CN101932562A - 作为dgat1抑制剂190的氨基甲酰基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了DGAT-1抑制剂式(I)化合物、其药学可接受的盐和前药，以及药物组合物、制备它们的方法和它们用于治疗例如肥胖症的用途，其中，例如，环A是任选取代的2，6-吡嗪二基；X是＝O；环B是任选取代的1，4-亚苯基；Y1是直接键或-O-；Y2是-(CH2)r-其中r是2或3；n是0；或者当Y1是环B和环C间的直接键并且当环B是1，4-亚苯基及环C是(4-6C)环烷烃时n是1；环C是任选取代的(4-6C)环烷烃、(7-10C)双环烷烃、(8-12C)三环烷烃、亚苯基或吡啶二基；L是直接键或-O-；p是0、1或2，并且当p是1或2时，RA1和RA2各自独立地是氢或(1-4C)烷基；Z是羧基或者其拟似物或生物电子等排体。

Description

作为DGAT1抑制剂190的氨基甲酰基化合物
技术领域
本发明涉及：抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物；其制备方法；含有其作为活性成分的药物组合物；治疗与DGAT1活性相关的疾病状态的方法；其作为药剂的用途；和其在制备用于抑制温血动物(如人)DGAT1的药剂中的用途。特别地，本发明涉及用于治疗温血动物(如人)中II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低和肥胖症的化合物，更特别涉及这些化合物在生产用于治疗温血动物II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量降低和肥胖症的药剂中的用途。
背景技术
酰基CoA：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)发现于细胞的微粒体部分。其通过促进二酰基甘油酰与脂肪酰基CoA的结合来催化磷酸甘油途径的终反应，导致甘油三酯的生成，所述磷酸甘油途径被认为是细胞中甘油三酯合成的主要途径。尽管不清楚DGAT对于甘油三酯合成是否为限速性的，但其催化所述途径中唯一保证生成该类型分子的步骤[Lehner& Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols.Prog.Lipid Res.35：169-201]。
已经克隆并鉴定了两种DGAT基因。所编码的两种蛋白质虽然不具有序列同源性，但都催化相同的反应。因为其类似于酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因，因而从序列数据库检索中识别了DGAT1基因。[Cases et al(1998)Identification of a gene encoding an acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase，a key enzyme in triacylglycerol synthesis.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13018-13023]。已经在许多哺乳动物组织(包括脂肪细胞)中发现了DGAT1活性。
因为以前缺乏分子探针，很少了解有关DGAT1的调节。已知DGAT1在脂肪细胞分化过程中被显著上调。
在基因敲除小鼠中的研究已经表明，DGAT1活性调节剂在II型糖尿病和肥胖症的治疗中将是有价值的。DGAT1敲除的(Dgat1-/-)小鼠是可以生存的，并能够合成甘油三酯，由正常禁食血浆甘油三酯水平和正常脂肪组织组成所证明。Dgat1-/-小鼠具有比野生型小鼠少的基线脂肪组织，并且抗饮食诱导的肥胖症。在正常和高脂肪饮食中，Dgat1-/-小鼠中的代谢速率都比野生型小鼠高～20％。[Smith et al(2000)Obesityresistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in micelacking DGAT.Nature Genetics 25：87-90]。Dgat1-/-小鼠增加的能量支出是部分因为其增加的体力活动。Dgat1-/-小鼠还表现出增加的胰岛素敏感度和增加20％的葡萄糖处理率。与脂肪量下降50％相一致，Dgat1-/-小鼠中的来普汀(Leptin)水平下降50％。
当Dgat1-/-小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠表现出ob/ob表型[Chen et al(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lackingacyl CoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.109：1049-1055]，表明Dgat1-/-表型需要完整的来普汀途径。当Dgat1-/-小鼠与Agouti小鼠杂交时，发现体重降低，且具有正常的葡萄糖水平以及与野生型agouti或ob/ob/Dgat1-/-小鼠相比降低70％的胰岛素水平。
将来自Dgat1-/-小鼠的脂肪组织移植至野生型小鼠，使这些小鼠具有对饮食诱导的肥胖症的抗性和改善的葡萄糖代谢[Chen et al(2003)Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplantedwith white adipose tissue lacking acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.111：1715-1722]。
国际申请WO 2006/064189描述了某些抑制DGAT-1的
Figure BPA00001188288500021
二唑化合物。然而，仍然需要有其它具有希望特征例如的药动学、药效学和/或物理化学和/或毒理学特征的DGAT-1抑制剂。
发明内容
因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐或前药，
Figure BPA00001188288500022
其中
环A是2，6-吡嗪二基、3，5-吡啶二基或2，6-吡啶二基，各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；
X是＝O或＝S；
环B是1，4-亚苯基或者环B是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环：吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、
Figure BPA00001188288500031
唑二基、噻唑二基、咪唑二基、异
Figure BPA00001188288500032
唑二基、异噻唑二基和吡唑二基；各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；
Y1是环B和环C之间的直接键，或者Y1是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氢或(1-4C)烷基；
Y2是-(CH2)r-，其中r是2或3，并且Y2连接在环C中与Y1相同连接的碳原子上，且Y2连接在环B中与Y1相邻连接的碳原子上；
n是0；或者当Y1是环B和环C间的直接键并且当环B是1，4-亚苯基及环C是(4-6C)环烷烃时n是1，以便形成5-或6-元螺环系统并且环C是三-连接的；
环C是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环或环系统：(4-6C)环烷烃、(7-10C)双环烷烃和(8-12C)三环烷烃，各自任选在有用碳原子上，包括具有含Z基团的环碳原子上，被一个选自下列的取代基取代：羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
或者环C是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环：亚苯基、吡啶二基、与Y1经N-连接的哌啶二基、哌嗪二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、
Figure BPA00001188288500033
唑二基、噻唑二基、咪唑二基、异
Figure BPA00001188288500034
唑二基、异噻唑二基、吡唑二基和氮杂双环[3.1.0]己烷二基；
各自任选在有用碳原子上被至多四个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
L是与环C的直接键、-O-、-S-或-NH-；
p是0(当L是直接键时)、1或2，并且当p是1或2时，RA1和RA2各自独立地是氢或(1-4C)烷基，或者RA1和RA2连接在一起形成(3-6C)螺烷基环；
Z是羧基或者其拟似物或生物电子等排体、羟基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立地选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基基团可任选被羧基或者其拟似物或生物电子等排体取代；
并且其中在上面定义的含有直线的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的基团中的任一碳原子可任选被至多3个氟原子取代；条件是化合物(4-(4-(6-氨基甲酰基-吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸除外。
在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐或前药，
Figure BPA00001188288500041
其中
环A是2，6-吡嗪二基、3，5-吡啶二基或2，6-吡啶二基，各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；
X是＝O或＝S；
环B是1，4-亚苯基或者环B是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环：吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、
Figure BPA00001188288500042
唑二基、噻唑二基、咪唑二基、异
Figure BPA00001188288500043
唑二基、异噻唑二基和吡唑二基；各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；
Y1是环B和环C之间的直接键，或者Y1是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氢或(1-4C)烷基；
Y2是-(CH2)r-，其中r是2或3，并且Y2连接在环C中与Y1相同连接的碳原子上，且Y2连接在环B中与Y1相邻连接的碳原子上；
n是0；或者当Y1是环B和环C间的直接键并且当环B是1，4-亚苯基及环C是(4-6C)环烷烃时n是1，以便形成5-或6-元螺环系统；
环C是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环或环系统：(4-6C)环烷烃、(7-10C)双环烷烃和(8-12C)三环烷烃，各自任选在有用碳原子上，包括具有含Z基团的环碳原子上，被一个选自下列的取代基取代：羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
或者环C是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环：亚苯基、吡啶二基、与Y1经N-连接的哌啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、
Figure BPA00001188288500051
唑二基、噻唑二基、咪唑二基、异
Figure BPA00001188288500052
唑二基、异噻唑二基和吡唑二基；各自任选在有用碳原子上被至多四个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
L是与环C的直接键、-O-、-S-或-NH-；
p是0、1或2，并且当p是1时RA1和RA2各自独立地是氢或(1-4C)烷基，或者RA1和RA2连接在一起形成(3-6C)螺烷基环；
Z是羧基或者其拟似物或生物电子等排体、羟基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立地选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基基团可任选被羧基或者其拟似物或生物电子等排体取代；
并且其中在上面定义的含有直线的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的基团中的任一碳原子可任选被至多3个氟原子取代。
在进一步的实施方案中，提供了如上文或下文任一实施方案中的式(I)化合物或其药学可接受的盐或前药，条件是化合物(4-(4-(6-氨基甲酰基-吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸除外。
进一步的特征是以上三个实施方案的任一个，条件是任一个本文特例个别地放弃。例如，进一步的特征是以上实施方案的任一个，条件是选自下列的任一化合物个别地放弃，
{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；
3，5-二甲基-6-[4-(反式-4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}环己基)-苯基]哌嗪-2-甲酰胺；
6-{4-[反式-4-(2-氨基-2-氧代乙基)环己基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺；
N-({反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酰基)-2-甲基丙氨酸；
6-{4-[反式-4-(2-羟乙基)环己基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺；
(反式-4-{4-[6-氨基甲酰基-5-(二氟甲基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}环己基)乙酸；
{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-乙基-5-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；
{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-5-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸和
{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；或它们任一个的药学可接受的盐。
可以理解，环B和环C作为二连接的环或环系统排除通过相同或相邻原子与Y1和L连接(即排除-1，1-和-1，2-连接)。
可以理解，环B是从环B中的优势杂原子顺时针向环C编号。
当p是0时，基团Z直接连接到直接键L(即Z直接连接到环C并且L不是-O-、-S-或-NH-)；当p是2时，基团Z按如下连接到L；
Figure BPA00001188288500061
如本文使用的，提及的羧酸拟似物或生物电子等排体包括如ThePractice of Medicinal Chemistry，Wermuth C.G.Ed.：Academic Press：New York，1996，p203中定义的基团。此类基团的特别实例包括-SO3H、-S(O)2NHR13、S(O)2NHC(O)R13、-CH2S(O)2R13、-C(O)NHS(O)2R13、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、-CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-P(O)(OH)2和以下子式(a)-(i’)的基团
Figure BPA00001188288500062
Figure BPA00001188288500071
其中在子式(k)中的p是1或2，R27和R28独立地选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、巯基、(1-6C)烷硫基、-C(O)R29、-S(O)R30、-SO2R31、-NR32R33、-NHCN、卤素和三卤甲基，其中R29、R30和R31是-OR34、(1-6C)烷基、-NR32R33或三卤甲基，R32和R33独立地选自氢、(1-6C)烷基、-SO2R34和-COR35，其中R35是(1-6C)烷基或三卤甲基，并且R34是氢、(1-6C)烷基或三卤甲基以及R13选自氢、(1-6C)烷基、羟基、卤素、氨基、氰基、((1-3C)烷基)CONH-、羧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-((1-6C)烷基)氨基甲酰基、卤代((1-6C)烷基)(例如三氟甲基)、(1-6C)烷基磺酰基或(1-6C)烷基亚磺酰基。R27或R28的特别实例是羟基。
特别的羧酸拟似物或生物电子等排体是子式(b)的四唑基和-C(O)NHS(O)2Me。
在本说明书中，术语“烷基”包括直线和分支链状烷基，除非另有说明，在提及个别烷基例如“丙基”时仅特指直链形式。类似约定适用于其它通用词。除非另有说明，术语“烷基”有利地指具有1-10个碳原子、适宜地1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的链。
在本说明书中，术语“烷氧基”表示通过氧原子连接的上文定义的烷基。
特别的取值，对于直线的(1-3C)烷基包括甲基、乙基和丙基；对于(1-4C)烷基包括甲基、乙基、丙基和丁基；圣(2-3C)烯基包括乙烯基；对于(2-3C)包括乙炔基；对于(1-2C)烷氧基包括甲氧基和乙氧基；对于(1-4C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；对于-CONRbRc包括-CONH2和-CONHMe。
特别的取值，对于在直线的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基基团中可任选被至多3个氟原子取代的任一碳原子，例如以下基团：三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
当式(I)中的p是1，并且RA1和RA2一起连接形成(3-6C)螺烷基环时，此环可以例如是螺连接的环丙基或环丁基。
当式(I)中的p是2，并且RA1和RA2一起连接形成(3-6C)螺烷基环时，此环可以例如是螺连接的环丙基或环丁基。
当环C是二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)(4-6C)环烷烃环时，其包括1，4-环己烷、1，3-环戊烷和1，3-环丁烷。
当环C是(7-10C)双环烷烃二基时，其包括双环[2.2.1]庚烷二基、1，4-双环[2.2.2]辛烷二基、1，5-双环[3.2.1]辛烷二基、1，5-双环[3.2.2]壬烷二基和1，5-双环[3.3.2]癸烷二基。
当环C是(8-12C)三环烷烃二基时，其包括金刚烷二基。
为避免疑问，应该理解，在本说明书中，当通过“上文所定义的”或“此前定义的”来定性基团时，所述基团包括第一次出现且最广泛的定义，以及对该基团的每一个和全部具体定义。
如无另有说明，对特定基团的适合的任选取代基是针对本文相似基团所描述的那些取代基。
式(I)化合物可以生成稳定的酸或碱盐，并且在这种情况下，化合物作为盐的给药可能是适合的，并且可以通过如下所述的那些常规方法来制备药学可接受的盐。
适合的药学可接受的盐包括酸加成盐，如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(较不优选的)溴酸盐。与磷酸和硫酸生成的盐也是适合的。另一方面，适合的盐是碱盐，例如(I)族(碱金属)盐、(I)族(碱土)金属盐、有机胺盐(例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙基胺、三-(2-羟基乙基)胺、N-甲基-d-葡萄糖胺)和氨基酸(如赖氨酸)。根据带电官能团的数目和阳离子或阴离子的价，可以有超过一个的阳离子或阴离子。
其它适宜的药学可接受的盐提及于，例如，Berge et al.(J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19)和/或Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，2002)。
本发明特征涉及本发明化合物例如实施例中的任一个、其游离酸或游离碱形式、或其药学可接受的盐。此类形式可通过标准技术制备。
然而，为了有利于在制备过程中分离盐，不论是否为药学可接受的，在选定溶剂中较少溶解的盐可以是优选的。
在本发明范围内，应该理解，式(I)的化合物或其盐可以表现出互变异构现象，并且本说明书中的式图可仅表示一种可能的互变异构形式。应该理解，本发明包括抑制DGAT1活性的任何互变异构形式而不仅限于式图中所采用的任何一种互变异构形式。
式(I)化合物及其盐的前药亦在本发明范围内。
现有技术已知的各种形式的前药。这类前药衍生物的实例参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)and Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
这类前药的实例是本发明化合物的在体内可裂解的酯。例如，含有羧基的本发明化合物的体内可裂解的酯是药学可接受的酯，其在人或动物体内裂解生成母体酸。适合的药学可接受的羧基酯包括：(1-6C)烷基酯，例如例如甲基或乙基；(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；(1-6C)烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基；酞基酯；(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基；(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；氨基羰基甲基酯及其一-或二-N-((1-6C)烷基)变形，例如N，N-二甲基氨基羰基甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；并且可以生成在本发明化合物的任何羧基上。例如，含有羟基的本发明化合物的体内可裂解的酯是药学可接受的酯，其在人或动物体内裂解生成母体羟基。适合的药学可接受的羟基酯包括：(1-6C)烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中苯基可以被氨基甲基或N-取代的一-或二-(1-6C)烷基氨基甲基所取代，例如，4-氨基甲基苯甲酰基酯和4-N，N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯。
特别的前药是式(I)、(IA)和/或(IB)化合物中的羧酸的(1-4C)烷基酯。
本领域技术人员将理解，某些式(I)化合物含有不对称取代的碳和/或硫原子，并因此可以旋光形式以及以外消旋形式存在和分离。一些式(I)化合物可以表现出多晶现象。应理解，本发明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立体异构体形式或其混合物，其形式具有有效抑制DGAT1活性的性质，现有技术公知如何制备旋光形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过从旋光起始原料的合成，通过手性合成，通过酶法拆分，通过生物转化，或者通过使用手性固定相的色谱分离)以及如何通过下述标准测试来测定抑制DGAT1活性的效力。
还应理解，例如，某些式(I)化合物及其盐可以溶剂化和未溶剂化的形式存在，如水化形式。应理解，本发明包括抑制DGAT1活性的所有这类溶剂化形式。
如前所述，提供了具有良好DGAT1抑制活性的一系列化合物。总体上，其具有良好的物理和/或药代动力学性质。
因此，在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，
其中
环A是2，6-吡嗪二基、3，5-吡啶二基或2，6-吡啶二基，各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；
X是＝O或＝S；
环B是1，4-亚苯基或者环B是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环：吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、
Figure BPA00001188288500121
唑二基、噻唑二基、咪唑二基、异
Figure BPA00001188288500122
唑二基、异噻唑二基和吡唑二基；各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；
Y1是环B和环C之间的直接键，或者Y1是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氢或(1-4C)烷基；
Y2是-(CH2)r-，其中r是2或3，并且Y2连接在环C中与Y1相同连接的碳原子上，且Y2连接在环B中与Y1相邻连接的碳原子上；
n是0；或者当Y1是环B和环C间的直接键并且当环B是1，4-亚苯基及环C是(4-6C)环烷烃时n是1，以便形成5-或6-元螺环系统并且环C是三-连接的；
环C是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环或环系统：(4-6C)环烷烃、(7-10C)双环烷烃和(8-12C)三环烷烃，各自任选在有用碳原子上，包括具有含Z基团的环碳原子上，被一个选自下列的取代基取代：羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
或者环C是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环：亚苯基、吡啶二基、与Y1经N-连接的哌啶二基、哌嗪二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、唑二基、噻唑二基、咪唑二基、异
Figure BPA00001188288500124
唑二基、异噻唑二基、吡唑二基和氮杂双环[3.1.0]己烷二基；
各自任选在有用碳原子上被至多四个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
L是与环C的直接键、-O-、-S-或-NH-；
p是0、1或2，并且当p是1时RA1和RA2各自独立地是氢或(1-4C)烷基，或者RA1和RA2连接在一起形成(3-6C)螺烷基环；
Z是羧基或者其拟似物或生物电子等排体、羟基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立地选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基基团可任选被羧基或者其拟似物或生物电子等排体取代；
并且其中在上面定义的含有直线的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的基团中的任一碳原子可任选被至多3个氟原子取代；条件是化合物(4-(4-(6-氨基甲酰基-吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸除外。
在另一实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐或前药，其中
环A是2，6-吡嗪二基、3，5-吡啶二基或2，6-吡啶二基，各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；
X是＝O或＝S；
环B是1，4-亚苯基或者环B是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环：吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、
Figure BPA00001188288500131
唑二基、噻唑二基、咪唑二基、异
Figure BPA00001188288500132
唑二基、异噻唑二基和吡唑二基；各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；
Y1是环B和环C之间的直接键，或者Y1是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氢或(1-4C)烷基；
Y2是-(CH2)r-，其中r是2或3，并且Y2连接在环C中与Y1相同连接的碳原子上，且Y2连接在环B中与Y1相邻连接的碳原子上；
n是0；或者当Y1是环B和环C间的直接键并且当环B是1，4-亚苯基及环C是(4-6C)环烷烃时n是1，以便形成5-或6-元螺环系统；
环C是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环或环系统：(4-6C)环烷烃、(7-10C)双环烷烃和(8-12C)三环烷烃，各自任选在有用碳原子上，包括具有含Z基团的环碳原子上，被一个选自下列的取代基取代：羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
或者环C是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环：亚苯基、吡啶二基、与Y1经N-连接的哌啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、
Figure BPA00001188288500133
唑二基、噻唑二基、咪唑二基、异
Figure BPA00001188288500134
唑二基、异噻唑二基和吡唑二基；
各自任选在有用碳原子上被至多四个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
L是与环C的直接键、-O-、-S-或-NH-；
p是0、1或2，并且当p是1时RA1和RA2各自独立地是氢或(1-4C)烷基，或者RA1和RA2连接在一起形成(3-6C)螺烷基环；
Z是羧基或者其拟似物或生物电子等排体、羟基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立地选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基基团可任选被羧基或者其拟似物或生物电子等排体取代；
并且其中在上面定义的含有直线的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的基团中的任一碳原子可任选被至多3个氟原子取代。
在另一实施方案中，提供了式(IA)化合物或其药学可接受的盐或前药，
其中X、环A、环B、Y1、p、RA1、RA2和Z如权利要求1或2定义。
在另一实施方案中，提供了式(IB)化合物或其药学可接受的盐或前药，
其中X、环A、环B、Y1、p、RA1、RA2和Z如权利要求1或2定义。
在另一实施方案中，提供了如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或前药，其中X是＝O；
环A是2，6-吡嗪二基，其任选在有用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；
环B是1，4-亚苯基，其任选在有用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；
环C是1，4-环己烷；
n是0并且Y1是直接键或Y1是-O-；
L是直接键；
p是1并且RA1和RA2各自是氢；
Z是羧基、四唑基、-C(O)NHS(O)2Me、羟基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立地选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基基团可任选被羧基取代；并且其中在上面定义的含有直线的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的基团中的任一碳原子可任选被至多3个氟原子取代。
在另一实施方案中，提供了如权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或前药，其中环A是2，6-吡嗪二基，其任选在有用碳原子上被一个或两个直线(1-3C)烷基取代基取代。
以下化合物具有特别的、期望的药学和/或物理学和/或药物代谢动力学/药效学和/或毒理学特征和/或对DGAT1的选择活性。
式(I)化合物或其药学可接受的盐或前药，
Figure BPA00001188288500151
其中
环A是2，6-吡嗪二基、3，5-吡啶二基或2，6-吡啶二基，各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；
X是＝O或＝S；
环B是1，4-亚苯基或者环B是二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)吡啶二基环；各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；
Y1是环B和环C之间的直接键，或者Y1是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氢或(1-4C)烷基；
n是0；
环C是二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)(4-6C)环烷烃环，任选在有用碳原子包括具有含Z基团的环碳原子上被一个选自下列的取代基取代：羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
L是到环C的直接键或者-O-；
p是0、1或2，并且当p是1时RA1和RA2各自独立地是氢或(1-4C)烷基；
Z是羧基或者其拟似物或生物电子等排体、羟基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立地选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基基团可任选被羧基或者其拟似物或生物电子等排体取代；
并且其中在上面定义的含有直线的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的基团中的任一碳原子可任选被至多3个氟原子取代。
在一个方面，可以理解，在某此式(I)化合物中，具有Z基团的环C取代基(或其适宜的取代)和-Y1-连接相互之间以顺式-或反式-排列通过该环。适当地，本发明包括顺式-和反式-异构体两者。分离此类异构体的技术是本领域公知的。
因此，在一个方面，当环C是环己基时，该含Z基团和-Y1-连接以顺式-构型通过该环己基环，得到式(IA)化合物，其中各变量如上文或下文定义：
Figure BPA00001188288500161
因此，在一个方面，当环C是环己基时，该含Z基团和-Y1-连接以反式-构型通过该环己基环，得到式(IB)化合物，其中各变量如上文或下文定义：
Figure BPA00001188288500171
上文或下文提及的式(I)化合物同样适用于式式(IA)和(IB)化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)、(IA)和(IB)化合物，在另选的实施方案中，提供了式(I)、(IA)和(IB)化合物的盐特别是药学可接受的盐。在进一步的实施方案中，提供了式(I)、(IA)和(IB)化合物的前药特别是体内可分解的酯。在进一步的实施方案中，提供了式(I)、(IA)和(IB)化合物的前药的盐特别是药学可接受的盐。
在式(I)、(IA)和(IB)化合物中的取代基的特别的取值如下(在适当时，这些取值可以与上文或下文定义的任何其它取值、定义、权利主张或实施方案使用))…
1)X是＝O；
2)X是＝S；
3)环A是2，6-吡嗪二基；
4)环A是被实施例中任一取代基取代的2，6-吡嗪二基；
5)环A是被一个或两个(1-3C)烷基取代的2，6-吡嗪二基；
6)环B是1，4-亚苯基；
7)环B是2，5-吡啶二基或3，6-吡啶二基；
8)环B是任选在有用碳原子上被一个或两个卤素取代基取代；
9)环C是1，4-环己烷(即1，4-环己基)；
10)n是0并且Y1是环B和环C之间的直接键，或者Y1是-O-；
11)环B和环C特别地是2，4-或2，5-呋喃二基、2，4-或2，5-噻吩二基、2，4-或2，5-吡咯二基、2，4-或2，5-唑二基、2，4-或2，5-噻唑二基、2，4-或2，5-咪唑二基、3，4-或3，5-异
Figure BPA00001188288500173
唑二基、3，4-或3，5-异噻唑二基、3，4-或3，5-吡唑二基；
12)L是直接键；
13)P是0；
14)p是1并且RA1和RA2各自是氢；
15)p是2并且RA1和RA2各自是氢；
16)Z是羧基、-CONRbRc(其中Rb和Rc独立地选自氢和(1-4C)烷基(该(1-4C)烷基基团可任选被羧基取代)、四唑基或-C(O)NHS(O)2Me；
17)Z是羧基；
18)Z为羧基的前药是(1-6C)烷基酯。
因此，例如，在一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中X＝O；环A是2，6-吡嗪二基，其任选在有用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；环B是1，4-亚苯基(任选在有用碳原子上被一个或两个卤素取代基取代)；n是0并且Y1是环B和环C间的直接键；p是0或者p是1并且RA1和RA2各自是氢；L是直接键并且Z是羧基、-CONRbRc(其中Rb和Rc独立地选自氢和(1-4C)烷基(该(1-4C)烷基基团可任选被羧基取代)、四唑基或-C(O)NHS(O)2Me；即式(IC)化合物或其药学可接受的盐，其中该2，6-吡嗪二基环是任选在有用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基和上文刚定义的其它取值。
在另一实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中X＝O；环A是2，6-吡嗪二基，其任选在有用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；环B是1，4-亚苯基(任选在有用碳原子上被一个或两个卤素取代基取代)；n是0并且Y1是环B和环C间的直接键；p是1并且RA1和RA2各自是氢；L是直接键并且Z是羧基或四唑基。
在另一实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中X＝O；环A是2，6-吡嗪二基，其任选在有用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线(1-3C)烷基；环B是1，4-亚苯基(任选在有用碳原子上被一个或两个氟取代基取代)；n是0并且Y1是环B和环C间的直接键；p是1并且RA1和RA2各自是氢；L是直接键并且Z是羧基或四唑基。
在另一实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中X＝O；环A是2，6-吡嗪二基任选在有用碳原子上被一个或两个甲基取代基取代；环B是1，4-亚苯基(任选在有用碳原子上被一个或两个氟取代基取代)；n是0并且Y1是环B和环C间的直接键；p是1并且RA1和RA2各自是氢；L是直接键并且Z是羧基或四唑基。
