CZ2000293A3 - Heterocyklické deriváty, které inhibují faktor Xa - Google Patents

Abstract

Řešení se týká heterocyklických derivátů vzorce I, nebojejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají antitrombotické a antikoagulační vlastnosti ajsou tedy užitečné při léčbě lidí i zvířat. Rovněž se týká způsobů přípravy heterocyklických derivátů, farmaceutických léčebných prostředků, kteréje obsahují ajejich použití při výrobě léčiv, vyvolávajících antitrombotický nebo antikoagulační účinek.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká heterocyklických derivátů, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají antitrombotické a antikoagulační vlastnosti a jsou tudíž užitečné při metodách léčby lidí nebo zvířat. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy heterocyklických derivátů, farmaceutických přípravků je obsahujících, a jejich použití při výrobě léčiv, vyvolávajících antitrombotický nebo antikoagulační efekt.

Antitrombotický a antikoagulační efekt vyvolaný sloučeninami podle vynálezu, je pravděpodobně způsoben jejich silným inhibičním působením na aktivovanou koagulační proteázu, známou jako faktor Xa. Faktor Xa je jednou z kaskády proteáz, účastnících se ve složitém pochodu srážení krve. Proteáza známá jako trombin je poslední v této kaskádě a faktor Xa je v ní předposlední proteázou, která štěpí protrombin a uvolňuje trombin.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že některé sloučeniny mají inhibiční vlastnosti vůči faktoru Xa. Pojednává o nich R.B.Wallis v Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. Je známo, že dva proteiny, jeden známý jako antistatin a druhý jako klíšťový antikoagulační protein („tick anticoagulant protein, TAP), jsou specifickými inhibitory faktoru Xa, které mají antitrombotické vlastnosti u různých zvířecích modelů trombotické choroby.

Je rovněž známo, že určité nepeptidické sloučeniny inhibují faktor Xa. Z nízkomolekulárních inhibitorů, uvedených v přehledu R.B.Wallise, všechny obsahují silně bázickou skupinu jako je skupina amidinofenylová nebo skupina amidinonaftylová.

Podstata vynálezu

Nyní jsme nalezli, že určité heterocyklické deriváty rovněž vykazují inhibiční aktivitu vůči faktoru Xa. Mnohé ze sloučenin podle předloženého vynálezu mají tu výhodu, že jsou selektivní inhibitory faktoru Xa, to znamená, že enzym faktor Xa je silně inhibován při koncentracích testované sloučeniny, při kterých nedochází nebo dochází jen málo, k inhibici enzymu trombinu, jenž je rovněž členem enzymatické kaskády při srážení krve.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují aktivitu při léčbě nebo prevenci mnoha zdravotních poruch, při kterých je indikována antikoagulační terapie, například při léčbě nebo prevenci trombotických stavů jako choroby koronárních artérií a cerebrovaskulární choroby. Dalšími příklady takových poruch mohou být různé kardiovaskulární a cerebrovaskulární stavy jako infarkt myokardu, tvorba aterosklerotických plátů, trombóza žil nebo tepen, koagulační syndromy, vaskulární poškození včetně reokluze a restenózy po angioplastii a chirurgickém zavedení arteriálního bypassu, tvorba trombů po operativním zákroku na cévách, nebo po běžném chirurgickém zákroku jako zavedení endoprotézy v kyčelním kloubu, zavedení umělých chlopní nebo recirkulace krve, cerebrální infarkt, cerebrální trombóza, mrtvice, cerebrální embólie, pulmonární embólie, ischémie a angína pectoris (včetně nestabilní angíny).

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou rovněž vhodné jako inhibitory srážlivosti krve v ex-vivo situacích·, jako například při uchovávání vzorků plné krve nebo jiných biologických vzorků, u kterých předpokládáme, že obsahují faktor Xa, a u kterých je koagulace nežádoucí.

Jeden aspekt předloženého vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I

Bi—B₃ ý \\ b₂-b;

Xí—T^)—^-TW-Xa-Q (I)

A• · · ···· ft··· • ftftft ·· · ftftftft • ftftftft ftft···· «ftftft ftftftft ···· ··· ftft ftftft ftft ·· kde

A je pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický aromatický kruh, popřípadě substituovaný, který obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry;

Bi, B₂, Ba a B4 nezávisle na sobě jsou skupiny CH nebo atom dusíku, přičemž kruh tvořený z Βχ, B₂, B3 a B4 může popřípadě být substituován; s výhradou, že alespoň jeden z Βχ, B₂, B3 a B4 je atom dusíku;

Ti je CH nebo atom dusíku;

T₂ je CH nebo atom dusíku;

s výhradou, že alespoň jeden z Ti a T₂ je atom dusíku;

Xi je skupina SO, S0₂, C(R₄)₂ nebo CO když T_x je skupina CH nebo atom dusíku; nebo také Xi je atom kyslíku nebo atom síry když Ti je skupina CH;

a kde každý ze substituentů R₄ je nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku;

Li je alkylenová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku nebo alkylenkarbonylová skupina o jednom až třech atomech uhlíku;

R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku;

R₃ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku;

nebo skupiny R₂ a R3 jsou spojeny a tvoří alkylenovou skupinu o jednom až čtyřech atomech uhlíku nebo skupinu -CH₂CO-; přičemž kruh tvořený Ti, R₂, R3, T₂ a Li je popřípadě substituovaný;

X₂ je skupina S(O)_y, kde y se rovná jedné nebo dvěma, skupina C(R⁵)₂ nebo skupina CO; a každá ze skupin R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku;

-4- · * · · <····· “ · ·»··· ···· ···· ··· ·· ·«· ·· ··

Q je fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku substituovaná fenylovou skupinou, alkenylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku substituovaná fenylovou skupinou, alkinylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku substituovaná fenylovou skupinou, nebo heterocyklický zbytek, obsahující v kruhu až čtyři heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, a Q je popřípadě substituováno;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

V tomto textu výraz „alkyl znamená nerozvětvenou i rozvětvenou alkylovou skupinu, ale názvy konkrétních alkylových skupin, jako například „propyl, znamenají výhradně alkyly s nerozvětveným řetězcem. Analogická zásada platí i pro jiné generické názvy.

Určité heterocyklické deriváty podle předloženého vynálezu mohou existovat v nesolvatované i v solvatované formě, jako například ve formě hydrátů. Rozumí se, že vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy s inhibiční aktivitou vůči faktoru Xa.

Některé ze sloučenin výšeuvedeného vzorce mohou existovat v opticky aktivních nebo racemických formách, protože obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, a rozumí se, že vynález zahrnuje všechny takové opticky aktivní nebo racemické formy s inhibiční aktivitou vůči faktoru Xa. Opticky aktivní formy mohou být syntetizovány pomocí standardních technik organické chemie, které jsou odborníkům dobře známy, například syntézou z opticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením racemických forem.

Substituent A je s výhodou pyridylový kruh, pyrimidinylový kruh nebo pyridazinylový kruh, například 4-pyridylový kruh, 2-pyridylový kruh, 4-pyridazinylový kruh, 3-pyrimidinylový kruh, 4-pyrimidinylový kruh nebo 3-pyridylový kruh. Z nich nejvíce preferovány jsou 4-pyrimidinylový kruh,

4-pyridazinylový kruh a 4-pyridylový kruh.

······ 0 0 0 · · · · • 0 0 0 0 0 · · · · • · ·· · · 0 0··· • ·0<· 0 000 00 0 • 0000 000· •0*0 ··· 00 ·♦· 00 0«

V jedné variantě vynálezu je substituent A nesubstituovaný, v jiné variantě je substituován jedním, dvěma nebo třemi atomy nebo skupinami zvolenými ze skupiny: atom halogenu (například atom fluoru, chloru nebo bromu), trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminová skupina, oxoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku (například methylová skupina nebo ethylová skupina), alkoxylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku (například methoxylová skupina nebo ethoxylová skupina), alkylaminová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku (například methylaminová skupina nebo ethylaminová skupina), nebo dialkylaminová skupina s alkyly o jednom až čtyřech atomech uhlíku (například dimethylaminová skupina nebo diethylaminová skupina). Substituenty mohou být rovněž na kterémkoliv heteroatomů.

Kruh, tvořený B_x, B₂, B₃ nebo B₄ je s výhodou pyridindiylový kruh, ve kterém B₂ nebo B₃ je atom dusíku, nebo pyrimidindiylový kruh, ve kterém Bi a B₂ nebo B₃ a B₄ jsou atomy dusíku, nebo pyridazindiylový kruh, ve kterém Bi, B₃ a B₄ nebo Bi, B₂ a B₃ jsou atomy dusíku. Z těchto jsou preferovány pyridindiylový kruh a pyrimidindiylový kruh.

V jedné variantě vynálezu je kruh, obsahující Bi, B₂, B₃ a B₄, nesubstituovaný. V jiné variantě kruh, obsahující Bi, B₂, B₃ a B₄, je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny: hydroxylová skupina, karboxylová skupina, alkoxylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku substituovaná karbonyloou skupinou, nebo některý z následujích substituentů:

-(CH₂)_n-R, - (CH₂)_n-NRRi, -CO-R, -CO-NRRi, -(CH₂)_n-CO-R a

- (CH₂)_n-CO-NRRi, kde n j e 1 nebo 2;

R a Ri jsou nezávisle zvoleny ze skupiny: atom vodíku, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkenylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkinylová skupina o dvou až • · · · · fe «» fe fefe fefe • · · fefefefe fefe·· • fefefe · · · fefe·· • fefefefe ······ * · fefefe fefe·· fefe····· fefe fefe· fefe fefe čtyřech atomech uhlíku, hydroxyalkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku substituovaná karboxylovou skupinou, a alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku substituovaná (1-4C)alkoxykarbonylovou skupinou, nebo, kde je to možné, R a Ri spolu mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný, popřípadě substituovaný, heterocyklický kruh, který vedle atomu dusíku, ke kterému jsou připojeny R a R_x, může navíc obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry.

