MX2013013731A

MX2013013731A - Derivados de acido picolaminado-propanoico como antagonistas del receptor de glucagon.

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Publication number: MX2013013731A
Application number: MX2013013731A
Authority: MX
Inventors: Kevin Kreutter; Guozhang Xu; Bao-Ping Zhao; Rui Zhang; Brian Shook; Devraj Chakravarty; Mark Powell; Fengbin Song; Shyh-Ming Yang
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2011-05-23
Filing date: 2012-05-23
Publication date: 2014-02-27
Also published as: JP2014515370A; ES2557450T3; US20120302610A1; PL2714661T3; EP2714661B1; CA2837079A1; EP2714661A1; ME02228B; DK2714661T3; AU2012258771A1; CN103547570A; PT2714661E; WO2012162407A1; US8748624B2

Abstract

La presente invención está dirigida a derivados del ácido picolinamido-propanoico, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos y afecciones mejoradas por la antagonización de uno o más receptores de glucagón que incluyen, por ejemplo, enfermedades metabólicas tales como diabetes mellitus de Tipo II y obesidad.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDO PICOLINAMIDO-PROPANOICO ÚTILES COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLUCAGÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a derivados del ácido picolinamido-propanoico, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos y afecciones mejoradas por la antagonización de uno o más receptores de glucagón que incluyen, por ejemplo, enfermedades metabólicas tales como diabetes mellitus de tipo II y obesidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Organización Mundial de la Salud (OMS) informa una prevalencia mundial de 177 millones de pacientes con diabetes, una cantidad que probablemente se incremente en más del doble para el año 2030. La diabetes Tipo II es la responsable de aproximadamente el 90 % de todos los casos de diabetes (Organización Mundial de la Salud, www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/ (ingresada en 2007, diciembre de 2005) Las complicaciones de la diabetes de Tipo II a largo plazo incluyen aterosclerosis, enfermedad cardíaca, derrame cerebral, enfermedad renal en etapa terminal, retinopatía que deriva en ceguera, daño nervioso, disfunción sexual, infecciones frecuentes y úlceras recalcitrantes en los pies que pueden resultar en la amputación de la extremidad inferior. En los diabéticos la probabilidad de desarrollar una enfermedad cardiovascular o de sufrir un derrame cerebral se duplica, la probabilidad de sufrir ataques isquémicos transitorios es 2 a 6 veces mayor y la probabilidad de requerir la amputación de la extremidad inferior es 15 a 40 veces mayor en comparación con la población general. En 2007, el costo económico total relacionado con la diabetes se calculó en US $174 mil millones que representa 1 de cada 8 dólares gastados para el cuidado de la salud en los Estados Unidos.

La hiperglicemia en pacientes con diabetes mellitus de Tipo II (designada anteriormente como diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM) resulta de una combinación de la resistencia a la insulina periférica y la secreción de insulina pancreática inadecuada. Estas anormalidades reducen la eliminación de glucosa y aumentan la producción de glucosa endógena. La reversión de estas anormalidades, ya sea en forma individual o en conjunto, puede proporcionar una mejora en el control de la glucosa en sangre.

Un sitio implicado críticamente en el mantenimiento de la euglicemia es el hígado. La producción de glucosa se mantiene por las acciones opuestas de la insulina y el glucagón en la producción de glucosa hepática. En la diabetes de Tipo II se altera la relación normal entre el glucagón y la insulina. Los estudios que investigan la relación entre la producción de glucosa hepática y las concentraciones de glucagón en plasma han sugerido que en pacientes con diabetes de Tipo II la acción incrementada del glucagón es ampliamente responsable de la resistencia a la insulina hepática y de índices mayores de producción de glucosa (REAVEN, G., y otros, "Documentation of Hyperglucagónemia Throughout the Day in Nonobese and Obese Patients with Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus", J Clin Endocrinol Metab, 1987; págs. 106-110, Vol. 64; y SHAH, P. y otros, "Lack of Suppression of Glucagón Contributes to Postprandial Hyperglycemia in Subjects with TYPE II Diabetes Mellitus", J Clin Endocrinol Metab. 2000, págs. 4053-4059, Vol. 85). Tanto los niveles elevados de glucagón en el ayuno y la supresión dificultada de la secreción de glucagón después de las comidas produce hiperglicemia durante los estados posteriores a la absorción y posprandiales. Una correlación positiva de los niveles de glucagón en plasma y la producción de glucosa hepática y los niveles de glucosa en el ayuno se ha documentado en seres humanos (DEFRONZO, R.A., y otros, "Fasting Hyperglycemia in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus: Contributions of Excessive Hepatic Glucose Production and Impaired Tissue Glucose Uptake" Metabolism. 1989, págs. 387-395, Vol. 38; y CONSOLI, A., y otros, "Predominant Role of Gluconeogenesis in Increased Hepatic Glucose Production in NIDDM", Diabetes, 1989, págs. 550-557, Vol. 38). Por lo tanto, el antagonista del receptor de glucagón constituye una alternativa promisoria para reducir la producción de glucosa hepática como un mecanismo para mejorar la glicemia en los pacientes con diabetes de Tipo II.

El glucagón es una hormona peptídica de 29 aminoácidos codificada dentro del gen de proglucagón y se escinde específicamente en células a pancreáticas por medio de la pro-hormona convertasa 2 (PC2) (ROUILLE, Y., y otros, "Role of the Prohormone Convertase PC2 in the processing of Proglucagón to Glucagón", FEBS Letters. 1997, págs. 119-123, Vol. 413). Dentro del gen de proglucagón están codificadas, además, las secuencias para el péptido de tipo glucagón 1 (GLP1), péptido de tipo glucagón 2 (GLP2), la oxintomodulina y glicentina. La secreción de glucagón a partir de células a está regulada estrechamente por varios factores entre los cuales el más importante es la glucosa y la insulina (QUESADA, I., y otros, "Physiology of the Pancreatic alpha-cell and Glucagón Secretion: Role in Glucose Homeostasis and Diabetes", Endocrinoloqv. 2008; págs. 5-19, Vol. 199). Cuando los niveles de glucosa son bajos se activan canales de K+ sensibles a ATP que generan potenciales de acción y estimulan la secreción de glucagón (MACDONALD, P.E., y otros, "A KATP Channel-Dependent Path ay within a-Cells Regulates Glucagón Reléase from Both Rodent and Human Islets of Langerhans", PLOS Biology. 2007, págs. 1236-1247, Vol. 5). Se conoce que otros estímulos, tales como los aminoácidos (TRABELSI, F., y otros, "Arginine-Induced Pancreatic Hormone Secretion During Exercise in Rats", J. Appl. Phvsiol.. págs. 2528-2533, Vol. 81) y el ejercicio (BOTTGER, I., y otros, "The Effect of Exercise on Glucagón Secretion", J. Clin. Endocrinoloqv and Metabolism, 1972, págs. 117-125, Vol. 35) estimulan la secreción de glucagón, si bien no se entienden en su totalidad los mecanismos subyacentes.

El rol fisiológico mayor del glucagón es contrarrestar la acción de la insulina en la producción de glucosa hepática. El glucagón media sus efectos al unirse a y activar el receptor de glucagón lo cual fue descrito primero por Rodbell y otros (RODBELL M., y otros, "The Glucagón-Sensitive Adenyl Cylcase System in Plasma Membranes of Rat Liver. 3. Binging of Glucagón: Method of Assay and Specificity.", J. Biol. Chem.. 1971 , págs. 1861-1871 , Vol. 246). Por el análisis de homología de secuencias, el receptor del glucagón (GCGR) es un miembro de la familia de clase B de los receptores acoplados a la proteína de unión (proteína G) de la guanosina trifosfato (GTP) heptahelical que incluye los correspondientes a los péptidos relacionados, péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (MAYO K.E., y otros, "International Union of Pharmacology. XXXV. The Glucagón Receptor Family.", Pharmacological Reviews, 2003, págs. 167-194, Vol. 55). El receptor se expresa principalmente en el hígado y en el riñon y, en menor medida, en el corazón, tejido adiposo, glándulas adrenales, páncreas, córtex cerebral y tracto gastrointestinal (HANSEN LH, y otros, "Glucagón Receptor mRNA Expression in Rat Tissues " Peptides. 1995, págs. 1163-1166, Vol. 16).

La acción inmediata del glucagón es rápida y transitoria. Específicamente en el hígado, una de las acciones principales del glucagón es la de regular la glicogenolisis. La base molecular para la acción de la hormona está mediada por la activación de su receptor cognado, transducción de la señal a subunidades Gsa y activación de la adenilato ciclasa que produce un aumento de los niveles de cAMP intracelulares y la activación posterior de la proteína quinasa A (PKA). La activación de la PKA produce la activación de la glicógeno fosforilasa y la inactivación del glicógeno sintasa, lo que resulta en un aumento neto en la gluconeogénesis a través de glicogenolisis (JIANG, G., y otros, "Glucagón and Regulation of Glucose etabolism", Am. J. Phvsiol. Endocrinol. Metab.. 2003, págs. 671-678, Vol. 284). Adicionalmente a la glicogenolisis, el glucagón potencia la gluconeogénesis a partir de precursores tales como lactato, alanina, piruvato y glicerol. El nivel de regulación parece ser genómico y depender en parte de la activación de PKA dependiente de cAMP de CREB y la activación transcripcional de genes gluconeogénicos que incluyen PGC1a y PEPCK (KOO, S-H, y otros, "The CREB Coactivator TORC2 is a Key Regulator of Fásting Glucose Metabolism", N ature. 2005, págs. 1109-1114, Vol. 437).

El rol del GCGR en la homeostasis de la glucosa se ha estudiado en ratones que carecen del receptor. Los ratones que carecen de GCGR muestran niveles de insulina y glucosa en plasma ligeramente reducidos; estos ratones tienen, además, una tolerancia a la glucosa mejorada en comparación con ratones silvestres (GELLING, R., y otros, "Lower Blood Glucose, Hyperglucagónemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagón Receptor Knockout Mice", PNAS, 2003, págs. 1438-1443, Vol. 100). Los ratones heterocigotos no tienen un fenotipo evidente. Cuando se estimularon con estreptozotocina, los ratones que carecían de GCGR mostraron resistencia a la hiperglicemia y destrucción de células ß pancreáticas, lo que sugiere que la inhibición de la señalización de glucagón promueve la supervivencia y función de las células ß (CONARELLO, S.L., y otros, "Glucagón Receptor Knockout Mice are Resistant to Diet-lnduced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia", Diabetoloqia, 2007, págs. 142-150, Vol. 20). Los ratones que carecían de GCGR no exhibieron hipoglicemia por periodos de ayuno menores que 24 horas y, además, se recuperaron normalmente después de la estimulación con insulina (GELLING, R., y otros, "Lower Blood Glucose, Hyperglucagónemía and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasía in Glucagón Receptor Knockout Mice", PNAS. 2003, págs. 1438-1443, Vol. 100). Esto sugiere la presencia de rutas de señalización alternativas a partir de hormonas contrareguladoras que compensan la hipoglicemia en ausencia del receptor de glucagón. Se encontró que las membranas del hígado de los ratones que carecían de GCGR tenían una mayor respuesta a la producción de cAMP inducida por epinefrina. Además, estos ratones exhibieron un aumento del doble en los niveles de corticosterona en ayuno en condiciones de ayuno prolongado (12-14 horas). Cuando el ayuno se prolongó después de 24 horas, estos ratones desarrollaron hipoglicemia grave.

