CN1617864A

CN1617864A - 噻二唑啉衍生物

Info

Publication number: CN1617864A
Application number: CNA028279840A
Authority: CN
Inventors: 村形力; 加藤一彦; 太田义久; 中井龙一郎; 山下顺范; 高桥健; 仲野智久; 井野洋二
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd; Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp; Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 2001-12-11
Filing date: 2002-12-11
Publication date: 2005-05-18
Anticipated expiration: 2022-12-11
Also published as: AU2002354465B2; DK1454903T3; EP1847534B1; DE60237637D1; EP1454903A1; SI1454903T1; PT1454903E; KR20040072649A; DK1847534T3; US7902234B2; CN100484928C; US20060074113A1; JP4272994B2; AU2002354465A1; ATE480527T1; EP1847534A3; EP1454903A4; EP1454903B1; CY1111816T1; EP1847534B9

Abstract

(式中，R¹和R⁴相同或不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烯基等、R⁵表示取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基等，R²表示－C(＝W)R⁶等，R³表示氢原子或－C(＝W^A)R^6A等)提供由上述通式表示的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的抗肿瘤剂。

Description

噻二唑啉衍生物

技术领域

本发明涉及含有噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的抗肿瘤剂以及可用于治疗肿瘤的噻二唑啉衍生物或其可药用盐。

背景技术

在癌的化学疗法中，使用了紫杉烷、长春花碱等各种微血管作用剂、异构酶抑制剂、烷基化剂等抗癌剂。这些药物具有骨髓毒性或神经障碍等副作用或者出现耐药性等问题。经常需要改善这些问题的新型抗癌剂。

已知噻二唑啉衍生物具有复制因子生长抑制剂6(STAT6)活化抑制活性或整合素拮抗剂作用、防治和杀害有害生物的作用(特开2000-229，959、WO 01/56,994、US-6,235,762)。还已知其具有抗菌活性、抑制ACE活性等[J.Bangladesh Chem.Soc.，第5卷，127页(1992年)、WO 93/22,311、特开昭62-53，976]。

发明的内容

本发明的目的是提供用于治疗人类恶性肿瘤，比如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、直肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、血液系统癌、包括膀胱癌和前列腺癌的泌尿生殖系统癌、肾癌、皮肤癌、肝癌、胰腺癌、子宫癌等的噻二唑啉衍生物及其可药用盐。本发明的另一个目的是提供含有噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成份的抗肿瘤药物。

本发明涉及如下的(1)～(43)。

(1)含有由如下通式(I)表示的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的抗肿瘤剂，

<式中，

R¹和R⁴相同或不同，表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的芳基；

R²表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的环烷基、

-C(＝W)R⁶

[式中，

W表示氧原子或硫原子；

R⁶表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、

-NR⁷R⁸

(式中，

R⁷和R⁸相同或不同，表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基，或者

R⁷和R⁸与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基)、

-OR⁹

(式中，

R⁹表示取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的芳基)，或者

-SR¹⁰，

(式中，

R¹⁰表示取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的芳基)]、

-NR¹¹R¹²

{式中，

R¹¹和R¹²相同或不同，表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的环烷基，或者

-C(＝O)R¹³[式中，

R¹³表示

取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、

-NR^7AR^8A(式中R^7A和R^8A各与前面的R⁷和R⁸具有同样的意义)，或者

-OR^9A(式中R^9A和前面的R⁹具有同样的意义)]}或者

-SO₂R¹⁴(式中，

R¹⁴表示取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基)

或者R¹R²与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基、

R⁵表示取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的芳基，或者

R⁴和R⁵一起表示-(CR²⁸R²⁹)_m1-Q-(CR^28AR^29A)_m2-

{式中，

Q表示单键、取代的或未取代的亚苯基或亚环烷基，

m1和m2相同或不同，表示0～4的整数，但m1和m2不能同时为0，

R²⁸、R²⁹、R^28A和R^29A相同或不同

表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、

-OR³⁰[式中，R³⁰表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烯基、

-CONR³¹R³²(式中R³¹和R³²相同或不同，表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的芳基)、

-SO₂NR³³R³⁴(式中R³³和R³⁴相同或不同，表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的芳基)或

-COR³⁵(式中R³⁵表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的芳基)]

-NR³⁶R³⁷[式中，

R³⁶和R³⁷相同或不同，表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、

-COR³⁸(式中R³⁸表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的低级烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、氨基、取代的或未取代的低级烷基氨基、取代的或未取代的二低级烷基氨基或取代的或未取代的芳基氨基)或

-SO₂R³⁹(式中R³⁹表示取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的芳基)]或者

-CO₂R⁴⁰(式中，

R⁴⁰表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基或取代的或未取代的芳基)

当m₁或m₂是2以上的整数时，R²⁸、R²⁹、R^28A和R^29A可以分别相同或不同，也可以与相邻的两个碳原子结合的各个R²⁸、R²⁹、R^28A和R^29A一起形成键}，

R³表示氢原子或-C(＝W^A)R^6A(式中，W^A和R^6A分别与前面的W和R⁶具有同样的意义)>。

(2)如上(1)中所述的抗肿瘤剂，其中R⁴表示取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的芳基，R⁵表示取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的芳基，或者R⁴与R⁵一起表示-(CR²⁸R²⁹)_m1-Q-(CR^28AR^29A)_m2-。

(3)如上述(1)中所述的抗肿瘤剂，其中R⁵是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基。

(4)如上述(1)或(2)中所述的抗肿瘤剂，其中R⁵是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基。

(5)如上述(1)或(2)中所述的抗肿瘤剂，其中R⁵是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的噻嗯基(チエニル)。

(6)如上述(1)～(5)中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中R⁴是取代的或未取代的低级烷基。

(7)如上述(1)中所述的抗肿瘤剂，其中R⁴和R⁵一起表示-(CR²⁸R²⁹)_m1-Q-(CR^28AR^29A)_m2-。

(8)如上述(1)中所述的抗肿瘤剂，其中R⁴和R⁵一起表示-(CH₂)_m1-Q-(CH₂)_m2-。

(9)如上(7)或(8)中所述的抗肿瘤剂，其中Q是取代的或未取代的亚苯基。

(10)如上述(1)～(9)中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中R¹是氢原子或取代的或未取代的低级烷基。

(11)如上述(1)～(9)中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中R¹是氢原子。

(12)如上述(1)～(11)中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中R²是-C(＝W)R⁶。

(13)如上述(12)中所述的抗肿瘤剂，其中R⁶是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基。

(14)如上述(12)或(13)中所述的抗肿瘤剂，其中W是氧原子。

(15)如上述(1)～(9)中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中R¹和R²与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基。

(16)如上述(1)～(15)中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中R³是-C(＝W^A)R^6A。

(17)如上述(16)中所述的抗肿瘤剂，其中R^6A是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基。

(18)如上述(16)中所述的抗肿瘤剂，其中R^6A是低级烷基。

(19)如上述(16)～(18)中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中W^A是氧原子。

(20)如通式(IA)表示的噻二唑啉衍生物或其可药用盐：

{式中，

R^1A、R^2A、R^3A、R^4A和R^5A分别与上述R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有同样的意义，但是

R^2A和R^3A是同样的，是-CONHR^8B(式中R8B表示取代的或未取代的低级烷基或取代的或未取代的芳基)而且

(i)当R^4A是氢原子时，或

(ii)当R^4A或R^5A中的一个是取代的或未取代的低级烷基时，

R^4A或R^5A中的另外一个就是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的低级炔基或取代的或未取代的低级烯基，

[但是

(a)当R^1A、R^2A和R^3A是氢原子，而且R^4A或R^5A中的一个是甲基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基或4-甲氧基-3-硝基苯基；

(b)当R^1A和R^2A是氢原子，R^3A是乙酰基，

(i)而且R^4A和R^5A中的一个是甲基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是甲基、乙基、苯基、4-甲氧基苯基、2-萘磺酰基甲基、4-溴苯磺酰基甲基或4-氯苯磺酰基甲基；

(ii)而且R^4A是氢原子时，

R^5A不是苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基或吡啶基；

(c)当R^1A是氢原子，R^2A和R^3A是乙酰基，

(i)而且当R^4A或R^5A中的一个是甲基时，R^4A或R^5A中的另外一个不是甲基、乙基、丙基、丁基、己基、戊基、苯基、苄基、乙酰基甲基、叔丁氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、4-溴苯磺酰基甲基、4-溴苯磺酰基乙基、4-氯苯磺酰基甲基、3，4-二氯苯磺酰基甲基、3，4-二氯苯磺酰基乙基、3，4-二甲基苯磺酰基甲基、苯磺酰基甲基、4-甲基苯磺酰基甲基、4-甲基苯磺酰基乙基、4-(乙酰基氨基)苯磺酰基乙基、4-溴苯磺酰基乙基、2-(4-甲基苯磺酰基)-2-苯基乙基、2-(4-甲基苯硫基)-2-苯基乙基、2-萘磺酰基乙基、2-萘磺酰基甲基、苯乙基、3-苯甲酰氧基苯基、2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基、2-呋喃基、5-硝基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2-噻嗯基(チエニル)、5-氯-2-噻嗯基、3-乙酰氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-壬氧基苯基、4-苯基苯基、3，4-二甲氧基苯基、1，3-苯并二噁唑-5-基、4-(苯并咪唑-2-基氨基)苯基、4-(1-甲基苯并咪唑-2-基氨基)苯基、3-吡啶基、2-萘基、2-乙酰基氨基-4-乙酰基-1，3，4-噻二唑啉-5-基或4-乙酰基氨基苯磺酰基甲基；

(ii)而且当R^4A或R^5A中的一个是苯基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、乙氧羰基甲基、异丁基、仲丁基、正丁基或乙酰基氨基甲基；

(iii)而且当R^4A或R^5A中的一个是2-乙酰氧基苯基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是2-苯基乙烯基；

(iv)而且当R^4A是氢原子或4-甲氧基苯基时，

R^5A不是4-甲氧基苯基；

(v)而且当R^4A是氢原子时，

R^5A不是苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-二甲基氨基苯基或吡啶基；

(vi)而且当R^4A和R^5A一起表示-(CH₂)_m1-Q-(CH₂)_m2-(式中m1、m2和Q分别具有如上所述相同的意义)时，

Q是单键，而且m1和m2之和不是5；

(vii)而且当R^4A或R^5A中的一个是1，2，3-三乙酰氧基丙基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是3，4-二氢-3-氧代-2-喹噁啉基；

(viii)而且当R^4A或R^5A中的一个是乙基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是乙基；

(d)当R^1A和R^4A是氢原子，而且

(i)R^2A和R^3A同样都是丙酰基或苯甲酰基时，或者

(ii)R^2A是丙酰基，R^3A是乙酰基时，

R^5A不是苯基；

(e)当R^1A和R^3A是氢原子，

R^2A是乙酰基，而且

R^4A或R^5A中的一个是甲基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是苯基或3，4-二氯苯磺酰基乙基；

(f)当R^1A是苯基，R^2A和R^3A是乙酰基，而且

(i)R^4A或R^5A中的一个是甲基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是4-乙酰氧基-6-甲基-2-氧代-2H-吡喃-3-基或2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基；

(ii)R^4A是苯基时，

R^5A不是苯基；

(g)当R^1A是甲基，R^2A和R^3A是乙酰基，而且

(i)R^4A是氢原子时，

R^5A不是苯基；

(ii)R^4A或R^5A中的一个是甲基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是乙氧羰基乙基或乙氧羰基丙基；

(h)当R^1A、R^2A和R^4A是甲基，而且R^5A是吡啶基时，

R^3A不是-COR^C(式中R^C表示甲基、氯甲基、甲氧基、乙氧羰基甲基或乙氧羰基乙烯基)；

(j)当R^1A或R^2A中的一个是氢原子，

R^1A或R^2A中的另外一个是乙基，而且

R^3A是氢原子或乙酰基时，

R^4A和R^5A不能同时是甲基；

(k)当R^1A是4-氯苯基，

R^2A是氢原子，而且

R^4A或R^5A中的一个是甲基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是(1-甲基苯并咪唑-2-基氨基)苯基，而且

R^3A不是乙酰基；

(m)当R^1A是苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基，

R^2A是氢原子，而且

R^4A和R^5A是甲基时，

R^3A不是乙酰基、4-氯苯氧基乙酰基、2-氯苯氧基乙酰基、3-甲基苯氧基乙酰基或苯基氨基羰基；

(n)当R^2A和R^3A是乙酰基，

R4A或R5A中的一个是甲基，

(i)而且当R^4A或R^5A中的另外一个是1H-苯并三唑-1-基甲基时，

R^1A不是环己基、苄基、苯基、2-甲基苯基或4-甲氧基苯基，

(ii)而且当R^4A或R^5A中的另外一个是2-甲基苯并咪唑-1-基甲基或2-乙基苯并咪唑-1-基甲基时，

R^1A不是环己基、苯基或4-溴苯基；

(o)当R^1A是氢原子，

R^2A是乙酰基，而且

R^4A和R^5A是甲基时，

R^3A不是苯甲酰基；

(p)当R^1A或R^2A中的一个是氢原子，

R^1A或R^2A中的另外一个是甲基，而且

R^4A和R^5A都是甲基或乙基时，

R^3A不是乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基(三甲基乙酰)、3-硝基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2-三氟甲基苯甲酰基或3-三氟甲基苯甲酰基；

(q)当R^1A是甲基，

R^2A是甲基氨基羰基，而且

R^4A和R^5A都是甲基或乙基时，

R^3A不是乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、2-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2-三氟甲基苯甲酰基、3-三氟甲基苯甲酰基或4-三氟甲基苯甲酰基]}。

(21)如上述(20)中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^4A是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基，R^5A是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的芳基，或者R^4A和R^5A一起表示-(CR²⁸R²⁹)_m1-Q-(CR²⁸AR²⁹A)_m2-(式中R²⁸、R²⁹、R^28A、R^29A、m1、m2和Q分别与前面具有相同的意义)。

(22)如上述(20)中所述的抗肿瘤剂，其中R^5A是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的环烷基。

(23)如上述(20)或(21)中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^5A是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基。

(24)如上述(20)或(21)中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^5A是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的噻嗯基。

(25)如上述(20)～(24)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^4A是取代的或未取代的低级烷基。

(26)如上述(20)～(24)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^4A是取代的低级烷基。

(27)如上述(20)中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^4A和R^5A一起表示-(CR²⁸R²⁹)_m1-Q-(CR^28AR^29A)_m2-(式中R²⁸、R²⁹、R^28A、R^29A、m1、m2和Q都与前面具有同样的意义)。

(28)如上述(20)中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^4A和R^5A一起表示-(CH₂)_m1-Q-(CH₂)_m2-(式中m1、m2和Q都具有和前面同样的意义)。

(29)如上述(27)或(28)中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中Q是取代的或未取代的亚苯基。

(30)如上述(20)～(29)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^1A是氢原子或取代的或未取代的低级烷基。

(31)如上述(20)～(29)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^1A是氢原子。

(32)如上述(20)～(31)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^2A是-C(＝W)R⁶(式中W和R⁶分别与前面的具有同样的意义)。

(33)如上述(32)中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R⁶是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基。

(34)如上述(32)或(33)中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中W是氧原子。

(35)如上述(20)～(29)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^1A和R^2A与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基。

(36)如上述(20)～(35)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^3A是-C(＝W^A)R^6A(式中W^A和R^6A分别与前面的具有同样的意义)。

(37)如上述(36)中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^6A是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基。

(38)如上述(36)中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^6A是低级烷基。

(39)如上述(36)～(38)中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中W^A是氧原子。

(40)含有如上述(20)～(39)中任何一项的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的药物。

(41)含有如上述(20)～(39)中任何一项的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的抗肿瘤剂。

(42)如上述(20)～(39)中任何一项的噻二唑啉衍生物或其可药用盐在制造抗肿瘤剂中的应用。

(43)恶性肿瘤的治疗方法，其特征在于，给予有效量的如上述(20)～(39)中任何一项的噻二唑啉衍生物或其可药用盐。

下面把用通式(I)和通式(IA)表示的化合物分别称为化合物(I)和化合物(IA)。对于其他通式序号的化合物也是同样的。

在化合物(I)和化合物(IA)中的各基团的定义中，

(i)作为低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基中的低级烷基部分，可以举出比如直链或支链的碳原子数1～10的烷基，具体有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。

二低级烷基的两个低级烷基部分可以是相同的，也可以是不同的。

(ii)作为环烷基，可以举出比如碳原子数3～8的环烷基，具体有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

作为亚环烷基，可以举出比如碳原子数3～8的亚环烷基，具体有亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基等。

(iii)作为低级烯基，可以举出比如直链或支链的碳原子数2～8的烯基，具体有乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。

(iv)作为低级炔基，可以举出比如直链或支链的碳原子数2～8的炔基，具体有乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。

(v)作为芳基、芳氧基和芳基氨基的芳基部分，可以举出比如苯基、萘基等。

(vi)作为杂环基，可以举出比如脂肪族杂环基、芳香族杂环基等。作为脂肪族杂环基，可以举出由含有比如选自氮原子、氧原子或硫原子中至少一个原子的5元或6元的单环脂肪族杂环基、由3～8个环缩合的二环或三环的含有选自氮原子、氧原子和硫原子中至少一个原子的缩合环脂肪族杂环基，具体有吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶烷基、哌嗪烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1-哌啶基、吗啉代、噁唑基、二氧戊环基、四氢吡喃基等。作为芳香族杂环基，可以举出比如含有由选自比如氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的5元或6元单环芳香族杂环基、3～8元环缩合的二环或三环含有选自氮原子、氧原子和硫原子中至少一个原子的缩合环芳香族杂环基等，具体有呋喃基、噻嗯基、苯并噻吩基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑基、吡喃基等。

(vii)作为与相邻的氮原子一起形成的杂环基，可以举出比如含有至少一个氮原子的脂肪族杂环基等。含有该至少一个氮原子的杂环基，还可以含有氧原子、硫原子或另外的氮原子，可以举出比如吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、高哌啶基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、azolidinyl、全氢氮杂基、全氢azosinyl、琥珀酰亚胺基、吡咯烷基、戊二酰亚胺基、哌啶烷基等。

(viii)作为在取代的低级烷基、取代的低级烷氧基、取代的低级烯基、取代的低级炔基、取代的环烷基、取代的低级烷基氨基和取代的二低级烷基氨基中的取代基，可以举出相同或不同的比如取代数1～3的卤素、氧代、羟基、硝基、叠氮基、环烷基、芳基、杂环基、

取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基与在下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)、

取代的杂环基(在该取代的杂环基中的取代基与在下面的取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)、

-CONR¹⁵R¹⁶<式中，

R¹⁵和R¹⁶相同或不同，表示氢原子、羟基、环烷基、低级烷基、低级烯基、芳基、杂环基、

取代的杂环基(在该杂环基中的取代基与在下面的取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)或

取代的低级烷基{作为该取代的低级烷基中的取代基，可以举出相同或不同的比如取代数1～3的羟基、低级烷基、氧代、羧基、低级烷氧羰基、芳基、杂环基、

-CONR^15AR^16A[式中，

R^15A和R^16A相同或不同，表示氢原子、羟基、低级烷基或取代的低级烷基(作为在该取代的低级烷基中的取代基(a)，可以举出相同或不同的取代数1～3的羟基、低级烷氧基、氧代、羧基、低级烷氧羰基、芳基、杂环基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基等)，或者

R^15A和R^16A与相邻的氮原子一起形成杂环基]

-NR⁴¹R⁴²[式中，

R⁴¹和R⁴²相同或不同，表示

氢原子、低级烷基、低级烷酰基、芳酰基、芳基、杂环基、

取代的低级烷基(在该取代的低级烷基中的取代基与在上述取代的低级烷基中的取代基(a)具有同样的意义)、

取代的低级烷酰基(作为在该取代的低级烷酰基中的取代基(b)，可以举出相同或不同的取代数1～3的羟基、低级烷氧基、氧代、羧基、低级烷氧羰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基等)、

取代的芳酰基(在该取代的芳酰基中的取代基与在上面的取代的低级烷酰基中的取代基(b)具有同样的意义)、

取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基与在下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)或

取代的杂环基(在该取代的杂环基中的取代基与在下面的取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)，或者

R⁴¹和R⁴²与相邻的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基(在该与相邻的氮原子一起形成的杂环基中的取代基和下面的与相邻的氮原子一起形成的取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)]}或者

R¹⁵和R¹⁶与相邻的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基(在该与相邻的氮原子一起形成的取代的杂环基中的取代基和下面的与相邻的氮原子一起形成的取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)>、

-CO₂R²⁶{式中，

R²⁶表示

氢原子、低级烷基、环烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、

取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基和在下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)或

取代的低级烷基[作为在该取代的低级烷基中的取代基(c)可以举出相同或不同的，例如取代数1～3的

羟基、卤素、低级烷基、氧代、羧基、低级烷氧羰基、芳基、杂环基、

-CONR¹⁵BR¹⁶B(式中R^15B和R^16B分别与前面的R¹⁵和R¹⁶具有同样的意义)、

-NR⁴¹AR^42A(式中，R^41A和R^42A分别与前面的R⁴¹和R⁴²具有同样的意义)等]}、

-COR^26A(式中，R^26A与前面的R²⁶具有同样的意义)、

-NR¹⁷R¹⁸<式中，

R¹⁷和R¹⁸相同或不同，表示

氢原子、低级烷基、低级烯基、芳酰基、芳基、杂环基、环烷基、芳烷氧羰基、

取代的低级烷基{作为在该取代的低级烷基中的取代基(d)，可以举出同样和不同的比如取代数1～3的

羟基、低级烷氧基、氧代、羧基、低级烷氧羰基、芳基、杂环基、

取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基与下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)、

取代的杂环基(在该取代的杂环基中的取代基与下面的取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)、

-O(CH₂CH₂O)_nR¹⁹(式中，n表示1～15的整数，R¹⁹表示低级烷基)、

-CONR^15CR^16C(式中，R^15C和R^16C分别与前面的R¹⁵和R¹⁶相同)、

-SO₂R²⁴[式中，R²⁴表示低级烷基、芳基或

取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基与在下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)]、

-NR^41BR^42B(式中，R^41B和R^42B与前面的R⁴¹和R⁴²具有同样的意义)}、

-COR^26B{式中，

R^26B表示

低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、

取代的低级烷基(在该取代的低级烷基中的取代基与前面的取代的低级烷基中的取代基(c)具有同样的意义)、

-NR^26CR^26D(式中R^26C和R^26D相同或不同，分别与上述R²⁶具有同样的意义)或

-OR²⁷[式中，R²⁷表示

低级烷基、芳基、

取代的低级烷基(在该取代的低级烷基中的取代基与前面的取代的低级烷基中的取代基(c)具有同样的意义)或

取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基与下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)]}或者

-SO₂R^26E(式中，R^26E和前面的R²⁶具有同样的意义)或者

R¹⁷和R¹⁸与相邻的氮原子一起形成杂环基或取代的杂环基(在该与相邻的氮原子一起形成的取代的杂环基中的取代基与在下面的与氮原子一起形成的取代的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)>、

