CN101827525A

CN101827525A - 激酶抑制剂化合物

Info

Publication number: CN101827525A
Application number: CN200880025271A
Authority: CN
Inventors: 梁从新
Original assignee: Xcovery Inc
Current assignee: Tyrogenex Inc
Priority date: 2007-06-06
Filing date: 2008-06-05
Publication date: 2010-09-08
Also published as: US8198276B2; EP2166857A4; CA2689607A1; EP2166857A1; JP2010529129A; US20100144768A1; WO2008153942A1

Abstract

嘧啶酮衍生物作为蛋白激酶抑制剂，具有增强的和意想不到的药物特性，并且可用于治疗与异常蛋白激酶活性有关的紊乱，如炎性疾病及某些类型的癌症。

Description

激酶抑制剂化合物

相关申请的交叉引用

本发明申请要求2007年6月6日提交的美国临时专利申请60/933385的优先权，其内容以全文引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及新的嘧啶酮衍生物，它们的盐、溶剂化物、水合物和多晶型物。本发明还提供包含本发明化合物的组合物以及所述组合物在治疗与蛋白激酶调控相关的疾病和症状的方法中的应用。

背景技术

蛋白激酶是催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸、和苏氨酸残基的羟基磷酸化的酶。细胞生命的许多方面(例如，细胞生长、分化、增殖、细胞周期和存活)依赖于蛋白激酶活性。此外，异常蛋白激酶活性已经与许多紊乱有关，如癌症和炎症。因此，相当大的努力已用于找出调控蛋白激酶活性的方法。特别地，已经作出许多努力以确定起到蛋白激酶抑制剂作用的小分子。

几种嘧啶酮衍生物已经被证实作为p38MAP激酶抑制剂具有极好的活性(参见，例如WO2004/087677，W02006/040649)。这些化合物的临床应用已经很出色，但因为相对差的水溶解性和/或其他药物属性，部分已被放弃。现在需要的是一类既具有抑制活性，又具有增强的效力和/或药物属性的改良的的嘧啶酮衍生物。

p38MAP激酶通过多种信号激活，这些信号包括促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)，以及细菌内毒素和环境压力，如渗透压冲击和紫外线辐射(Ono，K.和J.Han，Cell Signal(细胞信号).12：1，2000)。在p38激酶族内，有四种不同的同工酶：P38α、P38β、P38γ和p38δ。p38激酶族通过在下游激活由磷酸化和激活转录因子(如ATF2，CHOP和MEF2C)以及其他激酶(如MAPKAP-2和MAPKAP-3)引起的刺激起作用(Trends in Cell biology(细胞生物学趋势)，7，353-361，1997；Mol Cel Biology(分子细胞生物学)，19，21-30，1999；EMBO J，20，466-479，2001)。激活后，p38激酶一连串诱导了涉及炎症和免疫的几种因子的基因表达，这些因子包括TNF，白细胞介素-6，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，以及HIV长末端重复序列(Paul等，细胞信号9：403-410，1997)。P38磷酸化的产物刺激炎性细胞因子和其他蛋白质的产生，包括TNF和IL-I，以及环氧合酶-2，也可能调控这些因子对他们的靶细胞的作用，从而刺激炎症过程(Lee JC等，Nature(自然)，372：376，1994)。

P38MAP激酶也显示出在心肌细胞缺血中促进细胞凋亡，这表明p 38MAP激酶抑制剂能用于治疗缺血性心脏病(J.Biol.Chem(生物化学杂志)，274，6272，1999)。T细胞HIV-1复制也需要P38MAP激酶，并且这些激酶可能是艾滋病治疗的有用靶点。P38路径抑制剂已被用于增加癌细胞对癌症治疗的敏感性，也发现能用于哮喘病的治疗(JPET 293，281，2000)。

TNF是一种与炎症症状有关的细胞因子和强力的促炎介质，所述炎症症状如关节炎、哮喘、感染性休克、非胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、哮喘、炎症性肠道疾病。因此，p38MAP激酶的抑制剂(生成肿瘤坏死因子所需的)可用于由细胞因子产生过多导致的炎症症状如关节炎的治疗。(Boehm，J.C.和J.L.Adams，Exp.Opin.Ther.Patents 10：25，2000，以及其中提及的参考资料)。TNF也与病毒感染有关，如HIV、流感病毒、疱疹病毒，所述疱疹病毒包括单纯疱疹病毒I型(HSV-1)、单纯疱疹病毒II型(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人类疱疹病毒6型(HHV-6)、人类疱疹病毒7型(HHV-7)、人类疱疹病毒8型(HHV-8)、伪狂犬病和鼻气管炎等等。

还表明，TNF过多或失控能使IL-1生成的水平升高。因此，抑制TNF应该降低IL-1的水平(European Cytokine Netw 6，225，1995)，并且改善由失控的IL-1合成引起的疾病状态。这些疾病状态包括类风湿性关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、败血症、感染性休克、内毒素休克、革兰阴性败血症、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合症、脑型疟疾、慢性肺部炎症性疾病、硅肺病、肺结节病、骨吸收疾病(bone resorption diseases)、再灌注损伤、移植物抗宿主反应，移植排斥、发烧和由感染引起的肌痛、感染或恶性肿瘤继发恶病、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)继发恶病、艾滋病并发症(ARC)、瘢痕疙瘩形成、疤痕组织形成、克罗恩病、溃疡性结肠炎和轻度瘫痪(pyresis)。

已经表明，IL-1还能介导多种生物活性，如激活T-辅助细胞、诱导发热、刺激前列腺素或胶原酶的生成、中性粒细胞趋化作用以及抑制血浆铁水平(Rev.Infect.Disease(感染疾病综述)，6，51，(1984))。升高的IL-1水平还与介导或加重多种疾病状态有关，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿脊椎炎、痛风性关节炎、炎症性肠病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、牛皮癣、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏症、肌肉变性、恶病(cachexia)、赖特(Reiter)综合征、I型和II型糖尿病、骨吸收疾病、缺血再灌注损伤、动脉硬化、脑外伤、多发性硬化症、败血症、感染性休克和中毒性休克综合症。对抑制TNF敏感的病毒，如HIV-1、HIV-2、HIV-3，也受IL-1生成的影响。在类风湿关节炎中，IL-1和TNF诱导胶原合成，并且最终导致在关节炎的关节中的组织破坏(Lymphokine Cytokine Res(淋巴因子研究)，(11)，253-256，(1992)和临床试验免疫989，244-250，(1992))。

IL-6是另一种促炎细胞因子，它与很多症状包括炎症有关。因此，TNF、IL-1和IL-6影响很多种细胞和组织，并且是各种疾病状态和症状的重要炎症介质。通过p38激酶的抑制或调控抑制这些细胞因子有利于控制、减少和减轻多种这些疾病状态和症状。因此，本发明涉及发现p38激酶以及p38激酶路径的小分子抑制剂或调控剂。

因此，需要开发新的和替换方法以解决疾病、紊乱或其症状的治疗和预防。

发明内容

本发明涉及嘧啶酮衍生物化合物、包含该化合物的组合物和使用这些化合物和含这些化合物的组合物的方法。所述化合物和包含它们的组合物可用于治疗或预防包括那些由蛋白激酶调控活性介导或与蛋白激酶调控活性有关的疾病或疾病症状。

本发明通过提供式(I)的单独化合物或其盐；或其前药，或前药的盐；或其水合物、溶剂化物、或多晶型物解决上述问题：

式I

其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶每个独立地是氢、卤、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、或C1-C3烷氨基(alkylamino)；

R⁷是氢、卤、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氨基，其中烷基任选地由一个或两个基团取代，所述基团独立地是羟基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷氨基；

R⁸是C(O)NR⁹R¹⁰或NHR¹¹；

R⁹和R¹⁰每个是独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环，或者R⁹和R¹⁰均与N连接形成C 3-C8杂环；

R¹¹是C3-C8环烷基或C3-C8杂环，所述环烷基或杂环由1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧、羟基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基、杂环、酰胺、羟基C1-C6烷基、或C1-C3烷氧基C1-C3烷基；