Los ratones que carecían de GCGR exhibieron hiperplasia de células a y mayores niveles de expresión del gen de proglucagón (GELLING, R., y otros, "Lower Blood Glucose, Hyperglucagónemía and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia ¡n Glucagón Receptor Knockout Mice", PNAS. 2003, págs. 1438-1443, Vol. 100). La seguridad a largo plazo del bloqueo crónico de esta ruta en seres humanos es desconocida, pero debe mencionarse que los roedores tienen una mayor capacidad de replicación de células en isletas que los seres humanos (PARNAUD, G., y otros, "Proliferation of Sorted Human and Rat Beta Cells", Diabetologia, 2008, págs. 91-100, Vol. 51). Específicamente, las células ß de ratas pueden proliferar cuando se siembran en la matriz extracelular y esta proliferación mejora, además, en presencia de factores exógenos tales como liraglutida. En contraposición, las células ß humanas no proliferan in vitro. La consecuencia de la hiperplasia de las células a en el ratón nulo es un mayor procesamiento del proglucagón y la generación de GLP-1 derivado del páncreas. Se ha establecido que las formas de GLP-1 procesadas en el intestino actúan para inhibir la secreción del glucagón, aumentar la secreción de insulina, así como para mejorar la sensibilidad de las células ß a la glucosa y la masa de células ß. El GLP-1 inhibe, además, la ingestión de alimentos a través del sistema nervioso central (SNC). Por lo tanto, los niveles elevados de GLP-1 pancreático en ratones que carecen de GCGR pueden responder por el mejoramiento de la secreción de insulina estimulada por glucosa y la tolerancia a la glucosa (SLOOP, K.W., y otros,"Hepatic and Glucagón-Like Peptide-1- ediated Reversal of Diabetes by Glucagón Receptor Antisense Oligonucleotide Inhibitors", J Clin Invest. 2004, págs. 1571-1581 , Vol. 113). Recientemente, esto se ha validado en una investigación realizada por Gu y otros, en la cual los autores evaluaron un anticuerpo neutralizante de GCGR de ratón en ratones KO GLP-1 y encontraron que el anticuerpo no proporcionó mejoras en la tolerancia a la glucosa durante una prueba ipGTT. En base a estos resultados, el GLP-1 pancreático sería un contribuyente significativo a la eficacia de los antagonistas del receptor de glucagón en roedores (GU, W., y otros, "Glucagón Receptor Antagonist-Mediated Improvements in Glycemic Control are Dependent on Functional Pancreatic GLP-1 Receptor", Am. J. Phvsiol. Endocrínol. Metab.. 2010, págs. E624-E632, Vol. 299).

Estudios más recientes se han focalizado en la función del receptor de glucagón en la oxidación del ácido graso hepático, lipogénesis y supervivencia de hepatocitos. La administración de glucagón promueve un efecto hipolipidémico en ratas (GUETTE, C, y otros, "Effect of Chronic Glucagón Administration on Lipoprotein Composition in Normally Fed, Fasted and Cholesterol-Fed Rats", Lipjds, 1991 , págs. 451-458, Vol. 26) y resuelve la esteatosis en vacas lecheras lactantes (HIPPEN, A.R., y otros, "Alleviation of Fatty Liver in Dairy Cows with 14-Day Intravenous Infusions of Glucagón", J. Dairv Sci.. 1999, págs. 1139-1152, Vol. 82). De hecho, se ha propuesto el uso de glucagón como tratamiento de la esteatosis hepática (HIPPEN, A.R., "Glucagón as a Potential Therapy for Ketosis and Fatty Liver", Vet. Clin. North Am. Food Anim. Pract. 2000, págs. 267-282, Vol. 16). Los ratones que carecen de GCGR en ayuno por 16 horas producen un fenotipo con defectos en la eliminación de triglicéridos y la síntesis de lípidos. Los hepatocitos aislados de estos animales tienen una menor capacidad para la beta-oxidación de ácidos grasos (LONGUET, C, y otros, "The Glucagón Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Response to Fasting", Cell Metabolism. 2008, págs. 359-371 , Vol. 8). En algunos casos, pero no en todos (CONARELLO, S.L., y otros, "Glucagón Receptor Knockout ice are Resistant to Diet-lnduced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia", Dioabetologia, 2007, págs. 142-150, Vol. 20), se ha observado esteatosis en los animales con bloqueo de genes del GCGR (LONGUET, C, y otros, "The Glucagón Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Response to Fasting", Cell Metabolism, 2008, págs. 359-371, Vol. 8) y en modelos preclínicos que se trataron farmacológicamente con ASO (LIANG, Y., y otros, "Reduction in Glucagón Receptor Expression by an Antisense Oligonucleotide Ameliorates Diabetic Syndrome in db/db Mice", Diabetes. 2004, págs. 410-417, Vol. 53). El mecanismo es independiente de PKA lo que sugiere rutas de señalización de glucagón alternativas en el hígado. El mecanismo preciso por el cual la señalización de glucagón en el hígado aumenta la oxidación de ácidos grasos no está claro, pero en parte parece estar mediado por la activación de PPARa a través de la ruta de la proteína quinasa activada por mitógenos. El glucagón puede activar p38 y ERK1/2 en hepatocitos, en donde el primero de ellos aumenta (BARGER, P.M., y otros, "Deactivation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-a During Cardiac Hypertrophic Growth", The J. of Clinical Investiqation. 2000, págs. 1723-1730, Vol. 105) y el segundo disminuye la actividad de PPARa (BARGER, P.M., "p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Activates Peroxisome Proliferator-activated Receptor a", J. Biol. Chem., 2001 , págs. 44495-444501 , Vol. 276). La ruta de p38 modula, además, la lipogénesis hepática con el glucagón como inhibidor y estimulador de insulina (XIONG, Y., y otros, "p38 Mitogen-activated Protein Kinase Plays an Inhibitory Role in Hepatic Lipogénesis", J. Biol. Chem.. 2007, págs. 4975-4982, Vol. 282). Estas observaciones sugieren que la señalización del glucagón es necesaria para la regulación de la oxidación de ácidos grasos y la síntesis en el hígado. El hecho de que este mecanismo se disocia de la transducción de señal clásica de PKA de la proteína G del glucagón indica un potencial en el desarrollo de antagonistas desviados que pueden afectar favorablemente un brazo de señalización frente a otros y, de ese modo, aliviar cuestiones potenciales de inactivación sostenida de todas las rutas de señalización del glucagón.

Una mutación del aminoácido heterocigota Gly40Ser que produce una pérdida de función se ha asociado con la diabetes de Tipo II en una población francesa (HANSEN, L.H., y otros, "The Gly40Ser Mutation in the Human Glucagón Receptor Gene Associated with NIDDM Results in a Receptor with Reduced Sensitivity to Glucagón", Diabetes, 1996, págs. 725-730, Vol. 45). No está claro por qué esta mutación tiene efectos nocivos en el control de la glucosa ya que la deleción de GCGR en roedores mejora la tolerancia a la glucosa. Recientemente, en la literatura se describió a una paciente con una mutación homocigota, Pro86Ser. Se describió que esta paciente presentaba un tumor pancreático benigno y los exámenes posteriores revelaron niveles de glucagón elevados (-60,000 pg/ml) en presencia de niveles de insulina y glucosa en ayuno normales (YU, R. y otros, "Nesidioblastosis and Hyperplasia of a Cells, Microglucagónoma, and Nonfunctioning Islet Cell Tumor of the Páncreas", Páncreas, 2008, págs. 428-431, Vol. 36). El tumor se reseccionó y los exámenes histológicos revelaron hiperplasia en células a. La hiperglucagónemia persistió después de la operación y se eliminó por tratamiento con somatostatina. El gen del receptor de glucagón se secuenció en esta paciente, en donde se identificó que era homocigota para la mutación de Pro86Ser y la caracterización posterior de esta mutación reveló una pérdida de 10 veces en la respuesta funcional (ZHUO, C, y otros, "Homozygous P86S Mutation of the Human Glucagón Receptor ls Associated with Hyperglucagónemia, a Cell Hyperplasia, and Islet Cell Tumor", Páncreas, 2009, págs. 941-946, Vol. 38). Es más probable que la presencia de niveles elevados de glucagón haya sido suficiente para mantener la señalización del receptor de glucagón y la euglicemia. Dado que la mutación homocigota fue heredada de ambos padres, esto sugiere que la mutación heterocigota es benigna. Dado que este es un solo informe de caso, la asociación de esta mutación con la hiperplasia de células a aun debe determinarse.

El antagonismo del glucagón puede proporcionar agentes terapéuticos para controlar la diabetes mellitus de Tipo II junto con fármacos tradicionales para la diabetes dirigidos al aumento de la secreción de insulina o a la mejora en la sensibilidad a la insulina. Los datos preclínicos indican que los efectos antidiabéticos del antagonista de GCGR se pueden relacionar con mecanismos duales que incluyen 1) una reducción en la producción de glucosa hepática que se debe a la atenuación de la acción del glucagón en el hígado y 2) un aumento secundario en la GLP-1 activa que se produce como resultado del mayor procesamiento del pre-proglucagón en el páncreas.

Por lo tanto, persiste la necesidad de antagonistas de glucagón novedosos para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como diabetes mellitus de Tipo II y obesidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos con la Fórmula (I) L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH(CH3)- y -C(O)-; a es un entero de 0 a 3; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-4 fluorado, alquenilo de C2-4, alcoxi de C- , alcoxi de Ci-4 fluorado, -S02-(alquilo de Ci-2), -C(0)-alquilo de Ci-2, fenilo, cicloalquilo de C3-6 y cicloalquenilo de C5-6; b es un entero de 0 a 3; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C1-4, alquilo de C1-4 fluorado, alcoxi de Cu y alcoxi de Ci-4 fluorado; c es un entero de 0 a 4; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de C-M, alquilo de C-M fluorado, alcoxi de Ci-4, alcoxi de Ci-4 fluorado y -C(0)-alquilo de C-|.2; y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

La presente invención está dirigida, además, a procesos para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I). La presente invención está dirigida, además, a un producto preparado de conformidad con los procesos descritos en la presente descripción.

Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y el producto preparado de conformidad con los procesos descritos en la presente descripción. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica que se prepara al mezclar el producto preparado de conformidad con los procesos descritos en la presente descripción y un portador farmacéuticamente aceptable. Es ilustrativo de la presente invención un proceso para elaborar una composición farmacéutica; el proceso comprende mezclar el producto preparado de conformidad con los procesos descritos en la presente descripción y un portador farmacéuticamente aceptable.

Algunos ejemplos de la invención son métodos para tratar un trastorno mejorado por la antagonizacion de un receptor de glucagón (seleccionado del grupo que consiste en diabetes de Tipo I, diabetes mellitus de Tipo II, obesidad y enfermedad renal (que incluye, pero no se limita a, insuficiencia renal como una complicación de la diabetes); los métodos comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos anteriormente.

En una modalidad, la presente invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula (I) para usar como medicamento. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula (I) para usar en el tratamiento de un trastorno mejorado por la antagonización de un receptor de glucagón (seleccionado del grupo que consiste en diabetes de Tipo I, diabetes mellitus de Tipo II, obesidad y enfermedad renal (que incluye, pero no se limita a, insuficiencia renal como una complicación de la diabetes). En otra modalidad, la presente invención está dirigida a una composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) para el tratamiento de un trastorno mejorado por la antagonización de un receptor de glucagón (seleccionado del grupo que consiste en diabetes de Tipo I, diabetes mellitus de Tipo II, obesidad y enfermedad renal (que incluye, pero no se limita a, insuficiencia renal como una complicación de la diabetes).

Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción en la preparación de un medicamento para tratar: (a) diabetes de Tipo I, (b) diabetes mellitus de Tipo II (c) obesidad, (d) enfermedad renal, en un sujeto que necesita ese medicamento. En otro ejemplo, la presente invención está dirigida a un compuesto tal como se describe en la presente descripción para usar en un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes de Tipo I, diabetes mellitus de Tipo II, obesidad, enfermedad renal (por ejemplo, insuficiencia renal como una complicación de la diabetes), en un sujeto que lo necesita.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos con la Fórmula (I) en donde L1, a, R1, b, R2, c y R3 son tal como se definen en la presente descripción. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de afecciones y trastornos que mejoran por la antagonización de receptores de glucagón que incluyen, pero no se limita a, diabetes de Tipo I, diabetes mellitus de Tipo II, obesidad y enfermedad renal.

Para los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención, cuando se define la posición de unión de los grupos sustituyentes de R , R2, R3 y R4, se aplica la siguiente convención de numeración: En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -C(O)-. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde L es -CH(CH3)-. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde L1 es -CH2-. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde L es -C(O)-.

En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde a es un entero de 0 a 2. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde a es un entero seleccionado de 1 o 2. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde a es 0. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde a es 1. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde a es 2.

En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C-i-4, alquilo de C1-4 fluorado, alcoxi de C- , alcoxi de C1-2 fluorado, -SO2-alquilo de C-i-2, fenilo, cicloalquilo de C3-6 y cicloalquenilo de C5-6. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C- , alquilo de Ci_2 fluorado, alcoxi de C-|.2, -S02-alquilo de Ci-2, fenilo, cicloalquilo de C3-6 y ciclohexenilo.

