BRPI0618806A2 - 5-fenil-3,6-diidro-2-oxo-6h-[1,3,4]-tiadiazinas substituìdas - Google Patents

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Dieter Dorsch
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Abstract

5-FENIL-3,6-DIIDRO-2-OXO-6H-[1,3,4]-TIADIAZINAS SUBSTITUìDAS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), na qual R^1^, R^2^, m, Q e B são definidos como citado na reivindicação 1. Os ditos compostos são inibidores de tirosina cinases, em particular de Met cinase e podem ser usados, entre outras coisas, para tratamento de tumores.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "5-FENIL-3,6- DIIDRO-2-OXO-6H-[1,3,4]-TIADIAZINAS SUBSTITUÍDAS".
Antecedentes da Invenção
A invenção teve o objetivo de descobrir novos compostos tendo valiosas propriedades, em particular aqueles que podem ser usados para a preparação de medicamentos.
A presente invenção refere-se a compostos e ao uso de com- postos nos quais a inibição, regulação e/ou modulação de transdução de sinal por cinases, em particular tirosina cinases e/ou serina / treonina cina- ses, desempenha um papel, além disso, a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, e ao uso dos compostos para o tratamento de doenças induzidas por cinase.
Em particular, a presente invenção refere-se a compostos e ao uso de compostos onde a inibição, regulação e/ou modulação de transdução de sinal por Met cinase desempenha um papel.
Um dos principais mecanismos através do qual regulação celular é efetuada é através de transdução de sinais extracelulares através de membrana que por sua vez modula caminhos bioquímicos dentro da célula. Fosforilação de proteína representa um curso através do qual sinais intrace- lulares são propagados de molécula para molécula resultando finalmente em uma resposta celular. Estas cascatas de transdução de sinal são altamente reguladas e freqüentemente sobrepostas, como é evidente a partir da exis- tência de muitas proteínas cinases assim como fosfatases. Fosforilação de proteínas ocorre predominantemente em resíduos de serina, treonina, ou tirosina, e proteínas cinases por isso foram classificadas por sua especifici- dade de sítio de fosforilação, isto é, serina / treonina cinases e tirosina cina- ses. Uma vez que fosforilação é um tal processo ubíquo dentro de células e uma vez que fenótipos celulares são grandemente influenciados pela ativi- dade destes caminhos, é atualmente acreditado que um número de estados de doença e/ou doenças são atribuíveis a ativação aberrante ou mutações funcionais nos componentes moleculares de cascatas cinase. Conseqüen- temente, considerável atenção tem sido devotada à caracterização destas proteínas e compostos que são capazes de modularem sua atividade (para uma revisão vide: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma & Therap., 2000, 88, 229-279).
O papel do receptor Met de tirosina cinase em oncogênese e a possibilidade de inibição de HGF (fator de crescimento de hepatócito) de- pendente de ativação Met são descritos por S. Berthou et al. em Oncogene, Vol. 23, Nq 31, páginas 5387-5393 (2004). O inibidor SU11274 aqui descrito um composto pirrol-indolina, é potencialmente apropriado para combater câncer. Um outro inibidor Met cinase para terapia de câncer é descrito por J.G. Christensen et al. em Câncer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Ainda um inibidor de tirosina cinase para combate de câncer é reportado por H. Hov et al. em Clinicai Câncer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). O composto PHA-665752, um derivado de indol, é direcionado contra c-Met receptor de HGF. Além disso é ali reportado que HGF e Met fazem uma considerável contribuição para o processo maligno de várias formas de câncer, tal como, por exemplo, mieloma múltiplo.
A síntese de compostos pequenos que especificamente inibem, regulam e/ou modulam transdução de sinal por tirosina cinases e/ou serina / treonina cinases, em particular Met cinase, é por isso desejável e um alvo da presente invenção.
Foi verificado que os compostos de acordo com a invenção e seus sais têm valiosas propriedades farmacológicas enquanto sendo bem- tolerados.
A presente invenção refere-se especificamente a compostos da fórmula I que inibem, regulam e/ou modulam transdução de sinal através de Met cinase, a composições que compreendem estes compostos, e a proces- sos para seu uso para o tratamento de doenças e distúrbios induzidos por Met cinase, tais como angiogênese, câncer, formação, crescimento e propa- gação de tumor, arteriosclerose, doenças oculares, como degeneração ma- cular induzida por idade, neovascularização coroidal e retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, trombose, fibrose, glomerulonefrite, neurode- generação, psoríase, restenose, cura de ferimento, rejeição de transplante, doenças metabólicas e doenças do sistema imune, também doenças auto- imunes, cirrose, diabetes, e doenças dos vasos sangüíneos, também instabi- lidade e permeabilidade e similares em mamíferos.
Tumores sólidos, em particular tumores de crescimento rápido, podem ser tratados com inibidores de Met cinase. Estes tumores sólidos in- cluem leucemia monocítica, carcinoma de cérebro, urogenital, de sistema linfático, estômago, laringe, e pulmão, incluindo adenocarcinoma de pulmão e carcinoma de pulmão de célula pequena.
A presente invenção é direcionada a processos para a regula- ção, modulação ou inibição de Met cinase para a prevenção e/ou tratamento de doenças em conexão com atividade de Met cinase não-regulada ou per- turbada. Em particular, os compostos da fórmula I também podem ser em- pregados no tratamento de certas formas de câncer. Os compostos da fór- mula I além disso podem ser usados para proverem efeitos aditivos ou si- nergísticos em certas quimioterapias de câncer existentes, e/ou podem ser usados para restauração de eficácia de certas quimioterapias e radioterapias de câncer existentes.
Os compostos da fórmula I além disso podem ser usados para o isolamento e investigação da atividade ou expressão de Met cinase. Em adi- ção, eles são particularmente apropriados para uso em processos diagnósti- cos para doenças em conexão com atividade de Met cinase não-regulada ou perturbada.
Pode ser mostrado que os compostos de acordo com a invenção têm uma ação antiproliferativa in vivo em um modelo de tumor xenotrans- plante. Os compostos de acordo com a invenção são administrados a um paciente tendo uma doença hiperproliferativa, por exemplo, para inibir cres- cimento de tumor, para reduzir inflamação associada com uma doença Iinfo- proliferativa, para inibir rejeição de transplante ou dano neurocirúrgico devido a reparo de tecido, etc. Os presentes compostos são apropriados para pro- pósitos profiláticos ou terapêuticos. Como aqui usado, o termo "tratamento" é usado para referir-se a ambos, prevenção de doenças e tratamento de condições preexistentes. A prevenção de proliferação é obtida através de administração dos compostos de acordo com a invenção antes do desenvol- vimento de doença aberta, por exemplo, para prevenir o crescimento de tu- mores, prevenir crescimento metastático, diminuir restenose associada com cirurgia cardiovascular, etc. Alternativamente, os compostos são usados pa- ra o tratamento de doenças em curso através de estabilização ou aperfeiço- amento de sintomas clínicos do paciente.
O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie mamífera, por exemplo, uma espécie primata, particularmente seres huma- nos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos; vacas, cães, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investiga- ções experimentais, provendo um modelo para tratamento de doença huma- na.
A suscetibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada através de tes- tes in vitro. Tipicamente, uma cultura das células é combinada com um com- posto de acordo com a invenção em várias concentrações por um período de tempo que é suficiente para permitir que os agente ativos induzam morte de célula ou para inibir migração, usualmente entre cerca de uma hora e uma semana. Testes in vitro podem ser realizados usando células cultivadas de uma amostra de biópsia. As células viáveis restantes após o tratamento são então contadas.
A dose varia dependendo do composto específico usado, a do- ença específica, o status do paciente, etc. Uma dose terapêutica é tipica- mente suficiente consideravelmente para reduzir a indesejada população de células no tecido alvo enquanto a viabilidade do paciente é mantida. O tra- tamento é geralmente continuado até uma considerável redução ter ocorrido, por exemplo, uma redução de pelo menos 50% na carga de células, e pode ser continuado até essencialmente não mais células indesejadas serem de- tectadas no corpo.
Para identificação de um caminho de transdução de sinal e para detecção de interações entre vários caminhos de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos apropriados ou sistemas modelo, por e- xemplo, modelos de cultura de células (por exemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) e modelos de animais transgênicos (por exemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para a determinação de certos es- tágios na cascata de transdução de sinal, compostos de interação podem ser utilizados de modo a modularem o sinal (por exemplo, Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Os compostos de acordo com a inven- ção também podem ser usados como reagentes para testes de caminhos de transdução de sinal dependentes de cinase em modelos animais e/ou de cultura de células ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido de patente.
