JP2003525936A - Ｒａｆキナーゼ阻害物質としてのイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩；それらのＲａｆキナーゼの阻害物質としての使用およびそれらを含む医薬組成物［式中、Ｘは、Ｏ、ＣＨ_２、ＳまたはＮＨであるか、または基Ｘ−Ｒ^１が水素であり；Ｖは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ _１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−６アルキルであり（ここで、水素以外の基はいずれも置換されていてもよい）；Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−７シクロアルケニル環を形成するか、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５〜７員複素環を形成し；Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−６アルキルを表すか（ここで、水素以外の基はいずれも置換されていてもよい）、またはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員環を形成し；Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール環であり（ここで、いずれも置換されていてもよい）；Ｘ_１およびＸ_２のうち一方はＮであり、他方はＮＲ^６である（ここで、Ｒ^６は、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはアリールＣ_１−６アルキルである）］。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規化合物、およびそれらの医薬としての使用、特に、神経外傷性
疾患の治療のためのＲａｆキナーゼ阻害物質としての使用に関する。

【０００２】 Ｒａｆプロテインキナーゼは、特定の細胞外刺激が哺乳動物細胞において正確
な細胞応答を誘発するシグナル伝達経路の重要な成分である。活性化細胞表面受
容体は、原形質膜の内面でｒａｓ／ｒａｐタンパク質を活性化し、次いで、該タ
ンパク質は、Ｒａｆタンパク質を動員し、活性化する。活性化Ｒａｆタンパク質
は、細胞内プロテインキナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し、活性化す
る。次いで、これらの活性化ＭＥＫは、ｐ４２／ｐ４４マイトジェン活性化プロ
テインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。環境の変化に
対する細胞応答を直接または間接的に引き起こす活性化ＭＡＰＫの種々の細胞質
基質および核基質が知られている。哺乳動物において、Ｒａｆタンパク質をコー
ドする３種類の異なる遺伝子が同定された；Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−
Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても知られている）ならびにｍＲＮＡのディファレンシ
ャルスプライシングにより生じるアイソフォーム変種が知られている。

【０００３】 Ｒａｆキナーゼの阻害物質は、腫瘍細胞増殖の破壊、したがって、癌、例えば
、細網肉腫、肺腺腫、小細胞肺癌、膵癌および乳癌の治療；ならびに心停止、卒
中および脳血管性痴呆後、および頭部損傷、手術によりおよび／または出生中に
生じるような脳虚血事象後の脳虚血を包含する虚血性事象により生じる神経変性
に伴う障害の治療および／または予防における使用について示唆されている。

【０００４】 この度、本発明者らは、Ｒａｆキナーゼの阻害物質、詳しくは、Ｂ−Ｒａｆキ
ナーゼの阻害物質である一群の新規化合物を見出した。

【０００５】 本発明によると、式（Ｉ）：

【化３】 ［式中、 Ｘは、Ｏ、ＣＨ_２、ＳまたはＮＨであるか、または基Ｘ−Ｒ^１が水素であり； Ｖは、ＣＨまたはＮであり； Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリ
ールＣ_１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル
、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−６アルキルであり（ここで、水素
以外の基はいずれも置換されていてもよい）； Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表す
か、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−７シクロアルケニル
環を形成するか、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置
換されていてもよい５〜７員複素環を形成し； Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアル
キル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール
Ｃ_１−６アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルＣ_１−６アルキ
ルを表すか（ここで、水素以外の基はいずれも置換されていてもよい）、または
Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員環
を形成し； Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール環であり（ここで、いずれも置換され
ていてもよい）； Ｘ_１およびＸ_２のうち一方はＮであり、他方はＮＲ^６である（ここで、Ｒ^６は
、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはアリールＣ_１−６アルキルである）］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

【０００６】 本明細書で用いる場合、式（Ｉ）において点線によって示される二重結合は、
本発明の範囲内となる化合物の起こり得る互変異性環形態を表し、二重結合は、
非置換窒素原子に対してである。

【０００７】 本明細書において言及されるアルキルおよびアルケニル基は、個々に、または
、アルコキシのような長い基の一部として、炭素原子６個までを含有する直鎖ま
たは分枝鎖状の基であってよく、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル
、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、アリールＣ_１−６アルコキシ、
アリールＣ_１−６アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルア
ミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、カルボキシおよびそのエステル、ア
ミド、スルホンアミド、ウレイド、グアニジノ、Ｃ_１−６アルキルグアニジノ、
アミジノ、Ｃ_１−６アルキルアミジノ、Ｃ_１−６アシルオキシ、アジド、ヒドロ
キシ、 ヒドロキシイミノおよびハロゲンからなる群から選択される１個または
それ以上の基によって置換されていてもよい。好ましくは、任意の置換基は、可
溶化基を含有する；適当な可溶化基は、当業者に明白であり、ヒドロキシ基およ
びアミン基を包含する。さらにより好ましくは、任意の置換基としては、ヘテロ
サイクリル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、アミド、お
よびヒドロキシ、またはそれらのいずれかの組合せが挙げられる。

【０００８】 本明細書において言及されるシクロアルキル基およびシクロアルケニル基とし
ては、３〜７個の環原子を有する基が挙げられ、アルキル基およびアルケニル基
について上記したように置換されていてもよい。