En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde el(los) grupo(s) sustituyente(s) de R1 se unen en las posiciones 2, 3, 4, 5 y/o 6. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde el(los) grupo(s) sustituyente(s) de R1 se unen en las posiciones 3, 4 y/o 5. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde el(los) grupo(s) sustituyente(s) de R1 se unen en las posiciones 3 y/o 5. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde el(los) grupo(s) sustituyente(s) de R1 se unen en las posiciones 4 y/o 5. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se une en la posición 5.

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, hidroxi, ciano, metilo, isopropilo, isopropen-1-ilo, triflúorometilo, metoxi, metilsulfonil-, fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo y ciclohexen-1-ilo. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3-cloro, 4-cloro, 5-cloro, 4-fluoro, 5-fluoro, 3-hidroxi, 6-ciano, 3-metilo, 5-metilo, 6-metilo, 3-isopropilo, 5-isopropilo, 5-(isopropen-1-ilo), 3-trifluorometilo, 4-trifluorometilo, 5-trifluorometilo, 6-trifluorometilo, 3-metoxi, 4-metoxi, 5-metoxi, 3-hidroxi, 5-(metilsulfonil-), 3-fenilo, 5-fenilo, 3-ciclopropilo, 5-ciclohexilo y 5-(ciclohexen-1-ilo).

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3-cloro, 4-cloro, 5-cloro, 4-fluoro, 5-fluoro, 5-metilo, 5-isopropilo, 5-¡sopropenilo, 3-trifluorometilo, 5-trifluorometilo, 5-fenilo, 5-ciclohexilo y 5-ciclohexenilo. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3-cloro, 4-cloro, 5-cloro, 4-fluoro, 5-fluoro, 5-isopropilo, 5-trifluorometilo, 5-ciclohexilo y 5-ciclohexenilo.

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3-cloro, 4-cloro, 5-cloro, 4-fluoro, 5-fluoro, 3-hidroxi, 3-metilo, 5-metilo, 3-isopropilo, 3-trifluorometilo, 5-trifluorometilo, 3-metoxi, 3-hidroxi, 3-fenilo, 5-fenilo, 3-ciclopropilo y 5-ciclohexllo. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3-cloro, 4-cloro, 5-cloro, 3-metilo, 3-isopropilo, 3-trifluorometilo, 5-trifluorometilo, 3-metoxi, 3-fenilo, 3-ciclopropilo y 5-ciclohexilo. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3-cloro, 3-metilo, 3-¡sopropilo, 3-trifluorometilo, 5-trifluorometilo, 3-fenilo y 3-ciclopropilo.

En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde (R1)a se selecciona del grupo que consiste en 5-cloro, 5-trifluorometilo, 3-cloro-5-trifluorometilo, 3-metil-5-trifluorometilo y 3-ciclopropil-5-trifluorometilo. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde (R1)a es 3-cloro-5-trifluorometilo. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde (R1)a es 5-trifluorometilo; En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde b es un entero de 0 a 2. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde b es un entero seleccionado de 1 o 2. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde b es 0. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde b es 1 . En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde b es 2.

En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-2 fluorado, alcoxi de Ci-2 y alcoxi de Ci-2 fluorado. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C-i-2, alquilo de C-i-2 fluorado y alcoxi de Ci-2.

En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde el(los) grupo(s) sustituyente(s) de R2 se unen en las posiciones 2, 3, 5 y/o 6. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde el(los) grupo(s) sustituyente(s) de R2 se unen en la posición 2.

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, ciano, metilo, trifluorometilo y metoxi. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2-cloro, 6-cloro, 2-fluoro, 3-fluoro, 2-ciano, 2-metilo, 2-trifluorometilo y 5-metoxi.

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro, 2-fluoro, 3-fluoro, 2-ciano, 2-metilo y 5-metox¡. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro, 2-fluoro y 2-metilo.

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro, 2-ciano, 2-metilo y 2-trifluorometilo. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro, 2-metilo y 2-trifluorometilo. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro y 2-metilo.

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde (R2)b está ausente o se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro y 2-metilo. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde (R2)b es 2-cloro.

En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde c es un entero de 0 a 2. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde c es un entero seleccionado de 1 o 2. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde c es 0. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde c es 1. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde c es 2.

En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de CM, alquilo de C1-2 fluorado, alcoxi de C- , alcoxi de C-i-2 fluorado y -C(0)-alquilo de Ci-2. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-2, alquilo de C1-2 fluorado, alcoxi de Ci-2, alcoxi de Ci-2 fluorado y -C(0)-alquilo de C -2.

En una modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde el(los) grupo(s) sustituyente(s) de R3 se unen en las posiciones 2, 3, 4, 5 y/o 6. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde el(los) grupo(s) sustituyente(s) de R3 se unen en las posiciones 2, 3, 4 y/o 6. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde el(los) grupo(s) sustituyente(s) de R3 se unen en las posiciones 2, 3 y/o 4. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde el(los) grupo(s) sustituyente(s) de R3 se unen en las posiciones 2 y/o 4. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde el(los) grupo(s) sustituyente(s) de R3 se unen en las posiciones 3 y/o 4. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 se une en la posición 4.

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en cloro, fluoro, metilo, t-butilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi y metilcarbonil-. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2'-cloro, 3'-cloro, 4'-cloro, 6'-cloro, 2'-fluoro, 3'-fluoro, 4'-fluoro, 5'-fluoro, 6'-fluoro, 2'-metilo, 3'-metilo, 4'-metilo, 4'-t-butilo, 2'-trifluorometilo, 3'-trifluorometilo, 4'-trifluorometilo, 4'- metoxi, 2'-tr¡fluorometox¡, 3'-trifluorometox¡, 4'-trifluorometox¡ y 4'-(metilcarbon¡l-).

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2'-cloro, 3'-cloro, 4'-cloro, 2'-fluoro, 3'-fluoro, 4'-fluoro, 6'-fluoro, 2'-metilo, 3'-metilo, 4'-metilo, 4'-t-butilo, 2'-trifluorometilo, 3'-trifluorometilo, 4'-trifluorometilo, 4'-metoxi, 4'-trifluorometoxi y 4'-(metilcarbonil-). En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2 -cloro, 3'-cloro, 4'-cloro, 2'-fluoro, 4 -fluoro, 2'-metilo, 3'-trifluorometilo, 4'-trifluorometilo y 4'-trifluorometoxi.

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2'-cloro, 3'-cloro, 4'-cloro, 6'-cloro, 2'-fluoro, 3'-fluoro, 4'-fluoro, 2'-metilo, 4'-metilo, 3'-trifluorometilo, 4'-trifluorometilo y 4'-trifluorometoxi. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2'-cloro, 3'-cloro, 4'-cloro, 2'-fluoro, 4'-fluoro, 2'-metilo, 3'-trifluorometilo y 4'-trifluorometilo. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2 -cloro, 4'-cloro, 4'-fluoro, 2'-metilo, 3'-trifluorometilo y 4'-trifluorometilo.

En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde (R3)c se selecciona del grupo que consiste en 4'-cloro, 2'-metil-4'-cloro y 2,metil-4'-trifluorometilo. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde (R3)c se selecciona del grupo que consiste en 4'-cloro, 3'-cloro-4'-fluoro y 3'-trifluorometil-4'-fluoro. En otra modalidad, la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I), en donde (R3)c se selecciona del grupo que consiste en 2'-metil-4'cloro, 2'-metil-4'-trifluorometilo y 4'-cloro.

En una modalidad la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) seleccionados del grupo que consiste en ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-2'-metil-4'-(tr¡f luorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico; y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Las modalidades adicionales de la presente invención incluyen aquellas en donde los sustituyentes se seleccionan para una o más de las variables definidas en la presente, es decir, L1, a, R1, b, R2, c y R3) se seleccionan independientemente para que sean cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados de la lista completa como se define en la presente descripción.

En otra modalidad de la presente invención, es cualquier compuesto único o subconjunto de compuestos seleccionados de los compuestos representativos listados en la Tabla 1 , a continuación. Los compuestos representativos de la presente invención son los que se listan en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1. Compuestos representativos de la fórmula (I) Como se usa en la presente descripción, "halógeno" puede significar cloro, bromo, flúor y yodo. Preferentemente, el halógeno se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo y flúor.

Como se usa en la presente descripción, el término "alquilo de CX.Y", en donde X y Y son enteros, ya sea usados solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas rectas y ramificadas que contienen entre X e Y átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo de C1-4 incluyen cadenas rectas y ramificadas de 1 a 4 átomos de carbono que incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, el término "alquilo de C< fluorado" se refiere a cualquier grupo alquilo de C1-4 tal como se definió anteriormente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF2-CF2-CF3 y similares.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, el término "alquinilo de C2- " se refiere a cualquier cadena de carbono recta o ramificada, parcialmente insaturada que contiene 2 a 4 átomos de carbono y al menos un enlace doble; preferentemente, un enlace doble. Los ejemplos adecuados incluyen -CH=CH2, -CH2-CH=CH3, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3 y similares.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, "alcoxi de C1-4" se refiere a un radical de éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena recta o ramificada que contienen uno a cuatro átomos de carbono. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, sec-butoxi, t-butoxi y similares.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, el término "alcoxi de C- fluorado" se refiere a cualquier grupo alcoxi de C1-4, como se definió anteriormente, sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3, y similares.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, el término "cicloalquilo de C3.6" se refiere a cualquier sistema de anillo saturado monocíclico de 3 a 6 miembros estable, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, el término "cicloalquenilo de C5-6" se refiere a cualquier sistema de anillo monocíclico parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros estable. Preferentemente, el cicloalquenilo de C5-6 contiene un enlace doble insaturado. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.

Cuando un grupo particular está "sustituido" (por ejemplo, nsuf, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, etc.), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferentemente, de uno a cinco sustituyentes, con mayor preferencia, de uno a tres sustituyentes, con la máxima preferencia, de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.

Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de tales sustituyentes es posible, tales sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.

Como se usa en la presente descripción, la notación "*" indica la presencia de un centro estereogénico.

En donde los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir, en consecuencia, como enantiómeros. En donde los compuestos tienen dos o más centros quirales, estos pueden existir, adicionalmente, como diastereómeros. Se debe comprender que todos estos isómeros y mezclas de estos se incluyen en el alcance de la presente invención. Preferentemente, cuando el compuesto está presente como un enantiómero, el enantiómero está presente a un exceso enantiomérico mayor o igual que aproximadamente 80 %, con mayor preferencia, a un exceso enantiomérico mayor o igual que aproximadamente 90 %, con mayor preferencia, a un exceso enantiomérico mayor o igual que aproximadamente 95 %, con mayor preferencia, a un exceso enantiomérico mayor o igual que aproximadamente 98 %, con la máxima preferencia, a un exceso enantiomérico mayor o igual que aproximadamente 99 %. De la misma manera, en donde el compuesto está presente como un diastereomero, el diastereomero está presente a un exceso distereomérico mayor o igual que aproximadamente 80 %, con mayor preferencia, a un exceso distereomérico mayor o igual que aproximadamente 90 %, con mayor preferencia, a un exceso distereomérico mayor o igual que aproximadamente 95 %, con mayor preferencia, a un exceso distereomérico mayor o igual que aproximadamente 98 %, con la máxima preferencia, a un exceso distereomérico mayor o igual que aproximadamente 99 %.

Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos y, como tales, deben ser incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes y tales solvatos también deben ser incluidos dentro del alcance de esta invención.

Las abreviaturas usadas en la especificación, especialmente los Esquemas de reacción y Ejemplos, son los siguientes: Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de otra manera, el término "forma aislada" significa que el compuesto está presente en una forma que está separada de cualquier mezcla sólida con otro u otros compuestos, sistema disolvente o entorno biológico. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) está presente en forma aislada. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) está presente en forma aislada.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de otra manera, el término "forma prácticamente pura" significa que el porcentaje molar de impurezas en el compuesto aislado es menor que aproximadamente 5 por ciento molar, preferentemente, menor que aproximadamente 2 por ciento molar, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 0.5 por ciento molar y, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 0.1 por ciento molar. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) está presente en una forma prácticamente pura.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, el término "prácticamente libre de una forma de sal correspondiente" cuando se usa para describir al compuesto de la Fórmula (I) significa que el porcentaje molar de la(s) forma(s) de sal correspondiente(s) en el compuesto aislado de la Fórmula (I) es menor que aproximadamente 5 por ciento molar, preferentemente, menor que aproximadamente 2 por ciento molar, con mayor preferencia, menor que aproximadamente 0.5 por ciento molar, con la máxima preferencia, menor que aproximadamente 0.1 por ciento molar. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la Fórmula (I) está presente en una forma que está prácticamente libre de la(s) forma(s) de sal correspondiente(s).