Medição da atividade cinase é uma técnica que é bem- conhecida por aqueles versados na técnica. Sistemas de testes genéricos para a determinação da atividade cinase usando substratos, por exemplo histona (por exemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333- 338) ou a proteína mielina básica, são descritos na literatura (por exemplo, Campos- González, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, pá- gina 14535).
Para a identificação de inibidores de cinase, vários sistemas de ensaio são disponíveis. Em ensaio de proximidade de cintilação (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) e ensaio de placa instantânea, a fosforilação radioativa de uma proteína ou peptídeo como substrato com γΑΤΡ é medida. Na presença de um composto inibidor, um diminuído sinal radioativo, ou nenhum, é detectável. Além disso, tecnologias de polarização de fluorescência (FP) e transferência de energia de ressonância de fluores- cência resolvida com tempo homogênea (HTR-FRET) são apropriadas como processos de ensaio ((Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191- 214).
Outros processos de ensaio ELISA não-radioativos usam fosfo- anticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfo-AB se liga somente ao substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimioluminescência usan- do um segundo anticorpo antiovelha conjugado com peroxidase (Ross et al., 2002, Biochem. J.). Existem muitas doenças associadas com desregulação de proli- feração celular e morte de célula (apoptose). As condições de interesse in- cluem, mas não são limitadas ao seguinte. Os compostos de acordo com a invenção são apropriados para o tratamento de várias condições onde há proliferação e/ou migração de células de músculo liso e/ou células inflamató- rias na camada íntima de um vaso, resultando em fluxo de sangue restrito através daquele vaso, por exemplo, no caso de lesões oclusivas neoíntimas. Doenças vasculares de enxerto oclusivas de interesse incluem aterosclero- se, doença vascular coronária após enxerto, estenose de enxerto de veia, restenose protética perianastomática, restenose após angioplastia ou colo- cação de sonda e similares.
Técnica Anterior
Outras tiadiazinonas são descritas em WO 03/037349. 4,5-diidropirazóis para combate de câncer são descritos em WO 03/079973 A2.
Derivados de quinolina são descritos como inibidores de Met cinase em EP 1 411 046 A1.
Derivados de pirrol-indolina são conhecidos como inibidores de Met cinase a partir de WO 02/096361 A2.
Sumário da Invenção
A invenção refere-se a compostos da fórmula I
<formula>formula see original document page 7</formula>
R1 representa H, A, Hal, OH, AO, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NASO2A', COOH, COOA, ou CN,
R2 representa H, A, Hal, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NASO2A', COOH, COOA ou CN,
onde
R1 e R2 juntos também representam metilenodioxi, B representa NHCOO(CH2)nR3 ou NHCO(CH2)nR3,
Q está ausente ou representa alquileno linear ou ramificado ten- do 1 -4 átomos de C,
R3 representa R1 ou Het,
alquila tendo 1-6 átomos de C ou cicloalquila tendo 3-8 átomos de C, cada um dos quais é não-substituído ou mono-, di-, tri-, ou tetrassubs- tituído com R41
R4 representa A1 Hal, OH1 OA1 SH, AS, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NA- COA', NASO2A', COOH, COOA ou CN,
Het representa um heterociclo mono- ou bicíclico saturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com R4,CHO, COA, =S, =NH, =NA e/ou =O (carbonil oxigênio),
A,A' cada, independentemente um do outro, representa alquila não-ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C, onde 1-7 átomos de H podem estar substituídos com F, Cl e/ou Br, cicloalquila tendo 3-8 átomos de C ou cicloalquil alquileno tendo 4-10 átomos de C,
Hal representa F, Cl, Br ou I,
m representa O ou 1,
η representa O, 1, 2 ou 3,
e seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuti- camente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões.
A invenção refere-se também às formas oticamente ativas (este- reoisômeros), os enantiômeros, os racematos, os diastereômeros, e os hi- dratos e solvatos destes compostos. O termo solvatos dos compostos é to- mado para significar aduções de moléculas de solvente inerte sobre os com- postos que formam devido a sua força atrativa mútua. Solvatos são, por e- xemplo, mono- ou dihidratos ou alcóxidos. O termo derivados farmaceutica- mente utilizáveis é tomado para significar, por exemplo, os sais dos compos- tos de acordo com a invenção e também assim chamados compostos pró- fármacos. O termo derivados pró-fármaco é tomado para significar compos- tos da fórmula I que foram modificados por meio de, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares, ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismo para formação de compostos eficazes de acordo com a inven- ção. Estes também incluem derivados de polímeros biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
A expressão "quantidade eficaz" representa a quantidade de um medicamento ou de um ingrediente ativo farmacêutico que causa em um tecido, sistema, animal ou humano uma resposta biológica ou médica que é buscada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Em adi- ção, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" representa uma quantidade que, comparada com um correspondente sujeito que não rece- beu esta quantidade, tem a seguinte conseqüência: tratamento aperfeiçoa- do, cura, prevenção, ou eliminação de uma doença, síndrome, condição, achaque, distúrbio, ou efeitos colaterais ou também a redução no avanço de uma doença, achaque ou distúrbio. A expressão "quantidade terapeutica- mente eficaz" também abrange as quantidades que são eficazes para au- mento de função fisiológica normal.
A invenção também refere-se ao uso de misturas dos compostos da fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo, na razão de 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Estas são particular- mente preferivelmente misturas de compostos estereoisoméricos.
A invenção refere-se aos compostos da fórmula I e seus sais e a um processo para a preparação de compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1-11 e seus sais, derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, caracterizado em que um composto da fórmu- la Ia
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde B representa NH2,
e R1, R2, m e Q têm os significados indicados na reivindicação 1, é convertido em um composto da fórmula I onde
B representa NHCOO(CH2)nR3,
através de reação de um composto da fórmula Ia com um reagente de aco- plamento selecionado do grupo
a) cloroformato de isopropilideno
b) cloroformato de p-nitrofenila
c) difosgênio
d) trifosgênio e um composto da fórmula II
HO(CH2)nR3 II
onde n e R3 têm os significados indicados na Reivindicação 1, e/ou
uma base ou ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais.
Acima e abaixo, os radicais R1, R2, Q e B têm os significados indicados para a fórmula I, à menos que expressamente estabelecido de outro modo.
A ou A' representa alquila, é não-ramificado (linear) ou ramifica- do, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferivelmente repre- senta metila, além disso etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ou terc-butila, além disso, também pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1 -etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, além disso, preferivelmen- te, por exemplo, trifluormetila. A muito particularmente preferivelmente re- presenta alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluormetila, pentafluoroetila ou 1,1,1-trifluoroetila. Cicloalquila preferivel- mente representa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou ciclo- heptila. Cicloalquil alquileno preferivelmente representa ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexilmetila, ou cicloheptilmetila. Independente de ainda substituições, Het preferivelmente repre- senta, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1, 2-,4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, A- ou 5-pirazoliia, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5- isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso preferivelmente 1,2,3-triazoM-, -4- ou -5- ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou -5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5- ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, indazolila, 1-, 2-, 4- ou 5- benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- ' benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3- oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2 H-benzo-1,4-oxazinila, ainda preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3- benzotiadiazol-4-, ou -5-ila, ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila ou dibenzofuranila. Os radicais heterocíclicos também podem ser parcial ou inteiramente hidro- genados. Independente de ainda substituições, Het assim também pode re- presentar, por exemplo, 2,3-diidro-2-, -3-, -A- ou -5-furila, 2,5-diidro-2-, -3-, - 4- ou -5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetraidro-2- ou -3- tienila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-diidro-1-, -2-, -3-, -A- ou -5- pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetraidro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-diidro-1- , -2-, -3-, -A- ou -5-pirazolila, tetraidro-1-, -3-, ou -4-pirazolila, 1,4-diidro-1-, -2- , -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4- dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -A- ou -5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, he- xaidro-1-, -2-, -A- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetraidro- 1-, -2-, -3-, -A-, 5-, -6-, -7-, ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- , -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8- 3,4-diidro-2H-benzo-1,4- oxazinila, além disso preferivelmente 2,3-metilenodioxifenila, 3,4- metilenodioxifenila, 2,3-etileno dioxifenila, 3,4-etileno dioxifenila, 3,4- (difluosometilenodióxi) fenila, 2,3-diidrobenzofuran-5- ou -6-ila, 2,3-(2-oxo metilenodioxi) fenila ou também 3,4-diidro-2H-1,5-benzo dioxepin-6- ou -7- ila, além disso preferivelmente 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidro-2- oxofuranila, 3,4-diidro-2-oxo-1 H-quinazolinila, 2,3-diidrobenzoxazolila, 2-oxo- 2,3-diidro benzoxazolila, 2,3-diidro benzimidazolila, 1,3-diidroindol, 2-oxo- 1,3-diidroindol ou 2-oxo-2,3-diidrobenzimidazolila.