在另一实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中X＝O；环A是2，6-吡嗪二基任选在有用碳原子上被一个或两个甲基取代基取代；环B是1，4-亚苯基；n是0并且Y1是环B和环C间的直接键；p是1并且RA1和RA2各自是氢；L是直接键并且Z是羧基或四唑基。
在另一实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中X＝O；环A是2，6-吡嗪二基任选在有用碳原子上被一个或两个甲基取代基取代；环B是1，4-亚苯基；n是0并且Y1是环B和环C间的直接键；p是1并且RA1和RA2各自是氢；L是直接键并且Z是羧基。
在另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中X＝O；环A是2，6-吡嗪二基任选在有用碳原子上被一个或两个甲基取代基取代；环B是1，4-亚苯基；n是0并且Y1是环B和环C间的直接键；p是1并且RA1和RA2各自是氢；L是直接键并且Z是羧基。
在另一实施方案中，提供了刚刚上文7个实施方案任一个定义的式(I)化合物，其中该含Z基团和-Y1-连接相互之间以顺式-或反式-排列通过该环。
在另一实施方案中，提供了刚刚上文8个实施方案任一个定义的式(I)化合物，其中Z为羧基的前药是(1-6C)烷基酯。
进一步的特征是本文定义的任意范围，条件是特例例如实施例1、2、3、4等个别被放弃。
本发明其它特别的化合物是各个实施例，各自提供了本发明进一步独立的方面。在进一步的方面，本发明还包括实施例的任一特别的化合物或其药学可接受的盐(例如，钠盐、镁盐、叔丁基铵盐、三(羟甲基)甲铵盐、三乙醇铵盐、二乙醇铵盐、乙醇铵盐、甲基乙醇铵盐、二乙基铵盐或烟酰胺盐)。
例如，进一步的特征是实施例的任一特别的化合物或其药学可接受的盐，例如选自下列的任一化合物：
{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；
3，5-二甲基-6-[4-(反式-4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}环己基)-苯基]哌嗪-2-甲酰胺；
6-{4-[反式-4-(2-氨基-2-氧代乙基)环己基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺；
N-({反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酰基)-2-甲基丙氨酸；
6-{4-[反式-4-(2-羟乙基)环己基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺；
(反式-4-{4-[6-氨基甲酰基-5-(二氟甲基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}环己基)乙酸；
{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-乙基-5-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；
{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-5-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；
2-((1r，4s)-5′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-基)乙酸；
(1r，4s)-5′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-甲酸；
2-((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)环己基)-2-甲基丙酸
2-(1-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酸；
(1R，5S，6r)-3-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸；
6-(4-((1r，4r)-4-((1H-四唑-5-基)甲基)环己基)苯基)-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺；
4′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)联苯基-4-甲酸；
反式-4-{4-[6-(氨基羰基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}-环己烷甲酸甲酯；
反式-4-{4-[6-(氨基羰基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}环己烷甲酸；或它们任一个的药学可接受的盐。
在进一步的方面，本发明还包括实施例化合物的任一具体异构体，例如如实施例1或2化合物的顺式-异构体，即{顺式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸或3，5-二甲基-6-[4-(顺式-4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基环己基)苯基]-哌嗪-2-甲酰胺或它们任一个的药学可接受的盐；或者化合物例如6-{4-[顺式-4-(2-氨基-2-氧代乙基)环己基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺；
N-({顺式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酰基)-2-甲基丙氨酸；
6-{4-[顺式-4-(2-羟乙基)环己基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺；
(顺式-4-{4-[6-氨基甲酰基-5-(二氟甲基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}环己基)乙酸；
{顺式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-乙基-5-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；
{顺式-4-[4-(6-氨基甲酰基-5-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；
{顺式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；或它们任一个的药学可接受的盐。
式(I)化合物及其盐可根据已知适用于制备化学式相关化合物的任何方法来制备。当用于制备式(I)化合物或其药学可接受的盐时，此类方法是以本发明进一步的特征提供的。
在进一步的方面，本发明还提供了式(I)化合物及其盐可通过以下方法、实施例的方法和类似方法(其中所有变量如上文针对式(I)化合物的定义，除非另有说明)制备，然后如果需要，任何保护基可以被除去和/或形成适合的盐。任一个定义的羧酸基团可以适当地通过其拟似物或生物电子等排体代替。
定义流程中显示的变量，或者可以根据本文针对本发明化合物所述变量的上下文来解释。流程和实施例中显示的类似化学法可用于制备本发明范围内的其它环变体和连接基选项。
作为本发明方面还包括的是通过本文所述方法或实施例任一项获得的化合物。
方法a)
通过在另一式(I)化合物中修饰一个取代基或者将一个取代基导入另一式(I)化合物。将取代基转化成另一取代基的适宜方法是本领域已知的。例如，酸性基团可以转化成酰胺基团或者还原成醇基团。
环A中的酰胺可以通过使用Lawesson氏试剂或P2S5转化成硫代酰胺。
式(I)化合物(其中例如Z是酰基磺酰胺基团或者Z是四唑)可以从相应的羧酸制备。该四唑可以在合成途径的早期通过酰胺(对于伯酰胺，该酰胺可以通过标准方法转化成腈)引入，然后其通过与叠氮化物反应转化成四唑。该四唑可以在其余合成中以受保护的形式携带，例如为N-苄基化或N-(2-氰基乙基)化。
方法b)
碘-、溴-或氯-取代的环A衍生物(例如哌嗪酯(III))与式(II)的适宜的取代的中间体硼酸根化合物进行Suzuki偶合，然后通过碱水解使环A酯基团转化成相应的酸，以及通过在偶合剂例如PyBOP存在下与氨反应转化成相应的伯羧酰胺。
可以例如通过叔丁酯的酸催化水解以得到其中Z＝CO2H的式(I)化合物而除去保护基团。
Figure BPA00001188288500221
R和R’可表示在此位置上的本文定义的任一变量。
类似的化学法可用于制备其它环A衍生物(例如吡啶化合物)。
另选的，可以使用适宜的碘-、溴-或氯-哌嗪酰胺(IV)，特别是溴-或氯-哌嗪酰胺(IV)的Suzuki偶合，接着通过甲基或乙基酯的碱水解除去保护基团。
Figure BPA00001188288500231
式(III)化合物类(环A)的制备
以下流程说明了某些环A变体可以如何制备。定义该流程中显示的变量，并且可以解释成本文针对本发明化合物描述的变体的语境。流程和实施例中显示的类似化学法可用于制备本发明范围内的其它环变体和连接基选项。
Figure BPA00001188288500232
流程A1：二甲基哌嗪及衍生物的反应流程
Figure BPA00001188288500241
流程A2：单-甲基哌嗪及衍生物的反应流程
Figure BPA00001188288500242
流程A3：缩合过程的反应流程
式(III)和(IV)化合物类(环A)的制备
Figure BPA00001188288500243
流程A4：二甲基哌嗪及衍生物的反应流程
哌嗪的类似物可以使用C.Christensen，C.W.Tornoe and M.Meldal，QSAR & Combinatorial Science，2004，23，(2-3)，109-116所述操作法制备，例如，3-甲基哌嗪…
Figure BPA00001188288500251
流程A5：3单-甲基哌嗪及衍生物的反应流程
式(II)化合物类(环C和环B)的制备
以下流程说明了某些环C和环B变体可以如何制备。定义该流程中显示的变量，并且可以解释成本文针对本发明化合物描述的变体的语境。流程和实施例中显示的类似化学法可用于制备本发明范围内的其它环变体和连接基选项。
(i)其中环C是环己烷(在结构C1中p是2)且环B是苯基的式(II)化合物描述于文献中，或者可通过类似方法制备。可以将它们溴化成(C2)，然后使用标准操作法转化成硼酸酯(C3)。在(C2)中溴的另选离去基团是碘和三氟甲磺酸根(参见流程C1-B)。
流程C1-A：环己烷变体的反应流程
流程C1-B：合成硼酸酯中间体的反应流程
流程C1-B甲基酯已描述于WO 2004/047755。
其中需要溴-杂芳基化合物的化合物可以不直接通过未取代的杂芳基化合物获得。该溴基，或者其它适宜的备选项，可以在合成途径的较早阶段引入。
(ii)对于其中环C是苯基且环B是苯基的式(II)化合物，许多适当的中间体是文献中的，或者可通过类似地制备，并且各种取代基型式的引入可以通过联芳基Suzuki偶合来实现。
Figure BPA00001188288500262
流程C2：联芳基变体的反应流程
在流程C2中，R和R’是任一权利主张的取代基，其与反应条件相容，X是适宜的离去基团例如溴、碘或三氟甲磺酸根。然后可以通过标准方法将溴代联芳基转化成相应的硼酸根衍生物。
对于流程C1和C2两者，可能在中间体C1或C2阶段通过标准烷基化方法引入α-烷基和联芳基，例如使用锂碱如LDA对α-酯基脱质子，接着用适宜的烷基卤化物猝灭。
式(V)化合物类(环A和环B)的制备
(i)在Suzuki偶合的另选顺序中，类型V的氰基杂环基苯基硼酸酯以如以下流程所述以关键中间体产生的。然后将此中间体用于进一步的偶合反应，以生成式I的联芳基化合物。
Figure BPA00001188288500271
流程C2-A：联芳基变体的反应流程
在流程C2中，R和R’是任一权利主张的芳族取代基，其与反应条件相容。可以用三氟甲磺酸酐和适宜的碱例如三乙胺将苯酚转化成相应的三氟甲磺酸酯，其还可以导致酰胺脱水成为腈。使该芳基三氟甲磺酸酯转化成相应的硼酸酯衍生物，接着在标准条件下与适宜的钯催化剂例如1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯(II)进行Suzuki反应。碱水解例如
在叔丁醇中用氢氧化钾，导致酯和腈水解。
流程C2-B：联芳基变体的反应流程
在流程C2-B中，R和R’是任一权利主张的芳族取代基，其与反应条件相容。
(ii)式(II)的螺环化合物可通过类似于以下流程C4涉及的中间体的制备来制备(参见WO 2004/047755-有关章节，其通过引起并入本文)。
Figure BPA00001188288500282
流程C4：螺环化合物的反应流程
可以在合成的适宜阶段将双键还原，并色谱分离所得顺式-和反式-异构体。如上所述，此途径可通过使溴转化成用于与适宜的环A(例如哌嗪)化合物偶合的硼酸酯来进行。
可以将环己酮转化成不饱和酮，并在合成的适宜阶段将双键还原，并色谱分离顺式-和反式-异构体。另选地，该环己烷可以转化成醛，其可以被例如用过硫酸氢钾制剂(oxone)氧化成酸，再将该酸转化成酯例如叔丁酯，再色谱分离顺式-和反式-异构体。如上所述，此途径可通过使溴转化成用于与适宜的环A(例如哌嗪)化合物偶合的硼酸酯来进行。
对于其中环B是苯基并且环C是环状胺的式(V)化合物，胺的引入可通过过渡金属偶合来实现。
Figure BPA00001188288500291
流程C5：环状胺变体的反应流程
在流程C5中，使用乙酸铜，所述胺可以使用硼酸或酯，如D.M.T.Chan，K.L Monaco，R.Li，D.Bonne，C.G.Clark，P.Y.S Lam，Tet.Lett.，2003，44(19)，3863-3865中所述的操作法。
(iii)式(II)的双环辛烷可通过类似于以下流程C5涉及的苯基中间体的制备来制备(参见WO 2007/071966-有关章节，其通过引起并入本文)，将其溴化并转化成用于与适宜的环A(例如哌嗪)化合物偶合的硼酸酯。
Figure BPA00001188288500301
中间体C5
式C5化合物可以根据以下流程C3所示方法或其类似方法以它们的酯衍生物制备。
Figure BPA00001188288500302
流程C3：双环辛烷变体
例如C6的化合物可以通过标准操作法得到，例如酯还原成相应的醇，将其转化成离去基团例如甲苯磺酸酯，用氰化物将其取代，接着水解和酯化，全部可通过标准方法，得到例如C5其中n＝1的化合物。
其中的环C不是双环[2.2.2]辛烷-1，4-二基的化合物可以通过类似方法制备。
式(II)的金刚烷基衍生物可通过类似于以下苯基中间体C7涉及的类似制备法来制备(参见WO 2007/071966-有关章节，其通过引起并入本文)，将其碘化并转化成用于与适宜的环A(例如哌嗪)化合物偶合的硼酸酯。
Figure BPA00001188288500311
中间体C7
如果不能商业获得，可以通过选自以下的方法来制备用于如上述那些方法的必要原料：标准有机化学技术、与结构类似的已知化合物的合成相似的技术、上述引用中描述或示例的技术或者与上述方法或实施例中描述的方法相似的技术。有关反应条件和试剂的一般指导，请读者进一步参考Advanced Organic Chemistry，5th Edition，by Jerry March andMichael Smith，published by John Wiley & Sons 2001，for general guidanceon reaction conditions and reagents。
可以理解，一些式(I)化合物的中间体亦是新颖的，并且提供它们作为本发明单独的独立的方面。特别地，某此式(IV)化合物可以形成本发明其它独立的方面。此外，式(I)化合物的酯衍生物形成本发明其它的方面。
还应理解，在本文提到的一些反应中，保护化合物中的任何敏感性基团可能是必要的/期望的。必要或需要保护的情况是本领域技术人员已知的，用于这种保护的适当方法也已知。可根据标准实践来使用常规保护基团(例如，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。
可使用文献中描述或本领域技术人员已知的适合用于去除相关保护基的任何常规方法来去除保护基团，选择这类方法以有效去除保护基团且具有对分子中其他基团最小的干扰。
因此，例如，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基等基团，可以期望在本文提到的一些反应中保护所述基团。
例如，对于羟基的适当保护基团的实例为：酰基，例如烷酰基(如乙酰基)；芳酰基，例如苯甲酰基；甲硅烷基，如三甲基硅烷基；或芳基甲基，如苄基。针对上述保护基团的脱保护条件将按需要随保护基团的选择而变化。因此，例如，可以通过例如使用适当的碱进行水解来除去酰基(如烷酰基或芳酰基)，所述碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠。或者，例如，可以通过氟化物或通过酸水来去除甲硅烷基(如三甲基硅烷基或SEM)；或者，例如，可以通过在催化剂(如钯碳)存在下的氢化作用来除去芳基甲基(如苄基)。
例如，对于氨基的适当保护基团是：酰基，例如烷酰基(如乙酰基)；烷氧羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄基氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。针对上述保护基团的脱保护条件将按需要随保护基团的选择而变化。因此，例如，可以通过例如使用适当的碱进行水解来除去酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基，所述碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠。或者，例如，可以通过使用适当的酸(如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)处理来去除酰基(如叔丁氧基羰基)；例如可以通过在催化剂(如钯碳)上的氢化作用或者通过使用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来除去芳基甲氧基羰基如苄基氧基羰基。或者，例如，针对伯胺基团的适当保护基团是邻苯二甲酰基，其可以通过使用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺或2-羟基乙基胺)或使用肼来处理而被除去。
例如，针对羧基的适当保护基团是：酯化基团，例如甲基或乙基，其可以通过例如碱(如氢氧化钠)水解来去除；或者例如叔丁基，其可以通过例如酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理来去除；或者例如苄基，其可以通过例如催化剂(如钯碳)上的氢化作用来去除。
还可以使用树脂作为保护基团。
保护基团可以使用化学领域公知的技术在合成中任何合宜的阶段去除，或者可以在以后的反应步骤或操作中去除。
有机化学领域技术人员将能够使用并调整上述引用以及其中所附的实施例以及本文实施例中包括和引用的信息，来获得必要的原料和产物。
任何保护基团的去除和盐的生成在使用标准技术的普通有机化学领域技术人员的技能范围内。而且，下文已经提供了关于这些步骤的细节。
当需要旋光形式的本发明化合物时，其可以通过实施一种上述方法使用旋光原料(例如，通过适当反应步骤的不对称诱导而生成)来获得，或者通过使用标准方法拆分外消旋形式的所述化合物或中间体来获得，或者通过非对映异构体(当生成时)的色谱分离来获得。酶学技术也可以用于制备旋光化合物和/或中间体。
类似地，当需要本发明化合物的纯区域异构体(regioisomer)时，其可以通过施行一种上述方法使用纯区域异构体作为原料来获得，或者通过使用标准方法拆分区域异构体或中间体的混合物来获得。
根据本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包括：如上文所定义的式(I)、(IA)或(IB)化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的赋形剂或载体。
本发明的组合物可以是适合口服使用(例如，片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水悬浮液或油悬浮液、乳剂、可分散粉末剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如，乳油膏、软膏、凝胶剂、或者水或油的溶液或悬浮液)、吸入给药(例如，精细粉末或液体气溶胶)、吹入给药(如精细粉末)或胃肠外给药(例如，用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水溶液或油溶液，或者用于直肠给药的栓剂)的形式。
可以通过常规方法使用本领域公知的常规药物赋形剂来获得本发明的组合物。因此，例如，预期用于口服使用的组合物可以含有一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
例如，用于片剂的适当的药学可接受赋形剂包括：惰性稀释剂，如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；粒化剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸(algenic acid)；粘合剂，如淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，如乙基或丙基对羟基苯甲酸酯；和抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂可以未包衣或包衣，以调节其在胃肠道内的崩解和随后的活性成分吸收，或者以改善其稳定性和/或外观，在任一情况中，使用本领域公知的常规包衣剂和方法。
用于口服使用的组合物可以是硬胶囊形式或者软胶囊形式：在硬胶囊形式中，活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；在软胶囊形式中，活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水悬浮液通常含有：精细粉末形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或者环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷乙烯氧基十六醇)，或者环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)，或者环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯去水山梨糖醇一油酸酯)。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(如乙基或丙基对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可以通过将活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来配制油悬浮液。油悬浮液还可以含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加如上所列的那些甜味剂和调味剂，以提供适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存这些组合物。
适合通过添加水来制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒通常含有活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂已经由上述那些所示例。还可以存在其他赋形剂，如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)或矿物油(如液体石蜡)或其任何的混合物。例如，适当的乳化剂可以是天然树胶(如阿拉伯胶或黄蓍树胶)、天然磷脂(如大豆、卵磷脂、脂肪酸与己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如去水山梨糖醇一油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(如聚氧乙烯去水山梨糖醇一油酸酯)。乳剂还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以使用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)配制，并且还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是可注射的无菌水或油悬浮液，其可以根据已知方法使用一种或多种适当的上述分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。可注射的无菌制剂还可以是于无毒的、注射可接受的稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶液或悬浮液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。
用于吸入给药的组合物可以是常规的加压气溶胶形式，其被设计以将活性成分分散为含有精细固体的气溶胶或液滴。可以使用常规的气溶胶喷射剂，如挥发性氟化烃或烃，并且气溶胶装置一般被设计以分配定量的活性成分。
关于制剂的进一步信息，请读者参考Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂结合以生成单个剂型的活性成分的量将按需要根据受治主体和特定的给药途径而变化。例如，预期用于口服给药至人的制剂将通常含有例如从0.5mg至2g的与适宜量的赋形剂混合的活性成分，其可以为总组合物重量的约5％至约98％。剂量单位形式将一般含有约1mg至约500mg的活性成分。关于给药途径和剂量方案的进一步信息，请读者参考Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
根据本发明的进一步方面，提供了在通过疗法治疗人或动物机体的方法中使用的如上文所定义的式(I)、(IA)或(IB)化合物或其药学可接受的盐。
我们发现，本发明的化合物抑制DGAT1活性，并因此对其降低血糖的作用感兴趣。
本发明的进一步特征是用作药剂的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学可接受的盐或前药。
适当地，它是用于(用作药剂以用于)在温血动物(如人)中产生DGAT1活性的抑制作用的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学可接受的盐或前药。
特别地，它是用于(用作药剂以用于)在温血动物(如人)中治疗糖尿病和/或肥胖症的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学可接受的盐或前药。
因此，根据本发明的进一步方面，提供了式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于在温血动物(如人)中产生DGAT1活性抑制作用的药剂中的用途。
因此，根据本发明的进一步方面，提供了式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于在温血动物(如人)中治疗糖尿病和/或肥胖症的药剂中的用途。
根据本发明的进一步方面，提供了包括如上文所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学可接受的盐或前药以及药学可接受的赋形剂或载体的药物组合物，该组合物用于在温血动物(如人)中产生DGAT1活性抑制作用。
根据本发明的进一步方面，提供了包括如上文所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学可接受的盐或前药以及药学可接受的赋形剂或载体的药物组合物，该组合物用于在温血动物(如人)中治疗糖尿病和/或肥胖症。
根据本发明的进一步特征，提供了抑制需要这种治疗的温血动物(如人)的：DGAT1活性的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的如上文所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学可接受的盐或前药。
根据本发明的进一步特征，提供了治疗需要这种治疗的温血动物(如人)的糖尿病和/或肥胖症的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的如上文所定义的式式(I)、(IA)和/或(IB)化合物或其药学可接受的盐或前药。
如上所述，特定疾病状态的治疗或预防所需要的剂量大小将按需要根据受治主体、给药途径和待治疗疾病的严重度而变化。优选地，采用1-50mg/kg范围的日剂量。在另一实施方案中，日剂量范围为0.01-50mg/kg，特别是0.01-10mg/kg、0.01-1mg/kg或0.01-0.1mg/kg。然而，日剂量将按需要根据受治主体、给药途径和待治疗疾病的严重度而变化。因此，可由治疗任何特定患者的医师来确定最佳剂量。
如上所述，本发明所定义的化合物因其抑制DGAT1活性的能力而引起关注。因此，本发明化合物可用于预防、延缓或治疗一系列疾病状态，包括：糖尿病，更具体是2型糖尿病(T2DM)及其并发症(例如视网膜病、神经病变和肾病)；糖耐量降低(IGT)；空腹血糖受损状态；代谢性酸中毒；酮病；代谢障碍综合征；关节炎；骨质疏松症；肥胖症及肥胖症相关病症(其包括外周血管疾病(包括间歇性跛行)、心力衰竭和某些心脏疾病、心肌缺血、脑缺血和再灌注、高脂血症、动脉粥样硬化、不育症和多囊性卵巢综合征)；本发明化合物还可用于肌无力、皮肤病例如痤疮、各种免疫调节疾病(如银屑病)、HIV感染、炎性肠综合征和炎性肠病(如Crohn氏病和溃疡性结肠炎)。
特别地，本发明化合物可关注于预防、延缓或治疗糖尿病和/或肥胖症和/或肥胖症相关病症。在一个方面，本发明化合物用于预防、延缓或治疗糖尿病。在另一方面，本发明化合物用于预防、延缓或治疗肥胖症。在进一步的方面，本发明化合物用于预防、延缓或治疗肥胖症相关病症。
本文描述的DGAT1活性抑制可以作为单独疗法应用，或者与针对所治疗适应症的一种或多种其他物质和/或治疗联合应用。可通过所述治疗的单个组成部分的同时、连续或分开施用来实现这种联合治疗。同时治疗可以是单独片剂或以分开的片剂。例如，这种联合治疗可有益于治疗代谢综合征[定义为腹部肥胖症(如针对人种和性别特异性切割点的腰围所测量的)+下述任何两种：高甘油三酸酯血症(＞150mg/dl；1.7mmol/l)；低HDLc(对于男性：＜40mg/dl或＜1.03mmol/l；对于女性：＜50mg/dl或1.29mmol/l)或对低HDL(高密度脂蛋白)的治疗；高血压(SBP≥130mmHg DBP≥85mmHg)或对于高血压的治疗；和高血糖((空腹血糖≥100mg/dl或5.6mmol/l或糖耐量降低或预先存在的糖尿病(pre-existing diabetes mellitus))-国际糖尿病联合会&输入自IAS/NCEP(International Diabetes Federation & input from IAS/NCEP)]。
这种联合治疗可以包括下述主要分类：
1)抗肥胖症疗法，如通过影响食物摄取、营养吸收或能量支出而引起体重减轻的疗法，如奥利司他、西布曲明等。
2)促胰岛素分泌素，包括磺酰脲类(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3)改善肠促胰岛素作用的物质(例如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；
4)胰岛素敏感剂，包括PPARγ激动剂(例如匹格列酮和罗格列酮)，以及具有组合的PPARα和γ活性的物质；
5)调节肝葡萄糖平衡的物质(例如二甲双胍、1，6-二磷酸果糖酶抑制剂、糖原磷酸化酶(glycogen phopsphorylase)抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂、葡萄糖激酶激活剂)；
6)用以减少肠对葡萄糖吸收的物质(例如阿卡波糖)；
7)防止肾对葡萄糖重吸收的物质(SGLT抑制剂)；
8)用以治疗延长的高血糖症并发症的物质(例如，醛糖还原酶抑制剂)；
9)抗血脂障碍剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类药物)；PPARα-激动剂(贝特类药物(fibrates)，例如吉非贝齐)；胆汁酸多价螯合物(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(plant stanols、合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸及类似物(尼亚新(niacin)和缓释制剂)；
10)抗高血压剂，如β-阻断剂(例如阿替洛尔、普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)，α-拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米、苄噻嗪)；
11)止血调节剂，如抗血栓药、纤维蛋白溶解激活剂和抗血小板剂；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂；抗血小板剂(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝剂(肝素和低分子量类似物、水蛭素(hirudin))和华法林；
12)对抗高血糖素作用的物质；和
13)抗炎剂，如非甾体抗炎药(例如阿司匹林)和甾体抗炎药(例如可的松)。
除了其在治疗性药物中的用途外，式(I)化合物及其药学可接受的盐还可用作用于在实验动物(如猫、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠)中评价DGAT1活性抑制剂作用的体外和体内实验系统的开发和标准化中的药理学工具，作为寻找新治疗剂的部分。
在上述其它药物组合物、过程、方法、用途和药剂生产特征中，本文描述的本发明化合物的替代、特定和优选实施方案也适用。本文描述的本发明该替代、特定和优选实施方案也适用于式(I)化合物或其药学可接受的盐或前药。
如上所表明的，所有的化合物及其相应的药学可接受的盐在抑制DGAT1中是有用的。可以采用下述酶测定来证明式(I)化合物及其相应的药学可接受的(酸加成)盐抑制DGAT1的能力：
人的酶测定
参见，例如，国际申请WO 2005/044250。
鉴定DGAT1抑制剂的体外测定使用在昆虫细胞膜中表达的人DGAT1作为酶源(Proc.Natl.Acad.Sci.1998，95，13018-13023)。简言之，使用含有人DGAT1编码序列的重组杆状病毒感染sf9细胞，并在48小时后收获细胞。通过声裂法裂解细胞，并通过在4℃下于41％蔗糖梯度上28000rpm离心1小时来分离细胞膜。相界面的细胞膜组分被收集、洗涤并保存于液氮中。
通过改进Coleman(Methods in Enzymology 1992，209，98-102)所述的方法来测定DGAT1活性。在96孔板中，将0.0000256μM(或0.003μM)-33μM(终浓度)(通常为10μM)的化合物与4μg/ml(终浓度)膜蛋白、5mM MgCl2和100μM 1，2二油酰基-sn-甘油(溶解于丙酮，丙酮最终测定浓度1.8％；适当时可用其它丙酮浓度，例如10％)一起培育，总测定体积为200μl。通过添加14C油酰基辅酶A(30μM终浓度)而开始反应，并在室温下培育30分钟。通过添加200μl 2-丙醇∶庚烷(7∶1)来终止反应。通过添加300μl庚烷和100μl 0.1M碳酸盐缓冲液pH 9.5，将放射性三油精产物分入有机相。通过液体闪烁照相计算上层庚烷层的份数，来定量DGAT1活性。
使用该测定，化合物通常显示具有的IC50约为或低于10μM，优选低于10μM(即IC50＜10μM)，优选＜1μM，更优选＜0.1μM，特别是＜0.05μM，更特别是＜0.01μM。所述数字通常是根据标准实践的多次测定(通常是2次测定)的平均值。
在某些情况下，％抑制数据以具体浓度(10μM)提供。
实施例1显示IC50＝0.016μM(使用1.8％的分析丙酮浓度)和0.079μM(使用10％的分析丙酮浓度)。
实施例2至20显示各自IC50＝0.071μM；0.023μM；0.042μM；0.018μM；5.71μM；5.09μM；0.233μM；0.674μM；1.34μM；0.102μM；0.025μM；0.428μM；0.159μM；0.157μM；1.23μM；0.418μM；2.85μM；1.55μM和6.31μM。
实施例21至54显示各自IC50＝0.27μM；0.067μM；0.096μM；1μM；0.1μM；1.5μM；0.31μM；0.038μM；0.1μM；0.032μM；0.17μM；0.27μM；1.3μM；3μM；0.96μM；实施例36＝46-67％抑制，10μM；实施例37＝47-50％抑制，10μM；2.4μM；3μM；1.2μM；0.95μM；0.21μM；0.066μM；0.093μM；0.035μM；0.047μM；0.056μM；4.4μM；0.57μM；0.6μM；3.4μM；4.6μM；4.6μM；1.3μM。
实施例55至64显示各自IC50＝7μM；实施例56＝15-31％抑制，10μM；6.7μM；(实施例58-无数据)；0.12μM；0.09μM；0.15μM；8μM；0.18μM；0.67μM。
实施例65显示IC50＝7.8μM；实施例66的IC50＝0.88μM。
实施例67显示IC50＝0.18μM；实施例68＝25％抑制，10μM。
实施例69和70显示各自IC50＝0.4μM和IC50＝4.9μM。
可以采用下述全细胞分析来进一步证明式(I)化合物及其相应的药学可接受的(酸)盐抑制DGAT1的能力。
HuTu 80细胞中甘油三酯合成的测量
在含有胎牛血清的最低基础培养基的6孔板中，将HuTu80培养至融合。对于该实验，将培养基更换为无血清培养基，并用溶解于DMSO的化合物(终浓度0.1％)预培养细胞30分钟。向各孔添加与0.03mM BSA复合的0.12mM油酸钠+1μCi/mL 14C-油酸钠，持续另外2小时，来测量重新的脂肪形成。细胞在磷酸盐缓冲盐水中洗涤，然后溶解于1％十二烷基硫酸钠中。取出整分式样，根据Lowry的方法(J.Biol.Chem.，1951，193，265-275)使用蛋白质估测试剂盒(Perbio)进行蛋白质测定。根据Coleman的方法(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)，使用庚烷∶丙-2-醇∶水(80∶20∶2)混合物并随后使用整分式样水和庚烷，将脂类萃取入有机相。收集有机相，并在氮流下蒸发溶剂。根据Silversand andHaux(1997)的方法，将萃取物溶解于异己烷∶乙酸(99∶1)中，使用Lichrospher diol-5，4×250mm柱和异己烷∶乙酸(99∶1)与异己烷∶丙-2-醇∶乙酸(85∶15∶1)的梯度洗脱系统(流速1mL/分钟)，通过正向高效液相色谱(HPLC)分离脂类。使用与HPLC仪相连的RadiomaticFlo-one检测器(Packard)来分析甘油三酯部分中放射标记的掺入情况。
实施例
以下实施例是说明的目的而非用于限制本发明范围。各示例性化合物代表本发明特别的和独立的方面。在以下非限制性实施例中，除非另有说明，其中：
(i)通过旋转蒸发仪在减压下进行蒸发，并在除去残余固体例如通过过滤除去干燥剂之后进行处理操作；
(ii)操作是在室温下(即在18-25℃温度范围内)并且通常在惰性气体(如氩气或氮气)大气下进行；
(iii)收率的给出仅为示例说明，并且不必是最大可能得到的；
(iv)式(I)终产物的结构是通过核(通常为质子)磁共振法(NMR)和质谱技术确证的；质子磁共振化学位移值是以δ刻度测定的，并且峰的多重性显示于下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰，quin，五重峰；