【０００９】 本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語は、他に定義されない限り、各
環が非置換であるか、または、例えば、３個までの置換基によって置換されてい
てもよい、各環において、適当には、４〜７個、好ましくは、５または６個の環
原子を含有する単環および縮合環を包含する。

【００１０】 適当なアリール基としては、フェニル、および１−ナフチルまたは２−ナフチ
ルのようなナフチルが挙げられる。

【００１１】 本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、他に定義されない
限り、非置換であるか、または、例えば、３個までの置換基によって置換されて
いてもよい、適当には、各環中にＯ、ＮおよびＳから選択される４個までのヘテ
ロ原子を含有する非芳香系単環および縮合環を包含する。各複素環は、適当には
、４〜７個、好ましくは、５または６個の環原子を有する。縮合複素環系は、炭
素環を含んでいてよく、複素環を１個含むことが必要なだけである。ヘテロサイ
クリル基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イ
ミダゾリジンおよびピラゾリジンが挙げられる。

【００１２】 本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、他に定義されない限
り、Ｏ、ＮおよびＳから選択される４個まで、好ましくは、１または２個のヘテ
ロ原子を含む単環式または二環式芳香族複素環系を包含する。各環は、４〜７個
、好ましくは、５または６個の環原子を有してもよい。二環式芳香族複素環系は
、炭素環を含んでもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、キノリン
、イソキノリン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジア
ゾール、トリアゾール、イミダゾールおよびベンゾイミダゾールが挙げられる。

【００１３】 アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリール基は、好ましくは、３個ま
での置換基によって置換されていてもよい。適当な置換基としては、ハロゲン、
Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ
、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、アリールＣ_{１ −６} アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、モノおよびジ
−Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ア
シルオキシ、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシエステル、カルバモイル、
モノ−およびジ−Ｎ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、ウレイド、グアニジノ、Ｃ_１−６アルキル
グアニジノ、アミジノ、Ｃ_１−６アルキルアミジノ、スルホニルアミノ、アミノ
スルホニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６ アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルＣ _１−６ アルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ_１−６アルキルおよびヘテロアリールＣ _１−６ アルキルが挙げられる。好ましくは、任意の置換基は、可溶化基を含有し
；適当な可溶化基は、当業者に明白であり、ヒドロキシ基およびアミン基を包含
する。さらにより好ましくは、任意の置換基としては、ヘテロサイクリル、アミ
ノ、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、アミド、およびヒドロキシ、
またはそれらの組合せが挙げられる。

【００１４】 Ｘは、好ましくは、ＮＨであるか、またはＸ−Ｒ^１は、水素であり、ＸがＮＨ
である場合、Ｒ^１は、好ましくは、Ｃ_１−６アルキルまたは水素である。

【００１５】 ＶがＣＨである場合、Ｘ−Ｒ^１は、好ましくは、水素である。 ＶがＮである場合、Ｘ−Ｒ^１は、好ましくは、ＮＨ_２である。 最も好ましくは、Ｘ−Ｒ^１は、水素である。

【００１６】 Ａｒは、好ましくは、置換されていてもよいフェニルである。 Ａｒ基についての好ましい置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ _１−６ アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイミノ−Ｃ_１−６アル
キルおよびＣ_１−６アルコキシ、例えば、メトキシが挙げられ、より好ましくは
、ハロおよびヒドロキシである。Ａｒがフェニルである場合、置換基は、好まし
くは、３位または３,４位にある。Ａｒがフェニルである場合、それは、好まし
くは、３−ヒドロキシ置換基を有する。フェニルである場合のＡｒについての特
定の置換パターンは、３−ヒドロキシ、３−ヒドロキシ−４−ハロ、例えば、３
−ヒドロキシ−４−クロロまたは３−ヒドロキシ−４−ブロモ、３−ヒドロキシ
−４−メチルおよび３−ヒドロキシ−４−メトキシであり、特に、３−ヒドロキ
シ−４−クロロである。

【００１７】 Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、Ｃ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^２および
Ｒ^３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい
Ｃ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−７シクロアルキル環を形成する。別法とし
て、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ
およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい
５〜７員複素環を形成する。

【００１８】 好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、置換されていてもよいＣ_１−６ア
ルキルを表すか、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルまたはＣ_５−７シク
ロアルケニル環を形成する。より好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｃ_１−６アル
キルを表すか、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一緒
になって、置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル環を形成する。特に、
Ｒ^２およびＲ^３は、メチルを表す。

【００１９】 好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、アリー
ルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルを表すか（ここで、水素以外の基
はいずれも置換されていてもよい）、またはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合し
ている窒素原子と一緒になって、ＮまたはＯから選択される２個までのヘテロ原
子を含有していてもよい置換されていてもよい５または６員環、例えば、モルホ
リン、ピロリジンまたはピペラジンを形成する。

【００２０】 式（Ｉ）で示される化合物は、好ましくは、８００未満の分子量を有する。

【００２１】 本発明の特定の化合物は、実施例に記載するものおよびそれらの医薬上許容さ
れる塩を包含する。本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘
導体を包含し、これらが本発明の範囲内に包含されると解される。

【００２２】 本明細書で用いる場合、「医薬上許容される誘導体」は、レシピエントへの投
与により式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物または残留物を（直接
または間接的に）提供する能力を有する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容
される塩、エステルまたはかかるエステルの塩を包含する。

