PT1454903E - Derivados de tiadiazolina para tratamento do cancro - Google Patents

Derivados de tiadiazolina para tratamento do cancro Download PDF

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PT1454903E
PT1454903E PT02788786T PT02788786T PT1454903E PT 1454903 E PT1454903 E PT 1454903E PT 02788786 T PT02788786 T PT 02788786T PT 02788786 T PT02788786 T PT 02788786T PT 1454903 E PT1454903 E PT 1454903E
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Chikara Murakata
Kazuhiko Kato
Yoshihisa Ohta
Ryuichiro Nakai
Yoshinori Yamashita
Takeshi Takahashi
Tomohisa Nakano
Yoji Ino
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE TIADIAZOLINA PARA TRATAMENTO DO CANCRO
Domínio Técnico A presente invenção tem por objecto um agente anti-tumor que contém como ingrediente activo, um derivado de tiadiazolina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico e um derivado de tiadiazolina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico, que é útil para o tratamento terapêutico de um tumor. Técnica Anterior
Nas quimioterapias dos cancros, tem sido utilizada uma variedade de agentes anti-cancro, incluindo agentes antimitóticos tais como taxano e alcaloide de vinca, inibidores de topoisomerase, agentes de alquilação e similares. Estes agentes têm efeitos colaterais, tais como, toxicidade para a medula óssea e neuropatia, um problema de resistência a fármacos e similares. Por isso, há muito tempo que se deseja encontrar novos agentes anti-cancro que tragam melhorias aos problemas anteriores.
Sabe-se que os derivados de tiadiazolina têm actividade inibidora contra a activação do factor de transcrição STAT6, acção antagonista da integrina e o controlo de pragas de insectos ou de acarídeos (pedido de patente japonesa publicada, não examinada, N°. 2000-229959, WO01/56994, patente U.S. No. 6.235.762). Além disso, é sabido que os derivados têm actividade anti-bacteriana, actividade inibidora de ACE e similares [J. Bangladesh Chem. Soc., Vol. 5, p. 127 (1992), W093/22311, pedido de patente japonesa publicada, não examinada, N°. 62-53976 (1987)]. 1
Descrição da Invenção
Um dos objectos da presente invenção consiste em providenciar um derivado de tiadiazolina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico, que seja útil para o tratamento terapêutico de um tumor maligno em seres humanos, por exemplo, cancro da mama, cancro do estômago, cancro do ovário, cancro do cólon, cancro do pulmão, tumor do cérebro, cancro da laringe, cancro hematológico, tumor urinário ou genital incluindo cancro da bexiga e cancro da próstata, cancro renal, carcinoma da pele, carcinoma hepático, cancro pancreático ou cancro uterino. Um outro objecto da presente invenção consiste em providenciar um agente anti-tumor que contém como ingrediente activo um derivado de tiadiazolina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. A presente invenção tem por objecto os seguintes itens (D a (40) . (1) Utilização de um derivado de tiadiazolina representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico, para o fabrico de um medicamento que é um agente anti-tumor:
(I) em que R1 representa 2 (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (c) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (e) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (f) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou (g) arilo substituído ou insubstituído; R4 representa (a) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (b) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou (f) arilo substituído ou insubstituído; R2 representa (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (c) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (e) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (f) -C(=W)R6 [em que W representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, R6 representa (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, 3 (iii) alcenilo C2-s substituído ou insubstituído, (iv) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (v) arilo substituído ou insubstituído, (vi) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, (vii) -NR7R8 (em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, arilo substituído ou insubstituído ou um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou R7 e R8 combinam-se com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído), (viii) -OR9 (em que R9 representa alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído), ou (ix) -SR10 (em que R10 representa alquilo C3.-10 substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído)], (g) -NR11R12 {em que R11 e R12 são iguais ou diferentes e representam, cada um, (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, 4 (d) cicloalquilo C3_8 substituído ou insubstituído, ou (e) -C(=0)R13 [em que R13 representa alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, alcenilo C2-s substituído ou insubstituído, arilo substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, -NR7aR8a (em que R7A e R8A têm os mesmos significados que R7 e R8 mencionados antes, respectivamente), ou -0R9a (em que R9a tem o mesmo significado que R9 mencionado antes)]} ou (h) -SO2R14 (em que R14 representa (i) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (ii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (iii) arilo substituído ou insubstituído, ou (iv) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído), R1 e R2 combinam-se com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, R5 representa (a) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (b) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, ou (f) arilo substituído ou insubstituído, ou 5 R4 e R5 combinam-se para representar - (CR28R29)mi-Q-(CR28aR29a)m2- {em que Q representa uma ligação simples, fenileno substituído ou insubstituido ou cicloalquileno C3-8, ml e m2 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um número inteiro de 0 a 4, com a condição de que ml e m2 não sejam 0 ao mesmo tempo, R28, R29, R28a e R29a são iguais ou diferentes e representam, cada um, (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo C1-10 substituído ou insubstituido, (c) -OR30 [em que R30 representa (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo C1-10 substituído ou insubs- tituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubs-tituído, (iv) -CONR31R32 (em que R31 e R32 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo C1-10 substituído ou insubstituido, um grupo heterocíclico substituído ou insubs- tituído ou arilo substituído ou insubstituido), (v) -S02NR33R34 (em que R33 e R34 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo C1-10 substituído ou insubstituido, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituido ou arilo substituído ou insubstituido), ou 6 (vi) -COR35 (em que R35 representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído)], (d) -NR36R37 [em que R36 e R37 são iguais ou diferentes e representam, cada um, (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (iii) -COR38 (em que R38 representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, arilo substituído ou insubstituído, alcoxilo Ci-io substituído ou insubstituído, ariloxilo substituído ou insubstituído, amino, (alquil Ci-io)amino substituído ou insubstituído, di (alquil Ci-io) amino substituído ou insubstituído ou arilamino substituído ou insubstituído), ou (iv) -S02R39 (em que R39 representa alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído)], ou -C02R40 (em que R40 representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-10 substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído), e 7 quando ml ou m2 representam um número inteiro de 2 ou mais, cada R28, R29, R28a e R29a podem ser iguais ou diferentes, respectivamente, e quaisquer dois de R28, R29, R28a e R29a, que estão ligados aos dois átomos de carbono adjacentes podem combinar-se para formar uma ligação}, e R1 2 3 4 5 representa (a) um átomo de hidrogénio ou (b) -C(=WA)R6A (em que WA e R6A têm os significados dados anteriormente para W e R6 7 8 9 10, respectivamente); em que os substituintes no alquilo Ci-io substituído, no alcoxilo Ci-io substituído, no alcenilo C2-8, no alcinilo C2-8 substituído, no cicloalquilo C3-8 substituído, no (alquil Ci-io)amino substituído e no di(alquil Ci-io)amino substituído são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo A que consiste em 1 halogéneo, 2 oxo, 3 hidroxilo, 4 nitro, 5 azido, 6 cicloalquilo C3-8, 7 arilo, 8 um grupo heterocíclico, 9 arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes), 10 um grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído mencionados antes), (11) -CONR15R16 <em que R15 e R16 são iguais ou diferentes e representam, cada um, (i) um átomo de hidrogénio, (ii) hidroxilo, (iii) cicloalquilo C3-8, (iv) alquilo Ci-io, (v) alcenilo C2-8, (vi) arilo, (vii) um grupo heterocíclico, (viii) arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes), (ix) um grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído mencionados antes) ou (x) alquilo C1-10 substituído {no referido alquilo C1-10 substituído, os substituintes são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em hidroxilo, alcoxilo C1-10, oxo, carboxilo, (alcoxi C1-10) carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, -CONR15AR16A [em que R15A e R16a são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, hidroxilo, alquilo C1-10 ou alquilo C1-10 substituído (no referido alquilo C1-10 substituído, os substituintes (a) são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em hidroxilo, alcoxilo C1-10, oxo, carboxilo, (alcoxi C1-10) carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, amino, (alquil Ci-io)amino e di(alquil C1-10) amino) ou R15A e R16A combinam-se para formar um grupo heterocíclico em conjunto com o átomo de azoto adjacente, NR41R42 [em que R41 e R42 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo C1-10, alcanoílo C2-11, 9 aroílo, arilo, um grupo heterocíclico, alquilo Ci-io substituído (os substituintes no referido alquilo Ci-io substituído têm o mesmo significado que os substituintes mencionados antes no (a) alquilo Ci-io substituído) , um alcanoílo C2-11 substituído (no referido alcanoílo C2-n substituído, os substituintes (b) são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em hidroxilo, alcoxilo C1-10, oxo, carboxilo, (alcoxi C1-10) carbonilo, amino, (alquil Ci-io)amino e di(alquil C1-10) amino) , aroílo substituído (os substituintes no referido aroílo substituído têm o mesmo significado que os substituintes mencionados antes (b) no alcanoílo C2-11 substituído), arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes) ou grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído mencionados antes) ou R41 e R42 combinam-se para formar um grupo heterocíclico ou um grupo heterocíclico substituído, em conjunto com o átomo de azoto adjacente (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente mencionados antes) ou R15 e R16 combinam-se para formar um grupo heterocíclico ou um grupo heterocíclico substituído, em conjunto com o átomo de azoto adjacente (os substituintes no referido grupo 10 heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente mencionado antes)>, (12) -CO2R26 {em que R26 representa (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo C1-10, (iii) cicloalquilo C3-8, (iv) alcenilo C2_8, (v) alcinilo C2-8, (vi) arilo, (vii) arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes) ou (viii) alquilo C1-10 substituído {no referido alquilo C1-10 substituído, os substituintes (c) são iguais ou diferentes ela 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em hidroxilo, halogéneo, alcoxilo C1-10, oxo, carboxilo, (alcoxi C1-10) carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, -CONR15BR16B (em que R15B e R16B têm os mesmos significados que os mencionados antes para R15 e R16, respectivamente) e -NR41AR42A (em que R41a e R42a têm os mesmos significados que os mencionados antes para R41 e R42, respectivamente)]}, (13) -COR26a (em que R26A tem p mesmo significado que o de de R26 mencionado antes, (14) -NR17R18 <em que R17 e R18 são iguais ou diferentes e representam, cada um, (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo C1-10, (iii) alcenilo C2_8, (iv) aroílo, (v) arilo, (vi) um grupo heterocíclico, (vii) cicloalquilo C3-8, (viii) ar(alquiloxi C7-15) carbonilo, (ix) alquilo C1-10 substituído {no referido alquilo C1-10 substituído, os substituintes (d) são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em hidroxilo, 11 alcoxilo Ci-io, oxo, carboxilo, (alcoxi Ci-10)carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes) um grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído mencionados antes), -0 (CH2CH20) nR19 (em que n representa um número inteiro de 1 a 15 e R19 representa alquilo Ci-io), -CONR15cR16c (em que R15c e R16c têm os mesmos significados que os mencionados antes para R15 e R16, respectivamente), -SO2R24 [em que R24 representa alquilo C1-10, arilo ou arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes) e -NR41BR42B (em que R41B e R42B têm os mesmos significados que os mencionados antes para R41 e R42, respectivamente)}, (x) arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes), (xi) um grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído mencionados antes), (xii) -COR26b {em que R26b alquilo C1-10, alcenilo C2-8; alcinilo C2-8, arilo, alquilo C1-10 substituído (os substituintes no referido alquilo C1-10 substituído têm o mesmo significado que os substituintes mencionados antes no (c) alquilo C1-10 substituído), arilo substituído (os substituintes no referido 12 arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes) , -NR26CR26D (em que R26c e R26D são iguais ou diferentes e têm os mesmos significados que os mencionados antes para R ) ou -0R [em que R representa alquilo Ci-io, arilo, alquilo Ci-io substituído (os substituintes no referido alquilo Ci-io substituído têm o mesmo significado que os substituintes mencionados antes no (c) alquilo Ci-io substituído) ou arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes)]} ou (xiii) -SC>2R26e (em que R26e tem o mesmo significado que o mencionado antes para R26) ou R17 e R18 combinam-se para formar um grupo heterocíclico ou um grupo heterocíclico substituído em conjunto com o átomo de azoto adjacente (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente mencionado antes)>, (15) -N+R20R21R22X‘ (em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e representam, cada um, alquilo Ci-io ou R20 e R21 combinam-se para formar um grupo heterocíclico em conjunto com o átomo de azoto adjacente, R representa alquilo Ci-io e X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo), (16) -0R {em que R representa (i) alquilo Ci-io, (ii) cicloalquilo C3-8, (iii) arilo, (iv) um grupo heterocíclico, arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo 13 substituído mencionados antes), (vi) um grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído mencionados antes), (vii) alquilo Ci-io substituído [no referido alquilo Ci-io substituído, os substituintes (e) são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em hidroxilo, halogéneo, alcoxilo Ci-io, oxo, carboxilo, (alcoxi Ci-io) carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes), um grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído mencionados antes), -0 (CH2CH2O) daR19a (em que nA e R19a têm os mesmos significados que os mencionados antes para n e R19, respectivamente), -CONR15dR16d (em que R15d e R16D têm os mesmos significados que os mencionados antes para R15 e R16, respectivamente) e -NR41cR42c (em que R41c e R42c têm os mesmos significados que os mencionados antes para R41 e R42, respectivamente) ] , (viii) -COR26F (em que R26F tem o mesmo significado que o mencionado antes para R26) ou (ix) -CONR15ER16E (em que R15E e R16E têm os mesmos significados que os mencionados antes para R15 e R16, respectivamente)}, (17) -SR (em que R tem o mesmo significado que o mencionado antes para R23) , (18) -SO2R25 [em que R25 representa (i) alquilo C1-10, (ii) cicloalquilo C3-8, (iii) arilo, (iv) alquilo C1-10 14 substituído (os substituintes no referido alquilo Ci-io substituído têm o mesmo significado que os substituintes mencionados antes no (c) alquilo Ci-io substituído), (v) arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes) ou (vi) -NR15FR16F (em que R15f e R16F têm os mesmos significados que os mencionados antes para R15 e R16, respectivamente) ], e (19) -0S02R25a (em que R25A tem o mesmo significado que o mencionado antes para R25) ; em que os substituintes no arilo substituído, no ariloxilo substituído, no arilamino substituído e no fenileno substituído, são iguais ou diferentes e 1 a 3 dos substituintes seleccionam-se no grupo B que consiste em (1) halogéneo, (2) alquilo Ci-io, (3) nitro, (4) oxo, (5) hidroxilo, (6) alcoxilo Ci-io, (7) amino, (8) (alquil Ci-io) amino, (9) di (alquil Ci_i0) amino, (10) (alquil Ci_io) aminocarboniloxilo, (11) di (alquil Ci-io) aminocarboniloxilo, (12) alcanoílo C2-9, (13) (alcanoil C2-9) amino, (14) alcanoiloxilo C2-9, (15) arilo, (16) arilsulfonilo, 15 (17) amino heterocíclico, (18) aroílo, (19) carboxilo, (20) (alcoxi Ci-io) carbonilo, (21) ciano, (22) metilenodioxilo, (23) alquilo Ci-io substituído (no referido alquilo Ci-io substituído os substituintes (f) são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em halogéneo, oxo, carboxilo, (alcoxi Ci-io) carbonilo, amino, (alquil Ci-io) amino, di(alquil Ci_i0) amino, hidroxilo e alcoxilo Ci-io), (24) arilsulfonilo substituído (os substituintes no referido arilsulfonilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes (f) mencionados antes), e (25) amino heterocíclico substituído (os substituintes no referido amino heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes (f) mencionados antes), e em que os substituintes no grupo heterocíclico substituído e no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente, são iguais ou diferentes e 1 a 3 dos substituintes seleccionam-se no grupo C que consiste em (1) halogéneo, (2) alquilo Ci_io, (3) nitro, (4) oxo, (5) hidroxilo, (6) alcoxilo Ci-io, (7) amino, (8) (alquil Ci-io) amino 16 (9) di(alquil Ci-io)amino, (10) (alquil Ci-io) aminocarboniloxilo, (11) di (alquil Ci-io) aminocarboniloxilo, (12) alcanoilo C2_9, (13) (alcanoil C2-9)amino, (14) alcanoiloxilo C2-g, (15) arilo, (16) arilsulfonilo, (17) amino heterociclico, (18) aroilo, (19) carboxilo, (20) (alcoxi Ci-io) carbonilo, (21) ciano, (22) metilenodioxilo, (23) alquilo Ci-io substituído (no referido alquilo Ci-io substituído os substituintes (f) são iquais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em halogéneo, oxo, carboxilo, (alcoxi Ci-io) carbonilo, amino, (alquil Ci-io) amino, di (alquil Ci-io) amino, hidroxilo e alcoxilo Ci-io) , (24) arilsulfonilo substituído (os substituintes no referido arilsulfonilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes (f) mencionados antes), e (25) amino heterociclico substituído (os substituintes no referido amino heterociclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes (f) mencionados antes), e (26) oxo>. (2) Utilização, de acordo com (1), em que R4 representa (a) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (b) alcinilo C2_s substituído ou 17 insubstituído, (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou (f) arilo substituído ou insubstituído e R5 representa (d) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou (f) arilo substituído ou insubstituído, ou R4 e R5 em combinação representam -(CR28R29)mi-Q- (CR28AR29A)m2__ (3) Utilização, de acordo com (1), em que R5 representa (a) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (b) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído ou (d) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído. (4) Utilização, de acordo com (1) ou (2), em que R5 representa (f) arilo substituído ou insubstituído de (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído. (5) Utilização, de acordo com (1) ou (2), em que R5 representa fenilo substituído ou insubstituído ou tienilo substituído ou insubstituído. (6) Utilização, de acordo com uma qualquer de (1) a (5), em que R4 representa (a) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído. (7) Utilização, de acordo com (1), em que R4 e R5 em combinação representam - (CR28R29)mi-Q- (CR28AR29A) m2-. (8) Utilização, de acordo com (1), em que R4 e R5 em combinação representam - (CH2)mi-Q-(CH2)m2-. 18 (9) Utilização, de acordo com (7) ou (8), em que Q representa fenileno substituído ou insubstituído. (10) Utilização, de acordo com uma qualquer de (1) a (9), em que R1 representa (a) um átomo de hidrogénio ou (b) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído. (11) Utilização, de acordo com uma qualquer de (1) a (9), em que R1 representa (a) um átomo de hidrogénio. (12) Utilização, de acordo com uma qualquer de (1) a (11), em que R2 representa (f) -C(=W)R6. (13) Utilização, de acordo com 12, em que R6 representa (ii) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído ou (iv) cicloalquilo C3_8 substituído ou insubstituído.
(14) Utilização, de acordo com (12) ou (13), em que W representa um átomo de oxigénio. (15) Utilização, de acordo com uma qualquer de (1) a (9), em que R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterocíclico substituído em conjunto com o átomo de azoto adjacente. (16) Utilização, de acordo com uma qualquer de (1) a (15), em que R3 representa -C(=Wa)R6a. (17) Utilização, de acordo com 16, em que R6A representa (ii) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-s substituído ou insubstituído ou (iv) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído. (18) Utilização, de acordo com (16), em que R6a representa alquilo C1-10. 19 (19) Utilização, de acordo com uma qualquer de (16) a (18), em que WA representa um átomo de oxigénio. (20) Derivado de tiadiazolina representado pela fórmula geral (IA) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico:
em que
1B R representa (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo Ci-io substituído ou insubstituido, (c) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituido, (d) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituido, (e) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituido, (f) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituido ou (g) arilo substituído ou insubstituido; R4b representa (a) alquilo C1-10 substituído ou insubstituido, (b) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituido, (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituido, (d) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituido, (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituido ou 20 (f) arilo substituído ou insubstituído; p-η R representa (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (c) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (e) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (f) -C(=Wb)R6b [em que WB representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, R representa (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo Ci-10 substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (iv) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (v) arilo substituído ou insubstituído, (vi) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, (vii) -NR7BR8B (em que R™ e R8B são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, arilo substituído ou
insubstituído ou um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou R7B e R8B combinam-se com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído), 21 (viii) -0R9b (em que R9B representa alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído), ou (ix) -SR10b (em que R10b representa alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído)], (g) -NR11bR12b {em que R11B e R12B são iguais ou diferentes e representam, cada um, (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (iv) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, ou (v) -C(=0)R13b [em que R13B representa alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, arilo substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, -NR7bR8b (em que R7B e R8B têm os mesmos significados que R7B e R8b mencionados antes, respectivamente) , ou -0R9b (em que R9B tem o mesmo significado que R9 mencionado antes)]} ou (h) -SCtR145 (em que R14B representa (i) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (ii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (iii) arilo substituído ou insubstituído, ou 22 (iv) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído), R1b e R2b combinam-se com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, c-r R representa (a) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, ou (b) arilo substituído ou insubstituído, ou
R4b e R5b combinam-se para representar -(CR28bR29b)Pi-Qb-(CR R ) p2” {ΘΓΠ C[UG
Qb representa uma ligação simples, fenileno substituído ou insubstituído ou cicloalquileno C3-8, pl e p2 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um número inteiro de 0 a 4, com a condição de que pl e p2 não sejam 0 ao mesmo tempo, R28b, r29b, r28bb 0 r29bb sgQ iguais ou diferentes e representam, cada um, (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, -or30b 30B [em que R representa (i) um átomo de hidrogénio t (ii) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, 23 (iv) -CONR31bR32b (em que R31B e R32B são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-io substituído ou insubstituido ou um grupo heterocíclico substituído ou insubstituido ou arilo substituído ou insubstituido), (v) -S02NR33bR34b (em que R33B e R34B são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo Ch-io substituído ou insubstituido, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituido ou arilo substituído ou insubstituido), ou (vi) -COR (em que R representa um atomo de hidrogénio, alquilo Ci-io substituído ou insubstituido, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituido ou arilo substituído ou insubstituido)], (d) -NR36bR37b [em que R36b e R37B são iguais ou diferentes e representam, cada um, (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo Ci-io substituído ou insubstituido, o op o o-p (111) -COR (em que R representa um atomo de hidrogénio, alquilo Ci-io substituído ou insubstituido, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituido, arilo substituído ou insubstituido, alcoxilo Ci-io substituído ou insubstituido, ariloxilo substituído ou insubstituido, amino, (alquil Ci-io)amino substituído ou 24 insubstituído, di(alquil Ci-i0)amino substituído ou insubstituído ou arilamino substituído ou insubstituído), ou (iv) -SC>2R39b (em que R39B representa alquilo C±-10 substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído)], ou (e) -CO2R40b (em que R40b representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-10 substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído), e quando pl ou p2 representam um número inteiro de 2 ou mais, cada R28B, R29B, r28bb e r29bb podem ser iguais ou diferentes, respectivamente, e quaisquer dois de R , R , R e R , que estão ligados aos dois átomos de carbono adjacentes podem combinar-se para formar uma ligação}, e R3b representa (a) um átomo de hidrogénio ou -C(=Wbb)R6bb (em que WBB e R6bb têm os significados dados anteriormente para WB e r6b, respectivamente), com p-R a condição de R e r3b são iguais, para ser -CONHR80 (em que r8c representa alquilo Ci-10 substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído) e um de R4b e R representa alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, então o outro de R4B e R5B representa apenas cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, 25 alcenilo C2_8 substituído ou insubstituído ou alcinilo C2-s substituído ou insubstituído [desde que (c) quando R representa um atomo de hidrogénio, o -r q-p , R e R representam acetilo, (i) e R4b representa metilo, R5B não representa nenhum dos grupos fenilo, 3-benzoiloxifenilo, 2-oxo-2H-l-benzopiran- 3- ilo, 2-furilo, 5-nitro-2-furilo, 5-metil-2-furilo, 2-tienilo, 5 cloro-2-tenilo, 3-acetoxifenilo, 3-nitrofenilo, 4- nitrofenilo, 4-fluorofenilo, 3-acetil- aminofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-etilfenilo, 4-metilfenilo, 4-bromofenilo, 4-noniloxifenilo, 4-fenil-fenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 1,3-benzo- dioxol-5-ilo, 4- (benzimidazol-2-ilamino)-fenilo, 4- (l-metilbenzimidazol-2-il- amino)-fenilo, 3-piridilo e 2-naftilo, 2-acetilamino-4-acetil-l,3,4-tiadiazolin-5-ilo, (ii) e um de R4B e R5B representa fenilo, o outro R4b e R5b não representa nenhum de fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-nitrofenilo, etoxicarbonil-metilo, isobutilo, sec-butilo, n-butilo e acetilaminometilo, (iii) e um de R4B e R5B representa 2-acetoxif enilo, o outro de R4B e R5B não representa 2-feniletenilo, (iv) e R4b representa 4-metoxifenilo e R5B não representa 4-metoxifenilo, 26 (v) e R4b e R5b representam em combinação -(CH2)pi-Qb-(CH2)p2- (em que pl, p2 e QB têm os mesmos significados que os mencionados antes, respectivamente, - (CH2)pi-Qb- (CH2)p2-, em que QB representa uma ligação simples e a soma de pl e p2 igual a 5 está excluída (vi) e R4b representa 1,2,3-triacetoxipropilo e c-p R não representa 3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalinilo, e (e) quando R e R representam átomos de hidrogénio, R2B representa acetilo e R4B representa metilo, R5B não representa fenilo, (f) quando R1B representa fenilo, R2B e R3B representam acetilo, (i) e R4B representa metilo, R5B não representa nenhum de 4-acetoxi-6-metil-2-oxo-2H-piran-3-ilo e 2-oxo-2h-l-benzopiran-3-ilo e (ii) e R4B representa fenilo, R5B não representa fenilo,
(g) quando R1B, R2B e R4B representam metilo e R5B representa piridilo, R não representa -COR (em que Rc representa metilo, clorometilo, metoxilo, etoxicarbonilmetilo ou etoxicarboniletenilo), (h) quando R1B representa 4-clorofenilo, R2b
representa um átomo de hidrogénio e R4B 27 representa metilo, R5B não representa (1-metilbenzimidazol-2-ilamino)fenilo e R não representa acetilo], em que os substituintes no alquilo Ci-io substituído, no alcoxilo Ci-io substituído, no alcenilo C2-8 substituído, no alcinilo C2-8 substituído, no cicloalquilo C3-8 substituído, no (alquil Ci-io)amino substituído e no di (alquil Ci_io)amino substituído, são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo A mencionado antes; em que os substituintes no arilo substituído, no ariloxilo substituído, no arilamino substituído e no fenileno substituído, são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo B mencionado antes; em que os substituintes no grupo heterocíclico substituído e no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente, são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo C mencionado antes. (21) Derivado de tiadiazolina, de acordo com 20, em que R4B representa (a) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (b) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído ou (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, R representa (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou (f) arilo substituído ou insubstituído R4B e R5B em combinação representam (CR28BR29B)P1-QB-(CR28BBR29BB)p2- (em que R28B, R29B, R28BB, R29BB, pl, p2 e Qb têm os mesmos significados que os 28 mencionados antes, respectivamente) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (22) Derivado de tiadiazolina, de acordo com (20), em que R representa (f) arilo substituído ou insubstituido ou (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituido ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (23) Derivado de tiadiazolina, de acordo com (20) ou (21), em que R5b representa fenilo substituído ou insubstituido ou tienilo substituído ou insubstituido ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (24) Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer de (20 a 23) , em que R4B representa (a) alquilo CR-io substituído ou insubstituido ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (25) Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer de (20) a (23), em que R4B representa alquilo Ci-io substituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (26) Derivado de tiadiazolina, de acordo com (20), em que R4B e R5B em combinação representam - (CR28bR29b) pi-Qb-(CR28bbR29bb)P2- (em que R28B, R29B, R28BB, R29BB, pl, p2 e QB têm os mesmos significados que os mencionados antes, respectivamente ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (27) Derivado de tiadiazolina, de acordo com (20), em que R4B e R5b em combinação representam - (CH2) pi-Qb- (CH2) p2- (em que pl, p2 e QB têm os mesmos significados que os mencionados antes, respectivamente) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (28) Derivado de tiadiazolina, de acordo com (26) ou (27), em que Qb representa fenileno substituído ou insubstituido ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. 29 (29) Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer de (20) a (28), em que R1B representa (a) um átomo de hidrogénio ou (b) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (30) Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer de (20) a (28), em que R1B representa um átomo de hidrogénio ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (31) Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer de (20) a (30), em que R2B representa (f) -C(=WB)R6B (em que WB e R6B têm os mesmos significados que os mencionados antes, respectivamente) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
(32) Derivado de tiadiazolina, de acordo com (31), em que R6B representa (ii) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, ou (iv) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (33) Derivado de tiadiazolina, de acordo com (31) ou (32), em que WB representa um átomo de oxigénio ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (34) Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer de (20) a (28), em que R1B e R2B combinam-se com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (35) Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer de (20) a (34), em que R3B representa -C(=WBB)R6BB (em que WBB e R6bb têm os mesmos significados que os mencionados antes, respectivamente) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. 30 (36) Derivado de tiadiazolina, de acordo com (35), em que j^6BB representa (ii) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, ou (iv) cicloalquilo C3. -8 substituído ou insubstituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (37) Derivado de tiadiazolina, de acordo com (35), em que R6BB representa alquilo Ci-io ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (38) Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer de (35) a (37), em que WBB representa um átomo de oxigénio ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (39) Composição farmacêutica que compreende o derivado de tiadiazolina de acordo com uma qualquer de (20) a (38) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. (40) Utilização de um derivado de tiadiazolina de acordo com uma qualquer de (20 a (38) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico para a produção de um medicamento que é um agente anti-tumor.
De aqui para a frente, os compostos representados pelas fórmulas gerais (I) e (IA) serão referidos como composto (I) e composto (IA), respectivamente. Os compostos com outros números de fórmulas serão referidos da mesma maneira.
Na definição de cada grupo do composto (I) e do composto (IA) , (i) exemplos da parte alquilo inferior no alquilo inferior, no alcoxilo inferior, no alquilamino inferior e no di(alquil inferior)amino incluem alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 10 31 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e similares.
As duas partes de alquilo inferior no di(alquil inferior)amino podem ser iguais ou diferentes. (ii) Exemplos de cicloalquilo incluem cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo, ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo.
