EA007298B1 - Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3) - Google Patents

Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3) Download PDF

Info

Publication number
EA007298B1
EA007298B1 EA200400617A EA200400617A EA007298B1 EA 007298 B1 EA007298 B1 EA 007298B1 EA 200400617 A EA200400617 A EA 200400617A EA 200400617 A EA200400617 A EA 200400617A EA 007298 B1 EA007298 B1 EA 007298B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
monocyclic
alkyl
bicyclic
tricyclic
formula
Prior art date
Application number
EA200400617A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400617A1 (ru
Inventor
Эдди Жан Эдгар Фрейн
Петер Якобус Йоханнес Антониус Бейнстерс
Марк Виллемс
Вернер Констант Йохан Эмбрехтс
Кристофер Джон Лав
Поль Адриан Ян Жанссен
Паулус Йоаннес Леви
Ян Херес
Марк Рене Де Жонж
Люсьен Мария Хенрикус Койманс
Хендрик Мартен Винкерс
Кун Жанн Альфонс Ван Акен
Гастон Станислас Марселла Дилс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200400617A1 publication Critical patent/EA200400617A1/ru
Publication of EA007298B1 publication Critical patent/EA007298B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединению формулы (I), его N-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где кольцо А является 6-членным гетероциклом; Rобозначает водород; арил; формил; Cалкилкарбонил; необязательно замещенный Cалкил; Салкилоксикарбонил; необязательно замещенный CалкилоксиCалкилкарбонил; X обозначает прямую связь или линкерный атом или линкерную группу; Z обозначает прямую связь или линкерный атом или линкерную группу; Rобозначает водород, Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, карбоцикл или гетероцикл, каждая из указанных групп может быть необязательно замещенной; Rобозначает водород; гидрокси; галоген; необязательно замещенный Cалкил, или Cалкенил, или Салкинил; Cалкилокси; Cалкилтио; Cалкилоксикарбонил; Cалкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(Cалкил)амино; полигалогенCалкил; полигалогенCалкилокси; полигалогенCалкилтио; R; R-Салкил; R-O-; R-S-; R-C(=O)-; R-S(=O)-; R-S(=O)-; R-S(=O)-NH-; R-S(=O)-NH-; R-C(=O)-; -NHC(=O)H; -C(=O)NHNH; R-C(=O)-NH-; R-C(=O)-NH-; -C(=NH)R; -C(=NH)R; Rобозначает необязательно замещенный гетероцикл, при условии, что -X-Rи/или Rявляется другим, чем водород; их применению, содержащим их фармацевтическим композициям и способам их получения.

Description

Данное изобретение относится к новой группе гетероциклических производных, их применению в качестве лекарственного средства, их применению для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредуемых гликогенсинтаза-киназой 3; способам их получения и содержащим их фармацевтическим композициям.
В XV О 01/72745 описаны 2-замещенные 4-гетероарилпиримидины, применимые в лечении пролиферативных заболеваний.
В XVО 98/41512 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназ.
В XVО 95/09851 описаны производные пиримидинаминов, применимые в лечении опухолевых заболеваний.
В XVО 01/12621 описаны ингибиторы с-1ип-Ы-концевых киназ и других протеинкиназ.
В XVО 01/60816 описаны производные пиримидина, применимые в качестве ингибиторов киназ.
В XVО 97/19065 описаны замещенные 2-анилинопиримидины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназ р561ск, р59Гуп, ΖΑΡ-70 и протеинкиназы С.
В XVО 91/18887 описаны соединения диаминопиримидина в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты.
В XVО 99/50250 описаны ингибирующие ВИЧ производные аминопиримидинов.
В И8 5516775 описано применение 2-анилинопиримидинов в качестве ингибиторов протеинкиназы С.
В XVО 95/09853 описаны производные М-фенил-2-пиримидинамина для лечения опухолевых заболеваний.
В XVО 98/18782 описаны производные 2-пиримидинаминов в качестве селективных ингибиторов протеинтирозинкиназы.
В ЕР 0337943 описаны М-фенил-1\Г-пиримидин-2-ил производные, имеющие гербицидную регулирующую рост растений активность.
В ЕР 0164204 описаны 2-аминопиримидины, которые усиливают иммунные реакции.
В ЕР 02333461 описаны 4,5,6-замещенные 2-пиримидинамины, имеющие антиастматическую активность.
В ΧνΟ/62778 описаны циклические ингибиторы протеинтирозинкиназы.
В и§ 5521184 описаны производные пиримидина для лечения опухолевых заболеваний.
Данное изобретение относится к соединениям, которые отличаются от соединений предыдущего уровня техники по структуре, фармакологической активности, силе действия или селективности.
Данное изобретение относится к соединению формулы (I)
его Ν-оксиду, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичному амину и стереохимически изомерной форме, где кольцо А является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом или пиридазинилом;
В1 обозначает водород; арил; формил; С1_6алкилкарбонил; С1_6алкил; С1_6алкилоксикарбонил; С1_6алкил, замещенный формилом, С1_6алкилкарбонилом, С1_6алкилоксикарбонилом, С1_6алкилкарбонилокси; (Д.балкилоксиС^балкилкарбонил, необязательно замещенный Смалкилоксикарбонилом:
X обозначает -ΝΚ1-; -ΝΗ-ΝΗ-; -Ν=Ν-; -О-; -С(=О)-; -С(=8)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С (=О)-С1_6 алкил-; -С(=О)-О-С1.6алкил-; -О-С1.6алкил-С(=О)-; -С(=О)-С1.6алкил; -0-0(=0)-14111-; -ΝΚ1-0(=Ο)-Ο-; -ОС(=О)-С(=О)-; -С(=0)-Ж'-: -ΝΚ’-Ο^Ο)-; -0(=8)-^-, ΝΚ1-Ο(=8)-; ΝΚ1 -С(=0)-Ш'-; -ΝΚ1-Ο(=δ)-ΝΒ1-; -ΝΚ1 -8(=О)-Ш'-; -ΝΒ’-δ^ΟΓ-ΝΒ1-; -Οι.6алкил-С(=О)-Ш'-; -О-С1.6алкил-С(=О)-ХК1-; -С1.6алкил-О0(=Ο)-ΝΒ1-; -С1_6алкил-; -О-С1_6алкил-; -С1_6алкил-О-; -МК’-Сьбалкил-; -С^алкил-МК1-; -ЫК’-СьбалкилΝΒ1-; -ΝВ1-С|.балкил-С3.-циклоалкил-: -С2.балкенил-; -С2.балкинил-; -О-С2.балкенил-; -С2.балкенил-О-; -ΝΒАг-балкснил-: -Сг.балкенил-ΝΚ1-; -ΝΚ1-Сг.балкенил-ΝΚ1-; -Ж'-СХбалкснил-Сз.-циклоалкил-: -О-С2.б алкинил-; -Сг-балкинил-О-; -ΝΚ1-Сг-балкинил-; -Сг-балкинил-ΝΚ1; -ХК’-Сг-балкинил-ХК1-; -ΝΚ’-Ο^ алкинил-Сз_7циклоалкил-; -О-С1_6алкил-О-; -О-С2.балкенил-О-; -О-С2.балкинил-О-; -СНОН-; -8-; -δ(=Ο)-; -8(=О)г-; δ(=Ο)-ΝΡ.'-: -8(=Ο)2-ΝΡ£-: -ΝΚ’-δ^Ο)-; -ΝΚ’-δ^Ο^-; -8-С1.6алкил-; -Сьеалкил-З-; -8-С2.6 алкенил-; -С2.6алкенил-8-; -8-С2.6алкинил-; -С2.6алкинил-8-; -О-С1.6алкил-8(=О)2- или прямую связь;
Ζ обозначает прямую связь, С1.балкандиил, С2.балкендиил, С2.балкиндиил; -О-; -О-С1_балкил-; -8-; -С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-; -С(=8)-; -δ(=Ο)-; -δ(=Ο)2-; -ΝΚ1-; -14К1-С1.6алкил-; -ΝΚ’-Ο^Ο)-; -О-С(О)ΝΒ1-; -ΝΚ’-Ο^Ο^Ο-; -ΝΚ1-Ο(=8)-; -δ(=Ο)-ΝΚ1-; -δ(=Ο)2-ΝΚ1-; -ΝΚ1-δ(=Ο)-; -ΝΚ’-δ^Ο^-; -ΝΚ’-Ο^Ο)ΝΚ1-; -ΝΚ1-Ο(=8)-ΝΚ1-; -ΝΒ’-δ/^-ΝΚ1-; -ΝΚ1-δ(=Ο)2-ΝΚ1-;
В2 обозначает водород, Сыоалкил, С2.юалкенил, С2.юалкинил, В20, каждая из указанных трупп,
- 1 007298 представляющих К2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =0; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15-0-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=0)-; К15-0-С(=0)-; К15-С(=0)-0-; К15-0-С(=0)-0-; -803Н; К15-8(=0)-; К15-8(=0)2-; Κ5Κ6Ν; К5К6Ы-С1-6алкила; К5К6М-Сз-7циклоалкила; К5К6Ы-С1-6алкилокси; К5К6М-С(=0)-; К5КХ-С(=8)-; Κ^'Ν-ϋ^·^; К^'Х-С^-МН-; Κ5Κ6Ν-8(=0)η-; Κ5Κ6Ν-8(=0)η-ΝΗ-; К15-С(=8)-; К15-С(=0)-№Н-; К'-0-С( 0)-ΝΙ-; Κ15-8(=0)η-ΝΗ-; Κ15-0-8(=0)η-ΝΗ-; К15-С(=8)-МН-; К15-0С(=8)-МН-; Κ17Κ18Ν-Υ^-; Κ17Κ18Ν-Υ2-ΝΚ16-Υ1-; Κ15-Υ2-ΝΚ19-Υ1-; Η-Υ2-ΝΚ19-Υ1-;
К3 обозначает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -С(=0)К7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6 алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилокси; полигалогенС1-6 алкилтио; К21; К21-С1-6алкил; К21-0-; К21-8-; К21-С(=0)-; К21-8(=0)р-; К7-8(=0)Р-; Κ7-8(=0)Ρ-ΝΗ-; К218(=0)Ρ-ΝΗ-; К7-С(=0)-; -ΝΗϋ(=Θ)Η; -€(=Θ)ΝΗΝΗ2; К7-С(=0)-Б1Н-; К21-С(=0)-Б1Н-; -С(=МН)К7; -С(=ХН)К21;
К4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =0; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15-0-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=0)-; К15-0-С(=0)-; К15-С(=0)-0-; К15-0-С(=0)-0-; -80зН; К15-8(=0)-; К15-8(=0)2-; Κ5Κ.6Ν; К5К&Ы-С1-6алкила; К5К&И-С3-7циклоалкила; К^ХС^алкилокси; К5К&Ы-С(=0)-; Кк^-С^З)-; К5К<6Ы-С(=0)-МН-; К^'Ы-С^ЗуМН-; Κ5Κ6Ν-8(=0)η-; ^^-8(=0),,-^^ К15-С(=8)-; К'-С(0)-\11-; К15-0-С(=0)-№Н-; ^-8(=0),,-^^ К15-0-8 (=0) „-ЯН-; К15-С (=8)-МН-; К15-0-С(=8)-МН-; Κ17Κ18Ν-Υι8·; Κ17Κ18Ν-Υ2-ΝΚ16-Υ1-; Κ15-Υ2-ΝΚ19-Υ1-; Н^-ХК19-^;
К5 и К6, каждый независимо, обозначают водород, К8, -Υ1-ΝΚ9-Υ2-ΝΚ10Κ11, -Υ1-ΝΚ9-Υ1-Κ8, -Υ1ΝΚ9Κ10, или
К5 и К6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8-членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К7 обозначает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6 алкил;
К8 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих К8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К9, К10 и К11, каждый независимо, обозначают водород или К8, или любые два из К9, К10 и К11 могут вместе быть С1-6алкандиилом или алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К12, К13 и К14, каждый независимо, обозначают водород, К15; гидрокси; галоген; нитро; циано; К150-; 8Н; К15-8-; формил; карбоксил; К15-С(=0)-; К15-0-С(=0)-; К15-С(=0)-0-; К15-0-С(=0) -О-; -803Н; К158(=0)-; К15-8(=0)2-; Κ15Κ16Ν-8(=0)-; Κ15Κ16Ν-8(0)2-; Κ17Κ18Ν-Υ1-; Κ17Κ18Ν-Υ2-ΝΚ16-Υ1-; Κ15-Υ2-ΝΚ19-Υ1-; Η-Υ2-NΚ19-Υ1-; оксо или любые два из К12, К13 и К14 могут быть вместе С1-6алкандиилом или алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены, или любые два из К12, К13 и К14 могут быть
- 2 007298 вместе -О-(СН2)Г-О- с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены;
Я15 обозначает С1-6алкил; алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанный заместителей, представляющих Я15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
Я16, Я17, Я18 и Я19, каждый независимо, обозначают водород или Я15, или Я17 и Я18, или Я15 и Я19 могут быть вместе С1-6алкандиилом или алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14; или
Я17 и Я18 вместе с Я16 могут быть вместе С1-6алкандиилом или алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
Я20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
Я21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих Я21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
У1а обозначает -У3-8(=О)-У4-; -Уг8(=О)2-Уг, -УгС(=О)-Уг; -У3-С(=8)-У4-, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, -У3-О-С(=О)-У4- или Υ3-С(=Ο)-Ο-Υ4-; Υ1 или Υ2, каждый независимо, обозначают прямую связь, -Υ38(=О)-Ут; -Υз-8(=Ο)2-Υ4-, -ΥτΟ^-Υι-; -Υ)·€(=8)-Υ4-, -ΥβΌ-Υ^, -Υ3-8-Υ4-, -Υз-Ο-С(=Ο)-Υ4- или -Υ3С^О^О^-;
Υ3 или Υ4, каждый независимо, обозначают прямую связь, С1-6алкандиил, алкендиил или алкиндиил;
η равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
г равно 1-5;
равно 1-3;
арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7 циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси;
при условии, что -Х-Я2 и/или Я3 является другим, чем водород; и при условии, что когда
- 3 007298
представляет ’ тогда
-Ζ является другим, чем прямая связь или ΝΗ, когда К1 обозначает водород или метил, 8 равно 2, К3 обозначает метокси и -Х-К2 обозначает метокси;
-Ζ-К4 является другим, чем 3-пиридил, 4-пиридил или 4-пиридил-М-оксид, когда К1 обозначает водород или метил, 8 равно 1, К3 обозначает 3-хлор или 4-метокси и -Х-К2 обозначает водород;
-Ζ-К4 является другим, чем ' когда К1 обозначает водород;
-К3 и -Х-К2 являются другими, чем водород, когда К1 обозначает водород и -Ζ-К4 обозначает 3пиридил или замещенный 4-пиридил;
и при условии, что когда
ΐ тогда
-К4 является другим, чем пиридил, необязательно замещенный метилом, пиридил-М-оксидом, 1метилпиридинием, тиенилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, фуранилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, бензофуранилом, хинолинилом, индолилом, пирролилом, необязательно замещенным метилом, пиримидинилом, фенотиазинилом;
и при условии, что исключены следующие соединения:
Данное изобретение относится также к применению соединения для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, опосредуемых Θ8Κ3, причем указанное соединение является соединением формулы (Г)
его Ν-оксидом, фармацевтически приемлемой аддитивной солью, четвертичным амином и стереохимически изомерной формой, где кольцо А является пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом или пирид азинил ом;
К1 обозначает водород; арил; формил; С1_6алкилкарбонил; С1_6алкил; С1_6алкилоксикарбонил; Ομ6 алкил, замещенный формилом, С1_6алкилкарбонилом, С1_6алкилоксикарбонилом, С1_6алкилкарбонилокси; С1.6алкилоксиС1.6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1_6алкилоксикарбонилом;
X обозначает -ΝΚ1-; -ΝΗ-ΝΗ-; -Ν=Ν-, -О-; -С(=О)-; -С(=8)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-С1_6 алкил-; -0(=Ο)-Ο-0μ63πκΗπ-; -О-С^алкил-С^О)-; -С^ОДС^алкил; -О-С(=О)-Ш'-; -^^0(=0)-0-; -ОС(=О)-С(=О); -0(=Ο)-ΝΚ1-; -ΝΚ1-0(=Ο)-; -0(=8)-ΝΚ4 ΝΚ1-0(=8)-; ΝΚ1-0(=Ο)-ΝΚ1-; -ΝΚ1-0(=8)-ΝΚ1-; -ΝΚ^δ^-ΝΚ1; -ΝΚ1-8(=Ο)2-ΝΚ1-; -0μ6απκππ-0(=Ο)-ΝΚ1-; -Ο-0μ6απκππ-0(=Ο)-ΝΚ1-; -С1.6алкил-О0(=Ο)-ΝΚ1-; -С1.6алкил-; -О-С1.6алкил-; -С1.6алкил-О-; -ЬЛ^-С^-балкил-; -(Д-балкил-ПК1-; -ЬЛ^-СДбалкилΝΚ1-; -ЬШЗ^-балкил-Сз.уЦиклоалкил-; -С2.6алкенил- ; -С2.6алкинил-; -О-С2.6алкенил-; -С2.6алкенил-О-; -ЬШЗ-С^балкенил-; -С^балкенил-МК1-; -ЬЛ^-СД-балкенил-ПК1- ; -МК^Сг-балкенил-Сз-уЦиклоалкил-; -О-С2.6 алкинил-; -С2.6алкинил-О- ; -ЬЛ^-СД.балкинил-; -Сг-балкинил-ΝΚ1; -ЬЛ^-СД-балкинил-ПК1-; ΝΚ1-^^ алкинил-С3.7циклоалкил-; -О-С1_6алкил-О-; -О-С2.6алкенил-О- ; -О-С2.6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-; -8(=О)2-; 8(=Ο)-ΝΚ1-; -8(=Ο)2-ΝΚ1-; -ΝΚ1-8(=Ο)-; -ΝΚ1-8(=Ο)2-; -8-С1.6алкил-; -С1_6алкил-8-; -8-С2.6 алкенил-; -С2.6алкенил-8-; -8-С2.6алкинил-; -С2.6алкинил-8-; -О-С1.6алкил-8(=О)2- или прямую связь;
-4007298
Ζ обозначает прямую связь, С1-6алкандиил, С2.балкендиил, С2-6алкиндиил; -О-; -О-С1-6алкил-; -8-;
-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-; -С(=8)-; -8(=О)-; -8(=О^-; -ΝΒ1-; -^-С^алкил-; -МК1-С(=О)-; -О-С(=О)\К-; -NΚ1-С(=О)-О-; -N^(=8)-; -8(=О)^-; -8(=О)2^-; ^-8(=О)-; ^-8(=О)2-; ^-С(=О)\К-; -Νη1^(=8)-Νη1-; -ΝΚΕδ^-ΝΚ1-; -ΝΚΕδ^Θ^-ΝΚ1-;
К2 обозначает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, К20, каждая из указанных групп, представляющих К2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15-О-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К15-8(=О)-; К15-8(=О)2-; Κ5Κ6Ν; ^КЫ-С^алкила; К5К&Ы-С3-7циклоалкила; Кк^-Сь^килокси; ^КЫ-С^О)-; ^^^-^=8)^ Κ5Κ6N-С(=О)-NΗ-; К'К'\-С( 8)-\11-; ^КЬ^^О).,-; ΚΚΝ-δ^-ΝΗ-; К15-С(=8)-; К15-С(=О)-МН-; К’-О-С( О)-\11-; К15-8(=О)П-МН-; К15-О-8(=О)П-МН-; К15-С(=8)-МН-; К15-Оϋ(=8)-ΝΗ-; К17К1&И-¥1а-; Κ17Κ18Ν-Υ2-ΝΚ16-Υ1-; Κ15-Υ2-ΝΚ19-Υ1-; Η-Υ2-ΝΚ19-Υ1-;
К3 обозначает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -С(=О)К7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6 алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; полигалогеналкил; полигалогеналкилокси; полигалогенС1-6алкилтио; К21; К21-С1-балкил; К21-О-; К21-8-; К21-С(=О)-; К21-8(=О)р-; К7-8(=О)р-; Κ7-8(=О)р-NΗ-; К21-8(=О)р-МН-; К7С(=О)-; -МНС(=О)Н; -С(=О)МНМН2; К -С(О)-\Н-; К-С(О)-\Н-; -С^МЦК7; -С(=МН)К21;
