CN101193878A - 实体肿瘤治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有用通式(I)[式中，n表示1～3的整数，R1表示氢原子，R2表示低级烷基和R1与R2相连表示亚烷基，R3表示低级烷基，R4表示NHSO2R6 (式中，R6表示羟基等)等，R5表示芳基]所示的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐的实体肿瘤治疗和/或预防剂。

Description

实体肿瘤治疗剂
技术领域
本发明涉及一种实体肿瘤的治疗和/或预防剂，和用作实体肿瘤的治疗和/或预防剂的光学活性噻二唑啉衍生物。
背景技术
在癌症的化学疗法中，使用紫杉烷、长春生物碱等微小管作用药、拓扑异构酶抑制剂、烷基化剂等各种抗肿瘤剂。这些抗肿瘤剂具有适应癌症肿瘤有限、确认存在骨髓毒性和神经障碍等副作用、出现耐药性肿瘤等各种问题[Nature Reviews Cancer，第3卷，p502(2003年)]。
近年来，报告了对特定癌症种类显示出有效性的分子标的型抗肿瘤剂。作为拓扑异构酶抑制剂的伊马替尼和吉非替尼对已有抗肿瘤剂无效的慢性骨髓白血病或非小细胞癌，也显示出有效性。然而，显示出有效性的癌症种类是有限的，且还报道了确认获得抵抗性的病例。[Nature Reviews Drug Discovery，第3卷、p1001(2004年)]。因此，要求改善该问题的新抗肿瘤剂。
另一方面，M期动力蛋白是关于M期纺锤体的蛋白质，在细胞周期的M期进行中承担必须的任务。已知该M期动力蛋白之一的M期动力蛋白Eg5是同(homo)四聚体的双极性分子，涉及通过将2个通向的微小管交联而向“+”(正)端方向移动，在反向平行的2个微小管之间引起滑动，使微小管的“-”(负)端之间远离，从而使纺锤体极分离，形成双极性纺锤体结构[Cell，第83卷，p1159(1995年)，J.Cell.Biol.，第150卷，p975(2000年)，实验医学，第17卷，p439(1999年)]。因此，认为Eg5的抑制剂有希望作为涉及细胞增殖疾病的治疗剂[WO2001/98278、WO2002/56880、WO2002/57244、Trends in Cell Biology，第12卷，p585(2002年)、]，作为Eg5抑制剂，已知例如喹唑啉-4-酮衍生物(WO2001/30768、WO2003/039460等)、三苯基甲烷衍生物(WO2002/56880)、噻二唑啉衍生物(参见专利文献1～3)等。
此外，已知在2位具有低级链烷酰基氨基、在4位具有链烷酰基、在5位具有取代或非取代的芳基和低级烷基的噻二唑啉衍生物(参见非专利文献1～#)。此外，已知作为抗肿瘤剂有用的噻二唑啉衍生物(参见专利文献2～4)。例如，下式(P)～(U)表示的化合物等已知能抑制大肠癌细胞的增殖(参见专利文献4)。
化学式1
Figure S2006800167978D00021
专利文献1：WO2004/092147公开文本
专利文献2：WO2004/111023公开文本
专利文献3：WO2004/111024公开文本
专利文献3：WO2003/051854公开文本
非专利文献1：J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1982年，p901
非专利文献2：Arch.Pharm.Res.，2002年，第25卷，p250
非专利文献3：CAS REGISTRY Database[作为化学图书馆登记的(登记号：352225-16-2、332389-23-8、332389-24-9、332389-25-0、443105-83-7、443105-73-5、443105-51-9、443105-46-2、443105-41-7、443105-34-8、443105-88-2、443105-78-0、443105-56-4、432536-58-8)]。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的是提供一种含有噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的实体肿瘤(例如肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤等胸部肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌等消化器官肿瘤、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肉肿瘤等女性性器官肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌等男性性器官肿瘤、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌等泌尿器官肿瘤、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞瘤等脑神经肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌等头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤等)的治疗和/或预防剂，作为实体肿瘤(例如肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤等胸部肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌等消化器官的肿瘤、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肌瘤等女性性器官的肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌等男性性器官肿瘤、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌等泌尿器官的肿瘤、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤等脑神经肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌等头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤等)的治疗和/或预防剂而有用的光学活性噻二唑啉衍生物等。
用于解决问题的方法
本发明涉及以下的(1)～(44)。
(1)一种含有用通式(I)所示的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐的实体肿瘤的治疗和/或预防剂。
化学式2
{式中，n表示1～3的整数，R1表示氢原子，R2表示低级烷基，或者R1、R2相连表示亚烷基，R3表示低级烷基，R4表示氢原子、NHSOR6(式中，R6表示选自羟基、低级烷氧基、氨基、羟基氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、N-羟基-低级烷基氨基、氨基取代的低级烷基硫基、低级烷基氨基取代的低级烷基硫基和二低级烷基氨基取代的低级烷基硫基中的具有1～2个取代基的低级烷基或低级链烯基)、NHR7[式中，R7表示选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基中的具有1～2个取代基的低级烷基、COR8(式中，R8表示选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、苯基、羟基苯基、咪唑基、胍基、甲基硫基和低级烷氧基羰基氨基中的具有1～2个取代基的低级烷基、低级烷氧基羰基或用氧基取代的含氮脂肪族杂环基或低级烷氧基)或氢原子]或CONHR9(式中，R9表示选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基中的具有1～2个取代基的低级烷基)、R5表示选自卤素、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基和羧基中的具有1～3个取代基的芳基}。
(2)如(1)所述的治疗和/或预防剂，其中，R5是苯基。
(3)如(1)或(2)所述的治疗和/或预防剂，其中，R3是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
(4)如(1)～(3)中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，R1是氢原子。
(5)如(1)～(4)中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，R2是甲基或叔丁基。
(6)如(1)～(3)中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，R1、R2相连表示三亚甲基或四亚甲基。
(7)如(1)～(6)中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，R4是NHSO2R6(式中，R6与上述定义相同)。
(8)如(1)～(6)中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，R4是CONHR9(式中，R9与上述定义相同)。
(9)如(1)～(8)中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，n为1或2。
(10)如(1)～(9)中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，实体肿瘤是选自胸部肿瘤、消化器官肿瘤、女性性器官肿瘤、男性性器官肿瘤、泌尿器官肿瘤、脑神经肿瘤、头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
(11)如(1)～(9)中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，实体肿瘤是选自肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肉肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
(12)一种由相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值的通式(II)表示的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐。
化学式3
Figure S2006800167978D00051
[式中、R1、R2、R3、R5和n分别与上述定义相同，R4A是NHSOR6(R6与上述定义相同)、NHR7A(R7A表示选自氢原子、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基和[二低级烷基氨基中的具有1～2个取代基的低级烷基)或CONHR9(式中，R9与上述定义相同)]。
(13)如(12)所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R5是苯基。
(14)如(12)或(13)所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R3是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
(15)如(12)～(14)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R1是氢原子。
(16)如(12)～(15)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R2是甲基或叔丁基。
(17)如(12)～(14)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R1、R2相连表示三亚甲基或四亚甲基。
(18)如(12)～(17)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R4A是NHSO2R6(式中，R6与上述定义相同)。
(19)如(12)～(17)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R4A是CONHR9(式中，R9与上述定义相同)。
(20)如(12)～(19)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，n为1或2。
(21)如(12)所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，通式(II)表示的噻二唑啉衍生物是由下式(a)～(q)中任一项表示的噻二唑啉衍生物。
化学式4
(22)一种含有如(12)～(21)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐的医药。
(23)一种含有如(12)～(21)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐的M期动力蛋白(Eg5)抑制剂。
(24)一种含有如(12)～(21)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐的实体肿瘤的治疗和/或预防剂。
(25)如(24)所述的治疗和/或预防剂，其中，实体肿瘤是选自胸部肿瘤、消化器官肿瘤、女性性器官肿瘤、男性性器官肿瘤、泌尿器官肿瘤、脑神经肿瘤、头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
(26)如(24)所述的治疗和/或预防剂，其中，实体肿瘤是选自肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤、大肠癌、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肉肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
(27)一种制造方法，其是(1)所述的噻二唑啉衍生物或其盐中，R1是氢原子，R2与R3是相同的低级烷基，R4是叔丁氧羰基氨基的通式(IA)表示的噻二唑啉衍生物或其盐的制造方法，
化学式5
Figure S2006800167978D00071
(式中，n、R3和R5分别与上述定义相同)
包括：(1)使通式(X)
化学式6
Figure S2006800167978D00072
(式中，n、R5分别与上述定义相同)
表示的化合物或其盐在包含选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的碱的水溶液存在下，在非亲水性溶剂中，与二叔丁基二碳酸酯反应，从而获得通式(XI)表示的化合物的工序、
化学式7
Figure S2006800167978D00081
(式中，n、R5分别与上述定义相同)
(2)使上述通式(XI)表示的化合物在盐酸的存在下，在选自甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的溶剂中，或在上述溶剂与水的混合溶剂中，与氨基硫脲反应，从而获得通式(XII)表示的化合物的工序、
化学式8
Figure S2006800167978D00082
(式中，n、R5分别与上述定义相同)
和(3)使上式(XII)表示的化合物在碱的存在下，在亲水性溶剂中与R3COX(式中，X表示卤素，R3和与上述定义相同)或(R3CO)2O(式中，R3与上述定义相同)反应的工序。
(28)一种制造方法，其是(1)或(12)所述的噻二唑啉衍生物或其盐中，R1是氢原子，R2与R3是相同的低级烷基，R4是氨基的通式(IB)或(IIB)
化学式9
Figure S2006800167978D00083
(式中，n、R3和R5分别与上述定义相同)
表示的噻二唑啉衍生物或其盐的制造方法，包括：使(27)所述的通式(IA)表示的噻二唑啉衍生物或其盐在氯化氢的存在下，在选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇和二烷中的溶剂中处理的工序。
(29)一种制造方法，其是(12)所述的噻二唑啉衍生物或其盐中，R1是氢原子，R2与R3是相同的低级烷基，R4A是氨基的通式(IIB)表示的噻二唑啉衍生物或其盐的制造方法，
化学式10
Figure S2006800167978D00091
(式中，n、R3和R5分别与上述定义相同)
包括：(1)使(27)所述的通式(IA)表示的噻二唑啉衍生物或其盐在高效液相色谱中进行光学拆分的工序、和(2)在氯化氢的存在下，在选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇和二烷中的溶剂中处理的工序。
(30)一种制造方法，其是(1)～(5)、(7)、(9)、(12)～(16)、(18)、(20)～(21)的任一项所述的噻二唑啉衍生物中，R1是氢原子，R2与R3是相同的低级烷基，R4或R4A是NHSO2R6(式中，R6与上述定义相同)、NHR7(式中，R7与上述定义相同)的通式(IC)或(IIC)
化学式11
Figure S2006800167978D00092
[式中，n、R1、R3和R5分别与上述定义相同，R4B是NHSO2R6(式中，R6与上述定义相同)或NHR7(式中，R7与上述定义相同)]
表示的噻二唑啉衍生物或其盐的制造方法，其特征在于，使用(28)或(29)所述的通式(IB)或(IIB)表示的噻二唑啉衍生物或其盐。
(31)一种实体肿瘤的治疗和/或预防方法，包括将有效量的如(1)～(9)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学可接受的盐给药。
(32)如(31)所述的方法，其中，实体肿瘤是选自胸部肿瘤、消化器官肿瘤、女性性器官肿瘤、男性性器官肿瘤、泌尿器官肿瘤、脑神经肿瘤、头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
(33)如(31)所述的方法，其中，实体肿瘤是选自肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肌瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
(34)一种M期动力蛋白(Eg5)抑制方法，包括将有效量的如(12)～(21)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学可接受的盐给药。
(35)一种实体肿瘤的治疗和/或预防方法，包括将有效量的如(12)～(21)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学可接受的盐给药。
(36)如(35)所述的方法，其中，实体肿瘤是选自胸部肿瘤、消化器官肿瘤、女性性器官肿瘤、男性性器官肿瘤、泌尿器官肿瘤、脑神经肿瘤、头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
(37)如(35)所述的方法，其中，实体肿瘤是选自肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤、大肠癌、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肉肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
(38)如(1)～(9)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学可接受的盐的用途，其用于实体肿瘤的治疗和/或预防剂的制造。
(39)如(38)所述的用途，其中，实体肿瘤是选自胸部肿瘤、消化器官肿瘤、女性性器官肿瘤、男性性器官肿瘤、泌尿器官肿瘤、脑神经肿瘤、头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
(40)如(38)所述的用途，其中，实体肿瘤是选自肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肉肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
(41)如(12)～(21)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学可接受的盐的用途，其用于制造M期动力蛋白(Eg5)抑制剂。
(42)如(12)～(21)中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学可接受的盐用途，其用于制造实体肿瘤的治疗和/或预防剂。
(43)如(42)所述的用途，其中，实体肿瘤是选自胸部肿瘤、消化器官肿瘤、女性性器官肿瘤、男性性器官肿瘤、泌尿器官肿瘤、脑神经肿瘤、头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
(44)如(42)所述的用途，其中，实体肿瘤是选自肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤、大肠癌、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肉肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
发明效果
根据本发明，可以提供一种含有噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的实体肿瘤(例如肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤等胸部肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌等消化器官肿瘤、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肉肿瘤等女性性器官肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌等男性性器官肿瘤、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌等泌尿器官肿瘤、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤等脑神经肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌等头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤等)的治疗和/或预防剂，用作实体肿瘤(例如肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤等胸部肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌等消化器官的肿瘤、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肉肿瘤等女性性器官的肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌等肿瘤、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌等泌尿器官的肿瘤、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤等脑神经肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌等头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤等)的治疗和/或预防剂的光学活性噻二唑啉衍生物等。
