WO2003051854A1 - Thiadiazoline derivative - Google Patents

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WO2003051854A1
WO2003051854A1 PCT/JP2002/012961 JP0212961W WO03051854A1 WO 2003051854 A1 WO2003051854 A1 WO 2003051854A1 JP 0212961 W JP0212961 W JP 0212961W WO 03051854 A1 WO03051854 A1 WO 03051854A1
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Chikara Murakata
Kazuhiko Kato
Yoshihisa Ohta
Ryuichiro Nakai
Yoshinori Yamashita
Takeshi Takahashi
Tomohisa Nakano
Yoji Ino
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Fuji Photo Film Co., Ltd.
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    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles

Definitions

  • the present invention relates to an antitumor agent containing a thiadiazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a thiadiazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful for treating a tumor.
  • the thiadia and J-phosphorus derivatives have an angiotensin gonist action and a pest control action of the transcription factor sutin 6 (STAT6) activation inhibitory activity pin tegrin (JP-A-2000-229959, WO01 / 56994, US6235762). It is also known to have antibacterial activity, ACE inhibitory activity, etc. [J. Bangladesh Chem. So, vol. 5, p. 127 (1992), WO93 / 22311, JP-A-62-53976].
  • STAT6 transcription factor sutin 6
  • An object of the present invention is to provide a human malignant tumor, for example, breast cancer, stomach cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, brain tumor, laryngeal cancer, blood system cancer, urogenital tract cancer including bladder cancer and prostate cancer, renal cancer
  • Another object of the present invention is to provide a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is useful for treating skin cancer, liver cancer, Teng's cancer, ovarian cancer and the like.
  • Still another object is to provide an antitumor agent containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (43).
  • R 1 and R 4 are the same or different
  • Hydrogen atom substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, or substituted or unsubstituted The program.
  • Hydrogen atom substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl,
  • Hydrogen atom substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted complex
  • R 7 and R 8 are the same or different, Hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aryl
  • R 7 and R 8 together with the adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 11 and R 12 are the same or different
  • Hydrogen atom substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl or
  • Substituted or unsubstituted lower alkyl substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or substituted or unsubstituted aryl
  • R 4 and R 5 are together.
  • nl and m2 are the same or different
  • R 28 , R 29 , R 28A and R 29A are the same or different
  • R 31 and R 32 are the same or different
  • R 33 and R 34 are the same or different
  • R 36 and R 37 are the same or different
  • Hydrogen atom substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted aryloxy, amino , Substituted or unsubstituted lower alkylamino, substituted or unsubstituted di-lower alkylamino or substituted or unsubstituted arylamino
  • each of R 28 , H 29 , R 28A And R 29 A may be the same or different, and two adjacent carbons
  • R 28 , R 29 , R 28A and R 29A which are bonded to an atom may form a bond together;
  • An antitumor agent comprising, as an active ingredient, a thiadiazoline derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R4 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, or substituted or unsubstituted A substituted aryl, wherein R 5 is a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aryl, or R 4 and R 5 are linked-( CR 28 R 29) m l- Q- (CR28A R 29A) m2 - antitumor agent described above) wherein represents a.
  • R5 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • R6 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • ⁇ ⁇ ⁇ is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • R1A, R 2A, R3A , R4A and R5A it it the R l, R 2, R 3 , R4 and R 5 Is synonymous with
  • R 2 A is the same as C0NHR 8B (wherein RSB represents substituted or unsubstituted lower alkyl or substituted or unsubstituted aryl); and
  • R 4A or R 5A is a substituted or unsubstituted lower alkyl.
  • R 4A or R 5A is a substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted
  • R 1A , R 2A and R 3A are hydrogen atoms
  • R 4A or R 5A is phenyl, 4-nitrophenyl, 4-aminophenyl, 4-bromophenyl, 3-nitrophenyl or
  • R 1A and R 2A are hydrogen atoms, R 3A is acetyl,
  • R 4A or R 5A is methyl, ethyl, phenyl, 4-methoxy
  • R 5A is phenyl, 412 trophenyl, 4-chlorophenyl,
  • R 1A is a hydrogen atom
  • R2A and R3A are acetyl
  • R 4A or R 5A when one of R 4A or R 5A is methyl, The other of R 4A or R 5A is methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl, heptyl, phenyl, benzyl, acetylmethyl, tert-butoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl,
  • R 4A or R 5A is phenyl, 4-methoxyphenyl,
  • R 4A or R 5A is not 2-phenylenyl
  • R 4A is a hydrogen atom or 4-methoxyphenyl
  • R SA is not 4-methoxyphenyl
  • R5A is phenyl, 4-nitrophenyl, 4-chlorophenyl,
  • R 4A and R 5A are 3 3 4-dihydro-one 3 _ Okiso _ 2 key rather than Nokisariniru,
  • R 4A or R 5A is not ethyl
  • R 1A and R 3A are hydrogen atoms
  • R 2A is acetyl
  • R 4A or R 5A is not phenyl or 3,4-dichlorophenylsulfonylethyl
  • R 1A is phenyl
  • R2A and R3A are acetyl
  • R 4A or R 5A is not 4-acetoxy-16-methyl-12-oxo-1 2H-pyran-1-yl or 2-oxo-1 2H—1-benzo-pyran-13-yl ,
  • RSA is not phenyl
  • R1A is methyl, and R3A is acetyl
  • R 5A is not phenyl
  • R 4A or R 5A is not ethoxycarbonylethyl or ethoxycarbonylpropyl
  • R 1A , R 2A and R4A are methyl
  • R 3A is not a CORC (where R c represents methyl, chloromethyl, methoxy, ethoxycarbonylmethyl or ethoxycarbonylethenyl),
  • R 1A or R 2A is ethyl
  • R 3A is a hydrogen atom or acetyl
  • R 4A and R 5A are not methyl at the same time
  • R 1A is 4-chlorophenyl
  • R 2A is a hydrogen atom
  • R 4A or R 5A is not (1-methylbenzimidazole-l- 2-ylamino) phenyl
  • R 3 A is not acetyl
  • RiA is phenyl, 4-chlorophenyl, 4-methylphenyl or 4-methoxyphenyl,
  • R 2A is a hydrogen atom
  • R 3A is not acetyl, 4-chlorophenoxyacetyl, 2-chlorophenoxyacetyl, 3-methylphenoxyacetyl or phenylaminocarbonyl,
  • R 2A and R3A are acetyl
  • One of H 4A or R 5A is methyl
  • H 4A or R 5A is 1 H-benzotriazo-1-ylmethyl
  • R 1A is not cyclohexyl, benzyl, phenyl, 2-methylphenyl or 4-methoxyphenyl,
  • R 4A or R 5A when the other of R 4A or R 5A is 2-methylbenzimidazo-1-ylmethyl or 2-ethylbenzimidazo-1-ylmethyl,
  • R 1A is not cyclohexyl, phenyl or 4-bromophenyl
  • RiA is a hydrogen atom
  • R 2 A is acetyl
  • R 4A and R5A are methyl
  • R 3A is not Benzyl
  • R 1A or R 2A is a hydrogen atom
  • R 1A or R 2A is methyl
  • R3A is acetyl, benzoyl, vivaloyl, 3-nitrobenzene
  • R 2A is methylaminocarbonyl
  • R 4A and R 5A are both methyl or ethyl
  • R 3A is acetyl, benzoyl, vivaloyl, 2-fluorobenzo
  • R4 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkynyl, or substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted
  • R 5A is substituted if Ku is unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic A ring group or a substituted or unsubstituted aryl, or R 4 A and — (CR 28 R 29 ) m i
  • R 28 , R 29 , R 28 R 29A , ml, m2 and Q have the same meanings as described above, respectively, or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the above (20).
  • H 1A is Chiajia gelsolin derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (20) - (2 9) is hydrogen atom.
  • R 6 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkyl
  • RSA is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • Acceptable salts are a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • W A is Chiajia gelsolin derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of an oxygen atom (36) to (38).
  • a medicament comprising the thiadiazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (20) to (39) as an active ingredient.
  • An antitumor agent comprising as an active ingredient the thiadiazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (20) to (39).
  • the lower alkyl moiety of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino and di-lower alkylamino includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • the two lower alkyl moieties of the di-lower alkylamino may be the same or different.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • cycloalkylene examples include cycloalkylene having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, cyclooctylene and the like.
  • Examples of the lower alkenyl include straight-chain or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically, vinyl, aryl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl and the like.
  • Examples of the lower alkynyl include straight-chain or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl and the like.
  • the aryl portion of aryl, aryloxy and arylamino includes, for example, phenyl, naphthyl and the like.
  • heterocyclic group examples include an aliphatic heterocyclic group and an aromatic heterocyclic group.
  • Aliphatic heterocyclic groups include, for example, nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • a condensed aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidino, morpholino, oxazolinyl, Dioxolanyl, tetrahydroviranyl and the like.
  • aromatic heterocyclic group for example, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a 3- to 8-membered ring fused And condensed aromatic heterocyclic groups containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, such as furyl, chenyl, benzocenyl, and the like.
  • Examples of the heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom include an aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
  • the aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom may contain an oxygen atom, a sulfur atom or another nitrogen atom, such as pyrrolidinyl, morpholino, thiomorpholino, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, Examples include aziridinyl, azetidinyl, azolidinyl, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl, succinimidyl, pyrrolidonyl, glumiuimidyl, piperidonyl and the like.
  • Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl, substituted cycloalkyl, substituted lower alkylamino and substituted dilower alkylamino are the same or different, for example, having 1 to 3 substituents. , Halogen, oxo, hydroxy, nitro, azide, cycloalkyl, aryl, heterocyclic,
  • R 15 and R 16 are the same or different
  • a substituted aryl (the substituent in the substituted aryl has the same meaning as the substituent (xii) in the following substituted aryl), the substituent (xiii) in the cyclic group, or
  • Substituted lower alkyl substituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl may be the same or different, for example,
  • R 15A and R 16A are the same or different
  • Substituted lower alkyl (Substituent (a) in the substituted lower alkyl may be the same or different and is, for example, substituted, 1-3, hydroxy, lower alkoxy, oxo, carboxy, lower alkoxycarbonyl, aryl, heterocyclic group, amino, Lower alkylamino, di-lower alkylamino, etc.) Represents or
  • R 15A and R 1S A forms a connexion complex ⁇ such together with the adjacent nitrogen atom
  • R 41 and H 42 are the same or different
  • Substituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (a) in the substituted lower alkyl);
  • Substituted lower alkyl group (Substituents (b) in the substituted lower alkyl group may be the same or different and are, for example, 1 to 3 substituents such as hydroxy, lower alkoxy, oxo, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, lower Alkylamino, di-lower alkylamino, etc.), substituted arylo (the substituent in the substituted arylo is the same as the substituent (b) in the substituted lower alkanoyl), substituted aryl (the substituted aryl).
  • substituents (b) in the substituted lower alkyl group may be the same or different and are, for example, 1 to 3 substituents such as hydroxy, lower alkoxy, oxo, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, lower Alkylamino, di-lower alkylamino, etc.
  • substituted arylo the substituent in the substituted arylo is the same as the substitu
  • the substituent in the substituted heteroaryl has the same meaning as the substituent (xii) in the substituted aryl described below, or the substituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is the same as the substituent ( ⁇ ) in the substituted heterocyclic group described below). Is synonymous), or
  • R 41 and R 42 are taken together with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic group or a substituted heterocyclic group (substituents in the substituted heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom are described below. The same as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom) Form
  • R1 5 and substituent in the substituted heterocyclic group Ri 6 is connection formed such together with the adjacent nitrogen atom with a combined connexion heterocyclic group or location ⁇ heterocyclic group (said adjacent nitrogen atom below the adjacent Is the same as the substituent (iii) in the substituted heterocyclic group formed together with the nitrogen atom)
  • a substituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent ( ⁇ ) in the substituted aryl described below) or
  • Substituted lower alkyl [substituents (c) in the substituted lower alkyl may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents,
  • Substituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent (xii) in the substituted aryl described below), the substituent (xiii) in the ring group, and
  • n 1 an integer of 15, R 19 is a lower alkyl
  • a substituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent (xii) in the substituted aryl described below);
  • Substituted aryl (the substituents in the substituted aryl are the same as the substituents (xii) in the substituted aryls described below), Has the same meaning as the substituent (xiii) in the ring group),
  • Substituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl has the same meaning as the substituent (c) in the substituted lower alkyl) or
  • Substituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent ( ⁇ ) in the substituted aryl described below)
  • R 2 o and R 21 are the same or different and each represents lower alkyl, or R 20 and R 2 i together with an adjacent nitrogen atom form a heterocyclic group;
  • R 22 represents lower alkyl
  • X represents chlorine, bromine or iodine atom
  • Substituted aryl (the substituent in the substituted aryl is the same as the substituent (xii) in the substituted aryl described below), the substituent (xiii) in the cyclic group, and
  • Substituted lower alkyl [substituents (e) in the substituted lower alkyl may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents,
  • a substituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group is the same as the substituent (xiii) in the substituted heterocyclic group described later),
  • nA and R 19A are the same as n and R19, respectively;
  • R15D and R16D are as defined above for R15 and R16, respectively;
  • Substituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same as the substituent (c) in the substituted lower alkyl),
  • Substituted aryl substituted aryl (substituents in the substituted aryl are the following substituted aryls)
  • the heterocyclic group formed together with the ring group and the adjacent nitrogen atom is the above-mentioned lower alkyl (i), aryl (V), cycloalkyl (ii), lower alkenyl (iii), lower alkynyl (iv ) Is the same as the heterocyclic group (vi) and the heterocyclic group (vii) formed together with the adjacent nitrogen atom.
  • the lower alkyl moiety of the lower alkanol shown here is synonymous with the lower alkyl (i), and halogen (ix) represents each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine, and aralkyl
  • halogen (ix) represents each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine
  • aralkyl moiety (xi) of oxycarbonyl include aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, specifically, benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl and the like.
  • Substituents in substituted aryl, substituted aryloxy, substituted arylamino and substituted phenylene may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents, halogen, lower alkyl, nitro, Oxo, hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, lower alkylamino, lower alkylaminocarbonyloxy, lower alkylaminocarbonyloxy, lower alkanol, lower alkanoylamino, lower alkanoyloxy, aryl, Arylsulfonyl, heterocyclic amino, aroyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, cyano, methylenedioxy, substituted lower alkyl (substituent (f) in the substituted lower alkyl)
  • halogens oxo, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, hydroxy, lower alkoxy, etc., having 1 to 3 substituents
  • the lower alkyl portion of lower alkoxycarbonyl and lower alkoxy, the heterocyclic group portion of heterocyclic amino, the aryl portion of aryl, arylsulfonyl, and aryloyl, and the halogen are the lower groups described above.
  • Alkyl (i) has the same meaning as the heterocyclic group (vi), aryl (v) and halogen (ix).
  • the lower alkanoyl, lower alkanoylamino and lower alkanol moiety (X) of the lower alkanol (X) shown herein include, for example, a straight-chain or branched alkanoyl having 2 to 9 carbon atoms, specifically acetyl. , Propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl and the like.
  • Examples of the substituent in the substituted heterocyclic group and the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include, in addition to the groups mentioned in the definition of the substituent ( ⁇ ) in the substituted aryl, oxo and And the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) and compound ( ⁇ ) include, for example, pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like. I do.
  • the acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, etc., acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, asparaginate, and glutamate.
  • organic salts such as succinate.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, and zinc salt.
  • ammonium salt examples include salts such as ammonium and tetramethylammonium.
  • organic amine addition salt examples include addition salts such as morpholine and piberidine, and examples of the amino acid addition salt.
  • addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine are mentioned.
  • Compound (I) R can be produced according to the following reaction steps.
  • compound (IA) can be produced in the same manner as in the production method of compound (I) shown below.
  • R 6 COX is (R 6 CO) 20
  • R 2a hydrogen atom of R 2a is the R 2 definition, substituted or unsubstituted Represents lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, or substituted or unsubstituted cycloalkyl, or Together with an adjacent nitrogen atom forms a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • the compound (IVa) wherein H 2 a is a hydrogen atom and the compound (Va) or the compound (Vb) can be obtained by a known method [for example, Journal Pop Bangladesh 'Chemical Society (J. Bangladesh Chem. Soc.), Vol. 5, p. 127 (1992), Journal of Organic 'Chemistry (j. Org. Chem.), Vol. 45, p. 1473 (1980), East German Patent 243930 Etc.].
  • R2 is a hydrogen atom
  • Compound (I c) may be prepared from a compound obtained by the production method 2 (lb), the next step Can be synthesized by
  • R 4 , R 5 , R 6A and R 6B are as defined above.
  • Compound (lb) is reacted in a solvent inert to, for example, N, N-dimethylformamide, in the presence of a suitable base, for example, sodium hydride, at a temperature between 0 ° C. and 80 ° C.
  • a suitable base for example, sodium hydride
  • Compound (Ic) can be obtained by treating the mixture for 1 minute to 10 hours.
  • the base is preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents based on the compound (lb).
  • Compound (Ic) can also be synthesized by the following method.
  • Compound (lb) is dissolved in a solvent inert to, for example, aqueous or anhydrous ethanol, acetonitrile, chloroform, or the like, in the presence of a suitable base, for example, hydrazine monohydrate, aqueous sodium hydroxide, or the like.
  • a suitable base for example, hydrazine monohydrate, aqueous sodium hydroxide, or the like.
  • the compound (Ic) can be obtained by treating at a temperature between ° C and 50 ° C for 1 to 10 hours.
  • the base is used preferably in an amount of 2 10 equivalents to the compound (lb).
  • compound (Ic) can also be synthesized by the following method.
  • Compound (lb) is dissolved in a solvent such as methanol or tert-butanol, in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride, and, if necessary, in the presence of cerium chloride heptahydrate.
  • Compound (Ic) can be obtained by treating at a temperature between -10 ° C and 100 ° C for 0.1 to 5 hours.
  • the reducing agent is preferably used in an amount of 1 to 200 equivalents relative to the compound (lb) .- S) 0
  • R 2 is Compound (Ie) can be synthesized from compound (Ic) obtained in Production Method 1 or Production Method 3 by the following steps.
  • Compound (I c) is reacted with a suitable base such as pyridine, 4- (dimethylamino) in a solvent inert to a reaction such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dichloromethane and the like.
  • a suitable base such as pyridine, 4- (dimethylamino) in a solvent inert to a reaction such as acetone, ethyl acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dichloromethane and the like.
  • Compound (Ie) is reacted with compound (VA) or compound (VB) in the presence of pyridine (DMAP), sodium hydride, etc. at a temperature between 0 ° C and 120 ° C for 2 to 12 hours.
  • DMAP pyridine
  • Base and compound (VA) or compound (VB) are preferably 1 to 3 relative to compound (Ic). Used in equivalent.
  • R 6 A is the compound (Ic) obtained by the production method 1 or the production method 3.
  • it can be synthesized according to the method described in, for example, New Experimental Chemistry Course, Vol. 14, p. 1803 (Maruzen Co., Ltd., issued in 1978).
  • R 2 is one NRiiRis
  • R3 is Is obtained according to the method described in Indian 'Journal Op' Chemistry (Section B, Volume 31B (8), p. 547 (1992)).
  • VII Indian Journal of Chemistry, Section 31B (8), Vol. 547 (1992)
  • Phosphorus 'Sulfur' and Silicon It can be synthesized according to the method described in And ⁇ The ⁇ Related ⁇ Element (Phosphorus Sulfur & Silicon & Related Elements), Vol. 122, p. 307 (1997).
  • Compound (Ie-b) wherein, among the compounds (le), is a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkynyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl Can be synthesized from the compound (le) obtained by the production method 4 from the compound (Ie-a) in which R 1 is a hydrogen atom by the following steps.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 6A have the same meanings as defined above, X 4 has the same meaning as X, and R la represents a substituted or unsubstituted lower group in the definition of R 1.
  • the compound (Ie-b) is reacted with the compound (VIII) at a temperature between 0 ° C and room temperature for 1 to 24 hours in a solvent inert to a suitable base such as sodium hydride. Can be obtained.
  • the base and the compound (VIII) are preferably used in an amount of 2 to 5 equivalents and 2 to 3 equivalents to the compound (Ie-a), respectively.
  • the compound (Ih) in which R 3 is a hydrogen atom includes, for example, Phosphorus, Sulfur and Silicon and 'The' Relatated 'Element (PhosOhorus, Sulfur and Silicone) ana the Relate a Elements), 122;, p. 307 (1997), Himika 'Berichte (Chem. Ber.), Vol. 123, p. 691 (1990), or the like, or can be synthesized according to them. it can.
  • compound (Ik) is dissolved in a solvent such as toluene or tetrahydrofuran in a suitable thiolating agent, for example, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -11,3-dithia-12,4-diphosphoethane-2
  • a suitable thiolating agent for example, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -11,3-dithia-12,4-diphosphoethane-2
  • Compound (Ij) can be obtained by treating with 4-disulfide (Lawesson's reagent), pentasulfide, etc. at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent for 1 to 24 hours. it can.
  • the thionating agent is preferably used in an amount of 2 to 10 equivalents based on compound (Ik).
  • R 3 is , And the compound to form a substituted or unsubstituted heterocyclic group is the nitrogen atom and one ⁇ which Ri and R2 are adjacent (Im) is, Ri and R 2 of the compound obtained in Process 1 (la)
  • Compound ( In ) in which a is a hydrogen atom or compound ( In ) in which R 1 is a hydrogen atom among compounds (Ic) obtained in Production Method 3 can be synthesized by the following steps.
  • R ⁇ R 5 and R 6A have the same meanings as above, X 5 has the same meaning as X, and R lb and R 2b also represent a substituent formed together with an adjacent nitrogen atom. Or an unsubstituted heterocyclic group, wherein the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom has the same meaning as the heterocyclic group (vii) formed together with the adjacent nitrogen atom. And the substituent in the substituted heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is the same as the substituent (xiii) in the heterocyclic group.)
  • Compound (Ip) can be obtained from compound (In) by the method described in, for example, Chemical 'Communication (Chem. Commun.), Vol. 8, p. 873 (1998), or the like, or in accordance therewith.
  • Compound (Ip) is reacted with compound (IX) in a solvent inert to the reaction such as dichloromethane at a temperature between 0 ° C and 60 ° C for 10 minutes to 24 hours to give compound (Im).
  • a solvent inert such as dichloromethane at a temperature between 0 ° C and 60 ° C for 10 minutes to 24 hours to give compound (Im).
  • Compound (IX) is preferably used in an amount of 2 to 50 equivalents based on compound (Ip).
  • Compound (Im) is obtained, for example, from compound (Ie) obtained in Production Method 4, from compound (Ie-c) in which Ri is a hydrogen atom and is an alkyl group substituted with a carboxyl group. It can also be synthesized by the method described in Synthesis-Stuttgart, vol. 5, p. 420 (1991) or according to them.
  • Compound (Im) is a compound (Ie) in which R 1 is a hydrogen atom and R 6 is an alkyl group substituted with halogen. , P. 1174 (Maruzen Co., Ltd., issued in 1978), or the like, or according to them.
  • R 3 is —C ((S) R 6A , and R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • Compound (Ij-a) can be obtained from compound (Im) in the same manner as in the above Production Method 9.
  • the conversion of the functional group contained in I 1 , R 3 , R 4 or R 5 in the compound (I) can be performed by other known methods besides the above-mentioned steps [eg, Comprehensive 'Organic Transformation (Comprehensive) Organic Transformations), H. J. Larock (1989), etc.].
  • the compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining and carrying out the above methods.
  • Intermediates and target compounds in the above-mentioned production methods can be purified by methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, high-performance liquid chromatography, thin-layer chromatography, silica gel chromatography, etc.
  • Various chromatographs It can be purified and isolated by filtration.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without particular purification.
  • Some of the compounds (I) may have regioisomers, geometric isomers, optical isomers, tautomers, etc.
  • the compound is used for the antitumor agent of the present invention.
  • compound (I) when it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) can be obtained in the form of a salt, it can be purified as it is. It may be isolated by dissolving or suspending in a suitable solvent, adding a suitable acid or base to form a salt, and isolating the salt.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be present in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also used in the antitumor agent of the present invention.
  • the compounds listed in Tables 1 to 10 are also used for the antitumor agent of the present invention, but specific examples of the compounds used in the present invention are shown in Tables 11 to 10. It is shown in Table 3. However, the compounds used in the present invention are not limited to these.
  • Test Example 1 Growth inhibitory activity against human colorectal cancer cells HCT116
  • HCT 116 cells (ATCC No .: CCL-247) were dispensed into a 96-well micro-mouth plate (Nunc, 167008) at a rate of 3 xlO / l. After culturing the plate at 37 ° C for 24 hours in a 5% carbon dioxide gas incubator overnight, add a test dilution prepared in a stepwise manner to a total of 100 mL / well, and further add 5% carbon dioxide. Gas-incubation Culture was performed at 37 ° C for 72 hours in the evening.
  • GI 50 calculation method A value (difference in absorbance) was calculated by subtracting the absorbance at 655 nm from the absorbance at 490 nm of each well. The concentration of the compound that inhibits cell growth by 50% by comparing the difference absorbance obtained with cells treated with a known concentration of the compound with the difference absorbance obtained with the cells not treated with the test compound as 100%. was calculated, and it was set as GI 50 .
  • Table 14 shows the results of the representative compounds obtained in Test Example 1.
  • compounds 138, 152, 165, 170, 173, and 199 also exhibited GI 50 values of less than 10 jimol / L.
  • Compound (I) or Compound (IA) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention comprises a compound (I) or a compound (IA) or a pharmacologically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient. It can be contained as.
  • such pharmaceutical preparations are produced by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well known in the technical field of pharmaceuticals.
  • the administration route it is desirable to use the most effective one in the treatment, and it can be oral or parenteral such as intravenous.
  • Examples of the administration form include tablets, injections and the like.
  • Pharmaceutical carriers to be used include, for example, lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, starch, magnesium stearate, sorbitan fatty acid ester, glycerate ester, polyvinyl alcohol, distilled water for injection, physiological saline , Propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol and the like.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain other various excipients, lubricants, binders, disintegrants, isotonic agents, emulsifiers and the like.
  • Compound (I) or Compound (IA) or a pharmacologically acceptable salt thereof is usually administered systemically or locally, orally or parenterally, when used for the above purpose.
  • the dosage and frequency of administration will vary depending on the form of administration, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated, etc. It is preferably orally or parenterally administered once or several times a day in the range of 0.5 to 500 mg / kg, or continuously administered intravenously for 1 to 24 hours a day. However, the dose and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • the proton nuclear magnetic resonance spectrum ( ⁇ NMR) used in the examples was measured at 270 or 300 MHz, and exchangeable hydrogen may not be clearly observed depending on the compound and the measurement conditions.
  • ⁇ NMR proton nuclear magnetic resonance spectrum
  • a commonly used signal is used, but r indicates that the signal is an apparently wide signal.
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, n-butyl (phenyl) methanone (649 mg, 4.00 mmol) and thiosemicarbazide (367 mg, 4.03 mmol) were converted to n-butyl (phenyl) methanone.
  • Thiosemicarbazone (589 mg, 63%) was obtained.
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, isopropyl (phenyl) methanone-thiosemicarbamate was prepared from isopropyl (phenyl) menone (608 mg, 4.10 mmol) and thiosemicarbazide (364 mg, 3.99 mmol). Dzon (613 mg, 68%) was obtained.
  • Compound 5 (130 mg, 10%) was prepared from cyclopropyl (phenyl) methanone (649 mg, 4.00 mmol) and thiosemicarbazide (367 mg, 4.03 mmol) in the same manner as in Step 1 and Step 2 of Example 1. ).
  • Example 6 (Compound 6) In the same manner as in Step 1 and Step 2 of Example 1, dibenzoidone 6 (150 mg, 29%) was obtained from benzophenone (0.20 g, 2.19 mmol) and thiosemicarbazide (400 mg, 2.20 mmol).
  • ⁇ NMR (270 MHz, CDCls) 6 (ppm): 0.90 (t, J 6.9 Hz, 3H), 1.23- 1.38 (m, 3H), 1.52-1.56 (m, IH), 1.84-2.18 (m, 1H ), 1.97 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.44-2.55 (m, IH), 8.68 (br s, IH)
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, from the benzylacetone nitrosemic carbazone (300 mg, 1.36 mmol) obtained above, Compound 24 (382 mg, 92%) was obtained.
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 5-nonanone-thiosemicarbazone (553 mg, 64%) was obtained from 5-nonanone (569 mg, 4.00 mmol) and thiosemicarbazide (364 mg, 3.99 mmol). ).
  • Example 25 Compound 28) Step 1: In the same manner as in Step 1 of Example 1, from ⁇ -tetraopene (607 mg, 4.15 mmol) and thiosemicarbazide (379 mg, 4.16 mmol), ⁇ -
  • Example 26 Compound 29
  • Step 2 In the same manner as in Step 1 of Example 1, the cyclohexanone obtained above was Compound 30 (214 mg, 72%) was obtained from oosecarbazone (200 mg, 1.17 mmol).
  • Example 31 Compound 34
  • Step 1 From 3-acetylpyridine (484 mg, 4.00 mmol) and thiosemicarbazide (388 mg, 4.00 mmol), 1- (3-pyridyl) enone was obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1. Thiosemiccarbazone (722 mg, 93%) was obtained.
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, the compound (5) (213 mg, 213 mg, 72%).
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, from the 1- (4-pyridyl) enone non-thiosemicarbazone (318 mg, 1.64 mmol) obtained above, compound 36 (389 mg, 85%).
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, compound 37 (489 mg, 85%) was obtained from 1-pyrazinyl-2-nonosethiocarbazone (400 mg, 2.05 mmol) obtained above. ) was obtained.
  • Step 2 In the same manner as in Step 1 of Example 1, the compound 39 (217 mg, 217 mg, 1- (2_furyl)) obtained from the above obtained non-thiosemicarbazone (180 mg, 0.982 mmol) was obtained. 83%).
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 1- (benzo [b] thiophene-2-yl) ethanone (705 mg, 4.00 mmol) and thiosemicarbazide (370 mg, 4.05 mmol) were obtained. (Benzo [b] thiophene-2-yl) was obtained as non-thiosemicarbazone (990 mg, 99%).
  • Step 1 In the same manner as in step 1 of Example 1, 2, -ethylpropiophenone (649 mg, 4.00 mmol) and thiosemicarbazide (378 mg, 4.14 mmol) were used to obtain 2′-ethylthiopione. Carbazone (672 mg, 71%) was obtained.
  • Acetofenone thiosemicarbazone (448 mg, 83%) was obtained.
  • Step 2 Compound 52 (248 mg, 90%) was obtained from 4′-methoxyacetophenone dithiosemicarbazone (200 mg, 0.896 mmol) obtained above in the same manner as in Step 2 of Example 1. Was.
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 2,1-fluoroacetophenone (558 mg,
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 3,1-fluoroacetophenone (thiosemiccarbazide) was obtained from 3,1-fluoroacetophenone (553 mg, 4.00 mmol) and thiosemicarbazide (372 mg, 4.07 mmol). Dzone (772 mg, 92%) was obtained.
  • NMR 270 MHz, CDC1 3) 5 (ppm): 2.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6.92-6.99 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H ), 7.18-7.22 (m, IH), 7.28-7.34 (m, IH), 8.54 (br s, IH)
  • Step 2 From the 2'-chloroacetophenone-thiosemicarbazone (200 mg, 1.14 mmol) obtained above in the same manner as in Step 2 of Example 1, compound 56 (347 mg, 97%) I got
  • Step 1 2′-hydroxyacetophenone was obtained from 2′-hydroxyacetophenone (544 mg, 4.00 mmol) and thiosemicarbazide (377 mg, 4.12 mmol) in the same manner as in Step 1 of Example 1. Semicarbazone (649 mg, 78%) was obtained.
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 3′-hydroxyacetophenone was obtained from 3, -hydroxyacetophenone (546 mg, 4.01 mmol) and thiosemicarbazide (379 mg, 4.15 mmol). Semicarbazone (654 mg, 78%) was obtained.
  • Step 2 From the 3, -hydroxyacetophenone-thiosemicarbazone (262 mg, 1.25 mmol) obtained above in the same manner as in Step 2 of Example 1, compound 62 (351 mg,
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 4′-hydroxyacetophenone was obtained from 4,1-hydroxyacetophenone (544 mg, 4.00 mmol) and thiosemicarbazide (387 mg, 4.25 mmol). Thiosemiccarbazone (830 mg, 99%) was obtained.
