CN103547563A - 可用作胰高血糖素受体拮抗剂的联苯基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的联苯基衍生物、含有所述衍生物的药物组合物以及它们在通过拮抗一种或多种胰高血糖素受体而改善的障碍和病症的治疗和/或预防中的用途，所述障碍和病症包括例如代谢疾病，诸如II型糖尿病和肥胖症

Description

可用作胰高血糖素受体拮抗剂的联苯基衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年5月23日提交的美国临时申请61/488,848的权益，该临时申请以引用方式全文并入本文。
技术领域
本发明涉及联苯基衍生物、含有该衍生物的药物组合物以及它们通过拮抗一种或多种胰高血糖素受体而改善的障碍和病症的治疗和/或预防中的用途，所述障碍和病症包括例如代谢疾病，诸如II型糖尿病和肥胖症。
背景技术
世界卫生组织(WHO)报道了1.77亿患有糖尿病的患者的全世界患病率，这个数字到2030年可能超过两倍。II型糖尿病占所有糖尿病病例的大约90％(世界卫生组织，www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/(2007年访问，2005年12月))。II型糖尿病的长期并发症包括动脉粥样硬化、心脏疾病、中风、终末期肾疾病、导致失明的视网膜病变、神经损伤、性功能障碍、频繁感染以及可能导致下肢截肢的顽固性足部溃疡。与一般群体相比，糖尿病患者发生心血管疾病或患中风的可能性为两倍，患短暂性脑缺血发作的可能性为2至6倍，并且需要下肢截肢的可能性为15至40倍。在2007年，据估计，糖尿病的总经济成本为1740亿美元，占美国花费的每8美元卫生保健费用中的1美元。
在患有II型糖尿病(先前诊断为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)的患者中，高血糖症起因于外周胰岛素抵抗和不足够的胰腺胰岛素分泌的组合。这些异常导致降低的葡萄糖处置和增加的内源葡萄糖生产。这些异常单独地或组合地逆转可提供对血糖控制的改善。
关键性涉及血糖正常维持的一个部位是肝脏。葡萄糖产生通过胰岛素和胰高血糖素对肝葡萄糖输出的相对作用而维持。在II型糖尿病中，正常胰高血糖素-胰岛素比率被破坏。探索肝葡萄糖产生和血浆胰高血糖素浓度之间的关系的研究已暗示在患有II型糖尿病的患者中，增加的胰高血糖素作用在很大程度上负责肝胰岛素抵抗和增加的葡萄糖产生率(REAVEN，G等人，“Documentation of Hyperglucagonemia T1roughout the Day in Nonobeseand Obese Patients with Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus(在非肥胖和肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病患者中全天的高胰高血糖素血症的记载)”，J Clin Endocrinol Metab《临床内分泌与代谢杂志》，1987年；第106-110页，第64卷；和SHAH，P等人，“Lack of Suppression of GlucagonContributes to Postprandial Hyperglycemia in Subjects with Type II DiabetesMellitus(“在II型糖尿病受试者中缺乏对饭后高血糖的胰高血糖素贡献的抑制”)，J Clin Endocrinol Metab《临床内分泌与代谢杂志》，2000年，第4053-4059页，第85卷)。升高的空腹胰高血糖素水平和在进餐后损害的胰高血糖素分泌抑制两者均导致在吸收后和餐后状态过程中的高血糖症。在人类中血浆胰高血糖素水平和肝糖输出和空腹血糖水平之间的正相关性已有记载(DEFRONZO，R.A等人，“Fasting Hyperglycemia in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus：Contributions of Excessive Hepatic GlucoseProduction and Impaired Tissue Glucose Uptake(非胰岛素依赖型糖尿病中的空腹高血糖症：过度肝葡萄糖生产和损害的组织葡萄糖摄取的贡献)”Metabolism《代谢》，1989年，第387-395页，第38卷；和CONSOLI，A等人，“Predominant Role of Gluconeogenesis in Increased Hepatic GlucoseProduction in NIDDM(糖原异生在NIDDM中增加的肝葡萄糖生产中的占优势作用)”，Diabetes(《糖尿病》)，1989年，第550-557页，第38卷)。因此，胰高血糖素受体拮抗剂提供减少肝葡萄糖输出作为改善II型糖尿病中的糖血症机制的有希望方法。
胰高血糖素是29氨基酸肽激素，其在胰高血糖素原基因内编码，并且通过激素原转化酶2(PC2)在胰腺α细胞中特异性切割(ROUILLE，Y等人，“Role of the Prohormone Convertase PC2in the processing of Proglucagon toGlucagon(激素原转化酶PC2在胰高血糖素原至胰高血糖素的过程中的作用)”，FEBS Letters(《欧洲生物化学学会联盟通讯》)，1997年，第119-123页，第413卷)。在胰高血糖素原基因内还编码关于胰高血糖素样肽1(GLPl)、胰高血糖素样肽2(GLP2)、胃泌酸调节素和肠高血糖素的序列。来自α细胞的胰高血糖素分泌通过许多因子紧密调节，其中最重要的是葡萄糖和胰岛素(QUESADA，I等人，“Physiology of the Pancreatic alpha-cell and Glucagon Secretion：Role in Glucose Homeostasis and Diabetes(胰腺α细胞的生理学和胰高血糖素分泌：在葡萄糖稳态和糖尿病中的作用)”，Endocrinology(《内分泌学》)，2008年；第5-19页，第199卷)。在低葡萄糖水平面前，特定ATP敏感性K+通道被活化，生成动作电位且刺激胰高血糖素分泌(MACDONALD，P.E等人，“A KATP Channel-DependentPathway withinα-Cells Regulates Glucagon Release from Both Rodent andHuman Islets of Langerhans(在α细胞内的KATP通道依赖性途径调节来自啮齿类和人类朗格罕氏岛的胰高血糖素释放)”，PLOS Biology(《公共科学图书馆·生物学》)，2007年，第1236-1247页，第5卷)。另外的刺激例如氨基酸(TRABELSI，F等人，“Arginine-Induced Pancreatic HormoneSecretion During Exercise in Rats(在大鼠中的锻炼过程中精氨酸诱导的胰腺激素分泌)”，J.Appl.Physiol.(《应用生理学杂志》)，第2528-2533页，第81卷)和锻炼(BOTTGER，I等人，“The Effect of Exercise onGlucagon Secretion(锻炼对胰高血糖素分泌的作用)”，J.Clin. Endocrinology and Metabolism(《临床内分泌与代谢杂志》)，1972年，第117-125页，第35卷)已知刺激胰高血糖素分泌，但潜在机制并未充分理解。
胰高血糖素的主要生理作用是抵消胰岛素对肝葡萄糖输出的作用。胰高血糖素通过与胰高血糖素受体结合且活化胰高血糖素受体来介导其效应，所述胰高血糖素受体首先由Rodbell和同事描述(RODBELL M等人，“TheGlucagon-Sensitive Adenyl Cylcase System in Plasma Membranes of Rat Liver.3.Binging of Glucagon：Method of Assay and Specificity(在大鼠肝脏质膜中的胰高血糖素敏感性腺苷酸环化酶系统。胰高血糖素的结合：测定方法和特异性)”，J.Biol.Chem.(《生物化学杂志》)，1971年，第1861-1871页，第246卷)。通过序列同源性分析，胰高血糖素受体(GCGR)是B类七螺旋鸟苷三磷酸(GTP)结合蛋白(G蛋白)偶联受体家族成员，其包括关于有关肽，胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的受体(MAYO K.E等人，“Intemational Union of Pharmacology.XXXV.TheGlucagon Receptor Family.(国际药理学联合会.XXXV.胰高血糖素受体家族)”，Pharmacological Reviews(《药理学综述》)，2003年，第167-194页，第55卷)。该受体主要在肝脏和肾中表达，其中较少的量在心脏、脂肪组织、肾上腺、胰腺、大脑皮质和胃肠道中发现(HANSEN LH等人，“Glucagon Receptor mRNA Expression in Rat Tissues.(大鼠组织中的胰高血糖素受体mRNA表达)”Peptides(《肽》)，1995年，第1163-1166页，第16卷)。
胰高血糖素的立即作用是快速和瞬时的。具体地，胰高血糖素对肝脏的主要作用之一是调节糖原分解。该激素作用的分子基础通过其同源受体的激活、信号转导至Gsα亚基和腺苷酸环化酶的激活来介导，导致细胞内cAMP水平的升高、和蛋白激酶A(PKA)的后续激活。PKA的激活导致糖原磷羧化酶的激活和糖原合酶的失活，导致经由糖原分解的糖原异生中的净增加(JIANG，G等人，“Glucagon and Regulation of Glucose Metabolism(胰高血糖素和葡萄糖代谢的调节)”，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.(《美国生理学会杂志：内分泌学与新陈代谢》)，2003年，第671-678页，第284卷)。除了糖原分解外，胰高血糖素加强来自前体例如乳酸盐、丙氨酸、丙酮酸盐和甘油的糖原异生。调节水平看起来是基因组依赖性的，并且部分通过CREB的cAMP依赖性PKA激活和葡萄糖异生作用基因包括PGClα和PEPCK的转录激活(KOO，S-H等人，“The CREB CoactivatorTORC2is a Key Regulator of Fasting Glucose Metabolism(CREB辅激活物TORC2是空腹葡萄糖代谢的关键调节物)”，Nature(《自然)》)，2005年，第1109-1114页，第437卷)。
GCGR在葡萄糖稳态中的作用已在缺乏该受体的小鼠中进行研究。GCGR无效小鼠显示轻微减少的血浆葡萄糖和胰岛素水平；与野生型小鼠相比较，这些小鼠还具有改善的葡萄糖耐受(GELLING，R等人，“LowerBlood Glucose，Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia inGlucagon Receptor Knockout Mice(在胰高血糖素受体敲除小鼠中更低的血糖、高胰高血糖素血症和胰腺α细胞增生)”，PNAS(《美国科学院院报》)，2003年，第1438-1443页，第100卷)。杂合子小鼠具有不明显的表型。当用链脲佐菌素攻击时，GCGR无效小鼠对高血糖症和胰腺β细胞破坏有抵抗力，暗示胰高血糖素发信号的抑制促进β细胞存活和功能(CONARELLO，S.L等人，“Glucagon Receptor Knockout Mice are Resistantto Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss andHyperglycemia(胰高血糖素受体敲除小鼠对饮食诱导的肥胖症和链脲佐菌素介导的β细胞丧失和高血糖症有抵抗力)”，Diabetologia(《糖尿病学》)，2007年，第142-150页，第20卷)。GCGR无效小鼠对小于24小时的禁食期未显示出低血糖症，并且还在胰岛素攻击后正常恢复(GELLING，R等人，“Lower Blood Glucose，Hyperglucagonemia andPancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice(在胰高血糖素受体敲除小鼠中更低的血糖、高胰高血糖素血症和胰腺α细胞增生)”，PNAS(《美国科学院院报》)，2003年，第1438-1443页，第100卷)。这暗示来自反调节激素的替代发信号途径的存在，所述反调节激素在不存在胰高血糖素受体的情况下抵消低血糖症。发现来自GCGR无效小鼠的肝脏膜具有增加的对肾上腺素诱导的cAMP生产的应答。另外，无效动物在延长禁食(12-14小时)下具有空腹皮质酮水平的2倍增加。当禁食延伸到24小时后之时，这些小鼠发展重度低血糖症。
GCGR无效小鼠显示出α细胞增生和增加的胰高血糖素原基因表达水平(GELLING，R等人，“Lower Blood Glucose，Hyperglucagonemia andPancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice(在胰高血糖素受体敲除小鼠中更低的血糖、高胰高血糖素血症和胰腺α细胞增生)”，PNAS(《美国科学院院报》)，2003年，第1438-1443页，第100卷)。这个途径的长期阻断在人中的长期安全性是未知的，但值得一提的是啮齿类具有比人类更高的胰岛细胞复制能力(PARNAUD，G等人，“Proliferation of Sorted Human and Rat Beta Cells(分选的人和大鼠β细胞的增殖)”，Diabetologia(《糖尿病学》)，2008年，第91-100页，第51卷)。具体地，当在细胞外基质上铺平板时，大鼠β细胞可增殖，并且这个增殖在外源因子例如利拉鲁肽存在的情况下进一步增强。相比之下，人β细胞未能在体外增殖。在无效小鼠中α细胞增生的结果是增加的胰高血糖素原加工和衍生自胰腺的GLP-1生成。充分确定肠内加工的GLP-1形式作用于抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素分泌以及改善β细胞葡萄糖敏感性和β细胞群。GLP-1还经由中枢神经系统(CNS)抑制食物摄入。因此，GCGR无效小鼠中升高的胰腺衍生的GLP-1水平可解释葡萄糖刺激的胰岛素分泌和葡萄糖耐受的增强(SLOOP，K.w.等人，“Hepatic and Glucagon-Like Peptide-1-Mediated Reversal of Diabetes by Glucagon Receptor AntisenseOligonucleotide Inhibitors(肝和胰高血糖素样肽1介导的通过胰高血糖素受体反义寡核苷酸抑制剂的糖尿病逆转)”，J Clin Invest(《临床研究杂志》)，2004年，第1571-1581页，第113卷)。这近来已在通过Gu等人的研究中得到确认，其中该作者在GLP-1KO小鼠中评估小鼠GCGR中和抗体，并且发现该抗体在ipGTT过程中未提供葡萄糖耐受性的改善。基于这些结果，胰腺GLP-1将是啮齿类中的胰高血糖素受体拮抗剂功效的显著贡献者(GU， W等人，“Glucagon Receptor Antagonist-MediatedImprovements in Glycemic Control are Dependent on Functional Pancreatic GLP-1Receptor(在升胰岛素控制中胰高血糖素受体拮抗剂介导的改善依赖于功能胰腺GLP-1受体)”，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.(《美国生理学会杂志：内分泌学与新陈代谢》)，2010年，第E624-E632页，第299卷)。
更多近期研究已集中于胰高血糖素受体对肝脂肪酸氧化、脂肪生成和肝细胞存活的功能。胰高血糖素的施用促进大鼠中的降血脂效应(GUETTE，C等人，“Effect of Chronic Glucagon Administration on LipoproteinComposition in Normally Fed，Fasted and Cholesterol-Fed Rars(长期胰高血糖素施用对正常进食、禁食和胆固醇进食大鼠中的脂蛋白组成的作用)”，Lipids(《脂类》)，1991年，第451-458页，第26卷)，并且解决泌乳母牛中的脂肪变性(HIPPEN，A.R等人，“Alleviation of Fatty Liver in DairyCoWS with14-Day Intravenous Infusions of Glucagon(具有14天胰高血糖素静脉内输注的奶牛中脂肪肝的减轻)”，J.Dairy Sci(《乳品科学杂志》)，1999年，第1139-1152页，第82卷)。事实上，胰高血糖素已提议作为肝脂肪变性的治疗(HIPPEN，A.R.，“Glucagon as a Potential Therapy for Ketosisand Fatty Liver(胰高血糖素作为酮病和脂肪肝的潜在治疗)”，Vet.Clin. North Am.Food Anim.Pract.(《北美兽医临床：食用家畜诊疗》)，2000年，第267-282页，第16卷)。GCGR无效小鼠禁食16小时产生在甘油三酯清除和脂类合成中具有缺陷的表型。从这些动物中分离的肝细胞具有减少的脂肪酸β氧化能力(LONGUET，C等人，“The Glucagon Receptor isRequired for the Adaptive Metabolic Response to Fasting(胰高血糖素受体是对禁食的适应性代谢应答所需的)”，Cell Metabolism(《细胞代谢》)，2008年，第359-371页，第8卷)。在一些但并非所有情况下(CONARELLO，S.L等人，“Glucagon Receptor Knockout Mice are Resistantto Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss andHyperglycemia(胰高血糖素受体敲除小鼠对饮食诱导的肥胖症和链脲佐菌素介导的β细胞丧失和高血糖症有抵抗力)”，Dioabetologia(《糖尿病学》)，2007年，第142-150页，第20卷)，脂肪变性也已在GCGR敲除动物(LONGUET，C等人，“The Glucagon Receptor is Required for theAdaptive Metabolic Response to Fasting(胰高血糖素受体是对禁食的适应性代谢应答所需的)”，Cell Metabolism(《细胞代谢》)，2008年，第359-371页，第8卷)和已用ASO’s药理学治疗的临床前模型中观察到(LIANG，Y等人，“Reduction in Glucagon Receptor Expression by an AntisenseOligonucleotide Ameliorates Diabetic Syndrome in db/db Mice(通过反义寡核苷酸减少胰高血糖素受体表达改善db/db小鼠中的糖尿病综合征)”，Diabetes(《糖尿病》)，2004年，第410-417页，第53卷)。该机制是PKA不依赖性的，暗示肝脏中的替代胰高血糖素发信号途径。肝脏中的胰高血糖素发信号通过其增加脂肪酸氧化的确切机制是不明了的，但其部分看起来通过经由丝裂原激活蛋白激酶途径的PPARα激活来介导。胰高血糖素可激活肝细胞中的p38和ERK1/2，其中前者增加(BARGER，P.M等人，“Deactivation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α During CardiacHypertrophic Growth(在心肌肥大生长过程中过氧化物酶体增殖物激活受体α的灭活)”，The J.of Clinical Investigation(《临床研究杂志》)，2000年，第1723-1730页，第105卷)并且后者降低PPARα活性(BARGER，P.M.，“p38Mitogen-Activated Protein Kinase Activates PeroxisomeProliferator-activated Receptorα(p38丝裂原激活蛋白激酶激活过氧化物酶体增殖物激活受体α)”，J.Biol.Chem.(《生物化学杂志》)，2001年，第44495-444501页，第276卷)。p38途径还调节肝脂肪生成，其中胰高血糖素是抑制性的，并且胰岛素是刺激性的(XIONG，Y等人，“p38Mitogen-activated Protein Kinase Plays an Inhibitory Role in Hepatic Lipogenesis(p38丝裂原激活蛋白激酶在肝脂肪生成中起抑制作用”，J.Biol.Chem.(《生物化学杂志》)，2007年，第4975-4982页，第282卷)。这些观察暗示胰高血糖素发信号是肝脏中的脂肪酸氧化和合成调节所需的。这个机制与常规胰高血糖素G蛋白PKA信号转导分离的事实指示开发偏向拮抗剂的潜力，所述偏向拮抗剂相对于其他可有利地影响一个发信号臂，从而减轻所有胰高血糖素发信号途径的持续失活的潜在关注。