X¹，X²每个独立地是N或CR⁴。

本发明的化合物和含有它们的组合物可用于治疗或减轻蛋白激酶调控的疾病、紊乱或其症状的严重度，即用蛋白激酶如p38α的抑制剂能够有效治疗紊乱。

另一方面，本发明涉及对需要接受治疗的主体的疾病或疾病症状进行治疗的方法，包括用有效量的本发明所述的任一结构式的化合物、或其可药用盐、溶剂化物、水合物(或其组合物)向所述主体给药。所述疾病或疾病症状可以是由蛋白激酶(如p38α)调控的任何疾病或疾病症状。所述疾病或疾病症状例如可以是，炎症性疾病或紊乱、或癌症、或增殖疾病或紊乱。

具体实施方式

定义

术语“改善”和“治疗”可以互换使用，其都表示减少、抑制、减弱、减少、阻止或者稳定疾病(例如，本发明描述的疾病或紊乱)的发展或进展。

“疾病”是指损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何症状或紊乱。

“标记”是指与任何疾病或紊乱有关的改变。例如，任何蛋白质或核苷酸在与疾病或疾病有关的表达水平或活性的改变。

在本发明中，“包含”，“含”，“含有”和“有”等具有美国专利法赋予它们的含义，并且可表示“包括”等，“基本由...构成”或“基本上包括”等具有美国专利法赋予的含义，并且该术语是是开放式的，只要所列举的那些物质的基本的或新颖的特性没有被所列举之外的物质所改变，就允许包括比所列举的那些更多的物质，但不包括现有技术的实施方案。

本发明使用的术语“化合物”还包括本发明所述结构式的化合物的盐、前药、和前药的盐。该术语还包括所述结构式的化合物的任何溶剂化物、水合物、以及多晶型物。在本申请描述的本发明的某些方面中的“前药”，“前药的盐”，“溶剂化物”，“水合物”或“多晶型物”的具体列举，不应被解释为在本发明其他方面使用的术语“化合物”由于没有列举这些形式而被认为不包括这些形式。

本发明化合物的盐，由酸和所述化合物的碱性基团如氨基官能团形成，或者由碱和所述化合物的酸性基团如羧基官能团形成。根据另一个优选实施方案，所述化合物是一种药学上可接受的酸加成盐。

除非另有说明，本发明使用的术语“前药”是指化合物的衍生物，其能够水解、氧化、或能在生物条件下(体外或体内)反应以提供本发明的化合物。前药可以是只在生物条件下发生这种反应时才具有活性，或者它们可以在其未反应形式下具有活性。本发明的前药的例子包括但不限于，本发明任一结构式所示的化合物的类似物或衍生物，包括可生物水解的基团如酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯和磷酸酯类似物。前药通常可以通过已知方法制备，例如Burger的“Medicinal Chemistry andDrug Discovery”(《药物化学和药物发现》)(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff等，第五版)所描述的方法；还可以参见古德曼和吉尔曼的“The Pharmacological basis of Therapeutics”(《治疗的药理基础》)，第八版，McGraw-Hill，Int.出版.1992，“Biotransformationof Drug(药物的生物转化)”中所述的方法。

除非另有说明，本发明使用的术语“可生物水解基团”是指，官能团(例如酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯或磷酸酯类似物)，要么：1)不破坏化合物的生物活性并赋予该化合物在体内优异的特性，如吸收、作用时间、或起效；要么2)它本身是无生物活性的，但在体内转化为生物活性的化合物。

前药盐是一种由酸和所述前药的碱性基团如氨基官能团形成的或由碱和所述前药的酸性基团如羧基官能团形成的化合物。在一个实施方案中，前药盐是一种药学上可接受的盐。

特别优选的前药及前药盐是那些当向哺乳动物给药时增加了本发明化合物的生物利用度(例如，允许口服给药的化合物能够更容易在血液中吸收)，或那些相对于母体类化合物增强了母体化合物向生物部位(例如，大脑或中枢神经系统)的输送的前药及前药盐。优选的前药包括这样的衍生物，在衍生物中增强穿过肠膜的水溶解性或主动运输的基团附加在本发明所述结构式的结构上。见，例如，Alexander，J.等，Journalof Medicinal Chemistry(药物化学杂志)1988，31，318-322；Bundgaard，H.，Design of Prodrugs(前药设计)；Elsevier：Amsterdam(阿姆斯特丹)，1985；1-92页；Bundgaard，H.；Nielsen，N，M.，Journal ofMedicinal Chemistry(药物化学杂志)，1987，30，451-454；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)；Harwood Academic Publ.：瑞士，1991；113-191页；Digenis，G.A.等，Handbook of Experimental Pharmacology(实验药理学手册)，1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.A Textbook of DrugDesign and Development(药物设计和开发教科书)；第2版，OverseasPubl.：阿姆斯特丹，1996；351-385页；Pitman，I.H.Medicinal ResearchReview(药用研究综述)1981，1，189-214。

本发明使用的术语“药学上可接受的”指一种组分(component)，其在合理的药物判断的范围内，适合于与人类和其他哺乳动物的组织接触，而没有不当毒性、刺激性、过敏性反应等，并有相称的合理的利益/风险比。一种“药学上可接受的盐”指任何非毒性盐，其在对受体给药后，能直接或间接地提供本发明的一种化合物或化合物的前药。

普遍采用以形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，如亚硫酸(hydrogen bisulfide)、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸、以及有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和醋酸，以及相关的无机酸和有机酸。因此，这种药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基醋酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等等。优选的药学上可接受的酸加成盐包括那些与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，尤其是那些与如马来酸等有机酸形成的盐。

适合与本发明的前药的酸性官能团反应形成药学上可接受的盐的碱包括但不限于，碱金属如钠、钾、锂的氢氧化物，碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其他金属如铝、锌的氢氧化物；氨和有机胺，如非取代的或羟基取代的一、二、或三烷基胺；二环己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基胺，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单、双或三-(2-羟基-低级烷基胺)，如单、双或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔丁胺或三-(羟甲基)甲基胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺的N，N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)胺，或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；以及如精氨酸，赖氨酸的氨基酸，等等。

本发明使用的术语“水合物”是指进一步包括计量比或非计量比的由非共价分子间作用力键合的水的化合物。

本发明使用的术语“溶剂化物”是指进一步包括计量比或非计量比的由非共价分子间作用力键合的溶剂例如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、异丙醇等等的化合物。

本发明使用的术语“多晶型物”是指化合物或其复合物的固体晶体形式，其可用物理手段表征，如X-射线粉末衍射或红外光谱。同一化合物的不同多晶型物可以表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如，对热、光或潮湿)，压缩性和密度(在制备和产品制造中很重要)、吸湿性、溶解性和溶解速率(这会影响生物利用度)。稳定性上的差异可能是由于化学反应的变化(如不同的氧化导致当由一种多晶型物组成时比由另一种多晶型物组成时的剂型变色更加迅速)或机械特性(例如，片剂在储藏中由动力学占优的多晶型破碎转换为热力学更加稳定的多晶型)，或这两者(例如，一种多晶型片剂在高湿度下更容易崩解)导致的。多晶型的不同的物理特性会影响它们的处理过程。例如，由于其颗粒的形状或尺寸分布，一种多晶型可能比另一种更容易形成溶剂化物，或者可能更难以过滤或清洗去除杂质。

本发明使用的术语“基本没有其他立体异构体”是指存在少于25％的其他立体异构体，优选少于10％的其他立体异构体，更优选少于5％的其他立体异构体，最优选少于2％的其他立体异构体，或少于“X”％的其他立体异构体(其中X是介于0和100之间，包括端点的数字)。取得或合成非对映异构体的方法是本领域公知的，并且可行地可应用于最后化合物或起始原料或中间体。其他实施方案是其中的化合物是孤立化合物的那些。本发明使用的术语“至少富含X％对映体(enantiomerically)”是指该化合物的至少X％是单一对映体的形式，其中X是0到100之间，包括端点的数字。

本发明使用的术语“稳定的化合物”是指具有足以进行生产的稳定的化合物，和在足够长的时间保持化合物的完整性以用于本发明详述的目的的化合物(例如，制成治疗产品、用于治疗化合物生产的中间体、可分离或可储存的中间化合物治疗对治疗药物作出反应的疾病或症状)。

“立体异构”指的是对映体和非对映异构体。

本发明使用的术语“卤(halo)”或“卤素(halogen)”指氟、氯、溴或碘的任何自由基。

术语“烷(alk)”或“烷基”是指有1至12个碳原子的直链或支链烃基团，优选1至8个碳原子。表述“低级烷基”指1到4个碳原子(含1和4个碳原子)的烷基。术语“芳烷基”指烷基氢原子由芳基取代的基团。术语“烯基”指至少有一个双键的2到10个碳原子、优选2至4个碳原子的直链或支链烃。当烯基键合到氮原子时，优选该基团不是直接通过带有双键的碳键合。

