DE60015594T2 - Imidazolderivate und deren verwendung als raf kinase inhibitoren - Google Patents

Imidazolderivate und deren verwendung als raf kinase inhibitoren Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika, insbesondere als Raf-Kinase-Hemmer, zur Behandlung von neurotraumatischen Erkrankungen.
  • Raf-Protein-Kinasen sind Schlüsselkomponenten der Signaltransduktionswege, durch die spezifische extrazelluläre Reize präzise zelluläre Antworten in Säugetier-Zellen auslösen. Aktivierte Zelloberflächen-Rezeptoren aktivieren ras/rap-Proteine an der inneren Seite der Plasmamembran, die ihrerseits Raf-Proteine rekrutieren und aktivieren. Aktivierte Raf-Proteine phosphorylieren und aktivieren die intrazellulären Proteinkinasen MEK1 und MEK2. Aktivierte MEKs katalysieren ihrerseits die Phosphorylierung und Aktivierung der p42-/p44-Mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK). Eine Vielzahl von zytoplasmatischen und Kern-Substraten von aktivierter MAPK ist bekannt, welche direkt oder indirekt zur zellulären Antwort auf Änderungen in der Umgebung beitragen. Drei bestimmte Gene sind in Säugetieren identifiziert worden, die für Raf-Proteine codieren: A-Raf, B-Raf und C-Raf (auch bekannt als Raf-1) und isoforme Varianten, die aus dem differentiellen Splicing von mRNA resultieren, sind bekannt.
  • Hemmer von Raf-Kinasen sind zur Verwendung bei der Unterbrechung des Tumor-Zell-Wachstums und somit bei der Behandlung von Krebsarten, zum Beispiel des histolytischen Lymphoms, des Lungenadenokarzinoms, des kleinzelligen Lungenkrebses und des Pankreasund Brustkarzinoms, vorgeschlagen worden; und auch bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die mit neuronaler Degeneration, die aus ischämischen Ereignissen resultiert, einschließlich cerebraler Ischämie nach Herzstillstand, Schlaganfall und Multi-Infarkt-Demenz und auch nach cerebralen ischämischen Ereignissen wie etwa jenen, die aus Schädeltrauma, chirurgischen Eingriffen und/oder während der Geburt resultieren, in Zusammenhang stehen.
  • PCT/EP00/03730 offenbart die Verwendung von Raf-Kinase-Hemmern bei der Behandlung von neurotraumatischen Erkrankungen.
  • WO 00/26209 offenbart entzündungshemmende und immunsuppressive 4-Phenyl-5-pyrimidinylimidazole einschließlich
    [1-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]-1H-imidazol-2-yl]cyclohexyl]carbaminsäurephenylmethylester,
    [1-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]-1H-imidazol-2-yl]cyclohexyl]carbaminsäurephenylmethylester,
    [1-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[2-[[(1R)-1-phenylethyl]amino]-4-pyrimidinyl]-1H-imidazol-2-yl]cyclohexyl]carbaminsäurephenylmethylester,
    4-[2-(1-Aminocyclohexyl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-4-yl]-N-[(1R)-1-phenylethyl]-2-pyrimidinamin,
    4-[2-(1-Aminocyclohexyl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-4-yl]-N-[(1S)-1-phenylethyl]-2-pyrimidinamin,
    4-[2-(1-Aminocyclohexyl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-4-yl]-N-(3-methylphenyl)-2-pyrimidinamin,
    4-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-4-yl]-N-[(1R)-1-phenylethyl]-2-pyrimidinamin und
    4-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-4-yl]-N-[(1S)-1-phenylethyl]-2-pyrimidinamin.
  • WO 99/01449 offenbart entzündungshemmende und immunsuppressive 2-substituierte 4,5-Diarylimidazole einschließlich:
    [1-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-2-yl]cyclohexyl]carbaminsäurephenylmethylester und
    1-[4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-pyridinyl)-1H-imidazol-2-yl]cyclohexanamin.
  • Wir haben nun eine Gruppe von neuartigen Verbindungen gefunden, die Hemmer von Raf-Kinasen sind, insbesondere Hemmer von B-Raf-Kinase.
  • Gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) zur Verfügung gestellt:
    Figure 00030001
    wobei
    X gleich O, CH2, S oder NH ist oder die Einheit X-R1 ein Wasserstoffatom ist,
    V gleich CH oder N ist,
    R1 ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-6-alkyl-, Heteroaryl- oder ein Heteroaryl-C1-6-alkylrest ist, wobei jeder der Reste gegebenenfalls substituiert sein kann,
    R2 und R3 unabhängig einen Methylrest darstellen,
    R4 ein Wasserstoffatom, X-R1, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-6-Alkylsulfinylrest, CH2OR5, ein Di-C1-6-alkylaminorest, N(R6)C(O)R7, N(R6)S(O)2R8 oder ein 5- bis 7-gliedriger N-Heterocyclylring ist, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NR9, enthält,
    Y gleich NR10R11, R10C(Z)NR10R11, NR10COOR11 oder NR10SO2R11 ist,
    Ar ein Phenylrest oder ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring, jeweils unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Hydroxy-C1-6-alkyl- oder einem C1-6-Alkoxyrest substituiert, ist,
    n gleich 0 ist,
    R5 ein Wasserstoffatom, -C(Z)R12 oder ein gegebenenfalls substituierter C1-6-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aryl-C1-6-alkylrest oder
    S(O)2R8 ist,
    R6 ein Wasserstoffatom oder ein C1-6-Alkylrest ist,
    R7 ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-6-alkyl-, Heterocyclyl- oder ein Heterocyclyl-C1-6-alkylrest ist,
    R8 ein C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-6-alkyl-, Heterocyclyl- oder ein Heterocyclyl-C1-6-alkylrest ist,
    R9 ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder ein Arylrest ist,
    R10R11, und R12 unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-6-alkyl- und
    einem Heteroaryl-C2-6-alkenylrest, wobei jeder der Reste gegebenenfalls substituiert sein kann, oder NR10R11, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclylring, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S enthält, darstellen kann, und
    Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,
    der Arylrest ein Phenyl- oder Naphthylrest ist, der Heterocyclylrest ausgewählt ist aus einem Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Imidazolidin- und einem Pyrazolidinrest, der Heteroarylrest ausgewählt ist aus einem Pyrrol-, Chinolin-, Isochinolin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Furan-, Thiophen-, Oxazol-, Thiazol-, Thiadiazol-, Triazol-, Imidazol- und einem Benzimidazolrest,
    wenn R1, R4, R5, R10,R11 und R12 substituierte Alkyl- und Alkenylreste sind, die Substituenten ausgewählt sind aus einem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, C1-6-Alkoxy-, Halogen-C1-6-alkoxy-, C1-6-Alkylthio-, Aryloxy-, Aryl-C1-6-alkoxy-, Aryl-C1-6-alkylthiorest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di-C1-6-alkylamino-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Carboxyrest und Estern davon, einem Amid-, Ureido-, Guanidino-, C1-6-Alkylguanidino-, Amidino-, C1-6-Alkylamidino-, C1-6-Acyloxy-, Azidorest, einer Hydroxygruppe und einem Halogenatom und Kombinationen davon,
    wenn R1, R4, R5, R10,R11 und R12 substituierte Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylreste sind, die Substituenten ausgewählt sein können aus einem Halogenatom, einem C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, Halogen-C1-6-alkoxy-, Aryloxy-, Aryl-C1-6-alkoxyrest, einer Hydroxy-, Nitro-, Cyano-, Azido-, Aminogruppe, einem Mono- und Di-N-C1-6-alkylamino-, Acylamino-, Arylcarbonylamino-, Acyloxy-, Carboxyrest, Carboxysalzen, Carboxyestern, einem Carbamoyl-, Mono- und Di-N-C1-6-alkylcarbamoyl-, C1-6-Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Ureido-, Guanidino-, C1-6-Alkylguanidino-,Amidino-, C1-6-Alkylamidinorest, einer Sulfonylamino-, Aminosulfonylgruppe, einem C1-6-Alkylthio-, C1-6-Alkylsulfinyl-, C1-6-Alkylsulfonyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-C1-6-alkyl- und einem Heteroaryl-C1-6-alkylrest und Kombinationen davon,
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel (I) nicht
    vii) 4-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-4-yl]-N-[(1R)-1-phenylethyl]-2-pyrimidinamin oder
    viii) 4-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-4-yl]-N-[(1S)-1-phenylethyl]-2-pyrimidinamin ist.
  • Die Alkyl- und Alkenylreste, zum Beispiel Alkoxy, auf die hier Bezug genommen wird, einzeln oder als Teil größerer Reste, können unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen sein und sind gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus einem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, C1-6-Alkoxy-, Halogen-C1-6-alkoxy-, C1-6-Alkylthio-, Aryloxy-, Aryl-C1-6-alkoxy-, Aryl-C1-6-alkylthiorest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di-C1-6-alkylamino-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Carboxyrest und Estern davon, einem Amid-, Ureido-, Guanidino-, C1-6-Alkylguanidino-, Amidino-, C1-6-Alkylamidino-, C1-6-Acyloxy-, Azidorest, einer Hydroxygruppe und einem Halogenatom und Kombinationen davon, substituiert.
  • Die Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste, auf die hier Bezug genommen wird, schließen, wenn nicht anders definiert, Reste mit drei bis acht Ring-Kohlenstoffatomen ein und sind gegebenenfalls substituiert, wie es hier vorstehend für Alkyl- und Alkenylreste beschrieben ist.
  • Wenn er hier verwendet wird, bedeutet der Begriff „Aryl" einzelne oder annelierte Ringe, geeigneterweise mit 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Ringatomen in jedem Ring, wobei die Ringe jeweils unsubstituiert oder mit zum Beispiel bis zu drei Substituenten substituiert sein können. Ein anneliertes Ringsystem kann aliphatische Ringe einschließen und braucht nur einen aromatischen Ring einzuschließen. Geeignete Arylreste schließen Phenyl und Naphthyl wie etwa 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl ein.
  • Wenn er hier verwendet wird, schließt der Begriff „Heterocyclyl" geeigneterweise, wenn nicht anders definiert, nicht-aromatische, einzelne und annelierte, Ringe mit geeigneterweise bis zu vier Heteroatomen in jedem Ring, von denen jedes aus O, N und S ausgewählt ist, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit zum Beispiel bis zu drei Substituenten substituiert sein können, ein. Jeder heterocyclische Ring weist geeigneterweise 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome auf. Ein anneliertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschließen und braucht nur einen heterocyclischen Ring einzuschließen. Beispiele für heterocyclische Reste schließen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Imidazolidin und Pyrazolidin ein.