-N⁺R²⁰R²¹R²²X(式中，

R²⁰和R²¹相同或不同，表示低级烷基，或者R²⁰和R²¹与相邻的氮原子一起形成杂环基，

R²²表示低级烷基，

X表示氯、溴和碘等各种原子)、

-OR²³{式中，

R²³表示

低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、

取代的低级烷基[作为该取代的低级烷基中的取代基(e)，相同或不同，可以举出比如取代数1～3的

羟基、卤素、低级烷氧基、氧代、羧基、低级烷氧羰基、芳基、杂环基、

-O(CH₂CH₂O)_nAR^19A(式中，nA和R^19A分别与前面的n和R¹⁹具有同样的意义)、

-CONR^15DR^16D(式中，R^15D和R^16D分别与前面的R¹⁵和R¹⁶具有同样的意义)、

-NR^41CR^42C(式中，R^41C和R^42C分别与前面的R⁴¹和R⁴²具有同样的意义)]、

-COR^26F(式中，R^26F与前面的R²⁶具有同样的意义)或者

-CONR^15ER^16E(式中，R^15E和R^16E分别与前面的R¹⁵和R¹⁶具有同样的意义)}

-SR^23A(式中，R^23A与前面的R²³具有同样的意义)、

-SO₂R²⁵[式中，

R²⁵表示

低级烷基、环烷基、芳基、

取代的芳基(在该取代的芳基中的取代基与前面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同样的意义)或

-NR^15FR^16F(式中，R^15F和R^16F与前面的R¹⁵和R¹⁶具有同样的意义)]、

-OSO₂R^25A(式中，R^25A与前面的R²⁵具有同样的意义)等。

在这里表示的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基中的低级烷基部分、芳基和芳酰基中的芳基部分、环烷基、低级烯基、低级炔基、杂环基和与相邻的氮原子一起形成的杂环基，分别与前面的低级烷基(i)、芳基(v)、环烷基(ii)、低级烯基(iii)、低级炔基(iv)、杂环基(vi)和与相邻的氮原子一起形成的杂环基(vii)具有同样的意义。而在这里表示的低级烷酰基中的低级烷基部分与前面的低级烷基(i)具有同样的意义，卤素(ix)表示氟、氯、溴或碘等各种原子，作为芳烷氧羰基中的芳烷基部分(xi)，可以举出比如碳原子数7～15的芳烷基，具体有苄基、苯乙基、联苯甲基、萘甲基等。

(xii)作为取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳基氨基和取代的亚苯基中的取代基，是相同和不同的，可以举出比如取代数1～3的

卤素、低级烷基、硝基、氧代、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基氨基羰氧基、二低级烷基氨基羰氧基、低级烷酰基、低级烷酰胺基、低级烷酰氧基、芳基、芳磺酰基、杂环胺基、芳酰基、羧基、低级烷氧羰基、氰基、亚甲基二氧、

取代的低级烷基(作为在该取代的低级烷基中的取代基(f)可以举出比如相同或不同的，取代数1～3的卤素、氧代、羧基、低级烷氧羰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基等)、

取代的芳磺酰基(在该取代的芳磺酰基中的取代基与前面的取代基(f)具有同样的意义)、

取代的杂环胺基(在该杂环胺基中的取代基与前面的取代基(f)具有同样的意义)。

在这里表示的低级烷基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基氨基羰氧基、二低级烷基氨基羰氧基(该二低级烷基氨基羰氧基中的两个低级烷基部分可以是相同的，也可以是不同的)、低级烷氧羰基和低级烷氧基中的低级烷基部分、杂环胺基的杂环基部分、芳基、芳磺酰基和芳酰基中的芳基部分和卤素分别与上述低级烷基(i)、杂环基(vi)、芳基(v)和卤素(ix)具有同样的意义。而作为在这里表示的低级烷酰基、低级烷酰胺基和低级烷酰氧基中的低级烷酰基部分(x)，可以举出比如直链或支链的碳原子数2～9的烷酰基，具体有乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异烷酰基、特戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基等。

(xiii)作为在取代的杂环基和与相邻的氮原子一起形成的杂环基中的取代基，除了在前面的取代芳基中取代基(xii)所定义的基团以外，还可以举出氧代等基团。

化合物(I)和化合物(IA)的可药用盐包括比如可药用的酸加合盐、金属盐、铵盐、有机胺加合盐、氨基酸加合盐等。作为酸加合盐，可以举出比如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐等有机酸盐；作为金属盐，可以举出比如钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、锌盐等；作为铵盐，可以举出铵、四甲铵等的盐；作为有机胺加合盐，可以举出比如吗啉、哌啶盐等加合盐；作为氨基酸加合盐，可以举出比如赖氨酸、甘氨酸、苯基甘氨酸等的加合盐。

下面说明化合物(I)和化合物(IA)的制造方法。

在如下所示的制造方法当中，在实施方法的条件下所定义的基团要发生变化或者对于实施方法不适当的情况下，要通过使用导入和脱离在有机化学中经常使用的保护基团的方法[在比如T.W.Greene等的《有机合成中的保护基团》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，Wiley & Sons Inc.1981年版]，得到目的化合物。根据需要还可以变更导入取代基等的反应工序的顺序。

化合物(I)可以按照如下的反应工序制造。

对于化合物(IA)也可以使用与如下所示的化合物(I)相同的制造方法制造。

制造法1

在化合物(I)当中，作为R²是氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基，或者R¹和R²与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基，R³是-C(＝O)R^6A的化合物(Ia)，能够按照公知的方法[比如J.Heterocyclic Chem.第21卷，599页(1984年)等]，由化合物(II)和化合物(III)，经由化合物(IV)合成。

(式中，R¹、R⁴、R⁵、R⁶和R^6A分别与前面的具有同样的意义，X¹与前面的X具有同样的意义，R^2a表示前面的R²定义中的氢原子、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基，或者R¹和R^2a与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基)。

制造法2

在化合物(I)当中，作为R²和R³同样是-C(＝O)R^6B(式中R^6B和前面的R⁶具有同样的意义)的化合物(Ib)，可以按照公知的方法[比如J.Bangladesh Chem.Soc.，第5卷，127页(1992年)、J.Org.Chem.，第45卷，1473页(1980年)、东德专利243,930等]由在制造法1中得到的化合物(IV)中R^2a是氢原子的化合物(IVa)和化合物(Va)合成或化合物(Vb)合成。

(式中，R¹、R⁴、R⁵和R^6B分别与前面具有同样的意义)。

制造法3

在化合物(Ia)中，作为R²是氢原子，R³是-C(＝O)R^6A的化合物(Ic)，可以由在制造法2中得到的化合物(Ib)通过如下的工序来合成。

(式中，R¹、R⁴、R⁵、R^6A和R^6B都与前面的具有同样的意义)。

可以通过在N，N-二甲基甲酰胺等反应惰性溶剂中，在适当的碱，比如氢氧化钠存在下，在0～80℃的温度下，将化合物(Ib)进行10min～10h的处理，得到化合物(Ic)。相对于化合物(Ib)，优选使用1～5当量的碱。

化合物(Ic)还可以通过如下的方法合成。

可以在比如含水或无水甲醇、乙腈、氯仿等反应惰性溶剂中，在适当的碱比如水合肼、氢氧化钠水溶液存在下，在0～50℃的温度下，将化合物(Ib)处理1～10h，就可以得到化合物(Ic)。相对于化合物(Ib)，碱的用量优选为2～10当量。

还可以通过如下的方法合成化合物(Ic)。

在比如甲醇、叔丁醇等溶剂中，在还原剂比如硼氢化钠等存在下，根据需要在七水合氯化铈存在下，在-10～100℃的温度下，将化合物(Ib)处理0.1～15h，就可以得到化合物(Ic)。相对于化合物(Ib)，还原剂的用量优选为1～200当量。

制造法4

在化合物(I)当中，作为R²是-C(＝O)⁶、R³是-C(＝O)R^6A的化合物(Ie)，可以通过如下的工序，由在制造法1或制造法3中得到的化合物(Ic)合成。

(式中，R¹、R⁴、R⁵、R⁶和R^6A分别与前面的具有同样的意义，X²与前面的X具有同样的意义)。

可以在比如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等活性或惰性溶剂中，在适当的碱，比如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、氢氧化钠等存在下，将化合物(Ic)与化合物(VA)或化合物(VB)一起，在0～120℃的温度下反应2～12h，而得到化合物(Ie)。相对于化合物(Ic)，碱和化合物(VA)或化合物(VB)的用量优选分别为1～3当量。

制造法5

在化合物(I)当中，作为R²是-SO₂R¹⁴，R³是-C(＝O)R^6A的化合物(If)，可以按照比如在《新实验化学讲座》，第14卷，1803页(丸善株式会社，1978年发行)中所述的方法，由在制造法1或制造法3中得到的化合物(Ic)合成。

(式中，R¹、R⁴、R⁵、R^6A和R¹⁴分别与前面的具有同样的意义，X³与前面的X具有同样的意义)

制造法6

在化合物(I)当中，作为R²是-NR¹¹R¹²，R³是-C(＝O)R^6A的化合物(Ig)，可以按照比如在Indian J.Chem.，B集，31B(8)卷，547页(1992年)、PhosphorusSulfur & Silicon & Related Elements，第122卷，307页(1997年)中所述的方法，由按照在Indian J.Chem.，B集，31B(8)卷，547页(1992年)中所述的方法得到的化合物(VII)合成。

(式中，R¹、R⁴、R⁵、R^6A、R¹¹和R¹²分别与前面的具有同样的意义)

制造法7

在化合物(Ie)当中，作为R¹是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基的化合物(Ie-b)，可以通过如下的工序，由在制造法4中得到的化合物(Ie)中R¹是氢原子的化合物(Ie-a)合成。

(式中，R⁴、R⁵、R⁶和R^6A分别与前面的具有同样的意义，X⁴与前面的X具有同样的意义，R^1a表示前面的R¹定义中的取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基)

在比如N，N-二甲基甲酰胺等反应惰性溶剂中，在适当的碱比如氢氧化钠存在下，在0℃～室温之间，将化合物(Ie-a)与化合物(VIII)一起反应1～24h，就能够得到化合物(Ie-b)。相对于化合物(Ie-a)，碱和化合物(VIII)的用量优选分别是2～5当量和2～3当量。

制造法8

在化合物(I)当中，作为R³是氢原子的化合物(Ih)，可以按照在PhosphorusSulfer & Silicone & the Related Elements，第122卷，307页(1997年)、Chem.Ber.，第123卷，691页(1990)中所述的方法合成。

制造法9

在化合物(I)当中，作为R²和/或R³分别是-C(＝S)R⁶和/或-C(＝S)R^6A的化合物(Ij)，可以通过将在上述制造法1～7中得到的化合物(Ia)～化合物(Ih)中分别对应的R²和/或R³分别是-C(＝O)R⁶和/或-C(＝O)R^6A的化合物(Ik)硫化来合成。

比如在甲苯、四氢呋喃等溶剂中，在室温～溶剂的沸点之间的温度下，用适当的硫化剂，比如2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷酸乙烷-2，4-二硫化物(Lawesson′s试剂)、五硫化磷等处理化合物(Ik)得到化合物(Ij)。相对于化合物(Ik)，硫化剂的用量优选为2～10当量。

制造法10

在化合物(I)当中，作为R³是-C(＝O)R^6A、R¹和R²与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基的化合物(Im)，可以通过如下的工序，由在制造法1中得到的化合物(Ia)中的R¹和R^2a是氢原子的化合物(In)或在制造法3中得到的化合物(Ic)中R¹是氢原子的化合物(In)合成。

(式中，R⁴、R⁵和R^6A分别与前面的具有同样的意义，X⁵与X具有同样的意义，R^1b和R^2b与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基，该与相邻的氮原子一起形成的杂环基，与前面的与相邻的氮原子一起形成的杂环基(vii)具有同样的意义，在与相邻的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基与前面的杂环基中的取代基(xiii)具有同样的意义)

化合物(Ip)可以按照在比如Chem.Commun.，第8卷，873页(1998年)等中所述的方法等由化合物(In)得到。

比如可以在二氯甲烷等反应惰性溶剂中，在0～60℃之间的温度下，将化合物(Ip)与化合物(IX)一起反应10min～24h，得到化合物(Im)。相对于化合物(Ip)，化合物(IX)的用量优选为2～50当量。

化合物(Im)可以按照比如在Synthesis-Stuttgart，第5卷，420页(1991年)中所述的方法等，由在制造法4中得到的化合物(Ie)中，R¹是氢原子、R⁶是被羧基取代的烷基的化合物(Ie-c)合成。

化合物(Im)可以按照在比如《新实验化学讲座》，第14卷，1174页(丸善株式会社，1978年发行)中所述的方法等，由在化合物(Ie)中R¹是氢原子，R⁶是被卤素取代的烷基的化合物(Ie-d)合成。

在化合物(I)当中，R³是-C(＝S)R^6A，R¹和R²和相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基的化合物(Ij-a)可以由化合物(Im)与上述制造法9同样得到。

在化合物(I)中，可以根据除了上述工序以外的其他公知方法[比如R.C.Larock等著的《综合有机变换》(Comprehensive Organic Transformations)(1989年)等]进行在R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中所含官能团的变换。

通过实施适当组合的上述方法，能够得到在所需位置具有所需官能团的化合物(I)。

在上述制造方法中的中间体和目的化合物，能够通过在有机合成化学中经常使用的精制方法，比如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、高速液相色谱、薄层色谱、硅凝胶色谱等各种色谱等进行精制分离。在中间体中，可以不经精制就供下一步反应使用。

在化合物(I)中，存在着空间异构体、几何异构体、光学异构体和互变异构体等，但只要含有此化合物，其所有可能的异构体及其混合物都可用作本发明的抗肿瘤剂。

在取得化合物(I)的盐时，在以盐的形式得到化合物(I)的情况下，可以就地进行精制，而在以游离的形式得到的情况下，可以把化合物(I)溶解或悬浮在适当的溶剂中，通过添加酸或碱形成盐而分离。

化合物(I)或其可药用盐也可以以和水或各种溶剂的加合物的形式存在，这样的聚合物也可以用于本发明的抗肿瘤剂。

在表1～表10中显示出按照本发明得到的化合物(IA)的具体例子。但是，本发明的化合物并不限于这些。

在本发明的抗肿瘤剂中使用了表1～表10中所举例的化合物，但在此以外在本发明中使用的化合物的具体例子显示在表11~表13中。但是在本发明中使用的化合物并不限于这些。

表1

实施例化合物

R^1A R^2A R^4A

序号序号

2 2 -H -COCH₃ -CH₂CH₃

4 4 -H -COCH₃ -CH(CH₃)₂

5 5 -H -COCH₃

7 7 -CH₃ -COCH₃ -CH₃

8 8 -CH₂CH₃ -CH₂CH₃ -CH₃

8 9 -CH₂CH₃ -COCH₃ -CH₃

9 10 -(CH₂)₂CH₃ -(CH₂)₂CH₃ -CH₃

9 11 -(CH₂)₂CH₃ -COCH₃ -CH₃

129 136 -H -CO₂C(CH₃)₃ -CH₃

130 137 -H -CON(CH₃)₂ -CH₃

131 138 -CH₃

132 139 -CH₃

133 140 -H -CO(CH₂)₄CH₃ -CH₂NHSO₂CH₃

134 141 -H -COCH＝CHCH₃ -CH₂NHSO₂CH₃

135 142 -H

-CH₂NHSO₂CH₃

136 143 -H -COC(CH₃)₂OCOCH₃ -CH₂NHSO₂CH₃

137 144 -H -COC(CH₃)₂OH -CH₂NHSO₂CH₃

138 145 -H -COCH₂OCH₃ -CH₂NHSO₂CH₃

第1表(继续)

实施例化合物

R^1A R^2A R^4A

序号序号

139 146 -H -COCH₂Cl -CH₂NHSO₂CH₃

140 147 -H -COCH₂N(CH₃)₂ -CH₂NHSO₂CH₃

141 148 -H -CO(CH₂)₃CO₂CH₃ -CH₂NHSO₂CH₃

142 149 -H -CO(CH₂)₃CO₂H -CH₂NHSO₂CH₃

143 150 -CH₂NHSO₂CH₃

144 151 -H -CO(CH₂)₃Br -CH₂NHSO₂CH₃

145 152

-CH₂NHSO₂CH₃

146 153 -H -CO(CH₂)₄Br -CH₂NHSO₂CH₃

147 154

-CH₂NHSO₂CH₃

148 155 -H -CO(CH₂)₅Br -CH₂NHSO₂CH₃

149 156 -CH₂NHSO₂CH₃

表2

实施例化合物

R^1A R^2A R^3A

序号序号

10 12 -CH₂Ph -CH₂Ph -COCH₃

10 13 -CH₂Ph -COCH₃ -COCH₃

12 15 -CH₃ -H -COCH₃

13 16 -CH₃ -CH₃ -COCH₃

14 17 -CH₃ -H -COCH₂CH₃

15 18 -CH₃ -COCH₃ -COCH₂CH₃

16 19 -CH₃ -COCH₂CH₃ -COCH₂CH₃

17 20 -CH₃ -CO(CH₂)₂CH₃ -CO(CH₂)₂CH₃

18 21 -CH₃ -COCH(CH₃)₂ -COCH(CH₃)₂

76 79 -CH₂CH＝CH₂ -COCH₃ -COCH₃

77 80 -CH₂CH＝CH₂ -H -COCH(CH₃)₂

77 81 -CH₂CH＝CH₂ -COCH₃ -COCH(CH₃)₂

78 82 -H -COC(CH₃)₃ -COC(CH₃)₃

79 83 -CH₃ -H -COCH(CH₃)₂

79 84 -CH₃ -COCH₃ -COCH(CH₃)₂

80 85 -H -COCH(CH₃)₂ -COCH(CH₃)₂

81 86 -H -H -COCH(CH₃)₂

81 87 -H -COCH₃ -COCH(CH₃)₂

*Ph：苯基

第2表(继续)

实施例化合物

R^1A R^2A R^3A

序号序号

82 88 -H -COCH(CH₃)₂ -COCH₃

83 89 -H

-COCH₃

84 90 -H -H -COCH₂CH(CH₃)₂

84 91 -H -COCH(CH₃)₂ -COCH₂CH(CH₃)₂

85 92 -H -COCH₃ -COC(CH₃)₃

86 93 -H -COC(CH₃)₃ -COCH₃

表3

实施例化合物

R^1A R^4A R^5A

序号序号

22 25 -H -CH₃ -CH＝CHPh

23 26 -H -(CH₂)₃CH₃ -(CH₂)₃CH₃

24 27 -H

25 28 -H

26 29 -H

28 31 -H

29 32 -H -CH₃

30 33 -H -CH₃

31 34 -H -CH₃

32 35 -H -CH₃

33 36 -H -CH₃

34 37 -H -CH₃

35 38 -H -CH₃

*Ph：苯基

第3表(继续)

实施例化合物

R^1A R^4A R^5A

序号序号

38 41 -CH₂CH₃ -CH₃

39 42 -H -CH₃

40 43 -H -CH₃

41 44 -H -CH₃

42 45 -H -CH₃

125 132 -H -CH₃

126 133 -H -CH₃

127 134 -H -CH₃

表4

实施例化合物

R^1A R^4A R^1A

序号序号 (取代位置)

43 46 -H -CH₃ -CH₃(2)

44 47 -H -CH₃ -CH₃(3)

45 48 -H -CH₃ -CH₃(4)

46 49 -H -CH₂CH₃ -CH₂CH₃(2)

47 50 -H -CH₃ -OCH₃(2)

48 51 -H -CH₃ -OCH₃(3)

50 53 -H -CH₃ -F(2)

51 54 -H -CH₃ -F(3)

52 55 -H -CH₃ -F(4)

53 56 -H -CH₃ -Cl(2)

54 57 -CH₂CH₃ -CH₃ -Cl(2)

55 58 -H -CH₃ -Cl(3)

56 59 -H -CH₃ -Cl(4)

57 60 -H -CH₃ -Br(2)

58 61 -H -CH₃ -OCOCH₃(2)

60 63 -H -H -OCOCH₃(3)

61 64 -H -CH₃ -OCOCH₃(4)

62 65 -H -CH₃ -NO₂(2)

第4表(继续)

实施例化合物

R^1A R^4A R^1A

序号序号 (取代位置)

65 68 -H -CH₃ -OH(2)

66 69 -H -CH₃ -OH(3)

67 70 -H -CH₃ -OH(4)

68 71 -H -CH₃ -CN(3)

69 72 -H -CH₃ -CN(4)

70 73 -H -CH₃ -CF₃(3)

71 74 -H -CH₃ -COOH(2)

118 125 -CH₂CH₃ -CH₃ -OCOCH₃(3)

119 126 -CH₂CH₃ -CH₃ -OH(3)

120 127 -H -CH₃ -OCONHCH₂CH₃(3)

表5

实施例化合物 Y^1A Y^2A

序号序号 (取代位置) (取代位置)

72 75 -OCH₃(2) -OCH₃(6)

73 76 -OH(3) -OH(5)

74 77 -OH(3) -OH(4)

75 78 -CH₃(2) -CH₃(4)

表6

实施例化合物

R^1A R^4A R^5A

序号序号

87 94 -H -CH₂CH₃ -Ph

88 95 -H -CH₂NHSO₂CH₃ -Ph

89 96 -CH₃ -CH₂NHSO₂CH₃ -Ph

90 97 -H -CH₂NHSO₂CH₂CH₃ -Ph

91 98 -H -CH₂OCH₃ -Ph

92 99 -H -(CH₂)₂NHSO₂CH₃ -Ph

94 101 -H -CH₂NHCOCF₃ -Ph

97 104 -H -(CH₂)₂N(CH₃)₂ -Ph

98 105 -H -(CH₂)₂COOCH₃ -Ph

99 106 -H -(CH₂)₂COOH -Ph

100 107 -H -(CH₂)₂CONH₂ -Ph

101 108 -H -(CH₂)₂CONHOH -Ph

102 109 -H -(CH₂)₂CONHCH₃ -Ph

103 110 -H -(CH₂)₂CON(CH₃)₂ -Ph

104 111 -H -(CH₂)₂CONH(CH₂)₂OH -Ph

*Ph：苯基

第6表(继续)

