CZ20021746A3 - Nové sloučeniny - Google Patents

Nové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20021746A3
CZ20021746A3 CZ20021746A CZ20021746A CZ20021746A3 CZ 20021746 A3 CZ20021746 A3 CZ 20021746A3 CZ 20021746 A CZ20021746 A CZ 20021746A CZ 20021746 A CZ20021746 A CZ 20021746A CZ 20021746 A3 CZ20021746 A3 CZ 20021746A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
optionally substituted
group
ring
Prior art date
Application number
CZ20021746A
Other languages
English (en)
Inventor
Jerry L. Adams
Neil W. Johnson
Jeffrey H. Murray
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc. filed Critical Smithkline Beecham Plc.
Publication of CZ20021746A3 publication Critical patent/CZ20021746A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)

Description

Nové sloučeniny
Oblast techniky
Předložený vynález se týká léčení chorob savce, při kterých se vyskytuje nepříhodná, nadměrná nebo nežádoucí angiogeneze a/nebo kde se vyskytuje nadměrná aktivita receptorů Tie2.
f, Dosavadní stav techniky xý A ;
• Chronické proliferativní choroby jsou část doprovázeny silnou angiogenezí, která může přispívat nebo udržovat zánětlivý a/nebo proliferativní stav nebo která vede k destrukci tkáně prostřednictvím invazivní proliferace krevních cév. (Folkman, EXS, 7 9, 1 až 8, (1997), Folkman, Nátuře Medicine, £, 27 až 31,, 1995,
Folkman a Shing, J. Biol. Chem., 267, 10931, (1992)).
Angiogeneze se obecně používá k popisu rozvoje nových nebo náhradních krevních cév neboli neovaskularizace. Je to nezbytný a fyziologicky normální proces, jímž se v embryu ustavuje cévní systém. Angiogeneze se obecně ve většině,normálních dospělých tkání nevyskytuje, výjimkami jsou místa ovulace, menses a hojení ran. Mnoho chorob však \ je charakterizováno přetrvávající a neregulovanou angiogenezí. Například při artritidě nové kapilární krevní cévy j ·· iť ¢/- vstupují do kloubu a ničí chrupavku (Colville-Nash a Scott, Ann. Rheum. Dis., 51, 919 (1992)). Při diabetů (a mnoha jiných očních chorobách) nové cévy vstupují do makuly nebo i
sítnice nebo jiných struktur oka a mohou způsobit slepotu (Brooks a kol., Cell, 79, 1157 (1994)). Tento proces aterosklerózy je spojen s angiogenezí (Kahlon a kol., Can.
3·
J. Cardiol., 8^, 60 (1992). Bylo nalezeno, že růst tumoru a metastáz je závislý na angiogenezi (Folkman, Cancer Biol.,
3, 65 (1992) ,.. Denekamp, Br. J. Rad., 66, 181 (1993), Fidler a Ellis, Cell, 79, 185 (1994)).
· · • · ·· ····
Rozpoznání účasti angiogeneze u významných chorob bylo doprovázeno výzkumem k identifikaci a vývoji inhibitorů angiogeneze. Tyto inhibitory jsou obecně klasifikovány podle odpovědi na diskrétní cíle v kaskádě angiogeneze, jako je aktivace endoteliálních buněk angiogenním signálem, syntéza a uvolnění degradačních enzymů, migrace endoteliálních buněk, proliferace endoteliálních buněk a tvorba kapilárních tubulů. K angiogenezi tedy dochází v mnohých stadiích, přičemž jsou. činěny pokusy odhalit a vyvinout sloučeniny, které blokují angiogenezi v těchto různých stadiích.
Existují publikace, které uvádějí, že inhibitory angiogeneze, působící různými mechanismy, jsou přínosné při chorobách, jako je rakovina a metastázy (0'Reilly a kol., Cell, 7 9, 315 (1994), Ingber a kol., Nátuře, 34 8, 555 (19.90) ) , oční chorobý (Friedlander'a kol., Science, 27 0, 1500 (1995)), artritida (Peacock a kol., J. Exp. Med., 175, 1135 (1992), Peacock a kol., Cell. Immun., 160, 178 (1995)) a hemangiom (Taraboletti a kol., J. Nati. Cancer Inst., 87,
293 (1995)).
Angiogeneze signalizuje výsledky interakce specifických ligandů s jejich receptory. Receptory Tiel a Tie2 jsou tyrosinkinázové receptory procházející membránou jedinkrát. (Tie znamená Tyrosine kinase receptors with immunoglobulin and EGF homology domains). Oba byly nedávno klonovány a jejich existence byla ohlášena několika
skupinami (Dumont a kol., Oncogene, Sb 1293 až 1301 (1993),
Pertanen a kol., Mol. Cell Biol., 12, 1698 až 1707 (1992) ,
Sáto a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 90, 9355 až 9358 (1993)) .
Na základě důležitosti receptorů Tie2 při angiogenezí se předpovídá, že inhibice kinázové aktivity Tie2 bude přerušovat angiogenezi, což poskytne terapeutické účinky specifické vůči určité chorobě. Nedávno Lin a kol.
(J. Clin. Invest., 100, 2072 až 2078 (1997)) ukázal, že.
) exogenně podávaný receptor Tie2 inhibuje na zvířecích s· modelech angiogenezi a růst rakoviny. Očekává· se, že tedy inhibice receptorů Tie2 jinými prostředky, jako je inhibice .kinázové aktivity receptorů Tie2, bude znamenat tera-. peůtióký přínos u proliferativních chorob zahrnujících •angiogenezi. ·
Předložená přihláška vynálezu uvádí nová zjištění, že sloučeniny specifické struktury mohou inhibovat • . kinázovou aktivitu receptoru Tie2,.blokovat jeho přenos signálu a mohou tedy být přínosné u proliferativních chorobprostřednictvím inhibice -signálů pro angiogenezi.
Podstata vynálezu ,
Předložený vynález je zaměřen na nové sloučeniny. & obecného vzorce (I) a farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Dalším aspektem předloženého vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (I) jako inhibitorů kinázy receptoru Tie2. Inhibitory kinázy receptoru Tie2 mohou být • i
použity při léčení, včetně profylaxe, k inhibici angiogeneze nebo k léčení chronických zánětlivých nebo proliferativních nebo angiogenních chorob nebo.poruch, které jsou zapříčiněny nadměrnou nebo ňepříhodnou' angiogenezí u savce, který to potřebuje.
Tyto nové sloučeniny obecného, vzorce (I) jsou představovány strukturou
(I) ve které
V
Ar
Y
6· n
X je skupina CH nebo atom dusíku;
je naft-2-yl, naft-l-yl, bicyklický nebo a tricyklický heteroaromatický kruh, kteréžto kruhy mohou být případně substituovány;
je skupina NR1ORU, skupina. NR10C (Z)NR10R11, skupina NR10C (Z) NR10C (Z ) OR11, skupina NR10COORU nebo skupina NR^SCpR11;
je 0,1,2, 3 nebo 4;
je atom kyslíku, skupina CH2, atom síry nebo skupina NH;
Z je-atom kyslíku nebo síry;
R1 je nezávisle atom vodíku, skupina X-R4, atom halogenu, hydroxyskupina, případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaná alkylsuifinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina CH2OR5, aminoskupina, mononebo dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina N(R6)C(O)R7, skupina N(R6)S(O)2R8 nebo 5- až 7-členný N-heterocyklický kruh, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry a skupiny NR9;
R2 a R3 nezávisle představuj i-případně substituovanou.
alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R2 a R3 dohromady s atomem uhlíku, na nějž jsou připojeny, tvoří případně substituovaný cykloalkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkeríylový kruh s 5 až 7 atomy uhlíku nebo R2 a R3 dohromady s atomem uhlíku, na nějž jsou připojeny, tvoří případně substituovaný 5až 7-členný heterocyklylový kruh obsahující až 3 heteroatomy- zvolené z atomu dusíku, kyslíku a síry;
R4 je nezávisle alkylová skupina s 1 až 6 atomy
- uhlíku, aryl, aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl nebo a heteroarylalkylová část s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a kde kterákoli z těchto částí může být případně substituována;
R7
RB
Rs je atom vodíku, skupina C(Z)R nebo případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy, uhlíku, případně substituovaný aryl, případně substituovaná aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina S(O)2R8;
je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku;
je atom-vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku', aryl, aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteřocyklyl neboheterocyklylalkylová skupina š 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, ' aryl, aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v -alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteřocyklyl nebo heterocyklylalkylová skupina s '' 1 až 6 atomy.uhlíku v alkylové části;
je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku*nebo aryl;
a R12 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové
skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíků v cykloalkylová části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylu, aralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylu, heterocyklylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylu a heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoli skupina může být případně substituována;
r11 je nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová. skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 6 atomy uhlíku· v alkylové části, arylu, aralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylu, heterocyklylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylu a heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,.
. přičemž kterákoli skupina může být případně substituována nebo R10 a R11 spolu s atomem dusíku . mohou tvořit 5-,až 7-členný kruh, který případně ..obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry a skupiny a skupiny NR9;
nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.
Detailní popis vynálezu
Předložený vynález je zaměřen na nové sloučeniny, které mohou inhibovat Tie2 kinázu a použití těchto
sloučenin k.inhibici angiogeneze nebo k léčení chronických zánětlivých nebo proliferativních nebo angiogenních chorob, které jsou zapříčiněny nadměrnou nebo nepřihódnou angiogenezí u savce, který to potřebuje.
Ve sloučeninách obecného vzorce (I), V je vhodně skupina CH nebo atom dusíku, výhodně atom uhlíku.
Vhodně je pyridylový nebo pyrimidinový kruh případně substituovaný, nezávisle, jednou nebo dvakrát nezávisle R .
Vhodně R1 je nezávisle atom vodíku, skupina X-R4, atom halogenu, hydroxyskupina, případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, případně, substituovaná alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, skupina CH2OR5, aminoskupina, mono- nebo dialkylamino. skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, * skupina N{R6)C(O)R7, N(R6)S(O)2R8 nebo 5- až 7-členný N-heterocyklylový kruh, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry a skupiny NR9. Výhodně je pyridyl nebo pyrimidin substituován v poloze 2. Výhodně,’ R1 je atom vodíku nebo skupina X-R4.
X je vhodně, atom kyslíku, skupina CH2, atom síry nebo skupina NH. Výhodně X je atom kyslíku nebo dusíku.
Rí je nezávisle alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl, aralkyl s · 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl, heterocyklylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkylová část s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, a kde kterákoli z těchto částí být případně substituována. Výhodně
R4 je případně substituovaná alkylová, arylová nebo aralkylová skupina.
Když R4 je aryl, pak je jím výhodně případně substituovaný fenyl. Když R4 je arylkyl, je jím výhodně případně substituovaný benžyl nebo fenethyl.
Tyto části R4 mohou být případně substituovány jednou nebo vícekrát, výhodně 1- až 3-krát, nezávisle atomem halogenu; alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, nebo terc-butyl; halogenem substituovaný alkyl, jako je skupina CF3; hydroxyskupina; hydroxyskupinou substituovaná alkylová skupina s 1 až '4 atomy uhlíku; alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako.je methoxyskupina nebo ethoxyskupina;
S (0)malkylová skupina a S(0)marylová skupina (kde m je 0, 1 nebo. 2); skupina C(O)ORn, jako je část C(0)alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo část C(O)OH; skupina C(O)RU; skupina OC(O)R8; skupina 0-(CH2) s-0-, jako v ketalovém nebo dioxyalkylenovém můstku (s je číslo s hodnotou od 1 do 5); aminoskupina; mono- a diaminoskupina substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; skupina N (R10) C (0) R7; skupina C(O)NR10Ru; kyánoskupina, nitroškupina nebo N-heterocyklylový kruh, který má od 5 do 7 členů a případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry nebo skupiny NR9; případně substituovaný aryl, jako je fenyl; případně substituovaný aralkyl, jako je benžyl nebo fenethyl; aryloxyskupina, jako je fenoxyskupina nebo arylalkyloxyskupina, jako je benzyloxyskupina; tyto arylové a aralkylové části mohou být substituovány atomem halogenu, alkylem, alkoxyskupinou, skupinou S(O)malkyl, aminoskupinou nebo mono- a diami10 noskupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy
Výhodně části R4 jsou substituovány aminoskuT pinou; mono- a diaminoskupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo N-heterocyklylovýmkruhem, který má od 5 do 7 členů a případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry nebo skupiny NR9
Vhodně R2 a R3 nezávisle představují případně substituovaný alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R2 a R3 dohromady s atomem uhlíku, na nějž jsou připojeny, tvoří případně substituovaný cykloalkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkenylový kruh s 5 až 7 atomy uhlí.ku nebo R2 a R3 dohromady s atomem uhlíku, na nějž jsou připojeny, tvoří případně substituovaný 5- až 7-členný heterocyklylový kruh obsahující 3 heteroatomy zvoleně z atomu dusíku, kyslíku a síry. Výhodně R2 a R3 nezávisle představují případně substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Vhodně n je 0,1, 2, 3 nebo 4. Výhodně n je 1.
Vhodně Y je skupina NR10R11, skupina NR10C(Z)NR10R11, skupina NR10C (Z) NR10C (Z) OR11, skupina NR10COORn nebo skupina NR10SO2R11.