V jedné z variant vynálezu heterocyklické kruhy, tvořené R a R_x jsou s výhodou pyrrolidin-l-ylový kruh, imidazolin-l-ylový kruh, piperidin-l-ylový kruh, piperazin-l-ylový kruh, 4-morfolinový kruh a 4-thiomorfolinový kruh. Ve zvláštní variantě heterocyklický kruh, tvořený R a Ri, může být nesubstituovaný. V alternativní variantě, kruh, tvořený R a R_x je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny oxoskupina, hydroxylová skupina a karboxylové skupina.

Ve zvláštní variantě, když Ti je skupina CH nebo atom dusíku, pak Xi je skupina CO, skupina SO2 nebo skupina CH2 nebo, když Ti je skupina CH, pak Xi je navíc atom kyslíku nebo atom síry.

S výhodou Xi je skupina CO.

Ti je skupina CH nebo atom dusíku a T2 je skupina CH nebo atom dusíku za podmínky, že přinejmenším jeden z T_x a T2 je atom dusíku. Aby nebylo pochyb, skupina Ti je připojena přímo ke skupinám X_x a Li a skupina T₂ je připojena přímo ke skupinám Li a X₂.

Li je alkylenová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, jako například methylenová skupina, ethylenová skupina nebo propylenová skupina, nebo je alkylenkarbonylová skupina, ve které alkylen má jeden až tři atomy uhlíku, například methylenkarbonylová skupina (-CH2CO-).

V jedné variantě R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, jako například methylová • · ·«·· « · « · • ··· · · · · · · · • · · to · ······ to to· · ···« • · · · · · · ··· « Β « · skupina nebo ethylová skupina. V jedné variantě R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, jako například methylová skupina nebo ethylová skupina.

V preferované variantě jsou skupiny R2 a R₃ spojeny a tvoří spolu alkylenovou skupinu o jednom až čtyřech atomech uhlíku, například methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu, nebo methylenkarbonylovou (-CH2CO-) skupinu.

Ve zvláštní variantě jsou skupiny R2 a R3 spojeny a spolu s T_iz T2 a Li tvoří heterocyklický kruh, kde alespoň jedna ze skupin Ti a T₂ je atom dusíku. Příkladem takových heterocyklických kruhů je piperazinový kruh (kde obě skupiny Ti a T2 jsou atomy dusíku), piperidinový kruh (kde buďto skupina Ti nebo skupina T2 je atom dusíku a druhá je skupina CH) a pyrrolidinový kruh (kde buď skupina Ti nebo T₂ je atom dusíku a druhá je skupina CH).

V jedné variantě heterocyklický kruh, tvořený Ti, T₂, Li, R2 a R₃, je nesubstituovaný. V jiné variantě je tento kruh substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny: hydroxylové skupina, oxoskupina, karboxylová skupina, (1-4C)alkoxykarbonylová skupina nebo jedna z následujících skupin:

-(CH₂)_n-R/ - (CH₂)_n-NRRi, -CO-R, -CO-NRRi, -(CH₂)_n-CO-R a

-(CH₂)_n-CO-NRRi, kde n je 1 nebo 2;

R a Ri jsou nezávisle vybrány se skupiny: atom vodíku, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkenylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkinylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, hydroxyalkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, karboxy(1-4C)alkylová skupina a alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku substituovaná (1-4C)alkoxykarbonylovou skupinou, nebo, kde je to možné, R a Ri spolu mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný, popřípadě substituovaný, heterocyklický kruh, ······ · · · ·ft ·· • · · · · · · · · · • tttttt · · tt tttttttt tt tttttttt tttttt··* • tttttttt tttttttt • tttt ··· tttt ·«· tttt tttt který vedle atomu dusíku, ke kterému jsou připojeny R a R_x, může navíc obsahovat jeden nebo dva další heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry.

V jedné z variant heterocyklické kruhy, tvořené R a Ri jsou s výhodou pyrrolidin-l-ylový kruh, imidazolin-l-ylový kruh, piperidin-l-ylový kruh, piperazin-l-ylový kruh, 4-morfolinový kruh a 4-thiomorfolinový kruh. Ve zvláštní variantě heterocyklický kruh, tvořený R a Ri, může být nesubstituovaný.

V alternativní variantě, kruh, tvořený R a Ri, je substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny oxoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina a alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, s výhodou oxoskupina, hydroxylová skupina a karboxylová skupina.

Ve zvláštní variantě X2 je skupina SO2, skupina CH2 nebo skupina CO. S výhodou X2 je skupina SO2.

V jedné z variant je Q nesubstituovaná, v jiné variantě je Q substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z následující skupiny: atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminová skupina, nitroskupina, trifluormethansulfonylová skupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkenylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkinylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkoxylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkenyloxylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkinyloxylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkylthioskupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkylsulfinylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkylsulfonylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkylaminová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, di-(1-4C)alkylaminová skupina, (1-4C)alkoxykarbonylová skupina, N- (1-4C)alkylkarbamoylová skupina,

N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoylová skupina, alkanoylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkanoylaminová skupina o dvou * · · · « ft • · • · ftft • 4 9 4 9 9 4 4 •9 4 4 4 4 9

4*49 9 4 4 4 4 9

9 4 4 4 4 4 4 4

444444 49 444 44 ftft až čtyřech atomech uhlíku, hydroxyalkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, (1-4C)alkoxy-(1-4C)alkylová skupina, karboxy-(1-4C)alkylová skupina, (1-4C)alkoxykarbonyl-(1-4C)alkylová skupina, karbamoyl-(1-4C)alkylová skupina,

N- (1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkylová skupina,

N_zN-di-(1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkylová skupina, fenylová skupina, heteroarylová skupina, fenoxylová skupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, fenylsulfonylová skupina, benzylová skupina, benzoylová skupina, heteroaryloxylová skupina, heteroarylthioskupina, heteroarylsulfinylová skupina, a heteroarylsulfonylová skupina, přičemž heteroarylový substituent nebo heteroarylová skupina v substituentu, obsahujícím heteroaryl, zahrnuje pěti- nebo šestičlenný monocyklický heteroarylový kruh, obsahující až tři heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, a kde uvedená fenylová skupina, heteroarylová skupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, fenylsulfonylová skupina, heteroaryloxylová skupina, heteroarylthioskupina, heteroarylsulfinylová skupina, heteroarysulfonylová skupina, benzylová skupina nebo benzoylová skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty, zvolenými z následujících: atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxylové skupina, aminová skupina, nitroskupina, karboxylové skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkoxylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkylaminová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, di-(1-4C)alkylaminová skupina, (1-4C)alkoxykarbonylová skupina, N- (1-4C)alkylkarbamoylová skupina,

N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoylová skupina, a alkanoylaminová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku.

V případě, že skupina Q je naftylová skupina, je tato skupina s výhodou například skupina 1-naftylová nebo skupina

2-naftylová; v případě, že Q je fenyl-(1-4C)alkylová skupina, je tato skupina s výhodou například benzylová skupina, fenylethylová skupina a 3-fenylpropylová skupina; v případě, že

- 10 «· 4 · · ·« • ··· · « · «

4 4 4 4·· • 4 · · 4 44 · • · 4 «44« · 4 · 49 4 4

Q je fenyl-(2-4C)alkenylová skupina, je tato skupina s výhodou například styrylová skupina, cinnamylová skupina nebo

3-fenylprop-2-enylová skupina; a v případě, že Q je fenyl-(2-4)alkinylová skupina, je tato skupina například

2- fenylethinylová skupina, 3-fenylprop-2-inylová skupina a

3- fenylprop-l-inylová skupina.

Jako vhodná skupina Q v případě heterocyklického zbytku, obsahujícího až čtyři heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, je například pštičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek, který je monocyklický nebo je anelován k jednomu nebo dvěma benzo-kruhům, jako je například furylová skupina, benzofuranylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, chromanylová skupina, thienylová skupina, benzothienylová skupina, pyridylová skupina, piperidinylová skupina, chinolylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, isochinolylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina, pyrazinylová skupina, piperazinylové skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, cinnolinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, indolylová skupina, indolinylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, indazolylová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, morfolinylová skupina,

4H-1, 4-benzoxazinylová skupina, 4/í-l, 4-benzothiazinylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, furazanylová skupina, thiadiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina, a dibenzothienylová skupina, která může být připojena v kterékoliv dostupné poloze včetně, pro vhodnou skupinu X₂ jako například skupinu S0₂, skupinu C(R⁵) ₂ nebo skupinu CO, přes jakýkoliv atom dusíku, který je k dispozici. Substituent Q může popřípadě nést až tři substituenty včetně substituentu na jakémkoliv atomu dusíku, který je k dispozici.

* k · · · « ·

0*0 ·«·· · · · « «·«· 0 0 · · · « «

-11- · * * ♦ · ··««·♦ ¹¹ · 0··· 4 0 0 ·

000000· 00 «00 00 0«

Vhodný heteroarylový substituent na Q nebo vhodná heteroarylová skupina v heteroaryl-obsahujícím substituentu na Q, obsahující pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický heteroarylový kruh, který má až tři heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry, je například furylová skupina, thienylová skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina,, pyrazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina,

1,2,4-triazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, furazanylová skupina, a thiadiazolylová skupina, které mohou být připojeny v jakékoliv možné poloze včetně přes jakýkoliv atom dusíku, který je k dispozici.

