JP2011507823A - Dgat1阻害剤としてのカルバモイル化合物190 - Google Patents
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Abstract
DGAT−1阻害剤である式(I)で示される化合物、それらの製薬上許容できる塩、およびプロドラッグ、加えて、それらの医薬組成物、それらの製造方法、および、例えば肥満症の治療におけるそれらの使用を説明するものであり、式中、例えば、環Aは、置換されていてもよい2,6−ピラジンジイルであり;Xは、=Oであり;環Bは、置換されていてもよい1,4−フェニレンであり;Y)は、直接結合であるか、または、−O−であり;Y2は、−(CH2)r−であり、ここでrは2または3であり;nは0であるか、または、nは、Y1が、環Bと環Cとの間の直接結合である場合、および、環Bが1,4−フェニレンであり且つ環Cが、(4〜6C)シクロアルカンである場合、1であり;環Cは、置換されていてもよい(4〜6C)シクロアルカン、(7〜10C)ビシクロアルカン、および、(8〜12C)トリシクロアルカン、フェニレンまたはピリジンジイルであり;Lは、直接結合または−O−であり;pは、0、1または2であり、pが1または2の場合、RA1およびRA2は、それぞれ独立して、水素、または、(1〜4C)アルキルであり;Zは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターである。
Description
環Aは、2,6−ピラジンジイル、3,5−ピリジンジイル、または、2,6−ピリジンジイルであり、これらはそれぞれ、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状(1〜3C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され;
Xは、=Oまたは=Sであり;
環Bは、1,4−フェニレンであるか、または、環Bは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され;これらは、それぞれ、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立してハロ、アミノ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ−(1〜4C)アルキルから選択され;
Y1は、環Bと環Cとの間の直接結合であるか、または、Y1は、−O−、−S−または−NRa−であり、ここでRaは、水素、または、(1〜4C)アルキルであり;
Y2は、−(CH2)r−であり、ここでrは、2または3であり、Y2は、環CにおいてY1と同じ炭素原子で結合しており、Y2は、環BにおいてY1と隣接する炭素原子で結合しており;
nは0であるか、または、Y1が環Bと環Cとの間の直接結合である場合、および、環Bが1,4−フェニレンであり且つ環Cが(4〜6C)シクロアルカンである場合、nは1であり、5または6員環のスピロ環系が形成されて環Cにおいて結合が3ヶ所形成される;
環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環または環系であり、(4〜6C)シクロアルカン、(7〜10C)ビシクロアルカン、および、(8〜12C)トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子(Z含有基が結合している環炭素原子を含む)上で、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
または、環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、NでY1に連結したピペリジンジイル、ピペラジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピラゾールジイル、および、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンジイルから選択され;これらは、それぞれ、利用可能な炭素原子上で4個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択され;
Lは、環Cへの直接結合、−O−、−S−または−NH−であり;
pは、0(Lが直接結合の場合)、1または2であり、pが1または2である場合、RA1およびRA2は、それぞれ、独立して、水素、または、(1〜4C)アルキルであるか、または、RA1およびRA2は、一緒に結合して(3〜6C)スピロアルキル環を形成し;
Zは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−CONRbRcであり、ここでRbおよびRcは、独立して、水素および(1〜4C)アルキルから選択され、ここで該(1〜4C)アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく;および、
ここで、上記で定義された直鎖状(1〜3C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、または、(1〜4C)アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、3個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい;
ただし、化合物(4−(4−(6−カルバモイル−ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸は除く。
式中、
環Aは、2,6−ピラジンジイル、3,5−ピリジンジイル、または、2,6−ピリジンジイルであり、それぞれ、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状(1〜3C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され;
Xは、=Oまたは=Sであり;
環Bは、1,4−フェニレンであるか、または、環Bは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され;それぞれ、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ−(1〜4C)アルキルから選択され;
Y1は、環Bと環Cとの間の直接結合であるか、または、Y1は、−O−、−S−または−NRa−であり、ここでRaは、水素、または、(1〜4C)アルキルであり;
Y2は、−(CH2)r−であり、ここでrは、2または3であり、Y2は、環CにおいてY1と同じ炭素原子で結合しており、Y2は、環BにおいてY1と隣接する炭素原子で結合しており;
nは0であるか、または、Y1が環Bと環Cとの間の直接結合である場合、および、環Bが1,4−フェニレンであり且つ環Cが(4〜6C)シクロアルカンである場合、nは1であり、5または6員環のスピロ環系が形成され;
環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環または環系であり、(4〜6C)シクロアルカン、(7〜10C)ビシクロアルカン、および、(8〜12C)トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子(Z含有基が結合している環炭素原子を含む)上で、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
または、環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、NでY1に連結したピペリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され;これらは、それぞれ、利用可能な炭素原子上で4個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択され;
Lは、環Cへの直接結合、−O−、−S−または−NH−であり;
pは、0、1または2であり、pが1である場合、RA1およびRA2は、それぞれ独立して、水素、または、(1〜4C)アルキルであるか、または、RA1およびRA2は、一緒に結合して(3〜6C)スピロアルキル環を形成し;
Zは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−CONRbRcであり、ここでRbおよびRcは、独立して、水素および(1〜4C)アルキルから選択され、ここで該(1〜4C)アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく;および、
ここで、上記で定義された直鎖状(1〜3C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、または、(1〜4C)アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、3個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい。
{トランス−4−[4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;
3,5−ジメチル−6−[4−(トランス−4−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}シクロヘキシル)−フェニル]ピラジン−2−カルボキサミド;
6−{4−[トランス−4−(2−アミノ−2−オキソエチル)シクロヘキシル]フェニル}−3,5−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
N−({トランス−4−[4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}アセチル)−2−メチルアラニン;
6−{4−[トランス−4−(2−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル]フェニル}−3,5−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
(トランス−4−{4−[6−カルバモイル−5−(ジフルオロメチル)−3−メチルピラジン−2−イル]フェニル}シクロヘキシル)酢酸;
{トランス−4−[4−(6−カルバモイル−3−エチル−5−メチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;
{トランス−4−[4−(6−カルバモイル−5−エチル−3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸、および、{トランス−4−[4−(6−カルバモイル−3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩。
pが0の場合、基Zは、直接結合Lに直接連結される(すなわちZは環Cに直接連結され、Lは−O−、−S−、または、−NH−ではない);pが2の場合、基Zは、以下のようにLに連結される;
本明細書において、用語「アルキル」は、特に他の指定がない限り直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含み、「プロピル」のように個々のアルキル基が述べられる場合は、特に直鎖の型のみを示す。その他の一般名称にも同様の慣例を適用する。特に他の指定がない限り、用語「アルキル」は特に、1〜10個の炭素原子、適切には1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む鎖を意味する。
具体的な意味としては、直鎖状(1〜3C)アルキルの場合、メチル、エチル、および、プロピル;(1〜4C)アルキルの場合、メチル、エチル、プロピル、および、ブチル;(2〜3C)アルケニルの場合、エテニル;(2〜3C)アルキニルの場合、エチニル;(1〜2C)アルコキシの場合、メトキシ、および、エトキシ;(1〜4C)アルコキシの場合、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシ;−CONRbRcの場合、−CONH2、および、−CONHMeが挙げられる。
誤解を避けるために言えば、当然のことながら、本明細書において、ある基が「上記で定義された(hereinbefore defined)」または「上記で定義された(defined hereinbefore)」と限定されている場合、その基は、第一に見出される最も広義の定義に加えて、その基に関する具体的な定義それぞれおよびすべてを包含する。
式(I)で示される化合物は、安定な酸または塩基性塩を形成してもよく、このようなケースにおいて、化合物の塩としての投与が適切な場合があり、製薬上許容できる塩は、例えば以下で説明する方法のような従来の方法によって製造してもよい。
様々なプロドラッグの形態が当業界でよく知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、以下を参照されたい:
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編集(Elsevier,1985)、および、Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, K. Widder, et al.編集(Academic Press,1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編集, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p.113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285(1988);及び
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
当業者であれば当然のことながら、所定の式(I)で示される化合物は、不斉置換された炭素および/または硫黄原子を含み、従ってそのような化合物は、光学的に活性な形態及びなラセミ体の形態で存在でき、そして、光学的に活性な形態及びなラセミ体の形態で単離される可能性がある。ある種の式(I)で示される化合物は、多形を示す可能性がある。当然のことながら、本発明は、DGAT1活性の阻害において有用な特性を有するあらゆるラセミ体、光学的に活性な、多形性の、または、立体異性体の形態、または、それらの混合物を包含し、どのようにして光学的に活性な形態を製造するか(例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学的に活性な出発原料からの合成、キラル合成、酵素による分割、生体内変換、または、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる分離によってなされる)、および、以下で説明される標準的な試験によってDGAT1活性の阻害に関する有効性をどのようにして決定するかは、当業界公知である。
従って、一実施態様において、式(I):
式中、
環Aは、2,6−ピラジンジイル、3,5−ピリジンジイル、または、2,6−ピリジンジイルであり、それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状(1〜3C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され;
Xは、=Oまたは=Sであり;
環Bは、1,4−フェニレンであるか、または、環Bは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され;それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ−(1〜4C)アルキルから選択され;
Y1は、環Bと環Cとの間の直接結合であるか、または、Y1は、−O−、−S−または−NRa−であり、ここでRaは、水素、または、(1〜4C)アルキルであり;
Y2は、−(CH2)r−であり、ここでrは、2または3であり、Y2は、環CにおいてY1と同じ炭素原子で結合しており、Y2は、環BにおいてY1と隣接する炭素原子で結合しており;
nは0であるか、または、Y1が環Bと環Cとの間の直接結合である場合、および、環Bが1,4−フェニレンであり且つ環Cが(4〜6C)シクロアルカンである場合、nは1であり、5または6員環のスピロ環系が形成されて環Cにおいて結合が3ヶ所形成される;
環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環または環系であり、(4〜6C)シクロアルカン、(7〜10C)ビシクロアルカン、および、(8〜12C)トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子(Z含有基が結合している環炭素原子を含む)上で、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
または、環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、NでY1に連結したピペリジンジイル、ピペラジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピラゾールジイル、および、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンジイルから選択され;それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で4個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択され;
Lは、環Cへの直接結合、−O−、−S−または−NH−であり;
pは、0、1または2であり、pが1である場合、RA1およびRA2は、それぞれ独立して、水素、または、(1〜4C)アルキルであるか、または、RA1およびRA2は、一緒に結合して(3〜6C)スピロアルキル環を形成し;
Zは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−CONRbRcであり、ここでRbおよびRcは、独立して、水素および(1〜4C)アルキルから選択され、ここで該(1〜4C)アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく;および、
ここで、上記で定義された直鎖状(1〜3C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、または、(1〜4C)アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、3個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい;
ただし、化合物(4−(4−(6−カルバモイル−ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸は除く。
式中、
環Aは、2,6−ピラジンジイル、3,5−ピリジンジイル、または、2,6−ピリジンジイルであり、それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状(1〜3C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され;
Xは、=Oまたは=Sであり;
環Bは、1,4−フェニレンであるか、または、環Bは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され;それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ−(1〜4C)アルキルから選択され;
Y1は、環Bと環Cとの間の直接結合であるか、または、Y1は、−O−、−S−または−NRa−であり、ここでRaは、水素、または、(1〜4C)アルキルであり;
Y2は、−(CH2)r−であり、ここでrは、2または3であり、Y2は、環CにおいてY1と同じ炭素原子で結合しており、Y2は、環BにおいてY1と隣接する炭素原子で結合しており;
nは0であるか、または、Y1が環Bと環Cとの間の直接結合である場合、および、環Bが1,4−フェニレンであり且つ環Cが(4〜6C)シクロアルカンである場合、nは1であり、5または6員環のスピロ環系が形成され;
環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環または環系であり、(4〜6C)シクロアルカン、(7〜10C)ビシクロアルカン、および、(8〜12C)トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子(Z含有基が結合している環炭素原子を含む)上で、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