Vhodně R11 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 . až 7 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryl, aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl, heterocyklylalkyl s 1 až 6
♦ 4·. 4« ·· li
atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoli skupina může být případně substituována nebo R10 a Ru spolu s atomem dusíku mohou tvořit 5- až 7-členný kruh, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry a skupiny a skupiny NR9.
Zatímco R11 je případně substituován jak je definováno v popise, je jím výhodně, nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl, heterocyklylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. Pokud je alkyl substituován, je výhodně substituován jednou nebo vícekrát atomem halogenu, jako je tomu ve skupině CF3, skupině CH2CF3 nebo skupině (CH2) 2CI nebo skupině (CH2)2C1, nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo' alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku; jestliže Ru je cykloalkylalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylová části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, je jí výhodně 5- nebo 6členný kruh, jako je cyklohexylmethyl; jestliže R11 je heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, je jí výhodně morfolinoalkylová skupina s 1 až'6 atomy uhlíku v alklylové částí nebo piperidínalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku .v alklylové části; nebo pokud je jí heteroarylakylová část s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný isoxazolyl.
'99
- *Γ' ϊ''. 9 ; 9 9 » · · β ' 9 ’ β* β © β '
9··9 Η 99 99 4999
Vhodně R10 a R12 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hetero.cyklu, heterocyklusalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylu, aralyklu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, heteroarylu a heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoli skupina může být případně substituována. Části R10 a R12 mohou být případně substituovány jak je definováno pro pojem alkyl.
Vhodně R5 je atom vodíku, skupina C(Z)R12 nebo případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaný aryl, případně substituovaná arylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina S(O)2R8·
Vhodně, R6 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
Vhodně, R7 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl, aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Vhodně R8 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aryl, aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy • '· • * · · · · · ·
-Ui· -· 4· · ··..
'4 ‘4 '4- 4 '4 4 :r ·
-♦ “· · - - · -· -· - 4; .4 4 e '
4444 44 44 44 4444 uhlíku v alkylové části, heterocyklyl nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Vhodně R9 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo aryl. .· ' . ·
Vhodně R10 a R12 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklu, heterocyklusalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, arylu, aralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteoarylu nebo heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoli skupina může být případně substituována.
Vhodně Z je atom kyslíku nebo síry.
Vhodně Ar je naft-2-yl, naft-l-yl, bicyklický nebo. tricyklický heteroaromatický kruh, kterýžto· kruh může být případně substituován na jakémkoli kruhu. Bicyklickým nebo tricyklickým heteroaromatickým kruhovým systémem je kondenzovaný.· kruhový systém, který může zahrnovat karbocyklický kruh. Příklady takových kruhových systémů zahrnují chinolin, isochinolin, benzimidazol, benzothiofen, nebo benzofuran, benzoxazol, benzthiazol, dibenzofuran, dibenzothiofen, benzthiodiazol, benzotriazol nebo indolyl.
Ar kruh můře být případně substituován jednou vícekrát, výhodně 1- až 3-krát, nezávisle, na jakémkoli kruhu. Vhodné substituenty zahrnují atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl, aralkylovou
♦ ·* ·4 · « • · * · β · · β • · · · · · · ·· ·· ·· ···· skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkyl, cvkloalkylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části- a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupinu (CR13R14) t0R12, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu (CR13R14) tNR10R11, skupinu (CR13R14) tNR10C(Z)R12, skupinu (CR13R14) tC (Z) NR10R11, skupinu (CR13R14)tCOR12, skupinu (CR13R14) tZC (Z) R12, skupinu (CR13R14) tC (Z) OR12, skupinu (CR13R14) tC (0) NR10R11, skupinu (CR13R14) tNR10C (Z) NR10R“, skupinu (CR13R14) tNR10C (=NH) NR1ORU, skupinu (CR13R14) tC (=NH) NR1ORU, skupinu (CR13R14) tNR10S (0) 2R8, skupinu (CR13R14)tS(O)2NR10R11, skupinu (CR13R14) tS (0) mR12, heterocyklyl, heteroaryl, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Vhodně t je 0 nebo celé číslo s hodnotou 1 až 10.
Výhodně t je 0, nebo 1, výhodněji 0.
Vhodně, R13 a R14 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
Výhodně, Ar je substituován jednou nebo vícekrát atomem halogenu, kyanoskupinou, skupinou (CR13R14) tC (Z) NR10R11, skupinou (CR13R14) tC (Z) OR12, skupinou (CR13R14) tCOR12, skupinou (CR13R14) tS (0)mR12, skupinou (CR13R14) t0R12, halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou (CR13R14) tNR10C (Z) R12, skupinou (CR13R14) tNR10S (0) 2R8, skupinou
(CRi3R14) ts (Ο) 2NR10Ru, skupinou (CR13R14) tZC (Z) R12, skupinou (CR13R14) tNR10R11.
·· ·ν »* ·* '** ** · ·· · · * · * * · 9 9 • 9 9 9.9·· * · · φ ' Φ θ β a * 9 9 «99 9 9 «·· 9 « 9 9 999 φ· 9999 9· 99 99 9999
Výhodně Ar kruh je substituován jednou nebo vícekrát atomem halogenu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Výhodnější substitucí je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy.uhlíku, jako je methoxyskupina; alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyl; nebo atom halogenu, ·,* jako je fluor nebo chlor.
Výhodně je Ar kruhem naftylový kruh, výhodněji naft-2-ylový kruh. Pokud Ar je bicykloheteroarylovým kruhem, je jím výhodně benzothíofenový nebo benzofuranový kruh. Výhodné umístění kruhu pro naft-2-ylový kruh je v poloze 6.
Jak je zde používán, pojem alkylová a alkenylová skupina, jednotlivě nebo jako součást větší skupiny, např. alkoxyskupiny, může být přímým nebo rozvětveným zbytkem obsahujícím až 6 atomů uhlíku, pokud není uvedeno jinak včetně methylu, ethylu, n-propylu, isopropylu, n-butylu, sek-butylu, isobutylu, terc-butylu, apod., výčet tím však není omezen. Alkylová a alkenylová § skupina může být případně substituována jak je zde definováno výše.
<ř
Jak je zde používáno, pojem cykloalkyl zahrnuje cyklické zbytky mající 3 až 8 atom uhlíků v kruhu, včetně o cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu apod., výčet tím . ,w· . * * '* > «·> β © 4 ’ Λ ”·'<· ' > ' Φ -φ τ & ’ Λ ·' ' ' * ' . Ι' · , · - · ·. . .« .« φ « φ , « « ’ ·· »»·« ·· φ» »· ·»φ· však není omezen. Cykloalkylové skupiny mohou být případně substituovány jak je zde výše definováno.
jak je zde používán, pojem cykloalkenyl zahrnuje cyklické zbytky, výhodně s 5 až 8 atomy uhlíku, které mají alespoň jednu vazbu včetně cyklopéntenylu, cyklohexenylu apod., výčet tím však není omezen. Cykloalkenylové skupiny mohou být případně substituovány jak je zde definováno výše
Jak je zde používán, pojem aryl (samotný nebo v jakékoli kombinaci, jako je aralkyl nebo aryloxyskupina) zahrnuje jediný nebo kondenzovaný kruhový systém, vhodně obsahující od 4 do 7, výhodně 5 nebo 6 atomů kruhu v.'každém kruhu, . kteréžto kruhy mohou každý být nesubstituovány nebo substituovány, nezávisle například, až 3 substituenty. Kondezovaný kruhový systém může zahrnovatz alifatický kruh, jako je nasycený nebo částečně nasycený kruh a musí zahrnovat pouze aromatický kruh. Vhodné arylové skupiny zahrnují fenyl a naftyl, jako je 1-naftyl nebo 2-naftyl. Arylový kruh může být případně substituován jak je definováno výše, pokud není uvedeno jinak.
Jak je zde. používáno, pojem heterocyklyl (samotný -nebo v jakékoli kombinaci, jako je heterocykly1alkyl nebo heterocyklyloxyskupina) vhodně zahrnuje, pokud není definováno jinak, nearomatický, jednotlivý a kondenzovaný kruh vhodně obsahující až 4 heteroatomy v každém kruhu, každý z nich je nezávisle zvolen z atomu kyslíku, dusíku a síry, kteréžto kruhy mohou být ' nesubstituovány nebo substituovány nezávisle například až 3 substituenty. Každý heterocyklický kruh.má vhodně 4 až 7, výhodně 5 nebo 6, atomů v kruhu. Kondenzovaný
heterocyklický kruhový systém může zahrnovat karbocyklické kruhy^a musí zahrnovat pouze 1 heterocyklický kruh.
Příklady heterocyklových skupiny zahrnují pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, imidazolidin a pyrazolidin. Heterocyklické a heterocyklické kruhy mohou být případně substituovány jak je definováno výše, pokud není uvedeno j inak.
Když se zde použije, pojem heteroaryl (samotný nebo v jakékoli kombinaci, jako je heteroaryloxyskupina nebo heteroarylalkyl) vhodně zahrnuje, pokud není definováno jinak, mono- a bicyklické heteroaromatické kruhové systémy zahrnující až 4, výhodně 1 nebo 2, heteroatomy, každý zvolený z atomu kyslíku, dusíku a síry. Každý kruh můžemít od 4 do 7, výhodně 5 nebo 6, atomů v kruhu. Bicyklický heteroaromatický kruhový systém může zahrnovat karbocyklický kruh. Příklady heteroarylové skupiny zahrnují pyrrol, chinolin, isochinolin, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol, benzimidazol, isoxazol, thiofen, benzothiofen, furan a benzofuran. Heteroarylové kruhy mohou být případně substituovány jak je zde definováno, pokud není uvedeno jinak.
Vhodně pokud se zde použije pojem případně substituovaný, jako u alkylové, alkenylové, cykloalkylová, cykloalkenylové, arylové, aralkylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové, heteroarylové a heteroarylalkylové skupiny, pokud není definováno jinak, bude znamenat, že skupina může být případně substituována jednou nebo vícekrát, výhodně 1 až 3 substituenty, každý nezávisle zvolen z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylu, aralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku
i.
•'· · v alkylové části, cykloalkylu,’ cykloalkyialkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylové skupiny s T až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1-až 6 atomy uhlíku v alkylové části, halogenem substituované alkylové skupiny s 1. až 6 atomy uhlíku, arylalkoxýskupiny ,s 1 až 6 atomy uhlíku ;v alkoxylové části, skupiny ,(CR13R1.4) t'OR12, nitroskupiny, kyanoskupiny, skupiny (CR13R14) tNR10R11, skupiny (CRnR14) tN-R10C (Z) R12, skupiny (CR13R14) tC (Z) NR1ORU, ' skupiny , (CR13R14) tC-OR12, skupiny (CR13R14) tZC (Z) R12, skupiny , (CR13R14) tC (Z) OR12, skupiny (CR13R14) tC (0) NR10R11, skupiny (CR13R14) tNR10C (Z ) NR1ORU, skupiny (CR13R14) tNR10C (=NH) NR10R11, skupiny (CR13R14) tC (=NH)-NR^R11, skupiny (CR13R14) tNR10S (0) 2R8, . skupiny (CR13R14)tS(O)2NR10R11, skupiny (CR13R14) tS (O) mR12, heterocyklu, heteroařylu', hetérocyklylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylálkylové •skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části1.
Obzvláštní sloučeniny.podle tohoto, vynálezu-„ zahrnují sloučeniny uvedené· v příkladech provedení vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné'soli. . <
Zjistí se, že pro použití v? lékařství soli sloučenin obecného vzorce (Ij musejí‘být farmaceuticky přijatelné.'„Vhodné farmaceuticky přijatelné soli budou odborníkovi v oboru zřejmé a zahrnují soli popsané v(J. Pharm. Sci.., 66, 1 až 19 (1977), jako jsou adiční soli s kyselinou vytvořené s anorganickými kyselinami, např. kyselinou· chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou,
I dusičnou nebo fosforečnou, a organickými kyselinami, jako je kyselina jantarová, maleinová, octová, fumarová, . citrónová, vinná, benzoová, p-toluensulf onová,.' methan-.
’ sulfonová nebo naftalensulfonové. Další soli, např. 1
oxaláty, mohou být použity .například při isolaci sloučenin obecného vzorce (I) a spadají.do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být v krystalické nebo nekrystalické formě a, pokud jsou v krystalické formě, mohou být případně hydratovány-nebo solvatovány. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají .
stechiometrické hydráty stejně jako sloučeniny obsahujícíproměnná množství vody.
Tento vynález zahrnuje všechny isomerní formy včetně stereoisomerů a geometrických isomerů sloučenin obecného vzorce (I) včetně enantiomeru a jejích směsí, např. racemátů. Různé isomerní formy mohou být děleny nebo rozštěpeny od sebe pomocí obvyklých způsobů nebo jakýkoli daný isomer se může získat obvyklými syntetickými způsoby nebo stereospecifickou nebo asymetrickou syntézou.