具体实施方式
以下，将通式(I)表示的化合物和通式(II)表示的化合物分别称为化合物(I)和化合物(II)。对其它式编号的化合物也一样。
在通式(I)和通式(II)的各基团的定义中，
(i)作为低级烷氧基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、N-羟基-低级烷基氨基、低级烷基氨基取代低级烷基硫基和二低级烷基氨基取代低级烷基硫基中的低级烷基部分，可以列举例如直链或支链状的碳原子数为1～10的烷基，更具体地说，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。二低级烷基氨基和二低级烷基氨基取代低级烷基硫基的2个低级烷基部分可以相同，也可以不同。
(ii)作为低级链烯基，可以列举例如直链或支链状的碳原子数为2～10的链烯基，更具体地说，可以列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
(iii)作为芳基，可以列举例如碳原子数为6～14的芳基，更具体地说，可以列举苯基、萘基。
(iv)作为亚烷基，可以列举例如直链或支链支链状的碳原子数为1～10的亚烷基，更具体地说，可以列举亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基、八亚甲基、九亚甲基、十亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基、二甲基亚乙基等。
(v)作为含氮脂肪族杂环基，可以列举例如含有至少1个氮原子的5员或6员单环性的杂环基、3～8员环缩合的二环或三环性，含有至少1个氮原子的缩环性脂肪族杂环基等，更具体地说，，可以列举环氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、全氢氮杂鎓基、全氢偶氮定基(パ-ヒドロアゾシニル)、咪唑啉基、吡唑烷基、胡椒嗪基、吗啉子基、吗啉基、硫代吗啉子基、硫代吗啉基、硫代胡椒嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基等。
(vi)卤素是指氟、氯、溴、碘各原子。
(vii)氨基取代低级烷基硫基、低级烷基氨基取代低级烷基硫基和二低级烷基氨基取代低级烷基硫基中的亚烷基部分与上述(iv)的亚烷基定义相同。
在化合物(I)或(II)的各基团中，
作为R1，优选列举氢原子。
作为R2，优选列举甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，更优选列举甲基、叔丁基等。
作为R1、R2相连表示的亚烷基，优选三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基等。
作为R3，优选列举甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，更优选列举甲基、乙基、异丙基、叔丁基等。
作为R4，优选列举NHSO2R6B[式中，R6B表示甲基、乙基、丙基、乙烯基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、1-(甲基氨基)乙基、2-(甲基氨基)乙基、1-(甲基氨基)丙基、2-(甲基氨基)丙基、3-(甲基氨基)丙基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、1-(二甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)丙基、3-(二甲基氨基)丙基、乙基氨基甲基、1-(乙基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、1-(乙基氨基)丙基、2-(乙基氨基)丙基、3-(乙基氨基)丙基、二乙基氨基甲基、1-(二乙基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、1-(二乙基氨基)丙基、2-(二乙基氨基)丙基、3-(二乙基氨基)丙基、丙基氨基甲基、2-(丙基氨基)乙基、3-(丙基氨基)丙基、异丙基氨基甲基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基、乙烯基、氨基甲基硫代甲基、氨基乙基硫代甲基、甲基氨基甲基硫代甲基、二甲基氨基乙基硫代甲基、氨基甲基硫代乙基、氨基乙基硫代乙基、甲基氨基甲基硫代乙基、甲基氨基乙基硫代乙基、二甲基氨基甲基硫代乙基、二甲基氨基乙基硫代乙基、氨基甲基硫代丙基、氨基乙基硫代丙基等]、NHR7B[式中，R7B表示氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、1-(甲基氨基)乙基、2-(甲基氨基)乙基、1-(甲基氨基)丙基、2-(甲基氨基)丙基、3-(甲基氨基)丙基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、1-(二甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)丙基、3-(二甲基氨基)丙基、乙基氨基甲基、1-(乙基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、1-(乙基氨基)丙基、2-(乙基氨基)丙基、3-(乙基氨基)丙基、二乙基氨基甲基、1-(二乙基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、1-(二乙基氨基)丙基、2-(二乙基氨基)丙基、3-(二乙基氨基)丙基、丙基氨基甲基、2-(丙基氨基)乙基、3-(丙基氨基)丙基、异丙基氨基甲基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基等]、NHCOR8B(式中，R8B表示甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基丙基、二甲基氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙基、氨基丙基、甲基氨基丙基、二甲基氨基丙基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、CONHR9B[式中，R9B表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-羟基-正丁基、3-羟基-正丁基、4-羟基-正丁基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基、2-羟基-1-甲基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、甲基氨基甲基、1-(甲基氨基)乙基、2-(甲基氨基)乙基、1-(甲基氨基)丙基、2-(甲基氨基)丙基、3-(甲基氨基)丙基、二甲基氨基甲基、1-(二甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、1-(二甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)丙基、3-(二甲基氨基)丙基、乙基氨基甲基、1-(乙基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、1-(乙基氨基)丙基、2-(乙基氨基)丙基、3-(乙基氨基)丙基、二乙基氨基甲基、1-(二乙基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、1-(二乙基氨基)丙基、2-(二乙基氨基)丙基、3-(二乙基氨基)丙基、丙基氨基甲基、2-(丙基氨基)乙基、3-(丙基氨基)丙基、异丙基氨基甲基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基等]等，更优选可以列举NHSO2R6B(式中，R6B与上述定义相同)、NHCOR8B(式中，R8B与上述定义相同)、CONHR9B(式中，R9B与上述定义相同)，进一步优选可以列举NHSO2R6B(式中，R6B与上述定义相同)、NHCOR8BB(式中，R8BB表示甲氧基、乙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、CONHR9B(式中，R9B与上述定义相同)等，更进一步优选NHSO2R6B(式中，R6B与上述定义相同)、NHCOR8BB(式中，R8BB与上述定义相同)等。
作为R5，优选列举苯基。
n优选为1或2。
此外，作为化合物(I)或(II)，更优选将上述示出的优选取代基分别组合的化合物。例如，优选R1是氢原子，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等或R1与R2相连而表示三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基等，R3表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等，R4表示NHSO2R6B(式中，R6B与上述定义相同)、NHR7B(式中，R7B与上述定义相同)、NHCOR8B(式中，R8B与上述定义相同)、CONHR9B(式中，R9B与上述定义相同)等，R5是苯基，n是1或2的化合物，更优选R1是氢原子，R2是甲基、叔丁基等或R1与R2相连而表示三亚甲基、四亚甲基等，R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基等，R4表示NHSO2R6B(式中，R6B与上述定义相同)、NHCOR8B(式中，R8B与上述定义相同)、CONHR9B(式中，R9B与上述定义相同)等，R5是苯基，n是1或2的化合物，进一步优选R1是氢原子，R2是叔丁基等或R1与R2相连而表示三亚甲基、四亚甲基等，R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基等，R4表示NHSO2R6B(式中，R6B与上述定义相同)、NHCOR8BB(式中，R8BB与上述定义相同)、CONHR9B(式中，R9B与上述定义相同)等，R5是苯基，n是1或2的化合物，更加优选R1是氢原子，R2是叔丁基等或R1与R2相连而表示三亚甲基、四亚甲基，R3表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基等，R4表示NHSO2R6B(式中，R6B与上述定义相同)、NHCOR8BB(式中，R8BB与上述定义相同)等，R5是苯基，n是1或2的化合物。
此外，在化合物(I)中，优选相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值的化合物。
此外，在化合物(I)和(II)中，在n为1的情况下，键合R5的不对称中心优选为R构型，在n为2或3的情况下，键合R5的不对称中心优选为S构型。即化合物(I)和(II)是优选具有下述的式(Z)所示的立体构型的化合物。
化学式12
Figure S2006800167978D00151
化合物(I)药理学上可接受的盐包括例如药理学上可接受的酸加成盐，金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为化合物(I)药理学上可接受的酸加成盐，可以列举盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐等，作为药理学上可接受的金属盐，可以列举例如钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土类金属盐、铝盐、锌盐等，作为药理学上可接受的铵盐，可以列举例如铵、四甲基铵等盐，作为药理学上可接受的有机胺加成盐，可以列举例如吗啉、哌啶等加成盐，作为药理学上可接受的氨基酸加成盐，可以列举例如赖氨酸、甘氨酸、苯基丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等加成盐。
作为化合物(I)的盐，除了上述示出的药理学上可接受的盐以外，还可以列举例如三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐等。
以下，对化合物(I)和(II)的制造方法进行说明。
制造方法1
化合物(1)可以通过在WO2003/051854、WO2004/092147、WO2004/111024等中记载的方法制造。
制造方法2
化合物(II)可以将通过在WO2003/051854、WO2004/092147、WO2004/111024等中记载的方法制造的消旋体(Ia)加入例如使用光学异构体分离柱[例如，CHIRALPAK AD(ダイセル化学工业社制造)等]的高效液相色谱中，通过将各个立体异构体分离而制造。
化学式13
Figure S2006800167978D00161
(式中，R1、R2、R3、R5、R4A和n分别与上述定义相同)
制造方法3
化合物(II)还可以根据以下工序制造。
化学式14
Figure S2006800167978D00162
(式中，R1、R2、R3、R5、R4A和n分别与上述定义相同，R10是具有1个不对称中心的光学活性取代基，例如光学活性C1-10烷基、光学活性羟基取代的C1-10烷基、光学活性C1-10烷氧基取代的C1-10烷基、光学活性苯基取代的C1-10烷基、光学活性萘基取代的C1-10烷基等。其中，作为C1-10烷基和C1-10烷氧基的C1-10烷基部分，可以列举例如上述低级烷基中例示的基团)
使通过在WO2003/051854、WO2004/092147、WO2004/111024等中记载的方法制造的化合物(A：消旋体)与光学活性酰基化剂[R10COX(式中，R10与上述定义相同，X表示氯原子、溴原子、碘原子等)、(R10CO)2O(式中，R10与上述定义相同)等；例如氯化(R)-(-)-2-苯基丙酰、氯化(S)-(+)-2-苯基丙酰等]，例如根据新实验化学讲座，第14卷，p1142(1978年)、丸善株式会社等记载的方法进行反应，从而获得化合物(B：非对映体混合物)(工序1)。然后，将所得化合物(B)通过二氧化硅凝胶柱色谱、再结晶等方法，拆分各个的非对映体，从而获得化合物(C：一种非对映体)(工序2)。此外，将所得化合物(C)根据在WO2003/051854等中记载的方法，通过例如硼氢化钠等还原剂处理，从而转化为化合物(D)(工序3)，最后，根据例如在WO2003/051854等中记载的方法，进行酰基化等(工序4)，从而能制造化合物(II)。
制造方法4
化合物(II)中，n为1，R4A是NHSO2R6(式中，R6与上述定义相同)或NHR7A(式中，R7A与上述定义相同)的化合物(IIa)还可以根据以下工序制造。
化学式15
Figure S2006800167978D00171
(式中，R4a表示NHSO2R6(式中，R6与上述定义相同)或NHR7(式中，R7与上述定义相同)，R1、R2、R3和R5分别与上述定义相同)
将通过在WO2003/051854、WO2004/092147、WO2004/111024等中记载的方法制造的化合物(Ib：消旋体)加入使用光学异构体分离柱[例如，CHIRALPAK AD(ダイセル化学工业社制造)等]的拆分高效液相色谱中，从而获得化合物(Ic：一种对映体)(工序1)。然后，将所得化合物(Ic)根据例如WO2004/111024等中记载的方法，通过例如盐酸、三氟乙酸等酸进行处理，从而转化为化合物(Id)(工序2)，然后进行磺基化或烷基化等(工序3)、从而能制造化合物(IIa)。
制造方法5
化合物(I)中，R1是氢原子，R2与R3是相同的低级烷基，R4是叔丁氧羰基氨基的化合物(IA)还可以根据以下工序制造。
化学式16
Figure S2006800167978D00181
(式中，n、R1、R3和R5分别与上述定义相同)
工序1
化合物(XI)可以通过在适当的溶剂中，在碱的存在下，使化合物(X)和二叔丁基二碳酸酯反应而制造。
具体地说，例如，通过在适当的溶剂中溶解化合物(X)，加入二叔丁基二碳酸酯，然后加入碱，优选在0℃与80℃间的温度下，更优选在0℃～40℃间的温度下，反应5分钟～72小时，优选30分钟～4小时，从而制造化合物(XI)。
二叔丁基二碳酸酯相对于化合物(X)，优选使用1～10当量，更优选使用1～3当量，进一步优选使用1～1.2当量。
作为溶剂，可以列举例如甲醇、乙醇、乙腈、二烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶等亲水性溶剂、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二乙醚、四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)等非亲水性有机溶剂、水等，这些物质可以单独使用或混合使用。优选列举非亲水性有机溶剂或非亲水性有机溶剂与水的混合溶剂，更优选为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等有机溶剂或这些有机溶剂与水的混合溶剂，进一步优选列举乙酸乙酯与水(2∶1～1∶2，优选4∶3～3∶4，更优选5∶4～1∶1，进一步优选1∶1)的混合溶剂。此外，所用溶剂的总量可以是，例如化合物(X)为10～600g/L，优选为20～200g/L，更优选为30～80g/L的浓度。
作为碱，可以列举例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、甲醇钠、叔丁醇钙、三乙基胺、吡啶、1，8-二氮杂环[5.4.0]-7-癸烯(DBU)等，优选列举碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠等，更优选碳酸钠、碳酸钾等。碱相对于化合物(X)，优选大大过量使用，更优选使用1～30当量，进一步优选使用1～5当量，更进一步优选使用1～1.2当量。此外，优选在适量的水中溶解碱，在例如1～6mol/L、优选1.5～2.5mol/L浓度水溶液形式的溶解了化合物(X)和二叔丁基二碳酸酯的溶液中，激烈搅拌丙优选在0℃与40℃之间，更优选在0℃与10℃之间的温度下缓慢添加。
化合物(X)可以以市售品的形式获得，或可以根据在J.Med.Chem.，第25卷，p1045(1982年)；Synthesis，第28卷，p615)(1990年)等中记载的方法获得。
工序2
化合物(XII)可以通过使上述工序1中获得的化合物(XI)在适当的溶剂中与氨基硫脲反应而制造。
具体地说，例如，化合物(XII)可以通过在适当的溶剂中溶解上述工序1中获得的化合物(XI)，优选在-10℃与60℃，更优选0℃与20℃之间的温度下，滴于氨基硫脲的盐酸水溶液，优选在室温下搅拌5分钟～72小时，优选30分钟～4小时，然后在冰水下搅拌30分钟～24小时，优选30分钟～4小时，收集析出的固体，洗净所得固体，干燥，从而制造。
作为溶剂，可以列举甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙腈、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等亲水性溶剂、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、二乙醚、THF、DME等非亲水性溶剂、水等，这些物质可以单独使用或混合使用。优选列举亲水性有机溶剂或亲水性有机溶剂与水的混合溶剂，更优选列举甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇等或它们与水的混合溶剂，进一步优选列举甲醇或乙醇等或它们与水的混合溶剂。特别优选与水的混合溶剂。其中，进一步优选甲醇或乙醇与水的混合溶剂(例如9∶1～1∶9，优选8∶2～5∶5，更优选7∶3～6∶4(甲醇或乙醇∶水))。所用溶剂的量可以是，例如化合物(XI)为50～600g/L，优选为80～3001g/L，更优选为100～200g/L的浓度。
氨基硫脲优选使用1～5当量，更优选使用1～3当量，进一步优选使用1.1～2.2当量。此外，优选氨基硫脲以盐酸酸性水溶液的形式使用，例如在0.5～12mol/L，优选0.5～6mol/L，更优选2～3mol/L的盐酸仲，以例如100g～1kg/L，优选150～300g/L，更优选190～230g/L的浓度溶解氨基硫脲而使用。
此外，更加优选根据需要，在加入例如使用量的20～90％，优选30～80％，更优选40～60％氨基硫脲的时间点，或加入全部量的时间点，添加另外制造的化合物(XII)的结晶，从而能促进生成的化合物(XII)的结晶化，能更有效地反应。对于反应条件，只要满足在溶剂中溶解的化合物(XII)的稳定性即可，优选在生成化合物(XII)后，能从反应溶液直接结晶化。
在上述优选的反应条件下，产物(化合物(XII))在反应混合物中以固体的形式析出，析出的固体可以通过例如过滤等方法获得。此外，在所得固体的洗净中，使用例如在反应中使用的溶剂、水或或它们的混合溶剂等，优选将这些洗净溶剂冷却使用。优选用冰水或冰水与甲醇的混合溶剂(1∶2～2∶1，优选1∶1)洗净。
所得固体的干燥例如在减压下，优选10℃与60℃间的温度下进行30分钟～72小时。
工序3
化合物(IA)可以通过使化合物(XII)在溶剂中，在碱的存在下，与R3COX(式中，R3和X与上述定义相同)或(R3CO)2O(式中，R3与上述定义相同)反应，从而制造。
具体地说，例如，化合物(IA)可以通过在适当溶剂中加入化合物(XII)，在碱的存在下，将R3COX(式中，R3和X与上述定义相同)或(R3CO)2O(式中，R3与上述定义相同)在优选0℃与30℃之间的温度下缓慢添加，优选在0℃与60℃之间，更优选在5℃与40℃之间的温度下反应5分钟～72小时，优选30分钟～10小时，从而制备。化合物(IA)的分离优选通过在反应混合物中，添加盐酸，根据需要除去水相，然后滴入水，收集析出的固体，洗净所得固体，干燥而进行。
作为溶剂，可以列举甲醇、乙醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、丙腈、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等亲水性溶剂、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、二乙醚、THF、DME等非亲水性溶剂、水等，这些物质可以单独使用或混合使用。优选列举亲水性有机溶剂，更优选列举乙腈、丙腈、丙酮、甲乙酮、吡啶等，更加优选列举乙腈。所用溶剂的量可以是，例如化合物(XII)为30～600g/L，优选为50～300g/L，更优选为80～120g/L的浓度。