术语“烷氧基”指的是-O-烷基自由基。术语“亚烃基二氧”指结构为-O-R-O-的二价物质，其中R代表亚烃基。

术语“炔基”指至少有一个三键的2到10个碳原子、优选2至4个碳原子的直链或支链烃。当炔基键合到氮原子时，优选该基团不是直接通过带有三键的碳键合。

术语“亚烃基”指由单键连接的1到5个碳原子的二价直链桥(例如，-(CH₂)_X-，其中x是1至5)，其可由1到3个低级烷基基团取代。

术语“二烯基”指具有一个或两个双键、由单键连接的2到5个碳原子的直链桥，它可由1到3个低级烷基基团取代。示例性的二烯基团是-CH＝CH-CH＝CH-、-CH₂-CH＝CH-、-CH₂-CH＝CH-CH₂-、-C(CH₃)₂CH＝CH-和-CH(C₂H₅)-CH＝CH-。

术语“亚炔基”指其中具有一个三键、由单键连接的2到5个碳原子的直链桥，它可由1到3个低级烷基基团取代。示例性的亚炔基基团是-CC-、-CH₂-CC-、-CH(CH₃)-CC-和-CC-CH(C₂H₅)CH₂-。

本发明使用的术语“环烷基”和“环烯基”分别包括饱和和部分不饱和的环，烃基具有3至12个碳原子，优选是3到8个碳原子，更优选3至6个碳原子。

术语“芳(Ar)”或“芳基”指芳香环基团(例如6元单环、10元双环或14元三环的环体系)，其中包含6至14个碳原子。示例性的芳基基团包括苯基、萘基、联苯基和蒽。

“杂芳基”指单环或稠环(即环共享相邻的原子对)，所述单环或稠环有5至12个环原子，这些环原子含有一个，两个，三个或四个选自N、O、或S的环杂原子，其余环原子为C，此外，有一个完全共轭的π电子体系，其中每个环的0、1、2、3或4个原子可能被取代基取代。杂环基团的例子是，但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、喹唑啉、异喹啉、嘌呤和咔唑。

术语“杂环”、“杂环的”指完全饱和或部分不饱和环基团，例如，3至7元单环，7至12元双环，或10至15元三环的环体系，在至少一个环中有至少一个杂原子，其中每个环有0、1、2或3个原子可能被取代基取代。含有杂原子的杂环基团的每个环可能有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选地可被氧化，并且氮杂子可任选地可被季铵化。所述杂环基团可能连接在所述环或环基团的任何杂原子或碳原子上。

术语“取代基”指在本发明所描述的任何官能团上在该基团的任何原子上“取代”的基团，如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、或杂烷基基团。适合的取代基包括但不限于卤素、CN、NO₂、OR¹⁵、SR¹⁵、S(O)₂OR¹⁵、NR¹⁵R¹⁶、C₁-C₂全氟烃基、C₁-C₂全氟烷氧基、1，2-亚甲二氧基、C(O)OR¹⁵、C(O)NR¹⁵R¹⁶、OC(O)NR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵C(O)NR¹⁵R¹⁶、C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶、NR¹⁵C(NR¹⁶)NR¹⁵R¹⁶、S(O)₂NR¹⁵R¹⁶、R¹⁷、C(O)R¹⁷、NR¹⁵C(O)R¹⁷、S(O)R¹⁷、S(O)₂R¹⁷、R¹⁶、氧、C(O)R¹⁶、C(O)(CH₂)_nOH、(CH₂)_nOR¹⁵、(CH₂)_nC(O)NR¹⁵R¹⁶、NR₁₅S(O)₂R¹⁷，其中n独立地是0至6，包括0和6。每个R¹⁵独立地是氢、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基。每个R¹⁶独立地是氢、C₃-C₆环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C₁-C₄烷基或用C₃-C₆环烷基、芳基、杂环或杂芳基取代的C₁-C₄烷基。每个R¹⁷独立地是C₃-C₆环烷基、芳基、杂环、杂芳基、C₁-C₄烷基或用C₃-C₆环烷基、芳基、杂环或杂芳基取代的C₁-C₄烷基。每个R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷的每个C₃-C₆环烷基、芳基、杂环、杂芳基和C₁-C₄烷基可以任选地可由卤素、CN、C₁-C₄烷基、OH、C₁-C₄烷氧基、NH₂、C₁-C₄烷基胺、C₁-C₄二烷基胺、C₁-C₂全氟烃基、C₁-C₂全氟烷氧基、或1，2-亚甲二氧基取代。

术语“氧”指氧原子，当连接到一个碳时形成羰基，当连接到氮时形成N-氧化物，以及当连接到硫时形成亚砜或砜。

术语“酰基”指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环羰基或杂芳基羰基取代基，上述这些均可进一步被取代基取代。

任何可变定义的本发明所列的化学基团包括作为任何单独基团或所列基团的组合的该可变的定义，本发明实施方案的变化包括作为任何单独实施方案或与其他组合的实施方案或其部分的实施方案。

本发明的化合物可包括一个或多个不对称中心并且从而发生消旋和外消旋的混合物、单一对映体、单个非对映异构体和非对映体的混合物。所有这些化合物的同分异构体形式明确列入本发明。本发明的化合物也可能以多种互变异构体的形式存在，在这种情况下，本发明明确包括本发明所述化合物的所有的互变异构体形式。所述化合物的所有同分异构体形式明确列入本发明。所述化合物的所有晶体形式均明确列入本发明。

本发明提供式(I)的化合物或其盐；或其前药，或前药的盐；或其水合物、溶剂化物、或多晶型物：

式I

其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶每个独立地是氢、卤、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和C1-C3烷氨基；

R⁸是C(O)NR⁹R¹⁰或NHR¹¹；

R⁹和R¹⁰每个是独立的氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环，或者R⁹和R¹⁰均与N连接形成C3-C8杂环；

X¹，X²每个独立地是N或CR⁴。

一方面，该化合物是所述的任一结构式，其中R⁸是C(O)NR⁹R¹⁰并且R⁹和R¹⁰每个独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环、或者R⁹和R¹⁰均与N连接形成C3-C8杂环。

一方面，该化合物是所述的任一种结构式，其中R¹¹是由1、2、3或4个基团取代的3-8元环烷基，所述基团独立地是氧、羟基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基、杂环、酰胺、羟基(C1-C6烷基)、或C1-C3烷氧基(C1-C3烷基)。

一方面，该化合物是所述的任一种结构式，其中R¹¹是由1、2、3或4个基团取代的3-8元杂环，所述基团独立地是氧、羟基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基、杂环、酰胺、羟基C1-C6烷基、或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。

一方面，该化合物是所述的任一种结构式，其中X¹，X²每个独立地是CR⁴。

一方面，该化合物是表1的化合物。

本发明的代表性化合物列于表1中。在这些例子中，手性碳原子的立体化学独立地是RS、R或S。表1的结构包含某些-NH-(氨基)和-OH(羟基)，其中相应的氢原子没有明确出现；然而视情况他们被理解为-NH-或-OH。

表1

本发明所述结构式(例如，式I)的化合物的合成可以很容易地由普通合成化学工作者实施。有关步骤及中间体例如已经在本发明中披露。本发明引用的每份专利、专利申请和出版物，不论仅通过互联网还是传统杂志提供，都以全文形式并入本文。

制备本发明所述结构式(如式I)的化合物的常规方法包括共同中间体3-[5-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基]-4-甲基苯甲酸的合成，然后使用不同的胺进行衍生化，如下所示：