  • Wenn er hier verwendet wird, schließt der Begriff „Hereroaryl" geeigneterweise, wenn nicht anders definiert, mono- und bicyclische heteroaromatische Ringsysteme mit bis zu vier, vorzugsweise 1 oder 2, Heteroatomen, jeweils ausgewählt aus O, N und S, ein. Jeder Ring kann 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome aufweisen. Ein bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem kann einen carbocyclischen Ring einschließen. Beispiele für Heteroarylreste schließen Pyrrol, Chinolin, Isochinolin, Pyridin, Pyrimidin, Furan, Thiophen, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Triazol, Imidazol und Benzimidazol ein.
  • Geeigneterweise können Aryl-, Heterocyclyl und Heteroarylreste gegebenenfalls mit vorzugsweise bis zu drei Substitutenten substituiert sein. Geeignete Substituenten schließen ein Halogenatom, einen C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, C1-6-alkoxy-, C1-6-Akkoxy-C1-6-alkyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, Halogen-C1-6-alkoxy-, Aryloxy-, Aryl-C1-6-alkoxyrest, eine Hydroxy-, Nitro-, Cyano-, Azido-, Aminogruppe, einen Mono- oder Di-N-C1-6-alkylamino-, Acylamino-, Arylcarbonylamino-, Acyloxy-, Carboxyrest, Carboxysalze, Carboxyester, einen Carbamoyl-, Mono- und Di-N-C1-6-alkylcarbamoyl-, C1-6-Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Ureido-, Guanidino-, C1-6-Alkylguanidino-, Amidino-, C1-6-Alkylamidinorest, eine Sulfonylamino-, Aminosulfonylgruppe, einen C1-6-Alkylthio-, C1-6-Alkylsulfinyl-, C1-6-Alkylsulfonyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-C1-6-alkyl- und einen Heteroaryl-C1-6-alkylrest und Kombinationen davon ein. Außerdem können zwei benachbarte Ring-Kohlenstoffatome verknüpft sein, um ein bicyclisches System zu bilden.
  • Für die Verbindungen der Formel (I) gilt:
    X ist vorzugsweise gleich NH, oder X-R1 ist ein Wasserstoffatom, und wenn X gleich NH ist, ist
    R1 vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
    Wenn V gleich CH ist, ist X-R1 vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
    Wenn V gleich N ist, ist X-R1 vorzugsweise NH2.
    R4 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
    Ar ist vorzugsweise ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest.
  • Bevorzugte Substituenten für den Rest Ar schließen ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, einen Hydroxy-C1-6-alkylrest, zum Beispiel einen Methylrest, und einen C1-6-alkoxyrest, zum Beispiel einen Methoxyrest, ein, stärker bevorzugt sind ein Halogenatom und eine Hydroxygruppe. Wenn Ar ein Phenylrest ist, sind die Substituenten vorzugsweise in der Position 3 oder der Position 3,4 anwesend. Wenn Ar ein Phenylrest ist, trägt er bevorzugt einen 3- Hydroxy-Substituenten. Spezielle Substitutionsmuster für Ar, im Falle eines Phenylrests, sind 3-Hydroxy, 3-Hydroxy-4-halogen, zum Beispiel 3-Hydroxy-4-chlor oder 3-Hydroxy-4-brom, 3-Hydroxy-4-methyl und 3-Hydroxy-4-methoxy, spezieller 3-Hydroxy-4-chlor.
    • Y ist vorzugsweise gleich NR10R11.
    • R10 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
    • R11 ist vorzugsweise ein C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2_6-alkenyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, Aryl-C2_6-alkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-6-alkyl- oder Heteroaryl-C2-6-alkenylrest, von denen jeder gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • Die Verbindungen der Formel (I) weisen vorzugsweise ein Molekulargewicht von weniger als 800 auf.
  • Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen schließen jene ein, die in den Beispielen erwähnt werden, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
  • Man wird verstehen, dass für die Verwendung in der Medizin die Salze der Verbindungen der Formel (I) pharmazeutisch verträglich sein sollten. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze werden für Fachleute offensichtlich sein und schließen jene ein, die in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19 beschrieben sind, wie etwa Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, und mit organischen Säuren, zum Beispiel mit Bernsteinsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure. Andere Salze, zum Beispiel Oxalate, können zum Beispiel bei der Isolierung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden und sind im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in kristalliner oder nicht-kristalliner Form vorliegen und können, falls kristallin, gegebenenfalls hydratisiert oder solvatisiert sein. Diese Erfindung schließt in ihrem Umfang stöchiometrische Hydrate ebenso wie Verbindungen mit variablen Mengen von Wasser ein.
  • Die Erfindung erstreckt sich auf alle isomeren Formen einschließlich Stereoisomere und geometrische Isomere der Verbindungen der Formel (I), einschließlich Enantiomere und Gemische davon, zum Beispiel Racemate. Die unterschiedlichen isomeren Formen können mit gebräuchlichen Verfahren voneinander getrennt oder gespalten werden, oder ein bestimmtes Isomer kann mit gebräuchlichen synthetischen Verfahren oder durch stereospezifische oder asymmetrische Synthesen erhalten werden.
  • Da die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in Arzneimitteln gedacht sind, wird es ohne weiteres verständlich sein, dass sie jeweils vorzugsweise in im Wesentlichen reiner Form, zum Beispiel mindestens 60 % rein, stärker geeignet mindestens 75 % rein und vorzugsweise mindestens 85 %, speziell mindestens 98 % rein (% sind bezogen auf eine Gewicht-pro-Gewicht-Basis). Verunreinigte Herstellungen der Verbindungen können zur Herstellung der reineren Formen, die in den Arzneimitteln verwendet werden, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind Imidazolderivate, die ohne weiteres unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden können, die Fachleuten wohlbekannt sind und die zum Beispiel in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Herausgeber Katritzky und Rees, Pergamon Press, 1984, 5, 457–497 beschrieben sind, aus Ausgangsmaterialien, die entweder kommerziell verfügbar sind oder die aus solchen durch Analogie mit wohlbekannten Verfahren hergestellt werden können. Ein Schlüsselschritt bei vielen solchen Synthesen ist die Bildung des zentralen Imidazolkerns, um Verbindungen der Formel (I) zu ergeben. Geeignete Verfahren sind unter anderem in US 3,707,475 und US 3,940,486 beschrieben. Diese Patente beschreiben die Synthese von α-Diketonen und α-Hydroxyketonen (Benzoinen) und ihre anschließende Verwendung beim Herstellen von Imidazolen und N-Hydroxylimidazolen.
  • Figure 00090001
  • Bevorzugte Verfahren zum Herstellen der Verbindungen dieser Erfindung sind so, wie in dem vorstehenden Schema skizziert. α-Diketone werden durch Kondensation des Anions von, zum Beispiel, einem 4-substituierten Pyridinderivat (V = CH, R1-X = H und R4 = H) mit dem Weinreb-Amid einer Arylsäure oder eines Arylaldehyds, gefolgt von einer Oxidation der Zwischenstufe hergestellt. Erhitzen des Diketons mit einem Aldehyd und Ammoniumacetat in Essigsäure erlaubt den Zugang zum Imidazolkern. Danach kann der Rest Y1 unter Verwendung gebräuchlicher Umwandlungsverfahren für funktionelle Gruppen in einen Rest Y umgewandelt werden. Die Umwandlung funktioneller Gruppen sind auf dem Fachgebiet wohlbekannt und sind zum Beispiel in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Hrsg. A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn und C. W. Rees (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1959), Comprehensive Organic Chemistry, Hrsg. D. Barton und W. D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979) und Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989) beschrieben. Der Rest Y1 ist vorzugsweise gleich (CH2)nNH2 oder eine geschützte Form davon, zum Beispiel (CH2)nNHBoc.
  • Während der Synthese der Verbindungen der Formel (I) können instabile funktionelle Gruppen in den Zwischenstufen, zum Beispiel Hydroxy-, Carboxy- und Aminogruppen, geschützt werden. Eine ausführliche Diskussion der Wege, durch die verschiedene instabile funktionelle Gruppen geschützt werden können und Verfahren zum Spalten des so erhaltenen geschützten Derivats wird zum Beispiel in Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene und P. G. M. Wuts (Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991) bereit gestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können einzeln oder als Verbindungs-Bibliotheken mit mindestens 2, zum Beispiel 5 bis 1.000 Verbindungen und stärker bevorzugt 10 bis 100 Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Bibliotheken der Verbindungen der Formel (I) können durch einen kombinatorischen „split-and-mix"-Ansatz oder durch mehrfache Parallelsynthese unter Verwendung entweder der Lösungs-Phasen- oder der Festphasen-Chemie durch Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden.
  • So wird gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung eine Verbindungs-Bibliothek mit mindestens 2 Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon zur Verfügung gestellt.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können in gebräuchlicher Weise durch Umsetzung mit der geeigneten Säure oder dem geeigneten Säurederivat hergestellt werden.
  • Wie vorstehend erwähnt sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze nützlich bei der Behandlung und/oder der Vorbeugung von Erkrankungen, an denen Raf-Kinasen, insbesondere B-Raf-Kinase, beteiligt sind.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als ein Hemmer der B-Raf-Kinase zur Verfügung gestellt, aber ohne die Maßgaben i) bis x).
  • Wie vorstehend erwähnt sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze nützlich bei der Behandlung und/oder der Prophylaxe von Erkrankungen, die mit neuronaler Degeneration, die aus ischämischen Ereignissen resultiert, in Zusammenhang stehen.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von neurotraumatischen Erkrankungen bei einem Säugetier, das dessen bedarf, zur Verfügung gestellt, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, aber ohne die Maßgaben i) bis x), an das Säugetier umfasst.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, aber ohne die Maßgaben i) bis x), bei der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines Erkrankungszustands bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier, welcher durch ein neurotraumatisches Ereignis verschlimmert oder verursacht wird, zur Verfügung gestellt.
  • Neurotraumatische Erkrankungen/Ereignisse, wie sie hier definiert sind, schließen sowohl offenes als auch penetrierendes Schädeltrauma, wie es etwa durch chirurgische Eingriffe verursacht wird, oder eine geschlossene Schädeltrauma-Verletzung, wie sie etwa durch eine Verletzung in der Schädelregion verursacht wird, ein. Auch in diese Definition eingeschlossen sind ischämischer Schlaganfall, insbesondere in der Hirnregion, transitorische ischämische Attacken nach koronarem Bypass und kognitiven Verfall nach anderen transitorisch ischämischen Leiden.