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, the 4,12 troacetophene obtained above was obtained. 6
  • Step 2 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 4, -cyanoacetophenone obtained as described above is thiosemi. Compound 72 (494 mg, 94%) was obtained from carbazone (380 mg, 1.74 mmol).
  • Step 1 3, 5′-dihydroxyacetophenone in the same manner as in Step 1 of Example 1 (613 mg, 4.03 mmol) and thiosemicarbazide (376 mg, 4.11 mmol) gave 3 ′, 5,1-dihydroxyacetophenone-thiosemicarbazone (707 mg, 78%).
  • Step 2 From the 3,4′-dihydroxyacetophenone-thiosemicarbazone (363 mg, 1.61 mmol) obtained above in the same manner as in Step 2 of Example 1, compound 77 (441 mg, 89%) I got
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Example 1, 2,2,4′-dimethyl was prepared from 2,4,1-dimethylacetophenone (598 mg, 4.04 mmol) and thiosemicarbazide (366 mg, 4.00 mmol). Acetofenone-thiosemicarbazone (110 mg, 12%) was obtained.
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Example 1, the 2 ′, 4′-dimethylase obtained above was obtained.
  • Step 1 To a solution of hydrazine monohydrate (1.00 mL, 20.6 mmol) in acetonitrile (5.00 mL) was added arylisothiocyanate (2.00 mL, 20.4 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C for 30 minutes. Getyl ether (50 mL) was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was dried to give 4-arylthiosemicarbazide (1.22 g, 46%).
  • a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Step 2 In the same manner as in Example 15, the compound 80 (623 mg, 2.05 mmol) obtained above, acetyl chloride (0.59 mL, 8.30 mmol) and pyridine (0.77 mL, 8.28) mmol) to give compound 81 (527 mg, 74%).
  • Acetophenone thiosemicarbazone (306 mg, 1.59 mmol) obtained in Step 1 of Example 1 in the same manner as in Step 3 of Example 76, pivaloyl chloride (0.40 mL, 3.21 mmol) and pyridine Compound 0.22 (269 mg, 47%) was obtained from (0.26 mL, 3.22 mmol).
  • Step 1 Compound 83 (537 mg, 67%) was obtained from compound 21 (1.00 g, 2.88 mmol) obtained in Example 18 in the same manner as in Example 12.
  • Step 2 In the same manner as in Example 15, compound 8 3 (536 mg, 1.93 mmol) obtained above, acetyl chloride (0.28 mL, 3.87 mmol) and pyridine (0.32 mL, 3.90 mmol) were used to give compound 8 4 (233 mg, 38%) was obtained.
  • Step 2 Compound 87 (47 mg, 16%) was obtained from compound 86 (256 mg, 0.97 mmol) and acetic anhydride (0.46 mL, 4.88 mmol) obtained in the same manner as in Example 15. Obtained.
  • Step 3 The acetophenone obtained above was obtained in the same manner as in step 3 of Example 76.
  • Step 1 Propiofenone (382 mg, 4.18 mmol) and thiosemicarbazide (541 mg, 3.92 mmol) were obtained in the same manner as in Step 1 of Example 1 Micarbazone (759 mg, 88%) was obtained.
  • Step 1 2-Aminoacetophenone hydrochloride (6.10 g, 35.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (60 niL), and triethylamine (7.56 g, 74.9 mmol) was added. The solution was cooled to 0 ° C, methanesulfonyl chloride (2.84 mL 36.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes, and then at room temperature for 2 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction solution, and extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was suspended in chloroform (5 mL) and stirred, and the crystals were collected by filtration to give 2- (methylsulfonylamino) acetophenone (4.58 g 57%).
  • Step 1 Example 8 In the same manner as in Step 1 of Example 8, 2-aminoacetophenone hydrochloride (714 mg, 4.16 mmol triethylamine (1.45 mL, 10.4 mmol) and ethanesulfonyl chloride (0.434 mL, 4.58 mmol) ) To give 2 _ (ethylsulfonylamino) acetofenone (367 mg, 39%).

Description

明 細 書 チアジアゾリン誘導体 技術分野
本発明はチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する抗腫瘍剤、 および腫瘍の治療に有用なチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩に関する。
背景技術
癌の化学療法においてタキサン、 ビン力アルカロイド等の微小管作用薬、 トポ イソメラ一ゼ阻害剤、 アルキル化剤等種々の制癌剤が用いられている。 これらは 骨髄毒性や神経障害等の副作用や耐性出現の問題等を有していることより、 これ らを改善した新規制癌剤が常に求められている。
チアジア、 Jリン誘導体は転写因子ス夕ット 6 (STAT6) 活性化阻害活性ゃィン テグリンのアン夕ゴニスト作用、 有害生物防除作用を有することが知られている (特開 2000-229959、 WO01/56994, US6235762) 。 また、 抗菌活性、 ACE阻 害活性等を有することが知られている [ジャーナル ·ォブ ·バングラデイシュ · ケミカル .ソサエティ （J. Bangladesh Chem. So ）、 5卷、 127頁（1992年）、 WO93/22311, 特開昭 62-53976] 。
発明の開示
本発明の目的は、 ヒト悪性腫瘍、 例えば乳癌、 胃癌、 卵巣癌、 大腸癌、 肺癌、 脳腫癟、 喉頭癌、 血液系の癌、膀胱癌および前立腺癌を含む尿生殖管の癌、 腎癌、 皮膚癌、 肝癌、 滕癌、 子宫癌等の治療等に有用なチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を提供することにある。 また別の目的は、 チアジアゾ リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍 剤を提供することである。
本発明は、 以下の （1) 〜 （43) に関する。 (1) 一般式 (I)
Figure imgf000004_0001
<式中、
R1および R4は同一または異なって、
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もし くは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または 置換もしくは非置換のァリ一ル .
を表し、
R2は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もし くは非置換のシクロアルキル、
-C(=W)R6 [式中、
Wは
酸素原子または硫黄原子
を表し、
R6は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシクロアルキ ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素
— NR7R8 (式中、
R7および R8は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシクロァ ルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは
を表すか、 または
R7と R8が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非 置換の複素環基を形成する） 、
-OR9 (式中、
R9は
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシクロアルキルまた は置換もしくは非置換のァリ一ル'
を表す） または
-SR10 (式中、
R10は
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のァリ一ル を表す）
を表す] 、
-NRHR12 {式中、
R11および R12は同一または異なって、
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシクロアルキルま たは
Figure imgf000005_0001
[式中、 R13は
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もし くは非置換の複素環基、
-NR7AR8A (式中、 R7Aおよび R8Aはそれそれ前記 R7およ び R8と同義である） または
-OR9A (式中、 R9Aは前記 R9と同義である）
を表す]
を表す } または
-S02R14 (式中、
R14は
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく
を表す）
を表すか、 または
Riと R2が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形 成し、
R5は
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル キニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換 のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または置換もしく は非置換のァリール
を表すか、 または
R4と R5がー緒になって .
- (CR28R29)ml -Q - (CR28AR29A)m2— {式中、
Qは
単結合、 置換もしくは非置換のブェニレンまたはシクロアルキレ ン を表し、
mlおよび m2は同一または異なって
0〜4の整数を表すが、 mlと m2は同時に 0とはならず、 R28、 R29、 R28Aおよび R29Aは同一または異なって、
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、
-OR30 [式中、
R30は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級アルケニル、
-CONR31R32 (式中、
R31および R32は同一または異なって、
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の ァリ一ル
を表す） 、
-S02NR33R34 (式中、
R33および R34は同一または異なって、
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の ァリ一ル
を表す） または
-COR35 (式中、
R35は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の ァリ一ル
を表す） を表す] 、
-NR36R37 [式中、
R36および R37は同一または異なつて、
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、
-COR38 (式中、
R38は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の複素環基、 置換もしくは非置換のァリ一 ル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしく は非置換のァリールォキシ、 ァミノ、 置換もしくは非置 換の低級アルキルァミノ、 置換もしくは非置換のジ低級 アルキルァ ノまたは置換もしくは非置換のァリール ァミノ
を表す） または
一 SO2R39 (式中、
R39は
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の複素璟基または置換もしくは非置換のァリール を表す）
を表す] または
-C02R40 (式中、
R40は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換も しくは非置換のァリール
を表す）
を表し、
または m2が 2以上の整数であるとき、 それそれの R28、 H29、 R28A および R29Aは同一でも異なっていてもよく、 隣接するふたつの炭素
原子に結合する R28、 R29、 R28Aおよび R29Aはそれそれ一緖になって 結合を形成してもよい } を表し、
R3は
水素原子または
-C(=WA)R6A (式中、 WAおよび R6Aはそれぞれ前記 Wおよび R6と同義であ る）
を表す〉
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する抗腫瘍剤。
(2) R4が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシクロ アルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のァリール であり、 R5が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素 環基または置換もしくは非置換のァリールであるか、 または R4と R5がー緒に なって— (CR28R29)ml— Q— (CR28AR29A)m2—を表す上記 ） 記載の抗腫瘍剤。
(3) R5が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシ クロアルキルである上記 （1) 記載の抗腫瘍剤。
(4) R5が置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素璟 基である上記 （1) または （2) 記載の抗腫瘍剤。
(5) R5が置換もしくは非置換のフヱニルまたは置換もしくは非置換のチェ二 ルである上記 （1) または （2) 記載の抗腫瘍剤。
(6) R4が置換もしくは非置換の低級アルキルである上記 (1) ~ (5) のいず れかに記載の抗腫瘍剤。
(7) R4と R5がー緖になって一 (CR28R29)ml— Q— (CR28AR29A)m2—を表す上記 (1) 記載の抗腫瘍剤。 (8) R4と R5がー緖になって— (CH2)ml _Q— (CH2)m2—を表す上記 （1) 記載 の抗腫瘍剤。 '
(9) Qが置換もしくは非置換のフエ二レンである上記 ） または （8) 記載 の抗腫瘍剤。
( 10) Riが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（.1) 〜 （9) のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(11) Riが水素原子である上記 (1) 〜 (9) のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(12) R2が— C(=W)R6である上記（1)〜（11) のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(13) R6が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシ クロアルキルである上記 （12) 記載の抗腫癟剤。
(14) Wが酸素原子である上記 （12) または （13) 記載の抗腫癟剤。
(15) Riと R2が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素 環基を形成する上記 （1) 〜 （9) のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
(16) R3がー C(=WA)R6Aである上記 ） 〜 （15) のいずれかに記載の抗腫瘍 剤。
(17) ΚβΑが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の シクロアルキルである上記 （16) 記載の抗腫瘍剤。
(18) RSAが低級アルキルである上記 ( 16) 記載の抗腫瘍剤。
(19) WAが酸素原子である上記（16)〜（18) のいずれかに記載の抗腫癟剤。
(20) —般式 (ΙΑ)
Figure imgf000010_0001
( IA)
{式中、 ： R1A、 R2A、 R3A、 R4Aおよび R5Aはそれそれ前記 Rl、 R2、 R3、 R4および R5 と同義であるが、
R2Aと が同一で一 C0NHR8B (式中、 RSBは置換もしくは非置換の低級アルキル または置換もしくは非置換のァリールを表す） であり、 かつ
(i) R4Aが水素原子であるとき、 または
(id) R4Aまたは R5Aの一方が置換もしくは非置換の低級アルキルであ
るとぎ、
R4Aまたは R5Aの他方は置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換
もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級
アルキニルのみを表す
[ただし
(a) R1A、 R2Aおよび R3Aが水素原子であり、 かつ
R4Aまたは R5Aの一方がメチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方はフエニル、 4—ニトロフエニル、 4—アミ ノフエ二ル、 4—ブロモフエニル、 3—ニトロフエニルまたは
4—メトキシ— 3—ニトロフエニルではなく、
(b) R1Aおよび R2Aが水素原子であり、 R3Aがァセチルであり、
( かつ R4Aまたは RSAの一方がメチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方はメチル、 ェチル、 フエニル、 4ーメトキ
シフヱニル、 2—ナフチルスルホニルメチル、 4 _ブロモフエ二 ルスルホニルメチルまたは 4—クロロフェニルスルホニルメ
チルではなく、
(ii) かつ R4Aが水素原子であるとき、
R5Aはフエニル、 4一二トロフエニル、 4 _クロ口フエニル、
4—メトキシフエニル、 4ージメチルァミノフエニルまたはピリ ジルではなく、
(c) R1Aが水素原子であり、 R2Aおよび R3Aがァセチルであり、
0 かつ R4Aまたは R5Aの一方がメチルであるとき、 R4Aまたは R5Aの他方はメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 へキシル、 ヘプチル、 フエニル、 ベンジル、 ァセチルメチル、 tert—ブトキシカルボニルメチル、 ェトキシカルボニルメチル、
4—ブロモフエニルスルホニルメチル、 4—ブロモフエニルスル ホニルェチル、 4一クロ口フエニルスルホニルメチル、
3， 4—ジクロロフエニルスルホニルメチル、 3， 4—ジクロロ フエニルスルホニルェチル、 3 , 4—ジメチルフエニルスルホニ ルメチル、 フエニルスルホニルメチル、 4一メチルフエニルスル ホニルメチル、 4—メチルフエニルスルホニルェチル、 4— (ァ セチルァミノ） フエニルスルホニルェチル、 4—ブロモフエニル スルホニルェチル、 2— （4—メチルフエニルスルホニル） —2 —フエニルェチル、 2— ( 4—メチルフエ二ルチオ） 一 2—フエ ニルェチル、 2—ナフチルスルホニルェチル、 2—ナフチルスル ホニルメチル、 フエネチル、 3—ベンゾィルォキシフエニル、
2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3 fル、 2—フリル、
5—ニトロ _ 2—フリル、 5—メチル一 2—フリル、 2—チェ二 ル、 5—クロ口一 2—チェニル、 3—ァセトキシフエニル、
3—ニトロフエニル、 4—ニトロフエニル、 4—フルオロフェニ ル、 3—ァセチルァミノフエニル、 4—メトキシフエ二ル、
3—メトキシフエニル、 4—ェチルフエニル、 4一メチルフエ二 ル、 4—ブロモフエニル、 4—ノニルォキシフエニル、 4—フエ ニルフエニル、 3 , 4—ジメトキシフエニル、 1 , 3—ベンゾジ ォキソ一ル一 5—^ fル、 4— (ベンゾイミダゾールー 2—ィルァ ミノ） フエニル、 4一 （ 1一メチルベンゾイミダゾ一ル一 2—ィ ルァミノ） フエニル、 3—ピリジル、 2—ナフチル、 2—ァセチ ルァミノ一 4—ァセチルー 1， 3 , 4—チアジアゾリン一 5—ィ ルまたは 4ーァセチルァミノフエニルスルホニルメチルでは なく、
Gi) かつ R4Aまたは R5Aの一方がフェニルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方はフエニル、 4—メトキシフエ二ル、
3 , 4—ジメトキシフエニル、 4一二トロフエニル、 エトキシカ ルボニルメチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 n—ブチルまたは ァセチルアミノメチルではなく、
Οϋ) かつ R4Aまたは R5Aの一方が 2—ァセトキシフヱニルであると ぎ、
R4Aまたは R5Aの他方は 2—フエニルェテニルではなく、
(ίν) かつ R4Aが水素原子または 4ーメトキシフエ二ルであるとき、
RSAは 4ーメトキシフエ二ルではなく、
(V) かつ R4Aが水素原子であるとき、
R5Aはフエニル、 4—ニトロフエニル、 4—クロ口フエニル、
4 -ジメチルァミノフェニルまたはピリジルではなく、
(vi) かつ; R4Aと R5Aがー緖になって—(CH2)mi— Q— (CH2)m2— (式 中、 ml、 m2および Qはそれそれ前記と同義である） を表すとき、
Qが単結合でありかつ mlと m2の合計が 5であることはなく、 (νϋ) かつ R4Aまたは R5Aの一方が 1 , 2， 3—トリァセトキシプロ ピルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方は 3 3 4—ジヒドロ一 3 _ォキソ _ 2—キ ノキサリニルではなく、
(viii) かつ R4Aまたは R5Aの一方がェチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方はェチルではなく、
(d) RiAおよび; 4Aが水素原子であり、 かつ
(i) R2Aおよび RSAが同一でプロピオニルまたはべンゾィルであると き、 または
(ii) R2Aがプロピオニルで RSAがァセチルであるとき、 R5Aはフヱニルではなく、
(e) R1Aおよび R3Aが水素原子であり、
R2Aがァセチルであり、 かつ
R4Aまたは R5Aの一方がメチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方はフエニルまたは 3 , 4—ジクロロフエ二 ルスルホニルェチルではなく、
(f) R1Aがフェニルであり、 R2Aおよび R3Aがァセチルであり、
(i) かつ R4Aまたは R5Aの一方がメチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方は 4—ァセトキシ一 6—メチル一 2—ォキ ソ一 2 H—ピラン一 3—ィルまたは 2—ォキソ一 2 H— 1—ベ ンゾピラン一 3—ィルではなく、
(ϋ) かつ R4Aがフエニルであるとき、
RSAはフエニルではなく、
(g) R1Aがメチルであり、 および R3Aがァセチルであり、
(0 かつ R4Aが水素原子であるとき、
R5Aはフエニルではなく、
ii) かつ R4Aまたは RSAの一方がメチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方はエトキシカルボニルェチルまたはェトキ シカルボニルプロピルではなく、
(h) R1A、 R2Aおよぴ R4Aがメチルであり、 かつ
がピリジルであるとき、
R3Aは一 CORC (式中、 Rcはメチル、 クロロメチル、 メトキシ、 エトキシカルボニルメチルまたはエトキシカルボニルェテニル を表す） ではなく、
(j) R1Aまたは R2Aの一方が水素原子であり、
R1Aまたは R2Aの他方がェチルであり、 かつ
R3Aが水素原子またはァセチルであるとき、 R4Aおよび R5Aは同時にメチルではなく、
(k) R1Aが 4—クロロフェニルであり、
R2Aが水素原子であり、 かつ
R4Aまたは R5Aの一方がメチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方は （ 1—メチルベンゾィミダゾ一ル一 2 - ィルァミノ） フエニルではなく、 かつ
； R3Aはァセチルではなく、
(n RiAがフエニル、 4 _クロ口フエニル、 4—メチルフエニルまた は 4—メトキシフエニルであり、
R2Aが水素原子であり、 かつ
R4Aおよび R5Aがメチルであるとき、
R3Aはァセチル、 4 _クロロフエノキシァセチル、 2—クロ口フエ ノキシァセチル、 3—メチルフエノキシァセチルまたはフエニル ァミノカルボニルではなく、
(n) R2Aおよび R3Aがァセチルであり、
H4Aまたは R5Aの一方がメチルであり、
0) かつ H4Aまたは R5Aの他方が 1 H—ベンゾトリァゾ一ルー 1― ィルメチルであるとき、
R1Aはシクロへキシル、 ベンジル、 フエニル、 2—メチルフエ二 ルまたは 4—メトキシフエニルではなく、
ϋ) かつ R4Aまたは R5Aの他方が 2—メチルベンゾィミダゾ一ルー 1ーィルメチルまたは 2—ェチルベンゾィミダゾ一ルー 1—ィル メチルであるとき、
R1Aはシクロへキシル、 フエニルまたは 4—ブロモフエニルでは なく、
(o) RiAが水素原子であり、
R2Aがァセチルであり、 かつ R4Aおよび R5Aがメチルであるとき、
R3Aはべンゾィルではなく、
(P) R1Aまたは R2Aの一方が水素原子であり、
R1Aまたは R2Aの他方がメチルであり、 かつ
H4Aおよび R5Aがともにメチルまたはェチルであるとき、
R3Aはァセチル、 ベンゾィル、 ビバロイル、 3—二トロべンゾィ
ル、 2—フルォロベンゾィル、 4一フルォ口べンゾィル、 2—ト リフルォロメチルベンゾィルまたは 3—トリフルォロメチルべ
ンゾィルではなく、
((1) 11^がメチルであり、
R2Aがメチルァミノカルボニルであり、 かつ
R4Aおよび R5Aがともにメチルまたはェチルであるとき、
R3Aはァセチル、 ベンゾィル、 ビバロイル、 2—フルォロベンゾ
ィル、 4—フルォ口べンゾィル、 2—トリフルォロメチルベンゾ ィル、 3—トリフルォロメチルベンゾィルまたは 4一トリフルォ ロメチルベンゾィルではない] } で表されるチアジアゾリン誘導体または その薬理学的に許容される塩。
(21) R4 が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルであり、 R5Aが置換もし くは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または置換もしく は非置換のァリールであるか、 または R4Aと がー緖になって— (CR28R29)mi
-Q-(CR28AR29A)m2- (式中、 R28、 R29、 R28A、 R29A、 ml、 m2および Qはそれ それ前記と同義である） を表す上記 （20)記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
(22) R5Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシク 口アルキルである上記 (20)記載の抗腫瘍剤。 (23) R5Aが置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素 環基である上記 （20) または （21)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
(24) RBAが置換もしくは非置換のフエニルまたは置換もしくは非置換のチェ ニルである上記（20) または （21)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
(25) R4Aが置換もしくは非置換の低級アルキルである上記 （20) 〜 （24) の いずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(26) R4Aが置換低級アルキルである上記 （20) 〜 （24) のいずれかに記載の チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(27) R4Aと R5Aがー緖になって一 (CR28R29)ml— Q— (CR28AR29A)m2— (式中、
R28、 R29、 R28 R29A、 ml、 m2および Qはそれぞれ前記と同義である） を表す 上記 (20) 記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(28) R4A R5Aがー緖になって— (CH2)mi— Q— (CH2)m2— (式中、 ml、 m2 および Qはそれそれ前記と同義である）を表す上記 (20)記載のチアジアゾリン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(29) Qが置換もしくは非置換のフヱニレンである上記（27) または （28) 記 載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(30) R1Aが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである上記 (20) 〜 （29) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
(31) H1Aが水素原子である上記 (20) 〜 （29) のいずれかに記載のチアジア ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(32) R2Aが— C(=W)R6 (式中、 Wおよび R6はそれそれ前記と同義である） である上記 （20)〜 （31) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
(33) R6が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシ クロアルキルである上記（32)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
(34) W が酸素原子である上記 （32) または （33) 記載のチアジアゾリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(35) RiAと R2Aが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複 素環基を形成する上記 (20) ~ (29) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
(36) RSAがー c(=WA)R6A (式中、 WAおよび R6Aはそれぞれ前記と同義である） である上記（20) 〜 （35) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
(37) RSAが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の シクロアルキルである上記 （36)記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
(38) R6Aが低級アルキルである上記 （36) 記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
(39) WAが酸素原子である上記 （36) 〜 （38) のいずれかに記載のチアジア ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(40) 上記（20) 〜 （39) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(41) 上記（20) 〜 （39) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(42)抗腫瘍剤の製造のための上記（20) 〜 （39) のいずれかに記載のチアジ ァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(43) 上記（20) 〜 （39) のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療 方法。
以下、 一般式 (I)および一般式 (IA)で表される化合物をそれそれ化合物 (I)および 化合物 (IA)という。 他の式番号の化合物についても同様である。
化合物 (I)およびィ匕合物 (IA)の各基の定義において、
(i)低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキルァミノおよびジ低級アルキ ルァミノの低級アルキル部分としては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜10 のアルキル、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル等があげられる。
ジ低級アルキルァミノの 2つの低級アルキル部分は、 同一でも異なっていても よい。
(ϋ) シクロアルキルとしては、 例えば炭素数 3〜8のシクロアルキル、 具体的 にはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロ ヘプチル、 シクロォクチル等があげられる。
シクロアルキレンとしては、 例えば炭素数 3〜8 のシクロアルキレン、 具体的 にはシクロプロピレン、 シクロブチレン、 シクロペンチレン、 シクロへキシレン、 シクロへプチレン、 シクロォクチレン等があげられる。
(iii) 低級アルケニルとしては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜8 のァ ルケニル、 具体的にはビニル、 ァリル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル、 へ プテニル、 ォクテニル等があげられる。
(iv)低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜8のアル キニル、 具体的にはェチニル、 プロピニル、 ブチニル、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチニル等があげられる。
(V) ァリール、 ァリールォキシおよびァリ一ルァミノのァリール部分として は、 例えばフエニル、 ナフチル等があげられる。
(vi) 複素環基としては、 例えば脂肪族複素環基、 芳香族複素璟基等があげら れる。 脂肪族複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性 β旨肪族複素璟基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子か ら選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、 具 体的にはピロリジニル、 ィミダゾリジニル、 ピぺリジニル、 ピペラジニル、 モル ホリニル、 チオモルホリニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 ォキサゾリニル、 ジォ キソラニル、 テトラヒドロビラニル等があげられる。 芳香族複素環基としては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を 含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環が縮合したニ璟または 三環性で窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子 を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、 具体的にはフリル、 チェニル、 ベン ゾチェニル、 ピロリル、 ピリジル、 ピラジニル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ト リアゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 チアジアゾリル、 ォキサゾリル、 ォ キサジァゾリル、' ピリミジニル、 インドリル、 イソインドリル、 ベンゾチアゾリ ル、 ベンゾイミダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 キナ ゾリニル、 ビラニル等があげられる。
(νϋ) 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、 例えば 少なくとも 1個の窒素原子を含む脂肪族複素環基等があげられる。該少なくとも 1個の窒素原子を含む脂肪族複素環基は、 酸素原子、 硫黄原子または他の窒素原 子を含んでもいてよく、 例えばピロリジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピ ラゾリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 アジリジニル、 ァゼチジニル、 ァゾリジニル、 ペルヒドロアゼピニル、 ペルヒドロアゾシニル、 スクシンィミジル、 ピロリドニル、 グル夕ルイミジル、 ピペリドニル等があげら れる。
(viii)置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルケニル、 置換低 級アルキニル、 置換シクロアルキル、 置換低級アルキルァミノおよび置換ジ低級 アルキルアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3 の、 ハロゲン、 ォキソ、 ヒドロキシ、 ニトロ、 アジド、 シクロアルキル、 ァリール、 複素環基、
置換ァリール （該置換ァリールにおける置換基は後記の置換ァリール における置換基 (xii) と同義である） 、 における置換基 (xiii) と同義である） 、
— CONR15R16く式中、
R15および R16は同一または異なって、
水素原子、 ヒドロキシ、 シクロアルキル、 低級アルキル、 低級ァ ルケニル、 ァリール、 複素璟基、
置換ァリ一ル （該置換ァリ一ルにおける置換基は後記の置換ァ リールにおける置換基 (xii) と同義である） 、 環基における置換基 (xiii) と同義である） または
置換低級アルキル {該置換低級アルキルにおける置換基として は、 同一または異なって例えば置換数 1〜3の、
ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ォキソ、 カルボキシ、 低級アル コキシカルボニル、 ァリール、 複素環基、
-CONR15AR16A [式中、
R15Aおよび R16Aは同一または異なって、
水素原子、 ヒドロキシ、 低級アルキルまたは
置換低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基 (a) としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3 の、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ォキソ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァリール、 複素環基、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルアミノ等があげられ る） を表すか、 または
R15Aと R1SAが隣接する窒素原子と一緒になつて複素璟基を 形成する] 、
-NR41R42 [式中、
R41および H42は同一または異なって、
水素原子、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 ァロイル、 ァリール、 複素環基、
置換低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は 前記置換低級アルキルにおける置換基 (a) と同義であ る） 、
置換低級アル力ノィル （該置換低級アル力ノィルにおける 置換基 （b) としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3の、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ォキソ、 カルボ キシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 低級アルキル ァミノ、 ジ低級アルキルアミノ等があげられる） 、 置換ァロイル （該置換ァロイルにおける置換基は前記置換 低級アルカノィルにおける置換基 （b) と同義である） 、 置換ァリ一ル （該置換ァリ一ルにおける置換基は後記の置 換ァリールにおける置換基 （xii) と同義である） または 置換複素璟基 （該置換複素環基における置換基は後記の置 換複素環基における置換基 (χίϋ) と同義である） を表すか、 または
R41と R42が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環基もし くは置換複素環基 （該隣接する窒素原子と一緒になつて形 成される置換複素環基における置換基は後記の隣接する 窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基におけ る置換基 (xiii) と同義である） を形成する]
等があげられる } .