Het preferivelmente representa um heterociclo monocíclico satu- rado ou aromático tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, que podem ser mono- ou dissubstituídos com A e/ou =O (oxigênio carbonila).
Het particularmente preferivelmente representa piperidinila, pirro- lidinila, morfolin-4-ila, piperazinila, 1,3-oxazolidin-3-ila, imidazolidinila, piridila, pirimidinila, furanila, tienila, tiazolila, indolila, ou indazolila, onde os radicais também podem estar mono- ou dissubstituídos com A.
R1 preferivelmente representa H, Hal, A, OH, OA, SO2A, CN1 NO2, COOA ou COOH, em particular Cl, muito particularmente preferivel- mente 4-CI.
R2 preferivelmente representa H ou Hal.
B preferivelmente representa NHCOO(CH2)nR3, além disso NH- CO(CH2)nR3.
O radical B está preferivelmente na posição meta para Q.
Q preferivelmente representa CH2, CH(CH3) ou CH(CH2CH3).
R3 preferivelmente representa Het ou alquila tendo 1-6 átomos de C ou cicloalquila tendo 3-8 átomos de C, cada um dos quais é não- substituído, ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído com R4.
R3 particularmente preferivelmente representa 2-hidroxietila, pir- rolidinil-, N-metilpirrolidinila, morfolin-4-ila, 3-(N,N-dietilamino) propila, 3- (N,N-dimetilamino)propila, metila, etila, propila, piridila, 1-metil piperazin-4- ila, piperazin-4-ila,
R4 preferivelmente representa OH, amino, metilamino, dimetila- mino, etilamino, dietilamino, t-butilamino, isopropilamino.
Hal preferivelmente representa F, Cl ou Br, mas também I, parti- cularmente preferivelmente F ou Cl. Por toda a invenção, todos os radicais que ocorrem mais de uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes um do ou- tro. Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros quirais e por isso podem ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A fórmula I abrange todas estas formas.
Da mesma maneira, a invenção refere-se, em particular, aos compostos da fórmula I nos quais pelo menos um dos ditos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos pelas seguintes subfórmulas Ia até li, que conforma à fórmula I e onde os radicais não designados em maior detalhe têm o significado indicado para a fórmula I, mas onde ' em Ia R1 representa H, Hal, A, OH, OA, SO2A, CN, NO2, COOA ou COOH;
em Ib R2 representa H ou Hal; em Ic Het representa um heterociclo monocíclico saturado ou aromáti- co tendo 1 a 2 átomos de N e/ou Ò, que pode ser não-
substituído ou mono- ou dissubstituído com A;
em Id Q representa CH2, CH(CH3) ou CH(CH2CH3);
em Ie R3 representa Het ou alquila tendo 1-6 átomos de C ou ciclo al- quila tendo 3-8 átomos de C1 cada um dos quais é não-
substituído ou mono-, di-, tri- ou tetra-substituído com R4; em If R4 representa OH, NH2, NHA ou NAA';
em Ig A,A' cada, independentemente do outro, representa alquila não- ramificada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C, onde 1-5 áto- mos de H podem estar substituídos com F e/ou cloro;
em Ih Het representa piperidinila, pirrolidinila, morfolin-4-ila, piperazini- la, 1,3-oxazolidin-3-ila, imidazolidinila, piridila, pirimidinila, furani- la, tienila, tiazolila, indolila, ou indazolila, onde os radicais tam- bém podem estar mono- ou dissubstituídos com A; em li R1 representa H, Hal, A, OH, OA, SO2A, CN, NO2, COOA ou COOH,
R2 representa H ou Hal, R1 e R2 untos também podem representar metilenodioxi, B representa NHCOO(CH2)nR3 ou NHCO(CH2)nR3, Q representa CH2, CH(CH3) ou CH(CH2CH3), R3 representa Het ou alquila tendo 1 -6 átomos de C ou ciclo al-
quila tendo 3-8 átomos de C, cada um dos quais é não- substituído ou mono-, di-, tri- ou tetra-substituído com R4 R4 representa OH1 NH2, NHA ou NAA',
A1A1 cada, independentemente um do outro, representa alquila nou ramificado tendo 1-6 átomos de C, onde 1-5 átomos de H
podem estar substituídos com F e/ou cloro, Het representa um heterociclo monocíclico saturado ou aromáti- co tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, que podem ser não- substituídos ou mono- ou dissubstituídos com A, Hal representa F, Cl, Br ou I,
m representa O ou 1,
η representa O, 1, 2 ou 3; e seus sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente Ci- teis, incluindo suas misturas em todas as razões.
Os compostos da fórmula I e também os materiais de partida para sua preparação são, em adição, preparados através de processos co- nhecidos per se, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos- padrão, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser preciso sob condições de reação que são conhecidas e apropriadas para as ditas rea- ções. Aqui também pode ser feito uso de variantes conhecidas per se que não são aqui mencionadas em maior detalhe.
Os compostos de partida das fórmulas Ia e II são geralmente conhecidos. Se eles são novos, entretanto, eles podem ser preparados atra- vés de processos conhecidos per se.
Compostos da fórmula I preferivelmente podem ser obtidos atra- vés de reação de um composto da fórmula Ia com um reagente de acopla- mento selecionado do grupo de a) cloroformato de isopropilideno
b) cloroformato de p-nitrofenila
c) difosgênio,
d) trifosgênio,
e um composto da fórmula II. A reação é preferivelmente realizada como uma reação de one-pot.
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte. Depen- dendo das condições usadas, o tempo de reação está entre uns poucos mi- nutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -15° e 150°, normalmente entre -5° e 90°, particularmente preferivelmente entre 20° e 60°C.
Exemplos de solventes apropriados inertes são hidrocarbonetos,
como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, como tricloro etileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clo- rofórmio, ou dicloro metano; álcoois, como metanol, etanol, isopropanol, n- propanol, n-butanol, ou terc-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diiso- propílico, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éteres, como etileno glicol monometil ou monoetil éter, etileno glicol dimetil éter (diglima); cetonas, co- mo acetona ou butanona; amidas, como acetamida, dimetil acetamida ou dimetil formamida (DMF); nitrilas, como acetonitrila; sulfóxidos, como sulfóxi- do de dimetila (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, como ácido fórmico ou ácido acético; compostos nitro, como nitrometano ou nitro- benzeno; ésteres, como acetato de etila, ou misturas dos ditos solventes. É dada particular preferência a THF, diclorometano e/ou DMF.
A reação é geralmente realizada na presença de um agente de ligação de ácido, preferivelmente uma base orgânica, como DlΡΕΑ, trietila- mina, dimetilanilina, piridina ou quinolina. A adição de um hidróxido, carbo- nato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino terroso, ou de um outro sal de um ácido fraco dos metais alcalinos ou alcalino-terrosos, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, também pode ser favorável. Sais farmacêuticos e outras formas
Os ditos compostos de acordo com a invenção podem ser usa- dos em sua forma não-sal final. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos através de procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são na maior parte preparadas através de processos convencionais. Se o composto da fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais apropriados pode ser formado através de reação de composto com uma base apropriada para render o correspondente sal de adição de base. Tais bases são, por exem- pio, hidróxidos de metais alcalinos, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, como piperidina, dietanolamina e N-metil glutamina. Os sais de alumínio dos compostos de fórmula I são da mesma maneira incluídos. No caso de certos compostos da fórmula I, sais de adição ácida podem ser formados através de tratamento destes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farma- ceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e seus sais correspondentes, como sulfato, nitrato ou fosfato e simi- lares, e alquil- e mono arilsulfonatos, como etanossulfonato, toluenossulfona- to e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e seus sais correspon- dentes, como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Da mesma maneira, sais de adi- ção ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I incluem o seguinte: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benze- nossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, cloro benzoato, citrato, ciclo pentano pro- pionato, digluconato, diidrogeno fosfato, dinitrobenzoato, dodecil sulfato, e- tanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, gluco heptanoato, gluconato, glutamato, glicero fosfato, hemissuccinato, hemissul- fato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2- hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metil benzoato, monohidrogeno fosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, per-sulfato, fenilacetato, 3- fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas isto não representa uma res- trição.
Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (III), ferro (II), lítio, magnésio, manganês (III), manganês (II), potássio, sódio e zinco, mas isto não é pretendido representar uma restrição. Dos sais mencionados aci- ma, é dada preferência a amônio; os sais de metais alcalinos de sódio e po- tássio, e os sais de metais alcalino-terrosos de cálcio e magnésio. Sais dos compostos da fórmula I que são derivados de bases orgânicas não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, também incluindo aminas substituídas o- correndo naturalmente, aminas cíclicas, e resinas trocadoras de íons bási- cas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N1N'- dibenzil etilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietil amina, 2-dietilamino etanol, 2-dimetil-amino etanol, etanolamina, etileno di- amina, N-etil morfolina, N-etil piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropil amina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D- glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanol amina, trietil amina, trimetil amina, tripropil a- mina e tris-(hidroxi metil) metil amina (trometamina), mas isto não é preten- dido representar uma restrição.
Compostos da presente invenção que contêm grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados usando-se agentes tais como haletos de alquila (C1-4), por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di-alquila (C1-4), por exemplo, sulfato de dimetila, dietila e diamila; haletos de alquila (C10-18), por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila; e haletos de aril alquila (C1-4), por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Ambos com- postos, solúveis em água e em óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando tais sais.
Os sais farmacêuticos mencionados acima que são preferidos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, he- missuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglu- mina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas isto não é pretendido representar uma restrição.
Os sais de adição ácida de compostos básicos da fórmula I são preparados através de colocação de forma base livre em contato com uma quantidade suficiente do desejado ácido, causando a formação do sal em uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada através de colocação de forma sal em contato com uma base e isolando a base livre em uma maneira convencional. As formas de bases livres diferem em um certo respeito das correspondentes formas sais das mesmas com relação a certas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares; para os pro- pósitos da invenção, entretanto, os sais de outro modo correspondem às suas respectivas formas de base livre.
Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamen- te aceitáveis dos compostos da fórmula I são formados com metais ou ami- nas, tais como metais alcalinos e metais alcalino-terrosos ou aminas orgâni- cas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgâ- nicas preferidas são Ν,Ν'-dibenziletileno diamina, cloroprocaína, colina, die- tanolamina, etileno diamina, N-metil-D-glucamina e procaína.
Sais de adição de base de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados através de colocação de forma ácido livre em con- tato com uma quantidade suficiente da desejada base, causando a formação do sal em uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado através de colocação de forma sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre em uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em certos aspectos das suas correspondentes formas de sal com relação a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais de outro modo correspondem às suas respectivas formas de ácido livre.
Se um composto de acordo com a invenção contem mais de um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também abrange múltiplos sais. Formas de sal múltiplo típicas in- cluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfa- to, dissódio e tricloridrato, mas isto não é pretendido representar uma restri- ção.
Com relação ao estabelecido acima, pode ser visto que a ex- pressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente conexão é tomada para significar um ingrediente ativo que compreende um composto da fórmu- la I na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal propor- ciona propriedades farmacocinéticas aperfeiçoadas sobre o ingrediente ativo comparado com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma sal do ingrediente ativo usada anteriormente. A forma de sal farmaceutica- mente aceitável do ingrediente ativo também pode prover este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que ele não tinha anteriormente e pode mesmo ter uma influência positiva sobre as farmacodinâmicas deste ingrediente ativo com relação a sua eficácia te- rapêutica no corpo.
A invenção, além disso, refere-se a medicamentos compreen- dendo pelo menos um composto da fórmula I e/ou seus derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis em todas as razões, e op- cionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
Formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predetermina- da de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, o processo de adminis- tração e a idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuti- cas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que com- preendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou parte-dose, como indicado acima, ou uma correspondente fração da mesma, de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para adminis- tração via qualquer processo apropriado, por exemplo, através de processo oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sub- lingual, ou transdérmico), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâneo, intra- muscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser prepa- radas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica atra- vés de, por exemplo, combinação de ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exem- plo, cápsulas ou comprimidos; pulverizados ou grânulos; soluções ou sus- pensões em líquidos aquosos ou não-aquosos; espumas comestíveis ou alimentos de espuma; ou emulsões óleo em água ou emulsões água em óleo.
Assim, por exemplo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente ingrediente ativo pode ser combi- nado com um excipiente inerte farmaceuticamente aceitável e não-tóxico, oral, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Pulverizados são preparados através de trituração do composto para um tamanho fino apropriado e misturando o mesmo com um excipiente farmacêutico triturado em uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um flavorizante, conservante, dis- persante e corante da mesma maneira pode estar presente.
Cápsulas são produzidas através de preparação de uma mistura pulverizada como descrito acima e enchendo conchas de gelatina conforma- das com a mesma. Agentes de deslizamento e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ou polietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mis- tura pulverizada antes de operação de enchimento. Um desintegrante ou solubilizador, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou car- bonato de sódio, da mesma maneira pode ser adicionado de modo a aper- feiçoar a disponibilidade do medicamento após a cápsula ser tomada.
- Em adição, se desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes e desintegrantes apropriados assim como corantes podem, da mesma manei- ra ser incorporados na mistura. Ligantes apropriados são amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose, beta-lactose, adoçantes fabricados de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, a- cácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno gli- col, ceras, e similares. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoa- to de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desintegrantes incluem, sem serem restritos aos mesmos, amido, metilcelulose, ágar, ben- tonita, goma de xantano e similares. Os comprimidos são formulados através de, por exemplo, preparação de uma mistura pulverizada, granulação ou prensagem seca da mistura, adicionando um lubrificante e um desintegrante e prensando a mistura inteira para render comprimidos. Uma mistura pulve- rizada é preparada através de mistura de composto triturado em uma manei- ra apropriada com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcio- nalmente com um ligante, tal como, por exemplo, carboxi metilcelulose, um alginato, gelatina, ou polivinil pirrolidona, um retardador de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por e- xemplo, um sal quaternário e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, ben- tonita, caulin, ou fosfato de dicálcio. A mistura pulverizada pode ser granula- da umedecendo a mesma com um ligante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem acádia ou soluções de materiais de celulose ou polímero e prensando-a através de uma peneira. Como uma alternativa para granulação, a mistura pulverizada pode ser corrida através de uma máquina de formação de comprimidos, rendendo grumos de forma não-uniforme, que são partidos para formação de grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados pela adição de ácido esteárico, um sal estearato, talco ou óleo mineral de modo a prevenir pegajosidade aos moldes de moldagem de comprimido. A mistura lubrificada é então prensada para render comprimidos. Os compos- tos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um ex- cipiente inerte de escoamento livre e então prensados diretamente para ren- derem comprimidos sem realização das etapas de granulação ou prensagem seca. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de selagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou material po- límero e uma camada de brilho de cera podem estar presentes. Corantes podem ser adicionados a estes revestimentos de modo a serem capazes de diferenciação entre diferentes unidades de dosagem.
- Líquidos orais, tais como, por exemplo, soluções, xaropes, e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de modo que uma dada quantidade compreenda uma quantidade pré-especificada do composto. Xaropes podem ser preparados por dissolução de composto em uma solução aquosa com um flavorizante apropriado, enquanto elixires são preparados usando um veículo alcoólico não-tóxico. Suspensões podem ser formuladas através de dispersão do composto em um veículo não-tóxico. Solubilizadores e emulsificantes, tais como, por exemplo, álcoois isostearíli- cos etoxilados e polioxietileno sorbitol éteres, conservantes, aditivos de fla- vorizante, tais como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta, ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similares, da mesma maneira podem ser adicionados.
As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada de modo que a liberação seja estendida ou re- tardada, tal como, por exemplo, através de revestimento ou encerramento de material em partículas em polímeros, cera e similares.
Os compostos da fórmula I e seus sais, solvatos, e derivados fisiologicamente funcionais também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como, por exemplo, pequenas ve- sículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, e vesículas multilame- lares. Lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolipídeos, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da fórmula I e seus sais, solvatos e derivados fi- siologicamente funcionais também podem ser liberados usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medicamento alvejado. Tais polímeros podem abranger polivinil pirrolidona, copolímero pirano, poliidroxi propil metacrilami- do fenol, poliidroxi etil aspartamido fenol ou oxido de polietileno poli lisina, substituído com radicais palmitoíla. Os compostos além disso podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são apropriados para obtenção de liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poli lático, poli-epsilon-caprolactona, ácido poliidroxi butírico, poli orto ésteres, poli acetais, poli diidroxi piranos, poli ciano acrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou antipáticos de hidrogéis.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastro independente para contato próximo, prolongado com a epiderme do receptor. Assim, por exem- pio, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986).
Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pulveri- zados, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como pomada ou creme tópico. No caso de formulação para render uma pomada, o ingredien- te ativo pode ser empregado tanto com uma base creme miscível em água como uma parafínica. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formu- lado para render um creme com uma base de creme óleo-em-água ou uma base água-em-óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem colírio, no qual o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo apropriado, em particular um solvente aquoso.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem losangos, pastilhas e lavagens bucais.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal nas quais a substância carreadora é um sólido compreendem um pulveriza- do grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20-500 micra, que é administrada na maneira na qual rapé é consumido, isto é, a- través de rápida inalação via as passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pulverizado mantido próximo ao nariz. Formulações apropriadas para administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido como uma substância carreadora abrange soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
Formulações farmacêuticas para administração por inalação a- brangem pós ou névoas de partículas finas, que podem ser geradas por vá- rios tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vagi- nal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pas- tas, espumas ou formulações de spray.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pa- renteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não-aquosas com- preendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, e solutos, por meios dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do receptor a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não-aquosas, que podem com- preender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em dose simples ou recipientes multidoses, por exemplo, am- polas seladas e frascos, e estocadas em estado congelado - seco (liofiliza- do), de modo que somente a adição do líquido veículo estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes de uso é necessário. Soluções e suspensões de injeção preparadas de acordo com a receita podem ser pre- paradas a partir de pulverizados, grânulos e comprimidos estéreis.
Segue-se que, em adição aos constituintes mencionados parti- cularmente acima, as formulações também podem compreender outros a- gentes usuais na técnica com relação ao tipo de formulação particular; as- sim, por exemplo, formulações que são apropriadas para administração oral podem compreender flavorizantes.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I depende de um número de fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, a precisa condição que requer tratamento, e sua severi- dade, a natureza da formulação e o processo de administração, e é por últi- 1 mo determinada pelo médico ou veterinário de tratamento. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para trata- mento de crescimento neoplástico, por exemplo, carcinoma de cólon e ma- ma, está geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso de corpo do recep- tor (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso de corpo por dia. Assim, a real quantidade por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg está entre 70 e 700 mg, onde esta quantida- de pode ser administrada como uma dose simples por dia ou usualmente em uma série de doses - partes (tal como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total é a mesma. Uma quantida- de eficaz de um sal ou solvato ou de um seu derivado fisiologicamente fun- cional pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do compos- to de acordo com a invenção per se. Pode ser assumido que doses similares são apropriadas para o tratamento de condições mencionadas acima.
A invenção, além disso, refere-se a medicamentos compreen- dendo pelo menos um composto da fórmula I e/ou seus derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões, e pelo menos ainda um ingrediente ativo medicamento.
A invenção refere-se também a um conjunto (kit) consistindo em embalagens separadas de
(a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou seus derivados, solvatos e estereoisômeros, incluindo suas misturas em to- das as razões,
e
(b) uma quantidade eficaz de ainda um ingrediente ativo medi- camento.
O conjunto compreende apropriados recipientes, tais como cai- xas, garrafas individuais, sacos ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade efi- caz de um composto da fórmula I e/ou seus derivados, solvatos e estereoi- sômeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões,
e uma quantidade eficaz de ainda um ingrediente ativo medicamento em forma dissolvida ou liofilizada.
Uso
Os presentes compostos são apropriados como ingredientes ativos farmacêuticos para mamíferos, especialmente para seres humanos, no tratamento de doenças induzidas por tirosina cinase. Estas doenças in- cluem a proliferação de células de tumor, neovascularização patológica (ou angiogênese) que promove o crescimento de tumores sólidos, neovasculari- zação ocular (retinopatia diabética, degeneração macular induzida por idade e similares) e inflamação (psoríase, asrtrite reumatóide e similares).
A presente invenção abrange o uso dos compostos da fórmula I e/ou seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer. Carcinomas preferidos para o tratamento originam do grupo de carcinoma cerebral, car- cinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, carcinoma de es- tômago, carcinoma de laringe, e carcinoma de pulmão. Ainda um grupo de formas preferidas de câncer são leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glio- blastomas e carcinoma de mama.
É também abrangido o uso dos compostos de acordo com a rei- vindicação 1 de acordo com a invenção e/ou seu sais e solvatos fisiologica- mente aceitáveis para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença na qual angiogênese está implicada. Uma tal doença na qual angiogênese está implicada é uma doença ocular, tal como vascularização retinal, retinopatia diabética, degeneração macular induzida por idade e similares.
O uso de compostos da fórmula I e/ou seus sais e solvatos fisio- logicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento para o trata- mento ou prevenção de doenças inflamatórias também está dentro do esco- po da presente invenção. Exemplos de tais doenças inflamatórias incluem artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato, reação de hiper- sensibilidade retardada e similar.
É também abrangido o uso dos compostos da fórmula I e/ou seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença induzida por tirosina cinase ou uma condição induzida por tirosina cinase em um mamífe- ro, onde para este processo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada a um mamífero doente em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a doença específica e pode ser determinada por aqueles versados na técnica sem esforço indevido. A presente invenção também abrange o uso de compostos da fórmula I e/ou seus sais e solvatos fisiologicamente aceitá- veis para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de vascularização de retina.
Processos para o tratamento ou prevenção de doenças ocula- res, como retinopatia diabética e degeneração macular induzida por idade, são da mesma maneira parte da invenção. O uso para o tratamento ou pre- venção de doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato e reação de hiper-sensibilidade retardada, assim como o tratamento ou prevenção de patologias de osso do grupo de osteosarco- ma, osteoartrite e raquitismo, da mesma maneira cai dentro do escopo da presente invenção.
A expressão "doenças ou condições induzidas por tirosina cina- se" refere-se a condições patológicas que dependem da atividade de uma ou mais tirosina cinases. Tirosina cinases direta ou indiretamente participam nos caminhos de transdução de sinal de uma variedade de atividades celula- res, incluindo proliferação, adesão e migração e diferenciação. Doenças as- sociadas com atividade tirosina cinase incluem proliferação de células de tumor, neovascularização patológica que promove crescimento de tumores sólidos, neovascularização ocular (retinopatia diabética, degeneração macu- lar induzida por idade e similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatóide e similares).
Os compostos da fórmula I podem ser administrados a pacientes para o tratamento de câncer, em particular tumores de crescimento rápido.
A invenção assim refere-se ao uso de compostos da fórmula I e/ou seus derivados, solvatos e/ou estereoisômeros farmaceuticamente utili- záveis, incluindo suas misturas em todas as razões, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças nas quais a inibição, regula- ção e/ou modulação de transdução de sinal cinase desempenha um papel·
É dada preferência aqui a Met cinase.
É dada preferência ao uso de compostos da fórmula I e/ou seus derivados, solvatos e/ou estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis, in- cluindo suas misturas em todas as razões, para a preparação de um medi- camento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela inibição de tirosina cinases pelos compostos de acordo com a reivindicação 1.
É dada preferência particular ao uso para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas pela ini- bição de Met cinase pelos compostos de acordo com a reivindicação 1. É dada especial preferência ao uso para o tratamento de uma doença onde a doença é um tumor sólido.
O tumor sólido é preferivelmente selecionado do grupo de tumo- res do pulmão, epitélio escamoso, bexiga, estômago, rins, de cabeça e pes- coço, esôfago, cérvice, tiróide, intestino, fígado, cérebro, próstata, trato uro- genital, sistema linfático, estômago e/ou laringe.
O tumor sólido é, além disso, preferivelmente selecionado do grupo de adenocarcinoma de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pe- quena, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.
Além disso é dada preferência ao uso para o tratamento de um tumor do sangue e sistema imune, preferivelmente para o tratamento de um tumor selecionado do grupo de leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
Os compostos descritos da fórmula I podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo a- gentes anticâncer. Como aqui usado, o termo "agente anticâncer" refere-se a qualquer agente que seja administrado a um paciente com um câncer para os propósitos de tratamento de câncer.