导致功能丧失的杂合错义突变Gly40Ser已与法国人口中的II型糖尿病相关(HANSEN，L.H等人，“The Gly40Ser Mutation in the Human GlucagonReceptor Gene Associated with NIDDM Results in a Receptor with ReducedSensitivity to Glucagon(人胰高血糖素受体基因中的Gly40Ser突变与对胰高血糖素具有减少敏感性的受体中的NIDDM结果相关)”，Diabetes(《糖尿病》)，1996年，第725-730页，第45卷)。这个突变为何对葡萄糖控制具有有害作用并不明了，因为啮齿类中的GCGR缺失改善葡萄糖耐受。近来，具有纯合突变Pro86Ser的患者在文献中得到描述。这个患者呈现良性胰腺肿瘤，并且进一步检查揭示在正常空腹葡萄糖和胰岛素水平存在的情况下升高的胰高血糖素水平(～60,000pg/mL)(YU，R等人，“Nesidioblastosisand Hyperplasia of a Cells，Microflucagonoma，and Nonfunctioning Islet CellTumor of the Pancreas(细胞的胰岛母细胞瘤和增生、微型胰高血糖素瘤和无功能的胰腺胰岛细胞瘤)”，Pancreas(《胰腺》)，2008年，第428-431页，第36卷)。将肿瘤切除并且组织学检查揭示α细胞增生。高胰高血糖素血症在手术后持续，这用生长抑素治疗进行抑制。胰高血糖素受体基因在这个患者中进行测序，其中她经鉴定为对于Pro86Ser突变是纯合的，并且这个突变的进一步表征揭示功能应答的10倍丧失(ZHUO，C等人，“Homozygous P86S Mutation of the Human Glucagon Receptor Is Associatedwith Hyperglucagonemia，a Cell Hyperplasia，and Islet Cell Tumor(人胰高血糖素受体的纯合P86S突变与高胰高血糖素血症、细胞增生和胰岛细胞瘤相关)”，Pancreas(《胰腺》)，2009年，第941-946页，第38卷)。升高的胰高血糖素受体水平的存在最可能足以维持胰高血糖素受体发信号和血糖正常。因为纯合突变由双亲继承，所以暗示纯合突变是良性的。因为这是单个病例报告，所以这个突变与a-细胞增生的关联有待确定。
连同集中于增加胰岛素分泌或改善胰岛素敏感性的常规糖尿病药物，胰高血糖素拮抗可提供控制II型糖尿病的治疗剂。临床前数据指示GCGR拮抗剂的抗糖尿病效应可能与双重机制有关，包括1)肝葡萄糖输出的减少，其是由于肝脏中的胰高血糖素作用的减弱，和2)活性GLP-1中的继发性增加，其由于前胰高血糖素原在胰腺中的增加加工而发生。
因此仍存在对用于治疗代谢紊乱诸如II型糖尿病和肥胖症的新型胰高血糖素拮抗剂的需要。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐
Figure BDA0000420689270000091
其中
L1选自-CH2-、-CH(CH3)-和-C(O)-；
a为0-3的整数；
各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、-SO2-(C1-2烷基)、-C(O)-C1-2烷基、苯基、C3-6环烷基和C5-6环烯基；
b为0-2的整数；
各R2独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基和-C(O)-C1-2烷基；
c为0-3的整数；
各R3独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化C1-4烷氧基；
d为0-4的整数；
各R4独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基和-C(O)-C1-2烷基。
本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述的方法制备的产物。
本发明示出了药物组合物，该药物组合物包含药用载体和根据本文所述的方法制备的产物。本发明的一个示例是通过将根据本文所述的方法制备的产物与可药用载体混合而制备的药物组合物。本发明的一个示例是制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的方法制备的产物与可药用载体混合。
本发明例示的是治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍(选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病(包括但不限于作为糖尿病并发症的肾衰竭)的方法，其包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的上文所述化合物或药物组合物中的任一种。
在一个实施例中，本发明涉及用于用作药物的式(I)的化合物。在另一个实施例中，本发明涉及用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍(选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病(包括但不限于作为糖尿病并发症的肾衰竭)的治疗中的式(I)的化合物。在另一个实施例中，本发明涉及用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍(选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病(包括但不限于作为糖尿病并发症的肾衰竭)的治疗中的包含式(I)的化合物的组合物。
本发明的另一个例子是本文所述的化合物中的任一种在药物的制备中的用途，所述药物在对其有需要的受试者中用于治疗：(a)I型糖尿病、(b)II型糖尿病、(c)肥胖症、(d)肾疾病。在另一个例子中，本发明涉及如本文所述的化合物在方法中的用途，所述方法用于在对其有需要的受试者中治疗选自以下的障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、肾疾病(例如作为糖尿病并发症的肾衰竭)。
具体实施方式
本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0000420689270000111
其中L1、a、R1、b、R2、c、R3、d和R4如本文所定义。本发明的化合物可用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的病症和障碍的治疗，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病。
当限定R1、R2、R3和R4取代基的键合位置时，应用下述编号规定：
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L1选自-CH2-和-C(O)-。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L1为-CH(CH3)-。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L1为-CH2-。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中L1为-C(O)-。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为0-2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为选自1或2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为选自0或1的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为0。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为1。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中a为2。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自卤素、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化C1-4烷氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自卤素、C1-3烷基、氟化C1-2烷基和C1-2烷氧基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自氯、异丙基、三氟甲基和甲氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R1独立地选自5-氯、3-异丙基、5-三氟甲基和3-甲氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为5-氯。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1是5-三氟甲基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1取代基在3-和/或5-位处键合。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1在3-位处键合。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1在5-位处键合。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中b为选自0或1的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中b为选自1或2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中b为0。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中b为1。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中b为2。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2独立地选自卤素、C1-2烷基、氟化C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化C1-2烷氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R2独立地选自卤素和C1-2烷基。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R2独立地选自氟和甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自3-氟和2-甲基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为2-甲基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2取代基在2-和/或3-位处键合。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2在2-位处键合。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2在3-位处键合。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中c为0-2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中c为选自1或2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中c为选自0或1的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中c为0。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中c为1。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中c为2。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R3独立地选自卤素、C1-2烷基、氟化C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化C1-2烷氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R3独立地选自卤素。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3为氯。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3为2-氯。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3在2-位处键合。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中d为0-3的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中d为选自1-3的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中d为选自1-2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中d为选自0-2的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中d为选自0-1的整数。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中d为0。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中d为1。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中d为2。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R4独立地选自卤素、硝基、C1-2烷基、氟化C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化C1-2烷氧基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R4独立地选自卤素、硝基、C1-2烷基和氟化C1-2烷基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R4独立地选自氟、氯、甲基、三氟甲基和硝基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R4独立地选自4’-氟、2’-氯、4’-氯、2’-甲基、4’-三氟甲基和3’-硝基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R4独立地选自4’-氟、2’-氯、4’-氯和3’-硝基。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中各R4独立地选自2’-氯、4’-氯、2’-甲基和4’-三氟甲基。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4取代基在2’-、3’-和/或4’-位处键合。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4取代基在2’-和/或4’-位处键合。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4取代基在3’-和/或4’-位处键合。在另一个实施例中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4在4’-位处键合。
本发明的附加实施例包括这样的实施例，其中为一个或多个本文所定义的变量选择的取代基(即L1、a、R1、b、R2、c、R3、d和R4)独立地选择为选自如本文所定义的完整列表的任何个别取代基或任何取代基子集。
在本发明的另一个实施例中的是选自下表1中列出的代表性化合物中的任何单个化合物或化合物子集。本发明的代表性化合物如下表1中列出的。
表1：代表性的式(I)的化合物
Figure BDA0000420689270000151
如本文所用，“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。优选地，卤素选自氯、溴和氟。
如本文所用，无论单独使用还是作为部分取代基使用，其中X和Y是整数的术语“CX-Y烷基”包括包含在X和Y之间个碳原子的直链和支链。例如，C1-4烷基包括1-4个碳原子的直链和支链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氟化C1-4烷基”应意指由至少一个氟原子取代的如上定义的任何C1-4烷基。合适的例子包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“C2-4炔基”应意指含有2-4个碳原子和至少一个双键；优选一个双键的任何直链或支化、部分不饱和的碳链。合适的例子包括-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH3、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3等。
如本文所用，除非另外指明，否则“C1-4烷氧基”应代表上文所述的含有一至四个碳原子的直链或支链烷基的氧醚基团。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氟化C1-4烷氧基”应意指由至少一个氟原子取代的如上定义的任何C1-4烷氧基。合适的例子包括但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“C3-6环烷基”应意指任何稳定的3至6元的单环饱和状系，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“C5-6环烯基”应代表任何稳定的5至6元的单环部分不饱和状系。优选地，C5-6环烯基含有一个不饱和双键。合适的例子包括但不限于环戊烯基、环己烯基等。
当特定基团是“被取代的”(如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基等)时，该基团可具有一个或多个独立地选自取代基列表的取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。
就取代基而言，术语“独立地”意指在可能有不止一个这类取代基时，这些取代基彼此可相同或者不同。
如本文所用，标号“*”应表示存在立构中心。
在根据本发明的化合物具有至少一个手性中心的情况下，它们可因此以对映体的形式存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。优选地，如果所述化合物作为对映体存在，则对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的对映体过量存在，更优选地，以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地，以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如果化合物作为非对映体存在，则该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在、更优选以大于或等于约90％的非对映体过量存在、还更优选以大于或等于约95％的非对映体过量存在、还更优选以大于或等于约98％的非对映体过量存在、最优选以大于或等于约99％的对映体过量存在。
