JP4885709B2 - ピリジニルアセトニトリル類 - Google Patents
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Description
さらに、除草剤として使用される他のピリジニル誘導体類が、EP−461,079(特許文献5)に開示されている。
Gは、無置換または置換ピリミジニルまたはトリアジニルである。
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2−〔〔(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ〕−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−α〔6−〔〔2−(3−ピリジニル)エチル〕アミノ〕−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−α〔6−〔〔3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル〕アミノ〕−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−α〔6−〔メチル(フェニルメチル)アミノ〕−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(3−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−5−メチル−2−〔〔3−(3−オキソ−4−モルホリニル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔(1S,2S)−2−(フェニルメトキシ)シクロペンチル〕アミノ〕−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−α〔6−(2−ピリジニルアミノ)〕−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(3−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−5−メチル−2−〔〔3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−α〔6−〔(トリメチルシリル)エチニル〕−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−α〔6−(3−ピリジニルアミノ)−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−α〔6−(シクロペンチルアミノ)−2(1H)−ピリジニリデン〕−5−メチル−4−ピリミジンアセトニトリル、
α〔〔3−(3−ヒドロキシ3−メチル−1−ブチニル)−2(1H)−ピリジニリデン〕−5−メチル−2−〔〔3−(3−オキソ−4−モルホリニル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(3−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−5−メチル−2−〔〔3−(1H−1,2、4−トリアゾール1−イル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(3−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−2−クロロ−5−メチル−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(6−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−2−クロロ−5−メチル−4−ピリミジンアセトニトリル、
である。
別の態様において、式Iの化合物類は、心および腎不全、肝障害および脳再かん流傷害を含むさまざまな虚血状態を治療するために使用できる。
(参考スキーム7、化合物VII)
(参考スキーム7、化合物IV)
(参考スキーム8、化合物V’c)
無水THF(10mL)中LiH(404mg、50.79mmol)懸濁液に対して、無水THF(10mL)中2−ピリジルアセトニトリル(3g、25.39mmol)溶液を滴下した。この反応混合物を1時間、0度で攪拌した。無水THF(5ml)中に溶解させた2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン(4.55g、27.93mmol)の溶液を0度で滴下した。この反応混合物を攪拌し、還流しながら14時間加熱した。この反応混合物を室温まで加温し、水(20mL)を添加した。THFを真空中で蒸発させ、1N HCl(20mL)溶液を添加した。沈殿物をろ過し、水(10mL)とシクロヘキサン類(10mL)で洗浄し、黄色固体を得て、それを真空中40度で乾燥させた。黄色結晶生成物4−ピリミジンアセトニトリル、2−クロロ−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデンを単離した(5.5g、90%)。
無水DMF(10mL)中NaH(60%分散オイル中NaH1.3g、32.5mmol、4当量)の懸濁液に対して、無水DMF(10mL)中2−ピリジルアセトニトリル(960mg、8.12mmol、1当量)の溶液を室温で滴下添加した。この反応混合物を室温で1時間、攪拌した。2,4−ジクロロ−5−メチル−ピリミジン(1.32g、8.12mmol、1当量)の無水DMF(5ml)溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で14時間、攪拌した。混合物を水(1mL)で加水分解し、10M HCl 1.6mLで酸性にした。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣を50:50(EtOAc:cHex)カラムクロマトグラフィで精製した。分画を蒸発させ、黄色固体を得て、それを真空中40度で乾燥させた。黄色結晶生成物4−ピリミジンアセトニトリル、2−クロロ−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデンを単離した(1.7g、86%)。
(参考スキーム5、化合物II’b)
(参考スキーム5、化合物II’b)
(参考スキーム5、化合物II’b)
(参考スキーム5、化合物II’b)
(参考スキーム5、化合物II‘b)
(参考スキーム5、化合物II’b)
(参考スキーム4、化合物II’a)
(参考スキーム6、化合物II’c)
(参考スキーム5、化合物II’b)
(参考スキーム5、化合物II’b)
(参考スキーム7、化合物VII)
(参考スキーム7、化合物IV)
(参考スキーム5、化合物II’b)
(参考スキーム5、化合物II’b)
(参考スキーム7、化合物VII)
(参考スキーム5、化合物II’b)
iPrOH(またはDMA:iPrOH(1:1))2mL中4−ピリミジンアセトニトリル、4−ピリミジンアセトニトリル、2−クロロ−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−(中間体5)(100mg、0.41mmol、1当量)の溶液に対してiPrOH(またはDMA:iPrOH(1:1))2mL中トリエチルアミン(0.113mL、0.82mmol、2当量)およびシクロペンチルアミン(0.121mL、1.23mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を165℃まで50分間マイクロウェーブオーブンで加熱した。この反応混合物に対して水1mLおよび1M HCl 1mLを添加した。沈殿物をろ過し、水、iPrOHおよび/またはアセトニトリルおよび/またはジエチルエーテルで洗浄した。黄色固体をDCM 2mL中に溶解させ、DCM:TFAの50:50溶液1mLを添加した。この溶液を真空中で蒸発させた。黄色固体を真空中で一晩、乾燥させた。TFA塩としての所望の化合物を黄色固体として単離した(119mg、0.29mmol、収率:70%)。