作为碱，可以列举乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等，优选列举吡啶等。该碱相对于化合物(XII)，优选使用2～12当量，更优选使用2.5～5当量。
作为R3COX，可以列举例如R3COCl、R3COBr等，相对于化合物(XII)，优选使用2～10当量，更优选使用2.5～3.5当量。(R3CO)2O相对于化合物(XII)，优选使用2～10当量，更优选使用2.5～3.5当量。这些物质优选在化合物(XII)、碱和溶剂的混合物中，在冰水下，搅拌的的同时滴入而加入。
析出固体的获得可以使用例如过滤等方法。
所得固体的洗净可以使用例如水或反应中使用的溶剂，或这些物质的混合溶剂等，这些溶剂优选冷却使用。优选用冷的反应中使用的溶剂与水的混合溶剂(30∶1～1∶1，优选15∶1～1∶15)洗净，接着用冷水洗净。
所得固体的干燥例如在减压下，优选在10℃与70℃之间的温度下进行1～72小时。
制造方法6
化合物(II)中，R1是氢原子，R2与R3是相同的低级烷基，R4是叔丁氧基羰基氨基的化合物(IIA)还可以使用制造方法5中所得化合物(IA)，根据例如制造方法2中记载的方法制造。
化学式17
Figure S2006800167978D00211
(式中，n、R3和R5分别与上述定义相同)
制造方法7
化合物(I)和(II)中，R1是氢原子，R2与R3是相同的低级烷基，R4是氨基的化合物(IB)和(IIB)还可以根据以下工序制造。
化学式18
Figure S2006800167978D00212
(式中，n、R3和R5分别与上述定义相同)
化合物(IB)和(IIB)可以通过适当的酸对制造方法1、2、3、5、6等获得的化合物(IA)或(IIA)处理而制造。
具体地说，例如化合物(IB)或(IIB)的盐酸盐可以通过将通过制造方法1、2、3、5、6等获得的化合物(IA)或(IIA)，根据需要在适当的溶剂中溶解，使用含有例如氯化氢的溶液进行处理而制得。处理优选在0℃与60℃间、更优选5℃与40℃间的温度下，进行5分钟～72小时，优选1～12小时，在根据需要的冰水下，再进行搅拌10分钟～4小时。化合物(IB)或(IIB)的盐酸盐的分离例如优选收集混合物中析出的固体，根据需要进行洗净，干燥。
作为含有氯化氢的溶液，可以列举在例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、二烷中，氯化氢以例如1～12mol/L、优选1～8mol/L、更优选2～6mol/L的浓度溶解的溶液。优选在乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等溶剂中，更优选在乙酸乙酯中，氯化氢以例如1～12mol/L、优选1～8mol/L、更优选2～6mol/L的浓度溶解的溶液，特别优选4mol/L氯化氢-乙酸乙酯等。
作为溶解化合物(IA)或(IIA)的溶剂，可以列举例如与上述含有氯化氢的溶液相同的溶剂，具体地说，优选列举乙酸乙酯。
作为获得固体的方法，可以使用例如过滤等方法。
所得固体的洗净优选使用冷却的与上述含有氯化氢的溶液相同的溶剂进行，具体地说，优选使用冷乙酸乙酯等使用。
所得固体的干燥例如在减压下，优选在10℃与120℃，更优选在20～100℃，进一步优选在30～80℃间的温度下进行1～72小时，优选1～24小时。
制造方法8
化合物(I)中，R4是NHSOR6(式中，R6与上述定义相同)、NHR7C(式中，R7C表示R7定义中的任选具有1～2个选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基的取代基的低级烷基)或NHCOR8(式中，R8与上述定义相同)的化合物(ICa)、(ICb)或(ICc)还可以根据以下工序制造。
化学式19
Figure S2006800167978D00231
(式中，R1、R2、R3、R5、R6、R7C和R8分别与上述定义相同)
化合物(ICa)可以通过使制造方法1、2、4、7等中获得的化合物(IB)在适当的溶剂中，与1～20当量，优选1～5当量的R6SO2X(中，R6和X分别与上述定义相同)或(R6SO2)2O(式中，R6与上述定义相同)，在根据需要的0.5～20当量，优选1～5当量的碱的存在下，在-20℃与150℃之间，优选-10℃与30℃之间的温度下，反应5分钟～72小时而制造。
作为溶剂，可以列举例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等。这些溶剂可以单独使用或混合使用。
作为碱，可以列举例如碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钟、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等。
化合物(ICb)可以将使制造方法1、2、4、7等中获得的化合物(IB)在适当的溶剂中，与1～20当量的R7CX(式中，R7C和X分别与上述定义相同)，在根据需要的0.5～20当量的碱存在下，在-20℃与150℃间的温度下，反应5分钟～72小时，从而制造。
作为溶剂，可以列举例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等。这些溶剂可以单独使用或混合使用。
作为碱，可以列举例如碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等。
此外，作为别的方法，化合物(ICb)可以将使制造方法1、2、4、7等中获得的化合物(IB)在适当的溶剂中，与1～20当量，优选1～5当量的与R7C对应的酮或醛(例如，在R7C为甲基的情况下为甲醛、在乙基的情况下为乙醛、在异丙基的情况下为丙酮等)，在优选1～20当量，更优选1～5当量的还原剂和优选1～20当量，更优选1～5当量的酸的存在下，在-20℃与150℃之间的温度下，反应5分钟～72小时，从而制造。
作为还原剂，可以列举例如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。
作为酸，可以列举例如盐酸、乙酸、三氟乙酸等。
作为溶剂，可以列举例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等。这些溶剂可以单独使用或混合使用。
化合物(ICc)可以将使制造方法1、2、4、7等中获得的化合物(IB)在无溶剂下，或在适当的溶剂中，与1～20当量R8COX(中，R8和X分别与上述定义相同)或(R8CO)2O(式中，R8与上述定义相同)，在根据需要的0.5～20当量的碱的存在下，在-20℃与150℃间的温度下，反应5分钟～72小时而制造。
作为溶剂，可以列举例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶等。这些溶剂可以单独使用或混合使用。
作为碱，可以列举例如碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等。
通过使用制造方法2、7等中获得的化合物(IIB)代替化合物(IB)，进行与上述相同的操作，从而能制造与化合物(IIB)同样具有立体设置的化合物(ICa)～(ICb)。
制造方法9
在化合物(I)中，R4是NHSO2CH2CH2R4B(式中，R4B是表示在R6中定义的低级烷基的取代基中的氨基、羟基氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、N-羟基-低级烷基氨基、氨基取代低级烷基硫基、低级烷基氨基取代的低级烷基硫基或二低级烷基氨基取代的低级烷基硫基)的化合物(ID)还可以根据以下工序制造。
化学式20
(式中，n、R1、R2、R3、R5和R4B分别与上述定义相同)
工序1
化合物(IDa)可以使制造方法1、2、4、7等中获得的化合物(IB)在无溶剂下，或在适当的溶剂中，在根据需要的优选1～20当量的碱的存在下，与1～20当量，优选1～5当量的ClCH2CH2SO2Cl，在-20℃与150℃之间，优选-10℃～30℃间的温度下，反应5分钟～72小时，优选5分钟～5小时，从而制造。优选化合物(IB)还可以以盐酸盐等酸加成盐的形式使用，在该情况下，碱优选使用2当量以上。
作为溶剂，可以列举例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、N，N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)、吡啶等。这些溶剂可以单独使用或混合使用。特别优选乙酸乙酯、乙腈等。
作为碱，可以列举例如碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、N-甲基哌啶、N，N’-二甲基哌啶、DBU等。
工序2
化合物(ID)可以使上述工序1中获得的化合物(IDa)在无溶剂下，或在适当的溶剂中，在根据需要的1～10当量的碱的存在下，与1当量～大大过量，优选5～100当量，更优选10～20当量的R4CR4DNH(式中，R4C、R4D表示相同或不同的氢原子、羟基或R6中定义的低级烷基的取代基中的低级烷基氨基、二低级烷基氨基和N-羟基-低级烷基氨基中的低级烷基部分)或R4ESH(式中，R4E表示R6中定义的低级烷基取代基中的氨基取代低级烷基硫基、低级烷基氨基取代的低级烷基硫基和二低级烷基氨基取代的低级烷基硫基中的氨基取代低级烷基、低级烷基氨基取代的低级烷基和二低级烷基氨基取代的低级烷基)，在-10℃与150℃之间，优选-10℃与40℃之间的温度下，反应5分钟～72小时，从而制造。
作为溶剂，可以列举例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、二乙醚、THF、DME、二烷、DMF、DMA、NMP、吡啶、水等。这些溶剂可以单独使用或混合使用。优选甲醇、乙醇等或它们与水的混合溶剂。
作为碱，可以列举例如碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等。
在化合物(I)和(II)中，还存在几何异构体、光学异构体等立体异构体、位置异构体、互变异构体等，在本发明的实体肿瘤的治疗和/或预防剂中，可以使用包含它们的全部异构体和它们的混合物。另外，这些全部可能的异构体和它们的混合物也被包含在本发明的噻二唑啉衍生物中。
在期望获得化合物(I)或(II)的盐时，在化合物(I)或(II)以盐形式获得时，只要在该状态下精制即可，此外，在以游离形式获得时，只要通过在适当的溶剂中溶解或悬浮化合物(I)或(II)，加入酸或碱而形成盐，进行分离、精制即可。
此外，化合物(I)或(II)以及它们药理学上可接受的盐还可以以水或各种溶剂加成物的形式存在，这些加成物也可以在本发明的实体肿瘤的治疗和/或预防剂中使用。
在表1和表2中示出化合物(I)或(II)的具体例。然而，在本发明的实体肿瘤的治疗和/或预防剂中使用的化合物(I)或(II)并不限定于其中。
表1
Figure S2006800167978D00271
    参考例番号     化合物番号     n     R1  R2  R3     R4
    1     1     3     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NHCH2CH2CH2OH
    2     2     3     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NHCH2CH2N(CH3)2
    3     3     2     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NHSO2CH3
    4     4     2     H  C(CH3)3  CH2CH3     NHSO2CH3
    5     5     2     CH2CH2CH2  C(CH3)3     NHSO2CH3
    6     6     2     H  C(CH3)3  CH(CH3)2     NHSO2CH3
    7     7     2     CH2CH2CH2  CH2CH3     NHSO2CH3
    8     8     3     H  C(CH3)3  C(CH3)3     CONHCH2CH2OH
    9     9     1     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NHSO2CH2CH2NHCH2CH3
    10     10     1     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NHSO2CH＝CH2
    11     11     1     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NH2
    12     12     1     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NHSO2CH2CH2N(CH3)2
    13     13     1     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NHSO2CH2CH2CH2N(CH3)2
    14     14     2     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NHSO2CH2CH2NHCH2CH3
    15     15     1     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NHSO2CH2CH2NHOH
    16     16     1     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NHSO2CH2CH2N(OH)CH2CH3
    17     17     1     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NHSO2CH2CH2SCH2CH2NH2
    18     18     1     H  C(CH3)3  C(CH3)3     NHSO2CH2SCH2CH2NH2
    19     19     2   CH2CH2CH2CH2  CH3     NHSO2CH3
表2
    実施例番号     化合物番号     n     R1     R2     R3    R4A
    15     a     2     H     C(CH3)3     C(CH3)3    NHSO2CH3
    16     b     2     H     C(CH3)3     CH2CH3    NHSO2CH3
    17     c     2     CH2CH2CH2     C(CH3)3    NHHSO2CH3
    18     d     2     H     C(CH3)3     CH(CH3)2    NHSO2CH3
    19     e     2     CH2CH2CH2     CH2CH3    NHSO2CH3
    20     f     2     H     C(CH3)3     CH3    NHSO2CH3
    21*     g     2     CH2CH2CH2     CH3    NHSO2CH3
22 h 2 CH2CH2CH2CH2 CH3 NHSO2CH3
23* i 2     H     C(CH3)3     C(CH3)3    NHSO2CH2CH2NHCH2CH3
    24*     j     1     H     C(CH3)3     C(CH3)3    NH2
    25*     k     1     H     C(CH3)3     C(CH3)3    NHSO2CH＝CH2
    26     l     1     H     C(CH3)3     C(CH3)3    NHSO2CH2CH2NHCH2CH3
    27     m     1     H     C(CH3)3     C(CH3)3    NHSO2CH2CH2N(CH3)2
    28*     p     1     H     C(CH3)3     C(CH3)3    NHSO2CH2CH2CH2NH2
    29     n     1     H     C(CH3)3     C(CH3)3    NHSO2CH2CH2CH2N(CH3)2
    30*     o     3     H     C(CH3)3     C(CH3)3    CONHCH2CH2OH
    32     q     1     H     C(CH3)3     C(CH3)3    NHCOOC(CH3)3
*：比旋光度未测定
以下，对于化合物(I)和(II)的药理作用，通过试验例进行具体说明。
试验例1：对肺癌、卵巢癌细胞和大肠癌细胞的细胞增殖抑制试验
作为各种癌的细胞株，使用人类肺癌A549细胞(ATCC编号：CCL-185)、人类卵巢癌SK-OV-3细胞(ATCC编号：HTB-77)和人类大肠癌HCT 116细胞(ATCC编号：CCL-247)。在A549细胞的培养中，使用含有10％牛胎儿血清(インビトロジエン社、目录编号10099-141)、100单位/mL青霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)和100μg/mL链霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)的营养混合物F-12K培养基(インビトロジエン社、目录编号21127-022)。在SK-OV-3细胞和HCT 116细胞的培养中，使用含有10％牛胎儿血清(インビ トロジエン社、目录编号10099-141)、100单位/mL青霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)和100μg/mL链霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)的McCoy’s 5A培养基(インビトロジエン社、目录编号16600-082)。细胞在37℃，5％二氧化碳的条件下培养。
在96孔板(ヌンク社，目录编号167008)的各孔中放置A540细胞(1000细胞/孔)、SK-OV-3细胞(2000细胞/孔)或HCT 116细胞(1000细胞/孔)，培养一夜。分阶段加入稀释的试验化合物，再培养72小时(最终容量100μL孔)、在各个孔中加入50μL细胞增殖试剂盒II(XTT)(ロシュ·ダイアグノステイフクス社、目录编号1465015)的XTT标识混合液，在37℃下培养。在1-3小时后，通过托板引线(モレキユラデバイス社，SpectraMax 340PC384)测定490nm(对照波长655nm)下的吸光度。以通过溶剂(二甲基亚砜(DMSO))处理的对照孔的细胞在72小时下的增殖率为100％，计算通过试验化合物处理的孔细胞的增殖率。由试验化合物的浓度和此时细胞增殖率的图表，计算出50％增殖抑制浓度GI50值。
化合物a、b、d、e、h、i、j、l、m、n和o对大肠癌细胞HCT 116，显示出以GI50值计，为1μmol/L以下的增殖抑制活性。化合物1、2、a、b、d、e、h、i、j、l、m、n和o对肺癌细胞株A549和卵巢癌细胞株SK-OV-3，显示出以GI50值计，为10μmol/L以下的增殖抑制活性。由这些结果，化合物(I)和(II)对人类肺癌细胞、人类卵巢癌细胞和人类大肠癌细胞具有细胞增殖抑制活性，即，认为能用作肺癌、卵巢癌、大肠癌的治疗和/或预防剂。
试验例2：对胰脏癌细胞、子宫颈癌细胞和乳癌细胞的细胞增殖抑制试验
与试验例1相同，通过使用人类胰脏癌细胞株MIAPaCa-2(ATCC编号：CRL-1420)、人类子宫颈癌细胞株HeLa(ATCC编号：CCL-2)和人类乳癌细胞株T-47D(ATCC编号：HTB-133)，从而对胰脏癌细胞、子宫颈癌细胞和乳癌细胞测定化合物(I)和(II)细胞增殖抑制作用。即，确认化合物(I)和(II)能用作胰脏癌、子宫癌和乳癌的治疗和/或预防剂。
由上述，认为化合物(I)和(II)能用作胸部、消化器官、女性性器官等肿瘤，即实体肿瘤的治疗和/或预防剂。
试验例3：对胰脏癌细胞、子宫颈癌细胞、乳癌细胞、前列腺癌细胞、皮肤癌细胞、头颈部癌细胞、肾癌细胞和肝癌细胞的细胞增殖抑制试验
作为各种癌的细胞株，使用人类胰脏癌MIA PaCa-2细胞(JCRB编号：0070)、人类子宫颈癌细胞株HeLa细胞(ATCC编号：CCL-2)和人类乳癌MDA-MB-468细胞(ATCC编号：HTB-132)、人类前列腺癌DU 145细胞(ATCC编号：HTB-81)、人类皮肤癌SK-MEL-28细胞(ATCC编号：HTB-72)、人类头颈部癌KB细胞(JCRB编号：9027)、人类肾癌786-O细胞(ATCC编号：CRL-1932)和人类肝癌Hep G2细胞(ATCC编号：HB-8065)。将各种细胞分别使用以下的培养基，在37℃，5％二氧化碳气体的条件下培养各细胞(仅在37℃的条件下培养人类乳癌MDA-MB-468细胞)。
表3
细胞 培养基
人类胰脏癌MIA PaCa-2细胞 含有10％牛胎儿血清(インビトロジエン社、目录编号10099-141)、0.1mmol/LMEM非必需氨基酸溶液(インビトロジエン社、目录编号11140-050)、100μg/mL青霉素(インビ トロジエン社、目录编号15140-122)和100μg/mL链霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)MEM培养基(インビトロジエン社、目录编号11095-080)
人类子宫癌Hela细胞 含有10％牛胎儿血清(インビトロジエン社、目录编号10099-141)、0.1mmol/LMEM非必需氨基酸溶液(インビトロジエン社、目录编号11140-050)、100μg/mL青霉素(インビ トロジエン社、目录编号15140-122)和100μg/mL链霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)MEM培养基(インビトロジエン社、目录编号11095-080)
人类乳癌MDA-MB-468细胞 含有10％牛胎儿血清(インビトロジエン社、目录编号10099-141)、100μg/mL青霉素(インビ トロジエン社、目录编号15140-122)和100μg/mL链霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)Leibovitz’sL-15培养基(インビトロジエン社、目录编号11415-064)