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, el término "afección, enfermedad o trastorno mejorado por la antagonización de un receptor de glucagón" se refiere a una afección, enfermedad o trastorno, en donde al menos un síntoma de esa afección, enfermedad o trastorno se alivia o elimina cuando se antagoniza uno o más receptores de glucagón. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, diabetes de Tipo I, diabetes mellitus de Tipo II, obesidad y enfermedad renal, por ejemplo, insuficiencia renal como una complicación de la diabetes. Preferentemente, la afección, enfermedad o trastorno mejorado por la antagonización de un receptor de glucagón se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus de Tipo II y obesidad.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, el término "enfermedad renal" incluirá la enfermedad renal relacionada con hipertrofia renal, lesión glomerular y microalbuminuria en personas que no toleran la glucosa caracterizada por una hiperglucagónemia persistente.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, los términos "tratar", "tratamiento" y similares, incluyen el manejo y cuidado de un sujeto o paciente (preferentemente, mamífero, más preferentemente, humano) con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno, e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, afección o trastorno.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, el término "prevención" incluirá (a) reducción en la frecuencia de uno o más síntomas; (b) reducción en la severidad de uno o más síntomas; (c) el retraso o la evitación del desarrollo de síntomas adicionales; y/o (d) el retraso o la evitación del desarrollo del trastorno o la condición.

Una persona con experiencia en la materia reconocerá que, en donde la presente invención se dirige a métodos de prevención, un sujeto que necesite de esta (es decir, un sujeto que necesite prevención) incluye cualquier sujeto o paciente (preferentemente, un mamífero, con mayor preferencia, un humano) que ha experimentado o mostrado al menos un síntoma del trastorno, enfermedad o afección a prevenir. Además, un sujeto que necesite de estos puede ser, además, un sujeto (preferentemente, un mamífero, con mayor preferencia, un humano) que no ha mostrado ningún síntoma del trastorno, enfermedad o afección a prevenir, pero que el médico, especialista clínico o algún otro profesional médico ha considerado que está en riesgo de desarrollar el trastorno, enfermedad o afección. Por ejemplo, el sujeto puede considerarse en riesgo de desarrollar un trastorno, enfermedad o afección (y, por lo tanto, necesitar el tratamiento de prevención o preventivo) debido a sus antecedentes clínicos que incluyen, pero no se limitan a, antecedentes familiares, predisposición, trastornos o afecciones coexistentes (comórbidos), exámenes genéticos y similares.

El término "sujeto", como se usa en la presente descripción, se refiere a un animal, preferentemente, un mamífero, con la mayor preferencia, un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. Preferentemente, el sujeto ha experimentado y/o exhibido, por lo menos, un síntoma de enfermedad o trastorno a ser tratado y/o prevenido.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en la presente descripción, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano que es buscado por el investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata.

Como se usa en la presente descripción, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta directa o indirectamente de combinaciones de ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente, no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que cuando se usa el término "aproximadamente", explícitamente o no, las cantidades dadas en la presente se refieren al valor real dado y también se refiere a la aproximación a tal valor dado que se podría inferir razonablemente en base a la experiencia ordinaria en la materia, que incluye aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado.

Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas en la presente descripción se mencionan como un intervalo de aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y. Se comprende que en donde se menciona un intervalo, el intervalo no se limita a los límites superior e inferior mencionados, sino más bien incluye el intervalo completo de aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y, o cualquier otra cantidad o intervalo en este.

Como se proporciona más ampliamente en esta descripción escrita, los términos, tales como "que reacciona" y "reaccionado" se usan, en la presente descripción, en referencia a una entidad química que es cualquiera de: (a) la forma realmente enunciada de dicha entidad química y (b) cualquiera de las formas de dicha entidad química en el medio en el cual el compuesto se considera, cuando se nombra.

Una persona con experiencia en la materia, reconocerá que, en donde no se especifica lo contrario, el o los pasos de reacción se realizan en condiciones adecuadas, de acuerdo con métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado. Una persona con experiencia en la materia reconocerá que, en la descripción y reivindicaciones, como se presentan en la presente descripción, en donde un reactivo o clase/tipo de reactivo (por ejemplo, base, solvente, etc.) se enuncia en más de una etapa de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan de forma independiente para cada etapa de reacción y pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo, en donde dos pasos de un proceso reciten una base orgánica o inorgánica como reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para el primer paso puede ser igual o diferente a la base orgánica o inorgánica del segundo paso. Además, una persona con experiencia en la materia reconocerá que, en donde una etapa de reacción de la presente invención pueda llevarse a cabo en una variedad de solventes o sistemas solventes, la etapa de reacción también puede llevarse a cabo en una mezcla de solventes o sistemas solventes adecuados. Una persona con conocimiento en la materia podrá confirmar, además, que en donde ocurran dos etapas de la reacción o proceso consecutivamente sin aislamiento del producto intermedio (es decir, el producto de la primera de las dos etapas consecutivas de la reacción o proceso), entonces la primera y la segunda etapa de la reacción o proceso pueden ocurrir en el mismo disolvente o sistema disolvente; o alternativamente pueden ocurrir en diferentes disolventes o sistemas disolventes después del intercambio de disolventes, que puede completarse de acuerdo con métodos conocidos.

Algunos ejemplos de solventes, bases, temperaturas de reacción y otros parámetros de reacción y componentes adecuados se proporcionan en las descripciones detalladas que siguen en la presente descripción. Una persona con experiencia en la materia reconocerá que el listado de dichos ejemplos no intenta ser, y no deben interpretarse como limitante en cualquier manera de la invención que se expone en las reivindicaciones que siguen más adelante.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de otra manera, el término "grupo de salida" significa un átomo o grupo con o sin carga que parte durante una sustitución o reacción de desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, triflato y similares; preferentemente, Br, Cl o I; con mayor preferencia, Br.

Durante cualquiera de los procesos para preparar los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o preferible proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Orqanic Chemistrv. ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior adecuada con el uso de métodos conocidos en la materia.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de otra manera, el término "grupo de protección del nitrógeno" significa un grupo que puede estar unido a un átomo de nitrógeno para evitar que tal átomo de nitrógeno participe en una reacción y que puede ser eliminado fácilmente después de la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbamatos - grupos de la Fórmula -C(0)0-R, en donde R es, por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-, y similares; amidas - grupos de la Fórmula -C(0)-R', en donde R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, triflúorometilo, y similares; derivados de N-sulfonilo: grupos de la fórmula -S02-R", en donde R" es, por ejemplo, tolilo, fenilo, triflúorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il-, 2,3,6-tr¡metil-4-metoxibenceno, y similares. Otros grupos de protección de nitrógeno adecuados pueden encontrarse en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991.

Como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de cualquier otra manera, el término "grupo protector del oxígeno" significa un grupo que puede estar unido a un átomo de oxígeno para proteger que ese átomo de oxígeno participe en una reacción, el que se puede eliminar fácilmente después de la reacción. Los grupos de protección de oxígeno adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo, benzoilo, t-butilo-dimetilsililo, trimetilsililo (TMS), MOM, THP y similares. Otros grupos de protección de oxígeno adecuados pueden encontrarse en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1991.

En donde los procesos para la preparación de los compuestos de conformidad con la presente invención producen una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales, tales como la cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o los enantiómeros individuales se pueden preparar ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden determinarse, por ejemplo, en sus componentes enantiómeros por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguida por la cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden determinarse, además, mediante la formación de ésteres diastereoméricos o amidas, seguida por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden determinarse con el uso de una columna de HPLC quiral.

Además, la HPLC quiral contra un estándar se puede usar para determinar el porcentaje de exceso enantiomérico (%ee). El exceso enantiomérico se puede calcular como sigue [(Rmoles-Smoles)/(Rmoles+Smoles)] X 100 % en donde Rmoles y Smoles son las fracciones molares R y S en la mezcla de manera que Rmoles+Smoles = 1 . El exceso enantiomérico puede calcularse alternativamente a partir de rotaciones específicas del enantiómero deseado y la mezcla preparada como sigue: ee = ([a-obs] / [a-máx]) X 100.

La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. Generalmente, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento de los diversos trastornos indicados con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte in vivo en el compuesto especificado después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se revieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición ácidas que pueden, por ejemplo, formarse al mezclar una solución , del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan una porción acídica, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de estos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Por consiguiente, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina sal de amonio, oleato, pamoato (embónate), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanate, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.

Los ácidos representativos que se pueden usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, (+)-ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-???-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, acido nsufflations, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfón¡co, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico y ácido undecilénico.

Las bases representativas que se pueden usar para preparar sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: bases que incluyen amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido cálcico, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamina)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H- imidazol, L-I¡sina, hidróxido magnésico, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.

Métodos generales de síntesis Los compuestos de la Fórmula (I), en donde L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)- se pueden preparar de acuerdo con el proceso definido en el Esquema 1.

Esquema 1 En consecuencia, un compuesto de la Fórmula (X) sustituido adecuadamente, en donde RA es hidrógeno o metilo y, en donde A1 es un alquilo de Ci-4 seleccionado adecuadamente, preferentemente, etilo o t-butilo, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (XI) sustituido adecuadamente, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, por ejemplo, tal como se describe en el Esquema 3 a continuación, en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente, tal como triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(Oac)3), cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio y similares; en presencia de un ácido seleccionado adecuadamente o ácido de Lewis tal como ácido acético, tetracloruro de titanio y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DCE, DCM, THF y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XII).

El compuesto de la Fórmula (XII) se hidroliza por la reacción con un ácido o base seleccionada adecuadamente tal como NaOH, TFA y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados adecuadamente tales como THF/metanol, DCE, DCM y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (la).

Los compuestos de la Fórmula (X) se pueden preparar de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 2.

Por lo tanto, un compuesto de la Fórmula (V) sustituido adecuadamente, en donde LG1 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como Br, Cl, I y similares, preferentemente, bromo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (VI) sustituido adecuadamente, en donde A1 es un alquilo de C1-4 seleccionado adecuadamente tal como etilo, t-butilo y similares; en presencia de una base orgánica seleccionada adecuadamente tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferentemente, DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como HATU, HOBt en conjunto con EDCI y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (VII).

El compuesto de la Fórmula (VII) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (Ixa) sustituido adecuadamente, en donde RA es hidrógeno o metilo, y en donde X es un ácido borónico seleccionado adecuadamente (es decir, -B(OH)2) o un éster borónico seleccionado adecuadamente, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, Pd(Oac)2 y similares; en presencia de una base inorgánica seleccionada adecuadamente tal como K2CO3, Na2CÜ3 y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados adecuadamente, tal como THF/agua, 1,4-dioxano/agua, etanol/tolueno, DME/agua y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (X).

Alternativamente, en donde el compuesto de la Fórmula (VII) LG1 es bromo, el compuesto de la Fórmula (VII) se puede hacer reaccionar con pincoldiboro, un compuesto conocido, en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como Pd(dppf)Cl2, y similares; en presencia de una base inorgánica seleccionada adecuadamente tal como acetato de potasio y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente, tal como 1 ,4-dioxano y similares; para dar el compuesto de la Fórmula (VIII) correspondiente, en donde el bromo (LG1) se convierte en el éster pincol borónico correspondiente.

Después, el compuesto de la Fórmula (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (Ixb) sustituido adecuadamente, en donde RA es hidrógeno o metilo y en donde LG2 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como Br, Cl, I y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como Pd(dppf)CI2, Pd(dba)2, Pd(Oac)2 y similares; en presencia de una base inorgánica seleccionada adecuadamente tal como K2CO3, Na2C03 y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente, tal como THF/agua, 1 ,4-díoxano/agua, etanol/tolueno, DME/agua y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (X).

Los compuestos de la Fórmula (XI) se pueden preparar de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 3, a continuación.

Esquema 3 Por lo tanto, un de la Fórmula (XIII) sustituido adecuadamente compuesto, en donde LG3 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como Br, Cl, I y similares; se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (XIV) sustituido adecuadamente; en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como Pd(dppf)CI2, Pd(dba)2, Pd(Oac)2 y similares; en presencia de una base inorgánica seleccionada adecuadamente tal como K2CO3, Na2C03 y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente, tal como THF/agua, 1 ,4-dioxano/agua, etanol/tolueno, DME/agua y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XI).