iPrOH(またはDMA:iPrOH(1:1))2mL中4−ピリミジンアセトニトリル、2−クロロ−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−(中間体5)(100mg、0.41mmol、1当量)の溶液に対してiPrOH(またはDMA:iPrOH(1:1))2mL中トリエチルアミン(0.113mL、0.82mmol、2当量)およびシクロペンチルアミン(0.121mL、1.23mmol、3当量)を添加した。この反応混合物を165℃まで50分間マイクロウェーブオーブンで加熱した。この反応混合物に対して水1mLおよび1M HCl 1mLを添加した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をDMSO 1mL中に溶解させ、次に水中0.01%TFA中アセトニトリル10%とアセトニトリル100%勾配を用いて調製的HPLCによって精製した。前記分画を集め、TFA塩として所望の生成物を得た。
Building Blocks10mgをDMA0.3mL中に溶解させた。DMA(0.3mL)に溶解させたEt3N(4当量)とアミン類(4当量)を次にこの反応混合物に添加し、プレートを密封し、下記のようにマイクロウェーブオーブン(Mars5)で加熱した:同時にプレート2枚を4分間300Wで加熱し、次に、10分間冷却するように放置した。これを4回、繰り返した。次に反応混合物を2mLのプレートに移し、溶媒をGenevac中で除去した。ワークアップ:水/CH3COOH(2%)1mLを次に添加し、プレートを3時間しんとうさせた。Zymarkを用いて水層を除去し、固体を残した。この固体をさらに水で(2回)洗浄した。MeOH/TFA(20%)1mLを前記プレートに添加し、室温で48時間しんとうさせ、Lissyを用いて上清を集めた。分析プレートを作製し、溶媒をGenevacで除去した。
下記の処方は本発明による代表的医薬組成物を示しているが、それらに限定されない。
式Iのピリジニルアセトニトリルを乾燥粉末として、約1:2の重量比で乾燥ゼラチンバインダーと混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を錠剤プレスで240mg−270mgの錠剤(1錠剤当たり活性ピリジニルアセトニトリル80−90mg)とする。
式Iのピリジニルアセトニトリルを乾燥粉末として、約1:1の重量比ででんぷん希釈剤と混合する。この混合物をカプセル250mgに充填する(1カプセル当たり活性ピリジニルアセトニトリル化合物125mg)。
式Iのピリジニルアセトニトリル(1250mg)、ショ糖(1.75g)およびキサンタンガム(4mg)を混合し、U.S.ふるいNo.10に通し、その後、微細結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の先に調製した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10mg)、芳香剤、および着色剤を水で希釈し、攪拌しながら添加する。次に十分量の水を添加して、総量5mLを得る。
式Iのピリジニルアセトニトリルを乾燥粉末として、約1:2の重量比で乾燥ゼラチンバインダーと混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を錠剤プレスで450mg−900mgの錠剤(活性ピリジニルアセトニトリル化合物150−300mg)とする。
式(I)のピリジニルアセトニトリルを注射用緩衝殺菌生理食塩水におよそ濃度5mg/mlとなるように溶解させる。
本発明の化合物類を下記のアッセイに供する:
本発明の化合物類は、JNK類の阻害剤である。JNK2またはJNK3によるc−junのリン酸化は、下記のプロトコールに従いc−junへの33Pの取り込みをモニターすることによって決定できる。式Iによる化合物類のJNKを介したc−junリン酸化の阻害活性は、式Iの化合物類の存在下または非存在下におけるリン酸化活性を計算することによって決定する。
GSK3βアッセイ(Bioorg.Med.Chem.Lett by Naerum等、12p.1525−1528(2002))
1.Woodgett 等:Trends Biochem.,Sci.,16p.177−81(1991);
2.Lovestone 等.,Current Biology 4 p.1077−86(1994);
3.Brownlees 等.,Neuroreport 8 p.3251−55(1997);
4.Takashima 等.,PNAS 95 p.9637−41(1998);
5.Zhong 等.,Nature 395 p.698−702(1998);
6.Takashima 等.,PNAS 90p.7789−93(1993);
7.Pei 等.,J.Neuropathol.Exp.56 p.70−78(1997);
8.J.Neurochemistry 72 p.1327−30(1999);
9.Nonaka 等.,PNAS 95p.2642−47(1998);
10.Thomas 等.,J.Am.Geriatr.Soc. 43 p.1279−89(1995);
11.Sasaki C.等.,Neurol.Res.23(6)p.588−92(2001);
12.Darren A.E.等.,Journal of Neurochemistry 77 p.94−102(2001);
13.A.Ali 等.,Chem.Rev.p.A−N(December 2000);
14.EP−752,424
15.EP−461,079
16.WO 01/47920
Claims (16)
- 全ての互変異性体形状である式(Ia)のピリジニルアセトニトリル:
Lが、式-NR3R4のアミノ基であり、ここで、R3およびR4は、それぞれ互いに独立して、H、置換又は非置換のC1−C6−アルキル、置換又は非置換のC2−C6−アルケニル、置換又は非置換のC2−C6−アルキニル、置換又は非置換のC1−C6アルコキシ、置換又は非置換の飽和または不飽和3−8員環のシクロアルキル、置換又は非置換の3−8員環のヘテロシクロアルキル(ここで前記シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基は、1−2個のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基にさらに融合させることができる)、アシル部分、置換又は非置換のC1−C6−アルキルアリール、置換又は非置換のC1−C6−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換のC2−C6−アルケニルアリール、置換又は非置換のC2−C6−アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換のC2−C6−アルキニルアリール、置換又は非置換のC2−C6−アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換のC1−C6−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換のC1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のC2−C6−アルケニルシクロアルキル、置換又は非置換のC2−C6−アルケニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のC2−C6−アルキニルシクロアルキル、置換又は非置換のC2−C6アルキニルヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の基を置換する基は、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシである;