Vhodné případné substituenty pro kruh utvořený na Q jsou následující skupiny:

Pro (l-4C)alkyl:

methylová skupina, ethylová skupina a propylová skupina;

pro (1-4C)alkoxykarbonyl:

methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina;

pro N- (1-4C)alkylkarbamoyl:

N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina a N-propylkarbamoylová skupina;

pro N,N-di-[(1—4C)alkyl]karbamoyl:

N_zN-dimethylkarbamoylová skupina, N-ethyl-N-methylkarbamoylová skupina a N,N-diethylkarbamoylová skupina;

ΦΦ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ «ΦΦΦ • ·

Φ Φ Φ Φ

Φ Φ · ♦

Φ Φ Φ « Φ

Φ Φ « · • Φ Φ Φ pro 4-(1-4C)alkylpiperazin-1-ylkarbonyl:

4-methylpiperazin-l-ylkarbonylová skupina a

4-ethylpiperazin-l-ylkarbonylová skupina;

pro hydroxy-(1-4C)alkyl:

hydroxymethylová skupina,

1- hydroxyethylová skupina,

2- hydroxyethylová skupina a

3- hydroxypropylová skupina;

pro (1-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl:

methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina,

1- methoxymethylová skupina,

2- methoxyethylová skupina,

2- ethoxyethylová skupina a

3- methoxypropylová skupina;

pro karboxy-(1-4C)alkyl:

karboxymethylová skupina,

1- karboxyethylová skupina,

2- karboxyethylová skupina a

3- karboxypropylová skupina;

pro (1-4C)alkoxykarbonyl-(1-4C)alkyl:

methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, terc-butoxykarbonylmethylová skupina,

1-methoxykarbonylethylová skupina,

1- ethoxykarbonylethylová skupina,

2- methoxykarbonylethylová skupina,

2- ethoxykarbonylethylová skupina,

3- methoxykarbonylpropylová skupina a

3-ethoxykarbonylpropylová skupina;

pro karbamoyl-(1-4C)alkyl:

karbamoylmethylová skupina, 1-karbamoylethylová skupina,

- 13 ftft ftftftft ft· · · · ftft ftftft ·«·· ft · · · • · ·· · · · ftftftft ft ftftftft ft·· ftftft ft ftftftft ftftftft • ftftft ··· ftft ftftft ·· ftft

2- karbamoylethylová skupina a

3- karbamoylpropylová skupina;

pro N- (1-4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkyl:

N-methylkarbamoylmethylová skupina,

N-ethylkarbamoylmethylová skupina,

N-propylkarbamoylmethylová skupina,

1-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina,

1- (N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina,

2- (N-methylkarbamoyl)ethylová skupina,

2- (N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina a

3- (N-methylkarbamoyl)propylová skupina;

pro N,N-di-[(1-4C)alkyl]karbamoyl-(1-4C)alkyl:

N,N-dimethylkarbamoylmethylová skupina, N-ethyl-N-methylkarbamoylmethylová skupina, Ν,Ν-diethylkarbamoylmethylová skupina,

1-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina,

1- (Ν,Ν-diethylkarbamoyl)ethylová skupina,

2- (Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina,

2- (Ν,Ν-diethylkarbamoyl)ethylová skupina a

3- (Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)propylová skupina;

pro pyrrolidin-l-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl:

pyrrolidin-1-ylkarbonyImethylová skupina,

1- (pyrrolidin-l-ylkarbonyl)ethylová skupina a

2- (pyrrolidin-l-ylkarbonyl)ethylová skupina;

pro piperidinokarbonyl-(1-4C)alkyl:

píperidinokarbonylmethylová skupina,

1- (piperidinokarbonyl)ethylová skupina a

2- (piperidinokarbonyl)ethylová skupina;

pro morfolinokarbonyl-(1-4C)alkyl:

morfolinokarbonylmethylová skupina,

1- (morfolinokarbonyl)ethylová skupina a

2- (morfolinokarbonyl)ethylová skupina;

- 14 ♦ · ftftftft • · » · ftft • ft • ft ftft » ftft ftft • · · ftft ft * ftftftft ft ftft ftft · • ftftftft ft· · ftft «« pro piperazin-l-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl:

piperazin-1-ylkarbonylmethylová skupina,

1- (piperazin-l-ylkarbonyl)ethylová skupina a

2- (piperazin-l-ylkarbonyl)ethylová skupina;

pro 4-(1-4C)alkylpiperazin-l-ylkarbonyl-(1-4C)alkyl:

4-methylpiperazin-l-ylkarbonylmethylová skupina,

4-ethylpiperazin-l-ylkarbonylmethylová skupina,

2-(4-methylpiperazin-l-ylkarbonyl)ethylová skupina a

2-(4-ethylpiperazin-l-ylkarbonyl)ethylová skupina.

Vhodné skupiny pro alkylovou skupinu o jednom až čtyřech atomech uhlíku, která může být na heterocyklickém kruhu v substituentu na Li, nebo na kruhu utvořeném když R₂ a R₃ jsou spojeny, je například methylová skupina, ethylová skupina nebo propylová skupina.

Vhodné skupiny pro substituenty (pokud je to možné), které mohou být přítomny na heterocyklické skupině nebo fenylové skupině v substituentu na Ar, na Q, nebo na substituentu na Q, který obsahuje fenylový nebo heteroarylový substituent, zahrnují například následující:

pro halogeny:

atom fluoru atom chloru, atom bromu;

pro (l-4C)alkyl:

methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina;

••fefefefe « · · fe· «· • · · · ♦ «· fefefefe • fe«fe fefe fe fefefefe * fefefefe fefefe fefefe • fefefefe ···· • fefefe fefefe fefe fefefe fe· fefe pro (1-4C)alkoxy:

methoxylová skupina, ethoxylová skupina;

pro (1-4C)alkylamino:

methylaminová skupina, ethylaminová skupina;

pro di-(l-4C)alkylamino:

dimethylaminová skupina, diethylaminová skupina;

pro (2-4C)alkenyl:

vinylová skupina, allylová skupina;

pro (2-4C)alkinyl:

ethinylová skupina a prop-2-inylová skupina;

pro (2-4C)alkenyloxy:

vinyloxylová skupina a allyloxylová skupina;

pro (2-4C)alkinyloxy:

ethinyloxylová skupina a prop-2-inyloxylová skupina;

pro 4-(1-4C)alkylpiperazin-l-yl:

4-methylpiperazin-l-ylová skupina a

4-ethylpiperazin-l-ylová skupina;

pro (1-4C)alkylthio:

methylthioskupina, ethylthioskupina a propylthioskupina;

pro (1-4C)alkylsulfinyl:

methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina a propylsulfinylová skupina;

·· flflflfl ·· · flfl flfl • · · flfl flfl ««flfl _1Z * flflfl flflfl flfl··

- 16 - · i ♦ ♦ · ·««··>

* ···· « ·« · ···· ··· ·· ♦·· «· ·· pro (1-4C)alkylsulfonyl:

methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina a propylsulfonylová skupina;

pro (2-4C)alkanoylamino:

acetamidová skupina, propionamidová skupina a butyramidová skupina;

pro (1-4C)alkansulfonamido:

methansulfonamidová skupina a ethansulfonamidová skupina;

pro (1-4C)alkoxykarbonyl:

methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina a terc-butoxykarbonylová skupina;

pro N-(1-4C)alkylkarbamoyl:

N-methylkarbamoylová skupina, N-ethylkarbamoylová skupina a N-propylkarbamoylová skupina;

pro N,N-di-[(1-4C)alkyl]karbamoyl:

N,ΛΓ-dimethylkarbamoylová skupina, N-ethyl-N-methylkarbamoylová skupina a 2\Z,A/-diethy lkarbamoy lová skupina;

pro 4-(1-4C)alkylpiperazin-l-ylkarbonyl:

4-methylpiperazin-l-ylkarbonylová skupina,

4-ethylpiperazin-l-ylkarbonylová skupina;

pro (1-4C)alkansulfonamidokarbonyl:

methansulfonamidokarbonylová skupina a ethansulfonamidokarbonylová skupina;

► · 44 · • ·

4 44 ·· · ♦· 99 • 4 44 4 · · 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4·4 44 44 pro (2-4C)alkanoyl:

acetylová skupina, propionylová skupina a butyrylová skupina;

pro hydroxy-(1-4C)alkyl:

hydroxymethylová skupina,

1- hydroxyethylová skupina,

2- hydroxyethylová skupina a

3- hydroxypropylová skupina;

pro(1-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl:

methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina,

1- methoxymethylová skupina,

2- methoxyethylová skupina,

2- ethyoxyethylová skupina a

3- methoxypropylová skupina;

pro karboxy-(1-4C)alkyl:

karboxymethylová skupina,

1- karboxyethylová skupina,

2- karboxyethylová skupina a

3- karboxypropylová skupina;

pro (1-4C)alkoxykarbonyl-(1—4C)alkyl:

methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, terc-butoxykarbonylmethylová skupina, 1-methoxykarbonylethylová skupina,

1- ethoxykarbonylethylová skupina,

2- methoxykarbonylethylová skupina,

2- ethoxykarbonylethylová skupina,

3- methoxykarbonylpropylová skupina a

3-ethoxykarbonylpropylová skupina;

•44 · 4 ·4 444«

4444 44 4 4944 • 4444 4 · 4 4 4 4 pro karbamoyl-(1—4C)alkyl:

karbamoylmethylová skupina,

1- karbamoylethylová skupina,

2- karbamoylethylová skupina a

3- karbamoylpropylová skupina;

pro /7-(1-40) alkyl karbamoyl- (1-4C) alkyl:

N-methylkarbamoylmethylová skupina,

N-ethylkarbamoylmethylová skupina,

N-propylkarbamoylmethylová skupina,

1-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina,

1- (N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina,

2- (N-methylkarbamoyl)ethylová skupina,

2- (N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina a

3- (N-methylkarbamoyl)propylová skupina;

pro N,N-di-[(1-4C)alkyl]karbamoyl-(1-4C)alkyl:

Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethylová skupina, N-ethyl-N-methylkarbamoylmethylová skupina, N,N-diethylkarbamoylmethylová skupina,

1-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina,

1- (Ν,Ν-diethylkarbamoyl)ethylová skupina,

2- (Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina,

2- (Ν,Ν-diethylkarbamoyl)ethylová skupina a

3- (Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)propylová skupina.