Exemplos de cicloalquileno incluem cicloalquileno com 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclo-hexileno, ciclo-heptileno e ciclo-octileno. (iii) Exemplos de alcenilo inferior incluem alcenilo de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 8 átomos de carbono, por exemplo, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo e octenilo. (iv) Exemplos de alcinilo inferior incluem alcinilo de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 8 átomos de carbono, por exemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo e octinilo. (v) Exemplos da parte arilo no arilo, no ariloxilo e no arilamino incluem fenilo e naftilo. (vi) Exemplos de grupos heterociclicos incluem um grupo heterocíclico alifático e um grupo heterocíclico aromático. Exemplos do grupo heterocíclico alifático incluem um grupo heterocíclico alifático, monocíclico, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo pelo menos um átomo seleccionado entre um 32 átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre e um grupo heterociclico alifático, bicíclico ou triciclico, condensado, contendo 3 a 8 átomos no núcleo e contendo pelo menos um átomo seleccionado entre um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre, por exemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfo-linilo, tiomorfolinilo, piperidino, morfolino, oxa-zolinilo, dioxolanilo e tetra-hidropiranilo. Exemplos de um grupo heterociclico aromático, incluem um grupo heterociclico aromático, monociclico, com 5 ou 6 átomos no núcleo, contendo pelo menos um átomo seleccionado entre um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre e um grupo heterociclico aromático, bicíclico ou triciclico condensado, contendo 3 a 8 átomos no núcleo e contendo pelo menos um átomo seleccionado entre um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre, por exemplo, furilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, piridilo, pirazinilo, imidazolilo, pira-zolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tia-diazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, benzotiazolilo, benzimi-dazolilo, benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, piranilo. (vii) Exemplos de grupos heterocíclicos formados em conjunto com o átomo de azoto adjacente incluem um grupo heterociclico alifático, contendo pelo menos um átomo de azoto 0 referido grupo heterociclico alifático contendo pelo menos um átomo de azoto pode conter um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um outro átomo de azoto e exemplos desses grupos incluem, por exemplo, pirrolidinilo, morfolino, tiomorfolino, pirazolidinilo, piperidino, piperazi- 33 nilo, homopiperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, azolidinilo, per-hidroazepinilo, per-hidroazocinilo, succinimidilo, pirrolidonilo, glutarimidilo e pipe-ridonilo. (viii) Os substituintes no alquilo inferior substituído, no alcoxilo inferior substituído, no alcenilo inferior substituído, no alcinilo inferior substituído, no cicloalquilo inferior substituído, no (alquil inferior)amino substituído e no di(alquil amino inferior substituído, podem ser iguais ou diferentes e incluem, por exemplo, 1 a 3 substituintes, tais como halogéneo, oxo, hidroxilo, nitro, azida, ciclo alquilo, arilo, um grupo heterocíclico, arilo substituído (o substituinte no referido arilo substituído tem o mesmo significado que o substituinte (xii) mencionado antes no arilo substituído), um grupo heterocíclico substituído (o substituinte no referido grupo heterocíclico tem o mesmo significado que o substituinte (xiii) no grupo heterocíclico substituído mencionado antes), -CONR15 R16 <em que R15 e R16 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, hidroxilo, cicloalquilo, alquilo inferior, alcenilo inferior, arilo, um grupo heterocíclico, arilo substituído (o substituinte no referido arilo substituído tem o mesmo significado que o substituinte (xii) mencionado antes no arilo substituído), 34 um grupo heterocíclico substituído (o substituinte no referido grupo heterocíclico tem o mesmo significado que o substituinte (xiii) mencionado antes no grupo heterocíclico substituído) ou alquilo inferior substituído {no referido alquilo inferior substituído, os substituintes são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes representam hidroxilo, alcoxilo inferior, oxo, carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo, um arilo, um grupo heterocíclico, -CONR15aR16a [em que R15a e R16a são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, hidroxilo, alquilo inferior ou alquilo inferior substituído (no referido alquilo inferior substituído, os substituintes (a) são iguais ou diferentes ela 3 substituintes seleccionam -se entre grupos, tais como, hidroxilo, alcoxilo inferior, oxo, carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino e similares), ou R15a e R16a combinam-se para formar um grupo heterocíclico em conjunto com o átomo de azoto adjacente] , 35 -NR41R42 [em que R41 e R42 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo inferior, alcanoilo inferior, aroilo, arilo, um grupo heterocíclico, alquilo inferior substituído (o substituinte no referido alquilo inferior substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (a) mencionado antes no alquilo inferior substituído), um alcanoilo inferior substituído (no referido alcanoilo inferior substituído, os substituintes (b) são iguais ou diferentes e 1 to 3 substituintes seleccionam-se entre grupos, tais como, hidroxilo, alcoxilo inferior, oxo, carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo, amino, (alquil inferior)amino e di(alquil inferior)amino, aroilo substituído (o substituinte no referido aroilo substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (b) mencionado antes no alcanoilo inferior substituído), arilo substituído (o substituinte no referido arilo substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xii) mencionado antes no arilo substituído) ou 36 um grupo heterocíclico substituído (o substituinte no referido grupo heterocíclico substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xiii) mencionado antes no grupo heterocíclico substituído), ou R41 e R42 combinam-se para formar um grupo heterocíclico ou um grupo heterocíclico substituído em conjunto com o átomo de azoto adjacente (o substituinte no referido grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente tem o mesmo significado que o do substituinte (xiii) mencionado antes no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente)]}, ou R15 e R16 combinam-se para formar um grupo heterocíclico ou um grupo heterocíclico substituído em conjunto com o átomo de azoto adjacente (o substituinte no referido grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente tem o mesmo significado que o do substituinte (xiii) mencionado antes no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente)>, —C02R26 {em que R26 representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilo, 37 arilo substituído (o substituinte no referido arilo substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xii) mencionado antes no arilo substituído) ou alquilo inferior substituído [no referido alquilo inferior substituído, os substituintes (c) são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes, tais como hidroxilo, halogéneo, alcoxilo inferior, oxo, carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, -CONR15bR16b (em que R15B e R16b têm os mesmos significados que foram mencionados antes para R15 e R16, respectivamente) , -NR41aR42A (em que R41A e R42A têm os mesmos significados que os que foram mencionados antes para R41 e R42, respectivamente)]}, -COR26a (em que R26a tem o mesmo significado que o mencionado antes para R26), -NR17 R18 <em que R17 e R18 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, aroílo, arilo, um grupo heterocíclico, cicloalquilo, aralquiloxicarbonilo, alquilo inferior substituído {no referido alquilo inferior substituído, os substituintes 38 (d) são iguais ou diferentes e 1 to 3 substituintes, tais como, hidroxilo, alcoxilo inferior, oxo, carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, arilo substituído (o substituinte no referido arilo substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xii) mencionado antes no arilo substituído), um grupo heterocíclico substituído (o substituinte no referido grupo heterocíclico substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xiii) mencionado antes no grupo heterocíclico substituído), -0 (CH2CH2O) nR19 (em que n representa um número inteiro de 1 a 15 e R19 representa alquilo inferior), -CONR15cR16c (em que R15c e R16c têm o mesmo significado que o que foi mencionado antes para R15 e R16, respectivamente), -SO2R24 [em que R24 representa alquilo inferior, arilo ou arilo substituído (o substituinte no referido arilo substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xii) mencionado antes no arilo substituído)], -NR41bR42b (em que R41B e R42B têm o mesmo significado que foi mencionado antes para R41 e R42, respectivamente)}, 39 arilo substituído (o substituinte no referido arilo substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xii) mencionado antes no arilo substituído), um grupo heterocíclico substituído (o substituinte no referido grupo heterocíclico substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xiii) mencionado antes no grupo heterocíclico substituído), _Cor26b {@m qU@ R26b representa alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, arilo, alquilo inferior substituído (o substituinte no referido alquilo inferior substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (c) mencionado antes no alquilo inferior substituído), arilo substituído (o substituinte no referido arilo substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xii) mencionado antes no arilo substituído), -NR26cR26d (em que R26c e R26d são iguais ou diferentes e cada um tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para R26) ou -OR27 [em que R27 representa alquilo inferior, arilo, 40 alquilo inferior substituído (o substituinte no referido alquilo inferior substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (c) mencionado antes no no alquilo inferior substituído) ou arilo substituído (o substituinte no referido arilo substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xii) mencionado antes no arilo substituído)]}, ou -SC>2R26e (em que R26e tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para R26), ou R e R combinam-se para formar um grupo heterocíclico ou um grupo heterocíclico substituído em conjunto com o átomo de azoto adjacente (o substituinte no referido grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente tem o mesmo significado que o do substituinte (xiii) mencionado antes no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente) >, -N+R20R21R22X- (em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e representam, cada um, alquilo inferior ou R20 e R21 formam em combinação um grupo heterocíclico em conjunto com o átomo de azoto adjacente, R representa alquilo inferior e X representa um qualquer dos átomos de cloro, bromo ou iodo), -OR23 {em que 41 R23 representa alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, um grupo heterocíclico, arilo substituído (o substituinte no referido arilo substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xii) mencionado antes no arilo substituído), um grupo heterocíclico substituído (o substituinte no referido grupo heterocíclico substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xiii) mencionado antes no grupo heterocíclico substituído), alquilo inferior substituído [no referido alquilo inferior substituído, os substituintes (e) são iguais ou diferentes e seleccionam-se entre 1 a 3 substituintes, tais como, hidroxilo, halogéneo, alcoxilo inferior, oxo, carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, arilo substituído (o substituinte no referido arilo substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xii) mencionado antes no arilo substituído), um grupo heterocíclico substituído (o substituinte no referido grupo heterocíclico substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xiii) mencionado antes no grupo heterocíclico substituído), -0 (CH2CH2O) haR19a (em que nA e R19A têm os mesmos significados que o que foi mencionado antes para n e R19, respectivamente) , 42 têm os mesmos -CONR15DR16D (em que R15D e R16D significados que o que foi mencionado antes para R15 e R16, respectivamente) , NR41cR42c (em que R41c e R42c têm o mesmo significado que o que foi mencionado antes para R41 e R42, respectivamente)], -COR26f (em que R26F tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para R26) ou -CONR15ER16E (em que R15E e R16e têm os mesmos significados que o que foi mencionado antes para R15 e R16, respectivamente) },
99A 99A -SR (em que R tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para R ) , -SO2R25 [em que 9 *> R representa alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, alquilo inferior substituído (o substituinte no referido alquilo inferior substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (c) mencionado antes no alquilo inferior substituído), um arilo substituído (o substituinte no arilo substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (xii) mencionado antes no arilo substituído), ou -NR15fR16f (em que R15f e R16F têm os mesmos significados que o que foi mencionado antes para R15 e R16, respectivamente) ] , 43 -0S02R25A (em que R25A tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para R25) e similares.
Aqui, a parte alquilo inferior, no alquilo inferior, no alcoxilo inferior, no (alcoxi inferior)carbonilo, no (alquil inferior)amino e no di(alquil inferior)amino, a parte arilo no arilo e no aroilo, o cicloalquilo, o alcenilo inferior, o alcinilo inferior, o grupo heterociclico e o grupo heterocíclico formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente, têm os mesmos significados que o que foi mencionado antes para alquilo inferior (i), arilo (v), cicloalquilo (ii) , alcenilo inferior (iii), alcinilo inferior (iv) , grupo heterociclico (vi) e grupo heterociclico formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente (vii), respectivamente. Também, a parte alquilo inferior no alcanoilo inferior mencionado aqui tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para alquilo inferior (i), o halogéneo (ix) representa cada um dos átomos de flúor, cloro, bromo e iodo e exemplos de parte aralquilo (xi) no aralquiloxicarbonilo incluem aralquilo com 7 a 15 átomos de carbono, por exemplo, benzilo, fenetilo, benzidrilo, e naftilmetilo. (xii) Os substituintes no arilo substituído, no ariloxilo substituído, no arilamino substituído e no fenileno substituído podem ser iguais ou diferentes e seleccionam-se entre 1 a 3 substituintes, tais como, halogéneo, alquilo inferior, nitro, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, (alquil inferior)-aminocarboniloxilo, di(alquil inferior)-aminocarboniloxilo, alcanoilo inferior, (alcanoilo inferior)amino, alcanoiloxilo inferior, arilo, 44 arilsulfonilo, amino heterocíclico, aroílo, carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo, ciano, metilenidioxilo, alquilo inferior substituído (no referido alquilo inferior substituído, os substituintes (f) são iguais ou diferentes e seleccionam-se entre 1 a 3 substituintes, tais como, halogéneo, oxo, carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo, amino, (alquil inferior)amino, di(alquil inferior)amino, hidroxilo, alcoxilo inferior), arilsulfonilo substituído (o substituinte no referido arilsulfonilo substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (f) mencionado antes), amino heterocíclico substituído (o substituinte no referido amino heterocíclico substituído tem o mesmo significado que o do substituinte (f) mencionado antes). A parte alquilo inferior no alquilo inferior, no (alquil inferior)amino, no di(alquil inferior)amino, no (alquil inferior)aminocarboniloxilo, no di(alquil inferior)-aminocarboniloxilo (as duas partes alquilo inferior no referido di(alquil inferior)aminocarboniloxilo podem ser iguais ou diferentes), o (alcoxi inferior)carbonilo e o alcoxilo inferior, a parte heterocíclica no amino heterocíclico, a parte arilo no arilo, o arilsulfonilo, o aroílo e o halogéneo têm os mesmos significados que os mencionados antes, alquilo inferior (i), grupo heterocíclico (vi), arilo (v) e halogéneo (ix), respectivamente. Também, os exemplos da parte alcanoílo inferior (x) no alcanoílo inferior, no (alcanoil inferior)amino e no alcanoiloxilo inferior que são assinalados aqui, incluem um alcanoílo de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 9 átomos de carbono, por 45 exemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, nonanoílo. (xiii) Exemplos do substituinte no grupo heterocíclico substituído e no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente incluem oxo e similares, assim como, os grupos mencionados antes na definição do substituinte (xii) no arilo substituído.
Exemplos de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico do composto (I) e do composto (IA) incluem sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico, sais de metal, sais de amónio, sais de adição de aminas orgânicas e sais de adição de aminoácidos. Exemplos de sais de adição de ácidos incluem um sal inorgânico, tal como, um cloridrato, um sulfato e um fosfato, um sal de ácido orgânico, tal como, um acetato, um maleato, um fumarato, um tartrato, um citrato, um lactato, um aspartato, um glutamato, um succinato. Exemplos de sal de metal inclui um sal de metal alcalino, tal como, um sal de sódio e um sal de potássio, um sal de metal alcalino-terroso, tal como, um sal de magnésio e um sal de cálcio, um sal de alumínio e um sal de zinco. Exemplos de sal de amónio incluem o sal de amónio e tetrametilamónio. Exemplos de sal de adição de aminas orgânicas incluem um sal de adição com morfolina ou piperidina. Exemplos de sal de adição de aminoácidos incluem um sal de adição com lisina, glicina e fenilalanina.
Em seguida, descrevem-se os processos de preparação do composto (I) e do composto (IA). 46
Nos processos de preparação que se mostram a seguir, quando o grupo definido se altera nas condições do processo realizado ou se o processo não é apropriado para o realizar, pode obter-se o composto desejado utilizando a protecção e a desprotecção dos grupos que são normalmente utilizados na química orgânica de síntese (por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1981)]. Além disso, a ordem das etapas para a introdução de um substituinte e similar pode ser alterada, se necessário. 0 composto (I) pode ser preparado de acordo com as etapas de reacção que se seguem. 0 composto (IA) também pode ser preparado de uma forma semelhante aos processos de preparação do composto (I), tal como se ilustra a seguir.
Processo de Preparação 1
Entre o composto (I), o composto (Ia) em que R2 representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou insubstituído, alcinilo inferior substituído ou insubstituído, alcenilo inferior substituído ou insubstituído ou cicloalquilo substituído ou insubstituído ou R1 e R2 se combinam para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído em conjunto com o átomo de azoto adjacente e R3 representa -C(=0)R6A, podem ser obtidos a partir do composto (II) e do composto (III) , por via do composto (IV), de acordo com processos conhecidos [por exemplo, J. Heterocyclic Chem., Vol. 21, p. 599 (1984)]: 47
Ο + NH2NHCSNR1R2a
(Η) W R)^NNHCSNR1R23 R4 (fV) R6COX! (ReC0)20 (Va) ou (Vb) COR6* \
(em que R1, R4, R5, R6 e R6a têm os mesmos significados que os que foram mencionados antes, respectivamente, X1 tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para X, e R28 representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou insubstituído, alcinilo inferior substituído ou insubstituído, alcenilo inferior substituído ou insubstituído, ou cicloalquilo substituído ou insubstituído entre as definições de R2 ou R1 e R23 mencionadas antes, combinam-se para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, em conjunto com o átomo de azoto adjacente).
Processo de Preparação 2
Os compostos (I) e (Ib) em que R2 e R3 são iguais a -C(=0)R6B (em que R6B tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para R6) podem ser obtidos a partir dos compostos (IVa) até ao composto (IV), preparados pelo processo de preparação 1, em que R2a representa um átomo de hidrogénio e o composto (Va) ou o composto (Vb) , de acordo com processos conhecidos [por exemplo, J. Bangladesh Chem. Soc., Vol. 5, p. 127 (1992), J. Org. Chem., Vol. 45, p. 1473 (1980), patente da Alemanha Oriental N°. 243930]: 48 r? (Λ/a) <Vb) r4 ^NNHCSNHR1 (IVa) R1 COR69 N—N?0-<t s < tb) R1 COR68 1 fl C rr> Λ (em que R , R , R e R tem os mesmos significados que os que foram mencionados antes, respectivamente).
Processo de Preparação 3
Os compostos (Ia), (Ic), em que R2 representa um átomo de hidrogénio e R5 representa -C(=0)R6A, podem obter-se, pela etapa que se segue, a partir do composto (Ib) preparado pelo de preparação 2: cor6B cor6A R5-/ \\,R ^ r5-/ L_ 'r1 X -A—n R4 sx cor68 S. (Ib) (fc) (em que R1, R4, R5, R6A e R6B têm os mesmos significados que os que foram mencionados antes, respectivamente).
Pode obter-se o composto (Ic) por tratamento do composto (Ib), num dissolvente inerte, por exemplo, N,N-dimetil-formamida e similares, na presença de uma base apropriada, tal como hidreto de sódio, a uma temperatura entre 0 °C e 80 °C, durante 10 minutos a 10 horas. A base utiliza-se, preferencialmente, numa quantidade de 1 a 5 equivalentes do composto (Ib).
Alternativamente, pode também obter-se o composto (Ic) pelo processo que se segue. 49 0 composto (Ic) pode ser obtido pelo tratamento do composto (Ib), num dissolvente inerte, por exemplo, etanol aquoso ou anidro, acetonitrilo, clorofórmio, na presença de uma base apropriada, tal como, mono-hidrato de hidrazina e hidróxido de sódio aquoso, a uma temperatura entre 0 °C e 50 °C, durante 1 a 10 horas. A base utiliza-se, preferencialmente, numa quantidade de 2 a 10 equivalentes do composto (Ib).
Pode também obter-se o composto (Ic) pelo processo que se segue. O composto (Ic) pode obter-se pelo tratamento do composto (Ib), num dissolvente, tal como metanol, terc-butanol e similares, na presença de um agente de redução, tal como, boro-hidreto de sódio e, se necessário, na presença de, por exemplo, hepta-hidrato de cloreto de cério, a uma temperatura entre -10 °C e 100 °C, durante 0,1 a 15 horas. O agente de redução é utilizado, preferencialmente, numa quantidade de 1 a 200 equivalentes do composto (Ib).
Processo de Preparação 4
Os compostos (I), composto (Ie), em que R2 representa -C(=0)R6 e R3 representa -C(=0)R6a, podem obter-se o pela etapa que se segue, a partir do composto (Ic) , obtido a partir do processo de preparação 1 ou 3.
COR6A
N—N
R6COX2 (VA) (íc) --- (ReCO^Ô OU , v v (le) 50 (em que R1, R4, R5, R6 e R6A têm os mesmos significados que os que foram mencionados antes, respectivamente e X2 tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para X) . 0 composto (Ie) pode ser obtido deixando o composto (Ic) reagir com o composto (VA) ou (VB), num dissolvente inerte, por exemplo, acetona, acetato de etilo, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida e diclorometano, na presença de uma base apropriada, tal como, piridina, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), hidreto de sódio, a uma temperatura entre 0 °C e 120 °C, durante 2 a 12 horas. A base e o composto (VA) ou o composto (VB) são utilizados preferencialmente, respectivamente, numa quantidade de 1 a 3 equivalentes em relação ao composto (Ic).
Processo de Preparação 5
Os compostos (I) e o composto (If), em que R2 representa -SO2R14 e R3 representa -C(=0)R6A, podem obter-se a partir do composto (Ic), preparado pelo processo de preparação 1 ou 3, de acordo com o processo descrito, por exemplo, em Shin-Jikken-Kagaku-Koza (New Experiment Chemistry Lecture) Vol. 14, p. 1803 (Maruzen, 1978):
r14so2x3 (em que R1, R4, R5, R6A e R14 têm os mesmos significados que os que foram mencionados antes, respectivamente e X3 tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para X). 51
Processo de Preparação 6
Entre os compostos (I), pode obter-se o composto (Ig) , em que R2 representa -NR11R12 e R3 representa -C(=0)R6A a partir do composto (VII), preparado de acordo com o processo descrito no Indian J. Chem., Section B, Vol. 31 (B), p. 547 (1992), de acordo com os processos descritos, por exemplo, em Indian J. Chem., secção B, vol. 31B (8), p. 547 (1992); Phosphorus Sulfur & Silicon & the Related Elements, vol. 122, p. 307 (1997) e similares:
cor6A '>«*NNHCSNR1NR11R12 R (VII)
(em que R1, R4, R5, R6A, R11 e R12 têm os mesmos significados que os que foram mencionados antes, respectivamente).
Processo de Preparação 7
Entre os compostos (Ie), pode obter-se o composto (Ie-b) , em que R1 representa alquilo inferior substituído ou insubstituído, alcinilo inferior substituído ou insubs-tituído, alcenilo inferior substituído ou insubstituído ou cicloalquilo substituído ou insubstituído, pela etapa que se segue, a partir do composto (Ie-a) entre os compostos (Ie), em que R1 representa um átomo de hidrogénio, preparado pelo processo de preparação 4 : 52 cor6a
(le-a) R1aX4(VIII) COR6A \
(le-b) 'COR6 (em que R4, R5, R6 e R6A têm os mesmos significados que os que foram mencionados antes, respectivamente; X4 tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para X e Rla representa alquilo inferior substituído ou insubstituído, alcinilo inferior substituído ou insubstituído, alcenilo inferior substituído ou insubstituído ou cicloalquilo substituído ou insubstituído, entre as definições do R1 mencionadas antes). 0 composto (le-b) pode ser obtido deixando o composto (Ie-a) reagir com o composto (VIII), num dissolvente inerte, por exemplo, N,N-dimetilformamida; na presença de uma base apropriada, tal como hidróxido de sódio, a uma temperatura entre 0 °C e a temperatura ambiente, durante 1 a 24 horas. A base e o composto (VIII) são utilizados, preferencialmente, em quantidades de 2 a 5 equivalentes e de 2 a 3 equivalentes, respectivamente, em relação ao composto (Ie-a).
Processo de Preparação 8
Entre os compostos (I), pode obter-se o composto (Ih) , em que R3 representa um átomo de hidrogénio, pelos processos descritos, por exemplo, em Phosphorus, Sulfur and Silicone and the Related Elements, vol. 122, p. 307 (1997) e Chem. Ber., Vol. 123, p. 691 (1990) ou por processos similares aos processos mencionados antes. 53
Processo de Preparação 9
Entre os compostos (I), pode obter-se o composto (Ij), em que R2 e/ou R3 representa -C(=S)R6 e/ou -C(=S)R6A, respectivamente, por tiocarbonilação do composto (Ik) , em que o correspondente R2 e/ou R3 representa -C(=0)R6 e/ou -C(=0)R6a, respectivamente, entre os compostos (Ia) pode obter-se o composto (Ih) pelos processos de preparação 1 a 7 mencionados antes.
Por exemplo, pode obter-se o composto (Ij) por tratamento do composto (Ik), num dissolvente, tal como, tolueno e tetra-hidrofurano, com um agente de tiocarbonilação apropriado, tal como, 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difo-heptano-2,4-disulfureto (reagente de Lawesson) e penta-sulfureto fosforoso, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do dissolvente, durante 1 a 24 horas. 0 agente de tiocarbonilação é utilizado, preferencialmente, numa quantidade de 2 a 10 equivalentes em relação ao composto (Ik).
Processo de Preparação 10
Entre os compostos (I), pode obter-se o composto (Im) , em que R3 representa -C(=0)R6a e R1 e R21 se combinam para formar um grupo heterociclico substituído ou insubstituído, em conjunto com o átomo de azoto adjacente, pela etapa que se segue, a partir do composto (In) , em que R1 e R2a representam átomos de hidrogénio entre os compostos (Ia) preparados a partir do processo de preparação 1 ou a partir do composto (In) , em que R1 representa um átomo de hidrogénio entre os compostos (Ic) preparados pelo processo de preparação 3: 54
(In) (Ip) (em que R4, R5 e R6a têm os mesmos significados que os que foram mencionados antes, respectivamente, X5 tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para X, Rlb e R2b representam um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente, o referido grupo heterocíclico formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente tem o mesmo significado que o que foi mencionado antes para o grupo heterocíclico (vii) formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente e o substituinte no referido grupo heterocíclico substituído, formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente, tem o mesmo significado que o do substituinte (xiii) mencionado antes no grupo heterocíclico). 0 composto (Ip) pode obter-se a partir do composto (In) pelos processos descritos, por exemplo, em Chem. Commun., Vol. 8, p. 873 (1998) ou por processos similares aos processos descritos antes. 0 composto (Im) pode ser obtido deixando o composto (Ip) reagir com o composto (IX), num dissolvente inerte, por exemplo, diclorometano, a uma temperatura entre 0 °C e 60 °C, durante 10 minutos a 24 horas. O composto (IX) é utilizado, preferencialmente, numa quantidade de 2 a 50 equivalentes, em relação ao composto (Ip). Alternativamente, o composto (Im) pode também ser obtido a partir do composto (Ie-c), em que R1 representa um átomo de hidrogénio e R6 representa um grupo alquilo substituído com um grupo carboxilo entre os compostos 55 (Ie) preparados pelo processo de preparação 4 ou pelo processo descrito, por exemplo, em Synthesis-Stuttgart, vol. 5, p. 420 (1991) ou por processos similares ao processo mencionado antes.
Além disso, o composto (Im) também pode ser obtido a partir do composto (Ie-d), em que R1 representa um átomo de hidrogénio e R6 representa um grupo alquilo substituído com halogéneo entre os compostos (Ie), pelo processo descrito, por exemplo, em Shin-Jikken-Kagaku-Koza (New Experiment Chemistry Lecture) vol. 14, p. 1174 (Maruzen, 1978) e similares ou por processos similares ao processo mencionado antes.
Além disso, entre os compostos (I) , pode obter-se o composto (Ij-a), em que R3 representa -C(=S)R6A e R1 e R2 combinam-se para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído em conjunto com o átomo de azoto adjacente, a partir do composto (Im), de uma forma semelhante ao descrito no processo de preparação 9.
No composto (I), a conversão do grupo funcional contido em R1, R2, R3, R4 ou R5 pode também ser realizada através das etapas mencionadas antes ou também por meio de outros processos conhecidos [por exemplo, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock (1989)]. O composto (I) , com o desejado grupo funcional na posição desejada, pode obter-se realizando os processos mencionados antes numa combinação apropriada.
Os produtos intermédios e os compostos objectivo nos processos de preparação mencionados antes, podem ser purificados e isolados realizando um processo de purificação 56 normalmente utilizado na química orgânica de síntese, tal como, filtração, extracção, lavagem, secagem, concentração, recristalização, várias cromatografias, tais como, cromatografia líquida de elevada resolução, cromatografia em camada fina, cromatografia em gel de sílica. Os produtos intermédios podem também ser submetidos à reacção seguinte sem nenhuma purificação particular.
Alguns compostos entre os compostos (I) podem existir como isómeros de posição, isómeros geométricos, isómeros ópticos e tautómeros. Os isómeros geométricos, os isómeros ópticos, os tautómeros e as suas misturas podem ser utilizados no agente anti-tumor da presente invenção.
Para se obter um sal do composto (I), quando o composto (I) é obtido sob a forma de sal, pode-se purificá-lo tal qual. Quando o composto (I) é obtido sob uma forma livre, pode-se dissolver ou fazer uma suspensão num dissolvente apropriado e adicionar com um ácido ou uma base apropriada para formar um sal e depois isolá-lo.
Além disso, o composto (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico pode existir sob a forma de sais de adição com água ou uma variedade de dissolventes, que também podem ser utilizados para o agente anti-tumor da presente invenção.
Exemplos específicos do composto (IA) obtidos pela presente invenção estão ilustrados nos quadros 1 a 10.
Os compostos ilustrados nos quadros 1 a 10 são utilizados para o fabrico de um medicamento, que é um agente anti-tumor da presente invenção e para além desses compostos, 57 exemplos específicos dos compostos utilizados na presente invenção estão ilustrados nos quadros 11 a 13.
Qualquer parte dos exemplos que se referem a compostos que não caem dentro do âmbito da presente invenção, tal como é reivindicada, são dados apenas como referências.