または、環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、NでY1に連結したピペリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され;それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で4個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択され;
Lは、環Cへの直接結合、−O−、−S−または−NH−であり;
pは、0、1または2であり、pが1である場合、RA1およびRA2は、それぞれ独立して、水素、または、(1〜4C)アルキルであるか、または、RA1およびRA2は、一緒に結合して(3〜6C)スピロアルキル環を形成し;
Zは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−CONRbRcであり、ここでRbおよびRcは、独立して水素および(1〜4C)アルキルから選択され、ここで該(1〜4C)アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく;および、
ここで、上記で定義された直鎖状(1〜3C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、または、(1〜4C)アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、3個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい。
Xは、=0であり;
環Aは、2,6−ピラジンジイルであり、これは、任意に利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状(1〜3C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
環Bは、1,4−フェニレンであり、ここで該1,4−フェニレンは、任意に利用可能な炭素原子上で、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ−(1〜4C)アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
環Cは、1,4−シクロヘキサンであり;
nは、0であり、Y1は、直接結合であるか、または、Y1は、−O−であり;
Lは、直接結合であり;
pは、1であり、RA1およびRA2は、それぞれ水素であり;
Zは、カルボキシ、テトラゾール基、−C(O)NHS(O)2Me、ヒドロキシ、または、−CONRbRcであり、ここでRbおよびRcは、独立して、水素および(1〜4C)アルキルから選択され、ここで該(1〜4C)アルキル基は、任意に、カルボキシで置換されていてもよく;および、
ここで、上記で定義された直鎖状(1〜3C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、または、(1〜4C)アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、任意に、3個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい。
式中、
環Aは、2,6−ピラジンジイル、3,5−ピリジンジイル、または、2,6−ピリジンジイルであり、それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で1または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状(1〜3C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され;
Xは、=Oまたは=Sであり;
環Bは、1,4−フェニレンであるか、または、環Bは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有するピリジンジイル環であり;それぞれ任意に、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ−(1〜4C)アルキルから選択され;
Y1は、環Bと環Cとの間の直接結合であるか、または、Y1は、−O−、−S−または−NRa−であり、ここでRaは、水素、または、(1〜4C)アルキルであり;
nは、0であり;
環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する(4〜6C)シクロアルカン環であり、該環は、任意に利用可能な炭素原子(Z含有基が結合している環炭素原子を含む)上で、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
Lは、環Cへの直接結合、または、−O−であり;
pは、0、1または2であり、pが1である場合、RA1およびRA2は、それぞれ独立して、水素、または、(1〜4C)アルキルであり;
Zは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−CONRbRcであり、ここでRbおよびRcは、独立して、水素および(1〜4C)アルキルから選択され、ここで該(1〜4C)アルキル基は、任意に、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく;および、
ここで、上記で定義された直鎖状(1〜3C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、または、(1〜4C)アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、任意に、3個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい。
本発明の一実施態様において、式(I)、(IA)および(IB)で示される化合物が提供され、別の実施態様において、式(I)、(IA)および(IB)で示される化合物の塩、具体的には製薬上許容できる塩が提供される。さらなる実施態様において、式(I)、(IA)および(IB)で示される化合物のプロドラッグ、具体的にはインビボで切断可能なエステルが提供される。さらなる実施態様において、式(I)、(IA)および(IB)で示される化合物のプロドラッグの塩、具体的には製薬上許容できる塩が提供される。
2)Xは、=Sであり;
3)環Aは、2,6−ピラジンジイルであり;
4)環Aは、実施例に記載の置換基のいずれかで置換された2,6−ピラジンジイルであり;
5)環Aは、1個または2個の(1〜3C)アルキルで置換された2,6−ピラジンジイルであり;
6)環Bは、1,4−フェニレンであり;
7)環Bは、2,5−ピリジンジイル、または、3,6−ピリジンジイルであり;
8)環Bは、利用可能な炭素原子上で1または2個のハロ置換基で置換されていてもよく;
9)環Cは、1,4−シクロヘキサン(すなわち1,4−シクロヘキシル)であり;
10)nは0であり、Y1は、環Bと環Cとの間の直接結合であるか、または、Y1は、−O−であり;
11)環Bおよび環Cは、具体的には、2,4−、または、2,5−フランジイル、2,4−、または、2,5−チオフェンジイル、2,4−、または、2,5−ピロールジイル、2,4−、または、2,5−オキサゾールジイル、2,4−、または、2,5−チアゾールジイル、2,4−、または、2,5−イミダゾールジイル、3,4−、または、3,5−イソオキサゾールジイル、3,4−、または、3,5−イソチアゾールジイル、3,4−、または、3,5−ピラゾールジイルであり;
12)Lは、直接結合であり;
13)pは、0であり;
14)pは、1であり、RA1およびRA2は、それぞれ水素であり;
15)pは、2であり、RA1およびRA2は、それぞれ水素であり;
16)Zは、カルボキシ、−CONRbRc(ここでRbおよびRcは、独立して、水素、および、(1〜4C)アルキル(ここで(1〜4C)アルキル基は、任意にカルボキシで置換されていてもよい)から選択され)、テトラゾール基、または、−C(O)NHS(O)2Meであり;
17)Zは、カルボキシであり;
18)Zがカルボキシの場合のプロドラッグは、(1〜6C)アルキルエステルである。
さらなる具体的な本発明の化合物はそれぞれの実施例であり、これらそれぞれは、さらなる独立した本発明の形態を提供する。さらなる形態において、本発明はまた、実施例に記載のあらゆる具体的な化合物、または、それらの製薬上許容できる塩も含み、例えば、ナトリウム、マグネシウム、tert−ブチルアンモニウム、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、エタノールアンモニウム、メチルエタノールアンモニウム、ジエチルアンモニウム、または、ニコチンアミド塩である。
{トランス−4−[4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;
3,5−ジメチル−6−[4−(トランス−4−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}シクロヘキシル)−フェニル]ピラジン−2−カルボキサミド;
6−{4−[トランス−4−(2−アミノ−2−オキソエチル)シクロヘキシル]フェニル}−3,5−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
N−({トランス−4−[4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}アセチル)−2−メチルアラニン;
6−{4−[トランス−4−(2−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル]フェニル}−3,5−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
(トランス−4−{4−[6−カルバモイル−5−(ジフルオロメチル)−3−メチルピラジン−2−イル]フェニル}シクロヘキシル)酢酸;
{トランス−4−[4−(6−カルバモイル−3−エチル−5−メチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;
{トランス−4−[4−(6−カルバモイル−5−エチル−3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;
{トランス−4−[4−(6−カルバモイル−3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;
2−((1r,4s)−5’−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−4−イル)酢酸;
(1r,4s)−5’−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−4−カルボン酸;
2−((1r,4r)−4−(4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)−2−メチルプロパン酸;
2−(1−(4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)酢酸;
(1R,5S,6r)−3−(4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
6−(4−((1r,4r)−4−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)シクロヘキシル)フェニル)−3,5−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
4’−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)ビフェニル−4−カルボン酸;
メチル トランス−4−{4−[6−(アミノカルボニル)−3−メチルピラジン−2−イル]フェニル}−シクロヘキサンカルボキシレート;
トランス−4−{4−[6−(アミノカルボニル)−3−メチルピラジン−2−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボン酸;または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩。
6−{4−[シス−4−(2−アミノ−2−オキソエチル)シクロヘキシル]フェニル}−3,5−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
N−({シス−4−[4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}アセチル)−2−メチルアラニン;
6−{4−[シス−4−(2−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル]フェニル}−3,5−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
(シス−4−{4−[6−カルバモイル−5−(ジフルオロメチル)−3−メチルピラジン−2−イル]フェニル}シクロヘキシル)酢酸;
{シス−4−[4−(6−カルバモイル−3−エチル−5−メチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;
{シス−4−[4−(6−カルバモイル−5−エチル−3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;
{シス−4−[4−(6−カルバモイル−3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸のような化合物;または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩を含む。
方法a)
その他の式(I)で示される化合物の置換基を改変したり、または、その他の式(I)で示される化合物に置換基を導入することによってなされる。置換基をその他の置換基に変換する適切な方法は当業界でよく知られている。例えば、酸基は、アミド基に変換してもよいし、または、アルコール基に還元してもよい。
例えば、式(I)で示され、Zがアシルスルホンアミド基であるか、または、Zがテトラゾールである化合物は、それに対応するカルボン酸から製造することができる。テトラゾールは、アミド(ここで第一アミドについて、標準的な方法でニトリルに変換されてもよい)を介して合成経路の初期で導入することができ、続いてこれが、アジ化物との反応によってテトラゾールに変換される。テトラゾールは、保護された形態で、例えばN−ベンジル化した、または、N−(2−シアノエチル)化した形態で、残りの合成過程で保持されてもよい。
適切なヨード、ブロモまたはクロロで置換した環A誘導体(例えばピラジンエステル(III))と、適切に置換された中間体の式(II)で示されるボロン酸化合物との鈴木(Suzuki)カップリングの後、塩基性加水分解による環Aのエステル基のそれに対応する酸への変換、続いてカップリング剤(例えばPyBOP)の存在下でのアンモニアとの反応によるそれに対応する一級のカルボキサミドへの変換を行う。
その他の環A誘導体(例えば、ピリジン化合物)を製造するのに、類似した化学的方法を用いてもよい。
以下のスキームは、所定の環A変異体を製造することができる方法を説明する。このスキームに示される可変基は、本明細書で本発明の化合物について説明される変異体に関して定義されたものであるか、または、解釈することができる。スキームおよび実施例でに示されるものと類似した化学的方法は、本発明の範囲内でその他の環変異体、および、結合基の選択肢を製造するのに用いてもよい。
以下のスキームは、所定の環Cおよび環B変異体を製造することができる方法を説明する。このスキームに示される可変基は、本明細書で本発明の化合物について説明される変異体に関して定義されたものであるか、または、解釈することができる。スキームおよび実施例でに示されるものと類似した化学的方法は、本発明の範囲内でその他の環変異体、および、結合基の選択肢を製造するのに用いてもよい。
ブロモヘテロアリール化合物が必要な化合物は、非置換のヘテロアリール化合物を介して直接入手することはできない。このようなブロモ基またはその他の適切な代替物は、合成経路の初期段階で導入することができる。
(i)以下のスキームで説明されるように、鈴木カップリングのもう一方の経過が起こる場合、主要な中間体としてV型のシアノヘテロシクリルフェニルボロン酸エステルが生成される。続いてこの中間体をさらなるカップリング反応で用いて、式Iで示されるビアリール化合物を生成することができる。
(ii)式(II)で示されるスピロ環系化合物は、以下のスキームC4における中間体に関する製造と同様にして製造することもできる(WO2004/047755を参照、その関連の章は、参照により本発明に包含される)。
式(II)で示されるアダマンチル誘導体は、以下の、適切な環A(例えばピラジン)へのカップリングのためにヨウ化され、ボロネートに変換されるフェニル中間体C7を含む調製物と同様にして(WO2007/071966の関連する章を参照、これは、参照により本発明に包含される)製造することができる。
上記保護基は、合成中のあらゆる都合のよい段階で、化学技術においてよく知られた従来技術を用いて除去してもよいし、または、それらは、その後の反応工程またはワークアップ中に除去してもよい。
本発明のさらなる特徴は、医薬品として使用するための、式(I)、(IA)および/または(IB)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、または、プロドラッグである。
1)抗肥満症の療法、例えば食物摂取、栄養素の吸収またはエネルギー消費へ作用することによって体重減少を引き起こす療法、例えばオーリスタット、シブトラミンなど;
2)インスリン分泌促進剤、例えばスルホニル尿素(例えば、グリベンクラミド、グリピジド)、食後血糖調節薬(例えば、レパグリニド、ナテグリニド);
3)インクレチン作用を改善する物質(例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、および、GLP−1アゴニスト);
4)インスリン抵抗性改善剤、例えばPPARガンマアゴニスト(例えば、ピオグリタゾン、および、ロジグリタゾン)、および、複合的なPPARアルファおよびガンマ活性を有する物質;
5)肝臓のグルコースバランスを調節する物質(例えば、メトホルミン、フルクトース1,6ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤);
6)腸からのグルコースの吸収を減少させるように設計された物質(例えばアカルボース);
7)腎臓によるグルコースの再吸収を予防する物質(SGLT阻害剤);
8)長期にわたる高血糖症の合併症を治療するように設計された物質(例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤);
9)抗脂質異常症薬、例えばHMG−CoAレダクターゼ阻害剤(例えばスタチン);PPARα−アゴニスト(フィブラート、例えばゲムフィプロジル);胆汁酸金属イオン封鎖剤(コレスチラミン);コレステロール吸収阻害剤(植物性のスタノロン、合成阻害剤);胆汁酸吸収阻害剤(IBATi)、および、ニコチン酸および類似体(ナイアシン、および、徐放製剤);
10)抗高血圧剤、例えば(β−ブロッカー(例えばアテノロール、インデラル);ACE阻害剤(例えばリシノプリル);カルシウムアンタゴニスト(例えば、ニフェジピン);アンギオテンシン受容体アンタゴニスト(例えばカンデサルタン)、α−アンタゴニストおよび利尿剤(例えば、フロセミド、ベンズチアジド);
11)止血を調節する物質、例えば抗血栓薬、線維素溶解の活性化因子、および、抗血小板薬;トロンビンアンタゴニスト;第Xa因子阻害剤;第VIIa因子阻害剤);抗血小板薬(例えば、アスピリン、クロピドグレル);凝固防止剤(ヘパリン、および、低分子量類似体、ヒルジン)、および、ワルファリン;
12)グルカゴンの作用に拮抗する物質;および、
13)抗炎症薬、例えば非ステロイド系抗炎症薬(例えば、アスピリン)、および、ステロイド系抗炎症薬(例えば、コルチゾン)。
ヒト酵素分析
例えば国際出願WO2005/044250を参照されたい。
実施例1は、IC50=0.016μM(分析用アセトン濃度1.8%を用いて)、および、0.079μM(分析用アセトン濃度10%を用いて)を示した。
実施例67は、IC50=0.18μMを示し;実施例68は、10μMで25%阻害を示した。
式(I)で示される化合物、および、それらの対応する製薬上許容できる(酸)塩のDGAT1を阻害する能力は、以下の全細胞分析を用いてさらに実証することができる。