实施例化合物序

R^1A R^4A R^5A

序号号

105 112 -H -(CH₂)₂CONH(CH₂)₃CH₃ -Ph

106 113 -H -Ph

107 114 -H -(CH₂)₃COOCH₃ -Ph

108 115 -H -(CH₂)₃COOH -Ph

109 116 -H -(CH₂)₃CONHCH₃ -Ph

110 117 -H -(CH₂)₃CONH₂ -Ph

123 130 -H -CH₃

128 135 -H -CH₃

154 161 -H

-Ph

155 162 -H -Ph

156 163 -H -Ph

156 164 -H

-Ph

157 165 -H -Ph

158 166 -H -(CH₂)₃OH -Ph

159 167 -H -(CH₂)₃OSO₂NH₂ -Ph

*Ph：苯基、化合物164：化合物163的异构体

表7

实施例序化合物

R^1A R^4A R^5A

号序号

93 100 -H -(CH₂)₂NHSO₂CH₃ -Ph

95 102 -COCH(CH₃)₂ -CH₂NHSO₂CH₃ -Ph

96 103 -H -CH₂NHSO₂CH₃ -Ph

121 128 -H -CH₃

122 129 -H -CH₃

124 131 -H -CH₃

*Ph：苯基

表8

实施例序化合物

R^2A R^3A R^4A

号序号

111 118 -H -COCH₃ -CH₂NHSO₂CH₃

112 119 -COC(CH₃)₃ -COCH₃ -CH₂NHSO₂CH₃

113 120 -H -COC(CH₃)₃ -CH₂NHSO₂CH₃

114 121 -CO(CH₂)₅Br -COC(CH₃)₃ -CH₂NHSO₂CH₃

115 122 -CO(CH₂)₅N₃ -COC(CH₃)₃ -CH₂NHSO₂CH₃

116 123 -CO(CH₂)₅NH₂ -COC(CH₃)₃ -CH₂NHSO₂CH₃

117 124 -CO(CH₂)₅NHCOCH₃ -COC(CH₃)₃ -CH₂NHSO₂CH₃

150 157 -H -COC(CH₃)₃ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

151 158 -CO(CH₂)₃Br -COC(CH₃)₃ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

153 160 -COC(CH₃)₃ -CSCH₃ -CH₂NHSO₂CH₃

160 168 -COC(CH₃)₃ -COCH₃ -CH₂NHSO₂CH₂Cl

160 169 -COCH₃ -COCH₃ -CH₂NHSO₂CH₂Cl

161 170 -COC(CH₃)₃ -COCH₃ -CH₂NHSO₂CH＝CH₂

161 171 -COC(CH₃)₃ -COC(CH₃)₃ -CH₂NHSO₂CH＝CH₂

第8表(继续)

实施例化合物

R^2A R^3A R^4A

序号序号

162 172 -COC(CH₃)₃ -COCH₃

163 173 -COC(CH₃)₃ -COCH₃ -CH₂NHSO₂(CH₂)₂NHCH₂CH₃

164 174 -COC(CH₃)₃ -COCH₃ -CH₂NHSO₂(CH₂)₂N(CH₃)₂

-CH₂NHSO₂(CH₂)₂NH(CH₂)₂

165 175 -COC(CH₃)₃ -COCH₃

OH

166 176 -COC(CH₃)₃ -COC(CH₃)₃ -CH₂NHSO₂(CH₂)₂NHCH₂CH₃

167 177 -COC(CH₃)₃ -COC(CH₃)₃ -CH₂NHSO₂(CH₂)₂N(CH₃)₂

168 178 -H -COCH₃ -(CH₂)₂CO₂CH₃

169 179 -COC(CH₃)₃ -COCH₃ -(CH₂)₂CO₂CH₃

170 180 -H -COCH(CH₃)₂ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

171 181 -COC(CH₃)₃ -COCH(CH₃)₂ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

174 184 -COCH(CH₃)₂ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

175 185 -COCH₂CH₃ -COCH₂CH₃ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

176 186 -H -COCH₂CH₃ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

177 187 -COC(CH₃)₃ -COCH₂CH₃ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

180 190 -H -COC(CH₃)₃ -(CH₂)₂COOCH₃

181 191 -COC(CH₃)₃ -(CH₂)₂COOCH₃

表9

实施例序化合物

R^1A R^2A R^3A R^4A

号序号

152 159

-COC(CH₃)₃ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

172 182

-COCH(CH₃)₂ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

173 183

-COCH(CH₃)₂ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

178 188

-COCH₂CH₃ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

179 189 -COCH₂CH₃ -(CH₂)₂NHSO₂CH₃

182 192 -COC(CH₃)₃ -(CH₂)₂COOCH₃

183 193 -COC(CH₃)₃ -(CH₂)₂COOH

184 194

-COC(CH₃)₃ -(CH₂)₂CONH(CH₂)₂OH

表10

实施例序化合物

R^2A R²⁸ Y^3A

号序号

185 195 -COC(CH₃)₃ -OCOCH₃ -H

186 196 -COC(CH₃)₃ -OH -H

187 197 -H -H -OCOCH₃

188 198 -COC(CH₃)₃ -H -OCOCH₃

189 199 -COC(CH₃)₃ -H -OH

表11

实施例化合物

R² R⁴

序号序号

1 1 -COCH₃ -CH₃

3 3 -COCH₃ -(CH₂)₃CH₃

6 6 -COCH₃ -Ph

11 14 -H -CH₃

*Ph：苯基

表12

实施例序化合物

R¹ R⁴ R⁵

号序号

19 22 -H -CH₃ -CH₃

20 23 -H -CH₃ -(CH₂)₃CH₃

21 24 -H -CH₃ -(CH₂)₂Ph

27 30 -H

36 39 -H -CH₃

37 40 -H -CH₃

*Ph：苯基

表13

实施例化合物

R¹ R⁴ Y¹(取代位置)

序号序号

49 52 -H -CH₃ -OCH₃(4)

59 62 -H -CH₃ -OCOCH₃(3)

63 66 -H -CH₃ -NO₂(3)

64 67 -H -CH₃ -NO₂(4)

下面用试验例说明代表性化合物(I)的药理活性。

试验例1：对人类直肠癌细胞HCT116的增殖抑制作用

以每穴1×10³个的比例，在96穴滴定板(ヌンク社制造，167008)上分别注入HCT116细胞(ATCC序号：CCL-247)。在5％的二氧化碳培养器内，在37℃下培养该板24h以后，在其中加入分阶段稀释的试验化合物，合计为100mL/穴，再在5％二氧化碳培养器内，在37℃下培养72h。在此培养基中以50mL/穴分别注入XTT[3’-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑盐]-二(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠水合物]标识混和液(ロシュ·ダイアグノステイツクス社制造，1465015)以后，在5％二氧化碳的培养器中，在37℃下培养1h，使用小平板分光光度计(バイオラツド社制造，型号550)测定在490nm和655nm处的吸光度。以抑制50％增殖的浓度GI₅₀表示抑制细胞增殖的活性。

GI₅₀的计算方法：计算出各个穴在490nm处的吸光度减去在655nm处吸光度(吸光度差)的值。以没有用试验化合物处理的细胞得到的吸光度差作为100％，通过与用已知浓度的化合物处理的细胞得到的吸光度差进行比较，计算出抑制50％的细胞增殖的化合物浓度，作为GI₅₀。

在表14中显示出在试验例1中得到的化合物的结果。显示出化合物138、152、165、170、173和199的GI₅₀值都不到10μmol/L。

表14

化合物序号 GI₅₀(μmol/L)

1 1.0

7 0.48

18 0.62

41 0.60

46 0.57

57 0.53

69 0.23

82 0.18

99 0.063

104 0.074

107 0.061

134 0.40

化合物(I)或化合物(IA)或其可药用盐，可以以原样单独给药，但通常希望以各种医药制剂的形式提供。它们的医药制剂可以给动物或者人使用。

涉及本发明的医药制剂，可以单独含有作为活性成份的化合物(I)或化合物(IA)或其可药用盐，或者含有它们与任意的其他用于治疗的有效成分的混合物。这样的医药制剂，可以通过在制剂学中已知的任何方法，将活性成份与可药用的一种或几种载体混和来制造。

作为给药途径，在治疗时希望使用的最有效的，可以举出经口服，或者经静脉等肠道外的途径。

作为给药的形态，可以举出比如锭剂、注射剂等。

作为使用的制剂载体，可以举出比如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、淀粉、硬脂酸镁、脂肪酸缩水山梨糖醇酯、酸的甘油酯、聚乙烯醇、注射用蒸馏水、生理盐水、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等。涉及本发明的医药制剂还可以含有其他各种赋形剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂、表面张力调节剂、乳化剂等。

在用于上述目的的情况下，化合物(I)或化合物(IA)或其可药用盐，通常是全身或局部，以经口或非经口的方式给药。给药量和给药次数，因给药方式、患者年龄、体重、应该治疗的症状的性质或严重程度不同而异，但对于成人，通常每人每次在0.1～1000mg/kg，优选在0.5～500mg/kg的范围内，每日一次至数次经口或非经口给药，或者每日1~24小时的范围内经经脉内连续给药。但是有关它们的给药量和给药次数要根据上述各种条件而变动。

具体实施方式

实施本发明的最佳形态

下面通过实施例详细说明本发明。

在实施例中使用的核磁共振波谱(¹H NMR)是在270MHz或300MHz下测定的，根据化合物和测定条件不同，有时不能明确地观察到交换性氢。作为信号多重度的标记，使用通常使用的标记，而br表示见到的宽信号。

实施例1(化合物1)

工序1：将苯乙酮(4.00g，33.3mmol)和氨基硫脲(3.15g，34.6mmol)溶解于甲醇(30mL)中。在此溶液中加入盐酸(0.1mL)，在室温下剧烈搅拌15h。在反应液中加入水(30mL)，过滤析出的结晶。用水、二异丙醚洗涤过滤的结晶，然后干燥，得到苯乙酮＝氨基硫脲(5.64g，88％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.30(s，3H)，7.37-7.40(m，3H)，7.91-7.94(m，3H)，8.27(br s，1H)，10.21(br s，1H)

工序2：将如上所述得到的苯乙酮-氨基硫脲(300mg，0.889mmol)溶解于无水乙酸(1.0mL，11mmol)中，回流加热1h，然后边剧烈搅拌边冷却到室温。在反应液中加入二异丙基醚(3mL)，过滤析出的结晶。将过滤的结晶悬浮在二异丙基醚中，在搅拌3h以后过滤出结晶，干燥得到化合物1(195mg，72％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.19(s，3H)，2.28(s，3H)，7.24-7.36(br s，5H)，11.63(br s，1H)

实施例2(化合物2)

工序1：与实施例1的工序1同样，由苯丙酮(541mg，3.92mmol)和氨基硫脲(382mg，4.18mmol)得到苯丙酮＝缩氨基硫脲(759mg，88％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，2.85(br q，J＝7.4Hz，2H)，7.39(m，3H)，7.89(m，3H)，8.24(br s，1H)，10.30(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上述得到的苯丙酮＝缩氨基硫脲(559mg，2.70mmol)得到化合物2(601mg，76％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.02(t，J＝7.1Hz，3H)，2.00(s，3H)，2.21(s，3H)，2.38(dt，J＝7.1，7.3Hz，1H)，2.85(dt，J＝7.1，7.3Hz，1H)，7.23-7.38(m，5H)，11.59(br s，1H)

实施例3(化合物3)

工序1：与实施例1的工序1同样，由正丁基(苯基)甲酮(649mg，4.00mmol)和氨基硫脲(367mg，4.03mmol)得到正丁基(苯基)甲酮＝缩氨基硫脲(589mg，63％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.38-1.49(m，4H)，2.96-2.99(m，2H)，7.37-7.39(m，3H)，7.87-7.91(m，3H)，8.26(br s，1H)，10.36(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的正丁基(苯基)甲酮＝缩氨基硫脲(200mg，0.850mmol)得到化合物3(168mg，62％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.34(m，1H)，1.36-1.54(m，2H)，1.68-1.80(m，1H)，2.18(s，3H)，2.20-2.26(m，1H)，2.26(s，3H)，2.99-3.10(m，1H)，7.22-7.40(m，5H)，8.22(br s，1H)

实施例4(化合物4)

工序1：与实施例1的工序1同样，由异丙基(苯基)甲酮(608mg，4.10mmol)和氨基硫脲(364mg，3.99mmol)得到异丙基(苯基)甲酮＝缩氨基硫脲(613mg，68％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.07(d，J＝6.9Hz，6H)，2.82(m，1H)，7.28(br d，J＝6.3Hz，2H)，7.51-7.60(m，3H)，7.78(br s，1H)，8.23(br s，1H)，8.43(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的异丙基(苯基)甲酮＝缩氨基硫脲(300mg，1.36mmol)得到化合物4(217mg，52％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.04(d，J＝6.9Hz，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，2.09(s，3H)，2.19(s，3H)，3.86(m，1H)，7.25-7.36(m，3H)，7.75(br d，J＝7.3Hz，2H)，8.08(br s，1H)

实施例5(化合物5)

与实施例1的工序1和工序2同样，由环丙基(苯基)甲酮(649mg，4.00mmol)和氨基硫脲(367mg，4.03mmol)得到化合物5(130mg，10％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.60-0.98(m，4H)，1.84(s，3H)，2.34(s，3H)，2.45(m，1H)，7.20-7.35(m，3H)，7.54(br d，J＝8.7Hz，2H)，9.40(br s，1H)

实施例6(化合物6)

与实施例1的工序1和工序2同样，由苯甲酮(0.20g，2.19mmol)和缩氨基硫脲(400mg，2.20mmol)得到化合物6(150mg，29％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.89(s，3H)，2.32(s，3H)，7.25-7.52(m，10H)，9.13(br s，1H)

实施例7(化合物7)

工序1：与实施例1的工序1同样，由4-甲基氨基硫脲(1.00g，9.51mmol)和苯乙酮(1.33mL，11.4mmol)得到苯乙酮＝4-甲基缩氨基硫脲(1.51g，77％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的苯乙酮＝4-甲基氨基硫脲(1.00g，9.51mmol)得到化合物7(1.03g，47％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.21(s，3H)，2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，3.41(s，3H)，7.28-7.36(m，5H)

实施例8

在60％的氢化钠(110mg，2.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液里加入在实施例1中得到的化合物1(50.0mg，1.80mmol)，再在室温下搅拌30min。在反应液中加入乙基碘(0.22mL，2.70mmol)，再在室温下搅拌12h。在反应液中加入5％的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用乙酸乙酯/正己烷＝1/1将残渣进行硅凝胶色谱提纯，得到化合物8(120mg，22％)和化合物9(330mg，60％)。

化合物8

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.19(t，J＝7.0Hz，6H)，2.23(s，3H)，2.41(s，3H)，3.26(q，J＝7.0Hz，4H)，7.21-7.45(m，5H)

化合物9

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，2.24(s，6H)，2.37(s，3H)，3.91(q，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.41(m，5H)

实施例9(化合物10和化合物11)

与实施例8同样，由在实施例1得到的化合物1(0.50g，1.80mmol)和正丙基碘(0.26mL，2.70mmol)得到化合物10(0.15g，26％)和化合物11(0.27g，48％)。

化合物10

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.89(t，J＝7.6Hz，6H)，1.61(br q，J＝7.6Hz，4H)，2.27(s，3H)，2.40(s，3H)，3.14(br t，J＝7.3Hz，4H)，7.21-7.47(m，5H)

化合物11

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.74-1.82(m，2H)，2.28(s，6H)，2.36(s，3H)，3.75-3.86(m，2H)，7.21-7.44(m，5H)

实施例10(化合物12和化合物13)

与实施例8同样，由在实施例1中得到的化合物1(500mg，1.80mmol)和苄基溴(0.32mL，2.70mmol)得到化合物12(120mg，16％)和化合物13(0.22g，33％)。

化合物12

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.24(s，3H)，2.46(s，3H)，4.43(s，4H)，7.14-7.49(m，15H)

化合物13

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.16(s，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，5.11(br s，2H)，7.22-7.38(m，10H)

实施例11(化合物14)

在实施例1的工序1中得到的苯乙酮＝缩氨基硫脲(10.0g，51.8mmol)中加入无水醋酸(4.90mL，51.9mmol)和吡啶(8.40mL，104mmol)，在室温下搅拌12h。将反应液减压浓缩以后，加入乙酸乙酯、2mol/L的氢氧化钠水溶液进行分液。用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥以后，减压蒸出溶剂。用乙酸乙酯/正己烷＝1/1将残渣进行硅凝胶色谱提纯，得到化合物14(9.22g，76％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.12(s，3H)，2.31(s，3H)，6.49(br s，2H)，7.21-7.41(m，5H)

实施例12(化合物15)

在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中溶解在实施例7中得到的化合物7(550mg，1.89mmol)，加入60％的氢化钠(0.23g，5.75mmol)，在室温下搅拌30min。在反应液中加入水，由乙酸乙酯进行萃取。用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用乙酸乙酯/正己烷＝1/1将残渣进行硅凝胶色谱提纯，得到化合物15(0.31g，66％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.17(s，3H)，2.41(s，3H)，2.91(br d，J＝5.0Hz，3H)，3.92(br s，1H)，7.25-7.47(m，5H)

实施例13(化合物16)

在60％的氢化钠(50.0mg，1.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液里加入在实施例11中得到的化合物14(100mg，0.41mmol)，在室温下搅拌30min。在反应液中加入甲基碘(0.08mL，1.24mmol)，再在室温下搅拌12h。在反应液中加入5％的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用乙酸乙酯/正己烷＝1/1将残渣进行硅凝胶色谱提纯，得到化合物16(70.0mg，67％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.26(s，3H)，2.41(s，3H)，2.91(s，6H)，7.23-7.48(m，5H)

实施例14(化合物17)

与实施例12同样由下面所述的实施例16中得到的化合物19(1.00g，3.13mmol)得到化合物17(580mg，71％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.61(q，J＝7.2Hz，2H)，2.88(d，J＝6.3Hz，3H)，4.02(br d，J＝6.3Hz，1H)，7.22-7.38(m，5H)

实施例15(化合物18)

在丙酮(2.0mL)中溶解在实施例14中得到的化合物17(100mg，0.38mmol)，加入氯乙酰基(0.15mL，2.11mmol)、吡啶(0.15mL，1.85mmol)，在室温下搅拌2h。在反应液中加入乙酸乙酯、2mol/L的氢氧化钠水溶液然后进行分液。用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在用无水硫酸钠干燥以后，减压蒸出溶剂。用乙酸乙酯/正己烷＝1/2将残渣进行硅凝胶色谱提纯，得到化合物18(0.07g，58％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.35(s，3H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，3.45(s，3H)，7.23-7.42(m，5H)

实施例16(化合物19)

在实施例7的工序1中得到的苯乙酮＝4-甲基缩氨基硫脲(2.00g，9.66mmol)中加入无水丙酸(8.67mL，67.6mmol)，在100℃下加热搅拌3h。在反应液中加入乙酸乙酯、2mol/L的氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌30min后进行分液。用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在用无水硫酸钠干燥以后，减压蒸出溶剂。用乙酸乙酯/正己烷＝1/2将残渣进行硅凝胶色谱提纯，得到化合物19(1.39g，45％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.12(t，J＝7.3Hz，3H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.54(q，J＝7.3Hz，2H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，3.45(s，3H)，7.21-7.42(m，5H)

实施例17(化合物20)

与实施例16同样，由在实施例7的工序1中得到的苯乙酮＝4-甲基缩氨基硫脲(2.00g，9.66mmol)和无水丁酸(11.1mL，67.8mmol)得到化合物20(1.55g，46％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.15-1.78(m，4H)，2.35(s，3H)，2.49(t，J＝7.3Hz，2H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，3.45(s，3H)，7.21-7.42(m，5H)

实施例18(化合物21)

与实施例16同样，由在实施例7个工序1中得到的苯乙酮＝4-甲基缩氨基硫脲(2.00g，9.66mmol)和无水异丁酸(11.2mL，67.5mmol)得到化合物21(1.43g，43％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.05-1.25(m，12H)，2.34(s，3H)，2.99(q，J＝7.3Hz，1H)，3.25(q，J＝7.5Hz，1H)，3.50(s，3H)，7.21-7.45(m，5H)

实施例19(化合物22)

工序1：与实施例1的工序1同样，由丙酮(4.8g，40mmol)和氨基硫脲(364mg，3.99mmol)得到苯乙酮＝缩氨基硫脲(215mg，41％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.89(s，3H)，1.91(s，3H)，7.51(br s，1H)，7.98(br s，1H)，9.90(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由在上面得到的丙酮＝缩氨基硫脲(150mg，1.14mmol)得到化合物22(151mg，61％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.98(s，6H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，9.06(br s，1H)

实施例20(化合物23)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2-己酮(401mg，4.00mmol)和氨基硫脲(364mg，3.99mmol)得到2-己酮＝缩氨基硫脲(671mg，97％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.31(m，2H)，1.41-1.50(m，2H)，1.88(s，3H)，2.17-2.23(m，2H)，7.44(br s，1H)，8.02(br s，1H)，9.88(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由在上面得到的2-己酮＝缩氨基硫脲(300mg，1.73mmol)得到化合物23(255mg，57％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.90(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.38(m，3H)，1.52-1.56(m，1H)，1.84-2.18(m，1H)，1.97(s，3H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，2.44-2.55(m，1H)，8.68(br s，1H)

实施例21(化合物24)

工序1：与实施例1的工序1同样，由苄基丙酮(593mg，4.00mmol)和氨基硫脲(367mg，4.03mmol)得到苄基丙酮＝缩氨基硫脲(788mg，89％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.92(s，3H)，2.52(m，2H)，2.84(m，2H)，7.14-7.30(m，5H)，7.43(br s，1H)，8.03(br s，1H)，9.94(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的苄基丙酮＝缩氨基硫脲(300mg，1.36mmol)得到化合物24(382mmg，92％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.00(s，3H)，2.17(s，3H)，2.13(dd，J＝2.3，10.2Hz，1H)，2.19(s，3H)，2.59(dd，J＝2.2，10.2Hz，1H)，2.87(br d，J＝12.2Hz，1H)，2.95(br s，J＝11.8Hz，1H)，7.14-7.29(m，5H)，8.39(br s，1H)

实施例22(化合物25)

工序1：与实施例1的工序1同样，由亚苄基丙酮(610mg，4.17mmol)和氨基硫脲(371mg，4.07mmol)得到亚苄基丙酮＝缩氨基硫脲(730mg，80％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.13(s，3H)，6.89(d，J＝16.8Hz，1H)，7.10(d，J＝16.8Hz，1H)，7.27-7.41(m，3H)，7.43-7.56(m，2H)，7.78(br s，1H)，8.26(br s，1H)，10.27(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的亚苄基丙酮＝缩氨基硫脲(300mg，0.889mmol)得到化合物25(195mg，72％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.13(s，3H)，2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，6.62(d，J＝12.2Hz，1H)，6.65(d，J＝12.2Hz，1H)，7.20-7.39(m，5H)，8.57(brs，1H)

实施例23(化合物26)

工序1：与实施例1的工序1同样，由5-壬酮(569mg，4.00mmol)和氨基硫脲(364mg，3.99mmol)得到5-壬酮＝缩氨基硫脲(553mg，64％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：0.87(t，J＝6.9Hz，6H)，1.20-1.53(m，8H)，2.17-2.22(m，2H)，2.31-2.37(m，2H)，7.40(br s，1H)，8.00(br s，1H)，10.03(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的5-壬酮＝缩氨基硫脲(300mg，1.39mmol)得到化合物26(245mg，59％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.90(t，J＝6.9Hz，6H)，1.18-1.37(m，6H)，1.55-1.63(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，2.45-2.56(m，2H)，8.90(br s，1H)

实施例24(化合物27)