Preferovaná skupina sloučenin podle předloženého vynálezu je ta, kde:

A je pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina nebo pyridazinylová skupina;

B je pyridindiylová skupina, pyrimidindiylová skupina nebo pyridazindiylová skupina;

Xi je skupina CO, skupina S0₂ nebo skupina CH₂, nejlépe skupina CO;

Ti a T₂ jsou oba atom dusíku;

- 19 <« 9 9 ♦ 9 · « · « • ··· ·9 · *99· • · 9 « · 9····· • · 9 · * · · « « ·♦· ··· ·9 ··· ·· ··

Li je ethylenový nebo propylenový zbytek;

R₂ a R3 jsou spojeny a tvoří ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu nebo methylenkarbonylovou skupinu;

kde heterocyklický kruh tvořený Tj, T₂, Li, R₂ a R3 je nesubstituovaný nebo substituovaný;

X₂ je skupina SO₂;

Q je styrylová skupina, popřípadě substituovaná (s výhodou

4-substituovaná), naftylová skupina, popřípadě substituovaná (s výhodou 6-substituovaná), nebo fenylová skupina, popřípadě substituovaná (s výhodou 4-substituovaná), atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu;

a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Zvláště se vynález týká následujících sloučenin:

1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[6-(4-pyridyl)nikotinoyl]piperazin;

1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[6-(4-pyridyl)pyridazin-3-y1karbony1]piperazin;

1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[5-(4-pyridyl)-2-pyridylkarbonyl]piperazin;

1-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-4-[5-(4-pyridyl)-2-pyridylkarbonyl]piperazin.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit jakýmkoliv způsobem, který je znám pro přípravu příbuzných látek. Takové postupy jsou uvedeny jako další část vynálezu a jsou ilustrovány reprezentativními postupy, uvedenými níže. V uvedených příkladech A, Βχ, B₂, B3, B₄, Xi, Ti, T₂, Li, R₂, R3, X₂ a Q mají jakýkoliv z významů, popsaných výše, přičemž jakákoliv funkční skupina, jako například aminová skupina, alkylaminová skupina, karboxylová skupina nebo hydroxylová skupina, je popřípadě

- 20 • · ·· chráněna chránící skupinou, která může být v případě potřeby odstraněna.

Nezbytné výchozí sloučeniny se mohou získat standardními postupy organické chemie.

V jiné variantě se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje:

(a) Pro přípravu takových sloučenin vzorce I, kde Ti je atom dusíku a Xi je skupina CO, reakci aminu vzorce II

HN (R₂) -Li-T₂ (R₃) -X₂-Q (II) nejlépe v přítomnosti vhodné báze, s kyselinou vzorce III

Bi B3 (III) nebo s jejím reaktivním derivátem.

Vhodný reaktivní derivát kyseliny vzorce III je například acylhalogenid, jako je acylchlorid, který vznikne reakcí kyseliny s chloridem anorganické kyseliny, například s thionylchloridem; směsný anhydrid, například anhydrid vzniklý reakcí kyseliny s chloromravenčanem jako například s chloromravenčanem isobutylnatým nebo s aktivovaným amidem jako s 1,1'-karbonylimidazolem; aktivní ester, například ester vznikající reakcí kyseliny s fenolem jako pentafluorfenol, esterem jako pentafluorfenyltrifluoracetát, nebo alkoholem jako N-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxysukcinimid; acylazid, například azid vzniklý reakcí kyseliny a azidu jako difenylfosforylazidu; acylkyanid, například kyanid vznikající reakcí kyseliny a kyanidu jako diethylfosforylkyanidu; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu jako

Ν,Ν' -dicyklohexylkarbodiimidu nebo

N- (3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu.

- 21 ·♦ ···· »· · *· ,, ··· ··♦· ·<·« • ··· « · · ftft·· • · · * · ······

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné báze jako například alkalického uhličitanu nebo uhličitanu alkalických zemin, alkoxidu, hydroxidu nebo hydridu, například uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, ethoxidu sodného, butoxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydridu sodného nebo hydridu draselného, nebo dialkylaminolithia, například lithium diisopropylamidu, nebo například organického aminu jako například pyridinu, 2,6-lutidinu, kolidinu,

4-dimethylaminopyridinu, triethylaminu, morfolinu nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Reakce se též s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v methylenchloridu, chloroformu, chloridu uhličitém, tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu, N_z N-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidin-2-onu, dimethylsulfoxidu nebo acetonu, při teplotě v rozmezí například -78 °C až 150 °C, s výhodou při laboratorní teplotě nebo blízko ní.

Vhodnou chránící skupinou pro aminovou skupinu nebo alkylaminovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina jako je skupina acetylová, alkoxykarbonylová skupina, například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo terc-butoxykarbonylová skupina, arylmethoxykarbonylová skupina, například benzyloxykarbonylové skupina, nebo aroylová skupina, například benzoylová skupina; nebo arylmethylová skupina, například benzylová skupina. Podmínky pro odstranění uvedených chránících skupin se nutné liší podle charakteru použité chránící skupiny. Tak například acylová skupina jako je alkanoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina se může odstranit například hydrolýzou vhodnou bází jako alkalickým hydroxidem, například hydroxidem lithným nebo hydroxidem sodným. Acylová skupina jako je terc-butoxykarbonylová skupina, může být alternativně odstraněna například působením vhodné kyseliny jako kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny trifluoroctové, a arylmethoxykarbonylová skupina jako benzyloxykarbonylové

skupina se může odstranit například hydrogenací na katalyzátoru jako je palladiový katalyzátor na uhlí, nebo působením Lewisovy kyseliny jako například bor-tris(trifluoracetát). Arylmethylová skupina, jako je benzylová skupina, se může odstranit hydrogenací na katalyzátoru jako je palladium na uhlí. Vhodnou alternativní chránící skupinou pro primární aminovou skupinu je například ftaloylová skupina, kterou je možno odstranit působením alkylaminu, například dimethylaminopropylaminu, nebo působením hydrazinu.

Vhodnou chránící skupinou pro hydroxylovou skupinu je například acylová skupina, například alkanoylová skupina jako acetylová skupina, aroylová skupina jako je benzoylová skupina; nebo arylmethylová skupina, například benzylová skupina. Podmínky pro odstranění uvedených chránících skupin se budou nezbytně lišit podle charakteru chránící skupiny. Tak například, acylová skupina jako alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina nebo aroylová skupina, se může odstranit například hydrolýzou vhodnou bází jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithný nebo hydroxid sodný. Alternativně je možno odstranit arylmethylovou skupinu, jako je benzylová skupina, například hydrogenací na katalyzátoru jako je palladium na uhlí

Vhodnou chránící skupinou pro karboxylovou skupinu je například esterifikující skupina, například methylová skupina nebo ethylová skupina, která může být odstraněna například hydrolýzou působením báze jako hydroxid sodný, nebo například terc-butylová skupina, která se může odstranit například působením kyseliny, například organické kyseliny jako je trifluoroctová kyselina, nebo například benzylová skupina, kterou je možno odstranit například hydrogenací na katalyzátoru jako je palladium na uhlí.

(b) Pro přípravu takových sloučenin vzorce I, kde Ti je skupina CH a Xi je atom kyslíku, reakci sloučeniny vzorce IV

Z-CH (R₂) -Li-T₂ (R₃) -X₂-Q (IV)

- 23 kde Z je vyměnitelná skupina se sloučeninou vzorce V

b₂—B₄

OH (V) nejlépe v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla.

Vhodná vyměnitelná skupina Z je například atom halogenu nebo sulfonyloxylová skupina, tedy například atom fluoru, atom chloru, atom bromu, mesyloxylová skupina nebo

4-tolylsulfonyloxylová skupina.

Když Z je atom halogenu nebo sulfonyloxylová skupina, vhodné kondenzační činidlo je například vhodná báze, například uhličitan alkalického kovu nebo uhličitan kovu alkalických zemin, hydroxid nebo hydrid, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný. Alkylační reakce se s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v N,N-dimethylformamidu, N_zN-dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu, acetonu, 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotách například v rozmezí od -10 °C do 150 °C, s výhodou při laboratorní teplotě nebo blízko ní.

Analogický postup se může použít pro přípravu takových sloučenin vzorce I, ve kterých Τχ je skupina CH a Χχ je atom síry.

Vhodné činidlo pro kondenzační reakci alkoholu vzorce IV, kde Z je hydroxylová skupina, která se in šitu převede na výšeuvedenou vyměnitelnou skupinu, je například činidlo získané reakcí uvedeného alkoholu s di-(l-4C)alkyl azodikarboxylátem za přítomnosti triarylfosfinu nebo tri-(1-4C)alkylfosfinu, například s diethylazodikarboxylátem za přítomnosti trifenylfosfinu nebo tributylfosfinu. Reakce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například

- 24 ·♦ • · • · ·· ·*·· • · ♦ ···

v acetonu, 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, při teplotách v rozmezí například 10 °C až 80 °C, s výhodou při laboratorní teplotě nebo blízko ní.