  • Ischämischer Schlaganfall kann definiert werden als eine fokale neurologische Erkrankung, die aus insuffizienter Blutversorgung einer speziellen Gehirnregion resultiert, normalerweise als Konsequenz eines Embolus, von Thromben oder eines lokalen atheromatösen Verschlusses des Blutgefäßes. Die Rollen für Stressreize (wie etwa Anoxie), Redox-Verletzung, übermäßige neuronale exzitatorische Reizung und Entzündungs-Zytokine in dieser Region sind klarer geworden, und die vorliegende Erfindung stellt ein Mittel zur möglichen Behandlung dieser Verletzungen zur Verfügung. Relativ wenig Behandlungsmöglichkeiten für eine akute Verletzung wie diese waren verfügbar.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krebsarten verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch zur Behandlung oder Prophylaxe von CSBP/p38-vermittelten Erkrankungen von Nutzen sein, wie in WO 99/01131 und WO 99/01130 beschrieben.
  • Um die Verbindungen der Formel (I) bei der Therapie zu verwenden, werden sie normalerweise in einem Arzneimittel gemäß pharmazeutischer Standard-Praxis formuliert.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglicher Träger, zur Verfügung gestellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können geeigneterweise auf einem der Wege, die gebräuchlicherweise zur Arzneimittelverabreichung verwendet werden, verabreicht werden, zum Beispiel parenteral, oral, topisch oder durch Inhalation. Die Verbindungen der Formel (I) können in gebräuchlichen Dosierungsformen, die hergestellt werden, indem man sie mit pharmazeutischen Standard-Trägern gemäß den gebräuchlichen Verfahren kombiniert, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in gebräuchlichen Dosierungen in Kombination mit einer bekannten, zweiten therapeutisch wirksamen Verbindung verabreicht werden. Diese Verfahren können Mischen, Granulieren und Komprimieren oder Lösen der Inhaltsstoffe, wie es dem gewünschten Präparat angemessen ist, einbeziehen. Man wird verstehen, dass die Form und die Art des pharmazeutisch verträglichen Trägers durch die Menge der Verbindung der Formel (I), mit der er zu kombinieren ist, den Weg der Verabreichung und andere wohlbekannte Variablen bestimmt wird. Der/Die Träger müssen „verträglich" sein in dem Sinne, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung vereinbar und für den Empfänger davon nicht schädlich sind.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann, zum Beispiel, entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhaft für feste Träger sind Laktose, Terra alba, Saccharose, Talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Beispielhaft für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dergleichen. Ähnlich kann der Träger oder das Verdünnungsmittel Zeitverzögerungs-Material, das im Fachgebiet wohlbekannt ist, wie etwa Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit Wachs, einschließen.
  • Eine große Vielzahl von pharmazeutischen Formen kann eingesetzt werden. So kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, das Präparat tablettiert, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pellet-Form oder in der Form einer Pastille oder einer Lutschtablette eingebracht werden. Die Menge des festen Trägers wird breit variieren, beträgt jedoch vorzugsweise von etwa 25 mg bis etwa 1 g betragen. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird das Präparat in der Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit wie etwa einer Ampulle oder einer nichtwässrigen flüssigen Suspension vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise parenteral verabreicht, das heißt durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intranasale, intrarektale, intravaginale oder intraperitoneale Verabreichung. Die intravenöse Form der parenteralen Verabreichung wird im Allgemeinen bevorzugt. Die Verbindungen können als eine Bolus- oder kontinuierliche Infusion, zum Beispiel über drei Tage, verabreicht werden. Geeignete Dosierungsformen für eine solche Verabreichung können durch gebräuchliche Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch oral verabreicht werden. Geeignete Dosierungsformen für eine solche Verabreichung können durch gebräuchliche Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Inhalation, das heißt durch intranasale und orale Inhalations-Verabreichung, verabreicht werden. Geeignete Dosierungsformen für eine solche Verabreichung, wie etwa Aerosol-Formulierungen, können durch gebräuchliche Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch topisch, das heißt durch nicht-systemische Verabreichung, verabreicht werden. Dies schließt die externe Aufbringung der Hemmer auf die Epidermis oder das Vestibulum oris und die Einträufelung einer solchen Verbindung in das Ohr, das Auge und die Nase ein, so dass die Verbindung nicht signifikant in den Blutstrom gelangt.
  • Für alle Verfahren zur Verwendung, die hier offenbart sind, wird das tägliche orale Dosierungsschema vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 80 mg/kg des gesamten Körpergewichts betragen, vorzugsweise von etwa 0,2 bis 30 mg/kg, stärker bevorzugt von etwa 0,5 bis 15mg/kg. Das tägliche parenterale Dosierungsschema wird vorzugsweise von 0,1 bis etwa 80 mg/kg des gesamten Körpergewichts betragen, vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 30 mg/kg, und stärker bevorzugt von etwa 0,5 bis 15 mg/kg. Das tägliche topische Dosierungsschema wird vorzugsweise von 0,1 mg bis 150 mg betragen, verabreicht ein- bis vier-, vorzugsweise dreimal täglich. Das tägliche Inhalations-Dosierungsschema wird vorzugsweise von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 1 mg/kg pro Tag betragen. Es wird von auch von einem Fachmann erkannt werden, dass die optimale Menge und der Abstand der einzelnen Dosierungen der Hemmer bestimmt sein wird durch die Art und das Ausmaß des Leidens, das behandelt wird, die Form, den Weg und den Ort der Verabreichung und den einzelne Patienten, der behandelt wird, und dass solche Optima durch gebräuchliche Verfahren bestimmt werden können. Es wird auch von einem Fachmann verstanden werden, dass der optimale Behandlungsverlauf, das heißt die Anzahl der Dosen der Hemmer, die pro Tag über eine definierte Anzahl von Tagen gegeben werden, durch Fachleute unter Verwendung gebräuchlicher Tests zur Bestimmung des Behandlungsverlaufs ermittelt werden können. Im Falle von pharmazeutisch verträglichen Salzen werden die vorstehenden Zahlen bezogen auf die Stammverbindung der Formel (I) berechnet.
  • Keine toxikologischen Wirkungen werden angezeigt/erwartet, wenn eine Verbindung der Formel (I) in dem vorstehend erwähnten Dosierungsbereich verabreicht wird.
  • Alle Veröffentlichungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Patente und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung zitiert werden, sind hier durch Bezugnahme einbezogen, als wenn jede einzelne Veröffentlichung spezifisch und einzeln als durch Bezugnahme hier einbezogen erwähnt wäre und als wenn sie vollständig dargelegt wäre.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen der Erfindung.
  • Referenzbeispiel 1: (2-(4-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-2-methylpropyl)carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00140001
  • Schritt 1. 4-Chlor-3-N-dimethoxy-N-methyl-benzamid
  • Eine Suspension von 4-Chlor-3-methoxybenzoesäure (F. Claudi et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4408) (37,2 g, 0,2 mol) in Dichlormethan (500 ml), das Oxalylchlorid (26 ml) enthielt, wurde mit N,N-Dimethylformamid (10 Tropfen) behandelt. Nach 6 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung bei vermindertem Druck aufkonzentriert, zusätzliches Dichlormethan zu dem Rückstand zugegeben, und das Lösungsmittel wurde noch einmal verdampft. Der Rückstand wurde dann in Acetonitril (600 ml) gelöst, und Methoxymethylaminhydrochlorid (20,5 g, 0,21 mol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, eine Lösung von Pyridin (80 ml) in Acetonitril (150 ml) tropfenweise zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde dann aufkonzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter Kaliumcarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck aufkonzentriert, dann wurde der Rückstand noch einmal mit Toluol verdampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (40,0 g, 87 %) als ein farbloses Öl zu ergeben; MS(ES+) m/e 230/232 [M+H]+.
  • Schritt 2.1-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethanon
  • 4-Picolin (16,9 ml, 0,174 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Lithiumdiisopropylamid (110 ml, 0,22 mol, 2M Lösung in Heptan, Ethylbenzol, Tetrahydrofuran) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) bei –78 °C zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren bei –78 °C wurde eine Lösung des Produkts von Schritt 1 (40,0 g, 0,174 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) tropfenweise zugegeben, und man ließ die Umsetzung über 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde dann in Eis gekühlt, gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und das wässrige Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck aufkonzentriert. Das so erhaltene Gummi wurde mit kaltem Diethylether/Hexan (1:1, 300 ml) verrieben und der Feststoff gesammelt, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (29 g, 64 %); MS(ES+) m/e 262/264 [M+H]+.
  • Schritt 3. 1-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-1,2-dion
  • Eine Lösung von 1-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethanon (22,5 g, 86 mmol) in Dimethylsulfoxid (150 ml) wurde bei 55 °C eine Stunde lang gerührt. Bromwasserstoff (48 % wässrige Lösung, 21 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 55 °C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung in eine Lösung von Natriumacetat (21 g) in Eiswasser (1000 ml) gegossen, und die so erhaltene Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und bei vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether/Hexan (1:4) verrieben und der Feststoff gesammelt, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben; MS(EI) m/e 257/277 [M]+.
  • Schritt 4. (2-(4-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-2-methylpropyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • 1-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-pyridin-4-yl-ethan-1,2-dion (275 mg, 1 mmol), (2,2-Dimethyl-3-oxopropyl)carbaminsäure-tert-butylester (Y. Guindon et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 9289) (250 mg, 1,25 mmol) und Ammoniumacetat (770 mg, 10 mmol) wurden in Essigsäure (5 ml) gelöst und eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt, dann ließ man auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Gemisch von Ammoniumhydroxid (10 ml) und Eis gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (172 mg, 38 %); MS(ES+) m/e 457/459 [M+H]+.
  • Referenzbeispiel 2: (2-(4-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-2-methyl)propylamin
    Figure 00160001
  • Eine Lösung von Referenzbeispiel 1 (112 mg, 0,245 mmol) in Dichlormethan (2 ml), die Trifluoressigsäure (1 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck aufkonzentriert, und der Rückstand wurde zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (59 mg, 68 %) als einen Feststoff zu ergeben; MS(ES+) m/e 357/359 [M+H]+.
