JP2005507423A - グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ阻害剤(gsk3阻害剤)としてのヘテロアリールアミン - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、
環Aは6員の複素環であり、R1は水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;場合により置換されていてもよいC1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;場合により置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、Xは直接結合またはリンカー原子もしくは基であり、Zは直接結合またはリンカー原子もしくは基であり、R2は水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、炭素環または複素環であり、ここで、前記基は各々が場合により置換されていてもよく、R3は水素;ヒドロキシ;ハロ;場合により置換されていてもよいC1−6アルキルもしくはC1−6アルケニルもしくはC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;ポリハロC1−6アルキルチオ;R21;R21−C1−6アルキル;R21−O−;R21−S−;R21−C(=O)−;R21−S(=O)p−;R7−S=O R7−S(=O)p−NH−;R21−S(=O)p−NH−;R7−C(=O)−;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;R7−C(=O)−NH−;R21−C(=O)−NH−;−C(=NH)R7;−C(=NH)R21であり、R4は場合により置換されていてもよい複素環であるが、但し−X−R2および/またはR3が水素以外であることを条件とする]で表される化合物、これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態;これらの使用、これらを含有させた薬剤組成物、そしてこれらの製造方法に関する。
Description
【0001】
本発明は、新規な群の複素環誘導体、これらを薬剤として用いること、これらをグリコーゲン合成酵素キナーゼ3(glycogen synthase kinase 3)が介在する病気の治療用薬剤を製造する目的で用いること、これらの製造方法、そしてこれらを含んで成る薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
増殖障害の治療で用いるに有用な2−置換−4−ヘテロアリール−ピリミジンが特許文献1に開示されている。
【0003】
特許文献2は蛋白質キナーゼ阻害剤として用いるに有用な置換2−アニリノピリミジンに関する。
【0004】
腫瘍病の治療で用いるに有用なピリミジンアミン誘導体が特許文献3に記述されている。
【0005】
c−JUN−N−末端キナーゼおよび他の蛋白質キナーゼの阻害剤が特許文献4に記述されている。
【0006】
キナーゼ阻害剤として用いるに有用なピリミジン誘導体が特許文献5に記述されている。
【0007】
p56Ick、p59fyn、ZAP−70および蛋白質キナーゼC阻害剤として用いるに有用な置換2−アニリノピリミジンが特許文献6に開示されている。
【0008】
胃酸分泌抑制剤としてのジアミノピリミジン化合物が特許文献7に開示されている。
【0009】
特許文献8は、HIVを抑制するアミノピリミジン誘導体に関する。
【0010】
特許文献9は、2−アニリノピリミジンを蛋白質キナーゼC阻害剤として用いることに関する。
【0011】
腫瘍病を治療するためのN−フェニル−2−ピリミジンアミン誘導体が特許文献10に記述されている。
【0012】
特許文献11は、選択的蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤としての2−ピリミジンアミン誘導体に関する。
【0013】
除草性植物生育調節活性を有するN−フェニル−N−ピリミジン−2−イル誘導体が特許文献12に開示されている。
【0014】
特許文献13は、免疫反応を増大させる2−アミノピリミジンに関する。
【0015】
特許文献14は、抗喘息活性を有する4,5,6−置換2−ピリミジンアミンに関する。
【0016】
環状の蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤が特許文献15に記述されている。
【0017】
腫瘍病を治療するためのピリミジン誘導体が特許文献16に記述されている。
【特許文献1】
WO 01/72745
【特許文献2】
WO 98/41512
【特許文献3】
WO 95/09851
【特許文献4】
WO 01/12621
【特許文献5】
WO 01/60816
【特許文献6】
WO 97/19065
【特許文献7】
WO 91/18887
【特許文献8】
WO 99/50250
【特許文献9】
米国特許第5,516,775号
【特許文献10】
WO 95/09853
【特許文献11】
WO 98/18782
【特許文献12】
EP 0,337,943
【特許文献13】
EP 0,164,204
【特許文献14】
EP 0,233,461
【特許文献15】
WO 00/62778
【特許文献16】
米国特許第5,521,184号
【発明の開示】
【0018】
本発明は、構造、薬理学的活性、効力または選択性の点で従来技術から区別可能な化合物に関する。
【0019】
本発明は、下記の化合物
【0020】
【化1】
【0021】
が含まれないことを条件として、式(I)
【0022】
【化2】
【0023】
[式中、
環Aは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
R1は、水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されているC1−6アルキル;場合によりC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
Xは、−NR1−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−C(=S)−;−O−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C1−6アルキル−;−C(=O)−O−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−;−C(=O)−C1−6アルキル−O−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C(=O)−;−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−;−C(=S)−NR1−;−NR1−C(=S)−;−NR1−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−;−C1−6アルキル−C(=O)−NR1−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−NR1−;−C1−6アルキル−O−C(=O)−NR1−;−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−O−;−NR1−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル−;−C2−6アルケニル−;−C2−6アルキニル−;−O−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−O−;−NR1−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル−;−O−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−O−;−NR1−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル−;−O−C1−6アルキル−O−;−O−C2−6アルケニル−O−;−O−C2−6アルキニル−O−;−CHOH−;−S−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−S(=O)−NR1−;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−S−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−S−;−S−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−S−;−S−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−S−;−O−C1−6アルキル−S(=O)2−または直接結合であり、
Zは、直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイル、C2−6アルキンジイル;−O−;−O−C1−6アルキル−;−S−;−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−;−C(=S)−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−;−NR1−C(=O)−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1C(=O)−O−;−NR1−C(=S)−;−S(=O)−NR1;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−NR1−(C=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−であり、
R2は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、R20であり、ここで、R2を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素;ヒドロキシ;ハロ;C1−6アルキル;シアノ、ヒドロキシまたは−C(=O)R7で置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;ポリハロC1−6アルキルチオ;R21;R21−C1−6アルキル;R21−O−;R21−S−;R21−C(=O)−;R21−S(=O)p−;R7−S(=O)p−;R7−S(=O)p−NH−;R21−S(=O)p−NH−;R7−C(=O)−;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;R7−C(=O)−NH−;R21−C(=O)−NH−;−C(=NH)R7;−C(=NH)R21であり、
R4は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環または単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、前記複素環は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、各々独立して、水素、R8、−Y1−NR9−Y2−NR10R11、−Y1−NR9−Y1−R8、−Y1−NR9R10であるか、或は
R5とR6がこれらが結合している窒素と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノまたはポリハロC1−6アルキルであり、
R8は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R8を表す前記基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R9、R10およびR11は、各々独立して、水素またはR8であるか、或は
R9、R10およびR11の中のいずれか2つが一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R12、R13およびR14は、各々独立して、水素;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R15R16N−S(=O)−;R15R16N−S(=O)2−;R17R18N−Y1−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−;オキソであるか、或は
R12、R13およびR14の中のいずれか2つが一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和炭素もしくは複素環または4から8員の単環状芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよいか、或は
R12、R13およびR14の中のいずれか2つが一緒になって−O−(CH2)r−O−であってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって4から8員の単環状飽和、部分飽和もしくは芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよく、
R15は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R15を表す前記置換基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記炭素環もしくは複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素またはR15であるか、或は
R17とR18またはR15とR19が一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は
R17とR18がR16と一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R20は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
R21は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、R21を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
Y1aは、−Y3−S(=O)−Y4−;−Y3−S(=O)2−Y4−;−Y3−C(=O)−Y4−;−Y3−C(=S)−Y4−;−Y3−O−Y4−;−Y3−S−Y4−;−Y3−O−C(=O)−Y4−または−Y3−C(=O)−O−Y4−であり、
Y1またはY2は、各々独立して、直接結合、−Y3−S(=O)−Y4−;−Y3−S(=O)2−Y4−;−Y3−C(=O)−Y4−;−Y3−C(=S)−Y4−;−Y3−O−Y4−;−Y3−S−Y4−;−Y3−O−C(=O)−Y4−または−Y3−C(=O)−O−Y4−であり、
Y3またはY4は、各々独立して、直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルであり、
nは、1または2であり、
mは、1または2であり、
pは、1または2であり、
rは、1から5であり、
sは、1から3であり、
アリールは、フェニル、または各々が独立してハロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルオキシから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルであるが、
但し、−X−R2および/またはR3が水素以外であることを条件とし、かつ
【0024】
【化3】
【0025】
が
【0026】
【化4】
【0027】
を表す時、
R1が水素またはメチルであり、sが2であり、R3がメトキシでありそして−X−R2がメトキシの時には−Zが直接結合でもNHでもなく、
R1が水素またはメチルであり、sが1であり、R3が3−クロロもしくは4−メトキシでありそして−X−R2が水素の時には−Z−R4が3−ピリジルでも4−ピリジルでも4−ピリジルのN−オキサイドでもなく、
R1が水素の時には−Z−R4が
【0028】
【化5】
【0029】
以外であり、
R1が水素でありそして−Z−R4が3−ピリジルまたは置換されている4−ピリジルの時には−R3および−X−R2が水素以外であることを条件とし、かつ
【0030】
【化6】
【0031】
が
【0032】
【化7】
【0033】
を表す場合には−R4が場合によりメチルで置換されていてもよいピリジル、ジルのN−オキサイド、1−メチル−ピリジニウム、場合により1または2個のメチルで置換されていてもよいチエニル、場合により1または2個のメチル基で置換されていてもよいフラニル、ベンゾフラニル、キノリニル、インドリル、場合によりメチルで置換されていてもよいピロリル、ピリミジニル、フェノチアジニル以外であることを条件とする]
で表される化合物、これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態に関する。
【0034】
本発明は、また、式(I’)
【0035】
【化8】
【0036】
[式中、
環Aは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
R1は、水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されているC1−6アルキル;場合によりC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
Xは、−NR1−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−C(=S)−;−O−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C1−6アルキル−;−C(=O)−O−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−;−C(=O)−C1−6アルキル−O−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C(=O)−;−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−;−C(=S)−NR1−;−NR1−C(=S)−;−NR1−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−;−C1−6アルキル−C(=O)−NR1−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−NR1−;−C1−6アルキル−O−C(=O)−NR1−;−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−O−;−NR1−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル−;−C2−6アルケニル−;−C2−6アルキニル−;−O−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−O−;−NR1−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル−;−O−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−O−;−NR1−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル−;−O−C1−6アルキ−O−;−O−C2−6アルケニル−O−;−O−C2−6アルキニル−O−;−CHOH−;−S−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−S(=O)−NR1−;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−S−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−S−;−S−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−S−;−S−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−S−;−O−C1−6アルキル−S(=O)2−または直接結合であり、
Zは、直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイル、C2−6アルキンジイル;−O−;−O−C1−6アルキル−;−S−;−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−;−C(=S)−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−;−NR1−C(=O)−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1C(=O)−O−;−NR1−C(=S)−;−S(=O)−NR1;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−NR1−(C=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−であり、
R2は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、R20であり、ここで、R2を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素;ヒドロキシ;ハロ;C1−6アルキル;シアノ、ヒドロキシまたは−C(=O)R7で置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;ポリハロC1−6アルキルチオ;R21;R21−C1−6アルキル;R21−O−;R21−S−;R21−C(=O)−;R21−S(=O)p−;R7−S(=O)p−;R7−S(=O)p−NH−;R21−S(=O)p−NH−;R7−C(=O)−;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;R7−C(=O)−NH−;R21−C(=O)−NH−;−C(=NH)R7;−C(=NH)R21であり、
R4は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環または単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、前記複素環は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、各々独立して、水素、R8、−Y1−NR9−Y2−NR10R11、−Y1−NR9−Y1−R8、−Y1−NR9R10であるか、或は
R5とR6がこれらが結合している窒素と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノまたはポリハロC1−6アルキルであり、
R8は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R8を表す前記基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R9、R10およびR11は、各々独立して、水素またはR8であるか、或は
R9、R10およびR11の中のいずれか2つが一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R12、R13およびR14は、各々独立して、水素;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R15R16N−S(=O)−;R15R16N−S(=O)2−;R17R18N−Y1−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−;オキソであるか、或は
R12、R13およびR14の中のいずれか2つが一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和炭素もしくは複素環または4から8員の単環状芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよいか、或は
R12、R13およびR14の中のいずれか2つが一緒になって−O−(CH2)r−O−であってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって4から8員の単環状飽和、部分飽和もしくは芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよく、
R15は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R15を表す前記置換基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記炭素環もしくは複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素またはR15であるか、或は
R17とR18またはR15とR19が一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は
R17とR18がR16と一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R20は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
R21は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、R21を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
Y1aは、−Y3−S(=O)−Y4−;−Y3−S(=O)2−Y4−;−Y3−C(=O)−Y4−;−Y3−C(=S)−Y4−;−Y3−O−Y4−;−Y3−S−Y4−;−Y3−O−C(=O)−Y4−または−Y3−C(=O)−O−Y4−であり、
Y1またはY2は、各々独立して、直接結合、−Y3−S(=O)−Y4−;−Y3−S(=O)2−Y4−;−Y3−C(=O)−Y4−;−Y3−C(=S)−Y4−;−Y3−O−Y4−;−Y3−S−Y4−;−Y3−O−C(=O)−Y4−または−Y3−C(=O)−O−Y4−であり、
Y3またはY4は、各々独立して、直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルであり、
nは、1または2であり、
mは、1または2であり、
pは、1または2であり、
rは、1から5であり、
sは、1から3であり、
アリールは、フェニル、または各々が独立してハロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルオキシから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルであるが、
但し、−X−R2および/またはR3が水素以外であることを条件とする]
で表される化合物、これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態をGSK3が介在する病気の予防または治療用の薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【0037】