人类前列腺DU145细胞 含有10％牛胎儿血清(インビトロジエン社、目录编号10099-141)、0.1mmol/LMEM非必需氨基酸溶液(インビトロジエン社、目录编号11140-050)、1mmol/L丙酮酸钠溶液(インビトロジエン社、目录编号11360-070)、100μg/mL青霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)和 100μg/mL链霉素(インビ トロジエン社、目录编号15140-122)MEM培养基(インビトロジエン社、目駣编号11095-080)
人类皮肤癌SK-MEL-28细胞 含有10％牛胎儿血清(インビトロジエン社、目录编号10099-141)、0.1mmol/LMEM非必需氨基酸溶液(インビトロジエン社、目录编号11140-050)、100μg/mL青霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)和100μg/mL链霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)MEM培养基(インビトロジエン社、目录编号11095-080)
人类头颈部癌KB细胞 含有10％牛胎儿血清(インビトロジエン社、目录编号10099-141)、0.1mmol/LMEM非必需氨基酸溶液(インビトロジエン社、目录编号11140-050)、100μg/mL青霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)和100μg/mL链霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)MEM培养基(インビトロジエン社、目录编号11095-080)
人类肾癌786-O细胞 含有10％牛胎儿血清(インビトロジエン社、目录编号10099-141)、10mmol/LHEPES缓冲溶液(インビトロジエン社、目录编号15630-080)、1mmol/L丙酮酸钠溶液(インビトロジエン社、目录编号11360-070)、4.5g/LD-(+)-葡萄糖溶液(シグマ社、目录编号G8769)、100μg/mL青霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)和100μg/mL链霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)MEM培养基(インビトロジン社、目录编号11095-080)
人类肝脏HepG2细胞 含有10％牛胎儿血清(インビトロジエン社、目录编号10099-141)、0.1mmol/LMEM非必需氨基酸溶液(インビトロジエン社、目录编号11140-050)、1mmol/L丙酮酸钠溶液(インビトロジエン社、目录编号11360-070)、100μg/mL青霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)和100μg/mL链霉素(インビトロジエン社、目录编号15140-122)MEM培养基(インビトロジエン社、目录编号11095-080)
与试验例1相同，在96孔板(ヌンク社，目录编号167008)的各孔中放置各细胞(分别为500～4000细胞/孔)，计算通过试验化合物处理的细胞的增殖率。吸光度的测定在添加XTT表示混合液后的1.5～3小时后进行。由试验化合物的浓度和此时的细胞增值率的图表，计算出50％增殖抑制浓度GI50值。
其结果显示，(1)化合物1、2、a、b、d、e、h、i、j、l、m、n和o对人类胰脏癌MIAPaCa-2细胞以GI50值计，为10μmol/L以下的增殖抑制活性。(2)化合物1、2、a、b、d、e、h、i、j、l、m、n和o对人类子宫颈癌HeLa细胞以GI50值计，为10μmol/L以下的增殖抑制活性。(3)化合物1、2、a、b、d、e、h、i、j、l、m、n和o对人类乳癌MDA-MB-468细胞以GI50值计，为10μmol/L以下的增殖抑制活性。(4)化合物1、2、a、b、d、e、h、i、l、m、n和o对人类前列腺癌DU 145细胞以GI50值计，为10μmol/L以下的增殖抑制活性。(5)化合物1、2、a、b、d、e、h、i、l、m、n和o对人类皮肤癌SK-MEL-28细胞以GI50值计，为10μmol/L以下的增殖抑制活性。(6)化合物1、2、a、b、d、e、h、i、l、m、n和o对人类头颈部癌KB细胞以GI50值计，为10μmol/L以下的增殖抑制活性。(7)化合物1、2、a、b、d、e、h、i、l、m、n和o对人类肾癌786-O细胞以GI50值计，为10μmol/L以下的增殖抑制活性。(8)化合物1、2、a、b、d、e、h、i、l、m、n和o对人类肝癌Hep G2细胞以GI50值计，为10μmol/L以下的增殖抑制活性。
由这些结果，认为化合物(I)和(II)对人类胰脏癌细胞、人类子宫颈癌细胞、人类乳癌细胞、人类前列腺癌细胞、人类皮肤癌细胞、人类头颈部癌细胞、人类肾癌细胞和人类肝癌细胞，具有细胞增殖抑制活性。即，化合物(I)和(II)能用作胰脏癌、子宫颈癌、乳癌、前列腺癌、皮肤癌、头颈部癌、肾癌和肝癌的治疗和/或预防剂。
由上述，认为化合物(I)和(II)能用作胸部、消化器官、女性性器官、男性性器官、泌尿器官、头颈部、皮肤等肿瘤，即实体肿瘤的治疗和/或预防剂。
试验例4：对Eg5酶的抑制试验
重组型Eg5肌动区域蛋白质的制备可参考文献[Biochemistry，第35卷，p2365(1996年)]进行。构建体现人类Eg5肌动区域的质粒，转换为大肠菌BL21(DE3)。在25℃下培养转换体，当OD600达到0.74时，添加异丙基-β-D-硫代半乳糖至最终浓度为0.5mmol/L。进一步，培养4小时后，将培养液离心以回收菌体。在缓冲液中悬浮菌体，超声波粉碎后，通过离心回收上清液。使用阳离子交换柱色谱精制上清液，获得部分精制样品。此外，通过凝胶过滤柱色谱精制部分精制样品，获得最终精制样品。
Eg5的ATPase活性测定参考[EMBO Joumal，第13卷，p751(1994年)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第89卷，第4884页(1992年)]进行。准备以下2种溶液。制备由25mmol/L哌啶N，N’-二(乙磺酸)(PIPES)/KOH(pH6.8)、1mmol/L乙二醇-双(2-氨基乙醚)四乙酸(EGTA)、2mmol/LMgCl2、1mmol/L二硫苏糖醇(DTT)、5μmol/L紫杉醇、167μmol/L牛血清白蛋白(BSA)、41.7μg/mL微管蛋白(サイトスケルトン社制造，目录编号TL238)、333μmol/LMESG基底(2-氨基-6-巯基-7-甲基嘌呤核苷)(モレキユラ-プロ-ブズ社，目录编号E-6646)、1.67U/mL嘌呤核苷磷酸化酶(モレキユラ-プロ-ブズ社，目录编号E-6646)和1.33μg/mL人类Eg5肌动区域精制样品构成的溶液A。制备由25mmol/L哌啶N，N’-二(乙磺酸)(PIPES)/KOH(pH6.8)、1mmol/L乙二醇-双(2-氨基乙醚)四乙酸(EGTA)、2mmol/LMgCl2、1mmol/L二硫苏糖醇(DTT)、5μmol/L紫杉醇和2.5mmol/LATP构成的溶液B。在96孔板中，每一孔各自注入45μL溶液A。使用溶液B，分阶段稀释试验化合物。将每30μL稀释的被试验化合物溶液与先前分别注入96孔板中的溶液A混合，开始酶反应。酶反应在30℃下进行30分钟。通过托板引线(モノキユラデバイス社，SpectraMax 340PC384)测定作为ATPase活性指标的360nm处的吸光度。在Eg5存在下，以在被试验化合物存在下的吸光度为100％，在Eg5不存在下，没有试验化合物存在下的吸光度为0％，计算相对活性，计算出IC50值。
化合物3、4、6、7、20、14、9、8、a、b、d、e、h、i、l、o等依赖于浓度地抑制Eg5的ATPase活性。化合物a、b、d、e、h、i、l、o等Eg5的ATPase活性抑制率(IC50)为0.1μmol/L以下。这些化合物的抑制活性与作为分别对应的消旋混合物的化合物3、4、6、7、20、14、9、8等的抑制活性相比，显示处较强的抑制活性。即，认为相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值的化合物(II)与其消旋混合物相比，具有强的Eg5抑制作用，因此教导其具有强的生理活性。
化合物(I)或(II)或其药理学上可接受的盐还可以以其原状态单独给药。通常期望以各种医药制剂的形式提供。此外，这些医药制剂在动物或人类中使用。
本发明的医药制剂可以单独含有化合物(I)或(II)或其药理学上可接受的盐作为活性成分或作为与任意其它医药成分的混合物含有。此外，这些医药制剂可以将活性成分与药理学上可接受的一种或以上的担体一并混合，通过制剂学中公知的任意方法制造。
作为给药途径，期望使用治疗时最有效的途径，可以列举经口或例如静脉内等非经口形式。
作为给药方式，可以列举例如片剂、注射剂等。
在经口给药中，适当的，例如片剂等可以使用乳糖、甘露醇等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂、脂肪酸酯等表面活性剂、甘油等增塑剂等而制造。
在非经口给药中的适当制剂选由含有与受药者等渗等压的活性化合物的灭菌水性剂构成。例如，在注射剂的情况下，使用由盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物构成的载体等制备注射用溶液。
此外，在这些非经口剂中，也可以添加选自在经口剂中例示的赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂和稀释剂、防腐剂、香料类等的1种或以上的辅助成分。
化合物(I)或(II)或其药理学上可接受的盐在用于上述目的的情况下，通常在全身或局部，经口或非经口地给药。给药量和给药次数根据给药方式、患者年龄、体重、欲治疗症状的性质或程度有所不同，通常在经口的情况下，每1个成人，在1次0.01～1000mg，优选0.05～500mg的范围内，1天给药1次～数次，或在数天～1或2周的间隔类给药1次。在静脉内给药等非经口给药的情况下，通常每1个成人，在1次0.01～1000mg，优选0.05～500mg的范围内，1天给药1次～数次，或在数天～1或2周的间隔类给药1次。此外，作为给药方法，可以列举急速静脉注射，在1天1～24小时的范围内静脉内持续给药等。然而，这些给药量和给药次数根据上述各种条件有所改变。
本发明的实体肿瘤和/或预防剂显示处优异的实体肿瘤的治疗和/或预防效果，此外，如上所述，化合物(I)或(II)或其药理学上可接受的盐还可以与其以外的1种或以上的其它医药成分组合使用。
作为组合使用的其它医药成分，包括例如低分子、蛋白质或核酸等药剂等，具体地说，可以列举临床肿瘤学，第3版，日本临床肿瘤研究会编(2003年)等中记载的医药成分。
作为低分子的药剂，可以列举例如DNA烷基化剂(例如环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、氮烯唑胺、甲基苄肼、嘧啶亚硝脲、卡氮芥、洛莫司汀、雌莫司汀、白消安、噻替派等)；DNA合成抑制剂(例如争光霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、放线菌素等)；铂制剂型DNA交联剂(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂等)；代谢拮抗剂(例如5-氟代尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、氨甲喋呤、吉西他滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、克拉屈滨、巯基嘌呤、羟基脲等)；拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康、托伯替康、农吉替康(nogitecan)等)；拓扑异构酶II抑制剂(例如阿霉素、正定霉素、表柔比星、足叶乙甙等)；微管蛋白作用药(例如长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、紫杉萜、埃博霉素等)；激素拮抗药(例如托罗西芬(tomoxifen)、戈舍瑞林、亮丙瑞林、氟他胺)；芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、法倔唑、来曲唑、依西美坦等)；免疫调节剂(例如硫代马来酸金、D-青霉胺、布西拉明、沙利度胺等)；免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、咪唑立宾、环孢菌素等)；类固醇性抗炎剂(例如氢化可的松、脱氢可的松、地塞米松等)；非类固醇性抗炎剂(阿司匹林、消炎痛、塞来昔布等)；抗组胺剂(例如氯苯朴尔敏、铁线莲亭等)、歧化诱导剂(例如维生素A酸、蓓萨罗丁、砷等)；蛋白酶体抑制剂(例如比伐卢定(bortezomid)等)；黄苷连接酶抑制剂[例如，那特琳(nutlin)((Science)，第303卷，p844(2004年))等]；酪氨酸激酶抑制剂{例如EGFA抑制剂(例如吉非替尼、埃罗替尼等)、Abl抑制剂(例如伊马替尼等)、VEGFR抑制剂[例如ZD6474(Cancer Res.)，第62卷，p4645(2002年)等]、FGFR抑制剂[例如PD173074(EMBO J.)第17卷，p5896(1998年)等]、PDGFR抑制剂[例如SU11248(Clin.Cancer Res.)第9卷，p327(2003年)等]、Flt3抑制剂[例如MLN518(Cancer Cell，第1卷，p421(2002年))等]、IGF-1R抑制剂[例如NVP-AEW541(CancerCell，第5卷，p231(2004年))等]等}；腺苷脱氨酶抑制剂(例如戊糖苷等)；HSP90抑制剂[例如根赤壳菌素(radicicol)、17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(Cancer Chemother.Pharmacol.，第42卷，p273(1998年)等)]；血管新生抑制剂[例如SU6668(Cancer Res.，第60卷，p4152(2000年)等)]；血管标识剂(例如考不他丁(combretastatin)A4等)；组蛋白脱乙酰水解酶抑制剂[例如SAHA(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第95卷，p3003(1998年))等]；基质金属蛋白抑制剂(例如马立马司他等)；含异戊二烯基的转移酶抑制剂[例如R115777(Cancer Res.，第61卷，p131(2001年))等]；二膦酸酯制剂(例如帕米膦酸、唑来膦酸(Zoledronate)等)；丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂{例如Raf抑制剂[例如BAY 43-9006(Cancer Res.，第64卷，p7099(2004年))等]、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素等)、极光激酶(aurora)抑制剂[例如VX-680(Nat.Med.，第10卷，p262(2004年))等]、PKC/CHK1抑制剂[例如UCN-01(J.Antibiot.，第40卷，p1782(1987年))等]等}；M期驱动蛋白抑制剂[例如Eg5抑制剂(例如SB-715992(WO2001/98278、WO2003/070701等)等)]等，此外，还可以列举这些药剂的衍生物等。
作为蛋白质的药剂，可以列举例如细胞素、抗体等。
作为该细胞素，可以列举例如干扰素-α，β，γ；肿瘤坏死因子(TNF)-α；淋巴细胞毒素；白细胞介素-1、2、3、4、7、8、12、15、18、21；颗粒球菌刺激因子(G-CSF)；巨噬细胞菌刺激因子(M-CSF)；干扰素-γ衍生性蛋白质-10(IP-10)；Fractalkine(フラクタルカイン)等。此外，还包含成长激素受体拮抗剂等蛋白质制剂等。
作为该抗体，只要是针对在肿瘤细胞中发现的抗原、或涉及肿瘤细胞的增殖或转移等、肿瘤的病态形成的抗原的抗体，就没有特别的限制，可以列举例如针对白细胞介素6(IL-6)受体、GD2、GD3、GM2、HER2、CD20、CD22、CD33、CD52、MAGE、HM1.24、副甲状腺激素关联蛋白质(PTHrP)、碱性纤维芽细胞增殖因子、纤维芽细胞增殖因子8、碱性纤维芽细胞增殖因子受体、纤维芽细胞增殖因子8受体、上皮细胞成长因子受体(EGFR)、上皮细胞粘合分子(EpCAM)、胰岛素状增殖因子、胰岛素状增殖因子受体、前列腺特异膜抗原(PSMA)、血管内皮细胞增殖因子、血管内皮细胞增殖因子受体等的抗体。作为上述抗体的具体例，并不限定本发明的范围，可以列举例如，可以列举例如，作为抗IL-6受体抗体，是Anticancer Res.，第18卷，p1217(1998年)中记载的抗体；作为抗GD2的抗体，是Anticancer Res.，第13卷，p331(1993年)中记载的抗体；作为抗GD3抗体，是Cancer Immunol Immunother.第36卷，p260(1993年)中记载的抗体；作为抗GM2抗体，是Cancer Res.，第54卷，p1511(1994年)中记载的抗体；作为抗HER2抗体，是Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第89卷，p4285(1992年)中记载的抗体；作为抗CD20抗体，是Blood，第83卷，p435(1994年)中记载的抗体；作为抗CD22抗体，是Semmin.Oncol.，第30卷，p253(2003年)中记载的抗体，作为抗CD33抗体，是J.Clin.Oncol.，第19卷，p3244(2001年)中记载的抗体，作为抗CD52抗体，是Blood，第82卷，p807(1993年)中记载的抗体，作为抗MAGE抗体，是British J.Cancer，第83卷，p493，(2000年)中记载的抗体，作为抗HM1.24抗体，是Molecular Immunol.，第36卷，p387(1999年)中记载的抗体，作为抗副甲状腺激素关联蛋白质的抗体，是Cancer，第88卷，p2909(2000年)中记载的抗体，作为抗纤维芽细胞增殖因子8抗体，是Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第86卷，p9911(1989年)中记载的抗体、作为抗纤维芽细胞增殖因子8受体抗体，是J.Biol.Chem.，第265卷，p16455(1990年)中记载的抗体，作为抗纤维芽细胞成长因子受体抗体，是Cancer.Res，第59卷，p1236(1999年)中记载的抗体，作为抗上皮细胞粘合分子抗体，是Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第76卷，p1438(1979年)中记载的抗体，作为抗胰岛素状增殖因子抗体，是J.Neurosci.Res.，第40卷，p647(1995年)中记载的抗体，作为抗胰岛素状增殖因子受体抗体，是J.Neurosci.Res.，第40卷，p647(1995年)中记载的抗体，作为抗前列腺特异性膜抗原抗体，是J.Urology，第160卷，p2396(1998年)中记载的抗体，作为抗血管内皮细胞增殖因子抗体，是Cancer.Res，第57卷，p4593(1997年)中记载的抗体，作为抗血管内皮细胞增殖因子受体抗体，是Oncogene，第19卷，p2138(2000年)中记载的抗体等。
更具体地说，可以列举例如赫赛汀(herceptin)、利妥昔单抗(Rituxan)、坎帕斯(Campath)、阿瓦斯丁(Avastin)、托西莫单抗(Bexxar)、LymphoCide、Mylotarg、Panorex、Zevalin[Nat.Rev.Cancer，第1卷，p118(2001年)]等。
作为核酸的药剂，可以列举例如反义、小干涉RNA(siRNA)、核酶等。作为核酸，只要是具有涉及肿瘤细胞的增殖或转移等肿瘤病态形成的基因互补的序列，就没有特别的限定，可以列举具有与上述低分子或以蛋白质为标的的基因序列互补的序列的核酸等。
在组合使用化合物(I)或(II)或其药理学上可接受盐与其它医药成分的情况下，可以将化合物(I)或(II)或其药理学上可接受盐与其它医药成分同时给药，也可以分时间分别给药。这些药物的给药量按照临床上用的给药量即可，根据给药对象、给药途径、疾病、医药成分的组合等有所改变。
对组合使用化合物(I)或(II)或其药理学上可接受盐与其它医药成分的情况下的给药方式没有特别的限定，只要在给药时将化合物(I)或(II)或其药理学上可接受盐与其它医药成分组合即可。例如，只要是如含有这些各个成分那样制剂化的制剂，就可以以单剂(合剂)的形式或多个制剂组合的形式使用或给药。在以多种制剂组合的形式给药时，可以同时给药，或分时间分别给药。另外，这些制剂优选以例如片剂、注射剂等方式使用。此外，这些制剂与上述相同，可以通过制剂学的技术区域中公知的任意方法制造。
在以多种制剂组合形式给药时，还可以例如(a)将含有化合物(I)或(II)或其药理学上可接受的盐的第1成分与(b)含有其它医药成分的第2成分各自分别制剂化，制备成试剂盒的形式，使用该试剂盒，将各个成分同时或分时间，对同一对象以同一路径或不同的路径给药。
作为该试剂盒，例如由只要是在保存时没有由于外部的温度或光引起作为内容物的成分的改性，化学成分不会从容器溶出的容器，就可以由对材料、形状等没有特别限定的2个以上的容器(例如小瓶、袋子等)与内容物构成，作为内容物的上述第1成分和第2成分使用可通过分别的路径(例如管等)或同一路线给药的方式的试剂盒。具体地说，可以列举片剂、注射剂等试剂盒。
通过将化合物(I)或(II)或其药理学上可接受的盐与1种或以上的其它医药成分组合使用，从而能期待实体肿瘤的治疗和/或预防效果的提高、副作用的降低等。
作为本发明的其它方式，如上所述，还可以将化合物(I)或(II)或其药理学上可接受的盐与其它医疗行为组合使用。
作为组合使用的其它医疗行为，没有特别的限定，包括例如外科疗法、内窥镜疗法、放射线疗法、粒子束疗法、激光化学疗法、免疫疗法、骨髓移植、温热疗法、基因治疗等[临床肿瘤学，第3版，日本临床肿瘤研究会编(2003年)]。
通过将化合物(I)或(II)或其药理学上可接受的盐与其它医疗行为组合使用，从而能期待实体肿瘤治疗和/或预防效果的提高、副作用的降低等。
以下，通过实施例和参考例，对本发明进行详细说明。
参考例中使用的质谱核磁共振光谱(1H NMR)在270MHz或300MHz下测定，根据化合物和测定条件，无法明确观测到交换性质子。另外，作为信号的多重度标记，使用通常使用的标记，所谓的br，表示可见度提高的宽信号。
实施例1
片剂(化合物3)
通过常规方法，制备由如下组成构成的片剂。混合40g化合物3、286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉，向其中加入120g羟丙基纤维素的10％水溶液。通过常规方法捏合所得混合物，成粒而干燥后，整粒，形成压片用颗粒。向其中加入1.2g硬脂酸镁，混合，使用具有直径8mm的冲孔的压片机(菊水社制造的RT-15型)压片，获得片剂(每1片含有20mg活性成分)。
表4
处方    化合物3       20mg
        乳糖          143.4mg
        马铃薯淀粉    30mg
    羟丙基纤维素    6mg
    硬脂酸镁        0.6mg
                                               