此外，本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。
本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：
AcOH或HOAc ＝ 乙酸
AIBN ＝ 偶氮二异丁腈
BSA ＝ 牛血清白蛋白
n-BuLi ＝ 正丁基锂
DCE ＝ 1，1-二氯乙烷
DCM ＝ 二氯甲烷
DIPEA或i-Pr2Net ＝ 二异丙基乙胺
DME ＝ 二甲氧基乙烷
DMEM ＝ 达尔伯克氏(Dulbecco)改良伊格尔(Eagle)培养基
DMF ＝ N,N--二甲基甲酰胺
DMSO ＝ 二甲基亚砜
EDC或EDCI ＝ 1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺
Et3N ＝ 三乙胺
EtOAc ＝ 乙酸乙酯
FBS ＝ 胎牛血清
HATU ＝ O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N”,N”-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBSS ＝ 汉克氏(Hank)缓冲盐水溶液
HEPES(缓冲液) ＝ 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOBt ＝ 1-羟基苯并三唑
HPLC ＝ 高压液相色谱法
MeOH ＝ 甲醇
Mesyl ＝ 甲磺酰基
NaBH(Oac)3 ＝ 三乙酰氧基硼氢化钠
NBS ＝ N-溴琥珀酰亚胺
NMP ＝ N-甲基吡咯烷酮
Pd-C ＝ 碳载钯催化剂
Pd2(Oac)2 ＝ 乙酸钯(II)
Pd(dba)2 ＝ 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2 ＝ (1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯
PhMe ＝ 甲苯
PPh3 ＝ 三苯基膦
S-PHOS ＝ 2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯
t-BOC或Boc ＝ 叔丁氧羰基
TEA ＝ 三乙胺
TFA ＝ 三氟乙酸
THF ＝ 四氢呋喃
TLC ＝ 薄层色谱法
Tosyl ＝ 对甲苯磺酰基
如本文所用，除非另外指明，否则术语“分离的形式”应意指该化合物以与和一种或多种另一化合物形成的任何固体混合物、溶剂体系或生物环境分开的形式存在。在本发明的一个实施例中，式(I)的化合物以分离的形式存在。在本发明的一个实施例中，式(I)的化合物以分离的形式存在。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的形式”应意指分离化合物中杂质的摩尔百分数小于约5摩尔％、优选小于约2摩尔％、更优选小于约0.5摩尔％、最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，式(I)的化合物作为基本上纯的形式存在。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上不含一种或多种相应的盐形式”当用于描述式(I)的化合物时，应意指分离的式(I)的化合物中相应的盐形式的摩尔％是小于约5摩尔％，优选小于约2摩尔％，更优选小于约0.5摩尔％，最优选小于约0.1摩尔％。在本发明的一个实施例中，式(I)的化合物以基本上不含相应盐形式的形式存在。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“通过拮抗胰高血糖素受体而改善的病症、疾病或障碍”应意指这样的病症、疾病或障碍，其中当拮抗一种或多种胰高血糖素受体时，所述病症、疾病或障碍的至少一个症状得以缓解或消除。合适的例子包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病，例如作为糖尿病并发症的肾衰竭。优选地，通过拮抗胰高血糖素受体而改善的病症、疾病或障碍选自II型糖尿病和肥胖症。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“肾疾病”应包括与特征在于持久性高胰高血糖素血症的不耐受葡萄糖的个体中的肾肥大、肾小球损伤和微量白蛋白尿有关的肾疾病。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“治疗”、“处理”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行管理和护理，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、缓解症状或并发症、或消除该疾病、病症或障碍。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“预防”应当包括(a)降低一种或更多种症状的频率；(b)减少一种或多种症状的严重程度；(c)延缓或避免另外的症状的发展；和/或(d)延缓或避免障碍或病症的发展。
本领域技术人员会认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，对其有需要的受试者(即需要预防的受试者)应包括已经历或表现出所要预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的任何受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，有需要的受试者还可以是没有表现出要预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述障碍、疾病或病症的风险的受试者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于受试者的病史包括但不限于家族史、预处置、共存的障碍或病症(共病)、遗传测试等，该受试者可被认为具有发展障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
如本文所用，术语“受试者”指已成为治疗、观察或试验对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人类。优选地，受试者已经历和/或表现出须治疗和/或须预防的疾病或障碍的至少一种症状。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人类中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。
为了提供更简洁的描述，本文所给定的某些定量表述没有用术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给定的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在指根据本领域一般技术将可以合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件所致的近似值。
为了提供更简洁的描述，本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解，当叙述范围时，所述范围并不限制于所叙述的上下界限，而应包括约X量至约Y量的整个范围或它们之间的任何量。
如本书面说明书更广泛地提供，本文所用的诸如“反应”等术语涉及化学实体，所述化学实体为下述任一者：(a)这种化学实体的实际记载的形式，和(b)这种化学实体在该化合物被提及时被考虑所处的介质中的任何形式。
本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供期望的产物。本领域技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙述，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域技术人员还会认识到，若两个连续反应或工艺步骤无需分离中间产物(即两个连续反应或工艺步骤中的第一个的产物)而运行，则第一和第二反应或工艺步骤可在相同的溶剂或溶剂系统中运行；或者作为另外一种选择，可在溶剂交换(其可根据已知方法完成)后在不同的溶剂或溶剂体系中运行。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的例子在下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，所述例子的列表不旨在且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“离去基团”应意指在取代或置换反应过程中脱离的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、C1、I、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸基等。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可借助于常规保护基团来实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry(《有机化学中的保护基团》)，编辑J.F.W.McOmie，Plenum出版社(Plenum Press)1973年；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，约翰威立父子出版社(John Wiley&Sons)，1991年中所述的保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯-由式-C(O)O-R表示的基团，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺-式-C(O)-R’的基团，其中R’为例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物-式-SO2-R”的基团，其中R”为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基团可在教科书例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，John Wiley & Sons出版社，1991年中找到。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“氧保护基团”应意指可连接至氧原子以保护所述氧原子免于参与反应并可在反应后容易除去的基团。合适的氧保护基团包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其他合适的氧保护基团可在教科书例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，John Wiley & Sons出版社，1991年中找到。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与具有旋光活性的酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
另外，手性HPLC与标准对比可用于确定对映体过量百分率(％ee)。对映体过量值可根据如下公式计算
[(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％
其中R摩尔和S摩尔是所得的混合物中R和S的摩尔分数，使得R摩尔+S摩尔＝1。作为另外一种选择，也可如下所述由所需的对映体和制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
本发明的范围包括本发明的化合物的前药。通常，此类前药为化合物的官能化衍生物，其可在体内容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用具体公开的化合物或未具体公开的化合物来治疗多种障碍，而该未具体公开的化合物可在施用给患者后，在体内转化为具体描述的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序在例如“Design of Prodrugs《前药设计》”，编辑H.Bundgaard，Elsevier，1985中有所描述。
为了用于药物中，本发明化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其他的盐也可用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可例如通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于下列酸：乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2--二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯璜酸和十一碳烯酸。
可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于下列碱：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
一般合成方法
其中L1选自-CH2-和-CH(CH3)-的式(I)的化合物可根据方案1中概述的方法进行制备。
Figure BDA0000420689270000241
方案1
因此，在适当选择的偶联剂例如三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(Oac)3)、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等存在的情况下；在适当选择的酸或路易斯酸例如乙酸、四氯化钛等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如DCE、DCM、THF等中；使适当取代的式(X)的化合物与适当取代的式(XI)的化合物反应，在所述式(X)的化合物中RA是氢或甲基，并且其中A1是适当选择的C1- 4烷基，优选乙基或叔丁基，所述式(XI)的化合物是已知化合物或通过已知方法例如如下文方案3中所述制备的化合物，以得到相应的式(XII)的化合物。
通过在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/甲醇、DCE、DCM等中；与适当选择的酸或碱例如NaOH、TFA等反应，使式(XII)的化合物水解；以得到相应的式(Ia)的化合物。
式(X)的化合物可根据方案2中概述的方法进行制备。
Figure BDA0000420689270000251
方案2
因此，在适当选择的有机碱例如DIPEA、TEA、吡啶等优选DIPEA存在的情况下；在适当选择的偶联剂例如HATU、与EDCI组合的HOBt等存在的情况下；使适当取代的式(V)的化合物与适当取代的式(VI)的化合物反应，在所述式(V)的化合物中LG1是适当选择的离去基团，例如Br、C1、I等，优选溴，所述式(V)的化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物；在所述式(VI)的化合物中A1是适当选择的C1-4烷基，例如乙基、叔丁基等，以得到相应的式(VII)的化合物。
在适当选择的钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等存在的情况下；在适当选择的无机碱例如K2CO3、Na2CO3等存在的情况下；在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/水、1，4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等中；使式(VII)的化合物与适当取代的式(Ixa)的化合物反应，在所述式(Ixa)的化合物中RA是氢或甲基，并且其中X是适当选择的硼酸(即-B(OH)2)或适当选择的硼酸酯，所述式(Ixa)的化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，以得到相应的式(X)的化合物。
作为另外一种选择，当所述式(VII)的化合物中的LG1是溴时，在适当选择的钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2等存在的情况下；在适当选择的无机碱例如乙酸钾等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如1,4-二氧杂环己烷等中；式(VII)的化合物可与已知化合物频哪醇二硼反应，以得到相应的式(VIII)的化合物，其中溴(LG1)被转变为相应的硼酸频哪醇酯。
随后在适当选择的钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等存在的情况下；在适当选择的无机碱例如K2CO3、Na2CO3等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如THF/水、1，4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等中；使式(VIII)的化合物与适当取代的式(Ixb)的化合物反应，在所述式(Ixb)的化合物中RA是氢或甲基，并且其中LG2是适当选择的离去基团，例如Br、C1、I等，所述式(Ixb)的化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，以得到相应的式(X)的化合物。
式(XI)的化合物可根据下文方案3中概述的方法进行制备。
Figure BDA0000420689270000261
方案3
因此，在适当选择的钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等存在的情况下；在适当选择的无机碱例如K2CO3、Na2CO3等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如THF/水、1，4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等中；使适当取代的式(XIII)的化合物与适当取代的式(XIV)的化合物反应，在所述式(XIII)的化合物中LG3是适当选择的离去基团，例如Br、C1、I等，以得到相应的式(XI)的化合物。
作为另外一种选择，其中L1选自-CH2-和-CH(CH3)-的式(I)的化合物根据方案4中概述的方法进行制备。
Figure BDA0000420689270000271
方案4
因此，在适当选择的偶联剂例如三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(Oac)3)、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等存在的情况下；在适当选择的酸或路易斯酸例如乙酸、四氯化钛等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如DCE、DCM、THF等中；使适当取代的式(X)的化合物与适当取代的式(XIII)的化合物反应，在所述式(X)的化合物中RA是氢或甲基，并且其中A1是适当选择的C1- 4烷基，优选乙基或叔丁基，所述式(X)的化合物是例如如上文方案1中所述制备的化合物；在所述式(XIII)的化合物中LG3是适当选择的离去基团，例如Br、C1、I等，以得到相应的式(XV)的化合物。
在适当选择的钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等存在的情况下；在适当选择的无机碱例如K2CO3、Na2CO3等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等中；使式(XV)的化合物与适当取代的式(XIV)硼酸反应，所述式(XIV)硼酸是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，以得到相应的式(XII)的化合物。
通过在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/甲醇、DCE、DCM等中；与适当选择的酸或碱例如NaOH、TFA等反应，使式(XII)的化合物水解；以得到相应的式(Ia)的化合物。