Los compuestos de la Fórmula (I), en donde L se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)- se pueden preparar, alternativamente, de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 4.

Esquema 4 Por lo tanto, un compuesto de la Fórmula (X) sustituido adecuadamente, en donde RA es hidrógeno o metilo y, en donde A1 es un alquilo de C1-4 seleccionado adecuadamente, preferentemente, etilo o t-butilo, un compuesto preparado, por ejemplo, tal como se describe en el Esquema 1 anterior, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (XIII) sustituido adecuadamente, en donde LG3 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como Br, Cl, I y similares; en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(Oac)3), cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio y similares; en presencia de un ácido seleccionado adecuadamente o ácido de Lewis tal como ácido acético, tetracloruro de titanio y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DCE, DCM, THF y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XV).

El compuesto de la Fórmula (XV) se hace reaccionar con un ácido borónico de la Fórmula (XIV) sustituido adecuadamente, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como Pd(dppf)CI2, Pd(dba)2, Pd(Oac)2 y similares; en presencia de una base inorgánica seleccionada adecuadamente tal como K2CO3, Na2C03 y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente, tal como THF/agua, 1 ,4-dioxano/agua, etanol/tolueno, DME/agua y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XII).

Los compuestos de la Fórmula (I), en donde L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CHs)- se pueden preparar, alternativamente, de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 5.

Esquema 5 Por lo tanto, un compuesto de la Fórmula (XVII) sustituido adecuadamente, en donde RA es hidrógeno o metilo y en donde LG4 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como Br, Cl, I y similares, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (VIII) sustituido adecuadamente, en donde A1 es un alquilo de C-i-4 seleccionado adecuadamente, preferentemente, etilo o t-butilo, preparado, por ejemplo, tal como se describe en el Esquema 2 anterior; en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como Pd(dppf)CI2, Pd(dba)2) Pd(OAc)2 y similares; en presencia de una base inorgánica seleccionada adecuadamente tal como K2CO3, a2C03 y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como THF/agua, 1 ,4-dioxano/agua, etanol/tolueno/agua, DME/agua y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XII).

El compuesto de la Fórmula (XII) se hidroliza por la reacción con un ácido o base seleccionada adecuadamente tal como NaOH, LiOH, TFA y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados adecuadamente tales como THF/metanol/water, DCE, DCM y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (la).

Los compuestos de la Fórmula (XVII) se pueden preparar de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 6, a continuación.

(XVII) Esquema 6 Por lo tanto, un compuesto de la Fórmula (XVIII) sustituido adecuadamente, en donde RA es hidrógeno o metilo y en donde LG5 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como Br, Cl, I y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con una fuente de bromo seleccionada adecuadamente tal como NBS, dibromodimetilhidantoína y similares; en presencia de un iniciador de radicales seleccionados adecuadamente tales como peróxido de benzoílo, AIBN y similares; en un disolvente seleccionado adecuadamente tal como benceno, dicloroetano, diclorobenceno y similares; preferentemente, a una temperatura que está en el intervalo de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 80 °C; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XIX).

El compuesto de la Fórmula (XIX) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (XI) sustituido adecuadamente, preparado, por ejemplo, tal como se describe en el Esquema 3 anterior, en presencia de una base orgánica o inorgánica seleccionada adecuadamente tal como TEA, DIPEA, K2CO3, carbonato de sodio, carbonato de cesio y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, NMP y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XVII).

Los compuestos de la Fórmula (I), en donde L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)- se pueden preparar, alternativamente, de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 7, a continuación.

Esquema 7 Por lo tanto, un compuesto de la Fórmula (XX) sustituido adecuadamente, en donde LG6 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como Br, Cl, I y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de ácido borónico de la Fórmula (XXI) sustituido adecuadamente, en donde RA es hidrógeno o metilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, Pd(Oac)2 y similares; en presencia de una base inorgánica seleccionada adecuadamente tal como K2CO3, Na2CO3 y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente, tal como THF/agua, 1 ,4-dioxano/agua, etanol/tolueno, DME/agua y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XXII).

El compuesto de la Fórmula (XXII) se hace reaccionar con una fuente de bromo seleccionada adecuadamente tal como NBS, dibromodimetilhidantoína y similares; en presencia de un iniciador de radicales seleccionado adecuadamente tales como peróxido de benzoílo, AIBN y similares; en un disolvente seleccionado adecuadamente tal como benceno, dicloroetano, diclorobenceno y similares; preferentemente, a una temperatura de aproximadamente 80 °C; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XXIII).

El compuesto de la Fórmula (XXIII) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (XI) sustituido adecuadamente, preparado, por ejemplo, tal como se describe en el Esquema 3 anterior; en presencia de una base orgánica o inorgánica seleccionada adecuadamente tal como TEA, DIPEA, K2CO3, carbonato de sodio, carbonato de cesio y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, NMP y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XXIV).

El compuesto de la Fórmula (XXIV) se hace reaccionar con una base seleccionada adecuadamente tal como NaOH, KOH, LiOH y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados adecuadamente, tal como THF/metanol y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XXV).

El compuesto de la Fórmula (XXV) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (VI) sustituido adecuadamente, en donde A1 es un alquilo de Ci-4 seleccionado adecuadamente, preferentemente, etilo o t- butilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base orgánica seleccionada adecuadamente tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferentemente, DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como HATU, HOBt en conjunto con EDCI y similares; en un disolvente seleccionado adecuadamente tal como THF, DMF y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XII).

Los compuestos de la Fórmula (I), en donde L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)- se pueden preparar, alternativamente, de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 8, a continuación.

Esquema 8 Por lo tanto, un compuesto de la Fórmula (XXIII) sustituido adecuadamente, en donde RA es hidrógeno o metilo y en donde A2 es un alquilo de C-i-4 seleccionado adecuadamente, preferentemente, etilo o t-butilo, preparado, por ejemplo, tal como se describe en el Esquema 7 anterior, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (XIII) sustituido adecuadamente, en donde LG2 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como Br, Cl, I y similares; en presencia de una base orgánica o inorgánica seleccionada adecuadamente tal como TEA, DIPEA, K2CO3, carbonato de sodio, carbonato de cesio y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, NMP y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XXVI).

El compuesto de la Fórmula (XXVI) se hace reaccionar con una base seleccionada adecuadamente tal como NaOH, KOH, LiOH y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados adecuadamente, tal como THF/metanol y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XXVII).

El compuesto de la Fórmula (XXVII) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (VI) sustituido adecuadamente, en donde A1 es un alquilo de Ci-4 seleccionado adecuadamente, preferentemente, etilo o t-butilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base orgánica seleccionada adecuadamente tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferentemente, DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como HATU, HOBt en conjunto con EDCI y similares; en un disolvente seleccionado adecuadamente tal como THF, DMF y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XXVIII).

El compuesto de la Fórmula (XXVIII) se hace reaccionar con un ácido borónico de la Fórmula (XIV) sustituido adecuadamente, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como Pd(dppf)Cl2, Pd(dba)2, Pd(Oac)2 y similares; en presencia de una base inorgánica seleccionada adecuadamente tal como K2CO3, Na2C03 y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente, tal como THF/agua, 1 ,4-dioxano/agua, etanol/tolueno, DME/agua y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XII).

Los compuestos de la Fórmula (I), en donde L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)- se pueden preparar, alternativamente, de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 9, a continuación.

Esquema 9 Por lo tanto, un compuesto de la Fórmula (XX) sustituido adecuadamente, en donde LG6 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como Br, C, I y similares y en donde A2 es un alquilo de C1-4 seleccionado adecuadamente, preferentemente, metilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (Ixa) sustituido adecuadamente, en donde RA es hidrógeno o metilo y en donde X es un ácido borónico seleccionado adecuadamente (es decir, -B(OH)2) o un éster borónico seleccionado adecuadamente, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como Pd(dppf)CI2l Pd(dba)2, Pd(Oac)2 y similares; en presencia de una base inorgánica seleccionada adecuadamente tal como K2C03, a2C03 y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados adecuadamente, tal como THF/agua, 1 ,4-dioxano/agua, etanol/tolueno, DME/agua y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XXIX).

El compuesto de la Fórmula (XXIX) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (XI) sustituido adecuadamente, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, por ejemplo, tal como se describe en el Esquema 3 a continuación en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente, tal como triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(Oac)3), cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio y similares; en presencia de un ácido seleccionado adecuadamente o ácido de Lewis tal como ácido acético, tetracloruro de titanio y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DCE, DCM, THF y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XXIV).

El compuesto de la Fórmula (XXV) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (VI) sustituido adecuadamente, en donde A1 es un alquilo de C- seleccionado adecuadamente, preferentemente, etilo o t-butilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base orgánica seleccionada adecuadamente tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferentemente, DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como HATU, HOBt en conjunto con EDCI y similares; en un disolvente seleccionado adecuadamente tal como THF, DMF y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XII) El compuesto de la Fórmula (XII) se hidroliza por la reacción con un ácido o base seleccionada adecuadamente tal como NaOH, TFA y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados adecuadamente tales como THF/metanol, DCE, DCM y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (la).

Los compuestos de la Fórmula (I), en donde L1 es -C(O)- se pueden preparar de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 10, a continuación.

Esquema 10 Por lo tanto, un compuesto de la Fórmula (IV) sustituido adecuadamente, en donde LG1 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como Br, Cl, I y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (VI) sustituido adecuadamente, en donde A1 es un alquilo de C- seleccionado adecuadamente, preferentemente, etilo o t-butilo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de una base orgánica seleccionada adecuadamente tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferentemente, DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como HATU, HOBt en conjunto con EDCI y similares; en un disolvente seleccionado adecuadamente tal como THF, DMF y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (VII).

El compuesto de la Fórmula (VII) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (XXX) sustituido adecuadamente, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como Pd(dppf)CI2, Pd(dba)2, Pd(Oac)2 y similares; en presencia de una base inorgánica seleccionada adecuadamente tal como K2C03, Na2C03 y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente, tal como THF/agua, 1 ,4-dioxano/agua, etanol/tolueno, DME/agua y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XXXI).

El compuesto de la Fórmula (XXXI) se hace reaccionar con un agente oxidante seleccionado adecuadamente tal como Kmn04 y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados adecuadamente, tal como mezcla de acetona/agua y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XXXII).

El compuesto de la Fórmula (XXXII) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (XI) sustituido adecuadamente, preparado, por ejemplo, tal como se describe en el Esquema 3 anterior; en presencia de una base orgánica seleccionada adecuadamente tal como DIPEA, TEA, piridina y similares, preferentemente, DIPEA; en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como HATU, HOBt en conjunto con EDCI y similares; en un disolvente seleccionado adecuadamente tal como THF, DMF y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (XXXIII).

El compuesto de la Fórmula (XXXIII) se hidroliza por la reacción con un ácido o base seleccionada adecuadamente tal como NaOH, TFA y similares; en un disolvente o mezcla de disolventes seleccionados adecuadamente tales como THF/metanol, DCE, DCM y similares; para dar el compuesto correspondiente de la Fórmula (Ib).

Composiciones farmacéuticas La presente invención además comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos con la Fórmula (I) con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en la presente como el ingrediente activo se pueden preparar mezclando a fondo el compuesto o compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales para preparar compuestos. El portador puede tener una gran variedad de formas dependiendo de la ruta de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Por ello, para las preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes, y similares; para las preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y tabletas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, y similares. Las preparaciones orales sólidas también se pueden recubrir con sustancias tales como azúcares o recubrirse entéricamente para modular el sitio principal de absorción. Para administración parenteral, el portador generalmente consiste de agua estéril y otros ingredientes se pueden agregar para aumentar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar mediante el uso de portadores acuosos junto con aditivos adecuados.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan uno o más compuestos de la presente invención como el ingrediente activo se mezcla a fondo un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales para preparar compuestos, tal portador puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral así como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Por lo tanto, para las preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes, y similares; para las preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gel y tabletas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, y similares. Debido a su fácil administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa, en tal caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar o tener una capa entérica y ser revestidas mediante técnicas normales. Para parenterales, el vehículo comprenderá, usualmente, agua estéril, pero pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación. Se puede preparar también suspensiones inyectables, en tal caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión apropiados, y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán por dosis unitaria, por ejemplo, por tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva como se describió arriba. Las composiciones farmacéuticas en la presente descripción contendrán, por unidad de dosificación unitaria, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg o cualquier cantidad o intervalo en comprendido en este y pueden administrarse a una dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día o cualquier cantidad o intervalo comprendido en este, preferentemente, de aproximadamente 0.1 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día o cualquier cantidad o intervalo comprendido en este, preferentemente, de aproximadamente 0.05 mg/kg/día a aproximadamente 15 mg/kg/día o cualquier cantidad o intervalo comprendido en este. Las dosis, sin embargo, pueden ser variadas en dependencia del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición que va a ser tratada y el compuesto que se va a emplear. Se puede usar administración diaria o dosificación posperiódica.