HuTu80細胞を、ウシ胎児血清を含む最小必須培地中の6ウェルプレートで密集した群ができるまで培養した。実験のために、培地を無血清培地に交換し、細胞を、DMSO中に溶解させた化合物(最終濃度0.1%)と共に30分間プレインキュベートした。デノボでの脂質生成は、各ウェルに0.03mMのBSAに混合させた0.12mMオレイン酸ナトリウム(1μCi/mLの14C−オレイン酸ナトリウムを含む)を添加することによってさらに2時間測定された。これらの細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、1%ドデシル硫酸ナトリウム中で可溶化した。Lowry(J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275)の方法に基づくタンパクを推定するキット(ペルビオ(Perbio))を用いたタンパク質決定のために、アリコートを取り出した。Coleman(Methods in Enzymology, 1992, 209, 98-104)の方法に従って、ヘプタン:プロパン−2−オール:水(80:20:2)の混合物、それに続いて水とヘプタンのアリコートを用いて有機相に脂質を抽出した。有機相を回収し、溶媒を窒素流下で蒸発させた。イソ−ヘキサン:酢酸(99:1)中に抽出物を溶解させ、SilversandおよびHaux(1997)の方法に従って、リクロスファー(Lichrospher)ジオール−5、4×250mmカラムを用い、さらにイソ−ヘキサン:酢酸(99:1)とイソ−ヘキサン:プロパン−2−オール:酢酸(85:15:1)との濃度勾配を有する溶媒系、1mL/分の流速を用いた順相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって脂質を分離した。HPLC装置に連結されたラジオマティック・フロー−オン・デテクター(Radiomatic Flo-one Detector)(パッカード(Packard))を用いて、トリグリセリド分画への放射標識の取り込みを解析した。
以下の実施例は説明を目的としたものであり、本願の範囲を限定することは目的としない。例示された化合物それぞれは、具体的な独立した本発明の形態を示す。以下の非限定的な実施例において、特に他の指定がない限り以下の通りとする:
(i)蒸発は、減圧下でのロータリーエバポレーションで行われ、ワークアップ手順は、残留した固体(例えば乾燥剤)をろ過によって除去した後に行われた;
(ii)操作は、室温(18〜25℃の範囲)で、一般的にはアルゴンまたは窒素のような不活性ガス雰囲気下で行われた;
(iii)収量は、説明のためだけに示され、必ずしも到達可能な最大限の収量ではない;
(iv)式(I)で示される最終生成物の構造は、核(一般的にプロトン)磁気共鳴(NMR)とマススペクトル技術によって確認された;プロトン磁気共鳴化学シフトの値は、デルタスケールで測定され、ピークの多重度は、以下のように示される:s、一重線;d、二重線;t、三重線;m、多重線;br、幅広;q、四重線;quin、五重線;
(v)中間体は通常、完全に特徴付けず、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線(IR)またはNMR解析によって純度を評価した;
(vi)フラッシュクロマトグラフィーは、特に他の指定がない限りシリカで行い、フラッシュクロマトグラフィー精製は、バイオタージ(Biotage)シリカカラムを用いたバイオタージ(Biotage)SP1またはSP4装置で実施した;
(vii)マススペクトルは、エレクトロスプレーインターフェース(LC−MS)を備えたフィニガンLCQデュオ(Finnigan LCQ Duo)イオントラップ・マススペクトロメーターまたはLC−アジレント(Agilent)1100LCシステムを用いたウォーターズ(Waters)ZQからなるLC−MSシステムで記録された;
(viii)1H NMR測定は、バリアン(Varian)のマーキュリーVXR(Mercury VXR)300および400スペクトロメーター(300および400の1H周波数での運転)で、および、バリアンのユニティー・プラス(Unity plus)400、500および600スペクトロメーター(それぞれ400、500および600の1H周波数での運転)で行われた。化学シフトは、内部標準として溶媒を用いて、ppmで示される。NHおよびOHプロトンのようなヘテロ原子上のプロトンは、NMRで検出された場合のみ報告されるため、記載されない場合がある。
ウォーターズ・YMC−ODS AQS−3120オングストローム(Angstrom)3×500mm、または、クロマシル(Kromasil)C8、10μmカラムを用いた、ウォーターズ・デルタ・プレップ・システム(Delta Prep Systems)で行われた。酸を用いたHPLCは、移動相A:100%ACN、および、移動相B:5%ACN+95%H2O+0.2%FAの濃度勾配を用いて行われた。中性HPLCは、移動相A:100%ACN、および、移動相B:5%ACN+95%0.1MのNH4OAcの濃度勾配を用いて行われた。
(xi)多数の化学命名法のソフトウェアパッケージ、例えばACDName;ACDLabs Name:Release 9:00(製品バージョン9.04)、および、Struc=Name/CambridgeSoft ELNを、化合物の命名に用いた。
ACN アセトニトリル
aq 水溶液
Boc tert−ブチロキシカルボニル
ブライン 塩化ナトリウムの飽和水溶液
BSA ウシ血清アルブミン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEE ジエチルエーテル
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FA ギ酸
HOAc 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HWE ホーナー・ワズワース・エモンズ(Horner-Wadsworth-Emmons)
Hz ヘルツ
IPA イソプロピルアルコール
iPr イソプロピル
LC 液体クロマトグラフィー
m−CPBA メタクロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
mL ミリリットル
MS マススペクトル
NMM N−メチルモルホリン
NMP N−メチルピペラジン
NMR 核磁気共鳴
OAc アセタート
Ph フェニル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
PyBROP ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
RT 室温
sat 飽和
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメチルスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Ts p−トルエンスルホニル。
1H NMR (600 MHz, CD3OD)δ 1.22 (q, 2H), 1.59 (q, 2H), 1.85 (s, 1H), 1.94 (d, 4H), 2.23 (d, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.58 (d, 2H);m/z 368 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.20 (q, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.17 (d, 2H), 2.56 (t, 1H), 2.67 (t, 3H), 2.98 (t, 3H), 5.43 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.81 (d, 2H);m/z 424 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.12-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 5H), 2.15 (d, 2H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.48 (d, 2H);m/z 425 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.13-1.22 (m, 2H), 1.42 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.16 (d, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.53 (d, 2H);m/z 453 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.43 (t, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.46 (q, 2H);m/z 215 (M+H)+。
1H NMR (400Mhz, CDCl3)δ 4.42 (q, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.41 (t, 3H);m/z 197 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 4.28 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.33 (t, 3H)。
典型的には、これらの中間体は、それらの高エネルギー特性(Clark et al, Thermochimica Acta, 386, 2002, 73-79)のために特徴付けなかったが、粗生成物として次の工程に継続して用いた。
中間体A:tert−ブチル [4−(4−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシリデン]アセタート
1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 1.51 (s, 9H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 3H), 2.29-2.40 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.77 (d, 2H), 7.09 (d, 2H)。m/z 287(M-H)-。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.10-1.20 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.77-1.92 (m, 5H), 2.17 (d, 2H), 2.38-2.45 (m, 1H), 4.7-4.9 (m, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.09 (d, 2H);m/z 289 (M-H)-。
1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 1.12-1.22 (m, 2H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 4H), 2.17 (d, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.28 (d, 2H);m/z 421 (M-H)-。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.12-1.22 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 1.49 (s, 9H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.17 (d, 2H), 2.46-2.54 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)。m/z イオン化なし。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.08-1.18 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 5H), 2.20 (d, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 11.67 (s, 1H);m/z 445 (M+H)+。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.05-1.15 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.69-1.86 (m, 5H), 1.97 (d, 2H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.99 (s, 1H);m/z 367 (M+H)+。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.04-1.14 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 4H), 1.96 (d, 2H), 2.48-2.56 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 8.00 (br s, 1H);m/z 453 (M+H)+。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.02-1.14 (m, 2H), 1.34-1.54 (m, 5H), 1.80-1.87 (m, 4H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.43-3.51 (m, 2H), 4.30-4.35 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.99 (br s, 1H);m/z 354 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 1.72-1.83 (m, 4H), 1.90-2.07 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H);m/z 371 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.45 (s, 9H), 1.67-1.79 (m, 4H), 1.85-2.07 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 5.28 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H);m/z 427 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.44 (s, 9H), 1.67-1.79 (m, 4H), 1.84-2.05 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.37 (s, 1H);m/z 428 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.30 (s, 12H), 1.43 (s, 9H), 1.59-1.77 (m, 4H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.29 (m,1H), 5.25 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.43 (s, 9H), 1.58-1.75 (m, 4H), 1.82-2.00 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H);m/z 357 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.70 (t, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 4H), 2.49 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H);m/z 301 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 1.51 (t, 2H), 1.61-1.75 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 2.05 (d, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H);m/z 385 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.39-1.50 (m, 11H), 1.55-1.69 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.16 (d, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.37 (d, 1H);m/z 441 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.38-1.51 (m, 11H), 1.56-1.69 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 2.03 (d, 2H), 2.17 (d, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.94 (s, 1H);m/z 442 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.43 (s, 12H), 1.39-1.50 (m, 11H), 1.53-1.67 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 2.16 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.35-1.46 (m, 11H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.96 (d, 2H), 2.14 (d, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H);m/z 372 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.44-1.52 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 2.31 (d, 2H), 5.19 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.16 (d, 1H);m/z 316 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 1.39-1.60 (m, 6H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.10 (d, 2H), 3.85 (m, 1H)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.40-1.48 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.24 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.97 (s, 1H)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 1.17-1.30 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.24 (d, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.79 (t, 1H);m/z 404 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.14-1.24 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.97 (t, 1H);m/z 460 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.14-1.25 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 5H), 2.14-2.21 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 7.35-7.60 (m, 4H), 7.83 (t, 1H);m/z 461 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.45 (t, 3H), 2.83 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.24 (t, J= 55Hz, 1H);m/z 295 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.46 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.36 (t, 1H, J= 56Hz);m/z 233 (M+H)+。