Quadro 1
Exemplo N° . Composto N° . R1a R2a R4A 2 2 -H -coch3 -ch2ch3 4 4 -H -coch3 -CH(CH3)2 5 5 -H -coch3 1 7 7 -ch3 -coch3 -ch3 8 8 -ch2ch3 -ch2ch3 -ch3 8 9 -CH2CH3 -COCH3 -ch3 9 10 -ch2)2ch3 -(CH2)2CH3 -ch3 9 11 -ch2)2ch3 -COCH3 -ch3 129 136 -H -C02C (CH3) 3 -ch3 130 137 -H -CON(CH3)2 -ch3 131 138 vw -ch3 132 139 -ch3 133 140 -H -CO (CH2) 4CH3 -ch2nhso2ch3 134 141 -H -coch=chch3 -ch2nhso2ch3 135 142 -H 0 -ch2nhso2ch3 58
Exemplo N°. Composto N°. R1a R2a r4a 136 143 -H -COC (CH3) 2OCOCH3 -ch2nhso2ch3 137 144 -H -COC (CH3) 2oh -ch2nhso2ch3 138 145 -H -coch2och3 -ch2nhso2ch3 139 146 -H -COCH2Cl -ch2nhso2ch3 140 147 -H -COCH2N(CH3)2 -ch2nhso2ch3 141 148 -H -C0(CH2)3C02CH3 -ch2nhso2ch3 142 149 -H -C0(CH2)3C02H -ch2nhso2ch3 143 150 Υ"Ύ 0 0 -ch2nhso2ch3 144 151 -H -CO(CH2)3Br -ch2nhso2ch3 145 152 Y^ 0 -ch2nhso2ch3 146 153 -H -CO (CH2) 4Br -ch2nhso2ch3 147 154 -ch2nhso2ch3 148 155 -H -CO(CH2)5Br -ch2nhso2ch3 149 156 VW\ -ch2nhso2ch3
Quadro 2
Exemplo N° . Composto N° . R1a R2a R3a 10 12 -CH2Ph -CH2Ph -coch3 10 13 -CH2Ph -coch3 -coch3 12 15 -ch3 -H -coch3 13 16 -ch3 -ch3 -coch3 14 17 -ch3 -H -coch2ch3 59
Exemplo N°. Composto N°. R1a R2a r3a 15 18 -ch3 -coch3 -coch2ch3 16 19 -ch3 -coch2ch3 -coch2ch3 17 20 -ch3 -CO(CH2)2CH3 -CO(CH2)2CH3 18 21 -ch3 -COCH(CH3)2 -COCH(CH3)2 76 79 -ch2ch=ch2 -coch3 -coch3 77 80 -ch2ch=ch2 -H -COCH(CH3)2 77 81 -ch2ch=ch2 -coch3 -COCH(CH3)2 78 82 -H -coc (CH3)3 -COC(CH3)3 79 83 -ch3 -H -COCH(CH3)2 79 84 -ch3 -coch3 -COCH(CH3)2 80 85 -H -COCH(CH3)2 -COCH(CH3)2 81 86 -H -H -COCH(CH3)2 81 87 -H -coch3 -COCH(CH3)2 82 88 -H -COCH(CH3)2 -COCHs 83 89 -H 0 -k> -coch3 84 90 -H -H -COCH2CH(CH3) 2 84 91 -H -COCH(CH3)2 -COCH2CH(CH3) 2 85 92 -H -coch3 -COC(CH3)3 86 93 -H -coc (CH3)3 -coch3 *Ph: fenilo Quadro 3 coch3 í ac N S {IA - vcoch3 iji } Exemplo N°. Composto N° . Rla r4a r5a 22 25 -H -ch3 -CH=CHPh 23 26 -H (CH2)3CH3 -(CH2)3CH3 60
38 -Η -CH3 41 -CH2CH3 -CH3 42 -Η -CH3 43 -Η -CH3 44 -Η -CH3
61
Exemplo N°. Composto N° . R1a R4a r5a 42 45 -H -ch3 125 132 -H -ch3 126 133 -H -ch3 127 134 -H -ch3 & *Ph: fenilo
Quadro 4
Exemplo N° . Composto N° . R1a R4a γΙΑ (posição de substituição) 43 4 6 -H -ch3 -CH3 (2) 44 47 -H -ch3 -CH3 (3) 45 48 -H -ch3 -CH3 (4) 46 49 -H -ch2ch3 -CH2CH3 (2) 47 50 -H -ch3 -OCH3 (2) 48 51 -H -ch3 -OCH3 (3) 50 53 -H -ch3 -F (2) 51 54 -H -ch3 -F (3) 52 55 -H -ch3 -F (4) 53 56 -H -ch3 -Cl (2) 54 57 -ch2ch3 -ch3 -Cl (2) 55 58 -H -ch3 -Cl (3) 56 59 -H -ch3 'Rf i—1 O 1 62
Exemplo N°. Composto N°. R1a R4a γΙΑ (posição de substituição) 57 60 -H -ch3 -Br (2) 58 61 -H -ch3 -OCOCH3 (2) 60 63 -H -H -OCOOH3 (3) 61 64 -H -ch3 -OCOCH3 (4) 62 65 -H -ch3 -NO2 (2) 65 68 -H -ch3 -OH (2) 66 69 -H -ch3 -OH (3) 67 70 -H -ch3 -OH (4) 68 71 -H -ch3 -CN (3) 69 72 -H -ch3 -CN (4) 70 73 -H -ch3 -CF3 (3) 71 74 -H -ch3 -COOH (2) 118 125 -CH2CH3 -ch3 -OCOCH3 (3) 119 126 -CH2CH3 -ch3 -OH(3) 120 121 -H -ch3 -OCONHCH2CH3 (3) Quadro 5 COCH3 \\ ,COCH3 /-"ή "V σ> (IA - v) Exemplo N° . Composto N° . γΙΑ (pos. de substituição) γ2Α (pos. de substituição) 72 75 -OCH3 (2) -OCH3 (6) 73 76 -OH (3) -OH (5) 74 77 -OH (3) -OH (4) 75 78 -ch3 (2) -CH3 (4) 63
Quadro 6 ÇOC(CH3)3 R4^ rsa
N™N
N
S ^R1A vCOC{CH3)3 {IA - vi}
Exemplo N° . Composto N° . r1a r4A r5A 87 94 -H -ch2ch3 -Ph 88 95 -H -ch2nhso2ch3 -Ph 89 96 -ch3 -ch2nhso2ch3 -Ph 90 97 -H -ch2nhso2ch2ch3 -Ph 91 98 -H -ch2och3 -Ph 92 99 -H - (CH2)2NHS02CH3 -Ph 94 101 -H -ch2nhcocf3 -Ph 97 104 -H - (ch2) 2n (ch3) 2 -Ph 98 105 -H - (CH2)2COOCH3 -Ph 99 106 -H - (CH2)2COOH -Ph 100 107 -H - (CH2)2CONH2 -Ph 101 108 -H - (CH2) 2conhoh -Ph 102 109 -H - (CH2)2CONHCH3 -Ph 103 110 -H - (CH2)2CON(CH3)2 -Ph 104 111 -H - (CH2)2CONH(CH2)2OH -Ph 105 112 -H -(CH2)2CONH(CH2)3CH3 -Ph 106 113 -H h r~\ -Ph 107 114 -H - (CH2)3COOCH3 -Ph 108 115 -H -(CH2)3COOH -Ph 109 116 -H - (CH2)3CONHCH3 -Ph 110 117 -H - (CH2)3CONH2 -Ph 123 130 -H -ch3 <20 64
Exemplo N°. Composto N°. R1a R4a R5a 128 135 -H -ch3 c\- 154 161 -H ÇHj 0 -Ph 155 162 -H C'°H 0 -Ph 156 163 -H M 0M O -Ph 156 164 -H H ?H 0 -Ph 157 165 -H 0 H -Ph 158 166 -H - (CH2)3OH -Ph 159 167 -H -(CH2)30S03NH2 -Ph *Ph: fenilo, composto 164: um isómero do composto 163
Quadro 7 COCH(CH3)2
N—N
(IA - vii) yR1ANCOCH(CH3)2
Composto N°. 100 102 R1a r4a r5a -H - (CH2)2NHS02CH3 -Ph -COCH(CH3)2 -ch2nhso2ch3 -Ph -H -ch2nhso2ch3 -Ph 103
Exemplo N°. 93 95 96 65
Exemplo N°. Composto N° . R1a R4a r5a 121 128 -H -ch3 CHj 122 129 -H -ch3 Xf0H 124 131 -H -ch3 aX *Ph: fenilo
Quadro 8
r3A
Exemplo N° . Composto N° . R2a r3a R4A 111 118 -H -COOH3 -CH2NHS02CH3 112 119 -COC (CH3) 3 -COCH3 -ch2nhso2ch3 113 120 -H -COC(CH3)3 -ch2nhso2ch3 114 121 -CO (CH2) 5Br -COC (CH3) 3 -ch2nhso2ch3 115 122 -CO(CH2)5N3 -COC (CH3) 3 -ch2nhso2ch3 116 123 -CO (CH2) 5nh2 -COC (CH3) 3 -ch2nhso2ch3 117 124 CO (CH2) 5nhcoch3 -COC (CH3) 3 -ch2nhso2ch3 150 157 -H -COC (CH3) 3 - (CH2)2NHS02CH3 151 158 -CO (CH2) 3Br -COC(CH3)3 -(CH2)2NHS02CH3 153 160 -COC (CH3) 3 -CSCH3 -ch2nhso2ch3 160 168 -COC (CH3) 3 -COCH3 -CH2NHS02CH2C1 160 169 -COCH3 -COCH3 -ch2nhso2ch2ci 161 170 -COC (CH3) 3 -COCH3 -ch2nhso2ch=ch2 161 171 -COC (CH3) 3 -COC (CH3) 3 -ch2nhso2ch=ch2 66
Exemplo N° . Composto N° . R2a rsa r4A 162 172 -COC (CH3) 3 -coch3 H 0 163 173 -COC (CH3) 3 -COCH3 -CH2NHS02 (CH2) 2nhch2ch3 164 174 -COC (CH3) 3 -COCH3 -CH2NHS02(CH2)2N(CH3)2 165 175 -COC (CH3) 3 -COCH3 CH2NHSO2 (CH2) 2nh (CH2) 2oh 166 176 -COC (CH3) 3 -COC (CH3) 3 -CH2NHSO2 (CH2) 2NHCH2CH3 167 177 -COC (CH3) 3 -COC (CH3) 3 -CH2NHS02(CH2)2N(CH3)2 168 178 -H -COCH3 - (CH2)2C02CH3 169 179 -COC (CH3) 3 -COCH3 - (CH2)2C02CH3 170 180 -H COCH(CH3)2 - (CH2)2NHS02CH3 171 181 -COC (CH3) 3 COCH(CH3)2 - (CH2)2NHS02CH3 174 184 COCH(CH3)2 - (CH2)2NHS02CH3 175 185 -COCH2CH3 -coch2ch3 - (CH2)2NHS02CH3 176 186 -H -coch2ch3 - (CH2)2NHS02CH3 177 187 -COC (CH3) 3 -coch2ch3 - (CH2)2NHS02CH3 180 190 -H -COC (CH3) 3 - (CH2)2COOCH3 181 191 Y^8, o -COC (CH3) 3 - (CH2)2COOCH3 Quadro 9 r3A
Exemplo Composto R1A__R^ 67
N° . N° . 152 159 Y^· 0 -COC(CH3)3 - (CH2)2NHS02CH3 172 182 -COCH(CH3)2 - (CH2)2NHS02CH3 173 183 0 -COCH(CH3)2 - (CH2)2NHS02CH3 178 188 Y^ 0 -coch2ch3 - (CH2)2NHS02CH3 179 189 -coch2ch3 - (CH2)2NHS02CH3 182 192 Y^· 0 -COC(CH3)3 -(CH2)2COOCH3 183 193 Y^ 0 -COC(CH3)3 -(CH2)2COOH 184 194 0 -COC(CH3)3 -(CH2)2CONH(CH2)2OH
Quadro 10 □26 COCHi
Exemplo N° . Composto N° . R2a r2b γ3Α 185 195 -COC(CH3)3 -ococh3 -H 186 196 -COC(CH3)3 -OH -H 187 197 -H -H -ococh3 188 198 -COC(CH3)3 -H -ococh3 189 199 -COC(CH3)3 -H -OH *Ph: fenilo
Quadro 11 68 coch3
R2 /
Exemplo N°. Composto N° . R2 R4 1 1 -COCH3 -ch3 3 3 -COCH3 -(ch2)3ch3 6 6 -COOH3 -Ph 11 14 -H -ch3 11 14 -H -ch3 *Ph: fenilo
Quadro 12
Exemplo N°. Composto N° . R1 R4 R5 19 22 -H -ch3 -ch3 20 23 -H -ch3 -(ch2)3ch3 21 24 -H -ch3 - (CH2) 2Ph 27 30 -H 36 39 -H -ch3 37 40 -H -ch3 *Ph: fenilo
Quadro 13 69
Exemplo N° . Composto N° . R1 R4 Y1 (posição de substituição) 49 52 -H -ch3 -OCH3 (4) 59 62 -H -ch3 -OCOCH3 (3) 63 66 -H -ch3 -N02 (3) 64 67 -H -ch3 -N02 (4)
Em seguida, será explicada a actividade farmacológica dos compostos (I) típicos, por meio dos exemplos de ensaio que se seguem.
Exemplo de ensaio 1: Actividade anti-proliferativa em células de cancro de cólon humano HCT 116
Colocaram-se células HCT 116 (ATCC N° . : CCL-247) numa placa microtituladora de 96 poços (Nunc, 167008) a uma densidade de 1 X 103 células/poço. Incubou-se a placa numa incubadora com C02 a 5 %, a 37 °C, durante 24 horas e depois adicionou-se à placa os compostos de ensaio diluídos, em etapas, até 100 mL/poço no total e voltou a incubar-se a placa numa incubadora com C02 a 5 %, a 37 °C, durante 72 horas. Dispersou-se no meio de cultura, a mistura marcadora XTT (hidrato sódico do ácido 3'-[1-(fenilaminocarbonil)-3,4-tetrazólio]-bis(4-metoxi-6-nitro)benzeno-sulfónico) (Roche Diagnostics, 1465015) em porções de 50 mL/poço, depois incubou-se a placa numa incubadora com C02 a 5 %, a 37 °C, durante 1 hora e mediu-se a densidade óptica a 490 nm e a 655 nm com um espectrofotómetro de placa (Bio-Rad, Modelo 550) . 70
Evidenciou-se a actividade inibidora contra a proliferação das células como uma concentração de inibição, a 50 %, da proliferação, GI5o.
Processo de cálculo de GI50: O valor (diferença na densidade óptica) foi calculado subtraindo a densidade óptica, de cada poço, a 655 nm da densidade óptica a 490 nm. A diferença na densidade óptica obtida das células não tratadas com um composto de ensaio foi definida como 100 % e foi comparada com a diferença na densidade óptica obtida das células tratadas com a solução do composto numa concentração conhecida e assim a concentração do composto de inibição de 50 % da proliferação das células foi calculada para se obter GI50.
Os resultados dos compostos típicos obtidos no exemplo de ensaio 1 estão ilustrados no quadro 14. Os compostos 138, 152, 165, 170, 173 e 199 mostraram que o valor de GI50 era inferior a 10 pmole/L.
Quadro 14
Composto N°. GI50 (pmole/L) 1 1,0 7 0,48 18 0,62 41 0,60 46 0,57 57 0,53 69 0,23 82 0,18 99 0,063 104 0,074 107 0,061 134 0,40 71
Pode-se administrar o composto (I) ou o composto (IA) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico, per se, contudo, geralmente é desejável dar sob a forma de várias preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas também são utilizadas para animais ou seres humanos.
As preparações farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, podem conter como ingrediente activo o composto (I) ou o composto (IA) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico, isolados ou sob a forma de uma mistura com qualquer outro ingrediente activo, para o tratamento. As preparações farmacêuticas são fabricadas por meio da mistura do ingrediente activo com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacológico, utilizando qualquer processo bem conhecido no âmbito técnico da ciência farmacêutica.
Como vias de administração, é preferível escolher a via mais eficaz para o tratamento, tal como a administração oral ou a administração parentérica, por exemplo, a administração intravenosa.
Exemplos de formulações para administração incluem comprimidos e injecções.
Exemplos dos veículos farmacêuticos utilizados incluem lactose, manitol, glicose, celulose hidroxipropílica, amido, estearato de magnésio, éster de ácido gordo de sorbitano, éster do ácido glicérico, álcool polivinílico, água destilada para injecção, soro fisiológico, propileno-glicol, poli-etileno-glicol e etanol. A preparação farmacêutica, de acordo com a presente invenção, pode compreender vários outros aditivos, tais como, excipientes, lubrificantes, ligantes, agentes de desintegração, agentes de isotonicidade e emulsionantes. 72 0 composto (I) ou o composto (IA) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico são geralmente administrados sistemicamente ou localmente, sob a forma de uma preparação oral ou parentérica, quando utilizados para os fins mencionados antes. A dose e a frequência de administração podem variar consoante, por exemplo, a forma de administração, a idade e o peso do corpo do paciente, a natureza e a severidade do estado clinico a ser tratado.
Geralmente, 0,1 a 1.000 mg/kg, preferencialmente, 0,5 a 500 mg/kg por cada administração para um adulto, pode ser administrada oralmente ou parentericamente, uma vez por dia ou várias vezes por dia ou pode ser administrada continuamente, intravenosamente, durante 1 a 24 horas por dia. Contudo, a dose e a frequência de administração podem variar consoante as várias condições mencionadas antes.
Melhor Prática para a Realização da Presente Invenção A presente invenção será explicada com mais detalhe com referência aos exemplos que se seguem. O espectro de ressonância magnética nuclear do protão (RMN do 2H) utilizado nos exemplos, foi medido a 270 ou a 300 MHz e o hidrogénio permutável pode não ser sempre claramente observado consoante o composto e as condições de medição. Para as descrições da multiplicidade de sinais, utilizaram-se os que são geralmente aplicados e o símbolo "largo" representa um sinal aparente largo.
Exemplo 1 (Composto 1)
Etapa 1: Dissolveu-se acetofenona (4,00 g, 33,3 mmole) e tio-semicarbazida (3,15 g, 34,6 mmole) em metanol (30 mL) . Adicionou-se ácido clorídrico (0,1 mL) à solução e agitou-se 73 vigorosamente a mistura, à temperatura ambiente, durante 15 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água (30 mL) e recolheram-se os cristais depositados por filtração. Lavaram-se os cristais recolhidos com água e éter de di-isopropilo e depois secou-se para se obter acetofenona=tio-semicarbazona (5,64 g, 88 %) . RMN do XH (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,30 (s, 3H), 7,37-7,40 (m, 3H), 7,91-7,94 (m, 3H) , 8,27 (s largo, 1H) , 10,21 (s largo, 1H)
Etapa 2: Dissolveu-se a acetofenona=tio-semicarbazona (300 mg, 0,889 mmole), obtida antes, em anidrido acético (1,0 mL, 11 mmole). Depois de se fazer o refluxo, sob aquecimento, arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente com agitação vigorosa. Adicionou-se à mistura reaccional éter de di-isopropilo (3 mL) e recolheram-se os cristais depositados por filtração. Depois de se recolherem os cristais fez-se uma suspensão em éter de di-isopropilo e agitou-se durante 3 horas, recolheram-se os cristais por filtração e secaram-se para se obter o Composto 1 (195 mg, 72 %) . RMN do XH (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,01 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H), 7,24-7,36 (s largo, 5H), 11,63 (s largo, 1H)
Exemplo 2 (Composto 2)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se propiofenona=tio-semicarbazona (759 mg, 88 %), a partir de propiofenona (541 mg, 3,92 mmole) e de tio-semicarbazida (382 mg, 4,18 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,01 (t, J= 7,4 Hz, 3H) , 2,85 (q largo, J= 7,4 Hz, 2H) , 7,39 (m, 3H) , 7,89 (m, 3H), 8,24 (s largo, 1H), 10,30 (s largo, 1H) 74
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 2 (601 mg, 76 %), a partir de propiofenona=tio-semicarbazona (559 mg, 2,70 mmole) obtida antes. RMN do 1H (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,02 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,21 (s, 3H) , 2,38 (dt, J= 7,1, 7,3 Hz, 1H), 2,85 (dt, J= 7,1, 7,3 Hz, 1H), 7,23-7,38 (m, 5H) , 11,59 (s largo, 1H)
Exemplo 3 (Composto 3)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se n-butil(fenil)metanona=tio-semicarbazona (589 mg, 63 %), a partir de n-butil (fenil)metanona (649 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (367 mg, 4,03 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,99 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1,38-1,49 (m, 4H) , 2,96-2,99 (m, 2H), 7,37-7, 39 (m, 3H) , 7,87-7,91 (m, 3H) , 8,26 (s largo, 1H), 10,36 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 3 (168 mg, 62 %), a partir de n- butil(fenil)metanona=tio-semicarbazona (200 mg, 0,850 mmole), obtida antes. RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 0,96 (t, J= 7,3 Hz, 3H) , 1,25-1,34 (m, 1H), 1,36-1,54 (m, 2H), 1,68-1,80 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,99-3,10 (m, 1H), 7,22-7,40 (m, 5H), 8,22 (s largo, 1H)
Exemplo 4 (Composto 4)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a isopropil(fenil)metanona=tio-semicarbazona (613 mg, 68 %) a partir de isopropil (fenil)metanona (608 mg, 4,10 mmole) e de tio-semicarbazida (364 mg, 3,99 mmole). 75 RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,07 (d, J= 6,9 Hz, 6H) , 2,82 (m, 1H) , 7,28 (d largo, J= 6,3 Hz, 2H) , 7,51-7,60 (m, 3H) , 7,78 (s largo, 1H) , 8,23 (s largo, 1H) , 8,43 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 4 (217 mg, 52 %) a partir de isopropil(fenil)metanona=tio-semicarbazona (300 mg, 1,36 mmole) obtida antes. RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,04 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,13 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 2,09 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 3H) , 7,75 (d largo, J= 7,3 Hz, 2H), 8,08 (s largo, 1H)
Exemplo 5 (Composto 5)
De uma forma semelhante às das etapas 1 e 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 5 (130 mg, 10 %) , a partir de ciclopropil(fenil)metanona (649 mg, 4,00 mmole) e de tio- semicarbazida ( |367 mg, 4,03 mmole). RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 0, 60-0, 98 (m, 4H) , 1,84 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,54 (d largo, J=8,7 Hz, 2H) , 9,40 (s largo, 1H)
Exemplo 6 (Composto 6)
De uma forma semelhante à das etapas 1 e 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 6 (150 mg, 29 %) , a partir de benzofenona (0,20 g, 2,19 mmole) e de tio-semicarbazida (400 mg, 2,20 mmole). RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,89 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H), 7,25-7,52 (m, 10H), 9,13 (s largo, 1H) 76
Exemplo 7 (Composto 7)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a acetofenona=4-metiltio-semicarbazona (1,51 g, 77 %) , a partir de 4-metiltio-semicarbazida (1,00 g, 9,51 mmole) e de acetofenona (1,33 mL, 11,4 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 7 (1,03 g, 47 %) a partir de acetofenona=4-metiltio-semicarbazona (1,00 g, 9,51 mmole), obtida antes. RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 7,28-7,36 (m, 5H)
Exemplo 8 (Compostos 8 e 9) A uma solução de hidreto de sódio a 60 % (110 mg, 2,70 mmole) em N, N-dimetilformamida (10,0 mL), adicionou-se o composto 1 (50,0 mg, 1,80 mmole), preparado no exemplo 1 e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional iodeto de metilo (0,22 mL, 2,70 mmole) e agitou-se mais tempo a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 12 horas. Adicionou-se à mistura reaccional cloreto de amónio aquoso a 5 % e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/1), para se obter o composto 8 (120 mg, 22 %) e o composto 9 (330 mg, 60 %). 77
Composto 8 RMN do 1 H (270 MHz, 2.23 (s, 3H), 2,41 7,45 (m, 5H) Composto 9 RMN do 1 H (270 MHz, 2.24 (s, 6H), 2,37 7,41 (m, 5H) CDCI3) δ (ppm) : 1,19 (s, 3H) , 3,26 (q, J= (t, J= 7,0 Hz, 6H) , 7,0 Hz, 4H), 7,21- CDCI3) δ (ppm) : 1,36 (s, 3H), 3,91 (q, J= (t, J= 7,2 Hz, 3H) , 7,2 Hz, 2H), 7,22-
Exemplo 9 (Compostos 10 e 11)
De uma forma semelhante à do exemplo 8, obteve-se o composto 10 (0,15 g, 26 %) e o composto 11 (0,27 g, 48 %), a partir do composto 1 (0,50 g, 1,80 mmole), preparado no exemplo 1 e iodeto de n-propilo (0,26 mL, 2,70 mmole).
Composto 10 RMN do 1E (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 0,89 (t, J= 7,6 Hz, 6H) , 1,61 (q largo, J= 7,6 Hz, 4H) , 2,27 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 3,14 (t largo, J= 7,3 Hz, 4H), 7,21-7,47 (m, 5H)
Composto 11 RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,00 (t, J= 7,3 Hz, 3H) , 1,74-1,82 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,75-3,86 (m, 2H), 7,21-7,44 (m, 5H) 78
Exemplo 10 (Compostos 12 e 13)
De uma forma semelhante à do exemplo 8, obteve-se o composto 12 (120 mg, 16 %) e o composto 13 (0,22 g, 33 %) , a partir do composto 1 (500 mg, 1,80 mmole), preparado no exemplo 1 e brometo de benzilo (0,32 mL, 2,70 mmole).