(v)中间体通常未完全表征，并且纯度通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、红外法(IR)或NMR分析法评价；
(vi)快速色谱法在二氧化硅上进行，除非另外说明快速色谱纯化在Biotage SP1或SP4仪上使用Biotage二氧化硅柱上进行；
(vii)质谱是在Finnigan LCQ Duo离子收集器质谱仪上记录，其安装有电喷射接口(LC-MS)或者由Waters ZQ组成并使用LC-Agilent 1100LC系统的LC-MS系统；
(viii)1H NMR测定是在Varian Mercury VXR 300和400光谱仪上进行，以300和400的1H频率操作；以及在Varian UNITY plus 400、500和600光谱仪上进行，分别以400、500和600的1H频率操作。以ppm给出化学位移，溶剂为内标。当在NMR上检测时仅报道杂原子上的质子例如NH和OH质子，并且因此可缺少。
(ix)HPLC分离是在Waters YMC-ODS AQS-3 120 Angstrom 3x500mm或在Waters Delta Prep Systems上使用Kromasil C8，10μm柱进行的。酸性HPLC是使用流动相A：100％CAN和流动相B：5％ACN+95％H2O+0.2％FA的梯度进行的。中性HPLC是使用流动相A：100％ACN和流动相B：5％ACN+95％0.1M NH4OAc的梯度进行的。
(x)在微波炉中进行的反应是在Biotage Initiator Instrument中运行的。
(xi)在化合命名时使用了许多化学名称软件包，例如ACDName；ACDLabs Name：Release 9:00，9.04产品版本以及Struc＝Name/CambridgeSoft ELN。
本文的缩写列表：
ACN            乙腈
aq             含水溶液
Boc            叔丁氧基羰基
盐水           饱和氯化钠水溶液
BSA            牛血清白蛋白
DCE            1，2-二氯乙烷
DCM            二氯甲烷
DEE            二乙醚
DIPEA          N，N-二异丙基乙胺
DMAP           二甲基氨基吡啶
DMF            N，N-二甲基甲酰胺
DMSO           二甲基亚砜
Dppf           1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
EDCI           1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EDTA           乙二胺四乙酸
EtOAc          乙酸乙酯
EtOH           乙醇
FA             甲酸
HOAc           乙酸
HPLC           高效液相色谱法
HWE            Horner-Wadsworth-Emmons
Hz             赫兹
IPA            异丙醇
iPr            异丙基
LC             液相色谱法
m-CPBA         间氯过氧苯甲酸
MeOH           甲醇
MHz            兆赫兹
mL             毫升
MS             质谱
NMM            N-甲基吗啉
NMP            N-甲基哌嗪
NMR            核磁共振
OAc            乙酸根
Ph             苯基
PyBOP          苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷子
Figure BPA00001188288500421
六氟磷酸酯
PyBROP         溴-三-吡咯烷子
Figure BPA00001188288500431
六氟磷酸酯
RT             室温
sat            饱和的
TEA            三乙胺
Tf             三氟甲基磺酰基
TFA            三氟乙酸
THF            四氢呋喃
TLC            薄层色谱法
Ts             对甲苯磺酰基
实施例1：{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基} 乙酸
Figure BPA00001188288500432
向中间体1-1(363mg，0.86mmol)在DCM(30mL)中的溶液中滴加TFA(3mL)。此无色溶液逐渐转化成淡黄色澄清溶液。使反应混合物在N2下在RT下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到标题化合物(100％)。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δ1.22(q，2H)，1.59(q，2H)，1.85(s，1H)，1.94(d，4H)，2.23(d，2H)，2.58(t，1H)，2.62(s，3H)，2.84(s，3H)，7.37(d，2H)，7.58(d，2H)；m/z 368(M+H)+。
中间体1-1：{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基} 乙酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500433
向PyBOP(717mg，1.38mmol)和NH4Cl(196.6mg，3.68mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入中间体1-2(390.0mg，0.92mmol)和最终的DIPEA(0.80mL，4.59mmol)以启动反应。使该溶液在RT下搅拌5h。通过添加饱和Na2CO3将反应猝灭，再用甲苯萃取(3×100mL)。使合并的有机物用盐水和水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。该粗物质通过快速色谱法纯化，其中使用EtOAc(20-60％)/石油醚。蒸发纯化的产物级分，得到标题化合物(376mg，96％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(q，2H)，1.47(s，9H)，1.50-1.64(m，2H)，1.80-2.00(m，5H)，2.17(d，2H)，2.56(t，1H)，2.67(t，3H)，2.98(t，3H)，5.43(s，1H)，7.33(d，2H)，7.52(d，2H)，7.81(d，2H)；m/z 424(M+H)+。
中间体1-2：6-{4-[反式-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)环己基]苯基}-3，5-二 甲基哌嗪-2-甲酸
Figure BPA00001188288500441
向中间体1-3(0.530g，1.17mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH(1M，15mL)。使反应在室温下搅拌5h。使THF在真空下除去，再将该含水残余物用1M HCl酸化，用EtOAc萃取。将有机层通过相分离器干燥，浓缩，得到标题化合物(0.5g，100％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12-1.21(m，2H)，1.45(s，9H)，1.49-1.57(m，2H)，1.79-1.96(m，5H)，2.15(d，2H)，2.51-2.57(m，1H)，2.70(s，3H)，2.97(s，3H)，7.33(d，2H)，7.48(d，2H)；m/z 425(M+H)+。
中间体1-3：6-{4-[反式-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)环己基]苯基}-3，5-二 甲基哌嗪-2-甲酸乙酯
Figure BPA00001188288500451
向中间体1-4(0.580g，2.70mmol)在DME(22mL)、EtOH(12mL)和水(5mL)中的溶液中加入中间体D(参见中间体1-7之后；1.244g，3.11mmol)、磷酸钾(0.688g，3.24mmol)和PdCl2(dppf)(0.119g，0.16mmol)。使溶液用氮气脱气10min，然后在微波炉中在140℃下加入20min。加入另外量的中间体D和PdCl2(dppf)以驱动反应。在140℃下使微波加热持续另外30min。
(此处通过延长加热时间并添加额外的3当量磷酸钾可以使该乙基酯水解，得到中间体1-2)。
将混合物合并，通过玻璃过滤漏斗过滤，蒸发。使剩余的黑色残余物溶解于EtOAc中，用0.5M HCl洗涤，再用2×EtOAc萃取。将合并的有机物通过相分离器干燥，浓缩。该粗制物通过快速色谱法纯化，其中使用EtOAc(0-50％)/庚烷为洗脱液。蒸发，得到标题化合物(1.063g，80％)为油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13-1.22(m，2H)，1.42(t，3H)，1.47(s，9H)，1.49-1.58(m，2H)，1.80-1.95(m，5H)，2.16(d，2H)，2.49-2.56(m，1H)，2.66(s，3H)，2.81(s，3H)，4.45(q，2H)，7.30(d，2H)，7.53(d，2H)；m/z 453(M+H)+。
中间体1-4：6-氯-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酸乙酯
向中间体1-5(0.23g，1.17mmol)在丁腈(4mL)中的混悬液中加入POCl3(0.27mL，2.93mmol)。在微波炉中使反应加热至150℃达10min，再冷却至RT。向反应混合物中加入水(2mL)，相分离。将有机层在减压下浓缩。该粗产物通过快速色谱法纯化，其中使用0.5％HOAc/DCM作为洗脱液，得到标题化合物(0.18g，73％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.43(t，3H)，2.68(s，3H)，2.78(s，3H)，4.46(q，2H)；m/z 215(M+H)+。
中间体1-5：3，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哌嗪-2-甲酸乙酯
向中间体1-6(800mg，2.53mmol)在干燥的DCE(40mL)中的溶液中加入TFA(1.95mL，25.3mmol)。使反应混合物加热至回流达4h。蒸发溶剂，该粗产物通过快速色谱法纯化，其中使用EtOAc(20-80％)/庚烷为洗脱液。浓缩纯化的级分，得到标题化合物(160mg，32％)为白-黄色粉末.来自此反应的粗制物可任选直接用于下一步骤而无需纯化。
1H NMR(400Mhz，CDCl3)δ4.42(q，2H)，2.61(s，3H)，2.52(s，3H)，1.41(t，3H)；m/z 197(M+H)+。
中间体1-6：2-{[N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰]氨基}-3-氧代丁酸乙酯
Figure BPA00001188288500462
将中间体1-7(500mg，3.2mmol)和BOC-Ala-NH2(843.8mg，4.5mmol，CAS 85642-13-3)加至圆底烧瓶中，密封，回充氩气。通过注射器加入干燥的甲苯(30mL)，再将所得均匀混合物在90℃下搅拌10min，得到均匀溶液。同时，使辛酸铑(II)二聚体(62.3mg，0.080mmol，CAS73482-96-9)溶解于甲苯(5mL)，再装置于超声浴上达5min，得到细微的Rh-分散体。然后在80℃下将此分散体滴加至反应混合物中(观察到剧烈的N2冒泡)。在高温下搅拌另外20min以后，使反应混合物减压浓缩，得到黑色糊状固体。N-H插入产物可在此处纯化或者直接参与置于下一步骤。该粗制物通过快速色谱法纯化，其中使用EtOAc(20-80％)/庚烷，得到标题化合物(850mg，84％)(非对映异构体的混合物)为黄色油。m/z317(M+H)+。
中间体1-7：2-重氮基-3-氧代丁酸乙酯
使聚合物结合的甲苯磺酰叠氮化物(11g，15.4mmol)(典型载量1，4mmol/g，根据Merz et al J.Org.Chem.2001，66，2509-2511制备)在干燥的DCM(40mL)中溶胀。使乙酰乙酸乙酯(1.0g，7.7mmol，CAS141-97-9)和TEA(3.2mL，23.1mmol)溶解于DCM(10mL)，再加至含有聚合物的溶液中。使所得混合物在RT和氮气下摇摇，直到通过TLC判断反应完毕，通常为6h。滤出上清液，然后将该树脂用DCM(3×30mL)洗涤，以冲洗出残余产物。然后将反应混合物蒸发至干燥，得到标题化合物(1.1g，92％)为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.28(q，2H)，2.45(s，3H)，1.33(t，3H)。
通常这些中间体由于它们高活性性质而未表征(Clark et al，Thermochimica Acta，386，2002，73-79)，但作为粗产物进行接下来的步骤。
中间体D的制备：
中间体A：[4-(4-羟基苯基)环己叉基]乙酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500472
向4-(4-羟基-苯基)-环己酮(15.22g，78.4mmol，CAS 105640-07-1)在THF(375mL)中的冰冷的溶液中在N2下加入在矿物油中的NaH(3.28g，79.3mmo1)，得到粘稠混悬液。
在另一烧瓶中，将在矿物油中的NaH(4.06g，98.0mmol)在N2下混悬到干燥的THF(375mL)中。使该混悬液冷却至0℃，再小心加入P，P-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(16.82mL，82.32mmol，CAS 62327-21-3)。
将两混合物搅拌～15min，然后移出冰浴。在室温下2h以后，将该酮溶液通过注射器转移到内叶立德溶液中。将该合并的混合物在N2下搅拌过夜。将反应通过添加水(～100mL)猝灭，然后在真空下除去THF。加入更多的水(150mL)，再将该水溶液用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×200mL)洗涤，再通过相分离器干燥。浓缩，得到产物为无色油状物(24.6g，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.51(s，9H)，1.55-1.65(m，2H)，1.97-2.07(m，3H)，2.29-2.40(m，2H)，2.70-2.78(m，1H)，3.90-3.96(m，1H)，4.60(s，1H)，5.62(s，1H)，6.77(d，2H)，7.09(d，2H).m/z 287(M-H)-。
中间体B：[反式-4-(4-羟基苯基)环己基]乙酸叔丁酯
向中间体A(4.2g，14.56mmol)在EtOAc(120mL)中的溶液中加入10％Pd/C(390mg)。使反应氢化3h(5Bar)。通过硅藻土滤出催化剂，再将有机滤液用水洗涤，通过相分离器干燥，浓缩成无色油状物(4.02g的顺式：反式混合物)。使粗制混合物通过手性HPLC(中性)纯化，使用Chiralpak AD(250×50mm)柱以及100％ACN作为流动相。纯化，得到纯的反式酚(2.88g，68％)为白色固体以及纯化的顺式酚。NMR分析两种异构体确认希望的(主要的)异构体是反式的。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10-1.20(m，2H)，1.42-1.52(m，2H)，1.48(s，9H)，1.77-1.92(m，5H)，2.17(d，2H)，2.38-2.45(m，1H)，4.7-4.9(m，1H)，6.78(d，2H)，7.09(d，2H)；m/z 289(M-H)-。
中间体C：[反式-4-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)环己基]乙酸叔丁 酯
Figure BPA00001188288500491
向中间体B(2.86g，9.85mmol)在DCM(75mL)中的溶液中加入吡啶(1.59mL，19.7mmol)。使该溶液在冰浴上冷却，再滴加三氟甲磺酸酐(1.99mL，11.82mmol，CAS 358-23-6)。移去冰浴，再将反应搅拌10min。将反应用1M HCl猝灭，用DCM稀释，再用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层通过相分离器干燥，浓缩。该粗产物通过二氧化硅使用8％EtOAc/庚烷为洗脱液过滤。浓缩纯化的产物级分，得到标题化合物(4.06g，98％)为白色结晶固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12-1.22(m，2H)，1.45-1.54(m，2H)，1.48(s，9H)，1.79-1.88(m，1H)，1.89-1.95(m，4H)，2.17(d，2H)，2.48-2.56(m，1H)，7.20(d，2H)，7.28(d，2H)；m/z 421(M-H)-。
中间体D：{反式-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基] 环己基}乙酸叔丁酯
向PdCl2(dppf)(0.93g，1.27mmol，CAS 72287-26-4)在二氧杂环己烷(135mL)中的混悬液中在N2下加入中间体C(17.9g，42.4mmol)、TEA(17.7mL，127mmol)以及最后加入1M的4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷在THF中的溶液(72mL，72mmol，CAS 25015-63-8)。使该混合物回流7h，冷却至10℃，再小心用H2O猝灭。水溶液用2×DCM萃取，再将合并的有机物通过相分离器干燥，浓缩成黑色油。使用6％EtOAc/庚烷作为洗脱液进行快速色谱层析，得到标题化合物(12.1g，71％)为白色粉末。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12-1.22(m，2H)，1.36(s，12H)，1.49(s，9H)，1.48-1.61(m，2H)，1.80-1.95(m，5H)，2.17(d，2H)，2.46-2.54(m，1H)，7.25(d，2H)，7.78(d，2H).m/z未电离。
实施例2：3，5-二甲基-6-[4-(反式-4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基} 环己基)苯基]哌嗪-2-甲酰胺
向实施例1(30mg，0.082mmol)在DCM中的溶液中加入DMAP(2mg，0.02mmol)、TEA(16μL，0.122mmol)、EDCl(20mg，0.11mmol)以及最后加入甲磺酰胺(11mg，0.11mmol，CAS 3144-09-0)。使该溶液在室温下搅拌过夜。将该粗制物浓缩，再通过HPLC(酸性)纯化。蒸发，再与甲苯共蒸发，得到标题化合物(22mg，60％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08-1.18(m，2H)，1.45-1.56(m，2H)，1.76-1.86(m，5H)，2.20(d，2H)，2.42-2.52(m，1H)，2.57(s，3H)，2.72(s，3H)，3.22(s，3H)，7.35(d，2H)，7.59(s，1H)，7.64(d，2H)，7.99(s，1H)，11.67(s，1H)；m/z 445(M+H)+。
实施例3：6-{4-[反式-4-(2-氨基-2-氧代乙基)环己基]苯基}-3，5-二甲基哌 嗪-2-甲酰胺
Figure BPA00001188288500502
此化合物是从实施例1制备的，其中使用类似于中间体1-1所述的条件，得到标题化合物(40mg，38％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.05-1.15(m，2H)，1.43-1.53(m，2H)，1.69-1.86(m，5H)，1.97(d，2H)，2.47-2.55(m，1H)，2.58(s，3H)，2.72(s，3H)，6.71(s，1H)，7.24(s，1H)，7.35(d，2H)，7.59(s，1H)，7.64(d，2H)，7.99(s，1H)；m/z 367(M+H)+。
实施例4：N-({反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]环己 基}乙酰基)-2-甲基丙氨酸
此化合物是从实施例1和α-氨基异丁酸甲基酯盐酸盐(CAS15028-41-8)制备的，其中使用类似于中间体1-1的条件。使该中间体甲基酯水解成相应的酸，其中使用类似于中间体1-2所述的方案。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.04-1.14(m，2H)，1.31(s，6H)，1.43-1.53(m，2H)，1.67-1.75(m，1H)，1.77-1.85(m，4H)，1.96(d，2H)，2.48-2.56(m，1H)，2.57(s，3H)，2.72(s，3H)，7.35(d，2H)，7.59(br s，1H)，7.64(d，2H)，7.77-7.82(m，1H)，8.00(br s，1H)；m/z 453(M+H)+。
实施例5：6-{4-[反式-4-(2-羟乙基)环己基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰 胺
Figure BPA00001188288500512
向实施例1(50mg，0.14mmol)和NMM(71μL，0.64mmol)在THF(1mL)中的混悬液中在0℃下加入氯甲酸乙酯(61μL，0.64mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。使反应在0℃下搅拌～3h，但在此期间需要另外等当量的NMM和氯甲酸乙酯以驱动反应。在0-5℃下使反应混合物滴加至NaBH4在水溶液的溶液中，再将合并的混合物搅拌30min。使该混合物在EtOAc和1M HCl之间分配，用水洗涤有机层，通过相分离器干燥，浓缩。使该粗产物溶解于DMSO，再通过HPLC(中性)纯化。冷冻干燥纯化的级分，得到标题化合物(8mg，17％)为白色粉末。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.02-1.14(m，2H)，1.34-1.54(m，5H)，1.80-1.87(m，4H)，2.47-2.57(m，1H)，2.58(s，3H)，2.73(s，3H)，3.43-3.51(m，2H)，4.30-4.35(m，1H)，7.35(d，2H)，7.60(br s，1H)，7.65(d，2H)，7.99(br s，1H)；m/z 354(M+H)+。
实施例6：顺式-4-{[5-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)吡啶-2-基]氧 基}环己烷甲酸
Figure BPA00001188288500521
将中间体6-1(0.0243g，0.06mmol)在10mL的4.0M的HCl/1.4-二氧杂环己烷溶液和数滴水中的溶液在40℃下搅拌5h。蒸发溶剂，将剩余固体通过HPLC(酸性)纯化，得到标题化合物(8.7mg，42％)为干燥的薄膜状物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.72-1.83(m，4H)，1.90-2.07(m，4H)，2.47(m，1H)，2.67(s，3H)，2.85(s，3H)，5.27(s，1H)，6.92(d，1H)，8.03(dd，1H)，8.45(s，1H)；m/z 371(M+H)+。
中间体6-1：顺式-4-{[5-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)吡啶-2-基] 氧基}环己烷甲酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500522
此化合物是从中间体6-2制备的，其中使用类似于中间体1-1所述的操作法。纯化得到标题产物(24.3mg，68％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.67-1.79(m，4H)，1.85-2.07(m，4H)，2.34(m，1H)，2.68(s，3H)，2.96(s，3H)，5.28(s，1H)，5.77(s，1H)，6.84(d，1H)，7.76(s，1H)，7.82(dd，1H)，8.39(s，1H)；m/z 427(M+H)+。
中间体6-2：6-(6-{[顺式-4-(叔丁氧基羰基)环己基]氧基}吡啶-3-基)-3，5- 二甲基哌嗪-2-甲酸
Figure BPA00001188288500531
此化合物是从中间体6-3和中间体1-4制备的，其中使用类似于中间体1-3所述Suzuki条件，得到标题化合物(36mg，45％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.67-1.79(m，4H)，1.84-2.05(m，4H)，2.34(m，1H)，2.72(s，3H)，2.97(s，3H)，5.27(s，1H)，6.85(d，1H)，7.80(d，1H)，8.37(s，1H)；m/z 428(M+H)+。
中间体6-3：顺式-4-{[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡 啶-2-基]氧基}环己烷甲酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500532
将在1，4-二氧杂环己烷(10mL)中的中间体6-4(0.124g，0.35mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.121g，0.48mmol，CAS 73183-34-3)和乙酸钾(0.139g，1.41mmol)脱气，然后在N2下添加PdCl2(dppf)(0.013g，0.02mmol)。使反应在85℃下加热16h。蒸发溶剂，使该粗物质溶解于EtOAc，用水洗涤(2×25mL)，有机物用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。使该褐色油状物通过快速色谱法纯化，其中使用5-50％EtOAc/庚烷，得到标题化合物(74mg，52％)为干燥的薄膜状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.30(s，12H)，1.43(s，9H)，1.59-1.77(m，4H)，1.80-2.00(m，4H)，2.29(m，1H)，5.25(m，1H)，6.67(d，1H)，7.88(dd，1H)，8.48(d，1H)。
中间体6-4：顺式-4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]环己烷甲酸叔丁酯
将中间体6-5(0.224g，0.75mmol)在1，1-二-叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺(0.893mL，3.72mmol，CAS 36805-97-7)中的溶液在120℃下在微波炉中加热45min。该粗制物通过快速色谱法纯化，其中使用EtOAc(5-70％)/庚烷，得到标题化合物(124mg，46％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，1.58-1.75(m，4H)，1.82-2.00(m，4H)，2.3(m，1H)，5.13(m，1H)，6.61(d，1H)，7.59(dd，1H)，8.12(d，1H)；m/z 357(M+H)+。
中间体6-5：顺式-4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]环己烷甲酸
Figure BPA00001188288500542
在0℃下将(1S，4S)-4-羟基环己烷甲酸(2.14g，14.9mmol)在DMA(10mL)中的溶液加至NaH(1.32g，30.2mmol)在DMA(15mL)中的搅拌的溶液中，搅拌10min。将该混悬液置于冷却浴中，再加入5-溴-2-氟吡啶(1.53mL，14.87mmol，CAS 766-11-0)，接着加入DMA(10mL)。使反应在100℃下加热2.5h。蒸发溶剂，加入DCM和2M HCl，相分离，水相用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，蒸发。将剩余的粗制品通过快速色谱法纯化，其中使用5-75％EtOAc(1％HOAc)/庚烷，得到标题化合物(1.86g，42％)为固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.70(t，2H)，1.75-1.86(m，2H)，1.90-2.06(m，4H)，2.49(m，1H)，5.18(m，1H)，6.64(d，1H)，7.62(dd，1H)，8.16(d，1H)；m/z 301(M+H)+。
实施例7：(顺式-4-{[5-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)吡啶-2-基]氧 基}环己基)乙酸
Figure BPA00001188288500551
此化合物是从中间体7-1制备的，其中使用类似于实施例1所述的条件，得到标题化合物(15mg，42％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.51(t，2H)，1.61-1.75(m，4H)，1.91(m，1H)，2.05(d，2H)，2.25(d，2H)，2.66(s，3H)，2.84(s，3H)，5.29(s，1H)，6.91(d，1H)，8.02(dd，1H)，8.44(s，1H)；m/z 385(M+H)+。
中间体7-1：(顺式-4-{[5-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)吡啶-2-基] 氧基}环己基)乙酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500552
此化合物是从中间体7-2制备的，其中使用类似于中间体1-1所述的条件，得到标题化合物(42mg，66％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.39-1.50(m，11H)，1.55-1.69(m，4H)，1.87(m，1H)，2.02-2.06(m，2H)，2.16(d，2H)，2.66(s，3H)，2.93(s，3H)，5.29(s，1H)，6.40(s，1H)，6.80(d，1H)，7.75-7.82(m，2H)，8.37(d，1H)；m/z 441(M+H)+。
中间体7-2：6-(6-{[顺式-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)环己基]氧基}吡啶-3- 基)-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酸
Figure BPA00001188288500553
此化合物是从中间体7-3和中间体1-4制备的，其中使用类似于中间体1-3所述的条件，得到标题化合物(64mg，44％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.38-1.51(m，11H)，1.56-1.69(m，4H)，1.88(m，1H)，2.03(d，2H)，2.17(d，2H)，2.71(s，3H)，2.94(s，3H)，5.29(s，1H)，6.82(d，1H)，7.80(d，1H)，8.37(s，1H)，9.94(s，1H)；m/z 442(M+H)+。
中间体7-3：(顺式-4-{[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡 啶-2-基]氧基}环己基)乙酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500561
此化合物是从中间体7-4制备的，其中使用类似于中间体6-3所述的条件，得到标题化合物(0.149g，43％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.43(s，12H)，1.39-1.50(m，11H)，1.53-1.67(m，4H)，1.87(m，1H)，2.00(d，2H)，2.16(d，2H)，5.30(s，1H)，6.67(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.50(d，1H)。
中间体7-4：{顺式-4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]环己基}乙酸叔丁酯
此化合物是从中间体7-5制备的，其中使用类似于中间体6-4所述的条件，得到标题化合物(0.303g，43％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.35-1.46(m，11H)，1.52-1.63(m，4H)，1.85(m，1H)，1.96(d，2H)，2.14(d，2H)，5.16(s，1H)，6.59(d，1H)，7.58(dd，1H)，8.13(d，1H)；m/z 372(M+H)+。
中间体7-5：{顺式-4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]环己基}乙酸
Figure BPA00001188288500563
此化合物是从中间体7-6制备的，其中使用类似于中间体6-5所述的条件，得到标题化合物(1.287g，68％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.52(m，2H)，1.58-1.68(m，4H)，1.93(m，1H)，2.00(d，2H)，2.31(d，2H)，5.19(s，1H)，6.63(d，1H)，7.62(dd，1H)，8.16(d，1H)；m/z 316(M+H)+。
中间体7-6：(顺式-4-羟基环己基)乙酸
此化合物是从中间体7-7制备的，其中使用类似于中间体1-2所述的条件，得到标题化合物(0.943g，100％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.39-1.60(m，6H)，1.65-1.73(m，2H)，1.83(m，1H)，2.10(d，2H)，3.85(m，1H)。
中间体7-7：(顺式-4-羟基环己基)乙酸甲酯
Figure BPA00001188288500572
将4-羟基苯基乙酸甲酯(10.01g，60.2mmol，CAS 14199-15-6)、铑(5％，在铝上)(0.073g，0.71mmol在MeOH(30mL)中的溶液在8bar下氢化。将该粗制品通过硅藻土过滤，在减压下浓缩。使剩余的无色油状物溶解于异己烷和EtOAc，再通过快速色谱法使用EtOAc(20-50％)/异己烷纯化，得到标题顺式化合物(4.31g，42％)为无色油状物。比较反式和顺式异构体的NMR分析，以确保正确的异构体用于后续步骤。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.40-1.48(m，2H)，1.48-1.62(m，4H)，1.66-1.74(m，2H)，1.86(m，1H)，2.24(d，2H)，3.66(s，3H)，3.97(s，1H)。
实施例8：(反式-4-{4-[6-氨基甲酰基-5-(二氟甲基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基} 环己基)乙酸
Figure BPA00001188288500581
此化合物是从中间体8-1制备的，其中使用类似于实施例1所述的条件，得到标题化合物(3.8mg，31％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.17-1.30(m，2H)，1.54-1.67(m，2H)，1.80-2.00(m，5H)，2.24(d，2H)，2.56-2.65(m，1H)，2.74(s，3H)，7.42(m，2H)，7.67(m，2H)，7.79(t，1H)；m/z 404(M+H)+。
中间体8-1：(反式-4-{4-[6-氨基甲酰基-5-(二氟甲基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯 基}环己基)乙酸叔丁酯
此化合物是从中间体8-2制备的，其中使用类似于中间体1-1所述的条件，得到标题化合物(11mg，44％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.14-1.24(m，2H)，1.47(s，9H)，1.51-1.63(m，2H)，1.80-2.01(m，5H)，2.18(d，2H)，2.53-2.62(m，1H)，2.81(s，3H)，5.72(s，1H)，7.37(m，2H)，7.56(m，2H)，7.84(s，1H)，7.97(t，1H)；m/z 460(M+H)+。
中间体8-2：6-{4-[反式-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)环己基]苯基}-3-(二氟 甲基)-5-甲基哌嗪-2-甲酸
Figure BPA00001188288500591
此化合物是从中间体8-3制备的，其中使用类似于中间体1-3所述的条件，得到标题化合物(25mg，44％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.14-1.25(m，2H)，1.47(s，9H)，1.51-1.61(m，2H)，1.80-2.01(m，5H)，2.14-2.21(m，2H)，2.53-2.63(m，1H)，2.86(s，3H)，7.35-7.60(m，4H)，7.83(t，1H)；m/z 461(M+H)+。
中间体8-3：6-溴-3-(二氟甲基)-5-甲基哌嗪-2-甲酸乙酯
Figure BPA00001188288500592
此化合物是从中间体8-4制备的，其中使用类似于中间体9-3所述的操作法，得到标题化合物(36mg，37％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H)，2.83(s，3H)，4.50(q，2H)，7.24(t，J＝55Hz，1H)；m/z 295(M+H)+。
中间体8-4：3-(二氟甲基)-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢哌嗪-2-甲酸乙酯
Figure BPA00001188288500593
此化合物是从中间体8-5制备的，其中使用类似于中间体1-5所述的操作法。使该环化中间体产物通过在120℃下在微波炉中与Pd/C在HOAc中加热20min而氧化，得到标题化合物(280mg，38.6％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.46(t，3H)，2.59(s，3H)，4.51(q，2H)，7.36(t，1H，J＝56Hz)；m/z 233(M+H)+。