作为另外一种选择，其中L1选自-CH2-和-CH(CH3)-的式(I)的化合物根据方案5中概述的方法进行制备。
Figure BDA0000420689270000281
Figure BDA0000420689270000291
方案5
因此，在适当选择的钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等存在的情况下；在适当选择的无机碱例如K2CO3、Na2CO3等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如THF/水、1，4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯/水、DME/水等中；使适当取代的式(XVII)的化合物与例如如上文方案2中所述制备的适当取代的式(VIII)的化合物反应，在所述式(XVII)的化合物中RA是氢或甲基，并且其中LG4是适当选择的离去基团，例如Br、Cl、I等，在所述式(VIII)的化合物中A1是适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基，以得到相应的式(XII)的化合物。
通过在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/甲醇/水、DCE、DCM等中；与适当选择的酸或碱例如NaOH、LiOH、TFA等反应，使式(XII)的化合物水解；以得到相应的式(Ia)的化合物。
式(XVII)的化合物可根据下文方案6中概述的方法进行制备。
Figure BDA0000420689270000301
方案6
因此，在适当选择的基团抑制剂例如过氧化苯甲酰、AIBN等存在的情况下；在适当选择的溶剂例如苯、二氯乙烷、二氯苯等存在的情况下；优选在约65℃至约80℃范围内的温度下；使适当取代的式(XVIII)的化合物与适当选择的溴源例如NBS、二溴二甲基海因等反应，在所述式(XVIII)的化合物中RA是氢或甲基，并且其中LG5是适当选择的离去基团，例如Br、C1、I等，所述式(XVIII)的化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，以得到相应的式(XIX)的化合物。
在适当选择的有机或无机碱例如TEA、DIPEA、K2CO3、碳酸钠、碳酸铯等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如DMF、NMP等中；使式(XIX)的化合物与例如上文方案3中所述制备的适当取代的式(XI)的化合物反应，以得到相应的式(XVII)的化合物。
作为另外一种选择，其中L1选自-CH2-和-CH(CH3)-的式(I)的化合物根据下文方案7中概述的方法进行制备。
Figure BDA0000420689270000311
Figure BDA0000420689270000321
方案7
因此，在适当选择的钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等存在的情况下；在适当选择的无机碱例如K2CO3、Na2CO3等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如THF/水、1，4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等中；使适当取代的式(XX)的化合物与适当取代的式(XXI)的硼酸化合物反应，在所述式(XX)的化合物中LG6是适当选择的离去基团，例如Br、C1、I等，所述式(XX)的化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在所述式(XXI)的化合物中RA是氢或甲基，所述式(XXI)硼酸化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，以得到相应的式(XXII)的化合物。
在适当选择的基团抑制剂例如过氧化苯甲酰、AIBN等存在的情况下；在适当选择的溶剂例如苯、1，1-二氯乙烷、二氯苯等存在的情况下；优选在约80℃的温度下；使式(XXII)的化合物与适当选择的溴源例如NBS、二溴二甲基海因等反应，以得到相应的式(XXIII)的化合物。
在适当选择的有机或无机碱例如TEA、DIPEA、K2CO3、碳酸钠、碳酸铯等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如DMF、NMP等中；使式(XXIII)的化合物与例如如上文方案3中所述制备的适当取代的式(XI)的化合物反应，以得到相应的式(XXIV)的化合物。
在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/甲醇等中；使式(XXIV)的化合物与适当选择的碱例如NaOH、KOH、LiOH等反应，以得到相应的式(XXV)的化合物。
在适当选择的有机碱例如DIPEA、TEA、吡啶等优选DIPEA存在的情况下；在适当选择的偶联剂例如HATU、与EDCI组合的HOBt等存在的情况下；在适当选择的溶剂例如THF、DMF等中；使式(XXV)的化合物与适当取代的式(VI)的化合物反应，在所述式(VI)的化合物中A1是适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基，所述式(VI)的化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，以得到相应的式(XII)的化合物。
通过在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/甲醇、DCE、DCM等中；与适当选择的酸或碱例如NaOH、TFA等反应，使式(XII)的化合物水解；以得到相应的式(Ia)的化合物。
作为另外一种选择，其中L1选自-CH2-和-CH(CH3)-的式(I)的化合物根据下文方案8中概述的方法进行制备。
Figure BDA0000420689270000331
Figure BDA0000420689270000341
方案8
因此，在适当选择的有机或无机碱例如TEA、DIPEA、K2CO3、碳酸钠、碳酸铯等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如DMF、NMP等中；使例如如上文方案7中所述制备的适当取代的式(XXIII)的化合物与适当取代的式(XIII)的化合物反应，在所述式(XXIII)的化合物中RA是氢或甲基，并且其中A2是适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基，在所述式(XIII)的化合物中LG2是适当选择的离去基团，例如Br、C1、I等，以得到相应的式的化合物；以得到相应的式(XXVI)的化合物。
在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/甲醇等中；使式(XXVI)的化合物与适当选择的碱例如NaOH、KOH、LiOH等反应，以得到相应的式(XXVII)的化合物。
在适当选择的有机碱例如DIPEA、TEA、吡啶等优选DIPEA存在的情况下；在适当选择的偶联剂例如HATU、与EDCI组合的HOBt等存在的情况下；在适当选择的溶剂例如THF、DMF等中；使式(XXVII)的化合物与适当取代的式(VI)的化合物反应，在所述式(VI)的化合物中A1是适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基，所述式(VI)的化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，以得到相应的式(XXVIII)的化合物。
在适当选择的钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等存在的情况下；在适当选择的无机碱例如K2CO3、Na2CO3等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等中；使式(XXVIII)的化合物与适当取代的式(XIV)的硼酸反应，所述式(XIV)的硼酸是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，以得到相应的式(XII)的化合物。
通过在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/甲醇、DCE、DCM等中；与适当选择的酸或碱例如NaOH、TFA等反应，使式(XII)的化合物水解；以得到相应的式(Ia)的化合物。
作为另外一种选择，其中L1选自-CH2-和-CH(CH3)-的式(I)的化合物根据方案9中概述的方法进行制备。
Figure BDA0000420689270000351
Figure BDA0000420689270000361
方案9
因此，在适当选择的钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等存在的情况下；在适当选择的无机碱例如K2CO3、Na2CO3等存在的情况下；在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等中；使适当取代的式(XX)的化合物与适当取代的式(Ixa)的化合物反应，在所述式(XX)的化合物中LG6是适当选择的离去基团，例如Br、C1、I等，并且其中A2是适当选择的C1-4烷基，优选甲基，所述式(XX)的化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在所述式(Ixa)的化合物中RA是氢或甲基，并且其中X是适当选择的硼酸(即-B(OH)2)或适当选择的硼酸酯，所述式(Ixa)的化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，以得到相应的式(XXIX)的化合物。
在适当选择的偶联剂例如三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(Oac)3)、氰基硼氢化钠、硼氢化钠等存在的情况下；在适当选择的酸或路易斯酸例如乙酸、四氯化钛等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如DCE、DCM、THF等中；使式(XXIX)的化合物与适当取代的式(XI)的化合物反应，所述式(XI)的化合物是已知化合物或通过已知方法例如如下文方案3中所述制备的化合物，以得到相应的式(XXIV)的化合物。
在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/甲醇等中；使式(XXIV)的化合物与适当选择的碱例如NaOH、KOH、LiOH等反应，以得到相应的式(XXV)的化合物。
在适当选择的有机碱例如DIPEA、TEA、吡啶等优选DIPEA存在的情况下；在适当选择的偶联剂例如HATU、与EDCI组合的HOBt等存在的情况下；在适当选择的溶剂例如THF、DMF等中；使式(XXV)的化合物与适当取代的式(VI)的化合物反应，在所述式(VI)的化合物中A1是适当选择的C1-4烷基，优选乙基或叔丁基，所述式(VI)的化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，以得到相应的式(XII)的化合物。通过在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/甲醇、DCE、DCM等中；
与适当选择的酸或碱例如NaOH、TFA等反应，使式(XII)的化合物水解；以得到相应的式(Ia)的化合物。
其中L1为-C(O)-的式(I)的化合物可根据下文方案10中概述的方法进行制备。
Figure BDA0000420689270000381
方案10
因此，在适当选择的有机碱例如DIPEA、TEA、吡啶等优选DIPEA存在的情况下；在适当选择的偶联剂例如HATU、与EDCI组合的HOBt等存在的情况下；使适当取代的式(V)的化合物与适当取代的式(VI)的化合物反应，在所述式(V)的化合物中LG1是适当选择的离去基团，例如Br、C1、I等，优选溴，所述式(V)的化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在所述式(VI)的化合物中A1是适当选择的C1-4烷基，例如乙基、叔丁基等，以得到相应的式(VII)的化合物。
在适当选择的钯催化剂例如Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2等存在的情况下；在适当选择的无机碱例如K2CO3、Na2CO3等存在的情况下；在适当选择的有机溶剂例如THF/水、1,4-二氧杂环己烷/水、乙醇/甲苯、DME/水等中；使式(VII)的化合物与适当取代的式(XXX)的化合物反应，所述式(XXX)的化合物是已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，以得到相应的式(XXXI)的化合物。
在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如丙酮/水混合物等中；使式(XXXI)的化合物与适当选择的氧化剂例如KmnO4等反应，以得到相应的式(XXXII)的化合物。
在适当选择的有机碱例如DIPEA、TEA、吡啶等优选DIPEA存在的情况下；在适当选择的偶联剂例如HATU、与EDCI组合的HOBt等存在的情况下；在适当选择的溶剂例如THF、DMF等中；使式(XXXII)的化合物与例如如上文方案3中所述制备的适当取代的式(XI)的化合物反应，以得到相应的式(XXXIII)的化合物。
通过在适当选择的溶剂或溶剂混合物例如THF/甲醇、DCE、DCM等中；与适当选择的酸或碱例如NaOH、TFA等反应，使式(XXXIII)的化合物水解；以得到相应的式(Ib)的化合物。
药物组合物
本发明还包括含有一种或多种式(I)的化合物和可药用载体的药用组合物。可根据常规的药物配混技术，通过将一种或多种化合物与可药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于期望的施用途径(如经口施用、肠胃外施用)，载体可采取多种形式。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、一元醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂之类的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道施药，载体通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或防腐。还可利用含水载体连同合适的添加剂来制备注射用混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明组合物与可药用载体紧密混合，所述载体取决于施用(如经口施用或诸如肌内施用之类的肠胃外施用)期望的制剂形式可采取多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药用介质。因此对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、一元醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在施用方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外施用剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可制备注射用混悬剂，在该情形中，可采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将含有为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本文的药物组合物每单元剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.01mg至约1000mg或其中的任何量或范围，并且可以约0.01mg/kg/天至约300mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选约0.05mg/kg/天至约15mg/kg/天或其中的任何量或范围的剂量施用。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可改变。可采用每日施用或周期后施用(post-periodicdosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌注射溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外施用、鼻内施用、舌下或经直肠施用，或用于经由吸入或吹入施用。作为另外一种选择，组合物可以适于每周一次或每月一次施用的方式提供；例如，活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)可适于提供用于肌内注射的储库型(Depot)制剂。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与可药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成诸如片剂、丸剂和胶囊剂之类的等效剂型。然后将该固体预制剂组合物细分成含有约0.01mg至约1,000mg或其中的任何量或范围的本发明活性成分的上述类型的单位剂量形式。可将该新型组合物的片剂或丸剂进行包覆或者以其他方式配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可由肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内部组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素之类的材料一起的多种聚合酸材料。
可掺入本发明新型组合物中以用于口服或注射施用的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成的或天然的胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明所述的治疗病症、疾病或障碍的方法也可使用包含如本文所定义的任何化合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.01mg至约1000mg之间或其中任何量或范围的化合物；优选约1.0mg至约500mg或其中任何量或范围的化合物，并且可被构成任何适于所选施用模式的形式。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服施用的组合物包括固体形式，如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外施用的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的组合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量施用。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式施用，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴剂施用。以透皮递送体系的形式施用，在整个施用方案中剂量施用将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服来说，可将活性药物组分与口服、无毒性的药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到所得的混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式为经适当调味的助悬剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外施用，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内施用时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药用组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的式(I)的化合物与可药用载体紧密混合，根据施用(如口服或肠胃外施用)所需的制剂形式，该载体可采取多种形式。合适的可药用载体是本领域所熟知的。对某些这类药用载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药物赋形剂手册》)中找到。