Composto 12 RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,24 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H), 4,43 (s, 4H), 7,14-7,49 (m, 15H)
Composto 13 RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,16 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 5,11 (s largo, 2H) , 7,22-7,38 (m, 10H)
Exemplo 11 (Composto 14) À acetofenona=tio-semicarbazona (10,0 g, 51,8 mmole), preparada na etapa 1, do exemplo 1, adicionou-se anidrido acético (4,90 mL, 51,9 mmole) e piridina (8,40 mL, 104 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 12 horas. Depois de se concentrar a mistura reaccional, a pressão reduzida, adicionou-se acetato de etilo e 2 mole/L de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e submeteu-se a mistura à separação. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de amónio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/1), para se obter o composto 14 (9,22 g, 76 %) . 79 RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,12 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H), 6,49 (s largo, 2H) , 7,21-7,41 (m, 5H)
Exemplo 12 (Composto 15)
Dissolveu-se o composto 7 (550 mg, 1,89 mmole), preparado no exemplo 7 em N,N-dimetilformamida (10,0 mL) . Adicionou-se à solução hidreto de sódio a 60 % (0,23 g, 5,75 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura reaccional e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de amónio aquoso saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/1), para se obter o composto 15 (0,31 g, 66 %). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,17 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,91 (d largo, J= 5,0 Hz, 3H), 3,92 (s largo, 1H), 7,25-7,47 (m, 5H)
Exemplo 13 (Composto 16) A uma solução de hidreto de sódio a 60 % (50,0 mg, 1,20 mmole) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) , adicionou-se o composto 14 (100 mg, 0,41 mmole), preparado no exemplo 11 e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se iodeto de metilo (0,08 mL, 1,24 mmole) à mistura reaccional e agitou-se novamente a mistura, à temperatura ambiente, durante 12 horas. Adicionou-se à mistura reaccional cloreto de amónio aquoso a 5 % e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna 80 de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/1) , para se obter o composto 16 (70,0 mg, 67 %). RMN do 1 H (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,26 (s, 3H) , 2,41 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 7,23-7,48 (m, 5H)
Exemplo 14 (Composto 17)
De uma forma semelhante à do exemplo 12, obteve-se o composto 17 (580 mg, 71 %) a partir do composto 19 (1,00 g, 3,13 mmole) obtido no Exemplo 16 mencionado antes. RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,13 (t, J= 7,2 Hz, 3H) , 2,39 (s, 3H), 2,61 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 2,88 (d, J= 6,3 Hz, 3H), 4,02 (d largo, J= 6,3 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 5H)
Exemplo 15 (Composto 18)
Dissolveu-se o composto 17 (100 mg, 0,38 mmole), preparado no exemplo 14 em acetona (2,0 mL) . Adicionou-se à solução cloreto de acetilo (0,15 mL, 2,11 mmole) e piridina (0,15 mL, 1,85 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se à mistura reaccional acetato de etilo e 2 mole/L hidróxido de sódio aquoso e submeteu-se a solução à separação. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de amónio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso saturado e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/2), para se obter o composto 18 (0,07 g, 59 %). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,12 (t, J= 7,6 Hz, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,65 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 7,23-7,42 (m, 5H) 81
Exemplo 16 (Composto 19) À acetofenona=4-metiltio-semicarbazona (2,00 g, 9,66 mmole), preparada na etapa 1, do exemplo 7, adicionou-se anidrido propiónico (8,67 mL, 67,6 mmole) e aqueceu-se a mistura e agitou-se a 100 °C, durante 3 horas. Adicionou-se à mistura reaccional acetato de etilo e 2 mole/L de hidróxido de sódio aquoso. Depois, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 30 minutos e submeteu-se a mistura a separação. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de amónio aquoso saturado e cloreto de sódio aquoso, saturado e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/2), para se obter o composto 19 (1,39 g, 45 %). RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,12 (t, J= 7,3 Hz, 3H) , 1,17 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H) , 2,54 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 2,66 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 7,21-7,42 (m, 5H)
Exemplo 17 (Composto 20)
De uma forma semelhante à do exemplo 16, obteve-se o composto 20 (1,55 g, 46 %) a partir de acetofenona=4- metiltio-semicarbazona (2,00 g, 9,66 mmole), preparada na etapa 1 do exemplo 7 e de anidrido butírico (11,1 mL, 67,8 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 0,95 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 0,98 (t, J= 7,4 Hz, 3H), 1,15-1,78 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) , 2,49 (t, J= 7,3 Hz, 2H) , 2,61 (t, J= 7,4 Hz, 2H) , 3,45 (s, 3H), 7,21-7,42 (m, 5H) 82
Exemplo 18 (Composto 21)
De uma forma semelhante à do exemplo 16, obteve-se o composto 21 (1,43 g, 43 %), a partir de acetofenona=4- metiltio-semicarbazona (2,00 g, 9,66 mmole), preparada na etapa 1 do exemplo 7 e de anidrido isobutírico (11,2 mL, 67,5 mmole). RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,05-1,25 (m, 12H), 2,34 (s, 3H), 2,99 (q, J= 7,3 Hz, 1H) , 3,25 (q, J= 7,5 Hz, 1H) , 3,50 (s, 3H), 7,21-7,45 (m, 5H)
Exemplo 19 (Composto 22)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a acetona=tio-semicarbazona (215 mg, 41 %) , a partir de acetona (4,8 g, 40 mmole) e de tio-semicarbazida (364 mg, 3,99 mmole). RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,89 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 7,51 (s largo, 1H) , 7,98 (s largo, 1H), 9,90 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 22 (151 mg, 61 %), a partir de acetona=tio-semicarbazona (150 mg, 1,14 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,98 (s, 6H) , 2,19 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H), 9,06 (s largo, 1H)
Exemplo 20 (Composto 23)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1,2-hexanona=tio-semicarbazona (671 mg, 97 %), a partir de 2-hexanona (401 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (364 mg, 3,99 mmole). 83 RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 0,88 (t, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,23-1,31 (m, 2H) , 1,41-1,50 (m, 2H) , 1,88 (s, 3H) , 2,17-2,23 (m, 2H) , 7,44 (s largo, 1H) , 8,02 (s largo, 1H) , 9,88 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 23 (255 mg, 57 %) , a partir de 2-hexanona=tio-semicarbazona (300 mg, 1,73 mmole), preparada antes. RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 0,90 (t, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,23-1, 38 (m, 3H), 1,52-1,56 (m, 1H), 1,84-2,18 (m, 1H), 1, 97 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,44-2,55 (m, 1H), 8, 68 (s largo, 1H)
Exemplo 21 (Composto 24)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a benzilacetona=tio-semicarbazona (788 mg, 89 %), a partir de benzilacetona (593 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (367 mg, 4,03 mmole). RMN do (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 1,92 (s, 3H), 2,52 (m, 2H) , 2,84 (m, 2H) , 7,14-7,30 (m, 5H) , 7,43 (s largo, 1H) , 8,03 (s largo, 1H) , 9,94 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 24 (382 mg, 92 %) , a partir de benzilacetona=tio-semicarbazona (300 mg, 1,36 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,00 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H), 2,13 (dd, J= 2,3, 10,2 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H) , 2,59 (dd, J= 2,2, 10,2 Hz, 1H), 2,87 (d largo, J= 12,2 Hz, 1H) , 2,95 (s largo, J= 11,8 Hz, 1H), 7,14-7,29 (m, 5H), 8,39 (s largo, 1H) 84
Exemplo 22 (Composto 25)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a benzilidenoacetona=tio-semicarbazona (730 mg, 80 %) a partir de benzilidenoacetona (610 mg, 4,17 mmole) e de tio-semicarbazida (371 mg, 4,07 mmole). RMN do (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 2,13 (s, 3H), 6,89 (d, J= 16,8 Hz, 1H) , 7,10 (d, J= 16,8 Hz , 1H) , 7,27-7,41 (m, 3H), 7,43-7,56 (m, 2H) , 7,78 (s largo, 1H) , 8,26 (s largo, 1H), 10,27 (s largo , 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 25 (195 mg, 72 %) , a partir de benzilidenoacetona=tio-semicarbazona (300 mg, 0,889 mmole), preparada antes. RMN do (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,13 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 6,62 (d, J= 12,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 12,2 Hz, 1H), 7,20-7,39 (m, 5H), 8,57 (s largo, 1H)
Exemplo 23 (Composto 26)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 5-nonanona=tio-semicarbazona (553 mg, 64 %), a partir de 5-nonanona (569 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (364 mg, 3,99 mmole). RMN do 1H (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 0,87 (t, J= 6,9 Hz, 6H), 1,20-1,53 (m, 8H), 2,17-2,22 (m, 2H), 2,31-2,37 (m, 2H), 7,40 (s largo, 1H), 8,00 (s largo, 1H), 10,03 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 26 (245 mg, 59 %) , a partir de 5- nonanona=tio-semicarbazona (300 mg, 1,39 mmole), preparada antes. 85 RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 0,90 (t, J= 6,9 Hz, 6H) , 1,18-1,37 (m, 6H), 1,55-1,63 (m, 2H), 1,77-1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,45-2,56 (m, 2H), 8,90 (s largo, 1H)
Exemplo 24 (Composto 27)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a a-tetralona=tio-semicarbazona (797 mg, 88 %), a partir de a-tetralona (604 mg, 4,13 mmole) e de tio- semicarbazida (368 mg, 4,04 mmole). RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,78-1,82 (m, 2H) , 2,65- 2,75 (m, 4H) , 7,15-7,27 (m, 3H) , 7,97 (s largo, 1H) , 8,20- 8,40 (m, 2H), 10,10 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 27 (324 mg, 78 %) , a partir de a- tetralona=tio-semicarbazona (300 mg, 1,37 mmole), preparada antes. RMN do (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,89 (s, 3H) , 2,09-2,22 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,36-2,41 (m, 1H), 2,80-2,86 (m, 2H), 2,97-3, 08 (m, 1H) , 7,01 (d largo, J= 8,6 Hz, 1H), 7,08-7,18 (m, 2H), 7,40 (d largo, J= 7,3 Hz, 1H) , 9,24 (s largo, 1H)
Exemplo 25 (Composto 28)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a p-tetralona=tio-semicarbazona (684 mg, 75 %) , a partir de β-tetralona (607 mg, 4,15 mmole) e de tio- semicarbazida (379 mg, 4,16 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 28 (301 mg, 65 %) , a partir de β- tetralona=tio-semicarbazona (334 mg, 1,53 mmole), preparada antes. 86 RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,12 (s, 3H), 2,15-2,30 (m, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 3, 05-3,09 (m, 2H) , 3,14 (d largo, J= 15.8 Hz, 1H), 3,23-3,41 (m, 1H) , 4,38 (d largo, J= 15,8 Hz, 1H), 6,99-7,00 (m, 1H), 7,02-7,25 (m, 3H), 8,42 (s largo, 1H)
Exemplo 26 (Composto 29)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a l-indanona=tio-semicarbazona (1,54 g, 94 %) , a partir de 1-indanona (1,06 g, 8,00 mmole) e de tio-semicarbazida (740 mg, 8,12 mmole). RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,85-2,89 (m, 2H) , 3,03- 3.08 (m, 2H) , 7,28-7,38 (m, 3H) , 7,87 (d largo, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,92 (s largo, 1H) , 8,17 (s largo, 1H) , 10,2 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 29 (184 mg, 44 %) , a partir de 1- indanona=tio-semicarbazona (300 mg, 1,46 mmole), preparada antes. RMN do ^ (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,17 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,58-2,65 (m, 1H) , 2,96-3, 07 (m, 1H) , 3,13-3,21 (m, 2H) , 7,15-7,27 (m, 3H), 7,32-7,37 (m, 1H), 9,60 (s largo, 1H)
Exemplo 27 (Composto 30)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a ciclo-hexanona=tio-semicarbazona (479 mg, 70 %), a partir de ciclo-hexanona (393 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (364 mg, 3,99 mmole). RMN do 1H (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 1,55 (s largo, 6H) , 2,19-2,23 (m, 2H) , 2,38 (s largo, 2H) , 7,50 (s largo, 1H) , 7,93 (s largo, 1H), 10,13 (s largo, 1H) 87
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 30 (214 mg, 72 %), a partir da ciclo-hexanona=tio-semicarbazona (200 mg, 1,17 mmole) preparada antes. RMN do 1H (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,25-1,53 (m, 3H) , 1,58 — 1,68 (m, 1H), 1,81-1,86 (m, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H), 2,16 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H), 2,90-3,01 (m, 2H), 7,95 (s largo, 1H)
Exemplo 28 (Composto 31)
De uma forma semelhante às das etapas 1 e 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 31 (214 mg, 20 %) , a partir de 2- norbornanona (452 mg, 4,10 mmole) e de tio-semicarbazida (377 mg, 4,14 mmole). RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,32-1, 67 (m, 5H) , 1,76-1,89 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,19 (s largo, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,26 (s largo, 1H) , 3,60 (d largo, J= 13,9 Hz, 1H), 8,20 (s largo, 1H)
Exemplo 29 (Composto 32)
De uma forma semelhante às das etapas 1 e 2 do exemplo I, obteve-se o composto 32 (214 mg, 32 %), a partir de 1'-acetonaftona (344 mg, 2,02 mmole) e de tio-semicarbazida (190 mg, 2,08 mmole). RMN do 1E (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,06 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 7,45-7, 65 (m, 4H) , 7,89-7, 99 (m, 3H) , II, 50 (s largo, 1H)
Exemplo 30 (Composto 33)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo, obteve-se a 1,2'-acetonaftona=tio-semicarbazona (448 88 mg, 92 %), a partir de 2'-acetonaftona (342 mg, 2,10 mmole) e de tio-semicarbazida (189 mg, 2,07 mmole). RMN do 1H (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm) : 2,42 (s, 3H) , 7,53 (m, 2H) , 7,86-8,05 (m, 4H) , 8,28-8,34 (m, 3H) , 10,28 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo I, obteve-se o composto 33 (302 mg, 90 %) , a partir de 2'-acetonaftona=tio-semicarbazona (250 mg, 1,03 mmole), preparada antes. RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,02 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 7,51-7,55 (m, 3H) , 7,85-7,95 (m, 4H) , II, 68 (s largo, 1H)
Exemplo 31 (Composto 34)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(2-piridil)etanona=tio-semicarbazona (694 mg, 88 %) , a partir de 2-acetilpiridina (485 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (369 mg, 4,05 mmole). RMN do XH (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,38 (8, 3H) , 7,37 (t largo, J= 6,3 Hz, 1H), 7,78 (t largo, J= 7,2 Hz, 1H) , 8,13 (s largo, 1H) , 8,40 (s largo, 1H) , 8,41 (d largo, J= 8,2 Hz, 1H), 8,56 (d largo, J= 6,6 Hz, 1H), 10,31 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 34 (160 mg, 37 %) , a partir de 1 — (2 — piridil)etanona=tio-semicarbazona (304 mg, 1,56 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,09 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 7,17 (t largo, J= 6,9 Hz, 1H) , 7,38 (d largo, J= 8,2 Hz, 1H), 7,68 (t largo, J= 7,7 Hz, 1H) , 8,44 (s largo, 1H), 8,58 (d largo, J= 6,3 Hz, 1H) 89
Exemplo 32 (Composto 35)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(3-piridil)etanona=tio-semicarbazona (722 mg, 93 %), a partir de 3-acetilpiridina (484 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (388 mg, 4,00 mmole). RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,32 (s, 3H) , 7,32-7,42 (m, 1H) , 8,07 (s largo, 1H), 8,29-8,34 (m, 2H), 8, 54-8, 57 (m, 1H), 9,09 (s largo, 1H), 10,32 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 35 (213 mg, 72 %) , a partir de 1 — (3 — piridil)etanona=tio-semicarbazona (205 mg, 1,05 mmole), preparada antes. RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,14 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 7,31 (d largo, J= 5,4, 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d largo, J= 7,9 Hz, 1H), 8,52 (d largo, J= 5,4 Hz, 1H), 8,72 (s largo, 1H), 9,08 (s largo, 1H)
Exemplo 33 (Composto 36)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(4-piridil)etanona=tio-semicarbazona (722 mg, 95 %), a partir de 4-acetilpiridina (507 mg, 4,19 mmole) e de tio-semicarbazida (408 mg, 4,46 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 36 (389 mg, 85 %) , a partir de 1 — (4 — piridil)etanona=tio-semicarbazona (318 mg, 1,64 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,16 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,30 (d, J= 6,3 Hz, 2H) , 8,46 (s largo, 1H) , 8,60 (d, J= 6,3 Hz, 2H) 90
Exemplo 34 (Composto 37)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a l-piraziniletanona=tio-semicarbazona (714 mg, 92 %) , a partir de acetilpirazina (489 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (366 mg, 4,00 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 37 (489 mg, 85 %) , a partir de 1- piraziniletanona=tio-semicarbazona (400 mg, 2,05 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,16 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 8,06 (s largo, 1H) , 8,46 (d, J= 2,7 Hz, 1H) , 8,52 (dd, J= 1,7, 2,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J= 1,7 Hz, 1H)
Exemplo 35 (Composto 38)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(2-pirrolil)etanona=tio-semicarbazona (408 mg, 55 %), a partir de 2-acetilpirrol (437 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (374 mg, 4,09 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 38 (504 mg, 95 %), a partir de l-(2- pirrolil)etanona=tio-semicarbazona (314 mg, 1,72 mmole), preparada antes. RMN do 1E (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,12 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H), 6,17-6,22 (m, 2H), 7,11 (s largo, 1H), 8,13 (s largo, 1H)
Exemplo 36 (Composto 39)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(2-furil)etanona=tio-semicarbazona (441 mg, 91 60 %) , a partir de 2-acetilfurano (444 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (368 mg, 4,03 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 doe 1, obteve-se o composto 39 (217 mg, 83 %) , a partir de 1— (2 — furil)etanona=tio-semicarbazona (180 mg, 0,982 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,13 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 6,31 (m, 2H) , 7,36 (s largo, 1H) , 8,43 (s largo, 1H)
Exemplo 37 (Composto 40)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(2-tienil)etanona=tio-semicarbazona (636 mg, 78 %), a partir de 2-acetiltiofeno (521 mg, 4,13 mmole) e de tio-semicarbazida (376 mg, 4,11 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 40 (549 mg, 18%), a partir de 1— (2 — tienil)etanona=tio-semicarbazona (498 mg, 2,50 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,07 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 6,89 (t largo, J= 7,2 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J= 6,9, 7,2 Hz 1H) , 7,24 (d largo, J= 6,9 Hz, 1H) , 8,81 (s largo, 1H)
Exemplo 38 (Composto 41)
De uma forma semelhante à do exemplo 8, obteve-se o composto 41 (148 mg, 52 %) a parir do composto 40 (260 mg, 0,918 mmole), preparado no exemplo 37. RMN do λΕ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,36 (t, J= 7,0 Hz, 31H) , 2,25 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 3,92 (q largo, J= 92 7.0 Hz, 2H), 6,91 (t largo, J= 5,2 Hz, 1H), 7,06 (d largo, J= 5,2 Hz, 1H), 7,24 (d largo, J= 5,2 Hz, 1H)
Exemplo 39 (Composto 42)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(3-metil-2-tienil)etanona=tio-semicarbazona (410 mg, 48 %), a partir de 2-acetil-3-metiltiofeno (561 mg, 4.00 mmole) e de tio-semicarbazida (374 mg, 4,09 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 42 (335 mg, 93 %), a partir de l-(3-metil-2-tienil)etanona=tio-semicarbazona (260 mg, 1,22 mmole), preparada antes. RMN do 1E (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,02 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) 6,78 (d, J= 5,0 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 9,37 (s largo, 1H)
Exemplo 40 (Composto 43)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(benzo[b]tiofen-2-il)etanona=tio-semi-carbazona (990 mg, 99 %) , a partir de 1-(benzo[b]tiofen-2-il)etanona (705 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (370 mg, 4,05 mmole). RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,40 (s, 3H) , 7,36-7,41 (m, 2H) , 7,45 (s largo, 1H) , 7,81-7,90 (m, 3H) , 8,42 (s largo, 1H), 10,56 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 43 (599 mg, 90 %) , a partir de 1- (benzo[b]tiofen-2-il)etanona=tio-semicarbazona (500 mg, 2,01 mmole), preparada antes. 93 RMN do 1H (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm) : 2,04 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 7,31-7,40 (m, 3H) , 7,79 (d largo, J= 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d largo, J= 7,8 Hz, 1H), 11,75 (s largo, 1H)
Exemplo 41 (Composto 44)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(3-tienil)etanona=tio-semicarbazona (839 mg, 98 %) , a partir de 3-acetiltiofeno (520 mg, 4,12 mmole) e de tio-semicarbazida (366 mg, 4,00 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,27 (s, 3H) , 7,52 (d largo, J= 5,3 Hz, 1H), 7,83 (d largo, J= 5,3 Hz, 1H) , 7,96 (s largo, 1H), 8,22 (s largo, 1H), 10,08 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 44 (540 mg, 83 %) , a partir de 1 — (3 — tienil)etanona=tio-semicarbazona (458 mg, 2,30 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,02 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 7,05 (d largo, J= 6,0 Hz, 1H) , 7,37 (s largo, 1H), 7,47 (d largo, J= 6,0 Hz, 1H)
Exemplo 42 (Composto 45)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(2-tiazolil)etanona=tio-semicarbazona (711 mg, 90 %) , a partir de 2-acetiltiazol (379 mg, 4,15 mmole) e de tio-semicarbazida (366 mg, 4,00 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,42 (s, 3H) , 7,67 (s largo, 1H), 7,79 (d largo, J= 4,3 Hz, 1H), 7,87 (d largo, J= 4,3 Hz, 1H), 8,51 (s largo, 1H) , 10,65 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 45 (374 mg, 45 %) , a partir de 1— (2 — 94 tiazolil)etanona=tio-semicarbazona (374 mg, 1,87 mmole), preparada antes. RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,03 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 7,74-7,79 (m, 2H), 11,70 (s largo, 1H)
Exemplo 43 (Composto 46)
De uma forma semelhante à das etapas 1 e 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 46 (141 mg, 10 %) , a partir de 2'-metilacetofenona (627 mg, 4,67 mmole) e de tio-semicarbazida (374 mg, 4,09 mmole). RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,99 (s largo, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 8,90 (s largo, 1H)
Exemplo 44 (Composto 47)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 3'-metilacetofenona=tio-semicarbazona (791 mg, 89 %), a partir de 3'-metilacetofenona (540 mg, 4,02 mmole) e de tio-semicarbazida (369 mg, 4,04 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 47 (316 mg, 19%), a partir de 3'- metilacetofenona=tio-semicarbazona (300 mg, 1,36 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,15 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 3H), 7,90 (s largo, 1H)
Exemplo 45 (Composto 48)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 4'-metilacetofenona=tio-semicarbazona (767 mg, 95 93 %), a partir de 4'-metilacetofenona (536 mg, 3,99 mmole) e de tio-semicarbazida (382 mg, 4,19 mmole). RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,27 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 7,18 (d, J= 7,9 Hz, 2H) , 7,82 (d, J= 7,9 Hz, 2H) , 7,88 (s largo, 1H), 8,23 (s largo, 1H) , 10,15 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 48 (224 mg, 80 %) , a partir de 4'- metilacetofenona=tio-semicarbazona (200 mg, 0,965 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,06 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 7,13 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,31 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 8,40 (s largo, 1H)
Exemplo 46 (Composto 49)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 2'-etilpropiofenona=tio-semicarbazona (672 mg, 71 %), a partir de 2'-etilpropiofenona (649 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (378 mg, 4,14 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 49 (759 mg, 88 %) , a partir de 2'- etilpropiofenona=tio-semicarbazona (300 mg, 1,27 mmole), preparada antes. RMN do 1E (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,13 (t, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,24 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,24 (s, 3H) , 2,71 (m, 2H) , 3,14 (m, 1H) , 7,13 (t largo, J= 7,1 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H) , 7,51 (d largo, J= 7,9 Hz, 1H), 8,87 (s largo, 1H) 96
Exemplo 47 (Composto 50)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 2'-metoxiacetofenona=tio-semicarbazona (891 mg, 92 %) , a partir de 2' -metoxiacetofenona (601 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (366 mg, 4,00 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 50 (64, 0 mg, 93 %) , a partir de 2'-metoxiacetofenona=tio-semicarbazona (50,0 mg, 0,224 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,08 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 6,90 (t largo, J= 7,3 Hz, 1H), 6,91 (d largo, J= 7,3 Hz, 1H), 7,06 (d largo, J= 7,3 Hz, 1H) , 7,27 (t largo, J= 7,3 Hz, 1H), 8,31 (s largo, 1H)
Exemplo 48 (Composto 51)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 3'-metoxiacetofenona=tio-semicarbazona (713 mg, 58 %) , a partir de 3'-metoxiacetofenona (601 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (377 mg, 4,12 mmole). RMN do (270 MHz, DMSO-dg) δ (ppm): 2,29 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H), 6,96 (d largo, J= 7,9 Hz, 1H), 7,30 (t largo, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,44 (s largo, 1H) , 7,46 (d largo, J= 7,9 Hz, 1H), 7,94 (s largo, 1H), 8,28 (s largo, 1H), 10,18 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o Composto 51 (419 mg, 71 %), a partir de 3'-metoxiacetofenona=tio-semicarbazona (500 mg, 2,24 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,10 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 6,78 (d largo, J= 7,9 Hz, 97 1Η), 6,94 (s largo, 1H), 7,01 (d largo, J= 7,9 Hz, 1H), 7,25 (t largo, J= 7,9 Hz, 1H), 9,48 (s largo, 1H)
Exemplo 49 (Composto 52)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 4'-metoxiacetofenona=tio-semicarbazona (448 mg, 83 %) , a partir de 4' -metoxiacetofenona (362 mg, 2,41 mmole) e de tio-semicarbazida (225 mg, 2,46 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 52 (248 mg, 90 %), a partir de 4'- metoxiacetofenona=tio-semicarbazona (200 mg, 0,896 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,06 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H) , 6,84 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,36 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 8,56 (s largo, 1H)
Exemplo 50 (Composto 53)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 2'-fluoracetofenona=tio-semicarbazona (704 mg, 83 %), a partir de 2'-fluorocetofenona (558 mg, 4,04 mmole) e de tio-semicarbazida (385 mg, 4,12 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,29 (s, 3H) , 7,19-7,28 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 8,30 (s largo, 1H) , 10,34 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 53 (199 mg, 71 %), a partir de 2'-fluoracetofenona=tio-semicarbazona (200 mg, 0,948 mmole), preparada antes. 98 RMN do 1H (270 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 2,05 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 7,01-7,12 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 2H), 8,68 (s largo, 1H)
Exemplo 51 (Composto 54)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 3'-fluoracetofenona=tio-semicarbazona (772 mg, 92 %) , a partir de 3'-fluoroacetofenona (553 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (372 mg, 4,07 mmole). RMN do XH (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,29 (s, 3H), 7,17-7,24 (m, 1H) , 7,38-7,46 (m, 1H) , 7,69 (d largo, J= 8,9 Hz, 1H) , 7,88 (d largo, J= 11,2 Hz, 1H) , 8,09 (s largo, 1H), 8,31 (s largo, 1H), 10,24 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se 0 composto 54 (242 mg, 74 %) a partir de 3'-fluoracetofenona=tio-semicarbazona (233 mg, 1,10 mmole), preparada antes. RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,08 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6, 92-6, 99 (m, 1H) , 7,07-7,13 (m, 1H) , 7,18-7,22 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 8,54 (s largo, 1H)
Exemplo 52 (Composto 55)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 4'-fluoracetofenona=tio-semicarbazona (769 mg, 91 %) a partir de 4'-fluoracetofenona (553 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (376 mg, 4,11 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 55 (251 mg, 86 %), a partir de 4'-fluoracetofenona=tio-semicarbazona (208 mg, 0,986 mmole), preparada antes. 99 RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,14 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 6, 98-7,05 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 8,09 (s largo, 1H)
Exemplo 53 (Composto 56)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 2'-cloroacetofenona=tio-semicarbazona (362 mg, 58 %), a partir de 2'-cloroacetofenona (344 mg, 2,23 mmole) e de tio-semicarbazida (194 mg, 2,12 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 56 (347 mg, 97 %), a partir de 2'- cloroacetofenona=tio-semicarbazona (200 mg, 1,14 mmole), preparada antes. RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,98 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 7,22-7,27 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 2H), 9,05 (s largo, 1H)
Exemplo 54 (Composto 57)
De uma forma semelhante à do exemplo 8, obteve-se o composto 57 (347 mg, 97 %) , a partir do composto 56 (200 mg, 1,14 mmole), preparado no exemplo 53. RMN do XH (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,35 (t, J= 6,9 Hz, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H), 3,91-3,93 (s largo, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H)
Exemplo 55 (Composto 58)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 3'-cloroacetofenona=tio-semicarbazona (211 mg, 45 %), a partir de 3'-cloroacetofenona (319 mg, 2,06 mmole) e de tio-semicarbazida (188 mg, 2,06 mmole). 100
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 58 (347 mg, 97 %), a partir de 3'- cloroacetofenona=tio-semicarbazona (200 mg, 1,14 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,01 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 7,29-7,41 (m, 4H) , 11,68 (s largo, 1H)
Exemplo 56 (Composto 59)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 4'-cloroacetofenona=tio-semicarbazona (362 mg, 58 %), a partir de 4'-cloroacetofenona (344 mg, 2,23 mmole) e de tio-semicarbazida (194 mg, 2,06 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 59 (193 mg, 86 %), a partir de 4'-cloroacetofenona=tio-semicarbazona (164 mg, 0,720 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,11 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 7,30 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,36 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 8,34 (s largo, 1H)
Exemplo 57 (Composto 60)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 2'-bromoacetofenona=tio-semicarbazona (392 mg, 69 %), a partir de 2'-bromoacetofenona (415 mg, 2,08 mmole) e de tio-semicarbazida (190 mg, 2,08 mmole). RMN do XH (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,28 (s, 3H) , 7,29-7,76 (m, 5H), 8,25 (s largo, 1H), 10,35 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 60 (328 mg, 99 %), a partir de 2'- 101 bromoacetofenona=tio-semicarbazona (254 mg, 0,933 mmole), preparada antes. RMN do ^ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,01 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 7,13 (t largo, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,30 (t largo, J= 7,6 Hz, 1H), 7,47 (d largo, J= 7,6 Hz, 1H), 7,62 (s largo, J= 7,6 Hz, 1H), 8,86 (s largo, 1H)
Exemplo 58 (Composto 61)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 2'-hidroxiacetofenona=tio-semicarbazona (649 mg, 78 %), a partir de 2' -hidroxiacetofenona (544 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (377 mg, 4,12 mmole). RMN do XH (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,31 (s, 3H) , 6,85 (t largo, J= 7,0 Hz, 1H), 6,88 (d largo, J= 7,0 Hz, 1H), 7,25 (t largo, J= 7,0 Hz, 1H), 7,50 (s largo, 1H), 7,53 (d largo, J= 7,0 Hz, 1H), 7,81 (s largo, 1H), 8,10 (s largo, 1H), 10,35 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 61 (322 mg, 70 %), a partir de 2'- hidroxiacetofenona=tio-semicarbazona (233 mg, 1,10 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,04 (s, 3H) , 2,06 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 7,12 (d largo, J= 7,6 Hz, 1H), 7,23 (t largo, J= 7,6 Hz, 1H), 7,35 (t largo, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,39 (d largo, J= 7,6 Hz, 1H), 10,20 (s largo, 1H)
Exemplo 59 (Composto 62)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 3'-hidroxiacetofenona=tio-semicarbazona (654 mg, 78 %), a partir de 3' -hidroxiacetofenona (546 mg, 4,01 mmole) e de tio-semicarbazida (379 mg, 4,15 mmole). 102
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 62 (351 mg, 84 %), a partir de 3'-hidroxiacetofenona=tio-semicarbazona (262 mg, 1,25 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,96 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 7,07 (d largo, J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s largo, 1H), 7,32 (d largo, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,33 (t largo, J= 8,4 Hz, 1H), 9,24 (s largo, 1H)
Exemplo 60 (Composto 63)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 3'-hidroxibenzaldeído=tio-semicarbazona (732 mg, 88 %), a partir de 3'-hidroxibenzaldeido (488 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (378 mg, 4,15 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6,80 (m, 1H) , 7,13 (s largo, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,87 (s largo, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,14 (s largo, 1H), 9,56 (s largo, 1H), 11,35 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 63 (322 mg, 70 %), a partir de 3'-hidroxibenzaldeído=tio-semicarbazona (300 mg, 1,43 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,18 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 6,86 (s, 1H) , 7,04 (d largo, J= 7,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,19 (d largo, J= 7,4 Hz, 1H) , 7,31 (t largo, J= 7,4 Hz, 1H), 8,16 (s largo, 1H)
Exemplo 61 (Composto 64)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 4'-hidroxiacetofenona=tio-semicarbazona (830 mg, 99 %), a partir de 4'-hidroxiacetofenona (544 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (387 mg, 4,25 mmole). 103 RMN do 1H (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm) : 2,23 (s, 3H) , 6,75 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,76 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,78 (s largo, 1H) , 8,14 (s largo, 1H) , 9,75 (s, 1H), 10,05 (s, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 64 (199 mg, 61 %), a partir de 4'- hidroxiacetofenona=tio-semicarbazona (202 mg, 0,965 mmole), preparada antes. RMN do 1H (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,15 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 7,07 (d largo, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,43 (d largo, J= 8,6 Hz, 2H), 7,99 (s largo, 1H)