К4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15-О-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=О)-; К15-О-С (=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К15-8(=О)-; К15-8(=О)2-; ККИ; К5К&М-С1-6алкила; ККИ-С^циклоалкила; ККИ-С^алкилокеи; КК^И-С^О)-;
Κ5Κ6N-С(=О)-NΗ-; КК^-С^УМН-; К’К\-8( О)..-; ККЬ^^ОУ-МН-; К15-С(=8)-; К’-С(О)-\11-; К15О-С(=О)-МН-; Κ15-8(=О)η-NΗ-; Κ15-О-8(=О)η-NΗ-; ^-^=8)-61¾ Κ15-О-С(=8)-NΗ-; К^К^-Уа-; Κ^Ν-Υ^Νη16^-; ^^19¾ Η-Υ2-NΚ19-Υ1-;
К5 и К6, каждый независимо, обозначают водород, К8, ^-^^2-^10^.1^ -Υ^Ν^-Υ^Β.8, -Υ1КК9^0, или К5 и К6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К7 обозначает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6 алкил;
К8 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих К8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К9, К10 и К11, каждый независимо, обозначают водород или К8, или любые два из К9, К10 и К11 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К12, К13 и К14, каждый независимо, обозначают водород, К15; гидрокси; галоген; нитро; циано; К15О-; 8Н; К15-8-; формил; карбоксил; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К158(=О)-; К15-8(=О)2-; Κ15Κ16N-8(=О)-; Κ15Κ16N-8(=О)2-; Κ^Ν-Υ^; ^¾^19¾
Η-Υ2-Nη19-Υ1-; оксо или любые два из К12, К13 и К14 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6
- 5 007298 алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены, или любые два из К.12, Я13 и К.14 могут быть вместе -О-(СН2)Г-О- с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены;
Я15 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих Я15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
Я16, Я17, Я18 и Я19, каждый независимо, обозначают водород или Я15, или
Я17 и Я18, или Я15 и Я19 могут быть вместе С1-6алкандиилом или алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14 ; или
Я17 и Я18 вместе с Я16 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
Я20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
Я21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих Я21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
У1а обозначает -Υ3-§(=Ο)-Υ4-; -Υ3-8(=Ο)2-Υ4-, -У3-С(=О)-У4-; -У3-С(=8)-У4-, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-δ-Υ4-, У3-О-С(=О)-У4- или ^3-С(=О)-О^4-;
Υ1 или Υ2, каждый независимо, обозначают прямую связь, ^3-8(=О)^4-; ^3-8(=О)2^4-, -Υ3СХ=О)-Уг; -Υ)-€(=8)-Υ4-, -УтО-Ур, -Υ3-8-Υ4-, -У)-О-С(=О)-Уг или ^-С(=О)-О^-;
Υ3 или Υ4, каждый независимо, обозначают прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил или алкиндиил;
п равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
г равно 1-5;
равно 1-3;
арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7 циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси ;
при условии, что -Х-Я2 и/или Я3 является другим, чем водород.
- 6 007298
Применяемый здесь термин «С1-3алкил» в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-3 атома углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил; С1-4алкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-4 атома углерода, такие как группы, определенные для С1-3алкила, и бутил; С1-6алкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-4алкила, и пентил, гексил, 2метилбутил и т.п.; С1-1оалкил в качестве группы или части группы определяет имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-10 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-6алкила, и гептил, октил, нонил, децил и т.п.; С1-6алкандиил в качестве группы или части группы определяет бивалентные имеющие прямую или разветвленную цепь насыщенные углеводородные радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден и т.п.; С2-6алкенил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие двойную связь, такие как этинил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т.п.; С2-1оалкенил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-10 атомов углерода, содержащие двойную связь, такие как группы, определенные для С2-6алкенила, и гептенил, октенил, ноненил, деценил и т.п.; С2-6алкендиил определяет бивалентные имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие одну или несколько двойных связей, такие как этендиил, пропендиил, бутендиил, пентендиил, гексендиил и т.п.; С2-6алкинил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.; С2-10алкинил определяет имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-10 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как С2-6алкинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т.п.;
С2-6алкиндиил определяет бивалентные имеющие прямую или разветвленную цепь углеводородные радикалы, имеющие 2-6 атомов углерода, содержащие тройную связь, такие как этиндиил, пропиндиил, бутиндиил, пентиндиил, гексиндиил и т.п.; С3-7 циклоалкил является общим названием для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл представляет циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и указанная циклическая система содержит только простые связи; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл представляет циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода и содержит по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что эта циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл представляет ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец, причем указанная циклическая система состоит только из атомов углерода; термин «ароматический» хорошо известен специалисту в данной области и означает циклические сопряженные системы с 4п' + 2 электрона, т.е. с 6, 10, 14 и т.д. πэлектронами (правило Хюкеля; причем п' равно 1, 2, 3 и т.д.); моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл представляет циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8, причем указанная циклическая система содержит только простые связи;
моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл представляет циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8, и по меньшей мере одну двойную связь, при условии, что эта циклическая система не является ароматической циклической системой; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл представляет ароматическую циклическую систему, состоящую из 1, 2 или 3 колец и содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или 8.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных карбоциклов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[4,2,0]октанил, циклононанил, циклодеканил, декагидронафталенил, тетрадекагидроантраценил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных карбоциклов являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, бицикло [4,2,0]октенил, циклононенил, циклодеценил, октагидронафталенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, 1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагидроантраценил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических карбоциклов являются фенил, нафталенил, антраценил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических насыщенных гетероциклов являются тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил,
- 7 007298 тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, декагидрохинолинил, октагидроиндолил.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических частично насыщенных гетероциклов являются пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,З-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил и т.п.
Конкретными примерами моноциклических, бициклических или трициклических ароматических гетероциклов являются азетил, оксетилиденил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопирадазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил.
Конкретными примерами 5-членных ароматических гетероциклов являются пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил.
В применении здесь выше, термин (=0) образует карбонильную группу при присоединении к атому углерода, сульфоксидную группу при присоединении к атому серы и сульфонильную группу, когда две указанные группы присоединены к атому серы.
Термин «галоген» является общим для фтора, хлора, брома и иода. В применении выше и далее, полигалогенметил в качестве группы или части группы определяется как моно- или полигалогензамещенный метил, в частности, метил с одним или более атомами фтора, например, дифторметил или трифторметил; полигалогенС1-6алкил в качестве группы или части группы определяется как моно- или полигалогензамещенный С1-6алкил, например, группы, определяемые в галогенметиле, 1,1-дифторэтиле и т.п.В случае, когда более чем один атом галогена присоединен к алкильной группе в определении полигалогенметила или полигалогенС1-6алкила, они могут быть одинаковыми или различными.
Термин «гетероцикл», например, в определении К4, К5, К6, К8 или К15, включает в себя все возможные изомерные формы этих гетероциклов, например, пирролил включает в себя также 2Н-пирролил.
Вышеупомянутые здесь карбоциклы могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) или (I') через любой атом углерода кольца, как это удобно, если нет других указаний. Так, например, когда частично насыщенный бициклический карбоцикл является 1,2,3,4-тетрагидронафталенилом, он может быть 1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-илом, 1,2,3,4-тетрагидронафтален-2-илом и т.п.
Вышеупомянутые здесь гетероциклы могут быть присоединены к остатку молекулы формулы (I) или (I') через любой атом углерода или гетероатом кольца, как это удобно, если нет других указаний. Так, например, когда ароматический моноциклический гетероцикл является имидазолилом, он может быть 1-имидазолилом, 2-имидазолилом, 4-имидазолилом и т. п.
В том случае, когда любая переменная (например, К5, К6 и т. д.) встречается более чем один раз, в любом из компонентов, каждое определение является независимым.
Линии, проходящие внутрь циклических систем от заместителей, указывают на то, что эта связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) или (I') являются солями, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или не являются фармацевтически приемлемыми, находятся в рамках данного изобретения.
Предполагается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, упоминаемые выше, включа- 8 007298 ют в себя терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I'). Последние могут быть удобным образом получены обработкой формы основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогеноводородные кислоты, такие как хлористо-водородная, бромисто-водородная и т.д.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфамовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная кислоты и т.д. Напротив, форма соли может быть превращена обработкой щелочью в форму свободного основания.
Соединения формулы (I) или (I'), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы металл- или амин-аддитивных солей обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основно-аддитивных солей включают в себя, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, Νметил-Э-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Напротив, эта форма соли может быть превращена обработкой кислотой в форму свободной кислоты.
Термин «аддитивная» соль включает в себя также гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I'). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т. п.
Термин «четвертичный амин» в данном контексте определяет соли четвертичного аммония, которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I') реакцией между основным атомом азота соединения формулы (I) или (I') и подходящим кватернизующим агентом, таким как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилиодид или бензилиодид. Могут быть также использованы другие реагенты с хорошими уходящими (отщепляемыми) группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-птолуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают в себя хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с использованием ионообменных смол.
Будет понятно, что некоторые из соединений формулы (I) или (I') и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут содержать один или более хиральных центров и существовать в виде стереохимически изомерных форм.
Термин «стереохимически изомерные формы» в предыдущем контексте определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I) или: (I') и их Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины или физиологически функциональные производные. Если нет других упоминаний или указаний, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры, а также каждую из индивидуальных изомерных форм формулы (I) или (I') и их Ν-оксиды, соли, сольваты или четвертичные амины, по существу не содержащую других изомеров, т.е. связанную с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности, менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. В частности, стереогенные центры могут иметь В- и 8-конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения включающие в себя двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию при указанной двойной связи. Предполагается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) или (I') включены в объем данного изобретения.
Предполагается, что Ν-оксидные формы данных соединений включают в себя соединения формулы (I), в которых один или несколько третичных атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Некоторые из соединений формулы (I) или (I') могут также существовать в их таутомерной форме (например, кето-енольная-таутомерия). Хотя такие формы не указаны особо в приведенной выше формуле, предполагается, что они включены в объем данного изобретения.
Предполагается, что в дальнейшем описании термин «соединения формулы (I)» или «соединения формулы (I) или (I')» включают в себя также их Ν-оксиды, их соли, их четвертичные амины и их стереохимические изомерные формы. Особый интерес представляют соединения формулы (I) или (I'), которые являются стереохимически чистыми.
Конкретными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), определенные выше, при условии, что молекулярная масса этих соединений равна максимально 1000 Е, в частности, равна максимально 800 Е, более предпочтительно равна максимально 700 Е (Е обозначает стандартную единицу мас
- 9 007298 сы, равную 1,66 х 10-27 кг).
Конкретными соединениями являются также соединения формулы (I) или (I'), определенные выше, при условии, что, когда Я3 обозначает водород, тогда X является другим, чем -С(=О)-№К?-или -С(=8)ЫЯ1; и при условии, что, когда X обозначает прямую связь и Я2 обозначает водород, тогда Я3 является другим, чем Я7-С(=О)-, где Я7 представляет амино или моно- или ди(С1-6алкил)амино; и при условии, что, когда X обозначает прямую связь и Я2 обозначает водород, тогда Я21 является другим, чем гетероцикл; и при условии, что, когда Я3 обозначает водород, тогда Я2 является другим, чем гетероцикл.