C1−3アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が1から3の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチルなどを定義するものであり、C1−4アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が1から4の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばC1−3アルキルで定義した基およびブチルなどを定義するものであり、C1−6アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が1から6の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばC1−4アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、2−メチルブチルなどを定義するものであり、C1−10アルキルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が1から10の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばC1−6アルキルで定義した基およびヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを定義するものであり、C1−6アルカンジイルを基または基の一部として本明細書で用いる場合、これは炭素原子数が1から6の二価の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、1,2−エタンジイルもしくは1,2−エチリデン、1,3−プロパンジイルもしくは1,3−プロピリデン、1,4−ブタンジイルもしくは1,4−ブチリデンなどを定義するものであり、C2−6アルケニルは、二重結合を含有する炭素原子数が2から6の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義するものであり、C2−10アルケニルは、二重結合を含有する炭素原子数が2から10の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばC2−6アルケニルで定義した基およびヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどを定義するものであり、C2−6アルケンジイルは、二重結合を1個以上含有する炭素原子数が2から6の二価の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテンジイル、プロペンジイル、ブテンジイル、ペンテンジイル、ヘキセンジイルなどを定義するものであり、C2−6アルキニルは、三重結合を含有する炭素原子数が2から6の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義するものであり、C2−10アルキニルは、三重結合を含有する炭素原子数が2から10の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばC2−6アルキニルで定義した基およびヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどを定義するものであり、C2−6アルキンジイルは、三重結合を含有する炭素原子数が2から6の二価の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチンジイル、プロピンジイル、ブチンジイル、ペンチンジイル、ヘキシンジイルなどを定義するものであり、C3−7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環は、1、2または3個の環で構成されている環系を表し、ここで、前記環系は炭素原子のみで構成されておりかつ前記環系は単結合のみを含有し、単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環は、1、2または3個の環で構成されている環系を表し、ここで、前記環系は炭素原子のみで構成されておりかつ二重結合を少なくとも1個含んで成るが、前記環系は芳香環系でないことを条件とし、単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環は、1、2または3個の環で構成されている芳香環系を表し、ここで、前記環系は炭素原子のみで構成されており、この用語「芳香」は本分野の技術者に良く知られており、これは4n’+2個の電子、即ち6、10、14個などのπ電子を有する環状の共役系を表し(Huckelの法則;n’は1、2、3などである)、単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環は、1、2または3個の環で構成されていてO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含んで成る環系を表し、ここで、前記環系は単結合のみを含有し、単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環は、1、2または3個の環で構成されていてO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を少なくとも1個と二重結合を少なくとも1個含んで成る環系を表すが、但し前記環系は芳香環系でないことを条件とし、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環は、1、2または3個の環で構成されていてO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含んで成る芳香環系を表す。
【0038】
単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環の個々の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[4,2,0]オクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロアントラセニルである。
【0039】
単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環の個々の例はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ[4,2,0]オクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、オクタヒドロナフタレニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、1,2,3,4,4a,9,9a,10−オクタヒドロアントラセニルである。
【0040】
単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環の個々の例はフェニル、ナフタレニル、アントラセニルである。
【0041】
単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環の個々の例はテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリルである。
【0042】
単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環の個々の例はピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、インドリニルなどである。
【0043】
単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環の個々の例はアゼチル、オキセチリデニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサゾジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサゾジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサゾジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサゾジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルである。
【0044】
5員の芳香複素環の個々の例はピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリルである。
【0045】
本明細書の上で用いた如き用語(=O)は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した時にスルホキサイド部分を形成し、そして前記用語の2つが硫黄原子と結合した時にスルホニル部分を形成する。
【0046】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロメチルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換メチル、特に1個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであると定義し、ポリハロC1−6アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換C1−6アルキル、例えばハロメチル、1,1−ジフルオロ−エチルなどとして定義される基であると定義する。ポリハロメチルまたはポリハロC1−6アルキルの定義の範囲内でアルキル基にハロゲン原子が2個以上結合している場合、それらは同一または異なっていてもよい。
【0047】
用語「複素環」は、例えばR4、R5、R6、R8またはR15の定義の場合と同様に、この用語に当該複素環の可能な異性体形態の全部を包含させることを意味し、例えば、ピロリルはまた2H−ピロリルも包含する。
【0048】
本明細書の上に記述した炭素環は、特に明記しない限り、適宜いずれかの環炭素を通して、式(I)または(I’)で表される分子の残りと結合している可能性がある。従って、例えば、二環状の部分飽和炭素環が1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルの場合、これは1,2,3,4−テトラヒドロナフテン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフテン−2−イルなどであり得る。
【0049】
本明細書の上に記述した複素環は、特に明記しない限り、適宜いずれかの環炭素もしくはヘテロ原子を通して、式(I)または(I’)で表される分子の残りと結合している可能性がある。従って、例えば、単環状の芳香複素環がイミダゾリルの場合、これは1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリルなどであり得る。
【0050】
いずれかの成分の中にいずれかの変数(例えばR5、R6など)が2回以上現われる場合、各定義は独立している。
【0051】
置換基から環系の中に引かれた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合している可能性があることを示している。
【0052】
治療用途の場合、式(I)または(I’)で表される化合物の塩は、対イオンが薬学的に受け入れられる塩である。しかしながら、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた例えば薬学的に受け入れられる化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【0053】
本明細書の上に挙げた如き薬学的に受け入れられる付加塩は、これに式(I)または(I’)で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態を包含させることを意味する。後者は、便利に、塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、2−ヒドロキシプロピオン酸、2−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで入手可能である。逆に、塩形態をアルカリで処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【0054】
酸性プロトンを含有する式(I)または(I’)で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の治療活性金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−n−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザジン、N−メチル−D−グルカミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、ヒドラバミンの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。逆に、塩形態を酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも可能である。
【0055】
用語「付加塩」は、また、式(I)または(I’)で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は例えば水化物、アルコラートなどである。
【0056】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式(I)または(I’)で表される化合物が式(I)または(I’)で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応で形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびp−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。薬学的に受け入れられる対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換用樹脂を用いて、その選択した対イオンを導入することができる。
【0057】
式(I)または(I’)で表される化合物およびこれらのN−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態のいくつかはキラリティーを持つ中心を1個以上含有する可能性があることで立体化学的異性体形態で存在する可能性があることは理解されるであろう。
【0058】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学的異性体形態」は、式(I)または(I’)で表される化合物およびこれらのN−オキサイド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的機能を有する誘導体が持ち得る可能性のある立体化学的異性体形態の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよびエナンチオマーを含有するばかりでなく式(I)または(I’)の個々の異性体形態の各々およびこれらのN−オキサイド、塩、溶媒和物または第四級アミンを含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は10%未満、好適には5%未満、特に2%未満、最も好適には1%未満である。立体中心(stereogenic center)は特にR形態もしくはS形態を持つ可能性があり、二価の環状(部分)飽和基が有する置換基はシス形態またはトランス形態のいずれかを持ち得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にE立体化学またはZ立体化学を持つ可能性がある。式(I)または(I’)で表される化合物の立体化学的異性体形態は明らかに本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【0059】
本化合物のN−オキサイド形態は、これに1個もしくは数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるN−オキサイドになっている式(I)で表される化合物を包含させることを意味する。
【0060】
式(I)または(I’)で表される化合物のいくつかはまた互変異性体形態(例えばケト−エノール互変異性)としても存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
【0061】
用語「式(I)で表される化合物」または「式(I)または(I’)で表される化合物」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、これにまたそれらのN−オキサイド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体形態も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式(I)または(I’)で表される化合物である。
【0062】
個々の化合物は本明細書の上に定義した如き式(I)または(I’)で表される化合物であるが、但し前記化合物の原子質量が多くて1000u、特に多くて800u、更に特に多くて700uであることを条件とする[uは単一原子質量単位(unified atomic mass)を表し、これは1.66x10−27kgに等しい]。
【0063】
個々の化合物は、また、本明細書の上に定義した如き式(I)または(I’)で表される化合物であるが、但しR3が水素の時にはXが−C(=O)−NR1−でも−C(=S)−NR1−でもないことを条件とし、かつXが直接結合でありそしてR2が水素の時にはR3がR7−C(=O)−[R7はアミノまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノを表す]以外であることを条件とし、かつXが直接結合でありそしてR2が水素の時にはR21が複素環以外であることを条件とし、かつR3が水素の時にはR2が複素環式以外であることを条件とする。
【0064】
特に興味の持たれる化合物は、
環Aがピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
R1が水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されているC1−6アルキル;場合によりC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
Xが−NR1−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−C(=S)−;−O−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C1−6アルキル−;−C(=O)−O−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−;−C(=O)−C1−6アルキル−O−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C(=O)−;−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−;−C(=S)−NR1−;−NR1−C(=S)−;−NR1−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−;−C1−6アルキル−C(=O)−NR1−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−NR1−;−C1−6アルキル−O−C(=O)−NR1−;−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−O−;−NR1−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル−;−C2−6アルケニル−;−C2−6アルキニル−;−O−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−O−;−NR1−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル−;−O−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−O−;−NR1−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル−;−O−C1−6アルキ−O−;−O−C2−6アルケニル−O−;−O−C2−6アルキニル−O−;−CHOH−;−S−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−S(=O)−NR1−;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−S−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−S−;−S−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−S−;−S−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−S−;−O−C1−6アルキル−S(=O)2−または直接結合であり、
Zが直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイル、C2−6アルキンジイル;−O−;−O−C1−6アルキル−;−S−;−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−;−C(=S)−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−;−NR1−C(=O)−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1C(=O)−O−;−NR1−C(=S)−;−S(=O)−NR1;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−NR1−(C=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−であり、
R2が水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、R20であり、ここで、R2を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3が水素;ヒドロキシ;ハロ;C1−6アルキル;シアノ、ヒドロキシまたは−C(=O)R7で置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;ポリハロC1−6アルキルチオ;R21;R21−C1−6アルキル;R21−O−;R21−S−;R21−C(=O)−;R21−S(=O)p−;R7−S(=O)p−;R7−S(=O)p−NH−;R21−S(=O)p−NH−;R7−C(=O)−;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;R7−C(=O)−NH−;R21−C(=O)−NH−;−C(=NH)R7;−C(=NH)R21であり、
R4が単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環または単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、前記複素環は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6が各々独立して水素、R8、−Y1−NR9−Y2−NR10R11、−Y1−NR9−Y1−R8、−Y1−NR9R10であり、
R7がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノまたはポリハロC1−6アルキルであり、
R8がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R8を表す前記基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R9、R10およびR11が各々独立して水素またはR8であり、
R12、R13およびR14が各々独立して水素;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R15R16N−S(=O)−;R15R16N−S(=O)2−;R17R18N−Y1−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−;オキソであり、
R15がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R15を表す前記置換基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R16、R17、R18およびR19が各々独立して水素またはR15であり、
R20が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
R21が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、R21を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
Y1aが−Y3−S(=O)−Y4−;−Y3−S(=O)2−Y4−;−Y3−C(=O)−Y4−;−Y3−C(=S)−Y4−;−Y3−O−Y4−;−Y3−S−Y4−;−Y3−O−C(=O)−Y4−または−Y3−C(=O)−O−Y4−であり、
Y1またはY2が各々独立して直接結合、−Y3−S(=O)−Y4−;−Y3−S(=O)2−Y4−;−Y3−C(=O)−Y4−;−Y3−C(=S)−Y4−;−Y3−O−Y4−;−Y3−S−Y4−;−Y3−O−C(=O)−Y4−または−Y3−C(=O)−O−Y4−であり、
Y3またはY4が各々独立して直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルであり、
nが1または2であり、
mが1または2であり、
pが1または2であり、
rが1から5であり、
sが1から3であり、
アリールがフェニル、または各々が独立してハロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルオキシから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルであるが、
但し、−X−R2および/またはR3が水素以外であることを条件とし、かつ
【0065】
【化9】
【0066】
が
【0067】
【化10】
【0068】
を表す時、
R1が水素またはメチルであり、sが2であり、R3がメトキシでありそして−X−R2がメトキシの時には−Zが直接結合でもNHでもなく、
R1が水素またはメチルであり、sが1であり、R3が3−クロロもしくは4−メトキシでありそして−X−R2が水素の時には−Z−R4が3−ピリジルでも4−ピリジルでも4−ピリジルのN−オキサイドでもなく、
R1が水素の時には−Z−R4が
【0069】
【化11】
【0070】
以外であり、
R1が水素でありそして−Z−R4が3−ピリジルまたは置換されている4−ピリジルの時には−R3および−X−R2が水素以外であることを条件とし、かつ
【0071】
【化12】
【0072】
が
【0073】
【化13】
【0074】
を表す場合には−R4が場合によりメチルで置換されていてもよいピリジル、ピリジルのN−オキサイド、1−メチル−ピリジニウム、場合により1または2個のメチルで置換されていてもよいチエニル、場合により1または2個のメチル基で置換されていてもよいフラニル、ベンゾフラニル、キノリニル、インドリル、場合によりメチルで置換されていてもよいピロリル、ピリミジニル、フェノチアジニル以外であることを条件とする、
本明細書の上に定義した如き式(I)または(I’)で表される化合物、これらのN−オキサイド、薬学的受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態であるが、但し下記の化合物
【0075】
【化14】
【0076】