Exemplo 62 (Composto 65)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 2'-nitroacetofenona=tio-semicarbazona (785 mg, 81 %), a partir de 2'-nitroacetofenona (673 mg, 4,08 mmole) e de tio-semicarbazida (365 mg, 3,99 mmole). RMN do XH (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,27 (s, 3H) , 7,32 (s largo, 1H) , 7, 60-7, 68 (m, 1H) , 7,72-7, 79 (m, 2H) , 7,96 (d largo, J= 7,9 Hz, 1H) , 8,31 (s largo, 1H) , 10,52 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 65 (548 mg, 94 %), a partir de 2'-nitroacetofenona=tio-semicarbazona (431 mg, 1,81 mmole), preparada antes. RMN do 1H (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,04 (s, 3H) , 2,07 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 7,49-7,71 (m, 4H) , 11,73 (s largo, 1H)
Exemplo 63 (Composto 66)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 3'-nitroacetofenona=tio-semicarbazona (910 mg, 104 75 %), a partir de 3'-nitroacetofenona (661 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (370 mg, 4,05 mmole). RMN do XH (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,37 (s, 3H) , 7,67 (t largo, J= 7,9 Hz, 1H), 8,16 (s largo, 1H), 8,23 (d largo, J= 7,9 Hz, 1H) , 8,40 (s largo, 1H) , 8,43 (s largo, J= 7,9 Hz, 1H) , 8,61 (s largo, 1H), 10,40 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 66 (409 mg, 60 %) , a partir de 3'- nitroacetofenona=tio-semicarbazona (506 mg, 2,12 mmole), preparada antes. RMN do 1H (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,15 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 7,53 (t largo, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,73 (d largo, J= 8,3 Hz, 1H), 8,15 (d largo, J= 8,3 Hz, 1H) , 8,30 (s largo, 2H)
Exemplo 64 (Composto 67)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 4'-nitroacetofenona=tio-semicarbazona (475 mg, 94 %), a partir de 4' -nitroacetofenona (350 mg, 2,12 mmole) e de tio-semicarbazida (195 mg, 2,13 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 67 (216 mg, 40 %), a partir de 4'- nitroacetofenona=tio-semicarbazona (397 mg, 1,67 mmole), preparada antes. RMN do 1H (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,15 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 7,59 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 8,20 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 8,30 (s largo, 1H) 105
Exemplo 65 (Composto 68)
Dissolveu-se o composto 61 (118 mg, 0,352 mmole) preparado no exemplo 58, em metanol (5 mL) e adicionou-se à solução carbonato de potássio (200 mg, 1,48 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Depois de se dissolver o resíduo em acetato de etilo, adicionou-se à solução água e 1 mole/L de ácido clorídrico e submeteu-se a mistura a separação. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso saturado e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o óleo amarelo resultante em metanol (3 mL) . Adicionou-se à solução éter de di-isopropilo (10 mL) e recolheram-se os cristais depositados por filtração e secou-se para se obter o composto 68 (96,9 mg, 94 %) . RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,98 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 6,72 (t largo, J= 7,6 Hz, 1H) , 6,83 (d largo, J= 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d largo, J= 7,6 Hz, 1H), 7,10 (t largo, J= 7,6 Hz, 1H) , 9,95 (s largo, 1H) , 11,45 (s largo, 1H)
Exemplo 66 (Composto 69)
De uma forma semelhante à do exemplo 65, obteve-se o composto 69 (101 mg, 82 %) , a partir do composto 62 (140 mg, 0,417 mmole), preparado no exemplo 59. RMN do XH (270 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 2,01 (s, 3H) , 2,18 (S, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 6,66 (t largo, J= 7,9 Hz, 1H) , 6,69 (s largo, 1H), 6,76 (d largo, J= 7,9 Hz, 1H), 7,13 (t largo, J= 7,9 Hz, 1H), 9,46 (s largo, 1H), 11,60 (s largo, 1H) 106
Exemplo 67 (Composto 70)
De uma forma semelhante à do exemplo 65, obteve-se o composto 70 (88 mg, 91 %), a partir do composto 64 (11,0 mg, 0. 328 mmole), preparado no exemplo 61. RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,00 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 6,71 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,15 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 9,48 (s largo, 1H), 11,6 (s largo, 1H)
Exemplo 68 (Composto 71)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 3'-cianoacetofenona=tio-semicarbazona (863 mg, 99 %), a partir de 3-acetilbenzonitrilo (581 mg, 4,00 mmole) e de tio-semicarbazida (370 mg, 4,05 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o Composto 71 (274 mg, 68 %), a partir de 3'- cianoacetofenona=tio-semicarbazona (300 mg, 1,34 mmole), preparada antes. RMN do ^ (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,08 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 7,46 (m, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,71 (s largo, 1H), 8,73 (s largo, 1H)
Exemplo 69 (Composto 72)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 4'-cianoacetofenona=tio-semicarbazona (430 mg, 98 %), a partir de 4-acetilbenzonitrilo (290 mg, 2,0 mmole) e de tio-semicarbazida (185 mg, 2,02 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,30 (s, 3H) , 7,82 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,12 (s largo, 1H), 8,14 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,40 (s largo, 1H), 10,51 (s largo, 1H) 107
Etapa 2: De uma forma semelhante à da Etapa 2 do Exemplo 1, obteve-se o Composto 72 (494 mg, 94 %), a partir de 4'- cianoacetofenona=tio-semicarbazona (380 mg, 1,74 mmole), preparada antes. RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,01 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2,31 (S, 3H) , 7,54 (d, J= 11,7 Hz, 2H) , 7,81 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 11,73 (s largo, 1H)
Exemplo 70 (Composto 73)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da Etapa 1 do Exemplo 1, obteve-se a 3'-trifluorometilacetofenona=tio-semicarbazona (888 mg, 63 %), a partir de 3'-trifluorometilacetofenona (765 mg, 4,07 mmole) e de tio-semicarbazida (370 mg, 4,05 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da Etapa 2 do Exemplo 1, obteve-se o Composto 73 (270 mg, 68 %), a partir de 3'-trifluorometilacetofenona=tio-semicarbazona (300 mg, 1,15 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,01 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 7,43 (t largo, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,52 (d largo, J= 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d largo, J= 7,6 Hz, 1H) , 7,65 (s largo, 1H), 8,89 (s largo, 1H)
Exemplo 71 (Composto 74)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da Etapa 1 do Exemplo 1, obteve-se a 2'-carboxiacetofenona=tio-semicarbazona (489 mg, 52 %), a partir do ácido 2-acetilbenzóico (381 mg, 4,17 mmole) e de tio-semicarbazida (381 mg, 4,17 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da Etapa 2 do Exemplo 1, obteve-se 0 Composto 74 (313 mg, 64 %), a partir de 2'- 108 carboxiacetofenona=tio-semicarbazona (363 mg, 1,53 mmole), preparada antes. RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,04 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,20-3,30 (s largo, 1H) , 7,88-8,15 (m, 3H), 8,32-8,33 (m largo, 1H)
Exemplo 72 (Composto 75)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da Etapa 1 do Exemplo 1, obteve-se a 2',6'-dimetoxiacetofenona=tio-semicarbazona (747 mg, 83 %), a partir de 2’, 6' -dimetoxiacetofenona (606 mg, 3,98 mmole) e de tio-semicarbazida (374 mg, 4,09 mmole). RMN do 1H (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,09 (s, 3H) , 3,77 (s, 6H) , 6,80 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,44 (t, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,83 (s largo, 1H), 8,04 (s largo, 1H), 8,31 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da Etapa 2 do Exemplo 1, obteve-se o Composto 75 (441 mg, 89 %), a partir de 2',6'-dimetoxiacetofenona=tio-semicarbazona (363 mg, 1,61 mmole), preparada antes. RMN do 1H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,02 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) , 3,78 (s, 6H) , 6,53 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,15 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 8,70 (s largo, 1H)
Exemplo 73 (Composto 76)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da Etapa 1 do Exemplo 1, obteve-se a 3', 5'-di-hidroxiacetofenona=tio-semicarbazona (707 mg, 78 %), a partir de 3',5'-di-hidroxiacetofenona (613 mg, 4,03 mmole) e de tio-semicarbazida (376 mg, 4,11 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,20 (s, 3H) , 6,25 (s largo, 1H) , 6,69 (s largo, 2H) , 7,64 (s largo, 1H), 8,26 (s largo, 1H), 9,29 (s largo, 2H), 10,19 (s largo, 1H) 109
Etapa 2: De uma forma semelhante à da Etapa 2 do Exemplo 1, obteve-se o Composto 76 (591 mg, 69 %), a partir de 3',5'-di-hidroxiacetofenona=tio-semicarbazona (622 mg, 2,76 mmole), preparada antes. RMN do 1tt (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,01 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 6,10 (s largo, 1H), 6,16 (s largo, 2H), 9,27 (s largo, 2H), 11,59 (s largo, 1H)
Exemplo 74 (Composto 77)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da Etapa 1 do Exemplo 1, obteve-se a 3', 4' -di-hidroxiacetofenona=tio-semicarbazona (747 mg, 83 %), a partir de 3', 4' -di-hidroxiacetofenona (606 mg, 3,98 mmole) e de tio-semicarbazida (374 mg, 4,09 mmole). RMN do XH (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,20 (s, 3H) , 6,72 (d largo, J= 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d largo, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,29 (s largo, 1H) , 7,65 (s largo, 1H), 8,18 (s largo, 2H), 9,09 (s largo, 2H), 10,09 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da Etapa 2 do Exemplo 1, obteve-se o Composto 77 (441 mg, 89 %), a partir de 3',4'-di-hidroxiacetofenona=tio-semicarbazona (363 mg, 1,61 mmole), preparada antes. RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,01 (s, 3H) , 2,06 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 6,62 (t largo, J= 7,6 Hz, 1H) , 6,66 (d largo, J= 8,2 Hz, 1H), 6,71 (s largo, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 11,56 (s largo, 1H)
Exemplo 75 (Composto 78)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da Etapa 1 do Exemplo 1, obteve-se a 2', 4' -dimetilacetofenona=tio-semicarbazona (110 mg, 12 %), a partir de 2', 4'-dimetilacetofenona (598 mg, 4,04 mmole) e de tio-semicarbazida (366 mg, 4,00 mmole). 110
Etapa 2: De uma forma semelhante à da Etapa 2 do Exemplo 1, obteve-se o Composto 78 (107 mg, 11%), a partir de 2' ,4'- dimetilacetofenona=tio-semicarbazona (100 mg, 0,452 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,16 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 6,92 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,22 (s largo, 1H)
Exemplo 76 (Composto 79)
Etapa 1: A uma solução de mono-hidrato de hidrazina (1,00 mL, 20,6 mmole) em acetonitrilo (5,00 mL) , adicionou-se isotiocianato de alilo (2,00 mL, 20,4 mmole) e agitou-se a mistura, a 60 °C, durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional éter de dietilo (50 mL) e recolheu-se o sólido depositado por filtração. Secou-se o sólido recolhido, para se obter a 4-aliltio-semicarbazida (1,22 g, 46 %). RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 4,11 (t, J= 5,3 Hz, 2H) , 4,47 (s largo, 2H) , 5,03 (d, J= 12,3 Hz, 1H) , 5,08 (d, J= 19,1 Hz, 1H), 5,86 (m, 1H) , 7,88 (s largo, 1H) , 8,70 (s largo, 1H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à da Etapa 1 do Exemplo 1, obteve-se a acetofenona=4-aliltio-semicarbazona (1,74 g, 80 %), a partir de acetofenona (1,09 mL, 9,34 mmole) e de 4-aliltio-semicarbazida (1,22 g, 9,31 mmole), preparada antes. RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,31 (s, 3H) , 4,25 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 5,10 (d, J= 10,5 Hz, 1H) , 5,18 (d, J= 17,5 Hz, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,91-7,94 (m, 2H), 8,61 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 10,3 (s largo, 1H)
Etapa 3: Dissolveu-se a acetofenona=4-aliltio- semicarbazona (30 mg, 0,11 mmole) preparada antes, em clorofórmio (0,5 mL) e adicionou-se à solução cloreto de 111 acetilo (0,17 mL, 2,32 mmole) e piridina (0,190 mL, 2,31 mmole) e agitou-se a solução, à temperatura ambiente, durante 5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional 2 mole/L de hidróxido de sódio aquoso, depois extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de amónio aquoso, saturado e cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/2), para se obter o Composto 79 (25 mg, 89 %). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,26 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,47-4,53 (m, 2H) , 5,24 (d, J= 17,3 Hz, 1H) , 5,29 (d, J= 10,5 Hz, 1H) , 5,91 (m, 1H) , 7,20-7,45 (m, 5H) FAB-EM (m/z): 318 (M++l)
Exemplo 77 (Compostos 80 e 81)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 76, obteve-se o composto 80 (42 mg, 5 %) , a partir de acetofenona=4-aliltio-semicarbazona (694 mg, 2,97 mmole), preparada na etapa 2 do exemplo 76, cloreto de isobutirilo (0,63 mL, 5,97 mmole) e piridina (0,43 mL, 5,26, mmole). RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,10 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 1,13 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,25 (quin., J= 7,0 Hz, 1H) , 3, 84-4,00 (m, 3H) , 5,19 (d, J= 10,2 Hz, 1H) , 5,26 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 7,20-7,49 (m, 5H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à do Exemplo 15, obteve-se o Composto 81 (527 mg, 74 %), a partir do Composto 80 (623 mg, 2,05 mmole) preparado antes, de cloreto de acetilo (0,59 mL, 8,30 mmole) e de piridina (0,77 mL, 8,28 mmole). 112 RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,10 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,12 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,21 (quin., J= 6,9 Hz, 1H), 4,51 (s largo, 2H), 5,25 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 5,30 (d, J= 10,7 Hz, 1H) , 5,93 (m, 1H) , 7,20-7,42 (m, 5H) AP-EM (m/z): 346 (M++l)
Exemplo 78 (Composto 82)
De uma forma semelhante à da Etapa 3 do Exemplo 76, obteve-se o Composto 82 (269 mg, 47 %), a partir de acetofenona=tio-semicarbazona (306 mg, 1,59 mmole), preparada na Etapa 1 do Exemplo 1, de cloreto de pivaloílo (0,40 mL, 3,21 mmole) e de piridina (0,26 mL, 3,22 mmole). RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,29 (s, 9H) , 1,30 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 7,20-7,46 (m, 5H), 7,90 (m, 1H) AP-EM (m/z): 360 (M+-l)
Exemplo 79 (Compostos 83 e 84)
Etapa 1: De uma forma semelhante à do Exemplo 12, obteve-se 0 Composto 83 (537 mg, 67 %), a partir do Composto 21 (1,00 g, 2,88 mmole), preparado no Exemplo 18. RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,12 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1.14 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 2,39 (s, 3H) , 2,91 (d, J= 4,9 Hz, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,90 (largo, 1H), 7,20-7,43 (m, 5H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à do Exemplo 15, obteve-se o Composto 84 (233 mg, 38 %), a partir do Composto 83 (536 mg, 1,93 mmole) preparado antes, cloreto de acetilo (0,28 mL, 3,87 mmole) e de piridina (0,32 mL, 3,90 mmole). RMN do XH (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,12 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1.14 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 3,28 (quin., J= 6,9 Hz, 1H), 3,46 (s largo, 3H), 7,20-7,43 (m, 5H) 113 FAB-EM (m/z): 320 (M++l)
Análise elementar (C16H21N3O2S) : Encontrado (%) C; 60,16, H; 6,63, N; 13,15, Calculado (%) C, 60,27; H, 6,73; N, 13,20;
Exemplo 80 (Composto 85)
De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 85 (176 mg, 20 %), a partir de acetofenona=tio-semicarbazona (517 mg, 2,68 mmole) preparada na Etapa 1 do Exemplo 1 e de anidrido isobutírico (2,22 mL, 13.4 mmole). RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ ppm) : 1,09 (d, J= 2,6 Hz, 3H) , 1,12 (d, J= 2,6 Hz, 3H), 1,21 (d, J= 2,6 Hz, 3H) , 1,23 (d, J= 2,6 Hz, 3H) , 2,37 (s, 3H), 2,50 (quin., J= 6,9 Hz, 1H), 3,20 (quin., J= 6,9 Hz, 1H), 7,20-7,48 (m, 5H), 7,98 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 334 (M++l)
Análise elementar (Ci7H28N802S) : Encontrado (%) C; 61,23, H; 6,95, N; 12,60, Calculado (%) C, 61,22; H, 6,93; N, 12,63;
Exemplo 81 (Compostos 86 e 87)
Etapa 1: De uma forma semelhante à do exemplo 11, obteve-se o composto 86 (588 mg, 43 %), a partir de acetofenona=tio-semicarbazona (1,01 g, 5,22 mmole), preparada na etapa 1 do exemplo 1, de anidrido isobutírico (1,73 mL, 10.4 mmole) e de piridina (0,84 mL, 10,4 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,09 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,11 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H) , 3,21 (quin., J= 6,9
Hz, 1H) , 4,12 (s largo, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à do exemplo 15, obteve-se o composto 87 (47 mg, 16 %) , a partir do composto 86 (256 mg, 0,97 mmole), preparado antes e de anidrido acético (0,46 mL, 4,88 mmole). 114 RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,19 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,20 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,47 (quin., J= 6,9 Hz, 1H), 7,20-7,50 (m, 5H)
Exemplo 82 (Composto 88)
De uma forma semelhante à do exemplo 15, obteve-se o composto 88 (53 mg, 8 %), a partir do composto 14 (502 mg, 2,14 mmole) preparado no exemplo 11 e de anidrido isobutírico (1,77 mL, 10,7 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,20 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,22 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,48 (quin., J= 6,9 Hz, 1H), 7,20-7,46 (m, 5H), 8,08 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 306 (M++l)
Exemplo 83 (Composto 89)
De uma forma semelhante à do exemplo 15, obteve-se o composto 89 (274 mg, 64 %) , a partir do composto 14 (303 mg, 1,29 mmole) preparado no exemplo 11, de cloreto de ciclopentanocarbonilo (0,32 mL, 2,59 mmole) e de piridina (0,21 mL, 2,60 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,50-1, 95 (m, 8H) , 2,24 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (quin., J= 7,9 Hz, 1H), 7,20-7,45 (m, 5H), 8,04 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 330 (M+-l)
Análise elementar (C17H21N3O2SO, 4H2O) : Encontrado (%) C, 60,30; H, 6,49; N, 12,41; Calculado (%) C, 60,45; H, 6,49; N, 12,05;
Exemplo 84 (Compostos 90 e 91)
Etapa 1: De uma forma semelhante à do exemplo 11, obteve-se o composto 90 (123 mg, 13 %) , a partir de 115 acetofenona=tio-semicarbazona (507 mg, 2,63 mmole) preparada na etapa 1 do exemplo 1, de anidrido isovalérico (1,05 mL, 5,30 mmole) e de piridina (0,43 mL, 5,26 mmole). RMN do 3H (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 0, 82-1, 00 (m, 6H) , 2,12 (quin., J= 6,6 Hz, 1H) , 2,38 (s, 3H) , 2,45 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 4,34 (largo, 2H), 7,20-7,48 (m, 5H)
Etapa 2: De uma forma semelhante à do exemplo 15, obteve-se o composto 91 (128 mg, 98 %), a partir do composto 91 (105 mg, 0,38 mmole) preparado antes, de cloreto de isobutirilo (0,08 mL, 0,76 mmole) e de piridina (0,06 mL, 0,80 mmole). RMN do 2H (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 1H) , 0,93 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 1,18 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 1,21 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 2,13 (quin., J= 6,6 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,39-2,56 (m, 4H), 7,20-7,48 (m, 5H), 8,15 (s largo, 1H)
Exemplo 85 (Composto 92)
Etapa 1: A uma solução de acetofenona (4,00 mL, 34,3 mmole) em etanol (15 mL), adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (6,67 mL, 138 mmole) e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 4 horas. Depois de se arrefecer, adicionou-se à mistura água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/2), para se obter a acetofenona =hidrazona (5,39 g, -100 %). RMN do XH (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,00 (s, 3H) , 5,34 (s largo, 2H), 7,22-7,60 (m, 5H) RMN do 13C (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 11,3, 125, 1, 127,7, 127,9, 139,1, 146,7 116
Etapa 2: A uma solução de tiocianato de amónio (3,40 g, 44,6 mmole) em acetona (20 mL), adicionou-se cloreto de acetilo (2,80 mL, 37,1 mmole) e agitou-se a mistura, a 70 °C, durante 10 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional acetofenona=hidrazona (5,36 g, 40,0 mmole) preparada antes e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo, durante 20 minutos. Depois de se arrefecer a mistura reaccional, adicionou-se à mistura cloreto de amónio aquoso, saturado e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de silica (acetato de etilo/n-hexano = 1/2), para se obter a acetofenona=4-acetiltio-semicarbazona (148 mg, 2 %) . RMN do 3H (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,15 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 7,47-7,51 (m, 3H) , 7,56-7,59 (m, 2H) , 11,6 (s largo, 1H), 13,6 (s largo, 1H)
Etapa 3: De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 76, obteve-se o composto 92 (36 mg, 88 %), a partir de acetofenona=4-acetiltio-semicarbazona (30 mg, 0,13 mmole), preparada antes, de cloreto de pivaloilo (32 pL, 0,26 mmole) e de piridina (20 pL, 0,26 mmole). RMN do XH (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,27 (s, 9H) , 2,25 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 7,23-7,46 (m, 6H), 8,13 (s largo, 1H) RMN do 13C (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 24,0, 27,2, 39, 4, 80,5, 125,1, 128,0, 128,6, 143,0, 143,1, 169,0, 176,7 AP-EM (m/z): 318 (M++l)
Exemplo 86 (Composto 93)
De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 93 (123 mg, 45 %), a partir do composto 117 14 (201 mg, 0,853 mmole) , preparado no exemplo 11 e cloreto de pivaloílo (0,21 mL, 1,71 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,26 (s, 9H) , 2,24 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 7,20-7,51 (m, 5H), 8,10 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 319 (M++l)
Exemplo 87 (Composto 94)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a propiofenona=tio-semicarbazona (759 mg, 88 %), a partir de propiofenona (382 mg, 4,18 mmole) e de tio- semicarbazida (541 mg, 3,92 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 76, obteve-se o composto 94 (270 mg, 58 %), a partir de propiofenona=tio-semicarbazona (256 mg, 1,24 mmole), preparada antes, de cloreto de pivaloílo (597 pL, 4,84 mmole) e de piridina (391 pL, 4,84 mmole). RMN do 1H (270 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 1,15 (dd, J= 7,1, 7,3 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,34 (s, 9H) , 2,29 (qd, J= 7,3, 14,6 Hz, 1H), 3,10 (qd, J= 7,1, 14,6 Hz, 1H), 7,21-7,40 (m, 5H) , 8,31 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 377 (M++l)
Exemplo 88 (Composto 95)
Etapa 1: Dissolveu-se cloridrato de 2-aminoacetofenona (6,10 g, 35,5 mmole) em diclorometano (60 mL) e adicionou-se à solução trietilamina (7,56 g, 74,9 mmole). Arrefeceu-se a solução para 0 °C e adicionou-se à solução cloreto de metano-sulfonilo (2,84 mL, 36,5 mmole). Agitou-se a solução, à mesma temperatura, durante 5 minutos e depois à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água e 1 mole/L de ácido clorídrico e extraiu-se a mistura 118 com clorofórmio. Depois, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Fez-se uma suspensão do resíduo em clorofórmio (5 mL) e agitou-se a suspensão e depois, recolheram-se os cristais resultantes por filtração, para se obter a 2-(metilsulfonilamino)acetofenona (4,58 g, 57 %) .
Etapa 2: De uma forma semelhante à da Etapa 1 do Exemplo 1, obteve-se a 2- (metilsulfonilamino)acetofenona=tio-semicarbazona (3,08 g, 51 %), a partir de 2-(metilsulfonilamino)acetofenona (4,58 g, 20,2 mmole), preparada antes e de tio-semicarbazida (1,84 g, 20,2 mmole).
Etapa 3: De uma forma semelhante à da Etapa 3 do Exemplo 76, obteve-se o Composto 95 (1,81 g, 91 %), a partir de 2-(metilsulfonilamino)acetofenona=tio-semicarbazona (1,31 g, 4,36 mmole), preparada antes, de cloreto de pivaloílo (2,10 g, 17,4 mmole) e de piridina (1,38 g, 17,4 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,30 (s, 9H) , 1,36 (s, 9H), 2,97 (s, 3H), 3,98 (dd, J= 5,3, 13,8 Hz, 1H), 4,64 (dd, J= 8,5, 13,8 Hz, 1H) , 5,10 (dd largo, J= 5,3, 8,5 Hz, 1H) , 7,25-7,39 (m, 5H), 7,93 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 453 (M+-l)
Exemplo 89 (Composto 96)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 2-metilsulfonilamino)acetofenona=4-metiltio-semicarbazona (122 mg), a partir de 2-(metil-sulfonil-amino)acetofenona (209 mg, 0,98 mmole) preparada na etapa 1 do exemplo 88 e de 4-metiltio-semicarbazida (106 mg, 1,00 mmole) . 119
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 76, obteve-se o composto 96 (68 mg, 15 %) , a partir de 2-(metilsulfonilamino)acetofenona=4-metiltio-semicarbazona (122 mg, 0,41 mmole) obtida antes, de cloreto de pivaloilo (128 pL, 1,04 mmole) e de piridina (80 pL, 1,04 mmole). RMN do XH (300 MHz, DMSO-de) δ (ppm) : 1,27 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,53 (s, 3H) , 3,94 (dd, J= 13,9, 6,4 Hz, 1H), 4,27 (dd, J= 13,9, 7,9 Hz, 1H), 7,11 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,21-7,38 (m, 5H) AP-EM (m/z): 467 (M+-l)
Exemplo 90 (Composto 97)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 88, obteve-se a 2-(etilsulfonilamino)acetofenona (367 mg, 39 %), a partir de cloridrato de 2-aminoacetofenona (714 mg, 4,16 mmole), de trietilamina (1,45 mL, 10,4 mmole) e de cloreto de etano-sulfonilo (0,434 mL, 4,58 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 2-(etilsulfonilamino)acetofenona=tio-semi-carbazona (327 mg, 43 %), a partir de 2-(etilsulfonilamino) acetofenona (367 mg, 1,61 mmole), preparada antes e de tio-semicarbazida (147 mg, 1,61 mmole).
Etapa 3: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 97 (39 mg, 25 %), a partir de 2-(etilsulfonilamino)acetofenona=tio-semicarbazona (99 mg, 0,330 mmole), de cloreto de pivaloilo (162 pL, 1,32 mmole) e de piridina (130 pL, 1,58 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,26 (s, 9H) , 1,28 (t, J= 7,8 Hz, 3H), 1,29 (8, 9H) , 3,09 (m, 2H) , 3,97 (dd, J= 5,1, 13,5 Hz, 1H), 4,60 (dd, J= 8,1, 13,5 Hz, 1H), 4,99 (dd largo, 120 J= 5,1, 8,1 Hz, 1H), 7,25-7,38 (s largo, 5H) , 7,93 (s largo, 1H)
Exemplo 91 (Composto 98)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 2-metoxiacetofenona=tio-semicarbazona (367 mg, 62 %), a partir de 2-metoxiacetofenona (288 mg, 1,92 mmole) e de tio-semicarbazida (179 mg, 1,96 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 98 (132 mg, 59 %) , a partir de 2- metoxiacetofenona=tio-semicarbazona (128 mg, 0,573 mmole), preparada antes, de cloreto de pivaloilo (211 pL, 1,72 mmole) e de piridina (152 pL, 1,88 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,28 (s, 9H) , 1,32 (s, 9H) , 3,51 (s, 3H) , 4,36 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,24-7,38 (m, 5H), 7,88 (s, 1H) AP-EM (m/z): 392 (M++l)
Exemplo 92 (Composto 99)
Etapa 1: dissolveu-se metano-sulfonamida (0,476 g, 5,00 mmole) em N,N-dimetilformamida (10 mL) e adicionou-se à solução hidreto de sódio a 60 % (0,275 g, 5,00 mmole) e agitou-se a mistura num banho de água, durante 20 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional 3-cloropropiofenona (843 mg, 5,00 mole). Agitou-se a mistura num banho de água, durante uma hora e depois agitou-se à temperatura ambiente, durante 15 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e secou-se sobre sulfato de sódio anidro e depois o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por 121 cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 20/1), para se obter 3-(metilsulfonilamino)propiofenona (240 mg, 21 %) .
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 3-(metilsulfonilamino)propiofenona=tio-semicarbazona (219 mg, 45 %), a partir de 3-(metilsulfonilamino) propiofenona (388 mg, 1,71 mmole), preparada antes e de tio-semicarbazida (156 mg, 1,71 mmole).
Etapa 3: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 99 (218 mg, 86 %) , a partir de 3-(metilsulfonilamino)propiofenona=tio-semicarbazona (200 mg, 0,696 mmole) obtida antes, de cloreto de pivaloilo (342 pL, 2,78 mmole) e de piridina (219 pL, 2,78 mmole). RMN do ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,30 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 2,56- -2,65 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,21-3,44 (m, 2H) , 3,58-3,70 (m, 1H) , 4,45 (s largo, 1H), 7,28-7,37 (m, 5H), 7,97 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 467 (M“-l)
Exemplo 93 (Composto 100)
De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 7 6, obteve-se um composto oleoso, a partir de 3-(metil sulfonilamino) propiofenona=tio-semicarbazona (173 mg, 0,604 mmole) , preparada na etapa 2 do exemplo 92, de cloreto de isobutirilo (316 pL 3,02 mmole) e de piridina (292 pL, 3,62 mmole) . Dissolveu-se o composto oleoso em metanol (10 mL) . Adicionou-se à solução carbonato de potássio (1,00 g, 7,24 mmole) e agitou-se vigorosamente a mistura, durante 1 hora. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado e depois adicionou-se ao concentrado clorofórmio, água e 1,0 mole/L de ácido clorídrico e extraiu-se a solução com 122 clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 20/1), para se obter o Composto 100 (111 mg, 41 %). RMN do 1E (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 0, 99-1,07 (m, 12H) , 2,55-2,66 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,05-3,17 (m, 1H) , 3,24-3,38 (m, 2H) , 7,16 (t largo, J= 5,9 Hz, 1H) , 7,24-7,39 (m, 5H), 11,6 (s largo, 1H)
Exemplo 94 (Composto 101)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 88, obteve-se a 2-(trifluoracetilamino)acetofenona (4,38 g, 59 %), a partir de cloridrato de 2-aminoacetofenona (5,47 g, 31,9 mmole) , de trietilamina (11,1 mL, 80,0 mmole) e de anidrido trifluoracético (4,96 mL, 35,1 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da Etapa 1 do Exemplo 1, obteve-se a 2-(trifluoracetilamino)acetofenona=tio-semicarbazona, a partir de 2-(trifluoracetilamino)acetofenona (3,00 g, 13,0 mmole), preparada antes e de tio-semicarbazida (1,18 g, 13, 0 mmole) .
Etapa 3: De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 76, obteve-se o composto 101 (1,72 g, 28 %), a partir de 2-(trifluoracetilamino)acetofenona=tio-semicarbazona, preparada antes, de cloreto de pivaloílo (50 mmole, 6,16 mL) e de piridina (60,0 mmole, 4,85 mL). RMN do 1E (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,27 (s, 9H) , 1,38 (s, 9H), 3,95 (dd, J= 3,0, 13,5 Hz, 1H), 4,89 (dd, J= 3,7, 13,5 Hz, 1H) , 7,15 (d largo, J= 7,3 Hz, 2H) , 7,30-7,40 (m, 3H), 7,92 (s largo, 1H), 8,27 (s largo, 1H) 123 AP-EM (m/z): 471 (M'-l)
Exemplo 95 (Composto 102)
De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 7 6, obteve-se o composto 102 (64, 6 mg, 39 %), a partir de 2-metilsulfonilamino)acetofenona=tio-semicarbazona (100 mg, 0,333 mmole) , preparada na Etapa 2 do Exemplo 88, de cloreto de isobutirilo (140 pL, 1,33 mmole) e de piridina (108 pL, 1,33 mmole) . RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,17 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,19 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,25 (d, J= 6,9 Hz, 6H), 1,29 (d, J= 6.9 Hz, 6H) , 3,05 (s, 3H) , 3,10-3,30 (m, 3H) , 4,01 (dd, J= 4,8, 14,2 Hz, 1H) , 4,74 (dd, J= 7,8, 14,2 Hz, 1H) , 5,37 (s largo, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H)
Exemplo 96 (Composto 103)
Dissolveu-se o composto 102 (40,0 mg, 0,0805 mg), preparado no exemplo 95, em metanol (10 mL) . Adicionou-se à solução carbonato de potássio (1,00 g, 7,24 mmole) e agitou-se vigorosamente a mistura, durante 1 hora. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado. Depois, adicionou-se ao resíduo clorofórmio, 1 mole/L de ácido clorídrico e água e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 20/1), para se obter o Composto 103 (24,2 mg, 84 %) . RMN do XH (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,13 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,18 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,21 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 1,23 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 2,50 (m, 1H) , 2,90 (s, 3H) , 3,27 (m, 1H) , 3,98 124 (dd, J= 5,0, 13,9 Hz, 1H), 4,60 (dd, J= 8,2, 13,9 Hz, 1H), 5,35 (dd largo, J= 5,0, 8,2 Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H) , 8,02 (s largo, 1H)
Exemplo 97 (Composto 104)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 3-(dimetilamino)propiofenona=tio-semicarbazona (491 mg, 46 %), a partir de 3-(dimetilamino)propiofenona (910 mg, 4,26 mmole) e de tio-semicarbazida (387 mg, 4,25 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 76, obteve-se o composto 104 (116 mg, 33 %), a partir de 3-(dimetilamino)propiofenona=tio-semicarbazona (210 mg, 0,839 mmole), preparada antes, de cloreto de pivaloilo (496 pL, 3,78 mmole) e de piridina (326 pL, 3,78 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1,29 (s, 9H) , 1,31 (s, 9H) , 2,23-2,29 (m, 1H) , 2,26 (s largo, 3H) , 2,27 (s largo, 3H), 2,46 (ddd, J= 8,8, 4,3, 11,3 Hz, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 7,20-7,36 (m, 5H), 7,90 (s largo, 1H)
Exemplo 98 (Composto 105)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se a 3-carbometoxipropiofenona=tio-semicarbazona (10,6 g, 94 %), a partir de 3-carbometoxipropiofenona (8,13 g, 42,3 mmole) e de tio-semicarbazida (3,86 g, 42,3 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 76, obteve-se o composto 105 (9,70 g, 77 %), a partir de 3-carbometoxipropiofenona=tio-semicarbazona (7,76 g, 29,2 mmole), preparada antes, de cloreto de pivaloilo (14,4 mL, 117 mmole) e de piridina (11,3 mL, 140 mmole). 125 RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 1,29 (s, 9H) , 1,32 (s, 9H), 2,37 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 7,22-7,40 (m, 5H), 7,89 (s largo, 1H)
Exemplo 99 (Composto 106)
Dissolveu-se hidróxido de sódio (2,7 g, 67 mmole) em água (23 mL) . Em seguida, adicionou-se à solução metanol (30 mL) e agitou-se a solução. Adicionou-se à solução o Composto 105 (9,65 g, 22,3 mmole), preparado no Exemplo 98 e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 5 horas.
Adicionou-se à mistura reaccional 1 mole/L de ácido clorídrico (20 mL) e água (30 mL) e recolheram-se os cristais brancos depositados por filtração. Lavaram-se os cristais resultantes com água e éter de di-isopropilo e depois secou-se a pressão reduzida, para se obter o Composto 106 (8,92 g, 96 %) . RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,30 (s, 9H) , 1,33 (s, 9H) , 2,00-2,51 (s largo, 1H) , 2,44 (m, 1H) , 2,66 (m, 1H) , 2,88 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 7,23-7,40 (m, 5H), 7,92 (s largo, 1H)
Exemplo 100 (Composto 107)
Arrefeceu-se o composto 106 (1,21 g, 2,88 mmole), preparado no exemplo 99, para 0 °C. Adicionou-se ao composto cloreto de oxalilo (5 mL) e deixou-se a solução reagir, a 0 °C, durante 1 hora. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e secou-se o resíduo in vacuo. Adicionou-se ao resíduo tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura a 0 °C.