(c) Pro přípravu takových sloučenin vzorce I, kde Ti je atom dusíku a Xi je skupina CH(R,g), reduktivní aminaci ketosloučeniny vzorce VI (VI) b₂—b₄ s aminem vzorce II, definovaným výše.

Může se použít jakékoliv redukční činidlo, používané pro provedení reduktivní aminace. Vhodné redukční činidlo je například hydridové redukční Činidlo, například aluminiumhydrid alkalického kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid, nebo lépe borohydrid alkalického kovu jako je borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, triethylborohydrid sodný, trimethoxyborohydrid sodný a triacetoxyborohydrid sodný. Reakce se s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v tetrahydrofuranu a diethyletheru pro silnější redukční činidla jako lithiumaluminiumhydrid, a například v methylenchloridu nebo v protických rozpouštědlech jako methanolu nebo ethanolu pro méně reaktivní redukční činidla jako je triacetoxyborohydrid sodný. Reakce se provádí při teplotách v oblasti například od 10 °C do 80 °C, nejlépe při teplotě místnosti nebo blízko ní.

(d) Reakci sloučeniny vzorce VII

Bi—B3

B₂—B4 kde Z je vyměnitelná skupina, jako atom halogenu, (VII) ······ fefe · · · ·· • · · · · · · · · fe · • · ·· · · · ····

- 25 - · ··♦···♦··· · ···· ···· ···· ··· ·» ··· ·· ·· s aktivovaným derivátem heterocyklického kruhu A.

Mezi vhodné aktivované deriváty patři organometalické sloučeniny, jako jsou organometalické sloučeniny zinku nebo činu, a boranové deriváty. Aktivovaný derivát heterocyklického kruhu A se nechá reagovat se sloučeninou vzorce VII v „cross coupling reakci, kde Z je atom halogenu jako například atom jodu, atom bromu nebo atom chloru nebo triflátová skupina. Reakce je s výhodou katalyzována kovovým katalyzátorem ze skupiny tranzitních kovů jako je palladium, například tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(O).

Alternativně kruh A obsahuje vyměnitelnou skupinu Z a kruh, obsahující Bi až B₄, je aktivován jak je popsáno výše.

Sloučeniny vzorce VII, které nejsou vhodné pro tuto metodu, jsou takové, které mají halogenové substituenty na A, B nebo Li.

(e) Tvorbu kruhu A na sloučeninách vzorce VII, kde Z je funkční skupina schopná cyklizace. Vhodná činidla a podmínky jsou popsány níže u přípravy sloučenin vzorce X cyklizací.

(f) Pro přípravu sloučenin, kde T2 je atom dusíku, reakci sloučeniny vzorce VIII

A·

B1 B₃

X—Ti(R₂)—Li-NH(R₃) (vm)

B2—b₄ se sloučeninou vzorce IX

Z-X₂-Q (IX) kde Z je vyměnitelná skupina, jako například atom chloru, za podobných podmínek, jaké jsou popsány výše pro variantu (a).

(g) Pro přípravu sloučenin, kde Ti je atom dusíku a Xi je skupina SO nebo skupina SO2, reakci sloučeniny vzorce II, definované výše,

se sloučeninou vzorce X (X) kde x je jedna nebo dvě a Z je vyměnitelná skupina, za vhodných obvyklých kondenzačních podmínek, podobných těm, které jsou popsány výše pro variantu (a).

(h) Pro přípravu sloučenin vzorce I kondenzací T₂ s Q, a tedy přípravu zbytku T₂-X₂-Q, metody analogické těm, které jsou popsány u variant (a), (c) a (f) pro přípravu zbytku Β-Χχ-Τι.

(i) Pro přípravu sloučenin vzorce I, kde Xi je skupina SO nebo skupina S0₂, kde kruh, obsahující B_x až B₄, nese 1-oxothiomorfolinovou skupinu nebo 1,1-dioxothiomorfolinovou skupinu nebo substituent obsahující alkylsulfinylovou skupinu o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu o jednom až čtyřech atomech uhlíku, 1-oxothiomorfolinovou skupinu nebo 1,1-dioxothiomorfolinovou skupinu, kde X₂ je skupina SO nebo skupina S0₂ a kde Q nese alkylsulfinylovou skupinu o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu o jednom až čtyřech atomech uhlíku, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, heteroarylsulfinylovou skupinu nebo heteroarylsulfonylovou skupinu, oxidaci odpovídající sloučeniny vzorce I, kde Xi, nebo X₂, nebo obě, Xi, i X₂, jsou atom síry.

Vhodné oxidační činidlo je například jakékoliv v oboru známé činidlo, oxidujíči thioskupinu na sulfinylovou skupinu anebo na sulfonylovou skupinu, například peroxid vodíku, perkyseliny (jako 3-chlorperbenzoová kyselina nebo peroctová kyselina), peroxysulfát alkalického kovu (jako peroxymonosulfát draselný), kysličník chromový nebo plynný kyslík v přítomnosti platiny. Oxidace se obvykle provádí za co nejšetrnějších podmínek a s požadovaným stechiometrickým množstvím oxidačního činidla, • · · · · · · ···· • · · · · 4 4 4 4 4 4 aby se zmenšilo nebezpečí přeoxidace a poškození jiných funkčních skupin. Reakce se všeobecně provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako je methylenchlorid, chloroform, aceton, tetrahydrofuran nebo terc-butylmethylether, například při teplotě místnosti nebo blízko ní, tedy v rozmezí od 15 °C do 35 °C. Vhodná činidla a podmínky jsou popsány například v publikaci Page G.O.: Synth. Commun. 23, (1993) 6, 765 - 769.

Jestliže se má připravit sloučenina obsahující sulfinylovou skupinu, může se rovněž použít slabší oxidační činidlo, jako například metaperjodát sodný nebo metaperjodát draselný, s výhodou v polárním rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo ethanol. Pokud je žádána sloučenina vzorce I, která obsahuje sulfonylovou skupinu, je možné ji připravit oxidací odpovídající sulfinylové sloučeniny nebo též oxidací odpovídající thiosloučeniny. Sloučeniny vzorce I, které obsahují skupiny labilní vůči kyslíku (například mající jako kruh A pyridylový kruh), nejsou pravděpodobně vhodné meziprodukty pro tento způsob, pokud ovšem není žádoucí i oxidace těchto skupin.

Sloučeniny vzorce II, kde T₂ je atom dusíku, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XI

PN(R₂)-Li-NH(R₃) (XI) kde P je chránící skupina, se sloučeninou vzorce IX, jak je definována výše, analogicky jak je popsáno výše v metodě (e), s následným odstraněním chránící skupiny. Sloučeniny vzorce II se mohou též připravit analogicky jak je popsáno v metodách (g) a (h).

Sloučeniny vzorce IV se mohou připravit analogicky jak je popsáno pro přípravu sloučenin vzorce II.

Sloučeniny vzorce III se mohou připravit kondenzací sloučeniny vzorce XII, kde Z je vyměnitelná skupina, s výhodou atom halogenu,

- 28 • · · · · ·

,^B1—θ3 co₂h (XII) β₂—β, s aktivovaným derivátem heterocyklického kruhu A kondenzační reakcí, jak je popsáno výše v metodě (d). V ideálním případě je reakce katalyzována, například platinovým katalyzátorem. Vhodná činidla a podmínky jsou popsány v přehledném článku (Harvey R.G.: Organic Preparations and Procedures International,

Vol. 29 (1997), 139).

Aktivované deriváty heterocyklického kruhu A zahrnují metalorganické deriváty jako deriváty zinku nebo cínu, boranové deriváty a stannanové deriváty. Tvorba žádaných aktivovaných forem typicky probíhá substitučními reakcemi. Aktivující skupina se připojí ke kruhu v místě vhodné odstupující skupiny nebo atomu, jako atomu halogenu nebo triflátové skupiny. Vhodná činidla a podmínky jsou popsány (Shikara M. et al.: Chem.

Pharm. Bul. 33(11), 4755 - 4763 (1985), Sandosham J. et al.: Heterocycles Vol. 37, No. 1, str. 501 (1994) a Salamoto T. et al.: Tetrahedron, Vol. 49, No. 43, 9713 - 9720 (1993)).

Alternativně se sloučeniny vzorce III mohou připravit utvořením kruhů A cyklizační reakcí na sloučeninách vzorce XII, kde Z je funkční skupina schopná cyklizace. Vhodná činidla a podmínky jsou popsány (Bredereck H.: Chem. Ber. 96, 1505 (1963), Fuchigami T.: Bull. Chem. Soc. Japan 49, str. 3607 (1976), Huffman K.R.: J. Org. Chem. 28, str. 1812 (1963), Palusso G. : Gazz. Chim. Ital. 90, str. 1290 (1960) a Ainsworth C.:

J. Heterocycl. Chem. 2/ str. 470 (1966)). Postupy vhodné pro syntézu výchozích látek v těchto cyklizačních reakcích jsou rovněž popsány (Zhang M.Q. et al.: J. Heterocycl. Chem. 28, str 673 (1991) a Kosugi M. et al.: Bull. Chem. Soc. Japan 60,

767 - 768 (1987)).