Конкретными представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), определенные выше, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы, в которых кольцо А обозначает пиридил, пиримидинил, пирази нил или пиридазинил;
Я1 обозначает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6 алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
X обозначает -ЫЯ1-; -ЫН-ЫН-; -Ν=Ν-, -О-; -С(=О)-; -С(=8)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-С1-6 алкил-; -С(=О)-О-С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-С(=О)-; -С(=О)-алкил; -О-СЦОЦЫЯ1-; -ЫЯ^СЦОрО-; -ОС(=О)-С(=О); -С(=О)-ЫЯ1-; -ЫЯ1-С(=О)-; -С(=8)-ЫЯ1-, -ЫЯ1-С(=8)-; -ЫЯ1-С(=О)-ЫЯ1-; -ЫЯ1-С(=8)-ЫЯ1-; -ЫЯ1-8(=О)-ЫЯ1-; -ЫЯ1-8(=О)2-ЫЯ1-; -С алкил-С(О)-\Я'-; -О-С алкил-С(О)-\Я'-; -С^алкил-ОС(=О)-ЫЯ1-; -С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -ЫЯ1-С1-6алкил-; -С1-6алкил-ЫЯ1-; -ЫЯ1-С1-6алкилЫЯ1-; -ЫЯ1-С1-6алкил-С3-7 циклоалкил-; -С2-6алкенил-; -С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; -ЫЯ1-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-ЫЯ1-; -ЫЯ1-С2-6алкенил-ЫЯ1-; -ЫЯ1-С2-6алкенил-С3-7циклоалкил-; -О-С2-6 алкинил-; -С2-6алкинил-О-; -ЫЯ1-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-ЫЯ1; -ЫЯ1-С2-6алкинил-ЫЯ1-; ЫЯ1-С2-6 алкинил-С3-7циклоалкил-; -О-С1-6алкил-О-; -О-С2-6алкенил-О-; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-; -8(=О)2-; 8(=О)-ЫЯ1-; -8(=О)2-ЫЯ1-; -ЫЯ1-8(=О)-; -\1Е-8( О).-; -8-С1-6алкил-; -С1-6алкил-8-; -8-С2-6 алкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; -О-С1-6алкил-8(=О)2- или прямую связь;
Ζ обозначает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил, С2-6алкиндиил; -О-; -О-С1-6алкил-; -8-; -С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-; -С(=8)-; -8(=О)-; -8(=ОЦ-; -ЫЯ1-; -Ы^-С^алкил-; -ЫЯ1-С(=О)-; -О-С(=О)ЫЯ1-; -ЫЯ1-С(=О)-О-; -ЫЯ1-С(=8)-; -8(=О)-ЫЯ1-; -8(=О)2-ЫЯ1-; -ЫЯ1-8(=О)-; -ЫЯ1-8(=О)2-; -ЫЯ1-С(=О)ЫЯ1-; -ЫЯ1-С(=8)-ЫЯ1-; -ЫЯ1-8(=О)-ЫЯ1-; -ЫЯ1-8(=О)2-ЫЯ1-;
Я2 обозначает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, Я20, каждая из указанных групп, представляющих Я2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; Я15; гидрокси; галогена; нитро; циано; Я15-О-; 8Η; Я15-8-; формила; карбоксила; Я15-С(=О)-; Я15-О-С(=О)-; Я15-С(=О)-О-; Я15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; Я15-8(=О)-; Я15-8(=О)2-; Я5Я6Ы; Я5Я6Ы-С1-6алкила; Я5Я6Ы-С3-7циклоалкила; Я5Я6Ы-С1-6алкилокси; Я5Я®Ы-С(=О)-; Я5Я6Ы-С(=8)-; Я5Я6Ы-С(=О)-ЫН-; Я5Я6Ы-С(=8)-ЫН-; Я5Я6Ы-8(=О)п-; Я5Я6Ы-8(=О)п-ЫН-; Я15-С(=8)-; Я15-С (=О)-ЫН-; Я15-О-С(=О)-ЫН-; Я15-8(=О)П-ЫН-; Я15-О-8 (=О) П-ЫН-; Я15-С (=8)-ЫН-; Я15О-С(=8)-ЫН-; Я17Я18Ы-У1а-; Я17Я18Ы-У2-ЫЯ16-У1-; Я15- У2-ЫЯ19- Υ1- ; Н-У.-ЫЯ-У·-;
Я3 обозначает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -С(=О)Я7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6 алкилокси; С1-6алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди(С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилокси; полигалогенС1-6 алкилтио; Я21; Я21-С1-6алкил; Я21-О-; Я21-8-; Я21-С(=О)-; Я21-8(=О)р-; Я7-8(=О)р-; Я7-8(=О)р-ЫН-; Я218(=О)р-ЫН-; Я7-С(=О)-; -ЫНС(=О)Н; -С(=О)ЫНЫН2; Я7-С(=О)-ЫН-; Я21-С(=О)-ЫН-; -С(=ЫН)Я7; -С(=ЫН)Я21;
Я4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; Я15; гидрокси; галогена; нитро; циано; Я15-О-; 8Н; Я15-8-; формила; карбоксила; Я15-С(=О)-; Я15-О-С (=О)-; Я15-С(=О)-О-; Я15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; Я15-8(=О)-; Я15-8(=О)2-; Я5Я6Ы; Я5Я6Ы-С1-6алкила; Я5Я6Ы-С3-7циклоалкила; Я5Я6Ы-С1-6алкилокси; Я5Я6Ы-С(=О)-; Я5Я6Ы-С(=8)-; Я5Я®Ы-С(=О)-ЫН-; Я5Я6Ы-С(=8)-ЫН-; Я5Я6Ы-8(=О)п-; Я5Я6Ы-8(=О)п-ЫН-; Я15-С(=8)-; Я15-С(=О)-ЫН-; Я15О-С(=О)-ЫН-; Я15-8(=О)п-ЫН-; Я15-О-8(=О)п-ЫН-; Я15-С(=8)-ЫН-; Я15-О-С(=8)-ЫН-; Я Я 8\-У7:-; Я17Я18Ы-У2-ЫЯ16-У1-; Я15-У2-ЫЯ19-У1-; Н-У2-ЫЯ19-У1-;
Я5 и Я6, каждый независимо, обозначают водород, Я8, -У1-ЫЯ9-У2-ЫЯ10Я11, -У1-ЫЯ9-У1-Я8, -Υ1ЫЯ9Я10 ;
Я7 обозначает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди (С1-6алкил) амино или полигалогенС1-6 алкил;
Я8 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбо
- 10 007298 цикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих В8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В9, В10 и В11, каждый независимо, обозначают водород или В8;
В12, В13 и В14, каждый независимо, обозначают водород, В15; гидрокси; галоген; нитро; циано; В15О-; 8Н; В15-8-; формил; карбоксил; В15-С(=О)-; В15-О-С(=О)-; В15-С(=О)-О-; В15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; В158(=О)-; В15-8(=О)2-; В 'В Х-З; О)-; В15В16Ы-8(=О)2-; В17В18Ы-У1-; В17В18Х-У2-ХВ16-У1-; В '-У-ХВ -У·-; Н-У2-ХВ|9-У|-; оксо;
В15 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих В15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В16, В17, В18 и В19, каждый независимо, обозначают водород или В15;
В20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
В21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих В21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
У1а обозначает -Уэ-8(=О)-У4-; -Ут8(=О)2-Уг, -У)-С(=О)-Уг; -Уз-С(=8)-У4-, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, -У3-О-С(=О)-У4- или -У3-С(=О)-О-У4-; Υ1 или Υ2, каждый независимо, обозначают прямую связь, -Υ38(=0)¾ -Ут8(=О)2^4-, -У)-С(=О)-Уг; -У)-С(=8)-Уг, -Υ3-Ο-Υ4-, -Υ3-8-Υ4-, -Уз-О-С(=О)-Уг или -Υ3С(=О)-О-Уг;
Υ3 или Υ4, каждый независимо, обозначают прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил или С2-6 алкиндиил;
η равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
г равно 1-5;
равно 1-3;
арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалсгенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси;
при условии, что -Х-В2 и/или В3 является другим, чем водород; и при условии, что, когда
- 11 007298 к1 I
к4—ζ.
X—к2 <4>
представляет ,тогда
-Ζ является другим, чем прямая связь или ΝΗ, когда К1 обозначает водород или метил, § равно 2, К3 обозначает метокси и -Х-К2 обозначает метокси;
-Ζ-К4 является другим, чем 3-пиридил, 4-пиридил или 4-пиридил-М-оксид, когда К1 обозначает водород или метил, § равно 1, К3 обозначает 3-хлор или 4-метокси и -Х-К2 обозначает водород;
-Ζ-К4 является другим, чем , когда К1 обозначает водород;
-К3 и -Х-К2 являются другими, чем водород, когда К1 обозначает водород и -Ζ-К4 обозначает 3пиридил или замещенный 4-пиридил;
и при условии, что, когда х—к2
ι3)5 ю представляет , тогда
-К4 является другим, чем пиридил, необязательно замещенный метилом, пиридил-Х-оксидом, 1метилпиридинием, тиенилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, фуранилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, бензофуранилом, хинолинилом, индол илом, пирролилом, необязательно замещенным метилом, пиримидинил ом, фенотиазинилом;
и при условии, что исключены следующие соединения:
Далее представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I) или (Г), определенные выше, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы, в которых кольцо А является пиридилом, пиримидинилом или пиридазинил ом;
К1 обозначает водород;
X обозначает прямую связь, -О- или -О-С1.6алкил-;
Ζ обозначает прямую связь, -ΝΚ1-, -ХК1-С1.6алкил- или -С(=О)-;
К2 обозначает водород или К20;
К3 обозначает водород, галоген, С1.6алкил, полигалогенС1.6алкил или циано;
К4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из К15, К?5-О-, К?5-С(=О)- или галогена;
К15 обозначает С1.6алкил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; С|.6алкил, замещенный моно циклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом;
К20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл;
равно 1-3;
при условии, что -Х-К2 и/или К3 является другим, чем водород; и при условии, что, когда
- 12007298
-Ζ-К4 является другим, чем 3-пиридил, 4-пиридил или 4-пиридил-Л-оксид, когда § равно 1, К3 обозначает 3-хлор и -Х-К2 обозначает водород;
н—*
-Ζ-К4 является другим, чем ; -К3 и -Х-К2 являются другими, чем водород, когда -Ζ-К4 обозначает 3-пиридил или замещенный 4-пиридил; и при условии, что, когда
ι представляет ,тогда
-К4 является другим, чем пиридил, необязательно замещенный метилом, пиридил-Л-оксидом, 1метилпиридинием, тиенилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, фуранилом, необязательно замещенным одной или двумя метильными группами, бензофуранилом, хинолинилом, индолилом, пирролилом, необязательно замещенным метилом, пиримидинилом, фенотиазинилом.
Представляющими интерес являются также соединения формулы (I) и (Г), определенные выше, при условии, что это соединение является другим, чем
Х-К2 где
а)
X обозначает -О-; К2 обозначает Сщоалкил, С2-юалкенил или С2-юалкинил, причем указанные группы, представляющие К2, могут быть необязательно замещены; К3а обозначает Сцбалкилокси; Кзь обозначает водород, галоген, необязательно замещенный Сщоалкил, необязательно замещенный С2-юалкенил, необязательно замещенный С2-юалкинил, гидрокси, амино, моно- или ди(С1.6алкил)амино, С1.6алкил0(=Ο)-ΝΗ-, С1.6алкилокси, полигалогенС1.6алкилокси, С1_6алкилтио, полигалогенС1.6алкилтио, арилокси; К1 обозначает водород или С1_6алкил и Ζ-К4 имеет указанное выше значение;
Ь)
Ζ обозначает С1_6алкандиил, С2.балкендиил, -С(=О)- или -С(=8)-; кольцо А имеет определенные выше значения; К4 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждая из групп, представляющих К4, может быть необязательно замещенной; К1 обозначает водород; арил; Сцв алкилкарбонил; С1_6алкил; Сцбалкилоксикарбонил; С1_6алкил, замещенный формилом, алкилкарбонилом, С1.6алкилоксикарбонилом, С1.6алкилкарбонилокси; С1.6алкилоксиС1.6алкилкарбонил, необязательно замещенный Сцбалкилоксикарбонилом; X обозначает прямую связь или С1_6алкил; К2, К3 и § имеют указанные выше значения;
X обозначает прямую связь, -О-, -8-, -ϋ(=Ο)-ΝΗ-, -С(=О)-О-; К2 обозначает водород, СР3, Сцдалкил; К3 обозначает водород, гидрокси, галоген, СР3, С малки л, Смалкилокси, Смалкилтио, циано, амино, аминокарбонил, карбоксил, Смалкилкарбонил; К1 обозначает водород или Смалкил; К4, К3 и § имеют указанные выше значения;
где
Κ4-Ζ обозначает индолил-С|_|()алкил или Ζ обозначает прямую связь, -Смалкил-, -ΝΚ1-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -Ο-, -(С=О)-, -СНОН-, -8-, -8(=О)-, -8(=0)2-, -Ο-Смалкил-, -ИКЖмалкил-, -8-Смалкил- и К4 обозначает пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, причем указанные группы, представляющие К4, могут быть необязательно замещенными; К1 обозначает водород, арил, Смалкилкарбонил, Ομ6 алкил, С1.6алкилоксикарбонил; Х-К2 обозначает водород, гидрокси, Смалкил, Смалкилокси, тригалогенметил, тригалогенметилокси, цианоСмалкил; К3а обозначает галоген, Смалкил, циано, нитро, тригало- 13 007298 генметил, тригалогенметилокси или С1_балкил, замещенный циано или аминокарбонилом; Кзь обозначает гидрокси, галоген, С1_балкил, С1_балкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, тригалогенметил, тригалогенметилокси; 8 равно 0, 1 или 2;
х-к2
К4 обозначает 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метил-З-пиридил, 4-метил-З-пиридил, 2-фурил, 5-метил-2-фурил, 2,5-диметил-З-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2-фенотиазинил, 4пиразинил, 2-бензофурил, Х-оксидо-2-пиридил, Ν-оксидо-З-пиридил, Х-оксидо-4-пиридил, 1Н-индол-2ил, ΙΗ-индол-З-ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 4-хинолинил, 1 -метилпиридиний-4-илиодид; К1 обозначает водород или С1_залкил; Х-К2, К3 и 8 имеют указанные выше значения;
где
К4 обозначает Ν-метилпиперазинил, пиперидинил, имидазолил, триазолил, бензимидазолил, 4фенилпиперазин-1-ил, где фенил может быть необязательно замещен С1.3алкилом или С1.залкилокси или галогеном или трифторметилом, 1Н-имидазол-1-илС1_залкилом, 1Н-имидазол-1-илС1.залкилокси, ΊΗимидазол-! -илС 1_залкилтио, морфолинилС1_залкил; морфолинилС1_залкилокси; морфолинилС1_залкилтио;
X обозначает прямую связь;
К2 обозначает водород, С1.3алкил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метил-З-пиридил, 4-метил-Зпиридил, 2-фурил, 5-метил-2-фурил, 2,5-диметил-З-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2фенотиазинил, 4-пиразинил, 2-бензофурил, 1Н-оксидо-2-пиридил, Ν-оксидо-З-пиридил, И-оксидо-4пиридил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-3-ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 4-хинолинил, 1-метилпиридиний-4 илиодид;
К3 обозначает водород, С|.3алкил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метил-З-пиридил, 4-метил-Зпиридил, 2-фурил, 5-метил-2-фурил, 2,5-диметил-З-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2фенотиазинил, 4-пиразинил, 2-бензофурил, Х-оксидо-2-пиридил, Ν-оксидо-З-пиридил, Х-оксидо-4пиридил, 1Н-индол-2-ил, 1Н-индол-3-ил, 1-метил-1Н-пиррол-2-ил, 4-хинолинил, 1-метилпиридиний-4 илиодид;
имеет указанные выше значения;
К4 обозначает пиридил, замещенный необязательно замещенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, состоящим из 3-7 атомов, и X, К2, К3 и 8 имеют указанные выше значения;
где
К4 обозначает 4-пиридил, замещенный в положении 3; К3а алкилокси или С1_6алкил; Кзь имеет значения, указанные выше для К3;
обозначает водород, галоген, Ομ6
где
К4 обозначает 4-пиридил, замещенный в положении 3; К3а алкилокси или С1_6алкил; Х-К2 имеет указанные выше значения;
обозначает водород, галоген, Ομβ
Й где
К3а обозначает галоген, циано, С1_4алкилокси, полигалогенСф^алкилокси, С|.4алкилтио, С1_4алкил8(=0)-, С1-4алкил-8(=О)2-С1-4алкил, полигалогенС1_4алкил, С μ4 алкилоксикарбонил, моно- или ди(СХ4
- 14007298 алкил)аминокарбонил, аминокарбонил, полигалогенС1.4алкилтио; Кзь обозначает водород, галоген, циано, нитро, Схлалкил, С1_4алкилокси, полигалогенС1_4алкил, С1.4алкилоксикарбонил, С1_4алкилкарбонил;
К3с обозначает водород, галоген или С1_4алкил; К4 обозначает 2-фуранил, 2-тиенил или 3-тиенил;
К4
к) где
К4 обозначает пиридил, пиримидинил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил или имидазолил, причем каждое из указанных колец необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, циано, аминокарбонила, -С(=О)-О-К4, -С(=О)-К4, ΝΚ4Κ4, -8(=Ο)2-ΝΚ4Κ4, -О-К4 или Сц6 алкила, необязательно замещенного фтором, где К4 и К4, каждый независимо, представляют водород или Сцбалкил, необязательно замещенный моно- или ди(С1_балкил)амино; К1, К3 и 8 имеют указанные выше значения;
2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-метил-З-пиридил, 6-метил-З-пиридил, 22,5-диметил-З-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-метил-2-тиенил, 2К4 обозначает фуранил, 5-метил-2-фуранил, фенотиазинил, 2-пиразинил, 2-бензофуранил, 2-пиридилЖ-оксид, 3-пиридил-Ν-оксид, 4-пиридилЖоксид, 1 Н-индол-2-ил, 1Н-ин дол-3-ил, 1 -метил-1 Н-пиррол-2-ил, 4-хинолинил, 4-пиридилметилиодид, диметиламинофенил; К1 обозначает водород или Сцзалкил; 8 равно 1-3; X, К2 и К3 имеют указанные выше значения.