Preferentemente, estas composiciones tienen la forma de unidades de dosificación tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol medido o rociadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administrar por vía oral, parenteral, ¡ntranasal, sublingual o rectal o para administrar por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede estar en una forma adecuada para administrar una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo tal como la sal de decanoato se puede adaptar para proporcionar una preparación de absorción lenta para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para preparar tabletas, como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, dicalcio fosfato o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Cuando se dice que estas composiciones de formulación son homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está disperso uniformemente en toda la composición, de tal manera que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas dosificadas igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Después, esta composición de preformulación sólida se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg o cualquier cantidad o intervalo comprendido en este, del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la nueva composición pueden recubrirse o de otra forma preparar compuestos para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosis interna y uno de dosis externa, el último en forma de un sobre por sobre el anterior. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto por el duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de material para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención son por administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas naturales y sintéticas tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilo-pirrolidona o gelatina.

El método para tratar afecciones, enfermedades o trastornos descrito en la presente descripción puede llevarse a cabo, además, con el uso de una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos, como se define en la presente descripción, y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto o cualquier cantidad o intervalo comprendido en este; preferentemente, de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto o cualquier cantidad o intervalo comprendido en este, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen excipientes necesarios y farmacéuticamente inertes incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, endulzante, conservantes, colorantes, y recubrimientos Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, comprimidos, cápsulas (cada una incluye formulaciones de liberación inmediata, liberación gradual y liberación sostenida), gránulos, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones emulsiones y suspensiones estériles.

Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria, o la dosis total diaria puede administrarse en dosis dividida de dos, tres o cuatro veces por día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches transdérmicos para la piel, conocidos por aquellas personas con conocimiento común en la materia. Para administrarse en la forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de dosis, por supuesto, será continúa en lugar de intermitente durante el régimen de dosificación.

Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de droga activa puede combinarse con un portador inerte oral, farmacéuticamente aceptable, no tóxico adecuado, tal como etanol, glicerina, agua y lo similar. Adicionalmente, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse en la mezcla, además, aglutinantes; lubricantes, agentes de desintegración y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorante de maíz, gomas naturales o sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, pero no se limitan a, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares.

Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión saborizados adecuados, tales como gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil-celulosa y lo similar. Para administración parenteral son convenientes las suspensiones y soluciones estériles. Cuando se desea administración intravenosa se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados.

Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, un compuesto con la Fórmula (I) como el ingrediente activo se mezcla a fondo con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales para preparar compuestos, tal portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son muy conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos portadores farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de excipientes farmacéuticos), publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.

Se han descubierto métodos para formular composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones, tal como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edición, revisada y ampliada, volúmenes 1-3, editados por Lieberman y otros; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. volúmenes 1-2, editados por Avis y otros; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volúmenes 1-2, editados por Lieberman y otros; publicado por Marcel Dekker, Inc.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la materia cuando se requiera el tratamiento de afecciones, trastornos o enfermedades que mejoran por la antagonización de un receptor de glucagón.

La dosificación diaria de los productos puede variar ampliamente dentro de un intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10,000 mg por humano adulto al día, o cualquier cantidad o intervalo en estos límites. Para administración oral, preferentemente, las composiciones se proporcionan en la forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis del paciente a tratar. Una cantidad efectiva de un fármaco se administra comúnmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal al día, o cualquier cantidad o intervalo en estos límites. Preferentemente, el intervalo es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000.0 mg/kg de peso corporal al día, o cualquier cantidad o intervalo en estos límites. Con mayor preferencia, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50.0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo en él. Con mayor preferencia, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 25.0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo en él. Con mayor preferencia, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo en él. Con mayor preferencia, de aproximadamente 0.75 a aproximadamente 7.5 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo en él. Los compuestos se pueden administrar un régimen de 1 a 4 veces por día.

Las dosis óptimas a ser administradas puede determinarse fácilmente por aquellos con experiencia en la materia y variará con el compuesto particular usado, el modo de administración, la resistencia de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular a tratar, que incluyen edad, peso, dieta y hora de administración del paciente, resultará en la necesidad de ajusfar la dosis Una persona con experiencia en la materia, reconocerá que, tanto las pruebas in vivo e in vitro, mediante el uso de modelos celulares y/o animales adecuados conocidos y generalmente aceptados, son predictivos de la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno diario.

Una persona con experiencia en la materia reconocerá, además, que las pruebas clínicas humanas, que incluyen pruebas de eficacia, intervalo de dosis, primero en humanos, en pacientes sanos y/o aquellos que padecen de un trastorno dado, se pueden completar de acuerdo a métodos conocidos en las técnicas clínicas y médicas.

Ejemplos de síntesis Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención y no se intenta que y no deben interpretarse como limitantes, cualquier manera, de la invención que se expone en las reivindicaciones más adelante. En los ejemplos siguientes de la presente descripción, el número del ejemplo corresponde al número del compuesto (ID), tal como se indica en la Tabla 1 anterior.

En los ejemplos que siguen, se enumeran algunos productos de síntesis por haber sido aislados como residuos. El experto en la materia comprenderá que el término "residuo" no limita el estado físico en el que el producto fue aislado y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe, y similares.

Ejemplo 1. Ácido 3-(5-(2-((G1.1 '-bifenill-4-ilamino)metil)feniDpicolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de etilo Se añadió HATU sólido (3.8 g, 9.9 mmol) en una solución de THF (100 mi) de ácido 5-bromopicolínico (2.0 g, 9.9 mmol), /'-Pr2NEt (5.2 mi, 29.7 mmol) y clorhidrato de éster etílico de ß-alanina (1.7 g, 10.9) y la mezcla resultante se calentó hasta 45 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de etilo (800 mg, 2.7 mmol), ácido 2-formilfenilborónico (518 mg, 3.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (217 mg, 0.27 mmol) y K2CO3 (734 mg, 5.3 mmol) en 1 ,4-dioxano (16 mi) y agua (4 mi) y se calentó hasta 80 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(2-(([1 ,1'-bifenil1-4-ilamino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (214 mg, 1.0 mmol) en una solución de THF de 3-(5-(2-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo (220 mg, 0.7 mmol), [1,1'-bifenil]-4-amina (171 mg, 1.0 mmol) y AcOH (0.04 mi, 0.7 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 40 °C. Después de 18 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa D. Ácido 3-(5-(2-(([1.1'-bifenill-4-ilamino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa 3M de NaOH (0.1 mi, 0.30 mmol) en una solución de THF (1 mi) y MeOH (0.5 mi) de 3-(5-(2-(([1 ,1 - bifenil]-4-ilamino)metil)fenil)picolinam¡do)propanoato de etilo (73 mg, 0.15 mmol) y la mezcla homogénea se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1H), 8.05 - 8.12 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.09 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.09 Hz, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 5H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.53 (q, J = 6.77 Hz, 2H), 2.52 - 2.59 (m, 2H). MS m/z 452 (M+H) Ejemplo 2. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-í1.1 '-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picol¡namido)propanoico Etapa A. 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de tere-butilo Se añadió HATU sólido (4.0 g, 10.6 mmol) en una solución de THF (100 mi) de ácido 5-bromopicolínico (2.1 g, 10.6 mmol), /-Pr2NEt (7.4 mi, 42.4 mmol) y clorhidrato de éster f-butílico de ß-alanina (2.1 g, 11.7) y la mezcla resultante se calentó hasta 45 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-form¡lfen¡l)picol¡namido)propanoato de tere-butilo Se disolvió 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de tere-butilo (1.0 g, 3.0 mmol), ácido 2-formilfenilborónico (547 mg, 3.6 mmol), Pd(dppf)CI2 (249 mg, 0.3 mmol) y K2C03 (840 mg, 6.1 mmol) en 1 ,4-dioxano (20 mi) y agua (5 mi) y se calentó hasta 80 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(2-(((4'-cloro-ri .1'-bifenin-4-il)amino)metil)fenil)picol¡nam¡do)propanoato de tere-butilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (90 mg, 0.42 mmol) en una solución de THF (1.5 mi) de 3-(5-(2-formilfenil)picolinamido)propanoato de tere-butilo (100 mg, 0.28 mmol), 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (86 mg, 0.42 mmol) y AcOH (16 µ?, 0.28 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa D. Ácido 3-í5-(2-«(4'-cloro-M ,1'-bifenil1-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió TFA puro (0.04 mi, 0.55 mmol) en una solución de DCM (1 mi) de 3-(5-(2-(((4'-cloro-[1 , 1 '-bifenil]-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de tere-butilo (34 mg, 0.06 mmol). Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se disolvió en DCM y se añadió HCI 1N en éter. La solución resultante se concentró al vacío y el proceso de DCM/HCI se repitió 2X. El sólido resultante se caracterizó como la sal de HCI correspondiente del compuesto del título.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (t, J = 5.87 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.06 - 8.11 (m, 2H), 7.51 - 7.62 (m, 3H), 7.32 - 7.50 (m, 7H), 6.58 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.46 - 3.58 (m, 2H), 2.54 - 2.60 (m, 2H); MS m/z 554 (M+H).

Ejemplo 3. Ácido 3-(5-(2-(((4 terc-butil)-ri .1'-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 4'-(terc-but¡IH1 '-bifenil -amina Se disolvió 4-bromoanilina (4.0 g, 23.3 mmol), ácido (4-(terc-butil)fenil)borónico (4.6 g, 25.6 mmol), Pd(dppf)CI2 (1.9 g, 2.3 mmol) y K2C03 (6.4 g, 46.5 mmol) en 1 ,4-dioxano (100 mi) y agua (25 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO. y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa B. Ácido 3-(5-(2-(((4'-(terc-butil)-n .1 '-bifenill-4-¡l)amino)metil)fenil)picolinam¡do)propanoico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento tal como se describe en el Ejemplo 2 por la sustitución de 4'-(terc-butil)-[1 , 1 '-bifen¡l]-4-amina por 4'-cloro-[1 , 1 '-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (t, J = 5.75 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.56 Hz, 3H), 6.59 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 2H), 1.29 (s, 9H); MS m/z 508 (M+H).

Ejemplo 4. Ácido 3-(5-(4-cloro-2-(((4'-cloro-n,1'-bifen¡n-4-il)am¡no)metil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(4-cloro-2-formilfenil)picolinam¡do)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de etilo, preparado como en el Ejemplo 1 , (1.5 g, 5.0 mmol), ácido (4-cloro-2-formilfenil)borónico (1.0 g, 5.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (408 mg, 0.5 mmol) y K2CO3 (1.4 g, 10.0 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi) y agua (5 mi) y se calentó hasta 80 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(4-cloro-2-(((4'-cloro-n .1'-bifenill-4-il)amino)met¡l)fenil)picolinam¡do)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (110 mg, 0.52 mmol) en una solución de THF (1.7 mi) de 3-(5-(4-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo (125 mg, 0.35 mmol), 4'-cloro- [1,r-bifenil]-4-amina (106 mg, 0.52 mmol) y AcOH (0.02 mi, 0.35 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó ( a2S04), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(4-cloro-2-(((4'-cloro-f1 ,1'-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.08 mi, 0.25 mmol) en una solución de THF (1 mi) y MeOH (0.5 mi) de 3-(5-(4-cloro-2-(((4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (45 mg, 0.08 mmol) y la mezcla homogénea se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 12.30 (br. s., 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.11 (s, 2H), 7.44 - 7.62 (m, 5H), 7.30 - 7.44 (m, 5H), 6.53 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.38 - 3.60 (m, 2H), 2.50 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 520 (M+H).

Ejemplo 5. Ácido 3-(5-(4-cloro-2-(((2\4'-dicloro-n,1'-bifen¡ll-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2'.4'-dicloro-n,1'-bifenin-4-amina Se disolvió 4-yodoanilina (10.0 g, 45.7 mmol), ácido (2,4-diclorofenil)borónico (10.5 g, 54.8 mmol), Pd(dppf)CI2 (3.7 g, 4.6 mmol) y K2C03 (12.6 g, 91.3 mmol) en 1 ,4-dioxano (200 mi) y agua (50 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título. Etapa B. Ácido 3-(5-(4-cloro-2-(((2'.4'-dicloro-f1 ,1,-bifen¡l1-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico.