配制药物组合物的方法已在许多出版物中描述，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded(《药物剂型之片剂(第二修订增发版)》，第1-3卷，Lieberman等人编辑)；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications(《药物剂型之肠胃外药物》，第1-2卷，Avis等人编辑)；以及Pharmaceutical Dosage Forms： Disperse Systems(《药物剂型之分散体系》，第1-2卷，Lieberman等人编辑)；由Marcel Dekker，Inc.出版。
无论何时需要治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的病症、障碍或疾病，可以前述组合物中任一种并根据本领域确立的剂量方案施用本发明的化合物。
产品的日剂量可在每个成人每天约0.01mg至约10,000mg或在其中任何量或范围的宽范围内变化。对于口服，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂形式提供，用于根据待治疗患者的症状来调节剂量。有效量的药物通常以每天每千克体重约0.01mg/kg至约300mg/kg或其中的任何量或范围的剂量水平供应。优选地，该范围为约0.1至约1000.0mg/kg或其中任何量或范围。更优选地，该范围为约0.1至约50.0mg/kg或其中任何量或范围。更优选地，该范围为约0.5至约25.0mg/kg或其中任何量或范围。更优选地，该范围为约0.5至约15mg/kg或其中任何量或范围。更优选地，该范围为约0.75至约7.5mg/kg或其中任何量或范围。可将化合物按每天1至4次的方案施用。
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度、施用方式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及施用时间，将导致需要调节剂量。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外实验均能预测试验化合物治疗或预防给定障碍的能力。
本领域技术人员还将认识到，在健康患者和/或患有给定障碍的患者中进行的人类临床试验(包括人类首次、剂量范围和功效试验)可以根据临床和医学领域熟知的方法来完成。
合成实例
以下实例为了帮助理解本发明而示出的，并不旨在且不应该被解释为以任何方式限制其后所附权利要求书中阐述的本发明。在本文随后的实例中，实例编号对应于如上表1中列出的化合物(ID)编号。
在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域普通技术人员将理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、糖浆等。
实例1：3-(2’-(((2，4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5’-(三 氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000441
步骤A：2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-胺
将3-氯-4-碘苯胺(3.0g，11.8mmol)、(4-氯-2-甲苯基)硼酸(2.4g，14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.2mmol)和K2CO3(3.3g，23.7mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(40mL)和水(10mL)中，并且将所得的混合物加热至80℃。16小时后，使所得的混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并干法装填到硅胶上。柱层析得到标题化合物。
步骤B：2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯
将固体过氧化苯甲酰(1.5g，6.3mmol)加入2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)苯(10.0g，41.8mmol)和NBS(8.2g，46.0mmol)的苯溶液(200mL)中，并且将所得的混合物回流。16小时后，使所得的混合物冷却，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并干法装填到硅胶上。柱层析得到标题化合物。
步骤C：N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4- 胺
将2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(2.0g，6.3mmol)、2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-胺(1.7g，6.9mmol)和K2CO3(1.3g，9.4mmol)用DMF(20mL)稀释，并加热至80℃。3小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并干法装填到硅胶上。柱层析得到标题化合物。
步骤D：2’-(((2，4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5’-(三氟 甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯
将N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-胺(324mg，0.66mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(143mg，0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(54mg，0.07mmol)和K2CO3(183mg，1.33mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(6mL)和水(1.5mL)中，并且将所得的混合物加热至80℃。16小时后，使所得的混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并干法装填到硅胶上。柱层析得到标题化合物。
步骤E：2’-(((2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5’-(三氟 甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸
将3M NaOH(0.6mL，1.8mmol)水溶液加入甲基2’-(((2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸酯(326mg，0.6mmol)的THF(3mL)和MeOH(1.5mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，使所得的混合物真空浓缩，悬浮于水中，并用2M HC1酸化。将所得的沉淀物滤出，真空干燥，并经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
步骤F：3-(2’-(((2，4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5’-(三 氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯
将固体HATU(221mg，0.58mmol)加入2’-(((2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸(280mg，0.53mmol)、i-Pr2Net(0.46mL，2.64mmol)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(89mg，0.58mmol)的DMF溶液(2mL)中，并且将所得的混合物加温至45℃。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤G：3-(2’-(((2，4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5’-(三 氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
将3M NaOH(0.4mL，1.2rmmol)水溶液加入3-(2’-(((2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯(260mg，0.4mmol)的THF(2mL)和MeOH(1mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，使所得的混合物真空浓缩，悬浮于水中，并用2M HC1酸化。将所得的沉淀物滤出，真空干燥，并经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65-8.72(m，1H)，7.95(d，J＝8.07Hz，2H)，7.70-7.85(m，2H)，7.60(d，J＝7.83Hz，3H)，7.33(s，1H)，7.18-7.27(m，1H)，7.05(d，J＝8.07Hz，1H)，6.90(d，J＝8.31Hz，1H)，6.68-6.75(m，1H)，6.54(s，1H)，6.45(d，J＝8.31Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.44-3.51(m，2H)，2.50-2.58(m，2H)，2.02(s，3H)；MS m/z601(M+H)。
实例2：3-(2’-(((2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲 基)-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000461
步骤A：2’-甲酰基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯
将2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.0g，4.0mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(854mg，4.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(324mg，0.4mmol)和K2CO3(1.1g，7.9mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(24mL)和水(6mL)中，并且将所得的混合物加热至80℃。16小时后，使所得的混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并干法装填到硅胶上。柱层析得到标题化合物。
步骤B：2’-甲酰基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸
将3M NaOH(3.9mL，11.8mmol)水溶液加入甲基2’-甲酰基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸酯(1.2g，3.9mmol)的THF(10mL)和MeOH(5mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，使所得的混合物真空浓缩，悬浮于水中，并用2M HC1酸化。将所得的沉淀物滤出，真空干燥，并经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(2’-甲酰基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙 酯
将固体HATU(1.7g，4.5mmol)加入2’-甲酰基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸(1.2g，4.1mmol)、i-Pr2Net(3.6mL，20.4mmol)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(689mg，4.5mmol)的DMF溶液(20mL)中，并且将所得的混合物加温至45℃。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-胺
将3-氯-4-碘苯胺(3.0g，11.8mmol)、(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(2.9g，14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.2mmol)和K2CO3(3.3g，23.7mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(40mL)和水(10mL)中，并且将所得的混合物加热至80℃。16小时后，使所得的混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并干法装填到硅胶上。柱层析得到标题化合物。
步骤E：3-(2’-(((2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯
将固体NaBH(Oac)3(162mg，0.76mmol)加入3-(2’-甲酰基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯(150mg，0.38mmol)、2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-胺(131mg，0.46mmol)和AcOH(0.1mL，1.91mmol)的DCE溶液(2mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，干法装填到硅胶上并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤F：3-(2’-(((2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲 基)-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
将3M NaOH(0.25mL，0.76mmol)水溶液加入3-(2’-(((2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯(168mg，0.25mmol)的THF(4mL)和MeOH(2mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，使所得的混合物真空浓缩，悬浮于水中，并用2M HC1酸化。将所得的沉淀物滤出，真空干燥，并经由HPLC纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65-8.72(m，1H)，7.97(d，J＝8.07Hz，2H)，7.73-7.75(m，2H)，7.58-7.66(m，5H)，7.50-7.56(m，1H)，7.27(d，J＝7.82Hz，1H)，6.94(d，J＝8.31Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.48(d，J＝8.31Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.44-3.54(m，2H)，2.50-2.57(m，2H)，2.11(s，3H)；MS m/z635(M+H)。
实例3：3-(2’-(((2,2’-二氯-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)- 5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000481
步骤A：2,2’-二氯-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-胺
将3-氯-4-碘苯胺(3.0g，11.8mmol)、(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(3.2g，14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(969mg，1.2mmol)和K2CO3(3.3g，23.7mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(40mL)和水(10mL)中，并且将所得的混合物加热至80℃。16小时后，使所得的混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并干法装填到硅胶上。柱层析得到标题化合物。
步骤B：3-(2’-(((2,2’-二氯-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)- 5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
标题化合物如实例2中所述制备，用2,2’-二氯-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-胺代替2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63-8.72(m，1H)，7.91-8.01(m，3H)，7.79-7.85(m，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.58-7.65(m，3H)，7.51(d，J＝7.58Hz，1H)，7.00(d，J＝8.56Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.45-6.52(m，1H)，4.27(s，2H)，3.44-3.54(m，2H)，2.51-2.58(m，2H)；MS m/z655(M+H)。
实例4：3-(2’-(((2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5’-(三氟甲 基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000491
步骤A：2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-胺
将4-碘苯胺(10.0g，45.7mmol)、(2，4-二氯苯基)硼酸(10.5g，54.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.7g，4.6mmol)和K2CO3(12.6g，91.3mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(200mL)和水(50mL)中，并且将所得的混合物加热至80℃。16小时后，使所得的混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并干法装填到硅胶上。柱层析得到标题化合物。
步骤B：3-(2’-(((2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-5’-(三氟甲 基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
标题化合物如实例2中所述制备，用2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-胺代替2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(t，J＝5.13Hz，1H)，7.96(d，J＝8.07Hz，2H)，7.71-7.83(m，2H)，7.57-7.68(m，4H)，7.42(d，J＝8.56Hz，1H)，7.33(d，J＝8.31Hz，1H)，7.07-7.16(m，J＝8.31Hz，2H)，6.44-6.54(m，J＝8.31Hz，2H)，4.25(s，2H)，3.48(q，J＝6.52Hz，2H)，2.51-2.58(m，2H)；MS m/z587(M+H)。