  • Referenzbeispiel 3: 5-(2-(2-Amino-1,l-dimethylethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)-2-chlorphenol
    Figure 00170001
  • Eine Lösung von Referenzbeispiel 2 (356 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (20 ml), die auf 5 °C gekühlt war, wurde mit Bortribromid (1 M in Dichlormethan, 5 ml) behandelt, gefolgt von zusätzlichem Dichlormethan (10 ml). Die Lösung wurde bei 5 °C 2 Stunden lang gerührt, dann bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden. 2M Salzsäure (1 ml) und Wasser (5 ml) wurden dann zugegeben und die Umsetzung 15 min lang auf 50 °C erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch mit 15 % Natriumhydroxidlösung neutralisiert und der so erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu gewinnen (206 mg, 60 %); MS(ES+) m/e 343/345 [M+H]+.
  • Referenzbeispiel 4: N-(2-(4-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl)-2-methylpropyl)methansulfonamid
    Figure 00170002
  • Eine Lösung von Referenzbeispiel 2 (178 mg, 0,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml), die Pyridin (0,12 mg, 1,5 mmol) enthielt, bei 0 °C wurde mit einer Lösung von Methansulfonylchlorid (57,3 mg, 0,5 mmol) in Dichlormethan (1 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 0 °C 1 Stunde lang gerührt, gefolgt von 30 min bei Raumtemperatur, bevor sie mit Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt wurde. Die wässrige Phase wurde dann abgetrennt und mit zusätzlichem Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methano/0,880 Ammoniaklösung (8:1:0,1) eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung (85 mg, 40 %) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben; MS(ES+) m/e 435/437 [M+H]+.
  • Beispiel 1: 5-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-chlorphenol
    Figure 00180001
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Referenzbeispiel 1, Schritt 3 und 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropanal (T. Seki et al., Chem. Pharm. Bull.; 1996, 44, 2061) unter Verwendung der Verfahren, die in Referenzbeispiel 1, Schritt 4 beschrieben sind, gefolgt von jenen von Referenzbeispiel 2 und Referenzbeispiel 3, hergestellt; MS(ES+) m/e 329/331 [M+H]+.
  • Beispiel 2: N-{1-[4-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-1-methylethyl}methansulfonamid
    Figure 00180002
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 1 unter Verwendung der Verfahren, die in Referenzbeispiel 4 beschrieben sind, gefolgt von Referenzbeispiel 3, hergestellt. Das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt; MS(ES+) m/e 407/409 [M+H]+.
  • Beispiele 3-16:
    Figure 00190001
  • Die Beispiele 3 bis 16 wurden durch das nachstehende allgemeine Verfahren hergestellt.
  • Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 1 (100 mg, 0,29 mmol), des angegebenen Aldehyds (0,32 mmol) und von Polymer-gebundenem Trimethylammoniumcyanoborhydrid (125 mg, 0,5 mmol, 4 mmol/g) in Methanol (3 ml), das Eisessig (0,05 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde dann filtriert, das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert und das Produkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Beispiele 17-20:
    Figure 00220001
  • Die Beispiele 17 bis 20 wurden durch das nachstehende allgemeine Verfahren hergestellt.
  • Das angegebene Amin (0,24 mmol) und Triphosgen (33 mg, 0,11 mmol) wurden zu einer Suspension von Polymer-gebundenem Diisopropylethylamin (200 mg) in Dichlormethan (3 ml) zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit dem Produkt von Beispiel 1 (100 mg, 0,30 mmol) behandelt. Die Umsetzung wurde dann 3 Stunden lang gerührt, filtriert, das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert und das Produkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Reagenzien Reagenz A: 1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-carbaldehyd
    Figure 00250001
  • Schritt 1. 1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von Ethylisonipecotat (26 g, 166 mmol) in Ethanol (150 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (41 g, 297 mmol) und 2-Bromethylmethylether (25 g, 179 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (32,76 g, 92 %); MS(ES+) m/e 216 [M+H]+.
  • Schritt 2. 1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-carbaldehyd
  • Diisobutylaluminiumhydrid (10,2 ml, 1M Lösung in THF) wurde zu einer Lösung von 1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-carbonsäureethylester (2,0 g, 9,3 mmol) in Toluol (40 ml) über einen Zeitraum von 1 Stunde bei –78 °C zugegeben. Die Umsetzung wurde bei –78 °C 1 Stunde lang gerührt und dann mit Methanol (5 ml) und wässriger Ammoniumacetatlösung (5 ml) gequencht. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (1,1 g, 69 %); MS(ES+) m/e 172 [M+H]+.
  • Reagenz B. 3-Methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)phenylamin
    Figure 00250002
  • Schritt 1. 4-[2-(-Methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]morpholin
  • Zu einer Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)morpholin (1,94 ml, 16 mmol) in Dimethylformamid wurde Natriumhydrid [60-%-Dispersion in Öl] (544 mg, 16 mmol) zugegeben. Nach 10 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 1-Chlor-2-methoxy-4-nitrobenzol (3 g, 16 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) tropfenweise zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden lang rühren, konzentrierte auf, dann wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu gewinnen; MS(ES+) m/e 283 [M+H]+.
  • Schritt 2. 3-Methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)phenylamin
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt 1 (2,3 g, 8,6 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde 10 % Palladium auf Holzkohle (50 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff 16 Stunden lang gerührt, durch Celite filtriert und aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben; MS(ES+) m/e 252 [M+H]+.
  • Reagenz C: (3,4-Difluorphenoxy)acetaldehyd
    Figure 00260001
  • Schritt 1. 4-(2,2-Dimethoxyethoxy)-1,2-difluorbenzol
  • Bromacetaldehyddimethylacetal (3,3 ml, 27,9 mmol) und Kaliumcarbonat (6,5 g, 47,1 mmol) wurden zu einer Lösung von 3,4-Difluorphenol (3,0 g, 23,4 mmol) in DMF (65 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang auf 120 °C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit einer Lösung von wässrigem Ammoniumchlorid gequencht. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (5,1 g, 97 %); 1H NMR (CDCl3) 3,45 (6H, s), 3,93 (2H, d, J 5,1 Hz), 4,67 (1H, t, J 5,1 Hz), 6,60 (1H, m), 6,74 (1H, m) und 7,03 (1H, m).
  • Schritt 2. (3,4-Difluorphenoxy)acetaldehyd
  • Eine Lösung, die das Produkt aus Schritt 1 (5,1 g, 23,4 mmol), Eisessig (4,5 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (2,7 ml) in Wasser (50 ml) enthielt, wurde bei 100 °C 5 Stunden lang erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt in Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (30:70) eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (2,74 g, 68 %); 1H NMR (CDCl3) 4,52 (2H, s), 6,59 (1H, m), 6,83 (1H, m), 7,08 (1H, m) und 9,82 (1H, s).
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die Wirkung von Verbindungen der Formel (I) als B-Raf-Hemmer kann durch die nachstehenden in vitro-Tests bestimmt werden:
  • Fluoreszenz-Anisotropie-Kinasebindungs-Test
  • Das Kinaseenzym, ein fluoreszierender Ligand und eine variable Konzentration der Testverbindung werden zusammen inkubiert, um das thermodynamische Gleichgewicht zu erreichen, unter Bedingungen, bei denen in Abwesenheit der Testverbindung der fluoreszierende Ligand signifikant (> 50 %) Enzym-gebunden ist und sich in Anwesenheit einer geeigneten Konzentration (> 10 × Ki) eines starken Hemmers die Anisotropie des ungebundenen fluoreszierenden Liganden messbar von dem gebundenen Wert unterscheidet.
  • Die Konzentration des Kinaseenzyms sollte vorzugsweise > 1 × Kf sein. Die erforderliche Konzentration des fluoreszierenden Liganden wird von dem verwendeten Instrumentarium und den Fluoreszenz- und physikochemischen Eigenschaften abhängen. Die verwendete Konzentration muss niedriger als die Konzentration des Kinaseenzyms sein und vorzugsweise niedriger als die halbe Kinaseenzym-Konzentration. Eine typische Vorschrift lautet:
  • Alle Komponenten gelöst in Puffer der Zusammensetzung 50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM CHAPS, 10 mM MgCl2.
    • Konzentration des B-Raf-Enzyms: 1 nM
    • Konzentration des fluoreszierenden Liganden: 0.5 nM
    • Konzentration der Testverbindung: 0,1 nM bis 100 μM
    • Komponenten inkubiert in 10 μl Endvolumen in schwarzer Mikrotiterplatte LJL HE 384 Typ B,
    • bis Gleichgewicht erreicht wird (über 3 Stunde, bis zu 30 Stunde)
    • Fluoreszenz-Anisotropie ablesen in LJL Acquest.
    Ki
    Dissoziationskonstante für das Binden des Hemmers
    Kf
    Dissoziationskonstante für das Binden des fluoreszierenden Liganden
  • Der fluoreszierende Ligand ist die nachstehende Verbindung:
    Figure 00280001
    die abgeleitet ist von 5-[2-(4-Aminomethylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2-chlorphenol und einem fluoreszierenden Farbstoff.
  • Raf-Kinase-Test
  • Die Aktivität des menschlichen rekombinanten B-Raf-Proteins wurde in vitro durch einen Test des Einbaus von radioaktiv markiertem Phosphat in rekombinante MAP-Kinase (MEK), ein bekanntes physiologisches Substrat von B-Raf, bewertet. Katalytisch wirksames menschliches rekombinantes B-Raf-Protein wurde durch Reinigung aus sf9-Insekten-Zellen, die mit einem menschlichen B-Raf-rekombinanten Baculovirus-Expressions-Vector infiziert worden waren, erhalten. Um sicher zu stellen, dass die gesamte Substrat-Phosphorylierung aus der B-Raf-Wirkung resultierte, wurde eine katalytisch unwirksame Form von MEK verwendet. Dieses Protein wurde aus Bakterienzellen gereinigt, die mutante unwirksame MEK als ein Fusionsprotein mit Glutathion-S-Transferase (GST-kdMEK) exprimierten.
  • Verfahren:
  • Standard-Testbedingungen der katalytischen B-Raf-Wirkung verwendeten 3 μg GST-kdMEK, 10 μM ATP und 2 μCi 33P-ATP, 50 mM MOPS, 0,1 mM EDTA, 0,1 M Saccharose, 10 mM MgCl2 plus 0,1 % Dimethylsulfoxid (das, wo geeignet, Verbindung enthielt) in einem Gesamtreaktionsvolumen von 30 μl. Die Umsetzungen wurden bei 25 °C 90 Minuten lang inkubiert und die Umsetzungen durch Zugabe von EDTA bis zu einer Gesamtkonzentration von 50 μM beendet. 10 μl der Umsetzung wurde als Spot auf P30-Phosphocellulosepapier aufgetragen und luftgetrocknet. Nach vier Waschschritten in eisgekühlter 10 % Trichloressigsäure, 0.5 % Phosphorsäure, wurden die Papiere vor der Zugabe von Scintillationsflüssigkeit und der Bestimmung der Radioaktvität in einem Scintillationszähler luftgetrocknet.