を表すか、 または
R15と Ri6が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環基もしくは置 換複素環基 （該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換 複素環基における置換基は後記の隣接する窒素原子と一緒に なって形成される置換複素環基における置換基 ( iii) と同義で ある）
を形成する >、
-C02R26 {式中、
R26は
水素原子、 低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 低 級アルキニル、 ァリール、
置換ァリ一ル （該置換ァリ一ルにおける置換基は後記の置換ァ リールにおける置換基 (χϋ) と同義である） または
置換低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基 （c) と しては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3の、
ヒドロキシ、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 ォキソ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァリール、 複素環基、
- CONR15BR16B (式中、 RISBおよび RieBはそれそれ前記 R1S および R16と同義である） 、
- R41 R 2A (式中、 R41Aおよび R42Aはそれぞれ前記 およ び R42と同義である）
等があげられる]
を表す }、
-COR26A (式中、 R26Aは前記 R26と同義である） 、
—NR17Ri8<式中、 7および R18は同一または異なって、
水素原子、 低級アルキル、 低級アルケニル、 ァロイル、 ァリール、 複素環基、 シクロアルキル、 ァラルキルォキシカルボニル、 置換低級アルキル {該置換低級アルキルにおける置換基 (d) と しては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3の、
ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ォキソ、 カルボキシ、 低級アル コキシカルボニル、 ァリール、 複素環基、
置換ァリ一ル （該置換ァリ一ルにおける置換基は後記の置換ァ リールにおける置換基 (xii) と同義である） 、 素環基における置換基 (xiii) と同義である） 、
-O(CH2CH20)nR19 (式中、 nは 1〜： 15の整数を表し、 R19は 低級アルキルを表す） 、
- CONR15CR16C (式中、 R Cおよび R16Cはそれぞれ前記： R15 および： R16と同義である） 、
-S02R24 [式中、
R24は
低級アルキル、 ァリ一ルまたは
置換ァリ一ル （該置換ァリールにおける置換基は後記の 置換ァリールにおける置換基 （xii) と同義である） を表す] 、
-NR41BR42B (式中、 R41Bおよび R42Bはそれそれ前記 R41およ び R42と同義である）
等があげられる }、
置換ァリ一ル （該置換ァリ一ルにおける置換基は後記の置換ァ リールにおける置換基 (xii) と同義である） 、 環基における置換基 (xiii) と同義である） 、
-COR26B "[式中、
R26Bは
低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ァリール、 置換低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は前 記置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義である） 、 置換ァリール （該置換ァリールにおける置換基は後記の置換 ァリールにおける置換基 (χϋ) と同義である） 、
-NR26CR26D (式中、 R26Cおよび R26Dは同一または異なつ て、 それぞれ前記 R26と同義である） または
一 OR27 [式中、
R27は
低級アルキル、 ァリール、
置換低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基 は前記置換低級アルキルにおける置換基 （c) と同義で ある） または
置換ァリール （該置換ァリールにおける置換基は後記の 置換ァリールにおける置換基 (χϋ) と同義である） を表す]
を表す } または
-SO2E26B (式中、 R26Eは前記 R26と同義である） を表すか、 ま たは
と Ri8が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環基もしくは置 換複素璟基 （該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換 複素環基における置換基は後記の隣接する窒素原子と一緒になつ て形成される置換複素環基における置換基 (xiii) と同義である） を形成する >、 -N+R20R21R22X- (式中、
R2oおよび R21は同一または異なって、 低級アルキルを表すか、 ま たは R20と R2iが隣接する窒素原子と一緒になつて複素環基を形成 し、
； R22は低級アルキルを表し、
Xは塩素、 臭素またはヨウ素の各原子を表す） 、
-OR23 "[式中、
R23は
低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 複素環基、
置換ァリール （該置換ァリールにおける置換基は後記の置換ァ リールにおける置換基 （xii) と同義である） 、 環基における置換基 (xiii) と同義である） 、
置換低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基 （e) と しては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3の、
ヒドロキシ、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 ォキソ、 力ルポキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァリール、 複素環基、
置換ァリール （該置換ァリールにおける置換基は後記の置換ァ リールにおける置換基 (χϋ) と同義である） 、
置換複素環基 （該置換複素環基における置換基は後記の置換複 素環基における置換基 (xiii) と同義である） 、
-0(CH2CH20)nAR19A (式中、 nAおよび R19Aはそれそれ前記 nおよび； R19と同義である） 、
-CONR15DR16D (式中、 R15Dおよび R16Dはそれそれ前記 R15 および R16と同義である） 、
-NR41CR42C (式中、 R41Cおよび R42Cはそれそれ： R41および
R42と同義である） 等があげられる] 、
一 COR26F (式中、 R 26Fは前記 R26と同義である） または
-CONRi5ER16E (式中、 R Eおよび Ri6Eはそれぞれ前記 R15お
よび R16と同義である）
を表す }、
-SR23A (式中、 R23Aは前記 R23と同義である） 、
-S02R25 [式中、
R25は
低級アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、
置換低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基は前記置 換低級アルキルにおける置換基 (c) と同義である） 、
置換ァリール （該置換ァリ一ルにおける置換基は後記の置換ァ
リールにおける置換基 (xii) と同義である） または
-NR15FR16F (式中、 R Fおよび 11 はそれそれ前記 R1Sおよび
R16と同義である）
を表す]
-OS02R25A (式中、 R25Aは前記 R25と同義である）
等があげられる。
ここで示した低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低 級アルキルァミノおよぴジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分、 ァリ一ルぉ よびァロイルのァリール部分、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニ ル、 複素環基ならびに隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は、 それぞれ前記低級アルキル （i)、 ァリール （V)、 シクロアルキル（ii)、 低級ァ ルケニル （iii) 、 低級アルキニル （iv) 、 複素環基 (vi) および隣接する窒素原 子と一緒になつて形成される複素環基 (vii) と同義である。 また、 ここで示した 低級アルカノィルの低級アルキル部分は、 前記低級アルキル （i) と同義であり、 ハロゲン （ix) はフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素の各原子を表し、 ァラルキル ォキシカルボ二ルのァラルキル部分 （xi) としては、 例えば炭素数 7〜： 15のァラ ルキル、 具体的にはベンジル、 フエネチル、 ベンズヒドリル、 ナフチルメチル等 があげられる。
(χϋ)置換ァリ一ル、置換ァリ一ルォキシ、置換ァリ一ルァミノおよび置換フェ 二レンにおける置換基としては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3の、 ハロゲン、 低級アルキル、 ニトロ、 ォキソ、 ヒドロキシ、 低級アルコ キシ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 低級ァ ルキルァミノカルボニルォキシ、 ジ低級アルキルァミノカルボニルォ キシ、 低級アルカノィル、 低級アルカノィルァミノ、 低級アルカノィ ルォキシ、 ァリール、 ァリ一ルスルホニル、 複素環ァミノ、 ァロイル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 シァノ、 メチレンジォキシ、 置換低級アルキル （該置換低級アルキルにおける置換基 (f) として
は、 同一または異なって例えば置換数 1〜3の、 ハロゲン、 ォキソ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 低級アルキルアミ ノ、 ジ低級アルキルァミノ、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ等があげら れる） 、
置換ァリ一ルスルホニル （該置換ァリ一ルスルホニルにおける置換基 は前記置換基 (f) と同義である） 、
置換複素環ァミノ （該置換複素環ァミノにおける置換基は前記置換
基 （f) と同義である） 、
等があげられる。
ここで示した低級アルキル、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 低 級アルキルアミノカルボニルォキシ、ジ低級アルキルアミノカルボニルォキシ（該 ジ低級アルキルァミノカルボニルォキシの 2つの低級アルキル部分は、 同一でも 異なっていてもよい） 、 低級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシの低級 アルキル部分、 複素環ァミノの複素環基部分、 ァリ一ル、 ァリ一ルスルホニルぉ よびァロイルのァリール部分ならびにハロゲンは、 それそれ前記低級アルキル (i) 、 複素環基 （vi) 、 ァリール （v) およびハロゲン （ix) と同義である。 ま た、 ここで示した低級アルカノィル、 低級アルカノィルァミノおよび低級アル力 ノィルォキシの低級アルカノィル部分 (X) としては、 例えば直鎖または分岐状 の炭素数 2〜9のアルカノィル、 具体的にはァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノ ィル、 ォク夕ノィル、 ノナノィル等があげられる。
(xiii)置換複素環基および隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複 素環基における置換基としては、 前記置換ァリールにおける置換基 (χϋ) の定義 であげた基に加え、 ォキソ等があげられる。
化合物 (I)および化合物 (ΙΑ)の薬理学的に許容される塩は、 例えば薬理学的に許 容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加 塩等を包含する。 酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機 酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 ァ スパラギン酸塩、 グルタミン酸塩、 コハク酸塩等の有機酸塩等があげられ、 金属 塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシゥ ム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩等があげ られ、 アンモニゥム塩としては、 例えばアンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥ ム等の塩があげられ、 有機アミン付加塩としては、 例えばモルホリン、 ピベリジ ン等の付加塩があげられ、 アミノ酸付加塩としては、 例えばリジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン等の付加塩があげられる。
次に化合物 (I)および化合物 (ΙΑ)の製造法について説明する。
なお、 以下に示す製造法において、 定義した基が実施方法の条件下で変化する かまたは方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される保護基の 導入および脱離方法 [例えば、 プロテクティブ .グループス ·イン 'オーガニヅ ク ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) 、 グリーン (T. W. Greene)著、 ジョン 'ワイリー 'アンド 'サンズ ·ィンコーポレイテツド（John Wiley & Sons In ） （1981年） ]等を用いることにより、 目的化合物を得るこ とができる。 また、 必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることも できる。
化合物 (I) Rは、 以下の反応工程に従い製造することができる。
5、
また、 化合物 (IA)についても、 以下に示す化合物 (I)の製造法と同様にして製造 することができる。
製造法 1
化合物 (I)のうち、 R2が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置 換もしくは非置換のシクロアルキルであるか、 または R1と R2が隣接する窒素原 子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成し、 R3が _C(=0)R6Aで ある化合物 (la)は、公知の方法 [例えばジャーナル ·ォブ ·ヘテロサイクリック - ケミストリ一 （J. Heterocyclic Chem.) 、 21卷、 599頁 （1984年） 等] に準じ て、 化合物 (II)と化合物 (III)から、 化合物 (IV)を経て合成することができる。
=0 + NH9NHCSNR R2a
Figure imgf000030_0001
( II ) ( IN ) ( IV )
R6COX 士 は (R6CO)20
( Va ) ― ( Vb )
COR6A
Figure imgf000030_0002
( la )
(式中、 Rl、 R4、 R5、 R6および R6Aはそれそれ前記と同義であり、 XIは前記 X と同義であり、 R2aは前記 R2の定義のうち水素原子、 置換もしくは非置換の低級 アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルケニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表すか、 または と が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する） 製造法 2
化合物 (I)のうち、 R2および R3が同一で、 — C(=0)R6B (式中、 R6Bは前記 R6 と同義である） である化合物 (lb)は、 製造法 1で得られる化合物 (IV)のうち H2a が水素原子である化合物 (IVa)と化合物 (Va)または化合物 (Vb)からヽ 公知の方法 [例えばジャーナル■ォプ ·バングラディシュ 'ケミカル ·ソサエティ （J. Bangladesh Chem. Soc.)、 5卷、 127頁 （1992年） 、 ジャーナル ·ォブ ·ォー ガニック 'ケミストリ一 （j. Org. Chem.) 、 45卷、 1473頁 （1980年）、 東独 特許 243930等] に準じて合成することができる。
COR6B
R5 ( Va ) または ( Vb )
户 NNHCSNHR1 ►
R ( IVa )
Figure imgf000031_0001
( lb )
(式中、 Ri、 R R5および R6Bはそれそれ前記と同義である）
製造法 3
化合物 (la)のうち、 R2が水素原子であり、 R3が- C(=O)R6Aである化合物 (Ic) は、 製造法 2で得られる化合物 (lb)から、 次の工程により合成することができる。
COR6B COR6A
Figure imgf000031_0002
( lb ) ( Ic )
(式中、 Ri、 R4、 R5、 R6Aおよび R6Bはそれそれ前記と同義である）
化合物 (lb)を、 例えば N , N—ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒 中、 適当な塩基、 例えば水素化ナトリウム等の存在下、 0°C〜80°Cの間の温度で、 10分間〜 10時間処理することにより化合物 (Ic)を得ることができる。塩基は化合 物 (lb)に対し、 好ましくは 1〜5当量用いられる。
また、 化合物 (Ic)は以下の方法によつても合成することができる。 化合物 (lb)を、 例えば含水または無水エタノール、 ァセトニ卜リル、 クロロホ ルム等の反応に不活性な溶媒中、 適当な塩基、 例えばヒドラジン一水和物、 水酸 化ナトリウム水溶液等の存在下、 0°C〜50°Cの間の温度で、 1〜： 10時間処理するこ とにより化合物 (Ic)を得ることができる。 塩基は化合物 (lb)に対し、 好ましくは 2 ^10当量用いられる。
またさらに、 化合物 (Ic)は以下の方法によっても合成することができる。
化合物 (lb)を、 例えばメ夕ノール、 tert—ブ夕ノール等の溶媒中、 還元剤、 例え ば水素化ホウ素ナトリゥム等の存在下、 必要に応じて塩化セリゥム七水和物等の 存在下、 -10°C〜100°Cの間の温度で、 0.1〜；5時間処理することにより化合物 (Ic) を得ることができる。 還元剤は化合物 (lb)に対し、 好ましくは 1〜200当量用いら れ -S) 0
製造法 4
化合物 (I)のうち、 R2が—
Figure imgf000032_0001
である化合物 (Ie) は、 製造法 1または製造法 3で得られる化合物 (Ic)から、 次の工程により合成す ることができる。
R6COX2 COR6A
( VA ) N— N
( R5
(R6CO)20
または R ヽ S COR6
( VB )
( le)
(式中、 E R5、 R6および R6Aはそれそれ前記と同義であり、 X2は前記 X と同義である）
化合物（I c ) を、 例えばアセ トン、 酢酸ェチル、 ァセ トニ ト リル、 N , N—ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒中、 適 当な塩基、 例えばピリジン、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン （DMAP) 、 水素 化ナトリゥム等の存在下、化合物 (VA)または化合物 (VB)と、 0°C〜120°Cの間の温 度で、 2〜12時間反応させることにより化合物 (Ie)を得ることができる。化合物 (Ic) に対し、 塩基およびィ匕合物 (VA)または化合物 (VB)は、 好ましくはそれそれ 1〜3 当量用いられる。
製造法 5
化合物 (I)のうち、 R2が— SO2R14であり、 R3が— C(=0)R6Aである化合物 (If)は、 製造法 1または製造法 3で得られる化合物 (Ic)から、 例えば新実験化学講座、 14 卷、 1803頁 （丸善株式会社、 1978年発行） 等に記載の方法に準じて合成するこ とができる。
Figure imgf000033_0001
(け）
(式中、 Ri、 R R5、 R6Aおよび R"はそれぞれ前記と同義であり、 X3は前記 X と同義である）
製造法 6
化合物 (I)のうち、 R2が一 NRiiRisであり、 R3がー
Figure imgf000033_0002
である化合物 (Ig) は、 インディアン 'ジャーナル ·ォプ 'ケミストリ一（Indian J. Chem.)、 セク ション B、 31B(8)卷、 547頁（1992年）に記載の方法に準じて得られる化合物 (VII) から、 例えばィンディアン · ジャーナル ·ォブ 'ケミストリ一 （Indian J. Chem.)、 セクションお 31B(8)卷、 547頁 （1992年）、 フォスフォラス 'サル ファ一 ' アン ド · シリコン . アン ド ■ ザ ■ リ レイテッ ド ■ エレメンヅ (Phosphorus Sulfur&Silicon&Related Elements)、 122卷、 307頁（1997年） 等に記載の方法に準じて合成することができる。
Figure imgf000033_0003
R12
( ig )
(式中、 Ri、 R4、 R5、 R6A、 Riiおよび R12はそれぞれ前記と同義である） 製造法 7 化合物 (le)のうち、 が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしく は非置換のシク口アルキルである化合物 (Ie-b)は、 製造法 4で得られる化合物 (le) のうち R1が水素原子である化合物 (Ie-a)から、 次の工程により合成することがで さる。
COR6A
N一 N
R5 、し zH
R4' 、s' CORe
Figure imgf000034_0001
( !e-a ) ( le-b )
(式中、 R4、 R5、 R6および R6Aはそれそれ前記と同義であり、 X4は前記 Xと同義 であり、 Rlaは前記 R1の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置 換もしくは非置換のシクロアルキルを表す)化合物 (Ie-a)を、 例えば N , N—ジメ チルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒中、 適当な塩基、 例えば水素化ナトリ ゥム存在下、化合物 (VIII)と 0°C〜室温の間の温度で、 1〜24時間反応させること により化合物 (Ie-b)を得ることができる。塩基および化合物 (VIII)は、化合物 (Ie-a) に対して、 好ましくはそれそれ 2〜5当量および 2~3当量用いられる。
製造法 8
化合物 (I)のうち、 R3が水素原子である化合物 (Ih)は、 例えばホスホラス， サル ファ · アン ド · シリコン · アン ド ' ザ ' リ レーテツ ド ' エレメ ンヅ (PhosOhorus, S lfer and Silicone ana the Relate a Elements )、 122； 、 307 頁 （1997年） 、 ヒミカ 'ベリヒテ （Chem. Ber.)、 123卷、 691頁 （1990年） 等に記載の方法またはそれらに準じて合成することができる。
製造法 9
化合物 (I)のうち、 R2および/または R3がそれそれ一 C(=S)R6および または
Figure imgf000034_0002
である化合物 (Ij)は、上記製造法 1〜 7で得られる化合物 (la)〜化合物 (Ih)のうち、 それそれ対応する R2および/または R3がそれそれ— C(=0)R6およ ひゾまたは一 C(=0)R6Aである化合物 (Ik)をチオン化することにより合成するこ とができる。
例えば化合物 (Ik)を、 トルエン、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 適当なチォ ン化剤、 例えば 2， 4一ビス （4—メトキシフエ二ル） 一 1 , 3—ジチア一 2， 4—ジホスホェタン— 2 , 4—ジスルフィ ド（口一ソンズ試薬； Lawesson's reagent), 五硫ィ匕リン等で、 室温〜溶媒の沸点の間の温度で、 1〜24時間処理す ることにより化合物 (Ij)を得ることができる。チオン化剤は、化合物 (Ik)に対して、 好ましくは 2〜： 10当量用いられる。
製造法 1 0
化合物 (I)のうち、 R3がー
Figure imgf000035_0001
であり、 Riと R2が隣接する窒素原子と一 緖になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する化合物 (Im)は、 製造法 1で 得られる化合物 (la)のうち Riおよび R2aが水素原子である化合物 (In)または製造 法 3で得られる化合物 (Ic)のうち R1が水素原子である化合物 (In)から、 次の工程 により合成することができる。
Figure imgf000035_0002
(In) (lp) (lm)
(式中、 R\ R5および R6Aはそれそれ前記と同義であり、 X5は前記 Xと同義で あり、 Rlbおよび R2bは隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換もしく は非置換の複素環基を表し、 該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素 環基は前記隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基（vii) と同義で あり、 瞵接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基における置換基 は前記複素環基における置換基 (xiii) と同義である） 化合物 (Ip)は、 化合物 (In)から、例えばケミカル 'コミュニケーション （Chem. Commun.)、 8卷、 873頁 （1998年） 等に記載の方法でまたはそれらに準じて 得ることができる。
化合物 (Ip)を、 例えばジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒中、 化合物 (IX) と 0°C〜60°Cの間の温度で、 10分間〜 24時間反応させることにより化合物 (Im) を得ることができる。 化合物 (IX)は、 化合物 (Ip)に対して、 好ましくは 2〜50 当 量用いられる。
また、 化合物 (Im)は製造法 4で得られる化合物 (Ie)のうち、 Riが水素原子であ り、 がカルボキシル基で置換されたアルキル基である化合物 (Ie-c)から、 例え ばシンセシス一スヅヅヅガルト （Synthesis-Stuttgart)、 5卷、 420頁 （ 1991年 ) に記載の方法でまたはそれらに準じて合成することもできる。
また、 化合物 (Im)は化合物 (Ie)のうち、 R1が水素原子であり、 R6がハロゲンで 置換されたアルキル基である化合物 (Ie-d)から、 例えば新実験化学講座、 14卷、 1174頁 （丸善株式会社、 1978年発行） 等に記載の方法でまたはそれらに準じて 合成することもできる。
さらに、化合物 (I)のうち、 R3が— C(=S)R6Aであり、 R1と R2が隣接する窒素原 子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形成する化合物 (Ij-a)は、化合 物 (Im)から上記製造法 9と同様にして得ることができる。
化合物 (I)における I 1、 R3、 R4または R5に含まれる官能基の変換は、 上記 工程以外にも公知の他の方法 [例えば、 コンプリヘンシブ'オーガニヅク · トラ ンスフォーメーションズ ( Comprehensive Organic Transformations )、 H.じ. フ ロヅク （Larock) 著 （1989年） 等] によっても行うことができる。
上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、 所望の位置に所望の官能 基を有する化合物 (I)を得ることができる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される精 製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、高速液体クロマトグラフィ一、 薄層クロマトグラフィー、 シリカゲルクロマトグラフィー等の各種クロマトグラ フィ一等に付して精製単離することができる。 また、 中間体においては、 特に精 製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物 (I)の中には、 位置異性体、 幾何異性体、 光学異性体、 互変異性体等が存 在しうるものもあるが、 これらを含め、 すべての可能な異性体およびそれらの混 合物が本発明の抗腫瘍剤に用いられる。
化合物 (I)の塩を取得したいとき、 化合物 (I)が塩の形で得られる場合には、 その まま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合には、 化合物 (I)を適当な溶 媒に溶解または懸濁させて、 適当な酸または塩基を加えることにより塩を形成さ せて単離すればよい。
また、 化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各種溶媒と の付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明の抗腫瘍剤に用い られる。
本発明によって得られる化合物 (IA)の具体例を第 1表〜第 1 0表に示す。 ただ し、 本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
また、 本発明の抗腫瘍剤には第 1表〜第 1 0表にあげた化合物も使用される が、 それらの他に本発明で使用される化合物の具体例を第 1 1表〜第 1 3表に示 す。 ただし、 本発明に使用される化合物はこれらに限定されることはない。
第 1表
Figure imgf000038_0001
実施例 化合物
E1A R2A R4A
2 2 ■H ■COCHs ■CH2CH3 4 4 ■H ■COCHs ■CH(CH3)2 5 5 ■H ■COCHs -<\ 7 7 -CH3 ■COCHs ■CHs
Figure imgf000038_0002
8 9 ■CHzCHs ■COCHs -CHs
9 10 -(CH2)2CH3 ■(CH2)2CH3 -CH3
9 11 •(CH2)2CH3 -COCHs -CHs
129 136 ■H ■C02C(CH3)3 ■CH3
130 137 ■H •CON(CH3)2 •CHs
Figure imgf000038_0003
133 140 ■H -CO(CH2)4CH3 •CH2NHS02CH3
Figure imgf000038_0004
136 143 ■H ■COC(CH3)2OCOCH3 •CH2NHSO2CH3 137 144 ■H -COC(CH3)2OH ■CH2NHSO2CH3 138 145 ■H •COCH2OCH3 -CHsNHSOaCHs 第 1表 （続き）
実施例 化合物 R1A R2A K4A 番号
1 .fi -tr ■ Ο ,Η9Π1 ■CH9NHSO9CH1
140 147 ■H -COCH2N(CH3)2 ■CH2NHS02CH3
141 148 ■H -CO(CH2)3C02CH3 ■CH2NHS02CH3
142 149 •H -CO(CH2)3C02H ■CH2NHS02CH3
Figure imgf000039_0001
144 151 -H •CO(CH2)3Br -CH2NHS02CH3
Figure imgf000039_0002
146 153 -H -CO(CH2)4Br ■CHaNHSOaCHs
Figure imgf000039_0003
148 155 -H ■CO(CH2)5Br ■CH2NHS02CH3
149 156 ■CH2NHS02CH3
o
Figure imgf000040_0001
実施例 化合物
R1A R2A R3A 番号 番号
10 12 -CH2Ph ■CHsPh -COCH3
10 13 ■CH2PI1 ■COCH3 ■COCH3
12 15 ■CHs •H ■COCHs
13 16 ■CH3 ■CHs -COCHs
Figure imgf000040_0002
15 18 -CH3 •COCH3 ■COCH2CH3
16 19 ■CHs ■COCH2CH3 ■COCH2CH3
17 20 ■CHs ■CO(CH2)2CH3 •CO(CH2)2CH3
18 21 -CHs ■COCH(CH3)2 ■COCH(CH3)2
76 79 ■CH2CH=CH2 ■COCHs ■COCHs
77 80 ■CH2CH=CH2 ■H ■COCH(CH3)2
77 81 ■CH2CH=CH2 ■CO CH3 -COCH(CH3)2
78 82 ■H •COC(CH3)3 -COC(CH3)3
79 83 ■CH3 ■H ■COCH(CH3)2
79 84 ■CHs ■COCHs -COCH(CH3)2
80 85 ■H ■COCH(CH3)2 -COCH(CH3)2
81 86 ■H ■H ■COCH(CH3)2
81 87 ■H ■COCHs ■COCH(CH3)2 氺 Ph： フエニル 第 2表 （続き）
実施例 化合物
R1A R2A R3A
82 88 ■H ■COCH(CH3)2 , -COCHa
O I I
83 89 -H — c- ■COCHs
84 90 •H ■H -COCH2CH(CH3)2 84 91 ■H ■COCH(CH3)2 -COCH2CH(CH3)2 85 92 -H ■COCHs -COC(CH3)3 86 93 ■H ■COC(CH3)3 -COCHs
Figure imgf000042_0001
実施例 化合物 R1A R4A R5A
22 25 Ή ■CH3 ■CH=CHP
23 26 ■H ■(CH2)3CH3 -(CH2)3CH3
Figure imgf000042_0002
ネ Ph： フエニル 表 （続き）
実施例 化合物
R1A R4A R5A
Figure imgf000043_0001
,S、 42 45 -H ■CHs
,S、 -Br 125 132 ■H ■CH3
Figure imgf000043_0002
127 134 ■H ■CH3
4表
Figure imgf000044_0001
実施例 化合物 γΐΑ
R1A R4A
番号 番号 (置換位置）
43 46 ■H ■CH3 ■CH3 (2)
44 47 ■H ■CHa ■CH3 (3)
45 48 ■H -CHs -CH3 (4)
46 49 •H ■CH2CH3 -CH2CH3 (2)
47 50 •H ■CHa ■OCHs (2)
Figure imgf000044_0002
50 53 -H ■CH3 ■F (2)
51 54 ■H -CH3 -F (3)
52 55 ■H •CH3 ■F (4)
53 56 ■H ■CH3 -CI (2)
54 57 ■CH2CH3 ■CH3 ■CI (2)
55 58 -H -CH3 ■CI (3)
56 59 ■H •CH3 ■CI (4)
57 60 ■H ■CH3 ■Br (2)
58 61 -H ■CH3 •OCOCHa (2)
60 63 ■H ■H OCOCHs (3)
61 64 ■H •CH3 COCHs (4)
62 65 -H •CHs ■N02 (2)
Figure imgf000045_0001
C§H C;H 〇C〇CH 〇〇H
〇H -
〇H
〇H
¾4S ( R4A
Y 第 6表
Figure imgf000046_0001
実施例 化合物番 R1A R4A R5A
87 94 ■H ■CHsCHa ■Ph
88 95 •H -CH2NHS02CH3 ■Ph
89 96 ■CH3 ■CH2NHSO2CH3 -Ph
90 97 -H •CH2NHS02CH2CH3 ■Ph
Figure imgf000046_0002
92 99 ■H -(C )2NHS02CH3 ■Ph
94 101 -H ■CH2NHCOCF3 ■Ph
97 104 ■H -(CH2)2N(CH3)2 ■Ph
98 105 -H ■(CH2)2COOCH3 -Ph
99 106 -H -(CH2)2COOH -Ph
100 107 ■H -(CH2)2CONH2 ■Ph
101 108 ■H -(CH2)2CONHOH •Ph
102 109 ■H -(CH2)2CONHCH3 ■Ph
103 110 -H -(CH2)2CON(CH3)2 •Ph
104 111 -H -(CH2)2CONH(CH2)2OH ■Ph 氺 Ph： フエニル 第 6表 （続き）
実施例 化合物番
R1A R4A R5A
105 112 ■H -(CH2)2CONH(CH2)3CH3 ■P
Figure imgf000047_0001
107 114 -H -(CH2)3COOCH3 ■Ph 108 115 -H -(CH2)3COOH ■Ph 109 116 -H -(CH2)3CONHCH3 •Ph 110 117 ■H ■(CH2)3CONH2 ■Ph
Figure imgf000047_0002
158 166 -H •(CH2)3OH ■Ph
159 167 -H -(CH2)3OS02NH2 •Ph
*Ph：フェニル、 化合物 1 6 4 :化合物 1 6 3の異性体 第 7表
Figure imgf000048_0001
実施例番 化合物
R1A R4A R5A 号
93 100 ■H -(CH2)2NHS02CH3 -Ph
95 102 -COCH(CH3)2 -CH2NHS02CH3 -Ph
96 103 ■H ■CH2NHS02CH3 ■Ph
Figure imgf000048_0002
124 131 ■H -CH3
cr
*Ph ： フエ二ノレ
第 8表
Figure imgf000049_0001
実施例番化合物
R2A R3A R4A
111 118 ■H ■COCHs -CH2NHSO2CH3
112 119 -COC(CH3)3 •COCH3 ■CH2NHS02CH3
113 120 ■H -COC(CH3)3 -CH2NHS02CH3
114 121 -CO(CH2)5Br -COC(C )3 -CH2NHS02CH3
115 122 -CO(CH2)BN3 -COC(CH3)3 -CH2NHS02CH3
116 123 -CO(CH2)BNH2 ■COC(CH3)3 -CH2NHS02CH3
117 124 -CO(CH2)BNHCOCH3 -COC(CH3)3 -CHsNHSOsCHs
150 157 ■H -COC(CH3)3 -(CH2)2NHS02CH3 151 158 ■CO(CH2)3Br ■COC(CH3)3 -(CH2)2NHS02CH3 153 160 ■COC(CH3)3 ■CSCH3 -CH2NHSO2CH3 160 168 -COC(CH3)3 -COCH3 -CH2NHS02CH2C1
160 169 ■COCHs ■COCH3 ■CH2NHS02CH2C1
161 170 -COC(CH3)3 ■COCHs
161 171 ■COC(CH3)3 -COC(CH3)3
Figure imgf000049_0002
第 8表 （続き）
実施例 化合物
Figure imgf000050_0001
H
,0
N、
162 172 -COC(CH3)3 -COCH3 N
.0
163 173 -COC(CH3)3 -COCHa -CH2NHS02(CH2)2腿 CH2CH3 164 174 -COC(CH3)3 ■COCH3 -CH2NHS02(CH2)2N(CH3)2
-CH2NHS02(CH2)2NH(CH2)2 165 175 -COC(CH3)3 -COCH3
OH
166 176 -COC(CH3)3 -COC(CH3)3 -CH2NHS02(CH2)2NHCH2CH3
167 177 -COC(CH3)3 -COC(CH3)3 -C¾腿 S02(CH2)2N(C )2
168 178 -H -COCHa -(CH2)2C02CH3
169 179 -COC(CH3)3 -COCH3 -(CH2)2C02CH3
170 180 -H -COCH(CH3)2 -(CH2)2NHS02CH3
171 181 -COC(CH3)3 -COCH(CH3)2 -(CH2)2NHS02CH3
174 184 CHa -COCH(CH3)2 -(CH2)2NHS02CH3
175 185 -COCH2CH3 -COCH2CH3 -(CH2)2NHS02CH3
176 186 -H -COCH2CH3 -(GH2)2NHS02CH3
177 187 -COC(CH3)3 -COCH2CH3 -(CH2)2NHS02CH3
180 190 ■H ■COC(CH3)3 -(CH2)2COOCH3
181 191 -COC(CH3)a ■(CH2)2COOCH3
Figure imgf000050_0002
第 9表
Figure imgf000051_0001
実施例番化合物 R1A R2A R3A R4A
152 159 ■COC(CH3)3 -(CH2)2NHS02CH3 172 182 -COCH(CH3)2 -(CH2)2NHS02CH3 173 183 -COCH(CH3)2 -(CH2)2NHS02CH3 178 188 •COCH2CH3 -(CH2)2NHS02CH3 179 189 ■COCHaCHa -(CH2)2NHS02CH3 182 192 -COC(CH3)3 -(CH2)2COOCH3 183 193 ■COC(CHs)3 -(CH2)2COOH 184 194 -COC(CH3)3 -(CH2)2CONH(CH2)20H
Figure imgf000051_0002
1 0表
実施例番化合物
Figure imgf000052_0001
185 195 ■COC(CH3)3 ■OCOCHs •H
186 196 -COC(CH3)3 -OH Ή
187 197 -H ■H -OCOCHs
188 198 ■COC(CH3)3 ■H ■OCOCH3
189 199 ■COC(CH3)3 •H -OH 第 1 1表
Figure imgf000052_0002
実施例 化合物
R2 R4
Figure imgf000052_0003
3 3 -COCHa -(CH2)3CH3
Figure imgf000052_0004
11 14 ■H -CH3 Ph： フエニル 1 2表
実施例番 化
Figure imgf000053_0001
号 番号
19 ΔΔ ■H ■CH3 し JHL3
20 23 -H -CH3 -(CH2)3CH3
21 24 -H •CH3 ■(CH2)2Ph
27 30 . Ή
*\z0ヽ
36 39 ■H ■CH3 J
37 40 ■H -CH3
ネ Ph： フェニル
丄 3表
Figure imgf000053_0002
実施例 化合物
R1 R4 Y1 (置換位置） 番号 番号
49 52 -Η ■CH3 -OCH3 (4)
59 62 -Η ■CH3 -OCOCHs (3)
Figure imgf000053_0003
次に、 代表的な化合物 (I)の薬理活性について試験例で説明する。
試験例 1 ： ヒト大腸癌細胞 HCT 116に対する増殖阻害活性
HCT 116細胞 （ATCC番号： CCL-247) を lxlO3個/ゥエルの割合で 96ウェルマ イク口夕イタ一プレート （ヌンク社製、 167008) に分注した。 該プレートを 5% 炭酸ガスインキュべ一夕一内で 37°C、 24時間培養した後、 これに段階的に希釈し た試験ィ匕合物を加えて合計 lOOmL/ゥェルとし、 さらに 5%炭酸ガスィンキュベー 夕一内で 37°C、 72時間培養した。 この培養培地中に、 XTT [3'-[1- (フエニルアミ ノカルボニル) -3,4-テトラゾリゥム] -ビス (4-メトキシ -6-ニトロ)ベンゼンスルホン 酸ナトリゥム水ネロ物 sodium 3'-[ 1 - phenylaminocarbonyl)- 3 ,4-tetrazolium] - bis(4-methoxy"6-nitro)benzenes lfonic acid hydrate)]標識混合液 (ロシュ ·タ ィァグノスティヅクス社製、 1465015) を 50mL/ゥヱルずつ分注した後、 5 %炭 酸ガスインキュべ一夕一内で 37°C、 1時間培養し、 マイクロプレート分光光度計
(バイオラッド社製、 Model 550) を用い、 490ηηιと 655nmでの吸光度を測定し た。 細胞増殖抑制活性は 50%増殖阻害濃度 GI5Qで示した。
GI50算出方法：各ゥエルの 490nmでの吸光度から 655nmでの吸光度を減じた値 (差吸光度） を算出した。 試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光度を 100% とし、 既知濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較することによ り、 細胞の増殖を 50%阻害する化合物の濃度を算出し、 それを GI50とした。
試験例 1で得られた代表的な化合物の結果を第 1 4表に示す。 また、 化合物 1 3 8 、 1 5 2 、 1 6 5 、 1 7 0 、 1 7 3 お よ び 1 9 9 も 10 jimol/L未満の GI50値を示した。
第 1 4表
ィ匕合物番号 GIBO (μηιοΙ/L)
1 1.0
7 0.48
18 0.62
41 0.60
46 0.57
57 0.53
69 0.23
82 0.18
99 0.063
104 0.074
107 0.061
134 0.40 化合物 (I)もしくは化合物 (IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、 その まま単独で投与することも可能であるが、 通常各種の医薬製剤として提供するの が望ましい。 また、 それら医薬製剤は、 動物または人に使用されるものである。 本発明に係わる医薬製剤は、 活性成分として化合物 (I)もしくは化合物 (IA)また はそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、 あるいは任意の他の治療のための 有効成分との混合物として含有することができる。 また、 それら医薬製剤は、 活 性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、 製剤 学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、 治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 経 口または、 例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、 例えば錠剤、 注射剤等があげられる。 使用される製剤用担体としては、 例えばラクト一ス、 マンニトール、 グルコ一 ス、 ヒドロキシプロピルセルロース、 デンプン、 ステアリン酸マグネシウム、 ソ ルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン酸エステル、 ポリビニルアルコール、 注射 用蒸留水、 生理食塩水、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 エタ ノール等があげられる。 また、 本発明に係わる医薬製剤は、 その他の各種の賦形 剤、 潤沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 等張化剤、 乳化剤等を含有していてもよい。
化合物 (I)もしくは化合物 (IA)またはそれらの薬理学的に許容される塩は、 上記 の目的で用いる場合、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投 与される。 投与量および投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき 症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、 通常、 成人 1人あたり、 1回につ き 0.1〜： I000mg/kg、 好ましくは 0.5〜500mg/kgの範囲で、 1日 1回ないし数回 経口もしくは非経口投与されるか、 または 1日 1〜24時間の範囲で静脈内に持続 投与される。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々 の条件等により変動する。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スぺクトル （Ή NMR) は、 270また は 300 MHzで測定されたものであり、 化合物および測定条件によって交換性水 素が明瞭には観測されないことがある。 なお、 シグナルの多重度の標記としては 通常用いられるものを用いるが、 rとは見かけ上幅広いシグナルであることを表 す。
実施例 1 (化合物 1 )
工程 1 ：ァセトフエノン (4.00 g, 33.3 mmol)とチォセミカルバジド (3.15 g, 34.6 mmol)をメ夕ノ一ル (30 mL)に溶解した。この溶液に塩酸 (0.1 mL)を加え、室温で 15時間激しく攪拌した。 反応液に水 (30 mL)を加え、 析出した結晶を濾取した。 濾取した結晶を水、 ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、 乾燥してァセトフエ ノン=チォセミカルバゾン (5.64 g, 88%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5(ppm) ： 2.30 (s, 3H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.91-7.94 (m, 3H), 8.27 (br s, 1H)， 10.21 (br s， IH)
工程 2 ：上記で得られたァセトフエノン =チォセミカルバゾン (300 mg, 0.889 mmol)を無水酢酸 (1.0 mL， 11 mmol)に溶解し、 1時間加熱還流した後、 激しく攪 拌しながら室温まで冷却した。 反応液にジィソプロピルエーテル (3 mL)を加え、 析出した結晶を濾取した。 濾取した結晶をジイソプロピルエーテルに^濁させ、 3時間攪拌した後、 結晶を濾取し、 乾燥して化合物 1 (195 mg， 72%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.01 (s， 3H), 2.19 (s， 3H), 2.28 (s, 3H), 7.24-7.36 (br s， 5H), 11.63 (br s, IH)