【００２３】 医薬用途について、式（Ｉ）で示される化合物の塩が医薬上許容されるべきで
あることは明らかである。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明白であり、
J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に開示されているもの、例えば、無機酸、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コ
ハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成さ
れる酸付加塩が挙げられる。他の塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）
で示される化合物の単離において用いることができ、本発明の範囲内に包含され
る。

【００２４】 本発明の化合物は、結晶形または非晶質であってよく、結晶形の場合は水和化
または溶媒和化されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物および可変量の
水を含有する化合物をその範囲内に包含する。

【００２５】 本発明は、エナンチオマーおよびその混合物、例えば、ラセミ体を包含する式
（Ｉ）で示される化合物の立体異性体および幾何異性体を包含する全ての異性体
に及ぶ。慣用的な方法によって種々の異性体をお互いに分離または分割すること
ができるか、または、慣用的な合成方法または立体特異的もしくは不斉合成法に
よって所定の異性体を得ることができる。

【００２６】 式（Ｉ）で示される化合物は、医薬組成物における使用が意図されるので、そ
れらが、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６
０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５
％、特に、少なくとも純度９８％で提供されることは容易に理解されるであろう
（％は、重量対重量に基づく）。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成
物において用いられる、より純粋な形態を調製するために用いることができる。

【００２７】 式（Ｉ）で示される化合物は、市販の、または、周知の方法から類推して調製
することができる出発物質から、当業者によく知られており、例えば、Comprehe
nsive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press
, 1984, 5, 457-497 に開示されている方法を用いて容易に調製することができ
るイミダゾール誘導体である。多くのかかる合成法において重要な段階は、中心
イミダゾール核の形成である。適当な方法は、とりわけ、米国特許第3,707,475
号および第3,940,486号に開示されている（それらの開示内容は、出典明示によ
り本明細書の記載とする）。これらの特許は、α−ジケトンおよびα−ヒドロキ
シケトン（ベンゾイン）の合成、ならびに、次にそれらをイミダゾールおよびＮ
−ヒドロキシルイミダゾールを調製する際に使用することを開示している。

【００２８】

【化４】

【００２９】 本発明の化合物の好ましい製造方法は上記スキームにおいて概略記載するとお
りである。ここで、Ｙ_１はＣＯＯＨまたはそのＣ_１−６アルキルもしくはアリー
ルＣ_１−６アルキルエステルである。例えば、４−置換ピリジン誘導体（Ｖ＝Ｃ
Ｈ、Ｒ^１−Ｘ＝Ｈ）のアニオンとアリール酸のＷｅｉｎｒｅｂアミドまたはアリ
ール−アルデヒドとの縮合、次いで、中間生成物の酸化によって、α−ジケトン
を調製する。酢酸中、アルデヒドおよび酢酸アンモニウムと一緒にジケトンを加
熱してイミダゾール核を形成可能にする。その後、慣用的な官能基相互転換法を
用いて基Ｙ_１を基Ｙに転換できる。官能基転位は、当該技術分野においてよく知
られており、例えば、Comprehensive Organic Functional Group Transformatio
ns, eds. A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C. W. Rees (Elsevier Science
Ltd., Oxford, 1995)、Comprehensive Organic Chemistry, eds. D. Barton an
d W. D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979)、および Comprehensive Organ
ic Transformations, R. C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989)
に開示されている。基Ｙ_１は、好ましくは、ＣＯＯＣＨ_３である。

【００３０】 式Ｌ−Ｒ^６（ここで、Ｌは、離脱基、例えば、ハロ、スルホナートまたはトリ
フラートである）で示される化合物でのイミダゾール窒素の非選択的アルキル化
（N. J. Liverton et al.; J. Med. Chem., 1999, 42, 2180-2190 に概略記載さ
れている方法の一を用いる）により、Ｘ_１またはＸ_２がＮＲ^６である（ここで、
Ｒ^６は水素以外である）式（Ｉ）で示される化合物の両方の異性体が得られ、該
異性体は、クロマトグラフィー法によって分離することができる。

【００３１】 式（Ｉ）で示される化合物の合成の間、中間化合物における不安定な官能基、
例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基を保護してもよい。種々の不安
定な官能基を保護する方法および得られた保護誘導体を開裂する方法の包括的な
考察は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene and
P. G. M. Wuts, (Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991) に開示
されている。

【００３２】 式（Ｉ）で示される化合物は、個々に、または、少なくとも２種類、例えば、
５〜１,０００種類の式（Ｉ）で示される化合物、より好ましくは、１０〜１０
０種類の式（Ｉ）で示される化合物を含む化合物ライブラリーとして調製するこ
とができる。式（Ｉ）で示される化合物のライブラリーは、当業者に知られてい
る方法によって、溶液相化学または固相化学のいずれかを用いてコンビナトリア
ル「スプリット・アンド・ミックス」法または多重並行合成法によって製造する
ことができる。

【００３３】 かくして、本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）で示される少なくとも２
種類の化合物またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供さ
れる。

【００３４】 医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造
することができる。

【００３５】 式（Ｉ）で示される化合物の合成において中間体として使用される式（ＩＩ）
で示される新規カルボン酸エステルおよび対応する酸もまた本発明の一部をなす
：