  • Ergebnisse:
  • Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Beispiele die B-Raf-vermittelte Phosphorylierung von GST-kdMEK-Substrat in einem oder beiden der vorstehend erwähnten Tests wirksam hemmen, wobei sie IC50-Werte von < 3 μM aufwiesen.
  • Die Aktivität von Verbindungen als Raf-Hemmer kann auch durch die Tests bestimmt werden, die in WO 99/10325; McDonald, 0. B., Chen, W. J., Ellis, B., Hoffinan, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A., Marshall, C. J. und Wood, E. R. (1999) A scintillation proximity assay for the Raf/MEK/ERK kinase cascade: high throughput screening und identification of selective enzyme inhibitors, Anal. Biochem. 268: 318–329 und AACR meeting New Orleans 1998 Poster 3793 beschrieben sind.
  • Die neuroprotektiven Eigenschaften von B-Raf-Hemmern können durch den nachstehenden in vitro-Test bestimmt werden:
  • Neuroprotektive Eigenschaften von B-Raf-Hemmern in Hippocampus-Scheiben-Kulturen der Ratte
  • Organotypische Kulturen stellen eine Zwischenstufe dar zwischen dissoziierten neuronalen Zellkulturen und in vivo-Modellen für Sauerstoff- und Glukose-Entzug (OGD). Die Mehrheit der glianeuronalen Wechselwirkungen und des neuronalen Schaltkreissystem werden in kultivierten Hippocampus-Scheiben beibehalten, was auf diese Weise die Untersuchung der Muster des Todes unter verschiedenen Zelltypen in einem Modell, welches der in vivo-Situation ähnelt, ermöglicht. Diese Kulturen erlauben das Studium von verzögerter Zellschädigung und- tod 24 Stunden oder mehr nach Verletzung und lassen die Bewertung der Folgen von Langzeitveränderungen der Kulturbedingungen zu. Eine Reihe von Laboratorien haben von verzögerter Zellschädigung als Antwort auf OGD in organotypischen Kulturen des Hippocampus' berichtet (Vornov et al., Stroke, 1994, 25, 57–465; Newell et al., Brain Res., 1995, 676, 38–44). Es wurde gezeigt, dass verschiedene Klassen von Verbindungen in diesem Modell schützen, einschließlich EAA-Antagonisten (Strasser et al., Brain Res., 1995, 687, 167-174), Na-Kanal-Blockern (Tasker et al., J. Neurosci., 1992, 12, 3098–4308) und Ca-Kanal-Blockern (Pringle et al., Stroke, 1996, 7, 2124–2130). Bis heute ist relativ wenig über die Rolle von intrazellulären Kinase-vermittelten Signal-Wegen beim neuronalen Zelltot in diesem Modell bekannt.
  • Verfahren:
  • Kulturen von organotypischen Hippocampus-Scheiben wurden hergestellt unter Verwendung des Verfahrens von Stoppini et al., J. Neurosci. Methods, 1995, 37, 173–182. In wenigen Worten werden 400-μm-Schnitte aus Hippocampi von 7 bis 8 Tage alten Sprague-Dawley-Ratten auf semiporösen Membranen 9 bis 12 Tage lang kultiviert. OGD wird dann induziert durch Inkubation in Serum und glukosefreiem Medium in einer anaeroben Kammer während 45 Minuten. Die Kulturen werden dann vor der Analyse wieder 23 Stunden lang zu einem Luft/CO2-Inkubator gebracht. Propidiumiodid (PI) wird als ein Indikator für den Zelltod verwendet. PI ist nicht toxisch für die Neurone und ist in vielen Studien verwendet worden, um die Vitalität von Zellen zu bestätigen. In beschädigte Neuronen dringt PI ein und bindet an Nukleinsäuren.
  • Gebundenes PI zeigt eine erhöhte Emission bei 635 nm, wenn es bei 540 nm angeregt wird. Ein PI-Fluoreszenz-Bild und ein Weißlicht-Bild werden aufgenommen und der Anteil von Zelltod analysiert. Das Gebiet der Region CA1 wird aus dem Weißlichtbild definiert und mit dem PI-Bild überlagert. Das PI-Signal ist begrenzt, und das Gebiet der PI-Schädigung als ein prozentualer Anteil des CA1-Gebiets angegeben. Die Korrelation zwischen PI-Fluoreszenz und histologisch bestätigtem Zelltod ist zuvor durch Nissl-Anfärbung unter Verwendung von Kresylechtviolett validiert worden (Newell et al., J. Neurosci., 1995, 15, 7702–7711).
  • Beispiel 41: 4-Aminomethyl-N-{2-[4-(4-chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H- imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}benzolsulfonamid
    Figure 00300001
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 39 (70 mg, 0,14 mmol) und Boran-Methylsulfid-Komplex (0,080 ml, 0,84 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde Methanol (1 ml) zugegeben und das Gemisch weitere 30 min lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, der pH mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung auf pH 9 eingestellt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methanol/0,880 Ammoniaklösung (5:1:0,1) eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (35 mg, 49 %); MS(AP+) m/e 512/514 [M+H]+.
  • Beispiel 42: 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-ethansulfonsäure-{2-[4-(4-chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}amid
    Figure 00310001
  • Schritt 1. Ethensulfonsäure-{2-[4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}amid
  • Eine Lösung von Ethensulfonylchlorid (J. Marchand-Brynaert et al., Tetrahedron 1996, 52, 5591) (230 mg, 1,8 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf -78 °C gekühlt und mit einer Lösung des Produkts von Beispiel 2 und Triethylamin (0,41 ml, 3 mmol) in Dichlormethan (10 ml) behandelt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und die Lösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (254 mg, 38 %); MS(EP+) m/e 447/449 [M+H]+.
  • Schritt 2. 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-ethansulfonsäure-{2-[4-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}amid
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt 1 (110 mg, 0,25 mmol) und N-Methylpiperazin (50 mg, 0,5 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (98 mg, 72 %); MS(ES+) m/e 547/549 [M+H]+.
  • Schritt 3. 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-ethansulfonsäure-{2-[4-(4-chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}amid
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Schritt 2 unter Verwendung des Verfahrens in Beispiel 3 hergestellt und das Produkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt; MS(ES+) m/e 533/535 [M+H]+.
  • Beispiel 43: 2-Morphonlin-4-yl-ethansulfonsäure-{2-[4-(4-chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}amid
    Figure 00320001
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus Morpholin und dem Produkt von Beispiel 42, Schritt 1 unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 42, Schritte 2 und 3 beschrieben ist, hergestellt; MS(ES+) m/e 520/522 [M+H]+.
  • Beispiele 44 bis 48:
    Figure 00320002
  • Die Beispiele 44 bis 48 wurden durch das nachstehende allgemeine Verfahren hergestellt.
  • Das angegebene Amin (0,24 mmol) und Triphosgen (33 mg, 0,11 mmol) wurden zu einer Suspension von Polymer-gebundenem Diisopropylethylamin (200 mg) in Dichlormethan (3 ml) zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit dem Produkt von Beispiel 3 (100 mg, 0,30 mmol) behandelt. Die Umsetzung wurde dann 3 Stunden lang gerührt, filtriert, das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert und das Produkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
  • Figure 00340001
  • Beispiel 49: 4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-{2[4-(4-chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}amid
    Figure 00350001
  • Schritt 1. 4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-carbonsäurechlorid
  • Eine Lösung von 1-(2-Methoxyethyl)piperazin (100 mg, 0,69 mmol) und Triethylamin (0,1 ml, 0,71 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 0 °C gekühlt und mit einer Lösung von Trichormethylchorformiat (0,05 ml, 0,41 mmol) in Dichlormethan (5 ml) behandelt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde für eine weitere Stunde gerührt, dann im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung in der nachstehenden Umsetzung verwendet.
  • Schritt 2. 4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-{2[4-(4-chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}amid
  • Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 3 (240 mg, 0,70 mmol), Triethylamin (0,2 ml, 1,43 mmol) und DMAP (5 mg) in Dichlormethan (3 ml) wurde eine Lösung des Produkts von Schritt 1 in Dichlormethan (5 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde 16 Stunden lang auf 80 °C erhitzt, im Vakuum aufkonzentriert und das Produkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform/Methano/0,880 Ammoniaklösung (9:1:0,1) eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu gewinnen (188 mg, 53 %); MS(ES+) m/e 513/515 [M+H]+.
  • Beispiel 50: 5-[2-(2-Amino-1,1-dimethylethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2-chlorphenol
    Figure 00350002
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 4-Brom-3-methoxybenzoesäure (G. M. Iskander, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1.; 1973, 2202) unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 3, Schritte 1 bis 4, gefolgt von Beispiel 2 und Beispiel 3, beschrieben sind, hergestellt und das Produkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt; MS(ES+) m/e 387/389 [M+H]+.
  • Beispiel 51: N-{2-[4-(4-Brom-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}methansulfonamid
    Figure 00360001
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 50 unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 11 beschrieben sind, hergestellt; MS(ES+) m/e 465/467 [M+H]+.
  • Beispiel 52: 2-Chlor-5-[2-(1,1-dimethyl-2-methylaminoethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]phenol
    Figure 00360002
  • Schritt 1: (3-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl)methylcarbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 2,2-Dimethyl-3-methylaminopropan-1-ol (A. G. Anderson, J. Org. Chem, 1968, 33, 2123) (880 mg, 7,5 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml), gekühlt in einem Eisbad, wurde mit einer Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (1,68 g, 7,5 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Nach 18 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, so dass sich die in der Überschrift genannte Verbindung ergab; MS(ES+) m/e 218 [M+H]+.
  • Schritt 2. 2,2-Dimethyl-3-oxopropyl)methylcarbaminsäure-tert-butylester
  • Ein Gemisch des Produkts von Schritt 1 (1,62 g, 7,5 mmol), Pyridiniumchlorochromat (3,23 g, 15 mmol) und 4A-Molekularsiebe (10 g) in Dichlormethan (50 ml) wurden bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf eine Kieselgelsäule gegossen, die mit Dichlormethan eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als ein Öl zu ergeben, das direkt in der nächsten Umsetzung verwendet wurde; 1H NMR (CDCl3) 9,6 (1H, breites s), 3,35 (2H, s), 2,85 (3H, breites s), 1,44 (9H, s) und 1,07 (6H, s).