中間体8−6:エチル 2−ジアゾ−4,4−ジフルオロ−3−オキソブタノエート
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 6.59 (t, J = 56Hz, 1H)。
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ 1.17 (q, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.52 (q, 2H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.92 (d, 4H), 2.22 (d, 2H), 2.52 (t, 1H), 2.88 (q, 2H), 2.9 (s, 3H), 6.12 (br s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.80 (br s, 1H);m/z 382 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.18 (q, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.94 (t, 4H), 2.16 (d, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.93 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 5.65 (br s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.80 (s, 1H);m/z 438 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.14-1.23 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.55 (q, 2H), 1.78-1.98 (m, 6H), 2.17 (d, 2H), 2.55 (t, 1H), 2.93-3.01 (m, 5H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H);m/z 439 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.30 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.98 (q, 2H), 4.43 (q, 2H)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.23 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 4.40 (q, 2H)。
中間体9−6:tert−ブチル[(1S)−1−カルバモイルプロピル]カルバメート
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ 0.96 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 3.93 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.19-1.30 (2H, m), 1.36 (3H, t), 1.52-1.65 (2H, m), 1.84-2.04 (5H, m), 2.35 (2H, d), 2.54-2.64 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.39 (2H, q), 7.29 (1H, s), 7.36 (2H, m), 7.52 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.50 (1H, br s);m/z 382 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.13-1.25 (m, 2H), 1.36 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 3.39 (q, 2H), 5.48 (br s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.81 (br s, 1H);m/z 438 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.13-1.25 (m, 2H), 1.37 (t, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.42 (q, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 11.21 (br s, 1H);m/z 439 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.30 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.06 (q, 2H), 4.45 (q, 2H);m/z 275 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.23 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.02 (q, 2H), 4.44 (q, 2H), 9.20 (br s, 1H);m/z 211 (M+H)+。
中間体10−6:エチル 2−ジアゾ−3−オキソペンタノエート
1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 1.15-1.25 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.83-2.00 (m, 5H), 2.26 (d, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 9.18 (s, 1H);m/z 354 (M+H)+。
中間体11−2:6−{4−[トランス−4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)シクロヘキシル]フェニル}−5−メチルピラジン−2−カルボン酸
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.15-1.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 5H), 2.19 (d, 2H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 9.26 (s, 1H);m/z 411 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.78 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 9.10 (s, 1H);m/z 233 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.56 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.94 (s, 1H);m/z 169 (M+H)+。
1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ 1.24-1.33 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 1H), 4.22 (q, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.75 (br s, 1H), 6.13 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H);m/z 351 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.47 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.01 (br s, 1H), 7.32-7.41 (m, 7H), 7.48 (s, 1H), 7.84 (d, 2H);m/z 406 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.20-1.34 (m, 2H), 1.50-1.67 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 2.0 (d, 4H), 2.37 (d, 2H), 2.60 (t, 1H), 2.78 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.67 (s, 1H);m/z 370 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.12-1.25 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.93 (t, 4H), 2.15 (d, 2H), 2.54 (t, 1H), 2.70 (s, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.64 (s, 1H);m/z 426 (M+H)+。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.08-1.19 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 5H), 2.15 (d, 2H), 2.52-2.58 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.40 (s, 1H);m/z 340 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.14-1.24 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.51-1.61 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 5.67 (br s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.96 (d, 2H), 9.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H);m/z 396 (M+H)+。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 7.93 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.12 (s, 1H)。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.05-1.17 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 5H), 1.99 (d, 2H), 2.50-2.59 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.39 (s, 1H);m/z 339 (M+H)+。
1H NMR (500MHz, THF)δ 1.11-1.21 (m, 2H), 1.47 (q, 2H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.90-1.98 (m, 4H), 2.55-2.64 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.95 (br s, 1H), 8.15 (d, 2H), 9.18 (s, 1H), 9.26 (s, 1H);m/z 326 (M+H)+。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.13-1.23 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.86-1.98 (m, 5H), 2.11 (d, 2H), 2.52-2.61 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.71 (br s, 1H), 6.02 (br s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.96 (d, 2H), 9.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H);m/z 439 (M+H)+。
1H NMR (500MHz, DMSO)δ 1.04-1.14 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.69-1.85 (m, 5H), 1.99 (d, 2H), 2.48-2.57 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.42 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 12.0 (s, 1H);m/z 425 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.05-1.20 (m, 2H), 1.48 (q, 2H), 1.66-1.87 (m, 5H), 2.14 (d, 2H), 2.50 (1H, DMSOに隠れている), 7.29 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.77 (s, 1H);m/z 355 (M+H-HCl)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.08-1.32 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.84 (m, 1H), 2.16 (d, 2H), 2.52 (t, 1H), 5.46 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.63 (s, 1H);m/z 411 (M+H)+。
1H NMR (600MHz, DMSO)δ 1.12 (2H, q), 1.50 (2H, q), 1.74 (1H, s), 1.82 (4H, d), 2.13 (2H, d), 2.51 (1H, t);m/z 339 (M+H-TFA)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.78-1.70 (13H, m), 1.83 (1H, s), 1.91 (4H, t), 2.15 (2H, d), 2.52 (1H, t), 5.68 (1H, s), 6.28 (1H, s), 7.33 (2H, d), 7.54 (2H, d), 8.39 (1H, t), 8.95 (1H, s), 8.99 (1H, s);m/z 395 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 1.18 (2H, q), 1.44 (9H, s), 1.55 (2H, q), 1.81 (1H, s), 1.89 (4H, t), 2,14 (2H, d), 2.53 (1H, t), 7.34 (2H, d), 7.59 (2H, d), 8.50 (1H, t), 8.76 (1H, d), 8.97 (1H, d);m/z 396 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.02-1.18 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 2H), 1.62-1.82 (m, 5H), 2.08 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.49 (d, 3H), 7.81 (d, 2H), 7.86 (s, 1H);m/z 353 (M+H)+。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.09-1.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.76-1.98 (m, 5H), 2.15 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.04 (d, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.35 (s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.85-7.90 (m, 3H);m/z 171 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.44 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.96 (d, 1H);m/z 186 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.40 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.54 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.84 (12H, s), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.46 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.98 (1H, s), 12.08 (1H, s);m/z 380 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.18 (3H, t), 1.85 (12H, s), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.05 (2H, q), 7.46 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.97 (1H, s);m/z 408 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.25 (3H, t), 1.33 (12H, s), 1.84-1.93 (12H, m), 4.12 (2H, q), 7.33 (2H, d), 7.75 (2H, d);m/z (EI+)384M+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.24 (3H, t), 1.79-1.84 (6H, m), 1.88-1.93 (6H, m), 4.11 (2H, q), 7.05 (2H, d), 7.61 (2H, d);m/z 385 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.59 (3H, s), 2.67 (3H, s), 7.70 (1H, s), 7.99 (1H, s)