El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 4 por la sustitución de 2',4l-dicloro-[1 ,1'-b¡fen¡l]-4-amina por 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.30 (br. s., 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.11 (s, 2H), 7.60 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 1 H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.80 Hz, 3H), 4.18 (br. s., 2H), 3.53 (q, J = 6.1 1 Hz, 2H), 2.47 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 554 (M+H).

Ejemplo 6. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-g(4'-cloro-ri ,1 '-bifenil1-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de etilo, preparado como en el Ejemplo 1 (1.5 g, 5.0 mmol), ácido (5-cloro-2-formilfenil)borónico (1.0 g, 5.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (408 mg, 0.5 mmol) y K2C03 (1.4 g, 10.0 mmol) en 1 ,4-dioxano (20 mi) y agua (5 mi) y se calentó hasta 80 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(5-cloro-2-«(4'-cloro-n ,1'-bifen¡ll-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (388 mg, 1.83 mmol) en una solución de DCE (2 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo (330 mg, 0.92 mmol), 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (186 mg, 0.92 mmol) y AcOH (0.21 mi, 3.66 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-í1.1'-bifenin-4-il)am¡no)met¡l)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.17 mi, 0.52 mmol) en una solución de THF (1 mi) y MeOH (0.5 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (95 mg, 0.17 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título.

Ejemplo 7. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'.4'-dicloro-f1.1'-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(5-cloro-2-((f2'.4,-dicloro-ri .1'-bifenin-4-inamino)metiOfenil)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (4.9 g, 22.9 mmol) en una solución de DCE (37 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-form¡lfenil)picolinamido)propanoato de etilo, preparado como en el Ejemplo 6, (4.1 g, 11.5 mmol), 2l,4,-dicloro-[1 ,1,-bifenil]-4-amina, preparado como en el Ejemplo x (3.0 g, 12.6 mmol) y AcOH (2.6 mi, 45.8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'.4'-dicloro-n.1 '-bifenill-4-il)amino)metil)fen¡l)picolinamido)propano¡co Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (7.5 mi, 22.6 mmol) en una solución de THF (40 mi) y MeOH (20 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-(((2',4'-dicloro-[1 , 1 '-bifenil]-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (6.6 g, 11.3 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 . El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.35 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.11 (s, 2H), 7.50 - 7.66 (m, 5H), 7.32 - 7.49 (m, 5H), 6.54 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.53 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 2.50 - 2.61 (m, 2H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.30 (br. s., 1 H), 8.86 - 8.92 (m, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.39 -7.60 (m, 5H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.15 (br. s., 2H), 3.48 - 3.63 (m, 2H), 2.5 - 2.61 (m, 2H); MS m/z 554 (M+H).

Ejemplo 8. Ácido 3-(5-(2-(((3'.4'-dicloro-n .1 '-bifenin-4-il)am¡no)metil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(2-(((4-bromofeninamino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de tere-butilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (210 mg, 1.0 mmol) en una solución de THF (4 mi) de 3-(5-(2-formilfenil)picol¡namido)propanoato de tere-butilo (270 mg, 0.8 mmol), 4'-cloro-[1 , 1 '-bifenil]-4-amina (197 mg, 1.1 mmol) y AcOH (43 µ?, 0.8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-(((3'.4'^????G?-? .1'^6???1-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de tere-butilo Se disolvió 3-(5-(2-(((4-bromofenil)amino)met¡l)fenil)picolinamido)propanoato de ferc-butilo (80 mg, 0.16 mmol), ácido (3,4-diclorofenil)borónico (34 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)CI2 (13 mg, 0.02 mmol) y K2C03 (43 mg, 0.31 mmol) en 1 ,4-dioxano (1.2 mi) y agua (0.3 mi) y se calentó hasta 80 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (NaaSC ), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(2-((f3'.4'-dicloro-í1 ,1'-bif nin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propano¡co Se añadió TFA puro (0.09 mi, 1.15 mmol) en una solución de DCM (1 mi) de 3-(5-(2-(((3',4'-dicloro-[1 , 1 '-bifenil]-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de tere-butilo (44 mg, 0.08 mmol). Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se disolvió en DCM y se añadió HC1 1 N en éter dietílico. La solución resultante se concentró al vacío y el proceso de DCM/HCI se repitió 2X. El sólido resultante se caracterizó como la sal de HCI correspondiente del compuesto del título.

Ejemplo 9. Ácido 3-(5-(2-(((4'-(trifluorometil)-n.1'-bifen¡n-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 8 por la sustitución de ácido (4-trifluorometilfenil)borónico por ácido (3,4-diclorofenil)borónico.

Ejemplo 10. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2.4'-dicloro-f1 ,1'-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2,4'-dicloro-H ,1'-bifenill-4-amina Se disolvió 4-bromo-3-cloroanilina (3.0 g, 14.5 mmol), ácido (4-clorofenil)borónico (2.7 g, 17.4 mmol), Pd(dppf)CI2 (1.2 g, 1.5 mmol) y K2C03 (4.0 g, 29.1 mmol) en 1 ,4-dioxano (60 mi) y agua (15 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO.i) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(5-cloro-2-(((2.4'-dicloro-n.1'-bifenin-4-il)am¡no)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (2.7 g, 12.7 mmol) en una solución de DCE (22 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo, preparado como en el Ejemplo 6, (2.3 g, 6.3 mmol), 2,4'-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (1.7 g, 7.0 mmol) y AcOH (1.5 mi, 25.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2.4,-dicloro-ri .1'-b¡fenill-4-il)amino)metil)fenil)p¡colinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa 3M de NaOH (6.5 mi, 22.6 mmol) en una solución de THF (10 mi) y MeOH (5 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-(((2,4'-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)fen¡l)picolinam¡do)propanoato de etilo (3.8 g, 6.5 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró, se secó al vacío y se purificó a través de HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.84 - 8.94 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.40 - 7.51 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 1.96 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 2.08, 8.44 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.53 (q, J = 6.77 Hz, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 2H); MS m/z 554 (M+H).

Ejemplo 11. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'.4'-dicloro-3-fluoro-[1.1'-bifenin-4-il)amino)met¡l)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(2-(((4-bromo-2-fluorofenil)amino)metil)-5-clorofenil)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (623 mg, 2.9 mmol) en una solución de DCE (3 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo, preparado como se describe en el Ejemplo 6, (530 mg, 1.5 mmol), 4-bromo-2-fluoroanilina (293 g, 1.5 mmol) y AcOH (0.34 mi, 5.9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(5-cloro-2-(((2'.4'-d¡cloro-3-fluoro-ri .1 '-bifenilM-¡l)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-(2-(((4-bromo-2-fluorofenil)amino)metil)-5-clorofenil)picolinamido)propanoato de etilo (138 mg, 0.26 mmol), ácido (2,4- diclorofenil)borónico (57 mg, 0.30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.03 mmol) y K2C03 (71 mg, 0.52 mmol) en 1 ,4-dioxano (1.0 ml) y agua (0.25 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título. Etapa C. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2,,4'-dicloro-3-fluoro-f1.1 '-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.13 mi, 0.37 mmol) en una solución de THF (4 mi) y MeOH (2 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-(((2,4'-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (75 mg, 0.13 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 8.84 - 8.98 (m, 1 H), 8.68 - 8.83 (m, 1H), 8.14 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.33 - 7.50 (m, 4H), 7.11 - 7.19 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 6.29 - 6.45 (m, 1 H), 4.25 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.60 Hz, 2H), 2.52 - 2.63 (m, 2H); MS m/z 572 (M+H).

Ejemplo 12. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-3-fluoro-n,1'-bifenil1-4- ¡l)am¡no)metil)fen¡l)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de ácido (4-clorofenil)borónico por ácido (2,4-diclorofenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (t, J = 5.87 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1H), 8.09 - 8.18 (m, 2H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.36 -7.47 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 1.96, 8.31 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 8.93 Hz, 1 H), 4.26 (s, 2H), 3.46 - 3.60 (m, 2H), 2.54 - 2.60 (m, 2H); MS m/z 538 (M+H).

Eiemplo 13. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-3,3'-difluoro-f1.1'-bifenil1-4- El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico por ácido (2,4-diclorofenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.85 - 8.96 (m, 1 H), 8.75 (s, 1H), 8.10 - 8.19 (m, 2H), 7.61 - 7.74 (m, 3H), 7.41 - 7.54 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 1.83, 8.44 Hz, 1 H), 6.35 (t, J = 8.93 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.68 Hz, 2H), 2.54 - 2.61 (m, 2H); MS m/z 556 (M+H).

Ejemplo 14. Ácido 3-f5-(5-cloro-2-(((3'-cloro-n .1'-bifenin-4-il)amino)met¡l)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 7 por la sustitución de S'-cloro-n.l'-bifenilM-amina por 2',4'-dicloro- [1 ,1 '-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.83 - 8.93 (m, 1 H), 8.71 - 8.78 (m, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 2H), 7.51 - 7.56 (m, 3H), 7.44 - 7.50 (m, 3H), 7.35 -7.41 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 2H); MS m/z 520 (M+H).

Ejemplo 15. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-fluoro-ri .1'-bífenil -il)amino)metil)fen¡l)p¡colinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 7 por la sustitución de 4,-fluoro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por 2',4'-dicloro- [1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.84 - 8.95 (m, 1 H), 8.71 - 8.80 (m, 1H), 8.07 - 8.20 (m, 2H), 7.49 - 7.64 (m, 5H), 7.46 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.12 - 7.25 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.53 (q, J = 6.77 Hz, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 2H); MS m/z 504 (M+H).

Ejemplo 16. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-((4'-cloro-[1 ,1'-bifen¡ll-4-il)carbamoil)fenil)picolinamido)propano¡co Etapa A. Ácido 2-(6-((2-carboxietil)carbamoil)piridin-3-il)-4-clorobenzoico Se añadió KMnO4 sólido (460 mg, 2.9 mmol) en una solución de acetona (14 mi) y agua (5 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo, preparado tal como se describe en el Ejemplo 6, (700 mg, 1.9 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 50 °C. Después de 20 h, la mezcla resultante se enfrió, se filtró a través de CELITE y se lavó con EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó (Na2SO-i) y se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa B. 3-(5-(5-cloro-2-((4'-cloro-ri .1'-bifenill-4-il)carbamo¡l)fen¡l)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió HATU (101 mg, 0.27 mmol) sólido en una solución de DMF (2 mi) de ácido 2-(6-((2-carboxietil)carbamoil)piridin-3-il)-4- clorobenzoico (100 mg, 0.27 mmol), /'-P^NEt (0.2 ml, 1.1 mmol) y 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (57 mg, 0.28 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 45 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-((4'-cloro-M .1'-bifenill-4-il)carbamoil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.21 mi, 0.64 mmol) en una solución de THF (1 mi) y MeOH (0.5 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-((4'-cloro-[1 , 1 '-bifenil]-4-il)carbamoil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (119 mg, 0.21 mmol) y la mezcla homogénea sé agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.61 (s, 1 H), 8.83 (br. s., 1 H), 8.68 (s, 1H), 8.00 - 8.09 (m, 2H), 7.57 - 7.79 (m, 9H), 7.49 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 3.45 - 3.59 (m, 2H), 2.53 - 2.63 (m, 2H); MS m/z 534 (M+H).