O tratamento anticâncer aqui definido pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, em adição ao composto da invenção, convencional cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor:
(i) agentes danificando DNA / antineoplásticos / antiproliferativos e suas combinações, como usados em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogênio, melfalana, cloroambucila, busulfana e nitroso uréias); antimetabó- litos (por exemplo, anti-folatos tais como flúor pirimidinas como 5- fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo, hidro- xiuréia e gencitabina); antibióticos antitumor (por exemplo, antraciclinas, tais como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, ida- rubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcalóides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina, e vinorelbina, e taxóides, como taxol e taxotere); inibidores de topoisomerase (por exemplo, toxinas epipodofilo, como etopide e teniposide, ansacrina, to- potecano, irinotecno e canfotecina) e agentes de diferenciação de células (por exemplo, ácido all-trans retinóico, ácido 13-cis-retinóico e fenretinida);
(ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, e iodoxifeno), reguladores descendentes de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant), antian- drogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, Ieuprorelina e buserelina), progesteronas (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestane) e inibidores de 5oc-reductase, tal como finasterida;
(iii) agentes que inibem invasão de célula de câncer (por exem- plo, inibidores de metaloproteinase, como marimastat, e inibidores de função de receptor de ativador de urocinase plasminogênio);
(iv) inibidores de função de fator de crescimento, por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos de fator de crescimento, anticorpos de re- ceptor de fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastu- zumab [Herceptina®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores de farnesil transferase, inibidores de tirosina cinase, e inibidores de serina / treonina cinase, por exemplo, inibidores de família de fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina cinase de família EGFR. tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi) quinazolin-4- amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinil fenil)-6,7-bis-(2-metoxietóxi) quinazo- lin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-(3- morfolino propoxi) quinazolin-4-amina (Cl 1033), por exemplo, inibidores da família de fator de crescimento derivado de plaqueta e, por exemplo, inibido- res da família de fator de crescimento de hepatócito;
(v) agentes antiangiogênicos, tais como aqueles que inibem os efeitos de fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo de fator de crescimento de célula endotelial antivascular bevacizumab [Avas- tin®], compostos tais como aqueles mostrados nos pedidos de patente inter- nacionais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que funcionam através de outros mecanismos (por exemplo, Ii- nomida, inibidores de função ανβ3 integrina e angiostatina);
(vi) agentes danificando vaso, tais como combretastatina A4 e compostos mostrados em pedidos de patente internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias anti-sentido, por exemplo aquelas que são direcio- nadas aos alvos listados abaixo, tais como ISIS 2503, um anti-Ras anti- sentido;
(viii) abordagens de terapia de gene, incluindo, por exemplo, a- bordagens para substituição de genes aberrantes, como abordagens de p53 aberrante ou BRCA1 aberrante ou BRCA2, GDEPT (terapia de pró-fármaco de enzima direcionada a gene), tais como aquelas usando citosina desami- nase, timidina cinase ou uma enzima nitroreductase bacteriana, e aborda- gens para aumento de tolerância de paciente para quimioterapia ou radiote- rapia, tal como terapia de gene de resistência a multi-drogas; e
(ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abor- dagens ex-vivo e in-vivo para aumento de imunogenicidade de células de tumor de paciente, como transfecção com citocinas, como interleucina 2, interleucina 4 ou fator de estimulação de colônia de granulócito - macrófago, abordagens para diminuição de anergia de célula-T, abordagens usando células imune transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens usando linhas de células de tumor transfectadas com citocina, e abordagens usando anticorpos antiidiotípicos.
Os medicamentos da Tabela 1 abaixo são preferivelmente, mas não exclusivamente, combinados com os compostos da fórmula I.
Tabela 1 <table>table see original document page 31</column></row><table> Tabela 1 <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> Tabela 1
<table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> Tabela 1
<table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> Tabela 1 <table>table see original document page 40</column></row><table> Tabela 1
<table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> Tabela 1
<table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> Um tratamento combinado deste tipo pode ser obtido com o au- xílio de dispensamento simultâneo, consecutivo ou separado dos componen- tes individuais do tratamento. Produtos combinação deste tipo empregam os compostos de acordo com a invenção.
Ensaios
Os compostos da fórmula I descritos nos exemplos foram testa- dos através dos ensaios descritos abaixo e foram verificados terem atividade inibidora de cinase. Outros ensaios são conhecidos da literatura e podem ser facilmente realizados por aqueles versados na técnica (vide, por exemplo, Dhanabal et al., Câncer Res. 59:189-197; Xin et a!., J. Biol. Chem. 274:9116- 9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Câncer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538-549). Medição de atividade Met cinase
De acordo com dados de fabricante (Met, ativa, upstate, catálo- go Ns 14-526), Met cinase é expressa para os propósitos de produção de proteína em células de insetos (Sf21; S. frugiperda) e subseqüente purifica- ção com cromatografia de afinidade como proteína humana recombinante "N-terminal alvejada 6His" em um vetor de expressão baculovírus.
A atividade cinase pode ser medida usando vários sistemas de medição disponíveis. No processo de proximidade de cintilação (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), o processo de placa instantâ- nea ou o teste de ligação de filtro, a fosforilação radioativa de uma proteína ou peptídeo como substrato é medida usando ATP marcada radioativamente (32P-ATP, 33P-ATP). No caso da presença de um composto inibidor, um sinal radioativo reduzido, ou nenhum sinal, pode ser detectado. Além disso, tecno- logias de polarização de fluorescência (FP) e transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida - tempo homogênea (HTR-FRET) podem ser usadas como processos de ensaio (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Outros processos de ensaio ELISA não-radioativos usam espe- cíficos fosfo-anticorpos (fosfo-ABs). Os fosfo-anticorpos se ligam somente a substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimiolumines- cência usando um segundo anticorpo conjugado a peroxidase (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Processo de placa instantânea (Met cinase)
As placas de teste usadas são placas de microtitulação Flash- plate de 96 cavidades de Perkin Elmer (Cat N9 SMP200). Os componentes da reação cinase descrita abaixo são pipetadas na placa de ensaio. A Met cinase e o substrato poli Ala-Glu-Lys-Tyr (pAGLT, 6:2:5:1), são incubados por 3 horas em temperatura ambiente com 33P-ATP marcada radioativamen- te na presença e ausência de substâncias testes em um volume total de 100 μL. A reação é terminada usando 150 μΙ_ de uma solução 60 mM de EDTA. Após incubação por ainda 30 minutos em temperatura ambiente, os sobre- nadantes são filtrados com sucção, e as cavidades são lavadas três vezes com 200 μL de solução 0,9% de NaCI cada vez. A medição da radioativida- de ligada é realizada por meio de um instrumento de medição de cintilação (Topcount NXT\ Perkin-EImeO. O valor inteiro usado é a reação cinase livre de inibidor. Este deve estar aproximadamente na faixa de 6000-9000 cpm. O valor zero farmacológico usado é estauroesporina em uma concentração final de 0,1 mM. Os valores inibidores (IC50) são determinados usando o programa RS1_MTS.
Condições de reação cinase por cavidade:
30 μL de tampão de ensaio
10 μL de substância a ser testada em tampão de ensaio com 10% de DMSO
10 μL de ATP (concentração final 1 μΜ frio, 0,35 μΟϊ de 33P- ATP)
50 μL de mistura de Met cinase / substrato em tampão de ensai-
o;
(10 ng de enzima / cavidade, 50 ng de pAGLT/cavidade)
Soluções usadas:
- tampão de ensaio: HEPES 50 mM Cloreto de magnésio a 3 mM Ortovanadato de sódio a 3 μΜ Cloreto de manganês (II) a 3 mM Ditiotreitol (DTT) a 1 mM pH = 7,5 (para fixar usando hidróxido de sódio)
- Solução de Interrupção: Titriplex Ill (EDTA ) 60 mM
- 33P-ATP: Perkin - Elmer;
- Met cinase: Upstate, Cat N9 14-526, estoque 1 μg /10 μΙ_; ativi- dade específica 954 U/mg;
- Poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1 Sigma Cat. N2 P1152
Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em 0C. Nos exemplos que se seguem, "trabalho convencional" significa: água é adi- cionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, para valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada, e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel e/ou por cristalização. Valores Rf sobre sílica- gel; eluente: acetato de etila / metanol 9:1. Espectrometria de massa (EM): El (ionização de impacto de elé-
tron) M+
FAB (bombardeio de átomo rápido) (M+H)+ ESI (ionização de eletrospray) (M+H)+
APCI-EM (ionizaçãoquímica de pressão atmosférica - espectro- metria de massa) (M+H)+.