工序1：与实施例1的工序1同样，由α-萘满酮(604mg，4.13mmol)和氨基硫脲(368mg，4.04mmol)得到α-萘满酮＝缩氨基硫脲(797mg，88％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.78-1.82(m，2H)，2.65-2.75(m，4H)，7.15-7.27(m，3H)，7.97(br s，1H)，8.20-8.40(m，2H)，10.10(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的α-萘满酮＝缩氨基硫脲(300mg，1.37mmol)得到化合物27(324mg，78％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.89(s，3H)，2.09-2.22(m，2H)，2.28(s，3H)，2.36-2.41(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，2.97-3.08(m，1H)，7.01(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.40(br d，J＝7.3Hz，1H)，9.24(br s，1H)

实施例25(化合物28)

工序1：与实施例1的工序1同样，由β-萘满酮(607mg，4.15mmol)和氨基硫脲(379mg，4.16mmol)得到β-萘满酮＝缩氨基硫脲(684mg，75％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的β-萘满酮＝缩氨基硫脲(334mg，1.53mmol)得到化合物28(301mg，65％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.12(s，3H)，2.15-2.30(m，1H)，2.24(s，3H)，3.05-3.09(m，2H)，3.14(br d，J＝15.8Hz，1H)，3.23-3.41(m，1H)，4.38(br d，J＝15.8Hz，1H)，6.99-7.00(m，1H)，7.02-7.25(m，3H)，8.42(br s，1H)

实施例26(化合物29)

工序1：与实施例1的工序1同样，由1-茚酮(1.06g，8.00mmol)和氨基硫脲(740mg，8.12mmol)得到1-茚酮＝缩氨基硫脲(1.54g，94％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.85-2.89(m，2H)，3.03-3.08(m，2H)，7.28-7.38(m，3H)，7.87(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(br s，1H)，8.17(br s，1H)，10.2(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-茚酮＝缩氨基硫脲(300mg，1.46mmol)得到化合物29(184mg，44％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.17(s，3H)，2.24(s，3H)，2.58-2.65(m，1H)，2.96-3.07(m，1H)，3.13-3.21(m，2H)，7.15-7.27(m，3H)，7.32-7.37(m，1H)，9.60(br s，1H)

实施例27(化合物30)

工序1：与实施例1的工序1同样，由环己酮(393mg，4.00mmol)和氨基硫脲(364mg，3.99mmol)得到环己酮＝缩氨基硫脲(479mg，70％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.55(br s，6H)，2.19-2.23(m，2H)，2.38(br s，2H)，7.50(br s，1H)，7.93(br s，1H)，10.13(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的环己酮＝缩氨基硫脲(200mg，1.17mmol)得到化合物30(214mg，72％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.25-1.53(m，3H)，1.58-1.68(m，1H)，1.81-1.86(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，2.16(s，3H)，2.17(s，3H)，2.90-3.01(m，2H)，7.95(br s，1H)

实施例28(化合物31)

与实施例1的工序1和工序2同样，由2-降冰片烷酮(452mg，4.10mmol)和氨基硫脲(377mg，4.14mmol)得到化合物31(214mg，20％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.32-1.67(m，5H)，1.76-1.89(m，2H)，2.18(s，3H)，2.19(br s，1H)，2.21(s，3H)，2.26(br s，1H)，3.60(br d，J＝13.9Hz，1H)，8.20(br s，1H)

实施例29(化合物32)

与实施例1的工序1和工序2同样，由1’-萘乙酮(344mg，2.02mmol)和氨基硫脲(190mg，2.08mmol)得到化合物32(214mg，32％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.06(s，3H)，2.07(s，3H)，2.33(s，3H)，7.45-7.65(m，4H)，7.89-7.99(m，3H)，11.50(br s，1H)

实施例30(化合物33)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2’-萘乙酮(342mg，2.10mmol)和氨基硫脲(189mg，2.07mmol)得到2’-萘乙酮＝缩氨基硫脲(448mg，92％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.42(s，3H)，7.53(m，2H)，7.86-8.05(m，4H)，8.28-8.34(m，3H)，10.28(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2’-萘乙酮＝缩氨基硫脲(250mg，1.03mmol)得到化合物33(302mg，90％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.02(s，3H)，2.22(s，3H)，2.38(s，3H)，7.51-7.55(m，3H)，7.85-7.95(m，4H)，11.68(br s，1H)

实施例31(化合物34)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2-乙酰基吡啶(485mg，4.00mmol)和氨基硫脲(369mg，4.05mmol)得到1-(2-吡啶)乙酮＝缩氨基硫脲(694mg，88％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.38(s，3H)，7.37(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.78(br t，J＝7.2Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.40(br s，1H)，8.41(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.56(br d，J＝6.6Hz，1H)，10.31(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(2-吡啶基)乙酮＝缩氨基硫脲(304mg，1.56mmol)得到化合物34(160mg，37％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.09(s，3H)，2.26(s，3H)，2.42(s，3H)，7.17(br t，J＝6.9Hz，1H)，7.38(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(br t，J＝7.7Hz，1H)，8.44(br s，1H)，8.58(br d，J＝6.3Hz，1H)

实施例32(化合物35)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3-乙酰基吡啶(484mg，4.00mmol)和氨基硫脲(388mg，4.00mmol)得到1-(3-吡啶基)乙酮＝缩氨基硫脲(722mg，93％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.32(s，3H)，7.32-7.42(m，1H)，8.07(br s，1H)，8.29-8.34(m，2H)，8.54-8.57(m，1H)，9.09(br s，1H)，10.32(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(3-吡啶基)乙酮＝缩氨基硫脲(205mg，1.05mmol)得到化合物35(213mg，72％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，2.39(s，3H)，7.31(br dd，J＝5.4，7.9Hz，1H)，7.75(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.52(br d，J＝5.4Hz，1H)，8.72(br s，1H)，9.08(br s，1H)

实施例33(化合物36)

工序1：与实施例1的工序1同样，由4-乙酰基吡啶(507mg，4.19mmol)和氨基硫脲(408mg，4.46mmol)得到1-(4-吡啶基)乙酮＝缩氨基硫脲(722mg，95％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(4-吡啶基)乙酮＝缩氨基硫脲(318mg，1.64mmol)得到化合物36(389mg，85％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，7.30(d，J＝6.3Hz，2H)，8.46(br s，1H)，8.60(d，J＝6.3Hz，2H)

实施例34(化合物37)

工序1：与实施例1的工序1同样，由乙酰基吡嗪(489mg，4.00mmol)和氨基硫脲(366mg，4.00mmol)得到1-吡嗪基乙酮＝缩氨基硫脲(714mg，92％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-哌嗪基乙酮＝缩氨基硫脲(400mg，2.05mmol)得到化合物37(489mg，85％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.16(s，3H)，2.26(s，3H)，2.42(s，3H)，8.06(br s，1H)，8.46(d，J＝2.7Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.7，2.7Hz，1H)，8.71(d，J＝1.7Hz，1H)

实施例35(化合物38)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2-乙酰基吡咯(437mg，4.00mmol)和氨基硫脲(374mg，4.09mmol)得到1-(2-吡咯基)乙酮＝缩氨基硫脲(408mg，55％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(2-吡咯基)乙酮＝缩氨基硫脲(314mg，1.72mmol)得到化合物38(504mg，95％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.55(s，3H)，6.17-6.22(m，2H)，7.11(br s，1H)，8.13(br s，1H)

实施例36(化合物39)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2-乙酰基呋喃(444mg，4.00mmol)和氨基硫脲(368mg，4.03mmol)得到1-(2-呋喃基)乙酮＝缩氨基硫脲(441mg，60％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(2-呋喃基)乙酮＝缩氨基硫脲(180mg，0.982mmol)得到化合物39(217mg，83％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.13(s，3H)，2.22(s，3H)，2.30(s，3H)，6.31(m，2H)，7.36(br s，1H)，8.43(brs，1H)

实施例37(化合物40)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2-乙酰基噻吩(521mg，4.13mmol)和氨基硫脲(376mg，4.11mmol)得到1-(2-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲(636mg，78％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(2-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲(498mg，2.50mmol)得到化合物40(549mg，78％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.07(s，3H)，2.24(s，3H)，2.42(s，3H)，6.89(br t，J＝7.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝6.9，7.2Hz 1H)，7.24(br d，J＝6.9Hz，1H)，8.81(br s，1H)

实施例38(化合物41)

与实施例8同样，由在实施例37中得到的化合物40(260mg，0.918mmol)得到化合物41(148mg，52％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，3.92(br q，J＝7.0Hz，2H)，6.91(br t，J＝5.2Hz，1H)，7.06(br d，J＝5.2Hz，1H)，7.24(br d，J＝5.2Hz，1H)

实施例39(化合物42)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2-乙酰基-3-甲基噻吩(561mg，4.00mmol)和氨基硫脲(374mg，4.09mmol)得到1-(3-甲基-2-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲(410mg，48％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(3-甲基-2-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲(260mg，1.22mmol)得到化合物42(335mg，93％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.02(s，3H)，2.19(s，3H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)6.78(d，J＝5.0Hz，1H)，7.07(d，J＝5.0Hz，1H)，9.37(br s，1H)

实施例40(化合物43)

工序1：与实施例1的工序1同样，由1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙酮(705mg，4.00mmol)和氨基硫脲(370mg，4.05mmol)得到1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙酮＝缩氨基硫脲(990mg，99％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.40(s，3H)，7.36-7.41(m，2H)，7.45(br s，1H)，7.81-7.90(m，3H)，8.42(br s，1H)，10.56(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙酮＝缩氨基硫脲(500mg，2.01mmol)得到化合物43(599mg，90％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.04(s，3H)，2.17(s，3H)，2.38(s，3H)，7.31-7.40(m，3H)，7.79(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(br d，J＝7.8Hz，1H)，11.75(br s，1H)

实施例41(化合物44)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3-乙酰基噻吩(520mg，4.12mmol)和氨基硫脲(366mg，4.00mmol)得到1-(3-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲(839mg，98％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.27(s，3H)，7.52(br d，J＝5.3Hz，1H)，7.83(br d，J＝5.3Hz，1H)，7.95(br s，1H)，8.22(br s，1H)，10.08(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(3-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲(458mg，2.30mmol)得到化合物44(540mg，83％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.02(s，3H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，7.05(br d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(br s，1H)，7.47(br d，J＝6.0Hz，1H)

实施例42(化合物45)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2-乙酰基噻唑(379mg，4.15mmol)和氨基硫脲(366mg，4.00mmol)得到1-(2-噻唑基)乙酮＝缩氨基硫脲(711mg，90％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.42(s，3H)，7.67(br s，1H)，7.79(brd，J＝4.3Hz，1H)，7.87(br d，J＝4.3Hz，1H)，8.51(br s，1H)，10.65(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(2-噻唑基)乙酮＝缩氨基硫脲(374mg，1.87mmol)得到化合物45(374mg，45％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.03(s，3H)，2.18(s，3H)，2.31(s，3H)，7.74-7.79(m，2H)，11.70(br s，1H)

实施例43(化合物46)

与实施例1的工序1和工序2同样，由2’-甲基苯乙酮(627mg，4.67mmol)和氨基硫脲(374mg，4.09mmol)得到化合物46(141mg，10％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.99(br s，1H)，2.21(s，3H)，2.33(s，3H)，2.38(s，3H)，7.15-7.20(m，3H)，7.38(m，1H)，8.90(br s，1H)

实施例44(化合物47)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3’-甲基苯乙酮(540mg，4.02mmol)和氨基硫脲(369mg，4.04mmol)得到3’-甲基苯乙酮＝缩氨基硫脲(791mg，89％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的3’-甲基苯乙酮＝缩氨基硫脲(300mg，1.36mmol)得到化合物47(316mg，79％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，7.01-7.09(m，1H)，7.19-7.30(m，3H)，7.90(br s，1H)

实施例45(化合物48)

工序1：与实施例1的工序1同样，由4’-甲基苯乙酮(536mg，3.99mmol)和氨基硫脲(382mg，4.19mmol)得到4’-甲基苯乙酮＝缩氨基硫脲(767mg，93％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.27(s，3H)，2.32(s，3H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，7.82(d，J＝7.9Hz，2H)，7.88(br s，1H)，8.23(br s，1H)，10.15(brs，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的4’-甲基苯乙酮＝缩氨基硫脲(200mg，0.965mmol)得到化合物48(224mg，80％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.06(s，3H)，2.24(s，3H)，2.31(s，3H)，2.36(s，3H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，8.40(br s，1H)

实施例46(化合物49)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2’-乙基苯丙酮(649mg，4.00mmol)和氨基硫脲(378mg，4.14mmol)得到2’-乙基苯丙酮＝缩氨基硫脲(672mg，71％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2’-乙基苯丙酮＝缩氨基硫脲(300mg，1.27mmol)得到化合物49(759mg，88％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.96(s，3H)，2.20(m，1H)，2.24(s，3H)，2.71(m，2H)，3.14(m，1H)，7.13(br t，J＝7.1Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.51(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.87(br s，1H)

实施例47(化合物50)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2’-甲氧基苯乙酮(601mg，4.00mmol)和氨基硫脲(366mg，4.00mmol)得到2’-甲氧基苯乙酮＝缩氨基硫脲(891mg，92％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2’-甲氧基苯乙酮＝缩氨基硫脲(50.0mg，0.224mmol)得到化合物50(64.0mg，93％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.08(s，3H)，2.29(s，3H)，2.45(s，3H)，3.87(s，3H)，6.90(br t，J＝7.3Hz，1H)，6.91(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.06(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.27(br t，J＝7.3Hz，1H)，8.31(br s，1H)

实施例48(化合物51)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3’-甲氧基苯乙酮(601mg，4.00mmol)和氨基硫脲(377mg，4.12mmol)得到3’-甲氧基苯乙酮＝缩氨基硫脲(713mg，58％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.29(s，3H)，3.80(s，3H)，6.96(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(br t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.46(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(br s，1H)，8.28(br s，1H)，10.18(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的3’-甲氧基苯乙酮＝缩氨基硫脲(500mg，2.24mmol)得到化合物51(419mg，71％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，2.34(s，3H)，3.78(s，3H)，6.78(br d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(br s，1H)，7.01(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(br t，J＝7.9Hz，1H)，9.48(br s，1H)

实施例49(化合物52)

工序1：与实施例1的工序1同样，由4’-甲氧基苯乙酮(362mg，2.41mmol)和氨基硫脲(225mg，2.46mmol)得到4’-甲氧基苯乙酮＝缩氨基硫脲(448mg，83％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的4’-甲氧基苯乙酮＝缩氨基硫脲(200mg，0.896mmol)得到化合物52(248mg，90％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.06(s，3H)，2.24(s，3H)，2.35(s，3H)，3.78(s，3H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，8.56(br s，1H)

实施例50(化合物53)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2’-氟苯乙酮(558mg，4.04mmol)和氨基硫脲(385mg，4.12mmol)得到2’-氟苯乙酮＝缩氨基硫脲(704mg，83％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.29(s，3H)，7.19-7.28(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.74-7.80(m，2H)，8.30(br s，1H)，10.34(brs，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2’-氟苯乙酮＝缩氨基硫脲(200mg，0.948mmol)得到化合物53(199mg，71％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.05(s，3H)，2.26(s，3H)，2.40(s，3H)，7.01-7.12(m，2H)，7.23-7.31(m，2H)，8.68(br s，1H)

实施例51(化合物54)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3’-氟苯乙酮(553mg，4.00mmol)和氨基硫脲(372mg，4.07mmol)得到3’-氟苯乙酮＝缩氨基硫脲(772mg，92％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.29(s，3H)，7.17-7.24(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.69(br d，J＝8.9Hz，1H)，7.88(br d，J＝11.2Hz，1H)，8.09(br s，1H)，8.31(br s，1H)，10.24(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，用上面得到的3’-氟苯乙酮＝缩氨基硫脲(233mg，1.10mmol)得到化合物54(242mg，74％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.08(s，3H)，2.26(s，3H)，2.35(s，3H)，6.92-6.99(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，8.54(br s，1H)

实施例52(化合物55)

工序1：与实施例1的工序1同样，由4’-氟苯乙酮(553mg，4.00mmol)和氨基硫脲(376mg，4.11mmol)得到4’-氟苯乙酮＝缩氨基硫脲(769mg，91％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的4’-氟苯乙酮＝缩氨基硫脲(208mg，0.986mmol)得到化合物55(251mg，86％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.14(s，3H)，2.22(s，3H)，2.36(s，3H)，6.98-7.05(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)，8.09(br s，1H)

实施例53(化合物56)

工序1：与实施例1的工序1同样，用2’-氯苯乙酮(344mg，2.23mmol)和氨基硫脲(194mg，2.12mmol)得到2’-氯苯乙酮＝缩氨基硫脲(362mg，58％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2’-氯苯乙酮＝缩氨基硫脲(200mg，1.14mmol)得到化合物56(347mg，97％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.98(s，3H)，2.23(s，3H)，2.38(s，3H)，7.22-7.27(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)，9.05(br s，1H)

实施例54(化合物57)

与实施例8同样，用在实施例53中得到的化合物56(200mg，1.14mmol)得到化合物57(347mg，97％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.91-3.93(br s，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)

实施例55(化合物58)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3’-氯苯乙酮(319mg，2.06mmol)和氨基硫脲(188mg，2.06mmol)得到3’-氯苯乙酮＝缩氨基硫脲(211mg，45％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，用上面得到的3’-氯苯乙酮＝缩氨基硫脲(200mg，1.14mmol)得到化合物58(347mg，97％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.19(s，3H)，2.25(s，3H)，7.29-7.41(m，4H)，11.68(br s，1H)

实施例56(化合物59)

工序1：与实施例1的工序1同样，由4’-氯苯乙酮(344mg，2.23mmol)和氨基硫脲(194mg，2.06mmol)得到4’-氯苯乙酮＝缩氨基硫脲(362mg，58％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的4’-氯苯乙酮＝缩氨基硫脲(164mg，0.720mmol)得到化合物59(193mg，86％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.11(s，3H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，8.34(br s，1H)

实施例57(化合物60)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2’-溴苯乙酮(415mg，2.08mmol)和氨基硫脲(190mg，2.08mmol)得到2’-溴苯乙酮＝缩氨基硫脲(392mg，69％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.28(s，3H)，7.29-7.76(m，5H)，8.25(br s，1H)，10.35(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2’-溴苯乙酮＝缩氨基硫脲(254mg，0.933mmol)得到化合物60(328mg，99％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.23(s，3H)，2.38(s，3H)，7.13(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(br s，J＝7.6Hz，1H)，8.86(br s，1H)

实施例58(化合物61)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2’-羟基苯乙酮(544mg，4.00mmol)和氨基硫脲(377mg，4.12mmol)得到2’-羟基苯乙酮＝缩氨基硫脲(649mg，78％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.31(s，3H)，6.85(br t，J＝7.0Hz，1H)，6.88(br d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(br t，J＝7.0Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.53(br d，J＝7.0Hz，1H)，7.81(br s，1H)，8.10(br s，1H)，10.35(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2’-羟基苯乙酮＝缩氨基硫脲(233mg，1.10mmol)得到化合物61(322mg，70％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，7.12(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(br d，J＝7.6Hz，1H)，10.20(br s，1H)

实施例59(化合物62)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3’-羟基苯乙酮(546mg，4.01mmol)和氨基硫脲(379mg，4.15mmol)得到3’-羟基苯乙酮＝缩氨基硫脲(654mg，78％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的3’-羟基苯乙酮＝缩氨基硫脲(262mg，1.25mmol)得到化合物62(351mg，84％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.96(s，3H)，2.27(s，3H)，2.28(s，3H)，2.34(s，3H)，7.07(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(br s，1H)，7.32(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(br t，J＝8.4Hz，1H)，9.24(br s，1H)

实施例60(化合物63)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3’-羟基苯甲醛(488mg，4.00mmol)和氨基硫脲(378mg，4.15mmol)得到3’-羟基苯甲醛＝缩氨基硫脲(732mg，88％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：6.80(m，1H)，7.13(br s，1H)，7.19(m，2H)，7.87(br s，1H)，7.96(s，1H)，8.14(br s，1H)，9.56(br s，1H)，11.35(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的3’-羟基苯甲醛＝缩氨基硫脲(300mg，1.43mmol)得到化合物63(322mg，70％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.18(s，3H)，2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，6.86(s，1H)，7.04(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.19(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.31(br t，J＝7.4Hz，1H)，8.16(br s，1H)

实施例61(化合物64)

工序1：与实施例1的工序1同样，由4’-羟基苯乙酮(544mg，4.00mmol)和氨基硫脲(387mg，4.25mmol)得到4’-羟基苯乙酮＝缩氨基硫脲(830mg，99％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.23(s，3H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78(br s，1H)，8.14(br s，1H)，9.75(s，1H)，10.05(s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的4’-羟基苯乙酮＝缩氨基硫脲(202mg，0.965mmol)得到化合物64(199mg，61％).