m/z 186 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.60-1.65 (6H, m), 1.80-1.84 (6H, m), 2.05 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.72 (3H, s), 7.45 (2H, d), 7.56 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s), 11.91 (1H, s);m/z 394 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.57-1.63 (6H, m), 1.80-1.86 (6H, m), 2.15 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.58 (3H, s), 7.44 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s);m/z 408 (M+H)+。
1H NMR (400, CDCl3)δ 1.33 (12H, s), 1.62-1.66 (6H, m), 1.82-1.87 (6H, m), 2.16 (2H, s), 3.65 (3H, s), 7.32 (2H, d), 7.74 (2H, d);m/z (EI+)384M+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.62-1.66 (6H, m), 1.77-1.82 (6H, m), 2.16 (2H, s), 3.66 (3H, s), 7.05 (2H, d), 7.59 (2H, d);m/z (EI+)384M+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.69-1.73 (2H, m), 1.84-1.89 (8H, m), 1.96 (2H, s), 2.17-2.19 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.74 (3H, s), 7.50 (2H, d), 7.59 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.98 (1H, s), 12.07 (1H, s);m/z 406 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.70-1.73 (2H, m), 1.85-1.91 (8H, m), 1.98 (2H, s), 2.18-2.20 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.60 (3H, s), 7.49 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.97 (1H, s);m/z 420 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.33 (12H, s), 1.73-1.75 (2H, m), 1.88-1.95 (8H, m), 2.05 (2H, s), 2.21-2.25 (2H, m), 3.67 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.77 (2H, d);m/z 396 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.72-1.74 (2H, m), 1.89-1.95 (8H, m), 1.99 (2H, s), 2.22-2.24 (2H, m), 3.67 (3H, s), 7.11 (2H, d), 7.63 (2H, d);m/z 396 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.73-1.75 (2H, m), 1.90-1.93 (8H, m), 2.04 (2H, s), 2.22-2.25 (2H, m), 3.67 (3H, s), 7.17-7.21 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m);m/z 270 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.62-1.71 (6H, m), 1.75 (2H, s), 1.81-1.88 (4H, m), 2.07 (2H, s), 2.15 (2H, s), 2.59 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.47 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.67 (2H, d), 7.97 (1H, s), 11.89 (1H, s);m/z 420 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.60-1.70 (6H, m), 1.73 (2H, s), 1.81-1.89 (4H, m), 2.14-2.16 (2H, m), 2.16 (2H, s), 2.59 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.57 (3H, s), 7.47 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.97 (1H, s);m/z 434 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.33 (12H, s), 1.61-1.72 (6H, m), 1.75 (2H, s), 1.82-1.90 (2H, m), 2.17 (2H, s), 2.17-2.20 (4H, m), 3.64 (3H, s), 7.36 (2H, d), 7.77 (2H, d);m/z 410 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.62-1.71 (8H, m), 1.78-1.84 (4H, m), 2.16 (2H, s), 2.17-2.20 (2H, m), 3.65 (3H, s), 7.09 (2H, d), 7.62 (2H, d);m/z 410 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.02-1.11 (2H, m), 1.27-1.36 (1H, m), 1.43-1.53 (4H, m), 1.81-1.87 (4H, m), 2.25 (2H, t), 2.51-2.55 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.35 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s), 11.97 (1H, s);m/z 382 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.02-1.13 (3H, m), 1.26-1.37 (1H, m), 1.42-1.53 (4H, m), 1.80-1.88 (4H, m), 2.35 (2H, t), 2.58 (3H, s), 2.74 (3H, s), 3.59 (3H, s), 7.34 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.96 (1H, s);m/z 396 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.02-1.13 (2H, m), 1.31-1.33 (1H, m), 1.33 (12H, s), 1.40-1.52 (2H, m), 1.59 (2H, q), 1.84-1.92 (4H, m), 2.36 (2H, t), 2.43-2.52 (1H, m), 3.68 (3H, s), 7.21 (2H, d), 7.73 (2H, d);m/z 372 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.07-1.11 (2H, m), 1.29-1.35 (1H, m), 1.37-1.47 (2H, m), 1.58 (2H, q), 1.88-1.91 (4H, m), 2.36 (2H, t), 2.46-2.53 (1H, m), 3.68 (3H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.23-7.27 (2H, m);m/z 394 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.01-1.12 (2H, m), 1.26-1.33 (1H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 1.58 (2H, q), 1.83-1.89 (4H, m), 2.36 (2H, t), 2.35-2.44 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.62 (1H, s), 6.73-6.77 (2H, m), 7.04-7.08 (2H, m);m/z 262 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 0.95-1.05 (2H, m), 1.16-1.39 (3H, m), 1.44 (2H, q), 1.73-1.79 (4H, m), 2.23 (2H, t), 2.29-2.38 (1H, m), 6.62-6.66 (2H, m), 6.98 (2H, d), 9.03 (1H, s), 11.92 (1H, s);m/z 247 (M-H)-。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.06-1.16 (2H, m), 1.41-1.52 (3H, m), 1.54 (3H, s), 1.64 (2H, q), 1.89-1.95 (4H, m), 2.40 (2H, t), 2.47-2.53 (1H, m), 3.13 (3H, s), 7.18-7.24 (4H, m);m/z 307 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 0.99-1.15 (2H, m), 1.32-1.51 (3H, m), 1.62 (2H, q), 1.75-1.87 (4H, m), 2.52-2.56 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.27 (3H, 3), 4.26 (1H, t), 7.22-7.26 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m);m/z 399 (M+Na)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 0.97-1.06 (2H, m), 1.29-1.42 (5H, m), 1.71-1.79 (4H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 3.42-3.47 (2H, m), 4.27 (1H, t), 6.64 (2H, d), 6.98 (2H, d), 9.03 (1H, s);m/z 220 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.45-1.59 (4H, m), 1.93-2.00 (2H, m)2.08-2.10 (2H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.48-4.52 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.63-7.66 (1H, m), 7.86 (1H, d), 8.05 (1H, s), 12.10 (1H, s);m/z 404 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.47 (9H, s), 1.54-1.65 (4H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 2.32-2.39 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.80 (3H, s), 4.53-4.60 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.92 (1H, s), 8.12 (1H, s);m/z 460 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.33 (12H, s), 1.45 (9H, s), 1.55-1.62 (4H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.13-2.19 (2H, m), 2.24-2.31 (1H, m), 4.25-4.31 (1H, m), 6.92 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.79 (1H, s);m/z 436 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.37-1.53 (13H, m), 1.88-2.03 (4H, m), 2.23-2.28 (1H, m), 4.35-4.39 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.42-7.44 (1H, m), 7.63 (1H, d);HPLC tR= 3.65分。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.36-1.39 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.41-1.51 (6H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.19-2.25 (1H, m), 3.62 (1H, m), 4.32 (1H, d)。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.67-1.74 (4H, m), 1.76-1.93 (4H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.77 (1H, brs), 7.28 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 8.05 (1H, s), 12.07 (1H, s);m/z 404 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.68-1.75 (4H, m), 1.78-1.93 (4H, m), 2.52-2.54 (1H, m)2.60 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.76-4.79 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 8.05 (1H, s);m/z 418 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.33 (12H, s), 1.60-1.68 (2H, m), 1.74-1.81 (2H, m), 1.98-2.09 (4H, m), 2.37-2.44 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.57-4.60 (1H, m), 6.90 (1H, d), 7.60-7.62 (1H, m), 7.80 (1H, d);m/z 394 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.62-1.86 (8H, m), 3.60 (3H, s), 4.66 (1H, m), 7.15 (1H, d), 7.42-7.45 (1H, m), 7.64 (1H, d)1つのCHが不明瞭であった;HPLC tR=2.99分。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.23-1.38 (2H, m), 1.58-1.73 (6H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.04 (2H, t), 2.63 (3H, s), 2.79 (3H, s), 2.91 (2H, d), 2.97 (2H, t), 7.33 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.02 (1H, s);NHは観察されず;m/z 418 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.20-1.38 (14H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.53-1.70 (4H, m), 1.83-1.97 (3H, m), 2.82 (2H, t), 2.89 (2H, d), 3.18 (2H, t), 4.69 (2H, t), 7.16 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.49 (1H, s);m/z 448 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.09-1.20 (2H, m), 1.27 (12H, s), 1.42-1.46 (2H, m), 1.53-1.67 (4H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.90 (2H, t), 2.03 (2H, d), 2.63 (2H, t), 2.81 (2H, t), 3.26-3.29 (2H, m), 7.17 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.48 (1H, s), 8.16 (1H, t);m/z 423 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.21-1.28 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.56-1.70 (4H, m), 1.76-1.82 (2H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 1.97 (2H, t), 2.31 (2H, d), 2.87 (2H, t), 7.15 (1H, d), 7.64-7.67 (2H, m);COOHは観察されず;m/z 370 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.40-1.56 (4H, m), 1.66-1.80 (4H, m), 1.96 (2H, t), 2.03 (1H, br s), 2.39 (2H, d), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.89 (2H, t), 7.46-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.97 (1H, s), 11.99 (1H, s);m/z 394 (M+H)+。
中間体29−3:tert−ブチル 2−((1r,4s)−5’−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−4−イル)アセタート
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.17-1.21 (2H, m), 1.26 (12H, s), 1.40 (9H, s), 1.44-1.67 (7H, m), 1.90 (2H, t), 2.13 (2H, d), 2.81 (2H, t), 7.18 (1H, d), 7.46-7.48 (2H, m)。
母液を蒸発させて、中間体29−2を他方のジアステレオ異性体との2:1混合物として固体として得た(1.610g,29.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.28 (12H, t), 1.42 (8H, s), 1.60-1.73 (4H, m), 2.04-2.13 (3H, m), 2.26 (1H, d), 2.31-2.36 (1H, m), 2.87 (2H, t), 3.66 (1H, d), 5.60 (1H, s), 7.17 (1H, d), 7.45-7.47 (1H, m), 7.50 (1H, s)1つのプロトンが不明瞭であった;m/z 423 (M-H)-。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.42 (9H, s), 1.59-1.69 (4H, m), 2.05-2.12 (3H, m), 2.24-2.35 (2H, m), 2.88 (2H, t), 3.66 (1H, d), 5.60 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.27-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, t)。