は含まれないことを条件とする。
【0077】
更に興味の持たれる化合物は、
環Aがピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、
R1が水素であり、
Xが直接結合、−O−または−O−C1−6アルキル−であり、
Zが直接結合、−NR1−、−NR1−C1−6アルキル−または−C(=O)−であり、
R2が水素またはR20であり、
R3が水素、ハロ、C1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキルまたはシアノであり、
R4が単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環または単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、前記複素環は各々が場合により可能ならば各々が独立してR15、R15−O−、R15−C(=O)−またはハロから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R15がC1−6アルキル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環で置換されているC1−6アルキルであり、
R20が単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環であり、
sが1から3であるが、
但し、−X−R2および/またはR3が水素以外であることを条件とし、かつ
【0078】
【化15】
【0079】
が
【0080】
【化16】
【0081】
を表す時、
sが1であり、R3が3−クロロでありそして−X−R2が水素の時には−Z−R4が3−ピリジルでも4−ピリジルでも4−ピリジルのN−オキサイドでもなく、
−Z−R4が
【0082】
【化17】
【0083】
以外であり、
−Z−R4が3−ピリジルまたは置換されている4−ピリジルの時には−R3および−X−R2が水素以外であることを条件とし、かつ
【0084】
【化18】
【0085】
が
【0086】
【化19】
【0087】
を表す場合には−R4が場合によりメチルで置換されていてもよいピリジル、ピリジルのN−オキサイド、1−メチル−ピリジニウム、場合により1または2個のメチル基で置換されていてもよいチエニル、場合により1または2個のメチル基で置換されていてもよいフラニル、ベンゾフラニル、キノリニル、インドリル、場合によりメチルで置換されていてもよいピロリル、ピリミジニル、フェノチアジニル以外であることを条件とする、
本明細書の上で定義した如き式(I)または(I’)で表される化合物、これらのN−オキサイド、薬学的受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である。
【0088】
また、興味の持たれる化合物は、この化合物が
a)
【0089】
【化20】
【0090】
[ここで、
Xは−O−であり、R2はC1−10アルキル、C2−10アルケニルまたはC2−10アルキニルであり、ここで、R2を表す前記基は場合により置換されていてもよく、R3aはC1−6アルキルオキシであり、R3bは水素、ハロ、場合により置換されていてもよいC1−10アルキル、場合により置換されていてもよいC2−10アルケニル、場合により置換されていてもよいC2−10アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル−C(=O)−NH−、C1−6アルキルオキシ、ポリハロC1−6アルキルオキシ、C1−6アルキルチオ、ポリハロC1−6アルキルチオ、アリールオキシであり、R1は水素またはC1−6アルキルでありそしてZ−R4は本明細書の上で定義した通りである]、
b)
【0091】
【化21】
【0092】
[ここで、
ZはC1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイル、−C(=O)−または−C(=S)−であり、環Aは本明細書の上で定義した通りであり、R4は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環または単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、R4を表す前記基は場合により置換されていてもよく、R1は水素;アリール;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されているC1−6アルキル;場合によりC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、Xは直接結合またはC1−6アルキルであり、R2、R3およびsは本明細書の上で定義した通りである]、
c)
【0093】
【化22】
【0094】
[ここで、
Xは直接結合、−O−、−S−、−C(=O)−NH、−C(=O)−O−であり、R2は水素、CF3、C1−4アルキルであり、R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、CF3、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシル、C1−4アルキルカルボニルであり、R1は水素またはC1−4アルキルであり、R4、R3およびsは本明細書の上で定義した通りである]、
d)
【0095】
【化23】
【0096】
[ここで、
R4−Zがインドリル−C1−10アルキルを表すか或はZが直接結合、−C1−6アルキル−、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−O−C1−4アルキル−、−NR1−C1−4アルキル−、−S−C1−4アルキル−であり、そしてR4はピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルであり、R4を表す前記基は場合により置換されていてもよく、R1は水素、アリール、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシカルボニルであり、X−R2は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、シアノC1−6アルキルであり、R3aはハロ、C1−6アルキル、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、またはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されているC1−6アルキルであり、R3bはヒドロキシ、ハロ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシであり、sは0、1または2である]、
e)
【0097】
【化24】
【0098】
[ここで、
R4は2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−メチル−3−ピリジル、4−メチル−3−ピリジル、2−フリル、5−メチル−2−フリル、2,5−ジメチル−3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、5−メチル−2−チエニル、2−フェノチアジニル、4−ピラジニル、2−ベンゾフリル、N−オキシド−2−ピリジル、N−オキシド−3−ピリジル、N−オキシド−4−ピリジル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−ピロール−2−イル、4−キノリニル、1−メチル−ピリジニウム−4−イルヨージドであり、R1は水素またはC1−3アルキルであり、X−R2、R3およびsは本明細書の上で定義した通りである]、
f)
【0099】
【化25】
【0100】
[ここで、
R4はN−メチルピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、4−フェニル−ピペラジン−1−イル(ここで、フェニルは場合によりC1−3アルキルもしくはC1−3アルキルオキシもしくはハロもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよい)、1H−イミダゾール−1−イルC1−3アルキル、1H−イミダゾール−1−イルC1−3アルキルオキシ、1H−イミダゾール−1−イルC1−3アルキルチオ、モルホリニルC1−3アルキル、モルホリニルC1−3アルキルオキシ、モルホリニルC1−3アルキルチオであり、Xは直接結合であり、R2は水素、C1−3アルキル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−メチル−3−ピリジル、4−メチル−3−ピリジル、2−フリル、5−メチル−2−フリル、2,5−ジメチル−3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、5−メチル−2−チエニル、2−フェノチアジニル、4−ピラジニル、2−ベンゾフリル、N−オキシド−2−ピリジル、N−オキシド−3−ピリジル、N−オキシド−4−ピリジル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−ピロール−2−イル、4−キノリニル、1−メチル−ピリジニウム−4−イルヨージドであり、R3は水素、C1−3アルキル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−メチル−3−ピリジル、4−メチル−3−ピリジル、2−フリル、5−メチル−2−フリル、2,5−ジメチル−3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、5−メチル−2−チエニル、2−フェノチアジニル、4−ピラジニル、2−ベンゾフリル、N−オキシド−2−ピリジル、N−オキシド−3−ピリジル、N−オキシド−4−ピリジル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−ピロール−2−イル、4−キノリニル、1−メチル−ピリジニウム−4−イルヨージドであり、sは本明細書の上で定義した通りである]、
g)
【0101】
【化26】
【0102】
[ここで、
R4は、場合により置換されていてもよい原子数が3から7の単環状、二環状もしくは三環状飽和複素環で置換されているピリジルであり、そしてX、R2、R3およびsは本明細書の上で定義した通りである]、
h)
【0103】
【化27】
【0104】
[ここで、
R4は、3位が置換されている4−ピリジルであり、R3aは水素、ハロ、C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルであり、R3bは、この上にR3で定義した通りである]、
i)
【0105】
【化28】
【0106】
[ここで、
R4は、3位が置換されている4−ピリジルであり、R3aは水素、ハロ、C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルキルであり、X−R2は、この上で定義した通りである]、
j)
【0107】
【化29】
【0108】
[ここで、
R3aはハロ、シアノ、C1−4アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキルオキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキル−S(=O)−、C1−4アルキル−S(=O)2−、C1−4アルキル、ポリハロC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ(C1−4アルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル、ポリハロC1−4アルキルチオであり、R3bは水素、ハロ、シアノ、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、ポリハロC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシカルボニル、C1−4アルキルカルボニルであり、R3cは水素、ハロまたはC1−4アルキルであり、R4は2−フラニル、2−チエニルまたは3−チエニルである]、
k)
【0109】
【化30】
【0110】
[ここで、
R4はピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはイミダゾリルであり、ここで、前記環は各々が場合によりハロ、シアノ、アミノカルボニル、−C(=O)−O−R4’、−C(=O)−R4’、−S(=O)2−NR4’R4”、NR4’R4”、−O−R4’、または場合によりフルオロで置換されていてもよいC1−6アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、R4’およびR4”は、各々独立して、水素、または場合によりモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキルを表し、R1、R3およびsは本明細書の上で定義した通りである]、
l)
【0111】
【化31】
【0112】
[ここで、
R4は2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−メチル−3−ピリジル、6−メチル−3−ピリジル、2−フラニル、5−メチル−2−フラニル、2,5−ジメチル−3−フラニル、2−チエニル、3−チエニル、5−メチル−2−チエニル、2−フェノチアジニル、2−ピラジニル、2−ベンゾフラニル、2−ピリジル−N−オキサイド、3−ピリジル−N−オキサイド、4−ピリジル−N−オキサイド、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イル、1−メチル−1H−ピロール−2−イル、4−キノリニル、4−ピリジルメチルヨージド、ジメチルアミノフェニルであり、R1は水素またはC1−3アルキルであり、sは1から3であり、X、R2およびR3は本明細書の上で定義した通りである]、
m)
【0113】
【化32】
【0114】
[ここで、
R4は4−ピラジニル、1−メチル−1H−ピロリル、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジル、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいピリジルのN−オキサイド、Xは、−O−、−NR1−C(=O)−O−、−NR1−C(=O)−、−NR1−C(=S)−、−NR1−C(=O)−NR1−、−NR1−C(=S)−NR1−または直接結合であり、R2は、フルオロで置換されているC1−10アルキル、場合により置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル、場合により置換されていてもよいフェニルC1−6アルキル、炭素原子数が3から10の単環状、二環状もしくは三環状飽和炭素環、炭素数が3から10の単環状、二環状もしくは三環状部分飽和炭素環、炭素原子数が3から10の単環状、二環状もしくは三環状飽和炭素環でか或は炭素数が3から10の単環状、二環状もしくは三環状部分飽和炭素環で置換されているC1−6アルキル、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1から3個含有する5員もしくは6員の複素環(この5員もしくは6員の複素環にベンゼン基が1または2個融合していてもよい)、O、NまたはSから選択されるヘテロ原子を1から3個含有する5員もしくは6員の複素環(この5員もしくは6員の複素環にベンゼン基が1または2個融合していてもよい)で置換されているC1−6アルキルであり、R3はニトロ、R7−C(=O)−NH−、R21−C(=O)−NH−であり、sは本明細書の上で定義した通りである]、
以外であることを条件として、本明細書の上で定義した如き式(I)もしくは(I’)で表される化合物である。
【0115】
好適なさらなる化合物は、下記の制限:
a)Xが直接結合でありそしてR2が水素であること、
b)R2およびR3が水素以外であること、
c)R3が水素であること、
d)Zが直接結合であること、
の中の1つが当てはまる式(I)もしくは(I’)で表される化合物である。
【0116】
また、好適な化合物は、環Aがピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニル、特にピリミジニルまたはピリダジニルである式(I)もしくは(I’)で表される化合物である。
【0117】
他の好適な化合物は、
環Aがピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニル、特にピリミジニルまたはピリダジニルであり、
R1が水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されているC1−6アルキル;場合によりC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
Xが−NR1−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−C(=S)−;−O−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C1−6アルキル−;−C(=O)−O−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−;−C(=O)−C1−6アルキル−O−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C(=O)−;−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−;−C(=S)−NR1−;−NR1−C(=S)−;−NR1−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−;−C1−6アルキル−C(=O)−NR1−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−NR1−;−C1−6アルキル−O−C(=O)−NR1−;−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−O−;−NR1−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル−;−C2−6アルケニル−;−C2−6アルキニル−;−O−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−O−;−NR1−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル−;−O−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−O−;−NR1−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル−;−O−C1−6アルキ−O−;−O−C2−6アルケニル−O−;−O−C2−6アルキニル−O−;−CHOH−;−S−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−S(=O)−NR1−;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−S−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−S−;−S−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−S−;−S−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−S−;−O−C1−6アルキル−S(=O)2−または直接結合であり、
Zが直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイル、C2−6アルキンジイル;−O−;−O−C1−6アルキル−;−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−;−C(=S)−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−;−NR1−C(=O)−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1C(=O)−O−;−NR1−C(=S)−;−S(=O)−NR1;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−NR1−(C=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−であり、
R2が水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、R20であり、ここで、R2を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5aR6aN−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3が水素;ヒドロキシ;ハロ;C1−6アルキル;シアノ、ヒドロキシまたは−C(=O)R7で置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルキニル;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルチオ;R21;R21−C1−6アルキル;R21−O−;R21−S−;R21−C(=O)−;R21−S(=O)p−;R7−S(=O)p−;R7−S(=O)p−NH−;R21−S(=O)p−NH−;R7−C(=O)−;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;R7−C(=O)−NH−;R21−C(=O)−NH−;−C(=NH)R7;−C(=NH)R21であり、
R4がテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、モルホリニル、ジオキソラニルまたはジオキサニルであり、ここで、前記複素環は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6が各々独立して水素、R8、−Y1−NR9−Y2−NR10R11、−Y1−NR9−Y1−R8、−Y1−NR9R10であり、
R5aおよびR6aが各々独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、ここで、R5aおよびR6aを表す前記基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5とR6がこれらが結合している窒素と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R7がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノまたはポリハロC1−6アルキルであり、
R8がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R8を表す前記基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R9、R10およびR11が各々独立して水素またはR8であるか、或は
R9、R10およびR11の中のいずれか2つが一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R12、R13およびR14が各々独立して水素;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R15R16N−S(=O)−;R15R16N−S(=O)2−;R17R18N−Y1−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−;オキソであるか、或は
R12、R13およびR14の中のいずれか2つが一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和炭素もしくは複素環または4から8員の単環状芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよいか、或は
R12、R13およびR14の中のいずれか2つが一緒になって−O−(CH2)r−O−であってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって4から8員の単環状飽和、部分飽和もしくは芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよく、
R15がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R15を表す前記置換基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記炭素環もしくは複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R16、R17、R18およびR19が各々独立して水素またはR15であるか、或は
R17とR18またはR15とR19が一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は
R17とR18がR16と一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R20が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
R21が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、R21を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
Y1aが−Y3−S(=O)−Y4−;−Y3−S(=O)2−Y4−;−Y3−C(=O)−Y4−;−Y3−C(=S)−Y4−;−Y3−O−Y4−;−Y3−S−Y4−;−Y3−O−C(=O)−Y4−または−Y3−C(=O)−O−Y4−であり、
Y1またはY2が各々独立して直接結合、−Y3−S(=O)−Y4−;−Y3−S(=O)2−Y4−;−Y3−C(=O)−Y4−;−Y3−C(=S)−Y4−;−Y3−O−Y4−;−Y3−S−Y4−;−Y3−O−C(=O)−Y4−または−Y3−C(=O)−O−Y4−であり、
Y3またはY4が各々独立して直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルであり、
nが1または2であり、
mが1または2であり、
pが1または2であり、
rが1から5であり、
sが1から3であり、
アリールがフェニル、または各々が独立してハロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルオキシから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルであるが、
但し、−X−R2および/またはR3が水素以外であることを条件とし、かつ
環Aがピリミジニルを表す時にはR4が場合により置換されていてもよいピリジル以外であることを条件とする、
式(I)または(I’)で表される化合物である。
【0118】
他の更に好適な化合物は、
環Aがピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニル、特にピリミジニルまたはピリダジニルであり、
R1が水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されているC1−6アルキル;場合によりC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