实例5：3-(2’-(((2，4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2-甲 基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000501
步骤A：2’-(((2，4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2-甲基- 5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯
将如实例1中所述制备的N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-胺(500mg，1.0mmol)、3-甲基-4-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(339mg，1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(84mg，0.1mmol)和K2CO3(283mg，2.0mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(8mL)和水(2mL)中，并且将所得的混合物加热至80℃。16小时后，使所得的混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并干法装填到硅胶上。柱层析得到标题化合物。
步骤B：2’-(((2，4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2-甲基- 5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸
将3M NaOH(0.26mL，0.79mmol)水溶液加入2’-(((2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2-甲基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯(340mg，0.61mmol)的THF(2mL)和MeOH(1mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，使所得的混合物真空浓缩，悬浮于水中，并用2M HC1酸化。将所得的沉淀物滤出，真空干燥，并且所得的残余物无需进一步纯化用于下一个步骤中。
步骤C：3-(2’-(((2，4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2-甲 基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯
将固体HATU(184mg，0.49mmol)加入2’-(((2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2-甲基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸(240mg，0.44mmol)、i-Pr2Net(0.38mL，2.20mmol)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(74mg，0.49mmol)的DMF溶液(1.2mL)中，并且将所得的混合物加温至45℃。16小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(2’-(((2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2-甲 基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
将3M NaOH(0.16mL，0.49mmol)水溶液加入3-(2’-(((2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2-甲基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯(240mg，0.37mmol)的THF(4mL)和MeOH(2mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。16小时后，使所得的混合物真空浓缩，悬浮于水中，并用2M HC1酸化。将所得的沉淀物滤出并真空干燥，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59-8.66(m，1H)，7.85(s，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.70-7.77(m，2H)，7.49(s，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.23(dd，J＝2.20，8.07Hz，1H)，7.04(d，J＝8.07Hz，1H)，6.90(d，J＝8.31Hz，1H)，6.63-6.70(m，1H)，6.49(s，1H)，6.44(d，J＝8.31Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.47-3.52(m，2H)，2.51-2.58(m，2H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)；MS m/z615(M+H)。
实例6：3-(2’-(((2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲 基)-2-甲基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000511
步骤A：N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联 苯基]-4-胺
将如实例1中所述制备的2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(2.5g，7.9mmol)、如实例2中所述制备的2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-胺(2.5g，8.7mmol)和K2CO3(1.6g，11.8mmol)用DMF(20mL)稀释，并加热至80℃。3小时后，将所得的混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并干法装填到硅胶上。柱层析得到标题化合物。
步骤B：3-(2’-(((2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲 基)-2-甲基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
标题化合物如实例5中所述制备，用N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-胺代替N-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)-2,4’-二氯-2’-甲基-[1，1’-联苯基]-4-胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.63(m，1H)，7.85(s，2H)，7.70-7.83(m，2H)，7.63(s，1H)，7.50(s，2H)，7.35(d，J＝8.07Hz，1H)，7.26(d，J＝7.82Hz，1H)，6.94(d，J＝8.31Hz，1H)，6.67-6.74(m，1H)，6.51(s，1H)，6.46(d，J＝8.31Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.43-3.53(m，2H)，2.51-2.58(m，2H)，2.12(s，3H)，2.11(s，3H)；MS m/z649(M+H)。
实例7：3-(2’-(((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2-甲基-[1，1’-联苯 基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000521
步骤A：3-(4-溴-3-甲基苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
将固体HATU(2.1g，5.6mmol)加入4-溴-3-甲基苯甲酸(1.0g，4.7mmol)、i-Pr2Net(2.4mL，14.0mmol)和β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(845mg，4.7mmol)的DMF溶液(25mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，使所得的混合物浓缩，用EtOAc稀释，用水、1N KHSO4、水、饱和含水NaHCO3和盐水洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(2’-甲酰基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸叔丁酯
将3-(4-溴-3-甲基苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(700mg，2.0mmol)、(2-甲酰基苯基)硼酸(399mg，2.7mmol)、1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(453mg，0.7mmol)和K2CO3(565mg，4.1mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(10mL)和水(4mL)中，并且将所得的混合物加热至85℃。3小时后，使所得的混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，得到标题化合物。
步骤C：3-(2’-(((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2-甲基-[1，1’-联苯 基]-4-基甲酰氨基)丙酸叔丁酯
将固体NaBH(Oac)3(438mg，2.1mmol)加入3-(2’-甲酰基-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸叔丁酯(292mg，0.8mmol)、4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-胺(210mg，1.0mmol)和AcOH(0.24mL、4.1mmol)的DCE溶液(1mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，使所得的混合物浓缩，并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(2’-(((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2-甲基-[1，1’-联苯 基]-4-基甲酰氨基)丙酸
将3-(2’-(((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-2-甲基-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸叔丁酯溶解于20％TFA的DCM(10mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物真空浓缩，并且将所得的残余物溶解于二乙醚中并用庚烷沉淀。将沉淀的固体真空干燥，以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.56-8.57(m，2H)，7.12-7.82(m，13H)，6.48-6.51(m，2H)，3.94(s，2H)，3.45-3.50(m，2H)，2.51-2.58(m，5H)，2.51(s，3H)；MS m/z500(M+H)。
实例8：3-(5’-氯-2’-(((2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-[1，1’-联 苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000541
步骤A：3-(4-溴苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯
将固体HATU(4.5g，11.9mmol)加入4-溴苯甲酸(2.0g，9.9mmol)、i-Pr2Net(5.3mL，14.0mmol)和β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(1.8g，9.9mmol)的DMF溶液(5mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。3天后，使所得的混合物浓缩，用EtOAc稀释，用水、1N KHSO4、水、饱和含水NaHCO3和盐水洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，以得到无需进一步纯化而使用的标题化合物。
步骤B：3-(5’-氯-2’-甲酰基-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸叔丁酯
将3-(4-溴苯甲酰氨基)丙酸叔丁酯(1.0g，3.0mmol)、(5-氯-2-甲酰基苯基)硼酸(730mg，4.0mmol)、1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(99mg，0.2mmol)和K2CO3(565mg，4.1mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(10mL)和水(4mL)中，并且将所得的混合物加热至85℃。3小时后，使所得的混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，得到标题化合物。
步骤C：3-(5’-氯-2’-(((2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-[1，1’-联 苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸叔丁酯
将固体NaBH(Oac)3(232mg，1.1mmol)加入3-(5’-氯-2’-甲酰基-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸叔丁酯(212mg，0.5mmol)、2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-胺(130mg，0.5mmol)和AcOH(0.12mL，2.2mmol)的DCE溶液(1mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。3天后，将所得的混合物用DCM稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5’-氯-2’-(((2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-[1，1’-联 苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
将3-(5’-氯-2’-(((2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸叔丁酯溶解于20％TFA的DCM(8mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物真空浓缩，并且将所得的残余物用二乙醚研磨，并真空干燥，以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.25(br s，1H)，8.7(br s，1H)，7.10-8.10(m，13H)，6.45-6.60(m，3H)，4.15-4.30(m，2H)，3.50-3.65(m，2H)，2.60-2.80(m，2H)；MSm/z554(M+H)。
实例9：3-(2’-(((4’-氟-3’-硝基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-[1，1’-联苯 基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000551
步骤A：2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-胺
将4-溴苯胺(500mg，2.9mmol)、(4-氟-3-硝基苯基)硼酸(720mg，3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(721mg，0.9mmol)和K2CO3(2.4g，17.4mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(10mL)和水(4mL)中，并且将所得的混合物加热至85℃。3小时后，使所得的混合物冷却至室温并过滤。将滤液用EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3-(2’-(((4’-氟-3’-硝基-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-[1，1’-联苯 基]-4-基甲酰氨基)丙酸
标题化合物如实例8中所述制备，用(2-甲酰基苯基)硼酸和2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-胺分别代替(5-氯-2-甲酰基苯基)硼酸和2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.27(br s，1H)，8.61-8.70(m，1H)，8.15-8.25(m，1H)，7.85-8.00(m，3H)，7.28-7.69(m，9H)，6.45-6.60(m，3H)，4.15-4.30(m，2H)，3.46-3.60(m，2H)，3.28-3.45(m，3H)；MS m/z514(M+H)。
实例10：3-(5’-氯-2’-(((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-氟-[1，1’- 联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000561
步骤A：3-(4-溴-2-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯
将固体HATU(1.6g，4.2mmol)加入4-溴-2-氟苯甲酸(750mg，3.2mmol)、i-Pr2Net(1.1mL，6.4mmol)和β-丙氨酸甲酯盐酸盐(584mg，4.2mmol)的THF溶液(7mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用EtOAc和1N含水HC1稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3.(5’-氯-3-氟-2’-甲酰基-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸甲酯
将3-(4-溴-2-氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(743mg，2.4mmol)、(5-氯-2-甲酰基苯基)硼酸(586mg，3.2mmol)、1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(177mg，0.2mmol)和2M含水K2CO3(2.4mL，4.9mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(20mL)中，并且将所得的混合物加热至90℃。16小时后，将所得的混合物冷却至室温，用EtOAc和1N含水HC1稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：3-(5’-氯-2’-(((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-氟-[1，1’-联 苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸甲酯