К4 обозначает 4-пиразинил, 1-метил-1Н-пирролил, пиридил, необязательно замещенный Сцб алкилом, пиридил-М-оксид, необязательно замещенный Сцбалкилом; X обозначает -Ο-, ЖК1-С(=0)-0-, ЖК1-С(=0)-, ЖК1-С(=8)-, ΝΚ1-Ο(=Ο)-ΝΚ1-7 -ΝΚ3'-Ο(=8)-ΝΚ1- или прямую связь; К2 обозначает фторзамещенный Сцщалкил, необязательно замещенный фенилом или нафтилом, необязательно замещенным фен илС|_бал килом, моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, состоящим из 3-10 атомов углерода, моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, состоящим из 3-10 атомов углерода, Сцбалкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, состоящим из 3-10 атомов углерода, моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, состоящим из 3-10 атомов углерода, 5-или 6-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, где гетероатом выбран из О, N или 8, причем с этим 5- или 6-членным гетероциклом могут быть конденсированы один или два бензольных радикала, Сцбалкил, замещенный 5- или 6-членным гетероциклом, содержащим 1-3 гетероатома, где гетероатом выбран из О, N или 8, причем с этим 5- или 6-членным гетероциклом могут быть конденсированы один или два бензольных радикала; К3 обозначает нитро, К7-С(=О)ΝΗ-; К21-С(=О)ЖН-; 8 имеет указанные выше значения.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (Г), в которых имеется одно из следующих ограничений:
a) X обозначает прямую связь и К2 обозначает водород;
b) К2 и К3 являются другими, чем водород;
c) К3 обозначает водород;
ά) Ζ обозначает прямую связь.
Предпочтительными соединениями являются также соединения формулы (I) или (Г), в которых кольцо А является пиридилом, пиримидинилом или пиридазинилом, в частности, пиримидинилом или пиридазинил ом.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (Г), в которых кольцо А обозначает пиридил, пиримидинил или пиридазинил; в частности, пиримидинил или пиридазинил;
К1 обозначает водород; арил; формил; С1.6алкилкарбонил; С1_6алкил; алкил оксикарбонил; С1_6алкил, замещенный формилом, Сцбалкилкарбонилом, Сцбалкилоксикарбонилом, Сцбалкилкарбонилокси; Сцб алкилоксиСцбалкилкарбонил, необязательно замещенный Сцбалкилоксикарбонилом;
X обозначает -ΝΚ1-; -ΝΗ-ΝΗ-; -Ν=Ν-, -О-; -С(=О)-; -С(=8)-; -О-С(=О)-; -С(=О)-О-; -Ο-Ο(=Ο)-Ομ6 алкил-; -С(=О)-О-С1.6алкил-; -О-С1.6алкил-С(=О)-; -С(=О)-С1.6алкил-О-; -0-0(=0)-ΝΚ_4 -ΝΚ1-Ο(=Ο)-Ο-; -О-С(=О)-С(=О); -0(=0)-ΝΚ4; -ΝΚ4θ(=Ο)-; -0(=8)-^-, -ΝΚ1-0(=8)-; -ΝΚ1 -С(=0)-Ж'-; -ΝΒ?-Ο(=8)ΝΚ1-; -ΝΒλδ^-ΝΚ1; -ΝΚ1-8(=Ο)2-ΝΚ1-; -С1.6алкил-С(=О)ЖК1-; -Ο-Ομ6-Ο(=Ο)-ΝΚ4 -С1.6алкил-О- 15 007298
Ο^Θ^ΝΗ1-; -С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -№!-С1-6алкил-; -С^алкил-ΝΒ1-; -ЫКЗ-С^алкилΝΚ1-; -NК1-С1-6алкил-С3-7циклоалкил-; -С2-6алкенил- ; -С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; -NК1-С2-6алкенил-; -С^алкенил-ΝΒ1-; -NК1-С2-6алкенил-NК1-; -Ж^С^алкенил-С^циклоалкил-; -О-С2-6 алкинил-; -С2-6алкинил-О-; -NК1-С2-6алкинил-; -С^алкинил-ΝΚ1-; -NК1-С2-6алкинил-NК1-; -ΝΚΐ-ί^β алкинил-С3-7циклоалкил-; -О-С1-6алкил-О-; -О-С2-6алкенил-О-; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-; -8(=0)2-; 8(=О)^К?-; -8( О)7-\К-; -ΝΗ-8( О)-; -ΝΗ-8( О).-; -8-С1-6алкил-; -С1-6алкил-8-; -8-С2-6 алкенил-; -С2-6алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; -О-С1-6алкил-8(=О)2- или прямую связь;
Ζ обозначает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил, С2-6алкиндиил; -О-; -О-С1-6алкил-; -С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-; -С(=8)-; -8(=О)-; -8(=ОЦ-; -ΝΗ1-; -^-С^алкил-; -Ы^-С^О)-; -О-С(=О)ΝΗ1-; -ЫН1-С(=О)-О-; -ЫН1-С(=8)-; -8(=О)-ЫН1-; -8(=О)2-ЫН1-; -ЫН1-8(=О)-; -ЫН1-8(=О)2-; -ЫН1-С(=О)ΝΗ1-; -ЫК1-С(=8)-ЫК1-; -ЫК1-8(=О)-ЫК1-; -ЫК1-8(=О)2-ЫК1-;
К2 обозначает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, К20, каждая из указанных групп, представляющих К2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15-О-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К15-8(=О)-; К15-8(=О)2-; К5К6Ы; К5К6Ы-С1-6алкила; К5К6Ы-С3-7циклоалкила; К5К6Ы-С1-6алкилокси; К5аК6аЫ-С(=О)-; К5К6Ы-С(=8)-; К5К6Ы-С(=О)-ЫН-; К5К6Ы-С(=8)-ЫН-; К5К6Ы-8(=О)п-; К5К6Ы-8(=О)п-ЫН-; К15-С(=8)-; К15-С(=О)-ЫН-; К15-О-С(=О)-ЫН-; К15-8(=О)п-ЫН-; К15-О-8(=О)п-ЫН-; К15-С(=8)-ЫН-; К15-ОС(=8)-ЫН-; К17К18Ы-У1а-; Κ17Κ18Ν-Υ2-ΝΚ16-Υ1-; Κ15-Υ2-ΝΚ19-Υ1-; 4-Υ2-ΝΚ19-Υ1-;
К3 обозначает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -С(=О)К7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6 алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или 21 21 21 21 ди(С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилтио; К ; К -С1-6алкил; К -О-; К -8-; К21-С(=О)-; К21-8(=О)Р-; К7-8(=О)р-; К7-8(=О)Р-ЫН-; К21-8(=О)Р-ЫН-; К7-С(=О)-; -ЫНС(=О)Н; -С(=О)ЫНЫН2; К7-С(=О)-ЫН-; К21-С(=О)-ЫН-; -С(=ЫН)К7; -С(=ЫН)К21;
К4 обозначает тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, ими дазолинил, имидазолидинил, оксазолил, пиримидинил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, триазинил, морфолинил, диоксоланил или диоксанил, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =8; =О; К15; гидрокси; галогена; нитро; циано; К15-О-; 8Н; К15-8-; формила; карбоксила; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К15-8(=О)-; К15-8(=О)2-; К5К6Ы; К5К6Ы-С1-6алкила; К5К6Ы-С3-7циклоалкила; К5К6Ы-С1-6алкилокси; К5К6Ы-С(=О)-; К5К6Ы-С(=8)-; К5К6ЫС(=О)-ЫН-; К5К6Ы-С(=8)-ЫН-; К5К6Ы-8(=О)п-; К5К6Ы-8(=О)п-ЫН-; К15-С(=8)-; К15-С(=О)-ЫН-; К15-ОС(=О)-ЫН-; К15-8(=О)п-ЫН-; К15-О-8(=О)п-ЫН-; К15-С(=8)-ЫН-; К15-О-С(=8)-ЫН-; К К8\Л а-; К17К18ЫΥ2-ΝΒ16-Υ1-; К15Ж2-ЫК19Ж1-; НЖ2-ЫК19-^-;
К5 и К6, каждый независимо, обозначают водород, К8, -Υ^Ν^-Υ^ΝΕ10^1, -Υ^Ν^-Υ^Β8, -Υ1ЫК9К10, или
К5а и К6а, каждый независимо, обозначают водород, С1-6алкил; С2-6алкенил или С2-6алкинил, причем каждая из указанных групп, представляющих К5а и К6а, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К5 и К6 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или частично насыщенный моноциклический 3-8-членный гетероцикл или ароматический 4-8-членный моноциклический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14, или каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К7 обозначает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6 алкил;
К8 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих К8, может быть необязательно за- 16 007298 мещена одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В9 , В10 и В11 , каждый независимо, обозначают водород или В8, или любые два из В9, В10 и В11 могут быть вместе С1-6алкандиилом или С2-6алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В12, В13 и В14, каждый независимо, обозначают водород, В15; гидрокси; галоген; нитро; циано; В15О-; 8Н; В15-8-; формил; карбоксил; В15-С(=О)-; В15-О-С(=О)-; В15-С(=О)-О-; В15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; В158(=О)-; В15-8(=О)2-; В ’В \-8( О)-; Η'ΗΝ-8( О)2-; В17В1!^-У1-; В17В18^У2-НВ1б-У1-; В '-У.-ХВ -У·-; Н-У2-ХВ19-У1-; оксо или любые два из В12, В13 и В14 могут быть вместе С1-балкандиилом или С2-б алкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного карбо- или гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присоединены, или любые два из В12, В13 и В14 могут быть вместе -О-(СН2)Г-О- с образованием таким образом насыщенного, частично насыщенного или ароматического 4-8-членного моноциклического карбо- или гетероцикла вместе с атомами, к которым они присое динены;
В15 обозначает С1-балкил; С2-балкенил; С2-балкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-балкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих В15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14; или каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов может быть необязательно конденсирован с бензольным кольцом, причем указанное бензольное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В16, В17, В18 и В19, каждый независимо, обозначают водород или В15, или
В17 и В18, или В15 и В19 могут быть вместе С1-балкандиилом или С2-балкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14; или
В17 и В18 вместе с В1б могут быть вместе С1-балкандиилом или С2-балкендиилом с образованием таким образом насыщенного или частично насыщенного моноциклического 3-8-членного гетероцикла или ароматического 4-8-членного моноциклического гетероцикла вместе с атомами азота, к которым они присоединены, причем каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
В20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
В21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих В21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из В12, В13 и В14;
У1а обозначает -У3-8(=О)-У4-; -У3-8(=О)2-У4-, -У3-С(=О)У4-; -У3-С(=8)-У4-, -У3-О-У4-, -У3-8-У4-, -У3-О-С(=О)-У4- или -У3-С(=О)-О-У4-;
У1 или У2, каждый независимо, обозначают прямую связь, -У3-8(=О)-У4-; -У3-8(=О)2-У4-, -У3С(=О)-У4-; -У3-С(=8)-У4-, -У3-О-У4-, -У3-8-У4-, -У3-О-С(=О)-У4- или -Уэ-С(=О)-О-Ут;
- 17 007298
Υ3 или Υ4, каждый независимо, обозначают прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил или С2-6 алкиндиил;
п равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
г равно 1-5;
равно 1-3;
арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси;
при условии, что -Х-Я2 и/или Я3 является другим, чем водород; и при условии, что Я4 является другим, чем необязательно замещенный пиридил, когда кольцо А представляет пиримидинил.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), в которых кольцо А обозначает пиридил, пиримидинил или пиридазинил; в частности, пиримидинил или пиридазинил;
Я1 обозначает водород; арил; формил; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкил; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6 алкил, замещенный формилом, С1-6алкилкарбонилом, С1-6алкилоксикарбонилом, С1-6алкилкарбонилокси; С1-6алкилоксиС1-6алкилкарбонил, необязательно замещенный С1-6алкилоксикарбонилом;
X обозначает -ΝΕ1-; -О-; -С(=О)-; -О-С(=О)-; -С(О)-О-; -О-С(=О)-С1-6алкил-; -С(=О)-О-С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-С(=О)-; -С(=О)-С1-6алкил-О-; -О-С(=О)-ЯЯ1-; -\Н'-С( О)-О-; -С( О)-\Н'-; -\Я'-С( О)-; -С1-6алкил-; -О-С1-6алкил-; -С1-6алкил-О-; -ЫЯ1-С1-6алкил-; -С1-6алкил -ΝΕ1-; -ЯЯ1-С1-6алкил-ЯЯ1-; -С2-6 алкенил-; -С2-6алкинил-; -О-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-О-; -ЯЯ1-С2-6алкенил-; -С2-6алкенил-ЯЯ1-; -ΝΕ1С2-6алкенил-ЯЯ1-; -О-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-О-; -ЯЯ1-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-ЯЯ1; -ЯЯ1-С2-6 алкинил-ЯЯ1-; -О-С1-6алкил-О-; -О-С2-6алкенил-О-; -О-С2-6алкинил-О-; -СНОН-; -8-; -8(=О)-; -8(=О)2-; 8(=О)-ЯЯ1-; -8(=О)2-ЯЯ1-; -ЯЯ1-8(=О)-; -ЯЯ1-8(=О)2-; -8-С1-6алкил-; -С1-6алкил-8-; -8-С2-6алкенил-; -С2-6 алкенил-8-; -8-С2-6алкинил-; -С2-6алкинил-8-; или прямую связь;
Ζ обозначает прямую связь, С1-6алкандиил, С2-6алкендиил, С2-6алкиндиил; -О-; -О-С1-6алкил-; -С(=О)-; -С(=О)-О-; -О-С(=О)-; -8(=О)-; -8(=ОЦ-; -ЯЯ1-; -ΝΠ'-Салкил-; -ЯЯ1-С(=О)-; -О-С(=О)-ЯЯ1-; -ЯЯ1-С(=О)-О-; -8(=О)-ЯЯ1-; -8(=О)2-ЯЯ1-; -ЯЯ1-8(=О)-; -ЯЯ1-8(=О)2-;
Я2 обозначает водород, С1-10алкил, С2-10алкенил, С2-10алкинил, Я20, каждая из указанных групп, представляющих Я2, может быть необязательно замещенной, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =О; Я15; гидрокси; галогена; нитро; циано; Я15О-; 8Н; Я15-8-; формила; карбоксила; Я15-С(=О)-; Я15-О-С(=О)-; Я15-С(=О)-О-; Я15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; Я15-8(=О)-; Я15-8(=О)2-; Я5Я6Я; Я+Я-С'алкила; Я'ЯЯ'-Салкилокси; Я5аЯ6аЯ-С(=О)-; Я5Я6Я-8(=О)п-; Я5Я6Я-8(=О)п-ЯН-; Я15-С(=О)-ЯН-;
Я3 обозначает водород; гидрокси; галоген; С1-6алкил; С1-6алкил, замещенный циано, гидрокси или -С(=О)Я7; С2-6алкенил; С2-6алкенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С2-6алкинил; С2-6алкинил, замещенный одним или несколькими атомами галогена или циано; С1-6 алкилтио; С1-6алкилоксикарбонил; С1-6алкилкарбонилокси; карбоксил; циано; нитро; амино; моно- или ди 21 21 21 21 21 (С1-6алкил)амино; полигалогенС1-6алкил; полигалогенС1-6алкилтио; Я ; Я -С1-6алкил; Я -О-; Я -8-; Я С(=О)-; Я21-8(=О)р-; Я7-8(=О)р-; Я7-С(=О)-; -ЯНС(=О)Н; -С'(О)\'Н\'Н< Я7-С(=О)-ЯН-; Я21-С(=О)-ЯН-; -С(=ЯН)Я7; -С(=ЯН)Я21;
Я4 обозначает тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, пиримидинил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, триазинил, морфолинил, диоксоланил или диоксанил, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из =О; Я15; гидрокси; галогена; нитро; циано; Я15-О-; 8Н; Я15-8-; формила; карбоксила; Я15-С(=О)-; Я15-О-С(=О)-; Я15-С(=О)-О-; Я15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; Я15-8(=О)-; Я15-8(=О)2-; Я5Я6Я; Я5Я6ЯС1-6алкила; Я5Я6Я-С1-6алкилокси; Я5аЯ6аЯ-С(=О)-; Я5Я6Я-8(=О)п-; Я15-С(=О)-ЯН-;
Я5 и Я6, каждый независимо, обозначают водород, Я8;
Я5а и Я6а, каждый независимо, обозначают водород, С1-6алкил; С2-6алкенил или С2-6алкинил, причем каждая из указанных групп, представляющих Я5а и Я6а, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из Я12, Я13 и Я14;
Я7 обозначает С1-6алкил, С1-6алкилокси, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино или полигалогенС1-6 алкил;
Я8 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим,
- 18 007298 бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждая из указанных групп, представляющих К8, может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К12, К13 и К14, каждый независимо, обозначают водород, К15; гидрокси; галоген; нитро; циано; К15О-; 8Н; К15-8-; формил; карбоксил; К15-С(=О)-; К15-О-С(=О)-; К15-С(=О)-О-; К15-О-С(=О)-О-; -8О3Н; К158(=О)-; К15-8(=О)2-; К15К16Ц-8(=О)-; К15К16Ц-8(=О)2-;
К15 обозначает С1-6алкил; С2-6алкенил; С2-6алкинил; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл; С1-6алкил, замещенный моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом, или моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; причем каждый из указанных заместителей, представляющих К15, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К14;
К16 обозначает водород или К15;
К20 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл;
К21 обозначает моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический карбоцикл; моноциклический, бициклический или трициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический частично насыщенный гетероцикл; моноциклический, бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных карбоциклов или гетероциклов, представляющих К21, может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из К12, К13 и К4;
η равно 1 или 2;
т равно 1 или 2;
р равно 1 или 2;
равно 1-3;
арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С1-6алкилокси, циано, нитро, полигалогенС1-6алкила и полигалогенС1-6алкилокси;
при условии, что -Х-К2 и/или К3 является другим, чем водород; и при условии, что К4 является другим, чем необязательно замещенный пиридил, когда кольцо А представляет пиримидинил.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) или (I'), где эти соединения являются соединениями одной из следующих формул:
1)
- 19 007298
2)
Предпочтительными являются также соединения формулы (а-1), где применяются одно или, где возможно, более и предпочтительно все из следующих ограничений:
(a) 8 равно 1 и указанный заместитель К3 расположен в пара-положении относительно линкера ΝΚ1;
(b) 8 равно 1 и указанный заместитель К3 расположен в пара-положении относительно линкера ΝΚ1 и является другим, чем СУбалкилокси или полигалогенСАбалкилокси;
(c) X является другим, чем прямая связь или С1_балкил;
(ά) Ζ является другим, чем 8;
(е) Х-К2 является другим, чем гидрокси, С^алкил, САбалкилокси, тригалогенметил, тригалогенметилокси, цианоС1.балкил, аминокарбонил;
(£) К4 является необязательно замещенным 5-членным гетероциклом с по меньшей мере 2 атомами азота;
(д) К2 является другим, чем водород, С1_6алкил, С2.6алкенил, С2.6алкинил, и X является другим, чем О, 8, С(=О), 8(=0), δ(=Ο)2, -ΝΗ-8(=Ο)-, -ΝΗ-8(=Ο)2-, -ΝΗ-0(=0)-;
(11) К2 является другим, чем водород.