Xが−NR1−;−O−;−C(=O)−;−O−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C1−6アルキル−;−C(=O)−O−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−;−C(=O)−C1−6アルキル−O−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−O−;−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−;−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−O−;−NR1−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−NR1−;−C2−6アルケニル−;−C2−6アルキニル−;−O−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−O−;−NR1−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−NR1−;−O−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−O−;−NR1−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−NR1−;−O−C1−6アルキ−O−;−O−C2−6アルケニル−O−;−O−C2−6アルキニル−O−;−CHOH−;−S−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−S(=O)−NR1−;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−S−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−S−;−S−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−S−;−S−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−S−または直接結合であり、
Zが直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイル、C2−6アルキンジイル;−O−;−O−C1−6アルキル−;−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−;−NR1−C(=O)−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1C(=O)−O−;−S(=O)−NR1;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;であり、
R2が水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、R20であり、ここで、R2を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5aR6aN−C(=O)−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=O)−NH−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3が水素;ヒドロキシ;ハロ;C1−6アルキル;シアノ、ヒドロキシまたは−C(=O)R7で置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルキニル;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルチオ;R21;R21−C1−6アルキル;R21−O−;R21−S−;R21−C(=O)−;R21−S(=O)p−;R7−S(=O)p−;R7−C(=O)−;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;R7−C(=O)−NH−;R21−C(=O)−NH−;−C(=NH)R7;−C(=NH)R21であり、
R4がテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、モルホリニル、ジオキソラニルまたはジオキサニルであり、ここで、前記複素環は各々が場合により可能ならば各々が独立して=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5aR6aN−C(=O)−;R5R6N−S(=O)n−;R15−C(=O)−NH−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6が各々独立して水素またはR8であり、
R5aおよびR6aが各々独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、ここで、R5aおよびR6aを表す前記基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R7がC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノまたはポリハロC1−6アルキルであり、
R8がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R8を表す前記基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R12、R13およびR14が各々独立して水素;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R15R16N−S(=O)−;R15R16N−S(=O)2−であり、
R15がC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R15を表す前記置換基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R16が水素またはR15であり、
R20が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
R21が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、R21を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
nが1または2であり、
mが1または2であり、
pが1または2であり、
sが1から3であり、
アリールがフェニル、または各々が独立してハロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルオキシから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルであるが、
但し、−X−R2および/またはR3が水素以外であることを条件とし、かつ
環Aがピリミジニルを表す時にはR4が場合により置換されていてもよいピリジル以外であることを条件とする、
式(I)または(I’)で表される化合物である。
【0119】
更に、この化合物が下記の式:
【0120】
【化33】
【0121】
の中の1つに属する化合物である式(I)または(I’)で表される化合物が好適である。
【0122】
また、下記の制限の中の1つまたは可能ならば2つ以上、好適には全部が当てはまる式(a−1)で表される化合物も好適である:
(a)sが1であり、そして前記R3置換基がNR1リンカー(linker)に対してパラ位に位置し、
(b)sが1であり、そして前記R3置換基がNR1リンカーのパラ位に位置しそしてこれがC1−6アルキルオキシでもポリハロC1−6アルキルオキシでもなく、
(c)Xが直接結合でもC1−6アルキルでもなく、
(d)ZがS以外であり、
(e)X−R2がヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、シアノC1−6アルキル、アミノカルボニル以外であり、
(f)R4が窒素原子を少なくとも2個有する場合により置換されていてもよい5員の複素環であり、
(g)R2が水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル以外であり、そしてXがO、S、C(=O)、S(=O)、S(=O)2、−NH−S(=O)、−NH−S(=O)2、−NH−C(=O)以外であり、
(h)R2が水素以外である。
【0123】
また、下記の制限の中の1つ以上、好適には全部が当てはまる式(a−2)で表される化合物も好適である:
(a)Xが直接結合でもC1−6アルキルでもなく、
(b)R2が水素でもトリフルオロメチルでもC1−4アルキルでもなく、
(c)X−R2がヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、シアノC1−6アルキル、アミノカルボニル以外であり、
(d)R4が場合により置換されていてもよい5員の複素環である。
【0124】
更に興味の持たれる化合物は、R4が場合により置換されていてもよい5員の複素環、特に場合により置換されていてもよいイミダゾリルまたは場合により置換されていてもよいトリアゾリルでありそして/またはZが直接結合である式(I)、(I’)、(a−1)または(a−2)で表される化合物である。
【0125】
式(I)または(I’)で表される特に好適な化合物を下記から選択する:
N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N4−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
4−[[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ピリミジニル]アミノ]−2−(フェニルメトキシ)−ベンゾニトリル;
4−[[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ピリミジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
【0126】
式(I)または(I’)で表される他の好適な化合物を下記から選択する:
N2−(6−モルホリニル−4−イル−ピリジン−3−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(1H−インダゾール−6−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−ベンゾチアゾール−6−イル−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(1H−インドール−5−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−キノリン−6−イル−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
4−[4−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル;
4−[4−[(キノリン−3−メチル)−アミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル;
4−[4−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル;
4−[4−[(チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル;
これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
【0127】
式(I)で表される化合物の調製は、式(II)で表される中間体と式(III)で表される中間体[ここで、W1は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロ、ブロモなどを表す]を適切な溶媒、例えばNN−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの存在下および場合により適切な酸、例えば塩酸などの存在下で反応させることで実施可能である。
【0128】
【化34】
【0129】
別法として、前記反応をまた適切な溶媒、例えばトルエンなど、適切な触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)など、適切な配位子、例えば2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなど、および適切な塩基、例えばナトリウムt−ブトキサドなどの存在下で実施することも可能である。
【0130】
式(I)で表される化合物の調製は、また、式(IV)で表される中間体[ここで、W2は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表す]と式(V)で表される中間体を適切な溶媒、例えばトルエンなど、適切な触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)など、適切な配位子、例えば2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルなど、および適切な塩基、例えばナトリウムt−ブトキサドなどの存在下で反応させることでも実施可能である。
【0131】
【化35】
【0132】
式(I)で表される化合物の調製は、また、式(VI)で表される中間体[ここで、W3は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表す]と式(VII)で表される中間体を適切な溶媒、例えば1,4−ジオキサンまたはアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなど、または水などの存在下、場合により適切な酸、例えば塩酸など、または適切な塩基、例えばN,N−ジイソプロピルエタンアミンなどの存在下で反応させることでも実施可能である。
【0133】
【化36】
【0134】
ZがC(=O)である式(I)で表される化合物[この化合物は式(I−a)で表される]の調製は、式(VIII)で表される中間体[ここで、W4は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなど、またはアルコラート、例えばメタノラート、エタノラートなどを表す]と式(IX)で表される中間体を適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【0135】
【化37】
【0136】
Zが接結合である式(I)で表される化合物[この化合物は式(I−b)で表される]の調製は、式(VI)で表される中間体と式(X)で表される中間体を適切な触媒、例えばパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)など、適切な塩基、例えば炭酸ジナトリウムなど、および適切な溶媒、例えばアセトニトリルおよび水などの存在下で反応させることで実施可能である。
【0137】
【化38】
【0138】
Zが直接結合でありそしてR4が5−テトラゾリルを表す式(I)で表される化合物[この化合物は式(I−c)で表される]の調製は、式(XI)で表される中間体とアジ化ナトリウムを適切な塩、例えばN,N−ジエチルエタンアミンの塩酸塩などおよび適切な溶媒、例えば1−メチル−2−ピロリジノンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【0139】
【化39】
【0140】
Zが直接結合でありそして環Aがピリミジニルであることに加えてNR1リンカーが2位に位置する式(I)で表される化合物[この化合物は式(I−d)で表される]の調製は、式(XX)で表される中間体と式(XXI)で表される中間体を適切な溶媒、例えばN,N−ジメチルアセトアミドなどおよび適切な塩基、例えばナトリウムエタノラートなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【0141】
【化40】
【0142】
この上に示した反応において、式(I−d)で表される化合物のR4がアミノまたはアミノカルボニルで置換されている複素環を表す場合、式(XXI)で表される中間体のR4は−N=CH−N(CH3)2または−C(=O)−N=CH−N(CH3)2で置換されている複素環を表し得る。
【0143】
前記および下記の調製では、反応生成物を反応媒体から単離することができ、そして必要ならば、本技術分野で一般に公知の方法論、例えば抽出、結晶化、蒸留、すり潰しおよびクロマトグラフィーなどに従って更に精製してもよい。
【0144】
式(I)で表される化合物の調製は、更に、式(I)で表される化合物を本技術分野で公知の基変換反応(group transformation reactions)に従って互いに変化させることでも実施可能である。
【0145】
式(I)で表される化合物から相当するN−オキサイド形態への変換は、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をN−オキサイド形態に変化させることで実施可能である。前記N−オキサイド化反応は、一般に、式(I)で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸(benzenecarboperoxoic acid)またはハロ置換安息香酸、例えば3−クロロ過安息香酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばt−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば2−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【0146】
R3がハロであるか或はR2がハロで置換されている式(I)で表される化合物を適切なシアノ導入剤(cyano−introducing agent)、例えばシアン化ナトリウムまたはCuCNなどと場合により適切な触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばN,N−ジメチルアセトアミドまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで、R3がシアノであるか或はR2がシアノで置換されている式(I)で表される化合物に変化させることができる。更に、R3がシアノであるか或はR2がシアノで置換されている式(I)で表される化合物をHCOOHと適切な酸、例えば塩酸などの存在下で反応させることで、R3がアミノカルボニルであるか或はR2がアミノカルボニルで置換されている式(I)で表される化合物に変化させることができる。更にまた、R3がシアノであるか或はR2がシアノで置換されている式(I)で表される化合物をアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムおよびN,N−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させることで、R3がテトラゾリルであるか或はR2がテトラゾリルで置換されている式(I)で表される化合物に変化させることも可能である。
【0147】
また、R2がハロで置換されている式(I)で表される化合物を硫化ナトリウムと適切な溶媒、例えば1,4−ジオキサンなどの存在下で反応させることで、R2がメルカプトで置換されている式(I)で表される化合物に変化させることも可能である。
【0148】
また、R2がハロで置換されている式(I)で表される化合物を式:アルカリ金属+−S−C1−6アルキル、例えばNa+−S−C1−6アルキルで表される反応体と適切な溶媒、例えばジメチルスルホキサイドなどの存在下で反応させることで、R2がC1−6アルキルチオで置換されている式(I)で表される化合物に変化させることも可能である。更に、後者の化合物を適切な酸化剤、例えば過酸化物、例えば3−クロロ過安息香酸などと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで、R2がC1−6アルキル−S(=O)で置換されている式(I)で表される化合物に変化させることも可能である。
【0149】
また、R3がハロであるか或はR2がハロで置換されている式(I)で表される化合物をアルコラート塩、例えばLiOC1−6アルキルなどと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることで、R3がC1−6アルキルオキシであるか或はR2がC1−6アルキルオキシで置換されている式(I)で表される化合物に変化させることも可能である。
【0150】
また、R3がハロであるか或はR2がハロで置換されている式(I)で表される化合物を適切なカルボン酸塩、例えば酢酸ナトリウムなどと反応に不活性な適切な溶媒、例えばジメチルスルホキサイドなど中で反応させた後に得た反応生成物を適切な塩基、例えばピリジンなどおよび塩化アセチルで処理することで、R3がヒドロキシであるか或はR2がヒドロキシで置換されている式(I)で表される化合物に変化させることも可能である。
【0151】
また、R3がハロであるか或はR2がハロで置換されている式(I)で表される化合物をH−Lと適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ジカリウム、水素化ナトリウムなどの存在下、適切な溶媒、例えば1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで、R3が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であるか或はR2が単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換(前記置換基は−Lで表される)されている式(I)で表される化合物に変化させることも可能である。
【0152】
R3がクロロであるか或はR2がクロロで置換されている式(I)で表される化合物を適切なフッ化物塩、例えばフッ化カリウムなどと適切な溶媒、例えばスルホランなどの存在下で反応させることで、R3がフルオロであるか或はR2がフルオロで置換されている式(I)で表される化合物に変化させることができる。
【0153】
X−R2が水素でありそしてNR1リンカーに対してメタ位に位置するR3置換基がハロである式(I)で表される化合物をH−X−R2と適切な溶媒、例えばN,N−ジメチルアセトアミドまたはN,N−ジメチルホルムアミドなどの存在下、場合により適切な塩基、例えばN,N−ジイソプロピルエタンアミンなどの存在下で反応させることで、前記R3置換基がX−R2(ここで、R2が水素の時にはXが直接結合以外である)に置き換わっている式(I)で表される化合物に変化させることができる。
【0154】
R2がC1−4アルキルオキシC1−6アルキルで置換されている式(I)で表される化合物のエーテルに脱アルキルを適切な脱アルキル化剤、例えばトリブロモボランなどおよび適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で受けさせることで、それをR2がヒドロキシC1−6アルキルで置換されている式(I)で表される化合物に変化させることができる。
【0155】
R3またはX−R2がC1−6アルキルオキシカルボニルであるか或はR2がC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されている式(I)で表される化合物を適切な作用剤、例えばアンモニア、NH2(C1−6アルキル)、AlCH3[N(C1−6アルキル)2]Clなどと場合により適切な酸、例えば塩酸などの存在下および適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなど、テトラヒドロフラン、N,N−ジイソプロピルエタンなどの存在下で反応させることで、R3またはX−R2がアミノカルボニルであるか或はR2がアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルで置換されている式(I)で表される化合物に変化させることができる。
【0156】
R3が水素であるか或はR2が置換されていない式(I)で表される化合物を適切なハロゲン化剤、例えばBr2またはビス[テトラフルオロホウ酸]1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタンなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、クロロホルムなどの存在下、場合により適切な塩基、例えばN,N−ジエチルエタンアミンなどの存在下で反応させることで、R3がハロであるか或はR2がハロで置換されている化合物に変化させることができる。
【0157】
R3またはX−R2がC1−6アルキルオキシカルボニルであるか或はR2がC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されている式(I)で表される化合物を適切な還元剤、例えばLiAlH4などと反応させることで、R3またはX−R2がヒドロキシメチルであるか或はR2がヒドロキシメチルで置換されている式(I)で表される化合物に変化させることができる。
【0158】
−X−R2が−O−CH2−(場合により置換されていてもよい)フェニルである式(I)で表される化合物を適切な還元剤、例えばH2などと適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなど、またはN,N−ジメチルアセトアミドなどの存在下で反応させることで、−X−R2がOHを表す式(I)で表される化合物に変化させることができる。
【0159】
−X−R2がOHを表す式(I)で表される化合物をW1−X1−R2(ここで、W1は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表し、そして−O−X1は、O原子を通してフェニル環に結合しているXの定義の中に入るリンカーを表す)(前記定義において、X1は、O原子を含まないリンカーの一部を表す)と適切な塩基、例えば炭酸ジカリウムなどおよび適切な溶媒、例えばN,N−ジメチルアセトアミドなどの存在下で反応させることで、−X−R2が−O−X1−R2を表す式(I)で表される化合物に変化させることができる。
【0160】
R3がニトロであるか或はR2がニトロで置換されている式(I)で表される化合物を適切な還元剤、例えばH2などと適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなどなどの存在下で反応させることで、R3がアミノであるか或はR2がアミノで置換されている式(I)で表される化合物に変化させることができる。
【0161】
R2がNH2で置換されている式(I)で表される化合物をW1−S(=O)2−NR5R6(ここで、W1は、適切な脱離基、例えばハロ原子、例えばクロロなどを表す)と適切な溶媒、例えばN,N−ジメチルアセトアミドなどおよび適切な塩基、例えばN,N−ジエチルエタンアミンなどの存在下で反応させることで、R2がNH−S(=O)2−NR5R6で置換されている式(I)で表される化合物に変化させることができる。
【0162】
本発明の式(I)で表される化合物の中の数種および中間体の中の数種は不斉炭素原子を含有し得る。本技術分野の公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロ(counter current distribution,liquid chromatography)などの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤(resolving agents)、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いて物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当するエナンチオマーに変化させることで、エナンチオマーを得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【0163】
式(I)で表される化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を包含する。