中间体8-5：2-{[N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰]氨基}-4，4-二氟-3-氧代丁酸 乙酯
Figure BPA00001188288500601
此化合物是从中间体8-6制备的，其中使用类似于中间体1-6所述的操作法。将该粗制物直接用于下一步骤。
中间体8-6：2-重氮基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯
Figure BPA00001188288500602
此化合物是从4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(CAS 352-24-9)和聚合物结合的甲苯磺酰叠氮化物制备的，其中使用类似于中间体1-7所述的条件。将该粗制物直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H)，4.35(q，2H)，6.59(t，J＝56Hz，1H)。
实施例9：{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-乙基-5-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己 基}乙酸
Figure BPA00001188288500603
此化合物是从中间体9-1制备的，其中使用类似于实施例1所述的条件，得到标题化合物(5mg，29％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.17(q，2H)，1.21(t，3H)，1.52(q，2H)，1.75-1.88(m，1H)，1.92(d，4H)，2.22(d，2H)，2.52(t，1H)，2.88(q，2H)，2.9(s，3H)，6.12(br s，1H)，7.28(d，2H)，7.42(d，2H)，7.80(br s，1H)；m/z 382(M+H)+。
中间体9-1：{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-乙基-5-甲基哌嗪-2-基)苯基]环 己基}乙酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500611
此化合物是从中间体9-2制备的，其中使用类似于中间体1-1所述的条件，得到标题化合物(20mg，30％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(q，2H)，1.26(t，3H)，1.46(s，9H)，1.48-1.62(m，2H)，1.78-1.87(m，1H)，1.94(t，4H)，2.16(d，2H)，2.55(t，1H)，2.93(q，2H)，2.98(s，3H)，5.65(br s，1H)，7.31(d，2H)，7.46(d，2H)，7.80(s，1H)；m/z 438(M+H)+。
中间体9-2：6-{4-[反式-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)环己基]苯基}-5-乙基 -3-甲基哌嗪-2-甲酸
Figure BPA00001188288500612
此化合物是从中间体9-3和中间体D制备的，其中使用类似于中间体1-2所述的Suzuki条件，得到标题化合物(65.7mg，67％产率)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.14-1.23(m，2H)，1.28(t，3H)，1.47(s，9H)，1.55(q，2H)，1.78-1.98(m，6H)，2.17(d，2H)，2.55(t，1H)，2.93-3.01(m，5H)，7.29-7.36(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)；m/z 439(M+H)+。
中间体9-3：6-溴-5-乙基-3-甲基哌嗪-2-甲酸乙酯
Figure BPA00001188288500621
向POBr3(0.307mL，3.02mmol，CAS 7789-59-5)在DCE(10mL)中的溶液中加入中间体9-4(0.160g，0.76mmol)。将该混合物在100℃下加热19h。使反应冷却至室温。小心加入饱和NaHCO3，再将该混合物用DCM萃取。合并萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。剩余的粗制品通过快速色谱法纯化，其中使用EtOAc(0-25％)/庚烷，得到标题化合物(60.4mg，29％)为淡黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.30(t，3H)，1.41(t，3H)，2.74(s，3H)，2.98(q，2H)，4.43(q，2H)。
中间体9-4：5-乙基-3-甲基-6-氧代-1，6-二氢哌嗪-2-甲酸乙酯
Figure BPA00001188288500622
此化合物是从中间体9-5制备的，其中使用类似于中间体1-5所述的条件，得到标题化合物(160mg，21％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23(t，3H)，1.39(t，3H)，2.61(s，3H)，2.85(q，2H)，4.40(q，2H)。
中间体9-5：2-({(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酰基}氨基)-3-氧代丁酸 乙酯
Figure BPA00001188288500623
此化合物是从中间体9-6和中间体1-7制备的，其中使用类似于中间体1-6的条件。粗制残余物直接用于下一步骤。
中间体9-6：[(1S)-1-氨基甲酰基丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500631
向(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(1.01g，4.99mmol)在DMF(5mL)中的溶液中在-20℃下加入NMM(1.10mL，9.99mmol)和氯甲酸异丁酯(1.30mL，9.99mmol)。使反应在-20℃下搅拌10min。通过过滤除去沉淀物。加入26％NH4OH(aq)溶液(0.39mL，9.99mmol)，再使反应在-20℃下搅拌3h。在真空下缩减体积，加入己烷。数分钟后形成白色沉淀。使沉淀物收集于滤器上，再用另外的己烷洗涤。使沉淀物从EtOAc和己烷中重结晶，得到标题化合物(0.811g，80％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.96(t，3H)，1.45(s，9H)，1.61(m，1H)，1.78(m，1H)，3.93(t，1H)，6.63(s，1H)，6.96(s，1H)，7.51(s，1H)。
实施例10：{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-5-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]环 己基}乙酸
此化合物是从中间体10-1制备的，其中使用类似于实施例1所述的条件，得到标题化合物(13mg，95％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.19-1.30(2H，m)，1.36(3H，t)，1.52-1.65(2H，m)，1.84-2.04(5H，m)，2.35(2H，d)，2.54-2.64(1H，m)，2.73(3H，s)，3.39(2H，q)，7.29(1H，s)，7.36(2H，m)，7.52(2H，m)，8.10(1H，s)，8.50(1H，br s)；m/z 382(M+H)+。
中间体10-1：{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-5-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基] 环己基}乙酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500641
此化合物是从中间体10-2制备的，其中使用类似于中间体1-1所述的操作法，得到标题化合物(15mg，50％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13-1.25(m，2H)，1.36(t，3H)，1.47(s，9H)，1.52-1.62(m，2H)，1.80-2.00(m，5H)，2.18(d，2H)，2.52-2.60(m，1H)，2.68(s，3H)，3.39(q，2H)，5.48(br s，1H)，7.33(d，2H)，7.52(d，2H)，7.81(br s，1H)；m/z 438(M+H)+。
中间体10-2：6-{4-[反式-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)环己基]苯基}-3-乙基 -5-甲基哌嗪-2-甲酸
此化合物是从中间体10-3和中间体D制备的，其中使用类似于中间体1-3所述的Suzuki条件。纯化得到标题产物(30mg，62％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13-1.25(m，2H)，1.37(t，3H)，1.47(s，9H)，1.52-1.62(m，2H)，1.80-2.00(m，5H)，2.18(d，2H)，2.53-2.61(m，1H)，2.74(s，3H)，3.42(q，2H)，7.36(d，2H)，7.51(d，2H)，11.21(br s，1H)；m/z 439(M+H)+。
中间体10-3：6-溴-3-乙基-5-甲基哌嗪-2-甲酸乙酯
Figure BPA00001188288500651
此化合物是从中间体10-4制备的，其中使用类似于中间体9-3所述的方案，得到标题化合物(30mg，8％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.30(t，3H)，1.42(t，3H)，2.71(s，3H)，3.06(q，2H)，4.45(q，2H)；m/z 275(M+H)+。
中间体10-4：3-乙基-5-甲基-6-氧代-1，6-二氢哌嗪-2-甲酸乙酯
Figure BPA00001188288500652
此化合物是从中间体10-5制备的，其中使用类似于中间体1-5所述的方案。纯化得到标题化合物(0.340g，67％)为亮黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23(t，3H)，1.43(t，3H)，2.54(s，3H)，3.02(q，2H)，4.44(q，2H)，9.20(br s，1H)；m/z 211(M+H)+。
中间体10-5：N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰-3-氧代正缬氨酸乙酯
Figure BPA00001188288500653
此化合物是从中间体10-6制备的，其中使用类似于中间体1-6所述的条件。粗产物(1g，46％)直接用于下一步骤。
m/z 331(M+H)+。
中间体10-6：2-重氮基-3-氧代戊酸乙酯
此化合物是从丙酰基乙酸乙酯(CAS 4949-44-4)和聚合物结合的甲苯磺酰叠氮化物制备的，其中使用类似于中间体1-7所述的方案。粗物质(0.9g，95％)直接用于下一步骤。
实施例11：{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙 酸
Figure BPA00001188288500662
此化合物是从中间体11-1制备的，其中使用类似于实施例1所述的条件，得到标题化合物(16mg，53％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.15-1.25(m，2H)，1.51-1.61(m，2H)，1.83-2.00(m，5H)，2.26(d，2H)，2.53-2.61(m，1H)，2.71(s，3H)，7.34(d，2H)，7.51(d，2H)，9.18(s，1H)；m/z 354(M+H)+。
中间体11-1：{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基} 乙酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500663
此化合物是从中间体11-2制备的，其中使用类似于中间体1-1所述的条件。该粗制物直接用于下一步骤。
m/z 410(M+H)+。
中间体11-2：6-{4-[反式-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)环己基]苯基}-5-甲基 哌嗪-2-甲酸
Figure BPA00001188288500671
此化合物是从中间体11-3和中间体D制备的，其中使用类似于中间体1-3所述的Suzuki条件。纯化得到标题化合物(410mg，66％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.15-1.26(m，2H)，1.48(s，9H)，1.52-1.62(m，2H)，1.81-2.00(m，5H)，2.19(d，2H)，2.54-2.61(m，1H)，2.78(s，3H)，7.37(d，2H)，7.53(d，2H)，9.26(s，1H)；m/z 411(M+H)+。
中间体11-3：6-溴-5-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001188288500672
此化合物是从中间体11-4制备的，其中使用类似于中间体9-3所述的条件，得到标题化合物(0.493mg，54％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.78(s，3H)，4.02(s，3H)，9.10(s，1H)；m/z233(M+H)+。
中间体11-4：5-甲基-6-氧代-1，6-二氢哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001188288500673
向中间体11-5(0.98g，5.76mmol)在DCM(180mL)中的溶液中加入聚合物结合的三氧化硫(7.3g，3当量，CAS 26412-87-3)。使该混合物在室温下搅拌4天。滤出该聚合物，再用DCM部分洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物(0.8g，80％)为黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.56(s，3H)，4.00(s，3H)，7.94(s，1H)；m/z169(M+H)+。
中间体11-5：5-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氢哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001188288500681
向中间体11-6(3.0g，8.56mmol)在EtOH(250mL)中的溶液中在N2下加入10％Pd/C(1.35g)和甲酸铵(2.43g，38.5mmol)。使溶液在室温下搅拌90min。在真空下除去乙醇，再将黑色残余物溶解于EtOAc，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(1.2g，80％).m/z 171(M+H)+。
中间体11-6：N-[(1Z)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基-3-氧化丙-1-烯-1- 基]-L-丙氨酸乙酯
Figure BPA00001188288500682
使中间体11-7(0.450g，0.78mmol)，、L-丙氨酸乙酯盐酸盐(0.179，1.17mmol，CAS 1115-59-9)和TEA(0.33mL，2.33mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩该残余物，溶解于EtOAc(50mL)中，再用盐水(2×25mL)洗涤。将有机层通过相分离器干燥，浓缩。使该粗制残余物通过快速色谱法纯化，其中使用EtOAc(30-50％)/庚烷的梯度为洗脱液。纯化的产物级分浓缩，得到标题化合物(230mg，85％)为无色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.24-1.33(m，6H)，3.70(s，3H)，3.94-4.02(m，1H)，4.22(q，2H)，5.16(s，2H)，5.75(br s，1H)，6.13(br s，1H)，7.25(d，1H)，7.30-7.45(m，5H)；m/z 351(M+H)+。
中间体11-7：(2Z)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基} 丙烯酸甲酯
Figure BPA00001188288500691
在氮气下，向预冷的(-30℃)DMF∶DMSO溶液(1∶1,200mL)中的溶液中以小份经30min加入TsCl(76.3g，0.4mol)。注意：此反应强放热，必须要的小心温度控制！使溶液在-10℃下搅拌10min，然后再次置于-30℃中。滴加在DMF中的cbz-L-丝氨酸甲酯(20.3g，0.08mol，CAS1676-81-9)溶液，而且小心温度控制。在-30℃搅拌10min后，加入三乙胺(110mL，0.79mol)，使反应缓缓达到0℃，保持此温度达2h。通过添加冰冷的水使反应猝灭。溶液用3×EtOAc萃取，然后将合并的有机层用盐水和水充分洗涤。干燥，蒸发，得到产物为黄色油(30g，94％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.47(s，3H)，3.77(s，3H)，5.11(s，2H)，6.01(br s，1H)，7.32-7.41(m，7H)，7.48(s，1H)，7.84(d，2H)；m/z 406(M+H)+。
实施例12：(反式-4-{4-[6-(氨基硫羰基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}环己基) 乙酸
此化合物是从中间体12-1制备的，其中使用类似于实施例1的操作法，得到标题化合物(46mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.34(m，2H)，1.50-1.67(m，2H)，1.92(s，1H)，2.0(d，4H)，2.37(d，2H)，2.60(t，1H)，2.78(s，3H)，7.38(d，2H)，7.53(d，2H)，7.83(s，1H)，9.18(s，1H)，9.67(s，1H)；m/z 370(M+H)+。
中间体12-1：(反式-4-{4-[6-(氨基硫羰基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}环己基) 乙酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500701
将实施例11(40mg，0.10mmol)和Lawesson氏试剂(39.5mg，0.10mmol)在甲苯∶THF(3∶1mL)中的溶液在80℃下加热过夜。加入另外量(0.5当量)的Lawesson氏试剂，接着连续加热另外1h。浓缩反应混合物，再通过快速色谱法使用EtOAc(10-30％)/石油醚作为洗脱液纯经，得到标题化合物(37mg，89％)为微黄色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12-1.25(m，3H)，1.45(s，9H)，1.50-1.60(m，1H)，1.83(s，1H)，1.93(t，4H)，2.15(d，2H)，2.54(t，1H)，2.70(s，3H)，7.33(d，2H)，7.50(d，2H)，7.54(s，1H)，9.21(s，1H)，9.64(s，1H)；m/z 426(M+H)+。
实施例13：{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸
Figure BPA00001188288500702
此化合物是从中间体13-1制备的，其中使用类似于实施例1所述的操作法，得到标题化合物(0.5g，95％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.08-1.19(m，2H)，1.47-1.57(m，2H)，1.71-1.87(m，5H)，2.15(d，2H)，2.52-2.58(m，1H)，7.40(d，2H)，8.27(d，2H)，9.06(s，1H)，9.40(s，1H)；m/z 340(M+H)+。
中间体13-1：{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸叔丁 酯
Figure BPA00001188288500711
此化合物是从中间体13-2和中间体D制备的，其中使用类似于中间体1-3所述的Suzuki条件。由此得到标题化合物(570mg，45％)为淡黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.14-1.24(m，2H)，1.47(s，9H)，1.51-1.61(m，2H)，1.81-1.98(m，5H)，2.18(d，2H)，2.53-2.61(m，1H)，5.67(br s，1H)，7.39(d，2H)，7.77(br s，1H)，7.96(d，2H)，9.18(s，1H)，9.32(s，1H)；m/z396(M+H)+。
中间体13-2：6-氯哌嗪-2-甲酰胺
Figure BPA00001188288500712
将6-氯-哌嗪甲酸(2.00g，12.62mmol)在DMF(7mL)中的溶液冷却至-40℃。加入NMP(2.77mL，25.23mmol)和氯甲酸异丁酯3.27mL，25.23mmol)。在20min期间使温度增加至-20℃，然后加入NH4OH。迅速形成沉淀物，15min之后，将其滤出，用水洗涤。从EtOH中结晶，得到标题化合物(670mg，34％)淡棕色针状物。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.93(br s，1H)，8.24(br s，1H)，8.99(s，1H)，9.12(s，1H)。
实施例14：6-{4-[反式-4-(2-氨基-2-氧代乙基)环己基]苯基}哌嗪-2-甲酰 胺
Figure BPA00001188288500721
此化合物是从实施例13制备的，其中使用类似于中间体1-1所述的条件。水处理，得到低的产率，在此不推荐(4mg，10％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.05-1.17(m，2H)，1.45-1.56(m，2H)，1.71-1.87(m，5H)，1.99(d，2H)，2.50-2.59(m，1H)，6.71(s，1H)，7.25(s，1H)，7.39(d，2H)，7.88(s，1H)，8.26(d，2H)，8.40(s，1H)，9.07(s，1H)，9.39(s，1H)；m/z 339(M+H)+。
实施例15：6-{4-[反式-4-(2-羟乙基)环己基]苯基}哌嗪-2-甲酰胺
Figure BPA00001188288500722
此化合物是从实施例13制备的，其中使用类似于实施例5的条件，得到标题化合物(3mg，11％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，THF)δ1.11-1.21(m，2H)，1.47(q，2H)，1.52-1.63(m，3H)，1.90-1.98(m，4H)，2.55-2.64(m，1H)，3.33(br s，1H)，3.56-3.63(m，2H)，7.09(br s，1H)，7.40(d，2H)，7.95(br s，1H)，8.15(d，2H)，9.18(s，1H)，9.26(s，1H)；m/z 326(M+H)+。
实施例16：N-({反式-4-[4-(6-氨基甲酰基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酰 基)-2-甲基丙氨酸甲酯
Figure BPA00001188288500731
此化合物是从实施例13和α-氨基异丁酸甲酯盐酸盐制备的，其中使用类似于中间体1-1的条件。纯化得到标题化合物(40mg，76％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13-1.23(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)，1.58(s，6H)，1.86-1.98(m，5H)，2.11(d，2H)，2.52-2.61(m，2H)，3.76(s，3H)，5.71(br s，1H)，6.02(br s，1H)，7.38(d，2H)，7.77(br s，1H)，7.96(d，2H)，9.18(s，1H)，9.32(s，1H)；m/z 439(M+H)+。
实施例17：N-({反式-4-[4-(6-氨基甲酰基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酰基) -2-甲基丙氨酸
Figure BPA00001188288500732
使来自实施例16的甲酯水解成相应的酸，其中使用类似于中间体1-2所述的方案，得到标题化合物(21mg，72％)为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.04-1.14(m，2H)，1.31(s，6H)，1.43-1.53(m，2H)，1.69-1.85(m，5H)，1.99(d，2H)，2.48-2.57(m，2H)，7.39(d，2H)，7.87(br s，1H)，7.98(s，1H)，8.26(d，2H)，8.42(br s，1H)，9.06(s，1H)，9.39(s，1H)，12.0(s，1H)；m/z 425(M+H)+。
实施例18：3-氨基甲酰基-5-{4-[反式-4-(羧甲基)环己基]苯基}哌嗪-2- 铵氯化物
Figure BPA00001188288500733
向中间体18-1(26mg，0.06mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中以一份加入4M HCl/二氧杂环己烷溶液(0.316mL)。形成沉淀物。加入水(1mL)以溶解该沉淀物。使该反应混合物在微波炉中在120℃下加热。蒸发，得到标题化合物(25.8mg，100％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.05-1.20(m，2H)，1.48(q，2H)，1.66-1.87(m，5H)，2.14(d，2H)，2.50(1H，covered by DMSO)，7.29(d，2H)，7.64(s，1H)，8.01(d，2H)，8.23(s，1H)，8.77(s，1H)；m/z 355(M+H-HCl)+。
中间体18-1：{反式-4-[4-(5-氨基-6-氨基甲酰基哌嗪-2-基)苯基]环己基} 乙酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500741
此化合物是从中间体18-2制备的，其中使用类似于中间体1-1所述的操作法，得到标题化合物(26mg，24％)为白-黄色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.32(m，4H)，1.46(s，9H)，1.84(m，1H)，2.16(d，2H)，2.52(t，1H)，5.46(s，1H)，7.31(d，2H)，7.78(d，2H)，7.83(s，1H)，8.63(s，1H)；m/z 411(M+H)+。
中间体18-2：3-氨基-6-{4-[反式-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)环己基]苯基} 哌嗪-2-甲酸
Figure BPA00001188288500742
此化合物是从3-氨基-6-溴-哌嗪-2-甲酸甲酯(CAS 6966-01-4)和中间体D制备的，其中使用类似于中间体1-3所述Suzuki方案。粗产物未分离。m/z 412(M+H)+。
Figure BPA00001188288500751
氟乙酸酯
Figure BPA00001188288500752
此化合物是从中间体19-1制备的，其中使用类似于实施例1所述的操作法。蒸发，得到标题化合物(22mg，69％)为白色粉末。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ1.12(2H，q)，1.50(2H，q)，1.74(1H，s)，1.82(4H，d)，2.13(2H，d)，2.51(1H，t)；m/z 339(M+H-TFA)+。
中间体19-1：{反式-4-[4-(5-氨基甲酰基吡啶-3-基)苯基]环己基}乙酸叔 丁酯
Figure BPA00001188288500753
此化合物是从中间体19-2制备的，其中使用类似于中间体1-1所述反应条件。纯化得到标题化合物(40mg，37％)为白色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78-1.70(13H，m)，1.83(1H，s)，1.91(4H，t)，2.15(2H，d)，2.52(1H，t)，5.68(1H，s)，6.28(1H，s)，7.33(2H，d)，7.54(2H，d)，8.39(1H，t)，8.95(1H，s)，8.99(1H，s)；m/z 395(M+H)+。
中间体19-2：5-{4-[反式-4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)环己基]苯基}烟酸
Figure BPA00001188288500754
此化合物是从5-溴烟酸(CAS 20826-04-4)和中间体D制备的，其中使用类似于中间体1-3所述Suzuki方案。纯化得到标题化合物(230mg，74％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.18(2H，q)，1.44(9H，s)，1.55(2H，q)，1.81(1H，s)，1.89(4H，t)，2，14(2H，d)，2.53(1H，t)，7.34(2H，d)，7.59(2H，d)，8.50(1H，t)，8.76(1H，d)，8.97(1H，d)；m/z 396(M+H)+。
实施例20：{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)苯基]环己基}乙 酸
Figure BPA00001188288500761
此化合物是从中间体20-1制备的，其中使用类似于实施例1所述的条件，得到标题化合物(11mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.18(m，2H)，1.37-1.51(m，2H)，1.62-1.82(m，5H)，2.08(d，2H)，2.32(s，3H)，2.40-2.51(m，1H)，7.27(d，2H)，7.49(d，3H)，7.81(d，2H)，7.86(s，1H)；m/z 353(M+H)+。
中间体20-1：{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-甲基吡啶-2-基)苯基]环己基} 乙酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500762
此化合物是从中间体20-2和中间体D制备的，其中使用类似于中间体1-3中的Suzuki方案。纯化得到标题产物(15mg，21％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.30(m，2H)，1.45(s，9H)，1.48-1.61(m，2H)，1.76-1.98(m，5H)，2.15(d，2H)，2.41(s，3H)，2.48-2.57(m，1H)，5.60(s，1H)，7.29(d，2H)，7.45(d，2H)，7.71(d，1H)，7.87(s，1H)，8.04(d，1H)。
中间体20-2：6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001188288500771
向中间体20-3(112mg，0.65mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入PyBROP(457mg，0.98mmol)、NH4Cl(70mg，1.30mmol)和DIPEA(0.43mL，2.61mmol)。使反应混合物在室温下搅拌2h。用DCM(15mL)稀释后，使该溶液用饱和NaHCO3(2x15mL)和水(15mL)洗涤，通过相分离器干燥，蒸发。该粗产物通过快速色谱法纯化，其中使用EtOAc/庚烷为洗脱液。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(83mg，74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.35(s，3H)，7.63(s，1H)，7.85-7.90(m，3H)；m/z 171(M+H)+。
中间体20-3：6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸
此化合物是从相应的Me-酯制备的，其中使用类似于中间体1-2所述的方案，得到标题化合物(0.11g，80％)；m/z 172(M+H)+。
中间体20-4：6-氯-5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001188288500773
将中间体20-5(1.67g，9.99mmol)在POCl3(15mL)中的溶液加热至回流3h。冷却至室温后，使应混合物加到冰水溶液中，用1M NaOH(aq)碱化，再用DCM(3x30mL)萃取。合并有机层，通过相分离器，蒸发。该粗产物通过快速色谱法纯化，其中使用EtOAc(15％)/庚烷为洗脱液。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(0.73g，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.44(s，3H)，3.97(s，3H)，7.67(d，1H)，7.96(d，1H)；m/z 186(M+H)+。
中间体20-5：5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯1-氧化物
Figure BPA00001188288500781
向中间体20-6(2.11g，14.0mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入m-CPBA(4.70g，21.0mmol)，再使反应在室温下搅拌。加入饱和Na2SO2(15mL)，再使反应搅拌5min。分离两相，有机相用1M NaHCO3洗涤，通过相分离器，蒸发。使该粗产物置于下一步骤而未进一步纯化。m/z 168(M+H)+。
中间体20-6：5-甲基吡啶-2-甲酸甲酯
向2，5-二甲基吡啶(3.00g，28.0mmol，CAS 589-93-5)在吡啶(15mL)中的溶液中加入二氧化硒(4.66g，42.0mmol，CAS 7446-08-4)。使反应混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，滤出固体，再用水和吡啶洗涤(2x5mL/次洗涤)。蒸发滤液，再将粗物质反回到甲醇(100mL)中。加入硫酸(1.34mL，25.0mmol)，再使反应混合物在回流下加热5h。冷却至室温后，使反应混合物用20％NaOH(aq)碱化。蒸发掉甲醇，再加入水(50mL)。将此混合物用DEE(3x100mL)萃取。使合并的有机物干燥(Na2SO4)，蒸发，得到标题化合物(2.11g，50％)为淡棕色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，3.97(s，3H)，7.61(d，1H)，8.01(d，1H)，8.54(s，1H)。
实施例21：4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)双环[2.2.2]辛 烷-1-甲酸
Figure BPA00001188288500791
在40℃和氮气下，将粉状氢氧化钾(204mg，3.63mmol)以一份加至在叔丁醇(10mL)中的中间体21-1(493mg，1.21mmol)中。使所得混悬液在45℃下搅拌5h，缓缓形成粘稠白色沉淀物混悬液。加入乙酸(0.346mL，6.05mmol)，再将所得溶液搅拌数分钟，然后在EtOAc(100mL)和1N枸橼酸(50mL)之间分配。使该混悬液过滤，再干燥，得到需要的产物为白色固体(300mg)，分离有机相，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物为无色油，其放置固化.使滤液通过制备型HPLC纯化(WatersXBridge Prep C18OBD柱，5μ二氧化硅，50mm直径，150mm长)，其中使用渐渐减小极性的水(含有0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液。含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，再与固体合并，得到标题化合物(376mg，82％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.84(12H，s)，2.58(3H，s)，2.73(3H，s)，7.46(2H，d)，7.57(1H，s)，7.66(2H，d)，7.98(1H，s)，12.08(1H，s)；m/z 380(M+H)+。
中间体21-1：4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)双环[2.2.2] 辛烷-1-甲酸乙酯
Figure BPA00001188288500792
使中间体21-2(525mg，1.37mmol)、中间体21-4(254mg，1.37mmol)和磷酸三钾(348mg，1.64mmol)在DME(15mL)、EtOH(5mL)和水(2mL)中的溶液脱气，然后添加(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(DCM加成物)(56.2mg，0.07mmol)。在氮气下使反应混合物加热至80℃，，再使之在80℃下搅拌2h。使反应混合物冷却至室温，然后蒸发。该粗产物在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配，通过硅藻土过滤，再分离有机相，用饱和盐水(50mL)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20至50％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(493mg，89％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.18(3H，t)，1.85(12H，s)，2.58(3H，s)，2.73(3H，s)，4.05(2H，q)，7.46(2H，d)，7.57(1H，s)，7.66(2H，d)，7.97(1H，s)；m/z 408(M+H)+。
中间体21-2：4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)双 环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