実施例 2 (化合物 2 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、プロピオフヱノン (541 mg, 3.92 mmol) およびチォセミカルバジド (382 mg, 4.18 mmol)から、プロピオフエノン =チォセ ミカルバゾン (759 mg, 88%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO'c ) 6(ppm)： 1.01 (t， J = 7.4 Hz, 3H), 2.85 (br q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.89 (m, 3H)， 8.24 (br s， 1H)， 10.30 (br s, IH) 工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られたプロピオフエノン =チ ォセミカルバゾン (559 mg, 2.70 mmol)から、 ィ匕合物 2 (601 mg, 76%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.00 (s, 3H)， 2.21 (s, 3H), 2.38 (dt, J = 7.1, 7.3 Hz, 1H)， 2.85 (dt, J = 7.1, 7.3 Hz, IH), 7.23-7.38 (m, 5H), 11.59 (br s, IH)
実施例 3 (化合物 3 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 n—ブチル （フエニル） メ夕ノン (649 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド（367 mg, 4.03 mmol)から、 n—ブチ ル （フエニル） メタノン =チォセミカルバゾン (589 mg, 63%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H)， 1.38-1.49 (m, 4H), 2.96-2.99 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 3H), 7.87-7.91 (m, 3H), 8.26 (br s, IH), 10.36 (br s, IH) 工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた n—ブチル（フエニル） メ夕ノン =チォセミカルバゾン (200 mg, 0.850 mmol)から、 化合物 3 (168 mg, 62%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25- 1.34 (m, IH), 1.36-1.54 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, IH), 2.18 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 1H)， 2.26 (s, 3H), 2.99-3.10 (m, 1H)， 7.22-7.40 (m， 5H)， 8.22 (br s, IH)
実施例 4 (化合物 4 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、ィソプロピル（フエニル）メ夕ノン (608 mg, 4.10 mmol)およびチォセミカルバジド (364 mg, 3.99 mmol)から、 ィソプロ ピル （フエニル） メタノン-チォセミカルバゾン (613 mg， 68%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 1.07 (d， J = 6.9 Hz, 6H), 2.82 (m, IH), 7.28 (br d, J = 6.3 Hz, 2H)， 7.51-7.60 (m, 3H), 7.78 (br s, IH), 8.23 (br s, IH), 8.43 (br s, IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られたィソプロピル （フエ二 ル）メ夕ノン =チォセミカルバゾン (300 mg, 1.36 mmol)から、化合物 4 (217 mg, 52%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 6(ppm)： 1.04 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 2.09 (s， 3H), 2.19 (s, 3H), 3.86 (m, IH), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.75 (br d， J = 7.3 Hz, 2H), 8.08 (br s, IH)
実施例 5 (化合物 5 )
実施例 1の工程 1および工程 2と同様にして、 シクロプロピル （フエニル） メ 夕ノン (649 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド（367 mg, 4.03 mmol)か らヽ 化合物 5 (130 mg， 10%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 6(ppm)： 0.60-0.98 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.45 (m, IH), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.54 (br d, J = 8.7 Hz, 2H)， 9.40 (br s, IH)
実施例 6 (化合物 6 ) 実施例 1の工程 1および工程 2と同様にして、 ベンゾフエノン (0.20 g, 2.19 mmol)およびチォセミカルバジド (400 mg, 2.20 mmol)から、 ィ匕合物 6 (150 mg, 29%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.89 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.25-7.52 (m， 10H), 9.13 (br s， 1H)
実施例 7 (化合物 7 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 4ーメチルチオセミカルバジド（1.00 g, 9.51 mmol)およびァセトフエノン（1.33 mL, 11.4 mmol)から、 ァセトフエノン = 4—メチルチオセミカルバゾン (1.51 g, 77%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られたァセトフエノン = 4一 メチルチオセミカルバゾン (1.00 g, 9.51 mmol)から、 化合物 7 (1.03 g, 47%)を得 た。
NMR (270 MHz, DMSO_d6) 5(ppm)： 2.21 (s, 3H)， 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.4l(s, 3H), 7.28-7.36 (m, 5H)
実施例 8 (化合物 8および化合物 9 )
60%水素化ナトリウム（110 mg, 2.70 mmol)の N , N—ジメチルホルムアミド (10.0 mL)溶液に、 実施例 1で得られた化合物 1 (50.0 mg, 1.80 mmol)を加え、 室 温で 30分間攪拌した。 反応液にヨウ化工チル (0.22 mL, 2.70 mmol)を加え、 さら に室温で 12時間攪拌した。反応液に 5%塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 (酢酸ェチル /n—へキサン = 1ノ1)にて精製し、 化合物 8 (120 mg, 22%) および化合物 9 (330 mg, 60%)を得た。
化合物 8
Ή NMR (270 MHz, CDCl3)5(ppm)： 1.19 (t， J = 7.0 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H)， 2.41 (s, 3H), 3.26 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.21-7.45 (m, 5H)
化合物 9 Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.36 (t, J = 7.2 Hz , 3H)， 2.24 (s, 6H), 2.37 (s， 3H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.41 (m, 5H)
実施例 9 (化合物 1 0および化合物 1 1 )
実施例 8と同様にして、 実施例 1で得られた化合物 1 (0.50 g, 1.80 mmol)およ びヨウ化 n—プロピル (0.26 mL， 2.70 mmol)から、 化合物 1 0 (0.15 g, 26%)およ び化合物 1 1 (0.27 g, 48%)を得た。
化合物 1 0
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 8(ppm)： 0.89 (t， J = 7.6 Hz, 6H), 1.61 (br q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s， 3H), 3.14 (br t, J = 7.3 Hz, 4H), 7.21-7.47 (m, 5H)
化合物 1 1
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)， 1.74- 1.82 (m， 2H)， 2.28 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.75-3.86 (m, 2H)， 7.21-7.44 (m， 5H)
実施例 1 0 (化合物 1 2および化合物 1 3 )
実施例 8と同様にして、実施例 1で得られた化合物 1 (500 mg, 1.80 mmol)およ び臭化べンジル (0.32 mL, 2.70 mmol)から、化合物 1 2 (120 mg, 16%)および化合 物 1 3 (0.22 g, 33%)を得た。
化合物 1 2
Ή NMR (270 MHz, CDCl3)5(ppm)： 2.24 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.43 (s, 4H), 7.14-7.49 (m, 15H)
化合物 1 3 Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.16 (s, 3H), 2.26 (s， 3H), 2.36 (s, 3H), 5.11 (br s, 2H), 7.22-7.38 (m, 10H)
実施例 1 1 (化合物 1 4 )
実施例 1の工程 1で得られたァセトフエノン=チォセミカルバゾン（10.0 g, 51.8 mmol)に無水酢酸 (4.90 mL, 51.9 mmol), ピリジン (8.40 mL, 104 mmol)を 加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチル、 2 mol/L 水酸化ナトリゥム水溶液を加えて分液した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶 液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶 媒を 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一(酢酸ェチル /n
—へキサン = lZl)にて精製し、 化合物 1 4 (9.22 g, 76%)を得た。
NMR (270 MHz, DMSO-d6) 6(ppm)： 2.12 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 6.49 (br s，
2H), 7.21-7.41 (m, 5H)
実施例 1 2 (化合物 1 5 )
実施例 7で得られた化合物 7 (550 mg, 1.89 mmol)を N , N -ジメチルホルムァ ミド（10.0 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリゥム (0.23 g, 5.75 mmol)を加え、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩 化アンモニゥム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一(酢酸ェチル /n _へキサ ン = 1/1)にて精製し、 化合物 1 5 (0.31 g, 66%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 2.17 (s, 3H), 2.41 (s， 3H), 2.91 (br d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.92 (br s， 1H), 7.25-7.47 (m, 5H)
実施例 1 3 (化合物 1 6 )
60%水素化ナトリゥム (50.0 mg, 1.20 mmol)の N， N—ジメチルホルムアミド (2.0 mL)溶液に、 実施例 1 1で得られた化合物 1 4 (100 mg, 0.41 mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液にヨウ化メチル (0.08 mL, 1.24 mmol)を加え、 さ らに室温で 12時間攪拌した。反応液に 5%塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 (酢酸ェチル / n—へキサン = 1/1)にて精製し、 化合物 1 6 (70.0 mg, 67%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.26 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.91 (s, 6H)， 7.23-7.48 (m, 5H)
実施例 1 4 (化合物 1 7 )
実施例 1 2と同様にして、 後述の実施例 1 6で得られた化合物 1 9 (1.00 g, 3.13 mmol)から、 化合物 1 7 (580 mg, 71%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCla) 5(ppm)： 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (d， J = 6.3 Hz, 3H), 4.02 (br d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22-7.38 (m, 5H)
実施例 1 5 (化合物 1 8 )
実施例 1 4で得られた化合物 1 7 (100 mg, 0.38 mmol)をァセトン (2.0 mL)に 溶解し、 塩化ァセチル (0.15 mL, 2.11 mmol), ピリジン (0.15 mL, 1.85 mmol)を 加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 2 mol/L水酸化ナトリウム水 溶液を加えて分液した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸チトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル / n—へキサン = 1ダ2) にて精製し、 化合物 1 8 (0.07 g， 59%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H)， 2.27 (s， 3H), 2.35 (s， 3H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H)， 7.23-7.42 (m, 5H)
実施例 1 6 (化合物 1 9 )
実施例 7の工程 1で得られたァセトフエノン = 4ーメチルチオセミカルバゾン (2.00 g, 9.66 mmol)に無水プロピオン酸 (8.67 mL, 67.6 mmol)を加え、 100°Cで 3 時間加熱攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加 え、室温で 30分間攪拌した後、分液した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を 減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一(酢酸ェチル η—へ キサン = 1 2)にて精製し、 化合物 1 9 (1.39 g， 45%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.12 (t， J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (q， J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 7.21-7.42 (m, 5H)
実施例 1 7 (化合物 2 0 )
実施例 1 6と同様にして、 実施例 7の工程 1で得られたァセトフエノン = 4— メチルチオセミカルバゾン (2.00 g, 9.66 mmol)および無水酪酸 (11.1 mL, 67.8 mmol)から、 化合物 2 0 (1.55 g, 46%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15-1.78 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 7.21-7.42 (m, 5H)
実施例 1 8 (化合物 2 1 )
実施例 1 6と同様にして、 実施例 7の工程 1で得られたァセトフエノン = 4一 メチルチオセミカルバゾン (2.00 g, 9.66 mmol)および無水イソ酪酸 (11.2 mL, 67.5 mmol)から、 化合物 2 1 (1.43 g, 43%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.05-1.25 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 2.99 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 7.5 Hz, 1H)， 3.50 (s, 3H), 7.21-7.45 (m, 5H) 実施例 1 9 (化合物 2 2 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、ァセトン (4.8 g， 40 mmol)およびチォセ ミカルバジド (364 mg， 3.99 mmol)から、ァセトン =チォセミカルバゾン (215 mg， 41%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 1.89 (s, 3H), 1.91 (s， 3H), 7.51 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られたアセトン =チォセミカ ルバゾン（150 mg, 1.14 mmol)から、 化合物 2 2 (151 mg, 61%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 6(ppm)： 1.98 (s, 6H)， 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H),
9.06 (br s, 1H)
実施例 2 0 (化合物 2 3 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2—へキサノン (401 mg, 4.00 mmol) およびチォセミカルバジド (364 mg, 3.99 mmol)から、 2—へキサノン=チォセミ カルバゾン (671 mg, 97%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO.cU) 5(ppm)： 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.41- 1.50 (m， 2H), 1.88 (s, 3H), 2.17-2.23 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 8.02 (br s, IH), 9.88 (br s, IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 2—へキサノン =チォ セミカルバゾン (300 mg, 1.73 mmol)から、 化合物 2 3 (255 mg, 57%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDCls) 6(ppm)： 0.90 (t， J = 6.9 Hz, 3H), 1.23- 1.38 (m， 3H), 1.52-1.56 (m, IH), 1.84-2.18 (m, 1H)， 1.97 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.44-2.55 (m, IH), 8.68 (br s， IH)
実施例 2 1 (化合物 2 4 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、ベンジルァセトン (593 mg, 4.00 mmol) およびチォセミカルバジド (367 mg, 4.03 mmol)から、ベンジルァセトン =チォセ ミカルバゾン (788 mg, 89%)を得た。
iH NMR (270 MHz, DMSO'ds) 6(ppm)： 1.92 (s, 3H)， 2.52 (m, 2H)， 2.84 (m, 2H), 7.14-7.30 (m, 5H), 7.43 (br s, IH), 8.03 (br s， IH), 9.94 (br s, IH) 工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られたベンジルアセトンニチ ォセミカルバゾン (300 mg, 1.36 mmol)から、化合物 2 4 (382 mg, 92%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.00 (s， 3H), 2.17 (s， 3H), 2.13 (dd, J = 2.3, 10.2 Hz, IH), 2.19 (s， 3H), 2.59 (dd, J = 2.2, 10.2 Hz, IH), 2.87 (br d, J = 12.2 Hz, IH), 2.95 (br s, J = 11.8 Hz, 1H)， 7.14-7.29 (m， 5H), 8.39 (br s， IH) 実施例 2 2 (化合物 2 5 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 ベンジリデンァセトン (610 mg, 4.17 mmol)およびチォセミカルバジド (371 mg, 4.07 mmol)から、ベンジリデンァセト ン=チォセミカルバゾン (730 mg, 80%)を得た。
NMR (300 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.13 (s， 3H), 6.89 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 7.10 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 7.27-7.41 (m, 3H)， 7.43-7.56 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H)， 8.26 (br s, IH), 10.27 (br s， IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られたベンジリデンアセトン =チォセミカルバゾン (300 mg, 0.889 mmol)から、 化合物 2 5 ( 195 mg, 72%) を得た。 Ή NME (300 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.13 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 6.62 (d, J = 12.2 Hz, IH), 6.65 (d, J = 12.2 Hz, IH), 7.20-7.39 (m, 5H), 8.57 (br s, IH)
実施例 2 3 (化合物 2 6 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 5 —ノナノン (569 mg, 4.00 mmol)およ びチォセミカルバジド（364 mg, 3.99 mmol)から、 5 —ノナノン=チォセミカルバ ゾン (553 mg, 64%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.20- 1.53 (m， 8H)， 2.17-2.22 (m， 2H), 2.31-2.37 (m, 2H), 7.40 (br s, IH), 8.00 (br s, IH), 10.03 (br s， IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 5—ノナノン =チォセ ミカルバゾン (300 mg, 1.39 mmol)から、 化合物 2 6 (245 mg, 59%)を得た。
NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.18- 1.37 (m, 6H), 1.55- 1.63 (m, 2H), 1.77- 1.88 (m， 2H)， 2.18 (s, 3H)， 2.19 (s, 3H)， 2.45-2.56 (m, 2H)， 8.90 (br s， IH)
実施例 2 4 (化合物 2 7 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 α—テトラロン (604 mg, 4.13 mmol)お よびチォセミカルバジド（368 mg， 4.04 mmol)から、 α—テトラロン =チォセミカ ルバゾン (797 mg, 88%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 1.78-1.82 (m, 2H), 2.65-2.75 (m， 4H), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.97 (br s, 1H)， 8.20-8.40 (m, 2H), 10.10 (br s, IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた α—テトラロン =チォ セミカルバゾン (300 mg, 1.37 mmol)から、 化合物 2 7 (324 mg, 78%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.89 (s, 3H), 2.09-2.22 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.36-2.41 (m, IH), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, IH), 7.01 (br d, J = 8.6 Hz, 1H)， 7.08-7.18 (m, 2H), 7.40 (br d, J = 7.3 Hz, IH), 9.24 (br s， IH) 実施例 2 5 (化合物 2 8 ) 工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 B—テトラ口ン (607 mg, 4.15 mmol)お よびチォセミカルバジド（379 mg, 4.16 mmol)から、 β—テトラ口ン=チォセミ力 ルバゾン (684 mg, 75%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた B—テトラロン =チォ セミカルバゾン (334 mg, 1.53 mmol)から、 化合物 2 8 (301 mg, 65%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8(ppm)： 2.12 (s, 3H), 2.15-2.30 (m， IH), 2.24 (s， 3H), 3.05-3.09 (m, 2H)， 3.14 (br d， J = 15.8 Hz, IH), 3.23-3.41 (m, 1H)， 4.38 (br d, J = 15.8 Hz, IH), 6.99-7.00 (m, IH), 7.02-7.25 (m, 3H), 8.42 (br s, IH) 実施例 2 6 (化合物 2 9 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 1—ィンダノン (1.06 g, 8.00 mmol)お よびチォセミカルバジド（740 mg, 8.12 mmol)から、 1 —ィンダノン=チォセミ力 ルバゾン（1.54 g, 94%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.85-2.89 (m, 2H), 3.03-3.08 (m, 2H)， 7.28-7.38 (m, 3H), 7.87 (br d, J = 7.6 Hz, IH), 7.92 (br s, IH), 8.17 (br s, IH), 10.2 (br s, IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1—インダノン =チォ セミカルバゾン (300 mg, 1.46 mmol)から、 化合物 2 9 (184 mg, 44%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.17 (s, 3H)， 2.24 (s, 3H)， 2.58-2.65 (m, IH), 2.96-3.07 (m， IH), 3.13-3.21 (m, 2H), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, IH), 9.60 (br s, IH)
実施例 2 7 (化合物 3 0 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、シクロへキサノン (393 mg, 4.00 mmol) およびチォセミカルバジド (364 mg, 3.99 mmol)から、シクロへキサノン=チォセ ミカルバゾン (479 mg, 70%)を得た。
NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 1.55 (br s, 6H)， 2.19-2.23 (m, 2H), 2.38 (br s, 2H), 7.50 (br s， IH), 7.93 (br s, IH), 10.13 (br s, IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られたシクロへキサノン =チ ォセミカルバゾン (200 mg, 1.17 mmol)から、 化合物 3 0 (214 mg, 72%)を得た。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) 6(ppm)： 1.25- 1.53 (m, 3H), 1.58-1.68 (m， 1H)， 1.81-1.86 (m, 2H)， 2.03-2.08 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.17 (s， 3H), 2.90-3.01 (m, 2H), 7.95 (br s, IH)
実施例 2 8 (化合物 3 1 )
実施例 1の工程 1および工程 2と同様にして、 2 —ノルボルナノン (452 mg, 4.10 mmol)およびチォセミカルバジド (377 mg, 4.14 mmol)から、 化合物 3 1 (214 mg, 20%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.32-1.67 (m， 5H), 1.76- 1.89 (m, 2H)， 2.18 (s, 3H), 2.19 (br s, IH), 2.21 (s， 3H), 2.26 (br s, IH), 3.60 (br d, J = 13.9 Hz, 1H)， 8.20 (br s， IH)
実施例 2 9 (化合物 3 2 )
実施例 1の工程 1および工程 2と同様にして、 1，ーァセトナフトン (344 mg, 2.02 mmol)およびチォセミカルバジド（190 mg, 2.08 mmol)から、 化合物 3 2 (214 mg， 32%)を得た。
NMR (270 MHz,CDCl3) 5(ppm)： 2.06 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.33 (s， 3H), 7.45-7.65 (m, 4H), 7.89-7.99 (m, 3H), 11.50 (br s, IH)
実施例 3 0 (化合物 3 3 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2，一ァセトナフトン (342 mg, 2.10 mmol)およびチォセミカルバジド（189 mg, 2.07 mmol)から、 2，一ァセトナフト ン=チォセミカルバゾン (448 mg, 92%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO'c ) 5(ppm)： 2.42 (s， 3H), 7.53 (m, 2H), 7.86-8.05 (m， 4H), 8.28-8.34 (m, 3H), 10.28 (br s, IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 '—ァセトナフトン = チォセミカルバゾン (250 mg, 1.03 mmol)から、化合物 3 3 (302 mg, 90%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 2.02 (s, 3H), 2.22 (s， 3H), 2.38 (s, 3H), 7.51-7.55 (m, 3H), 7.85-7.95 (m, 4H), 11.68 (br s, IH) 実施例 3 1 (化合物 3 4 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2—ァセチルピリジン (485 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (369 mg, 4.05 mmol)から、 1— ( 2 _ピリジ ル） ェ夕ノン =チォセミカルバゾン (694 mg， 88%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 8(ppm)： 2.38 (s, 3H), 7.37 (br t, J = 6.3 Hz,
IH), 7.78 (br t, J = 7.2 Hz, IH), 8.13 (br s, IH), 8.40 (br s, IH), 8.41 (br d, J =
8.2 Hz, IH), 8.56 (br d, J = 6.6 Hz, IH), 10.31 (br s， IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1一 （2—ピリジル） エタノン =チォセミカルバゾン (304 mg, 1.56 mmol)から、 化合物 3 4 (160 mg,
37%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.09 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 7.17 (br t, J = 6.9 Hz, IH), 7.38 (br d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.68 (br t， J = 7.7 Hz, IH), 8.44 (br s, IH), 8.58 (br d, J = 6.3 Hz, IH)
実施例 3 2 (化合物 3 5 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3—ァセチルピリジン (484 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (388 mg, 4.00 mmol)から、 1— ( 3 —ピリジ ル） ェ夕ノン=チォセミカルバゾン (722 mg, 93%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.32 (s， 3H), 7.32-7.42 (m, 1H)， 8.07
(br s, IH), 8.29-8.34 (m, 2H)， 8.54-8.57 (m, 1H)， 9.09 (br s, IH), 10.32 (br s,
IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1一 （3—ピリジル） ェ夕ノン =チォセミカルバゾン (205 mg, 1.05 mmol)から、 化合物 3 5 (213 mg, 72%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.14 (s, 3H), 2.21 (s， 3H), 2.39 (s， 3H), 7.31 (br dd, J = 5.4, 7.9 Hz, IH), 7.75 (br d, J = 7.9 Hz, IH), 8.52 (br d, J = 5.4 Hz, 1H)， 8.72 (br s, IH), 9.08 (br s， IH)
実施例 3 3 (化合物 3 6 ) 工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 4—ァセチルビリジン (507 mg, 4.19 mmol)およびチォセミカルバジド (408 mg, 4.46 mmol)から、 1— ( 4—ピリジ ル） エタノン=チォセミカルバゾン (722 mg, 95%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1— ( 4—ピリジル） ェ夕ノン =チォセミカルバゾン (318 mg, 1.64 mmol)から、 化合物 3 6 (389 mg, 85%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.35 (s， 3H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.46 (br s, IH), 8.60 (d， J = 6.3 Hz, 2H)
実施例 3 4 (化合物 3 7 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、ァセチルビラジン (489 mg, 4.00 mmol) およびチォセミカルバジド（366 mg, 4.00 mmol)から、 1―ピラジ二ルェ夕ノン = チォセミカルバゾン (714 mg, 92%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1—ピラジ二ルェ夕ノ ン=チォセミカルバゾン (400 mg, 2.05 mmol)から、 化合物 3 7 (489 mg, 85%)を 得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.16 (s， 3H), 2.26 (s， 3H), 2.42 (s, 3H), 8.06 (br s, IH), 8.46 (d, J = 2.7 Hz, IH), 8.52 (dd, J = 1.7, 2.7 Hz, IH), 8.71 (d， J = 1.7 Hz, IH)
実施例 3 5 (化合物 3 8 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2—ァセチルピロ一ル (437 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (374 mg, 4.09 mmol)から、 1一 （ 2 —ピロリ ル） エタノン=チォセミカルバゾン (408 mg, 55%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1— ( 2—ピロリル） エタノン =チォセミカルバゾン (314 mg, 1.72 mmol)から、 化合物 3 8 (504 mg, 95%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.12 (s， 3H), 2.21 (s， 3H), 2.38 (s， 3H), 2.55 (s, 3H), 6.17-6.22(m, 2H), 7.11 (br s, IH), 8.13 (br s, IH) 実施例 3 6 (化合物 3 9 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2 _ァセチルフラン (444 mg, 4.00 mmol)おょぴチォセミカルバジド (368 mg, 4.03 mmol)から、 1— ( 2 —フリル） エタノン=チォセミカルバゾン (441 mg, 60%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1— ( 2 _フリル） ェ 夕ノン =チォセミカルバゾン（180 mg, 0.982 mmol)から、 化合物 3 9 (217 mg, 83%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 2.13 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.30 (s， 3H), 6.31 (m， 2H)， 7.36 (br s, IH), 8.43 (br s， IH)
実施例 3 7 (化合物 4 0 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2—ァセチルチオフェン (521 mg, 4.13 mmol)およびチォセミカルバジド (376 mg, 4.11 mmol)から、 1— ( 2—チェ二 ル） エタノン =チォセミカルバゾン (636 mg, 78%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1— ( 2—チェニル） エタノン =チォセミカルバゾン (498 mg, 2.50 mmol)から、 化合物 4 0 (549 mg, 78%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.07 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)， 2.42 (s, 3H), 6,89 (br t, J = 7.2 Hz, IH), 7.06 (dd， J二 6.9， 7.2 Hz IH), 7.24 (br d, J = 6.9 Hz, IH), 8.81 (br s, IH)
実施例 3 8 (化合物 4 1 )
実施例 8と同様にして、 実施例 3 7で得られた化合物 4 0 (260 mg, 0.918 mmol)から、 化合物 4 1 (148 mg, 52%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.36 (t， J = 7.0 Hz, 3H), 2.25 (s， 3H), 2.30 (s， 3H), 2.43 (s, 3H), 3.92 (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.91 (br t, J = 5.2 Hz, IH), 7.06 (br d， J = 5.2 Hz, IH), 7.24 (br d, J = 5.2 Hz, IH)
実施例 3 9 (化合物 2 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2—ァセチル一 3—メチルチオフェン (561 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (374 mg, 4.09 mmol)から、 1― ( 3—メチル一2—チェニル） ェ夕ノン =チォセミカルバゾン (410 mg, 48%)を 得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1一 （3—メチルー 2 —チェニル）ェ夕ノン =チォセミカルバゾン (260 mg, 1.22 mmol)から、化合物 4 2 (335 mg, 93%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.02 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.24 (s， 3H), 2.38 (s, 3H) 6.78 (d， J = 5.0 Hz, IH), 7.07 (d， J = 5.0 Hz, 1H)， 9.37 (br s, IH) 実施例 4 0 (化合物 4 3 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 1— (ペンゾ [ b ] チォフェン一 2— ィル） エタノン（705 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド（370 mg, 4.05 mmol)から、 1一 （ベンゾ [ b ] チォフェン一 2—ィル） ェ夕ノン =チォセミカ ルバゾン (990 mg, 99%)を得た。
NMR (270 MHz, DMSO-de) S(ppm)： 2.40 (s, 3H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.45 (br s， 1H)， 7.81-7.90 (m, 3H), 8.42 (br s, IH), 10.56 (br s, IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1一 （ベンゾ [ b ] チ ォフェン一 2—ィル） ェ夕ノン =チォセミカルバゾン (500 mg， 2.01 mmol)から、 化合物 4 3 (599 mg, 90%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.04 (s, 3H), 2.17 (s， 3H)， 2.38 (s, 3H), 7.31-7.40 (m， 3H), 7.79 (br d, J = 7.6 Hz, IH), 7.89 (br d, J = 7.8 Hz, 1H)， 11.75 (br s, IH)
実施例 4 1 (化合物 4 4 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3—ァセチルチオフェン (520 mg, 4.12 mmol)およびチォセミカルバジド (366 mg, 4.00 mmol)から、 1— ( 3—チェ二 ル） ェ夕ノン=チォセミカルバゾン (839 mg, 98%)を得た。
Ή NME, (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.27 (s， 3H), 7.52 (br d, J = 5.3 Hz, IH), 7.83 (br d, J = 5.3 Hz, IH), 7.95 (br s, IH), 8.22 (br s， IH), 10.08 (br s, IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1一 （3—チェニル） ェ夕ノン =チォセミカルバゾ'ン (458 mg, 2.30 mmol)から、 化合物 4 4 (540 mg, 83%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 2.02 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.25 (s， 3H)， 7.05 (br d, J = 6.0 Hz, IH), 7.37 (br s, IH), 7.47 (br d, J = 6.0 Hz, IH) 実施例 4 2 (化合物 4 5 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2 —ァセチルチアゾ―ル (379 mg, 4.15 mmol)およびチォセミカルバジド (366 mg, 4.00 mmol)から、 1— ( 2—チアゾリ ル） エタノン =チォセミカルバゾン (711 mg, 90%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 2.42 (s， 3H), 7.67 (br s, 1H)， 7.79 (br d, J = 4.3 Hz, IH), 7.87 (br d, J = 4.3 Hz, IH), 8.51 (br s， IH), 10.65 (br s, IH) 工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 1一（ 2—チアゾリル） エタノン =チォセミカルバゾン (374 mg, 1.87 mmol)から、 化合物 4 5 (374 mg, 45%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.03 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 7.74-7.79 (m， 2H)， 11.70 (br s， IH)
実施例 4 3 (化合物 4 6 )