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.22(s，3H)，2.23(s，3H)，2.29(s，3H)，7.07(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(br s，1H)

实施例62(化合物65)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2’-硝基苯乙酮(673mg，4.08mmol)和氨基硫脲(365mg，3.99mmol)得到2’-硝基苯乙酮＝缩氨基硫脲(785mg，81％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.27(s，3H)，7.32(br s，1H)，7.60-7.68(m，1H)，7.72-7.79(m，2H)，7.96(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.31(br s，1H)，10.52(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2’-硝基苯乙酮＝缩氨基硫脲(431mg，1.81mmol)得到化合物65(548mg，94％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.04(s，3H)，2.07(s，3H)，2.23(s，3H)，7.49-7.71(m，4H)，11.73(br s，1H)

实施例63(化合物66)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3’-硝基苯乙酮(661mg，4.00mmol)和氨基硫脲(370mg，4.05mmol)得到3’-硝基苯乙酮＝缩氨基硫脲(910mg，75％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.37(s，3H)，7.67(br t，J＝7.9Hz，1H)，8.16(br s，1H)，8.23(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(br s，1H)，8.43(br s，J＝7.9Hz，1H)，8.61(br s，1H)，10.40(bt s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的3’-硝基苯乙酮＝缩氨基硫脲(506mg，2.12mmol)得到化合物66(409mg，60％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，7.53(br t，J＝8.3Hz，1H)，7.73(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.30(br s，2H)

实施例64(化合物67)

工序1：与实施例1的工序1同样，由4’-硝基苯乙酮(350mg，2.12mmol)和氨基硫腺(195mg，2.13mmol)得到4’-硝基苯乙酮＝缩氨基硫脲(475mg，94％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的4’-硝基苯乙酮＝缩氨基硫脲(397mg，1.67mmol)得到化合物67(216mg，40％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，8.20(d，J＝8.6Hz，2H)，8.30(br s，1H)

实施例65(化合物68)

将在实施例58中得到的化合物61(118mg，0.352mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入碳酸钾(200mg，1.48mmol)，在室温下搅拌10min。将反应液过滤，减压浓缩过滤液。将残渣溶解于乙酸乙酯，然后加入水和1mol/L盐酸进行分液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸出溶剂。将得到的黄色油状物溶解于甲醇(3mL)，加入二异丙基醚(10mL)，过滤产生的结晶，得到干燥的化合物68(96.9mg，94％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.98(s，3H)，2.23(s，3H)，2.35(s，3H)，6.72(br t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(br t，J＝7.6Hz，1H)，9.95(br s，1H)，11.45(br s，1H)

实施例66(化合物69)

与实施例65同样，由在实施例59中得到的化合物62(140mg，0.417mmol)得到化合物69(101mg，82％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，2.23(s，3H)，6.66(br t，J＝7.9Hz，1H)，6.69(br s，1H)，6.76(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(brt，J＝7.9Hz，1H)，9.46(br s，1H)，11.60(br s，1H)

实施例67(化合物70)

与实施例65同样，由在实施例61中得到的化合物64(110mg，0.328mmol)得到化合物70(88mg，91％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.00(s，3H)，2.16(s，3H)，2.23(s，3H)，6.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，9.48(br s，1H)，11.6(br s，1H)

实施例68(化合物71)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3-乙酰基苄腈(581mg，4.00mmol)和氨基硫脲(370mg，4.05mmol)得到3’-氰基苯乙酮＝缩氨基硫脲(863mg，99％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的3’-氰基苯乙酮＝缩氨基硫脲(300mg，1.34mmol)得到化合物71(274mg，68％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.08(s，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，7.46(m，1H)，7.56(m，1H)，7.68(m，1H)，7.71(br s，1H)，8.73(br s，1H)

实施例69(化合物72)

工序1：与实施例1的工序1同样，由4-乙酰基苄腈(290mg，2.0mmol)和氨基硫脲(185mg，2.02mmol)得到4’-氰基苯乙酮＝缩氨基硫脲(430mg，98％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.30(s，3H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.12(br s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.40(br s，1H)，10.51(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的4’-氰基苯乙酮＝缩氨基硫脲(380mg，1.74mmol)得到化合物72(494mg，94％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，2.31(s，3H)，7.54(d，J＝11.7Hz，2H)，7.81(d，J＝11.7Hz，2H)，11.73(br s，1H)

实施例70(化合物73)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3’-三氟甲基苯乙酮(765mg，4.07mmol)和氨基硫脲(370mg，4.05mmol)得到3’-三氟甲基苯乙酮＝缩氨基硫脲(888mg，63％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的3’-三氟甲基苯乙酮＝缩氨基硫脲(300mg，1.15mmol)得到化合物73(270mg，68％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.27(s，3H)，2.37(s，3H)，7.43(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(br s，1H)，8.89(br s，1H)

实施例71(化合物74)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2-乙酰基苯甲酸(381mg，4.17mmol)和氨基硫脲(381mg，4.17mmol)得到2’-羧基苯乙酮＝缩氨基硫脲(489mg，52％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2’-羧基苯乙酮＝缩氨基硫脲(363mg，1.53mmol)得到化合物74(313mg，64％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.04(s，3H)，2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，3.20-3.30(br s，1H)，7.88-8.15(m，3H)，8.32-8.33(br m，1H)

实施例72(化合物75)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2’，6’-二甲氧基苯乙酮(606mg，3.98mmol)和氨基硫脲(374mg，4.09mmol)得到2’，6’-二甲氧基苯乙酮＝缩氨基硫脲(747mg，83％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.09(s，3H)，3.77(s，6H)，6.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(t，J＝8.2Hz，1H)，7.83(br s，1H)，8.04(br s，1H)，8.31(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2’，6’-二甲氧基苯乙酮＝缩氨基硫脲(363mg，1.61mmol)得到化合物75(441mg，89％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.02(s，3H)，2.21(s，3H)，2.51(s，3H)，3.78(s，6H)，6.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(t，J＝8.5Hz，1H)，8.70(br s，1H)

实施例73(化合物76)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3’，5’-二羟基苯乙酮(613mg，4.03mmol)和氨基硫脲(376mg，4.11mmol)得到3’，5’-二羟基苯乙酮＝缩氨基硫脲(707mg，78％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.20(s，3H)，6.25(br s，1H)，6.69(brs，2H)，7.64(br s，1H)，8.26(br s，1H)，9.29(br s，2H)，10.19(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的3’，5’-二羟基苯乙酮＝缩氨基硫脲(622mg，2.76mmol)得到化合物76(591mg，69％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.17(s，3H)，2.18(s，3H)，6.10(br s，1H)，6.16(br s，2H)，9.27(br s，2H)，11.59(br s，1H)

实施例74(化合物77)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3’，4’-二羟基苯乙酮(606mg，3.98mmol)和氨基硫脲(374mg，4.09mmol)得到3’，4’-二羟基苯乙酮＝缩氨基硫脲(747mg，83％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.20(s，3H)，6.72(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(br s，1H)，7.65(br s，1H)，8.18(br s，2H)，9.09(br s，2H)，10.09(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的3’，4’-二羟基苯乙酮＝缩氨基硫脲(363mg，1.61mmol)得到化合物77(441mg，89％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.06(s，3H)，2.20(s，3H)，6.62(br t，J＝7.6Hz，1H)，6.66(br d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.97(s，1H)，11.56(br s，1H)

实施例75(化合物78)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2’，4’-二甲基苯乙酮(598mg，4.04mmol)和氨基硫脲(366mg，4.00mmol)得到2’，4’-二甲基苯乙酮＝缩氨基硫脲(110mg，12％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2’，4’-二甲基苯乙酮＝缩氨基硫脲(100mg，0.452mmol)得到化合物78(107mg，77％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.16(s，3H)，2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(br s，1H)

实施例76(化合物79)

工序1：在水合肼(1.00mL，20.6mmol)的乙腈(5.00mL)溶液里加入异硫氰酸烯丙酯(2.00mL，20.4mmol)，在60℃下搅拌30min。在反应液中加入二乙醚(50mL)，过滤出析出的固体。干燥过滤出的固体，得到4-烯丙基氨基硫脲(1.22g，46％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：4.11(t，J＝5.3Hz，2H)，4.47(br s，2H)，5.03(d，J＝12.3Hz，1H)，5.08(d，J＝19.1Hz，1H)，5.86(m，1H)，7.88(brs，1H)，8.70(br s，1H)

工序2：与实施例1的工序1同样，由苯乙酮(1.09mL，9.34mmol)和上面得到的4-烯丙基氨基硫脲(1.22g，9.31mmol)得到苯乙酮＝4-烯丙基缩氨基硫脲(1.74g，80％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.31(s，3H)，4.25(t，J＝5.8Hz，2H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，5.18(d，J＝17.5Hz，1H)，5.91(m，1H)，7.37-7.42(m，3H)，7.91-7.94(m，2H)，8.61(t，J＝6.0Hz，1H)，10.3(br s，1H)

工序3：将上面得到的苯乙酮＝4-烯丙基缩氨基硫脲(30mg，0.11mmol)溶解于氯仿(0.5mL)，加入乙酰氯(0.17mL，2.32mmol)、吡啶(0.190mL，2.31mmol)，在室温下搅拌5h。在反应液中加入2mol/L的氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。用乙酸乙酯/正己烷＝1/2将残渣进行硅凝胶色谱提纯，得到化合物79(25mg，89％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.26(s，3H)，2.27(s，3H)，2.36(s，3H)，4.47-4.53(m，2H)，5.24(d，J＝17.3Hz，1H)，5.29(d，J＝10.5Hz，1H)，5.91(m，1H)，7.20-7.45(m，5H)

FAB-MS(m/z)：318(M⁺+1)

实施例77(化合物80和81)

工序1：与实施例76的工序3同样，由在实施例76的工序2中得到的苯乙酮＝4-烯丙基缩氨基硫脲(694mg，2.97mmol)、异丁酰氯(0.63mL，5.97mmol)和吡啶(0.43mL，5.26mmol)得到化合物80(42mg，5％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，2.39(s，3H)，3.25(quin.，J＝7.0Hz，1H)，3.84-4.00(m，3H)，5.19(d，J＝10.2Hz，1H)，5.26(d，J＝17.2Hz，1H)，5.93(m，1H)，7.20-7.49(m，5H)

工序2：与实施例15同样，由上面得到的化合物80(623mg，2.05mmol)、乙酰氯(0.59mL，8.30mmol)和吡啶(0.77mL，8.28mmol)得到化合物81(527mg，74％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.10(d，J＝6.9Hz，3H)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.34(s，3H)，3.21(quin.，J＝6.9Hz，1H)，4.51(br s，2H)，5.25(d，J＝17.2Hz，1H)，5.30(d，J＝10.7Hz，1H)，5.93(m，1H)，7.20-7.42(m，5H)

AP-MS(m/z)：346(M⁺+1)

实施例78(化合物82)

与实施例76的工序同样，由在实施例1的工序1中得到的苯乙酮＝缩氨基硫脲(306mg，1.59mmol)、特戊酰氯(0.40mL，3.21mmol)和吡啶(0.26mL，3.22mmol)得到化合物82(269mg，47％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.30(s，9H)，2.35(s，3H)，7.20-7.46(m，5H)，7.90(m，1H)

AP-MS(m/z)：360(M⁺-1)

实施例79(化合物83和84)

工序1：与实施例12同样，由在实施例18中得到的化合物21(1.00g，2.88mmol)得到化合物83(537mg，67％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.91(d，J＝4.9Hz，3H)，3.30(m，1H)，3.90(br，1H)，7.20-7.43(m，5H)

工序2：与实施例15同样，由上面得到的化合物83(536mg，1.93mmol)、乙酰氯(0.28mL，3.87mmol)和吡啶(0.32mL，3.90mmol)得到化合物84(233mg，38％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.34(s，3H)，3.28(quin.，J＝6.9Hz，1H)，3.46(br s，3H)，7.20-7.43(m，5H)

FAB-MS(m/z)：320(M⁺+1)

元素分析(C₁₆H₂₁N₃O₂S)：实测值(％)C：60.16；H：6.63；N：13.15。计算值(％)：C：60.27；H：6.73；N：13.20。

实施例80(化合物85)

工序1：与实施例1的工序2同样，由在实施例1的工序1中得到的苯乙酮＝缩氨基硫脲(517mg，2.68mmol)和无水异丁酸(2.22mL，13.4mmol)得到化合物85(176mg，20％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.09(d，J＝2.6Hz，3H)，1.12(d，J＝2.6Hz，3H)，1.21(d，J＝2.6Hz，3H)，1.23(d，J＝2.6Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.50(quin.，J＝6.9Hz，1H)，3.20(quin.，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.48(m，5H)，7.98(br s，1H)

AP-MS(m/z)：334(M⁺+1)

元素分析(C₁₇H₂₃N₃O₂S)：实测值(％)C：61.23；H：6.95；N：12.60。计算值(％)：C：61.22；H：6.93；N：12.63。

实施例81(化合物86和87)

工序1：与实施例11同样，由在实施例1的工序1中得到的苯乙酮＝缩氨基硫脲(1.01g，5.22mmol)无水异丁酸(1.73mL，10.4mmol)和吡啶(0.84mL，10.4mmol)得到化合物86(588mg，43％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.09(d，J＝6.9Hz，3H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.21(quin.，J＝6.9Hz，1H)，4.12(br s，2H)，7.20-7.40(m，5H)

工序2：与实施例15同样，由上面得到的化合物86(256mg，0.97mmol)和无水醋酸(0.46mL，4.88mmol)得到化合物87(47mg，16％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.38(s，3H)，2.47(quin.，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.50(m，5H)

实施例82(化合物88)

与实施例15同样，由在实施例11中得到的化合物14(502mg，2.14mmol)和无水异丁酸(1.77mL，10.7mmol)得到化合物88(53mg，8％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，2.48(quin.，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.46(m，5H)，8.08(br s，1H)

AP-MS(m/z)：306(M⁺+1)

实施例83(化合物89)

与实施例15同样，由在实施例11中得到的化合物14(303mg，1.29mmol)、环戊烷羰基氯(0.32mL，2.59mmol)和吡啶(0.21mL，2.60mmol)得到化合物89(274mg，64％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.50-1.95(m，8H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，2.65(quin.，J＝7.9Hz，1H)，7.20-7.45(m，5H)，8.04(br s，1H)

AP-MS(m/z)：330(M⁺-1)

元素分析(C₁₇H₂₁N₃O₂S·0.4H₂O)：实测值(％)C：60.30；H：6.49；N：12.41。计算值(％)：C：60.45；H：6.49；N：12.05。

实施例84(化合物90和91)

工序1：与实施例11同样，由在实施例1的工序1中得到的苯乙酮＝缩氨基硫脲(507mg，2.63mmol)、无水异戊酸(1.05mL，5.30mmol)和吡啶(0.43mL，5.26mmol)得到化合物90(123mg，13％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.82-1.00(m，6H)，2.12(quin.，J＝6.6Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.45(d，J＝7.7Hz，2H)，4.34(br，2H)，7.20-7.48(m，5H)

工序2：与实施例15同样，由上面得到的化合物90(105mg，0.38mmol)、异丁酰氯(0.08mL，0.76mmol)和吡啶(0.06mL，0.80mmol)得到化合物91(128mg，98％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.92(d，J＝6.6Hz，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，1H)，1.18(d，J＝3.3Hz，1H)，1.21(d，J＝3.3Hz，1H)，2.13(quin.，J＝6.6Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.39-2.56(m，4H)，7.20-7.48(m，5H)，8.15(br s，1H)

实施例85(化合物92)

工序1：在苯乙酮(4.00mL，34.3mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入水合肼(6.67mL，138mmol)，回流加热4h。将反应液冷却后加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。用乙酸乙酯/正己烷＝1/2将残渣进行硅凝胶色谱提纯，得到苯乙酮＝腙(5.39g，～100％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.00(s，3H)，5.34(br s，2H)，7.22-7.60(m，5H)

¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：11.3，125.1，127.7，127.9，139.1，146.7

工序2：在硫氰酸铵(3.40g，44.6mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入乙酰氯(2.80mL，37.1mmol)，在70℃下搅拌10min。在反应液中加入在上面得到的苯乙酮＝腙(5.36g，40.0mmol)，回流加热20min。在反应液冷却后，加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥并蒸出溶剂。用乙酸乙酯/正己烷＝1/2将残渣进行硅凝胶色谱提纯，得到苯乙酮＝4-乙酰基缩氨基硫脲(148mg，2％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.28(s，3H)，7.47-7.51(m，3H)，7.56-7.59(m，2H)，11.6(br s，1H)，13.6(br s，1H)

工序3：与实施例76的工序3同样，由上面得到的苯乙酮＝4-乙酰基缩氨基硫脲(30mg，0.13mmol)、特戊酰氯(32μL，0.26mmol)和吡啶(20μL，0.26mmol)得到化合物92(36mg，88％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.27(s，9H)，2.25(s，3H)，2.38(s，3H)，7.23-7.46(m，5H)，8.13(br s，1H)

¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：24.0，27.2，39.4，80.5，125.1，128.0，128.6，143.0，143.1，169.0，176.7

AP-MS(m/z)：318(M⁺+1)

实施例86(化合物93)

与实施例1的工序2同样，由在实施例11中得到的化合物14、(201mg，0.853mmol)和特戊酰氯(0.21mL，1.71mmol)得到化合物93(123mg，45％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.26(s，9H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，7.20-7.51(m，5H)，8.10(br s，1H)

AP-MS(m/z)：319(M⁺+1)

实施例87(化合物94)

工序1：与实施例1的工序1同样，由苯丙酮(382mg，4.18mmol)和氨基硫脲(541mg，3.92mmol)得到苯丙酮＝缩氨基硫脲(759mg，88％)。

工序2：与实施例76的工序3同样，由上面得到的苯丙酮＝缩氨基硫脲(256mg，1.24mmol)、特戊酰氯(597μL，4.84mmol)和吡啶(391μL，4.84mmol)得到化合物94(270mg，58％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.15(dd，J＝7.1，7.3Hz，3H)，1.29(s，9H)，1.34(s，9H)，2.29(qd，J＝7.3，14.6Hz，1H)，3.10(qd，J＝7.1，14.6Hz，1H)，7.21-7.40(m，5H)，8.31(br s，1H)

AP-MS(m/z)：377(M⁺+1)

实施例88(化合物95)

工序1：将2-氨基苯乙酮盐酸盐(6.10g，35.5mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)，加入三乙胺(7.56g，74.9mmol)。将此溶液冷却到0℃，然后加入甲磺酰氯(2.84mL，36.5mmol)，在同样温度下搅拌5min，再在室温下搅拌2h。在反应液中加入水、1mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层以后，减压蒸出溶剂。将残渣悬浮在氯仿(5mL)中，在搅拌以后过滤出结晶，得到2-(甲磺酰胺基)苯乙酮(4.58g，57％)。

工序2：与实施例1的工序1同样，由上面得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮(4.58g，20.2mmol)和氨基硫脲(1.84g，20.2mmol)得到2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲(3.08g，51％)。

工序3：与实施例76的工序3同样，由上面得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲(1.31g，4.36mmol)、特戊酰氯(2.10g，17.4mmol)和吡啶(1.38g，17.4mmol)得到化合物95(1.81g，91％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.30(s，9H)，1.36(s，9H)，2.97(s，3H)，3.98(dd，J＝5.3，13.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝8.5，13.8Hz，1H)，5.10(br dd，J＝5.3，8.5Hz，1H)，7.25-7.39(m，5H)，7.93(br s，1H)

AP-MS(m/z)：453(M⁺-1)

实施例89(化合物96)

工序1：与实施例1的工序1同样，由在实施例88中得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮(209mg，0.98mmol))和4-甲基氨基硫脲(106mg，1.00mmol)得到2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝缩4-甲基氨基硫脲(122mg)。

工序2：与实施例76的工序3同样，由上面得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝缩4-甲基氨基硫脲(122mg，0.41mmol)、特戊酰氯(128μL，1.04mmol)和吡啶(80μL，1.04mmol)得到化合物96(68mg，15％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.27(s，3H)，1.28(s，3H)，2.95(s，3H)，3.53(s，3H)，3.94(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.38(m，5H)

AP-MS(m/z)：467(M⁺-1)

实施例90(化合物97)

工序1：与实施例88的工序1同样，由2-氨基苯乙酮盐酸盐(714mg，4.16mmol)、三乙胺(1.45mL，10.4mmol)和乙磺酰氯(0.434mL，4.58mmol)得到2-(乙磺酰胺基)苯乙酮(367mg，39％)。

工序2：与实施例1的工序1同样，由上面得到的2-(乙磺酰胺基)苯乙酮(367mg，1.61mmol)和氨基硫脲(147mg，1.6lmmol)得到2-(乙磺酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲(327mg，43％)。

工序3：与实施例1的工序2同样，由2-(乙磺酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲(99mg，0.330mmol)、特戊酰氯(162μL，1.32mmol)和吡啶(130μL，1.58mmol)得到化合物97(39mg，25％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.26(s，9H)，1.28(t，J＝7.8Hz，3H)，1.29(s，9H)，3.09(m，2H)，3.97(dd，J＝5.1，13.5Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.1，13.5Hz，1H)，4.99(br dd，J＝5.1，8.1Hz，1H)，7.25-7.38(br s，5H)，7.93(br s，1H)

实施例91(化合物98)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2-甲氧基苯乙酮(288mg，1.92mmol)和氨基硫脲(179mg，1.96mmol)得到2-甲氧基苯乙酮＝缩氨基硫脲(367mg，62％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2-甲氧基苯乙酮＝缩氨基硫脲(128mg，0.573mmol)、特戊酰氯(211μL，1.72mmol)和吡啶(152μL，1.88mmol)得到化合物98(132mg，59％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.28(s，9H)，1.32(s，9H)，3.51(s，3H)，4.36(d，J＝9.6Hz，1H)，4.48(d，J＝9.6Hz，1H)，7.24-7.38(m，5H)，7.88(s，1H)

AP-MS(m/z)：392(M⁺+1)

实施例92(化合物99)

工序1：将甲磺酰胺(0.476g，5.00mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入60％的氢化钠(0.275g，5.00mmol)，在水冷却下搅拌20min。在反应液中加入3-氯苯丙酮(843mg，5.00mol)，在水冷却下搅拌1h，再在室温下搅拌15h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在用无水硫酸钠干燥以后，减压蒸出溶剂。用氯仿/甲醇＝20/1将残渣进行硅凝胶色谱提纯，得到3-(甲磺酰胺基)苯丙酮(240mg，21％)。

工序2：与实施例1的工序1同样，由上面得到的3-(甲磺酰胺基)苯丙酮(388mg，1.71mmol)和氨基硫脲(156mg，1.71mmol)得到3-(甲磺酰胺基)苯丙酮＝缩氨基硫脲(219mg，45％)。

工序3：与实施例1的工序2同样，由上面得到的3-(甲磺酰胺基)苯丙酮＝缩氨基硫脲(200mg，0.696mmol)、特戊酰氯(342μL，2.78mmol)和吡啶(219μL，2.78mmol)得到化合物99(218mg，86％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.30(s，9H)，1.34(s，9H)，2.56-2.65(m，1H)，2.94(s，3H)，3.21-3.44(m，2H)，3.58-3.70(m，1H)，4.45(br s，1H)，7.28-7.37(m，5H)，7.97(br s，1H)

AP-MS(m/z)：467(M^--1)

实施例93(化合物100)

与实施例76的工序3同样，由在实施例92的工序2中得到的3-(甲磺酰胺基)苯丙酮＝缩氨基硫脲(173mg，0.604mmol)、异丁酰氯(316μL，3.02mmol)和吡啶(292μL，3.62mmol)得到油状化合物。将此油状化合物溶解于甲醇(10mL)，加入碳酸钾(1.00g，7.24mmol)，剧烈搅拌1h。然后过滤反应液，将过滤液浓缩以后，加入氯仿、水和1.0mol/L的盐酸，用氯仿进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。将残渣由分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)进行精制，得到化合物100(111mg，41％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：0.99-1.07(m，12H)，2.55-2.66(m，2H)，2.80-3.00(m，1H)，2.89(s，3H)，3.05-3.17(m，1H)，3.24-3.38(m，2H)，7.15(brt，J＝5.9Hz，1H)，7.24-7.39(m，5H)，11.6(br s，1H)

实施例94(化合物101)

工序1：与实施例88的工序1同样，由2-氨基苯乙酮盐酸盐(5.47g，31.9mmol)、三乙胺(11.1mL，80.0mmol)和无水三氟乙酸(4.96mL，35.1mmol)得到2-(三氟乙酰胺基)苯乙酮(4.38g，59％)。

工序2：与实施例1的工序1同样，由上面得到的2-(三氟乙酰胺基)苯乙酮(3.00g，13.0mmol)和氨基硫脲(1.18g，13.0mmol)得到2-(三氟乙酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲。

工序3：与实施例76的工序3同样，由上面得到的2-(三氟乙酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲、特戊酰氯(50mmol，6.16mL)和吡啶(60.0mmol，4.85mL)得到化合物101(1.72g，28％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.27(s，9H)，1.38(s，9H)，3.95(dd，J＝3.0，13.5Hz，1H)，4.89(dd，J＝3.7，13.5Hz，1H)，7.15(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.92(br s，1H)，8.27(br s，1H)