Jelikož sloučeniny obecného vzorce (I) jsou určeny k použití ve farmaceutických prostředcích, bude snadno k pochopení, že jsou každá výhodně poskytnuty v podstatě v čisté formě, například s alespoň 60% čistotou, vhodněji se 75% čistotou a výhodněji s alespoň 85% čistotou, obzvláště s alespoň 98% čistotou (% jsou hmotnostní). Nečisté přípravky sloučenin mohou být použity k přípravě čistějších forem použitých ve farmaceutických prostředcích.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou imidazolovými deriváty, které mohou snadno být připraveny za použití postupů odborníkovi v oboru dobře známých a popsaných například v Comprehensive Heterocyclic Chemistry, redaktoři Katritzky a Rees, Pergamon Press, 5, 457 až 497 (1984)
z výchozích materiálů, které jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být z komerčně dostupných materiálů vyrobeny analogicky podle dobře známých způsobů. Klíčovým krokem v takovýchto syntézách je tvorba centrálního imidazolového jádra k získání sloučenin obecného vzorce (I). Tyto patenty, popisují syntézu α-ketoximů a α-hydroxyketonů (benzoinů) a * jejich následující použití při přípravě imidazolů a Nhydro-xyimidazolů. Poté mohou být získány další sloučeniny obecného vzorce (I) manipulací substituenty v kterékoli ze skupin HetAr, Ar a Yi za použití obvyklých postupů interkonverzí funkčních skupin.
Obzvláště, v prvním způsobu, sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být připraveny kondenzací alfa-diketonu obecného vzorce (II)
HetArCOCOAr (II) ve kterém nebo jeho fragment
Ar má význam definovaný u obecného vzorce (I), ekvivalent a HetAr. má význam definovaný jako
obecného vzorce (I) (Je nutno poznamenat, že ve schématech uvedených dále R1 je ukázán jako X-R4 pouze pro representační účely);
s aldehydem obecného vzorce (III) (III)
R2
R3 » · »’ ·β ··..· ve kterém Υχ je skupina převeditelná na Y a R2 a R3 mají zde výše definovaný význam nebo jejich ekvivalent, a, pokud je to nezbytné, s amoniakem nebo jeho zdrojem za podmínek vedoucích k tvorbě imidazolového kruhu.
2i
Skupinou Yi, jak je používána v těchto schématech, je skupina převeditelná na Y.. Konverze na-Y jsou odborníkovi v. oboru dobře známy za použití snadno dostupných, postupů. Například Υχ může být chráněná aminoskupina, jako je CBZ nebo S-BOC amin, která se zbaví chránící skupiny a převede se na Y, alternativně Υχ může být karboxylová kyselina nebo ester karboxylové kyseliny, který může být převeden dobře známými prostředky na amin, bromid nebo azid (tj. jednouhlíková degradace) a na něj dále může být zavedena funkční skupina, alternativně Υχ může být čhráněný alkohol a za použití standardních funkčních skupin interkonverzí převeden na amin, jako je azid, a redukován, např. na skupinu Y.
’ Vhodné ekvivalenty alfa-diketonu jsou odborníkovi v'oboru dobře známy, a zahrnují odpovídající alfa-ketoxim a alfa-dioxim. Vhodné ekvivalenty aldehydu obecného vzorce (III) jsou v oboru dobře známy a zahrnují odpovídající oxim a aceťal.
Amoniak nebo jeho zdroj se výhodně použije v přebytku, přičemž v případě alfa-diketonu se použije alespoň dimolární množství a v případě alfa-ketoximu se použije alespoň ekvimolární množství.
Vhodné zdroje amoniaku zahrnují amonné soli organických karboxylových kyselin, jako je trifluoracetát
amonný nebo alkanoát s 1 až 6 atomy uhlíku amonný, například octan amonný a mravenčan 'amonný, výhodně octan . amonný, a amidy kyseliny karboxylové, obzvláště kyseliny mravenčí, jako je formamid. Amonná sůl se obecně použije ve velkém přebytku a za přítomnosti kyseliny, jako je karboxylová kyselina ' s 1 až 6 atomy uhlíku, · kterážto kyselina můžé také být použita jako rozpouštědlo pro reakci. Pokud se použije formamid, může být použit v přebytku jako reakční rozpouštědlo. Může být použito alternativní rozpouštědlo, jako je ethanol nebo dimethylsulfoxid (Lantos a kol., J. Het. Chem., 19 1375 (1982)). Také může být použito další rozpouštědlo, například dimethylformamid může být použit s formamidem. Reakce se obecně provádí za zvýšených teplot například za podmínek zpětného toku a, pokud je to žádoucí, v uzavřené nádobě případně za zvýšeného tlaku a/nebo pod atmosférou inertního plynu, například dusíku. Je také možné reakci provádět za zvýšené teploty v roztavené soli, která obsahuje zdroj amoniaku, například trifluoracetátu amonného.
Dalším vhodným zdrojem amoniaku je hydroxylamin, v kterémžto případě je vytvořeným imidazolem N-hydroxy-N-oxidimidazol. Ten může být poté redukován na odpovídající N-hydroxyimidazol zpracováním s vhodným redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný, v příhodném rozpouštědle, jako je methanol, podle postupu Akangeho a Allana, Chem and Ind.,
38, (5. ledna 1975) . N-Hydroxyimidazol může naopak být převeden na imidazol obecného vzorce (I) zpracováním s obvyklým deoxygenačním činidlem, jako je chlorid titaničitý, chlorid fosforitý nebo trialkylfosforitan, jako je trimethyl- nebo triethylfosforitan. N-HydroxyimidazoL-N23
···.
-oxidy mohou být snadno získány zpracováním alfa-diketonu obecného vzorce (II) s aldehydem obecného vzorce (III) s přibližně dvěma ekvivalenty hydroxylaminu nebo ‘ odpovídajícího aldoximu a přibližně jedním ekvivalentem, hydroxylaminu za protonové katalýzy. Alternativně se N-oxid může získat kondenzací katalyzovanou kyselinou odpovídajícího alfa-dioximu nebo alfa-ketoximus aldoximem aldehydu obecného vzorce (III).
Pokud je sloučeninou obecného vzorce (II) uvedenou výše derivát.alfa-ketoximu, zjistí se, že na počátku získaným produktem bude sloučenina obecného vzorce (I) , ve které je imidazol .N-hydroxylovaný a která může být převedena na sloučeninu obecného vzorce (I) podle popisu uvedeného výše.
Odborník v oboru v některých případech zjistí, že nebude nezbytné poskytnou oddělený zdroj amoniaku, protože alfa-diketon nebe ekvivalentní aldehyd mohou již takový zdroj obsahovat. Příklady tohoto zahrnují alfa-dioxim nebo alfa-ketoxim a aldoxim.
Výhodné způsoby přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou uvedeny ve schématech I.až III.
Ve schématu I se anion připravený ze sloučeniny 1 (specifickým příkladem je V = skupina CH, X = atom síry, Ri = Me) zpracováním se silnou bází, jako je lithiumdiisopropylamid, kondenzuje s arylaldehydem k poskytnutí, po odstranění chránící skupiny, diolu 2. Ten se může převést na alfa-diketon 3 Swernovou oxidací, jejíž četné potenciálně použitelné variace jsou známy a mohou být použity. alfa-Diketon 3 se poté cyklizuje na imidazol 4
Zahříváním sloučeniny. 3 se substituovaným aldehydem obecného vzorce (III) ve'směsi acetátu amonného jako zdroje amoniaku a příhodného rozpouštědla, například kyseliny octové nebo dimethyl-sulfoxidu. Imidazol 4 se skupinou Yi se může. převést na skupinu Y za použití obvyklých postupů interkonverze funkčních skupin k poskytnutí imidazolu 5, což je sloučenina obecného'vzorce (I). Transformace funkční skupiny jsou v oboru dobře známy a jsou popsány například v Comprehensive Organic Functional Group Transformations, redaktoři A. R. Katritzky, 0. Meth-Cohn a C. W. Rees (Elsevier Science Ltd., Oxford (1995)), Comprehensive Organic Chemistry, redaktoři D. Bartoň a W. D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, (1979)) a Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock (VCH Publishers Ic., New York (1989)). Příkladem výhodné skupiny Yi.je skupina CH2NH2 nebo její chráněná forma, např. CH2NHBoc. Schéma I také ilustruje přípravu chráněného alfa-hydroxyketonu 6 kondenzací aniontu 1 s. příhodně aktivovaným karbonylovým derivátem substituovaného benzamidu, jako je N-methoxy-N-methylamid k získání chráněného alfa-hydroxyketonu. Tento adukt 6 se poté může přímo převést na .imidazol 4 za použití kombinace měďnaté soli, jako je octan měďnatý, jako oxidačního činidla a ..acetátu amonného jako zdroje .amoniaku. Z alfa-hydroxyketonu 6 se může odstranit chránící skupina a poté se může oxidovat k získání alfa-diketonu 3 například za použití Swernovy oxidace.
Schéma I
©·
Schéma II ilustruje použití alfa-ketoximu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (I). Hetrocyklický keton 7 (například, V = atom dusíku, X = atom.síry, Ri =
Me) se připraví přidáním aniontu 2-methylthio-6-methyl- . pyrimidinu (připraveného 'jeho zpracováním s alkyllithiem, jako’je n-butyllithium) na N-alkyl-O-alkoxybenzamid. Alternativně se anion může kondenzovat s benzaldehydem k získání- alkoholu, který sě poté oxiduje na keton 7. alfaKetoxim 8: se poté připraví ze sloučeniny 7 za použití standardních podmínek, jako je reakce s dusitanem sodným, a tato. sloučenina se pak může nechat reagovat s aldehydem obecného vzorce (III) k získání N-hydroxyimidazolu 9. Ten se může převést na na sloučeninu 10 zpracováním s deoxygenačním činidlem, jako je chlorid titanitý, chlorid fosforitý nebo 'trialkylfosforitan, jako je trimethyl- nebo triethylfosforitan. Poté-sě může využít interkonverze funkční skupiny k převedení skupiny Yx sloučeniny 10
.. 26 k získání sloučeniny 11, což je sloučenina obecného vzorce (I) se skupinou Y jak je zde výše definována. Dále, oxidace síry (X = atom síry)- sloučeniny 5 nebo sloučeniny 11 na sulfoxid nebo sulfon následovaná nukleofilním nahrazením kyslíkovými, dusíkovými nebo sírovými nukleofily poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I) (X = atom kyslíku, dusíku nebo síry, sloučeniny 5 a 11 ve schématech I a II).
Schéma II
XsO.S,NH 10
V = CH. N
Sloučeniny obecného vzorce (V = skupina CH, X = atom -kyslíku, dusíku, síry) se mohou připravit podle schémat I nebo II s tím rozdílem, že výchozí 2-methylthio-β-methylpyrimidin nebo pyridin 1 se nahradí 4-methyl-2-chlorpyridinem nebo 4-methyl-2-f.luorpyridinem (Gallagher a kol., Bioorg. Med. Chem., 5, 49 (1997)). Nukleofilní. substituce výsledného 2-halogenpyridylimidazolu še může provést postupem popsaným v US patentu č. 5 670 527. Alternativně oxidace atomu síry (X = atom síry) na sulfoxid '0
·· ► · ·»
nebo sulfon následovaná nukleofilním nahrazením kyslíkovými, dusíkovými nebo sírovými nukleofily poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I) (sloučeniny 5 a 11 ve schématech I a II).
Alternativně mohou být sloučeniny připraveny podle schématu III, kde skupina Ar se přidá jako poslední. (X, R2, R3 a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I) a Yi je skupina převeditelná na skupinu Y).
Schéma III
Oxidace derivátu pyridinu substituovaného 4-acetylem (V = skupina CH,, X = atom síry, Rx = Me) dusitanem sodným poskytne ketóxim. Zahříváním tohoto produktu s alkylaldehydem a' acetátem amonným v kyselině octové poskytuje přístup k imidazolovému jádru. Redukce hydroxyímidazolu se může uskutečnit zahříváním s trialkylfosforitanem nebo mícháním při teplotě místnosti s chloridem titanitým. Zpracování imidazolu s N-jodsukcinimidem poskytne jodimidazol, který se-poté může nechat reagovat s různými kyselinami boru za působení palladiového katalyzátoru k poskytnutí aryl- nebo heteroarylimidazolů. Mohou se také použít alternativní biarylové kondenzační reakce.
'·· '♦.rt* • * ··>
Během syntézy sloučenin obecného vzorce (I) mohou být labilní funkční skupiny v meziproduktových sloučeninách, nap. hydroxyskupiny, karboxyskupiny'a ’’ aminoskupiny, chráněny.. Souhrnná diskuse o způsobech^ kterými mohou být různé labilní funkční skupiny chráněny, a o způsobech, štěpení výsledných chráněných derivátů je uvedena např. v Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene a P. G. M. Wuts (Willey-Interscience,.New York,
2. vydání (1991)) .' .
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být· připraveny· samostatně' nebo jako knihovny sloučenin obsahující ‘alespoň 2, například 5 až 1000 sloučenin, a výhodněji 10 až ,100 sloučenin' obecného vzorce (I).Knihovny sloučenin obecného vzorce (I) mohou být připraveny kombinačním přístupem „rozštěp a smíchej nebo mnohočetnou paralelní . ‘ syntézou za použití jak chemie ve.fázi roztoku, tak chemie v tuhé fázi postupy odborníkovi v oboru známými.
Podle dalšího aspektu tohoto vynálezu je tedy
- poskytnuta knihovna sloučenin, obsahující alespoň 2 sloučeniny obecného vzorce (I) nebo -jejich farmaceuticky přijatelné soli. .
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny obvyklými způsoby reakcí s příhodnou kyselinou nebo derivátem, kyseliny.