【0164】
そのような中間体および出発材料の中の数種は公知の化合物であり、商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順、例えばWO 99/50250、WO 00/27825またはEP 0,834,507に記述されている手順に従って調製可能である。
【0165】
R1が水素である式(II)で表される中間体[この中間体は式(II−a)で表される]の調製は、式(XII)で表される中間体に還元を適切な還元剤、例えばH2など、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【0166】
【化41】
【0167】
式(III)で表される中間体の調製は、式(XIII)で表される中間体[ここで、W1は、本明細書の上で定義した通りである]と式(XIV)で表される中間体を適切な溶媒、例えばアセトニトリルまたはジオキサンなどの存在下および場合により適切な塩基、例えばN,N−ジイソプロピルエタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【0168】
【化42】
【0169】
式(IV)で表される中間体の調製は、式(XV)で表される中間体[ここで、W2は、本明細書の上で定義した通りである]と式(XVI)で表される中間体[ここで、W2は、本明細書の上で定義した通りである]を反応させることで実施可能である。
【0170】
【化43】
【0171】
式(XVI)で表される中間体の調製は、式(XVII)で表される中間体と式(XVIII)で表される脱離基導入剤[ここで、W2は、脱離基を表し、そしてRは、脱離基導入剤の残りを表す]、例えばPOCl3などを反応させることで実施可能である。
【0172】
【化44】
【0173】
式(VI)で表される中間体の調製は、式(XIX)で表される中間体[ここで、W3は、本明細書の上で定義した通りである]と式(III)で表される中間体を適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどおよび適切な酸、例えば塩酸などの存在下で反応させることで実施可能である。
【0174】
【化45】
【0175】
式(VIII)で表される中間体[ここで、環Aは、NR1リンカーが2位に位置するピリミジニルであり、そしてW4は、アルコラート、即ちC1−6−O−を表す][この中間体は式(VIII−a)で表される]の調製は、式(XX)で表される中間体と式(XXII)で表される中間体を適切な溶媒、例えばN,N−ジメチルアセトアミドなどなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【0176】
【化46】
【0177】
式(XXII)で表される中間体の調製は、式(XXIII)で表される中間体と1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチル−メタンアミンを反応させることで実施可能である。
【0178】
【化47】
【0179】
式(XX)で表される中間体の調製は、式(V)で表される中間体とシアナミドを適切溶媒、例えばジグライムなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【0180】
【化48】
【0181】
式(XXI)で表される中間体の調製は、式(XXIV)で表される中間体と1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチル−メタンアミンを反応させることで実施可能である。
【0182】
【化49】
【0183】
前記式(I)または(I’)で表される化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK3)、特にグリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ(GSK3β)を阻害する。これらは選択的グリコーゲン合成酵素キナーゼ3阻害剤である。特定の阻害性化合物はこれらが有する特異性が理由で効力がより高くかつ毒性がより低いことを特徴とすることから、優れた治療剤である。
【0184】
GSK3の同義語はタウ蛋白質キナーゼ(TPKI)、FA(因子A)キナーゼ、キナーゼFAおよびATP−サイトレート脱離酵素キナーゼ(ACLK)である。
【0185】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK3)[これは2種類のアイソフォーム、即ちGSK3αおよびGSK3βとして存在する]はプロリンに向かう(proline−directed)セリン/トレオニンキナーゼであり、これは最初はグリコーゲン合成酵素を燐酸化する酵素として同定された。しかしながら、GSK3はインビトロで数多くの蛋白質、例えばグリコーゲン合成酵素、ホスファターゼ阻害剤I−2、cAMP依存蛋白質キナーゼのII型サブユニット、ホスファターゼ−1のGサブユニット、ATP−サイトレート脱離酵素、アセチル補酵素Aカルボキシラーゼ、ミエリン塩基性蛋白質、微小管関連蛋白質、ニューロフィラメント蛋白質、N−CAM細胞接着分子、神経成長因子受容体、c−Jun転写因子、JunD転写因子、c−Myb転写因子、c−Myc転写因子、L−Myc転写因子、腺腫結腸ポリポーシスコリ(polyposis coli)腫瘍抑制蛋白質、タウ蛋白質およびβ−カテニンなども燐酸化することが示された。
【0186】
この上に示した多様な蛋白質がGSK3による燐酸化を受け得ることは、GSK3が細胞内で起こる数多くの代謝および調節過程に関係していることを暗示している。
【0187】
従って、GSK3阻害剤は、GSK3の活性が介在する病気、例えば双極性障害(特に躁鬱病)、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、FTDP−17[パーキンソン病に関連した前頭側頭型痴呆(Fronto−temporal dementia)]、皮質底部の(cortico−basal)変性、進行性核上性麻痺、多発系(multiple system)萎縮症、ピック病、C型ニーマン−ピック病、痴呆プギリスチカ(Dementia Pugilistica)、もつれ(tangles)のみを伴う痴呆、もつれと組織内石灰沈着を伴う痴呆、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、グアムの振せん麻痺−痴呆複合、エイズ関連痴呆、脳炎後の振せん麻痺、もつれを伴うプリオン病(prion diseases)、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性(FLD)、好銀性粒子病、亜急性硬化性汎脳炎(SSPE)(中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症)、炎症性病、癌、皮膚科学的障害、例えば禿頭症など、ニューロン損傷、精神分裂症、痛み、特に神経障害痛の予防または治療で用いるに有用であり得る。GSK3阻害剤はまた精子の運動性の抑制でも使用可能であり、従って男性用避妊薬としても使用可能である。
【0188】
本発明の化合物は、特に、アルツハイマー病、糖尿病、特に2型糖尿病(非インシュリン依存糖尿病)の予防もしくは治療で用いるに有用である。
【0189】
アルツハイマー病における主要な神経病理学的出来事は、ニューロンの損失、アミロイド繊維の沈着および対螺旋状微細線維(paired helical filaments)(PHF)または神経原線維変化(NFT)である。もつれの生成は異常に燐酸化されたタウ蛋白質が蓄積する結果であると思われる。そのような異常な燐酸化によってニューロンの細胞骨格が不安定になることで軸索移送が低下し、機能が不足しそして最終的にニューロンの死滅がもたらされる。神経細線維もつれの密度がアルツハイマー病の持続性およびひどさと平行していることが示された。タウ燐酸化の度合を低くすることができれば神経を保護することができかつアルツハイマー病の予防または治療を行うことができるか或はこの病気の進行を遅らせることができる。本明細書の上に述べたように、GSK3はタウ蛋白質を燐酸化する。従って、GSK3の活性を抑制する化合物はアルツハイマー病の予防または治療で用いるに有用である。
【0190】
インシュリンは貯蔵多糖であるグリコーゲンの合成を調節する。グリコーゲン合成の律速段階は酵素であるグリコーゲン合成酵素による触媒作用を受ける。グリコーゲン合成酵素は燐酸化で阻害されかつインシュリンが前記酵素の燐酸化を正味低下させることでグリコーゲン合成を刺激すると考えられている。このように、グリコーゲン合成酵素を活性にするには、インシュリンがホスファターゼを活性にするか或はキナーゼを阻害するか或は両方を行う必要がある。
【0191】
グリコーゲン合成酵素はグリコーゲン合成酵素キナーゼ3の基質でありそしてインシュリンがグリコーゲン合成酵素の脱燐酸を助長することでGSK3を不活性にすると考えられている。
【0192】
GSK3がインシュリン誘発グリコーゲン合成で果たす役割に加えて、GSK3は、また、インシュリン耐性にもある役割を果たし得る。GSK3依存インシュリン受容体基質−1の燐酸化がインシュリン耐性に貢献していると考えられている。
【0193】
従って、GSK3を阻害すると、結果として、グリコーゲンの貯蔵が増加しそしてそれに付随して血液のグルコースが減少し、従って、インシュリンの低血糖効果を模擬し得る。GSK3の阻害は、インシュリン非依存性糖尿病および肥満に通常観察されるインシュリン耐性を管理する代替治療を与えるものである。従って、GSK3阻害剤は1型および2型糖尿病を治療する新規な様式を与え得る。
【0194】
また、GSK3阻害剤、特にGSK3β阻害剤は痛み、特に神経障害痛の予防または治療で用いるにも有用であることを示すことができる。ニューロン細胞は、軸索切断またはCCI後に細胞消滅経路を通して死滅しそして形態学的変化と知覚過敏および/または異痛の開始が相互に関係している。細胞消滅の誘発は、恐らくは、神経栄養因子の供給が減少したことが引き金で起こる、と言うのは、ニューロン損失の経過はニューロトロフィンの投与によって積極的に変化するからである。GSK、特にGSK3βは細胞消滅カスケードの抑制に関与していることが示されておりかつ栄養因子(trophic factor)を取り除くとGSK3βの細胞消滅経路が刺激される。
【0195】
前記を鑑み、GSK3β阻害剤は神経障害痛の兆候を軽減しかつそれが起こらないようにしさえする可能性がある。
【0196】
前記式(I)または(I’)で表される化合物、これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよびこれらの立体化学的異性体形態はGSK3阻害特性、特にGSK3β阻害特性を有することから、GSK3介在病、特にGSK3β介在病、例えば双極性障害(特に躁鬱病)、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、FTDP−17(パーキンソン病に関連した前頭側頭型痴呆)、皮質底部の変性、進行性核上性麻痺、多発系萎縮症、ピック病、C型ニーマン−ピック病、痴呆プギリスチカ、もつれのみを伴う痴呆、もつれと組織内石灰沈着を伴う痴呆、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、グアムの振せん麻痺−痴呆複合、エイズ関連痴呆、脳炎後の振せん麻痺、もつれを伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性(FLD)、好銀性粒子病、亜急性硬化性汎脳炎(SSPE)(中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症)、炎症性病、癌、皮膚科学的障害、例えば禿頭症など、ニューロン損傷、精神分裂症、痛み、特に神経障害痛の予防または治療で用いるに有用である。本化合物はまた男性用避妊薬としても有用である。本発明の化合物は、一般に、GSK3、特にGSK3βが介在する病気に苦しんでいる温血動物の治療で用いるに有用であるか、或は温血動物がGSK3、特にGSK3βが介在する病気に苦しまないようにするに有用であり得る。より詳細には、本発明の化合物は、アルツハイマー病、糖尿病、特に2型糖尿病、癌、炎症性病または双極性障害に苦しんでいる温血動物の治療で用いるに有用であり得る。
【0197】
前記式(I)で表される化合物またはこれのサブグループ(subgroup)のいずれか、これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態は、この上に記述した薬理学的活性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本化合物は、GSK3、特にGSK3βが介在する病気の治療または予防用の薬剤を製造する目的で使用可能である。より詳細には、本化合物は、アルツハイマー病、糖尿病、特に2型糖尿病、癌、炎症性病または双極性障害の治療もしくは予防用の薬剤を製造する目的で使用可能である。
【0198】
前記式(I)または(I’)で表される化合物の有用性を鑑み、GSK3、特にGSK3βが介在する病気に苦しんでいる温血動物(人を包含)を治療する方法または温血動物(人を包含)がGSK3、特にGSK3βが介在する病気に苦しまないようにする方法、特にアルツハイマー病、糖尿病、特に2型糖尿病、癌、炎症性病または双極性障害を治療または予防する方法を提供する。前記方法は、温血動物(人を包含)に前記式(I)または(I’)で表される化合物、これらのN−オキサイド形態、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは可能な立体異性体形態を有効量で投与、好適には経口投与することを含んで成る。
【0199】
本発明は、また、GSK3、特にGSK3βが介在する病気を予防または治療するための組成物も提供し、この組成物は、式(I)または(I’)で表される化合物を治療有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体または希釈剤を含有して成る。
【0200】
本発明の化合物またはこれのサブグループのいずれかを投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合してもよい。適切な組成物として全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の薬剤組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により付加塩の形態で活性材料として薬学的に受け入れられる担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本薬剤組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の調剤に変換することを意図する固体形態の調剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および/または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして/または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン(spot−on)、軟膏などとして投与可能である。本発明の化合物をまた吸入または通気によって投与することも可能であり、この場合、このような様式で投与する目的で本技術分野で用いられる方法および調剤を用いる。このように、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与可能である。経口または鼻吸入または通気によって溶液、懸濁液または乾燥した粉末を搬送する目的で開発された如何なる装置も本化合物の投与に適切である。
【0201】
上述した薬剤組成物を単位投薬形態で調合するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態」は、各単位が要求される薬剤担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の活性材料を含有する単位投薬形態として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態の例は錠剤(切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含)、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらの分離複数片(segregated multiples)である。
【0202】
本化合物は経口活性を示す化合物であり、これを好適には経口投与する。
【0203】
投与の正確な用量、治療効果のある量および頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する前記式(I)または(I’)で表される個々の化合物、治療を受けさせる個々の状態、治療を受けさせる状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、1日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして/または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【0204】
前記式(I)または(I’)で表される化合物をアルツハイマー病の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これをアルツハイマー病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばガランタミン(galantamine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)またはタクリン(tacrine)などと組み合わせて用いてもよい。このように、本発明は、また、式(I)または(I’)で表される化合物とアルツハイマー病を予防または治療し得る別の作用剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、アルツハイマー病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として(a)式(I)または(I’)で表される化合物と(b)アルツハイマー病を予防または治療し得る別の作用剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の調剤として組み合わせてもよい。
【0205】
式(I)または(I’)で表される化合物を2型糖尿病の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを2型糖尿病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばグリベンクラミド(glibenclamide)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、グリクラジド(gliclazide)、グリピジド(glipizide)、グリキドン(gliquidon)、トルブタミド(tolbutamide)、メトフォルミン(metformin)、アカルボース(acarbose)、ミグリトール(miglitol)、ナテグリニド(nateglinide)、レパグリニド(repaglinide)、アセトヘキサミド(acetohexamide)、グリメピリド(glimepiride)、グリブリド(glyburide)、トラザミド(tolazamide)、トログリタゾン(troglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、イサグリタゾネ(isaglitazone)などと組み合わせて用いてもよい。
【0206】
このように、本発明は、また、式(I)または(I’)で表される化合物と2型糖尿病を予防または治療し得る別の作用剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、2型糖尿病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として(a)式(I)または(I’)で表される化合物と(b)2型糖尿病を予防または治療し得る別の作用剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の調剤として組み合わせてもよい。
【0207】
式(I)または(I’)で表される化合物を癌の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを癌と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えば白金配位化合物、例えばシスプラチン(cisplatin)またはカルボプラチン(carboplatin)など;タキサン化合物、例えばパクリタキセル(paclitaxel)またはドセタキセル(docetaxel)など;カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン(irinotecan)またはトポテカン(topotecan)など;抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)またはビノレルビン(vinorelbine)など;抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル(5−fluorouracil)、ゲムシタビン(gemcitabine)またはカペシタビン(capecitabine)など;窒素マスタードまたはニトロソ尿素アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル(chlorambucil)、カルムスチン(carmustine)またはロムスチン(lomustine)など;抗腫瘍アントラシクリン誘導体、例えばダウノルビシン(daunorubicin)、ドキソルビシン(doxorubicin)またはイタルビシン(itarubicin)など;HER2抗体、例えばトラスツマブ(trastzumab)など;および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド(etoposide)またはテニポシド(teniposide)など;および抗エストロゲン剤[エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体修飾剤、好適にはタモキシフェン(tamoxifen)、または別法としてトレミフェン(toremifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ファスロデックス(faslodex)およびラロキシフェン(raloxifene)を包含];アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン(exemestane)、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)およびボロゾール(vorozoke)など;分化剤(differentiating agents)、例えばレチノイド(retinoids)、ビタミンDおよびDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン(azacytidine)など;キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール(flavoperidol)およびイマチニブメシレート(imatinib mesylate)などまたはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばR115777などと組み合わせて用いてもよい。
【0208】
このように、本発明は、また、式(I)または(I’)で表される化合物と癌を予防または治療し得る別の作用剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、癌を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として(a)式(I)または(I’)で表される化合物と(b)癌を予防または治療し得る別の作用剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の調剤として組み合わせてもよい。
【0209】
式(I)または(I’)で表される化合物を双極性障害の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを双極性障害と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えば非典型的抗精神病薬、抗てんかん薬、ベンゾジアゼピン、リチウム塩、例えばオランザピン(olanzapine)、リスペリドン(risperidone)、カルバマゼピン(carbamazepine)、バルプロエート(valproate)、トピラメート(topiramate)などと組み合わせて用いてもよい。
【0210】
このように、本発明は、また、式(I)または(I’)で表される化合物と双極性障害を予防または治療し得る別の作用剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、双極性障害を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として(a)式(I)または(I’)で表される化合物と(b)双極性障害を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の調剤として組み合わせてもよい。
【0211】
式(I)または(I’)で表される化合物を炎症性病の予防または治療用の薬剤として用いる場合、これを炎症性病と戦う目的で用いられる他の通常薬剤、例えばステロイド、シクロオキシゲネーゼ−2−阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、TNF−α抗体、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク(bufexamac)、ジクロフェナクカリウム(diclofenac potassium)、スリンダック(sulindac)、ジクロフェナックナトリウム(diclofenac sodium)、ケトロラックトロメタモール(ketorolac trometamol)、トルメチン(tolmetine)、イブプロフェン(ibuprofen)、ナプロキセン(naproxen)、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェンアシッド(tiaprofen acid)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、メフェナミックアシッド(mefenamic acid)、ニフルミニックアシッド(nifluminic acid)、メクロフェナメート(meclofenamate)、インドメタシン(indomethacin)、プログルメタシン(proglumetacine)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ナブメトン(nabumetone)、パラセタモール(paracetamol)、ピロキシカム(piroxicam)、テノキシカム(tenoxicam)、ニメスリド(nimesulide)、フェニルブタゾン(fenylbutazon)、トラマドール(tramadol)、ベクロメタソンジプロピオネート(beclomethasone dipuropionate)、ベタメタソン(betamethasone)、ベクラメタソン(beclamethasone)、ブデソニド(budesonide)、フルチカソン(fluticasone)、モメタソン(mometasone)、デキサメタソン(dexamethasone)、ヒドロコルチソン(hydrocortisone)、メチルプレドニソロン(methylprednisolone)、プレドニソロン(prednisolone)、プレドニソン(prednisone)、トリアムシノロン(triamcinolone)、セレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、インフリキシマブ(infliximab)、レフルノミド(reflunomide)、エタネルセプト(etanercept)、CPH 82、メトトレキセート(methotrexate)、スルファサラジン(sulfasalazine)などと組み合わせて用いてもよい。