其他合成本发明所述结构式(例如，式I)的化合物的方法可以很容易地从本发明引用的参考文献获得。这些步骤的变化及其优化属于本领域技术人员所具备的技能。

上述的具体方法和化合物目的不是为了起限制作用。本发明示意图的化学结构描述了各种变化，所述变化的定义与本发明化合物结构式的相应位置的化学基团定义(基团，原子等)一致，不论是否由相同的变量名(例如，R¹、R²、R、R’、X等)确定。化合物的化学结构是否适合另一化合物结构的合成是本领域普通技术人员的知识。合成本发明所述式的化合物的额外方法(例如，式I)及其合成前体是本领域普通技术人员的技术手段。反应条件的优化方法，必要时减少竞争副产物，是本领域已知技术。本发明所述方法还额外地包括具体描述的步骤之前或之后，添加或去除适当的保护基团的步骤，以便最终完成所述化合物的合成。此外，各种合成步骤也可以另一种顺序或次序获得所需的化合物。用于化合物合成的合成化学转换和保护基方法(保护和去保护)是本领域已知的，包括那些，例如，R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations(综合有机转换)，VCH出版社(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts有机合成中的保护基，第3版，John Wiley和Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，用于有机合成的菲泽和菲泽试剂，John Wiley和Sons(1994)和L.Paquette编，用于有机合成的试剂百科全书，JohnWiley和Sons(1995)和其后续版本。

本发明所述的合成方法还可能额外包括，在任何方案中描述的任何步骤之前或之后，添加或去除适当的保护基的步骤，以最终完成本发明所述结构式的化合物的合成。本发明所述方法涉及将一个结构式的化合物转换为另一个结构式的化合物。所述转换过程指一个或多个化学转换，可原位进行，或伴有与中间化合物的分离。这种转换可以包括使用本领域已知的技术和方法，包括本发明引用的参考文献中的那些，将反应起始化合物或中间体与额外试剂反应。中间体可纯化(例如，过滤、蒸馏、升华、结晶、滴定、固相萃取和色谱法)或不纯化使用。

本发明设想的取代基和变量的组合仅是会导致形成稳定化合物的那些。

本发明还提供下面的组合物，所述组合物包含有效量的本发明所述结构式(例如式I)的化合物，或所述化合物的可应用的药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药与可接受的载体的组合物。优选地，本发明的组合物制备成药用用途的组合物(“药物组合物”)，其中所述载体是药学上可接受的载体。所述载体必须是“可接受的”即可与制剂的其他成分兼容且在药学上可接受的载体，而不会在以医用中通常使用量的情况下对其接受者有害。

可在本发明的药物组合物中使用的药学上可接受的载体、佐剂和运输体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾，饱和蔬菜脂肪酸的部分甘油酯的混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

本发明的药物组合物包括那些适于口服、直肠、鼻腔、局部(topical)(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉和皮内)给药的组合物。在某些实施方案中，本发明所述结构式的化合物经皮肤给药(例如，使用贴剂)。其他制剂可以方便地以单位剂型如片剂和缓释胶囊和脂质体形式提供，并可用药学领域已知的任何方法制备。参见，例如，雷明顿的《Pharmaceutical Sciences》(《药物科学》)，Mack出版公司，费城，宾夕法尼亚州(第17版，1985)。

这种制备方法包括将将给药的分子成分与比如构成一种或多种辅助成分的载体联合的步骤。一般来说，通过均一、紧密地将液体载体、脂质体或细分的固体载体或这两者和所述活性成分联合制备所述组合物，然后在必要时将所述产品成形。

在某些优选实施方案中，所述化合物口服给药。适合口服的本发明的组合物可以离散单位存在，如胶囊，袋装或片剂，每个含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为溶液，或水性液体或非水液体的悬浮液；或作为水包油型液体乳液或油包水型液体乳液，或包装在脂质体内，或丸剂等。软胶囊可用于包含这种悬浮液，这可能有益于提高化合物吸收率。

片剂可以任选地与一种或多种辅助成分通过压缩或模制制造。压缩片剂可通过在合适的机器上压缩自由流动形式的活性成分，如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂，惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合制得。模压片剂可通过在合适的机器上将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模制制成。任选地，片剂可被包衣或刻痕，并可被制成使其中的活性成分缓慢或控制释放的剂型。将药物活性成分如本发明的化合物和本领域已知的其他化合物制备成缓释或控释剂型的组合物的方法，是本领域公知的，并且在若干项美国专利中被记载，其中的一些包括，但不仅限于，美国专利4369172和4842866，以及其中引用的参考资料。包衣可以用于将化合物运送到小肠(参见，例如，美国专利6638534、5217720和6569457、6461631、6528080、6800663和其中引用的参考资料)。本发明的化合物一种有用的剂型是肠溶微丸形式，其中肠溶层包括醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。

在用于口服的片剂的情况中，普遍使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也通常被添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干淀粉。当水性悬浮液被口服给药时，活性成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要，某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂可能被添加。

适合局部给药的组合物包括含有调味基质成分的糖锭，所述调味基质通常是蔗糖和金合欢胶或黄蓍胶；和含有惰性基质的活性成分的锭剂，所述惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和金合欢胶。

适合肠胃外给药的组合物适合包括水和非水无菌注射溶液，可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与受体血液等渗的溶质；和水和非水无菌悬浮液，可能包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以以单位剂量和多剂量容器形式存在，例如，密封安瓿和小瓶，并可以在冷冻干燥(冻干)的条件下保存，使用前只需要立即添加无菌液体，如注射用水。即用注射溶液和悬浮液可由无菌粉、颗粒和片剂制备。

例如，所述注射液可以是无菌注射水或油的悬浮液的形式。该悬浮液可根据本领域已知的技术使用合适的分散或润湿剂(如，吐温80)和悬浮剂配制。所述无菌注射制剂还可以以无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇溶液制成的无菌注射溶液或悬浮液。使用的所述可接受的运输体和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发性油作为溶剂或悬浮介质被常规使用。为此，可使用任何刺激性小的、非挥发性油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，因为它们是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯形式。这些油溶液或悬浮液可能还包含长链的醇稀释剂或分散剂。

为了用于直肠给药，本发明的药物组合物可以以栓剂形式给药。这些组合物可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度是液体，因此会在直肠融化从而释放活性成分。这些材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物可通过鼻气溶胶或吸入给药。所述组合物可根据本领域已知的药物制备技术制造，也可以采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、吸收促进剂以提高生物利用度、碳氟化合物、和/或本领域已知的其他溶解或分散剂制备成盐溶液。

当所需的治疗涉及可局部用药的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给药特别有用。对于外用到皮肤，所述药物组合物应当用合适的含有分散或溶解在载体中的活性成分的药膏配制。本发明的化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白油(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所述药物组合物应当用合适的含有分散或溶解在载体中的活性成分的乳液或霜剂配制。合适的载体包括但不限于，矿物油、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、吐温60、十六酯蜡、十六烷醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以局部地以直肠栓剂或合适的灌肠制剂应用于较低肠道。局部用皮肤贴剂和离子导入给药也包括在本发明中。

特别优选的衍生物和前药是当对哺乳动物给药所述化合物时能增加本发明化合物的生物利用度(例如，使口服给药化合物更容易被血液吸收)，或相对于母体类化合物，能增强母体化合物运送到生物部位(例如，大脑或中枢神经系统)的那些衍生物和前药。优选的前药包括这样的衍生物，其中增加水溶性或主动运输穿过肠膜的基团连接在本发明所述结构式的结构上。见，例如，Alexander，J.等，Journal of MedicinalChemistry(药物化学杂志)1988，31，318-322；Bundgaard，H.，Design ofProdrugs(前药设计)；Elsevier：Amsterdam(阿姆斯特丹)，1985；1-92页；Bundgaard，H.；Nielsen，N，M.，Journal of Medicinal Chemistry(药物化学杂志)，1987，30，451-454；Bundgaard，H.A Textbook of DrugDes ign and Development(药物设计和开发教科书)；Harwood AcademicPubl.：瑞士，1991；113-191页；Digenis，G.A.等，Handbook ofExperimental Pharmacology(实验药理学手册)，1975，28，86-112；Friis，G.J.；Bundgaard，H.A Textbook of Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)；第2版，Overseas Publ.：阿姆斯特丹，1996；351-385页；Pitman，I.H.Medicinal Research Review(药用研究综述)1981，1，189-214。

目标治疗的应用可以是局部的，以便能够在感兴趣的位点给药。各种技术可用于在感兴趣的位点提供目标组合物，如注射、使用导管、套管、投射、聚醚凝胶、支架、持续药物释放聚合物或供内部连接提供的其他设备。

根据另一个实施方案，本发明提供了植入可植入药物释放装置的方法，该方法包括将所述药物释放装置与本发明的化合物或组合物接触的步骤。可植入药物释放装置包括但不限于，可生物降解聚合物胶囊或弹丸(bullets)，不可降解的扩散性聚合物胶囊和可生物降解聚合物干糊片(wafers)。