Figure BPA00001188288500801
向中间体21-3(1.66g，4.32mmol)在DMSO(30mL)中的脱气的溶液中加入乙酸钾(1.272g，12.96mmol)和双(频那醇)二硼(1.207g，4.75mmol)，使反应混合物脱气另外20分钟。加入(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(DCM加成物)(0.212g，0.26mmol)，再将该混悬液脱气，然后在氮气和80℃下加热3h。使反应混合物冷却，倾入于水(125mL)，使该混悬液过滤，再使该固体通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至20％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(1.080g，65.0％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t)，1.33(12H，s)，1.84-1.93(12H，m)，4.12(2H，q)，7.33(2H，d)，7.75(2H，d)；m/z(EI+)384M+。
中间体21-3：4-(4-碘苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
Figure BPA00001188288500811
使[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(3.78g，8.78mmol)和碘(1.061g，4.18mmol)加至4-苯基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(根据WO 2007/071966所述操作法制备)(2.16g，8.36mmol，CAS 10207-26-8)在CHCl3(50mL)中的搅拌的溶液中。使所得溶液在环境温度下搅拌90分钟。使反应混合物倾入于硫代硫酸钠(100mL)，用DCM(2x100mL)萃取，有机层用硫代硫酸钠水溶液洗涤(2x80mL)，分离，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色油，其放置固化。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至20％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(2.78g，87％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t)，1.79-1.84(6H，m)，1.88-1.93(6H，m)，4.11(2H，q)，7.05(2H，d)，7.61(2H，d)；m/z 385(M+H)+。
中间体21-4：6-氯-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺
Figure BPA00001188288500812
使中间体1-4(227g，1057.54mmol)在氨(7N，在MeOH中)(1957mL，89633.59mmol)中在环境温度下搅拌过夜.使该混合物蒸发至干燥，再使残余物用醚研磨，使混悬液过滤，再在40℃真空下，得到标题化合物(181g，92％)为淡棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.59(3H，s)，2.67(3H，s)，7.70(1H，s)，7.99(1H，s)
m/z 186(M+H)+。
实施例22：2-(4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)双环-[2.2.2] 辛烷-1-基)乙酸
此化合物是从中间体22-1制备的，其中使用类似于实施例21所述条件，得到标题化合物(292mg，77％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.60-1.65(6H，m)，1.80-1.84(6H，m)，2.05(2H，s)，2.58(3H，s)，2.72(3H，s)，7.45(2H，d)，7.56(1H，s)，7.64(2H，d)，7.97(1H，s)，11.91(1H，s)；m/z 394(M+H)+。
中间体22-1：2-(4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)双环 [2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯
Figure BPA00001188288500822
此化合物是从中间体21-4和中间体22-2制备的，其中使用类似于中间体21-1所述的条件，得到标题化合物(392mg，96％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.57-1.63(6H，m)，1.80-1.86(6H，m)，2.15(2H，s)，2.58(3H，s)，2.73(3H，s)，3.58(3H，s)，7.44(2H，d)，7.57(1H，s)，7.64(2H，d)，7.97(1H，s)；m/z 408(M+H)+。
中间体22-2：2-(4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基) 双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯
Figure BPA00001188288500831
此化合物是从中间体22-3制备的，其中使用类似于中间体21-2所述的条件，得到标题化合物(0.701g，55.6％)为白色固体。
1H NMR(400，CDCl3)δ1.33(12H，s)，1.62-1.66(6H，m)，1.82-1.87(6H，m)，2.16(2H，s)，3.65(3H，s)，7.32(2H，d)，7.74(2H，d)；m/z(EI+)384M+。
中间体22-3：2-(4-(4-碘苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯
此化合物是从2-(4-苯基双环[2.2.2]辛烷-1-基)乙酸甲酯(根据WO2007/071966所述操作法制备，CAS 70631-58-2)制备的，其中使用类似于中间体21-3所述的条件，得到标题化合物(1.320g，80％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.66(6H，m)，1.77-1.82(6H，m)，2.16(2H，s)，3.66(3H，s)，7.05(2H，d)，7.59(2H，d)；m/z(EI+)384M+。
实施例23：3-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]金刚烷-1-甲酸
Figure BPA00001188288500841
此化合物是从中间体23-1制备的，其中使用类似于实施例21所述条件。不同的是在70分钟之后，使反应混合物冷却，再加入1N枸橼酸(15mL)，通过过滤收集沉淀物，用1N枸橼酸(10mL)、水(10mL)洗涤，再在真空下干燥，得到标题化合物(360mg，90％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.69-1.73(2H，m)，1.84-1.89(8H，m)，1.96(2H，s)，2.17-2.19(2H，m)，2.59(3H，s)，2.74(3H，s)，7.50(2H，d)，7.59(1H，s)，7.68(2H，d)，7.98(1H，s)，12.07(1H，s)；m/z 406(M+H)+。
中间体23-1：3-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]金刚烷-1-甲 酸甲酯
Figure BPA00001188288500842
此化合物是从中间体21-4和中间体23-2制备的，其中使用类似于中间体21-1所述的条件，得到标题化合物(412mg，74.3％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.70-1.73(2H，m)，1.85-1.91(8H，m)，1.98(2H，s)，2.18-2.20(2H，m)，2.58(3H，s)，2.73(3H，s)，3.60(3H，s)，7.49(2H，d)，7.58(1H，s)，7.68(2H，d)，7.97(1H，s)；m/z 420(M+H)+。
中间体23-2：3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]金 刚烷-1-甲酸甲酯
Figure BPA00001188288500851
此化合物是从中间体23-3制备的，其中使用类似于中间体21-2所述的条件，得到标题化合物(1.758g，63.9％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(12H，s)，1.73-1.75(2H，m)，1.88-1.95(8H，m)，2.05(2H，s)，2.21-2.25(2H，m)，3.67(3H，s)，7.37(2H，d)，7.77(2H，d)；m/z 396(EI+)M+。
中间体23-3：3-(4-碘苯基)金刚烷-1-甲酸甲酯
Figure BPA00001188288500852
此化合物是从中间体23-4制备的，其中使用类似于中间体21-3所述的条件，得到标题化合物(2.75g，88％)为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72-1.74(2H，m)，1.89-1.95(8H，m)，1.99(2H，s)，2.22-2.24(2H，m)，3.67(3H，s)，7.11(2H，d)，7.63(2H，d)；m/z396(EI+)M+。
中间体23-4：3-苯基金刚烷-1-甲酸甲酯
Figure BPA00001188288500861
将在己烷中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷2M溶液(8.15mL，16.31mmol)经2分钟时间滴加至3-苯基-1-金刚烷甲酸(2.09g，8.15mmol，CAS 37589-22-3)在甲苯(20mL)和甲醇(10mL)中的搅拌的溶液中。使所得溶液在环境温度下搅拌60分钟。使反应混合物蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至20％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(2.140g，97％)为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73-1.75(2H，m)，1.90-1.93(8H，m)，2.04(2H，s)，2.22-2.25(2H，m)，3.67(3H，s)，7.17-7.21(1H，m)，7.30-7.38(4H，m)；m/z 270(EI+)M+。
实施例24：2-[3-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]-1-金刚烷 基]乙酸
Figure BPA00001188288500862
此化合物是从中间体24-1制备的，其中使用类似于实施例21所述条件，得到标题化合物(126mg，62.0％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.62-1.71(6H，m)，1.75(2H，s)，1.81-1.88(4H，m)，2.07(2H，s)，2.15(2H，s)，2.59(3H，s)，2.73(3H，s)，7.47(2H，d)，7.58(1H，s)，7.67(2H，d)，7.97(1H，s)，11.89(1H，s)；m/z 420(M+H)+。
中间体24-1：2-[3-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]-1-金刚烷 基]乙酸甲酯
Figure BPA00001188288500871
此化合物是从中间体21-4和中间体24-2制备的，其中使用类似于中间体21-1所述的条件，得到标题化合物(210mg，48.4％)为无色油，其放置固化。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.60-1.70(6H，m)，1.73(2H，s)，1.81-1.89(4H，m)，2.14-2.16(2H，m)，2.16(2H，s)，2.59(3H，s)，2.74(3H，s)，3.57(3H，s)，7.47(2H，d)，7.58(1H，s)，7.68(2H，d)，7.97(1H，s)；m/z 434(M+H)+。
中间体24-2：2-[3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯 基]-1-金刚烷基]乙酸甲酯
Figure BPA00001188288500872
此化合物是从中间体24-3制备的，其中使用类似于中间体21-2所述的条件，得到标题化合物(1.240g，76％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(12H，s)，1.61-1.72(6H，m)，1.75(2H，s)，1.82-1.90(2H，m)，2.17(2H，s)，2.17-2.20(4H，m)，3.64(3H，s)，7.36(2H，d)，7.77(2H，d)；m/z 410(EI+)M+。
中间体24-3：2-[3-(4-碘苯基)-1-金刚烷基]乙酸甲酯
Figure BPA00001188288500881
此化合物是从2-(3-苯基-1-金刚烷基)乙酸甲酯(CAS 175721-57-0，根据WO 2007/071966所述操作法制备)制备的，其中使用类似于中间体21-3所述的条件，得到标题化合物(1.680g，81％)为黄色油，其放置固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.71(8H，m)，1.78-1.84(4H，m)，2.16(2H，s)，2.17-2.20(2H，m)，3.65(3H，s)，7.09(2H，d)，7.62(2H，d)；m/z410(EI+)M+。
实施例25：3-((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)环己 基)丙酸
Figure BPA00001188288500882
此化合物是从中间体25-1制备的，其中使用类似于实施例21所述条件。不同的是该粗产物是从沸EtOH(～10mL)中结晶来纯化的，得到标题化合物(180mg，65.3％)为淡红色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.02-1.11(2H，m)，1.27-1.36(1H，m)，1.43-1.53(4H，m)，1.81-1.87(4H，m)，2.25(2H，t)，2.51-2.55(1H，m)，2.58(3H，s)，2.73(3H，s)，7.35(2H，d)，7.57(1H，s)，7.64(2H，d)，7.97(1H，s)，11.97(1H，s)；m/z 382(M+H)+。
中间体25-1：3-((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)环 己基)丙酸甲酯
Figure BPA00001188288500891
将乙腈(4.345mL)加至1，1-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(57.7mg，0.10mmol)中，再在室温下搅拌5min，然后添加碳酸钾(540mg，3.91mmol)、水(4.35mL)和中间体25-2(728mg，1.96mmol)。另外5分钟之后，加入中间体21-4(364mg，1.96mmol)再将反应混合物加热至80℃达5小时。使反应混合物在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配，再使该混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(50mL)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至50％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(286mg，37.0％)为红棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.02-1.13(3H，m)，1.26-1.37(1H，m)，1.42-1.53(4H，m)，1.80-1.88(4H，m)，2.35(2H，t)，2.58(3H，s)，2.74(3H，s)，3.59(3H，s)，7.34(2H，d)，7.57(1H，s)，7.64(2H，d)，7.96(1H，s)；m/z396(M+H)+。
中间体25-2：3-((1r，4r)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基)环己基)丙酸甲酯
使中间体25-3(4.40g，11.16mmol)在二氧杂环己烷(85mL)中的溶液用氮脱氢达5分钟时间。加入乙酸钾(3.28g，33.47mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.12g，12.27mmol)、(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(DCM加成物)(0.551g，0.67mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(0.375g，0.67mmol)。使所得混合物在85℃和氮气下搅拌17小时。使反应混合物浓缩，再用EtOAc(200mL)稀释，然后使混合物通过硅藻土过滤。使滤液用饱和盐水洗涤，有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至20％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(2.68g，64.5％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.02-1.13(2H，m)，1.31-1.33(1H，m)，1.33(12H，s)，1.40-1.52(2H，m)，1.59(2H，q)，1.84-1.92(4H，m)，2.36(2H，t)，2.43-2.52(1H，m)，3.68(3H，s)，7.21(2H，d)，7.73(2H，d)；m/z 372(EI+)M+。
中间体25-3：3-((1r，4r)-4-(4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)-环己基)丙酸甲 酯
Figure BPA00001188288500902
在氮气下，将三乙胺(2.59mL，18.57mmol)经5分钟时间加至冷却至0℃的中间体25-4(3.27g，12.46mmol)和三氟甲磺酸酐(2.56mL，15.58mmol)在DCM(120mL)中的搅拌的溶液中。使所得红色溶液在0℃下搅拌2小时，然后使之温热至环境温度过夜。使反应混合物用DCM(100mL)稀释，再依次用水(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。
将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至20％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(4.42g，90％)为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.07-1.11(2H，m)，1.29-1.35(1H，m)，1.37-1.47(2H，m)，1.58(2H，q)，1.88-1.91(4H，m)，2.36(2H，t)，2.46-2.53(1H，m)，3.68(3H，s)，7.15-7.19(2H，m)，7.23-7.27(2H，m)；m/z 394(EI+)M+。
中间体25-4：3-((1r，4r)-4-(4-羟基苯基)环己基)丙酸甲酯
Figure BPA00001188288500911
使中间体25-5(3.82g，15.38mmol)在MeOH(100mL)和浓H2SO4(1.0mL)中的溶液在70℃下搅拌3小时，再使之冷却至环境温度过夜。使反应混合物蒸发至干燥，再重新溶解于EtOAc(200mL)，然后用饱和盐水(2x150mL)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至20％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(3.27g，81％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01-1.12(2H，m)，1.26-1.33(1H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.58(2H，q)，1.83-1.89(4H，m)，2.36(2H，t)，2.35-2.44(1H，m)，3.68(3H，s)，4.62(1H，s)，6.73-6.77(2H，m)，7.04-7.08(2H，m)；m/z 262(EI+)M+。
中间体25-5：3-((1r，4r)-4-(4-羟基苯基)环己基)丙酸
Figure BPA00001188288500912
使中间体25-6(5.49g，17.86mmol)和氢氧化钠(10.71g，267.88mmol)在1，2-丙二醇(65mL)和水(16mL)中的溶液加热至140℃达1小时。
使反应混合物冷却至环境温度，用2M HCl调节至pH 2，再将该混悬液萃取到EtOAc(2x 200mL)中。合并有机萃取物，用饱和盐水洗涤(200mL)，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。使之在异己烷(120mL)中浆化，过滤，风干，得到标题化合物(3.87g，86％)为白色固体，其未经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.95-1.05(2H，m)，1.16-1.39(3H，m)，1.44(2H，q)，1.73-1.79(4H，m)，2.23(2H，t)，2.29-2.38(1H，m)，6.62-6.66(2H，m)，6.98(2H，d)，9.03(1H，s)，11.92(1H，s)；m/z 247(M-H)-。
中间体25-6：4-((1r，4r)-4-(2-氰基乙基)环己基)苯基甲磺酸酯
Figure BPA00001188288500921
将氰化钠(1.669g，34.06mmol)加至中间体25-7(8.55g，22.71mmol)在DMF(153mL)中的搅拌的溶液中。使所得混合物在80℃下搅拌3h，然后使之冷却至环境温度。使反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，再用饱和盐水洗涤(2x250mL)。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到需要的产物。其中仍然含有DMF，因此使其重新溶解于EtOAc(150mL)，再用饱和盐水洗涤(2x200mL)，有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为30至60％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(4.08g，58.4％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06-1.16(2H，m)，1.41-1.52(3H，m)，1.54(3H，s)，1.64(2H，q)，1.89-1.95(4H，m)，2.40(2H，t)，2.47-2.53(1H，m)，3.13(3H，s)，7.18-7.24(4H，m)；m/z 307(EI+)M+。
中间体25-7：4-((1r，4r)-4-(2-(甲基磺酰基氧基)乙基)环己基)苯基甲磺酸酯
Figure BPA00001188288500931
使甲磺酰氯(6.56mL，84.58mmol)加至中间体25-8(8.47g，38.45mmol)和三乙胺(11.79mL，84.58mmol)在DCM(300mL)中的搅拌的混悬液中。使所得溶液在环境温度下搅拌16h。使反应混合物用饱和盐水洗涤(100mL)，有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为20至70％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(13.84g，96％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.99-1.15(2H，m)，1.32-1.51(3H，m)，1.62(2H，q)，1.75-1.87(4H，m)，2.52-2.56(1H，m)，3.16(3H，s)，3.27(3H，3)，4.26(1H，t)，7.22-7.26(2H，m)，7.31-7.35(2H，m)；m/z 399(M+Na)+。
中间体25-8：4-((1r，4r)-4-(2-羟乙基)环己基)苯酚
Figure BPA00001188288500932
在0℃和氮气下，将氢化锂铝在THF(80mL，79.75mmol)中的1M溶液滴加至2-((1r，4r)-4-(4-羟基苯基)环己基)乙酸甲酯(根据WO2004/047755制备)(12.3g，49.53mmol，CAS 701232-67-9)在THF(280mL)中的搅拌的溶液中。形成粘稠混悬液，因此使该混合物从冷却浴中移出，再在环境温度下搅拌1h。在0℃下使反应混合物冷却，再小心用饱和NH4Cl(75mL)、水(50mL)和2N HCl(50mL)猝灭。使该混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(150mL)和EtOAc(2x250mL)洗涤。浓缩滤液，残余物用EtOAc(300mL)稀释，依次用2N HCl(100mL)和饱和盐水(200mL)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(10.37g，95％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.97-1.06(2H，m)，1.29-1.42(5H，m)，1.71-1.79(4H，m)，2.29-2.36(1H，m)，3.42-3.47(2H，m)，4.27(1H，t)，6.64(2H，d)，6.98(2H，d)，9.03(1H，s)；m/z 220(EI+)M+。
实施例26：(1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2-氯苯氧基) 环己烷甲酸
Figure BPA00001188288500941
使中间体26-1(561mg，1.22mmol)在TFA(6.098mL)中的溶液在环境温度下放置30分钟。蒸发反应混合物，再向该残余物中加入醚，得到固体，使其通过从沸无水EtOH(～10mL)中重结晶而纯化，得到标题化合物(293mg，59.5％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.45-1.59(4H，m)，1.93-2.00(2H，m)2.08-2.10(2H，m)，2.28-2.34(1H，m)，2.59(3H，s)，2.73(3H，s)，4.48-4.52(1H，m)，7.32(1H，d)，7.59(1H，s)，7.63-7.66(1H，m)，7.86(1H，d)，8.05(1H，s)，12.10(1H，s)；m/z 404(M+H)+。
中间体26-1：(1r，4r)-叔丁基4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2- 氯苯氧基)环己烷甲酸酯
Figure BPA00001188288500942
此化合物是从中间体26-2制备的，其中使用类似于中间体25-1所述的条件，得到标题化合物(561mg，71.5％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.47(9H，s)，1.54-1.65(4H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.12-2.17(2H，m)，2.32-2.39(1H，m)，2.66(3H，s)，2.80(3H，s)，4.53-4.60(1H，m)，7.39(1H，d)，7.66(1H，s)，7.71(1H，d)，7.92(1H，s)，8.12(1H，s)；m/z 460(M+H)+。
中间体26-2：(1r，4r)-4-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯氧基)环己烷甲酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500951
此化合物是从中间体26-3制备的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(4.23g，88％)为无色油，其放置固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(12H，s)，1.45(9H，s)，1.55-1.62(4H，m)，2.03-2.08(2H，m)，2.13-2.19(2H，m)，2.24-2.31(1H，m)，4.25-4.31(1H，m)，6.92(1H，d)，7.61(1H，d)，7.79(1H，s)；m/z 436(EI+)M+。
中间体26-3：(1r，4r)-4-(4-溴-2-氯苯氧基)环己烷-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500952
向中间体26-4(5.3g，26.46mmol，CAS 931110-79-1)、4-溴-2-氯苯酚(6.59g，31.76mmol)和三苯膦(8.33g，31.76mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(5.73mL，29.11mmol)。使溶液在室温下搅拌4h。蒸发反应混合物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至20％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(4.27g，41.4％)为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.37-1.53(13H，m)，1.88-2.03(4H，m)，2.23-2.28(1H，m)，4.35-4.39(1H，m)，7.19(1H，d)，7.42-7.44(1H，m)，7.63(1H，d)；HPLC tR＝3.65min。
中间体26-4：(1s，4s)-4-羟基环己烷甲酸叔丁酯
Figure BPA00001188288500961
向(1s，4s)-4-羟基环己烷甲酸(5g，34-68mmol，CAS 3685-22-1)在甲苯(160mL)中的混悬液中在90℃下以一份加入N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(16.63mL，69.36mmol)。使所得溶液在90℃加热1h。然后加入其它份的N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(16.63mL，69.36mmol)，再使该反应混合物在90℃下搅拌30min，然后室温过夜。经10分钟滴加其它N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(10mL)，使反应混合物在70℃下搅拌1h，然后使之冷却。使反应混合物用2M NaOH(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后蒸发，得到标题化合物(5.30g，76％)为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.36-1.39(1H，m)，1.39(9H，s)，1.41-1.51(6H，m)，1.70-1.81(2H，m)，2.19-2.25(1H，m)，3.62(1H，m)，4.32(1H，d)。
实施例27：(1s，4s)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2-氯苯氧 基)环己烷甲酸
Figure BPA00001188288500962
此化合物是从中间体27-1制备的，其中使用类似于实施例21所述条件，得到标题化合物(182mg，50.8％)为白色固体，其从沸无水EtOH(～2mL)中结晶。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.67-1.74(4H，m)，1.76-1.93(4H，m)，2.35-2.41(1H，m)，2.60(3H，s)，2.73(3H，s)，4.77(1H，brs)，7.28(1H，d)，7.59(1H，s)，7.65(1H，dd)，7.87(1H，d)，8.05(1H，s)，12.07(1H，s)；m/z404(M+H)+。
中间体27-1：(1s，4s)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2-氯苯氧 基)环己烷甲酸甲酯
Figure BPA00001188288500971
此化合物是从中间体27-2和中间体21-4制备的，其中使用类似于中间体25-1所述的条件，得到标题化合物(371mg，48.1％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.68-1.75(4H，m)，1.78-1.93(4H，m)，2.52-2.54(1H，m)2.60(3H，s)，2.73(3H，s)，3.61(3H，s)，4.76-4.79(1H，m)，7.29(1H，d)，7.59(1H，s)，7.65(1H，dd)，7.87(1H，d)，8.05(1H，s)；m/z418(M+H)+。
中间体27-2：(1s，4s)-4-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)苯氧基)环己烷甲酸甲酯
Figure BPA00001188288500972
此化合物是从中间体27-3制备的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(4.73g，85％)为淡黄色油状物，其放置固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(12H，s)，1.60-1.68(2H，m)，1.74-1.81(2H，m)，1.98-2.09(4H，m)，2.37-2.44(1H，m)，3.69(3H，s)，4.57-4.60(1H，m)，6.90(1H，d)，7.60-7.62(1H，m)，7.80(1H，d)；m/z 394(EI+)M+。
中间体27-3：(1s，4s)-4-(4-溴-2-氯苯氧基)环己烷-甲酸甲酯
Figure BPA00001188288500981
此化合物是从(1r，4r)-4-羟基环己烷甲酸甲酯(CAS 6125-57-1)和4-溴-2-氯苯酚制备的，其中使用类似于中间体26-3所述的条件，得到标题化合物(4.88g，55.5％)为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.62-1.86(8H，m)，3.60(3H，s)，4.66(1H，m)，7.15(1H，d)，7.42-7.45(1H，m)，7.64(1H，d)一个CH波隐藏；HPLCtR＝2.99min。
实施例28：6-((1r，4s)-4-((2H-四唑-5-基)甲基)-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′- 茚]-5′-基)-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺
Figure BPA00001188288500982
使中间体21-4(197mg，1.06mmol)、中间体28-1(473mg，1.06mmol)和磷酸三钾(449mg，2.11mmol)在DME(10mL)、EtOH(6.25mL)和水(2.5mL)中的溶液脱气，然后添加(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(43.5mg，0.05mmol)。在氮气下使反应混合物加热至80℃，再使之搅拌过夜达5hr。使反应混合物冷却至室温，然后蒸发。使残余物用2N HCl(3mL)酸化，用水(20mL)稀释，再萃取到EtOAc(4x50mL)中。合并有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。该粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，50mm直径，150mm长)，其中使用渐渐减小极性的水(含有0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液。含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(51.9mg，11.76％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.23-1.38(2H，m)，1.58-1.73(6H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.04(2H，t)，2.63(3H，s)，2.79(3H，s)，2.91(2H，d)，2.97(2H，t)，7.33(1H，d)，7.55(1H，d)，7.60(1H，s)，7.62(1H，s)，8.02(1H，s)；NH未见到；m/z 418(M+H)+。
中间体28-1：3-(5-(((1r，4s)-5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-基)甲基)-2H-四唑-2-基)丙腈
Figure BPA00001188288500991
向在冰浴中的三苯膦(1.453g，5.54mmol)和中间体28-2(900mg，2.13mmol)在THF(25.400mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.133mL，5.75mmol)。使所得黄色溶液在0℃下搅拌，2分钟之后，滴加叠氮基三甲基甲硅烷(0.820mL，6.18mmol)。在环境温度下17小时之后，加入另外的三苯膦(1.453g，5.54mmol)、偶氮二羧酸二异丙酯(1.133mL，5.75mmol)和叠氮基三甲基甲硅烷(0.820mL，6.18mmol)，再使该混悬液在环境温度下搅拌另外24小时。使反应混合物在冰浴中冷却，加入硝酸钠(162mg，2.34mmol)在(3mL)水中的溶液，30分钟之后，加入硝酸铈(IV)铵(1285mg，2.34mmol)在水(10mL)中的溶液(CAUTION：放出气体)。使反应混合物搅拌另外45分钟。使反应混合物倾入于水(50mL)，再用DCM(200mL和100mL)萃取。合并有机萃取物，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。