AP-MS(m/z)：471(M^--1)

实施例95(化合物102)

与实施例76的工序3同样，由在实施例88的工序2中得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲(100mg，0.333mmol)、异丁酰氯(140μL，1.33mmol)和吡啶(108μL，1.33mmol)得到化合物102(64.6mg，39％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.17(d，J＝6.9Hz，3H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)，3.05(s，3H)，3.10-3.30(m，3H)，4.01(dd，J＝4.8，14.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝7.8，14.2Hz，1H)，5.37(br s，1H)，7.26-7.40(m，5H)

实施例96(化合物103)

将在实施例95中得到的化合物102(40.0mg，0.0805mmol)溶解于甲醇(10mL)中。在此溶液里加入碳酸钾(1.00g，7.24mmol)，剧烈搅拌1h、过滤反应液，将反应液浓缩，然后加入氯仿、1mol/L的盐酸和水，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，将残渣由分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)进行精制，得到化合物103(24.2mg，84％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)，2.50(m，1H)，2.90(s，3H)，3.27(m，1H)，3.98(dd，J＝5.0，13.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.2，13.9Hz，1H)，5.35(br dd，J＝5.0，8.2Hz，1H)，7.26-7.40(m，5H)，8.02(br s，1H)

实施例97(化合物104)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3-(二甲基氨基)苯丙酮(910mg，4.26mmol)和氨基硫脲(387mg，4.25mmol)得到3-(二甲基氨基)苯丙酮＝缩氨基硫脲(491mg，46％)。

工序2：与实施例76的工序3同样，由上面得到的3-(二甲基氨基)苯丙酮＝缩氨基硫脲(210mg，0.839mmol)、特戊酰氯(496μL，3.78mmol)和吡啶(326μL，3.78mmol)得到化合物104(116mg，33％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.31(s，9H)，2.23-2.29(m，1H)，2.26(br s，3H)，2.27(br s，3H)，2.46(ddd，J＝8.8，4.3，11.3Hz，1H)，2.87(m，1H)，3.31(m，1H)，7.20-7.36(m，5H)，7.90(br s，1H)

实施例98(化合物105)

工序1：与实施例1的工序2同样，由3-甲氧甲酰基苯丙酮(8.13g，42.3mmol)和氨基硫脲(3.86g，42.3mmol)得到3-甲氧甲酰基苯丙酮＝缩氨基硫脲(10.6g，94％)。

工序2：与实施例76的工序3同样，由上面得到的3-甲氧甲酰基苯丙酮＝缩氨基硫脲(7.76g，29.2mmol)、特戊酰氯(14.4mL，117mmol)和吡啶(11.3mL，140mmol)得到化合物105(9.70g，77％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，2.37(m，1H)，2.67(m，1H)，2.79(m，1H)，3.42(m，1H)，3.70(s，3H)，7.22-7.40(m，5H)，7.89(br s，1H)

实施例99(化合物106)

将氢氧化钠(2.7g，67mmol)溶解于水(23mL)中，然后加入甲醇(30mL)进行搅拌。在此溶液中加入在实施例98中得到的化合物105(9.65g，22.3mmol)，在室温下搅拌5h。在反应液中加入1mol/L的盐酸(20mL)、水(30mL)，过滤出析出的白色结晶。用水和二异丙基醚洗涤得到的结晶，然后减压干燥，得到化合物106(8.92g，96％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.30(s，9H)，1.33(s，9H)，2.00-2.51(br s，1H)，2.44(m，1H)，2.66(m，1H)，2.88(m，1H)，3.44(m，1H)，7.23-7.40(m，5H)，7.92(br s，1H)

实施例100(化合物107)

将在实施例99得到的化合物106(1.21g，2.88mmol)冷却到0℃，加入草酰氯(5mL)，在0℃下反应1h。从反应液中减压蒸出溶剂，将残渣真空干燥。在残渣中加入四氢呋喃，在0℃下搅拌以后，加入4mol/L的氨-甲醇溶液(5mL，20mmol)，在室温下搅拌3h。在反应液中加入1mol/L的盐酸(20mL)和水(30mL)，由氯仿进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，由无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，在得到的残渣中加入二异丙基醚，过滤出析出的白色结晶。用水和二异丙基醚洗涤得到的结晶以后，减压干燥，得到化合物107(8.92g，96％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.17(s，9H)，1.28(s，9H)，1.81-2.03(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.49-2.75(m，1H)，2.95-3.20(m，1H)，6.80(br s，1H)，7.20-7.41(m，5H)，10.93(br s，2H)

实施例101(化合物108)

与实施例100同样，由在实施例99中得到的化合物106(0.104g，0.248mmol)、草酰氯(5mL)、羟基胺盐酸盐(0.017g，0.245mmol)和三乙胺(0.062g，0.614mmol)得到化合物108(65mg，60％)。

APCI-MS(m/z)：433(M^--1)

实施例102(化合物109)

与实施例100同样，由在实施例99中得到的化合物106(1.20g，2.86mmol)、草酰氯(5mL)和4mol/L的甲胺-甲醇溶液(10mL，40mmol)得到化合物109(1.08g，87％)。

AP-MS(m/z)：431(M^--1)

实施例103(化合物110)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3-(二甲基氨基羰基)苯丙酮(4.00g，18.7mmol)和氨基硫脲(1.70g，18.7mmol)得到3-(二甲基氨基羰基)苯丙酮＝缩氨基硫脲(3.67g，79％)。

工序2：与实施例76的工序3同样，由上面得到的3-(二甲基氨基羰基)苯丙酮＝缩氨基硫脲(2.00g，7.99mmol)、特戊酰氯(3.94mL，32.0mmol)和吡啶(3.11mL，38.4mmol)得到化合物110(1.64g，49％)。

AP-MS(m/z)：447(M⁺+1)

实施例104(化合物111)

与实施例100同样，由在实施例99中得到的化合物106(51.8mg，0.124mmol)、草酰氯(0.5mL)、乙醇胺(7.58mg，0.248mmol)和三乙胺(18.8mg，0.186mmol)得到化合物111(480mg，84％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，2.16-2.25(m，1H)，2.65-2.79(m，2H)，3.33-3.44(m，3H)，3.72(m，2H)，6.18(br s，1H)，7.22-7.35(m，6H)，8.01(br s，1H)

实施例105(化合物112)

与实施例100同样，由在实施例99中得到的化合物106(51.8mg，0.124mmol)、草酰氯(0.5mL)、正丁胺(18.14mg，0.248mmol)和三乙胺(18.8mg，0.186mmol)得到化合物112(400mg，68％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25-1.60(m，4H)，1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，2.16(m，1H)，2.69(m，2H)，3.25(m，2H)，3.67(m，1H)，5.62(br s，1H)，7.23-7.34(m，5H)，7.94(br s，1H)

实施例106(化合物113)

与实施例100同样，由在实施例99中得到的化合物106(51.8mg，0.124mmol)、草酰氯(0.5mL)、环己胺(24.6mg，0.248mmol)和三乙胺(18.8mg，0.186mmol)得到化合物113(50mg，81％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.05-1.50(m，6H)，1.28(s，9H)，1.33(s，9H)，1.65-1.80(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.14(m，1H)，2.65(m，2H)，3.37(m，1H)，3.38(m，1H)，5.50(br s，1H)，7.10-7.38(m，5H)，7.93(br s，1H)

实施例107(化合物114)

工序1：与实施例1的工序1同样，由4-甲氧甲酰基苯丁酮(0.588g，2.85mmol)和氨基硫脲(0.260g，2.85mmol)得到4-甲氧甲酰基苯丁酮＝缩氨基硫脲(0.700g，88％)。

工序2：与实施例76的工序3同样，由上面得到的4-甲氧甲酰基苯丁酮＝缩氨基硫脲、特戊酰氯(0.549mL，4.45mmol)和吡啶(0.431mL，5.34mmol)得到化合物114(318mg，64％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.51-1.60(m，1H)，2.10-2.30(m，2H)，2.44(m，2H)，3.03-3.17(m，1H)，3.68(s，3H)，7.20-7.36(m，5H)，7.95(br s，1H)

实施例108(化合物115)

与实施例99同样，由在实施例107中得到的化合物114(254mg，0.567mmol)、氢氧化钠(70.0mg，1.75mmol)、水(2mL)和乙醇(4mL)得到化合物115(234mg，95％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.65-1.75(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.50(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，7.23-7.35(m，6H)，7.92(br s，1H)

实施例109(化合物116)

与实施例100同样，由在实施例108中得到的化合物115(50.0mg，0.115mmol)、草酰氯(0.5mL)和40％的甲胺-甲醇溶液(5mL)得到化合物116(0.028g，55％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.50.1.65(m，1H)，2.21-2.35(m，4H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，3.13(m，1H)，5.71(br s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.97(br s，1H)

实施例110(化合物117)

与实施例100同样，由在实施例108中得到的化合物115(51.5mg，0.119mmol)、草酰氯(0.5mL)和4mol/L的氨-甲醇溶液(5mL)得到化合物117(0.024g，47％)。

AP-MS(m/z)：431(M^--1)

实施例111(化合物118)

与实施例76的工序3同样，由在实施例88的工序2中得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲(1.00g，3.49mmol)、无水醋酸(659μL，6.98mmol)和吡啶(565μL，6.98mmol)得到化合物118(302mg，26％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.29(s，3H)，2.99(s，3H)，4.04(d，J＝14.0Hz，1H)，4.55(d，J＝14.0Hz，1H)，7.30-7.41(m，5H)

AP-MS(m/z)：329(M⁺+1)

实施例112(化合物119)

将在实施例111中得到的化合物118(10.6mg，0.0323mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)中，在此溶液中加入二甲基氮基吡啶(7.9mg，0.0646mmol)、吡啶(7.8μL，0.0969mmol)，冷却到0℃。在此溶液中加入特戊酰氯(20μL，0.162mmol)，在0℃下搅拌5min，再在室温下搅拌4h。在反应液中加入水、1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。用分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝12/1)精制残渣，得到化合物119(5.3mg，40％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.27(s，9H)，2.32(s，3H)，2.95(s，3H)，3.98(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，5.40(m，1H)，7.29-7.40(m，5H)，8.11(br s，1H)

实施例113(化合物120)

将在实施例88的工序2中得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲(300mg，1.05mmol)溶解于四氢呋喃(18mL)中，加入4-二甲基氨基吡啶(641mg，5.25mmol)和特戊酰氯(0.13mL，1.1mmol)，在室温下搅拌。然后分别在1h以后和2h以后分别加入特戊酰氯(0.065mL，0.53mmol)，总共搅拌3.6h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)精制残渣，得到化合物120(88mg，收率22％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.34(s，9H)，2.96(s，3H)，4.06(dd，J＝6.2，13.7Hz，1H)，4.19(br s，2H)，4.58(dd，J＝7.0，13.7Hz，1H)，5.20(t，J＝6.4Hz，1H)，7.27-7.55(m，5H)

AP-MS(m/z)：371(M⁺+1)

实施例114(化合物121)

将6-溴己酸(469mg，2.41mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，加入草酰氯(0.28mL，3.2mmol)，在室温下搅拌2h。由反应液中减压蒸出溶剂，将得到的残渣溶解于二氯甲烷(15mL)中，加入在实施例113中得到的化合物120(297mg，0.802mmol)、吡啶(0.20mL，2.4mmol)，在室温下搅拌1h。将反应液减压浓缩以后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝30/1)精制残渣，得到化合物121(315mg，收率72％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.32(s，9H)，1.50(m，2H)，1.67(m，2H)，1.86(q，J＝6.7Hz，2H)，2.34(t，J＝7.3Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，4.63(dd，J＝8.2，13.6Hz，1H)，5.24(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.40(br s，1H)

AP-MS(m/z)：547(M⁺+1)

实施例115(化合物122)

将在实施例114中得到的化合物121(315mg，0.575mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(9.5mL)中，加入迭氮钠(187mg，2.88mmol)，在80℃下搅拌2h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用分离薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制残渣，得到化合物122(211mg，收率72％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.32(s，9H)，1.42(m，2H)，1.55-1.74(m，4H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.28(t，J＝6.7Hz，2H)，4.13(dd，J＝7.2，14.3Hz，1H)，4.63(dd，J＝8.3，13.5Hz，1H)，5.21(dd，J＝5.2，8.0Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.37(s，1H)

AP-MS(m/z)：510(M⁺+1)

实施例116(化合物123)

将在实施例115中得到的化合物122(23.6mg，0.0463mmol)溶解于四氢呋喃(1.0mL)中，加入三苯基膦(36.4mg，0.139mmol)，在室温下搅拌25min。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用分离薄层色谱(氯仿/甲醇/氨＝5/0.8/0.2)精制残渣，得到化合物123(7.1mg，收率32％)。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.31(s，9H)，1.47(m，2H)，1.57(m，2H)，1.70(m，2H)，2.39(m，2H)，2.82(m，2H)，2.97(s，3H)，3.95(d，J＝13.7Hz，1H)，4.14(br s，3H)，4.65(d，J＝13.5Hz，1H)，7.24-7.35(m，5H)

AP-MS(m/z)：484(M⁺+1)

实施例117(化合物124)

将在实施例116中得到的化合物123(5.0mg，0.010mmol)溶解于二氯甲烷(0.4mL)中，加入吡啶(0.0025mL，0.031mmol)、乙酰氯(0.0015mL，0.021mmol)，在室温下搅拌0.8h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)精制残渣，得到化合物124(3.9mg，收率72％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.32(s，9H)，1.37(m，2H)，1.53(m，2H)，1.69(m，2H)，1.98(s，3H)，2.39(t，J＝7.4Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.24(m，2H)，3.98(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，4.64(dd，J＝8.2，13.5Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.4，8.2Hz，1H)，5.68(m，1H)，7.24-7.38(m，5H)，9.08(s，1H)

FAB-MS(m/z)：526(M⁺+1)

实施例118(化合物125)

工序1：与实施例1的工序1同样，由3’-羟基苯乙酮(279mg，2.05mmol)和4-乙基氨基硫脲(242mg，2.03mmol)得到3’-羟基苯乙酮＝4-乙基缩氨基硫脲(342mg，70％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的3’-羟基苯乙酮＝4-乙基缩氨基硫脲(200mg，0.843mmol)、无水醋酸(260mg，2.53mmol)和吡啶(108μL，1.34mmol)得到化合物125(90mg，60％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.02(s，3H)，2.20(s，3H)，2.28(s，3H)，2.30(t，J＝8.4Hz，3H)，2.36(s，3H)，3.30-3.47(br s，2H)，7.20-7.40(m，5H)

实施例119(化合物126)

与实施例65同样，由在实施例118中得到的化合物125(187mg，0.515mmol)、甲醇(10mL)和碳酸钾(1.00g，7.24mmol)得到化合物126(81mg，49％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，2.23(s，3H)，2.29(t，J＝8.4Hz，3H)，3.40(br s，2H)，6.65-6.80(m，3H)，7.13(m，1H)，11.6(br s，1H)

实施例120(化合物127)

将在实施例66中得到的化合物69(50.5mg，0.172mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)。在此溶液中加入三乙胺(17.4mg，0.172mmol)、异氰酸乙酯(13.6μL，0.172mmol)，在室温下搅拌12h。在反应液中加入1mol/L的盐酸、水，进行分液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，用薄层色谱(氯仿/甲醇/水＝90/10/1)精制残渣，得到化合物127(53.3mg，85％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，2.09(s，3H)，2.22(s，3H)，2.35(s，3H)，3.31(m，2H)，5.03(br s，1H)，7.06(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.35(m，3H)，8.41(br s，1H)

实施例121(化合物128)

与实施例76的工序3同样，由在实施例59的工序1中得到的3’-羟基苯乙酮＝缩氨基硫脲(398mg，1.90mmol)、异丁酰氯(1.56mL，7.60mmol)和吡啶(721mg，9.12mmol)得到化合物128(500mg，63％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(d，J＝7.3Hz，6H)，2.34(s，3H)，2.51(m，1H)，2.78(m，1H)，3.18(m，1H)，7.00(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.13(br s，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.93(br s，1H)

实施例122(化合物129)

与实施例65同样，由在实施例121中得到的化合物128(420mg，1.00mmol)和碳酸钾(1.00g，7.24mmol)得到化合物129(298mg，85％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.11(d，J＝7.0Hz，3H)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，1.22(d，J＝7.0Hz，3H)，1.23(d，J＝7.0Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.51(m，1H)，3.20(m，1H)，5.60(br s，1H)，6.63(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.85(br s，1H)，6.94(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(br t，J＝7.9Hz，1H)，8.00(br s，1H)

实施例123(化合物130)

与实施例76的工序3同样，由在实施例53的工序1中得到的2’-氯苯乙酮＝缩氨基硫脲(253mg，1.11mmol)、特戊酰氯(546μL，4.44mmol)和吡啶(389μL，4.80mmol)得到化合物130(389mg，88％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.30(s，9H)，2.35(s，3H)，7.20-7.27(m，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.95(br s，1H)

实施例124(化合物131)

与实施例76的工序3同样，由在实施例53的工序1中得到的2’-氯苯乙酮＝缩氨基硫脲(400mg，1.89mmol)、异丁酰氯(594μL，5.67mmol)和吡啶(538mg，6.80mmol)得到化合物131(389mg，86％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.10(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，2H)，1.25(d，J＝6.9Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.52(m，1H)，3.18(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)，7.96(br s，1H)

实施例125(化合物132)

工序1：与实施例1的工序1同样，由1-(5-溴-2-噻嗯基)乙酮(630mg，3.07mmol)和氨基硫脲(281mg，3.07mmol)得到1-(5-溴-2-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲(7.33mg，86％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(5-溴-2-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲(2.11mg，0.758mmol)和无水醋酸(10mL)得到化合物132(158mg，58％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，2.36(s，3H)，6.84(br s，1H)，6.86(br s，1H)，8.29(br s，1H)

实施例126(化合物133)

工序1：与实施例1的工序1同样，由1-(3-溴-2-噻嗯基)乙酮(108mg，0.388mmol)和氨基硫脲(36.5mg，0.399mmol)得到1-(3-溴-2-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(3-溴-2-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲和无水醋酸(10mL)得到化合物133(139mg，99％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.04(s，3H)，2.14(s，3H)，2.23(s，3H)，2.41(s，3H)，6.96(br s，1H)，7.17(br s，1H)，9.08(br s，1H)

实施例127(化合物134)

工序1：与实施例1的工序1同样，由1-(3-氯-2-噻嗯基)乙酮(137mg，0.853mmol)和氨基硫脲(78mg，0.853mmol)得到1-(3-氯-2-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的1-(3-氯-2-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲和无水醋酸(10mL)得到化合物134(158mg，58％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，2.43(s，3H)，6.89(d，J＝5.3Hz，1H)，7.18(d，J＝5.3Hz，1H)，8.28(br s，1H)

实施例128(化合物135)

工序1：与实施例1的工序1同样，由1-(3-氯-2-噻嗯基)乙酮(92.9mg，0.578mmol)和氨基硫脲(52.9mg，0.578mmol)得到1-(3-氯-2-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲(96.1mg，71％)。

工序2：与实施例76的工序3同样，由上面得到的1-(3-氯-2-噻嗯基)乙酮＝缩氨基硫脲(86.9mg，0.372mmol)、特戊酰氯(138μL，1.12mmol)和吡啶(108μL，1.34mmol)得到化合物134(90mg，60％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.33(s，9H)，1.35(s，9H)，2.43(s，3H)，6.90(d，J＝6.3Hz，1H)，7.20(d，J＝6.3Hz，1H)，7.97(br s，1H)

实施例129(化合物136)

将在实施例11中得到的化合物14(41mg，0.17mmol)溶解于乙腈(0.5mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.114mg，0.522mmol)、DMAP(43mg，0.35mmol)，在室温下搅拌1h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)精制残渣，得到化合物136(24mg，41％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.47(s，9H)，2.21(s，3H)，2.40(s，3H)，7.14-7.48(m，6H)

AP-MS(m/z)：334(M^--1)

实施例130(化合物137)

将在实施例11中得到的化合物14(74mg，0.31mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入60％的氢化钠(50mg，1.3mmol)、二甲基氨基甲酰氯(0.116mL，1.26mmol)，在室温下搅拌1h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。由分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝40/1，然后乙酸乙酯/正己烷＝3/1)精制残渣，得到化合物137(44mg，46％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.23(s，3H)，2.37(s，3H)，3.00(s，6H)，7.20-7.45(m，5H)

AP-MS(m/z)：307(M⁺+1)

实施例131(化合物138)

工序1：将溴化铜(II)(130mg，0.583mmol)溶解于乙腈(5.4mL)中，加入冰冷的亚硝酸叔丁酯(0.093mL，0.78mmol)，在搅拌10min后，加入在实施例11中得到的化合物14(180mg，0.486mmol)，缓慢地将温度升至室温，同时搅拌1h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。由硅凝胶色谱提纯(乙酸乙酯/正己烷＝1/18)残渣，得到3-乙酰基-5-溴-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑啉(145mg，84％)。

工序2：将在上面得到的3-乙酰基-5-溴-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑啉(50mg，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，加入哌啶(0.033mL，0.33mmol)，在室温下搅拌20min。再在反应液中加入哌啶(0.165mL，1.67mmol)，在相同温度下搅拌5.5h。在反应液中加入水，用用乙酸乙酯萃取。由饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。由分离薄层色谱(氯仿)精制残渣，得到化合物138(12mg，24％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.60(m，6H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，3.24(m，4H)，7.20-7.39(m，3H)，7.45(m，2H)

AP-MS(m/z)：304(M⁺+1)

实施例132(化合物139)

与实施例131的工序2同样，由在实施例131的工序1中得到的3-乙酰基-5-溴-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑啉(61mg，0.20mmol)和4-甲基哌啶(0.483mL，4.08mmol)得到化合物139(38mg，59％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.44-1.71(m，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.88(m，2H)，3.61(m，2H)，7.20-7.49(m，3H)，7.46(m，2H)

AP-MS(m/z)：318(M⁺+1)

实施例133(化合物140)

将在实施例111中得到的化合物118(50mg，0.15mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入吡啶(0.031mL，0.38mmol)、己酰氯(0.053mL，0.38mmol)，在室温下搅拌2.5h。在反应液中加入吡啶(0.012mL，0.15mmol)和己酰氯(0.021mL，0.15mmol)，在同样温度下搅拌1h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。由分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝15/1)精制残渣，得到化合物140(52mg，80％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.90(t，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.41(m，4H)，1.64(m，2H)，2.31(s，3H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.98(dd，J＝5.4，13.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，5.38(dd，J＝5.4，8.1Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)，8.02(s，1H)

AP-MS(m/z)：427(M⁺+1)

实施例134(化合物141)

与实施例133同样，由在实施例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.062mL，0.78mmol)和巴豆酰氯(0.075mL，0.78mmol)得到化合物141(22mg，18％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.91(dd，J＝1.7，7.0Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.97(s，3H)，3.99(dd，J＝5.6，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.6，13.9Hz，1H)，5.51(dd，J＝5.6，7.6Hz，1H)，5.86(dd，J＝1.7，15.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.0，15.2Hz，1H)，7.22-7.41(m，5H)，8.49(s，1H)