Depois, adicionou-se à mistura reaccional 4 mole/L de uma solução de amónia-metanol (5 mL, 20 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Adicionou-se à mistura reaccional 1 mole/L de ácido clorídrico (20 mL) 126 e água (30 mL) e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Depois do dissolvente se evaporar a pressão reduzida, adicionou-se ao resíduo resultante éter de di-isopropilo e depois recolheram-se os cristais brancos depositados por filtração. Lavaram-se os cristais resultantes com água e éter de di-isopropilo e depois secou-se a pressão reduzida, para se obter o Composto 107 (8, 92 g, 96 %) . RMN do 2Η (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,17 (s, 9H) , 1,28 (S, 9H), 1,81-2,03 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,49-2,75 (m, 1H), 2,95-3,20 (m, 1H) , 6,80 (s largo, 1H) , 7,20-7,41 (m, 5H) , 10,93 (s largo, 2H)
Exemplo 101 (Composto 108)
De uma forma semelhante à do exemplo 100, obteve-se o composto 108 (65 mg, 60 %), a partir do composto 106 (0,104 g, 0,248 mmole) , preparado no exemplo 99, de cloreto de oxalilo (5 mL), de cloridrato de hidroxilamina (0,017 g, 0,245 mmole) e de trietilamina (0,062 g, 0,614 mmole). APCL-EM (m/z): 433 (M"-l)
Exemplo 102 (Composto 109)
De uma forma semelhante à do exemplo 100, obteve-se o composto 109 (1,08 g, 87 %), a partir do Composto 106 (1,20 g, 2,86 mmole), preparado no exemplo 99, de cloreto de oxalilo (5 mL) e de 4 mole/L de uma solução de metilamina-metanol (10 mL, 40 mmole). AP-EM (m/z): 431 (ΝΓ-1) 127
Exemplo 103 (Composto 110)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 3-(dimetilaminocarbonil)propiofenona=tio-semicarbazona (3,67 g, 79 %), a partir de 3-(dimetilamino-carbonil) propiofenona (4,00 g, 18,7 mmole) e de tio-semicarbazida (1,70 g, 18,7 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 76, obteve-se o composto 110 (1,64 g, 49 %), a partir de 3-(dimetilaminocarbonil)propiofenona=tio-semicarbazona (2,00 g, 7,99 mmole), preparada antes, de cloreto de pivaloilo (3,94 mL, 32,0 mmole) e de piridina (3,11 mL, 38,4 mmole). AP-EM (m/z): 447 (M++l)
Exemplo 104 (Composto 111)
De uma forma semelhante à do exemplo 100, obteve-se o composto 111 (480 mg, 84 %) , a partir do composto 106 (51,8 mg, 0,124 mmole), preparado no exemplo 99, de cloreto de oxalilo (0,5 mL), de etanolamina (7,58 mg, 0,248 mmole) e de trietilamina (18,8 mg, 0,186 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,29 (s, 9H) , 1,33 (s, 9H), 2,16-2,25 (m, 1H), 2,65-2,79 (m, 2H), 3,33-3,44 (m, 3H), 3,72 (m, 2H), 6,18 (s largo, 1H), 7,22-7,35 (m, 6H) , 8,01 (s largo, 1H)
Exemplo 105 (Composto 112)
De uma forma semelhante à do exemplo 100, obteve-se o composto 112 (400 mg, 68 %) , a partir do composto 106 (51,8 mg, 0,124 mmole), preparado no exemplo 99, de cloreto de oxalilo (0,5 mL) , de n-butilamina (18,14 mg, 0,248 mmole) e de trietilamina (18,8 mg, 0,186 mmole). 128 RMN do (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 0,92 (t, J= 7,1 Hz, 3H) , 1,25-1,60 (m, 4H), 1,29 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 2,16 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 5,62 (s largo, 1H), 7,23-7,34 (m, 5H), 7,94 (s largo, 1H)
Exemplo 106 (Composto 113)
De uma forma semelhante à do exemplo 100, obteve-se o composto 113 (50 mg, 81 %), a partir do composto 106 (51,8 mg, 0,124 mmole), preparado no exemplo 99, de cloreto de oxalilo (0,5 mL), de ciclo-hexilamina (24,6 mg, 0,248 mmole) e de trietilamina (18,8 mg, 0,186 mmole). RMN do XH (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1, 05-1, 50 (m, 6H) , 1,28 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 5,50 (s largo, 1H), 7,10-7,38 (m, 5H) , 7,93 (s largo, 1H)
Exemplo 107 (Composto 114)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 4-carbometoxibutirofenona=tio-semicarbazona (0,700 g, 88 %), a partir de 4-carbometoxibutirofenona (0,588 g, 2,85 mmole) e de tio-semicarbazida (0,260 g, 2,85 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 76, obteve-se o composto 114 (318 mg, 64 %) , a partir de 4-carbometoxibutirofenona=tio-semicarbazona, preparada antes, de cloridrato de pivaloilo (0,549 mL, 4,45 mmole) e de piridina (0,431 mL, 5,34 mmole). RMN do ^ (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,29 (s, 9H) , 1,32 (s, 9H) , 1,51-1,60 (m, 1H) , 2,10-2,30 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H) , 3,03-3,17 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 7,20-7,36 (m, 5H), 7,9,5 (s largo, 1H) 129
Exemplo 108 (Composto 115)
De uma forma semelhante à do exemplo 99, obteve-se o composto 115 (234 mg, 95 %) , a partir do composto 114 (254 mg, 0,567 mmole), preparado no exemplo 107, de hidróxido de sódio (70,0 mg, 1,75 mmole), de água (2 mL) e de etanol (4 mL) . RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,29 (s, 9H) , 1,32 (s, 9H), 1, 65-1,75 (m, 1H) , 2,10-2,35 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 3,10-3,20 (m, 1H), 7,23-7,35 (m, 6H), 7,92 (s largo, 1H)
Exemplo 109 (Composto 116)
De uma forma semelhante à do exemplo 100, obteve-se o composto 116 (0,028 g, 55 %), a partir do composto 115 (50,0 mg, 0,115 mmole), preparado no exemplo 108, de cloreto de oxalilo (0,5 mL) e de uma solução a 40 % de metilamina- metanol (5 mL). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,29 (s, 9H) , 1,32 (s, 9H), 1,50-1, 65 (m, 1H) , 2,21-2,35 (m, 4H) , 2,80 (d, J= 4,8
Hz, 3H), 3,13 (m, 1H), 5,71 (s largo, 1H) , 7,20-7,35 (m, 5H) , 7,97 (s largo, 1H)
Exemplo 110 (Composto 117)
De uma forma semelhante à do exemplo 100, obteve-se o composto 117 (0,024 g, 47 %) , a partir do composto 115 (51,5 mg, 0,119 mmole), preparado no exemplo 108, de cloreto de oxalilo (0,5 mL) e de 4 mole/L de uma solução de amónia- metanol (5 mL). AP-EM (m/z): 431 (M"-l) 130
Exemplo 111 (Composto 118)
De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 7 6, obteve-se o composto 118 (302 mg, 26 %) , a partir de 2-(metilsulfonilamino)acetofenona=tio-semicarbazona (1,00 g, 3,49 mmole), preparada na etapa 2 do exemplo 88, de anidrido acético (659 pL, 6,98 mmole) e de piridina (565 pL, 6,98 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,29 (s, 3H) , 2,99 (s, 3H) , 4,04 (d, J= 14,0 Hz, 1H) , 4,55 (d, J= 14,0 Hz, 1H) , 7,30-7,41 (m, 5H) AP-EM (m/z): 329 (M++l)
Exemplo 112 (Composto 119)
Dissolveu-se o composto 118 (10,6 mg, 0,0323 mmole), preparado no exemplo 111, em tetra-hidrofurano (80 mL). Adicionou-se à solução dimetilaminopiridina (7,9 mg, 0,0646 mmole) e piridina (7,8 pL, 0,0969 mmole) e arrefeceu-se a mistura para 0 °C. Adicionou-se à solução cloreto de pivaloilo (20 pL, 0,162 mmole) e agitou-se a mistura, a 0 °C durante 5 minutos e depois agitou-se, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água e 1 mole/L de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 12/1), para se obter o Composto 119 (6,3 mg, 4 0 %) . RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,27 (s, 9H) , 2,32 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,98 (dd, J= 5,2, 14,0 Hz, 1H), 4,60 (dd, J= 8,1, 13,9 Hz, 1H), 5,40 (m, 1H), 7,29-7,40 (m, 5H), 8,11 (s largo, 1H) 131
Exemplo 113 (Composto 120)
Dissolveu-se 2-(metilsulfonilamino)acetofenona=tio-semi-carbazona (300 mg, 1,05 mmole) , preparada na etapa 2 do exemplo 88, em tetra-hidrofurano (18 mL) . Adicionou-se à solução 4-dimetilaminopiridina (641 mg, 5,25 mmole) e cloreto de pivaloílo (0,13 mL, 1,1 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura, passada 1 hora e passado 2 horas, cloreto de pivaloílo (0,065 mL, 0,53 mmole) e agitou-se a mistura durante 3,6 horas no total. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 20/1), para se obter o Composto 120 (88 mg, rendimento de 22 %). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,34 (s, 9H) , 2,96 (s, 3H), 4,06 (dd, J= 6,2, 13,7 Hz, 1H), 4,19 (s largo, 2H), 4,58 (dd, J= 7,0, 13,7 Hz, 1H), 6,20 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 7,27-7,55 (m, 5H) AP-EM (m/z): 371 (M++l)
Exemplo 114 (Composto 121)
Dissolveu-se o ácido 6-bromo-hexanóico (469 mg, 2,41 mmole), em diclorometano (15 mL) . Adicionou-se à solução cloreto de oxalilo (0,28 mL, 3,2 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 2 horas. O dissolvente evaporou-se a partir da mistura reaccional a pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante em diclorometano (15 mL) . Adicionou-se à solução o composto 120 (297 mg, 0,802 mmole), preparado no exemplo 113 e piridina (0,20 mL, 2,4 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura 132 ambiente, durante 1 hora. Concentrou-se então a mistura reaccional a pressão reduzida, adicionou-se ao residuo água e extraiu-se a solução com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 30/1), para se obter o composto 121 (315 mg, rendimento de 72 %) . RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,32 (s, 9H), 1,50 (m, 2H), 1,67 (m, 2H) , 1,86 (q, J= 6,7 Hz, 2H) , 2,34 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,40 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,99 (dd, J= 5,2, 13,6 Hz, 1H), 4,63 (dd, J= 8,2, 13,6 Hz, 1H), 5,24 (dd, J= 5,5, 7,9 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H), 8,40 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 547 (M++l)
Exemplo 115 (Composto 122)
Dissolveu-se o composto 121 (315 mg, 0,575 mmole), preparado no exemplo 114, em N,N-dietilformamida (9,5 mL). Adicionou-se à solução azida de sódio (187 mg, 2,88 mmole) e agitou-se a mistura, a 80 °C, durante 2 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (hexano/acetato de etilo = 1/2), para se obter o Composto 122 (211 mg, rendimento de 72 %). RMN do 1H (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,32 (s, 9H) , 1,42 (m, 2H), 1,55-1,74 (m, 4H) , 2,35 (t, J= 7,3 Hz, 2H) , 2,97 (s, 3H), 3,28 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 4,13 (dd, J= 7,2, 14,3 Hz, 1H) , 4,63 (dd, J= 8,3, 13,5 Hz, 1H) , 5,21 (dd, J= 5,2, 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H), 8,37 (s, 1H) 133 AP-EM (m/z): 510 (M++l)
Exemplo 116 (Composto 123)
Dissolveu-se o composto 122 (23,6 mg, 0,0463 mmole), preparado no exemplo 115, em tetra-hidrofurano (1,0 mL) .
Adicionou-se à solução trifenilfosfina (36,4 mg, 0,139 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 25 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol/amónia = 5/0,8/0,2), para se obter o Composto 123 (7,1 mg, rendimento de 32 %) . RMN do ΧΗ (270 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1,31 (s, 9H) , 1,47 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,97 (s, 3H) , 3,95 (d, J= 13,7 Hz, 1H), 4,14 (s largo, 3H) , 4,65 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 7,24-7,35 (m, 5H) AP-EM (m/z): 484 (M++l)
Exemplo 117 (Composto 124)
Dissolveu-se o composto 123 (5,0 mg, 0,010 mmole), preparado no exemplo 116, em diclorometano (0,4 mL).
Adicionou-se à solução piridina (0,0025 mL, 0,031 mmole) e cloreto de acetilo (0,0015 mL, 0,021 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 0,8 hora. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em 134 camada fina (clorofórmio/metanol = 20/1), para se obter o Composto 124 (3,9 mg, rendimento de 72 %) . RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,32 (s, 9H) , 1,37 (m, 2H), 1,53 (m, 2H) , 1,69 (m, 2H) , 1,98 (s, 3H) , 2,39 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H) , 3,24 (m, 2H) , 3,98 (dd, J= 5,2, 13,6 Hz, 1H), 4,64 (dd, J= 8,2, 13,5 Hz, 1H), 5,22 (dd, J= 5,4, 8,2 Hz, 1H), 5,68 (m, 1H) , 7,24-7,38 (m, 5H) , 9,08 (s, 1H) FAB-EM (m/z): 526 (M++l)
Exemplo 118 (Composto 125)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 3' -hidroxiacetofenona=4-etiltio-semicarbazona (342 mg, 70 %) , a partir de 3'-hidroxiacetofenona (279 mg, 2.05 mmole) e de 4-etiltio-semicarbazida (242 mg, 2,03 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 125 (90 mg, 60 %), a partir de 3'-hidroxiacetofenona=4-etiltio-semicarbazona (200 mg, 0,843 mmole), preparada antes, de anidrido acético (260 mg, 2,53 mmole) e de piridina (108 pL, 1,34 mmole). RMN do 1R (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,02 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 2,30 (t, J= 8,4 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,30-3,47 (s largo, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H)
Exemplo 119 (Composto 126)
De uma forma semelhante à do exemplo 65, obteve-se o composto 126 (81 mg, 49 %), a partir do composto 125 (187 mg, 0,515 mg), preparado no exemplo 118, de metanol (10 mL) e de carbonato de potássio (1,00 g, 7,24 mmole). 135 RMN do ΧΗ (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 2,01 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 2,29 (t, J= 8,4 Hz, 3H) , 3,40 (s largo, 2H) , 6, 65-6, 80 (m, 3H) , 7,13 (m, 1H) , 11,6 (s largo, 1H)
Exemplo 120 (Composto 127)
Dissolveu-se o composto 69 (50,5 mg, 0,172 mmole), preparado no exemplo 66, em diclorometano (0,5 mL) . Adicionou-se à solução trietilamina (17,4 mg, 0,172 mmole) e isocianato de etilo (13,6 pL, 0,172 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 12 horas. Adicionou-se à mistura reaccional 1 mole/L de ácido clorídrico e água e submeteu-se a mistura à separação. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. O dissolvente evaporou-se a pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol/água = 90/10/1), para se obter o Composto 127 (53,3 mg, 85 %) . RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,21 (t, J= 7,0 Hz, 3H) , 2.09 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 5,03 (s largo, 1H) , 7,06 (d largo, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,24-7, 35 (m, 3H), 8,41 (s largo, 1H)
Exemplo 121 (Composto 128)
De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 76, obteve-se o composto 128 (500 mg, 63 %), a partir de 3'-hidroxiacetofenona=tio-semicarbazona (398 mg, 1,90 mmole), preparada na etapa 1 do exemplo 59, de cloreto de isobutilo (1,56 mL, 7,60 mmole) e de piridina (721 mg, 9,12 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,09 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 1.10 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,21 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,22 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,29 (d, J= 7,3 Hz, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 2,78 (m, 1H) , 3,18 (m, 1H) , 7,00 (d largo, J= 7,3 Hz, 136 1Η) , 7,13 (s largo, 1H) , 7,25-7,33 (m, 2H) , 7,93 (s largo, 1H)
Exemplo 122 (Composto 129)
De uma forma semelhante à do exemplo 65, obteve-se o composto 129 (298 mg, 85 %) , a partir do Composto 128 (420 mg, 1,00 mmole), preparado no exemplo 121 e de carbonato de potássio (1,00 g, 7,24 mmole). RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,11 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 1,12 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,22 (d, J= 7,0 Hz, 3H) , 1,23 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H) , 2,51 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 5,60 (s largo, 1H), 6,63 (d largo, J= 7,3 Hz, 1H), 6,85 (s largo, 1H) , 6,94 (d largo, J= 7,9 Hz, 1H), 7,15 (t largo, J= 7,9 Hz, 1H), 8,00 (s largo, 1H)
Exemplo 123 (Composto 130)
De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 7 6, obteve-se o composto 130 (389 mg, 88 %), a partir de 2'- cloroacetofenona=tio-semicarbazona (253 mg, 1,11 mmole), preparada na etapa 1 do exemplo 53, cloreto de pivaloilo (546 pL, 4,44 mmole) e piridina (389 pL, 4,80 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,29 (s, 9H) , 1,30 (s, 9H) , 2,35 (s, 3H) , 7,20-7,27 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,95 (s largo, 1H)
Exemplo 124 (Composto 131)
De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 76, obteve-se o composto 131 (389 mg, 86 %), a partir de 2'- cloroacetofenona=tio-semicarbazona (400 mg, 1,89 mmole), preparada na etapa 1 do exemplo 53, de cloreto de isobutilo (594 pL, 5,67 mmole) e de piridina (538 mg, 6,80 mmole). 137 RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,10 (d, J= 6,6 Hz, 3H) , 1,12 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,23 (d, J= 6,9 Hz, 2H) , 1,25 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 2,39 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 7,22- 7.28 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 2H) , 7,96 (s largo, 1H)
Exemplo 125 (Composto 132)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(5-bromo-2-tienil)etanona=tio-semicarbazona (7,33 mg, 86 %), a partir de 1-(5-bromo-2-tienil)etanona (630 mg, 3,07 mmole) e de tio-semicarbazida (281 mg, 3,07 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se 0 eomposto 132 (158 mg, 58 %), a partir de 1-5-bromo-2-tienil)etanona=tio-semicarbazona (2,11 mg, 0,758 mmole), preparada antes e de anidrido acético (10 mL). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,15 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 6,84 (s largo, 1H) , 6,86 (s largo, 1H) , 8.29 (s largo, 1H)
Exemplo 126 (Composto 133)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(3-bromo-2-tienil)etanona=tio-semicarbazona, a partir de 1-(3-bromo-2-tienil)etanona (108 mg, 0,388 mmole) e de tio-semicarbazida (36,5 mg, 0,399 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 133 (139 mg, 99 %), a partir de 1- (3-bromo-2-tienil)etanona=tio-semicarbazona, preparada antes e de anidrido acético (10 mL). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,04 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 6,96 (s largo, 1H), 7,17 (s largo, 1H), 9,08 (s largo, 1H) 138
Exemplo 127 (Composto 134)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(3-cloro-2-tienil)etanona=tio-semicarbazona, a partir de 1-(3-cloro-2-tienil)etanona (137 mg, 0,853 mmole) e de tio-semicarbazida (78 mg, 0,853 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se o composto 134 (158 mg, 58 %) , a partir de 1—(3— cloro-2-tienil)etanona=tio-semicarbazona, preparada antes e de anidrido acético (10 mL). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,14 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 6,89 (d, J= 5,3 Hz, 1H) , 7,18 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,28 (s largo, 1H)
Exemplo 128 (Composto 135)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 1-(3-cloro-2-tienil)etanona=tio-semicarbazona (96,1 mg, 71 %) , a partir de 1-(3-cloro-2-tienil)etanona (92,9 mg, 0,578 mmole) e de tio-semicarbazida (52,9 mg, 0,578 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 76, obteve-se o composto 134 (90 mg, 60 %), a partir de 1—(3— cloro-2-tienil)etanona=tio-semicarbazona (86,9 mg, 0,372 mmole), preparada antes, de cloreto de pivaloilo (138 pL, 1,12 mmole) e de piridina (108 pL, 1,34 mmole). RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,33 (S, 9H) , 1,35 (s, 9H) , 2,43 (s, 3H), 6,90 (d, J= 6,3 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,97 (s largo, 1H) 139
Exemplo 129 (Composto 136)
Dissolveu-se o composto 14 (41 mg, 0,17 mmole) , preparado no exemplo 11, em acetonitrilo (0,5 mL). Adicionou-se à solução dicarbonato de di-terc-butilo (0,114 mg, 0,522 mmole) e DMAP (43 mg, 0,35 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 20/1), para se obter o composto 136 (24 mg, 41 %). RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,47 (s, 9H) , 2,21 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 7,14-7,48 (m, 6H) AP-EM (m/z): 334 (M'-l)
Exemplo 130 (Composto 137)
Dissolveu-se o composto 14 (74 mg, 0,31 mmole), preparado no exemplo 11, em N,N-dimetilformamida (2 mL) . Adicionou-se à solução hidreto de sódio a 60 % (50 mg, 1,3 mmole) e cloreto de dimetilcarbamoílo (0,116 mL, 1,26 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 40/1 e depois acetato de etilo/n-hexano = 3/1), para se obter o Composto 137 (44 mg, 46 %) . 140 RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,23 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 3,00 (s, 6H), 7,20-7,45 (m, 5H) AP-EM (m/z): 307 (M++l)
Exemplo 131 (Composto 138)
Etapa 1: Dissolveu-se brometo de cobre (II) (130 mg, 0,583 mmole), em acetonitrilo (5,4 mL). Adicionou-se à solução nitreto de terc-butilo (0,093 mL, 0,78 mmole) sob arrefecimento com gelo. Depois de se agitar durante 10 minutos, adicionou-se à mistura o composto 14 (180 mg, 0,486 mmole), preparado no exemplo 11 e agitou-se a mistura durante 1 hora com um aumento gradual da temperatura para a temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/18), para se obter a 3-acetil-5-bromo-2-metil-2-fenil-1,3, 4-tiadialina (145 mg, 84 %) .
Etapa 2: Dissolveu-se a 3-acetil-5-bromo-2-metil-2-fenil-1,3,4-tiadialina (50 mg, 0,17 mmole), preparada antes, em diclorometano (0,5 mL) . Adicionou-se à solução piperidina (0,033 mL, 0,33 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 20 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional mais piperidina (0,165 mL, 1,67 mmole) e agitou-se a mistura, à mesma temperatura, durante 5,5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em 141 camada fina (clorofórmio), para se obter o Composto 138 (12 mg, 24 %) . RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,60 (m, 6H) , 2,25 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 7,20-7,39 (m, 3H), 7,45 (m, 2H) AP-EM (m/z): 304 (M++l)
Exemplo 132 (Composto 139)
De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 131, obteve-se o composto 139 (38 mg, 59 %), a partir de 3-acetil-5-bromo-2-metil-2-fenil-l, 3,4-tiadialina (61 mg, 0,20 mmole), preparada na etapa 1 do exemplo 131 e de 4-metilpiperidina (0,483 mL, 4,08 mmole). RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 0,96 (d, J= 6,4 Hz, 3H) , 1,25 (m, 2H), 1,44-1,71 (m, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,88 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 7,20-7,49 (m, 3H), 7,46 (m, 2H) AP-EM (m/z): 318 (M++l)
Exemplo 133 (Composto 140)
Dissolveu-se o composto 118 (50 mg, 0,15 mmole), preparado no exemplo 111, em diclorometano (2 mL) . Adicionou-se à solução piridina (0,031 mL, 0,38 mmole) e cloreto de hexanoilo (0,053 mL, 0,38 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 2,5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional mais piridina (0,012 mL, 0,15 mmole) e cloreto de hexanoilo (0,021 mL, 0,15 mmole) e agitou-se a mistura, à mesma temperatura, durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em 142 camada fina (clorofórmio/metanol = 15/1), para se obter o Composto 140 (52 mg, 80 %). RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 0,96 (t, J= 6,6 Hz, 3H) , 1,22-1,41 (m, 4H) , 1,64 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,32 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H) , 3,98 (dd, J= 5,4, 13,9 Hz, 1H) , 4,60 (dd, J= 8,1, 13,9 Hz, 1H) , 5,38 (dd, J= 5,4, 8,1 Hz, 1H), 7,20-7,44 (m, 5H), 8,02 (s, 1H) AP-EM (m/z): 427 (M++l)
Exemplo 134 (Composto 141)
De uma forma semelhante à do exemplo 133, obteve-se o
Composto 141 (22 mg, 18 %), a partir do Composto 118 (100 mg, 0,305 mmole), preparado no exemplo 111, de piridina (0,062 mL, 0,78 mmole) e de cloreto de crotonoilo (0,075 mL, 0,78 mmole). RMN do XH (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,91 (dd, J= 1,7, 7,0 Hz, 3H) , 2,32 (s, 3H), 2,97 (s, 3H) , 3,99 (dd, J= 5,6, 13,9 Hz, 1H), 4,61 (dd, J= 7,6, 13,9 Hz, 1H) , 5,51 (dd, J= 5,6, 7,6
Hz, 1H), 5,86 (dd, J= 1,7, 15,2 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J= 7,0, 15,2 Hz, 1H), 7,22-7,41 (m, 5H), 8,49 (s, 1H) AP-EM (m/z): 397 (M++l)
Exemplo 135 (Composto 142)
De uma forma semelhante à do exemplo 133, obteve-se o composto 142 (42 mg, 70 %) , a partir do composto 118 (50 mg, 0,15 mmole), preparado no exemplo 111, de piridina (0,062 mL, 0,76 mmole) e de cloreto de ciclopropanocarbonilo (0,070 mL, 0,76 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0, 87-0, 98 (m, 4H) , 1,77 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 3,01 (s, 3H) , 3,97 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 7,22-7,42 (m, 5H) AP-EM (m/z): 397 (M++l) 143
Exemplo 136 (Composto 143)
De uma forma semelhante à do exemplo 133, obteve-se o composto 143 (24 mg, 22 %), a partir do composto 118 (80 mg, 0,24 mmole), preparado no exemplo 111, de piridina (0,069 mL, 0,85 mmole) e de cloreto de 2-acetoxi-isobutirilo (0,12 mL, 0,85 mmole). RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,65 (s, 3H) , 1,67 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H), 2,32 (8, 3H) , 2,97 (s, 3H) , 3,99 (dd, J= 5,5, 14,0 Hz, 1H), 4,61 (dd, J= 8,1, 14,0 Hz, 1H), 5,39 (dd, J= 5,5, 8,1 Hz, 1H), 7,29-7,46 (m, 5H) , 8,53 (s, 1H) AP-EM (m/z): 457 (M++l)
Exemplo 137 (Composto 144)
Dissolveu-se o composto 143 (21 mg, 0,045 mmole), preparado no exemplo 136, num dissolvente misto de metanol (1,6 mL) e água (0,8 mL). Adicionou-se à solução hidróxido de litio (11 mg, 0,45 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 3,5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 9/1), para se obter o Composto 144 (11 mg, 56 %). RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,44 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,85 (s largo, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,98 (dd, J= 5,6, 13,9 Hz, 1H) , 4,63 (dd, J= 7,8, 13,9 Hz, 1H) , 5,53 (dd, J= 5,6, 7,8 Hz, 1H) , 7,25-7,42 (m, 5H) , 9,36 (s, 1H) AP-EM (m/z): 415 (M++l) 144
Exemplo 138 (Composto 145)
De uma forma semelhante à do exemplo 133, obteve-se o composto 145 (53 mg, 86 %), a partir do Composto 118 (50 mg, 0,15 mmole), preparado no exemplo 111, de piridina (0,031 mL, 0,38 mmole) e de cloreto de metoxiacetilo (0,035 mL, 0,38 mmole). RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,32 (s, 3H) , 2,96 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 4,00 (s, 2H) , 4,00 (dd, J= 5,8, 13,9 Hz, 1H), 4,61 (dd, J= 7,8, 13,9 Hz, 1H) , 5,46 (dd, J= 5,8, 7,8
Hz, 1H), 7,25-7,44 (m, 5H), 8,94 (s, 1H) AP-EM (m/z): 401 (M++l)
Exemplo 139 (Composto 146)
De uma forma semelhante à do exemplo 133, obteve-se o composto 146 (105 mg, 85 %), a partir do composto 118 (100 mg, 0,305 mmole), preparado no exemplo 111, de piridina (0,062 mL, 0,76 mmole) e de cloreto de cloroacetilo (0,061 mL, 0,76 mmole). RMN do ^ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,34 (s, 3H) , 2,97 (s, 3H) , 4,02 (dd, J= 5,6, 14, 0 Hz, 1H) , 4,11 (d, J= 15, 9 Hz, 1H) , 4,18 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 4,62 (dd, J= 7,8, 14,0 Hz, 1H), 5,28 (dd, J= 5,6, 7,8 Hz, 1H), 7,22-7,43 (m, 5H) , 8,87 (s, 1H) AP-EM (m/z): 405 (M++l)
Exemplo 140 (Composto 147)
Dissolveu-se o composto 146 (50 mg, 0,12 mmole), preparado no exemplo 139, em metanol (1 mL) . Adicionou-se à solução dimetilamina aquosa a 50 % (0,033 mL) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional mais dimetilamina aquosa a 50 % (0,033 145 mL) e agitou-se a mistura, à mesma temperatura, durante 1,5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/acetona = 1/1), para se obter o Composto 147 (20 mg, 39 %). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,34 (s, 3H) , 2,38 (s, 6H), 2,96 (s, 3H), 3,06 (d, J= 17,3 Hz, 1H), 3,10 (d, J= 17,3 Hz, 1H) , 4,00 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 4,61 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 5,36 (largo, 1H), 7,25-7,41 (m, 5H) AP-EM (m/z): 414 (M++l)
Exemplo 141 (Composto 148)
De uma forma semelhante à do exemplo 133, obteve-se o composto 148 (304 mg, 74 %), a partir do composto 118 (297 mg, 0,903 mmole), preparado no Exemplo 111, de piridina (0,183 mL, 2,26 mmole) e de 4-(cloroformil)butirato de metilo (0,312 mL, 2,26 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,00 (m, 2H) , 2,32-2,56 (m, 4H) , 2,34 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,01 (dd, J= 5,4, 13,9 Hz, 1H), 4,63 (dd, J= 7,9, 13,9 Hz, 1H) , 5,45 (m, 1H), 7,21-7,49 (m, 5H), 8,54 (s, 1H) AP-EM (m/z): 457 (M++l)
Exemplo 142 (Composto 149)
De uma forma semelhante à do exemplo 137, a partir do composto 148 (262 mg, 0,573 mmole), preparado no exemplo 141, tratou-se com mono-hidrato de hidróxido de lítio (206 mg, 4,91 mmole) e adicionou-se à mistura reaccional gelo e 0,5 mole/L de ácido clorídrico e extraiu-se a mistura com uma 146 mistura de dissolventes de clorofórmio e metanol. Depois do extracto estar concentrado, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 43/7), para se obter o Composto 149 (222 mg, 88 %) . RMN do 1H (270 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1,89 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2,33 (t, J= 7,3 Hz, 2H) , 2,43 (t, J= 7,5 Hz, 2H) , 3,01 (s, 3H), 3,99 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 4,56 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 7,20-7,45 (m, 5H) AP-EM (m/z): 441 (M“-l)
Exemplo 143 (Composto 150)
Dissolveu-se o composto 149 (83 mg, 0,19 mmole) , preparado no exemplo 142, em 1,2-dicloroetano (3,2 mL). Adicionou-se à solução cloreto de tionilo (3,2 mL) e agitou-se a mistura, a 60 °C, durante 2,5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida e depois purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 20/1), para se obter o Composto 150 (61 mg, 76 %). RMN do 1H (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,09 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,80 (t, J= 6,5 Hz, 4H) , 3,05 (s, 3H) , 3,95 (dd, J= 3,7, 13,9 Hz, 1H) , 4,82 (dd, J= 9,6, 13,9 Hz, 1H) , 5,70 (dd, J= 3,7, 9,6 Hz, 1H), 7,29-7,47 (m, 3H), 7,58 (m, 2H) AP-EM (m/z): 425 (M++l)
Exemplo 144 (Composto 151)
De uma forma semelhante à do exemplo 133, obteve-se o Composto 151 (113 mg, 78 %) , a partir do composto 118 (100 mg, 0,305 mmole), preparado no exemplo 111, de piridina (0,062 mL, 0,76 mmole) e de cloreto de 4-bromobutirilo (0,088 mL, 0,76 mmole). 147 RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,20 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2,55 (t, J= 6,9 Hz, 2H) , 2,96 (s, 3H), 3,47 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,99 (dd, J= 5,5, 13,9 Hz, 1H) , 4,61 (dd, J= 7,9, 13,9 Hz, 1H), 5,37 (dd, J= 5,5, 7,9 Hz, 1H) , 7,23-7,42 (m, 5H), 8,18 (s, 1H) AP-EM (m/z): 476 (M“-l)
Exemplo 145 (Composto 152)
Dissolveu-se o composto 151 (70 mg, 0,15 mmole), preparado no exemplo 144, em N,N-dimetilformamida (1,8 mL) . Adicionou-se à solução hidreto de sódio a 60 % (9 mg, 0,2 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e 0 dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 9/1), para se obter o Composto 152 (51 mg, 88 %). RMN do 1H (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2,20 (m, 2H) , 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,95 (s, 3H) , 3,93 (m, 2H), 3,99 (dd, J= 5,5, 13,9 Hz, 1H), 4,61 (dd, J= 8,1, 13,9 Hz, 1H), 5,33 (dd, J= 5,5, 8,1 Hz, 1H), 7,25-7,44 (m, 5H) AP-EM (m/z): 397 (M++l)
Exemplo 146 (Composto 153)
De uma forma semelhante à do exemplo 133, obteve-se o composto 153 (120 mg, 80 %) , a partir do composto 118 (100 mg, 0,305 mmole), preparado no exemplo 111, de piridina (0,087 mL, 1,1 mmole) e de cloreto de 5-bromovalerilo (0,143 mL, 1,07 mmole). 148 RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,75-1, 98 (m, 4H) , 2,31 (s, 3H), 2,36 (t, J= 7,0 Hz, 2H) , 2,96 (s, 3H) , 3,40 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 3,99 (dd, J= 5,5, 13,9 Hz, 1H) , 4,61 (dd, J= 7,9, 13,9 Hz, 1H) , 5,40 (dd, J= 5,5, 7,9 Hz, 1H), 7,23-7,42 (m, 5H), 8,22 (s, 1H) AP-EM (m/z): 491, 493 (M++l)
Exemplo 147 (Composto 154)
De uma forma semelhante à do exemplo 145, obteve-se o composto 154 (36 mg, 72 %), a partir do composto 153 (60 mg, 0,12 mmole), preparado no exemplo 146 e de hidreto de sódio a 60 % (7 mg, 0,2 mmole). RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,81-2,02 (m, 4H) , 2,36 (s, 3H), 2,54 (m, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 3,85 (m, 2H) , 3,95 (dd, J= 4,8, 13,8 Hz, 1H), 4,56 (dd, J= 8,4, 13,8 Hz, 1H) , 5,41 (dd, J= 4,8, 8,4 Hz, 1H), 7,25-7,41 (m, 5H) AP-EM (m/z): 411 (M+ +1)
Exemplo 148 (Composto 155)
De uma forma semelhante à do exemplo 133, obteve-se o
Composto 155 (122 mg, 80 %), a partir do composto 118 (99 mg, 0,3,0 mmole), preparado no exemplo 111, de piridina (0,061 mL, 0,75 mmole) e de cloreto de 6-bromo-hexanoílo (0,115 mL, 0,754 mmole) . RMN do aH (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1, 40-1, 77 (m, 4H) , 1,87 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,35 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H) , 3,40 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,99 (dd, J= 5,4, 14,0 Hz, 1H), 4,60 (dd, J= 7,9, 14,0 Hz, 1H) , 5,36 (dd, J= 5,4, 7,9 Hz, 1H) , 7,20-7,43 (m, 5H), 8,06 (s, 1H) AP-EM (m/z): 505, 507 (M++l) 149
Exemplo 149 (Composto 156)
De uma forma semelhante à do exemplo 145, obteve-se o composto 156 (17 mg, 32 %) , a partir do composto 155 (63 mg, 0,12 mmole), preparado no exemplo 148 e de hidreto de sódio a 60 % (7 mg, 0,2 mmole). RMN do (270 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 1,55-1,78 (m, 6H) , 2,19 (s, 3H) , 2,68 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H) , 3,87 (dd, J= 7,9, 13,7 Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,29 (dd, J= 5,6, 13,7 Hz, 1H) , 7,20-7,41 (m, 6H) AP-EM (m/z): 425 (M++l)
Exemplo 150 (Composto 157)
Dissolveu-se o composto 99 (1,50 g, 3,21 mmole), preparado no exemplo 92, em metanol (30 mL) . Adicionou-se gradualmente à solução boro-hidreto de sódio (1,21 g, 32,0 mmole), a 50 °C e agitou-se a mistura, à mesma temperatura, durante 1,5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/metanol = 20/1), para se obter o Composto 157 (0,26 g, 21 %). RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,31 (s, 9H) , 2,62 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,22 (m, 1H) , 3,41 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,79 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 5H) AP-EM (m/z): 385 (M++l)
Exemplo 151 (Composto 158)
De uma forma semelhante à do exemplo 133, obteve-se o composto 158 (114 mg, 85 %), a partir do composto 157 (97 mg, 150 0,25 mmole) , preparado no exemplo 150, de piridina (0,051 mL, 0,63 mmole) e de cloreto de 4-bromobutirilo (0,073 mL, 0, 63 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13 ) δ (ppm) : 1,32 (s, 9H), 2,22 (m, 2H) , 2,58 (t, J= 7,4 Hz, 2H) , 2,65 (m, 1H) , 2,97 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,39 (m, 1H) , 3,49 (t, J= 6,2 Hz , 2H), 3, 62 (m, 1H) , 4,45 (t largo, 1H), 7 ,21-7,39 (m, 5H), 8, 00 (s, 1H) AP-EM (m/z): 533, 535 (M++l)
Exemplo 152 (Composto 159)
De uma forma semelhante à do exemplo 145, obteve-se o Composto 159 (64 mg, 68 %), a partir do composto 158 (110 mg, 0,206 mmole), preparado no exemplo 151 e de hidreto de sódio a 60 % (12 mg, 0,31 mmole). RMN do 1H (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,34 (s, 9H) , 2,23 (m, 2H) , 2,56 (m, 2H) , 2,61 (m, 1H) , 2,97 (s, 3H) , 3,27 (m, 1H) , 3,40 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 3,98 (m, 2H) , 4,01 (t largo, J= 3,5 Hz, 1H), 7,20-7,37 (m, 5H) AP-EM (m/z): 453 (M++l)
Exemplo 153 (Composto 160)
Dissolveu-se o composto 119 (21 mg, 0,052 mmole), preparado no exemplo 112, num dissolvente misto de tolueno (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL) . Adicionou-se à solução de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfu-reto (reagente de Lawesson) (43 mg, 0,11 mmole) e agitou-se a mistura, a 90 °C, durante 5 horas. Purificou-se a mistura reaccional por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 20/1), para se obter o composto 160 (15 mg, 67 %). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,30 (s, 9H) , 2,76 (S, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,08 (dd, J= 7,3, 13,8 Hz, 1H) , 5,03 (t, 151 J= 7,3 Hz, 1H), 5,54 (dd, J= 7,3, 13,8 Hz, 1H), 7,26-7,42 (m, 5H), 8,16 (s, 1H) AP-EM (m/z): 429 (M++l)
Exemplo 154 (Composto 161)
De uma forma semelhante à do exemplo 100, obteve-se o Composto 161 (70 mg, 37 %) , a partir do composto 106 (0,165 g, 0,393 mmole), preparado no exemplo 99, de cloreto de oxalilo (2 mL), de 2-metilamino)etanol (295 mg, 3,93 mmole) e de trietilamina (476 mg, 4,72 mmole). AP-EM (m/z): 475 (ΝΓ-1)
Exemplo 155 (Composto 162)
De uma forma semelhante à do exemplo 100, obteve-se o composto 162 (135 mg, 68 %), a partir do Composto 106 (0,165 g, 0,393 mmole), preparado no exemplo 99, de cloreto de oxalilo (2 mL) e de dietanolamina (413 mg, 3,93 mmole). AP-EM (m/z): 507 (M++l)
Exemplo 156 (Compostos 163 e 164)
De uma forma semelhante à do exemplo 100, obteve-se o composto 163 (6,2 mg, 5 %) e o composto 164 (36,1 mg, 31 %), a partir do composto 106 (0,099 g, 0,237 mmole), preparado no Exemplo 99, de cloreto de oxalilo (1,25 mL) e de 3-amino-l,2-propanodiol (92 pL, 1,19 mmole).