Предпочтительными являются также соединения формулы (а-2), где применяются одно или более и предпочтительно все из следующих ограничений:
(a) X является другим, чем прямая связь или С1_балкил;
(b) К2 является другим, чем водород, трифторметил или С^далкил;
(c) Х-К2 является другим, чем гидрокси, С^алкил, САбалкилокси, тригалогенметил, тригалогенметилокси, цианоС1.балкил, аминокарбонил;
(ά) К4 является необязательно замещенным 5-членным гетероциклом.
Представляющими интерес соединениями являются также соединения формулы (I), (Г), (а-1) или (а2), где К4 является необязательно замещенным 5-членным гетероциклом, в частности, необязательно замещенным имидазолилом или необязательно замещенным триазолилом, и/или где Ζ является прямой связью.
Особенно предпочтительные соединения формулы (I) или (Г) выбраны из №-(1Н-индазол-5-ил)-Х4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамина; 4-[[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил]амино]-2-(фенилметокси)бензо нитрила; 4-[[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил]амино]бензо нитрила;
их Ν-оксида, фармацевтически приемлемой аддитивной соли, четвертичного амина и стереохимически изомерной формы.
Другие предпочтительные соединения формулы (I) или (Г) выбраны из таких соединений, как №-(6-морфолинил-4-илпиридин-3-ил)-Х4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; №-(ЗН-бензимидазол-5-ил)-Х4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; №-(1Н-индазол-6-ил)-1\Г4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; №-(5-бромпиридин-2-ил)-1\Г4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; №-(6-метоксипиридин-3-ил)-1\Г4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; №-бензотиазол-6-ил-Х4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; №-(1Н-индазол-5-ил)-Х4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; №-(1Н-бензотриазол-5-ил)-Х4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; №-бензо[1,3]диоксол-5-ил-Х4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; №-(6-хлорпиридин-3-ил)-Х4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; №-(1Н-индол-5-ил)-Х4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; №-хинолин-6-ил-Х4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
4- [4- [(бензо [ 1,3 ] диоксо л-5 -илметил)амино] пиримидин-2-иламино] бензонитрил;
4-[4-[(хинолин-3-метил)амино]пиримидин-2-иламино]бензонитрил;
4-[4-[(фуран-2-илметил)амино]пиримидин-2-иламино]бензо нитрил; 4-[4-[(тиофен-2-илметил)амино]пиримидин-2-иламино]бензонитрил;
их Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин и стереохимически изомерные формы.
Соединения формулы (I) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (II)
-20007298 с промежуточным соединением формулы (III), где ΧΥχ представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора, брома и т.п., в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, вода, спирт, например метанол, этанол, изопропанол и т.п., и необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота и т.п.
Альтернативно, приведенную выше реакцию можно также выполнять в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол, подходящего катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(О), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил, и подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия.
Соединения формулы (I) могут быть также получены реакцией промежуточного соединения формулы (IV), где \ν2 представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например хлора и т.п., с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол, подходящего катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон) дипалладий(О), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, и подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия.
Соединения формулы (I) могут быть также получены реакцией промежуточного соединения формулы (VI), где \У3 представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора и т.п., с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан или спирт, например метанол, этанол, изопропанол и т.п., или вода, необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как хлористо-водородная кислота и т.п., или подходящего основания, такого как, например, Ν, Ν-диизопропилэтанамин.
Соединения формулы (I), где Ζ обозначает С(=О), представленные формулой (Ι-а), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (VIII), где \У4 представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например хлора и т.п., или алкоголята, такого как метанолят, этанолят и т.п., с промежуточным соединением формулы (IX) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, этанол и т.п.
(1-а)
Соединения формулы (I), где Ζ является прямой связью, представленные формулой (Ι-Ь), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, подходящего основания, такого как, например, динатрийкарбонат, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил и вода.
-21 007298
(X) (Ι-Ь)
Соединения формулы (I), где Ζ является прямой связью и К4 представляет 5-тетразолил, представленные формулой (Ι-с), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XI) с азидом натрия в присутствии подходящей соли, такой как, например, гидрохлоридная соль Ν,Νдиэтилэтанамина, и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон.
.2 ,х—К2 > + №Ν3 ^(К3)5
(XI) (1-с)
Соединения формулы (I), где Ζ является прямой связью, а кольцо А является пиримидинилом с линкером ΝΚ1, расположенным в положении 2, представленные формулой (Ι-ά), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XX) с промежуточным соединением формулы (XXI) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, и подходящего основания, такого как, например, этанолят натрия.
К.
(XX) (XXI) (М)
В приведенной выше реакции, если В4 в соединении формулы (Ι-ά) представляет гетероцикл, замещенный амино или аминокарбонилом, то К4 в промежуточном соединении формулы (XXI) может представлять гетероцикл, замещеный -Х=СН-Х(СН3)2 или -С(=О)-Х=СН-Х(СН3)2-.
В этом и следующих получениях продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, дополнительно очищены в соответствии с методиками, обычно известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, дистилляция, растирание и хроматография.
Соединения формулы (I) могут быть также получены превращением соединений формулы (I) друг в друга в соответствии с известными в данной области реакциями превращений групп.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие Ν-оксидные формы в соответствии с известными в данной области процедурами превращения трехвалентного азота в форму его Трохоида. Указанная реакция Ν-окисления обычно может проводиться реакцией исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают в себя, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать в себя пероксикислоты, такие как, например, пероксибензолкарбоновая кислота, или галогензамещенная пероксибензолкарбоновая кислота, например перокси-3-хлорбензолкарбоновая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид.
Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси подобных растворителей.
Соединения формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 является циано или где К2 замещен циано, реакцией с подходящим вводящим цианоагентом, таким как цианид натрия или СиСИ, необязательно в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, и подходящего растворителя, такого как Ν,Ν-диметилацетамид или Ν,Ν-диметилформамид. Соединение формулы (I), где К3 является циано или где К2 замещен циано, может быть далее превращено в соединение формулы (I), где К3 является аминокарбонилом или где К2 замещен аминокарбонилом, реакцией с НСООН в присутствии подходящей кислоты, такой как хлористо-водородная кислота. Соединение формулы (I), где К3 является циано или где К2 замещен циано, может быть далее превращено в соединение формулы (I), где К3 является тетразолилом или где К2 замещен тетразолилом, реакцией с азидом натрия в присутствии хлорида аммония и Ν,Ν-диметилацетоацетамида.
Соединения формулы (I), где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К2 замещен меркапто, реакцией с динатрийсульфидом в присутствии подходящего рас
-22007298 творителя, такого как, например, 1,4-диоксан.
Соединения формулы (I), где К2 замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К2 замещен С1-6алкилтио, реакцией с реагентом формулы щелочной металл+ '8-С1.6алкил, например, Ν;ί -8-С1-6алкил, в присутствии подходящего растворителя, такого как диметилсульфоксид. Последнее соединение может быть дополнительно превращено в соединение формулы (I), где К2 замещен С1-6алкил-8(=О)-, реакцией с подходящим окисляющим агентом, таким как пероксид, например перокси3-хлорбензолкарбоновая кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например этанол.
Соединения формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К3 является С1-6алкилокси или где К2 замещен С1-6 алкилокси, реакцией с солью-алкоголятом, такой как, например, ЫОС1-6алкил, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол.
Соединения формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены в соединение формулы (I), где К3 является гидрокси или где К2 замещен гидрокси, реакцией с подходящим карбоксилатом, например ацетатом натрия, в подходящем реакционно нертном растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, с последующей обработкой полученного продукта реакции подходящим основанием, таким как пиридин, и ацетилхлоридом.
Соединения формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замещен галогеном, могут быть также превращены е соединение формулы (I), где К3 является моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом; или где К2 замещен моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим карбоциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим частично насыщенным гетероциклом; моноциклическим, бициклическим или трициклическим ароматическим гетероциклом, причем указанные заместители представлены -Ь, реакцией с Н-Ь в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, дикалийкарбонат, гидрид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Νдиметилформамид.
Соединения формулы (I), где К3 является хлором или где К2 замещен хлором, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 является фтором или где К2 замещен фтором, реакцией с подходящей фторидной солью, такой как, например, фторид калия, в присутствии подходящего растворителя, например сульфолана.
Соединения формулы (I), где Х-К2 является водородом и где заместитель К3, расположенный в мета-положении относительно линкера ΝΡ.1. является галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), где указанный заместитель К3 заменен Х-К2, где X является другим, чем прямая связь, когда К2 является водородом, реакцией с Н-Х-К2 в присутствии подходящего растворителя, такого как Ν,Νдиметилацетамид или Ν,Ν-диметилформамид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν, Ν-диизопропилэтанамин.
Соединения формулы (I), где К2 замещен С1-4алкилоксиС1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К2 замещен гидроксиС1-6алкилом, деалкилированием этого простого эфира в присутствии подходящего деалкилирующего агента, такого как, например, трибромборан, и подходящего растворителя, такого как метиленхлорид.
Соединения формулы (I), где К3 или Х-К2 являются С1-6алкилоксикарбонилом или где К2 замещен С1-6алкилоксикарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 или Х-К2 являются аминокарбонилом или где К2 замещен аминокарбонилом или моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонилом, реакцией с подходящим агентом, таким как аммиак, NН2(С1-балкил), А1СН3Щ(С1-6алкил)2]С1, необязательно в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, и в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол; тетрагидрофуран; Ν,Νдиизопропилэтан.
Соединения формулы (I), где К3 является водородом или где К2 является незамещенным, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 является галогеном или где К2 замещен галогеном, реакцией с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, Вг2 или 1-(хлорметил)-4-фтор1,4-диазониабицикло|2,2,2]октан-бис|тетрафторборат], в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран, вода, ацетонитрил, хлороформ, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как Ν,Ν-диэтилэтанамин.
Соединения формулы (I), где К3 или Х-К2 являются С1-6алкилоксикарбонилом или где К2 замещен С1-6алкилоксикарбонилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 или Х-К2 являются
- 23 007298 гидроксиметилом или где Я2 замещен гидроксиметилом, реакцией с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, 1лА1Н4.
Соединения формулы (I), где -Х-К2 является -О-СН2-(необязательно замещенным)фенилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), где -Х-К2 представляет ОН, реакцией с подходящим восстанавливающим агентом, таким как Н2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, этанол и т.п., или Ν,Ν-диметилацетамид.
Соединения формулы (I), где -Х-К2 является ОН, могут быть превращены в соединение формулы (I), где -Х-К2 представляет -Ο-Χι-Κ2, реакцией с \У|-Х| -К2, где Χ¥ι обозначает удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например хлора, и где -Ο-Χι обозначает линкеры, подпадающие под определение X, которые присоединены к фенильному кольцу через атом О (в указанном определении Χι представляет ту часть линкера, в которой не включен атом О), в присутствии подходящего основания, такого как, например, дикалийкарбонат, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Νдиметилацетамид.
Соединения формулы (I), где К3 является нитро или где К2 замещен нитро, могут быть превращены в соединение формулы (I), где К3 является амино или где К2 замещен амино, реакцией с подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например, Н2, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, подходящий каталитический яд, такой как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, метанол, этанол и т.п.