  • Schritt 3. {2-[4-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}methylcarbaminsäure-tert-butylester
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Schritt 2 und dem Produkt von Beispiel 1, Schritt 3 unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1, Schritt 4 beschrieben ist, hergestellt; MS(ES+) m/e 471/473 [M+H]+.
  • Schritt 4. 2-Chlor-5-[2-(1,1-dimethyl-2-methylaminoethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]phenol
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Schritt 3 unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 2 beschrieben sind, gefolgt von Beispiel 3, hergestellt; MS(ES+) m/e 357/359 [M+H]+.
  • Beispiele 53 bis 58:
    Figure 00370001
  • Die Beispiele 53 bis 58 wurden durch das nachstehende allgemeine Verfahren hergestellt.
  • Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 52 (100 mg, 0,29 mmol), des angegebenen Aldehyds (0,32 mmol) und von Polymer-gebundenem Trimethylammoniumcyanoborhydrid (125 mg, 0,5 mmol, 4 mmol/g) in Methanol (3 ml), das Eisessig (0,05 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde dann filtriert, das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert und das Produkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
  • Figure 00390001
  • Beispiel 59: 2-Chlor-5-({[(2-hydroxyethyl)-methylamino]dimethylethyl}pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)phenoltrihydrochlorid
    Figure 00400001
  • Schritt 1: 2-Chlor-5-[({[(2-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-ethyl]methylamino}dimethylethyl)pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]phenol
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung (190 mg, 66 %) wurde aus dem Produkt von Beispiel 52 und tert-Butyldimethylsilyloxyacetaldehyd unter Verwendung des allgemeinen reduktiven Alkylierungsverfahrens, das für die Beispiele 53 bis 58 beschrieben ist, hergestellt; MS(ES+) m/e 515/517 [M+H]+.
  • Schritt 2. 2-Chlor-5-({[(2-hydroxyethyl)-methylamino]dimethylethyl}pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)phenoltrihydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt 1 (185 mg, 0,36 mmol) in Methanol (3 ml) wurde mit einer 1M Lösung von HCl in Diethylether (2 ml) behandelt und das Gemisch 2 Stunde lang gerührt. Die Umsetzung wurde im Vakuum aufkonzentriert und das Produkt mit Dichlormethan und Ethylacetat verrieben, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (155 ml, 85 %); MS(ES+) m/e 401/403 [M+H]+.
  • Beispiel 60: 4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-carbonsäure-{2-[4-(4-chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}methylamid
    Figure 00400002
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung (170 mg, 41 %) wurde aus dem Produkt von Beispiel 52 und dem Produkt von Beispiel 49, Schritt 1 unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 49, Schritt 2 beschrieben ist, hergestellt; MS(ES+) m/e 527/529 [M+H]+.
  • Beispiel 61: 5-[2-(1-Aminomethylcyclohexyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2-chlorphenol
    Figure 00410001
  • Schritt 1. {1-[4-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]cyclohexylmethyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung (1,08 g, 23 %) wurde aus dem Produkt von Beispiel 1, Schritt 3 und (1-Formylcyclohexylmethyl)carbaminsäure-tert-butylester (D. L. Varie et al., Bioorg. and Med. Chem. Lett., 1999, 9, 369) unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1, Schritt 4, beschrieben ist, hergestellt; MS(ES+) m/e 497/499 [M+H]+.
  • Schritt 2. {1-[4-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]cyclohexyl}methylamin
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Schritt 1 unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt; MS(ES+) m/e 397/399 [M+H]+.
  • Schritt 3. 5-[2-(1-Aminomethylcyclohexyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2-chlorphenol
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Schritt 2 unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 3 beschrieben ist, hergestellt; MS(ES+) m/e 383/385 [M+H]+.
  • Beispiel 62: 2-Chlor-5-[2-(4-Chlorbenrylamino)-methyl]cyclohexyl}-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]phenol
    Figure 00420001
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 62 und 4-Chlorbenzaldehyd unter Verwendung des allgemeinen reduktiven Alkylierungsverfahrens, das für die Beispiele 12 bis 34 beschrieben ist, hergestellt; MS(ES+) m/e 507/509 [M+H]+.
  • Beispiel 63: 5-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2-chlorphenol
    Figure 00420002
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 1, Schritt 3 und 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropanal (T. Seki et al., Chem. Pharm. Bull., 1996, 44, 2016) unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 1, Schritt 4 beschrieben sind, gefolgt von jenen von Beispiel 2 und Beispiel 3, hergestellt; MS(ES+) m/e 329/331 [M+H]+.
  • Beispiel 64: N-{1-[4-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-1-methylethyl}methansulfonamid
    Figure 00420003
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus dem Produkt von Beispiel 63 unter Verwendung der Verfahren, die in Beispiel 4 beschrieben sind, gefolgt von Beispiel 3, hergestellt; MS(ES+) m/e 407/409 [M+H]+.
  • Beispiele 65 bis 78:
    Figure 00430001
  • Die Beispiele 65 bis 78 wurden durch das nachstehende allgemeine Verfahren hergestellt.
  • Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 63 (100 mg, 0,29 mmol), des angegebenen Aldehyds (0,32 mmol) und von Polymer-gebundenem Trimethylammoniumcyanoborhydrid (125 mg, 0,5 mmol, 4 mmol/g) in Methanol (3 ml), das Eisessig (0,05 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde dann filtriert, das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert und das Produkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Beispiele 79 bis 82:
    Figure 00460001
  • Die Beispiele 79 bis 82 wurden durch das nachstehende allgemeine Verfahren hergestellt.
  • Das angegebene Amin (0,24 mmol) und Triphosgen (33 mg, 0,11 mmol) wurden zu einer Suspension von Polymer-gebundenem Diisopropylethylamin (200 mg) in Dichlormethan (3 ml) zugegeben. Nach 30 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit dem Produkt von Beispiel 63 (100 mg, 0,30 mmol) behandelt. Die Umsetzung wurde dann 3 Stunden lang gerührt, filtriert, das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert und das Produkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
  • Figure 00470001
  • Beispiel 83: 5-(2-(2-Amino-1,1-dimethylethyl)-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-4-yl)-2-chlorphenol
    Figure 00480001
  • Schritt 1. 1-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethanon
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung (0,650 g, 48 %) wurde aus dem Produkt von Beispiel 1, Schritt 1 und 4-Methyl-2-methylsulfanylpyrimidin unter Verwendung des Verfahrens, das in Beispiel 1, Schritt 2 beschrieben ist, hergestellt; MS(ES+) m/e 309/311 [M+H]+.
  • Schritt 2. 1-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-2-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)ethan-1,2-dion-2-oxim
  • Natriumnitrit (0,290 g, 4,2 mmol) wurde portionsweise zu einer Suspension des Produkts von Schritt 1 (0,650 g, 2,1 mmol) in 3M HCl (10 ml) bei 0 °C gegeben. Nach 30 min wurde die Suspension auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden lang gerührt. Die Suspension wurde dann mit 2M wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8 eingestellt und der Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben; MS(AP-) m/e 336/338 [M-H]-.
  • Schritt 3. {2-[4-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-1-hydroxy-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Das Produkt von Schritt 2 (0,6 g, 1,78 mmol), (2,2-Dimethyl-3-oxopropyl)carbaminsäure-tertbutylester (0,715 g, 3,56 mmol) und Ammoniumacetat (1,37 g, 17,8 mmol) wurden in Essigsäure (10 ml) gelöst und 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Umsetzung in eine Aufschlämmung von Ammoniumhydroxid und Eis gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde dann durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (1:1) eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben; MS(AP+) m/e 520/522 [M+H]+.
  • Schritt 4. {2-[4-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl)-1H-iriüdazol-2-yl]-2-methylpropyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine gerührte Lösung des Produkts von Schritt 3 (0,420 g, 0,81 mmol) in DMF (10 ml) bei 100 °C wurde mit Triethylphosphit (2,68 g, 16,2 mmol) behandelt. Nach einer Stunde langem Rühren wurde das Gemisch dann gekühlt, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Diethylether (9:1) eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung als ein farbloses Gummi zu ergeben (0,40 g, 97 %); MS(AP+) m/e 504/506 [M+H]+.
  • Schritt 5. {2-[4-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-5-(2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Suspension des Produkts von Schritt 4 (0,3 g, 0,6 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit Oxon (0,735 g, 1,2 mmol) in Wasser (10 ml) behandelt, und nach 3 Stunden wurde zusätzliches Oxon (0,367 g, 0,6 mmol) in Wasser (5 ml) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat), aufkonzentriert und das rohe Produkt direkt im nächsten Schritt verwendet; MS(AP+) m/e 536/538 [M+H]+.
  • Schritt 6. {2-[5-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-4-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-1H-inüdazol-2-yl]-2-methylpropyl}carbaminsäure-tert-butylester
  • Das rohe Produkt von Schritt 5 wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, mit 0,880 Ammoniaklösung (20 ml) behandelt und dann in einem Autoklaven bei 100 °C erhitzt. Nach 4 Stunden wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur gekühlt, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methano/0,880 Ammoniaklösung (19:1:0,1) eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung (0,2 g, 70 %, 2 Schritte) als einen gelben Feststoff zu ergeben; MS(AP+) m/e 573/575 [M+H]+.
  • Schritt 7. 4-[2-(2-Amino-1,1-dimethylethyl)-5-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-3H-imidazol-4-yl]pyrimidin-2-ylamin
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt 6 (0,200 g, 0,42 mmol) in Dichlormethan (5 ml), das Trifluoressigsäure (2 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt: Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde dann über Kieselgel chromatographiert, wobei mit Chloroform/Methanol/0,880 Ammoniaklösung (9:1:0,1) eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung (0,100 g, 64 %) als einen blassgelben Feststoff zu ergeben; MS(ES+) m/e 373/375 [M+H]+.
  • Schritt 8. 5-[2-(2-Amino-1,1-dimethylethyl)-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)-1H-imidazol-4-yl]-2-chlorphenol
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt 7 (0,100 g, 0,27 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde auf 5 °C gekühlt und mit Bortribromid (1,3 ml, 1,3 mmol, 1M in Dichlormethan) behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, bevor zusätzliches Bortribromid (0,6 ml, 0,6 mmol) zugegeben wurde. Nach einer weiteren Stunde wurde Wasser (5 ml) zugegeben und die Umsetzung dann 1 Stunde lang auf 50 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethanol wieder gelöst und mit 0,880 Ammoniak behandelt, bevor er im Vakuum aufkonzentriert wurde. Der Rückstand wurde dann durch Kationenaustauschchromatographie gereinigt, wobei mit Methanol, dann mit Methanol/0,880 Ammoniaklösung (9:1) eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung (0,035 g, 36 %) als einen gelben Feststoff zu ergeben; MS(ES+) m/e 359/361 [M+H]+.