Sloučeniny vzorce XII se mohou připravit utvořením kruhu, jak je popsáno (Church R. et al.: J. Org. Chem. 60, 3750 - 3758 ♦ I*· • · · · • · · * • · · · • · · · • ♦ · ·

Acta Chem Scand. 47,

- 29 (1995) a Falck-Penderson M.L. et al.

- 67 (1993)). Sloučeniny, které vznikají takovými reakcemi, jsou rovněž vhodné výchozí látky pro přípravu aktivovaných derivátů heterocyklického kruhu A, jak je popsáno výše.

Sloučeniny vzorce V, VI a X se mohou připravit analogickým způsobem, jak je popsáno pro přípravu sloučenin vzorce III, a pokud je třeba, s použitím vhodných chránících skupin.

Sloučeniny vzorce VII, kde T₂ je atom dusíku, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XIII

ZB-Xi-Ti(R₂)-Li-NH(R₃) (XIII) se sloučeninou vzorce IX, definovanou výše, analogickým způsobem, jako je popsáno výše pro metodu (f).

Sloučeniny vzorce XIII, kde Ti je atom dusíku a Xi je skupina CO, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XIV

HN(R₂)-Li-T₂(R₃) P (XIV) kde, když T₂ je skupina CH, pak P je atom vodíku, nebo když T₂ je atom dusíku, pak P je chránící skupina, se sloučeninou vzorce XV

B-i—B₃ co₂h (XV) b₂—b₄ analogickým způsobem jako je popsáno výše v metodě (a), a když P je chránící skupina, následným odstraněním chránící skupiny.

Sloučeniny vzorce XIII, kde Ti je skupina CH a Xi je atom kyslíku, se mohou připravit reakcí sloučeniny vzorce XVI

Z-CH(R₂)-Li-T₂(R₃) (XVI) kde Z je vyměnitelná skupina, s fenolem analogicky jak je výše popsáno v metodě (b).

- 30 • · 4 · · · • · ·

444 4 · · 4 · · 4 4 * 4 4 * ·« ·

4 4 4 4 4 4

4 · Λ 4 4 4 4

4 9 4 4 4 4

4· «4« «9 4«

Sloučeniny vzorce X, kde x je jedna nebo dvě, se mohou připravit oxidací sloučeniny vzorce X, kde X₂ je atom síry, analogicky jak je popsáno výše v metodě (h). Vhodná činidla a podmínky jsou popsány (Newman M.S. et al.: Organic Synthesis, Vol. 51, str. 139). Metody přípravy thioanalogů substituentu Q jsou rovněž popsány (Kharasch N. et al.: J. Am. Chem. Soc. 73, str. 3240 (1951)) .

Pokud je potřebí farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I, může se získat například reakcí této sloučeniny s vhodnou kyselinou nebo bází běžným způsobem.

Pokud je žádoucí připravit opticky aktivní formu sloučeniny vzorce I, může se tato získat například provedením jednoho z uvedených postupů s opticky aktivním výchozím materiálem, nebo optickým štěpením racemické formy dané sloučeniny na antipody za použití běžných postupů, například tvorbou diastereoisomerních solí, použitím chromatografických technik, použitím chirálně specifických enzymatických pochodů, nebo dočasným připojením další chirálni skupiny, aby se usnadnilo rozdělení.

Jak bylo již řečeno, sloučeniny vzorce I jsou inhibitory enzymu faktor Xa. Projevy této inhibice se mohou demonstrovat použitím jednoho nebo více standardních postupů, které jsou popsány níže.

(a) Měření inhibice faktoru Xa

In vitro test se provádí na základě metody Kettnera a spolupracovníků (J. Biol. Chem. 1990, 265, 18289 - 18297). Při něm se testovaná látka v různých koncentracích rozpustí v pufru o pH 7,5, obsahujícím 0,5 % polyethylenglykolu (PEG 6000) a roztok se 15 minut inkubuje s lidským faktorem Xa (0,001 jednotek/ml; 0,3 ml) při 37 °C. Přidá se chromogenní substrát

S-2765 (KabiVitrum AB, 20 μΜ) a směs se inkubuje 20 minut při 37 °C, přičemž se měří absorbance při 405 nm. Stanoví se maximální reakční rychlost (Vmax) a porovná se s rychlostí « ·

- 31 nalezenou pro kontrolní vzorek, který neobsahuje testovanou látku. Inhibiční efekt je pak vyjádřen jako hodnota IC₅₀.

(b) Měření inhibice trombinu

Provede se postup, popsaný pro metodu (a), s tím rozdílem, že se použije lidský trombin (0,005 jednotek/ml) a chromogenní substrát S-2238 (KabiVitrum AB, 7 μΜ).

(c) Měření antikoagulační aktivity

V tomto in vitro testu lidská, krysí nebo králičí krev, odebraná ze žíly, se přidá přímo do roztoku citrátu sodného (3,2 g/100 ml, 9 dílů krve na jeden díl citrátového roztoku). Připraví se krevní plazma centrifugací (1000 g, 15 minut) a uchovává se při teplotě 2-4 °C. Provedou se běžné testy protrombinové doby (PT) v přítomnosti různých koncentrací testované sloučeniny a stanoví se koncentrace testované sloučeniny, potřebná ke zdvojnásobení srážecí doby, která se označuje jako CT2. V testu PT jsou testovaná sloučenina a krevní plazma inkubovány 10 minut při teplotě 37 °C. Přidá se tkáňový tromboplastin s kalciem (Sigma Limited, Poole, Anglie) a stanoví se tvorba fibrinu a doba, potřebná k tvorbě sraženiny.

(d) Ex vivo test na antikoagulační aktivitu

Testovaná sloučenina se podá intravenózně nebo orálně skupině potkanů (Alderley Park Wistar). Zvířata se potom v různých intervalech anestetizuji, odebere se jim krev a provedou se koagulační testy analogicky jak je popsáno výše.

(e) In vivo stanovení antitrombotické aktivity

Vznik trombu se indukuje metodou, která je analogická s metodou, popsanou Vogelem a spol. (Thromb. Research, 1989, 54, 399 - 410) . Skupina potkanů (Alderley Park Wistar) se narkotisuje a chirurgickým zákrokem se obnaží véna cava. Kolaterální vény se podváží propustnými stehy, umístěnými 0,7 cm od véna cava inferior. Testovaná látka se aplikuje intravenózně nebo orálně. Pak se ve vhodném čase jugulární vénou aplikuje tromboplastin (30 μΙ/kg) a po 10 sekundách se

- 32 *4 4 4 4 4 « · 4 4 · 44 • 44 4 · 4 4 4 « 4 ·

4 4 4 4 4 · 4 44 « • *4·· # ft 4 4 4 · • 4 444 «444 ···· ··· 4* 444 4 4 4· stehy zaškrtí tak, aby v podvázané části véna cava došlo k indukci stázy. Po 10 minutách se podvázaná tkáň vyřízne a izoluje se vytvořený trombus. Sraženina se osuší odsátím a zváží.

(f) Disseminovaná intravaskulární koagulace, in vivo test u potkana

Samcům potkana (Alderley Park, 300 - 450 g) se na lačno a v různých časech před anestezií (Intraval^R, 120 mg/kg, i.p.) podá orální sondou (5 ml/kg) látka nebo vehikulum (5% DMSO/PEG200). Do obnažené levé jugulární vény a do pravé karotidy se zavedou kanyly. Kanylou se z karotidy odebere 1 ml krve do 3,2% trinatriumcitrátu. K části vzorku plné krve (0,5 ml) se přidá EDTA a vzorek se použije pro stanovení počtu krevních destiček, zatímco zbytek se odstředí (5 minut při 20 000 g) a vzniklá plazma se zmrazí pro následné stanovení hladiny farmaka, fibrinogenu nebo komplexu trombin-antitrombin (TAT). Do vény se po dobu 60 minut aplikuje infuzí rekombinantní lidský tkáňový faktor (2 ml/kg/hod), rekonstituovaný dle pokynů výrobce (Dade Innovin, kat. č. B4212-50). Okamžitě po ukončení infuze se odeberou 2 ml vzorku krve na stanovení počtu destiček, hladiny farmaka, plazmové koncentrace fibrinogenu a komplexu TAT, která se provedou jako předtím. Počty krevních destiček se stanoví pomocí analyzátoru krve Coulter T540. Plazmový fibrinogen a hladiny TAT se měří koagulačním testem (Sigma, kat. č. 880-B) resp. TAT ELISA testem (Behring). Pro stanovení plazmové koncentrace látky slouží biologický test, využívající lidský faktor Xa a chromogenní substrát S2765 (Kabi), extrapolovaný ze standardní křivky (Fragmin) a vyjádřený v jednotkách anti-faktor Xa. Výsledky se analyzují takto: snížení počtu krevních destiček, indukované tkáňovým faktorem, se normalizuje vzhledem k jejich počtu před podáním látky a aktivita farmaka se vyjádří jako procento inhibice tkáňovým faktorem indukované trombocytopenie ve srovnání se zvířaty, kterým bylo podáno vehikulum. Látky se považují za aktivní, je-li inhibice TF-indukované trombocytopenie statisticky signifikantní (p < 0,05) .