Соединения формулы (I), где Я2 замещен ΝΗ2, могут быть превращены в соединение формулы (I), где Я2 замещен ΝΗ-8(=Ο)2-ΝΚ Α6. реакцией с XV, -8(=Ο)2-ΝΚ Α6. где Χ¥ι представляет удобную уходящую группу, такую как, например, атом галогена, например, хлора, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид, и подходящего основания, такого как, например, Ν,Νдиэтилэтанамин.
Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения в данном изобретении могут содержать асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены применением известных в данной области методик. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как селективная кристаллизация или хроматографические способы, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и подобные способы. Энантиомеры могут быть получены из рацемических смесей сначала превращением указанных рацемических смесей с использованием подходящих разделяющих агентов, таких как, например, хиральные кислоты, на смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной кристаллизацией или хроматографическими способами, например жидкостной хроматографией или подобными ей способами; и, наконец, превращением указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из чистых стереохимически изомерных форм подходящих промежуточных соединений и исходных веществ, при условии, что промежуточные реакции происходят стереоспецифически.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает в себя жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию, использующую хиральную стационарную фазу.
Некоторые из промежуточных соединений и исходных материалов являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с известными в данной области процедурами, такими как описанные в XVО 99/50250, XVО 00/27825 или ЕР 0834507.
Промежуточные соединения формулы (II), где Я1 обозначает водород, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-а), могут быть получены восстановлением промежуточного соединения формулы (XII) в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, Н2, подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, подходящего каталитического яда, такого как, например, раствор тиофена, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидро фуран или спирт, например метанол, этанол и т.п.
(XII) (П-а)
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XIII), где XVι имеет определенное ранее значение, с промежуточным соединением фор-24007298 мулы (XIV) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил или диоксан, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтанамин.
(XIII)
Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XV), где XV 2 имеет определенное ранее значение, с промежуточным соединением формулы (XVI), где XV 2 имеет определенное ранее значение.
(XV)
Промежуточные соединения формулы (XVI) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XVII) с вводящим отщепляемую группу агентом формулы (XVIII), где XV 2 представляет отщепляемую группу и К представляет остаток вводящего отщепляемую группу агента, такого как, например, РОС13
К1—ОН + Ψ2—К --(XVII) (XVIII) (XVI)
Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XIX), где Χν3 имеет определенное ранее значение, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, этанол, изопропанол и т.п., и подходящей кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота.
Промежуточные соединения формулы (VIII), где кольцо А обозначает пиримидинил с линкером ΝΚ1 в положении 2 и XV4 представляет алкоголят, т.е. С1_балкило-, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (νΐΙΙ-а), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XX) с промежуточным соединением формулы (XXII) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилацетамид.
(У111-а)
Промежуточные соединения формулы (XXII) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XXIII) с 1,1-диэтокси-ММ-диметил метанам ином.
алкил +
апкил (XXIII) (XXII)
Промежуточные соединения формулы (XX) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (V) с цианамидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диглим.
-25 007298
(V)(XX)
Промежуточные соединения формулы (XXI) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XXIV) с 1,1-диэтокси-Ν,Ν-диметил метанам ином.
оо (XXIV)(XXI)
Соединения формулы (I) или (Г) ингибируют гликогенсинтаза-киназу 3 (О8КЗ), в частности, гликогенсинтаза-киназу 3 бета (Ο8Κ3β). Они являются селективными ингибиторами гликогенсинтаза-киназы 3. Специфические ингибиторные соединения являются превосходными терапевтическими агентами, так как они характеризуются более высокой эффективностью и более низкой токсичностью вследствие их специфичности.
Синонимами для Θ8Κ3 являются 1аи-протеинкиназа I (ТРК I), РА (фактор А)-киназа, киназа РА и киназа АТФ-цитратлиазы (АСЬК).
Гликогенсинтаза-киназа 3, т.е. киназа 3 гликогенсинтазы, (Θ8Κ3), которая существует в двух изоформах, т.е. Сг8КЗос и Θ8Κ3β, является регулируемой пролином серин/треонинкиназой, первоначально идентифицированной в качестве фермента, который фосфорилирует гликогенсинтазу. Однако было показано, что Θ8Κ3 фосфорилирует многочисленные белки ίη νΐνο, такие как гликогенсинтаза, ингибитор фосфатазы 1-2, субъединица типа II цАМФ-зависимой протеинкиназы, Сг-субъединица фосфатазы-1, АТФ-цитратлиаза, ацетил-кофермент А-карбоксилаза, миелиновый основной белок, ассоциированный с микротрубочками белок, белок нейрофиламентов, адгезионная молекула Ν-САМ, рецептор фактора роста нервов, транскрипционный фактор с-1ип, транскрипционный фактор 1ип1), транскрипционный фактор с-МуЬ, транскрипционный фактор с-Мус, транскрипционный фактор Ь-Мус, супрессорный белок опухоли аденоматозного полипоза колибактерий, белок 1аи и β-катенин.
Указанное выше разнообразие белков, которые могут фосфорилироваться Θ8Κ3, предполагает, что Θ8Κ3 участвует в многочисленных метаболических и регуляторных процессах в клетках.
Таким образом, ингибиторы Θ8Κ3 могут быть применимы в предупреждении или лечении заболеваний, опосредованных активностью Θ8Κ3, таких как биполярное нарушение (в частности, маниакальнодепрессивное нарушение), диабет, болезнь Альцгеймера, лейкопения, ΕΤϋΡ-17 (лобно-височная деменция, связанная с болезнью Паркинсона), кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия множественных систем, болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика типа С, «деменция боксеров», деменция только со сплетениями, деменция со сплетениями и кальцинозом, синдром Дауна, миотоническая дистрофия, комплекс паркинсонизм-деменция Гуама, связанная со СПИДом деменция, постэнцефалический паркинсонизм, вызываемые прионами заболевания со сплетениями, подострый склерозирующий панэнцефалит, дегенерация лобной доли (РИО), заболевание с аргирофильными зернами, подострый склеротизирующий панэнцефалит (88РЕ) (позднее осложнение вирусных инфекций в центральной нервной системе), воспалительные заболевания, рак, дерматологические нарушения, такие как алопеция, повреждения нейронов, шизофрения, боль, в частности, невропатическая боль. Ингибиторы О8КЗ могут быть также использованы для ингибирования подвижности спермы и, следовательно, могут быть использованы в качестве мужских противозачаточных средств.
В частности, соединения данного изобретения применимы в предупреждении или лечении болезни Альцгеймера, диабета, особенно диабета типа 2 (инсулиннезависимого, или инсулинрезистентного, диабета).
Основными невропатологическими признаками в болезни Альцгеймера являются потеря нейронов, отложение амилоидных волокон и спаренных спиральных филаментов (РНЕ) или нейрофибриллярных сплетений (ΝΕΤ). Образование сплетений является, по-видимому, следствием накопления аберрантно фосфорилированного белка 1аи. Это отклоняющееся от нормы (аберрантное) фосфорилирование дестабилизирует нейронный цитоскелет, что ведет к уменьшенному аксонному транспорту, недостаточному функционированию и в конечном счете гибели нейронов. Было показано, что плотность нейрофибриллярных сплетений соответствует продолжительности и тяжести болезни Альцгеймера. Уменьшение степени фосфорилирования 1аи может обеспечивать нейрозащиту и может предупреждать или лечить болезнь Альцгеймера или может замедлять прогрессирование этого заболевания. Как упоминалось выше, О8КЗ фосфорилирует белок 1аи. Таким образом, соединения, имеющие ингибиторную активность в отношении 08КЗ, могут быть полезными для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера.
Инсулин регулирует синтез запасного полисахарида гликогена. Ограничивающая скорость стадия в
-26007298 синтезе гликогена катализируется ферментом гликогенсинтазой. Считается, что гликогенсинтаза ингибируется фосфорилированием и что инсулин стимулирует гликогенсинтазу вызыванием общего уменьшения фосфорилирования этого фермента. Таким образом, для активации гликогенсинтазы инсулин должен либо активировать фосфатазы, либо ингибировать киназы, или выполнять и то, и другое.
Считается, что гликогенсинтаза является субстратом для гликогенсинтаза-киназы 3 и что инсулин инактивирует С8К3. усливая тем самым дефосфорилирование гликогенсинтазы.
Кроме роли О8К3 в индуцируемом инсулином синтезе гликогена, С8К3 может также играть роль в инсулинорезистентности. Считается, что С8К3-зависимое фосфорилирование субстрата-1 рецептора инсулина способствует инсулинорезистентности.
Таким образом, ингибирование С8К3 может приводить к увеличенному отложению гликогена и сопутствующему уменьшению глюкозы в крови, имитируя тем самым гипогликемическое действие инсулина. Ингибирование С8К3 обеспечивает альтернативную терапию для преодоления инсулинорезистентности, обычно наблюдаемой в инсулиннезависимом (инсулинорезистентном) сахарном диабете и ожирении. Таким образом, ингибиторы О8К3 могут обеспечить новый способ для лечения диабета типа 1 и типа 2.
Ингибиторы О8К3, в частности, ингибиторы Ο8Κ3β, могут быть также полезными для применения в предупреждении или лечении боли, в частности невропатической боли.
После аксотомии или СС1 нервные клетки умирают посредством апоптоза и морфологические изменения коррелируют с появлением гипералгезии и/или аллодинии. Индукция апоптоза запускается предположительно уменьшенной подачей нейротрофических факторов, так как временной ход потери нейронов положительно изменяется введением нейротрофинов. Было показано, что О8К, в частности, Ο8Κ3β, участвует в инициации апоптозного каскада и удаление трофического фактора стимулирует О8К3-путь апоптоза.
В связи с вышесказанным, ингибиторы Ο8Ι<3β могут уменьшать сигналы и даже предотвращать уровни невропатической боли.
Вследствие их ингибирующих О8К3 свойств, в частности, их ингибирующих Ο8Ι<3β свойств, соединения формулы (I) или (I'), их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы применимы в предупреждении или лечении О8К3опосредованных заболеваний, в частности ^8Κ3β-опосредованных заболеваний, таких как биполярное нарушение (в частности, маниакально-депрессивное нарушение), диабет, болезнь Альцгеймера, лейкопения, БТЭР-17 (лобно-височная деменция, связанная с болезнью Паркинсона), кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, атрофия множественных систем, болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика типа С, «деменция боксеров», деменция только со сплетениями, деменция со сплетениями и кальцинозом, синдром Дауна, миотоническая дистрофия, комплекс паркинсонизм-деменция Гуама, связанная со СПИДом деменция, постэнцефалический паркинсонизм, прионовые заболевания со сплетениями, подострый склерозирующий панэнцефалит, дегенерация лобной доли (ГЬИ), заболевание с аргирофильными зернами, подострый склеротизирующий панэнцефалит (88РЕ) (позднее осложнение вирусных инфекций в центральной нервной системе), воспалительные заболевания, рак, дерматологические нарушения, такие как алопеция, повреждения нейронов, шизофрения, боль, в частности, невропатическая боль. Соединения данного изобретения могут быть также использованы в качества мужских противозачаточных средств (контрацептивов). В общем, соединения данного изобретения могут быть применимы в лечении заболевания, опосредуемого О8К3 у теплокровных животных, в частности, 080(6 или они могут быть применимы для предупреждения заболевания, опосредованного О8К3 у теплокровных животных, в частности, 080(6 Более конкретно, соединения данного изобретения могут быть применимы в лечении теплокровных животных, страдающих болезнью Альцгеймера, диабетом, особенно диабетом типа 2, раком, воспалительными заболеваниями или биполярным заболеванием.
В связи с вышеописанными фармакологическими свойствами, соединения формулы (I) или любая их подгруппа, их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли, четвертичные амины и стереохимически изомерные формы могут быть использованы в качестве лекарственного средства. В частности, эти соединения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных О8К3, в частности, 080(6 Более конкретно, соединения данного изобретения могут быть использованы для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Алыцгеймера, диабета, особенно диабета типа 2, рака, воспалительных заболеваний или биполярного нарушения.
В связи с этой применимостью соединений формулы (I) или (I') предлагается способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих от заболеваний, опосредованных О8К3, в частности, 080(6 или способ профилактики у теплокровных животных, в том числе у людей, заболеваний, опосредованных О8К3, в частности, ^8Κ3β, более конкретно, способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, диабета, особенно диабета типа 2, рака, воспалительных заболеваний или биполярного нарушения. Указанный способ предусматривает введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) или (I'), их Ν-оксида, фармацевтически приемлемой
- 27 007298 аддитивной соли, четвертичного амина или возможной стереоизомерной формы теплокровным животным, в том числе людям.
Данное изобретение обеспечивает также композиции для предупреждения или лечения заболеваний, опосредованных О8К3, в частности, Ο8Κ3β, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или (I') и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединения данного изобретения или любая их подгруппа могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций могут цитироваться все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств. Для приготовления фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, объединяют в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Эти фармацевтические композиции желательно готовить в виде единичной дозированной формы, пригодной, в частности, для перорального, ректального, чрескожного введения или для парентеральной инъекции. Например, в приготовлении композиций в пероральной дозированной форме могут использоваться любые из обычных фармацевтических сред, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п.в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие легкости приготовления таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными единичными дозированными формами, в случае которых, понятным образом, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере в большей части, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть приготовлены инъекционные растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть приготовлены также инъекционные суспензии, в случае которых могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т. п. В данное изобретение включены также препараты твердых форм, которые предназначены для превращения, незадолго до использования, в препараты жидких форм. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит усиливающий проницаемость агент и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенные с подходящими добавками любой природы в малых долях, причем эти добавки не оказывают значимого вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут облегчать приготовление желаемых композиций. Эти композиции могут вводиться различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, в виде наносимого на кожу пятна, в виде мази. Соединения данного изобретения могут также вводиться посредством ингаляции или инсуффляции с использованием способов и препаратов, используемых в данной области для введения таким путем. Так, обычно соединения данного изобретения могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством ингаляции или инсуффляции через рот или через нос, является пригодной для введения данных соединений.
Особенно предпочтительно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в единичной дозированной форме для обеспечения легкости введения и однородности дозы. Термин «единичная дозированная форма», используемый здесь, относится к физически дискретным единицам в виде единичной дозы, причем каждая единица содержит предварительно заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (в том числе таблетки с насечками или имеющие покрытия таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т.п.и их разделенные кратные.
Соединения данного изобретения являются перорально активными соединениями и вводятся преимущественно пероральным способом.
Точная доза, терапевтически эффективное количество и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I) или (I'), конкретного подлежащего лечению состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного препарата, которое может принимать данный индивидуум, как хорошо известно в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть понижено или увеличено в зависимости от реакции получающего лечение субъекта и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения данного изобретения.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с болезнью Альцгеймера, такими как галантамин, донепезил, ривастигмин или такрин.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I')
- 28 007298 и другого агента, способного предупреждать или лечить болезнь Альцгеймера. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить болезнь Альцгеймера, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении болезни Альцгеймера. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения диабета типа 2 соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с диабетом типа 2, такими как глибенкламид, хлорпропамид, гликлазид, глипизид, гликвидон, толбутамид, метформин, акарбоза, миглитол, натеглинид, репаглинид, ацетогексамид, глимепирид, глибурид, толазамид, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, изаглитазон.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить диабет типа 2. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить диабет типа 2, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении диабета типа 2. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения рака соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с раком, такими как координационные соединения платины, например, цисплатин или карбоплатин; соединения таксана, например, паклитаксел или доцетаксел; соединения камптотецина, например, иринотекан или топотекан; противоопухолевые алкалоиды барвинка (Ушса), например, винбластин, винкристин или винорелбин; противоопухолевые производные нуклеозидов, например 5-фторурацил, гемцитабин или капецитабин; алкилирующие агенты, являющиеся азотными аналогами горчичного газа или нитромочевины, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин или ломустин; противоопухолевые производные антрациклина, например даунорубицин, доксорубицин или идарубицин; антитела к НЕЯ2, например трастзумаб; и противоопухолевые производные подофиллотоксина, например этопозид или тенипозид; и антиэстрогенные агенты, в том числе антагонисты рецептора эстрогена или селективные модуляторы рецептора эстрогена, предпочтительно тамоксифен, или альтернативно торемифен, дролоксифен, фазлодекс и ралоксифен; ингибиторы ароматазы, такие как экземестан, анастрозол, летразол и ворозол; агенты дифференцировки, например ретиноиды, витамин Ό и ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например азацитидин; ингибиторы киназы, например флавоперидол и иматинибмезилат или ингибиторы фарнезилтрансферазы, например Я115777.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить рак. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства.
Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить рак, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении рака. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения биполярного нарушения соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с биполярным нарушением, такими как атипичные антипсихотические средства, антиэпилептические средства, бензодиазепины, соли лития, например оланзапин, рисперидон, карбамазепин, валпроат, топирамат.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (I') и другого агента, способного предупреждать или лечить биполярное нарушение. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (I') и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить биполярное нарушение, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении биполярного нарушения. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
При применении в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения воспалительных заболеваний соединения формулы (I) или (I') могут быть использованы в комбинации с другими общепринятыми лекарственными средствами, используемыми для борьбы с воспалительными заболеваниями, такими как стероиды, ингибиторы циклооксигеназы-2, нестероидные противовоспалительные
- 29 007298 лекарственные средства, антитела против ΤΝΓ-ОС, такие как, например, ацетилсалициловая кислота, буфексамак, диклофенак-калий, сулиндак, диклофенак-натрий, кеторолак трометамол, толметин, ибупрофен, напроксен, напроксен-натрий, тиапрофен-кислота, флубипрофен, мефенамовая кислота, нифлуминовая кислота, меклофенамат, индометацин, проглуметацин, кетопрофен, набуметон, парацетамол, пироксикам, теноксикам, нимесулид, фенилбутазон, трамадол, дипропионат беклометазона, бетаметазон, бекламетазон, будесонид, флутиказон, мометазон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон, целекоксиб, рофекоксиб, инфликсимаб, лефлуномид, этанерцепт, СРН 82, метотрексат, сульфазалазин.
Таким образом, данное изобретение относится также к комбинации соединения формулы (I) или (Г) и другого агента, способного предупреждать или лечить воспалительные заболевания. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Данное изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) или (Г) и (Ь) другой агент, способный предупреждать или лечить воспалительные заболевания, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в предупреждении или лечении воспалительных заболеваний. Эти различные лекарственные средства могут комбинироваться в виде единого препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
Экспериментальная часть
В дальнейшем описании ДИПЭ определяется как диизопропиловый эфир, ДМА определяется как Ν,Ν-диметилацетамид, ДМФ определяется как Ν, Ν-диметилформамид.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1.
Реакция в атмосфере аргона. 2,4,6-Триметиланилин (0,0678 моль) добавляли к 2,4дихлорпиримидину (0,0664 моль) в 1,4-диоксане (100 мл). Добавляли ?4А-ди(1-метилэтил)этанамин (Ν,Ν-диизопропилэтанамин) (0,0830 моль). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 дней и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12, промывали насыщенным раствором №НСО3, затем сушили (Νη28Ο4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 17,1 г твердого остатка. Это твердое вещество растворяли в смеси СН2С12:гексан (1:1; 150 мл) и полученный раствор концентрировали до 100 мл, затем фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией на КР-811 (элюент: СН2С12). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Менее полярную фракцию перемешивали в СН2С12 в течение 3 ч и фильтровали с получением 0,44 г 4-хлор-?4-(2,4,6-триметилфенил)-2-пиримидинамина. Вторую фракцию перекристаллизовывали из ацетонитрила, отфильтровывали и сушили с получением 2-хлор-Г\1-(2,4,6-триметилфенил)-4пиримидинамина (промежуточного соединения 1).
Пример А2.
Смесь 4-[ (4-гидрокси-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (0,12 моль) в РОС13 (90 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 мин. Реакционную смесь медленно выливали на 750 мл смеси воды со льдом и твердое вещество отделяли фильтрованием. Это твердое вещество суспендировали в 500 мл воды и рН суспензии доводили до нейтрального добавлением 20% раствора №ОН. Твердое вещество опять отделяли фильтрованием, суспендировали в 200 мл 2-пропанола и добавляли 1 л метиленхлорида. Эту смесь нагревали до растворения всего твердого вещества. После охлаждения до комнатной температуры водный слой отделяли и органический слой сушили над сульфатом магния. Во время удаления осушителя фильтрованием в фильтрате образовывалось твердое вещество. Дополнительное охлаждение фильтрата в морозильнике с последующим фильтрованием давало 21,38 г 4-[(4-хлор-2-пиримидинил)амино]бензонитрила (промежуточного соединения 2).
Пример АЗ.
а). Получение промежуточного соединения 3
Смесь 4-амино-2-(2-фенилэтокси)бензонитрила (0,012 моль) в 1,1'-оксибис[2-метоксиэтане] (50 мл) перемешивали при 100°С и добавляли по каплям цианамид (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество цианамида (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество цианамида (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100° С в течение дополнительных 24 ч. Растворитель выпаривали. Остаток (6,3 г) очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на Нурегргер С18 Н8 ΒΏ8 (элюент: (0,5% ΝΗ4ΟΑο в Η2Ο/ΟΗ2ΟΝ 90/10)/Μ6θΗ/ΟΗ3ΟΝ 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100). Первую фракцию собирали и растворитель выпаривали с получением 1,36 г (42,6%) промежуточного соединения 3.
-30007298
Ъ) Получение промежуточного соединения 4
Цианамид (0,0444 моль) добавляли в виде порций при 80°С к раствору 4-амино-2(фенилметокси)бензонитрила-хлористо-водородной кислоты (1:1) (0,0444 моль) в 1,1'-оксибис[2метоксиэтане] (90 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь воды со льдом. Осадок фильтровали. Фильтрат упаривали. Остаток помещали в СН2С12 и кристаллизовали. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 12,5 г промежуточного соединения 4 (90%) (т. пл. 132°С).
Пример А4.
а). Получение промежуточного соединения 5
1,1-диэтокси-П,П-диметилметанамин (0,153 моль) добавляли на протяжении 15 мин к этил-2оксопропаноату (0,153 моль) при комнатной температуре при сильном перемешивании. Температуру поддерживали ниже 30°С. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 24 ч. Остаток очищали дистилляцией с получением 9,8 г (37,4%) промежуточного соединения 5.
Пример А5.
Получение промежуточного соединения 6
К раствору промежуточного соединения 3 (0,00477 моль) в ДМА (30 мл) добавляли промежуточное соединение 5 (0,0057 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение ночи при 100°С. Эту смесь опять перемешивали при 100°С в течение 24 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Остаток выливали в насыщенный раствор ЫаС1 (300 мл), фильтровали и промывали Н2О. Осадок растворяли в 2-пропаноне и этот раствор концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество кристаллизовали из ЕЮН, фильтровали и сушили при 40°С в вакууме с получением 0,64 г (35,8%) промежуточного соединения 6.
Пример А6.
а). Получение промежуточного соединения 7
1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этанон (0,0028 моль) в 1, 1-диэтокси-14,14-диметилметанамине (10 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч; затем давали охладиться до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и сушили (50°С, вакуум) с получением 0,42 г (82,3%) промежуточного соединения 7.
Ъ). Получение промежуточного соединения 8
Смесь 5-ацетил-З-пиридинкарбоксамида в смеси ДМФ/ДМА (100 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Осадок отфильтровывали и сушили (вакуум) с получением 4 г промежуточного соединения
8.
В. Получение конечных соединений.
Пример В1.
з (0,00042 моль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)
Получение соединения 1
Суспензию 6-бром-2,3'-бипиридина (0,0085 ммоль), 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,0128 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,00051 моль) в толуоле (4 мл) дегазировали Ν2. Добавляли З-(трифторметил) бензо ламин (0,00051 моль) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в те-31 007298 чение 18 ч при 90°С. Реакционную смесь промывали водой (1 мл), затем фильтровали через Ех1ге1и1 и фильтрат упаривали с получением 0,027 г соединения 1.
Пример В2.
-ΝΗ
а). ЕЕолучение соединения 2
Смесь метанола (4 мл), воды (4 мл) и смеси НС1/2-пропанол (0,2 мл) добавляли к смеси промежуточного соединения 1 (0,000242 моль) и Ш-индазол-5-амина (0,000242 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Желаемое соединение выделяли и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на КР С-18 (элюент: 0,5% КН4ОАс в Н2О/СН2СЫ 90/Ю)/СН3ОН/СН3СЫ 75/15/15; 0/50/50; 0/0/100). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,017 г соединения 2.
Ь). ЕЕолучение соединения 3 '—ζ
Смесь промежуточного соединения 2 (0,000325 моль), 3-хинолинметанамина (0,000357 моль) и Ν,Ν-диизопропилэтанамина (0,0005 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) перемешивали при 95°С в течение 3 дней. Растворитель выпаривали и остаток помещали в метиленхлорид. Добавляли воду (1 мл). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин; затем экстрагировали через Ех1ге1и1. Ех1ге1и1 промывали дважды метиленхлоридом. Экстракт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией через силикагель (элюент: метиленхлорид/метанол 100/0; 90/10). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,048 г соединения 3.
Пример ВЗ.
с). ЕЕолучение соединения 4 Ν
Смесь промежуточного соединения 6 (0,002 моль) и пиперазина (0,002 моль) в метаноле (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня; затем перемешивали при 50°С в течение 1 дня. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН2С12/МеОН (95/5) и промывали Н2О. Отделенный органический слой сушили (М»8О4). фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали через силикагель на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/МеОН 92,5/7,5). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире. Осадок отфильтровывали, промывали и сушили (50°С, вакуум) с получением 0,32 г соединения 4.
Пример В4.
‘Ν'
ά). ЕЕолучение соединения 5 н
Смесь 6-хлор-М-(2,3-дихлорфенил)-3-пиридазинамина (0,00037 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,000018 моль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали (и дегазировали) в атмосфере Ν2 и нагревали до 90°С. Добавляли по каплям раствор 3-пиридинбороновой кислоты (2 экв., 0,00074 моль) в 0,4 М Ыа2СО3 в Н2О (10 мл) (предварительно дегазированной в атмосфере Ν2) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч в атмосфере Ν2. Смесь фильтровали в теплом виде и остаток на фильтре промывали СН3СЫ (1 мл). Фильтрат разбавляли СН2С12 (4 мл) затем фильтровали/сушили через Ех1ге1и1 и фильтрат упаривали. Остаток очищали препаративной колоночной хроматографией. Фракции продукта собирали и растворитель выпаривали с получением 0,027 г соединения 5.
-32007298
Пример В5.
а). Получение соединения 6 №ΟΕΐ (0,68 г) добавляли к раствору промежуточного соединения 4 (0,01 моль) в ДМА (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Промежуточное соединение 7 (0,01 моль) растворяли в ДМА (5 мл) и ЕЮН (15 мл). Этот раствор добавляли по каплям к реакционной смеси при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч; затем осторожно нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 дней при этой температуре. Эту фракцию очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией через йурегргер С18 (0,5% ΝΗ4ΟΑο в Н2О/СН3СМ 90/10)/ΟΗ3ΟΝ 63/37; 25/75; 0/100). Желаемые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в ДИПЭ и перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали и сушили (40°С, вакуум) с получением 1,34 г (35%) соединения 6.
Ь). Получение соединения 37 СРз
Смесь мононитрата [3-(трифторметил)фенил]гуанидина (250 мг), промежуточного соединения 8 (220 мг), метанолята натрия (0,05 г) и метоксиэтанола (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 1 дня. Температуру повышали до 160°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, растворитель выпаривали и остаток суспендировали в ацетоне. Осадок отфильтровывали, промывали и сушили (вакуум) с получением 248,1 мг соединения 37.
Пример Вб.
Получение соединения 7
(соединение 8) (0,013 моль) (полученное в соответствии с примером В5) в метаноле и ДМА (50 мл) гидрировали при 50°С с Ρά/С 10% (1 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали и смесь концентрировали до 100 мл. Образованный осадок отфильтровывали, промывали ДИПЭ и сушили с получением 2,6 г соединения 7.
Табл. 1-4 дают список соединений формулы (I), которые получали в соответствии с одним из при веденных выше примеров.
-33 007298
Таблица 1
№ соед. № прим. К4 Физические данные
9 В2а
10 В2а 1Н-бензимидазол-5-ил
11 В2а 1Н-индазол-6-ил
12 В2а 5-бром-2-пиримидинил Н2О(1:1)
13 В2а 5-бром-3-пиридинил
14 В2а 6-метокси-З-пиридинил
15 В2а 6-бензотиазолил
2 В2а 1Н-индазол-5-ил
16 В2а 1Н-бензотриазол-5-ил
17 В2а 1,З-бензодиоксол-5-ил
18 В2а 6-хлор-З-пиридинил
19 В2а 1Н-индол-5-ил
20 В2а 6-хинолинил
Таблица 2 'Хт сы
№ соед. № прим. К4 Ζ
21 В2Ь 2-тетрагидрофуранил -сн2-ын-
22 В2Ь 2-тиенил -СНг-ΝΗ-
23 В2Ь н3с XX -СН2-ЫН-
24 В2Ь 2,2-диметил-1,З-диоксолан-4-ил -ΟΗ2-ΝΗ-
25 В2Ь 1-этилпирролидин-2-ил -СНг-ΝΗ-
26 В2Ь 2-фуранил -СНг-ΝΗ-
3 В2Ь 3-хинолинил -ΟΗ2-ΝΗ
27 В2Ь -СНг-ΝΗ-
28 В2Ь 4-морфолинил -(ΟΗ2)2-ΝΗ-
29 В2Ь 1,З-бензодиоксол-5-ил -οη2-νη-
30 В2Ь 4-метил-1-пиперазинил прямая
связь
31 В2Ь прямая связь
32 В2Ь 4-морфолинил прямая
связь
33 В5а 1-метил-1Н-имидазол-2-ил прямая
связь
- 34 007298
Таблица 3
3
№ соед. № прим. В4 К3а В2Ь Физические данные
34 ух СНз Τ Υ 4-С6Н13 н
5 В4 3-пиридинил 2-С1 3-С1
35 В4 3-пиридинил 3-СГз н
1 В1 3-пиридинил ν 3-СГз н
36 В5Ь ГГ ΝγΝ ΝΗ, ΥΓ 3-СГз н
37 В5Ь 3-СЕз н
Таблица 4
№ соед. № прим. К4 Ζ Х-В2 в3 Физич. данные
6 В5а СУу прямая -О-СН2-СбН5 4-ΟΝ
№ СН3 связь
4 ВЗ 1-пиперазинил -о-сн2-сбн5 4-ΟΝ
8 В5а прямая -О-СН2-СбН5 Н
№ сн3 связь
7 Вб ςγ* СНз прямая -о-н Н
связь
С. Фармакологический пример.
Фармакологическую активность соединений данного изобретения испытывали с использованием следующего теста.
Анализы Θ8Κ3β проводили при 25°С в объеме реакции 100 мкл 25 мМ Трис (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС12, 1 мМ ДТТ, 0,1 мг/мл БСА, 5% глицерин и содержащем 19 нМ Θ8Κ3β, 5 мкМ биотинилированный фосфорилированный пептид СКЕБ, 1 мкМ АТФ, 2 нМ АТФ-Р33 и подходящее количество тест-соединения формулы (I) или (I'). Спустя один час реакцию останавливали добавлением 70 мкл стопсмеси (1 мМ АТФ, 18 мг/мл покрытых стрептавидином гранул РУТ 8РА рН 11,0). Гранулам, к которым присоединялся фосфорилированный пептид СКЕВ, давали осаждаться в течение 30 мин и радиоактивность этих гранул считали в сцинтилляционном счетчике для микропланшетов и сравнивали с результатами, полученными в контрольном эксперименте (в отсутствие тест-соединения) для определения процента ингибирования Θ8Κ3β. Величину 1С50, т.е. концентрацию (М) тест-соединения, при которой ингибируется 50% Θ8Κ3β, рассчитывали из кривой доза-ответ, полученной выполнением описанного выше анализа Θ8Κ3β в присутствии различных количеств тест-соединения.
Табл. 5 дает перечень величин р1С50 (-1од 1С50 (М)), полученных в описанном выше тесте для соединений данного изобретения.