根据另一个实施方案，该发明提供了一种用本发明的化合物或包含本发明化合物的组合物涂覆的可植入医疗装置，所述化合物是治疗活性的。

在另一个实施方案中，本发明的组合物进一步包括一种第二治疗药物。所述第二治疗药物包括任何化合物或治疗剂，所述化合物或治疗剂已知或已证明当单独给药时或与本发明所述任何结构式的化合物一同给药时具有有利性质。可以有效地与这些化合物组合使用的药物包括天然或合成的皮质类固醇、特别是泼尼松及其衍生物、环氧合酶-2抑制剂、非甾抗炎剂(NSAIDs，如阿斯匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、夫洛非宁、比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奥沙普秦、保泰松、罗昔康、舒林酸、替诺昔康、噻洛芬酸、托美汀)、改善病情抗风湿药物(DMARDS，如阿达木、硫唑嘌呤、氯喹、羟氯喹、环孢素(环孢菌素A)、D-青霉胺、依那西普、金盐(钠金硫丁、金诺芬)、英夫利、来氟米特、甲氨喋呤(MTX)、四环素、磺胺(SSZ)、免疫抑制剂、5-脂氧化酶抑制剂、LTB₄拮抗剂、LTA₄水解酶抑制剂、免疫系统的单克隆抗体定位细胞、抗体或可溶性受体或受体融合蛋白定位免疫或非免疫细胞因子，和细胞分裂、蛋白质合成、DNA合成，嘧啶合成或mRNA转录或翻译的小分子抑制剂，或免疫细胞分化或激活的抑制剂。

这些试剂在本领域有详细地描述。优选地，第二治疗药物是在治疗或预防疾病或症状上有用的试剂，所述疾病或症状选自炎症性疾病(例如，类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其他关节炎症状)；淋巴瘤；系统性红斑狼疮(SLE)；血管增生症；纤维化病；系膜细胞增生症；代谢性紊乱；败血症、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合症、哮喘、成人呼吸窘迫综合症、中风、再灌注损伤、CNS损伤如神经创伤和缺血、牛皮癣、再狭窄、脑型疟疾、慢性炎症性疾病、硅肺病、肺结节病、骨吸收疾病如骨质疏松、移植物抗宿主反应、克罗恩病、包括炎症性肠病(IBD)的溃疡性结肠炎和轻度瘫痪、过敏症、哮喘、血栓形成、神经系统疾病；和癌症(例如，乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉癌、淋巴癌、泌尿生殖道癌、卵巢癌、胃癌、骨癌、和胰腺癌)。

更优选的与本发明的化合物协同配制的第二治疗药物是在治疗p38介导的疾病/紊乱中有用的药物。

在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物和第二个治疗剂相互关联的独立剂型。本发明使用的术语“相互关联”指独立剂型被包装在一起，或以其他方式彼此相联系，以致很明显地独立剂型的目的是一同出售和给药(在相互不到24小时内、连续或同时给药)。

在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量存在。本发明使用的“有效量”指当以合适的剂量方案给药时，足以降低或减轻正在接受治疗的疾病的严重程度、持续时间或进展，防止正在接受治疗的疾病发展，造成正在接受治疗的病症的恢复，或增强或改善另一个治疗的预防或治疗效果的用量。

对动物和人类的剂量的相互关系(基于毫克每平方米体表)在Freireich等(1966)Cancer Chemother Rep 50：219中有描述。体表面积可近似地从病人的身高和体重确定。参见，例如，Scientific Tables(科学表)，Geigy Pharmaceuticals(嘉基制药)，阿德雷，纽约，1970，537。本发明化合物的有效量可以从约0.001毫克/千克至约500毫克/千克，更优选地0.01毫克/千克至约50毫克/千克，更优选地从0.1毫克/千克至约2.5毫克/千克。有效剂量也可变化，如本领域技术人员所知，取决于治疗的疾病、疾病的严重程度、给药途径、患者的性别、年龄及总体健康状况、辅料使用、与使用的其他治疗方法如使用其他药物的协同使用的可能性，和主治医生的判断。

对于包含第二个治疗剂的药物组合物，第二治疗药物的有效量为使用仅该试剂的单独治疗方案中通常使用的量的约20％至100％。优选该有效量为正常单独治疗剂量的约70％和100％之间。所述第二治疗药物的正常单独治疗剂量是本领域已知的。参见，例如，Wells等编，Pharmacopoeia Handbook(药物治疗手册)，第二版，阿普尔顿和兰格，美国康涅狄格州，斯坦福(2000)；PDR Pharmacopoeia(PDR药典)，塔拉斯孔袖珍药典2000，豪华版，塔拉斯康出版，罗马琳达，加利福尼亚州(2000)，其中每个参考文献以全文引用方式并入本发明。

预计上述某些第二治疗药物将与本发明的化合物起协同作用。如果发生这种情况，它将使第二治疗药物和/或本发明的化合物的有效剂量少于单独治疗中使用的量。这有使第二治疗药物或本发明的化合物的毒副作用达到最小、功效的协同改进、提高给药或使用的容易度、和/或降低化合物制备或配制的总体成本的优势。

治疗方法

根据另一个实施方案，本发明提供了一种对患有或易患有疾病或紊乱或其症状(例如，本发明所描述的)的主体进行治疗的方法，包括对所述主体以有效量的本发明的化合物或组合物进行给药的步骤。所述疾病是本领域已知的，也是本发明所披露的。

一个方面，治疗方法涉及一种由蛋白激酶，如p38介导的紊乱的治疗。

具体而言，本发明提供的方法用于治疗或预防炎症；关节炎，类风湿关节炎，脊柱关节病，痛风，骨关节炎，系统性红斑狼疮，少年关节炎，其他关节炎症状；神经性炎症，过敏，Th2介导的疾病，疼痛，神经性疼痛，发烧，肺部疾病，肺炎，成人呼吸窘迫综合征，肺结节病，哮喘，矽肺，慢性肺部炎症性疾病，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，心血管疾病，动脉硬化，心肌梗死(包括心肌梗塞发作后的迹象)，血栓形成，充血性心力衰竭，心肌再灌注损伤，以及高血压和/或心力衰竭并发症如血管损伤，术后再狭窄；心肌病；中风包括缺血性中风和出血性中风，缺血再灌注损伤，肾缺血再灌注损伤，缺血包括中风和脑缺血，心脏/冠状动脉搭桥引起的缺血；神经外伤和脑外伤包括闭合性颅脑损伤；脑水肿；神经退行性疾病，肝脏疾病和肾炎；胃肠道疾病，炎症性肠病，克罗恩病，胃炎，肠易激综合症，溃疡性结肠炎，溃疡性疾病，胃溃疡，眼科疾病，视网膜炎，视网膜病变，葡萄膜炎，眼畏光，眼组织的严重损伤和眼外伤，如青光眼，外伤性视神经病变，以及视网膜中央动脉阻塞(CRAO)；牙周疾病，眼科疾病，视网膜炎，视网膜病变(包括糖尿病性视网膜病变)，葡萄膜炎，眼畏光，青光性(nonglaucomatous)视神经萎缩，与年龄相关的黄斑变性(ARMD)(包括ARMD-萎缩形式)，角膜移植排斥，眼新生血管，视网膜新生血管，损伤或感染后新生血管，晶状体后纤维增生，血管性青光眼，青光眼包括原发性开角型青光眼(POAG)，幼年型原发性开角型青光眼，闭角型青光眼，假性青光眼，前部缺血性视神经病变(AION)，高眼压，赖格尔综合征，正常眼压性青光眼，新生血管性青光眼，眼内炎症和皮质类固醇性青光眼，糖尿病，糖尿病肾病；皮肤有关的疾病，牛皮癣，湿疹，烧伤，皮肤炎，瘢痕形成，疤痕组织形成，血管疾病，病毒和细菌感染，败血症，感染性休克，革兰阴性败血症，疟疾，脑膜炎，HIV感染，机会性感染，感染或恶性肿瘤继发恶病，获得性免疫缺陷综合症(AIDS)继发恶病，AIDS，ARC(AIDS相关复合症)，肺炎，疱疹病毒，由于感染的肌痛，流感，内毒素休克，中毒性休克综合症；自身免疫性疾病，移植物与宿主反应和移植排斥；骨吸收疾病的治疗，骨质疏松症；多发性硬化症；女性生殖系统紊乱，子宫内膜异位症；肝血管瘤(hemaginomas)，婴儿肝血管瘤，鼻咽部血管纤维瘤，缺血性骨坏死；良性和恶性肿瘤/肿瘤，癌症，直肠癌，脑癌，骨癌，上皮细胞源性肿瘤(上皮癌)，基底细胞癌，腺癌，胃肠癌，唇癌，口腔癌，食道癌，小肠癌，胃癌，结肠癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，宫颈癌，肺癌，乳腺癌，皮肤癌，鳞状细胞和/或基底细胞癌，前列腺癌，肾细胞癌，和影响整个身体上皮细胞其他已知的癌症，白血病，淋巴瘤；系统性红斑狼疮(SLE)；血管生成包括病变；转移；中枢神经系统紊乱，有炎性或凋亡组分的中枢神经系统紊乱，老年痴呆症，帕金森氏症，亨廷顿氏病，肌萎缩性侧索硬化症，脊髓损伤，和周围神经病变，犬B细胞淋巴瘤。本发明的化合物亦有助于防止环氧合酶-2，或环氧合酶-2活性的产生和表达。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种调控细胞内蛋白激酶(如酪氨酸蛋白激酶，上述所列的激酶)活性的方法，包括将细胞与本发明所述任一结构式的一种或多种化合物接触。