R1は、水素、スルホニル、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、アリールまたはC1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシを含むかまたはそれらから構成される群から選択される;
R2は、水素、スルホニル、アミノ、C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルまたはC1−C6−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシを含むかまたはそれらから構成される群から選択される)。 - R1および/またはR2がHまたはC1−C3アルキルである請求項1〜3のいずれか1項に記載のピリジニルアセトニトリル。
- R3がHであり、R4が、直鎖または分枝状C1−C6−アルキル、3−8員環シクロアルキル、3−8員環ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキルアリール、C1−C6−アルキルヘテロアリール、C1−C6−アルキルシクロアルキル、C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキルから構成される群から選択される請求項1〜4のいずれか1項に記載のピリジニルアセトニトリル。
- R1は、臭素または式−NHR4(ここで、R4はC1−C6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和または不飽和3−8員環シクロアルキル、3−8員環ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルキルアリール、C1−C6−アルキルヘテロアリール、C1−C6−アルキルシクロアルキル、C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキルである)のアミンのいずれかである請求項1〜5のいずれか1項に記載のピリジニルアセトニトリル。
- 2−〔〔1−(ジフェニルメチル)−3−アゼチジニル〕アミノ〕−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−2−〔〔2−(3−ピリジニル)エチル〕アミノ〕−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔2−〔6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジニル〕エチル〕アミノ〕−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−2−〔〔3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル〕アミノ〕−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−α2−ピリジニル−2−〔〔2−(2−ピリジニル)エチル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−α(6−フェニル−2(1H)−ピリジニリデン)−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−2−(4−ピペリジニルアミノ)−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロヘキシルアミノ)−5−メチル−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔(シクロヘキシルメチル)アミノ〕−5−メチル−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−α2−ピリジニリル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)アミノ〕−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロブチルアミノ)−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−α(1−エチル−2(1H)−ピリジニリデン)−5−メチル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロプロピルアミノ)−5−メチル−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−2−〔〔1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル〕アミノ〕−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔(1−エチルプロピル)アミノ〕−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−2〔〔(テトラヒドロ2H−ピランー4−イル)メチル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−2−〔〔(テトラヒドロ2−フラニル)メチル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−2−〔(2−メチルプロピル)アミノ〕−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−2−〔(1−メチルエチル)アミノ〕−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ〕−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル〕アミノ〕−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ〕−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
4−〔〔4−〔(E)−シアノ−2(1H)−ピリジニリデンメチル〕−5−メチル−2−ピリミジニル〕アミノ〕−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル、
5−メチル−2−〔〔(1−メチルブチル)アミノ〕−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロヘキシルアミノ)−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−α2−ピリジニル−2−〔4−(2−ピリミジニルアミノ)−1−ピペリジニル〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α2−ピリジニル−2−〔〔2−(3−ピリジニル)エチル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロプロピルアミノ)−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