Tempo de retenção TR ímin.l: determinação por HPLC Coluna: ChromoIithPerformance RP-18e (Merck KgaA, Cat. 1.02129.0001) Eluentes:
Eluente A: NaH2PO4 aquoso a 0,1 M Eluente B: acetonitrila + 10% de água
Taxa de fluxo: 4 ml_ / minuto Gradiente: 0 minuto 1% de B
1 minuto 1 % de B
7 minutos 99% de B
8 minutos 99% de B
comprimento de onda (deteção): 220 nm
Exemplo 1
A preparação de {3-[5-(4-clorofenil)-2-oxo-6H-1,3,4-tiadiazin-3-il metil] fenil} carbamato de 3-dietilamino propila ("A1") é realizada analoga-
<formula>formula see original document page 51</formula>
a)
Se as haloacetofenonas requisitadas não são comercilamente disponpíveis, elas podem ser preparadas analogamente ao seguinte proce- dimento sintético:
5,57 g de 3,4-dimetoxiacetofenona são dissolvidos em 60 mL de éter dietílico e 30 mL de 1,4-dioxano em um frasco de três gargalos de 250 mL provido com agitador magnético, condensador, termômetro, funil de gote- jamento com equalização de pressão e tubo de secagem, e 1,54 mL de bromo são adicionados em gotas com agitação em temperatura ambiente, durante o que um precipitado se forma após somente um curto período de tempo. A misura é agitada em temperatura ambiente por ainda 1 hora, du- rante o que o precipitado redissolve, a temperatura é elevada por cerca de 3°C, e uma solução clara, amarelo claro se forma. Esta é vertida sobre gelo, bem-agitada, e o precipitado formado entre as fases é filtrado com sucção. Ele é lavado com água e então com um pouco de MTB éter e secado (=K1). O licor-mãe é extraído com MTB éter, filtrado e evaporado à secura. O resí- duo é triturado com um pouco de MTB éter, filtrado com sucção e secado (=K2). K1 e K2 são combinados, rendendo 2'-bromo-4-cloro acetofenona, 10 p.f.: 91 -92°C; rendimento: 5,88 g (76%).
b)
8,09 mL de hidróxido de hidrazinium são lentamente adicionados em gotas a uma solução de 25,65 g de O-etil ditio carbonato de potássio em 24 mL de água com agitação, e a mistura é agitada em temperatura ambien- te por ainda 6 horas. A mistura é deixada em repouso em temperatura ambi- ente por 16 horas, então 12 mL de água são adicionados, e a mistura é ex- traída com éter. As fases de éter combinadas são secadas, filtradas e eva- poradas a secura, rendendo 16,4 g de hidrazino carbotioato de etila.
Ç)
5,17 g de hidrazino carbotioato de etila (43 mmoles) são adicio- nados a uma solução de 10,04 g de 2'-bromo-4-cloroacetofenona (43 mmo- les) em 40 mL de acetonitrila, e a mistura é agitada em temperatura ambien- te por 3 horas, durante o que pouco a pouco forma-se um precipitado. A mis- tura de reação é filtrada com sucção, lavada com um pouco de acetonitrila e então com éter e secada, rendendo 6,59 g (68%) de 5-(4-clorofenil)-3,6- diidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona.
d)
4,19 g de brometo de 3-nitrobenzila e 9,95 g de carbonato de potássio são adicionados a uma solução de 4,00 g de 5-(4-cloro fenil)-3,6- diidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona em 80 mL de acetonitrila, e a mistura é agitada a 80°C por ainda 2 horas. A mistura é vertida em água, extraída 2x com éter dietílico, filtrada e evaporada à secura. Um pouco de éter dietílico é adicio- nado ao resíduo, que é cristalizado e secado em um gabinete de secagem em vácuo a 50°C, rendendo 5,5 g (86%) de 5-(4-clorofenil)-3-(3-nitrobenzil)- 3,6-diidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona. e)
5,47 g de 5-(4-clorofenil)-3-(3-nitrobenzil)-3,6-diidro-1,3,4- tiadiazin-2-ona são dissolvidos em 100 mL de THF, e 1,3 g de níquel Raney são subseqüentemente adicionados. Hidrogênio é subseqüentemente pas- sado até material de partida não ser mais detectável. Para trabalho, o catali- sador é filtrado, lavado com THF, e o filtrado é evaporado à secura e recris- tlaizado de diclorometano / éter dietílico, rendendo 4,6 g (94%) de 3-(3- aminobenzil)-5-(4-clorofenil)-3,6-diidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona. f)
199 mg (0,6 mmol) de 3-(3-aminobenzil)-5-(4-clorofenil)-3,6- diidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona são dissolvidos em 4 mL de THF em um vaso multiagitador de 8 mL, 107 μί de diisopropiletilamina são adicionados, a mis- tura é resfriada em um banho de gelo / água, 78 uL de cloroformato de iso- propilideno são adicionados em gotas, e a mistura é subseqüentemente agi- tada a 70°C por 1 hora. A mistura é subseqüentemente resfriada para tem- peratura ambiente, e 107 μί (0,72 mmol) de 3-dietilaminopropan-1-ol são adicionados, e a mistura é refluxada por 96 horas. Para trabalho, a mistura de reação é diluída com 30 mL de diclorometano, agitada com 20 mL de HCI a 1 N e 20 mL de NaOH a 2 N, secada sobre sulfato de sódio, evaporada à secura e purificada por cromatografia (diclorometano / metanol: 9:1). As fra- ções combinadas contendo o produto são evaporadas à secura e cristaliza- das a partir de éter dietílico / éter de petróleo 40-60, rendendo 128 mg de {3- [5-(4-cloro fenil)-3,6-diidro-2-oxo-6H-1,3,4-tiadiazin-3-il metil] fenil} carbama- to de 3-dietilaminopropila ("A1"), p.f.: 115-117°;
HPLC (100%): TR: 4,67 minutos
Os seguintes compostos são obtidos analogamente: <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table>
Exemplo 2a
A preparação de N-{3-[5-(5-cloro-2-hidroxifenil)-2-oxo-6H-1,3,4- tiadiazin-3-il metil]fenil}-2-metilaminoacetamida ("B1") é realizada analoga- mente ao seguinte esquema: <formula>formula see original document page 60</formula>
87,6 mg de Boc-N-metilglicina são adicionados a uma solução de 260 mg de EDCI HCI [N-etil-N,N'-(dimetilaminopropil)carbodiimida] e 169 mg de DMAP (dimetilaminopiridina) em 20 ml_ de diclorometano e 3 gotas de DMF, e a mistura é agitada por 30 minutos. Uma solução de 200 mg de "2be" (de Exemplo 2b) em diclorometano é então adicionada, e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2 por 16 horas. Trabalho convencional rende "2aa". 2a.2
10 ml de solução etanólica 20% de KOH são adicionados a uma solução de 150 mg de "2aa" em 10 mL de etanol a 0°C. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, submetida a trabalho convencio- nal, rendendo "2ab". Este é dissolvido em diclorometano, e 2 mL de TFA são adicionados a 0°C, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. Trabalho convencional rende "B1".
Os seguintes compostos são obtidos analogamente à prepara- ção de "B1". <table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplo 2b
A preparação de N-{3-[5-(5-cloro-2-hidroxi fenil)-2-oxo-6H-1,3,4- tiadiazin-3-il metil] fenil} acetamida ("B2") é realizada analogamente ao se- guinte esquema:
<formula>formula see original document page 61</formula>
2b. 1
17,8 g de trietilamina são adicionados em gotas a uma solução de 15 g de 4-cloro-2-hidroxiacetofenona em 300 mL de diclorometano, e a mistura é resfriada para 0°. 12,72 g de cloreto de pivaloíla são adicionados, e a mistura é agitada sob uma atmosfera de N2 por 16 horas. Trabalho con- vencional rende "2ba".
<formula>formula see original document page 62</formula>
2b.2
Uma solução de 15,68 g de bromo em 200 mL de 1,4-dioxano é adicionada em gotas a uma solução de 25 g de "2ba" em 600 mL de 1,4- dioxano a 0°. A mistura é agitada por ainda 3 horas e submetida a trabalho convencional, rendendo "2bb".
<formula>formula see original document page 62</formula>
2b.3
Uma solução de 16,21 g de hidrazino carbotioato de O-etila
<formula>formula see original document page 62</formula>
em 100mL de t-butanol é adicionada a uma solução de 45 g de "2bb" em 400 mL de t-butanol. A mistura é ebulida a 80° sob uma atmosfera de N2 por 16 horas. A mistura é resfriada, submetida a trabalho convencional, renden- do
<formula>formula see original document page 62</formula>
2b.4
4g de "2bc" são adicionados a uma mistura de 5,075 g de car- bonato de potássio em 40 mL de DMF, e a mistura é agitada por 30 minutos, uma solução de 2,64 g de brometo de m-nitrobenzila em DMF é então adi- cionada, e a mistura é agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2 por 16 horas. A mistura é submeida a trabalho convencional, purifica- da por cromatografia de coluna (hexano : acetato de etila = 95:5), rendendo 1,2 g de "2bd".
<formula>formula see original document page 63</formula>
2b.5
Uma solução de 1,987 g de NH4CI em 10 mL de água é adicio- nada a uma solução de 1,8 g de "2bd" em 20 mL de metanol. 1,3 g de pulve- rizado de ferro são adicionados, e a mistura é colocada em ebulição sob re- fluxo por 3 horas. A mistura é resfriada, filtrada, submetida a trabalho con- vencional, rendendo 900 mg de "2be".
<formula>formula see original document page 63</formula>
2b.6
27,2 mg de cloreto de acetila e uma solução de 150 mg de "2be" em THF são adicionados a uma suspensão de 16,6 mg de NaH (60% em óleo mineral) em THF a 0°. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 16 horas, submetida a trabalho convencional, rendendo 120 mg de "2bf".