【化５】 式中、Ｘ、Ｖ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｘ_１およびＸ_２は、式（Ｉ）について
の定義と同じであり、Ｒは、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６ア
ルキルである。

【００３６】 上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩
は、Ｒａｆキナーゼ、特に、Ｂ−Ｒａｆキナーゼが関与する障害の治療および／
または予防に有用である。

【００３７】 本発明のさらなる態様によると、Ｂ−Ｒａｆキナーゼの阻害物質としての式（
Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。

【００３８】 上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩
は、虚血性事象により生じる神経変性に付随する障害の治療および／または予防
に有用である。

【００３９】 本発明のさらなる態様によると、神経外傷性疾患の治療または予防を必要とす
る哺乳動物におけるかかる治療または予防方法であって、かかる哺乳動物に有効
量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを
含む方法が提供される。

【００４０】 本発明のさらなる態様によると、神経外傷性事象によって悪化するかまたは起
こるヒトまたは他の哺乳動物における病態の予防的または治療的処置用の医薬の
製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用が
提供される。

【００４１】 本明細書で定義される神経外傷性疾患／事象としては、共に、手術によって起
こるような開放性もしくは穿通性頭部外傷、または頭部領域への損傷によって起
こるような非開放性頭部外傷が挙げられる。また、特に、脳領域への虚血性発作
、冠動脈バイパス後の一過性虚血性発作、および他の一過性虚血性状態後の認知
低下もこの定義内に含まれる。

【００４２】 虚血性発作は、通常、血管の塞栓、血栓、または局所性アテローム閉鎖の結果
として、特定の脳領域への不十分な血液供給により生じる焦点的神経障害である
と定義できる。この領域におけるストレス刺激（例えば、不安）、レドックス損
傷、過剰な神経興奮刺激および炎症性サイトカインの役割が明らかになってきて
おり、本発明は、これらの損傷の有効な治療手段を提供する。これらのような急
性損傷について利用可能な治療法は比較的少ない。

【００４３】 本発明は、また、癌の治療または予防においても用いることができる。

【００４４】 本発明の化合物は、また、WO 99/01131 および WO 99/01130 に開示されてい
るＣＳＢＰ／ｐ３８媒介疾患の治療または予防に有用である。

【００４５】 治療に対する言及が確立された感染症または症状の予防および治療に及ぶこと
は当業者により明白であろう。

【００４６】 治療において式（Ｉ）で示される化合物を用いるためには、それらは、通常、
標準的製薬プラクティスに従って医薬組成物に処方される。

【００４７】 本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上
許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

【００４８】 式（Ｉ）で示される化合物は、好都合には、薬物投与に慣用的に用いられる経
路のいずれかにより、例えば、非経口、経口、局所または吸入により投与できる
。式（Ｉ）で示される化合物は、それを慣用的な方法に従って標準的医薬担体と
組み合わせることによって調製される慣用的な投与剤形で投与できる。式（Ｉ）
で示される化合物は、また、公知の第２の治療上活性な化合物と組み合わせて慣
用的な投与剤形で投与できる。これらの方法は、所望の製剤に適するように、成
分を混合し、造粒し、次いで、圧縮または溶解させることを含むことができる。
医薬上許容される担体の形態および特性は、組み合わせるべき式（Ｉ）で示され
る化合物の量、投与経路および他のよく知られている要因に依存すると考えられ
る。担体は、他の処方成分と適合し、レシピエントに有害ではないという意味で
「許容され」なければならない。

【００４９】 用いられる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固
体担体の例は、ラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、
ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液
体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体
または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン
などの当該技術分野でよく知られている遅延性物質を単独でまたはワックスと共
に含むことができる。

【００５０】 広範囲に及ぶ医薬形態を用いることができる。したがって、固体担体を用いる
場合、製剤は、錠剤にしたり、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセ
ル中に入れたり、トローチまたはロゼンジの形態にできる。固体担体の量は、広
範囲に及ぶが、好ましくは、約２５ｍｇないし約１ｇである。液体担体を用いる
場合、製剤は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、滅菌注射液剤、
例えば、アンプル剤または非水性液体懸濁剤の形態にされる。

【００５１】 式（Ｉ）で示される化合物は、好ましくは、非経口的、すなわち、静脈内、筋
肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与によって投与される。静脈
内投与形態の非経口投与が一般に好ましい。当該化合物は、例えば、３日間にわ
たって、ボーラスまたは連続輸液として投与できる。かかる投与に適当な投与剤
形は、慣用的な技法によって調製できる。

【００５２】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、経口投与できる。かかる投与に適当な投
与剤形は、慣用的な技法によって調製できる。

【００５３】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、吸入によって、すなわち、鼻腔内および
経口吸入投与によって投与できる。エアゾール処方物のようなかかる投与に適当
な投与剤形は、慣用的な技法によって調製できる。

【００５４】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、局所的に、すなわち、非全身性投与によ
り投与できる。これは、当該阻害物質の表皮または口腔内への外用、およびかか
る化合物の耳、目および鼻への滴下注入を包含し、化合物が著しく血流に入らな
いようにする。