Způsoby léčení »
Receptory Tie jsou proteiny o hmotnosti přibližně 125 kDa s jednou domnělou transmembránovou oblastí.
: 29
Γ’ f' '*·
Extracelulární doména těchto receptorů je rozdělena'na několik oblastí: jsou zde 3 oblasti, které mají vzor cysteinové exprese vyskytující se u domén podobných EGF, jsou zde 2 oblasti, které mají určitou slabou homologii s doménami podobnými imunoglobulinu a strukturální charakteristiky domén podobných imunoglobulinu a jsou zde 3 oblasti s homologii s opakovanou strukturou fibronektinu.
III. Tato obzvláštní kombinace extracelulárních domén je pro' receptory Tie jedinečná. Intracelulární část receptoru Tie2 je nejvíce příbuzná (přibližně 40% identita) s kináz.ovými doménami FGF-R1, PDGF-R a c-kit. Intracelulární části receptoru Tie2 obsahují všechny rysy tyrosinkináz včetně konsensuální sekvence GXGXXG pro vazebné místo ATP a typických motivů tyrosinkinázy (tj. HRDLAARN a DFGL).
Tyto receptory přitáhly zájem v důsledku toho, že jsou jedinými receptorovými tyrosinkinázami, odlišnými od receptorů pro růstový faktor endoteliálních buněk (VEGF), které jsou ve své expresi významně omezeny na endoteliální buňky. Existuje několik linií důkazů ukazujících, že Tie2 je důležitý při angiogenezi, které jsou v detailu uvedeny v následujících odstavcích.
a) Umístění receptoru Třel ..a Tie2
i) Embryonální vývoj cév
Umístění receptorů Tie v embryu bylo studováno četnými výzkumníky za použití hybridizace in šitu. Korhonen a kol·., (Blood, 80, 2548 až 2555 (1992)) ukázal, že mRNA pro receptory Tie je umístěna v endoteliálních buňkách všech tvořících se cév a v endokardiu myších embryí. Během embryonálního vývoje se pozoruje exprese receptorů Tie i
-li?
k.
•nv v angioblastech a všech vyvíjejících se cévách. Exprese receptorú Tie následuje expresi hlavního receptorú VEGF, Flk-1, po 12 až 24 hodinách během myší embryogeneze, což snad naznačuje sekvenční a různá působení těchto receptorových systémů (Schnurch a Risau, Development, 119, 957 až 968 (1993)). Klonování 1,2 Kb genomového regionu lemujícího 5' konec pro Tie2 spojeného s genem lacZ a exprimování v transgenních myších ukázalo selektivní vzor exprese v endoteliálních buňkách během embryonálního vývoje (Schlanger a kol., Development, 121, 1089 až 1098 (1995)). Promotor Tie2 tedy působí k. zajištění exprese Tie2 specifické pro endotelíální buňky.
ii) V dospělých tkáních
Podobnosti mezi embryonální angiogenezí a patologickou angiogenezí vedou k hypotéze, že blokování funkce Tie2 například v tumorech nebo místech chronického zánětu může blokovat angiogenezí a tak blokovat další proliferaci buněk a poskytnout terapeutický přínos. mRNa receptorú Tie nelze pozorovat u dospělé kůže s výjimkou míst aktivního hojení rány, kde kapiláry proliferující v granulční tkáni obsahují velké množství mRNA pro Tie (Korhonen a kol., (Blood, 80, 2548 až 2555 (1992)). namnožení cDNA pomocí PCR z normální kůže neukazuje žádný signál pro receptor Tie (Kaipainen a kol., Cancer Res., 54, 6571 až 6577 (1994)). Naproti tomu se pozoruje silný signál při použití cDNA z metastázujících melanomů, kde studie in šitu lokalizují tento signál do endotelia cév. Zatímco exprese receptorú Tie jev ustáleném cévním systému downregulována, je up-regulována při angiogenezí, která se vyskytuje v ováriu -během ovulace, ve vaskulatuře ran a tumoru (karcinomu prsu, melanomů a karcinomu ledvinných (ř ř* ·»«»· buněk), což je v souladu s. převažujícími názory, že angiogeneze u dospělých využívá embryonální angiogenní mechanismy. '
b) Zvířata z vypnutým genem pro Tie
Homozygotní myši s vypnutým genem pro Tie2 nebo nesoucí transgen kódující receptor Tie2 s „negativní dominantou potvrdily, že receptor Tie2 je rozhodující pro vývoj embrya (Dumont a kol., Genes Dev., 8_, 1987 až 1909 (1994), Sáto a kol., Nátuře, 376, 70 až 74 (1995)). K úmrtí embrya u těchto myší dojde v důsledku cévní nedostatečnosti a najdou se zde dramaticky snížené počty endoteliálních buněk. Vaskulogeneze - tj.. diferenciace endoteliálních buněk a tvorba cév in šitu - se zdá u myší postrádajících Tie2 relativně normální. Následné pučení a remodelování nastávající v důsledku tvorby větví cév '(angiogeneze) je u Tie2 mutantních myších embryí drasticky sníženo. Tento nedostatek pučení a angiogeneze vede k podstatnému zpomalení růstu, obzvláště mozku, nervové trubice a srdce, což vede ke ztrátě životaschopnosti. To je příkladem rozhodující důležitosti Tie2 pro angiogenezi. To je významné, protožeangiogeneze je regulována četnými růstovými faktory. Je zajímavé, že myši s vypnutým genem pro Fikl (receptor VEGF) vykazují letální účinky na embryo při vaskulogenezi, které se vyskytují časněji než je tomu u letálních účinků při poruše Tie2. Porucha receptoru Tiel vede k mnohem odlišnějšímu, a pozdějšímu, defektnímu fenotypu; myší embryo umírá v pozdějším'stadiu vývoje v důsledku krvácení z porušené integrity jinak dobře vytvořených cév.· Souhrnně to znamená, že tyto studie naznačují, že systémy VEGF/Flkl a Tie pracují sekvenčním (♦' '<
' \· způsobem, přičemž Tie2 hraje při angiogenezi rozhodující úlohu. ‘
c) Ligandy Tie2 . V současnosti byly přeloženy zprávy ό dvou ligandech Tie2. Angiopoetin-1 se váže a indukuje fosforylaci tyrosinu receptoru Tie2 a k jeho expresi in vivo dochází v těsné blízkosti vyvíjejících se cév (Davis a kol., Cell, 87, 1161 až 1169 (1996)). Myši upravené tak, že postrádají angiopoetin-1 vykazují deficity připomínající deficity pozorované u myší postrádajících receptory Tie2, což ukazuje, že angiopoetin-1 je primárním fyziologickým ligandem pro Tie2 a že Tie2 má rozhodující in vivo angiogenní účinky (Suri a kol·., Cell, 87, 1171 až 1180 (1996)). Angiopoetin-2 byl identifikován homologním screeningem, přičemž se ukázalo, že jde o přirozeně se vyskytujícího antagonistu receptorů Tie2. Transgenní nadměrná exprese angiopoetinu-2 porušuje tvorbu cév . v mším embryu (Maisonpierre a kol., Science, 277, 55 až 60 (1997)). Souhrnně, tyto výsledky podporují roli receptorů Tie2 při angiogenezi.
Za účelem použití sloučenin obecného vzorce (I) v terapii budou tyto sloučeniny obvykle formulovány do farmaceutického prostředku v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
t·)
Podle dalšího aspektu tohoto vynalezu je poskytnut farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
x-s *- Ζφ *
Při podávání sloučeniny (I) ve výše uvedených dávkových rozmezích nejsou uvádšny/očekávány žádné toxikologické účinky.
Sloučeniny obecného vzorce (I), jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky je obsahující mohou být příhodně podávány jakoukoli cestou konvenčně používanou pro podávání léčiv, například orálně, topicky, parenterálně nebo inhalačně. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány v konvenčních dávkových formách připravených smícháním sloučeniny obecného vzorce (I) se standardními farmaceutickými nosiči v souladu s obvyklými postupy. Sloučeniny’obecného vzorce (I) mohou také být podávány v konvenčních dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní sloučeninou. Tyto postupy mohou zahrnovat míchání,' granulaci a lisování nebo rozpouštění složek, jak je příhodné pro požadovaný přípravek. Přijde se na to, že forma a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je diktován množstvím aktivní složky, s níž má být smíchán, cestou podání a jinými dobře známými proměnnými. Nosič (nosiče) musí být přijatelný (přijatelné) v tom smyslu, že musí být kompatibilní, s jinými složkami přípravku a nesmí být *
pro jeho (jejich) příjemce škodlivé.
Použitý farmaceutický nosič může být například buď tuhý nebo kapalný. Příklady tuhých nosičů jsou laktóza, bílá hlinka, .sacharóza, mastek, želatina,, agar, pektin, arabská guma, stearat hořečnatý, kyselina stearová apod. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, olej z podzemnice olejně, olivový olej, voda apod. Podobně může nosič nebo ředidlo zahrnovat zpožďovadlo uvolňování dobře v oboru známé, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat samotné nebo s voskem.
♦ ΐ·> e <·♦ <e;$e
4·
Může být použita široká.škála farmaceutických, forem. Pokud je tedy použit tuhý nosič, může být přípravek tabletován, umístěn do tuhé.želatinové kapsle v práškové nebo peletované formě nebo ve formě pastilky nebo pokroutky. Množství tuhého nosiče.bude široce kolísat,-ale výhodně bude od asi.25 mg do asi 1 g. Pokud se použije' kapalného nosiče, bude přípravek ve formě sirupu, emulze, měkké.želatinové. kapsle, sterilní injikovatelné kapaliny, jako je ampulě nebo nevodná kapalná suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány topicky, to jest nesystémovým podáním. To zahrnuje aplikaci sloučeniny obecného vzorce (I) externě na epidermis nebo do bukální prohlubně a instilaci takové sloučeniny do ucha, oka a. nosu, tak, aby sloučenina nevstoupila významně do krevního oběhu. Naproti tomu systémové podání odkazuje na orální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární podání.
Formulace vhodné pro topické podání zahrnují kapalné nebo polokapalné prostředky vhodné pro penetraci kůží do místa zánětu, -jako jsou linimenta, locia, krémy, mazání nebo pasty a kapky vhodné pro podání do oka, ucha nebo nosu. Aktivní složka může pro topické podání zahrnovat od 0,001 do 10’ % hmotnostních, například od 1 do 2 % hmotnostních prostředku. Může však zahrnovat až 10 % hmotnostních, ale výhodně bude zahrnovat méně než 5 % hmotnostních, výhodněji od 0,1 do 1 % hmotnostního prostředku.
Locia podle předloženého vynálezu zahrnují locia, která jsou vhodná pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční locio může zahrnovat sterilní vodný roztok případně obsahující baktericidní látku a může být připraven postupy ΐ· ' •i.· ·· > « <s'e- ’ .i;· podobnými postupům pro přípravu očních kapek. Locia a linimenta pro aplikaci na kůži mohou také obsahovat činidlo, které bude urychlovat vysoušení a ochlazovat kůži, jako jsou alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovadlo, jako je glycerol, nebo olej, jako je ricinový olej nebo arašídový olej .
Krémy, mazání nebo pasty podle předloženého vynálezu jsou polotuhé formulace aktivní složky pro externí aplikaci. Mohou být vytvořeny mícháním aktivní složky v jemně rozmělněné nebo práškové formě samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině, s pomocí vhodného vybavení, s mastným nebo nemastným základem.
Základ může zahrnovat uhlovodíky, jako je tuhý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, sliz, olej přírodního původu, jako je mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, vosk z ovčí vlny nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny, jako je kyselina stearová nebo olejová, spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogol. Formulace může zahrnovat jakoukoli vhodnou povrchově aktivní látku, jako je anionický, kationický nebo neionický surfaktant, jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Mohou být také zahrnuta suspenzační činidla, jako jsou přírodní gumy, deriváty celulózy nebo anorganické materiály, jako jsou křemičité křemičitany, a jiný složky, jako je lanolin.
Kapky podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a mohou být připraveny rozpouštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidní a/nebo fungicidní látky a/nebo jakéhokoli jiného vhodného konzervancia, a výhodně obsahují povrchově aktivní látku. Výsledný roztok potom může být vyčeřen filtrací, přenesen do vhodné nádoby, která se potom uzavře a sterilizuje autoklávováním nebo tím, že se udržuje ·’*?<: ···. <.
... , ’·.*-· 4-' ,'!·* -»· •O ··,.
°C. Alternativně může a přenesen do nádoby baktericidních' a půl hodiny při teplotě 98 až 100 roztok být sterilizován filtrací antiseptickým postupem. Příklady fungicidních látek vhodných pro zahrnutí do kapek jsou dusičná fenylrtuťnatý nebo octan fenylrtuťnatý (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexidinacetat (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejových roztoků zahrnují glycerol, ředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány parenterálně, tó jest podáním intravenózním, intramuskulárním, subkutánním, intranasálním, intrarektálním, intravaginálním nebo intraperitoneálním. Subkutánní a intramuskulární formy'parenterálního podání jsou obecně výhodné. Příhodné dávkové formy pro takové podání mohou být připraveny obvyklými postupy. Sloučeniny obecného vzorce (T) mohou také být podávány inhalací, to jest podáním intranasálním a orální inhalací. Příhodné dávkové formy pro takové podání, jako je aerosolový přípravek nebo inhalátor s odměřenými dávkami, mohou být připraveny obvyklými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou také být použity tópicky při léčení nebo profylaxi chorobných stavů exacerbovaných nadměrnou nebo nepříhodnou angiogenezí.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v množství dostačujícím k inhibici aktivity receptoru Tie2 takovém, že jeho aktivita je snížena na normální hladiny nebo v některých případech na podnormální hladiny ke. zlepšení nebo prevenci chorobného stavu.