実施例 1の工程 1および工程 2と同様にして、 2，一メチルァセトフエノン (627 mg, 4.67 mmol)およびチォセミカルバジド（374 mg, 4.09 mmol)から、 化合物 4 6 (141 mg, 10%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.99 (br s, IH), 2.21 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.38 (m, IH), 8.90 (br s, IH)
実施例 4 4 (化合物 4 7 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3，一メチルァセトフエノン (540 mg， 4.02 mmol)およびチォセミカルバジド (369 mg, 4.04 mmol)から、 3，ーメチルァ セトフエノン=チォセミカルバゾン (791 mg, 89%)を得た。 工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3 '—メチルァセトフエ ノン=チォセミカルバゾン (300 mg, 1.36 mmol)から、 化合物 4 7 (316 mg, 79%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 2.15 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)， 7.01-7.09 (m, 1H)， 7.19-7.30 (m， 3H), 7.90 (br s, IH)
実施例 4 5 (化合物 4 8 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 4 '—メチルァセトフエノン (536 mg， 3.99 mmol)およびチォセミカルバジド (382 mg, 4.19 mmol)から、 4 '—メチルァ セトフエノン=チォセミカルバゾン (767 mg, 93%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.27 (s， 3H), 2.32 (s, 3H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H)， 7.88 (br s， IH), 8.23 (br s, IH), 10.15 (br s, IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 4 '—メチルァセトフエ ノン =チォセミカルバゾン (200 mg, 0.965 mmol)から、 化合物 4 8 (224 mg, 80%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.06 (s, 3H)， 2.24 (s， 3H), 2.31 (s， 3H), 2.36 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.40 (br s, IH) 実施例 4 6 (化合物 4 9 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2，—ェチルプロピオフエノン (649 mg， 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (378 mg, 4.14 mmol)から、 2 '—ェチルプ 口ピオフエノン =チォセミカルバゾン (672 mg, 71%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 2 '—ェチルプロピオ フエノン =チォセミカルバゾン (300 mg, 1.27 mmol)から、 化合物 4 9 (759 mg, 88%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ(ρρηι)： 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H)， 1.96 (s, 3H), 2.20 (m, IH), 2.24 (s， 3H), 2.71 (m， 2H)， 3.14 (in, IH), 7.13 (br t, J = 7.1 Hz, 1H)， 7.21-7.26 (m， 2H)， 7.51 (br d, J = 7.9 Hz, IH), 8.87 OAVu麵vd fcl
Figure imgf000074_0001
ァセトフエノン =チォセミカルバゾン (448 mg, 83%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 4 '—メトキシァセト フエノン二チォセミカルバゾン (200 mg, 0.896 mmol)から、 化合物 5 2 (248 mg, 90%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.06 (s, 3H), 2.24 (s， 3H), 2.35 (s， 3H), 3.78 (s， 3H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.56 (br s， IH) 実施例 5 0 (化合物 5 3 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2，一フルォロアセトフエノン (558 mg,
4.04 mmol)およびチォセミカルバジド (385 mg, 4.12 mmol)から、 2，一フルォロ ァセトフエノン=チォセミカルバゾン (704 mg， 83%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.29 (s， 3H), 7.19-7.28 (m， 2H),
7.40-7.48 (m, IH), 7.74-7.80 (m, 2H), 8.30 (br s, IH), 10.34 (br s, IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 2 '—フルォロアセト フエノン =チォセミカルバゾン (200 mg, 0.948 mmol)から、 ィ匕合物 5 3 (199 mg,
71%)を得た。
Ή NMR (270 MHz,CDCl3) 8(ppm)： 2.05 (s, 3H), 2.26 (s， 3H), 2.40 (s, 3H), 7.01-7.12 (m， 2H), 7.23.7.31 (m, 2H), 8.68 (br s， IH)
実施例 5 1 (化合物 5 4 ) '
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3，一フルォロアセトフエノン (553 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (372 mg, 4.07 mmol)から、 3，一フルォロ ァセトフエノン =チォセミカルバゾン (772 mg, 92%)を得た。
NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.29 (s, 3H), 7.17-7.24 (m, IH), 7.38-7.46 (m, IH), 7.69 (br d, J = 8.9 Hz, IH), 7.88 (br d, J = 11.2 Hz, IH), 8.09 (br s， IH), 8.31 (br s, IH), 10.24 (br s, IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 3 '—フルォロアセト フエノン =チォセミカルバゾン (233 mg, 1.10 mmol)から、 化合物 5 4 (242 mg, 74%)を得た。 NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 2.08 (s, 3H), 2.26 (s， 3H), 2.35 (s, 3H), 6.92-6.99 (m, 1H)， 7.07-7.13 (m, 1H)， 7.18-7.22 (m, IH), 7.28-7.34 (m, IH), 8.54 (br s， IH)
実施例 5 2 (化合物 5 5 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 4，一フルォロアセトフエノン (553 mg， 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (376 mg, 4.11 mmol)から、 4，一フルォロ ァセトフエノン=チォセミカルバゾン (769 mg, 91%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 4 '一フルォロアセト フエノン =チォセミカルバゾン (208 mg， 0.986 mmol)から、 化合物 5 5 (251 mg， 86%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ(ρριη)： 2.14 (s, 3H)， 2.22 (s， 3H)， 2.36 (s, 3H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 8.09 (br s, IH)
実施例 5 3 (化合物 5 6 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2，一クロロアセトフエノン (344 mg, 2.23 mmol)およびチォセミカルバジド（194 mg, 2.12 mmol)から、 2，一クロロア セトフエノン=チォセミカルバゾン (362 mg, 58%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 '―クロロアセトフエ ノン-チォセミカルバゾン (200 mg, 1.14 mmol)から、 化合物 5 6 (347 mg, 97%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.98 (s, 3H), 2.23 (s， 3H), 2.38 (s, 3H)， 7.22-7.27 (m, 2H)， 7.37-7.45 (m, 2H), 9.05 (br s， IH)
実施例 5 4 (化合物 5 7 )
実施例 8と同様にして、実施例 5 3で得られた化合物 5 6 (200 mg, 1.14 mmol) から、 化合物 5 7 (347 mg, 97%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCls) 6(ppm)： 1.35 (t， J = 6.9 Hz, 3H), 2.25 (s， 3H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s， 3H), 3.91-3.93 (br s， 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H) 実施例 5 5 (化合物 5 8 ) 工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3，_クロロアセトフエノン (319 mg, 2.06 mmol)およびチォセミカルバジド（188 mg, 2.06 mmol)から、 3，_クロロア セトフエノン=チォセミカルバゾン (211 mg, 45%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3 '―クロロアセトフエ ノン =チォセミカルバゾン (200 mg， 1.14 mmol)から、 化合物 5 8 (347 mg, 97%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCla) 5(ppm)： 2.01 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.25 (s， 3H)， 7.29-7.41 (m, 4H), 11.68 (br s, 1H)
実施例 5 6 (化合物 5 9 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 4，_クロロアセトフエノン (344 mg, 2.23 mmol)およびチォセミカルバジド（194 mg, 2.06 mmol)から、 4，一クロロア セトフエノン=チォセミカルバゾン (362 mg, 58%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 4，_クロロアセトフエ ノン =チォセミカルバゾン（164 mg, 0.720 mmol)から、 化合物 5 9 (193 mg, 86%)を得た。
Ή NME (270 MHz, CDCI3) δ(ρρηι)： 2.11 (s, 3H), 2.23 (s， 3H), 2.24 (s, 3H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.34 (br s, 1H)
実施例 5 7 (化合物 6 0 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2 '—ブロモアセトフエノン (415 mg， 2.08 mmol)およびチォセミカルバジド（190 mg, 2.08 mmol)から、 2，一ブ口モア セトフエノン=チォセミカルバゾン (392 mg, 69%)を得た。
Ή NMR (270MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 2.28 (s， 3H)， 7.29-7.76 (m, 5H), 8.25 (br s， 1H), 10.35 (br s, 1H)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 '—プロモアセトフエ ノン =チォセミカルバゾン (254 mg, 0.933 mmol)から、 化合物 6 0 (328 mg, 99%)を得た。
Ή NMK (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.01 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.13 (br t, J = 7.6 Hz, IH), 7.30 (br t, J = 7.6 Hz, IH), 7.47 (br d, J = 7.6 Hz, IH), 7.62 (br s, J = 7.6 Hz, IH), 8.86 (br s, IH)
実施例 5 8 (化合物 6 1 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2 '—ヒドロキシァセトフエノン (544 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (377 mg, 4.12 mmol)から、 2 '—ヒド ロキシァセトフエノン =チォセミカルバゾン (649 mg, 78%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO.d6) 5(ppm)： 2.31 (s， 3H)， 6.85 (br t, J = 7.0 Hz, IH), 6.88 (br d, J = 7.0 Hz, 1H)， 7.25 (br t, J = 7.0 Hz, IH), 7.50 (br s, IH), 7.53 (br d， J = 7.0 Hz, IH), 7.81 (br s, 1H)， 8.10 (br s， IH), 10.35 (br s， IH) 工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 '—ヒドロキシァセト フエノン =チォセミカルバゾン (233 mg, 1.10 mmol)から、 化合物 6 1 (322 mg, 70%)を得た。
Ή NMK (270 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 2.04 (s, 3H), 2.06 (s， 3H), 2.23 (s， 3H), 2.24 (s， 3H), 7.12 (br d, J = 7.6 Hz, IH), 7.23 (br t, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.35 (br t, J = 7.6 Hz, IH), 7.39 (br d, J = 7.6 Hz, 1H)， 10.20 (br s， IH)
実施例 5 9 (化合物 6 2 ) f
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3，ーヒドロキシァセトフエノン (546 mg, 4.01 mmol)およびチォセミカルバジド (379 mg, 4.15 mmol)から、 3 '—ヒド ロキシァセトフエノン =チォセミカルバゾン (654 mg, 78%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3，—ヒドロキシァセト フエノン-チォセミカルバゾン (262 mg, 1.25 mmol)から、 化合物 6 2 (351 mg,
84%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 1.96 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.34 (s， 3H)， 7.07 (br d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.15 (br s, IH), 7.32 (br d, J = 8.4 Hz, IH), 7.33 (br t, J = 8.4 Hz, 1H)， 9.24 (br s, IH)
実施例 6 0 (化合物 6 3 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3，一ヒドロキシベンズアルデヒド (488 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (378 mg, 4.15 mmol)から、 3，一ヒド ロキシベンズアルデヒド=チォセミカルバゾン (732 mg, 88%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 6.80 (m， IH), 7.13 (br s, IH), 7.19 (m，
2H), 7.87 (br s, IH), 7.96 (s, IH), 8.14 (br s, IH), 9.56 (br s, IH), 11.35 (br s，
IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3，一ヒドロキシベンズ アルデヒド=チォセミカルバゾン (300 mg, 1.43 mmol)から、化合物 6 3 (322 mg, 70%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.18 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 6.86 (s， IH), 7.04 (br d, J = 7.4 Hz, IH), 7.05 (s, IH), 7.19 (br d, J = 7.4 Hz, IH), 7.31 (br t, J = 7.4 Hz, IH), 8.16 (br s， IH)
実施例 6 1 (化合物 6 4 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 4，一ヒドロキシァセトフヱノン (544 mg, 4.00 mmol)およびチォセミカルバジド (387 mg, 4.25 mmol)から、 4 '―ヒド ロキシァセトフエノン =チォセミカルバゾン (830 mg, 99%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.23 (s， 3H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H)， 7.78 (br s, IH), 8.14 (br s, IH), 9.75 (s, 1H)， 10.05 (s，
IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 4 '—ヒドロキシァセト フエノン =チォセミカルバゾン (202 mg， 0.965 mmol)から、 化合物 6 4 (199 mg, 61%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 2.15 (s, 3H), 2.22 (s， 3H), 2.23 (s, 3H)， 2.29 (s, 3H)， 7.07 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.99 (br s, IH)
実施例 6 2 (化合物 6 5 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2，一ニトロァセトフエノン (673 mg, 4.08 mmol)およびチォセミカルバジド (365 mg, 3.99 mmol)から、 2，一二トロア セトフヱノン =チォセミカルバゾン (785 mg, 81%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 2.27 (s, 3H), 7.32 (br s, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H)， 7.72-7.79 (m， 2H)， 7.96 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 10.52 (br s, 1H)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2，_ニトロァセトフエ ノン =チォセミカルバゾン (431 mg, 1.81 mmol)から、 化合物 6 5 (548 mg, 94%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 6(ppm)： 2.04 (s， 3H), 2.07 (s， 3H), 2.23 (s, 3H)， 7.49-7.71 (m, 4H), 11.73 (br s, 1H)
実施例 6 3 (化合物 6 6 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3，一ニトロァセトフエノン (661 mg， 4.00 mmol)およぴチォセミカルバジド (370 mg, 4.05 mmol)から、 3 '—二トロア セトフエノン=チォセミカルバゾン (910 mg, 75%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO.d6) 5(ppm)： 2.37 (s, 3H)， 7.67 (br t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.23 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.40 (br s, 1H)， 8.43 (br s, J = 7.9 Hz, 1H), 8.61 (br s， 1H), 10.40 (br s， 1H)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3 '—ニトロァセトフエ ノン =チォセミカルバゾン (506 mg, 2.12 mmol)から、 化合物 6 6 (409 mg, 60%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.15 (s, 3H), 2.25 (s， 3H)， 2.40 (s， 3H), 7.53 (br t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (br s， 2H)
実施例 6 4 (化合物 6 7 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 4，一二トロアセトフエノン (350 mg, 2.12 mmol)およびチォセミカルバジド（195 mg, 2.13 mmol)から、 4，一二トロア セトフエノン=チォセミカルバゾン (475 mg, 94%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 4，一二トロアセトフエ 6
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工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3—ァセチルベンゾニトリル (581 mg, 4.00 irnnol)およびチォセミカルバジド (370 mg, 4.05 mmol)から、 3 '—シァノァ セトフエノン=チォセミカルバゾン (863 mg, 99%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3，一シァノアセトフエ ノン =チォセミカルバゾン (300 mg, 1.34 mmol)から、 化合物 Ί 1 (274 mg, 68%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 8(ppm)： 2.08 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)， 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.68 (m， 1H), 7.71 (br s, 1H)， 8.73 (br s, 1H) 実施例 6 9 (化合物 7 2 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 4—ァセチルベンゾニトリル (290 mg, 2.0 mmol)およびチォセミカルバジド（185 mg, 2.02 mmol)から、 4 '—シァノアセ トフエノン=チォセミカルバゾン (430 mg, 98%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 2.30 (s, 3H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 8.12 (br s, 1H)， 8.14 (d, J二 8.4 Hz, 2H), 8.40 (br s, 1H)， 10.51 (br s, 1H) 工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 4，ーシァノアセトフエ ノン =チォセミカルバゾン (380 mg, 1.74 mmol)から、 化合物 7 2 (494 mg, 94%) を得た。
Ή NME, (270 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 2.01 (s, 3H), 2.18 (s， 3H), 2.31 (s, 3H), 7.54 (d， J = 11.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 11.7 Hz, 2H)， 11.73 (br s， 1H)
実施例 7 0 (化合物 7 3 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3 '—トリフルォロメチルァセトフエノ ン (765 mg, 4.07 mmol)およびチォセミカルバジド (370 mg, 4.05 mmol)から、 3， —トリフルォロメチルァセトフエノン =チォセミカルバゾン (888 mg, 63%)を得 た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3 '—トリフルォロメチ ルァセトフエノン=チォセミカルバゾン (300 mg, 1.15 mmol)から、 化合物 7 3 (270 mg, 68%)を得た。
iH NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.01 (s, 3H), 2.27 (s， 3H), 2.37 (s, 3H), 7.43 (br t, J = 7.6 Hz, IH), 7.52 (br d, J = 7.6 Hz, IH), 7.63 (br d, J = 7.6 Hz, IH), 7.65 (br s, IH), 8.89 (br s, IH)
実施例 7 1 (化合物 7 4 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2—ァセチル安息香酸 (381 mg, 4.17 mmol)およびチォセミカルバジド (381 mg, 4.17 mmol)から、 2，一カルボキシァ セトフエノン=チォセミカルバゾン (489 mg, 52%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 '—カルボキシァセト フエノン =チォセミカルバゾン (363 mg, 1.53 mmol)から、 化合物 7 4 (313 mg, 64%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.04 (s， 3H), 2.29 (s， 3H), 2.38 (s， 3H), 3.20-3.30 (br s， IH), 7.88-8.15 (m, 3H), 8.32-8.33 (br m, IH)
実施例 7 2 (化合物 7 5 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2 ' , 6 '—ジメトキシァセトフヱノン (606 mg, 3.98 mmol)およびチォセミカルバジド（374 mg, 4.09 mmol)から、 2 '， 6 '—ジメトキシァセトフエノン =チォセミカルバゾン (747 mg, 83%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 2.09 (s, 3H), 3.77 (s， 6H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.44 (t， J 二 8.2 Hz, IH), 7.83 (br s， 1H)， 8.04 (br s, IH), 8.31 (br s, IH)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 ', 6 '—ジメトキシァ セトフエノン=チォセミカルバゾン (363 mg, 1.61 mmol)から、 化合物 7 5 (441 mg, 89%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.02 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, IH), 8.70 (br s， IH) 実施例 7 3 (化合物 7 6 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3，， 5 '—ジヒドロキシァセトフエノン (613 mg, 4.03 mmol)およびチォセミカルバジド (376 mg, 4.11 mmol)から、 3 ' , 5，一ジヒドロキシァセトフエノン-チォセミカルバゾン (707 mg, 78%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.20 (s， 3H), 6.25 (br s， 1H), 6.69 (br s, 2H), 7.64 (br s， 1H), 8.26 (br s, 1H)， 9.29 (br s, 2H), 10.19 (br s, 1H) 工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3 '， 5 '—ジヒドロキシ ァセトフエノン =チォセミカルバゾン (622 mg, 2.76 mmol)から、化合物 7 6 (591 mg, 69%)を得た。
Ή NME (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.01 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 6.10 (br s， 1H), 6.16 (br s, 2H)， 9.27 (br s， 2H), 11.59 (br s， 1H)
実施例 7 4 (化合物 7 7 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1 ,と同様にして、 3，， 4，一ジヒドロキシァセトフエノン (606 mg, 3.98 mmol)およびチォセミカルバジド（374 mg, 4.09 mmol)から、 3，， 4，一ジヒドロキシァセトフエノン=チォセミカルバゾン (747 mg, 83%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.20 (s, 3H)， 6.72 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (br d, J = 8.3 Hz, 1H)， 7.29 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 8.18 (br s, 2H)， 9.09 (br s, 2H), 10.09 (br s, 1H)
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3，， 4 'ージヒドロキシ ァセトフェノン-チォセミカルバゾン (363 mg, 1.61 mmol)から、化合物 7 7 (441 mg, 89%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.01 (s, 3H)， 2.06 (s， 3H), 2.20 (s, 3H), 6.62 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (br d， J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.97 (s， 1H), 11.56 (br s， 1H)
実施例 7 5 (化合物 7 8 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2，， 4，一ジメチルァセトフエノン (598 mg, 4.04 mmol)およびチォセミカルバジド (366 mg, 4.00 mmol)から、 2，， 4 '— ジメチルァセトフエノン-チォセミカルバゾン（110 mg, 12%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 2 '， 4 '一ジメチルァセ トフエノン=チォセミカルバゾン（100 mg, 0.452 mmo])から、 化合物 7 8 (107 mg, 77%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.16 (s, 3H), 2.21 (s， 3H), 2.35 (s， 3H), 6.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 8.22 (br s, 1H)
実施例 7 6 (化合物 7 9 )
工程 1 ： ヒドラジン一水和物 (1.00 mL, 20.6 mmol)のァセトニトリル (5.00 mL) 溶液にァリルイソチオシァネ一ト（2.00 mL, 20.4 mmol)を加え、 60°Cで 30分間 攪拌した。反応液にジェチルエーテル (50 mL)を加え、 析出した固体を濾取した。 濾取した固体を乾燥して 4ーァリルチオセミカルバジド（1.22 g, 46%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 4.11 (t， J = 5.3 Hz, 2H), 4.47 (br s, 2H)， 5.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H)， 5.08 (d， J = 19.1 Hz, 1H)， 5.86 (m, 1H), 7.88 (br s， 1H), 8.70 (br s, 1H)
工程 2 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 ァセトフエノン (1.09 mL, 9.34 mmol) および上記で得られた 4ーァリルチオセミカルバジド（1.22 g, 9.31 mmol)から、 ァセトフエノン = 4一ァリルチオセミカルバゾン（1.74 g， 80%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 2.31 (s, 3H), 4.25 (t， J = 5.8 Hz, 2H)， 5.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.91 (m， 1H)， 7.37-7.42 (m， 3H), 7.91-7.94 (m, 2H), 8.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 10.3 (br s, 1H)
工程 3 ：上記で得られたァセトフエノン = 4ーァリルチオセミカルバゾン (30 mg, 0.11 mmol)をクロ口ホルム (0.5 mL)に溶解し、 塩化ァセチル (0.17 mL, 2.32 mmol), ピリジン (0.190 mL, 2.31 mmol)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液 に 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 (酢酸ェチル η—へキサン = 1/2)にて精製し、 化合物 7 9 (25 mg, 89%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 2.26 (s， 3H), 2.27 (s， 3H), 2.36 (s, 3H), 4.47-4.53 (m, 2H), 5.24 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 7.20-7.45 (m, 5H)
FAB-MS (m/z)： 318 (M++1)
実施例 7 7 (化合物 8 0および 8 1 )
工程 1 ：実施例 7 6の工程 3と同様にして、 実施例 7 6の工程 2で得られたァセ 卜フエノン = 4—ァリルチオセミカルバゾン (694 mg, 2.97 mmol)、塩化ィソブチ リル (0.63 mL, 5.97 mmol)およびピリジン (0.43 mL, 5.26 nrniol)から、化合物 8 0 (42 mg, 5%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.10 (d， J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H)， 3.25 (quin., J = 7.0 Hz, 1H)， 3.84-4.00 (m, 3H)， 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 17.2 Hz, IH), 5.93 (m, 1H), 7.20-7.49 (m, 5H) 工程 2 ：実施例 1 5と同様にして、 上記で得られた化合物 8 0 (623 mg, 2.05 mmol)と塩化ァセチル (0.59 mL, 8.30 mmol)およびピリジン (0.77 mL, 8.28 mmol)から、 化合物 8 1 (527 mg, 74%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.10 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.27 (s， 3H), 2.34 (s， 3H)， 3.21 (quin., J = 6.9 Hz, IH), 4.51 (br s, 2H), 5.25 (d, J = 17.2 Hz, 1H)， 5.30 (d, J = 10.7 Hz, IH), 5.93 (m， IH), 7.20-7.42 (m， 5H)
AP-MS (m/z)： 346 (M++1)
実施例 7 8 (化合物 8 2 )
実施例 7 6の工程 3と同様にして、 実施例 1の工程 1で得られたァセトフエノ ン=チォセミカルバゾン (306 mg, 1.59 mmol)、 ピバロイルクロリド (0.40 mL, 3.21 mmol)およびピリジン (0.26 mL, 3.22 mmol)から、 化合物 8 2 (269 mg, 47%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.29 (s， 9H)， 1.30 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 7.20-7.46 (m, 5H), 7.90 (m, IH)
AP-MS (m/z)： 360 (M+-l) 実施例 7 9 (化合物 8 3および 8 4)
工程 1 ：実施例 1 2と同様にして、 実施例 1 8で得られた化合物 2 1 (1.00 g, 2.88 mmol)から、 化合物 8 3 (537 mg, 67%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.12 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.39 (s， 3H), 2.91 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.90 (br, 1H)， 7.20-7.43 (m, 5H)
工程 2 ：実施例 1 5と同様にして、 上記で得られた化合物 8 3 (536 mg, 1.93 mmol)、 塩化ァセチル（0.28 mL, 3.87 mmol)およびピリジン（0.32 mL, 3.90 mmol)から、 化合物 8 4 (233 mg, 38%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.12 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 2.28 (s， 3H), 2.34 (s, 3H), 3.28 (quin., J = 6.9 Hz, 1H), 3.46 (br s， 3H), 7.20-7.43 (m, 5H)
FAB-MS (m/z)： 320 (M++1)
元素分析 (C16H21N302S)：実測値 (％) C; 60.16, H; 6.63, N; 13.15、 計算値 (％) C; 60.27, H; 6.73, N; 13.20
実施例 8 0 (化合物 8 5 )
実施例 1の工程 2と同様にして、 .実施例 1の工程 1で得られたァセトフエノン 二チォセミカルバゾン (517 mg, 2.68 mmol)および無水イソ酪酸 (2.22 mL, 13.4 mmol)から、 化合物 8 5 (176 mg, 20%)を得た。
!H NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.09 (d， J = 2.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.21 (d， J = 2.6 Hz, 3H)， 1.23 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H)， 2.50 (quin, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 (quin., J = 6.9 Hz, 1H)， 7.20-7.48 (m, 5H), 7.98 (br s, 1H)
AP-MS (m/z)： 334 (M++1)
元素分析（C17H23N302S)：実測値 (％) C; 61.23, H; 6.95, N; 12.60、 計算値 (％) C;
61.22, H; 6.93, N; 12.63
実施例 8 1 (化合物 8 6および 8 7 ) 工程 1 ：実施例 1 1と同様にして、 実施例 1の工程 1で得られたァセトフエノン =チォセミカルバゾン（1.01 g, 5.22 mmol), 無水ィソ酪酸 (1.73 mL， 10.4 mmol) およびピリジン (0.84 mL, 10.4 mmol)から、 化合物 8 6 (588 mg, 43%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.21 (quin., J = 6.9 Hz, IH), 4.12 (br s, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H)
工程 2 ：実施例 1 5と同様にして、 上記で得られた化合物 8 6 (256 mg, 0.97 mmol)および無水酢酸 (0.46 mL, 4.88 mmol)から、 化合物 8 7 (47 mg, 16%)を得 た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.47 (quin., J = 6.9 Hz, 1H)， 7.20-7.50 (m, 5H)
実施例 8 2 (化合物 8 8 )
実施例 1 5と同様にして、 実施例 1 1で得られた化合物 1 4 (502 mg, 2.14 mmol)および無水イソ酪酸 (1.77 mL, 10.7 mmol)から、 化合物 8 8 (53 mg, 8%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.48 (quin., J = 6.9 Hz, IH), 7.20-7.46 (m， 5H), 8.08 (br s, IH)
AP-MS (m/z)： 306 (M++l)
実施例 8 3 (化合物 8 9 )
実施例 1 5と同様にして、 実施例 1 1で得られた化合物 1 4 (303 mg, 1.29 mmolX シクロペンタンカルボニルク口リド (0.32 mL, 2.59 mmol)およぴピリジ ン (0.21 mL, 2.60 mmol)から、 化合物 8 9 (274 mg, 64%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.50-1.95 (m, 8H)， 2.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.65 (quin., J = 7.9 Hz, IH), 7.20-7.45 (m, 5H), 8.04 (br s, IH)
AP-MS (m/z)： 330 (M+-1) 元素分析（C H21N3O2S '0.4H2O)：実測値 (％) C; 60.30, H; 6.49, N; 12.41、 計算 値 (％) C; 60.45, H; 6.49, N; 12.05
実施例 8 4 (化合物 9 0および 9 1 )
工程 1 ：実施例 1 1と同様にして、 実施例 1の工程 1で得られたァセトフエノン =チォセミカルバゾン (507 mg, 2.63 minol)、 無水イソ吉草酸 (1.05 mL, 5.30 mmol)およびピリジン (0.43 mL, 5.26 mmol)から、化合物 9 0 (123 mg, 13%)を得 た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 6(ppm)： 0.82-1.00 (m， 6H), 2.12 (quin., J = 6.6 Hz, 1H)， 2.38 (s, 3H), 2.45 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.34 (br, 2H), 7.20-7.48 (m， 5H) 工程 2 ：実施例 1 5と同様にして、 上記で得られた化合物 9 1 (105 mg, 0.38 mmol), 塩化ィソブチリル (0.08 mL, 0.76 mmol)およびピリジン (0.06 mL, 0.80 mmol)から、 化合物 9 1 (128 mg, 98%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (d， J = 6.6 Hz, 1H)， 1.18 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.13 (quin., J = 6.6 Hz, 1H)， 2.38 (s, 3H), 2.39-2.56 (m, 4H), 7.20-7.48 (m， 5H)， 8.15 (br s, 1H) 実施例 8 5 (化合物 9 2 )
工程 1 ：ァセトフエノン (4.00 mL, 34.3 mmol)のェ夕ノ一ル (15 mL)溶液に、ヒド ラジン一水和物 (6.67 mL, 138 nrniol)を加え、 4時間加熱還流した。反応液を冷却 した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル / n—へキサン = 1/2)にて精製し、 ァ セトフエノン =ヒドラゾ'ン (5.39 g,〜 100%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ(ρριη)： 2.00 (s, 3H), 5.34 (br s, 2H), 7.22-7.60 (m, 5H)
i3C NMR (300 MHz, CDCla) 5(ppm)： 11.3, 125.1, 127.7, 127.9, 139.1， 146.7 工程 2 ：チォシアン酸アンモニゥム (3.40 g, 44.6 mmol)のァセトン (20 mL)溶液 に、 塩ィ匕ァセチル (2.80 mL, 37.1 mmol)を加え、 70°Cで 10分間攪拌した。 反応 液に上記で得られたァセトフエノン =ヒドラゾン (5.36 g, 40.0 mmol)を加え、 20 分間加熱還流した。 反応液を冷却した後、 飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄した後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 (酢酸ェチル / n—へキサン = 1/2)にて精製し、 ァセトフエノン = 4 —ァセチルチオセミカルバゾン（148mg, 2%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 2.15 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)， 7.47-7.51
(m, 3H), 7.56-7.59 (m, 2H), 11.6 (br s, 1H), 13.6 (br s， 1H)
工程 3 ：実施例 7 6の工程 3と同様にして、 上記で得られたァセトフエノン = 4
—ァセチルチオセミカルバゾン (30 mg， 0.13 mmol)、 ピバロイルクロリド (32 pL,