【００５５】 本明細書に記載したあらゆる使用法に関して、１日の経口投与量は、好ましく
は、全体重１ｋｇあたり約０.１ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２ないし
３０ｍｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇないし１５ｍｇである。１日の非経口
投与量は、全体重１ｋｇあたり約０.１ないし約８０ｍｇ、好ましくは、約０.２
ないし約３０ｍｇ、より好ましくは、約０.５ｍｇないし１５ｍｇである。１日
の局所投与量は、好ましくは、０.１ｍｇないし１５０ｍｇであり、１日に１な
いし４回、好ましくは、２または３回投与する。１日の吸入量は、好ましくは、
１日に約０.０１ｍｇ／ｋｇないし約１ｍｇ／ｋｇである。当該阻害物質の最適
量および各投与の間隔は、治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路お
よび部位、ならびに治療する個々の患者により決定されること、およびこのよう
な最適値は慣用技術により決定できることも当業者には理解できるであろう。ま
た、最適な治療単位、すなわち、特定の日数の間、１日につき投与される阻害物
質の投与回数は、慣用的な治療単位決定試験を用いて当業者により確認できるこ
とも、当業者には理解できるであろう。医薬上許容される塩の場合、上記数値は
、式（Ｉ）で示される親化合物に換算される。

【００５６】 式（Ｉ）で示される化合物を上記の投与量の範囲で投与した場合、毒物学的作
用は全く指示／予想されない。

【００５７】 本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない
全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別
的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典
明示により本明細書の一部とする。

【００５８】 以下の実施例は、本発明の薬理学上活性な化合物の製造を例示し、以下の記載
例は、これらの化合物の製造において用いられる中間体の製造を例示する。

【００５９】 本明細書において用いられる略語は以下のとおりである； ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。

【００６０】 記載例１： ２−[４−(４−クロロ−３−メトキシフェニル)−５−ピリジン
−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−２−メチルプロピオン酸メチル
エステル 段階１． ４−クロロ−３,Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド ４−クロロ−３−メトキシ安息香酸（F. Claudi et al J. Med. Chem., 1992,
35, 4408）（３７.２ｇ、０.２モル）の塩化オキサリル（２６ｍｌ）を含有す
るジクロロメタン（５００ｍｌ）中懸濁液をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
０滴）で処理した。室温で６時間撹拌した後、該溶液を減圧濃縮し、残留物にさ
らなるジクロロメタンを添加し、溶媒を再蒸発させた。残留物をアセトニトリル
（６００ｍｌ）に溶解し、メトキシメチルアミン・塩酸塩（２０.５ｇ、０.２１
モル）を添加した。該混合物を氷浴中で冷却し、ピリジン（８０ｍｌ）のアセト
ニトリル（１５０ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で１８時間撹拌した。
該溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと炭酸カリウム飽和溶液との間で分配させ
た。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮して
無色油状物として標記化合物を得た（４０.０ｇ、８７％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｅ ２３０／２３２ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【００６１】 段階２． １−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−２−ピリジン−４−
イル−エタノン リチウムジイソプロピルアミド（１１０ｍｌ、０.２２モル、ヘプタン、エチ
ルベンゼン、テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）の−７８℃の乾燥テトラヒドロフ
ラン（１５０ｍｌ）中撹拌溶液に４−ピコリン（１６.９ｍｌ、０.１７４モル）
を滴下した。−７８℃で１５分間撹拌した後、段階１の生成物（４０.０ｇ、０.
１７４モル）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液を滴下した。該反応を
３時間にわたって室温に加温した。該溶液を氷中で冷却し、塩化アンモニウム飽
和溶液を添加した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。得られたガム状物を冷ジエチルエー
テル／ヘキサン（１：１、３００ｍｌ）と一緒にトリチュレートし、固体を回収
して、薄黄色の固体として標記化合物を得た（２９ｇ、６４％）；ＭＳ（ＥＳ＋
）ｍ／ｅ ２６２／２６４ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【００６２】 段階３． １−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)−２−ピリジン−４−
イル)−エタン−１,２−ジオン 段階２の生成物（２２.５ｇ、８６ミリモル）のジメチルスルホキシド（１５
０ｍｌ）中溶液を５５℃で撹拌した。臭化水素（４８％水溶液、２１ｍｌ）を滴
下し、該溶液を５５℃で１時間維持した。室温に冷却した後、該溶液を酢酸ナト
リウム（２１ｇ）の氷−水（１リットル）中溶液に注ぎ、得られたスラリーを室
温で３０分間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、食塩
水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮した。残留物をジエチ
ルエーテル／ヘキサン（１：４）と一緒にトリチュレートし、固体を回収して、
黄色固体として標記化合物を得た；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２７５／２７７ [Ｍ^.]
^＋。