- 33 ftft ···· «· · · · ·· • ft ···· « · · φ ···· ftft · ···· • · · · · · · • ft · · · · · ftft

Sloučeniny vzorce I vykazují všeobecně aktivitu při následujících koncentracích nebo dávkách v alespoň jednom z testů (a) až (c):

test a): IC50 (faktor Xa) v rozmezí například 0, 001 - 25 μΜ; test b) : IC₅₀ (trombin) například vyšší než 40 μΜ; test c): CT2 (PT) v rozmezí například 0,1 - 50 μΜ.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutický přípravek který obsahuje heterocyklický derivát vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Tento přípravek může být ve formě vhodné pro orální podání, například ve formě tablet, kapslí, vodného nebo olejového roztoku, suspenze nebo emulze; pro topickou aplikaci ve formě krému, masti, gelu, nebo vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze; pro nasální aplikaci například ve formě vhodné ke šňupání, ve formě nosního spreje nebo nosních kapek; pro vaginální nebo rektální aplikaci například ve formě čípků; pro inhalační aplikaci například ve formě jemně rozptýleného prášku, jako je suchý prášek, mikrokrystalická forma nebo kapalný aerosol; pro sublingvální nebo bukální aplikaci například ve formě tablet nebo kapslí; nebo pro parenterální aplikaci (včetně intravenózní, subkutánní, intramuskulární, intravaskulární aplikace, nebo infuze), například ve formě sterilního vodného nebo olejového roztoku nebo suspenze. Obecně se výšeuvedené přípravky mohou připravit běžným způsobem za použití běžných excipientů.

Množství aktivní složky (to znamená heterocyklického derivátu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli), která je smíchána s jedním nebo více excipienty a tvoří lékovou formu, bude nezbytně různé v závislocti na pacientovi a způsobu podání. Tak například, farmaceutický přípravek pro orální podání lidem bude obvykle obsahovat například 0,5 mg až 2 g aktivní složky, smíchané s vhodným a vyhovujícím množstvím excipientů které mohou být přítomny v množství 5 % až 98 % • 0

- 34 0 00« 0 0« 0

0 0 0 0 0 0

00040 «

0« 4 0 4 0 0

440 00 00 hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost přípravku.

Jednotlivé dávky léčiva obvykle obsahují přibližně 1 mg až 500 mg aktivní složky.

Vynález se dále týká heterocyklického derivátu vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, pro použití v humánní nebo veterinární terapii.

Vynález se rovněž týká použití takové aktivní složky ve výrobě léčiva pro následující použití:

(i) vyvolání inhibice faktoru Xa;

(ii) vyvolání antikoagulačního efektu;

(iii) vyvolání antitrombotického efektu;

(iv) léčba nemoci nebo stavu zprostředkovaného faktorem Xa;

(v) léčba nemoci nebo stavu zprostředkovaného trombosou;

(vi) léčba poruch koagulace; anebo (vii) léčba trombosy nebo embolie, zahrnující koagulaci zprostředkovanou faktorem Xa.

Předložený vynález rovněž zahrnuje metodu pro vyvolání výšeuvedených efektů, nebo způsob léčby nemocí nebo poruch, uvedených výše, která se vyznačuje tím, že se teplokrevnému živočichu, vyžadujícímu takovou léčbu, aplikuje účinné množství aktivní složky, jak bylo popsáno výše.

Velikost dávky sloučeniny vzorce I pro terapeutické a profylaktické účely bude přirozeně různá podle charakteru a vážnosti fyzického stavu, stáří a pohlaví léčeného zvířete nebo pacienta, a podle způsobu aplikace, v souladu s dobře známými zásadami medicíny. Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny vzorce I jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci různých poruch, při kterých je indikována antikoagulační terapie. Při použití sloučeniny vzorce I pro takový účel bude tato sloučenina obvykle aplikována tak, aby denní dávka byla v rozmezí například 0,5 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, a pokud je to potřebí, i v několika dílčích dávkách. Obecně se aplikují nižší dávky, když je zvolena parenterální aplikace, například pro intravenózní aplikaci se obvykle aplikují dávky například

- 35 • · ··ft· * · ft ftft «· • ft ftftftft ···· ftftftft ftft « ftftftft ft ftftftft ftftft ftftft • ftftftft ftftftft • ftft ftftft ftft ftftft ftft ftft v oblastí 0,5 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Pro preferované a obzvláště preferované sloučeniny podle vynálezu se obecně používají nižší dávky, například denní dávka v rozmezí 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Ačkoliv sloučeniny vzorce I jsou především cenná terapeutická nebo profylaktická agens pro použití u teplokrevných živočichů včetně lidí, jsou rovněž užitečné všude, kde je potřeba vyvolat antikoagulační účinek, například během ex-vivo skladování plné krve nebo při vývoji biologických testů pro látky s antikoagulačními vlastnostmi.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu je možno použít při terapii samotné, nebo mohou být podávány spolu s jinými farmakologický aktivními látkami, jako jsou trombolytické látky, například aktivátor tkáňového plasminogenu nebo jeho deriváty, nebo streptokináza. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat také například se známými inhibitory agregace destiček (například aspirin, tromboxanový antagonista nebo inhibitor tromboxansyntázy), se známými hypolipidemickými látkami nebo se známými antihypertensními látkami.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je ilustrován následujícími příklady, ve kterých, pokud není jinak uvedeno:

(i) odpařování se provádí na rotační odparce ve vakuu a zpracování se provede po odfiltrování zbylých pevných látek;

(ii) operace se provádějí při teplotě místnosti, tedy v rozmezí 18 - 25 °C, v atmosféře inertního plynu jako je argon;

(iii) sloupcová chromatografie („flash provedení) a středotlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádějí na silikagelu Merck Kieselgel (Art. 9385), nebo na reverzní fázi silikagelu Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), oba od firmy E. Merck, Darmstadt, Německo; alternativně se použije i

- 36 • · · · ·· « · · ·· flfl *·· · · · · ««flfl • · ·· · · · · · · · • · · · · ···«·· fl · · · · fl··* ••••••fl «· fl·· flfl ·» vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) na preparativní koloně s reverzní fází Dynamax C-18 (60 Á);

(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a neznamenají nutně maximální dosažitelné výtěžky;

(v) konečné produkty vzorce I mají uspokojivá mikroanalytická data a jejich struktury jsou potvrzeny spektry nukleární magnetické rezonance (NMR) a hmotovými spektry; pokud není uvedeno jinak, byla NMR spektra konečných produktů měřena v roztocích v CD3SOCD3, chemické posuny jsou udány v hodnotách δ; jsou použity následující zkratky: s, singlet, d dublet, t triplet, q kvartet, m multiplet;

(vi) meziprodukty nejsou plně charakterizovány a čistota se stanovuje chromatografií na tenké vrstvě, infračervenou spektroskopií (IR) nebo NMR spektroskopií;

(vii) teploty tání byly stanoveny na automatickém přístroji Mettler SP62, nebo na olejovém bodotávku; teploty tání konečných produktů vzorce I byly stanoveny po krystalizací z obvyklého organického rozpouštědla jako ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, buď čistého nebo ve směsi.

Příklad 1

1) 1- (6-Bromnaft-2-ylsulfonyl) -4-[6- (4-pyridyl) nikotinoyl]piperazin

K roztoku 450 mg (1,38 mmol) l-[6-(4-pyridyl)nikotinoyl]-4-(terc-butyloxykarbonyl)piperazinu v 10 ml suchého dichlormethanu se za teploty místnosti přidá 10 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti, až se již nevyvíjí žádný plyn. Pak se odstraní všechny těkavé složky ve vakuu a olejovitý gumovitý zbytek se suší ve vysokém vakuu jednu hodinu. Tento meziprodukt se pak znovu rozpustí v 15 ml suchého dichlormethanu. Přidá se triethylamin, až plynná fáze nad reakční směsí jeví alkalickou reakci na mokrý indikátorový papírek. Pak se

- 37 000000 *· 0 00 00 • 0 · 0 ·· · · f 0

0000 ·· 9 0 0 0 « • 000 0 000 00 0 • 0000 0000 ··· 000 00 000 00 00 přidá další ekvivalent triethylaminu a potom se přidá roztok 425 mg (1,38 mmol) 6-bromnaft-2-ylsulfonylchloridu v suchém dichlormethanu (2 ml). Vzniklá homogenní směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a pak se reakce zastaví přídavkem 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát dichlormethanem (5 ml). Spojené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a přečistí se „flash chromatografií na koloně silikagelu (eluent směs methanol-dichlormethan 5:95).

Přečištěný produkt se může překrystalovat z ethylacetátu; získá se tak 1-(6-bromnaft-2-ylsulfonyl)-4-[6-(4-pyridyl)nikotinoylj-piperazinu (440 mg) ve formě slabě žlutých jemných krystalků, tajících při 193,5 °C (metoda DSC).

^ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, CDC1₃) , δ :

3,00 - 3,40 (široký, 4H), 3,48 - 4,00 (široký, 4H), 7,70 - 7,78 (m, 2H), 7,80 - 7,86 (m, 6H), 7,87 - 7,96 (m, 1H), 8,16 - 8,17 (m, 1H), 8,29 - 8,32 (m, 1H), 8,62 - 8,66 (m, 1H), 8,72 - 8,80 (m, 2H). Signály rozpouštědel: ethylacetát: 1,25 (t), 2,04 (s) , 4,12 (q) , asi 6 mol%; dichlormethan: 5,3 (s), asi 3 mol%; voda: 1,60 (s), neznámé množství. Hmotové spektrum (ES+): 537/539 (M + H)⁺, 267, 190, 183, 106, 78. Elementární analýza: pro C₂₅H₂iBrN₄O₃S vypočteno: 55,9 %C, 3,9 %H, 10,4 %N, 14,9 %Br, 6,0 %S; nalezeno: 55,3 %C, 4,0 %H, 10,1 %N, 14,2 %Br, 5,9 %S; 0,1 %H₂O.