                    200mg
实施例2
片剂(化合物4)
通过常规方法，制备由如下组成构成的片剂。将40g化合物4、286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉混合，向其中加入120g10％的羟丙基纤维素的水溶液。通过常规方法捏合所得混合物，成粒而干燥后，整粒，形成压片用颗粒。向其中加入1.2g硬脂酸镁，混合，使用具有直径8mm的冲孔的压片机(菊水社制造的RT-15型)压片，获得片剂(每1片含有20mg活性成分)。
表5
处方    化合物4       20mg
        乳糖          143.4mg
        马铃薯淀粉    30mg
        羟丙基纤维素  6mg
        硬脂酸镁      0.6mg
                                                      
                      200mg
实施例3
片剂(化合物7)
通过常规方法，制备由如下组成构成的片剂。将40g化合物7、286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉混合，向其中加入120g10％的羟丙基纤维素的水溶液。通过常规方法捏合所得混合物，成粒而干燥后，整粒，形成压片用颗粒。向其中加入1.2g硬脂酸镁，混合，使用具有直径8mm的冲孔的压片机(菊水社制造的RT-15型)压片，获得片剂(每1片含有20mg活性成分)。
表6
处方    化合物7         20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                                                                 
                        200mg
实施例4
注射剂(化合物3)
通过常规方法，制备由如下组成构成的注射剂。在注射用蒸馏水中添加1g化合物3和5gD-甘露醇，混合，再添加盐酸和氢氧化钠水溶液，将pH调节至7后，通过注射用蒸馏水使总量为1000mL。在每玻璃小瓶中无菌填充2mL所得混合液，获得注射剂(每1小瓶含有2mg活性成分)。
表7
处方    化合物3           2mg
        D-甘露醇          10mg
       盐酸               适量
       氢氧化钠水溶液     适量
       注射用蒸馏水       适量
                                                              
                          2.00mL
实施例5
注射剂(化合物9)
通过常规方法，制备由如下组成构成的注射剂。在注射用蒸馏水中添加1g化合物9和5gD-甘露醇，混合，再添加盐酸和氢氧化钠水溶液，将pH调节至7后，通过注射用蒸馏水使总量为1000mL。在每玻璃小瓶中无菌填充2mL所得混合液，获得注射剂(每1小瓶含有2mg活性成分)。
表8
处方    化合物9           2mg
        D-甘露醇          10mg
        盐酸              适量
        氢氧化钠水溶液    适量
        注射用蒸馏水      适量
                                                                     
                          2.00mL
实施例6
注射剂(化合物12)
通过常规方法，制备由如下组成构成的注射剂。在注射用蒸馏水中添加1g化合物12和5gD-甘露醇，混合，再添加盐酸和氢氧化钠水溶液，将pH调节至7后，通过注射用蒸馏水使总量为1000mL。在每玻璃小瓶中无菌填充2mL所得混合液，获得注射剂(每1小瓶含有2mg活性成分)。
表9
处方    化合物12         2mg
        D-甘露醇         10mg
        盐酸             适量
        氢氧化钠水溶液   适量
        注射用蒸馏水     适量
                                                                   
                         2.00mL
实施例7
片剂(化合物a)
通过常规方法，制备由如下组成构成的片剂。混合40g化合物a、286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉，向其中加入120g羟丙基纤维素的10％水溶液。通过常规方法捏合所得混合物，成粒而干燥后，整粒，形成压片用颗粒。向其中加入1.2g硬脂酸镁，混合，使用具有直径8mm的冲孔的压片机(菊水社制造的RT-15型)压片，获得片剂(每1片含有20mg活性成分)。
表10
处方    化合物a           20mg
        乳糖              143.4mg
        马铃薯淀粉        30mg
        羟丙基纤维素      6mg
        硬脂酸镁          0.6mg
                                                               
                          200mg
实施例8
片剂(化合物d)
通过常规方法，制备由如下组成构成的片剂。混合40g化合物d、286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉，向其中加入120g羟丙基纤维素的10％水溶液。通过常规方法捏合所得混合物，成粒而干燥后，整粒，形成压片用颗粒。向其中加入1.2g硬脂酸镁，混合，使用具有直径8mm的冲孔的压片机(菊水社制造的RT-15型)压片，获得片剂(每1片含有20mg活性成分)。
表11
处方    化合物d          20mg
        乳糖             143.4mg
        马铃薯淀粉       30mg
        羟丙基纤维素     6mg
        硬脂酸镁         0.6mg
                                                                
                         200mg
实施例9
片剂(化合物e)
通过常规方法，制备由如下组成构成的片剂。混合40g化合物e、286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉，向其中加入120g羟丙基纤维素的10％水溶液。通过常规方法捏合所得混合物，成粒而干燥后，整粒，形成压片用颗粒。向其中加入1.2g硬脂酸镁，混合，使用具有直径8mm的冲孔的压片机(菊水社制造的RT-15型)压片，获得片剂(每1片含有20mg活性成分)。
表12
处方    化合物e         20mg
        乳糖            143.4mg
        马铃薯淀粉      30mg
        羟丙基纤维素    6mg
        硬脂酸镁        0.6mg
                                                              
                        200mg
实施例10
片剂(化合物1)
通过常规方法，制备由如下组成构成的片剂。混合40g化合物1、286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉，向其中加入120g羟丙基纤维素的10％水溶液。通过常规方法捏合所得混合物，成粒而干燥后，整粒，形成压片用颗粒。向其中加入1.2g硬脂酸镁，混合，使用具有直径8mm的冲孔的压片机(菊水社制造的RT-15型)压片，获得片剂(每1片含有20mg活性成分)。
表13
处方    化合物1     20mg
        乳糖        143.4mg
    马铃薯淀粉      30mg
    羟丙基纤维素    6mg
    硬脂酸镁        0.6mg
                                                  
                    200mg
实施例11
片剂(化合物m)
通过常规方法，制备由如下组成构成的片剂。混合40g化合物m、286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉，向其中加入120g羟丙基纤维素的10％水溶液。通过常规方法捏合所得混合物，成粒而干燥后，整粒，形成压片用颗粒。向其中加入1.2g硬脂酸镁，混合，使用具有直径8mm的冲孔的压片机(菊水社制造的RT-15型)压片，获得片剂(每1片含有20mg活性成分)。
表14
处方    化合物m        20mg
        乳糖           143.4mg
        马铃薯淀粉     30mg
        羟丙基纤维素   6mg
        硬脂酸镁       0.6mg
                                                      
                       200mg
实施例12
注射剂(化合物a)
通过常规方法，制备由如下组成构成的注射剂。在注射用蒸馏水中添加1g化合物a和5gD-甘露醇，混合，再添加盐酸和氢氧化钠水溶液，将pH调节至7后，通过注射用蒸馏水使总量为1000mL。在每玻璃小瓶中无菌填充2mL所得混合液，获得注射剂(每1小瓶含有2mg活性成分)。
表15
处方    化合物a           2mg
        D-甘露醇          10mg
        盐酸              适量
        氢氧化钠水溶液    适量
        注射用蒸馏水      适量
                                                 
                     2.00mL
实施例13
注射剂(化合物1)
通过常规方法，制备由如下组成构成的注射剂。在注射用蒸馏水中添加1g化合物1和5gD-甘露醇，混合，再添加盐酸和氢氧化钠水溶液，将pH调节至7后，通过注射用蒸馏水使总量为1000mL。在每玻璃小瓶中无菌填充2mL所得混合液，获得注射剂(每1小瓶含有2mg活性成分)。
表16
处方    化合物1             2mg
        D-甘露醇            10mg
        盐酸                适量
        氢氧化钠水溶液      适量
        注射用蒸馏水        适量
                                                              
                            2.00mL
实施例14
注射剂(化合物m)
通过常规方法，制备由如下组成构成的注射剂。在注射用蒸馏水中添加1g化合物m和5gD-甘露醇，混合，再添加盐酸和氢氧化钠水溶液，将pH调节至7后，通过注射用蒸馏水使总量为1000mL。在每玻璃小瓶中无菌填充2mL所得混合液，获得注射剂(每1小瓶含有2mg活性成分)。
表17
处方    化合物m           2mg
        D-甘露醇          10mg
        盐酸              适量
        氢氧化钠水溶液    适量
        注射用蒸馏水      适量
                                                         