【００６３】 段階４． ２−[４−(４−クロロ−３−メトキシフェニル)−５−ピリジン−
４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−２−メチルプロピオン酸メチルエ
ステル 段階３の生成物（１１.０３ｇ、４０ミリモル）、２,２−ジメチル−３−オキ
ソ−プロピオン酸メチルエステル（６.７７ｇ、５２ミリモル）および酢酸アン
モニウム（３０.８ｇ、４００ミリモル）を酢酸（１００ｍｌ）中にて１００℃
で１時間加熱した。該溶液を減圧濃縮し、残留物を氷：０.８８０アンモニア溶
液に注いだ。該溶液を酢酸エチルで抽出し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ_４）、固体に蒸発させた。固体をヘキサンと一緒にトリチュレートし
、濾過し、乾燥させて、黄褐色固体として標記化合物（１１.０２ｇ、７１％）
を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ ３８６／３８８ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【００６４】 記載例２： ２−[４−(４−クロロ−３−メトキシフェニル)−５−ピリジン
−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオン酸 Ｄ１の生成物（１１.０３ｇ、２８ミリモル）をメタノール（１５０ｍｌ）に
懸濁し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４２ｍｌ、８４ミリモル）を添加し、該混
合物を３時間５０℃に加温した。減圧濃縮した後、残留物を水に溶解し、酢酸エ
チルで洗浄し、次いで、酢酸でｐＨ４〜５に酸性化した。生じた白色沈殿物を濾
過し、水で洗浄し、五酸化リンで減圧乾燥させて、レモン色の固体として標記化
合物を得た（７.７５ｇ、７４％）；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ ３７２／３７４ [Ｍ
＋Ｈ]^＋。

【００６５】 記載例３： ２−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−ピリジン−４−イル
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオン酸 段階１． １−(３,４−ジクロロフェニル)−２−ピリジン−４−イル−エタ
ン−１,２−ジオール ４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−ピリジン（T. F. Gallaghe
r et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry; 1997, 5, 49）（６７ｇ、０.
３モル）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却した。該溶液をリチ
ウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ中２Ｍ溶液（２００ｍｌ、０.４モル）で処
理し、−４０〜−２０℃の温度を維持しながら４５分間撹拌した後、ＴＨＦ（２
５０ｍｌ）中の３,４−ジクロロベンズアルデヒド（５５.１３ｇ、０.３２モル
）を滴下した。該混合物を室温に加温し、次いで、さらに１８時間撹拌した。０
℃に再冷却した後、該反応を塩化アンモニウム飽和溶液（５００ｍｌ）でクエン
チし、得られた二相混合物を分取した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有
機物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶
液、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、油状物（１２９ｇ）に
減圧濃縮した。該油状物をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモ
ニウムフルオリドの１Ｍ溶液（３６０ｍｌ、０.３６モル）を滴下した。該溶液
を室温で４５分間撹拌し、次いで、油状物に減圧濃縮した。該油状物を酢酸エチ
ルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ_４）、減圧下にて蒸発させた。該油状物をヘキサンと一緒にトリチュ
レートし、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、黄褐色固体として標記
化合物を得た（６７.５８ｇ、７９％）；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ ２８４／２８６
／２８８ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【００６６】 段階２． １−(３,４−ジクロロフェニル)−２−ピリジン−４−イル−エタ
ン−１,２−ジオン ジメチルスルホキシド（３７ｍｌ、０.５３モル）をジクロロメタン（２５０
ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。塩化オキサリル（３４.５ｍｌ、０.４０
モル）を滴下し、該溶液を２０分間撹拌した。段階１の生成物（３４ｇ、０.１
２モル）のジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍ
ｌ）中溶液を−７８℃で滴下し、該溶液を３０分間撹拌した。トリエチルアミン
（１０４ｍｌ、０.７４モル）を滴下した。該溶液は綿状となってオーバーヘッ
ド撹拌が必要となった。該溶液を室温で２時間にわたって撹拌し、次いで、氷／
炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注いだ。水層を分取し、ジクロロメタンで再抽出
した。合わせた有機相を緑−黄色固体に減圧濃縮した。該固体をジクロロメタン
に再溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、固体に蒸発さ
せた。粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶離
することによって精製して、黄色固体として標記化合物を得た（２８.６ｇ、８
５％）；ＭＳ（−ｖｅイオン）ｍ／ｅ ２７９／２８１／２８３ [Ｍ−Ｈ]⁻。

【００６７】 段階３． ２−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−２−メチルプロピオン酸メチルエステル 記載例１の段階４の記載に従って、段階２の生成物（５.６０ｇ、２０ミリモ
ル）を２,２−ジメチル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（３.３８ｇ
、２６ミリモル）および酢酸アンモニウム（１５.４ｇ、２００ミリモル）と反
応させて黄褐色の固体として標記化合物を得た（５.０６ｇ、６５％）；ＭＳ（
ＡＰ＋）ｍ／ｅ ３９１／３９３／３９５ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【００６８】 段階４． ２−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−２−メチル−プロピオン酸 記載例２の記載に従って、段階３の生成物（５.２６ｇ、１４ミリモル）を水
酸化ナトリウムのメタノール中２Ｍ溶液（２０ｍｌ、４０ミリモル）と反応させ
てベージュ色の固体として標記化合物を得た（２.３６ｇ、４５％）；ＭＳ（Ａ
Ｐ＋）ｍ／ｅ ３７６／３７８／３８０ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【００６９】 実施例１： ｎ−ブチル−２−[４−(４−クロロ−３−メトキシフェニル)−
５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]イソブチルアミド 記載例２の生成物（１１１ｍｇ、０.３ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ)
中懸濁液に１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩
酸塩（６３ｍｇ、０.３３ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
・水和物（４１ｍｇ、０.３ミリモル）を添加した。該混合物を、透明な黄色溶
液が得られるまで室温で撹拌し、次いで、ｎ−ブチルアミン（０.０２２ｍｌ、
０.３ミリモル）を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌し、次いで、固体に減圧
蒸発させた。固体を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水およ
び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧蒸発させてクリーム色の固体
として標記化合物を得た（１１３ｍｇ、８８％）；ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｅ ４２
５／４２７ [Ｍ−Ｈ]⁻。