4−〔2−〔〔4−(シアノ−2−ピリジニルメチル)−5−メチル−2−ピリミジニル〕アミノ〕エチル〕−安息香酸メチルエステル、
2−〔〔(1,2−ジメチルプロピル)アミノ〕−5−メチル−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔(2、3−ジメチルシクロヘキシル)アミノ〕−5−メチル−α2−ピリジニリル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔(2−フラニルメチル)アミノ〕−5−メチル−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔(1−メチルブチル)アミノ〕−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−2−〔〔2−(1H−ピラゾール1−イル)エチル〕アミノ〕−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔2−(4−アミノフェニル)エチル〕アミノ〕−5−メチル−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔(4−メトキシフェニル)メチル〕アミノ〕−5−メチル−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
6−(シクロペンチルアミノ)−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
α2−ピリジニル−2−〔〔2−(2−ピリジニル)エチル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔〔4−(ジフルオロメトキシ)フェニル〕メチル〕アミノ〕−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔(2,3−ジメチルシクロヘキシル)アミノ〕−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
6−メチル−2−〔(1−メチルブチル)アミノ〕−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔(2−フラニルメチル)アミノ〕−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−6−メチル−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
4−(メチルアミノ)−α2−ピリジニル−6−〔〔2−(3−ピリジニル)エチル〕アミノ〕−1,3,5−トリアジン−2−アセトニトリル、
2−〔〔2−〔6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジニル〕エチル〕アミノ〕−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(ジプロピルアミノ)−5−メチル−α2−ピリジニル−4−ピリミジンアセトニトリル、
α2−ピリジニル−6−〔〔2−(3−ピリジニル)エチル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(3−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−2−(シクロペンチルアミノ)−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(6−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−5−メチル−2−〔〔3−(1H−ピラゾール1−イル〕プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(6−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−5−メチル−2−〔〔3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(6−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(6−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−2−(シクロペンチルアミノ)−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(6−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−5−メチル−2−〔〔3−(3−オキソ−4−モルホリニル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−α〔6−(シクロプロピルアミノ)−2(1H)−ピリジニリデン〕−5−メチル−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(6−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−5−メチル−2−〔〔3−(1H−1,2,4−トリアゾール1−イル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(3−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−2−〔〔3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−α〔6−(フェニルアミノ)−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−2−〔〔3−(1H−ピラゾール1−イル)プロピル〕アミノ〕−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(6−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−2−〔〔3−(1H−1,2,4−トリアゾール1−イル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−2−〔〔3−(3−オキソ−4−モルホリニル)プロピル〕アミノ〕−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロヘプチルアミノ)−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(6−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−2−〔〔2−(1H−1,2,4−トリアゾール1−イル〕エチル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−2−〔〔3−(1H−1,2,4−トリアゾール1−イル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(5−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