在另一个实施方案中，上述治疗方法进一步包括向所述病人用一种或多种第二治疗药物协同给药的步骤。第二治疗药物可从对本发明所述疾病有用的任何第二治疗药物中选出。

本发明使用的术语“协同给药”，指所述的第二治疗药物可以作为单一剂型(如包含本发明的化合物和如上所述的第二治疗药物的本发明的组合物)的一部分或分开的多剂型和本发明的化合物一同给药。或者，额外的药物可在本发明的化合物给药之前、连续地、或之后给药。在这种混合疗法治疗中，本发明的化合物和第二治疗药物都可以用常规方法给药。将含有本发明的化合物和第二治疗药物的本发明的组合物对主体进行给药，不会妨碍在治疗过程中在另一时间将同样的治疗药物、任何其他第二治疗药物或本发明的化合物对所述主体的独立给药。

这些第二治疗药物的有效量是对于本领域普通技术人员是公知的，并且剂量指导可以在本发明引用的专利和公布的专利申请中找到，以及Wells等编，Pharmacotherapy Handbook(药物治疗手册)，第二版，阿普尔顿和兰格，美国康涅狄格州斯坦福(2000)；PDR Pharmacopoeia(PDR药典)，塔拉斯孔袖珍药典2000年，豪华版，塔拉斯康出版，罗马琳达，加利福尼亚州(2000年)，及其他医学教科书。然而，本领域普通技术人员可以确定第二治疗药物的最佳有效量的范围。

在本发明的一个实施方案中，当将第二治疗药物对主体给药时，本发明化合物的有效量低于它在没有用第二治疗药物给药时的有效量。在另一实施方案中，第二治疗药物的有效量低于它在没有用本发明化合物给药时的有效量。这样，每种药物由于高剂量带来的副作用可能降到最小。其他的潜在优势(包括但不限于改善的剂量方案和/或降低的药物成本)对本领域技术人员是显而易见的。

在另一个方面，本发明提供了本文所述任一结构式(例如，式I)的化合物单独或与一种或多种所述第二治疗药物一同在制备作为单一组合物或独立剂型的药物中，用于治疗或预防主体的上述疾病、紊乱或症状的应用。本发明的另一个方面是，本发明所述结构式的化合物用于治疗或预防主体的上述疾病、紊乱或症状的应用。

在其他方面，本发明的方法包括那些进一步包括监测主体对治疗给药的反应的方法。这种监测可包括对主体组织、流体、标本、细胞、蛋白质、化学标记、遗传材料等的定期采样作为治疗方案的标记或指标。在其他的方法中，所述主体通过对这种治疗的适宜性的相关标记或指标的评估，被预筛选或确定为需要接受这种治疗。

在一个实施方案中，本发明提供了监测治疗进展的方法。该方法包括步骤：在患有或易患有本发明所述紊乱或症状的主体中，确定诊断标志物(Marker(标记))水平(例如，本发明的化合物调控的所述任何目标或细胞类型)或诊断测量(例如拍摄、检验)，其中所述主体用足以治疗所述疾病或症状的治疗量的本发明的化合物给药。所述方法决定的标记的水平可以与健康正常对照组或其他受折磨的病人的已知标记水平比较，以建立主体的疾病状态。在优选的实施方案中，主体的标记的第二水平在晚于第一水平的时间点测定，对两个水平进行比较，以监测疾病的过程或治疗效果。在某些优选实施方案中，主体的标记的治疗前水平在根据本发明的治疗开始前测定；然后标记的这个治疗前水平可以与开始治疗后所述主体的标记水平进行比较，以确定疗效。

在某些方法的实施方案中，在主体的标记或标记活性水平至少测定至少一次。对标记水平例如与之前或之后来自同一病人、另一个病人，或正常主体的另一种标记水平测量的比较，可能有助于确定根据本发明的治疗是否是达到预期效果，从而允许适当调整剂量水平。标记水平的测定可以使用本领域已知的或本发明描述的任何适当的采样/表达检测方法进行。优选地，组织或流体样品首先从主体移除。合适的样本的例子包括血液，尿液，组织，口或面颊的细胞，以及含有发根的头发样本。其他适合的样本对本领域技术人员是已知的。蛋白质水平和/或mRNA水平(例如，标记水平)的测定可以使用本领域已知的任何合适的技术进行，包括但不仅限于，酶免疫法，ELISA，放射标记/检测技术，斑点/化学发光方法，实时PCR，等等。

本发明还提供了用于治疗疾病，紊乱或其症状的试剂盒(kit)，包括本发明列举的那些。这些试剂盒包括：1)药物组合物，包括本发明所述任一结构式的(例如，式I)的化合物或其盐；或其前药，或其前药的盐；或其水合物、溶剂化物、或多晶型物，其中，所述药物组合物在容器内；和b)使用说明，描述使用所述药物组合物治疗包括本发明所列举的疾病，紊乱，或其症状的方法。

所述容器可以是任何可以承装所述药物组合物的容器或其他密封的或可密封的装置。例子包括瓶子，分隔的或多腔瓶，其中每个隔间或腔室包括单剂量的所述药物组合物，分隔的铝箔包，其中每个隔间包括单剂量的所述药物组合物，或分散单剂量的所述药物组合物的分配器。容器可以是本领域已知的任何传统形状或形式，由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒，玻璃或塑料瓶或罐，可重复密封袋(例如，以在不同的容器中承装“重新装入”的药片)，或单剂量的泡罩包装以根据治疗日程挤破该包装。使用的容器可取决于涉及的准确剂型，例如传统的纸盒一般不被用来保存的液体悬浮液。可行的是，在单独包装中可以使用一个以上的容器以销售单一剂型。例如，片剂可能包含在一个瓶子中，而瓶子又放在一个盒子中。优选地，所述容器是泡罩包装。

所述试剂盒可额外地包括给医生，药剂师或主体的信息和/或说明。这种记忆帮助包括印在每个室或隔间上的数字，包含相应于药片或胶囊指明应摄入的所述方案的日期的剂量，或印在室或隔间上的一周的日期，或包含相同类型信息的卡片。

本发明所引用的所有的参考文献，无论是印刷，电子，计算机可读存储媒体或其他形式，都明确以全文引用的形式并入本发明，包括但不限于，摘要，文章，杂志，出版物，教科书，论文，技术数据表，互联网网站，数据库，专利，专利申请，和专利出版物。

实施例

先行中间体：3-(4-羟基-2-甲巯基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(A)的制备

步骤1：将氯化苄(21.8g，0.155mol)滴加到搅拌好的硫氰酸铵(13.0g，0.171mol)丙酮溶液(200mL)。将该混合物回流15分钟，将化合物A1(25.6g，0.455mol)慢慢分部分加入。1小时后，将反应混合物倒入水(500mL)中并且过滤分离亮黄色固体。在室温下将粗固体与过量的无水碳酸钾甲醇(700mL)搅拌2小时。然后，减压去除溶剂并且用乙酸乙酯提取粗产品，并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，并浓缩成白色固体。该固体在乙醚中搅拌15分钟，过滤，得到白色固体化合物A2(11.5克，33％产率)。