0.26 mmol)およびピリジン (20 pL， 0.26 mmol)から化合物 9 2 (36 mg, 88%)を得 た。
Ή NMR (300 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.27 (s, 9H), 2.25 (s， 3H), 2.38 (s, 3H), 7.23-7.46 (m, 5H), 8.13 (br s, 1H)
13C NMR (300 MHz, CDC13) 5(ppm)： 24.0, 27.2， 39.4, 80.5， 125.1, 128.0, 128.6, 143.0, 143.1, 169.0, 176.7
AP-MS (m/z)： 318 (M++1)
実施例 8 6 (化合物 9 3 )
実施例 1の工程 2と同様にして、 実施例 1 1で得られた化合物 1 4 (201 mg, 0.853 mmol)およびピバロイルクロリド (0.21 mL, 1.71 mmol)から、 化合物 9 3 (123 mg, 45%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.26 (s, 9H), 2.24 (s, 3H)， 2.38 (s， 3H), 7.20-7.51 (m， 5H), 8.10 (br s, 1H)
AP-MS (m/z)： 319 (M++1)
実施例 8 7 (化合物 9 4 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、プロピオフエノン (382 mg, 4.18 mmol) およびチォセミカルバジド (541 mg, 3.92 mmol)から、プロピオフエノン =チォセ ミカルバゾン (759 mg, 88%)を得た。
工程 2 ：実施例 7 6の工程 3と同様にして、 上記で得られたプロピオフエノン： = チォセミカルバゾン (256 mg, 1.24 mmol)、 ピバロイルクロリド（597 pL, 4.84 mmol)およびピリジン (391 iiL, 4.84 mmol)から、 化合物 9 4 (270 mg, 58%)を得
Ή NMR (270 MHz,CDCl3) 6(ppm)： 1.15 (dd, J = 7.1, 7.3 Hz, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.34 (s 9H)， 2.29 (qd, J = 7.3, 14.6 Hz, 1H)， 3.10 (qd, J = 7.1, 14.6 Hz, 1H), 7.21-7.40 (m, 5H), 8.31 (br s 1H)
AP-MS (m/z)： 377 (M++1)
実施例 8 8 (化合物 9 5 )
工程 1 ： 2—アミノアセトフエノン塩酸塩 (6.10 g 35.5 mmol)をジクロロメ夕ン (60 niL)に溶解し、トリエチルァミン (7.56 g, 74.9 mmol)を加えた。この溶液を 0°C に冷却し、 メタンスルホニルクロリド (2.84 mL 36.5 mmol)を加え、 同温度で 5 分間攪拌した後、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水、 1 mol/L塩酸を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 留去した。 残渣をクロ口ホルム (5 mL)に懸濁させ、 攪拌した後、 結晶を濾取し、 2— (メチルスルホニルァミノ） ァセトフエノン (4.58 g 57%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 上記で得られた 2— (メチルスルホニ ルァミノ）ァセトフエノン (4.58 g, 20.2 mmol)およびチォセミカルバジド（1.84 g, 20.2 mmol)から、 2— （メチルスルホニルァミノ） ァセトフエノン =チォセミカ ルバゾン (3.08 g, 51%)を得た。
工程 3 ：実施例 7 6の工程 3と同様にして、 上記で得られた 2— (メチルスルホ ニルァミノ） ァセトフエノン =チォセミカルバゾン（1.31 g, 4.36 mmol)、 ピバロ イルクロリド (2.10 g 17.4 mmol)およびピリジン（1.38 g, 17.4 mmol)から、 化合 物 9 5 (1.81 g， 91%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 6(ppm)： 1.30 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 2.97 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5.3, 13.8 Hz, 1H)， 4.64 (dd, J = 8.5, 13.8 Hz, 1H), 5.10 (br dd, J = 5.3, 8.5 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H), 7.93 (br s， 1H)
AP-MS (m/z)： 453 (M+-l)
実施例 8 9 (化合物 9 6 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、実施例 8 8の工程 1で得られた 2— (メ チルスルホニルァミノ）ァセトフエノン (209 mg, 0.98 mmol)および 4ーメチルチ ォセミカルバジド（106 mg， 1.00 mmol)から、 2— (メチルスルホニルァミノ） ァ セトフエノン = 4—メチルチオセミカルバゾン (122 mg)を得た。
工程 2 ：実施例 7 6の工程 3と同様にして、 上記で得られた 2 _ (メチルスルホ ニルァミノ ) ァセトフエノン = 4—メチルチオセミカルバゾン（122 mg, 0.41 mmol), ピバロイルクロリ ド（128 ]iL, 1.04 mmol)およびピリジン (80 L, 1.04 mmol)から、 化合物 9 6 (68 mg, 15%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5(ppm)： 1.27 (s, 3H)， 1.28 (s, 3H), 2.95 (s， 3H)， 3.53 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 4.27 (dd， J = 13.9, 7.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 5H)
AP-MS (m/z)： 467 (M+-1)
実施例 9 0 (化合物 9 7 )
工程 1 ：実施例 8 8の工程 1と同様にして、 2—アミノアセトフヱノン塩酸塩 (714 mg, 4.16 mmol トリエチルァミン（1.45 mL， 10.4 mmol)およびエタンスル ホニルクロリ ド (0.434 mL， 4.58 mmol)から、 2 _ (ェチルスルホニルァミノ） ァ セトフエノン (367 mg, 39%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 上記で得られた 2— (ェチルスルホニ ルァミノ） ァセトフエノン (367 mg, 1.61 mmol)およびチォセミカルバジド（147 mg, 1.61 mmol)から、 2— (ェチルスルホニルァミノ） ァセトフエノン =チォセ ミカルバゾン (327 mg, 43%)を得た。
工程 3 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 2— (ェチルスルホニルァミノ） ァセ トフエノン==チォセミカルバゾン (99 mg， 0.330 mmol)、ピバロイルクロリ ド（162 L， 1.32 mmol)およびピリジン (130 pL， 1.58 mmol)から、 化合物 9 7 (39 mg, 25%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.26 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.29 (s， 9H), 3.09 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 5.1, 13.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.1, 13.5 Hz, 1H), 4.99 (br dd, J = 5.1, 8.1 Hz, 1H), 7.25-7.38 (br s， 5H), 7.93 (br s, 1H) 実施例 9 1 (化合物 9 8 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2—メトキシァセトフエノン (288 mg, 1.92 mmol)およびチォセミカルバジド（179 mg, 1.96 mmol)から、 2—メトキシ ァセトフエノン =チォセミカルバゾン (367 mg, 62%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 2—メトキシァセト フエノン =チォセミカルバゾン（128 mg, 0.573 mmol)、 ピバロイルクロリド (211 L, 1.72 mmol)およびピリジン（152 pL， 1.88 mmol)から、 化合物 9 8 (132 mg, 59%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.28 (s, 9H)， 1.32 (s, 9H), 3.51 (s， 3H), 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H), 7.88 (s， 1H)
AP-MS (m/z)： 392 (M++1)
実施例 9 2 (化合物 9 9 )
工程 1：メタンスルホンアミド (0.476 g， 5.00 mmol)を N , N—ジメチルホルムァ ミド（10 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリゥム (0.275 g, 5.00 mmol)を加え、 水冷 下で 20分間攪拌した。 反応液に 3—クロ口プロピオフエノン (843 mg, 5.00 mol) を加え、 水冷下で 1時間攪拌し、 さらに室温で 15時間攪拌した。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =20 1)にて精製し、 3— (メチル スルホニルァミノ） プロピオフエノン (240 mg, 21%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 上記で得られた 3 — （メチルスルホニ ルァミノ）プロピオフエノン (388 mg, 1.71 mmol)およびチォセミカルバジド（156 mg， 1.71 mmol)から、 3— （メチルスルホニルァミノ） プロピオフエノン =チォ セミカルバゾン (219 mg, 45%)を得た。
工程 3 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 3— (メチルスルホニ ルァミノ） プロピオフエノン =チォセミカルバゾン (200 mg, 0.696 mmol)、 ビバ 口イルクロリド (342 2.78 mmol)およびピリジン (219 L, 2.78 mmol)から、 化合物 9 9 (218 mg, 86%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.30 (s, 9H), 1.34 (s， 9H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.58-3.70 (m， 1H), 4.45 (br s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.97 (br s, 1H)
AP-MS (m/z)： 467 (MT - 1)
実施例 9 3 (化合物 1 0 0 )
実施例 7 6の工程 3と同様にして、 実施例 9 2の工程 2で得られた 3— (メチ ルスルホニルァミノ） プロピオフエノン =チォセミカルバゾン（173 mg, 0.604 mmol), 塩化イソブチリル (316 3.02 mmol)およびピリジン (292 pL, 3.62 mmol)から油状ィ匕合物を得た。 この油状ィ匕合物をメタノール (10 mL)に溶解し、 炭酸カリウム (1.00 g, 7.24 mmol)を加え、 1時間激しく攪拌した。 反応液を濾過 し、 濾液を濃縮した後、 クロ口ホルム、 水、 1.0 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホル ム /メタノール =20/1)にて精製し、 化合物 1 0 0 (111 mg, 41%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 0.99-1.07 (m, 12H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.80-3.00 (m， 1H), 2.89 (s, 3H)， 3.05-3.17 (m， 1H)， 3.24-3.38 (m, 2H), 7.15 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H), 11.6 (br s, 1H)
実施例 9 4 (化合物 1 0 1 )
ェ程 1 ：実施例 8 8の工程 1と同様にして、 2 —アミノアセトフエノン塩酸塩 (5.47 g， 31.9 mmol), トリェチルァミン (11.1 mL, 80.0 mmol)およびトリフルォ 口無水酢酸 (4.96 mL, 35.1 mmol)から、 2— (トリフルォロアセチルァミノ） ァ セトフエノン (4.38 g, 59%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 上記で得られた 2— （トリフルォロア セチルァミノ） ァセトフエノン (3.00 g, 13.0 mmol)およびチォセミカルバジド (1.18 g， 13.0 mmol)から、 2— (トリフルォロアセチルァミノ） ァセトフエノン
=チォセミカルパリンを得た。
工程 3 ：実施例 7 6の工程 3と同様にして、 上記で得られた 2— (トリフルォロ ァセチルァミノ）ァセトフエノン =チォセミカルバゾン、 ピバロイルクロリ ド (50 mmol, 6.16 mL)およびピリジン (60.0 mmol, 4.85 mL)から、化合物 1 0 1 (1.72 g, 28%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.27 (s, 9H)， 1.38 (s， 9H)， 3.95 (dd, J = 3.0, 13.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 3.7, 13.5 Hz, 1H), 7.15 (br d, J = 7.3 Hz, 2H)， 7.30-7.40 (m, 3H), 7.92 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H)
AP-MS (m/z)： 471 (M- - 1)
実施例 9 5 (化合物 1 0 2 )
実施例 7 6の工程 3と同様にして、 実施例 8 8の工程 2で得られた 2— (メチ ルスルホニルァミノ） ァセトフエノン =チォセミカルバゾン（100 mg, 0.333 mmol), 塩化イソブチリル（140 pL, 1.33 mmol)およびピリジン（108 L, 1.33 mmol)から、 化合物 1 0 2 (64.6 mg, 39%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.17 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 3.05 (s, 3H), 3.10-3.30 (m, 3H), 4.01 (dd, J = 4.8, 14.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J 二 7.8, 14.2 Hz, 1H), 5.37 (br s， 1H), 7.26-7.40 (m， 5H)
実施例 9 6 (化合物 1 0 3 )
実施例 9 5で得られた化合物 1 0 2 (40.0 mg, 0.0805 mg)をメタノール (10 mL)に溶解した。 この溶液に炭酸力リゥム (1.00 g, 7.24 mmol)を加え、 1時間激 しく攪拌した。 反応液を濾過し、 濾液を濃縮した後、 クロ口ホルム、 lmol/L塩 酸、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層ク 口マトグラフィ一(ク口口ホルム Zメ夕ノール =20 1)にて精製し、化合物 1 0 3 (24.2 mg, 84%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.13 (d， J二 6.9 Hz, 3H)， 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.50 (m， 1H), 2.90 (s， 3H), 3.27 (m, 1H)， 3.98 (dd, J = 5.0, 13.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.2, 13.9 Hz, 1H)， 5.35 (br dd, J = 5.0, 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 8.02 (br s， 1H) 実施例 9 7 (化合物 1 0 4 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3— （ジメチルァミノ） プロピオフエ ノン (910 mg, 4.26 mmol)およびチォセミカルバジド (387 mg, 4.25 mmol)から、 3 - (ジメチルァミノ） プロピオフエノン =チォセミカルバゾン (491mg， 46%) を得た。
工程 2 ：実施例 7 6の工程 3と同様にして、 上記で得られた 3— (ジメチルアミ ノ） プロピオフエノン =チォセミカルバゾン (210 mg，0.839 mmol)、 ビバロイル クロリド (496 pL, 3.78 mmol)およびピリジン (326 L, 3.78 mmol)から、 化合物 1 0 4 (116 mg, 33%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.29 (s, 9H), 1.31 (s， 9H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.26 (br s, 3H), 2.27 (br s, 3H), 2.46 (ddd, J = 8.8, 4.3, 11.3 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H)， 3.31 (m, 1H), 7.20-7.36 (m, 5H)， 7.90 (br s, 1H)
実施例 9 8 (化合物 1 0 5 )
工程 1 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 3—カルボメトキシプロピオフエノン (8.13 g, 42.3 mmol)およびチォセミカルバジド (3.86 g, 42.3 mmol)から、 3—力 ルボメトキシプロピオフエノン =チォセミカルバゾン (10.6 g, 94%)を得た。
工程 2 ：実施例 7 6の工程 3と同様にして、 上記で得られた 3 _カルボメトキシ プロピオフエノン=チォセミカルバゾン (7.76 g, 29.2 mmol), ピバロイルクロリ ド（14.4 mL, 117 mmol)およびピリジン (11.3 mL, 140 mmol)から、 化合物 1 0 5 (9.70 g, 77%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDCla) 5(ppm)： 1.29 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.37 (m, IH), 2.67 (m, IH), 2.79 (m, IH), 3.42 (m, 1H)， 3.70 (s， 3H), 7.22-7.40 (m， 5H), 7.89 (br s, IH)
実施例 9 9 (化合物 1 0 6 )
水酸化ナトリゥム (2.7g， 67 mmol)を水 (23 mL)に溶解し、次いでメ夕ノール (30 mL)を加え攪拌した。この溶液に実施例 9 8で得られた化合物 1 0 5 (9.65 g, 22.3 mmol)を加え、 5時間室温で攪拌した。反応液に lmol/L塩酸 (20 mL)、水 (30 mL) を加え、 析出した白色結晶を濾取した。 得られた結晶を水、 ジイソプロピルエー テルで洗浄した後、 減圧乾燥し、 化合物 1 0 6 (8.92 g, 96%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCla) 8(ppm)： 1.30 (s, 9H)， 1.33 (s， 9H), 2.00-2.51 (br s, IH), 2.44 (m, IH), 2.66 (m, IH), 2.88 (m， IH), 3.44 (m, 1H)， 7.23-7.40 (m， 5H), 7.92 (br s， IH)
実施例 1 0 0 (化合物 1 0 7 )
実施例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (1.21 g, 2.88 mmol)を 0°Cに冷却し、ォキサ リルクロリド (5 mL)を加え、 0°Cで 1時間反応させた。反応液から溶媒を減圧留去 し、 残渣を真空乾燥した。 残渣にテトラヒドロフランを加え、 0°Cで攪拌した後、 4 mol/L アンモニア—メタノ一ル溶液 (5 mL, 20 mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌 した。 反応液に lmol/L塩酸 (20 mL)と水 (30 mL)を加え、 クロロホルムで抽出し た。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 析出し た白色結晶を濾取した。 得られた結晶を水、 ジイソプロピルェ一テルで洗浄した 後、 減圧乾燥し、 化合物 1 0 7 (8.92 g， 96%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 1.17 (s, 9H), 1.28 (s， 9H), 1.81-2.03 (m, IH), 2.15-2.30 (m, IH), 2.49-2.75 (m, IH), 2.95-3.20 (m, IH), 6.80 (br s, IH), 7.20-7.41 (m, 5H)， 10.93 (br s, 2H)
実施例 1 0 1 (化合物 1 0 8 )
実施例 1 0 0と同様にして、 実施例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (0.104 g, 0.248 mmol), ォキサリルクロリド (5 mL)、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 (0.017 g, 0.245 mmol)およびトリエチルァミン (0.062 g, 0.614 mmol)から、 化合物 1 0 8 (65 mg， 60%)を得た。
APC1-MS (m/z)： 433 (M"-l)
実施例 1 0 2 (化合物 1 0 9 )
実施例 1 0 0と同様にして、 実施例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (1.20 g, 2.86 mmol) ォキサリルク口リド (5 mL)および 4 mol/Lメチルァミン一メ夕ノ一ル溶液 (10 mL, 40 nrniol)から、 化合物 1 0 9 (1.08 g, 87%)を得た。
AP-MS (m/z)： 431 (M"-l)
実施例 1 0 3 (化合物 1 1 0 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3— (ジメチルァミノカルボニル） プ 口ピオフエノン (4.00 g, 18.7 mmol)およびチォセミカルバジド（1.70 g, 18.7 mmol)から、 3— (ジメチルァミノカルボニル） プロピオフエノン =チォセミカ ルバゾン (3.67 g, 79%)を得た。
工程 2 ：実施例 7 6の工程 3と同様にして、 上記で得られた 3— (ジメチルアミ ノカルボニル） プロピオフエノン =チォセミカルバゾン (2.00 g, 7.99 mmol), ピ バロイルクロリド (3.94 mL, 32.0 nrniol)およびピリジン (3.11 mL, 38.4 nrniol)か ら、 化合物 1 1 0 (1.64 g, 49%)を得た。
AP-MS (m/z)： 447 (M++1)
実施例 1 0 4 (化合物 1 1 1 )
実施例 1 0 0と同様にして、 実施例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (51.8 mg, 0.124 mmol)、 ォキサリルク口リド (0.5 mL), ェ夕ノ一ルァミン (7.58 mg, 0.248 mmol)およびトリェチルァミン（18.8 mg, 0.186 mmol)から、 化合物 1 1 1 (480 mg, 84%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.16-2.25 (m， 1H)， 2.65-2.79 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 3H), 3.72 (m， 2H), 6.18 (br s， 1H)， 7.22-7.35 (m, 6H), 8.01 (br s, 1H) 実施例 1 0 5 (化合物 1 1 2 )
実施例 1 0 0と同様にして、 実施例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (51.8 mg, 0.124 mmol), ォキサリルクロリド (0.5 mL)、 n—ブチルァミン（18.14 mg， 0.248 mmol)およびトリエチルァミン (18.8 mg, 0.186 mmol)から、 化合物 1 1 2 (400 mg, 68%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDCls) 5(ppm)： 0.92 (t， J = 7.1 Hz, 3H), 1.25- 1.60 (m, 4H), 1.29 (s， 9H), 1.33 (s, 9H), 2.16 (m, IH), 2.69 (m, 2H)， 3.25 (m, 2H), 3.67 (m， IH), 5.62 (br s, IH), 7.23-7.34 (m, 5H)， 7.94 (br s， IH)
実施例 1 0 6 (化合物 1 1 3 )
実施例 1 0 0と同様にして、 実施例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (51.8 mg, 0.124 mmol), ォキサリルクロリド (0.5 mL)、 シクロへキシルァミン (24.6 mg, 0.248 mmol)およびトリェチルァミン (18.8 mg, 0.186 mmol)から、 化合物 1 1 3 (50 mg，81%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.05- 1.50 (m, 6H), 1.28 (s， 9H), 1.33 (s, 9H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.85.1.95 (m, 2H), 2.14 (m, IH), 2.65 (m, 2H), 3.37 (m, IH), 3.38 (m， IH), 5.50 (br s， 1H)， 7.10-7.38 (m, 5H), 7.93 (br s, IH)
実施例 1 0 7 (化合物 1 1 4 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 4 _カルボメトキシブチ口フエノン (0.588 g, 2.85 mmol)およびチォセミカルバジド (0.260 g, 2.85 mmol)から、 4一 カルボメトキシブチ口フエノン二チォセミカルバゾン (0.700 g, 88%)を得た。 工程 2 ：実施例 7 6の工程 3と同様にして、 上記で得られた 4—カルボメトキシ ブチロフエノン =チォセミカルバゾン、 ピバロイルクロリド（0.549 mL, 4.45 mmol)およびピリジン (0.431 mL, 5.34 mmol)から、 化合物 1 1 4 (318 mg, 64%) を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.29 (s, 9H), 1.32 (s, 9H)， 1.51- 1.60 (m, IH), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.44 (m， 2H), 3.03-3.17 (m, IH), 3.68 (s, 3H), 7.20-7.36 (m, 5H), 7.95 (br s, IH) 実施例 1 0 8 (化合物 1 1 5 )
実施例 9 9と同様にして、 実施例 1 0 7で得られた化合物 1 1 4 (254 mg, 0.567 mmol),水酸化ナトリゥム (70.0 mg, 1.75 mmol),水 (2 mL)およびエタノ一 ル (4 mL)から、 化合物 1 1 5 (234 mg, 95%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.29 (s， 9H)， 1.32 (s， 9H), 1.65-1.75 (m, 1H)， 2.10-2.35 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.10-3.20 (m， IH), 7.23-7.35 (m, 6H), 7.92 (br s, IH)
実施例 1 0 9 (化合物 1 1 6 )
実施例 1◦ 0と同様にして、 実施例 1 0 8で得られた化合物 1 1 5 (50.0 mg, 0.115 mmol)、 ォキサリルクロリド (0.5 mL)および 40%メチルアミン一メタノ一 ル溶液 (5 mL)から、 化合物 1 1 6 (0.028 g， 55%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 6(ppm)： 1.29 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.50-1.65 (m, IH), 2.21-2.35 (m, 4H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.13 (m, IH), 5.71 (br s， IH), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.97 (br s, IH)
実施例 1 1 0 (化合物 1 1 7 )
実施例 1 0 0と同様にして、 実施例 1 0 8で得られた化合物 1 1 5 (51.5 mg, 0.119 mmol)、ォキサリルクロリド (0.5 mL)および 4mol/Lアンモニア一メタノ一 ル溶液 (5 mL)から、 化合物 1 1 7 (0.024 g, 47%)を得た。
AP-MS (m/z)： 431 (M"-l)
実施例 1 1 1 (化合物 1 1 8)
実施例 7 6の工程 3と同様にして、 実施例 8 8の工程 2で得られた 2 _ (メチ ルスルホニルァミノ） ァセ トフエノン =チォセミカルバゾン（1.00 g, 3.49 mmol)、 無水酢酸 (659 L， 6.98 irnnol)およびピリジン (565 pL, 6.98 mmol)から、 化合物 1 1 8 (302 mg, 26%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.29 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 4.04 (d, J = 14.0 Hz, IH), 4.55 (d, J = 14.0 Hz, IH), 7.30-7.41 (m, 5H)
AP-MS (m/z)： 329 (M++1) 実施例 1 1 2 (化合物 1 1 9 )
実施例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (10.6 mg, 0.0323 mmol)をテトラヒドロ フラン (80 mL)に溶解し、 この溶液にジメチルァミノピリジン (7.9 mg, 0.0646 mmolX ピリジン (7.8 pL, 0.0969 mmol)を加え、 0。Cに冷却した。 この溶液にピ バロイルクロリド (20 pL， 0.162 mmol)を加え、 0°Cで 5分間攪拌し、 さらに室温で 4時間攪拌した。 反応液に水、 1 mol/L塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を分取薄層クロ マトグラフィ一 (クロ口ホルム/メタノール = 12 1)にて精製し、 化合物 1 1 9 (5.3 mg, 40%)を得た。
1H-NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.27 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5.2， 14.0 Hz, 1H)， 4.60 (dd, J = 8.1, 13.9 Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H), 8.11 (br s, 1H)
実施例 1 1 3 (化合物 1 2 0 )
実施例 8 8の工程 2で得られた 2— (メチルスルホニルァミノ） ァセトフエノ ン=チォセミカルバゾン (300 mg, 1.05 mmol)をテトラヒドロフラン（18 mL)に 溶解し、 4 _ジメチルァミノピリジン (641 mg, 5.25 mmol)、 ビバロイルクロリ ド (0.13 mL， 1.1 mmol)を加え、 室温で攪拌した。 さらに、 1時間後、 2時間後に、 それぞれピバロイルクロリド (0.065 mL, 0.53 mmol)を加え、合わせて 3.6時間攪 拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣 を分取薄層クロマトグラフィ一(クロロホルム Zメ夕ノ一ル =20 1)にて精製 し、 化合物 1 2 0 (88 mg,収率 22%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 8(ppm)： 1.34 (s, 9H)， 2.96 (s, 3H), 4.06 (dd, J = 6.2, 13.7 Hz, 1H), 4.19 (br s， 2H), 4.58 (dd, J = 7.0， 13.7 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 6.4 Hz, 1H)， 7.27-7.55 (m, 5H)
AP-MS (m/z)： 371 (M++1)
実施例 1 1 4 (化合物 1 2 1 ) 6—ブロモへキサン酸 (469 mg, 2.41 mmol)をジクロロメタン（15 mL)に溶解 し、 ォキサリルクロリド (0.28 mL, 3.2 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。反 応液から溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をジクロロメタン (15 mL)に溶解し、 実施例 1 1 3で得られた化合物 1 2 0 (297 rag, 0.802 mmolXピリジン (0.20 mL, 2.4 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラ フィ一 (クロ口ホルム/メタノール = 30/1)にて精製し、 化合物 1 2 1 (315 mg, 収率 72%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.32 (s, 9H), 1.50 (m, 2H)， 1.67 (m, 2H), 1.86 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.34 (t， J = 7.3 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 8.2, 13.6 Hz, 1H)， 5.24 (dd, J = 5.5, 7.9 Hz, 1H)， 7.26-7.38 (m, 5H), 8.40 (br s， 1H)
AP-MS (m/z)： 547 (M++1)
実施例 1 1 5 (化合物 1 2 2 )
実施例 1 1 4で得られた化合物 1 2 1 (315 mg, 0.575 mmol)を、 N，N—ジェチ ルホルムアミド (9.5 mL)に溶解し、 アジ化ナトリゥム（187 mg, 2.88 mmol)を加 え、 80°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマトグラフィ一(へキサン/酢酸ェチル = 1/ 2)にて精製し、 化合物 1 2 2 (211 mg， 収率 72%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 6(ppm)： 1.32 (s, 9H), 1.42 (m, 2H), 1.55-1.74 (m, 4H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 7.2, 14.3 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 8.3, 13.5 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m， 5H), 8.37 (s， 1H)
AP-MS (m/z)： 510 (M++1)
実施例 1 1 6 (化合物 1 2 3 ) 実施例 1 1 5で得られた化合物 1 2 2 (23.6 mg， 0.0463 mmol)をテトラヒドロ フラン (1.0 mL)に溶解し、 トリフエニルホスフィン (36.4 mg, 0.139 mmol)を加 え、 室温で 25分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ一(ク口口ホルム/メ夕ノ一ル /アンモニア = 5/0.8Z0.2)にて精製し、 化合物 1 2 3 (7.1 mg, 収率 32%)を得
7し
Ή-NMR (270 MHz, CDCla) 5(ppm)： 1.31 (s， 9H), 1.47 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.95 (d, J = 13.7 Hz, IH), 4.14 (br s， 3H), 4.65 (d， J = 13.5 Hz, IH), 7.24-7.35 (m， 5H)
AP-MS (m/z)： 484 (M++1)
実施例 1 1 7 (化合物 1 2 4 )
実施例 1 1 6で得られた化合物 1 2 3 (5.0 mg, 0.010 mmol)をジクロロメ夕ン (0.4 mL)に溶解し、ピリジン (0.0025 mL, 0.031 mmol)、塩化ァセチル (0.0015 mL, 0.021 mmol)を加え、 室温で 0.8時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホ ルム/メ夕ノ一ル =20Zl)にて精製し、化合物 1 2 4 (3.9 mg,収率 72%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.32 (s, 9H), 1.37 (m, 2H)， 1.53 (m, 2H)， 1.69 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.39 (t, J二 7.4 Hz, 2H), 2.97 (s， 3H), 3.24 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, IH), 4.64 (dd, J = 8.2， 13.5 Hz, IH), 5.22 (dd, J = 5.4， 8.2 Hz, IH), 5.68 (m, IH), 7.24-7.38 (m, 5H), 9.08 (s, IH)
FAB-MS (m/z)： 526 (M++1)
実施例 1 1 8 (化合物 1 2 5 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 3，ーヒドロキシァセトフヱノン (279 mg, 2.05 mmol)および 4—ェチルチオセミカルバジド (242 mg, 2.03 mmol)か ら、 3，一ヒドロキシァセトフエノン = 4—ェチルチオセミカルバゾン (342 mg, 70%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、上記で得られた 3 '—ヒドロキシァセト フエノン = 4—ェチルチオセミカルバゾン (200 mg, 0.843 mmol)、 無水酢酸 (260 mg, 2.53 mmol)およびピリジン（108 L, 1.34 mmol)から、 化合物 1 2 5 (90 mg, 60%)を得た。
Ή NME (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 2.02 (s, 3H), 2.20 (s， 3H), 2.28 (s, 3H), 2.30 (t， J = 8.4 Hz, 3H), 2.36 (s， 3H)， 3.30-3.47 (br s， 2H), 7.20-7.40 (m, 5H) 実施例 1 1 9 (化合物 1 2 6 )
実施例 6 5と同様にして、 実施例 1 1 8で得られた化合物 1 2 5 (187 mg, 0.515 mg)、 メタノール (10 mL)および炭酸カリウム（1.00 g， 7.24 mmol)から、 ィ匕 合物 1 2 6 (81 mg, 49%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO'ds) 5(ppm)： 2.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)， 2.23 (s, 3H)， 2.29 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 3.40 (br s, 2H), 6.65-6.80 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 11.6 (br s, 1H)
実施例 1 2 0 (化合物 1 2 7 )
実施例 6 6で得られた化合物 6 9 (50.5 mg, 0.172 mmol)をジクロロメ夕ン (0.5 mL)に溶解した。 この溶液にトリェチルァミン（17.4 mg， 0.172 mmol)、 ェチルイ ソシァネート（13.6 L, 0.172 mmol)を加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に lmol/L塩酸、 水を加え、 分液した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取薄層クロマ トグラフィ一(クロロホルム/メ夕ノ一ル /水 =90/10ノ1)にて精製し、化合物 1 2 7 (53.3 mg, 85%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H)， 2.09 (s, 3H), 2.22 (s， 3H), 2.35 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 5.03 (br s, 1H), 7.06 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m， 3H), 8.41 (br s, 1H)
実施例 1 2 1 (化合物 1 2 8 )
実施例 7 6の工程 3と同様にして、実施例 5 9の工程 1で得られた 3，一ヒドロ キシァセトフエノン =チォセミカルバゾン (398 mg, 1.90 mmol)、塩化ィソプチリ ル (1.56 mL , 7.60 mmol)およびピリジン (721 mg, 9.12 mmol)から、 化合物 1 2 8 (500 mg, 63%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d， J = 6.8 Hz, 3H)， 1.22 (d， J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (d， J = 7.3 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.51 (m， 1H), 2.78 (m, 1H)， 3.18 (m, 1H), 7.00 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.93 (br s， 1H)
実施例 1 2 2 (化合物 1 2 9 )
実施例 6 5と同様にして、実施例 1 2 1で得られた化合物 1 2 8 (420 mg, 1.00 mmol)および炭酸力リゥム（1.00 g, 7.24 mmol)から、化合物 1 2 9 (298 mg, 85%) を得た。
Ή NME. (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H)， 1.12 (d， J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d， J = 7.0 Hz, 3H：)， 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.51 (m， 1H), 3.20 (m, 1H), 5.60 (br s, 1H), 6.63 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (br s， 1H), 6.94 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (br t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H) 実施例 1 2 3 (化合物 1 3 0 )
実施例 7 6の工程 3と同様にして、実施例 5 3の工程 1で得られた 2，一クロ口 ァセトフエノン=チォセミカルバゾン (253 mg， 1.11 mmol),ピバロイルクロリド (546 L, 4.44 mmol,)およびピリジン (389 pL, 4.80 mmol)から、 化合物 1 3 0 (389 mg, 88%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.29 (s, 9H)， 1.30 (s， 9H), 2.35 (s, 3H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H)
実施例 1 2 4 (化合物 1 3 1 )
実施例 7 6の工程 3と同様にして、実施例 5 3の工程 1で得られた 2，一クロ口 ァセトフエノン =チォセミカルバゾン (400 mg, 1.89 mmol)、 塩化ィソプチリル (594 L, 5.67 mmol,)およびピリジン (538 mg, 6.80 mmol)から、 化合物 1 3 1 (389 mg, 86%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.12 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (d， J = 6.9 Hz, 2H)， 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.52 (m, 1H)， 3.18 (m, 1H)， 7.22-7.28 (m, 2H)， 7.37-7.45 (m, 2H)， 7.96 (br s, 1H) 実施例 1 2 5 (化合物 1 3 2 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 1— ( 5—プロモ— 2—チェニル） ェ 夕ノン (630 mg, 3.07 mmol)およびチォセミカルバジド (281 mg, 3.07 mmol)か ら、 1一 （5—プロモー 2—チェニル）ェ夕ノン =チォセミカルバゾン (7.33 mg， 86%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1 _ ( 5—プロモー 2 —チェニル）エタノン =チォセミカルバゾン (2.11 mg, 0.758 mmol)および無水酢 酸 (10 mL)から、 化合物 1 3 2 (158 mg, 58%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.15 (s, 3H)， 2.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.84 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H)
実施例 1 2 6 (化合物 1 3 3 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 1— ( 3—ブロモ _ 2—チェニル） ェ 夕ノン（108 mg, 0.388 mmol)およびチォセミカルバジド (36.5 mg, 0.399 mmol) から、 1— ( 3—ブロモ— 2—チェニル）エタノン-チォセミカルバゾンを得た。 工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1 _ ( 3—ブロモ—2 一チェニル） エタノン =チォセミカルバゾンおよび無水酢酸 (10 mL)から、 化合 物 1 3 3 (139 mg, 99%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.04 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 6.96 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H)