【0212】
このように、本発明は、また、式(I)または(I’)で表される化合物と炎症性病を予防または治療し得る別の作用剤の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、炎症性病を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として(a)式(I)または(I’)で表される化合物と(b)炎症性病を予防または治療し得る別の薬剤を含有させた製品にも関する。そのようないろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の調剤として組み合わせてもよい。
実験部分
本明細書では以降「DIPE」をジイソプロピルエーテルとして定義し、「DMA」をN,N−ジメチルアセトアミドとして定義し、「DMF」をN,N−ジメチルホルムアミドとして定義する。
A. 中間体化合物の調製
実施例A1
アルゴン雰囲気下の反応。2,4−ジクロロピリミジン(0.0664モル)を1,4−ジオキサン(100ml)に入れて、これに2,4,6−トリメチルアニリン(0.0678モル)を加えた。N,N−ジ(1−メチルエチル)−エタンアミン(N,N−ジイソプロピルエタンアミン)(0.0830モル)を加えた。この反応混合物を撹拌しながら4日間還流させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCH2Cl2に溶解させ、飽和NaHCO3溶液で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで、固体状の残留物を17.1g得た。この固体をCH2Cl2:ヘキサン(1:1;150ml)に溶解させ、その結果として生じた溶液を濃縮して100mlにした後、濾過した。その残留物をKP−Sil使用クロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2)で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。極性が低い方の画分をCH2Cl2に入れて3時間撹拌した後、濾過することで、4−クロロ−N−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−ピリミジンアミンを0.44g得た。2番目の画分をアセトニトリルから再結晶化させ、濾別した後、乾燥させることで、2−クロロ−N−(2,4,6−トリメチルフェニル)−4−ピリミジンアミン(中間体1)を得た。
実施例A2
4−[(4−ヒドロキシ−2−ピリミジニル)アミノ]−ベンゾニトリル(0.12モル)をPOCl3(90ml)に入れることで生じさせた混合物をアルゴン下で撹拌しながら20分間還流させた。この反応混合物を750mlの氷/水の上にゆっくり注ぎ込んだ後、固体を濾過で分離した。その固体を500mlの水に入れて懸濁させた後、20%のNaOH溶液を添加することで、前記懸濁液のpHが中性になるように調整した。その固体を再び濾過で分離し、200mlの2−プロパノンに入れて懸濁させた後、塩化メチレンを1L加えた。この混合物を固体の全部が溶解するまで加熱した。室温になるまで冷却した後、水層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去している間に固体が濾液の中に生じた。その濾液を冷凍庫に入れて更に冷却した後、濾過することで、4−[(4−クロロ−2−ピリミジニル)アミノ]−ベンゾニトリル(中間体2)を21.38g得た。
実施例A3
a)中間体3の調製
【0213】
【化50】
【0214】
4−アミノ−2−(2−フェニルエトキシ)ベンゾニトリル(0.012モル)を1,1’−オキシビス[2−メトキシエタン](50ml)に入れることで生じさせた混合物を100℃で撹拌しながらシアナミド(1ml)を滴下した。この反応混合物を100℃で30分間そして室温で一晩撹拌した。シアナミドを更に1ml加えた後、この反応混合物を100℃で24時間撹拌した。シアナミドを更に1ml加えた後、この反応混合物を100℃で更に24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物(6.3g)をHyperprep C18 HS BDS使用高性能液クロ[溶離剤:(H2O中0.5%のNH4Ac/CH3CN 90/10)/MeOH/CH3CN 75/25/0;0/50/50;0/0/100]で精製した。最初の画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、中間体3を1.36g(42.6%)得た。
b)中間体4の調製
【0215】
【化51】
【0216】
塩酸4−アミノ−2−(フェニルメトキシ)−ベンゾニトリル(1:1)(0.0444モル)を1,1’−オキシビス[2−メトキシエタン](90ml)に入れることで生じさせた溶液に80℃でシアナミド(0.0444モル)を分割して加えた。この混合物を100℃で3時間撹拌し、室温に冷却した後、氷水の中に注ぎ出した。沈澱物を濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をCH2Cl2で取り上げた後、結晶化させた。その沈澱物を濾別して乾燥させることで、融点が132℃の中間体4を12.5g(90%)得た。
実施例4A
a)中間体5の調製
【0217】
【化52】
【0218】
2−オキソプロピオン酸エチル(0.153モル)を室温で激しく撹拌しながらこれに1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(0.153モル)を15分かけて加えた。温度を30℃未満に保持した。この反応混合物を80℃に24時間加熱した。その残留物を蒸留で精製することで、中間体5を9.8g(37.4%)得た。
実施例5A
中間体6の調製
【0219】
【化53】
【0220】
中間体3(0.00477モル)をDMA(30ml)に入れることで生じさせた溶液に中間体5(0.0057モル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間そして100℃で一晩撹拌した。この混合物を再び100℃で24時間撹拌した後、室温になるまで冷却した。その残留物を飽和NaCl溶液(300ml)の中に注ぎ出し、濾過した後、H2Oで洗浄した。その沈澱物を2−プロパノンに溶解させた後、この溶液に濃縮を真空下で受けさせた。その得た固体をEtOHから結晶化させ、濾過した後、真空下40℃で乾燥させることで、中間体6を0.64g(35.8%)得た。
実施例6A
a)中間体7の調製
【0221】
【化54】
【0222】
1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)エタノン(0.0028モル)を1,1−ジエトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(10ml)に入れて撹拌しながら12時間還流させた後、室温になるまで冷却した。その沈澱物を濾別して乾燥(50℃、真空)させることで、中間体7を0.42g(82.3%)得た。
b)中間体8の調製
【0223】
【化55】
【0224】
5−アセチル−3−ピリジンカルボキサミドをDMF/DMA(100ml)に入れることで生じさせた混合物を80℃で一晩撹拌した。その沈澱物を濾別して乾燥(真空)させることで、中間体8を4g得た。
B. 最終化合物の調製
実施例B1
化合物1の調製
【0225】
【化56】
【0226】
6−ブロモ−2,3’−ビピリジン(0.00042モル)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0085ミリモル)、2,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.0128ミリモル)およびナトリウムt−ブトキサド(0.00051モル)をトルエン(4ml)に入れることで生じさせた懸濁液にN2を用いた脱気を受けさせた。撹拌を室温で行いながら3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンアミン(0.00051モル)を加えた。その結果として得た反応混合物を90℃で18時間撹拌した。この反応混合物を水(1ml)で洗浄した後、Extrelutに通して濾過し、その濾液を蒸発させることで、化合物1を0.027g得た。
実施例B2
a)化合物2の調製
【0227】
【化57】
【0228】
中間体2(0.000242モル)と1H−インダゾール−5−アミン(0.000242モル)の混合物にメタノール(4ml)と水(4ml)とHCl/2−プロパノール(0.2ml)の混合物を加えた。この反応混合物を60℃で一晩撹拌した。所望化合物を単離した後、RP C−18使用高性能液クロ[溶離剤:(H2O中0.5%のNH4OAc/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN 70/15/15;0/50/50;0/0/100]で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、化合物2を0.017g得た。
b)化合物3の調製
【0229】
【化58】
【0230】
中間体2(0.000325モル)と3−キノリンメタンアミン(0.000357モル)とN,N−ジイソプロピルエタンアミン(0.0005モル)を1,4−ジオキサン(4ml)に入れることで生じさせた混合物を95℃で3日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を塩化メチレンで取り上げた。水(1ml)を加えた。この混合物を30分間撹拌した後、これにExtrelutによる抽出を受けさせた。前記Extrelutを塩化メチレンで2回洗浄した。その抽出液をシリカゲル使用高性能液クロ[溶離剤:塩化メチレン/メタノール 100/0;90/10]で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、化合物3を0.048g得た。
実施例B3
c)化合物4の調製
【0231】
【化59】
【0232】
中間体6(0.002モル)とピペラジン(0.002モル)をメタノール(15ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で1日撹拌した後、50℃で1日撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をCH2Cl2/MeOH(95/5)に溶解させた後、H2Oで洗浄した。有機層を分離して乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した(溶離剤:CH2Cl2/MeOH 92.5/7.5)。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルに入れて撹拌した。その沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥(50℃、真空)させることで、化合物4を0.32g得た。
実施例B4
d)化合物5の調製
【0233】
【化60】
【0234】
6−クロロ−N−(2,3−ジクロロフェニル)−3−ピリダジンアミン(0.00037モル)とパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.000018モル)をアセトニトリル(10ml)に入れることで生じさせた混合物をN2雰囲気下で撹拌(脱気)しながら90℃に加熱した。3−ピリジニルホウ素酸(2当量、0.00074モル)をH2O中0.4MのNa2CO3(10ml)に入れることで生じさせた溶液(前以てN2下で脱気を受けさせておいた)を滴下した後、その結果として得た反応混合物をN2雰囲気下で18時間撹拌した。その混合物をこれが温かい間に濾過した後、そのフィルター残留物をCH3CN(1ml)で洗浄した。その濾液をCH2Cl2(4ml)で希釈し、Extrelutを用いて濾過/乾燥させた後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を調製用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで、化合物5を0.027g得た。
実施例B5
a)化合物6の調製
【0235】
【化61】
【0236】
中間体4(0.01モル)をDMA(25ml)に入れることで生じさせた溶液にNaOEt(0.68g)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。中間体4(0.01モル)をDMA(5ml)とEtOH(15ml)に溶解させた。この溶液を前記反応混合物に室温で滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌し、次に穏やかに100℃に加熱して、この温度で3日間撹拌した。その画分をhyperprep C18使用高性能液クロ[H2O中0.5%のNH4OAc/CH3CN 90/10)/CH3CN 63/37;25/75;0/100]で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をDIPEに入れて懸濁させて一晩撹拌した。その沈澱物を濾別して乾燥(40℃、真空)させることで、化合物6を1.34g(35%)得た。
b)化合物37の調製
【0237】
【化62】
【0238】
グアニジン,[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−,モノナイトレート(250mg)と中間体8(220mg)とナトリウムメタノラート(0.05g)とメトキシエタノール(20ml)の混合物を110℃で1日撹拌した。温度を一晩かけて160℃にまで上昇させた。この反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた後、その残留物をアセトンに入れて懸濁させた。その沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥(真空)させることで、化合物37を248.1mg得た。
実施例B6
化合物7の調製
【0239】
【化63】
【0240】
(化合物8)(0.013モル)(実施例B5に従って調製)
をメタノールとDMA(50ml)に入れて、これに水添を10%Pd/C(1g)を触媒として用いて50℃で受けさせた。水素(1当量)が吸収された後、前記触媒を濾別し、そしてその混合物に濃縮を100mlになるまで受けさせた。生じた沈澱物を濾別し、DIPEで洗浄した後、乾燥させることで、化合物7を2.6g得た。
表1から4に、この上に示した実施例の中の1つに従って調製した式(I)で表される化合物を挙げる。
【0241】
【表1】
【0242】
【表2】
【0243】
【表3】
【0244】
【表4】
【0245】
C. 薬理学的実施例
下記の試験を用いて本化合物の薬理学的活性を試験した。
【0246】
反応体積が100μlの25mM Tris(pH7.4)[MgCl2を10mM、DTTを1mM、BSAを0.1mg/ml、グリセロールを5%含有し、これにGSK3βを19nM、ビオチニル化燐酸化(biotinylated physphorylated)CREBペプチドを5μM、ATPを1μM、ATP−P33を2nM、そして式(I)または(I’)で表される試験化合物を適切な量で含有させた]を用いてGSK3ベータ検定を25℃で実施した。1時間後、停止用混合物(Stop mix)(ATPが1mMでストレプトアビジンで被覆されているPVT SPAビーズが18mg/ml、pH11.0)を70μl添加することで反応を停止させた。前記燐酸化CREBペプチドが結合したビーズを30分間沈降させ、そのビーズの放射能をマイクロタイタープレートシンチレーションカウンターで計数し、それを、対照実験(試験化合物の存在なし)で得た結果と比較することで、GSK3β阻害パーセントを決定した。上述したGSK3β検定をいろいろな量の試験化合物の存在下で実施することで得た用量応答曲線を用いて、IC50値、即ちGSK3βの50%が阻害を受けた時の試験化合物の濃度(M)を計算した。
【0247】
表5に、この上に記述した試験で本化合物に関して得たpIC50値[−log IC50(M)]を挙げる。
【0248】
【表5】
Claims (17)
- 下記の化合物
環Aは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
R1は、水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されているC1−6アルキル;場合によりC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
Xは、−NR1−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−C(=S)−;−O−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C1−6アルキル−;−C(=O)−O−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−;−C(=O)−C1−6アルキル−O−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C(=O)−;−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−;−C(=S)−NR1−;−NR1−C(=S)−;−NR1−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−;−C1−6アルキル−C(=O)−NR1−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−NR1−;−C1−6アルキル−O−C(=O)−NR1−;−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−O−;−NR1−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル−;−C2−6アルケニル−;−C2−6アルキニル−;−O−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−O−;−NR1−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル−;−O−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−O−;−NR1−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル−;−O−C1−6アルキル−O−;−O−C2−6アルケニル−O−;−O−C2−6アルキニル−O−;−CHOH−;−S−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−S(=O)−NR1−;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−S−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−S−;−S−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−S−;−S−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−S−;−O−C1−6アルキル−S(=O)2−または直接結合であり、
Zは、直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイル、C2−6アルキンジイル;−O−;−O−C1−6アルキル−;−S−;−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−;−C(=S)−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−;−NR1−C(=O)−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1C(=O)−O−;−NR1−C(=S)−;−S(=O)−NR1;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−NR1−(C=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−であり、
R2は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、R20であり、ここで、R2を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素;ヒドロキシ;ハロ;C1−6アルキル;シアノ、ヒドロキシまたは−C(=O)R7で置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;ポリハロC1−6アルキルチオ;R21;R21−C1−6アルキル;R21−O−;R21−S−;R21−C(=O)−;R21−S(=O)p−;R7−S(=O)p−;R7−S(=O)p−NH−;R21−S(=O)p−NH−;R7−C(=O)−;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;R7−C(=O)−NH−;R21−C(=O)−NH−;−C(=NH)R7;−C(=NH)R21であり、
R4は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環または単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、前記複素環は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、各々独立して、水素、R8、−Y1−NR9−Y2−NR10R11、−Y1−NR9−Y1−R8、−Y1−NR9R10であるか、或は
R5とR6がこれらが結合している窒素と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノまたはポリハロC1−6アルキルであり、
R8は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R8を表す前記基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R9、R10およびR11は、各々独立して、水素またはR8であるか、或は
R9、R10およびR11の中のいずれか2つが一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R12、R13およびR14は、各々独立して、水素、R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R15R16N−S(=O)−;R15R16N−S(=O)2−;R17R18N−Y1−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−;オキソであるか、或は
R12、R13およびR14の中のいずれか2つが一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和炭素もしくは複素環または4から8員の単環状芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよいか、或は
R12、R13およびR14の中のいずれか2つが一緒になって−O−(CH2)r−O−であってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって4から8員の単環状飽和、部分飽和もしくは芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよく、
R15は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R15を表す前記置換基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記炭素環もしくは複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素またはR15であるか、或は
R17とR18またはR15とR19が一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は
R17とR18がR16と一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R20は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
R21は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、R21を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
Y1aは、−Y3−S(=O)−Y4−;−Y3−S(=O)2−Y4−;−Y3−C(=O)−Y4−;−Y3−C(=S)−Y4−;−Y3−O−Y4−;−Y3−S−Y4−;−Y3−O−C(=O)−Y4−または−Y3−C(=O)−O−Y4−であり、
Y1またはY2は、各々独立して、直接結合、−Y3−S(=O)−Y4−;−Y3−S(=O)2−Y4−;−Y3−C(=O)−Y4−;−Y3−C(=S)−Y4−;−Y3−O−Y4−;−Y3−S−Y4−;−Y3−O−C(=O)−Y4−または−Y3−C(=O)−O−Y4−であり、
Y3またはY4は、各々独立して、直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルであり、
nは、1または2であり、
mは、1または2であり、
pは、1または2であり、
rは、1から5であり、
sは、1から3であり、
アリールは、フェニル、または各々が独立してハロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルオキシから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルであるが、
但し、−X−R2および/またはR3が水素以外であることを条件とし、かつ
R1が水素またはメチルであり、sが2であり、R3がメトキシでありそして−X−R2がメトキシの時には−Zが直接結合でもNHでもなく、
R1が水素またはメチルであり、sが1であり、R3が3−クロロもしくは4−メトキシでありそして−X−R2が水素の時には−Z−R4が3−ピリジルでも4−ピリジルでも4−ピリジルのN−オキサイドでもなく、
R1が水素の時には−Z−R4が
R1が水素でありそして−Z−R4が3−ピリジルまたは置換されている4−ピリジルの時には−R3および−X−R2が水素以外であることを条件とし、かつ
で表される化合物、これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。 - 環Aがピリジル、ピリミジニルまたはピリダジニルである請求項1記載の化合物。