                          2.00mL
实施例15
化合物a：(-)-N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
工序1：在二氯甲烷(20mL)中溶解(S)-(+)-2-苯基丙酸(4.88g，32.5mmol)，加入亚硫酰氯(30mL)，在室温下搅拌4小时。在减压下浓缩混合物后，在二氯乙烷(10mL)中溶解所得残渣(二氯甲烷溶液)。然后，在二氯甲烷(15mL)和吡啶(3.1mL)中溶解根据WO2003/051854中记载的方法获得的N-{2-[5-氨基-3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}甲磺酰胺(4.93g，12.8mmol)，加入上述二氯甲烷溶液。将混合物在室温下搅拌1.5小时后，加入水，用氯仿萃取。用1mol/L盐酸、水和饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。在残渣中加入氯仿(50mL)和二异丙基醚(10mL)，搅拌，过滤析出的粉末后，用二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/丙酮/正己烷/乙酸乙酯＝9/1/1/1、9/1/6.5/3.5，9/1/7/3/，然后9/1/5/5)反复精制，作为先溶出的馏分，是N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙酰胺之一的对映体(2.48g，38％)，作为此后溶出的馏分，是N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙酰胺的另一种对映体(2.80g，43％)。
先溶出的N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙酰胺的一种对映体：1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.26(s，9H)，1.53(d，J＝7.1Hz，3H)，2.60(m，1H)，2.93(s，3H)，3.20(m，1H)，3.36(m，1H)，3.57(m，1H)，3.67(q，J＝7.1Hz，1H)，4.45(brt，1H)，7.20-7.49(m，10H)，7.75(s，1H).
APCI-MS m/z：515(M-H)-.
后溶出的N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙酰胺的另一种对映体：1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.25(s，9H)，1.51(d，J＝7.1Hz，3H)，2.56(m，1H)，2.96(s，3H)，3.23(m，1H)，3.37(m，1H)，3.62(m，1H)，3.63(q，J＝7.1Hz，1H)，4.67(brt，J＝5.9Hz，1H)，7.17-7.52(m，10H)，7.99(s，1H).
APCI-MS m/z：515(M-H)-。
工序2：在甲醇(100mL)中溶解上述工序1中获得的先溶出的N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙酰胺的一种对映体(2.28g，4.41mmol)，加入氯化铈·7水合物(1.64g，4.41mmol)和硼氢化钠(6.68g，0.176mmol)，在室温下搅拌40分钟。在混合物中分3次加入硼氢化钠(20.04g，0.5297mmol)和甲醇(250mL)，同时在室温下再搅拌2小时，然后在减压下浓缩干燥。在残渣中加入乙酸乙酯和1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。用二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/丙酮/正己烷/乙酸乙酯＝9/1/7/3→9/1/5/5)精制。重复进行该操作，在乙醇(20mL)和正己烷(200mL)的混合溶剂中溶解所得粗产物，过滤析出的固体，浓缩滤液，从而获得光学活性的N-{2-[5-氨基-3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}甲磺酰胺(0.647g，23％)。
工序3：在二氯甲烷(4mL)中溶解上述工序2中获得的光学活性N-{2-[5-氨基-3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}甲磺酰胺(90mg，0.23mmol)，加入吡啶(0.224mL)和三甲基乙酰氯(0.288mL，2.33mmol)，在室温下搅拌3.5小时。在反应液中加入水和1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)精制后，在所得糖浆中加入乙醇，然后加入正己烷，将上清液通过倾析操作分析，获得析出的固体。然后，加入二异丙基醚，搅拌而将所得固体粉末化，获得化合物a{(-)N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}.
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，9H)，1.34(s，9H)，2.56-2.65(m，1H)，2.94(s，3H)，3.21-3.44(m，2H)，3.58-3.70(m，1H)，4.45(br s，1H)，7.28-7.37(m，5H)，7.97(br s，1H).
APCI-MS m/z：467(M-H)-.
熔点：204.0-206.0℃
比旋光度：所得化合物相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值。
实施例16
化合物b：(-)-N-[5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4-丙酰基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
工序1：与实施例15的工序1同样，由根据WO2003/051854中记载的方法获得的N-[2-(5-氨基-2-苯基-3-丙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]甲磺酰胺(10.7g，30.0mmol)、以及(R)-(-)-2-苯基丙酸(10.5g，69.9mmol)和由亚硫酰氯制备的(R)-(-)-2-苯基丙酰氯，以对映体混合物(13.3g，92％)的形式获得N-[5-(2-甲酰氨基乙基)-5-苯基-4-丙酰基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，苯基丙酰胺。将其一部分(3.89g，7.96mmol)用二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/乙腈/正己烷/乙酸乙酯＝9/1/1/1)精制，作为后溶出的馏分，获得N-[5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4-丙酰基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙酰胺的一种对映体(0.861g，22％)，作为先溶出的馏分，获得N-[5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4-丙酰基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙酰胺的另一种对映体(0.802g，20％)。
工序2：与实施例15的工序2相同，由上述工序1中获得的后溶出的N-[5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4-丙酰基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙酰胺的一种对映体(4.41g，9.03mmol)、氯化铈·7水合物(3.37g，9.05mmol)和硼氢化钠(3.42g，90.5mmol)获得光学活性N-[2-(5-氨基-2-苯基-3-丙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]甲磺酰胺(2.16g，67％)。
工序3：与实施例15的工序3相同，由上述工序2获得的光学活性N-[2-(5-氨基-2-苯基-3-丙酰基--2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]甲磺酰胺(0.0480g，0.135mmol)吡啶(32.7μL，0.405mmol)和三甲基乙酰氯(41.7μL，0.338mmol)，获得化合物b{(-)N-[5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4-丙酰基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}(0.0504g，84％)。
1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.13(t，J＝6.0Hz，3H)，1.28(s，9H)，2.66(m，3H)，2.97(s，3H)，3.35(m，2H)，3.61(m，1H)，4.58(br s，1H)，7.32(m，5H)，8.08(br s，1H).
APCI-MS m/z：441(M+1)+.
熔点：107.0-110.0℃
比旋光度：所得化合物相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值。
实施例17
化合物c：(-)N-{2-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]}乙基}甲磺酰胺
在二氯甲烷(25mL)中溶解实施例15的工序2中获得的光学活性N-{2-[5-氨基-3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}甲磺酰胺(0.647g，1.68mmol)，加入吡啶(0.41mL，5.1mmol)和4-溴代丁酰氯(0.49mL，4.2mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用0.5mol/L盐酸和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。在二甲基亚砜(6mL)中溶解残渣，加入乙酸钠(0.331g，4.04mmol)，搅拌并在14分钟内加热至100℃。放冷后，在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。在减压下浓缩，将残渣用闪蒸柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)精制后，由丙酮再结晶，从而获得化合物c{(-)-N-{2-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]}乙基}甲磺酰胺}(0.649g，85％)
1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.34(s，9H)，2.23(m，2H)，2.56(m，2H)，2.61(m，1H)，2.97(s，3H)，3.27(m，1H)，3.40(m，1H)，3.63(m，1H)，3.98(m，2H)，4.01(brt，J＝3.5Hz，1H)，7.20-7.37(m，5H).
APCI-MS m/z：453(M+1)+.
熔点：107.0-110.0℃
比旋光度：所得化合物相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值。
实施例18
化合物d：(-)N-[4-异丁酰基-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
工序1：将根据WO2003/051854中记载的方法获得N-[4-异丁酰基-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(2.32g，5.10mmol)加入高效液相色谱(HPLC)分离[柱：CHIRALPAKAD(ダイセル化学工业社制造)；溶出溶剂：12％异丙醇/正己烷；流速：6mL/分；柱温度：25℃]，分离出保留时间为10.2分和11.2分的馏分。其中，浓缩11.2分的馏分，由正戊烷和乙醇将残渣再结晶，从而以白色结晶的形式获得化合物d{(-)-N-[4-异丁酰基-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}(0.707g，30％)。
1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15(2xd，J＝7.0Hz，6H)，1.29(s，9H)，2.57-2.67(m，1H)，2.96(s，3H)，3.23-3.44(m，3H)，3.37-3.68(m，1H)，4.46(brs，1H)，7.25-7.38(m，5H)，8.00(br s，1H).
APCI-MS m/z：453(M-1)-.
熔点：162.0-164.0℃
比旋光度：所得化合物相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值。
实施例19
化合物e：(-)-N-{2-[5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基-3-丙酰基2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}甲磺酰胺
将实施例16的工序2中获得的光学活性N-[2-(5-氨基-2-苯基-3-丙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]甲磺酰胺(1.01g，2.83mmol)和吡啶(330μL，4.08mmol)在二氯甲烷(40mL)中溶解，在0℃下加入4-溴代丁酰氯(390μL，3.40mmol)，在室温下搅拌2小时，在混合物中加入1mol/L盐酸，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。在残渣中加入DMSO(10mL)和乙酸钠(560mg，6.83mmol)，在100℃下搅拌5分钟。冷却至室温后，在混合物中加入水和1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝20/1)精制，获得化合物e{(-)-N-{2-[5(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基-3-丙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}甲磺酰胺}(878mg，73％)。
1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.15(t，J＝6.6Hz，3H)，2.22(m，2H)，2.55-2.67(m，3H)，2.94(s，3H)，3.31-3.47(m，4H)，3.61(m，1H)，3.91-3.98(m，2H)，5.0(brs，1H)，7.20-7.35(m，5H).
APCI-MS m/z：423(M-1)-.
熔点：188.0-191.0℃
比旋光度：所得化合物相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值。
实施例20
化合物f：(-)-N-[4-乙酰基-5-(2-甲磺氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
工序1：在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中溶解甲磺酰胺(0.476g，5.00mmol)，在0℃下加入60％氢化钠(0.275g，5.00mmol)，在同温度下搅拌20分钟。然后，加入3-氯代丙基苯基酮(843mg，5.00mol)，在同温度下搅拌2小时后，再在室温下搅拌15小时。在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝20/1)精制，从而获得N-甲磺酰基-3-氨基丙基苯基酮(240mg，21％)。
然后，与WO2003/051854中记载的方法相同，由上述获得的N-甲磺酰基-3-氨基丙基苯基酮(388mg，1.71mmol)和氨基硫脲(156mg，1.71mmol)，获得N-甲磺酰基-3-氨基丙基苯基酮＝氨基硫脲(219mg，45％)。
工序2：在乙酸酐(38mL)溶解上述工序1中获得的N-甲磺酰基-3-氨基丙基苯基酮＝氨基硫脲(9.83g，32.7mmol)，在130℃下搅拌10分钟后，在70℃下搅拌2小时，再在室温下搅拌5小时。过滤析出的固体，获得N-[4-乙酰基-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺(11.3g，73％).
工序3：与WO2003/051854中记载的方法相同，由上述工序2中获得的N-[4-乙酰基-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺(5.22g，13.6mmol)、硼氢化钠(5.14g，136mmol)和氯化铈·7水合物(5.07g，13.6mmol)，获得N-[2-(3-乙酰基-5-氨基-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]甲磺酰胺。
然后，将由(R)-(-)-2-苯基丙酸(4.65g，3.10mmol)和亚硫酰氯(30mL)制备的(R)-(-)-2-苯基丙酰氯和上述获得的N-[2-(3-乙酰基-5-氨基-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]甲磺酰胺与实施例14的工序1相同，在吡啶(5.0mL，61.8mmol)中处理。通过二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝20/3/2/1)精制，作为先溶出的馏分，获得N-[4-乙酰基-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙酰胺的一种对映体(0.75g，12％)和作为后溶出的馏分，获得N-[4-乙酰基-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙酰胺的另一种对映体(0.82g，13％)。
工序4：与实施例15的工序2相同，由上述工序3中获得的后溶出的N-[4-乙酰基-5-(2-甲磺氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基丙酰胺的另一种对映体(0.632g，1.33mmol)、氯化铈·7水合物(0.496g，1.33mmol)和硼氢化钠(0.503g，13.3mmol)，获得光学活性N-[2-(3-乙酰基-5-氨基-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]甲磺酰胺(232mg，51％)。
工序5：与实施例15的工序3相同，由上述工序4中获得的光学活性N-[2-(3-乙酰基-5-氨基-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]甲磺酰胺(0.0393g，0.115mmol)、吡啶(44.7μL，0.552mmol)和三甲基乙酰氯(56.7μL，0.460mmol)，获得化合物f：{(-)-N-[4-乙酰基-5-(2-甲磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}(0.0420g，86％)。
1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28(s，9H)，2.30(s，3H)，2.55-2.68(m，1H)，2.97(s，3H)，3.30-3.43(m，2H)，3.59-3.68(m，1H)，4.44(br s，1H)，7.27-7.39(m，5H)，8.00(brs，1H).
APCI-MS m/z：425(M-1)-
熔点：187.0-190.0℃
比旋光度：所得化合物相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值。
实施例21
N-{2-[3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}甲磺酰胺
与实施例17相同，由实施例20的工序4获得的光学活性N-[2-(3-乙酰基-5-氨基-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]甲磺酰胺(0.0300g，0.0876mmol)、吡啶(33.6μL，0.420mmol)、4-溴代丁酰氯(40.6μL，0.350mmol)和乙酸钠(0.0575g，0.701mmol)，获得化合物g：{N-{2-[3-乙酰基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}甲磺酰胺}(0.0301g，84％)。
1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：2.15(m，2H)，2.33(s，3H)，2.50-2.67(m，3H)，2.97(s，3H)，3.31-3.44(m，2H)，3.60-3.65(m，1H)，3.87-3.97(m，2H)，4.46(brs，1H)，7.24-7.38(m，5H).
APCI-MS m/z：409(M-1)-.
熔点：137.0-140.0℃
实施例22
化合物h：(-)-N-{2-[3-乙酰基-5-(2-氧代哌啶基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}甲磺酰胺
与参考例17相同，由实施例20的工序4获得的光学活性N-[2-(3-乙酰基-5-氨基-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]甲磺酰胺(0.0260g，0.0759mmol)、吡啶(29.3μL，0.365mmol)、5-溴代戊酰氯(40.7μL，0.304mmol)和乙酸钠(0.0498g，0.607mmol)，获得化合物h：{(-)-N-{2-[3-乙酰基-5-(2-氧代哌啶基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}甲磺酰胺}(0.0241g，75％)。
1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.82-1.98(m，4H)，2.33(s，3H)，2.52-2.62(m，3H)，2.95(s，3H)，3.27-3.38(m，2H)，3.59-3.70(m，1H)，3.84-3.92(m，2H)，4.62(br s，1H)，7.23-7.37(m，5H).
APCI-MS m/z：423(M-1)-.
熔点：169.0-171.0℃
比旋光度：所得化合物相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值。
实施例23
化合物i：N-{4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-[2-(2-乙基氨基乙磺酰胺)乙基]-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺
将实施例14中得到的化合物14{N-{4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-[2-(2-乙基氨基乙磺酰胺)乙基]-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺}加入高效液相色谱(HPLC)分离[柱：CHIRALPAKODφ20×250mm(ダイセル化学工业社制造)；溶出溶剂：己烷/乙醇＝80/20(含有0.1％二乙胺)；流速：6mL/分]，取出保留时间为7.5分和9.0分的馏分中的9.0分的馏分。浓缩取出的馏分，从而以白色固体的形式获得化合物i{N-{4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-[2-(2-乙基氨基乙磺酰胺)乙基]-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺}(33mg，22％)。
1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.11(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30(s，9H)，1.33(s，9H)，2.67(q，J＝7.1Hz，2H)，2.53-2.70(m，1H)，3.00-3.76(m，8H)，7.22-7.38(m，5H)，7.92(br s，1H).
APCI-MS m/z：526(M+H)+.
实施例24
化合物j：N-{5-氨基甲基-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺
化合物j：N-[5-氨基甲基-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
工序1：将根据WO2004/092147中记载的方法获得的[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯，加入高效液相色谱(HPLC)分离[柱：CHIRALPAKODφ4.6×250mm(ダイセル化学工业社制造)；溶出溶剂：己烷/乙醇＝80/20；流速：1.0mL/分]，分离出保留时间为4.63分和5.76分的馏分中的5.76分的馏分，从而获得光学活性[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基甲基]氨基甲酸叔丁酯。
工序2：在乙酸乙酯(20mL)中溶解上述工序1中获得的光学活性[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(5.91g，12.4mmol)，然后加入1mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(40mL)，在室温下搅拌1小时。过滤析出的结晶，将所得结晶在减压下加热干燥，获得化合物j{N-{5-氨基甲基-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺}的盐酸盐(4.72g，92％)。
APCI-MS m/z：377(M+H)+.
熔点：175.0-182.0℃
实施例25
化合物k：N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-乙烯磺酰氨基甲基-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
在乙酸乙酯(20mL)中溶解实施例24中获得的化合物j{N-{5-氨基甲基-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺}的盐酸盐(0.502g，1.22mmol)，加入氯代乙磺酰氯(0.203mL，1.22mmol)，在室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，加入三乙胺(0.680mL，4.88mmol)，在同温度下搅拌30分钟。在混合物中加入水和1.0mol/L盐酸，用氯仿萃取。将有机层用水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣用分离二氧化硅凝胶薄层色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/2)精制，从而获得化合物k{N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-乙烯磺酰氨基甲基-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}(0.408g，72％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，3.85(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.5，8.1Hz，1H)，5.29(br s，1H)，5.93(brd，J＝9.9Hz，1H)，6.27(brd，J＝16.5Hz，1H)，6.53(brdd，J＝16.4，9.6Hz，1H)，7.27-7.34(m，5H)，8.06(br s，1H).
APCI-MS m/z：466(M)+.
实施例26
化合物l：(-)-N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-乙基氨基乙磺酰氨基甲基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
在乙腈(60mL)中溶解实施例25中获得的化合物k{N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-乙烯磺酰氨基甲基-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}(1.50g，3.21mmol)，然后加入70％乙胺水溶液(13.9mL)，在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下干燥，在乙醇中溶解所得残渣。加入水，过滤析出固体，从而获得化合物l{(-)-N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-乙基氨基乙磺酰氨基甲基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}(0.830g，51％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28(s，9H)，1.34(s，9H)，2.63(q，J＝7.0Hz，2H)，3.03-3.12(m，2H)，3.16-3.24(m，2H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，7.27-7.35(m，6H)，8.02(brs，1H).
APCI-MS m/z：512(M+1)+.
熔点：169.0-171.0℃
比旋光度：所得化合物相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值。
实施例27
化合物m：(-)-N-[5(2-二甲基氨基乙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
工序1：与实施例26相同，由根据WO2003/051854中记载的方法获得的N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-乙烯磺酰氨基甲基-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(0.05g，0.11mmol)和2mo1/L二甲基氨基-甲醇溶液(0.10mL)获得N-[5(2-二甲基氨基乙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(0.02g，35％)。
工序2：将上述工序1中获得的N-[5(2-二甲基氨基乙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺加入高效液相色谱(HPLC)拆分[柱：CHIRALPAKADφ20×250mm(ダイセル化学工业社制造)；溶出溶剂：正己烷/乙醇＝91/9；流速：5.0mL/分]，分别取出保留时间为22分和33分的馏分。其中，浓缩33分的馏分，从而获得化合物m{(-)-N-[5(2-二甲基氨基乙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}(17mg，34％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28(s，9H)，1.34(s，9H)，2.25(s，6H)，2.73(brq，J＝6.3Hz，1H)，2.84(brq，J＝6.2Hz，1H)，3.18(brt，J＝6.6Hz，2H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，5.85(br s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，8.02(brs，1H).
APCI-MS m/z：512(M+1)+.
熔点：101.0-104.0℃
比旋光度：所得化合物相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值。
实施例28
化合物p：N-[5-(3-氨基丙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
工序1：在二氯甲烷(25mL)中悬浮实施例24中获得的化合物j{N-{5-氨基甲基-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺}的盐酸盐(1.00g，2.42mmol)，在水冷下，加入三乙胺(1.35mL，9.69mmol)和3-氯代丙磺酰氯(0.442mL，3.63mmol)，在室温下搅拌22小时。在混合物中加入水和1mol/L盐酸，用氯仿萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣用二异丙基醚和乙酸乙酯的混合溶剂研磨，从而获得光学活性N-[5-(3-氯代丙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(0.880g，70％)。
1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.35(s，9H)，2.25(m，2H)，3.22(m，2H)，3.63(m，2H)，4.60(dd，J＝13.7Hz，1H)，5.19(dd，J＝5.1，8.0Hz，1H)，7.23-7.41(m，5H)，7.94(s，1H).
ESI-MSm/z：515，517(M-H)-.
工序2：在DMF(20mL)中悬浮上述工序1中获得的光学活性N-[5-(3-氯代丙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.50g，2.90mmol)、碘化钠(8.69g，58.0mmol)和叠氮钠(1.89g，29.0mmol)，在90℃下搅拌4小时。在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣用二异丙基醚研磨，从而获得光学活性N-[5-(3-叠氮丙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(1.82g)。
然后，在THF(53mL)中溶解所得光学活性N-[5-(3-叠氮丙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺，加入水(10.6mL)和三苯基膦(1.24g，4.73mmol)在室温下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐酸水溶液萃取，在水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，形成碱性后，使用乙酸乙酯萃取。将所得有机层在减压下浓缩，从而获得化合物p{N-[5-(3-氨基丙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}(1.29g，89％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.35(s，9H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19(t，J＝7.5Hz，2H)，3.99(t，J＝13.7Hz，1H)，4.61(t，J＝13.7Hz，1H)，7.24-7.39(m，5H).