−2−(シクロペンチルアミノ)−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔3−(1H−ピラゾール1−イル)プロピル〕アミノ〕−α〔6−〔〔3−(1H−ピラゾール1−イル)プロピル〕アミノ〕−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロヘプチルアミノ)−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(6−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−5−メチル−2−〔〔2−(1H−1,2,4−トリアゾール1−イル)エチル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル〕アミノ〕−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(3−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル〕アミノ〕−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔2−(1H−イミダゾール4−イル)エチル〕アミノ〕−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ〕−5−メチル−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−α〔6−〔〔2−(3−ピリジニル)エチル〕アミノ〕−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−α〔6−〔〔3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル〕アミノ〕−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−α〔6−〔メチル(フェニルメチル)アミノ〕−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(3−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−5−メチル−2−〔〔3−(3−オキソ−4−モルホリニル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−〔〔(1S,2S)−2−(フェニルメトキシ)シクロペンチル〕アミノ〕−α2(1H)−ピリジニリデン−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−α〔6−(2−ピリジニルアミノ)〕−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(3−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−5−メチル−2−〔〔3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−5−メチル−α〔6−〔(トリメチルシリル)エチニル〕−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−α〔6−(3−ピリジニルアミノ)−2(1H)−ピリジニリデン〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
2−(シクロペンチルアミノ)−α〔6−(シクロペンチルアミノ)−2(1H)−ピリジニリデン〕−5−メチル−4−ピリミジンアセトニトリル、
α〔〔3−(3−ヒドロキシ3−メチル−1−ブチニル)−2(1H)−ピリジニリデン〕−5−メチル−2−〔〔3−(3−オキソ−4−モルホリニル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
α(3−ブロモ−2(1H)−ピリジニリデン)−5−メチル−2−〔〔3−(1H−1,2、4−トリアゾール1−イル)プロピル〕アミノ〕−4−ピリミジンアセトニトリル、
から構成される群から選択された請求項1〜6のいずれか1項に記載のピリジニルアセトニトリル。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載のピリジニルアセトニトリル、ならびにその互変異性体類、その幾何学的異性体類、鏡像異性体類としてのその光学活性形態、ジアステレオマー類およびそのラセミ体形態、ならびに、その薬学的に許容できる塩類の医薬の調製における使用。
- 自己免疫疾患、てんかんを含む神経変性または神経疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、網膜疾患、脊髄損傷、頭部外傷、気質障害、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、肥満、喘息、敗血症性ショック、移植拒絶、脳血管障害、緑内障、卒中を含む心脈管系疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、心筋再かん流障害、虚血または心、腎、腎および脳再かん流障害を含む虚血状態、腎不全および動脈硬化症を含む炎症性疾患、関節炎、炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎の予防および/または治療用医薬の調製における、請求項1〜7のいずれか1項に記載のピリジニルアセトニトリル、ならびにその互変異性体類、その幾何学的異性体類、鏡像異性体類としてのその光学活性形態、ジアステレオマー類およびそのラセミ体形態、ならびに、その薬学的に許容できる塩類の使用。
- 前記疾患が、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、網膜疾患、脊髄損傷、頭部外傷、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症から選択される請求項9記載の使用。
- 前記疾患が、肥満、糖尿病、特にタイプII糖尿病である請求項9記載の使用。
- 前記疾患が、喘息、敗血症性ショック、移植拒絶、脳血管障害、緑内障、卒中を含む心脈管系疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、心筋再かん流障害、虚血および動脈硬化症を含む炎症性疾患、関節炎、炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎からなる群から選択される請求項9記載の使用。
- プロテインキナーゼ媒介による疾患の予防および/または治療用医薬の調製のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載のピリジニルアセトニトリルの使用。
- 前記プロテインキナーゼがGSK3またはJNKである請求項13記載の使用。
- 胸部、結腸直腸、すい臓、卵巣、前立腺、精巣、肝、腎、肺癌を含む癌の予防および/または治療用医薬の調製における請求項1〜7のいずれか1項に記載のピリジニルアセトニトリルの使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のピリジニルアセトニトリルおよび薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
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