<formula>formula see original document page 63</formula>
2b.7
mL de solução etanólica 20% de KOH são adicionados a uma solução de 120 mg de "2bf" em 10 mL de etanol a 0°. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 10 minutos, submetida a trabalho convencional, rendendo 60 mg de "B2". Os seguintes compostos são obtidos analogamente à prepara- ção de "B2".
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Dados Farmacolóqicos
Inibição de Met cinase
Tabela 1
<table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table>
Os seguintes exemplos referem-se a medicamentos.
Exemplo A: Frascos de Injeções
Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo da fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato de dissódio em 3 L de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 usando ácido clorídrico a 2 N, filtrada estéril, transferida em frascos de injeções, Iiofilizados sob condições estéreis e selados sob condições es- téreis. Cada frasco de injeção contem 5 mg de ingrediente ativo.
Exemplo B: Supositórios
Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo da fórmuia i com 100 g de Iecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é fundida, vertida em moldes e deixada resfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo.
Exemplo C: Solução
É preparada uma solução a partir de 1 g de um ingrediente ativo de fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4^H2O, 28,48 g de Na2HPO4-12H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução é levada para 1 L e esterilizada através de irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de gotas oculares.
Exemplo D: Pomada
500 mg de um ingrediente ativo de fórmula I são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada em uma maneira convencional para render comprimi- dos em maneira tal que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo.
Exemplo F: Dráqeas
Comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subseqüentemente revestidos em uma maneira convencional com um reves- timento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. Exemplo G: Cápsulas
2 kg de ingrediente ativo da fórmula I são introduzidos em cáp- sulas de gelatina dura em uma maneira convencional em uma maneira tal que cada cápsula contem 20 mg do ingrediente ativo. Exemplo H: Ampola
Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I em 60 L de água bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampolas, Iiofilizada sob condições estéreis e seladas sob condições estéreis. Cada ampola contem 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (24)

1. Compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 67</formula> em que R1 representa H, A, Hal1 OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NASO2A', COOH, COOA, ou CN, R2 representa H, A, Hal1 SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NASO2A', COOH, COOA ou CN, R1 e R2 juntos também representam metilenodioxi, B representa NHCOO(CH2)nR3 ou NHCO(CH2)nR3, Q está ausente ou representa alquileno linear ou ramificado ten- do 1-4 atomos de C, R3 representa R1 ou Het, alquila tendo 1 -6 átomos de C ou ciclo alquila tendo 3-8 átomos de C, cada uma das quais é não-substituída ou mono-, di-, tri-, ou tetras- substituída com R4, R4 representa A, Hal, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, NO2, NH2, NHA, NAA', SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NA- COA', NASO2A', COOH, COOA ou CN, Het representa um heterociclo mono- ou bicíclico saturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, que pode ser não-substituído ou mono-, di- ou tri-substituído com R41CHO, COA, =S, =NH, =NA e/ou =O (carbonil oxigênio), A,A' cada, independentemente um do outro, representa alquila não-ramifiçada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C, onde 1-7 átomos de H podem estar substituídos com F, Cl e/ou Br, ciclo alquila tendo 3-8 átomos de C ou ciclo alquil alquileno tendo 4-10 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br ou I, m representa O ou 1, η representa 0, 1, 2 ou 3, e seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuti- camente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa H, Hal, A, OH, OA, SO2A, CN, NO2, COOA ou COOH, e seus derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuti- camente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que R2 representa H ou Hal, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen- te utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
4. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, em que Het representa um heterociclo monocíclico saturado ou aromáti- co tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser não-substituído ou mono- ou dissubstituído com A, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen- te utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
5. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, em que Q representa CH2, CH(CH3) ou CH(CH2CH3) e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen- te utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
6. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, em que R3 representa Het ou alquila tendo 1-6 átomos de carbono ou cicloalquila tendo 3-8 átomos de C, cada um dos quais é não-substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído com R4 e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen- te utilizáveis dos mesmos, incluindo suas misturas dos mesmos em todas as razões.
7. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em que R4 representa OH, NH2, NHA ou NAA', e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen- te utilizáveis dos mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra- zões.
8. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, em que A,A1 cada, independentemente um do outro, representa alquila não-ramifiçada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C, em que 1-5 átomos de H podem estar substituídos com F e/ou cloro, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen- te utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra- zões.
9. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, em que Het representa piperidinila, pirrolidinila, morfolin-4-ila, piperazini- la, 1,3-oxazolidin-3-ila, imidazolidinila, piridila, pirimidinila, furanila, tienila, tiazolila, indolila ou indazolila, onde os radicais também podem ser mono- ou dissubstituídos com A, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen- te utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra- zões.
10. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações -1 a 9 onde R1 representa H, Hal, A, OH, OA, SO2A, CN, NO2, COOA ou COOH, R2 representa H ou Hal, R1 e R2 juntos representam também metilenodioxi, B representa NHCOO(CH2)nR3 ou NHCO(CH2)nR3, Q representa CH2l CH(CH3) ou CH(CH2CH3), R3 representa Het ou alquila tendo 1 -6 átomos de C ou ciclo al- quila tendo 3-8 átomos de C, cada um dos quais é não-substituído ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituído com R4, R4 representa OH1 NH2l NHA ou NAA11 A1A1 cada, independentemente um do outro, representa alquila não-ramifiçada ou ramificada tendo 1-6 átomos de C, onde 1-5 átomos de H podem estar substituídos com F e/ou cloro, Het representa um heterociclo monocíclico saturado ou aromáti- co tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, que pode ser não-substituído ou mono- ou dissubstituído com A, Hal representa F, Cl, Br ou I, m representa O ou 1, η representa O, 1, 2 ou 3, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen- te utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra- zões.
11. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionados do grupo <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen- te utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
12. Processo para a preparação de compostos da fórmula I co- mo definidos nas reivindicações 1-11 e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que um composto da fórmula Ia <formula>formula see original document page 77</formula> em que B representa NH2, e R1, R2 e Q têm os significados indicados na reivindicação 1, é convertido em um composto da fórmula I em que B representa NHCOO(CH2)nR^3, através de reação de um composto da fórmula Ia com um reagente de aco- plamento selecionado do grupo a) cloroformato de isopropilideno b) cloroformato de p-nitrofenila c) difosgênio d) trifosgênio, e um composto da fórmuia ii HO(CH2)nR3 II em que η e R3 têm os significados indicados na reivindicação 1, e/ou uma base ou um ácido da fórmula I é convertido em um de seus sais. -
13. Medicamentos compreendendo pelo menos um composto da fórmula I como definido nas reivindicações 1 a 11 e/ou seus derivados, sol- vatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, e opcionalmen- te excipientes e/ou adjuvantes.
14. Uso de compostos como definidos nas reivindicações 1 a 11 e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamen- te utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as ra- zões para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças nas quais a inibição, regulação, e/ou modulação de transdução de sinal ci- nase desempenha um papel.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, de compostos como defnidos nas reivindicações 1 a 11, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo mistu- ras dos mesmos em todas as razões, para a preparação de um medicamen- to para o tratamento de doenças que são influenciadas por inibição de tirosi- na cinases através dos compostos como definidos na reivindicações 1 a 11.
16. Uso de acordo com a reivindicação 14, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças que são influenciadas por inibição de Met cinase pelos compostos como definidos na reivindicações 1 - 11.
17. Uso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, onde a doença a ser tratada é um tumor sólido.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, onde o tumor sólido origina-se do grupo de tumores do epitélio escamoso, a bexiga, estômago, rins, cabeça e pescoço, esôfago, cérvice, tiróide, intestinos, fígado, cérebro, próstata, trato urogenital, sistema linfático, laringe, e/ou o pulmão.
19. Uso de acordo com a reivindicação 17, onde o tumor sólido origina-se do grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastorrias e carcinoma de mama.
20. Uso de acordo com a reivindicação 18, onde o tumor sólido origina-se do grupo de adenocarcinoma de pulmão, carcinomas de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carcinoma de mama.
21. Uso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, onde a doença a ser tratada é um tumor do sangue e sistema imune.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, onde o tumor origina- se do grupo de leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leuce- mia linfática aguda e/ou leucemia linfática crônica.
23. Medicamentos compreendendo pelo menos um composto da fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 11, e/ou de- rivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as razões, e pelo menos ainda um ingrediente ativo medicamento.
24. Conjunto (kit) consistindo em embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 11, e/ou derivados, solva- tos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as razões, e (b) uma quantidade eficaz de ainda um ingrediente ativo medi- camento.
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