APCI-MS m/z：498(M+H)+.
实施例29
化合物n：(-)-N-[5-(3-二甲基氨基丙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
在二氯乙烷(40mL)中溶解参考例27中获得的化合物p{N-[5-(3-氨基丙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}(1.00g，2.01mmol)，加入37％甲醛水溶液(1.63mL，0.201mmol、乙酸(1.15mL，20.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.26g，20.1mmol)，在室温下搅拌13小时。在混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣通过二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1→4/1→7/3)精制，从而获得化合物n{(-)N-[5-(3-二甲基氨基丙磺酰氨基甲基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}(0.910g，86％)
1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，1.96(m，2H)，2.20(s，6H)，2.36(t，J＝6.7Hz，2H)，3.12(m，2H)，3.96(d，J＝13.4Hz，1H)，4.59(m，1H)，5.57(br，1H)，7.23-7.38(m，5H)，7.96(br，1H).
APCI-MS m/z：526(M+H)+.
熔点：92.0-95.0℃
比旋光度：所得化合物相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)的20℃下的比旋光度显示出负值。
实施例30
化合物o：4-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑2-基]-N-(2-羟基乙基)丁酰胺
工序1：与WO2003/051854中记载的方法相同，由根据WO2003/051854中记载的方法获得的4-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酸甲酯(11.2g，25.9mmol)和硼氢化钠(2.94g，77.6mmol)，获得4-[5-氨基-3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酸甲酯(1.54g，17％)。
APCI-MS m/z：364(M+H)+.
工序2：与实施例15的工序1相同，由上述工序1中获得的4-[5-氨基-3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酸甲酯(1.54g，4.24mmol)、(S)-(+)-2-苯基丙酸(1.99g，13.2mmol)、亚硫酰氯(20mL)和吡啶(1.80mL，22.0mmol)，获得消旋混合物。将所得消旋混合物用二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/丙酮＝60/12)精制，作为先溶出的馏分，获得N-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-5-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酸甲酯的一种消旋体(0.679g，32％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.24(s，9H)，1.54(d，J＝8.0Hz，3H)，1.42-1.67(m，1H)，1.99-2.15(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，2.38-2.46(m，2H)，3.03-3.16(m，1H)，3.62-3.71m，1H)，3.67(s，3H)，7.18-7.47(m，10H)，7.64(br s，1H).
APCI-MS m/z：496(M+H)+.
工序3：在水(4.0mL)中溶解氢氧化钠(0.240g，6.01mmol)，然后加入二烷(8.0mL)搅拌。在所得溶液中加入上述工序2中获得的N-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-5-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酸甲酯(0.992g，2.00mmol)，在室温下搅拌5小时。在混合物中加入1mol/L盐酸(20mL)和水(30mL)，过滤析出的白色固体。将所得固体用水和二异丙基醚洗净，减压干燥，从而4-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-5-(2-苯基丙酰基氨基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酸(9.60g，99％)。
APCI-MS m/z：481(M+H)+.
工序4：在0℃下，在上述获得的4-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-5-(2-苯基丙酰基氨基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酸(1.03g，2.14mmol)中加入乙二酰氯(0.223mL，2.57mmol)和DMF(17μL，0.214mmol)，在同温度下搅拌。减压浓缩混合物，在残渣中加入二氯甲烷(20mL)在0℃搅拌后，加入乙醇胺(1.2ml，21.4mmol)，在室温下搅拌3小时。在混合物中加入1mol/L盐酸(20mL)和水(30mL)，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在所得残渣中加入二异丙基醚，过滤析出的白色固体。将所得固体用水和二异丙基醚洗净后，减压干燥，从而获得4-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基5-(2-苯基丙酰基氨基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-(2-羟基乙基)丁酰胺(1.10g，99％)。
APCI-MS m/z：525(M+H)+.
工序5：在上述工序4中得到的4-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-5-(2-苯基丙酰基氨基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-(2-羟基乙基)丁酰胺(1.21g，2.31mmol)中加入二氯甲烷(20mL)，在0℃下搅拌后，加入吡啶(0.470mL，5.77mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(869mg，5.77mmol)，在室温下搅拌3小时。在混合物中加入1mol/L盐酸(20mL)和水(30mL)，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在所得残渣中加入二异丙基醚，过滤析出的白色固体。将所得固体用水和二异丙基醚洗净后，减压干燥，从而获得N-[2-(叔丁基二甲基硅氧烷基)乙基]-4-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-5-(2-苯基丙酰基氨基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酰胺(1.25g，85％)。
APCI-MS m/z：638(M+H)+.
工序6：与实施例15的工序2相同，由上述工序5中获得的N-[2-(叔丁基二甲基硅氧烷)乙基]-4-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-5-(2-苯基丙酰基氨基)-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酰胺(0.376g，0.588mmol)和硼氢化钠(0.111g，2.94mmol)，获得光学活性4-[5-氨基-3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-[2-(叔丁基二甲基硅氧烷基)乙基]-丁酰胺(0.113g，38％)。
1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.03(s，3H)，0.07(s，3H)，0.86(s，9H)，0.90(s，9H)，2.15-2.28(m，1H)，2.49-2.58(m，1H)，2.62-2.82(m，2H)，3.07-3.13(m，1H)，3.27-3.47(m，3H)，3.59-3.72(m，2H)，4.21(br s，2H)，5.97(m，1H)，7.22-7.44(m，5H).
APCI-MS m/z：507(M+H)+.
工序7：与实施例15的工序3相同，由上述工序6中获得的光学活性4-[5-氨基-3-(2，2-二甲基丙酰基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-[2-(叔丁基二甲基硅氧烷)乙基]丁酰胺(0.0683g，0.135mmol)、吡啶(131μL，1.62mmol)和三甲基乙酰氯(0.166mL，1.35mmol)，获得光学活性N-[2-(叔丁基二甲基硅氧烷基)乙基]-4-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酰胺(68.0mg，83％)。
工序8：在THF(1mL)中溶解上述工序7中获得的光学活性N-[2-(叔丁基二甲基硅氧烷)乙基]-4-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]丁酰胺(71.0mg，0.117mmol)，加入1mol/L四丁基铵氟化物的THF溶液(0.16mL)，在室温下搅拌50分钟。在混合物中加入水(1mL)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1)精制，以白色固体的形式获得化合物o{4-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-(2-羟基乙基)丁酰胺}(47.6mg，85％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.28(s，9H)，1.33(s，9H)，1.56(m，1H)，2.22-2.51(m，4H)，3.15(m，1H)，3.35(m，1H)，3.45(m，1H)，3.61-3.76 (m，2H)，6.31(br s，1H)，7.41-7.72(m，5H)，8.05(br s，1H).
APCI-MS m/z：477(M+H)+.
实施例31
[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯的制造
工序1：在水(2.8L)和乙酸乙酯(3.6L)的混合溶剂中溶解2-氨基苯乙酮盐酸盐(400g，2.33mol)，在冰水冷却下，添加二叔丁基二碳酸酯(534g，2.45mol)和乙酸乙酯(400mL)。剧烈搅拌混合物，并在1小时内滴入碳酸钾水溶液(322g/1.2L)。在冰水冷却下将混合物搅拌1.5小时，然后升温至30℃，搅拌1小时。在通过高效液相色谱(HPLC)的分析，确认原料消失后，分离有机层，用饱和食盐水(800mL)洗净。在减压下浓缩有机层，从而以微黄色油状物的形式获得2-(叔丁氧基羰基氨基)苯乙酮(610g)。本化合物无需以上的精制，就能用于以下的工序。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.96(br d，J＝7.4Hz，2H)，7.61(tt，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.49(br t，J＝7.4Hz，2H)，5.54(brs，1H)，4.66(d，J＝4.6Hz，2H)，1.48(s，9H).
工序2：在甲醇(4.0L)中溶解上述获得的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯乙酮(610g)，冰水冷却。在稀盐酸(浓盐酸(388mL)和水(1612mL))中溶解氨基硫脲(425g，4.66mol)，在10分钟内滴入该溶液的约一半量(1L)。然后，添加参考例20中制备的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯乙酮缩氨基硫脲(400mg)的晶种，然后在30分钟内滴入残留的氨基硫脲溶液。在室温下再将混合物搅拌1小时后，加水(2.0L)，在5℃下搅拌1小时。过滤析出的固体，依次用冷的50％甲醇水溶液(1.2L)，冷水(800mL)洗净。将所得固体在减压下，在50℃下干燥24小时，从而以白色固体的形式获得2-(叔丁氧基羰基氨基)苯乙酮缩氨基硫脲(694g，产率92.1％(2工序))。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.6(brs，1H)，8.37(br s，1H)，8.03-7.83(m，3H)，7.67(br t，J＝4.1Hz，1H)，7.42-7.30(m，3H)，4.17(br d，J＝4.1Hz，2H)，1.38(s，9H).
工序3：在乙腈(6.9L)中悬浮上述获得的2-(叔丁氧基羰基氨基)苯乙酮缩氨基硫脲(690g，2.24mol)，加入吡啶(619g)，冰水冷却。在25分钟内，在混合物中滴入新戊酰氯(809g)。在室温下搅拌5.5小时后，添加1mol/L盐酸(1.2L)，搅拌数分钟后，除去水相。搅拌有机层并在40分钟内滴入水(690mL)。在滴入中，析出固体，将所得悬浮液在5℃下再搅拌1小时。过滤析出的固体，依次用冷的乙腈/水(10∶1)(2.0L)、冷水(1.4L)洗净。将所得固体在25℃下，在减压下干燥32小时，从而以白色固体的形式获得标识化合物{[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯}(1031g，95.4％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.89(s，1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.74(brdd，J＝6.8，6.1Hz，1H)，4.37(dd，J＝14.5，6.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝14.5，6.1Hz，1H)，1.37(s，9H)，1.29(s，9H)，1.17(s，9H).
实施例32
[(2R)-3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(化合物q)的制造
将实施例31中获得的[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯加入高效液相色谱(HPLC)[柱：CHIRALPAKADφ4.6×250mm(ダイセル化学工业社制造)；溶出溶剂：己烷/乙醇＝80/20；流速：1.0mL/分]，取出保留时间4.63分和5.76分中5.76分的馏分。从而获得化合物q{[(2R)-3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基甲基]氨基甲酸叔丁基酯}}。
实施例33
N-[(5R)-5-氨基甲基-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺的盐酸盐(化合物j的盐酸盐)的制造
在乙酸乙酯(198mL)中溶解实施例32等中获得的化合物q(19.8g，41.6mmol)，在25℃下，在20分钟内滴入4mol/L的氯化氢-乙酸乙酯溶液(99.2mL，397mmol)。在室温下搅拌9小时后，冰水冷却，在4℃下再搅拌1小时。过滤析出的固体，用冷乙酸乙酯(60mL)洗净后，在减压下，在60℃下干燥22小时，从而以白色固体的形式获得化合物j的盐酸盐(16.7g，产率97.1％)。
1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.19(s，1H)，8.34(br s，3H)，7.47-7.22(m，5H)4.21(d，J＝13.7Hz，1H)，4.08(d，J＝13.7Hz，1H)，1.34(s，9H)，1.18(s，9H)。
参考例1～13(化合物1～13)
化合物1～13分别根据WO2003/051854或WO2004/111024中记载的方法合成。
参考例14
化合物14：N-{4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-[2-(2-乙基氨基乙磺酰氨基)乙基]-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺
工序1：在四氢呋喃(THF)(50mL)中溶解乙酸钯(II)(125mg，0.559mmol)和三苯基膦(317mg，1.21mmol)。在所得溶液中加入N-叔丁基羰基-β-丙氨酸(2.07g，10.9mmol)、苯基硼酸(1.61g，13.2mmol)、蒸馏水(0.477mL，26.5mmol)和三甲基乙酸酐(3.23mL，15.9mmol)后，在60℃下搅拌24小时。过滤混合物后，在滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)精制，获得(3-氧代-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.85g，68％)。
工序2：在甲醇(40mL)中溶解上述工序1中获得的(3-氧代-3-苯基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(513mg，2.06mmol)。在所得溶液中加入氨基硫脲盐酸盐(562mg，4.40mmol)，在室温下搅拌8小时。在混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，从而获得淡黄色固体(513mg)。在二氯甲烷(10mL)中溶解所得固体的一部分(198mg)。在所得溶液中加入吡啶(0.300mL，3.73mmol)和三甲基乙酰氯(0.415mL，3.37mmol)，在室温下搅拌22小时。在混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下再搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，将残渣用二氧化硅凝胶薄层色谱分离(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，从而获得{2[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(319mg，100％)。
APCI-MS m/z：491(M+H)+.
工序3：在二氯甲烷(10mL)中溶解上述工序2中获得的{2[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(274mg，0.557mmol)。在所得溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，在室温下搅拌3小时后，在减压下浓缩混合物。在残渣中加入二异丙基醚，搅拌3小时。过滤析出的白色固体，从而获得N-[5-(2-氨基乙基)-5-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺的三氟乙酸盐(252mg，90％)。
APCI-MS m/z：391(M+H)+.
工序4：在甲醇(5mL)中溶解上述工序3中获得的N-[5-(2-氨基乙基)-5-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺的三氟乙酸盐(0.25g，0.53mmol)，在填充离子交换二氧化硅凝胶[SCX(Varian社制造BONDESIK SCX 40μM)]的柱中担体。用甲醇洗净SCX后，收集通过1％氯化氢-甲醇溶液溶出的馏分，在减压下浓缩，从而以白色固体的形式获得N-[5-(2-氨基乙基)-5-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺的盐酸盐(0.19g)。
在二氯甲烷(10mL)中溶解上述获得的盐酸盐，在0℃下加入2-氯代乙基磺酰氯(0.14mL，2.2mmol)和三乙胺(0.62mL，4.6mmol)，在同温度下搅拌4小时，再在室温下搅拌10小时。在混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残渣用二氧化硅凝胶薄层色谱(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)分离精制，获得N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-乙烯磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(0.17g，65％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.30(s，9H)，1.32(s，9H)，2.48-2.62(m，1H)，3.10-3.64(m，3H)，4.45(brt，J＝5.7Hz，1H)，5.95(d，J＝9.6Hz，1H)，6.26(d，J＝16.2Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.6，16.2Hz，1H)，7.22-7.37(m，5H)，7.91(br s，1H).
工序5：在乙腈(10mL)中溶解上述工序4中获得的N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2-乙烯磺酰氨基乙基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(0.16g，0.33mmol)，加入70％乙胺水溶液(1.0mL，12mmol)，在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应液，将残渣用二氧化硅凝胶薄层色谱(氯仿/甲醇/浓氨水＝100/10/1)分离精制，获得化合物14{N-{4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-[2-(2-乙基氨基乙磺酰氨基)乙基]-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺}(0.15g，86％)。
参考例15
化合物15：N-{4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-[2-(羟基氨基)乙磺酰氨基甲基]-5-苯基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺
在乙腈(5mL)中溶解参考例10中获得的化合物10{N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-乙磺酰氨基甲基-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}(101mg，0.216mmol)，加入羟基胺(50％含水，0.265mL)，在室温下搅拌1.5小时。在减压下浓缩反应液，将所得残渣用分离薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)精制后，用二异丙基醚研磨，从而获得化合物15{N-{4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-[2-(羟基氨基)乙磺酰氨基甲基]-5-苯基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺}(89mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.34(s，9H)，3.01(br d，J＝14.4Hz，1H)，3.30-3.70(m，3H)，4.04(dd，J＝10.8，12.3Hz，1H)，4.58(dd，J＝3.3，12.3Hz，1H)，5.21(dd，J＝3.3，10.8Hz，1H)，5.27(brs，1H)，6.46(brs，1H)，7.20-7.41(m，5H)，7.94(brs，1H).
参考例16
化合物16：N-{4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-[2-(N-乙基-N-羟基氨基)乙磺酰氨基甲基]-5-苯基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺
在1，2-二氯乙烷(2.4mL)中溶解参考例15中获得的化合物15{N-{4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-[2-(羟基氨基)乙磺酰氨基甲基]-5-苯基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺}(60mg，0.12mol)，加入乙醛(0.095mL，1.7mmol)、乙酸(0.068mL，1.2mmol)和三乙氧基硼氢化钠(256mg，1.21mmol)，在室温下搅拌10分钟。在混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)分离精制后，用二异丙基醚研磨，从而获得化合物16{N-{4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-[2-(N-乙基-N-羟基氨基)乙磺酰氨基甲基]-5-苯基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺}(23mg，36％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(s，9H)，1.39(s，9H)，2.73-2.90(m，3H)，2.90-3.30(m，2H)，3.40-3.60(m，1H)，4.04(dd，J＝9.6，12.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝5.1，12.9Hz，1H)，5.50(br s，1H)，6.50(br s，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.93(brs，1H).
参考例17
化合物17：N-{5-[2-(2-氨基乙基磺胺酰基)乙磺酰氨基甲基]-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺
工序1：在甲醇(20mL)中溶解参考例10中获得的化合物10{N-[4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-乙烯基磺酰氨基甲基-5-苯基4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}(1.001g，2.145mmol)，加入2-氨基乙烷硫醇盐酸盐(1.230g，10.83mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，在室温下搅拌1.5小时。在混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣依次用二乙醚、二乙醚和乙酸乙酯的混合溶剂(9/1)研磨。将所得粗产物用二氧化硅凝胶色谱(氯仿/甲醇＝6/1)精制后，用二乙醚研磨，从而获得化合物17{N-{5-[2-(2-氨基乙基氨磺酰基)以磺酰氨基甲基]-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺}的游离碱(756mg，65％)。
APCI-MS m/z：544(M+1)+.
工序2：在乙酸乙酯(20mL)中溶解上述工序1中获得的化合物18的游离碱(756mg，1.39mmol)，在冰水冷却下，加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.7mL)。在减压下浓缩反应液，加入二乙醚，在室温下搅拌30分钟后，过滤析出的固体，从而获得化合物18的盐酸盐(795mg，99％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(s，9H)，1.27(s，9H)，2.77(t，J＝7.1Hz，2H)，2.86(m，2H)，2.98(t，J＝7.1Hz，2H)，3.37(m，2H)，4.00(d，J＝14.0Hz，1H)，4.36(d，J＝14.0Hz，1H)，7.21-7.38(m，5H)，8.50(br，3H).
参考例18
化合物18：N-{5-[2-(2-氨基乙基磺胺酰基)甲磺酰氨基甲基]-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺
工序1：在二氯甲烷(100mL)中溶解参考例11中获得的化合物11{N-[5-氨基甲基-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺}的盐酸盐(4.00g，9.69mmol)，在冰水冷却下，加入三乙胺(4.05mL，29.1mmol)和氯代甲磺酰氯(1.12mL，12.6mmol)，在室温下搅拌4小时。在混合物中加入水和1mol/L盐酸，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用氯仿和二异丙基醚的混合物溶剂研磨，从而获得N-[5-氯代甲磺酰氨基甲基-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(3.82g，92％)。
APCI-MS m/z：489，491(M+H)+.
工序2：在DMF(70mL)中溶解上述工序1中获得的N-[5-氯代甲磺酰氨基甲基-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(3.818g，7.807mmol)，加入叔丁基-N-(2-巯基乙基)氨基甲酸酯(13.3mL，78.1mmol)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，在70℃下搅拌5.5小时。将混合物放冷后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯＝9/1→7/3)精制后，用二异丙基醚研磨，从而获得[2-({[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2-苯基-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基]氨磺酰基}甲基磺胺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.926g，39％)。
工序3：在二氯甲烷(15mL)溶解上述工序2中获得的[2-({[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-2-苯基-2，3-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基]氨磺酰基}甲基磺胺酰基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.926g，3.058mmol)，加入三氟乙酸(15mL)，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩混合物后，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用二氧化硅凝胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1→含有氨的氯仿/甲醇＝9/1)精制后，用二异丙基醚研磨，从而获得化合物18{N-{5-[2-(2-氨基乙基磺胺酰基)甲磺酰氨基甲基]-4-(2，2-二甲基丙酰基)-5-苯基-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基丙酰胺}的游离碱(1.011g，63％)。
APCI-MS m/z：530(M+H)+.
工序4：根据参考例17的工序2，使用4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.5mL)对上述工序3中获得的化合物19的游离碱(515mg，0.972mmol)处理，从而获得化合物19的盐酸盐(490mg，89％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.26(s，9H)，1.32(s，9H)，3.10(m，2H)，3.11(m，2H)，4.06(dd，J＝5.4，14.2Hz，1H)，4.15(d，J＝15.0Hz，1H)，4.24(d，J＝15.0Hz，1H)，4.67(m，1H)，6.34(m，1H)，7.23-7.38(m，5H)，8.14(br，3H)，8.38(s，1H).
参考例19
化合物19：N-{2-[3-乙酰基-5-(2-氧代哌啶基)-2-苯基2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}甲磺酰胺
与实施例17相同，由实施例20的工序3的过程中获得的N-[2-(3-乙酰基-5-氨基-2-苯基-2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基)乙基]甲磺酰胺(0.150g，0.438mmol)、吡啶(51.0μL，0.631mmol)、5-溴代戊酰氯(70.5μL，0.526mmol)和乙酸钠(0.0498g，0.607mmol)，获得化合物19{N-{2-[3-乙酰基-5-(2-氧代哌啶基)-2-苯基2，3-二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]乙基}甲磺酰胺}(0.181g，97％)。
1HNMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.82-1.98(m，4H)，2.33(s，3H)，2.52-2.62(m，3H)，2.95(s，3H)，3.27-3.38(m，2H)，3.59-3.70(m，1H)，3.84-3.92(m，2H)，4.62(br s，1H)，7.23-7.37(m，5H).
APCI-MS m/z：423(M-1)-
参考例20
2-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酮缩氨基硫脲种晶的制备
在甲醇(21.0mL)中溶解2-(叔丁氧基羰基氨基)苯乙酮(3.00g)在室温下添加氨基硫脲盐酸盐(3.11g，24.4mmol)的水溶液(水：9.0mL)。在同温度下搅拌混合物30分钟后，加入水(12.0mL)，在室温下搅拌20分钟，接着在0℃下搅拌1小时。过滤析出的固体，用冷的50％甲醇水溶液(20mL)洗净。将所得固体在40℃减压，干燥，以白色固体的形式获得2-(叔丁氧羰基氨基)苯乙酮缩氨基硫脲种晶(3.56g，产率95.1％)。
工业上的可利用性
根据本发明，可以提供一种实体肿瘤的治疗和/或预防剂和用作实体肿瘤的治疗和/或预防剂的光学活性噻二唑啉衍生物。