【００７０】 実施例２： ｎ−ブチル−２−[４−(４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル)
−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]イソブチルアミド 実施例１の生成物（１３０ｍｇ、０.３ミリモル）を０℃に冷却したジクロロ
メタン（５ｍｌ）に溶解し、次いで、三臭化ホウ素のジクロロメタン中１Ｍ溶液
（１.２ｍｌ、１.２ミリモル）を滴下した。室温で１８時間撹拌した後、不均一
混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸（１ｍｌ）を添加し、
該混合物を還流させながら３０分間加熱した。室温に冷却した後、該溶液を炭酸
水素ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有
機抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧蒸発させて
黄色粉末として標記化合物を得た（１０１ｍｇ、８２％）；ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／
ｅ ４１１／４１３ [Ｍ−Ｈ]⁻。

【００７１】 実施例３： ２−[４−(３,４−ジクロロフェニル)−５−ピリジン−４−イル
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−
プロパン−１−オン 実施例１の記載に従って、記載例３の生成物（１１３ｍｇ、０.３ミリモル）
をモルホリン（０.０２７ｍｌ、０.３ミリモル）と反応させてクリーム色の固体
として標記化合物を得た（６６ｍｇ、４９％）；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ ４４５
／４４７／４４９ [Ｍ＋Ｈ]^＋。

【００７２】 実施例１に記載した一般的な方法によって、記載例２の生成物から以下の実施
例を調製した。

【００７３】

【表１】

【００７４】 実施例２に記載した一般的な方法によって以下の実施例を調製した。

【００７５】

【表２】

【００７６】 本発明は、本明細書において上記した特定のおよび好ましいサブグループの全
ての組合せを包含するものであると解すべきである。

【００７７】 生物学的実施例 式（Ｉ）で示される化合物のＢ-Ｒａｆ阻害物質としての活性を以下のインビ
トロ検定により測定できる：

【００７８】 Ｒａｆキナーゼ検定 ヒト組換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性を、放射性標識リン酸塩の、Ｂ−Ｒａ
ｆの公知の生理学的基質である組換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）への取り込みの
アッセイによりインビトロで評価した。ヒトＢ−Ｒａｆ組換えバキュロウイルス
発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞から精製することによって触媒的に活性
なヒト組換えＢ−Ｒａｆタンパク質を得た。Ｂ−Ｒａｆ活性により全ての基質リ
ン酸化が確実に起こるように、触媒的に不活性な形態のＭＥＫを用いた。このタ
ンパク質をグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼとの融合タンパク質として細
菌細胞発現変異不活性ＭＥＫから精製した（ＧＳＴ−ｋｄＭＥＫ）。

【００７９】 方法： Ｂ−Ｒａｆ触媒活性の標準的な検定条件は、合計反応容量３０ｕｌの
ＧＳＴ−ｋｄＭＥＫ ３ｕｇ、１０ｕＭ ＡＴＰおよび２ｕＣｉ ^３３Ｐ−ＡＴＰ
、５０ｍＭ ＭＯＰＳ、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１Ｍシュークロース、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および０.１％ジメチルスルホキシド（適当な場合、化合物を含有
する）を用いた。反応を２５℃で９０分間インキュベートし、最終濃度５０ｕＭ
までＥＤＴＡを添加することによって反応を停止させた。反応物１０ｕｌをＰ３
０ホスホセルロース紙にスポットし、風乾させた。氷冷１０％トリクロロ酢酸、
０.５％リン酸にて４回洗浄した後、紙を風乾させた後、液体シンチラントを添
加し、シンチレーションカウンターにて放射能を測定した。

【００８０】 結果：実施例の化合物は、ＧＳＴ−ｋｄＭＥＫ基質のＢ−Ｒａｆ媒介リン酸化
を阻害することにおいて有効であり、＜３μＭのＩＣ_５０を有することが判明し
た。

【００８１】 化合物のＲａｆ阻害物質としての活性もまた、WO 99/10325；McDonald, O. B.
, Chen, W. J., Ellis, B., Hoffman, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A.,
Marshall, C. J. and Wood, E. R. (1999) A scintillation proximity assay
for the Raf/MEK/ERK kinase cascade: high throughput Screening and identi
fication of selective enzyme inhibitors, Anal. Biochem. 268: 318-329 お
よび AACR Meeting New Orleans 1998 Poster 3793 に開示されているアッセイ
によって測定することができる.