- Zが直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイル、C2−6アルキンジイル;−O−;−O−C1−6アルキル−;−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−;−C(=S)−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−;−NR1−C(=O)−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1C(=O)−O−;−NR1−C(=S)−;−S(=O)−NR1;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−NR1−(C=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−であり、
R2が水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、R20であり、ここで、R2を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5aR6aN−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3が水素;ヒドロキシ;ハロ;C1−6アルキル;シアノ、ヒドロキシまたは−C(=O)R7で置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルキニル;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルチオ;R21;R21−C1−6アルキル;R21−O−;R21−S−;R21−C(=O)−;R21−S(=O)p−;R7−S(=O)p−;R7−S(=O)p−NH−;R21−S(=O)p−NH−;R7−C(=O)−;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;R7−C(=O)−NH−;R21−C(=O)−NH−;−C(=NH)R7;−C(=NH)R21であり、
R4がテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、モルホリニル、ジオキソラニルまたはジオキサニルであり、ここで、前記複素環は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5aおよびR6aが各々独立して水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり、ここで、R5aおよびR6aを表す前記基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいが、
但し、環Aがピリミジニルを表す時にはR4が場合により置換されていてもよいピリジル以外であることを条件とする、
請求項2記載の化合物。 - R4が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい5員の芳香複素環である請求項1から5のいずれか1項記載の化合物。
- Zが直接結合である請求項6記載の化合物。
- 化合物が
N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N4−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
4−[[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ピリミジニル]アミノ]−2−(フェニルメトキシ)−ベンゾニトリル;
4−[[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ピリミジニル]アミノ]−ベンゾニトリル;
これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である請求項1記載の化合物。 - 化合物が
N2−(6−モルホリニル−4−イル−ピリジン−3−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(3H−ベンズイミダゾール−5−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(1H−インダゾール−6−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−ベンゾチアゾール−6−イル−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(1H−インダゾール−5−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(1H−ベンゾトリアゾール−5−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−(1H−インドール−5−イル)−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
N2−キノリン−6−イル−N4−(2,4,6−トリメチル−フェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
4−[4−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル;
4−[4−[(キノリン−3−メチル)−アミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル;
4−[4−[(フラン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル;
4−[4−[(チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−ベンゾニトリル;
これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である請求項1記載の化合物。 - 薬剤として用いるための請求項1から9のいずれか1項記載の化合物。
- 式(I’)
環Aは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、
R1は、水素;アリール;ホルミル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキル;C1−6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキルカルボニルオキシで置換されているC1−6アルキル;場合によりC1−6アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいC1−6アルキルオキシC1−6アルキルカルボニルであり、
Xは、−NR1−;−NH−NH−;−N=N−;−O−;−C(=O)−;−C(=S)−;−O−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C1−6アルキル−;−C(=O)−O−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−;−C(=O)−C1−6アルキル−O−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−O−;−O−C(=O)−C(=O)−;−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=O)−;−C(=S)−NR1−;−NR1−C(=S)−;−NR1−C(=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−;−C1−6アルキル−C(=O)−NR1−;−O−C1−6アルキル−C(=O)−NR1−;−C1−6アルキル−O−C(=O)−NR1−;−C1−6アルキル−;−O−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−O−;−NR1−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル−;−C2−6アルケニル−;−C2−6アルキニル−;−O−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−O−;−NR1−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−NR1−;−NR1−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル−;−O−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−O−;−NR1−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−NR1−;−NR1−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル−;−O−C1−6アルキル−O−;−O−C2−6アルケニル−O−;−O−C2−6アルキニル−O−;−CHOH−;−S−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−S(=O)−NR1−;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−S−C1−6アルキル−;−C1−6アルキル−S−;−S−C2−6アルケニル−;−C2−6アルケニル−S−;−S−C2−6アルキニル−;−C2−6アルキニル−S−;−O−C1−6アルキル−S(=O)2−または直接結合であり、
Zは、直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイル、C2−6アルキンジイル;−O−;−O−C1−6アルキル−;−S−;−C(=O)−;−C(=O)−O−;−O−C(=O)−;−C(=S)−;−S(=O)−;−S(=O)2−;−NR1−;−NR1−C1−6アルキル−;−NR1−C(=O)−;−O−C(=O)−NR1−;−NR1C(=O)−O−;−NR1−C(=S)−;−S(=O)−NR1;−S(=O)2−NR1−;−NR1−S(=O)−;−NR1−S(=O)2−;−NR1−(C=O)−NR1−;−NR1−C(=S)−NR1−;−NR1−S(=O)−NR1−;−NR1−S(=O)2−NR1−であり、
R2は、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、R20であり、ここで、R2を表す前記基は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素;ヒドロキシ;ハロ;C1−6アルキル;シアノ、ヒドロキシまたは−C(=O)R7で置換されているC1−6アルキル;C2−6アルケニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルケニル;C2−6アルキニル;1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されているC2−6アルキニル;C1−6アルキルオキシ;C1−6アルキルチオ;C1−6アルキルオキシカルボニル;C1−6アルキルカルボニルオキシ;カルボキシル;シアノ;ニトロ;アミノ;モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノ;ポリハロC1−6アルキル;ポリハロC1−6アルキルオキシ;ポリハロC1−6アルキルチオ;R21;R21−C1−6アルキル;R21−O−;R21−S−;R21−C(=O)−;R21−S(=O)p−;R7−S(=O)p−;R7−S(=O)p−NH−;R21−S(=O)p−NH−;R7−C(=O)−;−NHC(=O)H;−C(=O)NHNH2;R7−C(=O)−NH−;R21−C(=O)−NH−;−C(=NH)R7;−C(=NH)R21であり、
R4は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環または単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、前記複素環は各々が場合により可能ならば各々が独立して=S;=O;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R5R6N;R5R6N−C1−6アルキル;R5R6N−C3−7シクロアルキル;R5R6N−C1−6アルキルオキシ;R5R6N−C(=O)−;R5R6N−C(=S)−;R5R6N−C(=O)−NH−;R5R6N−C(=S)−NH−;R5R6N−S(=O)n−;R5R6N−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−;R15−C(=O)−NH−;R15−O−C(=O)−NH−;R15−S(=O)n−NH−;R15−O−S(=O)n−NH−;R15−C(=S)−NH−;R15−O−C(=S)−NH−;R17R18N−Y1a−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R5およびR6は、各々独立して、水素、R8、−Y1−NR9−Y2−NR10R11、−Y1−NR9−Y1−R8、−Y1−NR9R10であるか、或は
R5とR6がこれらが結合している窒素と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R7は、C1−6アルキル、C1−6アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1−6アルキル)アミノまたはポリハロC1−6アルキルであり、
R8は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R8を表す前記基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R9、R10およびR11は、各々独立して、水素またはR8であるか、或は
R9、R10およびR11の中のいずれか2つが一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R12、R13およびR14は、各々独立して、水素;R15;ヒドロキシ;ハロ;ニトロ;シアノ;R15−O−;SH;R15−S−;ホルミル;カルボキシル;R15−C(=O)−;R15−O−C(=O)−;R15−C(=O)−O−;R15−O−C(=O)−O−;−SO3H;R15−S(=O)−;R15−S(=O)2−;R15R16N−S(=O)−;R15R16N−S(=O)2−;R17R18N−Y1−;R17R18N−Y2−NR16−Y1−;R15−Y2−NR19−Y1−;H−Y2−NR19−Y1−;オキソであるか、或は
R12、R13およびR14の中のいずれか2つが一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和炭素もしくは複素環または4から8員の単環状芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよいか、或は
R12、R13およびR14の中のいずれか2つが一緒になって−O−(CH2)r−O−であってもよく、それによって、それらが結合している原子と一緒になって4から8員の単環状飽和、部分飽和もしくは芳香炭素もしくは複素環を形成していてもよく、
R15は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環でか或は単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環で置換されているC1−6アルキルであり、ここで、R15を表す前記置換基は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は前記炭素環もしくは複素環の各々が場合によりベンゼン環と縮合していてもよく、ここで、前記ベンゼン環は場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R16、R17、R18およびR19は、各々独立して、水素またはR15であるか、或は
R17とR18またはR15とR19が一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいか、或は
R17とR18がR16と一緒になってC1−6アルカンジイルまたはC2−6アルケンジイルであってもよく、それによって、それらが結合している窒素原子と一緒になって3から8員の単環状飽和もしくは部分飽和複素環または4から8員の単環状芳香複素環を形成していてもよく、ここで、前記複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R20は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、
R21は、単環状、二環状もしくは三環状の飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の芳香炭素環;単環状、二環状もしくは三環状の飽和複素環;単環状、二環状もしくは三環状の部分飽和複素環、単環状、二環状もしくは三環状の芳香複素環であり、ここで、R21を表す前記炭素環もしくは複素環は各々が場合によりR12、R13およびR14から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
Y1aは、−Y3−S(=O)−Y4−;−Y3−S(=O)2−Y4−;−Y3−C(=O)−Y4−;−Y3−C(=S)−Y4−;−Y3−O−Y4−;−Y3−S−Y4−;−Y3−O−C(=O)−Y4−または−Y3−C(=O)−O−Y4−であり、
Y1またはY2は、各々独立して、直接結合、−Y3−S(=O)−Y4−;−Y3−S(=O)2−Y4−;−Y3−C(=O)−Y4−;−Y3−C(=S)−Y4−;−Y3−O−Y4−;−Y3−S−Y4−;−Y3−O−C(=O)−Y4−または−Y3−C(=O)−O−Y4−であり、
Y3またはY4は、各々独立して、直接結合、C1−6アルカンジイル、C2−6アルケンジイルまたはC2−6アルキンジイルであり、
nは、1または2であり、
mは、1または2であり、
pは、1または2であり、
rは、1から5であり、
sは、1から3であり、
アリールは、フェニル、または各々が独立してハロ、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキルオキシから選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルであるが、
但し、−X−R2および/またはR3が水素以外であることを条件とする]
で表される化合物、これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態をGSK3が介在する病気の予防または治療用の薬剤を製造する目的で用いる使用。 - GSK3が介在する病気の予防または治療用の薬剤を製造するための請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 双極性障害(特に躁鬱病)、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、FTDP−17(パーキンソン病に関連した前頭側頭型痴呆)、皮質底部の変性、進行性核上性麻痺、多発系萎縮症、ピック病、C型ニーマン−ピック病、痴呆プギリスチカ、もつれのみを伴う痴呆、もつれと組織内石灰沈着を伴う痴呆、ダウン症候群、筋緊張性ジストロフィー、グアムの振せん麻痺−痴呆複合、エイズ関連痴呆、脳炎後の振せん麻痺、もつれを伴うプリオン病、亜急性硬化性汎脳炎、前頭葉変性(FLD)、好銀性粒子病、亜急性硬化性汎脳炎(SSPE)(中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症)、炎症性病、癌、皮膚科学的障害、ニューロン損傷、精神分裂症、痛みの予防または治療用の薬剤を製造するための請求項1から9または12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病、糖尿病、癌、炎症性病または双極性障害を予防または治療するための請求項13に記載の化合物の使用。
- 薬学的に受け入れられる担体および請求項1から9のいずれか1項記載の化合物を有効成分として治療有効量で含んで成る薬剤組成物。
- 請求項15記載の薬剤組成物を製造する方法であって、請求項1から9のいずれか1項記載の化合物を治療有効量で薬学的に受け入れられる担体と密に混合することを特徴とする方法。
- 請求項1記載の化合物を製造する方法であって、
a)式(II)で表される中間体と式(III)で表される中間体
を適切な溶媒の存在下および場合により適切な酸の存在下で反応させ、
b)式(II)で表される中間体と式(III)で表される中間体
を適切な溶媒、適切な触媒、適切な配位子および適切な塩基の存在下で反応させ、
c)式(IV)で表される中間体と式(V)で表される中間体
を適切な溶媒、適切な触媒、適切な配位子および適切な塩基の存在下反応させ、
d)式(VI)で表される中間体と式(VII)で表される中間体
を適切な溶媒の存在下および場合により適切な酸または適切な塩基の存在下で反応させ、
e)式(VIII)で表される中間体と式(IX)で表される中間体
を適切な溶媒の存在下で反応させ、
f)式(VI)で表される中間体と式(X)で表される中間体
を適切な触媒、適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させ、
g)式(XI)で表される中間体とアジ化ナトリウム
を適切な塩および適切な溶媒の存在下で反応させ、
h)式(XX)で表される中間体と式(XXI)で表される中間体
を適切な溶媒および適切な塩基の存在下で反応させ、
そして、望まれるならば、式(I)で表される化合物を本技術分野で公知の変換に従って互いに変換し、そして更に、望まれるならば、式(I)で表される化合物を酸で処理することで無毒の治療活性酸付加塩に変化させるか、或は塩基で処理することで無毒の治療活性塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして望まれるならば、それの立体化学的異性体形態、第四級アミンまたはN−オキサイド形態を生じさせることを特徴とする方法。
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GB0311274D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CN1910159A (zh) * | 2004-01-16 | 2007-02-07 | 诺瓦提斯公司 | 2,4-二氨基嘧啶和它们用于诱导心肌发生的用途 |
TW200528101A (en) | 2004-02-03 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7423147B2 (en) | 2004-03-31 | 2008-09-09 | Janssen Pharmaceutical, N.V. | Pyridine compounds as histamine H3 modulators |
EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
WO2005113494A2 (en) | 2004-05-07 | 2005-12-01 | Amgen Inc. | Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer |
WO2006000589A1 (en) | 2004-06-28 | 2006-01-05 | Altana Pharma Ag | 4,6-disubstituted pyrimidines and their use as protein kinase inhibitors |
GB0416699D0 (en) * | 2004-07-27 | 2004-09-01 | Prometic Biosciences Ltd | Prion protein ligands and methods of use |
GB0428082D0 (en) | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Welcome Trust The Ltd | Therapeutic compounds |
EP1885454A2 (en) | 2005-05-04 | 2008-02-13 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Use of gsk-3 inhibitors for preventing and treating pancreatic autoimmune disorders |
PL1888537T3 (pl) * | 2005-05-26 | 2014-02-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sposób otrzymywania 4-[(1,6-dihydro-6-okso-2-pirymidynylo)amino benzonitrylu |
BRPI0611811A2 (pt) * | 2005-06-10 | 2008-12-09 | Prometic Biosciences Ltd | ligantes de ligaÇço À proteÍna |
JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス,インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
JP2009510160A (ja) * | 2005-10-03 | 2009-03-12 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アルツハイマー病を予防および/または治療するための医薬の製造におけるピリミジン誘導体の使用 |
AR058073A1 (es) * | 2005-10-03 | 2008-01-23 | Astrazeneca Ab | Derivados de imidazol 5-il-pirimidina, procesos de obtencion, composiciones farmaceuticas y usos |
AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
WO2007104035A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
US20100216734A1 (en) * | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
CA2653940C (en) | 2006-05-30 | 2015-07-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
US20070293494A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-20 | Djung Jane F | 2-Anilino-4-(Heterocyclic) Amino-Pyrimidines |
AU2007257701A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines |
EP2068872A1 (en) * | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
NZ578744A (en) * | 2007-01-31 | 2012-02-24 | Vertex Pharma | 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors |
RU2009143753A (ru) * | 2007-04-27 | 2011-06-10 | Астразенека Аб (Se) | Производные n'-(фенил)-n-(морфолин-4-ил-пиридин-2-ил)-пиримидин-2, 4-идиамина в качестве ингибиторов ернв4 киназы для лечения пролиферативных состояний |