実施例 1 2 7 (化合物 1 3 4 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 1 _ ( 3—クロロー 2—チェニル） ェ 夕ノン（137 mg, 0.853 mmol)およびチォセミカルバジド (78 mg, 0.853 mmol)か ら、 1— ( 3—クロ口一 2—チェニル） エタノン-チォセミカルバゾンを得た。 工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 1— ( 3—クロ口— 2 —チェニル） エタノン =チォセミカルバゾンおよび無水酢酸 (10 mL)から、 化合 物 1 3 4 (158 mg, 58%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 2.14 (s， 3H), 2.21 (s, 3H), 2.43 (s, 3H),
6.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.28 (br s, 1H)
実施例 1 2 8 (化合物 1 3 5 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 1— ( 3—クロ口一 2—チェニル） ェ 夕ノン (92.9 mg, 0.578 mmol)およびチォセミカルバジド (52.9 mg, 0.578 mmol) から、 1— ( 3—クロ口一 2—チェニル）エタノン =チォセミカルバゾン (96.1 mg， 71%)を得た。
工程 2 ：実施例 7 6の工程 3と同様にして、 上記で得られた 1— ( 3 —クロロー 2—チェニル）ェ夕ノン=チォセミカルバゾン(86.9 1 ^，0.372 111»101)、 ビバロイ ルク口リド（138 L, 1.12 mmol)およびピリジン（108 L, 1.34 mmol)から、 化合 物 1 3 4 (90 mg, 60%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.33 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.43 (s， 3H),
6.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H)， 7.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H)
実施例 1 2 9 (化合物 1 3 6 )
実施例 1 1で得られた化合物 1 4 (41 mg, 0.17 mmol)をァセトニトリル (0.5 mL)に溶解し、 ジ— tert—ブチルジカルボナ一ト（0.114 mg, 0.522 mmol), DMAP(43 mg, 0.35 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を分取薄層クロマトグラ フィ一 (クロ口ホルム / /メタノ一ル = 20/1)にて精製し、 化合物 1 3 6 (24 mg, 41%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.47 (s, 9H)， 2.21 (s, 3H), 2.40 (s， 3H)， 7.14-7.48 (m, 6H)
AP-MS (m/z): 334 (Μ"-ΐ)
実施例 1 3 0 (化合物 1 3 7 ) 実施例 1 1で得られた化合物 1 4 (74 mg, 0.31 mmol)を N , N -ジメチルホル ムアミド (2 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム (50 mg, 1.3 mmol)、 ジメチルカ ルバモイルクロリド (0.116 mL, 1.26 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗 浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を分取薄層 クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール =40ノ1、 次いで酢酸ェチル /n —へキサン =3 1)にて精製し、 化合物 1 3 7 (44 mg，46%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 2.23 (s， 3H)， 2.37 (s, 3H), 3.00 (s， 6H), 7.20-7.45 (m, 5H)
AP-MS (m/z): 307 (M++1)
実施例 1 3 1 (化合物 1 3 8 )
工程 1 ：臭化銅 (Π)(130 mg, 0.583 mmol)をァセトニトリル (5.4 mL)に溶解し、氷 冷下亜硝酸 tert—プチル (0.093 mL， 0.78 mmol)を加え、 10分間攪拌した後、 実 施例 1 1で得られた化合物 1 4 (180 mg, 0.486 mmol)を加え、 室温まで徐々に昇 温しながら 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一(酢酸ェチル / η— へキサン = 1Ζ18)にて精製し、 3—ァセチル— 5 _ブロモ一 2—メチル— 2― フェニル一 1 , 3 , 4—チアジアリン（145 mg, 84%)を得た。
工程 2 ：上記で得られた 3—ァセチルー 5—プロモ一 2—メチル—2—フエニル - 1 , 3 , 4—チアジアリン (50 mg， 0.17 mmol)をジクロロメタン (0.5 mL)に溶 解し、 ピぺリジン (0.033 mL， 0.33 mmol)を加え、 室温で 20分間攪抨した。 さら に反応液にピぺリジン (0.165 mL, 1.67 mmol)を加え、同温度で 5.5時間攪拌した c 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を分取 薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム）にて精製し、 化合物 1 3 8 (12 mg, 24%) を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDCls) 6(ppm)： 1.60 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.24 (m, 4H), 7.20-7.39 (m， 3H), 7.45 (m, 2H)
AP-MS (m/z)： 304 (M++1)
実施例 1 3 2 (化合物 1 3 9 )
実施例 1 3 1の工程 2と同様にして、 実施例 1 3 1の工程 1で得られた 3—ァ セチル一 5—プロモー 2—メチルー 2—フエ二ルー 1 , 3， 4ーチアジアリン (61 mg, 0.20 mmol)および 4—メチルビペリジン (0.483 mL, 4.08 mmol)から、 化合 物 1 3 9 (38 mg, 59%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H)， 1.25 (m, 2H), 1.44-1.71 (m, 3H), 2.25 (s, 3Ή), 2.40 (s, 3H), 2.88 (m， 2H), 3.61 (m, 2H)， 7.20-7.49 (mf 3H), 7.46 (m, 2H)
AP-MS (m/z)： 318 (M++l)
実施例 1 3 3 (化合物 1 0 )
実施例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (50 mg, 0.15 mmol)をジクロロメタン (2 mL)に溶解し、ピリジン (0.031 mL, 0.38 mmol)、へキサノイルクロリド (0.053 mL, 0.38 mmol)を加え、室温で 2.5時間攪拌した。さらに反応液にピリジン (0.012 mL, 0.15 mmol)およびへキサノイルクロリド (0.021 mL, 0.15 mmol)を加え、 同温度 で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール = 15Z 1)にて精製し、 化合物 1 4 0 (52 mg, 80%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) 8(ppm)： 0.90 (t, J 二 6.6 Hz, 3H), 1.22- 1.41 (m, 4H)， 1.64 (m, 2H)， 2.31 (s， 3H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5.4, 13.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.1, 13.9 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.4, 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.44 (m, 5H), 8.02 (s， 1H)
AP-MS (m/z)： 427 (M++1)
実施例 1 3 4 (化合物 1 4 1 ) 実施例 1 3 3と同様にして、 実施例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (100 mg, 0.305 mmol), ピリジン (0.062 mL, 0.78 mmol)およびクロトノイルクロリ ド (0.075 mL, 0.78 mmol)から、 化合物 1 4 1 (22 mg, 18%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCla) 5(ppm)： 1.91 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 5.6, 13.9 Hz, 1H)， 4.61 (dd, J = 7.6, 13.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 5.6， 7.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 1.7, 15.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.0, 15.2 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m， 5H), 8.49 (s, 1H)
AP-MS (m/z)： 397 (M++l)
実施例 1 3 5 (化合物 1 4 2 )
実施例 1 3 3と同様にして、 実施例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (50 mg, 0.15 mmol)、 ピリジン (0.062 mL, 0.76 mmol)およびシクロプロパンカルボニル クロリド (0.070 mL, 0.76 mmol)から、 化合物 1 4 2 (42 mg, 70%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CD3OD) 5(ppm)： 0.87-0.98 (m， 4H), 1.77 (m, 1H), 2.28 (s， 3H), 3.01 (s， 3H), 3.97 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.22-7.42 (m， 5H)
AP-MS (m/z)： 397 (M++1)
実施例 1 3 6 (化合物 1 4 3 )
実施例 1 3 3と同様にして、 実施例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (80 mg, 0.24 mmolX ピリジン (0.069 mL, 0.85 mmol)および 2—ァセトキシイソプチリ ルクロリド (0.12 mL, 0.85 mmol)から、 化合物 1 4 3 (24 mg, 22%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.65 (s, 3H)， 1.67 (s, 3H), 2.15 (s， 3H), 2.32 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 5.5, 14.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.1, 14.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.5, 8.1 Hz, 1H)， 7.29-7.46 (m, 5H), 8.53 (s, 1H)
AP-MS (m/z)： 457 (M++1)
実施例 1 3 7 (化合物 1 4 4 )
実施例 1 3 6で得られた化合物 1 4 3 (21 mg, 0.045 mmol)をメタノール (1.6 mL)および水 (0.8 mL)の混合溶媒に溶解し、 水酸化リチウム (11 mg, 0.45 mmol) を加え、 室温で 3.5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィ一(ク口口ホルム Zメ夕 ノール = 9/1)にて精製し、 化合物 1 4 (11 mg, 56%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.44 (s， 3H), 1.48 (s, 3H), 2.32 (s， 3H)， 2.85 (br s， 1H), 2.97 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 5.6, 13.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 7.8, 13.9 Hz, 1H)， 5.53 (dd, J = 5.6, 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H)， 9.36 (s, 1H) AP-MS (m/z)： 415 (M++1)
実施例 1 3 8 (化合物 1 4 5 )
実施例 1 3 3と同様にして、 実施例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (50 mg, 0.15 mmol), ピリジン (0.031 mL, 0.38 mmol)およびメトキシァセチルク口リド (0.035 mL, 0.38 mmol)から、 化合物 1 4 5 (53 mg, 86%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 2.32 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.49 (s， 3H), 4.00 (s, 2H), 4.00 (dd, J = 5.8, 13.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.8, 13.9 Hz, 1H)， 5.46 (dd, J = 5.8, 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 8.94 (s, 1H)
AP-MS (m/z)： 401 (M++1)
実施例 1 3 9 (化合物 1 4 6 )
実施例 1 3 3と同様にして、 実施例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (100 mg, 0.305 mmol)、 ピリジン (0.062 mL, 0.76 mmol)およびクロロアセチルクロリド (0.061 mL, 0.76 mmol)から、 化合物 1 4 6 (105 mg, 85%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 2.34 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 5.6, 14.0 Hz, 1H)， 4.11 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.8, 14.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 5.6, 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.43 (m, 5H)， 8.87 (s， 1H)
AP-MS (m/z)： 405 (M++1)
実施例 1 4 0 (化合物 1 4 7 )
実施例 1 3 9で得られた化合物 1 4 6 (50 mg, 0.12 mmol)をメ夕ノ一ル (1 mL) に溶解し、 50%ジメチルァミン水溶液 (0.033 mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。 さらに反応液に 50%ジメチルァミン水溶液 (0.033 mL)を加え、 同温度で 1.5時間 攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィ一 (ク口口ホルム Zァセトン = 1/1)にて精製し、 化合物 1 4 7 (20 mg, 39%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 2.34 (s， 3H), 2.38 (s, 6H), 2.96 (s, 3H), 3.06 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.10 (d， J = 17.3 Hz, 1H)， 4.00 (d， J 二 13.9 Hz, 1H)， 4.61 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.36 (br, 1H), 7.25-7.41 (m, 5H)
AP-MS (m/z)： 414 (M++l)
実施例 1 4 1 (化合物 1 4 8 )
実施例 1 3 3と同様にして、 実施例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (297 mg, 0.903 mmol). ピリジン (0.183 mL, 2.26 mmol)および 4— (クロ口ホルミル） 酪 酸メチル (0.312 mL, 2.26 mmol)から、 化合物 1 8 (304 mg, 74%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.00 (m, 2H), 2.32-2.56 (m， 4H)， 2.34 (s， 3H), 2.99 (s， 3H)， 3.71 (s， 3H), 4.01 (dd, J = 5.4, 13.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J二 7.9, 13.9 Hz, 1H), 5.45 (m， 1H), 7.21-7.49 (m， 5H), 8.54 (s, 1H)
AP-MS (m/z)： 457 (M++1)
実施例 1 4 2 (化合物 1 4 9 )
実施例 1 3 7と同様にして、 実施例 1 4 1で得られた化合物 1 4 8 (262 mg, 0.573 mmol)を水酸ィ匕リチウム一水和物 (206 mg, 4.91 mmol)で処理した後、反応 液に氷および 0.5 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒で抽 出した。抽出液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルム/メタノール =43/7)にて精製し、 化合物 1 4 9 (222 mg， 88%)を得た。 iH NMR (270 MHz, CD3OD) 5(ppm)： 1.89 (m, 2H)， 2.28 (s， 3H)， 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H)， 3.99 (d, J = 14.0 Hz, IH), 4.56 (d, J = 14.0 Hz, IH), 7.20-7.45 (m, 5H) AP-MS (m/z)： 441 (M"-l)
実施例 1 4 3 (化合物 1 5 0 )
実施例 1 4 2で得られた化合物 1 4 9 (83 mg, 0.19 mmol)を 1， 2—ジクロロ ェ夕ン (3.2 mL)に溶解し、 塩化チォニル (3.2 mL)を加え、 60°Cで 2.5時間攪拌し た。反応液を減圧濃縮した後、残渣を分取薄層ク口マトグラフィ一(クロロホルム /メタノール =20ノ1)にて精製し、 化合物 1 5 0 (61 mg, 76%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 2.09 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.05 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 3.7, 13.9 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9.6, 13.9 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 3.7, 9.6 Hz,職 7.29-7.47 (m, 3H), 7.58 (m, 2H)
AP-MS (m/z)： 425 (M++1)
実施例 1 4 4 (化合物 1 5 1 )
実施例 1 3 3と同様にして、 実施例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (100 mg, 0.305 mmol)、 ピリジン (0.062 mL, 0.76 mmol)および 4—ブロモプチリルクロリ ド (0.088 mL, 0.76 mmol)から、 化合物 1 5 1 (113 mg, 78%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCla) 8(ppm)： 2.20 (m， 2H), 2.31 (s， 3H), 2.55 (t， J = 6.9 Hz, 2H)， 2.96 (s， 3H), 3.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H)， 3.99 (dd, J = 5.5, 13.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.9, 13.9 Hz, 1H)， 5.37 (dd, J = 5.5, 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.42 (m， 5H), 8.18 (s， 1H)
AP-MS (m/z)： 476 OVT - 1)
実施例 1 4 5 (化合物 1 5 2 )
実施例 1 4 4で得られた化合物 1 5 1 (70 mg, 0.15 mmol)を N , N—ジメチル ホルムアミド (1.8 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリゥム (9 mg, 0.2 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去した。 残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルムノメタノール =9 /1)にて精製し、 化合物 1 5 2 (51 mg，88%)を得た。
Ή NME (270 MHz, CDCI3) 6(ppm)： 2.20 (m, 2H), 2.35 (s， 3H), 2.57 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 5.5, 13.9 Hz, IH), 4.61 (dd, J = 8.1, 13.9 Hz, IH), 5.33 (dd, J = 5.5, 8.1 Hz, IH), 7.25-7.44 (m, 5H)
AP-MS (m/z)： 397 (M++1)
実施例 1 4 6 (化合物 1 5 3 )
実施例 1 3 3と同様にして、 実施例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (100 mg, 0.305 mmol)、 ピリジン (0.087 mL, 1.1 mmol)および 5 -ブロモバレリルクロリ ド (0.143 mL, 1.07 mmol)から、 化合物 1 5 3 (120 mg, 80%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.75-1.98 (m, 4H), 2.31 (s， 3H), 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (s， 3H), 3.40 (t， J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 5.5, 13.9 Hz, IH), 4.61 (dd, J = 7.9, 13.9 Hz, IH), 5.40 (dd, J = 5.5, 7.9 Hz, IH), 7.23-7.42 (m, 5H), 8.22 (s, IH)
AP-MS (m/z)： 491, 493 (M++1)
実施例 1 4 7 (化合物 1 5 4 )
実施例 1 4 5と同様にして、 実施例 1 4 6で得られた合物 1 5 3 (60 mg, 0.12 mmol)および 60%水素化ナトリゥム (7 mg, 0.2 mmol)から、化合物 1 5 4 (36 mg, 72%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCla) 5(ppm)： 1.81-2.02 (m， 4H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 4.8, 13.8 Hz, 1H)， 4.56 (dd, J = 8.4, 13.8 Hz, IH), 5.41 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H)， 7.25-7.41 (m, 5H)
AP-MS (m/z)： 411 (M++1)
実施例 1 4 8 (化合物 1 5 5 )
実施例 1 3 3と同様にして、 実施例 1 1 1で得られた化合物 1 1 8 (99 mg, 0.30 mmol), ピリジン (0.061 mL, 0.75 mmol)および 6―プロモへキサノィルク ロリド （0.115 mL, 0.754 mmol)から、 化合物 1 5 5 (122 mg, 80%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.40- 1.77 (m， 4H), 1.87 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.96 (s， 3H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.99 (dd, J = 5.4, 14.0 Hz, IH), 4.60 (dd, J = 7.9, 14.0 Hz, 1H)， 5.36 (dd, J = 5.4, 7.9 Hz, IH), 7.20-7.43 (m, 5H)， 8.06 (s, IH)
AP-MS (m/z)： 505, 507 (M++1)
実施例 1 4 9 (化合物 1 5 6 )
実施例 1 4 5と同様にして、 実施例 1 4 8で得られた化合物 1 5 5 (63 mg， 0.12 mmol)および 60%水素化ナトリゥム (7 mg, 0.2 mmol)から、化合物 1 5 6 (17 mg, 32%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, DMSO-de) 5(ppm)： 1.55-1.78 (m， 6H), 2.19 (s, 3H), 2.68 (m， 2H), 2.95 (s， 3H), 3.87 (dd, J = 7.9, 13.7 Hz, 1H)， 4.12 (m, 2H), 4.29 (dd, J = 5.6, 13.7 Hz, IH), 7.20-7.41 (m, 6H)
AP-MS (m/z)： 425 (M++1)
実施例 1 5 0 (化合物 1 5 7 )
実施例 9 2で得られた化合物 9 9 (1.50 g, 3.21 mmol)をメタノール (30 mL)に 溶解し、 50°Cで水素化ホウ素ナトリウム (1.21 g, 32.0 nmiol)を徐々に加え、 同温 度で 1.5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタ ノール = 20Zl)にて精製し、 化合物 1 5 7 (0.26 g， 21%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.31 (s, 9H), 2.62 (m， IH), 2.94 (s, 3H), 3.22 (m, IH), 3.41 (m， 1H)， 3.61 (m, IH), 4.21 (s, 2H)， 4.79 (m, 1H)， 7.19-7.38 (m, 5H)
AP-MS (m/z): 385 (M++l)
実施例 1 5 1 (化合物 1 5 8 )
実施例 1 3 3と同様にして、 実施例 1 5 0で得られた化合物 1 5 7 (97 mg, 0.25 mmoOs ピリジン (0.051 mL, 0.63 mmol)および 4—ブロモブチリルクロリ ド (0.073 mL, 0.63 mmol)から、 化合物 1 5 8 (114 mg, 85%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.32 (s, 9H), 2.22 (m, 2H)， 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 2.65 (m, 1H)， 2.97 (s, 3H), 3.27 (m, IH), 3.39 (m, IH), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.62 (m, IH), 4.45 (br t' IH), 7.21-7.39 (m, 5H), 8.00 (s, IH)
AP-MS (m/z)： 533, 535 (M++l)
実施例 1 5 2 (化合物 1 5 9 )
実施例 1 4 5と同様にして、 実施例 1 5 1で得られた化合物 1 5 8 (110 mg, 0.206 mmol)および 60%水素化ナトリゥム（12 mg, 0.31 mmol)から、 化合物 1 5 9 (64 mg, 68%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.34 (s， 9H)， 2.23 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.61 (m， 1H)， 2.97 (s, 3H), 3.27 (m, 1H)， 3.40 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.98 (m, 2H)， 4.01 (br t, J = 3.5 Hz, IH), 7.20-7.37 (m, 5H)
AP-MS (m/z): 453 (M++1)
実施例 1 5 3 (化合物 1 6 0 )
実施例 1 1 2で得られた化合物 1 1 9 (21 mg, 0.052 mmol)をトルエン (1 mL) およびテトラヒドロフラン (l mL)の混合溶媒に溶解し、 2， 4—ビス （4ーメト キシフエニル）一 1， 3—ジチア一 2 , 4—ジホスホェタン一 2， 4—ジスルフィ ド（口一ソンズ試薬； Lawesson's reagent)(43 mg, 0.11 mmol)を加え、 90°Cで 5 時間攪拌した。反応液を分取薄層ク口マトグラフィ一(ク口口ホルム/メ夕ノール =20/1)にて精製し、 化合物 1 6 0 (15 mg，67%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.30 (s， 9H), 2.76 (s， 3H), 3.08 (s， 3H), 4.08 (dd， J = 7.3, 13.8 Hz, 1H)， 5.03 (t, J = 7.3 Hz, IH), 5.54 (dd, J = 7.3, 13.8 Hz, 1H)， 7.26-7.42 (m， 5H), 8.16 (s, IH)
AP-MS (m/z): 429 (M++1)
実施例 1 5 4 (化合物 1 6 1 )
実施例 1 0 0と同様にして、 実施例 9 9で得られた化合物 1 0 6 (0.165 g, 0.393 mmol),ォキサリルク口リド (2 mL), 2一（メチルァミノ）ェ夕ノール (295 mg, 3.93 mmol)およびトリェチルァミン (476 mg, 4.72 mmol)から、 化合物 1 6 1 (70 mg, 37%)を得た。
AP-MS (m/z)： 475 (M"-l) 実施例 1 5 5 (化合物 1 6 2)
実施例 1 0 0と同様にして、.実施例 9 9で得られた化合物 1 0 6(0.165 g, 0.393 mmol)、 ォキサリルクロリド (2 mL)およびジエタノールァミン (413 mg, 3.93 mmol)から、 化合物 1 6 2 (135 mg, 68%)を得た。
AP-MS (m/z) : 507(M++1)
実施例 1 5 6 (化合物 1 6 3および化合物 1 64)
実施例 1 0 0と同様にして、 実施例 9 9で得られた化合物 1 0 6(0.099 g, 0.237 mmol)、ォキサリルクロリド（1.25 mL)および 3—ァミノ— 1,2—プロパン ジオール (92 L, 1.19 mmol)から、化合物 1 6 3(6.2 mg, 5%)およびィ匕合物 1 64 (36.1 mg， 31%)を得た。
化合物 1 6 3
AP-MS (m/z)： 493 (M++1)
化合物 1 64
AP-MS (m/z)： 493 (M++1)
実施例 1 5 7 (化合物 1 6 5)
実施例 1 0 0と同様にして、 実施例 1 0 8で得られた化合物 1 1 5(0.102 g, 0.236 mmol)、 ォキサリルクロリド（1.25 mL)および 2—アミノエ夕ノール (144 mg, 2.36 mmol)から、 化合物 1 6 5 (37 mg, 33%)を得た。
AP-MS (m/z)： 477 (M++1)
実施例 1 5 8 (化合物 1 6 6)
実施例 9 8で得られた化合物 10 5 (0.200 g, 0.461 mmol)をテトラヒドロフラ ン (2 mL)に溶解し、 0°Cで水素化リチウムアルミニウム (30 mg, 0.791 mmol)を加 え、 室温で 2時間攪拌した。反応液に水、 30%水酸化ナトリウム水溶液を加えた 後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィ一(ク ロロホルム/メタノール = 9/1)にて精製し、化合物 1 6 6 (64.0 mg, 34%)を得
/し ο
Ή NME (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 1.29 (s， 9H)， 1.32 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 2.08 (m, 1H)， 2.33 (m, IH), 3.16 (m, IH), 3.78 (m, 2H), 7.21-7.38 (m, 5H), 7.95 (br s, IH)
AP-MS (m/z)： 404 (M"-l)
実施例 1 5 9 (化合物 1 6 7 )
実施例 1 5 8で得られた化合物 1 6 6 (0.0448 g， 0.110 mmol)を Ν, Ν—ジメチ ルァセトアミド (0.5 mL)に溶解し、 0°Cで攪拌しながらスルファモイルクロリド
(51.1 mg, 0.442 mmol)を加え、 0°Cで 20分間攪拌した。反応液に水を加えて攪拌 した後、 析出した固体を濾取し、 減圧乾燥した。 得られた固体を分取薄層クロマ トグラフィー（クロ口ホルムノメタノール = 30/1)にて精製し、 化合物 1 6 7
(30.2 mg，57%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.89 (m, IH),
2.14 (m, IH), 2.38 (m, 1H)， 3.32 (m， 1H)， 4.28 (m, IH), 4.43 (m， IH), 5.08 (br s,
1H)， 7.29 (m, 5H), 7.93 (br s, IH)
AP-MS (m/z)： 483 (M- - 1)
実施例 1 6 0 (化合物 1 6 8および化合物 1 6 9 )
工程 1 ： 2 _アミノアセトフエノン塩酸塩 (4.56 g, 26.6 mmol)をジクロロメタン (250 mL)に溶解し、 トリェチルアミン (9.30 mL, 66.7 mmol)を加え、 室温で 10分 間攪桦した。 反応液を 0°Cに冷却した後、 クロロメ夕ンスルホニルクロリド (純度 90%, 3.60 mL, 36.3 mmol)を加え、同温度で 1時間攪拌した。反応液に 2 mol/L塩 酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にジェチルェ一 テルを加え、 析出した結晶を濾取し、 乾燥して 2— (クロロメチルスルホニルァ ミノ） ァセトフエノン (5.00 g, 76%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm)： 4.67 (s, 2H)， 4.94 (s, 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (t， J = 7.5 Hz, IH), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (br s， IH) AP-MS (m/z)： 247 (M+)
工程 2 ：上記で得られた 2— (クロロメチルスルホニルァミノ） ァセトフエノン (1.00 g, 4.05 mmol)とチォセミカルバジド塩酸塩 (1.03 g, 8.07 mmol)をメ夕ノ一 ル (60 mL)に溶解した。 この溶液に濃塩酸 (1.00 mL)を加え、 60°Cで 2時間攪拌し た。 反応液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え て分液した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル n—へキサン =1/1および 2/1)にて精製し、 2— (クロロメチルス ルホニルァミノ） ァセトフエノン=チォセミカルバゾン (0.51 g, 40%)を得た。 Ή NMR (300 MHz, DMSO.d6) δ (ppm)： 4.17 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.52-7.56 (m, 2H), 8.13 (br s， IH), 8.48 (br, 2H), 8.85 (br s, IH) AP-MS (m/z)： 319 (M+)
工程 3 ：上記で得られた 2— (クロロメチルスルホニルァミノ） ァセトフエノン =チォセミカルバゾン (7.48 g, 23.4 mmol)をクロ口ホルム （250 mL)に溶解し、ピ リジン（11.4 mL, 141 mmol)ヽ ピバロイルク口リド (8.70 mL, 70.6 mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に無水酢酸 (4.40 mL, 46.6 mmol)を加え、 さらに 室温で 15時間攪拌した。反応液に 2 mol/L塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一(酢酸ェチル Z n—へキサン =1ノ 1および 2/1)にて精製し、化合物 1 6 8 (3.56 g, 25%)および化 合物 1 6 9 (1.77 g, 14%)を得た。
化合物 1 6 8
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) 6(ppm)： 1.16 (s， 9H), 2.23 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 11.3， 8.0 Hz, IH), 4.47 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, IH), 4.91 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.97 (d, J = 12.0 Hz, IH), 7.28-7.39 (m, 5H), 8.10 (br s, IH), 11.2 (br s, IH) AP-MS (m/z)： 446 (M+)
化合物 1 6 9
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) 6(ppm)： 2.01 (s， 3H)， 2.18 (s, 3H)， 3.95 (d, J = 14.3 Hz, IH), 4.45 (d, J = 14.3 Hz, IH), 4.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H)， 4.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H), 8.08 (br s, 1H), 11.6 (br s， 1H) AP-MS (m/z)： 404 (M+)
実施例 1 6 1 (化合物 1 7 0および化合物 1 7 1 )
工程 1 ： 2一アミノアセトフエノン塩酸塩 (1.00 g, 5.85 mmol)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、 トリエチルァミン (2.50 mL， 17.9 mmol)を加え、 室温で 10分 間攪拌した。 反応液を 0°Cに冷却した後、 クロ口エタンスルホニルクロリド (0.92 mL, 8.80 mmol)を加え、同温度で 15分間攪袢した。反応液に 2 mol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣に酢酸ェチルと n—へキ サンの混合溶媒を加えて結晶化し、 2— （ビニルスルホニルァミノ） ァセトフエ ノン (0.42 g, 32%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 5(ppm)： 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.42 (br s, 1H), 5.94 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.28 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (br dd, J = 16.2, 9.9 Hz, 1H), 7.52 (t， J = 7.5 Hz, 3H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (t， J = 5.1 Hz, 1H) AP-MS (m/z)： 225 (M+)
工程 2 ：上記で得られた 2— (ビニルスルホニルァミノ）ァセトフエノン (0.32 g, 1.42 mmol)とチォセミカルバジド塩酸塩 (0.27 g, 2.13 mmol)をメタノール (20 mL)に溶解した。 この溶液に濃塩酸 (2滴)を加え、 室温で 3時間攪拌した。反応液 を濃縮し、残渣に酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分液した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一(酢酸ェチル Z n—へキサン = 1/1)にて精製し、 2— （ビニルスルホニルァミノ） ァセトフエノ ン=チォセミカルバゾン (0.25 g, 58%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 4.10 (s, 2H), 5.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 6.25 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 16.8, 9.9 Hz, IH), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.42 (br s, IH), 7.52-7.53 (m, 3H)， 7.81 (br s， IH), 8.70 (m, IH)
AP-MS (m/z) ： 297 (M+) 工程 3 ：上記で得られた 2— (ビニルスルホニルァミツ） ァセトフエノン =チォ セミカルバゾン (0.25 g, 0.83 mmol)をァセトン（10 mL)に溶解し、 ピリジン (0.34 mL, 4.17 mmol). ピバロイルク口リド (0.31 mL, 2.50 mmol)を加え、 室温で 30分 間攪拌した。反応液に無水酢酸 (0.16 mL, 1.66 mmol)を加え、 さらに 3日間室温で 攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸ェチルと 2 mol/L塩酸を加えて分液した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一(酢酸ェチル / n -へキサン = 1/1)にて精製し、 化合物 1 7 0 (0.18 g, 52%)と化合物 1 7 1 (0.10 g, 26%)を得た。
化合物 1 7 0
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.27 (s， 9H)， 2.31 (s, 3H), 3.87 (dd, J =
13.4, 5.0 Hz, 1H)， 4.45 (dd, J = 13.4, 7.9 Hz, 1H)， 5.57 (br s, 1H), 5.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 16.5, 9.9 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 8.22 (br s, 1H)
AP-MS (m/z)： 424 (M+)
化合物 1 7 1
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.29 (s， 9H), 1.33 (s, 9H), 3.85 (dd, J =
13.5, 4.8 Hz, 1H)， 4.49 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 5.29 (br s， 1H), 5.93 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (br dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 8.06 (br s, 1H)
AP-MS (m/z)： 466 (M+)
実施例 1 6 2 (化合物 1 7 2 )
実施例 1 6 1の工程 3で得られた化合物 1 7 0 (0.05 g, 0.11 mmol)をァセトニ トリル (3 mL)に溶解し、 モルホリン (0.10 mL)を加え、 80°Cで 2時間攪拌した。反 応液を濃縮した後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ（クロ口ホルム Zメ 夕ノール = 10Ζ:ΐ)にて精製し、 化合物 1 7 2 (0.04 g， 77%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.27 (s， 9H), 2.33 (s， 3H), 2.42-2.45 (m, 4H), 2.78 (dquiu, J = 16.5, 6.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.65-3.68 (m, 4H)， 4.04 (dd, J 二 14.1, 4.8 Hz, IH), 4.55 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, IH), 5.73 (br s, IH), 7.30-7.38 (m, 5H), 8.05 (br s, IH)
AP-MS (m/z)： 511 (M+)
実施例 1 6 3 (化合物 1 7 3 )
実施例 1 6 2と同様にして、 実施例 1 6 1の工程 3で得られた化合物 1 Ί 0 (0.05 g, 0.11 mmol)および 70% ェチルァミン水溶液 (0.10 mL)から、 化合物 1 7 3 (0.03 g, 66%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.10 (t， J = 6.9 H.z, 3H)， 1.27 (s, 9H), 2.32 (s， 3H), 2.65 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.5 Hz, 1H)， 4.55 (d, J = 13.8 Hz, IH), 7.30-7.37 (m， 5H), 8.07 (br s, IH)
AP-MS (m/z)： 470 (M++1)
実施例 1 6 4 (化合物 1 7 4 )
実施例 1 6 2と同様にして、 実施例 1 6 1の工程 3で得られた化合物 1 7 0 (0.05 g, 0.11 mmol)および 2 mol/L ジメチルァミンのメ夕ノ一ル溶液 (0.10 mL) から、 化合物 1 7 4 (0.03 g, 67%)を得た。
Ή NME, (300 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.26 (s， 9H), 2.24 (s, 6H)， 2.31 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H)， 4.00 (d， J 二 13.5 Hz, IH), 4.56 (d, J = 13.5 Hz, IH), 6.00 (br s, IH), 7.31-7.36 (m, 5H)， 8.06 (br s, IH)
AP-MS (m/z)： 469 (M+)
実施例 1 6 5 (化合物 1 7 5 )