步骤2：向0℃下的化合物A2(28.3g，0.126mol)的甲醇悬浮液(280mL)，加入碘甲烷(20.6g，0.145mol)，并在室温下搅拌30分钟。然后对反应混合物加热回流15分钟得到清澈溶液。减压浓缩并将残渣真空干燥，溶于二氯甲烷(DCM)(500mL)。将所述溶液冷却至-5℃，添加NMM(25.6g，0.253mol)，然后滴加化合物A4(25.87克，0.19mol)的DCM(60mL)溶液。所得混合物在室温氮气气氛下搅拌过夜。将该混合物冷却到-5℃，并添加额外量的NMM(8.9g，0.088mol)和A4(12.07g，0.088mol)。混合物在室温下搅拌2小时，冷却到10℃，加水(400mL)。将该混合物搅拌30分钟。过滤交界面的固体，用水洗涤，干燥得到化合物A(27.9g，72.0％产率)。

先行中间体：3-{4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]-5-氯-2-甲硫基-6- 氧代氢嘧啶}-4-甲基苯甲酸(B)的制备

步骤1：向A(1.0g，3.3mmol)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾(0.677g，4.9mmol)，然后添加B1(0.744g，3.6mmol)并在0℃下搅拌15分钟。室温搅拌30分钟后，真空下蒸发DMF，并且残渣在EA(20mL)和水(15ml)之间分配。有机相用水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。所得物质通过柱色谱法纯化获得白色固体B2(1.06g，75％产率)。

步骤2：将B2(1.06g，2.45mmol)在2N氢氧化钠(4.9mL，9.81mmol)溶液和二氧六环(2.7mL)中的混合物在室温下搅拌1.5小时。所得清澈溶液加水稀释，用5％柠檬酸酸化并用EA萃取。合并的有机相萃取物用水洗涤，干燥，并且浓缩得到B3(1.01g，98％产率)。

步骤3：将B3(1.01g，2.45mmol)和NCS(0.36g，2.7mmol)在含二氯乙酸(0.791g，6.13mmol)的二氯乙烷(20mL)中的混合物在氮气气氛下65℃加热3小时。混合物减压浓缩，并且残渣在EA和水之间分配。有机相用水洗涤，干燥和减压浓缩得到B(0.986g，89％产率)。

先行中间体：3-[5-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-氧代-6H-嘧啶-1- 基]4-甲基-苯甲酸(C)的制备

步骤1：在B(15.45g，34.1mmol)的98％甲酸(90mL)溶液中室温滴加30％过氧化氢溶液(15毫升)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，并且蒸发。残渣用甲醇制备(triturated)3次得到C1和C2的混合物。(16.03g，约99％)。

步骤2：室温下，将硼氢化钠(2.59g，68.3mmol)缓慢加到C1和C2(16.03g，约34mmol)的甲醇(130ml)溶液。所得混合物室温搅拌4小时。反应完成后，蒸发甲醇并加入80mL水。该混合物用3N盐酸酸化至pH＝4并用EA萃取多次。将合并的EA相干燥，浓缩，EA中重结晶得到白色固体C(6.03g，约40％)。

实施例1：制备3-[5-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基]-N-[(R)-2-(2-甲氧基-乙基)-3-氧代-异噁唑-4-基]-4-甲基苯甲酰胺

步骤1：将化合物1a(202mg，1.0mmol)，1b(167mg，1.2mmol)，KI(174mg，1.05mmol)，碳酸钾(690mg，5.0mmol)和乙腈(20mL)在微波小瓶中混合。所得的反应混合物在微波条件下在140℃反应1小时。冷却后，过滤混合物。蒸发滤液并且残渣由柱色谱法纯化(EA∶PE＝1∶3)得到1c(131mg，50.4％)。

步骤2：室温下向1c(96mg，0.37mmol)的DCM(3mL)溶液中滴加TFA(1ml)。将该混合物搅拌4小时并蒸发，以获得下一步直接使用的粗品1d。

步骤3：将C(100mg，0.246mmol)，HATU(140mg，0.37mmol)和IDEA(159mg，1.23mmol)的DMF(10mL)溶液室温下搅拌0.5小时。滴加上一步的化合物1d的2ml DMF。所得的混合物室温搅拌过夜。液相-质谱(LC-MS)和薄层层析(TLC)用于检测反应完成。真空蒸发DMF。残渣用柱色谱法纯化(PE∶EA＝1∶2)，然后用制备TLC(PE∶EA＝1∶2)得到题述化合物(107mg，79％产率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ＝8.32-8.33(d，1H)，7.92-7.96(m，1H)，7.80(s，1H)，7.53-7.65(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，5.48-5.65(q，2H)，5.13-5.20(m，1H)，4.62-4.68(t，1H)，4.13-4.20(m，1H)，3.75-3.80(m，2H)，3.56-3.64(m，2H)，3.56(s，3H)，2.20(s，3H)。LC-MS：549.1(M+1)⁺。

实施例2：制备3-[5-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基]-N-[(R)-2-(2-羟基-乙基)-3-氧代-异噁唑-4-基]-4-甲基苯甲酰胺

步骤1：将1a(200mg，0.99mmol)，2a(136mg，1.09mmol)，碘化钾(173mg，1.04mmol)和碳酸钾(273mg，1.99mmol)的DMF(5ml)混合物室温搅拌2天，然后加热到60℃3小时。冷却后，蒸发混合物并且残渣由柱色谱法纯化(EA∶甲醇＝30∶1)以获得2b(60mg，24.7％)。

步骤2：后续的去-Boc和最后的耦合步骤与实施例1的类似，得到白色固体状的题述化合物(36mg，45.6％产率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ＝8.31(d，1H)，7.90-7.93(m，1H)，7.79-7.80(m，1H)，7.49-7.62(m，2H)，6.97-7.04(m，2H)，5.58-5.59(q，2H)，5.13-5.16(m，1H)，4.61-4.67(t，1H)，4.14-4.22(m，1H)，3.67-3.75(m，4H)，2.19(s，3H)。LC-MS：533.0(M-1)⁺。

实施例3：制备3-[5-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基]-4-甲基-N-((R)-2-甲基-3-氧代-异噁唑-4-基)-苯甲酰胺

步骤1：将1a(200mg，0.99mmol)，MeI(155mg，1.09mmol)和碳酸钾(205mg，1.49mmol)的DMF(5ml)室温搅拌3小时。反应完成后，混合物蒸发并且残渣由柱色谱法纯化(EA∶PE＝1∶5)以获得3b(164mg，76.6％)。

步骤2：后续的去-Boc和最后的耦合步骤与实施例1的类似，以提供白色固体状的题述化合物(87mg，70％产率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ＝8.31(s，1H)，7.78-7.94(m，2H)，7.52-7.65(m，2H)，7.98-7.06(m，2H)，5.59-5.60(q，2H)，5.08-5.11(t，1H)，4.59-4.65(t，1H)，4.13-4.21(m，1H)，3.19(s，3H)，2.20(s，3H)。LC-MS：505.1(M+1)⁺。

实施例4：制备3-[5-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基]-4-甲基-N-[(R)-3-氧代-2-(四氢吡喃-4-基)-异噁唑-4-基)-苯甲酰胺

步骤1：-60℃下，向1a(800mg，3.96mmol)，4a(606mg，5.94mmol)和PPh3(3.1g，11.9mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液滴加DEAD(2.1g，11.9mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。添加完成后，将反应混合物逐渐加热至室温并且搅拌3天。然后将混合物蒸发，并且残渣由柱色谱法纯化(EA∶PE＝4∶1)得到4b(365mg，32％)，其为仍含有少量三苯基氧磷(POPh3)的清澈油状物。

。

步骤2：后续的去-Boc和最后的耦合步骤与实施例1的类似，得到白色固体状的题述化合物(97mg，69％产率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ＝8.31(s，1H)，7.91-7.95(dd，1H)，7.79-7.80(t，1H)，7.52-7.65(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，5.55-5.64(q，2H)，5.10-5.17(m，1H)，4.62-4.67(t，1H)，4.12-4.24(m，2H)，3.97-4.01(m，2H)，3.45-3.52(m，2H)，2.20(s，3H)，1.93-2.06(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)。LC-MS：575.1(M+1)⁺。

实施例5：制备3-[5-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基]-N-[(S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基-苯甲酰胺