【００８２】 Ｂ−Ｒａｆ阻害物質の神経保護特性は、以下のインビトロアッセイにより測定
できる：

【００８３】 ラット海馬スライス培養におけるＢ−Ｒａｆ阻害物質の神経保護特性 器官型培養により、解離神経細胞培養と酸素およびグルコース欠乏（ＯＧＤ）
のインビボモデルとの間の中間物が得られる。大部分のグリア−神経相互作用お
よび神経回路は培養された海馬スライス中にて維持され、インビボ状態に似てい
るモデルにおいて異なる細胞型の間での死滅パターンの研究を容易にする。これ
らの培養は、傷害後２４時間またはそれ以上経ってからの遅延型細胞損傷および
死滅の研究を可能にし、培養条件における長期変化の結果の評価を可能にする。
多数の研究が、海馬の器官型培養においてＯＧＤに応答する遅延型神経損傷を報
告した（Vornov et al., Stroke, 1994, 25, 57-465; Newell et al., Brain Re
s., 1995, 676, 38-44）。ＥＡＡアンタゴニスト（Strasser et al., Brain Res
., 1995, 687, 167-174）、Ｎａチャネルブロッカー（Tasker et al., J. Neuro
sci., 1992, 12, 98-4308）およびＣａチャネルブロッカー（Pringle et al., S
troke, 1996, 7, 2124-2130）を包含するいくつかの化合物群がこのモデルにお
いて保護することが証明されている。現在までのところ、このモデルでの神経細
胞死における細胞内キナーゼ媒介シグナリング経路の役割は比較的あまり知られ
ていない。

【００８４】 方法： Stoppini et al., J. Neurosci. Methods, 1995, 37, 173-182 の方
法を用いて器官型海馬スライス培養物を調製した。すなわち、出生後７〜８日目
のスプレーグ・ドーリー・ラットの海馬から調製した４００ミクロン切片を、半
多孔性膜上で９〜１２日間培養する。次いで、嫌気性チャンバーにおいて血清お
よびグルコース不含培地中で４５分間インキュベートすることによってＯＧＤを
誘発する。次いで、培養物を空気／ＣＯ_２インキュベーターに２３時間戻した後
、分析する。細胞死の指示薬としてヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を用いる。ＰＩ
は、ニューロンに対して無毒性であり、細胞生存度を評価するために多くの研究
において用いられる。損傷ニューロンでは、ＰＩが侵入し、核酸と結合する。結
合ＰＩは、５４０ｎｍで励起された場合の６３５ｎｍでの発光の増大を示す。一
のＰＩ蛍光画像および一の白色光画像を得、細胞死の割合を分析する。白色光画
像から領域ＣＡ１の領域を画定し、ＰＩ画像と重ね合わせる。ＰＩシグナルの閾
値を定め、ＰＩ損傷の領域をＣＡ１領域のパーセンテージとして表した。ＰＩ蛍
光と組織学的に確認された細胞死との間の相関関係は、クレシルファストバイオ
レットを用いるＮｉｓｓｌ染色法によって予め実証されている（Newell et al.,
J. Neurosci., 1995, 15, 7702-7711）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 25/00 25/00 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・グラハム・ステッドマン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン (72)発明者 アンドリュー・ケネス・タクル イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、グラクソスミス クライン Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB04 CC25 CC73 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 BC50 BC73 GA06 GA08 MA01 NA14 ZA01 ZA15 ZA36 ZB26 ZC20

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｘは、Ｏ、ＣＨ_２、ＳまたはＮＨであるか、または基Ｘ−Ｒ^１が水素であり； Ｖは、ＣＨまたはＮであり； Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリ
   ールＣ_１−６アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル
   、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−６アルキルであり（ここで、水素
   以外の基はいずれも置換されていてもよい）； Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表す
   か、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
   置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルまたはＣ_３−７シクロアルケニル
   環を形成するか、またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している炭素原子と一
   緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する置
   換されていてもよい５〜７員複素環を形成し；Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水
   素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−６ アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル、ヘテロサイクリ
   ル、またはヘテロサイクリルＣ_１−６アルキルを表すか（ここで、水素以外の基
   はいずれも置換されていてもよい）、またはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合し
   ている窒素原子と一緒になって、４〜８員環を形成し； Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール環であり（ここで、いずれも置換され
   ていてもよい）； Ｘ_１およびＸ_２のうち一方はＮであり、他方はＮＲ^６である（ここで、Ｒ^６は
   、水素、Ｃ_１−６アルキル、またはアリールＣ_１−６アルキルである）］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｘ−Ｒ^１が水素である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａｒがフェニルである請求項１または２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａｒがハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、ヒ
   ドロキシイミノＣ_１−６アルキル、およびＣ_１−６アルコキシから独立して選択
   される３個までの置換基により置換されている請求項３記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^２およびＲ^３がＣ_１−６アルキルを表すか、またはＲ^２お
   よびＲ^３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていても
   よいＣ_３−７シクロアルキル環を形成する請求項１〜４いずれか１項記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、ア
   リールＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルを表すか（ここで、水素以外
   の基はいずれも置換されていてもよい）、またはＲ^４およびＲ^５が、それらが結
   合している窒素原子と一緒になって、ＮまたはＯから選択される２個までのヘテ
   ロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい５または６員環を形成する請
   求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 実施例に記載されている化合物。
8. 【請求項８】 請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許
   容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
9. 【請求項９】 神経外傷事象により悪化するかまたは起こるヒトまたは他の
   哺乳動物における病態の予防的または治療的処置用の医薬の製造における請求項
   １〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
10. 【請求項１０】 癌の予防的または治療的処置用の医薬の製造における請求
    項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
11. 【請求項１１】 式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、Ｘ、Ｖ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｘ_１およびＸ_２は、式（Ｉ）につい
    ての定義と同じであり、Ｒは、水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールＣ_１−６ アルキルである］ で示される化合物。