! « '·« · '· ί ·β ' »«í|
Chronickými chorobami, které mají nepříhodnou angiogenní složku jsou různé oční neovaskularizace, jako je diabetická retinopatie a makulární degenerace.
Dalšími chronickými chorobami, které mají nadměrnou nebo zvýšenou proliferaci cév. jsou růst tumoru a metastáz, ateroskleróza a jisté artritické stavy.Inhibitory receptorové tyrosinkinázy Tie2 budou tudíž využitelné při blokování angiogenní složky těchto chorobných stavů.
Pojem „nadměrně zvýšená proliferace vaskulatury jak je zde používán, zahrnuje choroby, které jsou charakterizovány hemangiomy a očními chorobami, výčet tím však není omezen. Pojem „nepříhodná angiogeneze jak je zde používán zahrnuje choroby, které jsou charakterizovány proliferaci cév s doprovodnou proliferaci tkáně, jak se objevuje při rakovině, metastázách, artritidě a ateroskleróze, výčet tím však není omezen.
Pro všechny způsoby použití zde popsané pro sloučeniny obecného vzorce (I) -bude denní orální dávkovači režim výhodně od. asi 0,1'do asi 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti, výhodně od asi 0,2 do asi 30 mg/kg, výhodněji od asi 0,5 do asi 15 mg. Denní parenterální dávkovači režim je asi 0,1 do asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od asi 0,2 do asi 30 mg/kg, výhodněji od asi 0,5 do asi 15 mg. Denní topicky dávkovači režim bude výhodně od asi 0,1 mg do asi 150 mg 1- až 4-krát denně, výhodně 2- nebo 3-krát denně. Denní inhalační dávkovači režim bude výhodně od asi 0,01 mg/kg do asi 1 mg/kg za den. Odborník v oboru také zjistí, že optimální množství a rozpětí individuálních dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli se stanoví na základě pova.hy a míry stavu, který je léčen, formy, cesty a místa podání a
: -.·«:.·«>. j; c· -» -•;00.,0 * · že taková optima Odborník v‘oboru t j . počet dávek ’ ' 38 jednotlivého pacienta, který je léčen* a mohou být stanovena konvenčními postupy také zjistí, že optimální průběh léčby, „sloučeniny obecného vzorce :(I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaný za den po definovaný počet dní může být odborníkem v oboru stanoven za použití obvyklého · . . '·.
testu pro stanovení průběhu léčby.
Způsoby farmakologického testování '-r ιΑ. Měření aktivity kinázy Tie2 ·
Částečný klon cDNA pro receptor Tie2' se použije „k přípravě proteinu pro studie kinázy Tie2., K provedení primárního . screen:ngového stanovení se zkonstruuje baculovirem exprimované GST fúze pro.doménu„kinázy Tie2 a exprimuje se za použití komerčního vektoru pAcGl · (Pharmingen).
Konečný konstrukt se transfekuje do baculoviru, přičemž rozpustné, produkty GST fúze se použijí při sčř-eeningovém stanovení. Předchozí práce ukázaly použití baculovirem exprimované GST fůze myší domény kinázy Tie2 k vyhledávání kandidátních cílových/signálních molekul (Huang a kol., Oncogene, 11, 2097 až 2.103 (1995)). '
Stanovení aktivity kinázy Tie2
Stanovení aktivity kinázy Tie2 se obvykle-provádí ' jedním ze dvou způsobů popsaných následovně. Drobné-změny , ' , stanovení poskytují podobné výsledky. , .
1. Stanovení autofosforylace na bleskové desce’
• ί .
·· ···» v* '«i β·
Materiály
Kinázový pufr.(konečná koncentrace 20 mM Tris-HCl, pH 7,0, 100 mM NaCl, 12 mM MgCl2,. 1 mM DTT)
Gamma 33p-ATP (obvykle konečné množství 1,85 až 3,7 x 1O1Q Bq/ j amku) . '
ATP (konečná koncentrace 30 μΜ nebo jiná požadovaná koncentrace)
Blesková deska (96-jamková, polystyrénová mikrodeska s plastovými scintilačními potaženými jamkami)
TopCount (mikrodeskový čítač scintilace)
Postupy
Zapne se inkubátorová třepačka a teplota se upraví na 30 °C.
Na bleskovou desku se přidá 20 μΐ 3X kinázového pufru na jamku.
Přidá se 20 μΐ proteinu na jamku,; kromě jamky pro stanovení pozadí. Sloučeniny se přidávají obvykle v matečných roztocích v dimethylsulfoxidu v objemu 1 až 2 μΐ.
Na jamku se přidá 20 μΐ směsi gamma 33p-ATP a studeného ATP.
Celkový objem je 60 μΐ.
Zakryje se průhledným polyesterovým filmem. - .
Inkubuje se v třepačce 2 hodiny nebo po požadovanou dobu při teplotě 30 °C.
Blesková deska se vyjme z třépačky, 5-krát se promyje (například 300 μΐ 10μΜ ATP v IX PBS na jamku).
Na přístroji TopCount nebo jiném čítacím přístroji se deska odečte. Výsledky se'vypočítáji jako % inhibice a IC50 za použití obvyklých výpočetních postupů.
«,40 ,·· ·· ί 2* • ί »· * 9.9 ·< »·,»· ,«·- β-φ·;· · 9 ·*
9 je · : .·* ' ·*··
Representativní sloučeniny obecného vzorce .(1), příklad 1 byly ve stanovení shledány aktivními majíc hodnotu IC50 <1 MM.
2. Fluorescenční .polarizace kinázy Tie2
Složení konečného stanovení:
mM HEPES pH 7,5
2% dimethylsulfoxid (při screeningu sloučenin) '250 μΜ ATP 2 mM MgCl2 1 mM DTT μΜ Na Vanidate μΜ peptidového substrátu aktivovaná kináza Tie2 *viz’ aktivační protokol uvedený dále
Peptidový substrát:
ŘFWKYEFWR-OH
MW (trifluoracetátová sůl) =1873 Da Připraví se ImM peptidový matečný roztok a skladuje se při teplotě -20 °C.
Naředí-se na 100 μΜ těsně před použitím.
9X Kinázový pufr:
50 mM HEPES pH 7,5 900 mM NaCl 450 μΜ Na Vanidate 18 mM MgCl2 100 mM DTT
Může se připravit předem a skladovat v alikvotech při teplotě -20 °C., ~ 41
Matečný roztok ATP:
Připraví se 25mM matečný roztok ATP a skladuje se v alikvotech při teplotě -20 °C do doby potřeby. Naředí se na 2,5mM koncentraci před použitím.
Postup:
Pro reakci v 50 μΐ se do 96-jamkové desky s napůl černou plochou přidá (Costar, kat. č. 3694):
1. 5 μί sloučeniny v 20% dimethylsulfoxidu.
2.. 5 μΐ 9X kinázového pufru.
3. 5 μί 2,5mM ATP.
4. 5·μ1 ΙΟΟμΜ peptidového substrátu.
’5. 25 μί detekční směsi PTK (Panvera, P-2652, ml - distributorem pro Velkou Británii je Cambridge Biosciencej
6. 5 μί aktivované kinázy Tie2 (protokol uvedený dále) naředěný v IX pufru k započetí reakce
7. Odečte se polarizace na přístroji FP s cyklem 30 až 50 minut v souladu s enzymatickou aktivitou.
Representativní sloučeniny obecného vzorce (I), příklad ,1 byly ve stanovení shledány aktivními majíc hodnotu . IC50 <1 μΜ.
Protokol aktivace kinázy Tie2:
'Složení konečného pufru:
mM Tris-HCl pH 7,5 mM MgCl2
100 mM NaCl • Δ~) - ’··' ·· - ·· - ň·’ ·· »·'· β' «e , e ' · '· · β ©'·©©
.., =7- —-U- U - ... -- - - Λ ►' -·*-♦. ·.···<- · ^-9.- - ·- -··- ·- -- -·I. · ····· *·· ·· · · .······_·· · · · ® · · · · μΜ Na Vanidate ' , · , mM DTT , 300 μΜ ATP
Postup .
»
1. Inkubuje se 5 μΜ kinázy Tie2 ve 300 μΜ ATP a složení pufru popsaném výše.
2. Nechá, se 2 hodiny inkubovat při teplotě 27 °C.
3. Přidá se 2,5 ml reakční směsi k NAP-25 odsolovacího sloupce (Pharmacia Biotech kat. č. 17-0852-02) předem vyváženého ve 20 mM Tris-HCl pH 7,5, 100 mM NaCI k rozdělení ATP od'enzyme.
4., Enzym,se eluuje 5,0 ml 20mM-Tris-HCl pH 7,5, 100 mM
NaCI; koncentrace proteinu v tomto bodě musí být 2,5 μΜ.
5. Z enzymu se udělají alikvoty a skladují se při teplotě -80 °C jakmile je to možné. · B. Měření transdukce signálu receptoru Tie2 - stanovení na buňce ·'.···
Buňky HEL (ATCC č. TIB180) se kultivují v 1 až 5x
105 ml v médiu iRPMI-1640 doplněném 2 mM glutaminu a 10% FBS jako suspenzní kultura. 16 až 36 hodin před experimentem se nezbytný počet buněk přenese·do 0,5% média FBS/RPMI. V den experimentu se buňky zachytí a resuspendují do hustoty 0,5 až Ι,ΟχΙΟ7 buněk na ml v 0,5% FBS RPMI a očkují se v 2 až 3 ml na jamku v šestijamkových deskách.
Alternativně mohou být použity pro stanovení endotheliální buňky zlidské umbilikální vény (HUVECs) (Clonetics - Walkersville, MD). HUVECs mezi pasážemi 2 a -12 se umístí na šetijamkovou desku v koncentraci 2 χ 105 a 1 x »« «« · · · · · β · · · · · ·
106 buněk na jamku v doplněném EGM (Clonetics). Po 24 hodinách se médium změní na EBM obsahující 3% BSA (Clonetics) a buňky se kultivují přes noc a následujícího dne se použijí pro stanovení.
Buňky se ošetřují inhibičními sloučeninami v příhodných koncentracích po dobu 30 až 54 minut. Obsahy jamek se krátce smísí na třepačce (přibližně 30 sekund) a poté se inkubují při teplotě 37 °C. Buňky se poté ošetřují zdrojem přirozeného ligandu, jako je sérem nebo fibroblasty doplněné médium, 10 minut. Na konci lOminutové inkubační doby se deska umístí na led. Buňky se zachytí a médium se odstraní. Buňky se lýzují v denaturujícím vzorku pufru (Ihvitrogen Carlsbad, CA). Suspenze se vystaví působení ultrazvuku na 5 pulzů při středním nastavení a vrátí se na. led. Stav fosforylace receptoru Tie2 se stanoví pomocí Western blottingu a detekce pomocí protilátek proti fosforylované Tie2, jak je v detailu uvedeno dále (Harlow, E. a Lané, D.P., Antibodies - A Laboratorv Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, (1988)). 30 μΐ lyzátu se 'nechá běžet na 7,5% SDS/polyakrylamidovém gelu. Gel se poté přenese na nitrocelulózovou nebo PVDF membránu podle pokynů výrobce pro Western blotting.
Bloty se. promyjí PBS 0,05% mezi -20 a poté se blokují 3% BSA/PBS/Tween 1 hodinu při teplotě místnosti. Bloty se poté- inkubuj í s 1 μρ/πιΐ protilátek proti fosforylované.Tie2 (SmithKline Beecham) v PBS/0,05% Tween po dobu 1 hodiny. Blot se poté 4-krát promývá směsí PBS/Tween po dobu 5 minut každý. Blot se ínkubuje s konjugátem sekundární protilátky proti myší HRP při ředění doporučeném výrobcem v PBS/Tween po dobu 1 hodiny. Blot se promývá v PBS/Tween, 4-krát 5 minut každý. Po posledním promytí se blot vyvolá metodou ECL (Amersham) nebo nějakým jejím akvivalentem.
Za použití densitometrického nebo grafického programu (např. ImageQuant - Molecular Dynamics) se každý blot skanuje. Pro každou dráhu se isoluje proužek Tie2 a vyjme se. Pro každý vzorek se analyzuje pixelový objem nebo srovnatelná míra. Také se pro každý vzorek stanoví příhodná oblast pozadí stejných rozměrů. Po úpravě na pozadí se fosforylace vyjádří jako poměr fosfotyrosinového barvení ve vztahu k neošetřené kontrole.