1H NMR (300MHz, DMSO)δ 1.14-1.27 (2H, m), 1.51-1.80 (7H, m), 1.98 (2H, t), 2.17 (2H, d), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.90 (2H, t), 7.30 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.54 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.01 (1H, s), 12.05 (1H, s);m/z 394 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.20-1.23 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.51-1.69 (7H, m), 1.97 (2H, t), 2.14 (2H, d), 2.57 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.90 (2H, t), 7.29 (1H, d), 7.47-7.57 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.96 (1H, s);m/z 450 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.48-1.73 (6H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 2.00 (2H, t), 2.28-2.36 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.91 (2H, t), 7.29 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.56 (3H, d), 7.98 (1H, s);m/z 380 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.40 (9H, s), 1.54-1.68 (6H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.02 (2H, t), 2.16-2.28 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.82-2.95 (5H, m), 5.40 (1H, s), 7.15 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.72 (1H, s);m/z 436 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.26 (12H, s), 1.39 (19H, s), 1.50 (2H, d), 1.50-1.60 (6H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 1.93 (2H, t), 2.15-2.25 (1H, m), 2.81 (2H, t), 7.07 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.59 (1H, s)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.46 (9H, s), 1.52-1.67 (6H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.86 (2H, t), 6.96 (1H, d), 7.28 (1H, dt), 7.32 (1H, d)。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.30-1.73 (6H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.83 (2H, t), 7.12 (1H, d), 7.31 (1H, dt), 7.36 (1H, t), 12.03 (1H, s);m/z 309M-H-。
中間体31−6:(1s,4r)−5’−ブロモ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−4−カルバルデヒド
中間体31−5:
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.36-1.67 (6H, m), 1.84-2.00 (4H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.80 (2H, t), 6.92 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.23 (1H, dd), 9.61 (1H, d);m/z (EI+)292M+。
中間体31−6:
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.35-1.60 (4H, m), 1.68-1.80 (2H, m), 1.93 (2H, t), 2.09 (2H, dt), 2.37-2.44 (1H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 6.90 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.24 (1H, d), 9.72 (1H, s);m/z 292 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.45 (2H, dd), 1.72 (3H, dd), 1.77 (1H, m), 1.96 (1H, s), 1.99 (3H, t), 2.58 (4H, s), 2.73 (3H, s), 2.90 (2H, t), 7.25 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.97 (1H, s);m/z 380 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.40-1.50 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.08 (4H, m), 2.45-2.51 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.85-2.93 (5H, m), 5.39 (1H, s), 7.26-7.35 (3H, m), 7.73 (1H, s);m/z 436 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.32 (12H, s), 1.44-1.47 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.67-1.86 (4H, m), 1.96 (2H, t), 2.01-2.09 (2H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.83-2.90 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.67 (1H, s);m/z 412 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.42-1.46 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.67-1.81 (4H, m), 1.96 (2H, t), 2.00-2.06 (2H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.85 (2H, t), 7.08 (1H, d), 7.26-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, s);m/z 364 (EI+)M+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.35-1.44 (2H, m), 1.60-1.73 (4H, m), 1.85-2.00 (4H, m), 2.53 (1H, q), 2.82 (2H, t), 7.08 (1H, d), 7.30 (1H, dt), 7.37 (1H, t), 12.12 (1H, s);m/z 309 (M-H)-。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.28 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.86 (1H, m), 2.15 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.71 (3H, s), 2.76 (2H, d), 3.79 (2H, d), 7.00 (2H, d), 7.55 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.96 (1H, s);m/z 369 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.20 (5H, m), 1.69 (2H, d), 1.84 (1H, m), 2.22 (2H, m), 2.61 (6H, s), 2.71 (2H, m), 3.77 (2H, d), 4.02 (2H, m), 6.97 (2H, m), 7.47 (2H, m);m/z 379 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.62 (3H, s), 2.70 (3H, s), 7.60 (2H, d), 7.92 (2H, d), 8.16 (2H, s);m/z 254 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.39 (12H, s), 2.68 (3H, s), 2.77 (3H, s), 7.73 (2H, d), 7.88 (2H, d);HPLC tR=2.85分。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.68 (3H, s), 2.78 (3H, s), 7.74 (2H, d), 7.93 (2H, d);m/z=質量イオンは観察されず;HPLC tR=2.84分。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.58 (3H, s), 2.71 (3H, s), 6.87 (2H, d), 7.56-7.60 (3H, m), 7.95 (1H, s), 9.73 (1H, s);m/z 244 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.65 (1H, m), 2.13 (1H, m), 2.38 (2H, m), 2.55 (4H, m), 2.65 (3H, s), 2.93 (1H, t), 3.26 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.47 (1H, m), 6.55 (2H, d), 7.50 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.89 (1H, s), 12.13 (1H, s);m/z 355 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.51 (1H, t), 2.23-2.26 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.39 (2H, d), 3.72 (2H, d), 6.71 (2H, d), 7.62 (1H, s), 7.66 (2H, d), 8.01 (1H, s,)COOHは観察されず;m/z 353 (M+H)+。
41−1a (1R,5S,6r)−tert−ブチル3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート、CAS681424−89−5(WO2004033451で説明されている手順に従って製造された)。
1H NMR (400.13MHz, DMSO)δ 1.06 (6H, s), 1.15-1.30 (2H, m), 1.43-1.56 (2H, m), 1.60-1.80 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.40-2.60 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.29 (3H, s), 7.36 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s), 12.03 (1H, s);m/z 396 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.10 (6H, s), 1.12-1.28 (2H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.60-1.73 (3H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.43-2.52 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.42 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.44 (2H, dt), 7.72 (1H, s);m/z 410 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.15 (6H, s), 1.15-1.28 (2H, m), 1.33 (12H, s), 1.49 (2H, dd), 1.65-1.75 (3H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.42-2.51 (1H, m), 3.68 (3H, d), 7.21 (2H, d), 7.74 (2H, dd);m/z (EI+)386M+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.08-1.30 (5H, m), 1.33 (12H, s), 1.40-1.70 (3H, m), 1.70-1.97 (4H, m), 2.31 (1H, t), 2.43-2.53 (1H, m), 3.68 (3H, m), 7.21 (2H, d), 7.74 (2H, d);m/z 395 (M+Na)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.09-1.22 (3H, m), 1.53-1.61 (2H, m), 1.72-1.89 (4H, m), 2.14-2.16 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.79-2.87 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.56-7.60 (2H, m), 8.04 (1H, s), 12.11 (1H, s);m/z 386 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.21 (3H, t), 1.54-1.64 (2H, m), 1.87-1.98 (7H, m), 2.26 (2H, d), 2.67 (3H, s), 2.86-2.94 (1H, m), 2.98 (3H, s), 4.13-4.18 (2H, m), 5.91 (1H, s), 7.24-7.36 (3H, m), 7.78 (1H, s);m/z 414 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.09-1.17 (2H, m), 1.21 (3H, t), 1.26 (2H, s), 1.46 (12H, s), 1.48-1.54 (2H, m), 1.78-1.87 (4H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 3.42 (1H, d), 4.05-4.11 (2H, m), 7.11 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.19-7.21 (1H, m)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.14-1.25 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.46-1.56 (3H, m), 1.83-1.94 (4H, m), 2.24 (2H, d), 2.79-2.87 (1H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m);m/z 411 (M-H)-。
中間体43−5:エチル 2−((1s,4s)−4−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−シクロヘキシル)アセタート
中間体43−4
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.11-1.24 (2H, m), 1.26 (3H, t), 1.42-1.53 (2H, m), 1.80-1.89 (5H, m), 2.23 (2H, d), 2.69-2.76 (1H, m), 4.14 (2H, q), 4.82 (1H, s), 6.50-6.57 (2H, m), 7.04 (1H, t);m/z (EI+)280M+。
中間体43−5
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 1.59-1.76 (8H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 2.45 (2H, d), 2.75-2.83 (1H, m), 4.15 (2H, q), 4.94 (1H, s), 6.51-6.57 (2H, m), 7.08 (1H, t);m/z (EI+)280M+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 1.41-1.50 (1H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.32 (2H, d), 2.32-2.48 (3H, m), 4.16 (2H, q), 4.98 (1H, s), 5.81 (1H, s), 6.51-6.56 (2H, m), 7.05-7.09 (1H, m);m/z 277 (M-H)-。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ1.24-1.28 (18H, m), 1.77-1.80 (2H, m), 2.18-2.27 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 4.09-4.16 (2H, m), 6.51 (1H, d)
中間体43−8:エチル 2−(4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキサ−3−エニル)アセタート