  • Beispiele 84 bis 95:
    Figure 00500001
  • Die Beispiele 84 bis 95 wurden durch das nachstehende allgemeine Verfahren hergestellt.
  • Ein Gemisch des Produkts von Beispiel 83 (100 mg, 0,28 mmol), des angegebenen Aldehyds (0,31 mmol) und von Polymer-gebundenem Trimethylammoniumcyanoborhydrid (125 mg, 0,5 mmol, 4 mmol/g) in Methanol (3 ml), das Eisessig (0,05 ml) enthielt, wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Umsetzung wurde dann filtriert, das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert und das Produkt durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Reagenzien Reagenz A: 1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-carbaldehyd
    Figure 00540001
  • Schritt 1. 1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von Ethylisonipecotat (26 g, 166 mmol) in Ethanol (150 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (41 g, 297 mmol) und 2-Bromethylmethylether (25 g, 179 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (32,76 g, 92 %); MS(ES+) m/e 216 [M+H]+.
  • Schritt 2. 1-(2-Methoxyethyl)piperidin-4-carbaldehyd
  • Diisobutylaluminiumhydrid (10,2 ml, 1M Lösung in THF) wurde zu einer Lösung des Produkts von Schritt 1 (2,0 g, 9,3 mmol) in Toluol (40 ml) über einen Zeitraum von 1 Stunde bei -78 °C zugegeben. Die Umsetzung wurde bei -78 °C 1 Stunde lang gerührt und dann mit Methanol (5 ml) und wässriger Ammoniumacetatlösung (5 ml) gequencht. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (1,1 g, 69 %); MS(ES+) m/e 172 [M+H]+.
  • Reagenz B. 3-Methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)phenylamin
    Figure 00540002
  • Schritt 1. 4-[2-(-Methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]morpholin
  • Zu einer Lösung von 1-(2-Hydroxyethyl)morpholin (1,94 ml, 16 mmol) in Dimethylformamid wurde Natriumhydrid [60-%-Dispersion in Öl] (544 mg, 16 mmol) zugegeben. Nach 10 min langem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 1-Chlor-2-methoxy-4-nitrobenzol (3 g, 16 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) tropfenweise zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden lang rühren, konzentrierte auf, dann wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu gewinnen; MS(ES+) m/e 283 [M+H]+.
  • Schritt 2. 3-Methoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)phenylamin
  • Zu einer Lösung des Produkt von Schritt 1 (2,3 g, 8,6 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde 10 % Palladium auf Holzkohle (50 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von Wasserstoff 16 Stunden lang gerührt, durch Celite filtriert und aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben; MS(ES+) m/e 252 [M+H]+.
  • Reagenz C: (3,4-Difluorphenoxy)acetaldehyd
    Figure 00550001
  • Schritt 1. 4-(2,2-Dimethoxyethoxy)-1,2-difluorbenzol
  • Bromacetaldehyddimethylacetal (3,3 ml, 27,9 mmol) und Kaliumcarbonat (6,5 g, 47,1 mmol) wurden zu einer Lösung von 3,4-Difluorphenol (3,0 g, 23,4 mmol) in DMF (65 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang auf 120 °C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit einer Lösung von wässrigem Ammoniumchlorid gequencht. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (5,1 g, 97 %); 1H NMR (CDCl3) 3,45 (6H, s), 3,93 (2H, d, J 5,1 Hz), 4,67 (1H, t, J 5,1 Hz), 6,60 (1H, m), 6,74 (1H, m) und 7,03 (1H, m).
  • Schritt 2. (3,4-Difluorphenoxy)acetaldehyd
  • Eine Lösung, die das Produkt aus Schritt 1 (5,1 g, 23,4 mmol), Eisessig (4,5 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (2,7 ml) in Wasser (50 ml) enthielt, wurde bei 100 °C 5 Stunden lang erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt in Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit Ethylacetat/Hexan (30:70) eluiert wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu ergeben (2,74 g, 68 %); 1H NMR (CDCl3) 4,52 (2H, s), 6,59 (1H, m), 6,83 (1H, m), 7,08 (1H, m) und 9,82 (1H, s).
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • Die Wirkung von Verbindungen der Formel (I) als B-Raf-Hemmer kann durch die nachstehenden in vitro-Tests bestimmt werden:
  • Fluoreszenz-Anisotropie-Kinasebindungs-Test
  • Das Kinaseenzym, ein fluoreszierender Ligand und eine variable Konzentration der Testverbindung werden zusammen inkubiert, um das thermodynamische Gleichgewicht zu erreichen, unter Bedingungen, bei denen in Abwesenheit der Testverbindung der fluoreszierende Ligand signifikant (> 50 %) Enzym-gebunden ist und sich in Anwesenheit einer geeigneten Konzentration (> 10 x K;) , eines starken Hemmers die Anisotropie des ungebundenen fluoreszierenden Liganden messbar von dem gebundenen Wert unterscheidet.
  • Die Konzentration des Kinaseenzyms sollte vorzugsweise > 1 × Kf sein. Die erforderliche Konzentration des fluoreszierenden Liganden wird von dem verwendeten Instrumentarium und den Fluoreszenz- und physikochemischen Eigenschaften abhängen. Die verwendete Konzentration muss niedriger als die Konzentration des Kinaseenzyms sein und vorzugsweise niedriger als die halbe Kinaseenzym-Konzentration. Eine typische Vorschrift lautet:
  • Alle Komponenten gelöst in Puffer der Zusammensetzung 50 mM HEPES, pH 7,5, 1 mM CHAPS, 10 mM MgCl2.
    • Konzentration des B-Raf-Enzyms: 1 nM
    • Konzentration des fluoreszierenden Liganden: 0.5 nM
    • Konzentration der Testverbindung: 0,1 nM bis 100 μM
    • Komponenten inkubiert in 10 μl Endvolumen in schwarzer Mikrotiterplatte LJL HE 384 Typ B,
    • bis Gleichgewicht erreicht wird (über 3 Stunde, bis zu 30 Stunde)
    • Fluoreszenz-Anisotropie ablesen in LJL Acquest.
    Ki
    Dissoziationskonstante für das Binden des Hemmers
    Kf
    Dissoziationskonstante für das Binden des fluoreszierenden Liganden
  • Der fluoreszierende Ligand ist die nachstehende Verbindung:
    Figure 00570001
    die abgeleitet ist von 5-[2-(4-Aminomethylphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2-chlorphenol und einem fluoreszierenden Farbstoff.
  • Raf-Kinase-Test
  • Die Aktivität des menschlichen rekombinanten B-Raf-Proteins wurde in vitro durch einen Test des Einbaus von radioaktiv markiertem Phosphat in rekombinante MAP-Kinase (MEK), ein bekanntes physiologisches Substrat von B-Raf, bewertet. Katalytisch wirksames menschliches rekombinantes B-Raf-Protein wurde durch Reinigung aus sf9-Insekten-Zellen, die mit einem menschlichen B-Raf-rekombinanten Baculovirus-Expressions-Vector infiziert worden waren, erhalten. Um sicher zu stellen, dass die gesamte Substrat-Phosphorylierung aus der B-Raf-Wirkung resultierte, wurde eine katalytisch unwirksame Form von MEK verwendet. Dieses Protein wurde aus Bakterienzellen gereinigt, die mutante unwirksame MEK als ein Fusionsprotein mit Glutathion-S-Transferase (GST-kdMEK) exprimierten.
  • Verfahren:
  • Standard-Testbedingungen der katalytischen B-Raf-Wirkung verwendeten 3 μg GST-kdMEK, 10 μM ATP und 2 μCi 33P-ATP, 50 mM MOPS, 0,1 mM EDTA, 0,1 M Saccharose, 10 mM MgCl2 plus 0,1 % Dimethylsulfoxid (das, wo geeignet, Verbindung enthielt) in einem Gesamtreaktionsvolumen von 30 μl. Die Umsetzungen wurden bei 25 °C 90 Minuten lang inkubiert und die Umsetzungen durch Zugabe von EDTA bis zu einer Gesamtkonzentration von 50 μM beendet. 10 μl der Umsetzung wurde als Spot auf P30-Phosphocellulosepapier aufgetragen und luftgetrocknet. Nach vier Waschschritten in eisgekühlter 10 % Trichloressigsäure, 0.5 % Phosphorsäure, wurden die Papiere vor der Zugabe von Scintillationsflüssigkeit und der Bestimmung der Radioaktvität in einem Scintillationszähler luftgetrocknet.
  • Ergebnisse:
  • Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Beispiele die B-Raf-vermittelten Phosphorylierung von GST-kdMEK-Substrat in einem oder beiden der vorstehend erwähnten Tests wirksam hemmen, wobei sie IC50-Werte von < 3 μM aufwiesen.
  • Die Aktivität von Verbindungen als Raf:Hemmer kann auch durch die Tests bestimmt werden, die in WO 99/10325; McDonald, 0. B., Chen, W. J., Ellis, B., Hoffinan, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A., Marshall, C. J. und Wood, E. R. (1999) A scintillation proximity assay for the Raf/MEK/ERK kinase cascade: high throughput screening und identification of selective enzyme inhibitors, Anal. Biochem. 268: 318–329 und AACR meeting New Orleans 1998 Poster 3793 beschrieben sind.