将固体NaBH(Oac)3(223mg，1.1mmol)加入3-(5’-氯-3-氟-2’-甲酰基-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸甲酯(191mg，0.5mmol)和4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-胺(128mg，0.6mmol)的DCE溶液(3mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用DCM稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5’-氯-2’-(((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-氟-[1，1’-联 苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
将1M NaOH(2.0mL，2.0mmol)水溶液加入3-(5’-氯-2’-(((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-氟-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸甲酯(150mg，0.3mmol)的TH-F(2mL)和MeOH(5mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物用热风枪加热。20分钟后，加入2N含水HC1，并用EtOAc萃取水层。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，以得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ8.14(t，1H)，7.47(d，1H)，7.42(d，2H)，7.28-7.39(8H)，7.15(d，1H)，6.53(d，2H)，4.21(s，2H)，3.77(dt，2H)，2.75(t，2H)；MS m/z537(M+H)。
实例11：3-(5’-氯-3-氟-2’-(((4’-氟-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-[1，1’- 联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000571
标题化合物如实例10中所述制备，用4’-氟-[1，1’-联苯基]-4-胺代替4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-胺。
1H NMR(CD3OD)：δ7.81(t，1H)，7.52(d，1H)，7.46(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.23-7.29(4H)，7.06(d，1H)，7.03(d，1H)，6.50(d，2H)，4.17(s，2H)，3.64(t，2H)，2.61(t，2H)；MS m/z521(M+H)。
实例12：3-(5’-氯-2’-(((2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3-氟- [1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000581
标题化合物如实例10中所述制备，用2’，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-胺代替4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-胺。
1H NMR(CDCl3)：δ8.07(t，1H)，7.45(d，1H)，7.30-7.43(4H)，7.14-7.27(7H)，7.10(d，1H)，6.50(d，2H)，4.16(s，2H)，3.74(br，2H)，2.68(br，2H)；MSm/z571(M+H)。
实例13：3-(5’-氯-2’-(1-((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)乙基)-[1，1’-联苯 基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000582
步骤A：1-(2-溴-4-氯苯基)乙醇
将固体NaBH4(354mg，9.4mmol)加入1-(2-溴-4-氯苯基)乙酮(1.8g，7.8mmol)的0℃、TH-F(5mL)和MeOH(15mL)溶液中。30分钟后，缓慢加入2N含水HC1，并将所得的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：N-(1-(2-溴-4-氯苯基)乙基)-4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-胺
将纯甲磺酰氯(0.40mL，5.1mmol)加入1-(2-溴-4-氯苯基)乙醇(1.2g，5.1mmol)和Et3N(0.78mL，5.6mmol)的0℃、DCM溶液(20mL)中，并且允许所得的混合物逐步加温至室温。30分钟后，序贯加入Et3N(0.78mL，5.6mmol)和4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-胺(1.0g，5.1mmol)，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，使所得的混合物浓缩，并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：5’-氯-2’-(1-((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)乙基)-[1，1’-联苯 基]-4-羧酸乙酯
将溶于湿DMF(3mL)中的N-(1-(2-溴-4-氯苯基)乙基)-4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-胺(129mg，0.31mmol)、4-(乙氧基羰基)苯基硼酸(89mg，0.46mmol)、Pd(dppf)Gl2(34mg，0.05mmol)和K2CO3(106mg，0.76mmol)加热至90℃。16小时后，使所得的混合物冷却至室温并过滤。将滤液用EtOAc稀释，用水和饱和含水NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：3-(5’-氯-2’-(1-((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)乙基)-[1.1’-联苯 基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯
将3M NaOH(0.16mL，0.48mmol)水溶液加入5’-氯-2’-(1-((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)乙基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸乙酯(47mg，0.10mmol)的THF(1mL)和MeOH(0.4mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物加热至60℃。1小时后，将所得的混合物用2M HC1酸化，并用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且所得的残余物无需进一步纯化用于下一个步骤中。
将固体HATU(37mg，0.10mmol)加入上文制备的残余物(5’-氯-2’-(1-((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)乙基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸)、i-Pr2Net(0.04mL，0.24mmol)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(15mg，0.10mmol)的DMF溶液(1mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。3小时后，使所得的混合物浓缩，并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤E：3-(5’-氯-2’-(1-((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)乙基)-[1，1’-联苯 基]-4-基甲酰氨基)丙酸
将3M NaOH(0.17mL，0.52mmol)水溶液加入3-(5’-氯-2’-(1-((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)乙基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯(49mg，0.09mmol)的THF(2mL)和MeOH(1mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。1小时后，将所得的混合物用2M HC1酸化，并用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.85(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36-7.41(m，2H)，7.31-7.35(m，2H)，7.27-7.31(m，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85(t，J＝6.0Hz，1H)，6.41(d，J＝8.6Hz，2H)，4.49(q，J＝6.6Hz，1H)，3.77(q，J＝6.1Hz，2H)，2.75(t，J＝5.9Hz，2H)，1.39ppm(d，J＝6.6Hz，3H)。MS m/e533(M+H)。
实例14：3-(5’-氯-2’-(1-((4’-氟-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)乙基)-[1，1’-联苯 基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000601
标题化合物使用如实例13中所述方法制备，用4’-氟-[1，1’-联苯基]-4-胺代替4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.70(br.s.，1H)，7.99(m，2H)，7.40-7.65(m，6H)，7.07-7.37(m，5H)，6.36(m，2H)，4.32(br.s.，1H)，3.50(br.s.，2H)，2.42-2.66(m.，2H)，1.41ppm(br.s.，3H)。MS m/z517(M+H)。
实例15：3-(2’-(((2，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3’-甲氧基-5’- (三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000611
步骤A：2-氯-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛
将2M n-BuLi溶液(2.07mL，4.3mmol)加入1-氯-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯(870mg，4.1mmol)的-78℃THF溶液(20mL)中。45分钟后，加入纯DMF(0.39mL，5.0mmol)，并且允许所得的溶液逐步加温至0℃，用NH4C1溶液猝灭，并用二乙醚萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：2’-甲酰基-3’-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯
将2-氯-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛(224mg，0.94mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(219mg，1.22mmol)、S-PHOS(115mg，0.28mmol)、Pd(Oac)2(32mg，0.14mmol)和K3PO4(597mg，2.81mmol)溶解于湿PhMe(8mL)中，并且将所得的混合物加热至80℃。16小时后，将所得的混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：2，4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-胺
将4-溴-3-氯苯胺(2.0g，9.7mmol)、(4-氯苯基)硼酸(2.0g，12.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(713mg，1.0rmmol)、2M含水Na2CO3(12.2mL，24.4mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(30mL)中，并且将所得的混合物加热至90℃。16小时后，使所得的混合物冷却至室温，随后用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并加入二乙醚。将所得的沉淀物过滤并真空干燥，以得到标题化合物。
步骤D：2’-(((2,4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3’-甲氧基-5’-(三 氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯
将固体NaBH(Oac)3(113mg，0.54mmol)加入2’-甲酰基-3’-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯(121mg，0.36mmol)和2,4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-胺(93mg，0.39mmol)的DCE溶液(4mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，将所得的混合物用DCM稀释，用饱和含水NaHCO3和水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤E：3-(2’-(((2,4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3’-甲氧基-5’- (三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯
将3M NaOH(0.34mL，1.02mmol)水溶液加入2’-(((2,4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3’-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯(191mg，0.34mmol)的THF(2mL)和MeOH(1mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物加热至60℃。1小时后，将所得的混合物用2M HC1酸化，并用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且所得的残余物无需进一步纯化用于下一个步骤中。
将固体HATU(130mg，0.10mmol)加入如上文制备的残余物(2’-(((2,4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3’-甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸)、i-Pr2Net(0.15mL，0.85mmol)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(52mg，0.34mmol)的DMF溶液(3mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。3小时后，使所得的混合物浓缩，并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤F：3-(2’-(((2,4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3’-甲氧基-5’- (三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
将3M NaOH(0.17mL，0.52mmol)水溶液加入3-(5’-氯-2’-(1-((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)乙基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯(49mg，0.09mmo1)的THF(2mL)和MeOH(1mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物在室温下搅拌。1小时后，将所得的混合物用2M HC1酸化，并用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.25(br.s.，1H)，8.61(t，J＝4.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38-7.47(m，3H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.53(d，J＝8.6Hz，1H)，6.28(m，1H)，4.03(m，2H)，3.96(s，3H)，3.46(q，J＝6.4Hz，2H)，2.49-2.55ppm(m，2H)。MS m/z617(M+H)。
实例16：3-(2’-(((2’-氯-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3’- 甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000631
步骤A：2’-氯-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-胺
标题化合物如实例15中所述制备，用4-溴苯胺和(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硼酸分别代替4-溴-3-氯苯胺和(4-氯苯基)硼酸。
步骤B：3-(2’-(((2’-氯-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3’- 甲氧基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
标题化合物如实例15中所述制备，用2’-氯-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-胺代替2,4’-二氯-[1，1’-联苯基]-4-胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d12.24(br.s.，1H)，8.60(t，J＝5.14Hz，1H)，7.83-7.94(m，3H)，7.71(d，J＝8.07Hz，1H)，7.52-7.63(m，3H)，7.43(s，1H)，7.25(s，1H)，7.18-7.23(m，J＝8.07Hz，2H)，6.55-6.63(m，J＝8.31Hz，2H)，6.13-6.20(m，1H)，4.04(d，J＝3.42Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.45(q，J＝6.60Hz，2H)，2.49-2.55(m，2H)；MS m/z651(M+H)。