Model angiogeneze in vivo
Měření angiogeneze in vivo - myší model granulomu vzdušného vaku
Dále je popsán model zánětlivé angiogeneze používaný k průkazu skutečnosti, že inhibice Tie2 zastaví destrukci tkáně v důsledku nadměrné nebo nepříhodné proliferace cév. Myší model granulomu vzdušného vaku chronického zánětu (Kimura a kol., J. Pharmacobio-Dyn., 8_, 393 až 400 (1985); Colville-Nash a kol., J. Pharm. and Exp. Ther., 274, 1463 až·1472 (1995)) jejichž poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu ve své celistvosti, je charakterizován influxem buněk zánětu, proliferací fibrózní tkáně a ý intenzivní angiogenezi. Je představitelem zánětlivé angiogeneze a ukazuje, že angiogenní složka může být ® farmakologicky modulována nezávisle na růstu a velikosti granulomu. Navíc angiogeneze může být přesně kvantifikována metodou odlitku cév.
V den -1 se myši anestetizují za použití plynu
·· ·· ‘9·β>' .·♦ · 9'8 9 ·: $ 9 - β· ··.-*.· -· β> . 8, ^8 ». ·' • · · · 9 · · · ···'·'· · · · · · · · · · ·· ···· ·· '·· 99 β«Μ
Aerrane (isofluran) (5*%). nebo jiného schváleného způsobu, načež se do dorsální subkutánnítkáně injikují 3ml vzduchu za použití 27g jehly. Myši se nechají zotavit. . 1 '
V den 0 se myši znovu'anestetizuji' za použití přípravku Aerrane nebo jiných schválených metod, jakmile jsou anestetizovány, injikuje se do vzdušného vaku vytvořeného v den’-1 0,5 ml Freundova kompletního adjuvans s 0,1% (objemově) krotonovým olejem. U zvířat také započne jejich dávkovači režim (počet dní je závislý na studii), přičemž zvířata typicky dostávají sloučeninu v 0,2 ml N,N-dimethylacetoacetamidu (DMA) (Sigma, St. Louis,
Mo.)/Cremephor.EÍ (Sigma, St. Louis, Mo.), roztoku chloridu sodného (10/10/80) nebo jiném příhodném vehikulu. Zvířata se nechají zotavit a veškeré následné dávkování se provádí ná zvířatech za nepřítomnosti anestetik.
Ve dny 1 až 5 se zvířatům podávají dávky podle' schématu.
V den 6 se zvířata opět anestetizuji, načež se provede vaskulární odlitek (Kimura a kol., J.PharmacobioDyn., 9, 442 až 446 (1986)); to zahrnuje i.v. injekci do ocasní žíly. směsi karmínová červeň (10%) (Sigma, St. Lo.uis, Mo.)/roztok želaťiny (5%) (Sigma, St. Louis, Mo.). Zvířata se poté usmrtí.letální dávkou anestezie a chladí se na teplotu 4 °C 2 hodiny před vynětím granulomové tkáně.
Když se granulomové tkáň vyjme, zváží se apoté se 3 dny suší při .teplotě 45 °C a. znovu se zváží.' Usušená tkáň se poté nechá natrávit v 0,9 ml 0,05M fosfátového pufru s hodnotou pH 7,0 obsahujícího 12 jedn./ml papainu. (Sigma, St. Louis, Mo.) a 0,33 g/litr N-acetyl-l-cýsteinu
• »e e (Sigma, St. Louis, Mo.j při teplotě 57 °C 3 dny. Po třech .. dnech digesce se karmínová červeň solubilizuje přidáním 0,1 ml 5mM hydroxidu sodného. Vzorky se odstředí a poté se zfiltrují za použití 0,2μτη akrodisků. Obsah karmínu se poté stanoví proti standardní křivce karmínové červeni (0,5 až 2 mg/ml) generované v extrahované tkáni ze zvířat neošetřených karmínem a odečtené při 490 nm. Vzorek a standardní hodnoty se stanoví obvykle za použití analytického softwaru DeltaSoft Elisa (Biometallics lne., Princeton, NJ). Obsah '? karmínu se poté použije, ke stanovení vaskulárních indexů pro různá ošetření, přičemž vaskulárním indexem jsou mg * karmínového barviva/gm suché tkáně.
Účinek sloučenin na hustotu cév se obvykle měří 6 dní po indukci granulomu.' Bylo určeno, že tento časový bod leží na nebo poblíž píku angiogeneze. Jako pozitivní kotrola se použije medroxyprogesteron, což je angiostatický steroid (Gross a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA. 7 8, 1176 až 1180 (1981)), jejichž poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu ve své celistvosti. Tato kontrola ukáže v tomto modelu maximální snížení 50 %. Medroxyprogesteron nemá žádný účinek na velikost granulomu podle měření suchou hmotností. '·'.···.
Model angiogeneze -in vivo
Měření angiogeneze in vivo. - matrigelový model.
Angiogeneze se modeluje in vivo umístěním extracelulárního matricového gelu po kůži myši na dobu přibližně 1 týdne a poté využitím několika měření.ke kvantifikaci angiogenní invaze gelu (Biancone, L., a kol., Development of Inflammatory Angiogenesis by Local . ...... ® ' <·· · 9 * 4 · * ♦*·
4/ · · · . ··.·♦. ♦., ·
- : * ,;· · < · ' · · · · · · · · • · · « ·<· · · · ·· ···· ·· ·· ·· ’··
Stimulation of Fas In Vivo, J. Exp. Med., 186, 147 (1997)). Stručně řečeno, redukovaný růstový faktor, endotoxinu prostý.prostředek Matrigel® (Becton-Dickinson, Bedford, MA) je při nízkých teplotách gelem. S gelem se smísí protilátky nebo známá angiogenní činidla tak, že nepředstavují více než 2 % celkového objemu. Samicím myší C57 starým 1 týden nebo starším sé podá 0,5 ml přípravku Matrigel®' dorsální subkutánní injekcí prostřednictvím chlazených stříkaček.
Při fyziologické teplotě vytvoří prostředek Matrigel® rychle tuhý a koheznV gel. Během průběhu experimentu se myším podávají testované sloučeniny nebo kontroly podle popisu uvedeného výše. Po 6 dnech se myši usmrtí a zátky přípravku Matrigel® se vyjmou. Angiogeneze se kvantifikuje . analýzou obsahu hemoglobinu- v gelu způsobem podle Dřabkina (Drabkin, D. L. a Austin, J. H., Spectrophotometric Stúdies Ii. Preparations from washed.blood cells, niťric oxide hemoglobin and sulf ahemoglob.in. J. Biol. Chem., 112, 51 ,(1935)) (Sigma, St. Louis, MO) nebo barvením a kvantifikací cév pomocí barviva CD31, jak je popsáno výše.
Příklady provedení vynálezu
Syntetická chemie
Tento vynález bude nyní popsán odkazem na následující příklady, které jsou pouze ilustrační a nesmějí být vykládány jako omezení rozsahu předloženého vynálezu. Veškeré teploty jsou uvedeny ve stupních celsia, veškerá rozpouštědla jsou nejvyšší dostupné čistoty a všechny reakce probíhají za bezvodých podmínek v argonové atmosféře, pokud není.uvedeno jinak.
'«i »·
- β β . · · * 48 . · \ V příkladech jsou-všechny teploty uvedeny ve stupních celsia (°C)..Hmotnostní- spektra se zjistí pomocí hmotnostního spektrometru VG Zab za použití bombardování rychlými .atomy, pokud není uvedeno.jinak. Spektra 1H NMR (dále jen „NMR) jsou zaznamenána při 250 MHz ‘za- použití. spektrometru Bruker AM 250 nebo Am. 400. Označené, multipličitý jsou s = singlet, d = dublet, t =.triplet, q = kvartet, m= multiplet. Ekv. označuje podíl molárního ekvivalentu reag.encia ve vztahu k základnímu reaktantu.
Blesková chromatografie Silica gel 60 (velikost zrn 0,065 se provede na Merck až 0,038 mm)).
Příklad 1 terc-Butylester. {2 - [-4 - ( 6-methoxynaf talen-2-yl) -5-pyridin-4-y1-1H-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}karbamové kyseliny
a) .N-Methoxý-N-methylamid kyseliny- 6-méthoxynaftylen-2-karboxylové
Suspenze 6-methoxynaftoové kyseliny (10,95 gramů (dále jen g), 0,05 mol (dále. jen.mol) triethylaminu (29,8’mililitrů . (dále jen ml)), 0,2 mol) v dichlormethanu (150 ml) se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá thionylchlorid (4,35.ml), načež roztok zhnědne a stane se homogenní. Ledová lázeň se odstraní a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti asi 1 hodinu ‘(dále jen'
Λ
-JL,
·.* ·* ·· ·· ·· ·· e e e ' e ·*· · · · · ·.· ·
9 · 9 9 9 9 9 9 9 «··« ««·«€ -β e .99 '9 e e e“e 9
h), v kterémžto okamžiku T se přidá hydrochlorid methoxymethylaminu (7,02 g, 0,06 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 h. Roztok se odpaří-a odparek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený roztok uhličitanu draselného. Organická vrstva se oddělí, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfilt.ruje a odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví (9,65 g, 73 %) jako hnědé tuhé látky; MS(ES) m/e 246 [M+H]+.
b) 4-terc-Butyldimethylsiloxymethylpyridin •4-Pyridylkarbinol (8,5 g, 0,08 mol)'se rozpustí ve směsi 9:1 N,N-dimethylformamidu a dichlormethanu (150 ml). Přidá se terc-butyldimethylsilylchlorid (13 g,'0,09 mol) a imidazol (6,4 g, 0,09 mol) a roztok se míchá 12 h při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví (17>4 g, 92 %) jako bezbarvého oleje; MS (ES) m/e 244 '[M+H]+.
c) 1 —(terc-Butyldimethylsiloxy)-2-(6-methoxynaftalen-2-y1)-1-pyridin-4-ylethan-2-on • K míchanému roztoku diisopropylaminu (5,01 ml,
0,035 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě 0 °C se přidá n-butyllithium (15,5 ml, 0,039 mol) k vytvoření lithiumdiisopropylamidu in šitu. K roztoku LDA chlazenému na teplotu -78 °C se přidá 4-terc-butyldimethylsiloxypyridin (.7,84 g, 0,035 mol) a v míchání se pokračuje 30 minut, po kteréžto době se přidá 'N-methoxy-N-methyl50 »· ««i e« ·· ·· « - 9 ♦-·-·· 99- 9 9 9 9 91
9 9 · · «· 9 e <
9 9.9'· 99 9 9 ·· 9
9 9 9 9'99 · 9 · · 99-99 '·· · «.· 9 9 ittt
-amid kyseliny 6-methox.ynaftylen-2-karboxylové (5,51 g, .
0,023 mol). Roztok se postupně nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se extrahuje ethyl-acetátem a ·.
organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku.
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se vyčistí bleskovou chromatografií a isoluje se jako žlutá tuhá látka; -MS (ES ) m/e 377 [M+H]\
d) terc-Butylester {2-[4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-l-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}karbamové ' kyseliny
Kyselina octová (15 ml) se přidá do směsi terčbutylesteru kyseliny, (2,2-dimethýl-3-oxopropyl)karbamové (Y. Guindon. a kol., J. Am. Chem. Soc., 119, 9289 (1997)) (0,26 g, 1,2 mmol), octan amonný (0,98 g, 12,0 mmol) a 2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(6-methoxynaftalen-2-y1)l-pyridín-4-ylethanon (0,26-g, 0,6 mmol). Výsledný roztok se zahřívá na teplotu 90 °C přes noc, poté se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se za míchání k roztoku přidá NH4OH. Výsledná sraženina se. zfiltruje a vysuší k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví; MS(ES) m/e 472 [M+H]+.
Příklad 2
2-(4-(6-Methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl)-2-methylpropylamin ·
• WiSL··
$1 -9 9- e'é *· ·* .. ··· (·« s1 - β_ »<-♦- e · '♦ ·. e » · ··«*««« eee • · · · · · · '· · · · ee -eeeě ee ce ec ceee
Produkt z příkladu 1 (200 miligramů (dále jen mg), 0,4 milimol (dále jen mmol)) se .rozpustí ve-směsi 1:1 -kyseliny, trifluoroctové a dichlormethanu (5 ml) a míchá se při teplotě místnosti 4 h. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí sloupcovou chromatografií k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (50 mg, 32 %), MS(ES) m/e 373 [M+H]+.
Příklad 3 n-Propyl-{2 - [4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}-(3-methylsulfanylpropyl)-
Roztok produktu z příkladu 2 (20 mg, 0,05 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) se zpracuje s uhličitanem draselným (10 mg, 0,07 mmol). a 1-brompropanem (9 mg, 0,07 mmol). Roztok se míchá při teplotě'místnosti 4 hodiny. Směs se naředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dalším ethyl-acetátem, organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na EPLC Gilson k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví (3 mg, 13 %) jako žluté tuhé látky;
MS(ES) m/e 415 [M+H]+.'
Příklad 4 {2-[4-(6-Methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol
M
• ·-« ·
-2-yl]-2-methylpropyl}methansulfonamid
Roztok produktu z příkladu 2 (15.mg, 0,04 mmol) ve směsi 1:1 tetrahydrofuran a dichlormethan (2 ml) obsahující Hunigovu bázi (9 μΐ, 0,05 mmol) se. zpracuje s methansulfonylchloridem (4 μΐ, 0,05 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 8 h. Směs se' naředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dalším dichlormethanem, organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na HPLC Gilson k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví (8 mg, 44 %) jako žluté tuhé látky; MS(ES) m/e 451 [M+H]+.