KR20100017181A (ko) * | 2007-05-16 | 2010-02-16 | 바이엘 크롭사이언스 소시에떼아노님 | 살진균제 페닐-피리미디닐-아미노 유도체 |
CA2689989A1 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Avila Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
AU2008314632B2 (en) | 2007-10-19 | 2015-05-28 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US7989465B2 (en) * | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
BRPI0817135A2 (pt) * | 2007-11-06 | 2014-10-07 | Du Pont | Composto, método de controle de doenças de plantas e composições fungicidas |
CA2706328C (en) | 2007-11-20 | 2016-04-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
US8703777B2 (en) | 2008-01-04 | 2014-04-22 | Intellikine Llc | Certain chemical entities, compositions and methods |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
HUE035029T2 (en) | 2008-05-21 | 2018-03-28 | Ariad Pharma Inc | Kinase inhibitor phosphorus derivatives |
CN102118969B (zh) * | 2008-06-12 | 2017-03-08 | 詹森药业有限公司 | 组胺h4受体的二氨基吡啶、二氨基嘧啶和二氨基哒嗪调节剂 |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
SG10201510696RA (en) | 2008-06-27 | 2016-01-28 | Celgene Avilomics Res Inc | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
JP5631310B2 (ja) | 2008-07-23 | 2014-11-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | 三環式ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 |
CA2731451A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
US8569337B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
AU2009279611A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyridine kinase inhibitors |
JP5731978B2 (ja) | 2008-09-26 | 2015-06-10 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環キナーゼ阻害剤 |
CA2741125A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
CN102271509A (zh) | 2008-10-31 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物 |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
US8178529B2 (en) | 2009-04-15 | 2012-05-15 | Astrazeneca Ab | Imidazole substituted pyrimidines |
ES2659725T3 (es) | 2009-05-05 | 2018-03-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos |
AU2010245914A1 (en) | 2009-05-06 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridines |
JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
AU2010298440B2 (en) * | 2009-09-22 | 2016-05-19 | Neuronascent, Inc | Methods and pharmaceutical compositions for treating down syndrome |
EP2528917B1 (en) | 2010-01-27 | 2016-10-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridines useful for the treatment of autoimmune, inflammatory or (hyper)proliferative diseases |
CA2787363A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyrimidine kinase inhibitors |
CA2787079A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyrazine kinase inhibitors |
US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
KR20130031296A (ko) | 2010-05-21 | 2013-03-28 | 케밀리아 에이비 | 신규한 피리미딘 유도체 |
AU2011255218B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
CN103096716B (zh) | 2010-08-10 | 2016-03-02 | 西建阿维拉米斯研究公司 | Btk抑制剂的苯磺酸盐 |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
BR112013010564B1 (pt) | 2010-11-01 | 2021-09-21 | Celgene Car Llc | Compostos heterocíclicos e composições compreendendo os mesmos |
WO2012061303A1 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Avila Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
EP2637669A4 (en) | 2010-11-10 | 2014-04-02 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and their use |
WO2012064706A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Avila Therapeutics, Inc. | Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof |
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
JP2014501790A (ja) | 2011-01-10 | 2014-01-23 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | イソキノリノンの調製方法及びイソキノリノンの固体形態 |
EP2677869B1 (en) | 2011-02-25 | 2017-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
DK2688883T3 (en) | 2011-03-24 | 2016-09-05 | Noviga Res Ab | pyrimidine |
JP5999177B2 (ja) | 2011-05-04 | 2016-09-28 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
AR088218A1 (es) | 2011-07-19 | 2014-05-21 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k |
EP2734520B1 (en) | 2011-07-19 | 2016-09-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
TW201325593A (zh) | 2011-10-28 | 2013-07-01 | Celgene Avilomics Res Inc | 治療布魯頓(bruton’s)酪胺酸激酶疾病或病症之方法 |
WO2013138495A1 (en) | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Solid forms of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
SG11201405692UA (en) | 2012-03-15 | 2014-10-30 | Celgene Avilomics Res Inc | Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2013204563B2 (en) | 2012-05-05 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
CN107652289B (zh) | 2012-06-13 | 2020-07-21 | 因塞特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物 |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
CA2880901A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
WO2014100748A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2014124230A2 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Erk inhibitors and uses thereof |
WO2014130608A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
PT2970890T (pt) | 2013-03-14 | 2020-04-24 | Massachusetts Inst Technology | Composições e métodos para expansão e cultura de células estaminais epiteliais |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
JP6449244B2 (ja) | 2013-04-19 | 2019-01-09 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Fgfr抑制剤としての二環式複素環 |
JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼcの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
PL3052485T3 (pl) | 2013-10-04 | 2022-02-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Związki heterocykliczne i ich zastosowania |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
SG11201607705XA (en) | 2014-03-19 | 2016-10-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
WO2015155738A2 (en) | 2014-04-09 | 2015-10-15 | Christopher Rudd | Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity |
US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US10005760B2 (en) | 2014-08-13 | 2018-06-26 | Celgene Car Llc | Forms and compositions of an ERK inhibitor |
KR20230019500A (ko) | 2014-09-03 | 2023-02-08 | 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. | 청력 손실의 치료를 위해 내이 털세포를 생성하기 위한 조성물, 시스템, 및 방법 |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
WO2016134320A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
WO2017023899A1 (en) * | 2015-08-02 | 2017-02-09 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute | Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase |
US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
JP2019506153A (ja) | 2016-01-08 | 2019-03-07 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 分化した腸内分泌細胞およびインスリン産生細胞の作製 |
US10201540B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-12 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I |
US11260130B2 (en) | 2016-03-02 | 2022-03-01 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV |
US10213511B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-26 | Frequency Therapeutics, Inc. | Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
WO2017205302A1 (en) * | 2016-05-23 | 2017-11-30 | California Institute Of Technology | Regulate gut microbiota to treat neurodegenerative disorders |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SG10201912456RA (en) | 2016-06-24 | 2020-02-27 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Combination therapies |
EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
WO2018118670A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
CA3048220A1 (en) | 2016-12-30 | 2018-07-05 | Frequency Therapeutics, Inc. | 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells |
US11331313B2 (en) | 2017-05-22 | 2022-05-17 | Whitehead Institute For Biomedical Research | KCC2 expression enhancing compounds and uses thereof |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
US11242326B2 (en) | 2017-08-25 | 2022-02-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Multivalent ligand for myotonic dystrophy |
SG11202010882XA (en) | 2018-05-04 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Salts of an fgfr inhibitor |
DK3788047T3 (da) | 2018-05-04 | 2024-09-16 | Incyte Corp | Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
CN110484555B (zh) * | 2018-05-10 | 2021-03-23 | 中国农业科学院作物科学研究所 | 具有多籽粒簇生性状的转基因水稻的构建方法 |
WO2020037326A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo |
AU2019321641A1 (en) | 2018-08-17 | 2021-04-15 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by upregulating Jag-1 |
AU2020218366A1 (en) | 2019-02-08 | 2021-09-16 | Frequency Therapeutics, Inc. | Valproic acid compounds and Wnt agonists for treating ear disorders |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
MX2022004513A (es) | 2019-10-14 | 2022-07-19 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr). |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
BR112022010664A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Incyte Corp | Derivados de um inibidor de fgfr |
JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式複素環 |
US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
MX2022015253A (es) * | 2020-06-04 | 2023-03-14 | Pillai Universal Llc | Moleculas peque?as novedosas para la degradacion dirigida de kras no dirigibles en la terapia contra el cancer. |
EP4323405A1 (en) | 2021-04-12 | 2024-02-21 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent |
BR112022024068A2 (pt) | 2021-05-17 | 2023-12-05 | Voronoi Inc | Compostos de derivado de heteroarila e usos dos mesmos |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0164204A1 (en) | 1984-05-12 | 1985-12-11 | FISONS plc | Novel pharmaceutically useful pyrimidines |
DE3751742T3 (de) | 1986-01-13 | 2002-11-21 | American Cyanamid Co., Wayne | 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine |
US4966622A (en) | 1988-04-12 | 1990-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas |
GB9012592D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
US5516775A (en) | 1992-08-31 | 1996-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Further use of pyrimidine derivatives |
DE69434721T2 (de) * | 1993-10-01 | 2006-11-09 | Novartis Ag | Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung |
NZ273617A (en) | 1993-10-01 | 1996-11-26 | Ciba Geigy Ag | N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives pharmaceutical compositions |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
EP1019043A4 (en) | 1996-05-07 | 2003-07-30 | Univ Pennsylvania | GLYCOGENE SYNTHETASE KINASE-3 INHIBITORS AND METHODS OF IDENTIFYING AND USING THOSE INHIBITORS |
NO311614B1 (no) | 1996-10-01 | 2001-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater |
GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9705361D0 (en) * | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
KR100699514B1 (ko) | 1998-03-27 | 2007-03-26 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Hiv를 억제하는 피리미딘 유도체 |
JP4533534B2 (ja) | 1998-06-19 | 2010-09-01 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | グリコーゲンシンターゼキナーゼ3のインヒビター |
KR100658489B1 (ko) | 1998-11-10 | 2006-12-18 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Hiv 복제를 억제하는 피리미딘 |
PT1169038E (pt) | 1999-04-15 | 2012-10-26 | Bristol Myers Squibb Co | Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase |
CA2269364A1 (en) * | 1999-04-19 | 2000-10-19 | Vasogen Ireland Limited | Treatment of inflammatory and allergic disorders |
CN1222520C (zh) * | 1999-08-12 | 2005-10-12 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | c-JUN N-末端激酶(JNK)和其它蛋白激酶的抑制剂 |
GB9924862D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US20020065270A1 (en) | 1999-12-28 | 2002-05-30 | Moriarty Kevin Joseph | N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression |
AU2735201A (en) * | 1999-12-28 | 2001-07-09 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
HUP0301117A3 (en) * | 2000-02-17 | 2004-01-28 | Amgen Inc Thousand Oaks | Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CN100355751C (zh) * | 2000-03-29 | 2007-12-19 | 西克拉塞尔有限公司 | 2-取代的4-杂芳基-嘧啶、其组合物及其用途 |
-
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2004
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006508997A (ja) * | 2002-11-28 | 2006-03-16 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | Chk−、Pdk−およびAkt−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用 |
JP2011507823A (ja) * | 2007-12-20 | 2011-03-10 | アストラゼネカ アクチボラグ | Dgat1阻害剤としてのカルバモイル化合物190 |
WO2009107391A1 (ja) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | 武田薬品工業株式会社 | 6員芳香環含有化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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