将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至80％EtOAc/异己烷。使混合的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(487mg，51.1％)为奶油状固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.20-1.38(14H，m)，1.40-1.50(2H，m)，1.53-1.70(4H，m)，1.83-1.97(3H，m)，2.82(2H，t)，2.89(2H，d)，3.18(2H，t)，4.69(2H，t)，7.16(1H，d)，7.48(1H，d)，7.49(1H，s)；m/z 448(M+H)+。
中间体28-2：N-(2-氰基乙基)-2-((1r，4s)-5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-基)乙酰胺
Figure BPA00001188288501001
将3-氨基丙腈(0.215mL，2.94mmol)加至中间体28-3(725mg，1.96mmol)、N-乙基二异丙基胺(1.023mL，5.87mmol)和PyBROP(1.369g，2.94mmol)在DCM(50mL)中的搅拌的溶液中。使所得溶液在环境温度下搅拌4小时。使反应混合物蒸发至干燥，再重新溶解于EtOAc(125mL)中，再依次用2M HCl(75mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至100％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(900mg，109％)为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.09-1.20(2H，m)，1.27(12H，s)，1.42-1.46(2H，m)，1.53-1.67(4H，m)，1.72-1.79(1H，m)，1.90(2H，t)，2.03(2H，d)，2.63(2H，t)，2.81(2H，t)，3.26-3.29(2H，m)，7.17(1H，d)，7.46(1H，d)，7.48(1H，s)，8.16(1H，t)；m/z 423(M+H)+。
中间体28-3：2-((1r，4s)-5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-基)乙酸
Figure BPA00001188288501011
在0℃下，将TFA(15.90mL)加至中间体29-3(802mg，1.88mmol)在DCM(15.90mL)在搅拌的溶液的中。使所得溶液在0℃下搅拌30分钟，蒸发反应混合物，再将该残余物与甲苯甲苯共沸，得到标题化合物(676mg，97％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.28(2H，m)，1.33(12H，s)，1.56-1.70(4H，m)，1.76-1.82(2H，m)，1.85-1.93(1H，m)，1.97(2H，t)，2.31(2H，d)，2.87(2H，t)，7.15(1H，d)，7.64-7.67(2H，m)；COOH未见到；m/z 370(EI+)M+。
实施例29：N：2-((1s，4r)-5′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′，3′-二 氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-基)乙酸
Figure BPA00001188288501012
使中间体29-1(0.748g，1.66mmol)在TFA(8mL)中的溶液在室温下放置0.5h。蒸发反应混合物成固体。使该粗产物通过从MeOH中重结晶两次纯化，得到标题化合物(0.201g，30.7％)为灰白色结晶固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.40-1.56(4H，m)，1.66-1.80(4H，m)，1.96(2H，t)，2.03(1H，br s)，2.39(2H，d)，2.58(3H，s)，2.73(3H，s)，2.89(2H，t)，7.46-7.50(2H，m)，7.54(1H，s)，7.57(1H，s)，7.97(1H，s)，11.99(1H，s)；m/z 394(M+H)+。
中间体29-1：N：2-((1s，4r)-5′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′，3′- 二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-基)乙酸叔丁酯
Figure BPA00001188288501021
此化合物是从中间体29-2制备的，其中使用类似于中间体25-1所述的条件，得到标题化合物(0.748g，50.3％)为固体，其为与其它非对映体的2∶1混合物。m/z 450(M+H)+。
中间体29-2：N：2-((1s，4r)-5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-基)乙酸叔丁酯和
中间体29-3：2-((1r，4s)-5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-基)乙酸叔丁酯
Figure BPA00001188288501022
向中间体29-4(5.42g，12.77mmol)在THF(125mL)在中的溶液中在氮气下加入10％(w/w)钯披碳(1.4g)。使该气氛用氢气置换，再使反应在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤，蒸发成无色油状物。使其溶解于甲醇(约20mL)，再在干冰/丙酮浴中冷却，得到白色固体。使该混悬液温热，然后蒸发，得到该粗产物为白色固体。将其通过溶解于DCM(约20mL)、添加甲醇(约20mL)、再在干冰/丙酮浴中冷却而将该白色固体重结晶。使所得混悬液过滤，再将收集的固体干燥，得到中间体29-3(2.290g，42.1％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.17-1.21(2H，m)，1.26(12H，s)，1.40(9H，s)，1.44-1.67(7H，m)，1.90(2H，t)，2.13(2H，d)，2.81(2H，t)，7.18(1H，d)，7.46-7.48(2H，m)。
蒸发母液，得到中间体29-2(1.610g，29.6％)为固体，其为与其它非对映体的2∶1混合物。
中间体29-4：N：2-(5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2′，3′- 二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-亚基)乙酸叔丁酯
此化合物是从中间体29-5制备的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(5.42g，66.4％)为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.28(12H，t)，1.42(8H，s)，1.60-1.73(4H，m)，2.04-2.13(3H，m)，2.26(1H，d)，2.31-2.36(1H，m)，2.87(2H，t)，3.66(1H，d)，5.60(1H，s)，7.17(1H，d)，7.45-7.47(1H，m)，7.50(1H，s)一个质子被隐藏；m/z 423(M-H)-。
中间体29-5：N：2-(5′-溴-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-亚基)乙酸叔丁酯
向二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(8.80mL，37.47mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入60％w/w氢化钠(1498g，37.47mmol)。使反应混合物在室温下搅拌30min。加入5′-溴-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-酮(根据WO 2004/047755中所述的操作法制备，CAS 701232-89-5)(8.716g，31.22mmol)在THF(50mL)中的溶液，再在室温下连续搅拌1小时。使反应混合物用饱和盐水(150mL)猝灭，再用EtOAc萃取(2x200mL)，使有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到该粗产物为棕色油状物(13.66g)。将该粗制油用异己烷研磨，得到固体，其通过过滤收集，再在真空下干燥，得到标题化合物(4.84g，41％)为米色固体。从滤液中获得第二份标题化合物(2.42g，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.42(9H，s)，1.59-1.69(4H，m)，2.05-2.12(3H，m)，2.24-2.35(2H，m)，2.88(2H，t)，3.66(1H，d)，5.60(1H，s)，7.14(1H，d)，7.27-7.30(1H，m)，7.38(1H，t)。
实施例30：2-((1r，4s)-5′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′，3′-二氢螺 [环己烷-1，1′-茚]-4-基)乙酸
Figure BPA00001188288501042
使中间体30-1(1.16g，2.58mmol)在TFA(12mL)中的溶液在室温下放置0.5h。蒸发反应混合物成为固体。使该粗产物通过从MeOH中重结晶纯化，得到标题化合物(0.648g，63.8％)为白色结晶固体。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.14-1.27(2H，m)，1.51-1.80(7H，m)，1.98(2H，t)，2.17(2H，d)，2.58(3H，s)，2.73(3H，s)，2.90(2H，t)，7.30(1H，d)，7.50(1H，d)，7.54(1H，s)，7.62(1H，s)，8.01(1H，s)，12.05(1H，s)；m/z394(M+H)+。
中间体30-1：2-((1r，4s)-5′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′，3′-二氢 螺[环己烷-1，1′-茚]-4-基)乙酸叔丁酯
此化合物是从中间体29-3制备的，其中使用类似于中间体25-1所述的条件，得到标题化合物(1.260g，89％)为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.20-1.23(2H，m)，1.41(9H，s)，1.51-1.69(7H，m)，1.97(2H，t)，2.14(2H，d)，2.57(3H，s)，2.73(3H，s)，2.90(2H，t)，7.29(1H，d)，7.47-7.57(2H，m)，7.53(1H，s)，7.96(1H，s)；m/z 450(M+H)+。
实施例31：(1r，4s)-5′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′，3′-二氢螺[环 己烷-1，1′-茚]-4-甲酸
Figure BPA00001188288501052
将4M HCl/二氧杂环己烷(10mL，0.43mmol)加至在DCM(5mL)中的中间体31-1(188mg，0.43mmol)中。使所得溶液搅拌16小时。所得混合物蒸发至干燥，再使该残余物用醚浆化，然后过滤，得到标题化合物(158mg，96％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.48-1.73(6H，m)，1.85-1.93(2H，m)，2.00(2H，t)，2.28-2.36(1H，m)，2.58(3H，s)，2.73(3H，s)，2.91(2H，t)，7.29(1H，d)，7.50(1H，d)，7.56(3H，d)，7.98(1H，s)；m/z 380(M+H)+。
中间体31-1：(1r，4s)-叔丁基5′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′，3′- 二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-甲酸酯
Figure BPA00001188288501061
此化合物是从中间体31-2和中间体21-4制备的，其中使用类似于中间体25-1所述的条件，得到标题化合物(188mg，32.0％)为固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.54-1.68(6H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.02(2H，t)，2.16-2.28(1H，m)，2.60(3H，s)，2.82-2.95(5H，m)，5.40(1H，s)，7.15(1H，d)，7.30(1H，d)，7.33(1H，dd)，7.72(1H，s)；m/z 436(M+H)+。
中间体31-2：(1r，4s)-叔丁基5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-甲酸酯
Figure BPA00001188288501071
此化合物是从中间体31-3制备的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(3.13g，73.7％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(12H，s)，1.39(19H，s)，1.50(2H，d)，1.50-1.60(6H，m)，1.80-1.90(2H，m)，1.93(2H，t)，2.15-2.25(1H，m)，2.81(2H，t)，7.07(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.59(1H，s)。
中间体31-3：(1r，4s)-叔丁基5′-溴-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-甲酸酯
Figure BPA00001188288501072
向中间体31-4(3.47g，11.22mmol)在叔丁醇(100mL)中的溶液中加入DMAP(0.411g，3.37mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(14.70g，67.34mmol)(冒泡)。使所得溶液在环境温度下搅拌16小时。加入饱和NaHCO3(100mL)，再使反应搅拌30分钟，然后添加EtOAc(400mL)。分离有机层，再用水(200mL)、然后用饱和盐水(200mL)洗涤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至10％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(3.76g，92％)为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.52-1.67(6H，m)，1.90-1.97(2H，m)，1.98-2.03(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.86(2H，t)，6.96(1H，d)，7.28(1H，dt)，7.32(1H，d)。
中间体31-4：(1r，4s)-5′-溴-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-甲酸
Figure BPA00001188288501081
将过硫酸氢钾制剂(6.98g，11.36mmol)加至在DMF(70mL)中的中间体31-5(3.33g，11.36mmol)中。使所得混悬液搅拌16小时。使反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，再依次用水(3x150mL)和饱和盐水(150mL)洗涤。蒸发有机层，得到标题化合物(3.51g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.30-1.73(6H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.20-2.32(1H，m)，2.83(2H，t)，7.12(1H，d)，7.31(1H，dt)，7.36(1H，t)，12.03(1H，s)；m/z 309M-H-。
中间体31-5：(1r，4s)-5′-溴-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-甲醛和
中间体31-6：(1s，4r)-5′-溴-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-甲醛
在环境温度下，在氮气下，经10分钟时间将(甲氧基甲基)三苯基
Figure BPA00001188288501083
氯化物(20.76g，60.55mmol)加至叔丁醇钠(6.79g，60.55mmol)在1，4-二氧杂环己烷(113mL)中的搅拌的混悬液中。使所得红色溶液在环境温度下搅拌2小时，然后在氮气下，经10分钟时间加入5′-溴-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-酮(根据WO 2004/047755所述操作法制备，CAS701232-89-5)(7.35g，26.33mmol)在1，4-二氧杂环己烷(63.4mL)中的溶液。使所得溶液在环境温度下搅拌1小时，然后在70℃下加热16小时。
使反应混合物倾入于水(200mL)中，用EtOAc萃取(2x200mL)，使有机层用饱和盐水洗涤(200mL)蒸发，得到黑色油状物。使该粗制油状物中加入EtOAc和异己烷(1∶3,200mL)，得到固体，其通过过滤收集，用EtOAc和异己烷(75mL)洗涤。蒸发滤液，得到固体残余物，将其加至90％乙酸/水(200mL，3493.64mmol)中。使所得溶液在70℃下搅拌16小时，使该混合物冷却，蒸发至干燥，再将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至15％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到中间体31-5(3.33g，43.1％)和中间体31-6(1.17g，15％)为无色胶状物。
中间体31-5：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.67(6H，m)，1.84-2.00(4H，m)，2.19-2.29(1H，m)，2.80(2H，t)，6.92(1H，m)，7.22(1H，m)，7.23(1H，dd)，9.61(1H，d)；m/z(EI+)292M+。
中间体31-6：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.60(4H，m)，1.68-1.80(2H，m)，1.93(2H，t)，2.09(2H，dt)，2.37-2.44(1H，m)，2.75-2.85(2H，m)，6.90(1H，d)，7.19(1H，d)，7.24(1H，d)，9.72(1H，s)；m/z 292(EI+)M+。
实施例32：(1s，4r)-5′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′，3′-二氢螺[环 己烷-1，1′-茚]-4-甲酸
Figure BPA00001188288501091
此化合物是从中间体32-1制备的，其中使用类似于实施例31所述条件，得到标题化合物(176mg，59.9％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.45(2H，dd)，1.72(3H，dd)，1.77(1H，m)，1.96(1H，s)，1.99(3H，t)，2.58(4H，s)，2.73(3H，s)，2.90(2H，t)，7.25(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.57(1H，s)，7.97(1H，s)；m/z 380(M+H)+。
中间体32-1：(1s，4r)-叔丁基5’-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2’，3，- 二氢螺[环己烷-1，1’-茚]-4-甲酸酯
Figure BPA00001188288501101
此化合物是从中间体32-2和中间体21-4制备的，其中使用类似于中间体25-1所述的条件，得到标题化合物(342mg，58.2％)为固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.50(2H，m)，1.44(9H，s)，1.65-1.75(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.95-2.08(4H，m)，2.45-2.51(1H，m)，2.60(3H，s)，2.85-2.93(5H，m)，5.39(1H，s)，7.26-7.35(3H，m)，7.73(1H，s)；m/z 436(M+H)+。
中间体32-2：(1s，4r)-叔丁基5’-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-茚]-4-甲酸酯
此化合物是从中间体32-3制备的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(0.935g，62.3％)为无色油，其放置固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(12H，s)，1.44-1.47(2H，m)，1.50(9H，s)，1.67-1.86(4H，m)，1.96(2H，t)，2.01-2.09(2H，m)，2.48-2.53(1H，m)，2.83-2.90(2H，m)，7.25(1H，d)，7.63(1H，d)，7.67(1H，s)；m/z 412(EI+)M+。
中间体32-3：(1s，4r)-叔丁基5’-溴-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-茚]-4-甲酸酯
此化合物是从中间体32-4制备的，其中使用类似于中间体31-3所述的条件，得到标题化合物(1.330g，89％)为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.46(2H，m)，1.49(9H，s)，1.67-1.81(4H，m)，1.96(2H，t)，2.00-2.06(2H，m)，2.48-2.53(1H，m)，2.85(2H，t)，7.08(1H，d)，7.26-7.28(1H，m)，7.32(1H，s)；m/z 364(EI+)M+。
中间体32-4：(1s，4r)-5’-溴-2’，3’-二氢螺[环己烷-1，1’-茚]-4-甲酸
Figure BPA00001188288501112
此化合物是从中间体31-6制备的，其中使用类似于中间体31-4所述的条件，得到标题化合物(1.27g，100％)为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.35-1.44(2H，m)，1.60-1.73(4H，m)，1.85-2.00(4H，m)，2.53(1H，q)，2.82(2H，t)，7.08(1H，d)，7.30(1H，dt)，7.37(1H，t)，12.12(1H，s)；m/z 309(M-H)-。
实施例33：2-(1-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)哌啶-4-基) 乙酸
Figure BPA00001188288501121
将粉状氢氧化钾(44.5mg，0.79mmol)以一份加至在叔丁醇(5mL)中的中间体33-1(60mg，0.16mmol)中。使所得淡黄色混悬液在40℃下搅拌30分钟。使反应混合物用在EtOH(10.0mL)中的乙酸(0.073mL，1.27mmol猝灭，再使所得溶液搅拌另外10分钟，然后蒸发至干燥。使所得固体在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配.水层显示pH＝6。分离有机层，水溶液用EtOAc重新萃取(2x25mL)。使合并的有机物用盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，再在真空中蒸发，得到粗产物。使其从热EtOH(6mL)中重结晶，得到黄色固体，将其用乙酸乙酯(5mL)洗涤，再在真空和室温下干燥，得到标题化合物(41.0mg，70.2％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.28(2H，m)，1.76(2H，m)，1.86(1H，m)，2.15(2H，d)，2.60(3H，s)，2.71(3H，s)，2.76(2H，d)，3.79(2H，d)，7.00(2H，d)，7.55(1H，s)，7.60(2H，d)，7.96(1H，s)；m/z 369(M+H)+。
中间体33-1：2-(1-(4-(6-氰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)哌啶-4-基乙酸 乙酯
Figure BPA00001188288501122
将吡啶(0.050mL，0.62mmol)滴加至在无水DCM(10mL)中的中间体33-2(78mg，0.31mmol)、2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(79mg，0.46mmol)和乙酸铜(II)(56.0mg，0.31mmol)中。使所得蓝色溶液在25℃下搅拌16小时。使反应混合物用DCM(25mL)稀释，再用20％的EDTA水溶液(25mL)洗涤。蒸发有机层，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至70％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(53.0mg，45.4％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.20(5H，m)，1.69(2H，d)，1.84(1H，m)，2.22(2H，m)，2.61(6H，s)，2.71(2H，m)，3.77(2H，d)，4.02(2H，m)，6.97(2H，m)，7.47(2H，m)；m/z 379(M+H)+。
中间体33-2：4-(6-氰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基硼酸
Figure BPA00001188288501131
将高碘酸钠(5.02g，23.45mmol)以一份加至在THF(80mL)和水(20mL)中的中间体33-3(2.62g，7.82mmol)中，再将该云状混悬液在室温下搅拌30分钟。加入1M HCl(5.47mL，5.47mmol)，再使反应混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发THF，使反应混合物用水(100mL)稀释，再用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，通过放置蒸发浓缩至干燥，得到标题化合物(1.980g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.62(3H，s)，2.70(3H，s)，7.60(2H，d)，7.92(2H，d)，8.16(2H，s)；m/z 254(M+H)+。
中间体33-3：3，5-二甲基-6-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基)哌嗪-2-甲腈
Figure BPA00001188288501141
此化合物是从中间体33-4制备的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(70.0mg，50.4％)为白色结晶固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.39(12H，s)，2.68(3H，s)，2.77(3H，s)，7.73(2H，d)，7.88(2H，d)；HPLC tR＝2.85min。
中间体33-4：4-(6-氰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基三氟甲磺酸酯
Figure BPA00001188288501142
在氮气下经20分钟时间，将三氟甲磺酸酐(27.3mL，166.57mmol)加至冷却至0℃的中间体33-5(10.13g，41.64mmol)在DCM(400mL)中的搅拌的溶液中。然后在氮气氛下使所得浆状物温热至环境温度过夜。经10分钟时间滴加三乙胺(46.4mL，333.14mmol)(在冰浴冷却下，保持温度在5-10℃之间)，再将所得溶液在30℃和氮气下搅拌3小时。使反应混合物用DCM(200mL)稀释，再依次用水(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至40％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得标题化合物(9.87g，66.3％)为黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.68(3H，s)，2.78(3H，s)，7.74(2H，d)，7.93(2H，d)；m/z＝质量离子未见到；HPLC tR＝2.84min。
中间体33-5：6-(4-羟基苯基)-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺
此化合物是从中间体21-4和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(CAS 269409-70-3)制备的，其中使用类似于中间体25-1所述的条件，得到标题化合物(10.13g，97％)为橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.58(3H，s)，2.71(3H，s)，6.87(2H，d)，7.56-7.60(3H，m)，7.95(1H，s)，9.73(1H，s)；m/z 244(M+H)+。
合成下列实施例，其中使用类似于实施例33所述条件，得到需要的化合物34-39。
Figure BPA00001188288501152
Figure BPA00001188288501161
实施例40：2-(1-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)吡咯烷-3- 基)乙酸
Figure BPA00001188288501171
将粉状氢氧化钾(122mg，2.17mmol)以一份加至在叔丁醇(5mL)中的中间体40-1(170mg，0.43mmol)中。使所得黄色混悬液在40℃下搅拌90分钟。使反应混合物用在EtOH(10.0mL)中的乙酸(0.198mL，3.47mmol)猝灭，再使所得溶液搅拌另外10分钟，然后蒸发至干燥。使所得固体在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。水层显示pH＝6。分离有机层，再蒸发至干燥，得到粗产物(185mg)。使该粗产物溶解于DCM(5.00mL)，再加入TFA(1.0mL，12.99mmol)。将该棕色溶液在室温下搅拌2小时。使反应混合物通过离子交换色谱法纯化，其中使用SCX柱。将该柱用DCM(100mL)接着用MeOH(100mL)洗脱，然后从柱中使用0.35M NH3/MeOH(100mL)洗脱需要的产物，将含有产物的级分蒸发至干燥，得到粗产物为黄色固体(110mg)。
将此产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，50mm直径，150mm长)，其中使用极性渐渐减小的水(含有0.1％甲酸)和MeOH的混合物作为洗脱剂。含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(76mg，49.5％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.65(1H，m)，2.13(1H，m)，2.38(2H，m)，2.55(4H，m)，2.65(3H，s)，2.93(1H，t)，3.26(1H，m)，3.33(1H，m)，3.47(1H，m)，6.55(2H，d)，7.50(1H，s)，7.56(2H，d)，7.89(1H，s)，12.13(1H，s)；m/z 355(M+H)+。
实施例41 (1R，5S，6r)-3-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸
在40℃和氮气下，将粉状氢氧化钾(101mg，1.79mmol)以一份加至在叔丁醇(4mL)中的中间体41-1(175mg，0.45mmol)中。使所得混悬液在40℃搅拌6小时。形成粘稠沉淀物，因此将反应用在EtOH(10mL)中的乙酸(0.205mL，3.59mmol)猝灭，再使所得溶液搅拌另外10分钟，然后蒸发至干燥。将该粗物质用5％HCl/甲醇溶液(10mL)处理，搅拌过夜。然后使该混合物用在叔丁醇中的粉状氢氧化钾(101mg，1.79mmol)处理。使所得混合物在40℃下搅拌2小时，然后用在EtOH(5mL)中的乙酸(0.205mL，3.59mmol)猝灭，蒸发成胶状物。使该粗产物通过制备型HPLC纯化(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，50mm直径，150mm长)，其中使用渐渐减小极性的水(含有0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液。含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(66.5mg，42.1％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.51(1H，t)，2.23-2.26(2H，m)，2.66(3H，s)，2.77(3H，s)，3.39(2H，d)，3.72(2H，d)，6.71(2H，d)，7.62(1H，s)，7.66(2H，d)，8.01(1H，s，)COOH未见到；m/z 353(M+H)+。
从中间体33-2和适宜的胺合成下列化合物，其中使用类似于中间体33-1所述的条件，得到需要的中间体34-1至40-1。
Figure BPA00001188288501181
Figure BPA00001188288501191
Figure BPA00001188288501201
注：39-1a 2-(哌啶-4-基)丙酸乙酯，CAS 141060-27-7是根据WO2008042925所述操作法制备的。
41-1a (1R，5S，6r)-叔丁基3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸酯，CAS681424-89-5(根据WO 2004033451所述操作法制备)。
实施例42：2-((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)环己 基)-2-甲基丙酸
Figure BPA00001188288501202
在40℃和氮气下，将粉状氢氧化钾(193mg，3.44mmol)以一份加至在叔丁醇(20mL)中的中间体42-1(470mg，1.15mmol)中。使所得混悬液在40℃下搅拌2小时。反应未完全，因此使温度增加到100℃，再使反应混合物搅拌另外的16小时。将反应用在EtOH(10mL)中的乙酸(0.329mL，5.74mmol)猝灭，再使所得溶液搅拌另外20分钟，然后蒸发至干燥。使所得固体在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。水层用2M HCl(5mL)酸化，分离有机层，再将水溶液用EtOAc(50mL)重萃取。使合并的有机物用饱和盐水(50mL)洗涤，再在真空中蒸发，得到粗制固体产物。使其从热EtOH(15mL)中重结晶，再用醚(10mL)洗涤，再在真空和室温下干燥，得到标题化合物(90mg，19.83％)为粉色固体。
1H NMR(400.13MHz，DMSO)δ1.06(6H，s)，1.15-1.30(2H，m)，1.43-1.56(2H，m)，1.60-1.80(3H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.58(3H，s)，2.73(3H，s)，3.29(3H，s)，7.36(2H，d)，7.57(1H，s)，7.64(2H，d)，7.97(1H，s)，12.03(1H，s)；m/z 396(M+H)+。
中间体42-1：2-((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)环 己基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure BPA00001188288501211
此化合物是从中间体42-2和中间体21-4制备的，其中使用类似于中间体25-1所述的条件，得到标题化合物(494mg，44.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(6H，s)，1.12-1.28(2H，m)，1.40-1.53(2H，m)，1.60-1.73(3H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.43-2.52(1H，m)，2.60(3H，s)，2.91(3H，s)，3.62(3H，s)，5.42(1H，s)，7.25(2H，d)，7.44(2H，dt)，7.72(1H，s)；m/z 410(M+H)+。
中间体 42-2：2-甲基-2-((1r，4r)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯基)环己基)丙酸甲酯
Figure BPA00001188288501212
在氮气下，向冷却至-70℃的二异丙胺(4.83mL，34.17mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加丁基锂(21.35mL，34.17mmol)，同时保持温度为-70至-60℃。30分钟之后，加入在THF(20mL)中的中间体42-3(3.18g，8.54mmol)，再使该混合物经90分钟温热至～20℃。使溶液冷却至-65℃，加入甲基碘(2.129mL，34.17mmol)，再使反应搅拌1小时，然后使之温热至-30℃。将反应用饱和氯化铵(100mL)猝灭，用EtOAc(200mL)萃取，分离有机相，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物(2.99g)。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至10％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(1.830g，55.5％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(6H，s)，1.15-1.28(2H，m)，1.33(12H，s)，1.49(2H，dd)，1.65-1.75(3H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.42-2.51(1H，m)，3.68(3H，d)，7.21(2H，d)，7.74(2H，dd)；m/z(EI+)386M+。