. Příklad 5
1,1,1-Trifluor-N-{2-[4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}methansulfonamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (9 mg, 33 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a 1,1,1-trifluormethansulfonylchloridu za použití způsobu popsaného v příkladu 4, MS(ES) m/e 505 (M+H)+.‘
Příklad 6 ,53 · · · φ ' ·* ··.
·· ·»··
2,2,2-Trifluor-N-{2-[4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin- . -4-yl-lH-imidázol-2-yl]-2-methylpropylJethansulfonamid
<?Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (12 mg) 43 %) se ‘ připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 -a 2,2,2-trifluorethansulfonylchloridu za použití způsobu popsaného v příkladu 4, MS(ES) m/e 519 (M+H)+. .
Příklad Ί· . . {2-[4-(6-Methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-ýl]-2-methylpropyl}propansulfonamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (7 mg, 27 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a propansulf ony 1'chl.oridu za použití způsobu popsaného v příkladu 4, MS(ES) m/e 479 (M+H)+.
Příklad 8
3-Chlor-N-{2-[4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazdl-2-yl]-2-methylpropyl}propansulfonamid
Ό'
« φ φ <9 9 9 9 9 β β “ · · ' • 9 Ο β 9 9 9
9 9 9 9 9.
99·· ·· <* '-9 •99 <
9 β
9 9.
9999 ‘Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (11 mg, 40 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a 3-,
--chlorpropansulfonylchloridu za použití způsobu^popsaného v příkladu 4, MS(ES) m/e 514 (M+H)+.
Příklad 9 {2- [4- (6-Methoxynaftalen-2-yl) -5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropylJbutansulfonamid
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (8 mg, 30 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a butansulfonylchloridu za použití způsobu popsaného v příkladu 4, MS(ES) m/e 493 (M+H)+.
Příklad 10
1-Ethy1-3-(2-[4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}močovina
Roztok produktu z příkladu 2 (20 mg, 0,05-mmol> v dichlormethanu (2 ml) obsahující Hunigovu bázi (10 μΐ, 0,07 mmol) se zpracuje s ethyl-isokyanátem (6 μΐ, 0,07 mmol) a míchá se při teplotě místnosti 8 h.'Směs se naředí
X.
55'
vodou a extrahuje se dichlormethanem. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dalším dichlormethanem, organické. vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem horečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek'se chromatbgrafuje.na HPLC Gilson k poskytnutí sloučeniny pojmenované v záhlaví (12 mg, 50 %) jako žluté tuhé látky; MS(ES) m/e 444 [M+H]+.
Příklad 11
1-(Chlorethyl)-3-{2—[4 —(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}močovina
Q
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (13 mg, 51 %) se připraví tak, že se vyjde.z produktu z příkladu 2 a 3-chlorethyl-isokyanátu za-použití způsobu popsaného v příkladu 10,. MS(ES) m/e 478 (M+H)+.
Příklad 12 l-n-Propyl-3-{2-[4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl[močovina
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (12 mg, 49 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a n-
-propyl-isókyanátu za použití způsobu popsaného v příkladu .·
10, MS(ES) m/e 458 (M+H)+.
Příklad 13
1-Isopropyl-3-{2-[4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl[močovina
Sloučenina pojmenovaná y.záhlaví (12 mg, 49 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a n#* propyl-isokyanátu za použití způsobu popsaného v příkladu 10, MS(ES) m/e .458 (M+H)+.
Příklad 14 l-terc-Butyl-3-{2-[4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-y-1-ΙΗ-imidazol-2-yl] - 2-methylpropyl [močovina
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (10 mg, 39 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a terc-butyl-isokyanátu za použití způsobu popsaného v příkladu 10, MS(ES) m/e 472 (M+H)+.
Příklad 15
l-Methylformyl-3- { 2- [4- (6-methoxynaf.talen-2-yl) -5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl[močovina
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví .(13 mg, 51 .%) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a methylformyl-isokyanátu za použití způsobu popsaného v příkladu 4, MS(ES) m/e 474 (M+H)+.
Příklad 16
1-(Dimethylisoxazol-4-yl)-3-{2-[4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl[močovina
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (11 mg, 40 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a terc-butyl-isokyanátu za použití způsobu popsaného v příkladu 10, MS.(ES) m/e 511 « (M+H)+ .
Příklad 17 l-n-Propyl-3-{2-[4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}thiomočovina
O‘
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (12 mg, 49 %.) se připraví tak; že se vyjde z 'produktu z příkladu. 2 a n-propyl-thioisokyanátu za použití způsobu.popsaného v příkladu 10, MS (ES) m/e 4.74 (M+H)+. ‘i , .
Příklad 18 l-n-Butyl”3-,{2- [4- (6-methoxynaftalen-2-yl) -5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}thiomočovina
4.,- Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (8 mg, 31 %) se připraví - tak, že se vyjde z produktu z příkladu ·2 a n-butyl-thioisokyanátu za použití způsobu popsaného v příkladu 10, MS(ES) m/e 488 (M+H)+.
Příklad 19
1-.Lsopropyl -3-(2-(4- (6-methoxynaftalen-2-yl) -5-pyridin-4 -yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}thiomočovina
.Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (6 mg, 23 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a sek-butyl-thioisokyanátu za použití způsobu popsaného v příkladu 10, MS(ES) m/e 488 (M+H)+.
• . ť59 l-Ethyl-3-{2-[4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}thiomočovina ·> o « « «
Příklad 20
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (12 mg, 49 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a ethyl-thioisokyanátu za použití .způsobu popsaného v příkladu 10, MS(ES+) m/e 460 (M+H)+.
Příklad 21
1-Methyl-3-{2-[4 -(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}thiomočovina
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (12 mg, 49 %) se připraví tak, že·· se vyjde z produktu z příkladu 2 a methyl-thioisokyanátu za použití způsobu popsaného v příkladu 10, MS(ES+) m/e 446 (M+H)+. ,
Příklad 22
1-{2-[4-(6-Methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}-3-(2-methoxyethyl)thiomočovin a
·. ·
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (7 mg, 27 %) se připraví tak, že, se vyjde z produktu z příkladu 2 a 2-methoxyethyl-isothiokyanátu za použití způsobu popsaného v příkladu 10, MS(ES+) m/e 490 (M+H)+.
Příklad 23
1—{2—[4—(6-Methoxynáftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}-3-(2-morfolin-4-ylethyl)thiomočovina
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (10 mg, 34 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a sek-butyl-thioisokyanátu za použití způsobu popsaného v příkladu 10, MS(ES+) m/e 545 (M+H)+.
Příklad 24
1-{2-[4-(6-Methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl] -2-methylpropyl}-3-(2-piperidin-4-ylethyl)thiomočovina
Ό'
• 9>
C . '·
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (7 mg, 27 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a sekbutyl-thioisokyanátu za použití způsobu popsaného v příkladu 10, MS(ES+) m/e 543 (M+H)+.
Příklad 25
Cyklohexylmethyl-{2 —[4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}amin
Roztok produktu z příkladu 2 (20 mg, 0,05 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se.zpracuje s cyklohexaldehydem (3 mg, 0,07 mmol) a trimethoxyborohydridem sodným (9 mg, 0,07 mol). Roztok se míchá při teplotě místnosti 4 h. Směs se naředí vodou a extrahuje se ethyl-acetátem. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dalším ethyl-acetátem, organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na HPLC Gils.on k poskytnutí sloučeniny pojmenované v.-záhlaví (10 mg, 40 %) jako žluté tuhé látky; MS(ES) m/e 469 , [M+H] + .
Příklad 26Bis-n-butyl - { 2-‘[ 4- ( 6-methoxynaftalen-2-yl) - 5-pyridin-4-y 1-lH-imidazol^2-yl]-2-methylprópyl}amin ·'
• · 0 0 0 0 0 0 0 0
AO 1 *- ·' 0 · 0 0 0 · . . ...,·', v4 - · . .0 ...'· .0 00 0 Λ ' 0 ‘ 0 . 0 . 0 O β 0 β 0 •00 '0 0 0,0 0 0· 0000 - 00 00 00
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (12 mg, 47 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2a butyraldehydu za použití způsobu popsaného v příkladu 25,
MS(ES) m/e 485 (M+H)\ '
Příklad 27
Bis-cyklohexylmethyl-{2-[4 —(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}amin
.. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (4 mg, 13 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z příkladu 2 a cyklohexylaldehydu za použití způsobu popsaného v příkladu 25, MS(ES) m/e 565 (M+H)+.
Příklad 28 {2- [4-(6-Methoxyriaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}-(3-methylsulfanylpropyl) amin
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (4 mg, 16 %) se připraví tak, že se vyjde z produktu z přikladu. 2 a 1-thiomethylpropionaldehydu za použití způsobu popsaného · , v příkladu 25, MS(ES) m/e 461 (M+H)+. . '
Příklad 29
• 4 4,4 4 . ' 9 φ , <
· 4 44 4-4 « ·· · » « t e • 4 4.4 · · , *· *· ««4« {2-[4-(6-Methoxynáftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}-bis-(3-methylšulfanylpřopyl)amin
\ . Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (11 mg, 46 %) se připraví tak, .že se vyjde, z produktu z příkladu 2 a 1-thiomethylpropionaldehydu za použití způsobu popsaného v příkladu 25, MS(ES) m/e 549 (M+H)+.
Příklad 30
Isobutyl - {2 - [4 - (6-methoxyna.f talen-2-yl) -5-pyridin-4-yl- 1H'-imidazol-2-yl]-2-methylpropyl}- (3-methylsulfanylpropyl)amin . ' - .
.Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (11.mg, 48 %) se připraví tak, že. se vyjde z 'produktu z příkladu 2 a isopropionaldehydu za použití způsobu.popsaného v příkladu 25,
MS (ES) m/e 429'(M+H)+.
Příklad 31
Bis-isobutyl - {2- [4 - (6-methoxynaftalen-2-yl) -5-pyridini-4-yl-lH-im.idazoÍ-2-yl]-2-methylpropyl}-(3-methylsulfanylpropyl/amin . ... - ' - . . ’ '
Tl
9·β •β'. 9
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (11 mg, 42 %) se připraví tak,., že se vyjde z produktu z příkladu 2 a isopropionaldehydu za použití způsobu popsaného v příkladu 25,
MS(ES) m/e 485 (M+H)+.
Příklad 32 (2,2-Dimethylpropyl)- { 2 - [ 4-(6-methoxynaftalen-2-yl)-5-pyridin-4-yl-lH-imidažol-2-yl]-2-methylpropyl}-(3-methylsulfanylpropyl)amin
Sloučenina pojmenovaná v záhlaví (16 mg, 67 %) se připraví tak, že se vyjde' z produktu z příkladu 2 a terc' -butyrald.ehydu za použití způsobu popsaného v příkladu 2 5, MS(ES) m/e 443 (M+H)+.
Všechny publikace, včetně patentů a přihlášek vynálezů, výčet tím však není omezen, citované v tomto popise jsou zde zahrnuty formou odkazu jako kdyby každá jednotlivá publikace·byla specificky a individuálně určena k zahrnutí formou odkazu ve své celistvosti.
č . Výše uvedený popis plně uvádí vynález včetně j<eho výhodných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění zde specificky popsaných spadají do rozsahu následujících patentových nároků. Bez dalšího vypracování se má za,to, že odborník v oboru může za použití .předchozího popisu využít předložený vynález v jeho plném rozsahu. Příklady zde uvedené tedy musejí být vykládány jako pouze ilustrativní a ·· • 4 ·· ·: *4 β « β 6 * ί nikoli jako omezení rozsahu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem. Ztělesnění tohoto vynálezu, k němuž se nárokuje výlučné vlastnictví·nebo výsada jsou definována následovně.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) je skupina CH nebo atom dusíku;
    Ar je naft-2-yl, naf.t-l-yl, bicyklický nebo a tricyklicky heteroaromatický kruh, kteréžto kruhy mohou být případně substituovány;
    Y je skupina NR10R11, skupina NR10C (Z) NR10Ri:l, skupina
    NR10C (Z) NR10C,( Z) OR11, skupina NR^COOR11 nebo skupina NR10SO2Ri:l;
    n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    X je atom kyslíku, skupina CH2, atom síry nebo skupina NH;
    Z je atom kyslíku nebo síry;
    R1 je nezávisle atom vodíku, skupina X-R4, atom halogenu, hydroxyskupina, případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaná alkylsulfinylová skupina s 1 až 6 • β© © © Q 9- ' © © © © <
    • · 'ί' ·' ©· β
    4 . β' β ,·©' β .©©-β©· 4 - © • · · · · ·©:-' · '· · · ·· ··©· ©· «· '·« «.·©« atomy uhlíku, skupina CH2OR5, aminoskupina, mononebo dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupina N(R6)C(O)R7, skupina N(R6)S(O)2R8 nebo 5- až 7-členný N-heterocyklický kruh, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry- a skupiny NR9;
    R2 a R3 . nezávisle představují případně substituovanou .alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R2 a R3 dohromady s atomem uhlíku, na nějž jsou připojeny, tvoří případně substituovaný cykloalkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkenylový kruh s 5 až 7 atomy uhlíku nebo R2 a R3 dohromady s atomem uhlíku, na nějž jsou připojeny, tvoří případně substituovaný 5až 7-členný heterocyklylový kruh obsahující až 3 heteroatomy zvolené z atomu dusíku, kyslíku a síry;
    R4 je nezávisle alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl, aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl, heterocycklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl nebo a heteroarylalkylová část s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a kde kterákoli z těchto částí. může být případně substituována;
    C. -I o
    R je atom vodíku, skupina C(Z)R nebo případně substituovaná alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, případně substituovaný aryl, případně substituovaná aralkylová skupina s 1 až 6 x atomy uhlíku v alkylové části, nebo skupina ' , S(O)2R8; ' . ' .