Composto 163 AP-EM (m/z): 493 (M++l) 152
Composto 164 AP-EM (m/z): 493 (M++l)
Exemplo 157 (Composto 165)
De uma forma semelhante à do exemplo 100, obteve-se o composto 165 (37 mg, 33 %), a partir do composto 115 (0,102 g, 0,236 mmole), preparado no exemplo 108, de cloreto de oxalilo (1,25 mL) e de 2-aminoetanol (144 mg, 2,36 mmole). AP-EM (m/z): 477 (M++l)
Exemplo 158 (Composto 166)
Dissolveu-se o composto 105 (0,200 g, 0,461 mmole), preparado no exemplo 98, em tetra-hidrofurano (2 mL) .
Adicionou-se à solução hidreto de aluminio e lítio (30 mg, 0,791 mmole), a 0 °C e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água e hidróxido de sódio aquoso a 30 %. Eliminou-se o precipitado insolúvel por filtração e concentrou-se o filtrado a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 9/1), para se obter o composto 166 (64,0 mg, 34 %). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,29 (s, 9H) , 1,32 (s, 9H) , 1,65 (m, 1H) , 2,08 (m, 1H) , 2,33 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 7,21-7,38 (m, 5H) , 7,95 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 404 (M"-l)
Exemplo 159 (Composto 167)
Dissolveu-se o composto 166 (0,0448 g, 0,110 mmole), preparado no exemplo 158, em N,N-dimetilacetamida (0,5 mL) . Adicionou-se à solução cloreto de sulfamoílo (51,1 mg, 0,442 153 mmole) , a 0 °C, com agitação e agitou-se a mistura, a 0 °C, durante 20 minutos. Depois adicionou-se à mistura reaccional água e agitou-se a mistura. Recolheu-se o sólido depositado por filtração e secou-se a pressão reduzida. Purificou-se o sólido resultante por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/metanol = 30/1), para se obter o composto 167 (30,2 mg, 57 %). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,29 (s, 9H) , 1,33 (s, 9H), 1,89 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,08 (s largo, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,93 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 483 (M"-l)
Exemplo 160 (Compostos 168 e 169)
Etapa 1: Dissolveu-se o cloridrato de 2-aminoacetofenona (4,56 g, 26,6 mmole) em diclorometano (250 mL). Adicionou-se à solução trietilamina (9,30 mL, 66,7 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C, adicionou-se à mistura cloreto de cloro-metano-sulfonilo (pureza de 90 %, 3,60 mL, 36,3 mmole) e agitou-se a mistura, à mesma temperatura, durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional 2 mole/L de ácido clorídrico e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo éter de dietilo e recolheram-se os cristais depositados por filtração e secou-se, para se obter 2-(clorometilsulfonilamino)acetofenona (5,00 g, 76 %). RMN do 1H (300 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 4,67 (s, 2H) , 4,94 (s, 2H), 7,54 (t, J= 8,1 Hz, 2H) , 7,67 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,97 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,01 (s largo, 1H) 154 AP-EM (m/z) : 247 (Μ+)
Etapa 2: Dissolveu-se 2-(clorometilsulfonilamino)ace-tofenona (1,00 g, 4,05 mmole), preparada antes e cloridrato de tio-semicarbazida (1,03 g, 8,07 mmole), em metanol (60 mL). Adicionou-se à solução ácido clorídrico concentrado (1,00 mL) e agitou-se a mistura, a 60 °C, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e adicionou-se ao resíduo acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sódio aquoso, saturado e submeteu-se a mistura à separação. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/1 e 2/1), para se obter 2-(clorometilsulfonilamino) acetofenona=tio-semicarbazona (0,51 g, 40 %) . RMN do ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 4,17 (s, 2H), 4,93 (s, 2H) , 7,37-7,42 (m, 3H) , 7,52-7,56 (m, 2H) , 8,13 (s largo, 1H), 8,48 (largo, 2H), 8,85 (s largo, 1H) AP-EM (m/z) : 319 (M+)
Etapa 3: Dissolveu-se 2-clorometilsulfonilamino)acetofe-nona=tio-semicarbazona (7,48 g, 23,4 mmole), preparada antes, em clorofórmio (250 mL) . Adicionou-se à solução piridina (11,4 mL, 141 mmole) e cloreto de pivaloílo (8,70 mL, 70,6 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional anidrido acético (4,40 mL, 46,6 mmole) e agitou-se novamente a mistura, à temperatura ambiente, durante 15 horas. Adicionou-se à mistura reaccional 2 mole/L de ácido clorídrico e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por 155 cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/1 e 2/1), para se obter o composto 168 (3,56 g, 25 %) e o composto 169 (1,77 g, 14 %) .
Composto 168 RMN do ΧΗ (300 MHz, DMSO-de) δ (ppm) : 1,16 (s, 9H) , 2,23 (s, 3H), 4,00 (dd, J= 11,3, 8,0 Hz, 1H), 4,47 (dd, J= 11,3, 2,5
Hz, 1H), 4,91 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 5H), 8,10 (s largo, 1H), 11,2 (s largo, 1H) AP-EM (m/z) : 44 6 (M+)
Composto 169 RMN do 2H (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,01 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 3,95 (d, J= 14,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J= 14,3 Hz, 1H), 4,91 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 5H) , 8,08 (s largo, 1H), 11,6 (s largo, 1H) AP-EM (m/z) : 404 (M+)
Exemplo 161 (Compostos 170 e 171)
Etapa 1: Dissolveu-se cloridrato de 2-aminoacetofenona (1,00 g, 5,85 mmole) , em diclorometano (50 mL). Adicionou-se à solução trietilamina (2,50 mL, 17,9 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Depois de se arrefecer a mistura reaccional para 0 °C, adicionou-se à mistura cloreto de cloroetano-sulfonilo (0,92 mL, 8,80 mmole) e agitou-se a mistura, à mesma temperatura, durante 15 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional 2 mole/L de ácido clorídrico e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo um 156 dissolvente misto de acetato de etilo e de n-hexano, para a cristalização, para se obter 2-(vinilsulfonilamino)acetofeno-na (0,42 g, 32 %) . RMN do (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 4,54 (d, J= 4,5 Hz, 2H) , 5,42 (s largo, 1H), 5,94 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J= 16,5 Hz, 1H) , 6,53 (dd largo, J= 16,2, 9,9 Hz, 1H) , 7,52 (t, J= 7,5 Hz, 3H), 7,65 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,93 (t, J= 5,1 Hz, 1H) AP-EM (m/z) : 225 (M+)
Etapa 2: Dissolveu-se 2-(vinilsulfonilamino)acetofenona (0,32 g, 1,42 mmole), preparada antes e cloridrato de tio-semicarbazida (0,27 g, 2,13 mmole), em metanol (20 mL) . Adicionou-se à solução ácido clorídrico concentrado (2 gotas) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional. Adicionou-se ao resíduo acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sódio, aquoso, saturado e submeteu-se a mistura à separação. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/1), para se obter 2-(vinilsulfonilamino)acetofeno-na=tio-semicarbazona (0,25 g, 58 %) . RMN do ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 4,10 (s, 2H) , 5,97 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 6,25 (d, J= 16,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J= 16,8, 9,9 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H) , 7,42 (s largo, 1H), 7,52-7,53 (m, 3H) , 7,81 (s largo, 1H), 8,70 (m, 1H) AP-EM (m/z) : 297 (M+)
Etapa 3: Dissolveu-se a 2-(vinilsulfonilamino)acetofeno-na=tio-semicarbazona (0,25 g, 0,83 mmole), preparada antes, em acetona (10 mL). Adicionou-se à solução piridina (0,34 mL, 4,17 mmole) e cloreto de pivaloílo (0,31 mL, 2,50 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 30 157 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional anidrido acético (0,16 mL, 1,66 mmole) e agitou-se novamente a mistura, durante 3 dias, à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional e adicionou-se ao resíduo acetato de etilo e 2 mole/L de ácido clorídrico e submeteu-se a mistura à separação. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso, saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 1/1), para se obter o composto 170 (0,18 g, 52 %) e o composto 171 (0,10 g, 26 %).
Composto 170 RMN do 1H (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,27 (s, 9H) , 2,31 (s, 3H), 3,87 (dd, J= 13,4, 5,0 Hz, 1H), 4,45 (dd, J= 13,4, 7,9
Hz, 1H) , 5,57 (s largo, 1H) , 5,92 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 6,25 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J= 16,5, 9,9 Hz, 1H) , 7,27-7,34 (m, 5H), 8,22 (s largo, 1H) AP-EM (m/z) : 424 (M+)
Composto 171 RMN do ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,29 (s, 9H) , 1,33 (s, 9H), 3,85 (dd, J= 13,5, 4,8 Hz, 1H), 4,49 (dd, J= 13,5, 8,1
Hz, 1H) , 5,29 (s largo, 1H) , 5,93 (d largo, J= 9,9 Hz, 1H) , 6,27 (d largo, J= 16,5 Hz, 1H), 6,53 (dd largo, J= 16,4, 9,6 Hz, 1H) , 7,27-7,34 (m, 5H), 8,06 (s largo, 1H) AP-EM (m/z) : 466 (M+)
Exemplo 162 (Composto 172)
Dissolveu-se o composto 170 (0,05 g, 0,11 mmole), preparado na etapa 3 do exemplo 161, em acetonitrilo (3 mL). 158
Adicionou-se à solução morfolina (0,10 mL) e agitou-se a mistura, a 80 °C, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de silica (clorofórmio/metanol = 10/1), para se obter o cComposto 172 (0,04 g, 77 %). RMN do ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,27 (s, 9H) , 2,33 (s, 3H) , 2,42-2,45 (m, 4H) , 2,78 (dquin, J= 16,5, 6,0 Hz, 2H) , 3,19 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3, 65-3, 68 (m, 4H) , 4,04 (dd, J= 14,1, 4,8 Hz, 1H), 4,55 (dd, J= 14,1, 7,5 Hz, 1H) , 5,73 (s largo, 1H), 7,30-7,38 (m, 5H), 8,05 (s largo, 1H) AP-EM (m/z) : 511 (M+)
Exemplo 163 (Composto 173)
De uma forma semelhante à do exemplo 162, obteve-se o composto 173 (0,03 g, 66 %), a partir do composto 170 (0,05 g, 0,11 mmole), preparado na etapa 3 do exemplo 161 e de etilamina aquosa a 70 % (0,10 mL). RMN do (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,10 (t, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,27 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 2,65 (quin, J= 7,2 Hz, 2H), 3,05-3,09 (m, 2H) , 3,18-3,20 (m, 2H) , 4,00 (d, J= 13,5 Hz, 1H) , 4,55 (d, J= 13,8 Hz, 1H) , 7,30-7,37 (m, 5H), 8,07 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 470 (M++l)
Exemplo 164 (Composto 174)
De uma forma semelhante à do exemplo 162, obteve-se o composto 174 (0,03 g, 67 %), a partir do composto 170 (0,05 g, 0,11 mmole), preparado na etapa 3 do exemplo 161 e de 2 mole/L de uma solução de dimetilamina e metanol (0,10 mL). RMN do XH (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,26 (s, 9H) , 2,24 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,71-2,81 (m, 2H), 3,12-3,19 (m, 2H), 4,00 159 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 4,56 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 6,00 (s largo, 1H), 7,31-7,36 (m, 5H), 8,06 (s largo, 1H) AP-EM (m/z) : 469 (M+)
Exemplo 165 (Composto 175)
De uma forma semelhante à do exemplo 162, obteve-se o composto 175 (0,03 g, 52 %), a partir do composto 170 (0,05 g, 0,11 mmole), preparado na etapa 3 do exemplo 161 e de 2-aminoetanol (0,10 mL). RMN do ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,26 (s, 9H) , 2,35 (s, 3H), 2,65-2,78 (m, 2H) , 3, 08-3, 30 (m, 4H) , 3,64 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,98 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J= 13,5 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H), 8,25 (s largo, 1H) AP-EM (m/z) : 485 (M+)
Exemplo 166 (Composto 176)
De uma forma semelhante à do exemplo 162, obteve-se o composto 176 (0,01 g, 26 %) , a partir do composto 171 (0,05 g, 0,11 mmole), preparado na etapa 3 do exemplo 161 e de etilamina aquosa a 70 % (0,10 mL). RMN do 1H (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,18 (m, 3H) , 1,28 (s, 9H) , 1,34 (s, 9H) , 2,63 (guin, J= 7,0 Hz, 2H), 2,73 (g largo, J= 6,3 Hz, 1H), 2,84 (q largo, J= 6,2 Hz, 1H), 3,18 (t largo, J= 6,6 Hz, 2H), 4,02 (d, J= 13,2 Hz, 1H) , 4,58 (d, J= 13,2 Hz, 1H) , 5,85 (s largo, 1H) , 7,27-7,35 (m, 5H) , 8,02 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 512 (M++l)
Exemplo 167 (Composto 177)
De uma forma semelhante à do exemplo 162, obteve-se o composto 177 (0,02 g, 39 %) , a partir do composto 171 (0,05 160 g, 0,11 mmole) , preparado na etapa 3 do exemplo 161 e de 2 mole/L de uma solução de dimetilamina e metanol (0,10 mL). RMN do 1H (300 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 1,28 (s, 9H) , 1,34 (s, 9H) , 2,25 (s, 6H) , 2,73 (q largo, J= 6,3 Hz, 1H) , 2,84 (q largo, J= 6,2 Hz, 1H) , 3,18 (t largo, J= 6,6 Hz, 2H) , 4,02 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,58 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 5,85 (s largo, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 8,02 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 512 (M++l)
Exemplo 168 (Composto 178)
De uma forma semelhante à do exemplo 11, obteve-se o composto 178 (64,0 mg, 38 %), a partir de carbometoxipropio- fenona=tio-semicarbazona (0,144 g, 0,543 mole), preparada na etapa 1 do exemplo 98, de anidrido acético (77 pL, 0,814 mmole) e de piridina (79 pL, 0,977 mmole). RMN do XH (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,13 (s, 3H) , 2,20-2,70 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 6,52 (s largo, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H)
Exemplo 169 (Composto 179)
De uma forma semelhante à do exemplo 15, obteve-se o composto 179 (24,0 mg, 94 %) , a partir do cComposto 178 (0,0200 g, 0,0650 mole), preparado no exemplo 168, de cloreto de pivaloilo (16 pL, 0,130 mmole) e de piridina (15 pL, 0,182 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,30 (s, 9H) , 2,10 (s, 3H), 2,17-2,75 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 7,18-7,32 (m, 5H) , 8,02 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 390 (M"-l) 161
Exemplo 170 (Composto 180)
Dissolveu-se o composto 100 (304 mg, 0,0690 mmole), preparado no exemplo 93 e hepta-hidrato de cloreto de césio (257 mg, 0, 690 mmole), em metanol (800 mL) . Adicionou-se gradualmente à solução boro-hidreto de sódio (522 mg, 13,8 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 20 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo 1 mole/L de ácido clorídrico (100 mL) e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/acetona/acetato de etilo/n-hexano = 9/1/1/1), para se obter o composto 180 (217 mg, 85 %) . RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,14 (t, J= 7,0 Hz, 6H) , 2,68 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,18 (s largo, 2H), 4,51 (s largo, 1H), 7,30 (m, 5H) AP-EM (m/z): 371 (M++l)
Exemplo 171 (Composto 181)
De uma forma semelhante à do exemplo 15, obteve-se o composto 181 (87,3 mg, 71 %) , a partir do composto 180 (100 mg, 0,270 mmole), preparado no exemplo 170, de piridina (65,4 pL, 0,810 mmole) e de cloreto de pivaloílo (83,4 pL, 0,676 mmole). AP-EM (m/z): 455 (M++l)
Exemplo 172 (Composto 182)
Dissolveu-se o composto 180 (60,6 mg, 0,170 mmole), obtido no exemplo 170, em diclorometano. Adicionou-se à solução piridina (63,2 pL, 0,788 mmole) e cloreto de 5- 162 bromovalerilo (23,0 pL, 0,172 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional 1 mole/L de ácido clorídrico e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em dimetil-sulfóxido (0,3 mL) . Adicionou-se à solução acetato de sódio (58,7 mg) e agitou-se a mistura, a 100 °C, durante 5 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional água (20 mL) e 1 mole/L de ácido clorídrico (20 mL) e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Depois, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia preparativa em camada fina (clorofórmio/acetona/acetato de etilo/n-hexano = 9/1/1/1), para se obter o composto 182 (42,5 mg, 45 %). AP-EM (m/z): 453 (M++l)
Exemplo 173 (Composto 183)
Dissolveu-se o composto 180 (100 mg, 0,270 mmole), preparado no exemplo 170 e piridina (31,5 pL, 0,389 mmole), em diclorometano (2 mL). Adicionou-se à solução cloreto de 4-bromobutirilo (37,5 pL, 0,324 mmole), a 0 °C e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 5 horas. Adicionou-se à mistura reaccional 1 mole/L de ácido clorídrico e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo metanol (20 mL) e carbonato de potássio (1,0 g) e agitou-se vigorosamente a mistura, à temperatura ambiente, durante 20 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional água e 1 mole/L de ácido clorídrico e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se. Purificou-se o resíduo por 163 cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/ acetona/acetato de etilo/n-hexano = 9/1/1/1), para se obter o composto 183 (27,6 mg, 37 %). RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,15 (d, J= 6,6 Hz, 6H) , 2,22 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,31-3,47 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,91-3,98 (m, 2H), 5,0 (s largo, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H) AP-EM (m/z): 437 (M“-l)
Exemplo 174 (Composto 184)
De uma forma semelhante à do exemplo 173, tratou-se o composto 180 (84,1 mg, 0,227 mmole), preparado no exemplo 170, com piridina (88,0 pL, 1,09 mmole) e cloreto de 5-bromovalerilo (121 pL, 0,908 mmole) e depois tratou-se com metanol e carbonato de potássio (1,0 g), para se obter o composto 184 (89,1 mg, 81 %). AP-EM (m/z): 485 (M++l)
Exemplo 175 (Composto 185)
De uma forma semelhante à da etapa 3 do exemplo 92, obteve-se o composto 185 (16,7 g, 85 %) , a partir de 3- (metilsulfonilamino)propiofenona=tio-semicarbazona (14,4 g, 47,9 mmole), cloreto de propionilo (16,7 mL, 192 mmole) e piridina (18,6 mL, 230 mmole). RMN do 2H (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,12 (t, J= 7,5 Hz, 3H) , 1,19 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,63 (m, 3H), 2,96 (s, 31H), 3,35 (m, 2H), 3,58 (m, 1H) , 4,55 (s largo, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 8,01 (s largo, 1H) 164
Exemplo 176 (Composto 186)
De uma forma semelhante à do exemplo 170, obteve-se o composto 186 (11,7 g, 81 %) , a partir do composto 185 (16,7 g, 40,5 mmole), preparado no exemplo 175, hepta-hidrato de cloreto de cério (15,1 g, 40,5 mole) e boro-hidreto de sódio (12,8 g, 338 mole). RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,13 (t, J= 8,7 Hz, 3H) , 2,61-2,71 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,27-3,47 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 1H), 4,21 (s largo, 2H), 4,65 (s largo, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H)
Exemplo 177 (Composto 187)
De uma forma semelhante à do exemplo 15, obteve-se o composto 187 (90,3 mg, 76 %), a partir do composto 186 (96,0 mg, 0,269 mmole), preparado no exemplo 176, piridina (65,4 pL, 0,810 mmole) e cloreto de pivaloilo (83,4 pL, 0,676 mmole). RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,13 (t, J= 6,0 Hz, 3H) , 1,28 (s, 9H), 2,66 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,35 (m, 2H) , 3,61 (m, 1H), 4,58 (s largo, 1H) , 7,32 (m, 5H) , 8,08 (s largo, 1H) AP-EM (m/z): 441 (M++l)
Exemplo 178 (Composto 188)
De uma forma semelhante à do exemplo 172, obteve-se o composto 188 (42,5 mg, 45 %) , a partir do composto 186 (100 mg, 0,221 mmole), preparado no exemplo 176, piridina (85 pL, 1,05 mmole), cloreto de 4-bromobutirilo (110 pL, 0,949 mmole) e carbonato de potássio (1,0 g) . RMN do ΧΗ (270 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,14 (t, J= 7,5 Hz, 3H) , 2,19 (m, 2H), 2,50-2,81 (m, 5H), 2,96 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 4,52 (s largo, 1H), 7,20-7,34 (m, 165 AP-EM (m/z): 424 (M'-l)
Exemplo 179 (Composto 189)
De uma forma semelhante à do exemplo 172, obteve-se o composto 189 (27,6 mg, 37 %), a partir do composto 186 (60,6 mg, 0,170 mmole), preparado no exemplo 176, piridina (63,2 pL, 0,788 mmole), cloreto de 5-bromovalerilo (110 pL, 0,949 mmole) e carbonato de potássio (1,0 g). RMN do 1H (270 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 1,14 (t, J= 7,5 Hz, 3H) , 1,79-1, 99 (m, 4H) , 2,54-2,75 (m, 5H), 2,96 (s, 3H), 3,19-3,27 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 1H), 3,83-3,95 (m, 2H), 4,36 (s largo, 1H), 7,20-7,37 (m, 5H) AP-EM (m/z): 439 (M++l)
Exemplo 180 (Composto 190)
De uma forma semelhante à do exemplo 170, obteve-se o composto 190 (86,5 mg, 0,248 mmole), a partir do composto 105 (1,01 g, 2,33 mmole), preparado no exemplo 98 e boro-hidreto de sódio (2,20 g, 58,2 mmole). RMN do (270 MHz, CDC13) δ (ppm): 1,30 (s, 9H) , 2,37-2,46 (m, 1H), 2,63-2,86 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,09 (s largo, 2H), 7,22-7,43 (m, 5H)
Exemplo 181 (Composto 191)
Obteve-se o composto 191 (89,5 mg, 29 %), da mesma maneira que no exemplo 133, a partir do composto 190 (86,5 mg, 0,248 mmole), preparado no exemplo 180 e cloreto de 4-bromobutirilo (57 pL, 0,495 mmole). AP-EM (m/z): 496 (M"-l) 166
Exemplo 182 (Composto 192)
Dissolveu-se o composto 191 (89,5 mg, 0,18 mmole), preparado no exemplo 181, em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) . Adicionou-se à solução hidreto de sódio a 60 % (14 mg, 0,359 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional ácido acético e água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina saturada e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo/n-hexano = 2/1), para se obter o composto 192 (30,2 mg, 40 %). RMN do XH (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,36 (s, 9H) , 2,17-2,42 (m, 3H), 2,53-2,84 (m, 4H), 3,38-3,50 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 7,22-7,39 (m, 5H)
Exemplo 183 (Composto 193)
De uma forma semelhante à do exemplo 99, obteve-se o composto 193 (21,7 mg, 74 %), a partir do composto 192 (30,2 mg, 0,723 mmole), preparado no exemplo 182 e hidróxido de sódio (8,7 mg, 0,217 mmole). AP-EM (m/z): 402 (M"-l)
Exemplo 184 (Composto 194)
De uma forma semelhante à do exemplo 100, obteve-se o composto 194 (7,3 mg, 30 %), a partir do composto 193 (21,7 mg, 0,054 mmole), preparado no Exemplo 183, cloreto de oxalilo (0,25 ml) e 2-aminoetanol (16 pL, 26,9 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,34 (s, 9H) , 2,17-2,28 (m, 3H) , 2,54-2,82 (m, 2H) , 3, 34-3, 46 (m, 3H) , 3,72 (dd, J= 167 4,0, 6,0 Hz, 2H) , 3,96 (q largo, J= 7,0 Hz, 2H) , 7,32-7,34 (m, 5H)
Exemplo 185 (Composto 195)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 2-acetoxi-l-indanona=tio-semicarbazona (3, 23 g, 57 %), a partir de 2-acetoxi-l-indanona (4,1 g> 21 ,6 mmole) e de cloridrato de tio-semicarbazida (3,0 g, 23 ,7 mmole).
Etapa 2: De uma forma semelhante à da etapa 2 do exemplo 1, obteve-se acetato de 3-acetil-5-aminoespiro[1,3, 4-tia-diazolin-2,1'-indan]-2'-ilo (187,4 mg, 48 %), a partir de 2-acetoxi-l-indanona=tio-semicarbazona (335,5 mg, 1,27 mmole), preparada antes, piridina (13 mL) e anidrido acético (136 pL, 1,53 mmole).