中间体42-3：2-((1r，4r)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基)环己基)丙酸甲酯
Figure BPA00001188288501221
在和氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(16.75mL，16.75mmol)加至在THF(50mL)中的2-((1r，4r)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环己基)乙酸甲酯(CAS 701232-69-1)(根据WO2004047755所述操作法制备)(5g，13.96mmol)中。使所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后加入甲基碘(1.304mL，20.93mmol)，再将反应搅拌30分钟。将反应用饱和氯化铵(50mL)猝灭，用EtOAc(100mL)萃取，分离有机相，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至10％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(3.38g，65.1％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08-1.30(5H，m)，1.33(12H，s)，1.40-1.70(3H，m)，1.70-1.97(4H，m)，2.31(1H，t)，2.43-2.53(1H，m)，3.68(3H，m)，7.21(2H，d)，7.74(2H，d)；m/z 395(M+Na)+。
实施例43：2-((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2-氟苯基) 环己基)乙酸
Figure BPA00001188288501231
此化合物是从中间体43-1制备的，其中使用类似于实施例21所述条件。不同的是该粗产物是通过从沸EtOH(6mL)中结晶来纯化的，得到标题化合物(89mg，43.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.09-1.22(3H，m)，1.53-1.61(2H，m)，1.72-1.89(4H，m)，2.14-2.16(2H，m)，2.60(3H，s)，2.73(3H，s)，2.79-2.87(1H，m)，7.43-7.48(1H，m)，7.53(1H，d)，7.56-7.60(2H，m)，8.04(1H，s)，12.11(1H，s)；m/z 386(M+H)+。
中间体43-1：2-((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2-氟苯 基)环己基)乙酸乙酯
Figure BPA00001188288501232
此化合物是从中间体43-2和中间体21-4制备的，其中使用类似于中间体21-1所述的条件，得到标题化合物(0.219g，23.90％)为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t)，1.54-1.64(2H，m)，1.87-1.98(7H，m)，2.26(2H，d)，2.67(3H，s)，2.86-2.94(1H，m)，2.98(3H，s)，4.13-4.18(2H，m)，5.91(1H，s)，7.24-7.36(3H，m)，7.78(1H，s)；m/z 414(M+H)+。
中间体43-2：2-((1r，4r)-4-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)苯基)环己基)乙酸乙酯
此化合物是从中间体43-3制备的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(0.865g，43.8％)为白色结晶固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.17(2H，m)，1.21(3H，t)，1.26(2H，s)，1.46(12H，s)，1.48-1.54(2H，m)，1.78-1.87(4H，m)，2.73-2.81(1H，m)，3.42(1H，d)，4.05-4.11(2H，m)，7.11(1H，d)，7.14(1H，d)，7.19-7.21(1H，m)。
中间体43-3：2-((1r，4r)-4-(2-氟-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苯基)环己基)乙 酸乙酯
Figure BPA00001188288501242
此化合物是从中间体43-4制备的，其中使用类似于中间体25-4所述的条件，得到标题化合物(2.087g，62.2％)为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.25(2H，m)，1.27(3H，t)，1.46-1.56(3H，m)，1.83-1.94(4H，m)，2.24(2H，d)，2.79-2.87(1H，m)，4.12-4.17(2H，m)，6.96-6.99(1H，m)，7.01-7.05(1H，m)，7.27-7.31(1H，m)；m/z411(M-H)-。
中间体43-4：2-((1r，4r)-4-(2-氟-4-羟基苯基)-环己基)乙酸乙酯和
中间体43-5：2-((1s，4s)-4-(2-氟-4-羟基苯基)-环己基)乙酸乙酯
Figure BPA00001188288501251
使在EtOH(200mL)中的中间体43-6(6.29g，22.60mmol)和钯披碳(10％)(0.6g，0.56mmol)用氢气抽真空(4次循环)，然后在氢气瓶下在环境温度下搅拌2小时。使反应混合物过滤，蒸发，得到无色油状物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为10至20％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到需要的产物为无色油状的顺式和反式异构体的混合物，其进一步通过制备型手性-HPLC在Chiralcel OJ柱上纯化，用10％IPA/异己烷为洗脱液等度洗脱。将含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到中间体43-4(2.28g，36％)为白色固体和中间体43-5(3.08g，48.6％)为淡黄色胶状物。
中间体43-4
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11-1.24(2H，m)，1.26(3H，t)，1.42-1.53(2H，m)，1.80-1.89(5H，m)，2.23(2H，d)，2.69-2.76(1H，m)，4.14(2H，q)，4.82(1H，s)，6.50-6.57(2H，m)，7.04(1H，t)；m/z(EI+)280M+。
中间体43-5
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t)，1.59-1.76(8H，m)，2.29-2.36(1H，m)，2.45(2H，d)，2.75-2.83(1H，m)，4.15(2H，q)，4.94(1H，s)，6.51-6.57(2H，m)，7.08(1H，t)；m/z(EI+)280M+。
中间体43-6：2-(4-(2-氟-4-羟基苯基)环己-3-烯基)乙酸乙酯
Figure BPA00001188288501252
在环境温度下，将中间体43-7(18.48g，62.82mmol)在DMF(100mL)中的溶液加至4-溴-3-氟苯酚(10g，52.36mmol)、碳酸钾(21.71g，157.07mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.163g，1.41mmol)在DMF(100mL)中的搅拌的混悬液中。使所得混悬液在80℃和氮气下搅拌2小时。反应未完全，因此使温度增加到100℃，使反应混合物搅拌另外30分钟，然后加入另外的[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.163g，1.41mmol)，使该混悬液在100℃下搅拌另外45分钟，然后加入另外的[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(400mg，0.487mmol)，再将该混悬液在100℃下搅拌另外45分钟。使反应混合物蒸发至干燥，再重新溶解于EtOAc(200mL)，小心加入2M HCl(250mL)。使水层进一步用EtOAc(3x200mL)萃取，合并有机萃取物，用饱和盐水(300mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至20％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(6.34g，43.5％)为淡黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t)，1.41-1.50(1H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.14-2.21(1H，m)，2.32(2H，d)，2.32-2.48(3H，m)，4.16(2H，q)，4.98(1H，s)，5.81(1H，s)，6.51-6.56(2H，m)，7.05-7.09(1H，m)；m/z 277(M-H)-。
中间体43-7：2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-3- 烯基)乙酸乙酯
Figure BPA00001188288501261
此化合物是从中间体43-8制备的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(10.4g，71％)为无色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24-1.28(18H，m)，1.77-1.80(2H，m)，2.18-2.27(2H，m)，2.20-2.24(2H，m)，4.09-4.16(2H，m)，6.51(1H，d)
中间体43-8：2-(4-(三氟甲基磺酰基氧基)环己-3-烯基)乙酸乙酯
使三氟甲磺酸酐(11.9mL，70.86mmol)分批加至2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(18.19g，88.58mmol)在DCM(250mL)中的溶液中。然后滴加2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯(10.88g，59.05mmol，CAS 58012-34-3)在DCM(100mL)中的溶液，再使该反应混合物在与空气开放处在室温下搅拌过夜。使反应混合物用水、饱和Na2CO3、饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至10％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(16.05g，86％)为黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-1.29(3H，m)，1.39-1.51(1H，m)，1.76-1.85(2H，m)，2.07-2.23(4H，m)，2.29(2H，d)，4.09-4.18(2H，m)，4.96(1H，s)。
实施例44：2-((1s，4s)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2-氟苯基) 环己基)乙酸
Figure BPA00001188288501272
此化合物是从中间体44-1合成的，其中使用类似于实施例21所述条件，得到标题化合物(252mg，71％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.65(8H，m)，2.22(1H，m)，2.41(2H，d)，2.60(3H，s)，2.74(3H，s)，2.88(1H，m)，7.53(4H，m)，8.05(1H，s)，12.03(1H，s)；m/z 386(M+H)+。
中间体44-1：2-((1s，4s)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2-氟苯 基)环己基)乙酸乙酯
Figure BPA00001188288501281
此化合物是从中间体44-2和中间体21-4合成的，其中使用类似于中间体21-1所述的条件，得到标题化合物(453mg，68％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.74(8H，m)，2.39(1H，m)，2.48(2H，d)，2.68(3H，s)，2.97(4H，m)，4.16(2H，q)，5.51(1H，s)，7.26(1H，m)，7.32(1H，m)，7.38(1H，t)，7.75(1H，s)；m/z 414(M+H)+。
中间体44-2：2-((1s，4s)-4-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯基)环己基)乙酸乙酯
Figure BPA00001188288501282
此化合物是从中间体44-3合成的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(1.45g，61％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t)，1.32(12H，s)，1.67(8H，m)，2.35(1H，m)，2.46(2H，d)，2.89(1H，m)，4.14(2H，q)，7.25(1H，t)，7.42(1H，d)，7.52(1H，d)；m/z(ES+)(M+H)+＝No mass ion；HPLC tR＝3.62min。
中间体44-3：2-((1s，4s)-4-(2-氟-4-(三氟甲基磺酰基氧基)-苯基)环己基)乙 酸乙酯
Figure BPA00001188288501291
此化合物是从中间体43-5合成的，其中使用类似于中间体25-4所述的条件，得到标题化合物(2.53g，86％)为黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.12(3H，t)，1.55(8H，m)，2.15(1H，m)，2.41(2H，d)，2.77(1H，m)，4.00(3H，q)，7.24(1H，m)，7.43(1H，m)，7.56(1H，t)；m/z(ES-)411(M-H)-。
实施例45 ((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2-氯苯基) 环己基)乙酸
此化合物是从中间体45-1制备的，其中使用类似于实施例21所述条件。不同的是该粗产物是从热EtOH(15mL)中重结晶，得到固体，将其用醚(10mL)洗涤，再在真空和室温下干燥，得到标题化合物(313mg，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.12-1.23(2H，m)，1.49-1.60(2H，m)，1.76-1.90(5H，m)，2.18(2H，d)，2.60(3H，s)，2.75(3H，s)，2.91-3.00(1H，m)，7.52(1H，d)，7.65(1H，s)，7.67-7.70(1H，m)，7.84(1H，d)，8.10(1H，s)，12.09(1H，s)；m/z 402(M+H)+。
中间体45-1：2-((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2-氯苯 基)环己基)乙酸乙酯
Figure BPA00001188288501301
此化合物是从中间体45-2和中间体21-4合成的，其中使用类似于中间体21-1所述的条件，得到标题化合物(482mg，91％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t)，1.40-1.47(1H，m)，1.84-1.94(4H，m)，2.20(2H，d)，2.60(3H，s)，2.91(3H，s)，2.94-3.02(1H，m)，3.42(4H，d)，4.06-4.11(2H，m)，5.40(1H，s)，7.29-7.32(1H，m)，7.36-7.38(1H，m)，7.51(1H，d)，7.67(1H，s)；m/z 430(M+H)+。
中间体45-2：2-((1r，4r)-4-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)苯基)环己基)乙酸乙酯
Figure BPA00001188288501302
此化合物是从中间体45-3合成的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(1.046g，70.7％)为无色油，其放置结晶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.76-0.87(4H，m)，1.20(3H，t)，1.35-1.44(1H，m)，1.48(12H，s)，1.80-1.86(4H，m)，2.18(2H，d)，2.89-2.97(1H，m)，4.05-4.10(2H，m)，7.18(1H，d)，7.56(1H，d)，7.70(1H，d)；m/z 430(M+Na)+。
中间体45-3：2-((1r，4r)-4-(2-氯-4-(三氟甲基-磺酰基氧基)苯基)环己基)乙 酸乙酯
Figure BPA00001188288501311
此化合物是从中间体45-4合成的，其中使用类似于中间体25-4所述的条件，得到标题化合物(1.560g，85％)为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.29(4H，m)，1.39-1.49(2H，m)，1.88-1.95(4H，m)，2.25(2H，d)，2.93-3.01(1H，m)，3.49(2H，d)，4.12-4.18(2H，m)，7.14-7.17(1H，m)，7.29(1H，d)，7.32(1H，d)；m/z 427(M-H)-。
中间体45-4：2-((1r，4r)-4-(2-氯-4-羟基苯基)-环己基)乙酸乙酯和
中间体45-5：2-((1s，4s)-4-(2-氯-4-羟基苯基)环己基)乙酸乙酯
这些化合物是从中间体45-6合成的，其中使用类似于中间体43-4和43-5所述的条件，不同的是在二氧化硅色谱层析之后，使该粗产物通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Gemini C18 110A(axia)柱，5μ二氧化硅，21mm直径，150mm长)，其中使用渐渐减小极性的水(含有0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液。含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到粗产物为异构体混合物(5.78g，49.9％)为无色油。使该油通过制备型手性-HPLC在Merck 50mm 20μm Chiralcel OJ柱上纯化，其中使用70％异己烷/IPA(用AcOH/Et3N改性)为洗脱液等度洗脱。将含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到中间体45-4(1.264g，21.87％)为白色固体和中间体45-5(3.52g，60.9％)，为白色固体。
中间体45-4：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13-1.24(2H，m)，1.27(3H，t)，1.34-1.45(2H，m)，1.80-1.91(5H，m)，2.24(2H，d)，2.84-2.92(1H，m)，4.12-4.18(2H，m)，6.70-6.73(1H，m)，6.86(1H，d)，7.08(1H，d)苯酚OH未见到；m/z(ES-)(M-H)-＝295，297
中间体45-5：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t)，1.46-1.58(3H，m)，1.65-1.78(5H，m)，2.33-2.40(1H，m)，2.47(2H，d)，2.89-2.96(1H，m)，4.13-4.18(2H，m)，6.70-6.73(1H，m)，6.86(1H，d)，7.12(1H，d)苯酚OH未见到；m/z(ES-)(M-H)-＝295，297
中间体45-6：2-(4-(2-氯-4-羟基苯基)环己-3-烯基)乙酸乙酯
此化合物是从中间体43-7和4-溴-3-氯苯酚合成的，其中使用类似于中间体43-6所述的条件，得到标题化合物(5.30g，74.7％)为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t)，1.36-1.45(1H，m)，1.58(1H，s)，1.76-1.87(2H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.22-2.29(4H，m)，4.07-4.12(2H，m)，5.16(1H，s)，5.50-5.52(1H，m)，6.59-6.62(1H，m)，6.78(1H，d)，6.93(1H，d)；m/z 293(M-H)-。
实施例46：2-((1s，4s)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2-氯苯 基)环己基)乙酸
Figure BPA00001188288501322
此化合物是从中间体46-1合成的，其中使用类似于实施例21所述条件，得到标题化合物(184mg，44％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.65(8H，m)，2.24(1H，m)，2.44(2H，d)，2.59(3H，s)，2.73(3H，s)，2.99(1H，m)，7.58(2H，m)，7.67(1H，d)，7.81(1H，s)，8.05(1H，s)，12.01(1H，s)；m/z 402(M+H)+。
中间体46-1：2-((1s，4s)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2-氯苯 基)环己基)乙酸乙酯
此化合物是从中间体46-2和中间体21-4合成的，其中使用类似于中间体21-1所述的条件，得到标题化合物(365mg，78％)为无色胶状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t)，1.67(2H，m)，1.78(6H，m)，2.42(1H，m)，2.50(2H，d)，2.67(3H，s)，2.98(3H，s)，3.10(1H，m)，4.16(2H，m)，5.53(1H，s)，7.43(2H，m)，7.59(1H，d)，7.75(1H，s)；m/z 430(M+H)+。
中间体46-2：2-((1s，4s)-4-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)苯基)环己基)乙酸乙酯
Figure BPA00001188288501332
此化合物是从中间体46-3合成的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(1.19g，62％)为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t)，1.33(12H，s)，1.59(2H，m)，1.72(6H，m)，2.39(1H，m)，2.47(2H，d)，3.05(1H，m)，4.15(2H，q)，7.28(1H，t)，7.64(1H，d)，7.77(1H，s)；m/z 430(M+Na)+。
中间体46-3：2-((1s，4s)-4-(2-氯-4-(三氟甲基-磺酰基氧基)苯基)环己基)乙 酸乙酯
此化合物是从中间体45-5合成的，其中使用类似于中间体25-4所述的条件，得到标题化合物(2.051g，71.0％)为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t)，1.56(2H，m)，1.73(6H，m)，2.40(1H，m)，2.46(2H，d)，3.02(1H，t)，4.16(1H，q)，7.16(1H，m)，7.30(1H，d)，7.37(1H，d)；m/z 427(M-H)-。
实施例47：6-(4-((1r，4r)-4-((1H-四唑-5-基)甲基)环己基)苯基)-3，5-二甲基 哌嗪-2-甲酰胺
Figure BPA00001188288501342
此化合物是从中间体47-1制备的，其中使用类似于实施例28所述条件，得到标题化合物(220mg，41.7％)为白色固体。将该物质从热甲醇中重结晶，滤出，用醚洗涤，然后在真空中干燥，得到标题化合物(223mg，42.3％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.13-1.27(2H，m)，1.43-1.56(2H，m)，1.74-1.88(5H，m)，2.53-2.57(1H，m)，2.58(3H，s)，2.74(3H，s)，2.84(2H，d)，7.35(2H，d)，7.58(1H，s)，7.65(2H，d)，7.97(1H，s)，16.00(1H，s)；m/z392(M+H)+。
中间体47-1：3-(5-(((1r，4r)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷 -2-基)苯基)环己基)甲基)-1H-四唑-1-基)丙腈
Figure BPA00001188288501351
此化合物是从中间体47-2制备的，其中使用类似于中间体28-1所述的条件，得到标题化合物(1.960g，59.9％)，其被三苯膦氧化物污染(3mol％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.96-1.05(2H，m)，1.06(12H，s)，1.19-1.30(2H，m)，1.54-1.64(5H，m)，2.67(2H，d)，2.97(2H，t)，3.07(1H，s)，4.47(2H，t)，7.02(2H，d)，7.37(2H，d)；HPLC tR＝2.81。
中间体47-2：N-(2-氰基乙基)-2-((1r，4r)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)苯基)环己基)乙酰胺
Figure BPA00001188288501352
此化合物是从中间体47-3制备的，其中使用类似于中间体28-2所述的条件，得到标题化合物(3.08g，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.03-1.13(2H，m)，1.27(12H，s)，1.37-1.47(2H，m)，1.71-1.80(5H，m)，2.02(2H，d)，2.63(2H，t)，7.22(2H，d)，7.58(2H，d)，8.16(1H，t)，3x CH obscured by solvent。
中间体47-3：2-((1r，4r)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基)环己基)乙酸
Figure BPA00001188288501353
将2-((1r，4r)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环己基)乙酸甲酯(CAS 701232-69-1，根据WO 2004/047755所述操作法制备)(3.6g，10.05mmol)溶解于氢氧化钠(1.326g，33.16mmol)在甲醇(36mL)和水(4.00mL)中的溶液中。使反应混合物分成两份，再在微波中加热至120℃达30min。合并反应混合物，再用2M HCl酸化，蒸发。该粗产物引入下一步骤而未纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.08-1.12(2H，m)，1.27(12H，s)，1.42-1.46(2H，m)，1.74-1.82(5H，m)，2.13(2H，d)，7.22(2H，d)，7.58(2H，d)一个CH和COOH未见到。
实施例48：4′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)联苯基-4-甲酸
Figure BPA00001188288501361
此化合物是从中间体48-1制备的，其中使用类似于实施例21所述条件，得到标题化合物(42.2mg，74.5％)为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.58(3H，s)，2.70(3H，s)，3.57(2H，s)，7.32(2H，d)，7.55(1H，s)，7.64(2H，d)，7.73(2H，d)，7.78(2H，d)，7.96(1H，s)，12.29(1H，s)；m/z 362(M+H)+。
中间体48-1：4′-(6-氰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)联苯基-4-甲酸甲酯
此化合物是从中间体33-3和4-溴苯甲酸甲酯制备的，其中使用类似于中间体21-1所述的条件，得到标题化合物(124mg，72.1％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ2.68(3H，s)，2.72(3H，s)，3.89(3H，s)，7.80(2H，d)，7.89-7.93(4H，m)，8.07(2H，d)；HPLC tR＝2.92min。
从中间体49-1至53-1合成下列实施例，其中使用类似于实施例21所述条件，得到需要的化合物。
Figure BPA00001188288501381
从中间体33-3和适宜的芳基溴化物或三氟甲磺酸酯合成下列中间体，其中使用类似于中间体21-1所述的条件，得到需要的化合物。
Figure BPA00001188288501391
注：49-1a 2-(4-溴苯基)乙酸甲酯，CAS 41841-16-1是根据E.E.Knaus atal，Bioorg.Med.Chem.，2005，13，4694-4703所述操作法制备的。
50-1b 3-(4-(三氟甲基磺酰基氧基)苯基)丙酸甲酯，CAS 475272-11-8是根据WO 2002089738所述操作法制备的。
51-1c 3-溴苯甲酸甲酯，CAS 618-89-3。
52-1d 2-(3-溴苯基)乙酸甲酯，CAS 150529-73-0。
53-1e 3-(3-溴苯基)丙酸甲酯，CAS 151583-29-8是根据WO2007089667所述操作法制备的。
从中间体54-1至56-1合成以下实施例54-56，其中使用类似于实施例26所述的条件；而实施例57至63是从中间体57-1至63-1合成的，其中使用类似于实施例21所述条件。所有粗产物是通过制备型HPLC(WatersXBridge Prep C18 OBD柱，5μ二氧化硅，50mm直径，150mm长)纯化，其中使用渐渐减小极性的水(含有0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液。含有需要的化合物的级分蒸发至干燥，得到需要的产物。
Figure BPA00001188288501392
Figure BPA00001188288501411
以下中间体54-1至63-1是从中间体54-2至63-2和中间体21-4合成的，其中使用类似于中间体21-1所述的条件，得到需要的化合物。
Figure BPA00001188288501421
Figure BPA00001188288501431
以下中间体54-2至63-2是从中间体54-3至63-3合成的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到需要的化合物。
Figure BPA00001188288501441
Figure BPA00001188288501451
以下中间体54-3至63-3是从中间体54-4至63-4合成的，其中使用类似于中间体25-4所述的条件(方法A)或者通过使用方法B(A.Bengtson，A.Hallberg and M.Larhed，Org.Lett.，2002，4，1231-1233所述操作法)，得到需要的化合物。
方法B的代表性实例
中间体54-3：2-(3′-氟-4′-(三氟甲基磺酰基-氧基)联苯基-4-基)乙酸叔丁酯
使中间体54-4(637mg，2.11mmol)、1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(753mg，2.11mmol)和碳酸钾(874mg，6.32mmol)混悬于THF(11mL)，再密封于微波管中。使反应在微波反应器中加热至120℃达6分钟，再冷却至RT。使该混悬液过滤，将该固体用EtOAc(20mL)洗涤，蒸发滤液，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至10％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(690mg，75％)为无色油。
Figure BPA00001188288501461
Figure BPA00001188288501471
注：方法A 58-3，59-3，60-3；方法B 54-3，55-3，56-3，57-3，61-3，62-3，63-3
以下中间体54-4 to 63-4是从中间体54-5或54-7以及适宜的溴苯酚合成的，其中使用类似于中间体21-1所述的条件，得到需要的化合物。
Figure BPA00001188288501472
Figure BPA00001188288501481
注：54-4a 4-溴-2-氟苯酚和中间体54-5
55-4b 4-溴-2-氯苯酚和中间体54-5。
56-4c 4-溴-2-(三氟甲基)苯酚和中间体54-5。
57-4d 4-溴-3-甲氧基苯酚和中间体54-5。
58-4e 4-溴-2-甲氧基苯酚和中间体54-7。
59-4f 4-溴-3，5-二氟苯酚和中间体54-7。
60-4g 4-溴-3-氯苯酚和中间体54-7。
61-4h 4-溴-3-氟苯酚和中间体54-7。
62-4i 4-溴-2-甲基苯酚和中间体54-7。
63-4j 4-溴-3，5-二甲基苯酚和中间体54-7。
中间体54-5：2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙 酸叔丁酯
Figure BPA00001188288501491
此化合物是从中间体54-6制备的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(8.37g，69.3％)为淡黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(12H，s)，1.42(9H，s)，3.53(2H，s)，7.27(2H，d)，7.75(2H，d)；m/z(EI+)318M+。
中间体54-6：2-(4-溴苯基)乙酸叔丁酯CAS 33155-58-7
Figure BPA00001188288501492
在85℃下，将N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(29.8mL，124.44mmol)经10分钟分批加至4-溴苯基乙酸(13.38g，62.22mmol)在甲苯(400mL)中的搅拌的溶液中。使所得溶液在85℃下拌4小时，再使之冷却至环境温度。蒸发反应混合物，得到粗产物，其通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至20％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(10.29g，61.0％)为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.46(2H，s)，7.14(2H，d)，7.44(2H，d)；m/z(EI+)270M+。
中间体54-7：2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙 酸甲酯(CAS 454185-98-9)
Figure BPA00001188288501501
此化合物是从2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(CAS 41841-16-1，根据E.E.Knaus at al，Bioorg.Med.Chem.，2005，13，4694-4703所述操作法制备)制备的，其中使用类似于中间体25-2所述的条件，得到标题化合物(2.140g，100％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(12H，s)，3.64(2H，s)，3.68(3H，s)，7.28(2H，d)，7.77(2H，d)；m/z(EI+)276M+。
实施例64：2-((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-5-甲基哌嗪-2-基)苯基)环己基) 乙酸
Figure BPA00001188288501502
此化合物是从中间体64-1制备的，其中使用类似于实施例21所述条件，得到标题化合物(120mg，64.3％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.10-1.18(2H，m)，1.49-1.53(2H，m)，1.84(4H，d)，2.15(2H，d)，2.31-2.33(1H，m)，2.65-2.67(1H，m)，2.75(3H，s)，7.38(2H，d)，7.70(1H，s)，8.14(2H，d)，8.22(1H，s)，9.18(1H，s)，11.97(1H，s)；m/z 395(M+H)+。
中间体64-1：2-((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-5-甲基哌嗪-2-基)苯基)环己基) 乙酸甲酯
Figure BPA00001188288501511
此化合物是从中间体64-2和2-((1r，4r)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环己基)乙酸甲酯(CAS 701232-69-1：亦参见中间体64-8)制备的，其中使用类似于中间体21-1所述的条件，得到标题化合物(194mg，83％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(3H，m)，1.60(2H，m)1.87(4H，s)，2.20-2.22(2H，m)，2.40-2.50(1H，m)2.94(3H，s)，3.63(3H，s)，5.5(1H，s)，7.29(2H，d)，7.80(1H，s)，7.85(2H，d)，8.95(1H，s)；m/z 368(M+H)+。
中间体64-2：6-氯-3-甲基哌嗪-2-甲酰胺
Figure BPA00001188288501512
此化合物是从中间体64-3制备的，其中使用类似于中间体21-4所述的条件，得到标题化合物(109mg，83％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.89(3H，s)，5.45-5.55(1H，s)，7.45-7.55(1H，s)，8.56(1H，s)。