    R5 je.. atom vodíku nebo alkylová skupina* s 1· až 6 atomy uhlíku;
    R7 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy ..lihliku, cykloalkylová skupina se 3 až 7
    .. atomy uhlíku, aryl, a.ralkylová skupina s 1 až 6 '· atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku í* v alkylové části, heterocyklyl nebo hěterocyklylalkylová skupina> s· 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové . ,’· části; ’ ' , , 1
    - « ’ ' - 1 4 .
    ' J* ? '1.. 1 tR8 .- ! je. alkylová' skupina s 1 až 6 atomy, uhlíku,.
    - cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, . ''' s aryl, aralkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl, heteroarylalkýlová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyl nebo heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
    R9 je 'atom- vodíku, alkylová' skupina s 1 až 4 atomy uhlíků, cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku nebo aryl;
    R10 a R12 jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, alkylové 'skupiny s 1 až- 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3. až .7 atomy uhlíku, cykloalkyl‘ alkylové skupiny se'3 až 7 atomy uhlíku
    v. cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylu, aralkylové skupiny s 1 až 6
    .♦·..·· 4· »
    4 · .· · 4 4 9 ® ·Τ® @ ο « ββ • · · · · · · • · · « «4 •4 4444 »5 99 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklýlu, heterocyklylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v 'alkylové části, heteroarylu a heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části., přičemž kterákoli skupina může být případně substituována;
    R11 je nezávisle zvolen z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové. skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylu, aralkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylu, heterocyklylalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylu a heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž kterákoli skupina může být případně substituována nebo R10 a R11 spolu s atomem dusíku mohou tvořit 5- , až 7-členný kruh, který případně obsahuje další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, síry a skupiny a skupiny. NR9;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde V je skupina CH.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde V je atom dusíku.
    í*
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků.1 až 3, kde R1 je atom vodíku nebo část X-R3 4.
    9 © 0 0® β 0 0' ·.'♦ ·« 0 0
    0 0 0 ·
    0· · 0
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4 dusíku.
    kde X je. atom kyslíku nebo
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4 nebo 5, kde R4 je případně substituovaný alkyl, aryl nebo aralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
  7. 7Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde
    Ar jepřípadně substituovaný.naftylový, benzothiofenový nebo benzofuranový kruh.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde kruh Ar je případně substituován až 3 substituenty nezávisle zvolenými z atomu halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s l.až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde kruh Ar je naft-2-yl případně substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
CZ20021746A 1999-11-22 2000-11-20 Nové sloučeniny CZ20021746A3 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16688599P 1999-11-22 1999-11-22
US16689599P 1999-11-22 1999-11-22
US16681499P 1999-11-22 1999-11-22
US16688699P 1999-11-22 1999-11-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021746A3 true CZ20021746A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=27496721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021746A CZ20021746A3 (cs) 1999-11-22 2000-11-20 Nové sloučeniny

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7189745B1 (cs)
EP (2) EP1232153B1 (cs)
JP (2) JP2003514906A (cs)
KR (1) KR20020050294A (cs)
CN (1) CN1543346A (cs)
AT (2) ATE382044T1 (cs)
AU (2) AU1623601A (cs)
BR (1) BR0015532A (cs)
CA (1) CA2395564A1 (cs)
CZ (1) CZ20021746A3 (cs)
DE (2) DE60015594T2 (cs)
ES (2) ES2228629T3 (cs)
HK (1) HK1050190A1 (cs)
HU (1) HUP0203403A3 (cs)
IL (2) IL149150A0 (cs)
MX (1) MXPA02005106A (cs)
NO (1) NO20022318D0 (cs)
NZ (1) NZ518032A (cs)
PL (1) PL355912A1 (cs)
TR (1) TR200201364T2 (cs)
WO (2) WO2001037835A1 (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
MXPA02005106A (es) 1999-11-22 2002-11-07 Smithkline Beecham Plc Compuestos novedosos.
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4217480B2 (ja) * 2000-11-20 2009-02-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121488D0 (en) * 2001-09-05 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1423383B1 (en) 2001-09-05 2008-08-06 Smithkline Beecham Plc Pyridine substituted furan derivatives as raf kinase inhibitors
EP1432699A1 (en) * 2001-09-05 2004-06-30 Smithkline Beecham Plc Pyridylfurans and pyrroles as raf kinase inhibitors
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003076434A1 (en) * 2002-03-09 2003-09-18 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
EP1537112B1 (en) 2002-08-06 2006-04-19 Astrazeneca AB Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity
EP1539121A4 (en) 2002-08-29 2008-08-13 Scios Inc METHOD OF REQUESTING OSTEOGENESIS
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
BR0315580A (pt) * 2002-10-24 2005-08-30 Merck Patent Gmbh Derivados de metileno uréia
GB0230089D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7361669B2 (en) 2003-01-02 2008-04-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for inhibiting TGF-β
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
US7244441B2 (en) 2003-09-25 2007-07-17 Scios, Inc. Stents and intra-luminal prostheses containing map kinase inhibitors
BRPI0414869A (pt) * 2003-10-02 2006-11-28 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
US7250434B2 (en) 2003-12-22 2007-07-31 Janssen Pharmaceutica N.V. CCK-1 receptor modulators
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005082853A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Merck Patent Gmbh Semicarbazide derivatives as kinase inhibitors
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson &amp; Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
WO2007016286A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Synthesis of 4/5-pyrimidinylimidazoles via sequential functionalization of 2,4-dichloropyrimidine
EP1934213A1 (en) 2005-09-30 2008-06-25 Astra Zeneca AB Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
US7989461B2 (en) 2005-12-23 2011-08-02 Amgen Inc. Substituted quinazolinamine compounds for the treatment of cancer
MX2008013990A (es) 2006-05-09 2009-01-29 Pfizer Prod Inc Derivados de cicloalquilamino acidos.
CA2689092C (en) 2007-06-07 2013-01-15 Amgen Inc. Raf kinase modulators and methods of use
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8865732B2 (en) 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
US8129394B2 (en) * 2008-03-21 2012-03-06 Novartis Ag Heteroaryl-substituted imidazole compounds and uses thereof
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
AU2009262199B2 (en) 2008-06-27 2012-08-09 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
US8835450B2 (en) * 2009-10-08 2014-09-16 Glaxosmithkline Llc Combination of inhibitor of B-Raf and an inhibitor of Akt in the treatment of cancer
PL2488033T3 (pl) * 2009-10-16 2019-12-31 Novartis Ag Kombinacja zawierająca inhibitor MEK i inhibitor B-raf
WO2011077387A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Csir Inhibition of the activity of kinase and synthetase enzymes
CN103159735B (zh) * 2011-12-10 2015-12-09 通化济达医药有限公司 取代的咪唑激酶抑制剂
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
US10605785B2 (en) * 2017-06-07 2020-03-31 General Electric Company Sensor system and method

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3940486A (en) 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
US4447413A (en) * 1980-05-08 1984-05-08 Aviation Chemical, Inc. Drift influencing composition
US4348404A (en) 1980-07-21 1982-09-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines
DD201677A5 (de) 1980-07-25 1983-08-03 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung von trisubstituierten imidazolderivaten
US5166214A (en) 1988-12-05 1992-11-24 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5179117A (en) 1991-12-20 1993-01-12 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antihypercholesterolemic 2-substituted imidazoles
US5656644A (en) 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US5310748A (en) 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
DE69401486T2 (de) 1993-11-12 1997-04-30 Ishihara Sangyo Kaisha Verfahren zur Herstellung 2-cyanoimidazol Derivate
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5514505A (en) 1995-05-15 1996-05-07 Xerox Corporation Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members
EP0833664A1 (en) 1995-06-12 1998-04-08 G.D. SEARLE &amp; CO. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4? receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
EP0889887A4 (en) 1996-03-25 2003-06-11 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES
WO1997036587A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
JP3418624B2 (ja) 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
UA67732C2 (uk) 1996-10-15 2004-07-15 Г.Д. Сьорл & Ко. Інгібітори циклооксигенази-2 для лікування і попередження неоплазії та спосіб лікування
JP4380803B2 (ja) 1997-06-12 2009-12-09 アベンテイス・フアルマ・リミテツド イミダゾリル−環式アセタール
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
KR20010014288A (ko) 1997-06-30 2001-02-26 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 염증성 질환의 치료에 유용한 2-치환된 이미다졸
WO1999021555A2 (en) 1997-10-27 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists
UA67763C2 (uk) * 1997-12-22 2004-07-15 Байер Фармасьютікалс Корпорейшн Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf
EP1049664B1 (en) 1997-12-22 2005-03-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
KR20010025087A (ko) 1998-05-22 2001-03-26 스튜어트 알. 수터 신규한 2-알킬 치환된 이미다졸 화합물
AU4395399A (en) 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
WO2000026209A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
AU2039800A (en) 1998-12-04 2000-06-26 Ontogen Corporation 5-membered heterocycles for the treatment of human diseases involving modulatorsof selectins
WO2000064422A2 (en) 1999-04-27 2000-11-02 Smithkline Beecham P.L.C. Novel treatment of neurotraumatic conditions with raf inhibitor
MXPA02005106A (es) 1999-11-22 2002-11-07 Smithkline Beecham Plc Compuestos novedosos.
WO2001066539A1 (en) 2000-03-06 2001-09-13 Smithkline Beecham P.L.C. Imidazol derivatives as raf kinase inhibitors
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1318992B1 (en) 2000-09-21 2005-07-27 Smithkline Beecham Plc Imidazole derivatives as raf kinase inhibitors
JP4217480B2 (ja) 2000-11-20 2009-02-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1432699A1 (en) 2001-09-05 2004-06-30 Smithkline Beecham Plc Pyridylfurans and pyrroles as raf kinase inhibitors
GB0121494D0 (en) 2001-09-05 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0121490D0 (en) 2001-09-05 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Ciompounds
EP1423383B1 (en) 2001-09-05 2008-08-06 Smithkline Beecham Plc Pyridine substituted furan derivatives as raf kinase inhibitors
EP1432703A1 (en) 2001-09-05 2004-06-30 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors
GB0121488D0 (en) 2001-09-05 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE60015594T2 (de) 2005-10-27
EP1233769A1 (en) 2002-08-28
HUP0203403A2 (hu) 2003-02-28
ATE382044T1 (de) 2008-01-15
WO2001038324A2 (en) 2001-05-31
JP2003514906A (ja) 2003-04-22
NO20022318L (no) 2002-05-15
KR20020050294A (ko) 2002-06-26
JP2003514860A (ja) 2003-04-22
PL355912A1 (en) 2004-05-31
DE60037597T2 (de) 2008-12-11
EP1232153B1 (en) 2004-11-03
WO2001037835A1 (en) 2001-05-31
ATE281451T1 (de) 2004-11-15
AU1623601A (en) 2001-06-04
US7026336B1 (en) 2006-04-11
WO2001038324A3 (en) 2002-05-10
EP1233769A4 (en) 2004-12-29
IL149150A0 (en) 2002-12-01
TR200201364T2 (tr) 2002-10-21
NZ518032A (en) 2004-02-27
US7189745B1 (en) 2007-03-13
NO20022318D0 (no) 2002-05-15
MXPA02005106A (es) 2002-11-07
US20070010534A1 (en) 2007-01-11
CN1543346A (zh) 2004-11-03
BR0015532A (pt) 2002-06-25
CA2395564A1 (en) 2001-05-31
EP1232153A2 (en) 2002-08-21
ES2298165T3 (es) 2008-05-16
HK1050190A1 (zh) 2003-06-13
IL149150A (en) 2007-02-11
ES2228629T3 (es) 2005-04-16
DE60037597D1 (de) 2008-02-07
EP1233769B1 (en) 2007-12-26
HUP0203403A3 (en) 2004-01-28
DE60015594D1 (de) 2004-12-09
AU1529901A (en) 2001-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021746A3 (cs) Nové sloučeniny
US7449484B2 (en) Compounds
JP5227390B2 (ja) Ｓｒ蛋白質のリン酸化制御方法、および、ｓｒ蛋白質の活性制御剤を有効成分とする抗ウイルス剤
TWI473792B (zh) New quinoline compounds and their use
JP5174665B2 (ja) １−アシルジヒドロピラゾール誘導体
BRPI0619407A2 (pt) derivados de piridiazinona para o tratamento de tumores
KR20100101056A (ko) 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
EP3749646B1 (en) Heteroaryl compounds as kinase inhibitor
BRPI0618806A2 (pt) 5-fenil-3,6-diidro-2-oxo-6h-[1,3,4]-tiadiazinas substituìdas
KR20200108078A (ko) Tnik 저해용 화합물 및 이들의 의약 용도
EP3749647B1 (en) N-(5-(phenyl)-1h-pyrazol-3-yl)-1h-indol-5-amine derivatives as tnik inhibitors for the treatment of cancer
EP1372648B1 (en) Tie2 receptor kinase inhibitors for treating angiogenic diseases
US6858617B2 (en) Substituted imidazole compounds