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 1.22-1.29 (3H, m), 1.39-1.51 (1H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.07-2.23 (4H, m), 2.29 (2H, d), 4.09-4.18 (2H, m), 4.96 (1H, s)。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.65 (8H, m), 2.22 (1H, m), 2.41 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.88 (1H, m), 7.53 (4H, m), 8.05 (1H, s), 12.03 (1H, s);m/z 386 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.28 (3H, t), 1.74 (8H, m), 2.39 (1H, m), 2.48 (2H, d), 2.68 (3H, s), 2.97 (4H, m), 4.16 (2H, q), 5.51 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t), 7.75 (1H, s);m/z 414 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 1.32 (12H, s), 1.67 (8H, m), 2.35 (1H, m), 2.46 (2H, d), 2.89 (1H, m), 4.14 (2H, q), 7.25 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.52 (1H, d);m/z (ES+) (M+H)+=質量イオンなし;HPLC tR=3.62分。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.12 (3H, t), 1.55 (8H, m), 2.15 (1H, m), 2.41 (2H, d), 2.77 (1H, m), 4.00 (3H, q), 7.24 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.56 (1H, t);m/z(ES-)411 (M-H)-。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.12-1.23 (2H, m), 1.49-1.60 (2H, m), 1.76-1.90 (5H, m), 2.18 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.91-3.00 (1H, m), 7.52 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.67-7.70 (1H, m), 7.84 (1H, d), 8.10 (1H, s), 12.09 (1H, s);m/z 402 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.21 (3H, t), 1.40-1.47 (1H, m), 1.84-1.94 (4H, m), 2.20 (2H, d), 2.60 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.94-3.02 (1H, m), 3.42 (4H, d), 4.06-4.11 (2H, m), 5.40 (1H, s), 7.29-7.32 (1H, m), 7.36-7.38 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, s);m/z 430 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 0.76-0.87 (4H, m), 1.20 (3H, t), 1.35-1.44 (1H, m), 1.48 (12H, s), 1.80-1.86 (4H, m), 2.18 (2H, d), 2.89-2.97 (1H, m), 4.05-4.10 (2H, m), 7.18 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.70 (1H, d);m/z 430 (M+Na)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.18-1.29 (4H, m), 1.39-1.49 (2H, m), 1.88-1.95 (4H, m), 2.25 (2H, d), 2.93-3.01 (1H, m), 3.49 (2H, d), 4.12-4.18 (2H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.32 (1H, d);m/z 427 (M-H)-。
中間体45−5:エチル 2−((1s,4s)−4−(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル)アセタート
中間体45−4:
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.13-1.24 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.34-1.45 (2H, m), 1.80-1.91 (5H, m), 2.24 (2H, d), 2.84-2.92 (1H, m), 4.12-4.18 (2H, m), 6.70-6.73 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.08 (1H, d)フェノールOHは観察されず;m/z (ES-) (M-H)-=295, 297
中間体45−5:
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 1.46-1.58 (3H, m), 1.65-1.78 (5H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.47 (2H, d), 2.89-2.96 (1H, m), 4.13-4.18 (2H, m), 6.70-6.73 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.12 (1H, d)フェノールOHは観察されず;m/z (ES-) (M-H)-=295, 297。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.21 (3H, t), 1.36-1.45 (1H, m), 1.58 (1H, s), 1.76-1.87 (2H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.22-2.29 (4H, m), 4.07-4.12 (2H, m), 5.16 (1H, s), 5.50-5.52 (1H, m), 6.59-6.62 (1H, m), 6.78 (1H, d), 6.93 (1H, d);m/z 293 (M-H)-。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.65 (8H, m), 2.24 (1H, m), 2.44 (2H, d), 2.59 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.99 (1H, m), 7.58 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.81 (1H, s), 8.05 (1H, s), 12.01 (1H, s);m/z 402 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.28 (3H, t), 1.67 (2H, m), 1.78 (6H, m), 2.42 (1H, m), 2.50 (2H, d), 2.67 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.10 (1H, m), 4.16 (2H, m), 5.53 (1H, s), 7.43 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.75 (1H, s);m/z 430 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.27 (3H, t), 1.33 (12H, s), 1.59 (2H, m), 1.72 (6H, m), 2.39 (1H, m), 2.47 (2H, d), 3.05 (1H, m), 4.15 (2H, q), 7.28 (1H, t), 7.64 (1H, d), 7.77 (1H, s);m/z 430 (M+Na)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.26 (3H, t), 1.56 (2H, m), 1.73 (6H, m), 2.40 (1H, m), 2.46 (2H, d), 3.02 (1H, t), 4.16 (1H, q), 7.16 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.37 (1H, d);m/z 427 (M-H)-。
1H NMR (300MHz, DMSO)δ 1.13-1.27 (2H, m), 1.43-1.56 (2H, m), 1.74-1.88 (5H, m), 2.53-2.57 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.84 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.65 (2H, d), 7.97 (1H, s), 16.00 (1H, s);m/z 392 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 0.96-1.05 (2H, m), 1.06 (12H, s), 1.19-1.30 (2H, m), 1.54-1.64 (5H, m), 2.67 (2H, d), 2.97 (2H, t), 3.07 (1H, s), 4.47 (2H, t), 7.02 (2H, d), 7.37 (2H, d);HPLC tR=2.81。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.03-1.13 (2H, m), 1.27 (12H, s), 1.37-1.47 (2H, m), 1.71-1.80 (5H, m), 2.02 (2H, d), 2.63 (2H, t), 7.22 (2H, d), 7.58 (2H, d), 8.16 (1H, t), 3x CHは溶媒のために不明瞭であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.08-1.12 (2H, m), 1.27 (12H, s), 1.42-1.46 (2H, m), 1.74-1.82 (5H, m), 2.13 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.58 (2H, d) 一つのCHとCOOHは観測されなかった。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.58 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.57 (2H, s), 7.32 (2H, d), 7.55 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.96 (1H, s), 12.29 (1H, s);m/z 362 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 2.68 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.80 (2H, d), 7.89-7.93 (4H, m), 8.07 (2H, d);HPLC tR=2.92分。
50−1b メチル3−(4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)プロパノアート、CAS475272−11−8。WO2002089738で説明されている手順に従って作製した。
51−1c メチル3−ブロモベンゾエート、CAS618−89−3。
52−1d メチル2−(3−ブロモフェニル)アセタート、CAS150529−73−0。
53−1e メチル3−(3−ブロモフェニル)プロパノアート、CAS151583−29−8、WO2007089667で説明されている手順に従って作製した。
中間体54−3:tert−ブチル 2−(3’−フルオロ−4’−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ビフェニル−4−イル)アセタート
中間体54−4(637mg,2.11mmol)、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(753mg,2.11mmol)、および、炭酸カリウム(874mg,6.32mmol)を、THF(11mL)に懸濁し、マイクロ波管に密封した。この反応液をマイクロ波反応器中で120℃に6分間加熱し、室温に冷却した。この懸濁液をろ過し、固体をEtOAc(20mL)で洗浄し、ろ液を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、イソヘキサン中の0〜10%のEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な分画を乾燥するまで蒸発させ、表題の化合物を無色の油として得た(690mg,75%)。
以下の中間体54−4〜63−4を、中間体21−1で説明したものと類似の条件を用いて、中間体54−5または54−7のいずれかと、適切なブロモフェノールとから合成し、所望の化合物を得た。
55−4b 4−ブロモ−2−クロロフェノール、および、中間体54−5。
56−4c 4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼノール、および、中間体54−5。
57−4d 4−ブロモ−3−メトキシフェノール、および、中間体54−5。
58−4e 4−ブロモ−2−メトキシフェノール、および、中間体54−7。
59−4f 4−ブロモ−3,5−ジフルオロフェノール、および、中間体54−7。
60−4g 4−ブロモ−3−クロロフェノール、および、中間体54−7。
61−4h 4−ブロモ−3−フルオロフェノール、および、中間体54−7。
62−4i 4−ブロモ−2−メチルフェノール、および、中間体54−7。
63−4j 4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール、および、中間体54−7。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.34 (12H, s), 1.42 (9H, s), 3.53 (2H, s), 7.27 (2H, d), 7.75 (2H, d);m/z (EI+)318M+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.43 (9H, s), 3.46 (2H, s), 7.14 (2H, d), 7.44 (2H, d);m/z (EI+)270M+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.34 (12H, s), 3.64 (2H, s), 3.68 (3H, s), 7.28 (2H, d), 7.77 (2H, d);m/z (EI+)276M+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.10-1.18 (2H, m), 1.49-1.53 (2H, m), 1.84 (4H, d), 2.15 (2H, d), 2.31-2.33 (1H, m), 2.65-2.67 (1H, m), 2.75 (3H, s), 7.38 (2H, d), 7.70 (1H, s), 8.14 (2H, d), 8.22 (1H, s), 9.18 (1H, s), 11.97 (1H, s);m/z 395 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.15 (3H, m), 1.60 (2H, m)1.87 (4H, s), 2.20-2.22 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m)2.94 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.5 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.80 (1H, s), 7.85 (2H, d), 8.95 (1H, s);m/z 368 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.89 (3H, s), 5.45-5.55 (1H, s), 7.45-7.55 (1H, s), 8.56 (1H, s)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.76 (3H, s), 3.94 (3H, s), 8.56 (1H, s);m/z187 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.59 (3H, s), 3.94 (3H, s), 8.27 (1H, s);m/z 169 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.39 (9H, d), 1.97-2.01 (3H, m), 2.31 (2H, s), 3.68 (1H, t), 3.75 (3H, s), 3.76-3.82 (3H, m), 4.05 (2H, q), 5.19 (1H, d)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.16 (3H, t), 1.38 (9H, d), 3.70 (3H, s), 3.80-3.81 (2H, m), 4.25-4.28 (1H, m), 4.51-4.54 (1H, m), 5.36 (1H, s), 6.96 (1H, d);m/z 291 (M+H)+。
1H NMR δ9.00 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.70 (2H, d), 7.40 (2H, d), 3.63 (3H, s), 2.70-2.55 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.50-2.35 (1H, m), 2.10-1.98 (2H, m), 1.96-1.83 (2H, m), 1.65-1.43 (4H, m);MS 354。
1H NMR δ9.04 (1H, s), 7.62 (2H, d), 7.40 (2H, d), 3.64 (3H, obs. s), 2.70-2.55 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.50-2.36 (1H, m), 2.08-1.96 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.65-1.45 (4H, m);MS 355。
1H NMR δ7.88 (2H, d), 7.45 (2H, d), 3.63 (3H, s), 2.70-2.57 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.48-2.36 (1H, m), 2.08-1.94 (2H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.60-1.40 (4H, m);MS 311 (M+Na)+。
1H NMR δ 7.94 (2H, d), 7.39 (2H, d), 5.29 (1H, d), 5.08-4.98 (1H, m), 3.62 (3H, s), 2.68-2.54 (1H, m), 2.48-2.35 (1H, m), 2.08-1.94 (2H, m), 1.90-1.79 (2H, m), 1.60-1.40 (4H, m), 1.28 (3H, s);MS 313 (M+Na)+。
1H NMR δ 9.01 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.70 (2H, d), 7.40 (2H, d), 2.70-2.50 (1H, m), 2.65 (3H, s), 2.37-2.25 (1H, m), 2.10-2.00 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.65-1.40 (4H, m);MS 340。