步骤1：0℃下，向5a(100mg，0.5mmol)的DMF(5ml)溶液中加入60％氢化钠(21mg，0.53mmol)。搅拌1小时后，混合物中加入化合物1b(67.5mg，0.49mmol)。所得混合物室温搅拌过夜并蒸发。残渣由柱色谱法纯化(EA∶PE＝1∶1)以获得5b(68mg，54％)。

步骤2：后续的去-Boc和最后的耦合步骤与实施例1的类似，得到白色固体状的题述化合物(103mg，76.3％产率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ＝8.32-8.33(d，1H)，7.92-7.96(m，1H)，7.78-7.79(d，1H)，7.52-7.66(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，5.55-5.65(q，2H)，4.68-4.77(m，1H)，3.43-3.58(m，6H)，3.34(s，3H)，2.47-2.51(m，1H)，2.20(s，3H)，2.00-2.10(m，1H)。LC-MS：547.1(M+1)⁺。

实施例6：制备3-[5-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基]-N-[(S)-1-(2-甲氧基-乙基)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基苯甲酰胺

合成与实施例1类似，得到白色固体的所述化合物(115mg，83.3％产率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ＝8.30-8.31(m，1H)，7.88-7.91(d，1H)，7.76(s，1H)，7.52-7.65(m，2H)，6.98-7.05(m，2H)，5.58-5.59(q，2H)，4.63-4.68(m，1H)，3.70-3.74(q，2H)，3.54-3.57(t，2H)，3.32(s，3H)，3.05-3.14(q，1H)，2.72-2.81(dd，1H)，2.19(s，3H)。LC-MS：561.1(M+1)⁺。

实施例7：制备3-[5-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基]-N-[(S)-1-(2-羟基-乙基)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基]-4-甲基苯甲酰胺

合成与实施例2类似，得到白色固体的所述化合物(61mg，77.4％产率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ＝8.31-8.32(d，1H)，7.90-7.93(m，1H)，7.77(s，1H)，7.54-7.65(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，5.55-5.64(q，2H)，4.64-4.69(q，1H)，3.69-3.70(t，4H)，3.07-3.16(q，1H)，2.74-2.81(dd，1H)，2.21(s，3H)。LC-MS：547.1(M+1)⁺。

实施例8：制备3-[5-氯-4-(2，4-二氟-苄氧基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基]-4-甲基-N-((S)-1-甲基-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺

合成与实施例3类似，得到白色固体的所述化合物(92mg，80.7％产率)。¹H NMR(CD₃OD，300MHz)：δ＝8.31-8.32(d，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.75-7.76(t，1H)，7.53-7.65(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，5.55-5.64(q，2H)，4.61-4.65(q，1H)，3.04-3.13(q，2H)，2.72-2.80(dd，1H)，2.18(s，3H)。LC-MS：517.1(M+1)⁺。

p38α生化检测

P38α生化活性由英国敦提的Upstate有限公司按照以下过程测量：在25μL的终反应体积中，用25mM Tris pH7.5，0.02mM EGTA，0.33mg/ml髓鞘碱性蛋白，10mM醋酸镁和[γ-³³P-ATP](根据需要具体活性约500cpm/pmol浓度)培养p38α(h)(5-10mU)。反应通过加入MgATP混合物启动。在培养40分钟后，在室温下，反应通过添加5μL 3％的磷酸溶液终止。然后将10μL反应物点到P30过滤器(filtermat)并且用75mM磷酸5分钟洗3次，在干燥和闪烁计数前，用甲醇洗一次。代表化合物表现出p38α抑制活性。

细胞检测：对THP-1细胞中由LPS刺激的TNF-α生成的抑制

THP-1细胞保持在37℃、5％CO₂的含10％FBS的RPMI1640中。

THP-1细胞在RPMI-1640+3％FBS(3×10⁵细胞/孔)中以2×10⁵细胞/ml的密度和150μL/孔(96孔板)上板。化合物用DMSO连续稀释并添加到THP-1细胞，至1％DMSO的终浓度。细胞在37℃培养1小时。用100ng/ml LPS在37℃刺激4小时，诱导细胞因子分泌。收获培养上清液，并且用ELISA来定量分泌至上清液中的细胞因子。

R&D人TNF-α/TNFSF1A(明尼苏达州明尼阿波利斯，cat#DY210)ELISA按每试剂盒的说明与抗体稀释液使用，如下：3μg/ml捕获抗体，50ng/ml检测抗体和1∶200链霉抗生物素蛋白-HRP稀释液。代表化合物在小于1μM下表现出LPS抑制活性。特别地，在该实验中，取代的杂环化合物(实施例2和3)比它们相应的如下所示的未取代的类似物D活性强10倍以上。

实施例2 实施例3 D

Claims

1.一种式I的化合物：

式I

或其盐；或其前药，或其前药的盐；或其水合物、溶剂化物、或多晶型物；其中：

R⁸是C(O)NR⁹R¹⁰或NHR¹¹；

R⁹和R¹⁰每个独立地是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基，或者R⁹和R¹⁰均与N连接形成C3-C8杂环；

R¹¹是C3-C8环烷基或C3-C8杂环，所述环烷基或杂环由1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是氧、羟基、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氨基、杂环、酰胺、羟基C1-C6烷基，或C1-C3烷氧基C1-C3烷基；

X¹，X²每个独立地是N或CR⁴。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹¹是由下式

中的一个表示的取代的C3-C8杂环。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹¹是由下式

中的一个表示的取代的C3-C8杂环。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R¹¹是由下式

中的一个表示的取代的C3-C8环烷基。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R⁸是由下式

中的一个表示的C(O)NR⁹R¹⁰。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中X¹和X²独立地是CR⁴。

7.胺，(S)-3-氨基-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮，(S)-3-氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮的组合物和合成。

8.一种治疗主体的疾病的方法，包括用权利要求1所述的化合物向所述主体给药。

9.一种治疗主体的疾病的方法，包括用包含权利要求1所述的化合物的组合物向所述主体给药。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病由p38MAP激酶介导。

11.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病是炎症、关节炎、类风湿关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、少年关节炎、和其他关节炎症状、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤有关症状、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、神经炎、过敏、疼痛、神经性疼痛、发烧、肺部疾病、肺炎、成人呼吸窘迫综合症、肺结节、哮喘、硅肺病、慢性肺部炎症性疾病、和慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗死(包括心肌梗塞发作后的迹象)、血栓形成、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤、以及与高血压和/或心力衰竭有关的并发症如血管器官损伤、再狭窄、心肌病、中风包括缺血性和出血中风、再灌注损伤、肾缺血再灌注损伤、缺血包括中风和脑缺血、心脏/冠状动脉搭桥引起的缺血、神经退行性疾病、肝脏疾病和肾炎、胃肠道疾病、炎症性肠病、克罗恩病、胃炎、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、溃疡性疾病、胃溃疡、病毒和细菌感染、脓毒病、脓毒性休克、革兰阴性败血症、疟疾、脑膜炎、HIV感染、机会性感染、感染或恶性肿瘤继发恶病、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)继发恶病、AIDS、ARC(AIDS相关复杂症)、肺炎、疱疹病毒、由于感染的肌痛、流感、自身免疫性疾病、移植物与宿主反应和移植拒绝、骨吸收疾病的治疗、骨质疏松症、多发性硬化症、癌症、白血病、淋巴瘤、直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞源性肿瘤(上皮癌)、基底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌、胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状细胞和/或基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、和其他已知的影响全身上皮细胞的癌症、血管生成包括肿瘤、转移、中枢神经系统紊乱、有炎症或凋亡成分的中枢神经系统紊乱、老年痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤、和周围神经病变、犬B-细胞淋巴瘤。

12.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病是炎症、关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、少年关节炎、和其他关节炎症状、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤有关症状、牛皮癣、湿疹、皮炎、疼痛、肺部疾病、肺炎、成人呼吸窘迫综合症、肺结节、哮喘、慢性肺部炎症性疾病、和慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心血管疾病、动脉硬化、心肌梗死(包括心肌梗塞发作后的迹象)、充血性心力衰竭、心脏再灌注损伤、炎症性肠病、克罗恩氏病、胃炎、过敏性肠综合征、白血病、淋巴瘤。

13.根据权利要求1所述的化合物在药物制造中的应用，所述药物用于治疗或预防主体的炎症性疾病或紊乱、或癌症或增殖疾病或紊乱。

14.根据权利要求1所述的化合物用于治疗或预防主体的炎症性疾病或紊乱、或癌症或增殖疾病或紊乱。