中间体64-3：6-氯-3-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001188288501521
将中间体64-4(314mg，1.87mmol)和磷酰氯(2.088mL，22.40mmol)的混悬液在90℃下搅拌70分钟。使反应混合物经2-3小时滴加至水(20mL)中，同时保持温度低于40℃(需要外部冷却)。使该混合物用DCM(5x50mL)萃取，有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色油。然后将其通过快速二氧化硅色谱法纯化，洗脱梯度为0至20％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(142mg，40.8％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.76(3H，s)，3.94(3H，s)，8.56(1H，s)；m/z187(M+H)+。
中间体64-4：6-羟基-3-甲基哌嗪-2-甲酸甲酯
Figure BPA00001188288501522
将中间体64-5(1.3g，5.79mmol)在吡啶(58.5mL)中的溶液在60℃下搅拌90分钟。使反应混合物蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为50至80％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(0.340g，34.9％)为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.59(3H，s)，3.94(3H，s)，8.27(1H，s)；m/z169(M+H)+。
中间体64-5：(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-3-氧代丁酸甲酯盐酸盐
Figure BPA00001188288501523
将氯化氢(7.98mL，31.91mmol)在二氧杂环己烷中的4M溶液加至中间体64-6(2.3g，7.98mmol)。使所得溶液在环境温度下搅拌4小时。蒸发反应混合物，得到标题化合物(1.790g，119％)为奶色固体，其未经进一步纯化即使用。m/z 189(M+H)+。
中间体64-6：(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure BPA00001188288501531
在0℃下，在空气下经15分钟时间将中间体64-7(12.9g，44.43mmol)在DCM(72mL)中的溶液加至氯铬酸吡啶(22.99g，106.64mmol)在DCM(43mL)中的搅拌的混悬液中。使所得混合物在环境温度下搅拌24小时。使反应混合物蒸发至干燥，再加入(400mL)和水(300mL)。将该混悬液通过硅藻土过滤，烧瓶用醚(4x300mL)和水(3x200mL)清洗。使该清洗液通过硅藻土过滤，再合并有机层，用饱和盐水洗涤(200mL)。水相用EtOAc重新萃取(2x500mL)，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到5.5g的粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为50至80％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(18.29％)为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(9H，d)，1.97-2.01(3H，m)，2.31(2H，s)，3.68(1H，t)，3.75(3H，s)，3.76-3.82(3H，m)，4.05(2H，q)，5.19(1H，d)。
中间体64-7：2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基)-3-羟基丁酸甲酯
Figure BPA00001188288501541
在环境温度下将HATU(46.9g，123.30mmol)加至2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(18g，102.75mmol)在DMA(230mL)中的搅拌的溶液中。5分钟之后，加入(2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯盐酸盐(17.43g，102.75mmol)和DIPEA(71.8mL，411.00mmol)在DMA(230mL)中的溶液，再使所得溶液在环境温度下搅拌20小时，使反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，再用1N枸橼酸(300mL)洗涤，将盐加至水层，将其用EtOAc(4x400mL)重萃取。合并有机萃取物，用饱和NaHCO3(200mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为50至100％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(12.97g，43.5％)为黄色玻璃状物，其放置形成固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(3H，t)，1.38(9H，d)，3.70(3H，s)，3.80-3.81(2H，m)，4.25-4.28(1H，m)，4.51-4.54(1H，m)，5.36(1H，s)，6.96(1H，d)；m/z 291(M+H)+。
中间体64-8：2-((1r，4r)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)苯基)环己基)乙酸甲酯
Figure BPA00001188288501542
在5-10℃下，将三甲基膦酰基乙酸酯(1.05X-1.06X)滴加至t-BuOK(0.70X-0.71X)在2-MeTHF(10体积)中的混悬液中。使所得溶液在15-20℃下搅拌3.5-4.0小时。使反应混合物冷却至5-10℃，再在10-15℃下将DIPEA(0.81-0.82X)加至反应中。在10-15℃下将4-(4-羟基苯基)环己酮(1.0X)分批加至以上反应混合物中，再使所得溶液搅拌在15-20℃下搅拌3-6小时，然后上样进行HPLC分析。在0-15℃下将NH4Cl-sol(5.0X-6.0X)加至反应混合物中，再将反应猝灭。分离有机层，水层用2-MeTHF(2.5X-3.0X)萃取。合并有机萃取物，再用NaHSO3水溶液洗涤，然后用NaCl-溶液(2.5X-3.0X)洗涤两次。使有机层浓缩至2～3体积，再加入正庚烷，得到混悬的溶液，将以上混合物浓缩至低于3％的2-MeTHF残余，得到混悬的溶液。使该混合物冷却至0～5℃，搅拌1.0-2.0h，过滤，滤饼用正庚烷(2体积X2)洗涤。在真空中在低于45℃下干燥，得到需要的苯氧基丙烯酸酯产物。
将AcOH(0.05X)和甲苯(20体积)加至加压反应器中，然后将上述苯氧基丙烯酸酯(1.0X)加至该混合物中。使反应器小心惰性化(inertised)，然后在氮气保护下将10％Pd/C(0.15X)加至反应混合物中。减缓搅拌，再通过氢气使该氮气氛交换三次，再在1200mbar和25-28℃进行氢化。使所得溶液在25-28℃下搅拌14-18h。HPLC显示转化＞98％。使反应混合物过滤，滤饼用EtOH(1.5X x2)洗涤，然后在真空中将滤液浓缩至2-3体积，将正庚烷(10体积)加至沉淀物中，然后浓缩，直到甲苯残余＜1.0％，冷却至0-5℃，过滤，在真空中使滤饼干燥。通过加热至回流并在此温度下搅拌～5min使该粗产物溶解于EtOH∶H2O＝2∶1(1.09X的粗产物)，然后经3h缓缓冷却至20℃，再在20℃下搅拌1h，接着经90min缓缓冷却至0～5℃，再在0～5℃下搅拌1h。过滤之后，使滤饼用冷EtOH∶H2O＝2∶1(0.18X x2的粗产物，0～5℃)洗涤。使滤饼在真空中在45-50℃下干燥24h，得到纯化的反式-酯产物。
使以上反式酯(1.0X)溶解于无水CH2Cl2(12体积)中，将NMM(0.57X，1.4当量)在氮气下滴加至该混合物中。使所得溶液冷却至-10～0℃，然后在-10～0℃下滴加Tf2O(1.36X，1.2当量)(N.B.CF3SO2Cl可适当地用于代替三氟甲磺酸酐Tf2O)。使所得溶液在-10～0℃下搅拌30min，温热至0～10℃，再搅拌30min。(取样HPLC分析，转化＞98％)。将10％枸橼酸溶液(10.0X)滴加至该混合物中。将该混合物搅拌10min，分离有机层，用10％枸橼酸(10.0X)和盐水(10.0X)洗涤，用无水MgSO4(0.5X)干燥2小时，过滤，浓缩以除去CH2Cl2。加入庚烷(10X)，浓缩以除去残余的CH2Cl2(期望＜1.0％)，然后使该在庚烷中的混悬液浓缩至1.5～2.0体积，使该混合物冷却至0～5℃，再在0～5℃下搅拌30～60min。过滤之后，使滤饼在真空和30～40℃下干燥，得到需要的三氟甲磺酸酯为白色固体。
使2，3-二甲-2，3-丁二醇二硼酯(Pinacol diboron ester，0.8X，1.2当量)、TBAF(0.13X，0.2当量)和KOAc(0.38X，1.5当量)溶解于CH3CN(5体积)，然后加入PCy3(1.5％X，0.02当量)和PdCl2(0.47％X，0.01当量)。将该混合物用氮气脱气。在20-25℃下将三氟甲磺酸酯(1.0X，1.0当量)在CH3CN(7体积)中的溶液加至该混合物中。然后使所得溶液加热至回流，再搅拌16h(过夜-取样进行HPLC分析，转化＞98％)。通过20um纤维素垫过滤该混合物，将活性炭(0.2X)加至该滤液中，再将所得溶液加热至回流2～3h。使该混合物冷却至40～50℃，然后过滤，再使滤液浓缩至干燥。使残余的固体溶解于EtOAc，再使该EtOAc溶液用水(10体积)、1N HCl(10体积)和盐水(10体积)洗涤。分离有机层，浓缩至1～2体积，然后将庚烷(5～6体积)加至该溶液中，浓缩直到除去EtOAc(EtOAc/庚烷＝0-1％)，将庚烷(5～6体积)加至所得溶液中，再加热至50～60℃达30min。有两层(澄清的上部庚烷层和淡黄色底层)。分离庚烷层，将庚烷(5～6体积)加至淡黄色底层，再加热至50～60℃达30min，再次分离庚烷层。合并庚烷层，再通过硅胶过滤。使滤液浓缩至1～1.5体积，使沉淀物过滤，在真空中干燥，得到需要的硼酸酯为白色固体。
实施例65：反式-4-{4-[6-(氨基羰基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}-环己烷甲酸 甲酯
在0℃下将氯甲酸乙酯(245μl，2.54mmol)滴加至6-{4-[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]苯基}-5-甲基哌嗪-2-甲酸(中间体65-1，751mg，2.12mmol)和N-甲基吗啉(350μl，3.18mmol)在DCM(20mL)中的搅拌的溶液中。加入氨(5mL的7M的MeOH溶液)。使反应混合物温热1小时，然后浓缩，再使该残余物通过色谱法用0-10％MeOH/DCM洗脱纯化，得到标题化合物(226mg，30％)为固体；1H NMRδ9.00(1H，s)，8.08(1H，s)，7.74(1H，s)，7.70(2H，d)，7.40(2H，d)，3.63(3H，s)，2.70-2.55(1H，m)，2.67(3H，s)，2.50-2.35(1H，m)，2.10-1.98(2H，m)，1.96-1.83(2H，m)，1.65-1.43(4H，m)；MS 354。
中间体65-1：6-{4-[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]苯基}-5-甲基哌嗪-2-甲 酸
Figure BPA00001188288501571
将二氨基丙酸盐酸盐(496mg，3.52mmol)加至反式-4-(4-丙酮酰基苯基)环己烷甲酸甲酯(中间体65-2，844mg，2.93mmol)和三乙胺(1.6mL，11.72mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌的溶液中。48h后，使反应混合物浓缩，再将该残余物用醚研磨，得到标题化合物(751mg，72％)为固体，其未进一步纯化即被使用；1H NMR δ9.04(1H，s)，7.62(2H，d)，7.40(2H，d)，3.64(3H，obs.s)，2.70-2.55(1H，m)，2.66(3H，s)，2.50-2.36(1H，m)，2.08-1.96(2H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.65-1.45(4H，m)；MS 355。
中间体65-2：反式-4-(4-丙酮酰基苯基)环己烷甲酸甲酯
Figure BPA00001188288501572
将1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烷-3-(1H)-酮(5.14g，12.12mmol)加至反式-4-(4-乳酰苯基)环己烷甲酸甲酯(中间体65-3，1.758g，6.06mmol)在DCM(25mL)中的搅拌的溶液中。使该混合物搅拌1h，加入己烷(50mL)，再使该混合物通过硅藻土垫过滤。通过蒸发除去挥发性物质，得到标题化合物(1.55g，88％)为固体，其未经进一步纯化即被使用；1H NMRδ7.88(2H，d)，7.45(2H，d)，3.63(3H，s)，2.70-2.57(1H，m)，2.50(3H，s)，2.48-2.36(1H，m)，2.08-1.94(2H，m)，1.90-1.80(2H，m)，1.60-1.40(4H，m)；MS 311(M+Na)+。
中间体65-3：反式-4-(4-乳酰苯基)环己烷甲酸甲酯
使在水(2mL)中的氢氧化钠(370mg，9.25mmol)加至反式-4-[4-(2-溴丙酰基)苯基]环己烷甲酸甲酯(如专利申请WO2004/047755中所述制备)(3.264g，9.25mmol)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中。使该混合物搅拌40分钟，然后用醚(5x20mL)萃取。合并萃取物，干燥，浓缩。使该粗产物通过快速柱色谱法使用20-40％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物(1.76g，66％)为固体；1H NMRδ7.94(2H，d)，7.39(2H，d)，5.29(1H，d)，5.08-4.98(1H，m)，3.62(3H，s)，2.68-2.54(1H，m)，2.48-2.35(1H，m)，2.08-1.94(2H，m)，1.90-1.79(2H，m)，1.60-1.40(4H，m)，1.28(3H，s)；MS 313(M+Na)+。
实施例66：反式-4-{4-[6-(氨基羰基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}环己烷甲酸
将氢氧化锂一水合物(42mg，1.00mmol)加至反式-4-{4-[6-(氨基羰基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}-环己烷甲酸甲酯(实施例65，71mg，0.20mmol)在MeOH(2mL)、THF(1mL)和水(0.5mL)中的搅拌的溶液中。16h以后，使反应混合物在真空下浓缩，再通过反相HPLC(150mmx21mmPhenomenex柱，填充Luna 10u C18二氧化硅，用5-95％乙腈/水洗脱)纯化，得到标题化合物as黄色固体(6mg，9％)；1H NMRδ9.01(1H，s)，8.08(1H，s)，7.73(1H，s)，7.70(2H，d)，7.40(2H，d)，2.70-2.50(1H，m)，2.65(3H，s)，2.37-2.25(1H，m)，2.10-2.00(2H，m)，1.95-1.85(2H，m)，1.65-1.40(4H，m)；MS 340。
实施例67至70
已通过类似于本文所述方法制备的其它化合物是2-(4′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′-甲基联苯基-4-基)乙酸；
2-(4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)萘-1-基)苯基)乙酸；
2-(4′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′-氰基联苯基-4-基)乙酸；和
2-(4′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-3′，5′-二氟联苯基-4-基)乙酸。
另选制备法
中间体1-4：6-氯-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酸乙酯
将中间体1-5(268g，1365.93mmol)在磷酰氯(1273mL，13659.31mmol)中的混悬液在90℃和氮气下加热1小时，然后冷却至环境温度。在剧烈搅拌下将反应物小心加至水(6L)中并保持温度为17℃至20℃。然后使该混合物用DCM(5x2.5L)萃取，用水、饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为0至25％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(227g，77％)为黄色油，其放置固化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，2.68(3H，s)，2.77(3H，s)，4.46(2H，q)；m/z 215(M+H)+。
中间体1-5：6-羟基-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酸乙酯
Figure BPA00001188288501592
将2M盐酸/1，4-二氧杂环己烷溶液(1177mL，4709.97mmol)加至中间体1-6(745g，2354.99mmol)中，再在室温下搅拌15分钟，然后温热至40℃达另外40分钟。然后缓缓加入吡啶(6500mL)，再在空气存在下使反应加热至80℃达2小时。然后使反应物冷却至环境温度，再蒸发至干燥，得到粘稠的油。使其混悬于DCM(2.5L)，用水(1.5L)洗涤。然后将DCM用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到橙色半固体，使其用1∶1EtOAc/异己烷(250mL)研磨，得到6-羟基-3，5-二甲基-1，4-二氢哌嗪-2-甲酸乙酯(127g，27.1％)为奶色固体。然后将母液通过快速二氧化硅色谱法(梯度为20％乙酸乙酯/异己烷至80％乙酸乙酯/异己烷)纯化。将含有需要的产物的级分浓缩，再将残余物用小体积的1∶1 EtOAc/异己烷研磨，得到标题化合物(9.00g，1.948％)。
在环境温度下，将二氧化锰(150g)加至6-羟基-3，5-二甲基-4，5-二氢哌嗪-2-甲酸乙酯(121g，610.44mmol)在DCM(1.8L)中的混悬液中，导致升高2℃放热。使反应搅拌10分钟，然后温热至35℃达1小时。反应未完全，因此加入另外的115g二氧化锰，在35℃下使反应搅拌1小时，然后搅拌冷却至环境温度。使反应物通过二氧化硅短垫过滤，再用2L的1∶1 EtOAc/异己烷和最终的2x2L EtOAc洗涤。然后合并级分，再在真空下浓缩，得到橙色固体，使其在300mL的1∶1 EtOAc/异己烷中浆化，过滤，再用异己烷洗涤，得到标题化合物(87g，72.6％)为橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.31(3H，t)，2.35(3H，s)，2.50(3H，s)，4.31(2H，q)，11.93(1H，s)；m/z 197(M+H)+
中间体1-6亦可通过以下操作法制备：
中间体1-6：2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰胺基)-3-氧代丁酸乙酯
将4-甲基吗啉(900g)在THF(15L)中的溶液加至2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1690g，8933.17mmol)中。使该混合物冷却至-25℃，再加入氯甲酸异丁酯(1.164L，8933.17mmol)。20分钟之后，加入第二等量的4-甲基吗啉(900g)，接着加入混悬于THF(2.5L)中的2-氨基-3-氧代丁酸乙酯甲苯磺酸盐(参见J-P.Genet et al，Eur.J.Org.Chem.，2004，3017-3026)(2700g，8507.78mmol)。使该混合物在-25℃下搅拌30分钟，然后使之温热至环境温度过夜。将反应用水(15L)猝灭，用EtOAc(3x5L)萃取，再将合并的萃取物用50％饱和盐水(5L)洗涤。使有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，洗脱梯度为50至80％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰胺基)-3-氧代丁酸乙酯(1850g，68.7％)。
实施例1：2-((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)环己 基)乙酸
在40℃和氮气下，将粉状氢氧化钾(2.81g，50.10mmol)以一份加至在叔丁醇(150mL)中的中间体1-8(6.37g，16.70mmol)中。使所得混悬液在40℃搅拌20分钟。形成粘稠的沉淀物，为此将反应用在乙醇(100.0mL)中的乙酸(4.78mL，83.49mmol)猝灭，再使所得溶液搅拌另外20分钟，然后蒸发至干燥。使所得固体在水(500mL)和EtOAc(500mL)之间分配。水层显示pH＝4～5。分离有机层，水层用EtOAc(2x250mL)重萃取。使合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，再在真空中蒸发，得到粗产物。使其从热乙醇(250mL)中重结晶，得到黄色固体，将其用醚(100mL)洗涤，再在真空和室温下干燥，得到标题化合物(4.82g，79％)。
[1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.09-1.19(2H，m)，1.46-1.57(2H，m)，1.70-1.78(1H，m)，1.81-1.87(4H，m)，2.15(2H，d)，2.58(3H，s)，2.73(3H，s)，3.29(1H，s)，7.36(2H，d)，7.57(1H，s)，7.64(2H，d)，7.98(1H，s)，11.98(1H，s)]。
对于{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸，测得具有起始值约为225℃的熔点。
中间体1-8：2-((1s，4s)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)环 己基)乙酸甲酯
Figure BPA00001188288501621
使6-氯-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺(参见中间体21-4)(3.15g，16.97mmol)、2-((1s，4s)-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环己基)乙酸甲酯(参见中间体64-8)(6.08g，16.97mmol)和磷酸三钾(4.32g，20.37mmol)在DME(120mL)、乙醇(75mL)和水(30.0mL)中的溶液脱气，然后添加(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.698g，0.85mmol)。在氮气下使反应混合物加热至80℃，再使之搅拌过夜达16小时。使反应混合物冷却至室温，然后蒸发。该粗产物在水(250mL)和EtOAc(250mL)之间分配。从两相混合物中滤出催化剂。分离有机相，再用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。将该粗产物通过快速硅胶色谱法纯化，在330g硅胶柱上，洗脱梯度为5至90％EtOAc/异己烷。将纯化的级分蒸发至干燥，得到标题化合物(6.47g，100％)为黄色固体。
[1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.10-1.21(2H，m)，1.46-1.56(2H，m)，1.73-1.86(5H，m)，2.25(2H，d)，2.58(3H，s)，2.73(3H，s)，3.28(1H，s)，3.60(3H，s)，7.35(2H，d)，7.58(1H，s)，7.64(2H，d)，7.97(1H，s)；HPLCtR＝2.53min.]

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药学可接受的盐或前药：
其中
环A是2，6-吡嗪二基、3，5-吡啶二基或2，6-吡啶二基，各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；
X是＝O或＝S；
环B是1，4-亚苯基或者环B是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环：吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、
Figure FPA00001188288400012
唑二基、噻唑二基、咪唑二基、异
Figure FPA00001188288400013
唑二基、异噻唑二基和吡唑二基；各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；
Y1是环B和环C之间的直接键，或者Y1是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氢或(1-4C)烷基；
Y2是-(CH2)r-，其中r是2或3，并且Y2连接在环C中与Y1相同连接的碳原子上，且Y2连接在环B中与Y1相邻连接的碳原子上；
n是0；或者当Y1是环B和环C间的直接键并且当环B是1，4-亚苯基及环C是(4-6C)环烷烃时n是1，以便形成5-或6-元螺环系统并且环C是三-连接的；
环C是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环或环系统：(4-6C)环烷烃、(7-10C)双环烷烃和(8-12C)三环烷烃，各自任选在有用碳原子上，包括具有含Z基团的环碳原子上，被一个选自下列的取代基取代：羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
或者环C是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环：亚苯基、吡啶二基、与Y1经N-连接的哌啶二基、哌嗪二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、
Figure FPA00001188288400021
唑二基、噻唑二基、咪唑二基、异
Figure FPA00001188288400022
唑二基、异噻唑二基、吡唑二基和氮杂双环[3.1.0]己烷二基；
各自任选在有用碳原子上被至多四个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
L是与环C的直接键、-O-、-S-或-NH-；
p是0(当L是直接键时)、1或2，并且当p是1或2时，RA1和RA2各自独立地是氢或(1-4C)烷基，或者RA1和RA2连接在一起形成(3-6C)螺烷基环；
Z是羧基或者其拟似物或生物电子等排体、羟基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立地选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基基团可任选被羧基或者其拟似物或生物电子等排体取代；
并且其中在上面定义的含有直线的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的基团中的任一碳原子可任选被至多3个氟原子取代；条件是化合物(4-(4-(6-氨基甲酰基-吡啶-2-基)苯基)环己基)乙酸除外。
2.权利要求1的式(I)化合物或其药学可接受的盐或前药，其中
环A是2，6-吡嗪二基、3，5-吡啶二基或2，6-吡啶二基，各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；
X是＝O或＝S；
环B是1，4-亚苯基或者环B是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环：吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、
Figure FPA00001188288400023
唑二基、噻唑二基、咪唑二基、异
Figure FPA00001188288400024
唑二基、异噻唑二基和吡唑二基；各自任选在可用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；
Y1是环B和环C之间的直接键，或者Y1是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氢或(1-4C)烷基；
Y2是-(CH2)r-，其中r是2或3，并且Y2连接在环C中与Y1相同连接的碳原子上，且Y2连接在环B中与Y1相邻连接的碳原子上；
n是0；或者当Y1是环B和环C间的直接键并且当环B是1，4-亚苯基及环C是(4-6C)环烷烃时n是1，以便形成5-或6-元螺环系统；
环C是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环或环系统：(4-6C)环烷烃、(7-10C)双环烷烃和(8-12C)三环烷烃，各自任选在有用碳原子上，包括具有含Z基团的环碳原子上，被一个选自下列的取代基取代：羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
或者环C是选自下列的二连接的(排除通过相同或相邻原子连接)环：亚苯基、吡啶二基、与Y1经N-连接的哌啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、
Figure FPA00001188288400031
唑二基、噻唑二基、咪唑二基、异
Figure FPA00001188288400032
唑二基、异噻唑二基和吡唑二基；各自任选在有用碳原子上被至多四个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
L是与环C的直接键、-O-、-S-或-NH-；
p是0、1或2，并且当p是1时RA1和RA2各自独立地是氢或(1-4C)烷基，或者RA1和RA2连接在一起形成(3-6C)螺烷基环；
Z是羧基或者其拟似物或生物电子等排体、羟基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立地选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基基团可任选被羧基或者其拟似物或生物电子等排体取代；
并且其中在上面定义的含有直线的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的基团中的任一碳原子可任选被至多3个氟原子取代。
3.权利要求1或2的式(IA)化合物或其药学可接受的盐或前药：
Figure FPA00001188288400033
其中X、环A、环B、Y1、p、RA1、RA2和Z如权利要求1或2定义。
4.权利要求1或2的式(IB)化合物或其药学可接受的盐或前药：
Figure FPA00001188288400041
其中X、环A、环B、Y1、p、RA1、RA2和Z如权利要求1或2定义。
5.如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或前药，其中
X是＝O；
环A是2，6-吡嗪二基，其任选在有用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：直线的(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-2C)烷氧基、甲氧基甲基、氨基和氰基；
环B是1，4-亚苯基，其任选在有用碳原子上被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、(1-4C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基；
环C是1，4-环己烷；
n是0并且Y1是直接键或Y1是-O-；
L是直接键；
p是1并且RA1和RA2各自是氢；
Z是羧基、四唑基、-C(O)NHS(O)2Me、羟基或-CONRbRc，其中Rb和Rc独立地选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基基团可任选被羧基取代；并且其中在上面定义的含有直线的(1-3C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基的基团中的任一碳原子可任选被至多3个氟原子取代。
6.如权利要求1至5任一项所述的化合物或其药学可接受的盐或前药，其中环A是2，6-吡嗪二基，其任选在有用碳原子上被一个或两个直线(1-3C)烷基取代基取代。
7.权利要求1或2的化合物，其选自
{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；
3，5-二甲基-6-[4-(反式-4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}环己基)-苯基]哌嗪-2-甲酰胺；
6-{4-[反式-4-(2-氨基-2-氧代乙基)环己基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺；
N-({反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酰基)-2-甲基丙氨酸；
6-{4-[反式-4-(2-羟乙基)环己基]苯基}-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺；
(反式-4-{4-[6-氨基甲酰基-5-(二氟甲基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}环己基)乙酸；
{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-乙基-5-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；
{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-5-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸和{反式-4-[4-(6-氨基甲酰基-3-甲基哌嗪-2-基)苯基]环己基}乙酸；
2-((1r，4s)-5′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-基)乙酸；
(1r，4s)-5′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，1′-茚]-4-甲酸；
2-((1r，4r)-4-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)环己基)-2-甲基丙酸
2-(1-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酸；
(1R，5S，6r)-3-(4-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸；
6-(4-((1r，4r)-4-((1H-四唑-5-基)甲基)环己基)苯基)-3，5-二甲基哌嗪-2-甲酰胺；
4′-(6-氨基甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-2-基)联苯基-4-甲酸；
反式-4-{4-[6-(氨基羰基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}-环己烷甲酸甲酯；
反式-4-{4-[6-(氨基羰基)-3-甲基哌嗪-2-基]苯基}环己烷甲酸；或
它们任一个的药学可接受的盐。
8.权利要求1至6任一项所述化合物，其中其前药是羧基的酯，选自(1-6C)烷基酯、(1-6C)烷氧基甲基酯、(1-6C)烷酰氧基甲基酯、酞基酯、(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯、1，3-二氧戊环-2-基甲基酯、(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯、氨基羰基甲基酯及氨基羰基甲基酯的一-或二-N-((1-6C)烷基)变形。
9.权利要求1至6任一项所述化合物，其中羧基的拟似物或生物电子等排体选自-SO3H、-S(O)2NHR13、S(O)2NHC(O)R13、-CH2S(O)2R13、-C(O)NHS(O)2R13、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、-CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-P(O)(OH)2和以下子式(a)-(i’)的基团
Figure FPA00001188288400061
其中在子式(k)中的p是1或2，R27和R28独立地选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、巯基、(1-6C)烷硫基、-C(O)R29、-S(O)R30、-SO2R31、-NR32R33、-NHCN、卤素和三卤甲基，其中R29、R30和R31是-OR34、(1-6C)烷基、-NR32R33或三卤甲基，R32和R33独立地选自氢、(1-6C)烷基、-SO2R34和-COR35，其中R35是(1-6C)烷基或三卤甲基，并且R34是氢、(1-6C)烷基或三卤甲基以及R13选自氢、(1-6C)烷基、羟基、卤素、氨基、氰基、((1-3C)烷基)CONH-、羧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-((1-6C)烷基)氨基甲酰基、卤代((1-6C)烷基)(例如三氟甲基)、(1-6C)烷基磺酰基或(1-6C)烷基亚磺酰基。
10.用作药物的权利要求1至9任一项的化合物或其药学可接受的盐或前药。
11.如权利要求10所述用作药物用于在温血动物(如人)中治疗糖尿病和/或肥胖症的化合物或其药学可接受的盐或前药。
12.权利要求1至9任一项的化合物或其药学可接受的盐或前药在制备用于在温血动物(如人)中产生DGAT1活性抑制作用的药物中的用途。
13.如权利要求12所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或前药的用途，用于制备在温血动物(如人)中治疗糖尿病和/或肥胖症的药物。
14.在需要这种治疗的温血动物(如人)中治疗糖尿病和/或肥胖症的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的权利要求1至9任一项的化合物或其药学可接受的盐或前药。
15.一种药物组合物，其包括权利要求1至9任一项的化合物式(I)化合物或其药学可接受的盐或前药，以及药学可接受的赋形剂或载体。
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