2) 1—[6— (4-pyridyl) nikotinoyl]-4- (terc-butyloxykarbonyl) piperazin

K suspenzi 834 mg (5,67 mmol) diethylpyridylboranu ve 20 ml odplyněného suchého tetrahydrofuranu se postupně přidá při teplotě místnosti v atmosféře inertního plynu 637 mg (11,3 mmol) hydroxidu draselného, 1,01 g (2,73 mmol) Bu₄NI a 1,85 g (5,67 mmol) 1-(6-chlornikotinoyl)-4-(terc-butyloxykarbonyl)piperazinu. Pak se přidá 656 mg (0,56 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)-palladia(0). Vzniklá suspenze se zahřívá na 60 °C po dobu 2 až 3 hodin. Výsledná tmavohnědá

- 38 • fe fefefefe fefe · fefefefe • · · · · · · 9 ♦ fe » ···· ·· · fefefefe • fefefe · · · fe fefefe * fefefefe fefefefe ·····♦· »· fefefe fefe fefe suspenze se ochladí na teplotu místnosti a katalyzátor se odstraní filtrací přes celit. Filtrát se zředí ethylacetátem a promyje 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vyčistí aktivním uhlím, vysuší se nad síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a přečistí se „flash chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí methanol-dichlormethan 6:94). Získá se 1,68 g produktu ve formě slabě hnědé pěny, která obsahuje menší množství nečistot a která příležitostně stáním velmi zvolna krystaluje za tvorby světle hnědé pevné látky.

^XH NMR spektrum (CDCI3) , δ:

1,44 (s, 9H), 3,38 - 3,82 (široký, 8H), 7,88 (m, 4H), 8,75 (m, 3H). Hmotové spektrum (ES+): 369,4 (Μ + H)'

3) 1-(6-chlornikotinoyl)-4-(terc-butyloxykarbonyl)piperazin K suspenzi 18,7 g (118 mmol) 6-chlornikotinové kyseliny a 22,1 g (118 mmol) 1-terc-butyloxykarbonylpiperazinu v 500 ml suchého dichlormethanu se při laboratorní teplotě přidá 25 g (130 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 36 ml (236 mmol) suchého triethylaminu. Vzniklý světle hnědý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Pak se reakce ukončí přídavkem 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí se ve vakuu a přečistí „flash chromatografií na koloně silikagelu. Získá se 30,5 g bezbarvých krystalů žádaného 1-(6-chlornikotinoyl)-4-(terc-butyloxykarbonyl)piperazinu a ještě 3,5 g produktu, znečištěného nezreagovanou kyselinou

6-chlornikotinovou.

¹H NMR spektrum (CDCI3) , δ:

1,44 (s, 9H), 2,37 - 2,56 (široký s, 7H), 2,56 - 2,81 (široký s, 1H) , 2,40 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 8,45 (m, 1H). Hmotové spektrum (ES+): 651,4 (2M⁺) , 326, 4 a 328,4 (M + H) ⁺ .

4) Diethylpyridylboran

Toto činidlo se připraví modifikovaným postupem 'popsaným v Chem. Pharm. Bull. (1985), 33 (11), str. 4755.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY £000-/43

   1. Sloučenina vzorce I

   Βΐ“-θ3 b₂—b₄

   Xi—Ti(R₂)—Li-T₂(R₃)-X₂-Q (I) kde

   A je pětičlenný nebo šestičlenný monocyklický aromatický kruh, popřípadě substituovaný, který obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku a atomu síry;

   Bi, B₂, B₃ a B₄ nezávisle na sobě jsou skupina CH nebo atom dusíku, přičemž kruh tvořený z Bi, B₂, B₃ a B₄ může popřípadě být substituován;

   s výhradou, že alespoň jeden z Bi, B₂, B₃ a B₄ je atom dusíku;

   Ti je skupina CH nebo atom dusíku;

   T₂ je skupina CH nebo atom dusíku;

   s výhradou, že alespoň jeden z Ti a T₂ je atom dusíku;

   Xi je skupina SO, skupina SO₂, skupina C(R₄)₂ nebo skupina CO, když Ti je skupina CH nebo atom dusíku; nebo Xi je atom kyslíku nebo atom síry když Ti je skupina CH;

   a kde každý ze substituentů R₄ je nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku;

   Li je alkylenová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, nebo (1-3C)alkylenkarbonylová skupina;

   R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku;

   R₃ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku;

   - 41 ·· ···· ftft · ·· Φ· • · · · · ·· · · · · • ··· · · · · · · · • · · · · ······ • · · · · ···· ···· ··· ·· ··· ·· ·· nebo skupiny R₂ a R3 jsou spojeny a tvoří alkylenovou skupinu o jednom až čtyřech atomech uhlíku nebo skupinu -CH₂CO-; přičemž kruh tvořený Ti, R₂, R3, T₂ a Li je popřípadě substituovaný;

   X₂ je skupina S(0)_y, kde y se rovná jedné nebo dvěma, skupina C(R⁵)₂ nebo skupina CO; a každá ze skupin R⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku;

   Q je fenylová skupina, naftylová skupina, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku substituovaná fenylovou skupinou, alkenylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku substituovaná fenylovou skupinou, alkinylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku substituovaná fenylovou skupinou, nebo heterocyklický zbytek, obsahující v kruhu až čtyři heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, a Q je popřípadě substituováno;

   a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Sloučenina obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1, vyznačující se tím, že substituent Q je buď nesubstituován nebo je substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými' ze skupiny: atom halogenu, trifluormethylová skupina, trifluormethoxylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminová skupina, nitroskupina, trifluormethansulfonylová skupina, karboxylové skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkenylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkinylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkoxylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkenyloxylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkinyloxylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkylthioskupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkylsulfinylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkylsulfonylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkylaminová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, di-(1-4C)alkylaminová skupina, (1-4C)alkoxykarbonylová

   - 42 » 4494

   4 4 4 444 ·* 4 ·· 44

   4 · 44 9444 • · · 4 4 4 4 • · 4 4 4 4 4 4

   4 9 4 9 4 4 4 ·· 444 44 44 skupina, N-(1-4C)alkylkarbamoylová skupina,

   N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoylová skupina, alkanoylové skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkanoylaminová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, hydroxyalkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, (1-4C)alkoxy-(1-4C)alkylová skupina, karboxy-(1-4C)alkylová skupina, (1-4C)alkoxykarbonyl-(1-4C)alkylová skupina, karbamoyl-(1-4C)alkylová skupina,

   N- (1—4C)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkylová skupina,

   N,N-di-(1-4)alkylkarbamoyl-(1-4C)alkylová skupina, fenylová skupina, heteroarylová skupina, fenoxylová skupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, fenylsulfonylová skupina, benzylová skupina, benzoylová skupina, heteroaryloxylová skupina, heteroarylthioskupina, heteroarylsulfinylová skupina, a heteroarylsulfonylová skupina, přičemž heteroarylový substituent nebo heteroarylová skupina v substituentu, obsahujícím heteroaryl, zahrnuje pštičlenný nebo šestičlenný monocyklický heteroarylový kruh, obsahující až tři heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, a kde uvedená fenylová skupina, heteroarylová skupina, fenoxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfinylová skupina, fenylsulfonylová skupina, heteroaryloxylová skupina, heteroarylthioskupina, heteroarylsulfinylová skupina, heteroarysulfonylová skupina, benzylová skupina nebo benzoylová skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty, zvolenými z následujících: atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminová skupina, nitroskupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkoxylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkylaminová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, di-(1-4C)alkylaminová skupina, (1-4C)alkoxykarbonylová skupina, N-(1-4C)alkylkarbamoylová skupina,

   N,N-di-(1-4C)alkylkarbamoylová skupina, a alkanoylaminová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku.

   - 43 ΦΦ φφφφ φ φ φ φφφ φφ φ φφ φφ φφφφ φφφφ • · φ φφφφ • ΦΦΦΦ φ · · φ · · • ΦΦΦΦ φφφφ ··· ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ φφ φφ
3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jakýkoliv kruh tvořený Ti, R₂, R3 a T₂, je buď nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty zvolenými z následujících: hydroxylová skupina, oxoskupina, karboxylová skupina, (1-4C)alkoxykarbonylová skupina, nebo některá z následujich skupin:

   -(CH₂)„-R, - (CH₂)_n-NRRi, -CO-R, -CO-NRRi, -(CH₂)_n-CO-R a - (CH₂)_n-CO-NRRi, kde n je 1 nebo 2;

   R a Ri jsou nezávisle zvoleny ze skupiny: atom vodíku, alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, alkenylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, alkinylová skupina o dvou až čtyřech atomech uhlíku, hydroxyalkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku, karboxy(1-4C)alkylová skupina a alkylová skupina o jednom až čtyřech atomech uhlíku substituovaná (1-4C)alkoxykarbonylovou skupinou, nebo, kde je to možné, R a Ri spolu mohou tvořit pětičlenný nebo šestičlenný, popřípadě substituovaný, heterocyklický kruh, který vedle atomu dusíku, ke kterému jsou připojeny R a R_x, může navíc obsahovat ještě jeden nebo dva další heteroatomy zvolené z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry.

   4. Sloučenina obecného vzorce I n podle a č u kteréhokoliv z předchozích nároků, v y X₂ je skupina CO. z jící se t i m, že 5. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v y Xi je skupina SO₂. z n a č u jící se t i m, že 6. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v y se použije jako léčivo. z n a č u jící se t i m, že

   ·· • tttttt ··· • · · · • tt tttt
4. 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 5, pro výrobu léčiva pro léčbu chorob nebo stavů, zprostředkovaných faktorem Xa.
5. 8. Farmaceutický přípravek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 5.
6. 9. Metoda léčby chorob nebo stavů, zprostředkovaných faktorem Xa, vyznačující se tím, že se teplokrevnému živočichu, vyžadujícímu léčbu, aplikuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 5.