Etapa 3: Dissolveu-se acetato de 3-acetil-5-amino-espiro[1,3,4-tiadiazolin-2,1'-indan]-2'-ilo (163,8 mg), preparado antes, em diclorometano (2,0 mL). Adicionou-se à solução piridina (520 pL, 6,44 mmole) e cloreto de pivaloílo (661 pL, 5,36 mmole) e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Adicionou-se à mistura reaccional água e clorofórmio e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a camada orgânica com cloreto de sódio aquoso saturado e depois secou-se sobre sulfato de sódio anidro e o dissolvente evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de silica (clorofórmio/acetato de etilo = 3/2), para se obter o composto 195 (118,0 mg, 57 %) , sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros. AP-EM (m/z): 390 (M++l) 168
Exemplo 186 (Composto 196)
Dissolveu-se o composto 195 (90,3 mg, 0,233 mmole), preparado no exemplo 185, numa solução de amónia em metanol a 10 % (4,8 mL) e deixou-se a solução em repouso, à temperatura ambiente, durante 6 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e depois purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio/acetato de etilo = 3/2), para se obter o composto 196 (16,6 mg, 20 %), sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros. FAB-EM (m/z): 348 (M++l)
Exemplo 187 (Composto 197)
Etapa 1: De uma forma semelhante à da etapa 1 do exemplo 1, obteve-se a 4-acetoxi-l-indanona=tio-semicarbazona (2,78 g, 80 %) , a partir de 4-acetoxi-l-indanona (2,51 g, 13,2 mmole) e de cloridrato de tio-semicarbazida (1,85 g, 14,5 mmole) .
Etapa 2: De uma forma semelhante à do exemplo 11, obteve-se o composto 197 (193, 9 mg, 39 %), a partir de 4- acetoxi-l-indanona=tio-semicarbazona (364,5 mg, 1,38 mmole), preparada antes, anidrido acético (123 pL, 1,38 mmole) e piridina (112 pL, 1,38 mmole). RMN do 1H (300 MHz, CDC13) δ (ppm) : 2,18 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H), 2,59-2, 68 (m, 1H), 2,76-2,86 (m, 1H), 3,09-3, 30 (m, 2H) , 4,17 (s largo, 2H) , 6,99 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H) , 7,31 (m, 2H)
Exemplo 188 (Composto 198)
De uma forma semelhante à do exemplo 15, obteve-se o composto 198 (136 mg, 98 %), a partir do composto 197 (108,8 169 mg, 0,356 mmole), preparado no exemplo 187, piridina (346 pL, 4,28 mmole) e cloreto de pivaloílo (439 pL, 3,56 mmole). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) δ (ppm) : 1,34 (s, 9H) , 2,18 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H), 2,56-2,63 (m, 1H) , 2,79-2,92 (m, 1H) , 3,08-3,22 (m, 2H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 8,08 (s largo, 1H)
Exemplo 189 (Composto 199)
De uma forma semelhante a do exemplo 186, obteve-se o composto 199 (70,0 mg, 94 %), a partir do composto 198 (83,1 mg, 0,214 mmole), preparado no exemplo 188 e uma solução de amónia em metanol a 10 % (4,2 mL). RMN do ΧΗ (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,34 (s, 9H) , 2,21 (s, 3H), 2,58-2,67 (m, 1H), 2,81-2,91 (m, 1H), 3,07-3,27 (m, 2H), 5,25 (s largo, 1H), 6,62 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,10 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,99 (s largo, 1H)
Exemplo 190 (Comprimidos)
Obtêm-se comprimidos compreendendo a composição que se segue, de acordo com um processo convencional.
Composto 1 5 mg Lactose 60 mg Amido de batata 30 mg Álcool de polivinilo 2 mg Estearato de magnésio 1 mg Corante de alcatrão traços
Aplicabilidade Industrial A presente invenção tem por objecto um derivado de tiadiazolina ou um seu sal, aceitável sob o ponto de vista 170 farmacológico, que é útil para o tratamento terapêutico de um tumor maligno em seres humanos, por exemplo, cancro da mama, cancro do estômago, cancro do ovário, cancro do cólon, cancro do pulmão, tumor do cérebro, cancro da laringe, cancro hematológico, tumor urinário ou genital incluindo cancro da bexiga e cancro da próstata, cancro renal, carcinoma da pele, carcinoma hepático, cancro pancreático ou cancro do útero. Além disso, a presente invenção tem por objecto um agente anti-tumor que compreende, como ingrediente activo, um derivado de tiadiazolina ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
Lisboa, 2 de Novembro de 2010. 171

Claims (40)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um derivado de tiadiazolina, representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico, para o fabrico de um medicamento que é um agente anti-tumor: R3 v
    (I) caracterizado pelo facto de R1 representar (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (c) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (e) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (f) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou (g) arilo substituído ou insubstituído; R4 representar (a) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (b) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou (f) arilo substituído ou insubstituído; 1 R2 representar (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (c) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (e) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (f) -C(=W)R6 [em que W representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, R6 representa (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (iv) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (v) arilo substituído ou insubstituído, (vi) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, (vii) -NR7R8 (em que R7 e R8 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, arilo substituído ou insubstituído ou um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou R7 e R8 combinam-se com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído), 2 (viii) -OR9 (em que R9 representa alquilo CR- 10 substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído), ou (ix) -SR10 (em que R10 representa alquilo Ci-10 substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído)], (g) -NRnR12 {em que R11 e R12 são iguais ou diferentes e representam, cada um, (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo CR-10 substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (iv) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, ou (v) -C(=0)R13 [em que R13 representa alquilo Ci-10 substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, arilo substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, -NR7aR8a (em que R7a e R8a têm os mesmos significados que R7 e R8 mencionados antes, respectivamente) ou -OR9a (em que R9A tem 0 mesmo significado que o R9 mencionado antes)] } ou (h) -SO2R14 (em que R14 representa 3 (i) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (ii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (iii) arilo substituído ou insubstituído, ou (iv) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído), R1 e R2 combinarem-se com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo heterocíclico substituído ou in substituído, R5 representar (a) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (b) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, ou (f) arilo substituído ou insubstituído ou R4 e R5 combinarem-se para representar - (CR28R29)mi-Q- / /--«T) 2 8At~) 2 9A \ r (CR R )m2- {em que Q representa uma ligação simples, fenileno substituído ou insubstituído ou cicloalquileno C3-8, ml e m2 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um número inteiro de 0 a 4, com a condição de que ml e m2 não sejam 0 ao mesmo tempo, R , R , R e R sao iguais ou diferentes e representam, cada um, 4 (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo Ci-io substituído ou in- substituído, o n o n (c) -0R [em que R representa (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo Ci-io substituído ou in- substituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (iv) -CONR31R32 (em que R31 e R32 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou in substituído) , (v) -SC>2NR33R34 (em que R33 e R34 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo Ch-io substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído) ou (vi) -COR35 (em que R35 representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído)], (d) -NR36R37 [em que R36 e R37 são iguais ou diferentes e representam, cada um, (i) um átomo de hidrogénio, 5 (ii) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (iii) -COR38 (em que R38 representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, arilo substituído ou insubstituído, alcoxilo Ci-io substituído ou insubstituído, ariloxilo substituído ou insubstituído, amino, (alquil Ci-io)amino substituído ou insubstituído, di(alquil Ci-io) amino substituído ou insubstituído ou arilamino substituído ou insubstituído) ou (ív) -SO2R (em que R representa alquilo Ci-10 substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído)], ou (e) -C02R4° (em que R40 representa um átomo de hidrogénio, alquilo C1-10 substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído), e quando ml ou m2 representam um número inteiro de 2 ou mais, cada R28, R29, R28A e R29A podem ser iguais ou diferentes, respectivamente e quaisquer dois de R28, R29, R28a e R29a, que estão ligados aos dois átomos de carbono adjacentes podem combinar-se para formar uma ligação}, e R3 representar 6 (a) um átomo de hidrogénio ou (b) -C(=Wa)R6a (em que WA e R6a têm os significados dados anteriormente para W e R6, respectivamente); em que os substituintes no alquilo Ci-io substituído, no alcoxilo Ci-io substituído, no alcenilo C2-8, no alcinilo C2-8 substituído, no cicloalquilo C3-8 substituído, no (alquil Ci_io)amino substituído e no di(alquil Ci-io)amino substituído são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo A que consiste em (1) halogéneo, (2) oxo, (3) hidroxilo, (4) nitro, (5) azido, (6) cicloalquilo C3-8, (7) arilo, (8) um grupo heterocíclico, (9) arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes), (10) um grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído mencionados antes), (11) -CONR15R16 <em que R15 e R16 são iguais ou diferentes e representam, cada um, (i) um átomo de hidrogénio, (ii) hidroxilo, (iii) cicloalquilo C3-8, (iv) alquilo C1-10, (v) alcenilo C2-8, (vi) arilo, (vii) um grupo heterocíclico, (viii) arilo substituído (os substituintes no referido arilo 7 substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes), (ix) um grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído mencionados antes) ou (x) alquilo Ci-io substituído {no referido alquilo Ci-io substituído, os substituintes são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em hidroxilo, alcoxilo Ci-io, oxo, carboxilo, (alcoxi Ci-io) carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, -CONR15aR16a [em que R15A e R16a são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, hidroxilo, alquilo Ci-io ou alquilo Ci-io substituído (no referido alquilo Ci-io substituído, os substituintes (a) são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em hidroxilo, alcoxilo Ci-io, oxo, carboxilo, (alcoxi Ci-io) carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, amino, (alquil Ci-io)amino e di(alquil Ci-io) amino) ou R15a e R16A combinam-se para formar um grupo heterocíclico em conjunto com o átomo de azoto adjacente, NR41R42 [em que R41 e R42 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-io, alcanoílo C2-11, aroílo, arilo, um grupo heterocíclico, alquilo C1-10 substituído (os substituintes no referido alquilo Ci-10 substituído têm o mesmo significado que os substituintes mencionados antes no (a) alquilo C1-10 substituído), um alcanoílo C2-11 substituído (no referido alcanoílo C2-11 substituído, os substituintes (b) são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em hidroxilo, alcoxilo Ci_i0, oxo, carboxilo, (alcoxi Ci-io) carbonilo, amino, (alquil Ci-io)amino e di(alquil Ci-io) amino) , aroílo substituído (os substituintes no referido aroílo substituído têm o mesmo significado que os substituintes mencionados antes (b) no alcanoílo C2-11 substituído), arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes) ou grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído mencionados antes) ou R41 e R42 combinam-se para formar um grupo heterocíclico ou um grupo heterocíclico substituído, em conjunto com o átomo de azoto adjacente (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente mencionados antes) ou R15 e R16 combinam-se para formar um grupo heterocíclico ou um grupo heterocíclico substituído, em conjunto com 0 átomo de azoto adjacente (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente mencionado antes)>, (12) -CO2R26 {em que R26 representa (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo C1-10, (iii) cicloalquilo C3-8, (iv) alcenilo C2-8, (v) alcinilo C2-8, (vi) 9 arilo, (vii) arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes) ou (viii) alquilo Ci-io substituído {no referido alquilo Ci-io substituído, os substituintes (c) são iguais ou diferentes ela 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em hidroxilo, halogéneo, alcoxilo Ci-io, oxo, carboxilo, (alcoxi Ci-io) carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, -CONR15bR16b (em que R15B e Rl6B têm os mesmos significados que os mencionados antes para R15 e R16, respectivamente) e -NR41AR42A (em que R41a e R42a têm os mesmos significados que os mencionados antes para R41 e R42, respectivamente) ] }, (13) -COR26a (em que R26A tem o mesmo significado que o de de R26 mencionado antes, (14) -NR17R18 <em que R17 e R18 são iguais ou diferentes e representam, cada um, (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo Ci-io, (iii) alcenilo C2-B, (iv) aroílo, (v) arilo, (vi) um grupo heterocíclico, (vii) cicloalquilo C3-8, (viii) ar(alquiloxi C7-15) carbonilo, (ix) alquilo C1-10 substituído {no referido alquilo C1-10 substituído, os substituintes (d) são iguais ou diferentes ela 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em hidroxilo, alcoxilo Ci_i0, oxo, carboxilo, (alcoxi C1-10) carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes) um grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o 10 mesmo significado que os substituintes no grupo heterociclico substituído mencionados antes), -0 (CH2CH2O) nR19 (em que n representa um número inteiro de 1 a 15 e R19 representa alquilo C1-10), -CONR15cR16c (em que R15c e R16c têm os mesmos significados que os mencionados antes para R15 e R16, respectivamente), -SO2R24 [em que R24 representa alquilo C1-10, arilo ou arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes) e -NR41BR42B (em que R41b e R42b têm os mesmos significados que os mencionados antes para R41 e R42, respectivamente)}, (x) arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes), (xi) um grupo heterociclico substituído (os substituintes no referido grupo heterociclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterociclico substituído mencionados antes), (xii) -COR26b {em que R26b alquilo C1-10, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, arilo, alquilo C1-10 substituído (os substituintes no referido alquilo C1-10 substituído têm o mesmo significado que os substituintes mencionados antes no (c) alquilo C1-10 substituído) , arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes), -NR26cR26D (em que R26c e R26d são iguais ou diferentes e têm os mesmos significados que os mencionados antes para R26) ou -OR27 [em que R27 representa alquilo C1-10, arilo, alquilo Ci-10 substituído (os substituintes no referido alquilo C1-10 substituído têm o mesmo 11 significado que os substituintes mencionados antes no alquilo Ci-10 substituído de (c)) ou arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm 0 mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados Ο Ο antes) ] } ou (xm) -SO2R (em que R tem o mesmo significado que o mencionado antes para R26) ou R17 e R18 combinam-se para formar um grupo heterocíclico ou um grupo heterocíclico substituído em conjunto com o átomo de azoto adjacente (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente mencionados antes)>, (15) -N+R20R21R22X" (em que R20 e R21 são iguais ou diferentes e representam, cada um, alquilo C1-10 ou R20 e R21 combinam-se para formar um grupo heterocíclico em conjunto com o átomo de azoto adjacente, R22 representa alquilo C1-10 e X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo), (16) -OR23 {em que R23 representa (i) alquilo C1-10, (ii) cicloalquilo C3-8, (iii) arilo, (iv) um grupo heterocíclico, arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes), (vi) um grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído mencionados antes), (vii) alquilo C1-10 substituído [no referido alquilo C1-10 substituído, os substituintes (e) são iguais ou 12 diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em hidroxilo, halogéneo, alcoxilo Ci-io, oxo, carboxilo, (alcoxi Ci-10)carbonilo, arilo, um grupo heterocíclico, arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes), um grupo heterocíclico substituído (os substituintes no referido grupo heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes no grupo heterocíclico substituído mencionados antes), -0 (CH2CH20) nAR19A (em que nA e R19a têm os mesmos significados que os mencionados antes para n e R19, respectivamente), -CONR15dR16d (em que R15d e R16D têm os mesmos significados que os mencionados antes para R15 e R16, respectivamente) e -NR41CR42C (em que R41c e R42c têm os mesmos significados que os mencionados antes para R41 e R42, respectivamente) ] , (viii) -COR26F (em que R26F tem o mesmo significado que o mencionado antes para R26) ou (ix) -CONR15eR16e (em que R15E e R16E têm os mesmos significados que os mencionados antes para R15 e R16, respectivamente)}, (17) -SR23a (em que R23A tem o mesmo significado que o mencionado antes para R23), (18) -SO2R25 [em que R25 representa (i) alquilo C1-10, (ii) cicloalquilo C3-8, (iii) arilo, (iv) alquilo Ci-10 substituído (os substituintes no referido alquilo C1-10 substituído têm o mesmo significado que os substituintes mencionados antes no alquilo Ci-10 substituído de (c)) , (v) arilo substituído (os substituintes no referido arilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes no arilo substituído mencionados antes) ou (vi) -NR15FR16F (em 13 que R15f e R16F têm os mesmos significados que os mencionados antes para R15 e R16, respectivamente) ], e (19) -0S02R25a (em que R25A tem o mesmo significado que o mencionado antes para R25) ; em que os substituintes no arilo substituído, no ariloxilo substituído, no arilamino substituído e no fenileno substituído são iguais ou diferentes e 1 a 3 dos substituintes seleccionam-se no grupo B que consiste em (1) halogéneo, (2) alquilo Ci-io, (3) nitro, (4) oxo, (5) hidroxilo, (6) alcoxilo Ci-io, (7) amino, (8) (alquil Ci-io) amino, (9) di (alquil Ci_io) amino, (10) (alquil Ci-io) aminocarboniloxilo, (11) di (alquil Ci-io) aminocarboniloxilo, (12) alcanoílo C2_g, (13) (alcanoil C2-g) amino, (14) alcanoiloxilo C2-g, (15) arilo, (16) arilsulfonilo, (17) amino heterocíclico, (18) aroílo, (19) carboxilo, (20) (alcoxi Ci-io) carbonilo, (21) ciano, (22) metilenodioxilo, 14 (23) alquilo Ci-io substituído (no referido alquilo Ci-io substituído os substituintes (f) são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em halogéneo, oxo, carboxilo, (alcoxi Ci-10) carbonilo, amino, (alquil Ci-io) amino, di(alquil Ci-io)amino, hidroxilo e alcoxilo Ci-io), (24) arilsulfonilo substituído (os substituintes no referido arilsulfonilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes (f) mencionados antes), e (25) amino heterocíclico substituído (os substituintes no referido amino heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes (f) mencionados antes), e em que os substituintes no grupo heterocíclico substituído e no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente, são iguais ou diferentes e 1 a 3 dos substituintes seleccionam-se no grupo C que consiste em (1) halogéneo, (2) alquilo Ci-io, (3) nitro, (4) oxo, (5) hidroxilo, (6) alcoxilo Ci-io, (7) amino, (8) (alquil Ci-io)amino, (9) di (alquil Ci-io) amino, (10) (alquil Ci-io) aminocarboniloxilo, (11) di (alquil Ci-io) aminocarboniloxilo, (12) alcanoílo C2-9/ (13) (alcanoil C2-9) amino, 15 (14) alcanoiloxilo C2-g, (15) arilo, (16) arilsulfonilo, (17) amino heterocíclico, (18) aroílo, (19) carboxilo, (20) (alcoxi Ci-io) carbonilo, (21) ciano, (22) metilenodioxilo, (23) alquilo Ci-io substituído (no referido alquilo Ci-io substituído os substituintes (f) são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em halogéneo, oxo, carboxilo, (alcoxi Ci-io) carbonilo, amino, (alquil Ci-io) amino, di(alquil Ci-io) amino, hidroxilo e alcoxilo Ci-io) , (24) arilsulfonilo substituído (os substituintes no referido arilsulfonilo substituído têm o mesmo significado que os substituintes (f) mencionados antes), e (25) amino heterocíclico substituído (os substituintes no referido amino heterocíclico substituído têm o mesmo significado que os substituintes (f) mencionados antes), e (26) oxo>.
  2. 2. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de R4 representar (a) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (b) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (e) um grupo heterocíclico substituído ou 16 insubstituído ou (f) arilo substituído ou insubstituído e R5 representa (d) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou (f) arilo substituído ou insubstituído, ou R4 e R5 em combinação representarem - (CR28R29) mi-Q-(CR28aR29a) m2_.
  3. 3. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de R5 representar (a) alquilo Ci-10 substituído ou insubstituído, (b) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído ou (d) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído.
  4. 4. Utilização, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de R5 representar (f) arilo substituído ou insubstituído ou (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído.
  5. 5. Utilização, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de R5 representar fenilo substituído ou insubstituído ou tienilo substituído ou insubstituído. acordo com uma qualquer das a 5, caracterizada pelo facto de R4 alquilo C1-10 substituído ou in-
  6. 6. Utilização, de reivindicações 1 representar (a) substituído.
  7. 7. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de R4 e R5, em combinação, representarem - (CR28R29) mi-Q- (CR28aR29a) m2-. 17
  8. 8. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de R4 e R5, em combinação, representarem - (CH2) mi-Q- (CH2) m2-.
  9. 9. Utilização, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo facto de Q representar fenileno substituído ou insubstituído.
  10. 10. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto de R1 representar (a) um átomo de hidrogénio ou (b) alquilo Ci-10 substituído ou insubstituído.
  11. 11. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto de R1 representar (a) um átomo de hidrogénio.
  12. 12. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo facto de R2 representar (f) -C(=W)R6.
  13. 13. Utilização, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo facto de R6 representar (ii) alquilo Ci-10 substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído ou (iv) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído.
  14. 14. Utilização, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizada pelo facto de W representar um átomo de oxigénio.
  15. 15. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto de R1 e R2 combinarem-se para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, em conjunto com 0 átomo de azoto adjacente. 18
  16. 16. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo facto de R3 representar -C(=WA)R6A.
  17. 17. Utilização, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de R6a representar (ii) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído ou (iv) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído.
  18. 18. Utilização, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de R6A representar alquilo Ci_i0.
  19. 19. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 16 a 18, caracterizada pelo facto de WA representar um átomo de oxigénio.
  20. 20. Derivado de tiadiazolina representado pela fórmula geral (IA) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico:
    caracterizado pelo facto de 1 R R representar (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (c) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, 19 (e) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (f) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou (g) arilo substituído ou insubstituído; 4R R representar (a) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (b) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou (f) arilo substituído ou insubstituído; R representar (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (c) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído, (d) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, (e) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, (f) -C(=Wb)R6b [em que WB representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, R6b representa (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, 20 (iv) cicloalquilo C3_8 substituído ou insubstituído, (v) arilo substituído ou insubstituído, (vi) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, (vii) -NR7bR8b (em que R7B e R8b são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, alcenilo C2_8 substituído ou insubstituído, cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, arilo substituído ou insubstituído ou um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou R7B e R8b combinam-se com o átomo de azoto adjacente para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído), (viii) —0R9b (em que R9B representa alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído) ou (ix) -SR10b (em que R10B representa alquilo Ci-10 substituído ou insubstituído, alcenilo C2_8 substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído)], (g) -NR11bR12b {em que R11B e R12B são iguais ou diferentes e representam, cada um, (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, 21 (iv) cicloalquilo C3_8 substituído ou insubstituído, ou (v) -C(=0)R13b [em que R13B representa alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, arilo substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído , -NR7bR8b (em que R7b e R8B têm os mesmos significados que R7B e R8b mencionados antes, respectivamente), ou -0R9b (em que R9b tem 0 mesmo significado que R9 mencionado antes)]} ou (h) -S02R14b (em que R14B representa (i) alquilo Ci-io substituído ou insubs tituído, (ii) alcenilo C2-8 substituído ou insubs tituído, (iii) arilo substituído ou insubstituído, ou (iv) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído), R1b e R2b combinarem-se com 0 átomo de azoto adjacente para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, C-R R representar (a) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, ou (b) arilo substituído ou insubstituído, ou 22 R4b e R5B combinam-se para representar - (CR28BR29B) pi-Qb- (CR28BBR29BB)p2_ {em que g Q representa uma ligação simples, fenileno substituído ou insubstituído ou cicloalquileno C3-8, pl e p2 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um número inteiro de 0 a 4, com a condição de que pl e p2 não sejam 0 ao mesmo tempo, R28B, R29b, R28bb e r29bb s~0 iguais ou diferentes e representam, cada um, (a) um átomo de hidrogénio, (b) alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, (c) -OR30b [em que R30b representa (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo Ci-10 substituído ou insubs- tituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubs- tituído, (iv) -CONR31bR; 32B (em que R31b e R32B são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo C1-10 substituído ou insubstituído ou um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído), (v) -SC>2NR33bR34b (em que R33B e R34B são iguais ou diferentes e representam, cada um, um átomo de hidrogénio, alquilo C1-10 substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído) ou 23 (vi) -COR35b (em que R35B representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído)], (d) -NR36bR37b [em que R36B e R37B são iguais ou diferentes e representam, cada um, (i) um átomo de hidrogénio, (ii) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (iii) -COR38b (em que R38b representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído, arilo substituído ou insubstituído, alcoxilo Ci-io substituído ou insubstituído, ariloxilo substituído ou insubstituído, amino, (alquil Ci-io)amino substituído ou insubstituído, di(alquil Chio) amino subs-tituído ou insubstituído ou arilamino substituído ou insubstituído) ou (iv) -SCtR395 (em que R39b representa alquilo Ci_ 10 substituído ou insubstituído, um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído)], ou (e) -CCtR400 (em que R40B representa um átomo de hidrogénio, alquilo Ci-io substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído) e quando pl ou p2 representam um número inteiro de 2 ou mais, cada R28b, R29b, r28bb e r29bb podem ser iguais ou diferentes, respectivamente e quaisquer dois de R28B, 24 R29B, r28bb e r29bb^ gUe est,ã0 ligados aos dois átomos de carbono adjacentes podem combinar-se para formar uma ligação}, e 9D R representar (a) um átomo de hidrogénio ou (b) -C(=Wbb)R6bb (em que WBB e R6BB têm os signifi-cados dados anteriormente para W e R , respecti-vamente), com a condição de R2b e R3b serem iguais, para ser -CONHR80 (em que R8C representa alquilo Ci-io substituído ou insubstituído ou arilo substituído ou insubstituído) e um de R4b e R5B representa alquilo Ch-io substituído ou insubstituído, então o outro de R4B e R5B representa apenas cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído, alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído ou alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído [desde que (c) quando R1B representa um átomo de hidrogénio, R2B e R3B representam acetilo, (i) e R4B representa metilo, R5B não representa nenhum dos grupos fenilo, 3-benzoiloxifenilo, 2-oxo-2H-l-benzopiran-3-ilo, 2-furilo, 5-nitro-2-furilo, 5-metil-2-furilo, 2- tienilo, 5 cloro-2-tenilo, 3-acetoxifenilo, 3- nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-fluorofenilo, 3-acetilaminofenilo, 4-metoxifenilo, 3- metoxifenilo, 4-etilfenilo, 4-metilfenilo, 4-bromofenilo, 4-noniloxifenilo, 4-fenilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 4-(benzimidazol-2-ilamino)fenilo, 4-(1-metil- 25 benzimidazol-2-ilamino)fenilo, 3-piridilo e 2-naftilo, 2-acetilamino-4-acetil-l, 3, 4-tiadia-zolin-5-ilo, (ii) e um de R4B e R5B representa fenilo, o outro R4b e R5B não representa nenhum dos grupos fenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 4-nitrofenilo, etoxicarbonilmetilo, isobutilo, sec-butilo, n-butilo e acetil-aminometilo, (iii) e um de R4B e R5B representa 2- acetoxifenilo, o outro de R4B e R5B não representa 2- feniletenilo, (iv) e R4b representa 4-metoxifenilo e R5b não representa 4-metoxifenilo, (v) e R4b e R5b representam em combinação - (CH2)pi-QB-(CH2)p2- (em que pl, p2 e QB têm os mesmos significados que os mencionados antes, respectivamente, - (CH2)pi-Qb-(CH2)p2- em que QB representa uma ligação simples e a soma de pl e p2 igual a 5 está excluída (vi) e R4b representa 1,2,3-triacetoxipropilo, R5b não representa 3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalinilo e (e) quando R1B e R3B representam átomos de hidrogénio, R representa acetilo e R representa metilo, R5b não representa fenilo, (f) quando R1B representa fenilo, R2B e R3B representam acetilo, (i) e R4b representa metilo, R5b não representa nenhum de 26 4-acetoxi-6-metil-2-oxo-2H-piran-3-ilo e 2-oxo- 2h-l-benzopiran-3-ilo e (11) e R representa fenilo, R5B não representa fenilo, (h) quando R , R e R representam metilo e R5b representa piridilo, R3b não representa -CORc (em que Rc representa metilo, clorometilo, metoxilo, etoxicarbonil-metilo ou etoxicarboniletenilo), (k) quando R1B representa 4-clorofenilo, R2b representa um átomo de hidrogénio e R representa metilo, CT5 R não representa (l-metilbenzimidazol-2-ilamino)fenilo e R3b não representa acetilo] , em que os substituintes no alquilo Ci-io substituído, no alcoxilo Ci-io substituído, no alcenilo C2-8 substituído, no alcinilo C2-8 substituído, no cicloalquilo C3-8 substituído, no (alquil Ci-io)amino substituído e no di(alquil Ci-io)amino substituído, são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo A mencionado antes; em que os substituintes no arilo substituído, no ariloxilo substituído, no arilamino substituído e no fenileno substituído são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo B mencionado antes; e 27 em que os substituintes no grupo heterocíclico substituído e no grupo heterocíclico substituído formado em conjunto com o átomo de azoto adjacente, são iguais ou diferentes e 1 a 3 substituintes seleccionam-se no grupo C mencionado antes.
  21. 21. Derivado de tiadiazolina, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de R4B representar (a) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (b) alcinilo C2-8 substituído ou insubstituído ou (c) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído, R5b representar (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou (f) arilo substituído ou insubstituído ou R4b e R5b combinam-se para representar - (CR28bR29b) pi-Qb- (CR28BBR29BB)p2_ (em que R28B^ R29B^ R28BB^ R29BB^ pl , p2 e QB terem os mesmos significados que os mencionados antes, respectivamente) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  22. 22. Derivado de tiadiazolina, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo facto de R5b representar (f) arilo substituído ou insubstituído ou (e) um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  23. 23. Derivado de tiadiazolina, de acordo a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo facto de R5B representar fenilo substituído ou insubstituído ou tienilo substituído ou insubstituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  24. 24. Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer das reivindicações 20 a 23, caracterizado pelo facto de R4B representar (a) alquilo C1-10 substituído ou in- 28 substituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  25. 25. Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer das reivindicações 20 a 23, caracterizado pelo facto de R4B representar alquilo Ci-io substituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  26. 26. Derivado de tiadiazolina, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de R4B e R5B se combinarem para representarem - (CR28bR29b) pi-Qb- (CR28bbR29bb) P2~ (em que R28b, R29b, R28bb, R29bb, pl, p2 e Qb têm os mesmos significados que os mencionados antes, respectivamente ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  27. 27. Derivado de tiadiazolina, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de R4B e R5B se combinarem para representar - (CH2) pi-Qb- (CH2) P2~ (em que pl, p2 e QB têm os mesmos significados que os mencionados antes, respectivamente) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  28. 28. Derivado de tiadiazolina, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, caracterizado pelo facto de QB representar fenileno substituído ou insubstituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  29. 29. Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer das reivindicações 20 a 28, caracterizado pelo facto de R1B representar (a) um átomo de hidrogénio ou (b) alquilo Ci-10 substituído ou insubstituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico. 29
  30. 30. Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer das reivindicações 20 a 28, caracterizado pelo facto de R1B representar (a) um átomo de hidrogénio ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  31. 31. Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer de das reivindicações 20 a 30, caracterizado pelo facto de R2b representar (f) -C(=WB)R6B (em que WB e R6B têm os mesmos significados que os mencionados antes, respectivamente) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  32. 32. Derivado de tiadiazolina, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo facto de R6b representar (ii) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído ou (iv) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  33. 33. Derivado de tiadiazolina, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizado pelo facto de WB representar um átomo de oxigénio ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  34. 34. Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer das reivindicações 20 a 28, caracterizado pelo facto de R1b e R combinarem-se com o atomo de azoto adjacente para formar um grupo heterocíclico substituído ou insubstituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  35. 35. Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer das reivindicações 20 a 34, caracterizado pelo facto de R3b representar -C(=WBB)R6BB (em que WBB e R6BB terem os mesmos 30 significados que os mencionados antes, respectivamente) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  36. 36. Derivado de tiadiazolina, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de R6bb representar (ii) alquilo Ci-io substituído ou insubstituído, (iii) alcenilo C2-8 substituído ou insubstituído ou (iv) cicloalquilo C3-8 substituído ou insubstituído ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  37. 37. Derivado de tiadiazolina, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de R6bb representar alquilo Ci-10 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  38. 38. Derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer das reivindicações 35 a 37, caracterizado pelo facto de WBB representar um átomo de oxigénio ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  39. 39. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender o derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer das reivindicações 20 a 38 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico.
  40. 40. Utilização de um derivado de tiadiazolina, de acordo com uma qualquer das reivindicações 20 a 38 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacológico para 0 fabrico de um medicamento que é um agente anti-tumor. Lisboa, 2 de Novembro de 2010. 31
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