実施例 1 6 2と同様にして、 実施例 1 6 1の工程 3で得られた化合物 1 7 0 (0.05 g, 0.11 mmol)および 2—アミノエ夕ノ一ル (0.10 mL)から、 化合物 1 Ί 5 (0.03 g, 52%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) 8(ppm)： 1.26 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.65-2.78 (m, 2H), 3.08-3.30 (m, 4H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 13.5 Hz, IH), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, IH), 7.26-7.38 (m, 5H), 8.25 (br s' IH)
AP-MS (m/z)： 485 (M+)
実施例 1 6 6 (化合物 1 7 6 )
実施例 1 6 2と同様にして、 実施例 1 6 1の工程 3で得られた化合物 1 7 1 (0.05 g, 0.11 mmol)および 70% ェチルァミン水溶液 (0.10 mL)から化合物 1 7 6 (0.01 g， 26%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.18 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.63 (quin, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.73 (br q, J = 6.3 Hz, IH), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, IH), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, IH), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, IH), 5.85 (br s， IH), 7.27-7.35 (m, 5H), 8.02 (br s, IH)
AP-MS (m/z)： 512 (M++1)
実施例 1 6 7 (化合物 1 7 7 )
実施例 1 6 2と同様にして、 実施例 1 6 1の工程 3で得られた化合物 1 7 1 (0.05 g, 0.11 mmol)および 2 mol/L ジメチルァミンのメタノール溶液 (0.10 mL) から、 化合物 1 7 7 (0.02 g, 39%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ(ρριη)： 1.28 (s, 9H), 1.34 (s， 9H), 2.25 (s， 6H)， 2.73 (br q, J = 6.3 Hz, IH), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, IH), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H)， 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H)， 4.58 (d， J = 13.2 Hz, IH), 5.85 (br s， 1H)， 7.27-7.35 (m， 5H), 8.02 (br s, IH)
AP-MS (m/z)： 512 (M++1)
実施例 1 6 8 (化合物 1 7 8 )
実施例 1 1と同様にして、 実施例 9 8の工程 1で得られたカルボメトキシプロ ピオフエノン =チォセミカルバゾン (0.144 g, 0.543 mol)、 無水酢酸 (77 pL， 0.814 mmol)およぴピリジン (79 ^ , 0.977 mmol)から、 化合物 1 7 8 (64.0 mg, 38%)を 得た。
iH NMR (270 MHz,CDCl3) 5(ppm)： 2.13 (s, 3H), 2.20-2.70 (m, 4H), 3.61 (s， 3H)， 6.52 (br s， 2H)， 7.20-7.35 (m, 5H) 実施例 1 6 9 (化合物 1 7 9 )
実施例 1 5と同様にして、 実施例 1 6 8で得られた化合物 1 7 8 (0.0200 g, 0.0650 mol)、 ピバロイルク口リ ド（16 pL, 0.130 mmol)およびピリジン（15 L, 0.182 mmol)から、 化合物 1 7 9 (24.0 mg, 94%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.30 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 2.17-2.75 (m, 4H), 3.57 (s， 3H), 7.18-7.32 (m, 5H), 8.02 (br s， 1H)
AP-MS (m/z)： 390 (M"-l)
実施例 1 7 0 (化合物 1 8 0 )
実施例 9 3で得られた化合物 1 0 0 (304 mg, 0.0690 mmol)と塩化セリゥム七 水和物 (257 mg, 0.690 mmol)をメ夕ノ一ル (800 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナト リウム (522 mg, 13.8 mmol)を少しずつ加え、 室温で 20分間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮し、 lmol/L塩酸 (100 mL)を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 (クロ口ホルムノアセトン /酢酸ェチル / n—へキサン =9ノ1 にて精製し、 化合物 1 8 0 (217 mg, 85%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.14 (t， J = 7.0 Hz, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.44 (m, 1H)， 3.63 (m, 1H), 4.18 (br s, 2H), 4.51 (br s， 1H), 7.30 (m, 5H)
AP-MS (m/z)： 371 (M++1)
実施例 1 7 1 (化合物 1 8 1 )
実施例 1 5と同様にして、 実施例 1 Ί 0で得られた化合物 1 8 0 (100 mg, 0.270 mmol)、 ピリジン (65.4 L, 0.810 mmol)およびピバロイルクロリド (83.4 y , 0.676 mmol)から、 化合物 1 8 1 (87.3 mg, 71%)を得た。
AP-MS (m/z)： 455 (M++1)
実施例 1 7 2 (化合物 1 8 2 )
実施例 1 7 0で得られた化合物 1 8 0 (60.6 mg, 0.170 mmol)をジクロロメ夕 ンに溶解し、ピリジン (63.2 L, 0.788 mmol)と 5 —ブロモバレリルクロリド (23.0 VL, 0.172 mmol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に lmol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をジメチルスルホキシド (0.3 mL)に溶解し、 酢酸ナトリウム (58.7 mg)を加え、 100°Cで 5分間攪拌した。反応液に水 (20 mL)、 lmol/L塩酸（20 mL) を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を減圧留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィ一(ク口口ホルム/ァセトン Z酢酸ェチルズ n—へキサン -Θ,Ι/ΙΖΙ)にて精製し、 化合物 1 8 2 (42.5 mg, 45%)を得た。
AP-MS (m/z)： 453 (M++1)
実施例 1 7 3 (化合物 1 8 3 )
実施例 1 7 0で得られた化合物 1 8 0 (100 mg, 0.270 mmol)とピリジン (31.5 pL， 0.389 mmol)をジクロロメ夕ン (2 mL)に溶解し、 0°Cで 4—プロモブチリルク ロリド (37.5 0.324 mmol)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に lmol/L塩 酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣にメ夕ノール (20 mL)と炭酸力リゥム (1.0 を加え、室 温で 20分間激しく攪拌した。 反応液に水と lmol/L塩酸を加え、 クロ口ホルムで 抽出した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム ァセトン Z酢酸ェチル /n 一へキサン =9ノ にて精製し、 化合物 1 8 3 (27.6,mg, 37%)を得た。 Ή NMR (270 MHz, CDCls) 6(ppm)： 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.22 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.31-3.47 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.91-3.98 (m， 2H)， 5.0 (br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H)
AP-MS (m/z)： 437 (M- - 1)
実施例 1 7 4 (化合物 1 8 4 )
実施例 1 7 3と同様にして、 実施例 1 7 0で得られた化合物 1 8 0 (84.1 mg, 0.227 mmol)をピリジン (88.0 pL, 1.09 mmol)および 5—ブロモバレリルクロリ ド (121 v , 0.908 mmol)で処理した後、 メ夕ノールおよび炭酸力リゥム (1.0 g)で 処理することにより、 化合物 1 8 4 (89.1 mg， 81%)を得た。
AP-MS (m/z)： 485 (M++1)
実施例 1 7 5 (化合物 1 8 5 )
実施例 9 2の工程 3と同様にして、 3— （メチルスルホニルァミノ） プロピオ フエノン =チォセミカルバゾン（14.4 g, 47.9 mmol)、塩化プロピオニル (16.7 mL, 192 mmol)およびピリジン（18.6 mL, 230 mmol)から、化合物 1 8 5 (16.7 g, 85%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H)， 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 2.96 (s， 3H), 3.35 (m, 2H), 3.58 (m, IH), 4.55 (br s, IH), 7.20-7.35 (m， 5H), 8.01 (br s， IH)
実施例 1 7 6 (化合物 1 8 6)
実施例 1 Ί 0と同様にして、 実施例 1 7 5で得られた化合物 1 8 5 (16.7 g, 40.5 mmoDs 塩ィ匕セリゥム七水和物 (15.1 g, 40.5 mol)および水素化ホウ素ナトリ ゥム（12.8 g, 338 mol)から、 化合物 1 8 6 (11.7 g, 81%)を得た。
NMR (270 MHz, CDCI3) δ (ppm)： 1.13 (t, J = 8.7 Hz, 3H)， 2.61-2.71 (m, 3H), 2.97 (s， 3H), 3.27-3.47 (m, 2H)， 3.60-3.67 (m, IH), 4.21 (br s， 2H)， 4.65 (br s, IH), 7.26-7.36 (m, 5H)
実施例 1 7 7 (化合物 1 8 7 )
実施例 1 5と同様にして、 実施例 1 Ί 6で得られた化合物 1 8 6 (96.0 mg, 0.269 mmol). ピリジン (65.4 pL, 0.810 mmol)およびピバロイルクロリド (83.4 ]iL, 0.676 mmol)から、 化合物 1 8 7 (90.3 mg, 76%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 6(ppm)： 1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (s， 9H)， 2.66 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.61 (m, 1H)， 4.58 (br s， IH), 7.32 (m, 5H), 8.08 (br s, IH)
AP-MS (m/z)： 441 (M++1)
実施例 1 7 8 (化合物 1 8 8 )
実施例 1 7 2と同様にして、 実施例 1 Ί 6で得られた化合物 1 8 6 (100 mg, 0.221 mmol)、ピリジン (85 pL, 1.05 mmol), 4 -ブロモプチリルク口リド（110 ^ , 0.949 mmol)および炭酸力リゥム (1.0 g)から、化合物 1 8 8 (42.5 mg, 45%)を得た
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 6(ppm)： 1.14 (t, J 二 7.5 Hz, 3H), 2.19 (m, 2H)， 2.50-2.81 (m， 5H)， 2.96 (s, 3H), 3.35 (m, 2H)， 3.59 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 4.52 (br s， 1H), 7.20-7.34 (m, 5H)
AP-MS (m/z)： 424 (M"-l)
実施例 1 7 9 (化合物 1 8 9 )
実施例 1 7 2と同様にして、 実施例 1 7 6で得られた化合物 1 8 6 (60.6 mg, 0.170 mmol)、ピリジン (63.2 pL, 0.788 mmol)、 5 -プロモバレリルクロリド（110 pL， 0.949 mmol)および炭酸力リゥム（1.0 g)から、 化合物 1 8 9 (27.6 mg, 37%) を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.79- 1.99 (m, 4H), 2.54-2.75 (m, 5H), 2.96 (s. 3H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.83-3.95 (m, 2H), 4.36 (br s, 1H), 7.20-7.37 (m, 5H)
AP-MS (m/z)： 439 (M++1)
実施例 1 8 0 (化合物 1 9 0 )
実施例 1 7 0と同様にして、 実施例 9 8で得られた化合物 1 0 5 (1.01 g, 2.33 mmol)および水素化ホウ素ナトリウム (2.20 g, 58.2 mmol)から、 化合物 1 9 0 (86.5 mg, 0.248 mmol)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.30 (s, 9H), 2.37-2.46 (m, 1H)， 2.63-2.86 (m, 2H), 3.41-3.51 (m， 1H), 3.71 (s， 3H), 4.09 (br s, 2H), 7.22-7.43 (m, 5H) 実施例 1 8 1 (化合物 1 9 1 )
実施例 1 3 3と同様にして、 実施例 1 8 0で得られた化合物 1 9 0 (86.5 mg, 0.248 mmol)および 4—ブロモプチリルクロリド (57 pL， 0.495 mmol)から、 化合 物 1 9 1 (89.5 mg, 29%)を得た。
AP-MS (m/z)： 496 (M -1) 実施例 1 8 2 (化合物 1 9 2 )
実施例 1 8 1で得られた化合物 1 9 1 (89.5mg , 0.18mmol)を N， N—ジメチル ホルムアミド (2.0 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリゥム（14 mg, 0.359 mmol)を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸と水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一(酢酸ェチル /η—へキサン =2 1)にて精製し、 化合物 1 9 2 (30.2 mg, 40%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDC13) 5(ppm)： 1.36 (s, 9H), 2.17-2.42 (m， 3H)， 2.53-2.84 (m, 4H), 3.38-3.50 (s， 1H)， 3.72 (s， 3H), 3.97 (m, 2H), 7.22-7.39 (m， 5H) 実施例 1 8 3 (化合物 1 9 3 )
実施例 9 9と同様にして、 実施例 1 8 2で得られた化合物 1 9 2 (30.2 mg, 0.723 mmol)および水酸ィ匕ナトリウム (8.7 mg,0.217 mmol)から、 化合物 1 9 3 (21.7mg， 74%)を得た。
AP-MS (m/z)： 402 (M"-l)
実施例 1 8 4 (化合物 1 9 4 )
実施例 1 0 0と同様にして、 実施例 1 8 3で得られた化合物 1 9 3 (21.7mg, 0.054 mmol), ォキサリルクロリド (0.25 ml)および 2—アミノエ夕ノール (16 pL， 26.9 mmol)から、 化合物 1 9 4 (7.3 mg, 30%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCls) 5(ppm)： 1.34 (s， 9H)， 2.17-2.28 (m, 3H), 2.54-2.82 (m, 2H), 3.34-3.46(m, 3H), 3.72 (dd, J = 4.0， 6.0 Hz, 2H), 3.96 (br q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32-7.34 (m, 5H)
実施例 1 8 5 (化合物 1 9 5 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 2—ァセトキシ一 1—インダノン (4.1 g, 21.6 mmol)およびチォセミカルバジド塩酸塩 (3.0 g, 23.7 mmol)から、 2—ァ セトキシ一 1—ィンダノン=チォセミカルバゾン (3.23g, 57%)を得た。
工程 2 ：実施例 1の工程 2と同様にして、 上記で得られた 2—ァセトキシ— 1— ィンダノン=チォセミカルバゾン (335.5 mg, 1.27 mmol), ピリジン (13 mL)およ び無水酢酸 (136 pL, 1.53 mmol)から、 3—ァセチル一 5—アミノスピロ [ 1 , 3 , 4—チアジアゾリンー 2 , 1，一インダン] — 2，一ィルアセテート（187.4 mg, 48%)を得た。
工程 3 ：上記で得られた 3—ァセチルー 5—アミノスピロ [ 1 , 3， 4—チアジ ァゾリン一 2 , 1，一インダン] — 2，一ィルアセテート（163.8 mg)をジクロロメ夕 ン (2.0mL)に溶解し、ピリジン (520 6.44 mmol)とビバロイルク口リド (661 pL， 5.36mmol)を加え、 室温で 24時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一（クロロフオルム ^酢酸ェチル = 3/2)にて精製し、 ジァステレオ マ一混合物として化合物 1 9 5 (118.0 mg, 57%)を得た。
AP-MS (m/z)： 390 (M++1)
実施例 1 8 6 (化合物 1 9 6 )
実施例 1 8 5で得られた化合物 1 9 5 (90.3 mg, 0.233 mmol)を 10%アンモニ ァのメ夕ノール (4.8 mL)溶液に溶解し、室温で 6時間放置した。反応液を濃縮した 後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一(クロロフオルム Z酢酸ェチル = 3/¾にて精製し、 ジァステレオマ一混合物として化合物 1 9 6 (16.6 mg, 20%) を得た。
FAB-MS (m/z)： 348 (M++1)
実施例 1 8 7 (化合物 1 9 7 )
工程 1 ：実施例 1の工程 1と同様にして、 4—ァセトキシ一 1—ィンダノン (2.51 g, 13.2 mmol)およびチォセミカルバジド塩酸塩 (1.85 g, 14.5 mmol)から、 4—ァ セトキシ一 1—ィンダノン=チォセミカルバゾン （2.78 g, 80%)を得た。
工程 2 ：実施例 1 1と同様にして、 上記で得られた 4—ァセトキシ— 1一インダ ノン-チォセミカルバゾン（364.5 mg, 1.38 mmol)、 無水酢酸 (123 v , 1.38 mmol)およびピリジン (112 pL, 1.38 mmol)から、 化合物 1 9 7 (193.9 mg, 39%) を得た。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) 5(ppm)： 2.18 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.59-2.68 (m, IH), 2.76-2.86 (m, IH), 3.09-3.30 (m, 2H), 4.17 (br s， 2H), 6.99 (dd， J= 7.7, 1.5 Hz, IH), 7.31 (m, 2H)
実施例 1 8 8 (化合物 1 9 8 )
実施例 1 5と同様にして、 実施例 1 8 7で得られた化合物 1 9 7 (108.8 mg， 0.356 mmol)、 ピリジン (346 pL， 4.28mmol)およびビバロイルクロリ ド (439 pL, 3.56 mmol)から、 化合物 1 9 8 (l36mg, 98%)を得た。
Ή NMR (270 MHz, CDCI3) δ(ρριη)： 1.34 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.56-2.63 (m, IH), 2.79-2.92 (m, IH), 3.08-3.22 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, IH), 7.28-7.31 (m, 2H), 8.08 (br s, IH)
実施例 1 8 9 (化合物 1 9 9 )
実施例 1 8 6と同様にして、 実施例 1 8 8で得られた化合物 1 9 8 (83.1 mg,0.214 mmol)および 10%アンモニアのメ夕ノ一ル (4.2 mL)溶液から、化合物 1 9 9 (70.0 mg, 94%)を得た。
Ή NMR (300 MHz, CDCI3) 5(ppm)： 1.34 (s, 9H), 2.21 (s， 3H), 2.58-2.67 (m, IH), 2.81-2.91 (m, IH), 3.07-3.27 (m, 2H), 5.25 (br s, IH), 6.62 (d, J= 7.7 Hz, IH), 6.94 (d, J= 7.7 Hz, 1H)， 7.10 (t, J= 7.7 Hz, 1H)， 7.99 (br s, IH)
実施例 1 9 0 (錠剤）
常法により、 次の組球からなる錠剤を得る。
化合物 1 5mg
ラクトース 60mg
馬鈴薯デンプン 30mg
ポリビニルアルコール 2mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
夕一ル色素 産業上の利用可能性
本発明により、 ヒト悪性腫瘍、 例えば乳癌、 胃癌、 卵巣癌、 大腸癌、 肺癌、 脳 腫瘍、 喉頭癌、 血液系の癌、 膀胱癌および前立腺癌を含む尿生殖管の癌、 腎癌、 皮膚癌、 肝癌.、 脬癌、 子宮癌等の治療等に有用なチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩が提供される。 また、 チアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤が提供される。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 (I)
Figure imgf000132_0001
R1および R4は同一または異なって、
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もし くは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または 置換もしくは非置換のァリ一ル
を表し、
R2は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もし くは非置換のシクロアルキル、
-C(=W)R6 [式中、
Wは
酸素原子または硫黄原子
を表し、
K6は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは 非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシクロアルキ ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素
-NR7R8 (式中、
R7および は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシクロア ルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは を表すか、 または
R7と R8が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置 換の複素環基を形成する） 、
-O 9 (式中、
R9は
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシクロアルキルまた は置換もしくは非置換のァリ一ル
を表す） または
-SR10 (式中、
R10は
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のァリール を表す）
を表す] 、
-NRHR12 (式中、
R11および R12は同一または異なって、
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシクロアルキルま たは
-C(=0)R13 [式中、
R13は
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もし くは非置換の複素環基、
— NR7AR8A (式中、 R7Aおよび R8Aはそれそれ前記 R7およ び R8と同義である） または
-OR9A (式中、 R9Aは前記 R9と同義である）
を表す]
を表す } または
-S02R14 (式中、
R14は
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低
級ァルケニル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく を表す）
を表すか、 または
R1と R2が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形 成し、
R5は
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル キニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換 のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または置換もしく は非置換のァリール
を表すか、 または
R4と R5がー緖になって
- (CR28K29)mi - Q - (CR28AR29A)m2 - {式中、
Qは
単結合、 置換もしくは非置換のフエ二レンまたはシクロアルキレ ン を表し、
mlおよび m2は同一または異なって
0〜4の整数を表すが、 mlと m2は同時に 0とはならず、 R28、 R29、 R28Aおよび R29Aは同一または異なって、
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、
-OR30 [式中、
R30は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級アルケニル、
-CONR31R32 (式中、
R31および H32は同一または異なって、
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の ァリ一ル
を表す） 、
-S02NR33R34 (式中、
R33および R34は同一または異なって、
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の ァリ一ル
を表す） または .
-COR35 (式中、
R35は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の ァリール
を表す） を表す] 、
— NR36R37 [式中、
R36および R37は同一または異なって、
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、
-COR38 (式中、
R38は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の複素環基、 置換もしくは非置換のァリー ル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしく は非置換のァリ一ルォキシ、 ァミノ、 置換もしくは非置 換の低級アルキルァミノ、 置換もしくは非置換のジ低級 アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のァリール ァミノ
を表す） または
-S02R39 (式中、
R39は
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換の複素環基または置換もしくは非置換のァリ一ル を表す）
を表す] または
-CO2R40 (式中、
R40は
水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換も しくは非置換のァリール
を表す）
を表し、
または m2が 2以上の整数であるとき、 それそれの R28、 R29、 R28A および R29Aは同一でも異なっていてもよく、 隣接するふたつの炭素
原子に結合する R28、 R29、 R28Aおよび R29Aはそれそれ一緒になつて
結合を形成してもよい } を表し、
R3は
水素原子または
- C(=WA)R6A (式中、 WAおよび R6Aはそれそれ前記 Wおよび R6と同義であ る）
を表す >
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する抗腫瘍剤。
2. R4が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシクロ アルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のァリ一ル であり、 R5が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の複素 環基または置換もしくは非置換のァリ一ルであるか、 または R4と R5がー緖に なって一 (CR2 29)ML— Q—(CR28AR29A)M2—を表す請求の範囲 1記載の抗腫癟剤。
3. R5が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシ クロアルキルである請求の範囲 1記載の抗腫瘍剤。
4. が置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環 基である請求の範囲 1または 2記載の抗腫瘍剤。
5. R5が置換もしくは非置換のフヱニルまたは置換もしくは非置換のチェ二 ルである請求の範囲 1または 2記載の抗腫瘍剤。
6. R4が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲 1〜5のいずれ かに記載の抗腫瘍剤。
7. R4と R5が一緒になつて— (CR28R29)mi— Q— (CR28AR29A)m2—を表す請求 の範囲 1記載の抗腫瘍剤。
8. R4と R5がー緖になって— (CH2)mi— Q-(CH2)m2—である請求の範囲 1記 載の抗腫瘍剤。
9. Qが置換もしくは非置換のフエ二レンである請求の範囲 7または 8記載 の抗腫瘍剤。
10. Riが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範 囲 1〜9のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
11. R1が水素原子である請求の範囲 1〜9のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
12. R2が— C(=W)R6である請求の範囲 1~11のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
13. R6が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシ クロアルキルである請求の範囲 12記載の抗腫瘍剤。
14. Wが酸素原子である請求の範囲 12または 13記載の抗腫瘍剤。
15. Riと R2が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素 環基を形成する請求の範囲 1〜9のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
16. R3が— C(=WA)R6Aである請求の範囲 〜;^のいずれかに記載の抗腫瘍 剤。
17. R6Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の シクロアルキルである請求の範囲 16記載の抗腫瘍剤。
18. RSAが低級アルキルである請求の範囲 16記載の抗腫瘍剤。
19. WAが酸素原子である請求の範囲 16〜： 18のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
20. —般式 (IA)
3A
Figure imgf000138_0001
( IA )
{式中、 R1A、 R2A、 R3A、 R4Aおよび R5Aはそれぞれ前記 Rl、 R2、 R3、 R4および R5 と同義であるが、
R2Aと R3Aが同一で— CONHR8B (式中、 R8Bは置換もしくは非置換の低級アルキル または置換もしくは非置換のァリールを表す） であり、 かつ
(i) R4Aが水素原子であるとき、 または
Oi) R4Aまたは R5Aの一方が置換もしくは非置換の低級アルキルであ
るとき、
R4Aまたは R5Aの他方は置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換
もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級
アルキニルのみを表す
[ただし
(a) R1A、 R2Aおよび R3Aが水素原子であり、 かつ
R4Aまたは R5Aの一方がメチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方はフエニル、 4—ニトロフエニル、 4一アミ ノフエニル、 4—ブロモフエニル、 3—ニトロフエニルまたは
4—メトキシ一 3—ニトロフエニルではなく、
(b) R1Aおよび R2Aが水素原子であり、 R3Aがァセチルであり、
( かつ R4Aまたは の一方がメチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方はメチル、 ェチル、 フエニル、 4ーメトキ
シフエニル、 2—ナフチルスルホニルメチル、 4—プロモフエ二 ルスルホニルメチルまたは 4ークロロフェニルスルホニルメ
チルではなく、
ϋ) かつ： R4Aが水素原子であるとき、
R5Aはフエニル、 4—ニトロフエニル、 4—クロ口フエニル、
4—メトキシフエ二ル、 4ージメチルァミノフエニルまたはピリ ジルではなく、
(C) H1Aが水素原子であり、 R2Aおよび R3Aがァセチルであり、
d) かつ R4Aまたは R5Aの一方がメチルであるとき、 R4Aまたは R5Aの他方はメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 へキシル、 ベプチル、 フエニル、 ベンジル、 ァセチルメチル、 tert—ブトキシカルボニルメチル、 ェトキシカルポニルメチル、 4一プロモフエニルスルホニルメチル、 4一ブロモフエニルスル ホニルェチル、 4一クロ口フエニルスルホニルメチル、
3 , 4—ジクロ口フエニルスルホニルメチル、 3， 4—ジクロロ フエニルスルホニルェチル、 3 , 4—ジメチルフエニルスルホニ ルメチル、 フエニルスルホニルメチル、 4—メチルフエニルスル ホニルメチル、 4一メチルフエニルスルホニルェチル、 4— (ァ セチルァミノ） フエニルスルホニルェチル、 2— （4一ブロモフエ ニルスルホニル） 一 2—フエニルェチル、 2— ( 4—メチルフエ 二ルチオ） 一 2—フエニルェチル、 2—ナフチルスルホニルェチ ル、 2—ナフチルスルホニルメチル、 フエネチル、 3—ベンゾィ ルォキシフエニル、 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3— ィル、 2—フリル、 5—ニトロ _ 2—フリル、 5 _メチル—2— フリル、 2—チェニル、 5—クロ口— 2—チェニル、 3—ァセト キシフエニル、 3 _ニトロフエニル、 4—ニトロフエニル、 4—フルオロフェニル、 3—ァセチルァミノフエニル、 4ーメト キシフエニル、 3—メトキシフエニル、 4一ェチルフエニル、 4—メチルフエニル、 4—ブロモフエニル、 4一ノニルォキシ フエニル、 4—フエニルフエニル、 3 , 4—ジメトキシフエ二ル、 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル、 4一 （ベンゾイミダゾ一 ルー 2—ィルァミノ） フエニル、 4— ( 1—メチルベンゾイミダ ゾ一ル一 2—ィルァミノ） フエニル、 3—ピリジル、 2 _ナフチ ル、 2—ァセチルァミノ一 4—ァセチル一 1 , 3 , 4—チアジア ゾリンー 5—ィルまたは 4—ァセチルァミノフエニルスルホニ ルメチルではなく、 Gi) かつ R4Aまたは R5Aの一方がフェニルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方はフエニル、 4—メトキシフエ二ル、 3， 4—ジメトキシフエニル、 4—ニトロフエニル、 エトキシカ ルボニルメチル、 イソブチル、 sec—プチル、 n—ブチルまたは ァセチルァミノメチルではなく、
(iii) かつ R4Aまたは R5Aの一方が 2—ァセトキシフエ二ルであると ぎ、
： R4Aまたは R5Aの他方は 2—フ工ニルェテニルではなく、
(ίν) かつ R4Aが水素原子または 4ーメトキシフエニルであるとき、
R5Aは 4ーメトキシフエ二ルではなく、
(V) かつ R4Aが水素原子であるとき、
R5Aはフエニル、 4—ニトロフエニル、 4 _クロ口フエニル、
4—ジメチルァミノフエニルまたはピリジルではなく、
(vi) かつ: R4Aと R5Aがー緖になって _(CH2)ml— Q— (CH2)m2_ (式 中、 ml、 m2および Qはそれそれ前記と同義である） を表すとき、
Qが単結合でありかつ mlと m2の合計が 5であることはなく、 (νϋ) かつ R4Aまたは R5Aの一方が 1， 2， 3—トリァセトキシプロ ピルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方は 3， 4—ジヒドロ一 3—ォキソ一 2—キ ノキサリニルではなく、
(viii) かつ R4Aまたは R5Aの一方がェチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方はェチルではなく、
(d) R1Aおよび R4Aが水素原子であり、 かつ
(i) R2Aおよび R3Aが同一でプロピオニルまたはべンゾィルであると き、 または
i) R2Aがプロピオニルで R3Aがァセチルであるとき、
R5Aはフエニルではなく、 (β)： R1Aおよび R3Aが水素原子であり、
R2Aがァセチルであり、 かつ
R4Aまたは R5Aの一方がメチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方はフエニルまたは 3 , 4—ジクロロフエ二 ルスルホニルェチルではなく、
(£) R1Aがフェニルであり、 R2Aおよび R3Aがァセチルであり、
( かつ R4Aまたは の一方がメチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方は 4ーァセトキシー 6—メチル一 2—ォキ ソ一 2 H—ピラン一 3—ィルまたは 2—ォキソ一 2 H _ 1—ベ ンゾピラン一 3—ィルではなく、
(ii) かつ R4Aがフエニルであるとき、
RSAはフエニルではなく、
(g) R1Aがメチルであり、 R2Aおよび R3Aがァセチルであり、
G) かつ R4Aが水素原子であるとき、
R5Aはフエニルではなく、 '
(ii) かつ R4Aまたは R5Aの一方がメチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方はエトキシカルボニルェチルまたはェトキ シカルボニルプロピルではなく、
(h) R1A、； R2Aおよび R4Aがメチルであり、 かつ
R5Aがピリジルであるとき、
R3Aは一 CORC (式中、 RCはメチル、 クロロメチル、 メトキシ、 エトキシカルボニルメチルまたはエトキシカルボニルェテニル を表す） ではなく、
(j) R1Aまたは R2Aの一方が水素原子であり、
R1Aまたは R2Aの他方がェチルであり、 かつ
H3Aが水素原子またはァセチルであるとき、
R4Aおよび H5Aは同時にメチルではなく、 (k) R1Aが 4—クロロフェニルであり、
R2Aが水素原子であり、 かつ
R4Aまたは R5Aの一方がメチルであるとき、
R4Aまたは R5Aの他方は （ 1—メチルベンゾィミダゾールー 2— ィルァミノ） フエニルではなく、 かつ
R3Aはァセチルではなく、 '
(m) R1Aがフエニル、 4 _クロ口フエニル、 4—メチルフエニルまた は 4ーメ トキシフエニルであり、
R2Aが水素原子であり、 かつ
R4Aおよび R5Aがメチルであるとき、
3Aはァセチル、 4 _クロロフエノキシァセチル、 2—クロ口フエ ノキシァセチル、 3ーメチルフエノキシァセチルまたはフエニル ァミノカルボニルではなく、
(n) R2Aおよび R3Aがァセチルであり、
R4Aまたは R5Aの一方がメチルであり、
(X) かつ R4Aまたは R5Aの他方が 1 H—ベンゾトリァゾール— 1一 ィルメチルであるとき、
R1Aはシクロへキシル、 ベンジル、 フエニル、 2—メチルフエ二 ルまたは 4—メトキシフエ二ルではなく、
(ϋ) かつ R4Aまたは R5Aの他方が 2—メチルベンゾイミダゾ一ル一
1ーィルメチルまたは 2—ェチルベンゾィミダゾ一ルー 1—ィル メチルであるとき、
R1Aはシクロへキシル、 フエニルまたは 4—プロモフエ二ルでは なく、
(o) R1Aが水素原子であり、
R2Aがァセチルであり、 かつ
R4Aおよび R5Aがメチルであるとき、 R3Aはべンゾィルではなく、
(p) R1Aまたは R2Aの一方が水素原子であり、
R1Aまたは R2Aの他方がメチルであり、 かつ
R4Aおよび R5Aがともにメチルまたはェチルであるとき、
R3Aはァセチル、 ベンゾィル、 ビバロイル、 3—ニトロべンゾィ
ル、 2—フルォ口べンゾィル、 4一フルォ口べンゾィル、 2—ト リフルォロメチルベンゾィルまたは 3 _トリフルォロメチルべ
ンゾィルではなく、
(q) RiAがメチルであり、
R2Aがメチルァミノカルボニルであり、 かつ
R4Aおよぴ R5Aがともにメチルまたはェチルであるとき、
R3Aはァセチル、 ベンゾィル、 ビバロイル、 2—フルォロベンゾ
ィル、 4—フルォロベンゾィル、 2—トリフルォロメチルベンゾ ィル、 3—トリフルォロメチルベンゾィルまたは 4一トリフルォ ロメチルベンゾィルではない] } で表されるチアジアゾリン誘導体または その薬理学的に許容される塩。
21. R4Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルであり、 R5Aが置換もし くは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換の複素環基または置換もしく は非置換のァリールであるか、 または R4Aと R5Aがー緖になって—(CR28R29)mi -Q-(CR28AR29A)m2- (式中、 R28、 R29、 R28A、 R29A、 ml, m2および Qはそれ それ前記と同義である） を表す請求の範囲 20記載のチアジアゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
22. が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシク 口アルキルである請求の範囲 20記載の抗腫瘍剤。
23. R5Aが置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素 環基である請求の範囲 20または 21記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
24. R5Aが置換もしくは非置換のフエニルまたは置換もしくは非置換のチェ ニルである請求の範囲 20または 21記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。 .
25. R4 が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲 20〜24の いずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
26. R4Aが置換低級アルキルである請求の範囲 20〜24のいずれかに記載の チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
27. R4Aと R5Aがー緖になって一 (CR28R29)ml-Q— (CR28AR29A)m2— (式中、 R28、 R29、 R28A、 R29A、 ml, m2および Qはそれそれ前記と同義である） を表す 請求の範囲 20記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
28. R4Aと R5Aがー緖になって— (CH2)ml_Q— (CH2)m2— （式中、 ml、 m2 および Qはそれそれ前記と同義である） を表す請求の範囲 20記載のチアジアゾ リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
29. Qが置換もしくは非置換のフエニレンである請求の範囲 27または 28記 載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
30. RiAが水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の 範囲 20〜29のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
31. H1Aが水素原子である請求の範囲 20〜29のいずれかに記載のチアジア ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
32. R2Aが— C(=W)R6 (式中、 Wおよび R6は前記と同義である） であるる 請求の範囲 20〜31のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
33. R6が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のシ クロアルキルである請求の範囲 32記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
34. Wが酸素原子である請求の範囲 32または 33記載のチアジアゾリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
35. R1Aと R2Aが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複 素環基を形成する請求の範囲 20〜29のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
36. R3Aが一 C(=WA)R6A (式中、 WAおよび R6Aは前記と同義である）である 請求の範囲 20〜35のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
37. βΑが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の シクロアルキルである請求の範囲 36記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬 理学的に許容される塩。
38. R6Aが低級アルキルである請求の範囲 36記載のチアジアゾリン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
39. WAが酸素原子である請求の範囲 36〜38のいずれかに記載のチアジアゾ リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
40. 請求の範囲 20〜39のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
41. 請求の範囲 20〜39のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
42. 抗腫癟剤の製造のための請求の範囲 20〜39のいずれかに記載のチアジ ァゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
43. 請求の範囲 20〜39のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療 方法。
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