Claims (44)

1.一种实体肿瘤的治疗和/或预防剂，含有用通式(I)所示的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，
化学式1
Figure S2006800167978C00011
{式中，n表示1～3的整数，R1表示氢原子，R2表示低级烷基，或者R1、R2相连表示亚烷基，R3表示低级烷基，R4表示氢原子、NHSOR6(式中，R6表示选自羟基、低级烷氧基、氨基、羟基氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、N-羟基-低级烷基氨基、氨基取代的低级烷基硫基、低级烷基氨基取代的低级烷基硫基和二低级烷基氨基取代的低级烷基硫基中的具有1～2个取代基的低级烷基或低级链烯基)、NHR7[式中，R7表示选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基中的具有1～2个取代基的低级烷基、COR8(式中，R8表示羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羧基、苯基、羟基苯基、咪唑基、胍基、甲基硫基和低级烷氧羰基氨基中的具有1～2个取代基的低级烷基、被低级烷氧基羰基或氧基取代的含氮脂肪族杂环基或低级烷氧基)或氢原子]或CONHR9(式中，R9表示选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基中的具有1～2个取代基的低级烷基)，R5表示任选具有1～3个选自卤素、羟基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基和羰基中的取代基的芳基}。
2.如权利要求1所述的治疗和/或预防剂，其中，R5是苯基。
3.如权利要求1或2所述的治疗和/或预防剂，其中，R3是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，R1是氢原子。
5.如权利要求1～4中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，R2是甲基或叔丁基。
6.如权利要求1～3中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，R1、R2相连表示三亚甲基或四亚甲基。
7.如权利要求1～6中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，R4是NHSO2R6(式中，R6与上述定义相同)。
8.如权利要求1～6中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，R4是CONHR9(式中，R9与上述定义相同)。
9.如权利要求1～8中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，n为1或2。
10.如权利要求19中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，实体肿瘤是选自胸部肿瘤、消化器官肿瘤、女性性器官肿瘤、男性性器官肿瘤、泌尿器官肿瘤、脑神经肿瘤、头颈部肿瘤、眼肿瘤、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
11.如权利要求1～9中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，实体肿瘤是选自肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肌瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
12.一种噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其用相对于在甲醇中溶解时的钠D线(波长：589.3nm)在20℃下的比旋光度显示出负值的通式(II)所示，
化学式2
Figure S2006800167978C00021
[式中、R1、R2、R3、R5和n分别与上述定义相同，R4A是NHSOR6(R6与上述定义相同)、NHR7A(R7A表示选自氢原子、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基和二低级烷基氨基中的具有1～2个取代基的低级烷基)或CONHR9(式中，R9与上述定义相同)]。
13.如权利要求12所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R5是苯基。
14.如权利要求12或13所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R3是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
15.如权利要求12～14中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R1是氢原子。
16.如权利要求12～15中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R2是甲基或叔丁基。
17.如权利要求12～14中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R1、R2相连表示三亚甲基或四亚甲基。
18.如权利要求12～17中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R4A是NHSO2R6(式中，R6与上述定义相同)。
19.如权利要求12～17中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，R4A是CONHR9(式中，R9与上述定义相同)。
20.如权利要求12～19中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，n为1或2。
21.如权利要求12所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐，其中，通式(II)所示的噻二唑啉衍生物是由下式(a)～(q)任一项所示的噻二唑啉衍生物。
化学式3
Figure S2006800167978C00041
22.一种医药，含有如权利要求12～21中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐。
23.一种M期动力蛋白(Eg5)抑制剂，含有如权利要求12～21中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐。
24.一种实体肿瘤的治疗和/或预防剂，含有如权利要求12～21中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上可接受的盐。
25.如权利要求24所述的治疗和/或预防剂，其中，实体肿瘤是选自胸部肿瘤、消化器官肿瘤、女性性器官肿瘤、男性性器官肿瘤、泌尿器官肿瘤、脑神经肿瘤、头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
26.如权利要求24所述的治疗和/或预防剂，其中，实体肿瘤是选自肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肉肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
27.一种制造方法，其是权利要求1所述的噻二唑啉衍生物或其盐中，R1是氢原子，R2与R3是相同的低级烷基，R4是叔丁氧羰基氨基的通式(IA)
化学式4
Figure S2006800167978C00051
(式中，n、R3和R5分别与上述定义相同)
表示的噻二唑啉衍生物或其盐的制造方法，包括：
(1)使以通式(X)
化学式5
Figure S2006800167978C00052
(式中，n、R5分别与上述定义相同)
表示的化合物或其盐在包含选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的碱的水溶液存在下，在非亲水性溶剂中，与二叔丁基二碳酸酯反应，从而获得通式(XI)表示的化合物的工序、
化学式6
Figure S2006800167978C00061
(式中，n、R5分别与上述定义相同)
(2)使上述通式(XI)表示的化合物在盐酸的存在下，在选自甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的溶剂中，或在上述溶剂与水的混合溶剂中，与氨基硫脲反应，从而获得通式(XII)表示的化合物的工序、
化学式7
(式中，n、R5分别与上述定义相同)
和(3)使以上式(XII)表示的化合物在碱的存在下，在亲水性溶剂中与R3COX(式中，X表示卤素，R3和与上述定义相同)或(R3CO)2O(式中，R3与上述定义相同)反应的工序。
28.一种制造方法，其是权利要求1或12所述的噻二唑啉衍生物或其盐中，R1是氢原子，R2与R3是相同的低级烷基，R4是氨基的通式(IB)或(IIB)表示的噻二唑啉衍生物或其盐的制造方法，
化学式8
Figure S2006800167978C00071
(式中，n、R3和R5分别与上述定义相同)
包括：使权利要求27所述的通式(IA)表示的噻二唑啉衍生物或其盐在氯化氢的存在下，在选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇和二烷中的溶剂中处理的工序。
29.一种制造方法，其是权利要求12所述的噻二唑啉衍生物或其盐中，R1是氢原子，R2与R3是相同的低级烷基，R4A是氨基的通式(IIB)表示的噻二唑啉衍生物或其盐的制造方法，
化学式9
(式中，n、R3和R5分别与上述定义相同)
包括：(1)使权利要求27所述的通式(IA)表示的噻二唑啉衍生物或其盐在高效液相色谱中进行光学拆分的工序、和(2)在氯化氢的存在下，在选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇和二烷中的溶剂中处理的工序。
30.一种制造方法，其特征在于，是权利要求1～5、7、9、12～16、18、20～21中的任一项所述的噻二唑啉衍生物中，R1是氢原子，R2与R3是相同的低级烷基，R4或R4A是NHSO2R6(式中，R6与上述定义相同)、NHR7(式中，R7与上述定义相同)的通式(IC)或(IIC)表示的噻二唑啉衍生物或其盐的制造方法，使用(28)或(29)所述的通式(IB)或(IIB)表示的噻二唑啉衍生物或其盐。
化学式10
[式中，n、R1、R3和R5分别与上述定义相同，R4B表示NHSO2R6(式中，R6与上述定义相同)或NHR7(式中，R7与上述定义相同)]
31.一种实体肿瘤的治疗和/或预防方法，包括将有效量的如权利要求1～9中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学可接受的盐的给药。
32.如权利要求31所述的方法，其中，实体肿瘤是选自胸部肿瘤、消化器官肿瘤、女性性器官肿瘤、男性性器官肿瘤、泌尿器官肿瘤、脑神经肿瘤、头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
33.如权利要求31所述的方法，其中，实体肿瘤是选自肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肉肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、神经细胞肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
34.一种M期动力蛋白(Eg5)抑制方法，包括将有效量的如权利要求12～21中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学可接受的盐给药。
35.一种实体肿瘤的治疗和/或预防方法，包括将有效量的如权利要求12～21中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学可接受的盐给药。
36.如权利要求35所述的方法，其中，实体肿瘤是选自胸部肿瘤、消化器官肿瘤、女性性器官肿瘤、男性性器官肿瘤、泌尿器官肿瘤、脑神经肿瘤、头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
37.如权利要求35所述的方法，其中，实体肿瘤是选自肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤、大肠癌、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肌瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
38.如权利要求1～9中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学可接受盐的用途，其用于实体肿瘤的治疗和/或预防剂的制造。
39.如权利要求38所述的用途，其中，实体肿瘤是选自胸部肿瘤、消化器官肿瘤、女性性器官肿瘤、男性性器官肿瘤、泌尿器官肿瘤、脑神经肿瘤、头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
40.如权利要求38所述的用途，其中，实体肿瘤是选自肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肉肿瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
41.如权利要求12～21中任一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学可接受的盐的用途，其用于制造M期动力蛋白(Eg5)抑制剂。
42.如权利要求12～21中任项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学可接受的用途，其用于制造实体肿瘤的治疗和/或预防剂。
43.如权利要求42所述的用途，其中，实体肿瘤是选自胸部肿瘤、消化器官肿瘤、女性性器官肿瘤、男性性器官肿瘤、泌尿器官肿瘤、脑神经肿瘤、头颈部肿瘤、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
44.如权利要求42所述的用途，其中，实体肿瘤是选自肺癌、乳癌、胸腺癌、间皮肿瘤、大肠癌、胃癌、食道癌、肝癌、胰癌、胆管癌、胆囊癌、卵巢癌、胚细胞肿瘤、绒毛癌、外阴癌、子宫癌、阴道癌、子宫肌瘤、前列腺癌、阴茎癌、精巢癌、膀胱癌、肾癌、肾盂尿管癌、脑肿瘤、垂体肿瘤、神经胶质肿瘤、听觉神经鞘肿瘤、成神经细胞肿瘤、口腔癌、咽喉癌、鼻窦癌、甲状腺癌、眼癌、纵隔肿瘤、皮肤肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤中的肿瘤。
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