实例17：3-(2’-(((2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲 基)-3’-异丙基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
Figure BDA0000420689270000641
步骤A：2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯甲醛
将2M n-BuLi溶液(5.8mL，11.6mmol)加入1，3-二氯-5-(三氟甲基)苯(2.5g，11.6mmol)的-78℃THF溶液(60mL)中。45分钟后，加入纯DMF(0.39mL，5.0mmol)，并且允许所得的溶液逐步加温至0℃，用NH4C1溶液猝灭，并用二乙醚萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤B：3’-氯-2’-甲酰基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯
将2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯甲醛(406mg，1.7mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(150mg，0.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(81mg，O.1mmol)和K3PO4(769mg，3.3mmol)溶解于湿1,4-二氧杂环己烷(20mL)中，并且将所得的混合物加热至90℃。10小时后，将所得的混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤C：2’-甲酰基-3’-(丙-1-烯-2-基)-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸 甲酯
将3’-氯-2’-甲酰基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯(430mg，1.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧硼戊环(0.59mL、3.1mmol)、S-PHOS(103mg，0.3mmol)、Pd(Oac)2(28mg，0.1mmol)和K3PO4水合物(1.3g，6.3mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(5mL)和水(0.3mL)中，并且将所得的混合物加热至90℃。16小时后，使所得的混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将滤液用EtOAc稀释，用水和饱和含水NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤D：2’-(羟基甲基)-3’-异丙基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲 酯
使用层次立方体(H-Cube)(10巴H2)，将2’-甲酰基-3’-(丙-1-烯-2-基)-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯(122mg，0.35mmol)的MeOH(10mL)溶液在40℃下以1mL/分钟的流速氢化。将所得的溶液浓缩，以得到无需进一步纯化用于下一个步骤中的标题化合物。
步骤E：3-(2’-(羟基甲基)-3’-异丙基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲 酰氨基)丙酸乙酯
将3M NaOH(0.48mL，1.45mmol)水溶液加入2’-(羟基甲基)-3’-异丙基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-羧酸甲酯(85mg，0.24mmol)的THF(2mL)和MeOH(1mL)溶液中，并且将所得的均匀混合物加热至60℃。1小时后，将所得的混合物用2M HC1酸化，并用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并且所得的残余物无需进一步纯化用于下一个步骤中。
将固体HATU(92mg，0.24mmol)加入如上文制备的残余物(3-(2’-(羟基甲基)-3’-异丙基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸)、i-Pr2Net(0.10mL，0.61mmol)和β-丙氨酸乙酯盐酸盐(37mg，0.24mmol)的DMF溶液(3mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。3小时后，使所得的混合物浓缩，并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤F：3-(2’-(溴甲基)-3’-异丙基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰 氨基)丙酸乙酯
将纯CBr4(65mg，0.20mmol)加入3-(2’-(羟基甲基)-3’-异丙基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯(85mg，0.20mmol)和PPh3(51mg，0.20mmol)的DCE溶液(3mL)中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。16小时后，使所得的混合物浓缩，并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤G：3-(2’-(((2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲 基)-3’-异丙基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯
将3-(2’-(溴甲基)-3’-异丙基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯(23mg，0.05mmol)、2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-胺(13mg，0.05mmol)和K2CO3(12mg，0.09mmol)在丙酮(2mL)中稀释，并且使所得的混合物在50℃下加热。2小时后，使所得的混合物浓缩，并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
步骤H：3-(2’-(((2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲 基)-3’-异丙基-5’-(三氟甲基)-[1，1'-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸
将3M含水NaOH溶液(0.03mL，0.08mmol)加入3-(2’-(((2-氯-2’-甲基-4’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-3’-异丙基-5’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基甲酰氨基)丙酸乙酯(9mg，0.01mmol)的THF(1.0mL)和MeOH(0.5mL)溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌。2小时后，将所得的混合物用1N含水HC1酸化，并用EtOAc萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩并经由柱层析纯化，以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.80(d，J＝7.83Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.38(s，1H)，7.24(d，J＝8.07Hz，1H)，6.96(d，J＝8.31Hz，1H)，6.84(t，J＝5.75Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.48(d，J＝8.07Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.75(q，J＝5.30Hz，2H)，3.27-3.39(m，1H)，2.74(t，J＝5.50Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.35(d，J＝6.60Hz，6H)；MS m/z677(M+H)。
实例18：3-(2’-(((4’-氯-[1，1’-联苯基]-4-基)氨基)甲基)-[1，1’-联苯基]-4-基 甲酰氨基)丙酸
标题化合物如实例7中所述制备，用4-溴苯甲酸代替4-溴-3-甲基苯甲酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(br.s.，1H)，8.60(t，J＝5.38Hz，1H)，7.86-7.97(m，J＝8.07Hz，2H)，7.48-7.61(m，6H)，7.35(d，J＝8.31Hz，2H)，7.39(d，J＝8.80Hz，2H)，7.23-7.31(m，1H)，6.49-6.58(m，J＝8.56Hz，2H)，6.35-6.47(m，1H)，4.11-4.21(m，2H)，3.43-3.54(m，2H)，2.54-2.59(m，2H)；MS m/z485(M+H)。
生物实例1：抑制 125 I-胰高血糖素与来自表达人胰高血糖素受体(GCGR) 的HEK293细胞的膜结合
将亚克隆到pcDNA3.1中的全长度人类GCGR(登记号：NM000160)稳定地转染到HEK293细胞(hGluc-1HEK)内，并且维持在G418选择(500μg/mL)下。将细胞培养物维持在补充有10％FBS和1％GlutaMax的DMEM/F12培养基中。如下由这些细胞制备膜：将细胞从T225烧瓶收获，并且重悬浮于低渗裂解缓冲液中，所述低渗裂解缓冲液是补充有完整蛋白酶抑制剂的50mM HEPES pH7.4(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)。将细胞在冰上匀化(dounced)20次，并且以700×g旋转，以去除核和未裂解的细胞。将所得的团块重悬浮于低渗裂解缓冲液中，并且重复上述步骤。将来自低速离心的上清液合并且随后以100K×g在4℃下旋转1小时，并且将所得的团块重悬浮于含有50mM HEPES pH7.4和10％蔗糖的缓冲液中，并且将蛋白质浓度调整至如BCA测定中测定的1mg/mL。将膜等分且贮存于-80℃下。通过过滤法在384孔形式中执行结合测定法。使以6μg/孔的最终蛋白质浓度的膜与以0.3nM的125I-胰高血糖素在化合物存在的情况下在室温下在40μL/孔的总反应体积中温育2小时。测定缓冲液由50mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl2和0.2％BSA组成。随后将30μL反应转移至PEI处理过的滤板，并且随后为滤器抽吸。随后将板洗涤5次，并且使其在室温下干燥过夜。第二天，将板的底部用密封条带覆盖且加入闪烁体。用TopCount器械定量由滤器保留的总计数。通过使用Excel中驱动的非线性回归宏生成IC50，并且转化为Ki。
生物实例2：
细胞功能测定中的IC 50 值：cAMP读出
将亚克隆到pcDNA3.1中的全长度人类GCGR(登记号：NM000160)稳定地转染到HEK293细胞(hGluc-1HEK)内，并且维持在G418选择(500μg/mL)下。将细胞培养物维持在补充有10％FBS和1％GlutaMax的DMEM/F12培养基中。根据制造商说明书，使用LANCE技术定量胰高血糖素刺激的cAMP。在实验当天，将用过的培养基去除，并且将细胞用汉克氏缓冲盐水溶液(HBSS)洗涤，并且用非酶促细胞解离溶液收获细胞，随后用HBSS洗涤一次。将细胞以0.83×106细胞/m1的浓度重悬浮于刺激缓冲液中，并且加入cAMP检测抗体。随后将6μl/孔的这种溶液分配到384孔板中(细胞密度5000个细胞/孔)。将测试化合物在DMSO中连续稀释，并且将50nl分配到细胞溶液顶部，并且使其温育30分钟。随后加入6μl2x胰高血糖素溶液(测定中的最终浓度100pM)，并且在5分钟后用检测混合物的添加终止反应。将所得的混合物避光温育1.5小时。通过TR-FRET在EnVision器械中针对已知标准定量cAMP水平。通过使用Excel中驱动的非线性回归宏生成IC50，并且转变为Ki值。
根据如生物实例1和生物实例2中所述的程序测试本发明的代表性化合物，其中结果如下表2中所列出的。
表2：生物测定结果
ID No 125I-胰高血糖素Ki(μM) cAMP Ki(μM)
1 0.057
2 0.042
3 0.067
4 0.15
5 0.089
6 0.070
7 0.045 0.25
8 0033 0.067
9 0.038 050
10 0.12 0.65
11 0.24 16
12 0.24 1.0
13 0.27 2.05
14 077 485
15 0.057
16 0.047
17 0.030
18 0.06 0.17
制剂实例1
固体口服剂型-假想例实例
作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实例2制备的化合物与足量细分的乳糖一起配制，提供580至590mg总量以填充0号硬胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及其等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (21)

1. 一种式(I)的化合物或其可药用盐
Figure 2012800251850100001DEST_PATH_IMAGE002
(I)
其中
L1选自–CH2-、-CH(CH3)-和-C(O)-；
a为0-3的整数；
各R1独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基、-SO2-(C1-2烷基)、-C(O)-C1-2烷基、苯基、C3-6环烷基和C5-6环烯基；
b为0-2的整数；
各R2独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基和-C(O)-C1-2烷基；
c为0-3的整数；
各R3独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化C1-4烷氧基；
d为0-4的整数；
各R4独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟化C1-4烷氧基和–C(O)-C1-2烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
L1选自–CH2-和–CH(CH3)-；
a为0-2的整数；
各R1独立地选自卤素、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟化C1-4烷氧基；
b为0-1的整数；
R2选自卤素、C1-2烷基、氟化C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化C1-2烷氧基；
c为0-2的整数；
各R3独立地选自卤素、C1-2烷基、氟化C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化C1-2烷氧基；
d为1-3的整数；
各R4独立地选自卤素、硝基、C1-2烷基、氟化C1-2烷基、C1-2烷氧基和氟化C1-2烷氧基。
3. 根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中
L1选自–CH2-和–CH(CH3)-；
a为0-2的整数；
各R1独立地选自卤素、C1-3烷基、氟化C1-2烷基和C1-2烷氧基；
b为0-1的整数；
R2选自卤素和C1-2烷基；
c为0-1的整数；
R3选自卤素；
d为1-2的整数；
各R4独立地选自卤素、硝基、C1-2烷基和氟化C1-2烷基。
4. 根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中
L1选自–CH2-和–CH(CH3)-；
a为0-2的整数；
各R1独立地选自5-氯、3-异丙基、5-三氟甲基和5-甲氧基；
b为0-1的整数；
R2选自3-氟和2-甲基；
c为0-1的整数；
R3为氯；
d为1-2的整数；
各R4独立地选自4’-氟、2’-氯、4’-氯、2’-甲基、4’-三氟甲基和3’-硝基。
5. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
L1为–CH2-；
a为0-1的整数；
R1为5-氯；
b为0-1的整数；
R2选自3-氟和2-甲基；
c为0；
d为1-2的整数；
各R4独立地选自4’-氟、2’-氯、4’-氯和3’-硝基。
6. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中
L1为–CH2-；
a为1-2的整数；
R1选自5-氯、3-异丙基、5-三氟甲基和3-甲氧基；
b为0-1的整数；
R2为2-甲基；
c为0-1的整数；
R3为2-氯；
d为1-2的整数；
各R4独立地选自2’-氯、4’-氯、2’-甲基和4’-三氟甲基。
7. 一种药物组合物，包含可药用载体和权利要求1的化合物。
8. 一种药物组合物，包含可药用载体和权利要求1的化合物。
9. 一种药物组合物，其通过将权利要求1的化合物与可药用载体混合而制备。
10. 一种制备药物组合物的方法，包括将权利要求1的化合物与可药用载体混合。
11. 一种治疗通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中通过拮抗胰高血糖素受体而改善的所述障碍选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病。
13. 一种治疗I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症或肾疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求8的组合物。
14. 一种治疗选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病的病症的方法，包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
15. 根据权利要求1所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于在对其有需要的受试者中治疗：(a) I型糖尿病、(b) II型糖尿病、(c)肥胖症或(d)。
16. 根据权利要求1所述的化合物用于方法中的用途，所述方法用于在对其有需要的受试者中治疗选自以下的障碍：I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病。
17. 根据权利要求1所述的化合物，其用作药物。
18. 根据权利要求1所述的化合物，其用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍的治疗中。
19. 根据权利要求1所述的化合物，其用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍的治疗中，所述障碍选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病。
20. 一种包含根据权利要求1所述的化合物的组合物，其用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍的治疗中。
21. 一种包含根据权利要求1所述的化合物的组合物，其用于通过拮抗胰高血糖素受体而改善的障碍的治疗中，所述障碍选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症和肾疾病。
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