AP-MS(m/z)：397(M⁺+1)

实施例135(化合物142)

与实施例133同样，由在实施例111中得到的化合物118(50mg，0.15mmol)、吡啶(0.062mL，0.76mmol)和环丙基甲酰氯(0.070mL，0.76mmol)得到化合物142(42mg，70％)。

¹H NMR(270MHz，CD₃OD)δ(ppm)：0.87-0.98(m，4H)，1.77(m，1H)，2.28(s，3H)，3.01(s，3H)，3.97(d，J＝14.0Hz，1H)，4.55(d，J＝14.0Hz，1H)，7.22-7.42(m，5H)

AP-MS(m/z)：397(M⁺+1)

实施例136(化合物143)

与实施例133同样，由在实施例111中得到的化合物118(80mg，0.24mmol)、吡啶(0.069mL，0.85mmol)和2-乙酰氧基异丁酰氯(0.12mL，0.85mmol)得到化合物143(24mg，22％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.65(s，3H)，1.67(s，3H)，2.15(s，3H)，2.32(s，3H)，2.97(s，3H)，3.99(dd，J＝5.5，14.0Hz，1H)，4.61(dd，J＝8.1，14.0Hz，1H)，5.39(dd，J＝5.5，8.1Hz，1H)，7.29-7.46(m，5H)，8.53(s，1H)

AP-MS(m/z)：457(M⁺+1)

实施例137(化合物144)

将在实施例136中得到的化合物143(21mg，0.045mmol)溶解于甲醇(1.6mL)和水(0.8mL)的混和溶剂中，加入氢氧化锂(11mg，0.45mmol)，在室温下搅拌3.5h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。由分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)精制残渣，得到化合物144(11mg，56％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.44(s，3H)，1.48(s，3H)，2.32(s，3H)，2.85(br s，1H)，2.97(s，3H)，3.98(dd，J＝5.6，13.9Hz，1H)，4.63(dd，J＝7.8，13.9Hz，1H)，5.53(dd，J＝5.6，7.8Hz，1H)，7.25-7.42(m，5H)，9.36(s，1H)AP-MS(m/z)：415(M⁺+1)

实施例138(化合物145)

与实施例133同样，由在实施例111中得到的化合物118(50mg，0.15mmol)、吡啶(0.031mL，0.38mmol)和甲氧基乙酰氯(0.035mL，0.38mmol)得到化合物145(53mg，86％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.32(s，3H)，2.96(s，3H)，3.49(s，3H)，4.00(s，2H)，4.00(dd，J＝5.8，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.8，13.9Hz，1H)，5.46(dd，J＝5.8，7.8Hz，1H)，7.25-7.44(m，5H)，8.94(s，1H)

AP-MS(m/z)：401(M⁺+1)

实施例139(化合物146)

与实施例133同样，由在实施例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.062mL，0.76mmol)和氯乙酰氯(0.061mL，0.76mmol)得到化合物146(105mg，85％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.34(s，3H)，2.97(s，3H)，4.02(dd，J＝5.6，14.0Hz，1H)，4.11(d，J＝15.9Hz，1H)，4.18(d，J＝15.9Hz，1H)，4.62(dd，J＝7.8，14.0Hz，1H)，5.28(dd，J＝5.6，7.8Hz，1H)，7.22-7.43(m，5H)，8.87(s，1H)

AP-MS(m/z)：405(M⁺+1)

实施例140(化合物147)

将在实施例139中得到的化合物146(50mg，0.12mmol)溶解于甲醇(1mL)中，加入50％的二甲胺水溶液(0.033mL)，在室温下搅拌1h。再加入50％的二甲胺水溶液(0.033mL)，在相同温度下搅拌1.5h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用分离薄层色谱(氯仿/丙酮＝1/1)精制残渣，得到化合物147(20mg，39％)

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.34(s，3H)，2.38(s，6H)，2.96(s，3H)，3.06(d，J＝17.3Hz，1H)，3.10(d，J＝17.3Hz，1H)，4.00(d，J＝13.9Hz，1H)，4.61(d，J＝13.9Hz，1H)，5.36(br，1H)，7.25-7.41(m，5H)

AP-MS(m/z)：414(M⁺+1)

实施例141(化合物148)

与实施例133同样，由在实施例111中得到的化合物118(297mg，0.903mmol)、吡啶(0.183mL，2.26mmol)和4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(0.312mL，2.26mmol)得到化合物148(304mg，74％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.00(m，2H)，2.32-2.56(m，4H)，2.34(s，3H)，2.99(s，3H)，3.71(s，3H)，4.01(dd，J＝5.4，13.9Hz，1H)，4.63(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，5.45(m，1H)，7.21-7.49(m，5H)，8.54(s，1H)

AP-MS(m/z)：457(M⁺+1)

实施例142(化合物149)

与实施例137同样，用一水合氢氧化锂(206mg，4.91mmol)处理在实施例141中得到的化合物148(262mg，0.573mmol)以后，在反应液中加入冰和0.5mol/L的盐酸，用氯仿和甲醇的混和溶剂进行萃取。将萃取液浓缩以后，用硅凝胶色谱(氯仿/甲醇＝43/7)精制残渣，得到化合物149(222mg，88％)。

¹H NMR(270MHz，CD₃OD)δ(ppm)：1.89(m，2H)，2.28(s，3H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.99(d，J＝14.0Hz，1H)，4.56(d，J＝14.0Hz，1H)，7.20-7.45(m，5H)

AP-MS(m/z)：441(M^--1)

实施例143(化合物150)

将在实施例142中得到的化合物149(83mg，0.19mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(3.2mL)中，加入亚硫酰(チオニル)氯(3.2mL)，在60℃下搅拌2.5h。将反应液减压浓缩以后，用分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)精制残渣，得到化合物150(61mg，76％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.09(m，2H)，2.29(s，3H)，2.80(t，J＝6.5Hz，4H)，3.05(s，3H)，3.95(dd，J＝3.7，13.9Hz，1H)，4.82(dd，J＝9.6，13.9Hz，1H)，5.70(dd，J＝3.7，9.6Hz，1H)，7.29-7.47(m，3H)，7.58(m，2H)

AP-MS(m/z)：425(M⁺+1)

实施例144(化合物151)

与实施例133同样，由在实施例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.062mL，0.76mmol)和4-溴丁酰氯(0.088mL，0.76mmol)得到化合物151(113mg，78％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.20(m，2H)，2.31(s，3H)，2.55(t，J＝6.9Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.47(t，J＝6.2Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，5.37(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.23-7.42(m，5H)，8.18(s，1H)

AP-MS(m/z)：476(M^--1)

实施例145(化合物152)

将在实施例144中得到的化合物151(70mg，0.15mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.8mL)，加入60％的氢化钠(9mg，0.2mmol)，在室温下搅拌2h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)精制残渣，得到化合物152(51mg，88％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.20(m，2H)，2.35(s，3H)，2.57(m，2H)，2.95(s，3H)，3.93(m，2H)，3.99(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，5.33(dd，J＝5.5，8.1Hz，1H)，7.25-7.44(m，5H)

AP-MS(m/z)：397(M⁺+1)

实施例146(化合物153)

与实施例133同样，由在实施例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.087mL，1.1mmol)和5-溴戊酰氯(0.143mL，1.07mmol)得到化合物153(120mg，80％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.75-1.98(m，4H)，2.31(s，3H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.40(t，J＝6.2Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.23-7.42(m，5H)，8.22(s，1H)

AP-MS(m/z)：491，493(M⁺+1)

实施例147(化合物154)

与实施例145同样，由在实施例146中得到的化合物153(60mg，0.12mmol)和60％的氢化钠(7mg，0.2mmol)和得到化合物154(36mg，72％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.81-2.02(m，4H)，2.36(s，3H)，2.54(m，2H)，2.94(s，3H)，3.85(m，2H)，3.95(dd，J＝4.8，13.8Hz，1H)，4.56(dd，J＝8.4，13.8Hz，1H)，5.41(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H)

AP-MS(m/z)：411(M⁺+1)

实施例148(化合物155)

与实施例133同样，由在实施例111中得到的化合物118(99mg，0.30mmol)、吡啶(0.061mL，0.75mmol)和6-溴己酰氯(0.115mL，0.754mmol)得到化合物155(122mg，80％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.40-1.77(m，4H)，1.87(m，2H)，2.31(s，3H)，2.35(t，J＝7.4Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.4，14.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝7.9，14.0Hz，1H)，5.36(dd，J＝5.4，7.9Hz，1H)，7.20-7.43(m，5H)，8.06(s，1H)

AP-MS(m/z)：505，507(M⁺+1)

实施例149(化合物156)

与实施例145同样，由在实施例148中得到的化合物155(63mg，0.12mmol)和60％的氢化钠(7mg，0.2mmol)得到化合物156(17mg，32％)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.55-1.78(m，6H)，2.19(s，3H)，2.68(m，2H)，2.95(s，3H)，3.87(dd，J＝7.9，13.7Hz，1H)，4.12(m，2H)，4.29(dd，J＝5.6，13.7Hz，1H)，7.20-7.41(m，6H)

AP-MS(m/z)：425(M⁺+1)

实施例150(化合物157)

将在实施例92中得到的化合物99(1.50g，3.21mmol)溶解于甲醇(30mL)中，在50℃下缓慢地加入硼氢化钠(1.21g，32.0mmol)，在同样温度下搅拌1.5h。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶色谱(氯仿/甲醇＝20/1)精制残渣，得到化合物157(0.26g，21％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.31(s，9H)，2.62(m，1H)，2.94(s，3H)，3.22(m，1H)，3.41(m，1H)，3.61(m，1H)，4.21(s，2H)，4.79(m，1H)，7.19-7.38(m，5H)

AP-MS(m/z)：385(M⁺+1)

实施例151(化合物158)

与实施例133同样，由在实施例150中得到的化合物157(97mg，0.25mmol)、吡啶(0.051mL，0.63mmol)和4-溴丁酰氯(0.073mL，0.63mmol)得到化合物158(114mg，85％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.32(s，9H)，2.22(m，2H)，2.58(t，J＝7.4Hz，2H)，2.65(m，1H)，2.97(s，3H)，3.27(m，1H)，3.39(m，1H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，3.62(m，1H)，4.45(br t，1H)，7.21-7.39(m，5H)，8.00(s，1H)

AP-MS(m/z)：533，535(M⁺+1)

实施例152(化合物159)

与实施例145同样，由在实施例151中得到的化合物158(110mg，0.206mmol)和60％的氢化钠(12mg，0.31mmol)得到化合物159(64mg，68％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.34(s，9H)，2.23(m，2H)，2.56(m，2H)，2.61(m，1H)，2.97(s，3H)，3.27(m，1H)，3.40(m，1H)，3.63(m，1H)，3.98(m，2H)，4.01(br t，J＝3.5Hz，1H)，7.20-7.37(m，5H)

AP-MS(m/z)：453(M⁺+1)

实施例153(化合物160)

将在实施例112中得到的化合物119(21mg，0.052mmol)溶解于甲苯(1mL)和四氢呋喃(1mL)的混和溶剂中，加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二(二氧磷基)乙烷-2，4-二硫化物(Lawesson试剂)(43mg，0.11mmol)，在90℃下搅拌5h。用分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)精制反应液，得到化合物160(15mg，67％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.30(s，9H)，2.76(s，3H)，3.08(s，3H)，4.08(dd，J＝7.3，13.8Hz，1H)，5.03(t，J＝7.3Hz，1H)，5.54(dd，J＝7.3，13.8Hz，1H)，7.26-7.42(m，5H)，8.16(s，1H)

AP-MS(m/z)：429(M⁺+1)

实施例154(化合物161)

与实施例100同样，由在实施例99中得到的化合物106(0.165g，0.393mmol)、草酰氯(2mL)、2-(甲基氨基)乙醇(295mg，3.93mmol)和三乙胺(476mg，4.72mmol)得到化合物161(70mg，37％)。

AP-MS(m/z)：475(M^--1)

实施例155(化合物162)

与实施例100同样，由在实施例99中得到的化合物106(0.165g，0.393mmol)、草酰氯(2mL)和二乙醇胺(413mg，3.93mmol)得到化合物162(135mg，68％)。

AP-MS(m/z)：507(M⁺+1)

实施例156(化合物163和化合物164)

与实施例100同样，由在实施例99中得到的化合物106(0.099g，0.237mmol)、草酰氯(1.25mL)和3-氨基-1，2-丙二醇(92μL，1.19mmol)得到化合物163(6.2mg，5％)和化合物164(36.1mg，31％)。

化合物163

AP-MS(m/z)：493(M⁺+1)

化合物164

AP-MS(m/z)：493(M⁺+1)

实施例157(化合物165)

与实施例100同样，由在实施例108中得到的化合物115(0.102g，0.236mmol)、草酰氯(1.25mL)和2-氨基乙醇(144mg，2.36mmol)得到化合物165(37mg，33％)。

AP-MS(m/z)：477(M⁺+1)

实施例158(化合物166)

将在实施例98中得到的化合物105(0.200g，0.461mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，在0℃下加入氢化锂铝(30mg，0.791mmol)，在室温下搅拌2h。在反应液中加入水，在加入30％的氢氧化钠水溶液以后，过滤出不溶物，减压浓缩过滤液。用分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝9/1)精制残渣，得到化合物166(64.0mg，34％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.65(m，1H)，2.08(m，1H)，2.33(m，1H)，3.16(m，1H)，3.78(m，2H)，7.21-7.38(m，5H)，7.95(br s，1H)

AP-MS(m/z)：404(M^--1)

实施例159(化合物167)

将在实施例158中得到的化合物166(0.0448g，0.110mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，在0℃下一边搅拌一边加入氨基磺酰氯(51.1mg，0.442mmol)，在0℃下搅拌20min。在反应液中加入水搅拌以后，过滤析出的晶体，进行减压干燥。用分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝30/1)精制得到的固体，得到化合物167(30.2mg，57％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，1.89(m，1H)，2.14(m，1H)，2.38(m，1H)，3.32(m，1H)，4.28(m，1H)，4.43(m，1H)，5.08(br s，1H)，7.29(m，5H)，7.93(br s，1H)

AP-MS(m/z)：483(M^--1)

实施例160(化合物168和化合物169)

工序1：将2-氨基苯乙酮盐酸盐(4.56g，26.6mmol)溶解于二氯甲烷(250mL)中，加入三乙胺(9.30mL，66.7mmol)，在室温下搅拌10min。将反应液冷却到0℃以后，加入氯甲烷磺酰氯(纯度90％，3.60mL，36.3mmol)，在同样温度下搅拌1h。在反应液中加入2mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。在残渣中加入二乙醚，过滤出析出的结晶，干燥得到2-(氯甲基磺酰胺基)苯乙酮(5.00g，76％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：4.67(s，2H)，4.94(s，2H)，7.54(t，J＝8.1Hz，2H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，8.01(br s，1H)

AP-MS(m/z)：247(M⁺)

工序2：将如上所述得到的2-(氯甲基磺酰胺基)苯乙酮(1.00g，4.05mmol)和氨基硫脲盐酸盐(1.03g，8.07mmol)溶解于甲醇(60mL)中。在此溶液中加入浓盐酸(1.00mL)，在60℃下搅拌2h。浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液然后进行分液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1和2/1)精制残渣，得到2-(氯甲基磺酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲(0.51g，40％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：4.17(s，2H)，4.93(s，2H)，7.37-7.42(m，3H)，7.52-7.56(m，2H)，8.13(br s，1H)，8.48(br，2H)，8.85(br s，1H)

AP-MS(m/z)：319(M⁺)

工序3：将如上所述得到的2-(氯甲基磺酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲(7.48g，23.4mmol)溶解于氯仿(250mL)中，加入吡啶(11.4mL，141mmol)、特戊酰氯(8.70mL，70.6mmol)，在室温下搅拌30min。在反应液中加入无水醋酸(4.40mL，46.6mmol)，再在室温下搅拌15h。在反应液中加入2mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1和2/1)精制残渣，得到化合物168(3.56g，25％)和化合物169(1.77g，14％)。

化合物168

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.16(s，9H)，2.23(s，3H)，4.00(dd，J＝11.3，8.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝11.3，2.5Hz，1H)，4.91(d，J＝12.0Hz，1H)，4.97(d，J＝12.0Hz，1H)，7.28-7.39(m，5H)，8.10(br s，1H)，11.2(br s，1H)

AP-MS(m/z)：446(M⁺)

化合物169

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.95(d，J＝14.3Hz，1H)，4.45(d，J＝14.3Hz，1H)，4.91(d，J＝12.0Hz，1H)，4.97(d，J＝12.0Hz，1H)，7.25-7.39(m，5H)，8.08(br s，1H)，11.6(br s，1H)

AP-MS(m/z)：404(M⁺)

实施例161(化合物170和化合物171)

工序1：将2-氨基苯乙酮盐酸盐(1.00g，5.85mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(2.50mL，17.9mmol)在室温下搅拌10min。将反应液冷却到0℃后，加入氯乙磺酰氯(0.92mL，8.80mmol)，在同样温度下搅拌15min。在反应液中加入2mol/L的盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层之后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。将残渣加入到乙酸乙酯和正己烷的混和溶剂中进行结晶，得到2-(乙烯基磺酰胺基)苯乙酮(0.42g，32％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：4.54(d，J＝4.5Hz，2H)，5.42(br s，1H)，5.94(d，J＝9.9Hz，1H)，6.28(d，J＝16.5Hz，1H)，6.53(br dd，J＝16.2，9.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，3H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.93(t，J＝5.1Hz，1H)

AP-MS(m/z)：225(M⁺)

工序2：将在上面得到的2-(乙烯基磺酰胺基)苯乙酮(0.32g，1.42mmol)和氨基硫脲盐酸盐(0.27g，2.13mmol)溶解于甲醇(20mL)中。在此溶液中加入浓盐酸(2滴)，在室温下搅拌3h。浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)精制残渣，得到2-(乙烯基磺酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲(0.25g，58％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：4.10(s，2H)，5.97(d，J＝9.9Hz，1H)，6.25(d，J＝16.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝16.8，9.9Hz，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.52-7.53(m，3H)，7.81(br s，1H)，8.70(m，1H)

AP-MS(m/z)：297(M⁺)

工序3：将在上面得到的2-(乙烯基磺酰胺基)苯乙酮＝缩氨基硫脲(0.25g，0.83mmol)溶解于丙酮(10mL)中，加入吡啶(0.34mL，4.17mmol)、特戊酰氯(0.31mL，2.50mmol)，在室温下搅拌30min。在反应液中加入无水醋酸(0.16mL，1.66mmol)，再在室温下搅拌3天。浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯和2mol/L的盐酸进行分液。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层之后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶色谱(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)精制残渣，得到化合物170(0.18g，52％)和化合物171(0.10g，26％)。

化合物170

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.27(s，9H)，2.31(s，3H)，3.87(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，4.45(dd，J＝13.4，7.9Hz，1H)，5.57(br s，1H)，5.92(d，J＝9.9Hz，1H)，6.25(d，J＝16.5Hz，1H)，6.49(dd，J＝16.5，9.9Hz，1H)，7.27-7.34(m，5H)，8.22(br s，1H)

AP-MS(m/z)：424(M⁺)

化合物171

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，3.85(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.5，8.1Hz，1H)，5.29(br s，1H)，5.93(br d，J＝9.9Hz，1H)，6.27(br d，J＝16.5Hz，1H)，6.53(br dd，J＝16.4，9.6Hz，1H)，7.27-7.34(m，5H)，8.06(br s，1H)

AP-MS(m/z)：466(M⁺)

实施例162(化合物172)

将在实施例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)溶解于乙腈(3mL)中，加入吗啉(0.10mL)，在80℃下搅拌2h。浓缩反应液以后，用硅凝胶色谱(氯仿/甲醇＝10/1)精制残渣，得到化合物172(0.04g，77％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.27(s，9H)，2.33(s，3H)，2.42-2.45(m，4H)，2.78(dquin，J＝16.5，6.0Hz，2H)，3.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65-3.68(m，4H)，4.04(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，4.55(dd，J＝14.1，7.5Hz，1H)，5.73(br s，1H)，7.30-7.38(m，5H)，8.05(br s，1H)

AP-MS(m/z)：511(M⁺)

实施例163(化合物173)

与实施例162同样，由在实施例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)和70％的乙胺水溶液(0.10mL)得到化合物173(0.03g，66％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.10(t，J＝6.9Hz，3H)，1.27(s，9H)，2.32(s，3H)，2.65(quin，J＝7.2Hz，2H)，3.05-3.09(m，2H)，3.18-3.20(m，2H)，4.00(d，J＝13.5Hz，1H)，4.55(d，J＝13.8Hz，1H)，7.30-7.37(m，5H)，8.07(br s，1H)

AP-MS(m/z)：470(M⁺+1)

实施例164(化合物174)

与实施例162同样，由在实施例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)和2mol/L的二甲胺的甲醇溶液(0.10mL)得到化合物174(0.03g，67％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.26(s，9H)，2.24(s，6H)，2.31(s，3H)，2.71-2.81(m，2H)，3.12-3.19(m，2H)，4.00(d，J＝13.5Hz，1H)，4.56(d，J＝13.5Hz，1H)，6.00(br s，1H)，7.31-7.36(m，5H)，8.06(br s，1H)

AP-MS(m/z)：469(M⁺)

实施例165(化合物175)

与实施例162同样，由在实施例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)和2-氨基乙醇(0.10mL)得到化合物175(0.03g，52％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.26(s，9H)，2.35(s，3H)，2.65-2.78(m，2H)，3.08-3.30(m，4H)，3.64(t，J＝5.1Hz，2H)，3.98(d，J＝13.5Hz，1H)，4.54(d，J＝13.5Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.25(br s，1H)

AP-MS(m/z)：485(M⁺)

实施例166(化合物176)

与实施例162同样，由在实施例161的工序3中得到的化合物171(0.05g，0.11mmol)和70％的乙胺水溶液(0.10mL)得到化合物176(0.01g，26％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.18(m，3H)，1.28(s，9H)，1.34(s，9H)，2.63(quin，J＝7.0Hz，2H)，2.73(br q，J＝6.3Hz，1H)，2.84(br q，J＝6.2Hz，1H)，3.18(br t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，5.85(br s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，8.02(br s，1H)

AP-MS(m/z)：512(M⁺+1)

实施例167(化合物177)

与实施例162同样，由在实施例161的工序3中得到的化合物171(0.05g，0.11mmol)和2mol/L的二甲胺的甲醇溶液(0.10mL)得到化合物177(0.02g，39％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.28(s，9H)，1.34(s，9H)，2.25(s，6H)，2.73(br q，J＝6.3Hz，1H)，2.84(br q，J＝6.2Hz，1H)，3.18(br t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，5.85(br s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，8.02(br s，1H)

AP-MS(m/z)：512(M⁺+1)

实施例168(化合物178)