本明細書において説明された方法に類似した方法で製造されたその他の化合物を以下に示す:
2−(4’−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−2’−メチルビフェニル−4−イル)酢酸;
2−(4−(4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)ナフタレン−1−イル)フェニル)酢酸;
2−(4’−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−2’−シアノビフェニル−4−イル)酢酸、および、
2−(4’−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−3’,5’−ジフルオロビフェニル−4−イル)酢酸。
中間体1−4:エチル 6−クロロ−3,5−ジメチルピラジン−2−カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.43 (3H, t), 2.68 (3H, s), 2.77 (3H, s), 4.46 (2H, q);m/z 215 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 1.31 (3H, t), 2.35 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.31 (2H, q), 11.93 (1H, s);m/z 197 (M+H)+
また中間体1−6は、以下の手法で製造することもできる:
中間体1−6:エチル 2−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−3−オキソブタノエート
[1H NMR (400.132MHz, DMSO)δ 1.09-1.19 (2H, m), 1.46-1.57 (2H, m), 1.70-1.78 (1H, m), 1.81-1.87 (4H, m), 2.15 (2H, d), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.29 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.57 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.98 (1H, s), 11.98 (1H, s)]。
[1H NMR (400.132MHz, DMSO)δ 1.10-1.21 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 1.73-1.86 (5H, m), 2.25 (2H, d), 2.58 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.28 (1H, s), 3.60 (3H, s), 7.35 (2H, d), 7.58 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.97 (1H, s);HPLC tR=2.53分間]。
Claims (15)
- 式(I):
環Aは、2,6−ピラジンジイル、3,5−ピリジンジイル、または、2,6−ピリジンジイルであり、これらはそれぞれ、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状(1〜3C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され;
Xは、=Oまたは=Sであり;
環Bは、1,4−フェニレンであるか、または、環Bは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され;それぞれ、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ−(1〜4C)アルキルから選択され;
Y1は、環Bと環Cとの間の直接結合であるか、または、Y1は、−O−、−S−または−NRa−であり、ここでRaは、水素、または、(1〜4C)アルキルであり;
Y2は、−(CH2)r−であり、ここでrは、2または3であり、Y2は、環CにおいてY1と同じ炭素原子で結合しており、Y2は、環BにおいてY1と隣接する炭素原子で結合しており;
nは0であるか、または、Y1が環Bと環Cとの間の直接結合である場合、および、環Bが1,4−フェニレンであり且つ環Cが(4〜6C)シクロアルカンである場合、nは1であり、5または6員環のスピロ環系が形成されて環Cにおいて結合が3ヶ所形成される;
環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環または環系であり、(4〜6C)シクロアルカン、(7〜10C)ビシクロアルカン、および、(8〜12C)トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子(Z含有基が結合している環炭素原子を含む)上で、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
または、環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、NでY1に連結したピペリジンジイル、ピペラジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピラゾールジイル、および、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンジイルから選択され;それぞれ、利用可能な炭素原子上で4個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択され;
Lは、環Cへの直接結合、−O−、−S−または−NH−であり;
pは、0(Lが直接結合の場合)、1または2であり、pが1または2である場合、RA1およびRA2は、それぞれ独立して、水素、または、(1〜4C)アルキルであるか、または、RA1およびRA2は、一緒に結合して(3〜6C)スピロアルキル環を形成し;
Zは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−CONRbRcであり、ここでRbおよびRcは、独立して、水素および(1〜4C)アルキルから選択され、ここで該(1〜4C)アルキル基は、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく;および、
ここで、上記で定義された直鎖状(1〜3C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、または、(1〜4C)アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、3個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい]
で示される化合物(ただし、化合物(4−(4−(6−カルバモイル−ピリジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)酢酸は除く)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。 - 環Aは、2,6−ピラジンジイル、3,5−ピリジンジイル、または、2,6−ピリジンジイルであり、それぞれ、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、直鎖状(1〜3C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択され;
Xは、=Oまたは=Sであり;
環Bは、1,4−フェニレンであるか、または、環Bは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環であり、ここで該環は、ピリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され;それぞれ、利用可能な炭素原子上で1個または2個の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ−(1〜4C)アルキルから選択され;
Y1は、環Bと環Cとの間の直接結合であるか、または、Y1は、−O−、−S−または−NRa−であり、ここでRaは、水素、または、(1〜4C)アルキルであり;
Y2は、−(CH2)r−であり、ここでrは、2または3であり、Y2は、環CにおいてY1と同じ炭素原子で連結されており、Y2は、環BにおいてY1と隣接する炭素原子で結合しており;
nは0であるか、または、Y1が環Bと環Cとの間の直接結合である場合、および、環Bが1,4−フェニレンであり且つ環Cが(4〜6C)シクロアルカンである場合、nは1であり、5または6員環のスピロ環系が形成される;
環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環または環系であり、(4〜6C)シクロアルカン、(7〜10C)ビシクロアルカン、および、(8〜12C)トリシクロアルカンから選択され、それぞれ、利用可能な炭素原子(Z含有基が結合している環炭素原子を含む)上で、ヒドロキシ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
または、環Cは、2つの結合(ただし同じまたは隣接する原子を介した結合は除く)を有する環であり、ここで該環は、フェニレン、ピリジンジイル、NでY1に連結したピペリジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、イソオキサゾールジイル、イソチアゾールジイル、および、ピラゾールジイルから選択され;それぞれ、利用可能な炭素原子上で4個以下の置換基で置換されていてもよく、ここで該置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ(1〜4C)アルキルから選択され;
Lは、環Cへの直接結合、−O−、−S−または−NH−であり;
pは、0、1または2であり、pが1である場合、RA1およびRA2は、それぞれ独立して、水素、または、(1〜4C)アルキルであるか、または、RA1およびRA2は、一緒に結合して(3〜6C)スピロアルキル環を形成し;
Zは、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスター、ヒドロキシ、または、−CONRbRcであり、ここでRbおよびRcは、独立して、水素および(1〜4C)アルキルから選択され、ここで該(1〜4C)アルキル基は、カルボキシまたはその模倣体もしくはバイオイソスターで置換されていてもよく;および、
ここで、上記で定義された直鎖状(1〜3C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、または、(1〜4C)アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、3個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい、
請求項1に記載の式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。 - Xは、=0であり;
環Aは、2,6−ピラジンジイルであり、これは、利用可能な炭素原子上で、独立して、直鎖状(1〜3C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、メトキシメチル、アミノ、および、シアノから選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
環Bは、1,4−フェニレンであり、これは、利用可能な炭素原子上で、独立して、ハロ、アミノ、シアノ、(1〜4C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜4C)アルコキシ、および、(1〜4C)アルコキシ−(1〜4C)アルキルから選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
環Cは、1,4−シクロヘキサンであり;
nは、0であり、Y1は、直接結合であるか、または、Y1は、−O−であり;
Lは、直接結合であり;
pは、1であり、RA1およびRA2は、それぞれ水素であり;
Zは、カルボキシ、テトラゾール基、−C(O)NHS(O)2Me、ヒドロキシ、または、−CONRbRcであり、ここでRbおよびRcは、独立して、水素および(1〜4C)アルキルから選択され、ここで該(1〜4C)アルキル基は、カルボキシで置換されていてもよく;および、
ここで、上記で定義された直鎖状(1〜3C)アルキル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜4C)アルキル、または、(1〜4C)アルコキシ含有基のあらゆる炭素原子は、3個以下のフルオロ原子で置換されていてもよい、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。 - 環Aは、2,6−ピラジンジイルであり、ここで該2,6−ピラジンジイルは、利用可能な炭素原子上で、1個または2個の直鎖状(1〜3C)アルキル置換基で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
- 以下から選択される請求項1または2に記載の化合物:
{トランス−4−[4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;
3,5−ジメチル−6−[4−(トランス−4−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}シクロヘキシル)−フェニル]ピラジン−2−カルボキサミド;
6−{4−[トランス−4−(2−アミノ−2−オキソエチル)シクロヘキシル]フェニル}−3,5−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
N−({トランス−4−[4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}アセチル)−2−メチルアラニン;
6−{4−[トランス−4−(2−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル]フェニル}−3,5−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
(トランス−4−{4−[6−カルバモイル−5−(ジフルオロメチル)−3−メチルピラジン−2−イル]フェニル}シクロヘキシル)酢酸;
{トランス−4−[4−(6−カルバモイル−3−エチル−5−メチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;
{トランス−4−[4−(6−カルバモイル−5−エチル−3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;
{トランス−4−[4−(6−カルバモイル−3−メチルピラジン−2−イル)フェニル]シクロヘキシル}酢酸;
2−((1r,4s)−5’−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−4−イル)酢酸;
(1r,4s)−5’−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−4−カルボン酸;
2−((1r,4r)−4−(4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル)シクロヘキシル)−2−メチルプロパン酸;
2−(1−(4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル)ピロリジン−3−イル)酢酸;
(1R,5S,6r)−3−(4−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)フェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸;
6−(4−((1r,4r)−4−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)シクロヘキシル)フェニル)−3,5−ジメチルピラジン−2−カルボキサミド;
4’−(6−カルバモイル−3,5−ジメチルピラジン−2−イル)ビフェニル−4−カルボン酸;
メチル トランス−4−{4−[6−(アミノカルボニル)−3−メチルピラジン−2−イル]フェニル}−シクロヘキサンカルボキシレート;
トランス−4−{4−[6−(アミノカルボニル)−3−メチルピラジン−2−イル]フェニル}シクロヘキサンカルボン酸;
または、これらのいずれかの製薬上許容できる塩。 - それらのプロドラッグが、(1〜6C)アルキルエステル、(1〜6C)アルコキシメチルエステル、(1〜6C)アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、(3〜8C)シクロアルコキシカルボニルオキシ(1〜6C)アルキルエステル、1,3−ジオキソラン−2−イルメチルエステル、(1〜6C)アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、アミノカルボニルメチルエステル、および、アミノカルボニルメチルエステルのモノまたはジ−N−((1〜6C)アルキル)型から選択される、カルボキシ基のエステルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- カルボキシ基の模倣体またはバイオイソスターが、−SO3H、−S(O)2NHR13、−S(O)2NHC(O)R13、−CH2S(O)2R13、−C(O)NHS(O)2R13、−C(O)NHOH、−C(O)NHCN、−CH(CF3)OH、−C(CF3)2OH、−P(O)(OH)2、および、以下に示す部分式(a)〜(i’)の基:
ここで、部分式(k)におけるpは1または2であり、R27およびR28は、独立して、水素、ヒドロキシ、(1〜6C)アルコキシ、チオール、(1〜6C)アルキルチオ、−C(O)R29、−S(O)R30、−SO2R31、−NR32R33、−NHCN、ハロゲン、および、トリハロメチルから選択され、R29、R30およびR31が、−OR34、(1〜6C)アルキル、−NR32R33、または、トリハロメチルであり、R32およびR33は、独立して、水素、(1〜6C)アルキル、−SO2R34、および、−COR35から選択され、R35が(1〜6C)アルキルまたはトリハロメチルであり、R34は、水素、(1〜6C)アルキル、または、トリハロメチルであり、R13は、水素、(1〜6C)アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、((1〜3C)アルキル)CONH−、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−((1〜6C)アルキル)カルバモイル、ハロ((1〜6C)アルキル)(例えば、トリフルオロメチル)、(1〜6C)アルキルスルホニル、または、(1〜6C)アルキルスルフィニルである、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - 医薬品として使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
- 温血動物(例えばヒト)において糖尿病および/または肥満症を治療する医薬品として使用するための、請求項10に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグ。
- 温血動物(例えばヒト)においてDGAT−1活性の阻害を生じさせるのに使用するための医薬品の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグの使用。
- 温血動物(例えばヒト)において糖尿病および/または肥満症の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項12に記載の式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグの使用。
- 糖尿病および/または肥満症の治療が必要な温血動物(例えばヒト)における、糖尿病および/または肥満症の治療方法であって、該動物に、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグの有効量を投与することを含む、方法。
- 製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩またはプロドラッグを含む医薬組成物。
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