  • Die neuroprotektiven Eigenschaften von B-Raf-Hemmern können durch den nachstehenden in vitro-Test bestimmt werden:
  • Neuroprotektive Eigenschaften von B-Raf-Hemmern in Hippocampus-Scheiben-Kulturen der Ratte
  • Organotypische Kulturen stellen eine Zwischenstufe dar zwischen dissoziierten neuronalen Zellkulturen und in vivo-Modellen für Sauerstoff- und Glukose-Entzug (OGD). Die Mehrheit der glianeuronalen Wechselwirkungen und des neuronalen Schaltkreissystem werden in kultivierten Hippocampus-Scheiben beibehalten, was auf diese Weise die Untersuchung der Muster des Todes unter verschiedenen Zelltypen in einem Modell, welches der in vivo-Situation ähnelt, ermöglicht. Diese Kulturen erlauben das Studium von verzögerter Zellschädigung und- tod 24 Stunden oder mehr nach Verletzung und lassen die Bewertung der Folgen von Langzeitveränderungen der Kulturbedingungen zu. Eine Reihe von Laboratorien haben von verzögerter Zellschädigung als Antwort auf OGD in organotypischen Kulturen des Hippocampus' berichtet (Vornov et al., Stroke, 1994, 25, 57–465; Newell et al., Brain Res., 1995, 676, 38-44). Es wurde gezeigt, dass verschiedene Klassen von Verbindungen in diesem Modell schützen, einschließlich EAA-Antagonisten (Strasser et al., Brain Res., 1995, 687, 167-174), Na-Kanal-B1ockern (Tasker et al., J. Neurosci., 1992, 12, 3098–4308) und Ca-Kanal-Blockern (Pringle et al., Stroke, 1996, 7, 2124–2130). Bis heute ist relativ wenig über die Rolle von intrazellulären Kinase-vermittelten Signal-Wegen beim neuronalen Zelltot in diesem Modell bekannt.
  • Verfahren:
  • Kulturen von organotypischen Hippocampus-Scheiben wurden hergestellt unter Verwendung des Verfahrens von Stoppini et al., J. Neurosci. Methods, 1995, 37, 173–182. In wenigen Worten werden 400-μm-Schnitte aus Hippocampi von 7 bis 8 Tage alten Sprague-Dawley-Ratten auf semiporösen Membranen 9 bis 12 Tage lang kultiviert. OGD wird dann induziert durch Inkubation in Serum und glukosefreiem Medium in einer anaeroben Kammer während 45 Minuten. Die Kulturen werden dann vor der Analyse wieder 23 Stunden lang zu einem Luft/C02-Inkubator gebracht. Propidiumiodid (PI) wird als ein Indikator für den Zelltod verwendet. PI ist nicht toxisch für die Neurone und ist in vielen Studien verwendet worden, um die Vitalität von Zellen zu bestätigen. In beschädigte Neuronen dringt PI ein und bindet an Nukleinsäuren.
  • Gebundenes PI zeigt eine erhöhte Emission bei 635 nm, wenn es bei 540 nm angeregt wird. Ein PI-Fluoreszenz-Bild und ein Weißlicht-Bild werden aufgenommen und der Anteil von Zelltod analysiert. Das Gebiet der Region CA1 wird aus dem Weißlichtbild definiert und mit dem PI-Bild überlagert. Das PI-Signal ist begrenzt, und das Gebiet der PI-Schädigung als ein prozentualer Anteil des CA1-Gebiets angegeben. Die Korrelation zwischen PI-Fluoreszenz und histologisch bestätigtem Zelltod ist zuvor durch Nissl-Anfärbung unter Verwendung von Kresylechtviolett validiert worden (Newell et al., J. Neurosci., 1995, 15, 7702–7711).

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00600001
    wobei X gleich O, CH2, S oder NH ist oder die Einheit X-R1 ein Wasserstoffatom ist; V gleich CH oder N ist; R1 ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-6-alkyl-, Heteroaryl- oder ein Heteroaryl-C1-6-alkylrest ist, wobei jeder der Reste gegebenenfalls substituiert sein kann; R2 und R3 unabhängig einen Methylrest darstellen; R4 ein Wasserstoffatom, X-R1, ein Halogenatom, ein gegebenenfalls substituierter C1-6-Alkylsulfinylrest, CH2OR5, ein Di-C1-6-alkylaminorest, N(R6)C(O)R7, N(R6)S(O)2R8 oder ein 5- bis 7-gliedriger N-Heterocyclylring ist, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NR9, enthält, ist; Y gleich NR10R11, R10C(Z)NR10R11, NR10COOR11 oder NR10SO2R11 ist; Ar ein Phenylrest oder ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring, jeweils unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Hydroxy-C1-6-alkyl- oder einem C1-6-Alkoxyrest substituiert, ist; n gleich 0 ist; R5 ein Wasserstoffatom, -C(Z)R12 oder ein gegebenenfalls substituierter C1-6-Alkylrest, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, ein gegebenenfalls substituierter Aryl-C1-6-alkylrest oder S(O)2R8 ist; R6 ein Wasserstoffatom oder ein C1-6-Alkylrest ist; R7 ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-6-alkyl-, Heterocyclyl- oder ein Heterocyclyl-C1-6-alkylrest ist; R8 ein C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-6-alkyl-, Heterocyclyl- oder ein Heterocyclyl-C1-6-alkylrest ist; R9 ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein C1-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder ein Arylrest ist; R10R11, und R12 unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, einem C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-C1-6-alkyl-, Heterocyclyl-C2-6-alkenyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, Aryl-C2-6-alkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C1-6-alkyl- und einem Heteroaryl-C2-6-alkenylrest, wobei jeder der Reste gegebenenfalls substituiert sein kann; oder NR10R11 einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclylring, welcher gegebenenfalls ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N und S enthält, darstellen kann; und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; der Arlrest ein Phenyl- oder Naphthylrest ist; der Heterocyclylrest ausgewählt ist aus einem Pyrrolidin-, Piperidin- Piperazin-, Morpholin-, Imidazolidin- und einem Pyrazolidinrest; der Heteroarylrest ausgewählt ist aus einem Pyrrol-, Chinolin-, Isochinolin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Furan-, Thiophen-, Oxazol-, Thiazol-, Thiadiazol-, Triazol-, Imidazol- und einem Benzimidazolrest; wenn R1, R2, R5, R10, R11 und R12 substituierte Alkyl- und Alkenylreste sind, die Substituenten ausgewählt sind aus einem Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-, C1-6-Alkoxy-, Halogen-C1-6-alkoxy-, C1-6-Alkylthio-, Aryloxy-, Aryl-C1-6-alkoxy-, Aryl-C1-6-alkylthiorest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di-C1-6-alkylamino-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Carboxyrest und Estern davon, einem Amid-, Ureido-, Guanidino-, C1-6-Alkylguanidino-, Amidino-, C1-6-Alkylamidino-, C1-6-Acyloxy-, Azidorest, einer Hydroxygruppe und einem Halogenatom, und Kombinationen davon; wenn R1, R2, R5, R10, R11 und R12 substituierte Aryl-, Heterocyclyl- und Heteroarylreste sind, die Substituenten ausgewählt sein können aus einem Halogenatom, einem C1-6- Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl-, Halogen-C1-6-alkyl-, Halogen-C1-6-alkoxy-, Aryloxy-, Aryl-C1-6-alkoxyrest, einer Hydroxy-, Nitro-, Cyano-, Azido-, Aminogruppe, einem Mono- und Di-N-C1-6-alkylamino-, Acylamino-, Arylcarbonylamino-, Acyloxy-, Carboxyrest, Carboxysalzen, Carboxyestern, einem Carbamoyl-, Mono- und Di-N-C1-6-alkylcarbamoyl-, C1-6-Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Ureido-, Guanidino-, C1-6-Alkylguanidino-, Amidino-, C1-6-Alkylamidinorest, einer Sulfonylamino-, Aminosulfonylgruppe, einem C1-6-Alkylthio-, C1-6-Alkylsulfinyl-, C1-6-Alkylsulfonyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl-, Heterocyclyl-C1-6-alkyl- und einem Heteroaryl-C1-6-alkylrest, und Kombinationen davon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel (I) nicht vii) 4-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-4-yl]-N-[(1R)-1-phenylethyl]-2-pyrimidinamin; oder viii) 4-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-4-yl]-N-[(1S)-1-phenylethyl]-2-pyrimidinamin ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R4 ein Wasserstoffatom ist.
  3. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Ar ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei Ar mit bis zu 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einem Hydroxy-C1-6-alkyl-und einem C1-6-Alkoxyrest, substituiert ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 4, wobei Ar ein 3-Hydroxy-4-halogenphenylrest ist.
  6. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Y gleich NR10R11 ist.
  7. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R10 ein Wasserstoffatom ist.
  8. Verbindung, ausgewählt aus: 5-[2-(1-Amino-1-methylethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]-2-chlorphenol; N-{1-[4-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-1-methylethyl}methansulfonamid; 2-Chlor-5-{2-[1-(4-methoxybenzylamino)-1-methylethyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}phenol; 2-Chlor-5{2-[1-(3-methoxybenzylamino)-1-methylethyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl } phenol; 2-Chlor-5-{2-[1-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methylethyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl } phenol; 2-Chlor-5-{2-[1-(4-methansulfonylbenzylamino)-1-methylethyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}phenol; 2-Chlor-5-{ 2-[ 1-(4-trifluormethylbenzylamino)-1-methylethyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl}phenol; 2-Chlor-5-{2-[1-methyl-1-(4-pyrrolidin-1-yl-benzylamino)-1-methylethyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl }phenol; N-[4-({1-[4-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-1-methylethylamino}methyl)phenyl]acetamid; 2-Chlor-5-(2-{1-[(furan-3-ylmethyl)amino]-1-methylethyl}-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)phenol; 2-Chlor-5-(2-{1-methyl-1-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]ethyl}-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)phenol; 2-Chlor-5-(2-{1-[(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]-1-methylethyl}-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)phenol; 2-Chlor-5-(2-{1-methyl-1-[(thiazol-2-ylmethyl)amino]ethyl}-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)phenol; 2-Chlor-5-(2-{1-methyl-1-[(thiophen-2-ylmethyl)amino]ethyl}-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl)phenol; 2-Chlor-5-{ 2-[1-methyl-1-(4-trifluormethoxybenzylamino)ethyl]-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl } phenol; 2-Chlor-5-[2-(1-{[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-ylmethyl]amino}-1-methylethyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-4-yl]phenol; 1-{1-[4-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-1-methylethyl}-3-phenylharnstoff; 1-{1-[4-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-1-methylethyl}-3-[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]harnstoff; 1-{1-[4-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-1-methylethyl}-3-[4-methoxy-3-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]harnstoff; oder 1-{1-[4-(4-Chlor-3-hydroxyphenyl)-5-pyridin-4-yl-1H-imidazol-2-yl]-1-methylethyl}-3-[3-methoxy-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]harnstoff.
  9. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, jedoch ohne die Maßgaben vii) und viii), bei der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung jedes Krankheitszustandes in einem Menschen oder einem anderen Säuger, welcher durch ein neurotraumatisches Ereignis verschlimmert oder verursacht wird.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, jedoch ohne die Maßgaben vii) und viii), bei der Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Krebs.
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