- 35 007298

Claims (14)

1. Соединение формулы
Таблица 5 его Ν-оксид, фармацевтически приемлемая аддитивная соль, четвертичный амин и стереохимически изомерная форма, где
К1 обозначает водород;
X обозначает -0-; -О-С1-4алкил- или прямую связь;
Ζ обозначает прямую связь, -№Н-, -С^алкил-НН- или -С(=0)-;
К2 обозначает водород или фенил;
К3 обозначает водород, С1-4алкил, полигалогенС1-6алкил или циано;
К4 обозначает моноциклический или бициклический насыщенный гетероцикл; моноциклический или бициклический частично насыщенный гетероцикл или моноциклический или бициклический ароматический гетероцикл, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из амино, аминокарбонила, С1-4 алкила, С1-4алкокси или С1-4алкилкарбонила;
равно 1-3; при условии, что -Х-К2 и/или К3 является другим, чем водород.
2. Соединение по п.1, где К4 обозначает тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, пиримидинил, пиридил, пиперидинил, пиперазинил, пиридазинил, триазинил, морфолинил, диоксоланил или диоксанил, причем каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен, где возможно, одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из амино, аминокарбонила, С1-4алкила, С1-4алкилокси или С1-4 алкилкарбонила; при условии, что К4 является другим, чем необязательно замещенный пиридил.
3. Соединение по п.1, где К4 обозначает 5-членный ароматический гетероцикл, необязательно замещенный, где возможно, одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из амино, аминокарбонила, С1-4алкила, С1-4алкилокси или С1-4алкилкарбонила.
4. Соединение по п.3, где Ζ обозначает прямую связь.
5. Соединение по п.1, где это соединение представляет собой ^-(Ш-индазол-б-илУ^-^Дбтриметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин, его Ν-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин и стереохимически изомерную форму.
6. Соединение по п.1, где это соединение представляет собой
N2-(б-морфолинил-4-илпиридин-3-ил)-N4- (2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; N2-(3Н-бензимидазол-5-ил)-N4-(2,4,б-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
N2-(1Н-индазол-б-ил)-N4-(2,4,б-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; N2-(5-бромпиридин-2-ил)-N4-(2,4,б-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
N2-(б-метоксипиридин-3-ил)-N4-(2,4,б-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; N2-бензотиазол-б-ил-N4-(2,4,б-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
- 36 007298
Ν2-(1 Н-индазол-5-ил)-М4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
Ν2-(1 Н-бензотриазол-5-ил)-М4-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; ^-бензо[1,3]диоксол-5-ил-^-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; ^-(6-хлорпиридин-3-ил)-^-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; ^-(1Н-индол-5-ил)-^-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин; ^-хинолин-6-ил-^-(2,4,6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
их Ν-оксид, фармацевтически приемлемую аддитивную соль, четвертичный амин и стереохимически изомерную форму.
7. Соединение по любому из пп.1-6 для применения в качестве лекарственного средства.
8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения заболеваний, опосредованных С8К3.
9. Применение по п.8 для лечения заболеваний, опосредованных С8К3.
10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для приготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения биполярного нарушения (в частности, маниакально-депрессивного нарушения), диабета, болезни Альцгеймера, лейкопении, ΓΤΌΡ-17 (лобно-височной деменции, связанной с болезнью Паркинсона), кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, атрофии множественных систем, болезни Пика, болезни Ниманна-Пика типа С, «деменции боксеров», деменции только со сплетениями, деменции со сплетениями и кальцинозом, синдрома Дауна, миотонической дистрофии, комплекса паркинсонизм-деменция Гуама, связанной со СПИДом деменции, постэнцефалического паркинсонизма, вызываемых прионами заболеваний со сплетениями, подострого склерозирующего панэнцефалита, дегенерации лобной доли (ГЬИ), заболевания с аргирофильными зернами, подострого склеротизирующего панэнцефалита (88ΡΕ) (позднего осложнения вирусных инфекций в центральной нервной системе), воспалительных заболеваний, рака, дерматологических нарушений, повреждения нейронов, шизофрении, боли.
11. Применение соединения по п.10 для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера, диабета, рака, воспалительных заболеваний или биполярного нарушения.
12. Применение соединения по п.11 для лечения болезни Альцгеймера, диабета, рака, воспалительных заболеваний или биполярного нарушения.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6.
14. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.13, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
EA200400617A 2001-11-01 2002-10-29 Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3) EA007298B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01204196 2001-11-01
PCT/EP2002/012077 WO2003037891A1 (en) 2001-11-01 2002-10-29 Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400617A1 EA200400617A1 (ru) 2004-10-28
EA007298B1 true EA007298B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=8181177

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400617A EA007298B1 (ru) 2001-11-01 2002-10-29 Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
EA200600652A EA010859B1 (ru) 2001-11-01 2002-10-29 Гетероариламины - производные пиримидина и пиридазина в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600652A EA010859B1 (ru) 2001-11-01 2002-10-29 Гетероариламины - производные пиримидина и пиридазина в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7514445B2 (ru)
EP (1) EP1448556A1 (ru)
JP (1) JP2005507423A (ru)
KR (1) KR20040048920A (ru)
CN (1) CN100491371C (ru)
AU (1) AU2002363176B2 (ru)
BR (1) BR0213792A (ru)
CA (1) CA2463822A1 (ru)
EA (2) EA007298B1 (ru)
HU (1) HUP0402106A3 (ru)
IL (1) IL161662A0 (ru)
MX (1) MXPA04004178A (ru)
NO (1) NO20041911L (ru)
NZ (1) NZ531853A (ru)
PL (1) PL369259A1 (ru)
WO (1) WO2003037891A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2549441C2 (ru) * 2009-09-22 2015-04-27 Ньюронасент, Инк. Способы и фармацевтические композиции для лечения синдрома дауна

Families Citing this family (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005524672A (ja) 2002-03-09 2005-08-18 アストラゼネカ アクチボラグ Ｃｄｋ阻害活性を有するイミダゾリル置換ピリミジン誘導体
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2006508997A (ja) * 2002-11-28 2006-03-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
MXPA05007503A (es) * 2003-01-17 2005-09-21 Warner Lambert Co Heterociclicos 2-aminopiridina sustituidos como inhibidores de proliferacion celular.
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050209231A1 (en) * 2004-01-16 2005-09-22 Xu Wu Compositions and methods for inducing cardiomyogenesis
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA06011414A (es) 2004-03-31 2007-04-20 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos sin imidazol como ligandos del receptor de h3 histamina.
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
JP5097539B2 (ja) 2004-05-07 2012-12-12 アムジエン・インコーポレーテツド タンパク質キナーゼ調節剤および使用方法
WO2006000589A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Altana Pharma Ag 4,6-disubstituted pyrimidines and their use as protein kinase inhibitors
GB0416699D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Prometic Biosciences Ltd Prion protein ligands and methods of use
GB0428082D0 (en) 2004-12-22 2005-01-26 Welcome Trust The Ltd Therapeutic compounds
EP1885454A2 (en) 2005-05-04 2008-02-13 DeveloGen Aktiengesellschaft Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders
DK1888537T3 (da) * 2005-05-26 2013-12-09 Janssen R & D Ireland Fremgangsmåde til fremstilling af 4[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril
WO2006131768A2 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Prometic Biosciences Limited Triazines as protein binding ligands
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
UY29827A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab 2-amina-pirimidina-4-(2-metil-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1-imidazol-5-y1) sustituidas y sus derivados, composiciones farmacéuticas que las contienen, procesos para su preparación y aplicaciones
US20080214560A1 (en) * 2005-10-03 2008-09-04 Astrazeneca Ab Use of Pyrimidine Derivatives in the Manufacture of a Medicament for Prevention and/or Treatment of Alzheimer's Disease
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007104035A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007256931B2 (en) 2006-05-30 2013-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
US20070293494A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-20 Djung Jane F 2-Anilino-4-(Heterocyclic) Amino-Pyrimidines
KR20090023698A (ko) 2006-06-15 2009-03-05 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 2-아닐리노-4-아미노알킬렌아미노피리미딘
WO2008030651A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
NZ578744A (en) 2007-01-31 2012-02-24 Vertex Pharma 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
EP2150545A1 (en) * 2007-04-27 2010-02-10 AstraZeneca AB N' - (phenyl) -n- (morpholin-4-yl-pyridin-2-yl) -pyrimidine-2, 4-diamine derivatives as ephb4 kinase inhibitors for the treatment of proliferative conditions
US20100137309A1 (en) * 2007-05-16 2010-06-03 Pierre-Yves Coqueron Fungicides phenyl-pyrimidnyl-amino derivatives
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2689989A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US7982036B2 (en) * 2007-10-19 2011-07-19 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstitued pyrimidines useful as kinase inhibitors
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
BRPI0817135A2 (pt) 2007-11-06 2014-10-07 Du Pont Composto, método de controle de doenças de plantas e composições fungicidas
NZ584998A (en) 2007-11-20 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Cycloalkyloxy-and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor
ES2535083T3 (es) * 2007-12-20 2015-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de carbamoilo como inhibidores 190 de DGAT1
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US20110009421A1 (en) * 2008-02-27 2011-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compound having 6-membered aromatic ring
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
EA018198B1 (ru) * 2008-06-12 2013-06-28 Янссен Фармацевтика Нв Диаминопиридиновые, пиримидиновые и пиридазиновые модуляторы гистаминового рецептора h
NZ624345A (en) 2008-06-27 2016-07-29 Celgene Avilomics Res Inc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2731451A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2010011768A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2011001319A (es) 2008-08-06 2011-04-05 Vertex Pharma Inhibidores de aminopiridina cinasa.
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MX2011010732A (es) 2009-04-15 2011-11-18 Astrazeneca Ab Pirimidinas sustituidas por imidazol utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con glucogeno sintasa cinasa 3 como la enfermedad de alzheimer.
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
CN102459259A (zh) 2009-05-06 2012-05-16 沃泰克斯药物股份有限公司 吡唑并吡啶类
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011094290A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors
AU2011209649A1 (en) 2010-01-27 2012-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
US9067932B2 (en) 2010-01-27 2015-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN105566229A (zh) 2010-08-10 2016-05-11 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012061299A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9238629B2 (en) 2010-11-01 2016-01-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
KR101668514B1 (ko) 2011-02-25 2016-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
AU2012230229A1 (en) 2011-03-24 2013-10-10 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2853498A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
WO2013138495A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Celgene Avilomics Research, Inc. Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
SI2825042T1 (sl) 2012-03-15 2019-01-31 Celgene Car Llc Soli inhibitorja kinaze receptorja faktorja epidermalne rasti
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014124230A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
SI2970890T1 (sl) 2013-03-14 2020-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Sestavki in postopki za razmnoževanje in kultiviranje epitelijskih matičnih celic
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
JP6466924B2 (ja) 2013-10-04 2019-02-06 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US9775844B2 (en) 2014-03-19 2017-10-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
EP3189134A1 (en) 2014-09-03 2017-07-12 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
EP3328496A4 (en) 2015-08-02 2018-12-19 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase
CA2998469A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
US11021687B2 (en) 2016-01-08 2021-06-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US11707493B2 (en) * 2016-05-23 2023-07-25 California Institute Of Technology Regulate gut microbiota to treat neurodegenerative disorders
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
SG10201910821XA (en) 2016-12-30 2020-01-30 Frequency Therapeutics Inc 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells
US11331313B2 (en) 2017-05-22 2022-05-17 Whitehead Institute For Biomedical Research KCC2 expression enhancing compounds and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US11242326B2 (en) 2017-08-25 2022-02-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Multivalent ligand for myotonic dystrophy
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
CN110484555B (zh) * 2018-05-10 2021-03-23 中国农业科学院作物科学研究所 具有多籽粒簇生性状的转基因水稻的构建方法
AU2019321641A1 (en) 2018-08-17 2021-04-15 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by upregulating Jag-1
WO2020037326A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
WO2020163812A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0164204A1 (en) 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
ATE135699T1 (de) 1986-01-13 1996-04-15 American Cyanamid Co 4,5,6-substituierte 2-pyrimidinamine
US4966622A (en) * 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
EP0672041B1 (en) * 1993-10-01 2001-11-14 Novartis AG Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
US5705502A (en) * 1993-10-01 1998-01-06 Novartis Corporation Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1019043A4 (en) * 1996-05-07 2003-07-30 Univ Pennsylvania GLYCOGENE SYNTHETASE KINASE-3 INHIBITORS AND METHODS OF IDENTIFYING AND USING THOSE INHIBITORS
NO311614B1 (no) 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SI0945443T1 (en) 1998-03-27 2003-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
US6417185B1 (en) * 1998-06-19 2002-07-09 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
NZ511116A (en) 1998-11-10 2003-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines
MXPA01010292A (es) 1999-04-15 2002-10-23 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores ciclicos de la proteina tirosina cinasa.
CA2269364A1 (en) * 1999-04-19 2000-10-19 Vasogen Ireland Limited Treatment of inflammatory and allergic disorders
MXPA02001565A (es) * 1999-08-13 2005-07-14 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas c-jun n-terminal (jnk) y de otras cinasas proteicas.
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001047921A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB2361236B (en) * 2000-03-29 2002-04-24 Cyclacel Ltd Pyrimidines useful against proliferative disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2549441C2 (ru) * 2009-09-22 2015-04-27 Ньюронасент, Инк. Способы и фармацевтические композиции для лечения синдрома дауна

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0402106A3 (en) 2009-07-28
CN100491371C (zh) 2009-05-27
EP1448556A1 (en) 2004-08-25
IL161662A0 (en) 2004-09-27
NZ531853A (en) 2006-02-24
KR20040048920A (ko) 2004-06-10
NO20041911L (no) 2004-05-10
MXPA04004178A (es) 2004-09-06
EA200600652A1 (ru) 2008-02-28
BR0213792A (pt) 2004-12-07
EA200400617A1 (ru) 2004-10-28
PL369259A1 (en) 2005-04-18
US20050004125A1 (en) 2005-01-06
US7514445B2 (en) 2009-04-07
CA2463822A1 (en) 2003-05-08
HUP0402106A2 (hu) 2005-02-28
JP2005507423A (ja) 2005-03-17
EA010859B1 (ru) 2008-12-30
WO2003037891A1 (en) 2003-05-08
CN1582285A (zh) 2005-02-16
WO2003037891A8 (en) 2003-09-04
AU2002363176B2 (en) 2008-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007298B1 (ru) Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
KR101781255B1 (ko) 키나아제 저해제로서의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체
RU2602233C2 (ru) Замещенные бензопиразиновые производные в качестве ингибиторов fgfr-киназ для лечения раковых заболеваний
JP5639261B2 (ja) ピラゾリルキノキサリンキナーゼ阻害剤
DK2805940T3 (en) PYRAZINE CARBOXAMIDE COMPOUND
EA007063B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОБЕНЗАМИДОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ГЛИКОГЕНСИНТАЗА-КИНАЗЫ 3β;
KR101921404B1 (ko) 신규 2치환 1,2,4-트리아진 화합물
US20120157433A1 (en) Heteroaryl Compounds as Kinase Inhibitors
WO2012101063A1 (en) N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses
CN108349896B (zh) 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
EP3119760A1 (en) Piperidine-dione derivatives
TWI669300B (zh) 嘧啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物以及其在醫藥上的用途
WO2012101064A1 (en) N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors
MX2014004857A (es) Quinolinas como moduladores de cinasas del receptor del factor de crecimiento de fibroblasto (fgfr).
EP2473499A1 (en) Bipyridines useful for the treatment of proliferative diseases
EP3523292B1 (en) Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors
KR20120076352A (ko) 증식성 질환의 치료에 유용한 피라지닐피리딘
CN113330009B (zh) 氮杂环化合物、其制备方法及用途
AU2014234907B2 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
JP2022547294A (ja) キナーゼ阻害剤としての３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその応用
CN116323562B (zh) 一类具有激酶抑制活性的化合物
EP3694331A1 (en) Indazolyl-spiro[2.3]hexane-carbonitrile derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CN113166119B (zh) 取代芳基化合物及其制备方法和用途
JP4885709B2 (ja) ピリジニルアセトニトリル類
RU2718915C2 (ru) Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназ и их терапевтические применения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