与实施例11同样，由在实施例98的工序1中得到的甲氧甲酰基苯丙酮＝缩氨基硫脲(0.144g，0.543mmol)、无水醋酸(77μL，0.814mmol)和吡啶(79μL，0.977mmol)得到化合物178(64.0mg，38％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.13(s，3H)，2.20-2.70(m，4H)，3.61(s，3H)，6.52(br s，2H)，7.20-7.35(m，5H)

实施例169(化合物179)

与实施例15同样，由在实施例168中得到的化合物178(0.0200g，0.0650mmol)、特戊酰氯(16μL，0.130mmol)和吡啶(15μL，0.182mmol)得到化合物179(24.0mg，94％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.30(s，9H)，2.10(s，3H)，2.17-2.75(m，4H)，3.57(s，3H)，7.18-7.32(m，5H)，8.02(br s，1H)

AP-MS(m/z)：390(M^--1)

实施例170(化合物180)

将在实施例93中得到的化合物100(304mg，0.0690mmol)和七水合氯化铈(257mg，0.690mmol)溶解于甲醇(800mL)中，每次少量加入硼氢化钠(522mg，13.8mmol)，在室温下搅拌20min。减压浓缩反应液，加入1mol/L的盐酸(100mL)，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。用硅凝胶色谱(氯仿/丙酮/乙酸乙酯/正己烷＝9/1/1/1)精制残渣，得到化合物180(217mg，85％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.14(t，J＝7.0Hz，6H)，2.68(m，1H)，2.98(s，3H)，3.27(m，2H)，3.44(m，1H)，3.63(m，1H)，4.18(br s，2H)，4.51(brs，1H)，7.30(m，5H)

AP-MS(m/z)：371(M⁺+1)

实施例171(化合物181)

与实施例15同样，由在实施例170中得到的化合物180(100mg，0.270mmol)、吡啶(65.4μL，0.810mmol)和特戊酰氯(83.4μL，0.676mmol)得到化合物181(87.3g，71％)。

AP-MS(m/z)：455(M⁺+1)

实施例172(化合物182)

将在实施例170中得到的化合物180(60.6mg，0.170mmol)溶解于二氯甲烷中，加入吡啶(63.2μL，0.788mmol)和5-溴戊酰氯(23.0μL，0.172mmol)，在室温下搅拌5h。在反应液中加入1mol/L的盐酸，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。将残渣溶解于二甲基硫醚(0.3mL)，加入醋酸钠(58.7mg)，在100℃下搅拌5min。在反应液中加入水(20mL)和1mol/L的盐酸(20mL)，在用氯仿萃取后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。用分离薄层色谱(氯仿/丙酮/乙酸乙酯/正己烷＝9/1/1/1)精制残渣，得到化合物182(42.5mg，45％)。

AP-MS(m/z)：453(M⁺+1)

实施例173(化合物183)

将在实施例170中得到的化合物180(100mg，0.270mmol)和吡啶(31.5μL，0.389mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，在0℃下加入4-溴丁酰氯(37.5μL，0.324mmol)，在室温下搅拌5h。在反应液中加入1mol/L的盐酸，用氯仿萃取后，由无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。在残渣中加入甲醇(20mL)和碳酸钾(1.0g)，在室温下剧烈搅拌20min。在反应液中加入水和1mol/L的盐酸，在用氯仿萃取后，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸出溶剂。用硅凝胶色谱(氯仿/丙酮/乙酸乙酯/正己烷＝9/1/1/1)精制残渣，得到化合物183(27.6mg，37％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.15(d，J＝6.6Hz，6H)，2.22(m，2H)，2.55-2.67(m，3H)，2.94(s，3H)，3.31-3.47(m，3H)，3.61(m，1H)，3.91-3.98(m，2H)，5.0(br s，1H)，7.20-7.35(m，5H)

AP-MS(m/z)：437(M^--1)

实施例174(化合物184)

与实施例173同样，用吡啶(88.0μL，1.09mmol)和5-溴戊酰氯(121μL，0.908mmol)处理在实施例170中得到的化合物180(84.1mg，0.227mmol)以后，用甲醇和碳酸钾(1.0g)进行处理，得到化合物184(89.1mg，81％)。

AP-MS(m/z)：485(M⁺+1)

实施例175(化合物185)

与实施例92工序3同样，由3-(甲磺酰胺基)苯丙酮＝缩氨基硫脲(14.4g，47.9mmol)、丙酰氯(16.7mL，192mmol)和吡啶(18.6mL，230mmol)得到化合物185(16.7g，85％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.12(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，2.37(m，2H)，2.63(m，3H)，2.96(s，3H)，3.35(m，2H)，3.58(m，1H)，4.55(br s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，8.01(br s，1H)

实施例176(化合物186)

与实施例170同样，由在实施例175中得到的化合物185(16.7g，40.5mmol)、七水合氯化铈(15.1g，40.5mmol)和硼氢化钠(12.8g，338mol)得到化合物186(11.7g，81％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.13(t，J＝8.7Hz，3H)，2.61-2.71(m，3H)，2.97(s，3H)，3.27-3.47(m，2H)，3.60-3.67(m，1H)，4.21(br s，2H)，4.65(br s，1H)，7.26-7.36(m，5H)

实施例177(化合物187)

与实施例15同样，由在实施例176中得到的化合物186(96.0mg，0.269mmol)、吡啶(65.4μL，0.810mmol)和特戊酰氯(83.4μL，0.676mmol)得到化合物187(90.3mg，76％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.13(t，J＝6.0Hz，3H)，1.28(s，9H)，2.66(m，3H)，2.97(s，3H)，3.35(m，2H)，3.61(m，1H)，4.58(br s，1H)，7.32(m，5H)，8.08(br s，1H)

AP-MS(m/z)：441(M⁺+1)

实施例178(化合物188)

与实施例172同样，由在实施例176中得到的化合物186(100mg，0.221mmol)、吡啶(85μL，1.05mmol)、4-溴丁酰氯(110μL，0.949mmol)和碳酸钾(1.0g)得到化合物188(42.5mg，45％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，2.19(m，2H)，2.50-2.81(m，5H)，2.96(s，3H)，3.35(m，2H)，3.59(m，1H)，3.93(m，2H)，4.52(br s，1H)，7.20-7.34(m，5H)

AP-MS(m/z)：424(M^--1)

实施例179(化合物189)

与实施例172同样，由在实施例176中得到的化合物186(60.6mg，0.170mmol)、吡啶(63.2μL，0.788mmol)、5-溴戊酰氯(110μL，0.949mmol)和碳酸钾(1.0g)得到化合物189(27.6mg，37％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，1.79-1.99(m，4H)，2.54-2.75(m，5H)，2.96(s，3H)，3.19-3.27(m，2H)，3.57-3.68(m，1H)，3.83-3.95(m，2H)，4.36(br s，1H)，7.20-7.37(m，5H)

AP-MS(m/z)：439(M⁺+1)

实施例180(化合物190)

与实施例170同样，由在实施例98中得到的化合物105(1.01g，2.33mmol)和硼氢化钠(2.20g，58.2mmol)得到化合物190(86.5mg，0.248mmol)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.30(s，9H)，2.37-2.46(m，1H)，2.63-2.86(m，2H)，3.41-3.51(m，1H)，3.71(s，3H)，4.09(br s，2H)，7.22-7.43(m，5H)

实施例181(化合物191)

与实施例133同样，由在实施例180中得到的化合物190(86.5mg，0.248mmol)和4-溴丁酰氯(57μL，0.495mmol)得到化合物191(89.5mg，29％)。

AP-MS(m/z)：496(M^--1)

实施例182(化合物192)

将在实施例181中得到的化合物191(89.5mg，0.18mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入60％的氢化钠(14mg，0.359mmol)，在室温下搅拌1h。在反应液中加入醋酸和水，用乙酸乙酯萃取。在用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶色谱(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)精制残渣，得到化合物192(30.2mg，40％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.36(s，9H)，2.17-2.42(m，3H)，2.53-2.84(m，4H)，3.38-3.50(s，1H)，3.72(s，3H)，3.97(m，2H)，7.22-7.39(m，5H)

实施例183(化合物193)

与实施例99同样，由在实施例182中得到的化合物192(30.2mg，0.723mmol)和氢氧化钠(8.7mg，0.217mmol)得到化合物193(21.7mg，74％)。

AP-MS(m/z)：402(M^--1)

实施例184(化合物194)

与实施例100同样，由在实施例183中得到的化合物193(21.7mg，0.054mmol)、草酰氯(0.25mL)和2-氨基乙醇(16μL，26.9mmol)得到化合物194(7.3mg，30％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.34(s，9H)，2.17-2.28(m，3H)，2.54-2.82(m，2H)，3.34-3.46(m，3H)，3.72(dd，J＝4.0，6.0Hz，2H)，3.96(br q，J＝7.0Hz，2H)，7.32-7.34(m，5H)

实施例185(化合物195)

工序1：与实施例1的工序1同样，由2-乙酰氧基-1-茚酮(4.1g，21.6mmol)和氨基硫脲盐酸盐(3.0g，23.7mmol)得到2-乙酰氧基-1-茚酮＝缩氨基硫脲(3.23g，57％)。

工序2：与实施例1的工序2同样，由上面得到的2-乙酰氧基-1-茚酮＝缩氨基硫脲(335.5mg，1.27mmol)、吡啶(13mL)和无水醋酸(136μL，1.53mmol)得到3-乙酰基-5-氨基螺[1，3，4-噻二唑啉-2，1’-茚]-2’-基乙酸酯(187.4mg，48％)。

工序3：将在上面得到的3-乙酰基-5-氨基螺[1，3，4-噻二唑啉-2，1’-茚]-2’-基乙酸酯(163.8mg)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中，加入吡啶(520μL，6.44mmol)和特戊酰氯(661μL，5.36mmol)，在室温下搅拌24h。在反应液中加入水和氯仿，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层以后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用硅凝胶色谱(氯仿/乙酸乙酯＝3/2)精制残渣，得到作为非对映体混合物的化合物195(118.0mg，57％)。

AP-MS(m/z)：390(M⁺+1)

实施例186(化合物196)

将在实施例185中得到的化合物195(90.3mg，0.233mmol)溶解于10％的氨-甲醇溶液(4.8mL)中，在室温下放置6h。在浓缩反应液以后，用硅凝胶色谱(氯仿/乙酸乙酯＝3/2)精制残渣，得到作为非对映体混合物的化合物196(16.6mg，20％)。

FAB-MS(m/z)：348(M⁺+1)

实施例187(化合物197)

工序1：与实施例1的工序1同样，由4-乙酰氧基-1-茚酮(2.51g，13.2mmol)和氨基硫脲盐酸盐(1.85g，14.5mmol)得到4-乙酰氧基-1-茚酮＝缩氨基硫脲(2.78g，80％)。

工序2：与实施例11同样，由上面得到的4-乙酰氧基-1-茚酮＝缩氨基硫脲(364.5mg，1.38mmol)、无水醋酸(123μL，1.38mmol)和吡啶(112μL，1.38mmol)得到化合物197(193.9mg，39％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：2.18(s，3H)，2.30(s，3H)，2.59-2.68(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，3.09-3.30(m，2H)，4.17(br s，2H)，6.99(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.31(m，2H)

实施例188(化合物198)

与实施例15同样，由在实施例187中得到的化合物197(108.8mg，0.356mmol)、吡啶(346μL，4.28mmol)和特戊酰氯(439μL，3.56mmol)得到化合物198(136mg，98％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.34(s，9H)，2.18(s，3H)，2.29(s，3H)，2.56-2.63(m，1H)，2.79-2.92(m，1H)，3.08-3.22(m，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.28-7.31(m，2H)，8.08(br s，1H)

实施例189(化合物199)

与实施例186同样，由在实施例188中得到的化合物198(83.1mg，0.214mmol)和10％的氨甲醇溶液(4.2mL)得到化合物199(70.0mg，94％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.34(s，9H)，2.21(s，3H)，2.58-2.67(m，1H)，2.81-2.91(m，1H)，3.07-3.27(m，2H)，5.25(br s，1H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，7.99(br s，1H)

实施例190(锭剂)

用通常的方法得到如下组成的锭剂

化合物1 5mg

乳糖 60mg

马铃薯淀粉 30mg

聚乙烯醇 2mg

硬脂酸镁 1mg

焦油色素微量

产业上利用的可能性

按照本发明提供的噻二唑啉衍生物及其可药用盐可以用于治疗人类的恶性肿瘤，比如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、直肠癌、肺癌、脑肿瘤、喉癌、血液系统的癌、包括膀胱癌和前列腺癌的泌尿生殖器癌、肾癌、皮肤癌、肝癌、胰腺癌、子宫癌等癌症。提供含有噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的抗肿瘤剂。

Claims

1.含有由如下通式(I)表示的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的抗肿瘤剂，

<式中，

-C(＝W)R⁶

[式中，

W表示氧原子或硫原子；

-NR⁷R⁸

(式中，

-OR⁹

(式中，

-SR¹⁰，

(式中，

-NR¹¹R¹²

{式中，

-C(＝O)R¹³[式中，

R¹³表示

-OR^9A(式中R^9A和前面的R⁹具有同样的意义)]}或者

-SO₂R¹⁴(式中，

或者R¹和R²与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基、

R⁴和R⁵一起表示-(CR²⁸R²⁹)_m1-Q-(CR^28AR^29A)_m2-

{式中，

Q表示单键、取代的或未取代的亚苯基或亚环烷基，

m1和m2相同或不同，表示0～4的整数，但m1和m1不能同时为0，

R²⁸、R²⁹、R^28A和R^29A相同或不同

表示氢原子、取代的或未取代的低级烷基、

-NR³⁶R³⁷[式中，

-CO₂R⁴⁰(式中，

当m1或m2是2以上的整数时，R²⁸、R²⁹、R^28A和R^29A可以分别相同或不同，也可以与相邻的两个碳原子结合的各个R²⁸、R²⁹、R^28A和R^29A一起形成键}，

2.如权利要求1中所述的抗肿瘤剂，其中R⁴表示取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的芳基，R⁵表示取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的芳基，或者R⁴与R⁵一起表示-(CR²⁸R²⁹)_m1-Q-(CR^28AR^29A)_m2-。

3.如权利要求1中所述的抗肿瘤剂，其中R⁵是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基。

4.如权利要求1或2中所述的抗肿瘤剂，其中R⁵是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基。

5.如权利要求1或2中所述的抗肿瘤剂，其中R⁵是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的噻嗯基。

6.如权利要求1～5中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中R⁴是取代的或未取代的低级烷基。

7.如权利要求1中所述的抗肿瘤剂，其中R⁴和R⁵一起表示-(CR²⁸R²⁹)_m1-Q-(CR^28AR^29A)_m2-。

8.如权利要求1中所述的抗肿瘤剂，其中R⁴和R⁵一起表示-(CH₂)_m1-Q-(CH₂)_m2-。

9.如权利要求7或8中所述的抗肿瘤剂，其中Q是取代的或未取代的亚苯基。

10.如权利要求1～9中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中R¹是氢原子或取代的或未取代的低级烷基。

11.如权利要求1～9中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中R¹是氢原子。

12.如权利要求1～11中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中R²是-C(＝W)R⁶。

13.如权利要求12中所述的抗肿瘤剂，其中R⁶是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基。

14.如权利要求12或13中所述的抗肿瘤剂，其中W是氧原子。

15.如权利要求1～9中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中R¹和R²与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基。

16.如权利要求1～15中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中R³是-C(＝W^A)R^6A。

17.如权利要求16中所述的抗肿瘤剂，其中R^6A是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基。

18.如权利要求16中所述的抗肿瘤剂，其中R^6A是低级烷基。

19.如权利要求16~18中任何一项中所述的抗肿瘤剂，其中W^A是氧原子。

20.如通式(IA)表示的噻二唑啉衍生物或其可药用盐：

{式中，

R^2A和R^3A是同样的，是-CONHR^8B(式中R^8B表示取代的或未取代的低级烷基或取代的或未取代的芳基)而且

(i)当R^4A是氢原子时，或

(ii)当R^4A或R^5A中的一个是取代的或未取代的低级烷基时，

[但是

(b)当R^1A和R^2A是氢原子，R^3A是乙酰基，

(i)而且R^4A和R^5A中的一个是甲基时，

(ii)而且R^4A是氢原子时，

(c)当R^1A是氢原子，R^2A和R^3A是乙酰基，

(i)而且当R^4A或R^5A中的一个是甲基时，R^4A或R^5A中的另外一个不是甲基、乙基、丙基、丁基、己基、戊基、苯基、苄基、乙酰基甲基、叔丁氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、4-溴苯磺酰基甲基、4-溴苯磺酰基乙基、4-氯苯磺酰基甲基、3，4-二氯苯磺酰基甲基、3，4-二氯苯磺酰基乙基、3，4-二甲基苯磺酰基甲基、苯磺酰基甲基、4-甲基苯磺酰基甲基、4-甲基苯磺酰基乙基、4-(乙酰基氨基)苯磺酰基乙基、二(4-溴苯基磺酰基)-2-苯基乙基、2-(4-甲基苯硫基)-2-苯基乙基、2-萘磺酰基乙基、2-萘磺酰基甲基、苯乙基、3-苯甲酰氧基苯基、2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基、2-呋喃基、5-硝基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2-噻嗯基、5-氯-2-噻嗯基、3-乙酰氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-壬氧基苯基、4-苯基苯基、3，4-二甲氧基苯基、1，3-苯并二噁唑-5-基、4-(苯并咪唑-2-基氨基)苯基、4-(1-甲基苯并咪唑-2-基氨基)苯基、3-吡啶基、2-萘基、2-乙酰基氨基-4-乙酰基-1，3，4-噻二唑啉-5-基或4-乙酰基氨基苯磺酰基甲基；

(ii)而且当R^4A或R^5A中的一个是苯基时，

(iii)而且当R^4A或R^5A中的一个是2-乙酰氧基苯基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是2-苯基乙烯基；

(iv)而且当R^4A是氢原子或4-甲氧基苯基时，

R^5A不是4-甲氧基苯基；

(v)而且当R^4A是氢原子时，

Q是单键，而且m1和m2之和不是5；

(vii)而且当R^4A或R^5A中的一个是1，2，3-三乙酰氧基丙基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是3，4-二氢-3-氧代-2-喹噁啉基；

(viii)而且当R^4A或R^5A中的一个是乙基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是乙基；

(d)当R^1A和R^4A是氢原子，而且

(i)R^2A和R^3A同样都是丙酰基或苯甲酰基时，或者

(ii)R^2A是丙酰基，R^3A是乙酰基时，

R^5A不是苯基；

(e)当R^1A和R^3A是氢原子，

R^2A是乙酰基，而且

R^4A或R^5A中的一个是甲基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是苯基或3，4-二氯苯磺酰基乙基；

(f)当R^1A是苯基，R^2A和R^3A是乙酰基，

(i)而且R^4A或R^5A中的一个是甲基时，

(ii)而且R^4A是苯基时，

R^5A不是苯基；

(g)当R^1A是甲基，R^2A和R^3A是乙酰基，

(i)而且R^4A是氢原子时，

R^5A不是苯基；

(ii)而且R^4A或R^5A中的一个是甲基时，

R^4A或R^5A中的另外一个不是乙氧羰基乙基或乙氧羰基丙基；

(h)当R^1A、R^2A和R^4A是甲基，而且R^5A是吡啶基时，

(j)当R^1A或R^2A中的一个是氢原子，

R^1A或R^2A中的另外一个是乙基，而且

R^3A是氢原子或乙酰基时，

R^4A和R^5A不能同时是甲基；

(k)当R^1A是4-氯苯基，

R^2A是氢原子，而且

R^4A或R^5A中的一个是甲基时，

R^3A不是乙酰基；

(m)当R^1A是苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基，

R^2A是氢原子，而且

R^4A和R^5A是甲基时，

(n)当R^2A和R^3A是乙酰基，

R^4A或R^5A中的一个是甲基，

(i)而且当R^4A或R^5A中的另外一个是1H-苯并三唑-1-基甲基时，R^1A不是环己基、苄基、苯基、2-甲基苯基或4-甲氧基苯基，

R^1A不是环己基、苯基或4-溴苯基；

(o)当R^1A是氢原子，

R^2A是乙酰基，而且

R^4A和R^5A是甲基时，

R^3A不是苯甲酰基；

(p)当R^1A或R^2A中的一个是氢原子，

R^1A或R^2A中的另外一个是甲基，而且

R^4A和R^5A都是甲基或乙基时，

R^3A不是乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、3-硝基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2-三氟甲基苯甲酰基或3-三氟甲基苯甲酰基；

(q)当R^1A是甲基，

R^2A是甲基氨基羰基，而且

R^4A和R^5A都是甲基或乙基时，

21.如权利要求20中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^4A是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基，R^5A是取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环基或取代的或未取代的芳基，或者R^4A和R^5A一起表示-(CR²⁸R²⁹)_m1-Q-(CR^28AR^29A)_m2-(式中R²⁸、R²⁹、R^28A、R^29A、m1、m2和Q分别与前面具有相同的意义)。

22.如权利要求20中所述的抗肿瘤剂，其中R^5A是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基、取代的或未取代的环烷基。

23.如权利要求20或21中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^5A是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基。

24.如权利要求20或21中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^5A是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的噻嗯基。

25.如权利要求20～24中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^4A是取代的或未取代的低级烷基。

26.如权利要求20～24中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^4A是取代的低级烷基。

27.如权利要求20中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^4A和R^5A一起表示-(CR²⁸R²⁹)_m1-Q-(CR^28AR^29A)_m2-(式中R²⁸、R²⁹、R^28A、R^29A、m1、m2和Q都与前面具有同样的意义)。

28.如权利要求20中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^4A和R^5A一起表示-(CH₂)_m1-Q-(CH₂)_m2-(式中m1、m2和Q都具有和前面同样的意义)。

29.如权利要求27或28中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中Q是取代的或未取代的亚苯基。

30.如权利要求20～29中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^1A是氢原子或取代的或未取代的低级烷基。

31.如权利要求20～29中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^1A是氢原子。

32.如权利要求20～31中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^2A是-C(＝W)R⁶(式中W和R⁶分别与前面的具有同样的意义)。

33.如权利要求32中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R⁶是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基。

34.如权利要求32或33中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中W是氧原子。

35.如权利要求20～29中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^1A和R^2A与相邻的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环基。

36.如权利要求20～35中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^3A是-C(＝W^A)R^6A(式中W^A和R^6A分别与前面的具有同样的意义)。

37.如权利要求36中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^6A是取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级烯基或取代的或未取代的环烷基。

38.如权利要求36中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中R^6A是低级烷基。

39.如权利要求36～38中任何一项中所述的噻二唑啉衍生物或其可药用盐，其中W^A是氧原子。

40.含有如权利要求20～39中任何一项的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的药物。

41.含有如权利要求20～39中任何一项的噻二唑啉衍生物或其可药用盐作为有效成分的抗肿瘤剂。

42.如权利要求20～39中任何一项的噻二唑啉衍生物或其可药用盐在制造抗肿瘤剂中的应用。

43.恶性肿瘤的治疗方法，其特征在于，给予有效量的如权利要求20～39中任何一项的噻二唑啉衍生物或其可药用盐。