Ejemplo 17. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-ri .1,-b¡fenin-4-ilHmet¡Oamino)metil)fen¡l)picol¡nam¡do)propano¡co Etapa A. 4'-cloro-N-met¡l-n .1'-bifenin-4-amina Se disolvió 4-bromo-N-metilanilina (0.7 mi, 5.4 mmol), ácido (4-clorofenil)borónico (967 mg, 6.2 mmol), Pd(dppf)CI2 (440 mg, 0.5 mmol) y K2C03 (1.5 g, 10.8 mmol) en 1 ,4-dioxano (40 mi) y agua (10 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa B. 5-í5-cloro-2-metilfenil)picolinato de metilo Se disolvió 5-bromopicolinato de metilo (5.0 g, 23.1 mmol), ácido (5-cloro-2-metilfenil)borónico (4.5 g, 26.6 mmol), Pd(dppf)CI2 (1.9 g, 2.3 mmol) y K2CO3 (6.4 g, 46.3 mmol) se disolvió en 1 ,4-dioxano (100 mi) y agua (25 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa C. 5-(2-(bromometil)-5-clorofenil)picolinato de metilo Se añadió peróxido de benzoílo sólido (496 mg, 2.0 mmol) en una solución de benceno (50 mi) de 5-(5-cloro-2-metilfenil)picolinato de metilo (3.6 g, 13.6 mmol) y NBS (2.7 g, 15.0 mmol) y la mezcla resultante se llevó a reflujo. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa D. 5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-n.1'-bifenill-4-il)(met¡namino)metil)fenil)picol¡nato de metilo Se diluyó 5-(2-(bromometil)-5-clorofenil)picolinato (200 mg, 0.59 mmol), 4'-cloro-N-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (141 mg, 0.65 mmol) y K2C03 (122 mg, 0.88 mmol) con acetona (3 mi) y se calentó hasta 50 °C. Después de 18 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa E. Ácido 5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-n,1'-bifenill-4-il)(metil)amino)metil)fenil)p¡colínico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.47 mi, 1.42 mmol) en una solución de THF (2 mi) y MeOH (1 mi) de 5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4il)(metil)amino)metil)fenil)picolinato de metilo (226 mg, 0.47 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente.

Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título.

Etapa F. 3-(5-(5-???G?-2-(«4'-???G?-G1 '-bifenilM-il)(metil)amino)metil)fenil)picol¡namido)propanoato de etilo Se añadió HATU sólido (127 mg, 0.34 mmol) en una solución de THF (3 mi) de ácido 5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-[1,r-bifenil]-4-il)(metil)amino)metil)fenil)picolínico (155 mg, 0.34 mmol), -Pr2NEt (0.29 mi, 1.67 mmol) y clorhidrato de éster etílico de ß-alanina (54 mg, 0.35) y la mezcla resultante se calentó hasta 45 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa G. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-M .1 '-bifenill-4-il)(metinam¡no)metil)fen¡l)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.29 mi, 0.88 mmol) en una solución de THF (2 mi) y eOH (1 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-[1 ,1 '-bifenil]-4-il)(metil)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (165 mg, 0.29 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.82 - 8.87 (m, 1 H), 8.73 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 2H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.37 -7.51 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.49 - 3.59 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.51 - 2.57 (m, 2H); MS m/z 534 (M+H).

Ejemplo 18. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'.4'-difluoro-í1.1,-bifenin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2',4'-difluoro-ri .1'-bifenil1-4-amina Se disolvió 4-bromoanilina (2.0 g, 11.6 mmol), ácido (2,4-difluorofenil)borónico (2.1 g, 13.4 mmol), Pd(dppf)CI2 (952 mg, 1.2 mmol) y K2C03 (3.2 g, 23.3 mmol) en 1 ,4-dioxano (80 mi) y agua (20 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa B. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'.4'-difluoro-ri .1 '-bifenil -il)amino)met¡l)fenil)picolinam¡do)propano¡co El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 7 por la sustitución de 2',4'-difluoro-[1 , 1 '-bifenil]-4-amina por 2',4'-dicloro-[1 , '-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 8.07 - 8.16 (m, 2H), 7.50 - 7.61 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.17 - 7.29 (m, 3H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 6.54 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.53 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 2H); MS m/z 522 (M+H).

Ejemplo 19. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-((2,.4,-dicloro-n.1 '-bifen¡ll-4-il)carbamoil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 16 por la sustitución de 2',4,-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por 4'-cloro-[1 ,1 '-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.67 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.65 - 8.72 (m, 1H), 8.02 - 8.12 (m, 2H), 7.68 - 7.79 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 3H), 3.44 - 3.55 (m, 2H), 2.52 - 2.63 (m, 2H); MS m/z 568 (M+H).

Ejemplo 20. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-( 4'-fluoro-n .1'-bifenin-4-il)carbamoil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 16 por la sustitución de 4'-fluoro-[1 ,1'-bifenil]-4-am¡na por 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.60 (s, 1 H), 8.80 - 8.92 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.54 - 7.84 (m, 9H), 7.20 - 7.35 (m, 2H), 3.49 (q, J = 6.77 Hz, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 2H); MS m/z 518 (M+H).

Ejemplo 21. Ácido 3-(5-(2-(((2'.4'-dicloro-ri ,1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(4,4.5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de etilo, preparado como en el Ejemplo 1 (100 g, 0.32 mol), bis(pinacolato)diboro (93.8 g, 0.36 mol), Pd(dppf)CI2 (13.8 g, 0.02 mol) y KOAc (97.8 g, 0.99 mol) en ,4-dioxano (1 I) y la mezcla resultante se calentó hasta 85 °C. Después de 1 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua, se filtró a través de CELITE y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO-j) y se concentró. El aceite resultante se diluyó con DCM y heptano y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. N-(2-bromo-4-(trifluoromet¡l)bencil)-2',4'-dicloro-n ,1'-bifenil1-4-amina Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (39 mg, 1.9 mmol) en una solución de DCE (3 mi) de 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (235 mg, 0.9 mmol), 2',4,-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (233 g, 1.0 mmol) y AcOH (0.21 mi, 3.7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(2-(((2'.4'-dicloro-n .1 '-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluoromet¡l)fenil)picolinam¡do)propanoato de etilo Se disolvió N-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-2',4'-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (386 mg, 0.8 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo, preparado como en la Etapa a, (424 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)CI2 (67 mg, 0.1 mmol) y K2C03 (225 mg, 1.6 mmol) en 1 ,4-dioxano (8 mi) y agua (2 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa D. Ácido 3-(5-(2- (2',4'-dicloro-n,1'-bifenin-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.63 mi, 1.9 mmol) en una solución de THF (4 mi) y MeOH (2 mi) de 3-(5-(2-(((2',4'-dicloro-[1 , 1 '-bifenil]-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (388 mg, 0.6 mmol) y la mezcla homogénea se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.89 (br. s., 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.10 - 8.23 (m, 2H), 7.84 (br. s., 1H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.26 (br. s., 2H), 3.54 (d, J = 6.11 Hz, 2H), 2.50 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 588 (M+H).

Ejemplo 22. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-2'-metil-ri .1'-bifenil1-4-inamino)metin-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (1.3 g, 5.1 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)picolinamido)propanoato de etilo, preparado como en el Ejemplo 19, (2.7 g, 7.7 mmol), Pd(dppf)CI2 (421 mg, 0.5 mmol) y K2C03 (1.4 g, 10.3 mmol) en 1 ,4-dioxano (40 mi) y agua (10 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó ( a2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-(((4-vodofenil)amino)metil)-5-(tr¡fluorometil)fenil)picolinam¡do)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (2.2 g, 10.1 mmol) en una solución de DCE (22 mi) de 3-(5-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (2.0 g, 5.1 mmol), 4-yodoanilina (1.2 g, 5.6 mmol) y AcOH (1.2 mi, 20.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(2-(((4'-cloro-2'-metil-n .1'-bifeníll-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-(2-(((4-yodofenil)amino)metil)-5- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (150 mg, 0.25 mmol), ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico (51 mg, 0.30 mmol), Pd(dppf)CI2 (21 mg, 0.03 mmol) y K2C03 (69 mg, 0.50 mmol) en 1,4-dioxano (1.6 mi) y agua (0.4 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO_j) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa D. Ácido 3-(5-(2-(((4,-cloro-2,-metil-f1.1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picol¡namido)propano¡co Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.10 ml, 0.30 mmol) en una solución de THF (4 mi) y MeOH (2 mi) de 3-(5-(2-(((4'-cloro-2'-metil-[1 , 1 '-bifenil]-4-il)amino)metil)-5- (trifluoromet¡l)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (60 mg, 0.10 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró, se secó al vacío, y se purificó a través de HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 8.09 - 8.20 (m, 2H), 7.78 - 7.89 (m, 2H), 7.71 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.20, 8.31 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.48 - 3.58 (m, 2H), 2.54 - 2.58 (m, 2H), 2.20 (s, 3H); MS m/z 568 (M+H).

Eiemplo 23. Ácido 3-(5-(2-(((2'-cloro-4'-fluoro-[1 ,1'-bifenin-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fen¡l)picolinanriido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de ácido (2-cloro-4-fluorofenil)borónico por ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.91 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.07 - 8.21 (m, 2H), 7.77 - 7.89 (m, 2H), 7.71 (s, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.69, 8.80 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 6.36, 8.56 Hz, 1 H), 7.23 (td, J = 2.69, 8.44 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 572 (M+H).

Ejemplo 24. Ácido 3-(5-(2-(((2'-cloro-4'-arifluorometin-ri .1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de ácido (2-cloro-4-(trifluoromet¡l)fenil)borónico por ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico.

H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 8.91 (t, J = 5.87 Hz, 1 H), 8.80 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 8.10 - 8.22 (m, 2H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.75 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 6.49 - 6.60 (m, J = 8.80 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.68 Hz, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 2H)¡ MS m/z 622 (M+H).

Ejemplo 25. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-2'-(trifluorometil)-f1.1'-bifenin-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de ácido (4-cloro-2-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.08 - 8.25 (m, 2H), 7.78 - 7.91 (m, 3H), 7.65 - 7.78 (m, 2H), 7.25 - 7.43 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.26 (br. s., 2H), 3.61 (br. s., 1H), 3.50 - 3.60 (m, 2H), 2.54 - 2.61 (m, 2H); MS m/z 622 (M+H).

Ejemplo 26. Ácido 3-(5-(2-(((4'-fluoro-3'-(trifluorometil)-n.1'-bifenin-4-il)amino)metin-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 8.09 - 8.22 (m, 2H), 7.75 - 7.90 (m, 4H), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, J = 8.80 Hz, 2H), 6.50 - 6.60 (m, J = 8.80 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.54 - 2.60 (m, 2H); MS m/z 606 (M+H).

Ejemplo 27. Ácido 3-(5-(2-(((2.2\4'-tricloro-ri .1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometinfeninpicolinamido)propanoico Etapa A. 2.2'.4'-¦itricloro-H , 1 '-bifenill-4-amina Se disolvió 4-bromo-3-cloroanilina (3.0 g, 14.5 mmol), ácido (2,4-diclorofen¡l)borónico (3.6 g, 18.9 mmol), Pd(dppf)CI2 (1.2 g, 1.5 mmol) y K2CO3 (4.0 g, 29.1 mmol) en 1 ,4-dioxano (60 mi) y agua (15 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa B. Ácido 3-(5-f2-(((2.2'.4'-tricloro-í1.1 '-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinam¡do)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 21 por la sustitución de 2,2',4,-tr¡cloro-[1 , 1 ,-b¡fen¡l]-4-amina por 2',4'-dicloro-[1 , 1 '-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.91 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1H), 8.09 - 8.21 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.96 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 1.96, 8.31 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 1.96 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 2.20, 8.31 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.77 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.97 Hz, 2H); MS m/z 622 (M+H).

Ejemplo 28. Ácido 3-(5-(2-( 2,4'-dicloro-n .1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5- El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 21 por la sustitución de 2,4'-dicloro-[1 )1,-bifenil]-4-amina, preparado como en el Ejemplo 8, por 2',4,-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 8.85 - 8.96 (m, 1 H), 8.78 (s, 1H), 8.09 - 8.24 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.07 Hz, H), 7.67 - 7.82 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.45 - 6.55 (m, 1 H), 4.27 (s, 2H), 3.48 - 3.61 (m, 2H), 2.53 -2.62 (m, 2H); MS m/z 588 (M+H).

Ejemplo 29. Ácido 3-(5-(5-(trifluorometil)-2-(((4'-(trifluorometil)-ri.1 '-bifenill-4-inamino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (t, J = 5.87 Hz, 1 H), 8.76 -8.81 (m, 1 H), 8.1 1 - 8.21 (m, 2H), 7.81 - 7.87 (m, 1 H), 7.66 - 7.79 (m, 6H), 7.43 - 7.49 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 6.52 - 6.61 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.50 - 3.58 (m, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 1 H); MS m/z 588 (M+H).

Ejemplo 30. Ácido 3-(5-(2-(((2'-metil-4'-(trifluoromet¡l)-n.1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de ácido (2-metil-4-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico.

H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 8.86 - 8.95 (m, 1H), 8.79 (br. s., 1 H), 8.10 - 8.23 (m, 2H), 7.85 (q, J = 8.07 Hz, 2H), 7.72 (s, 1 H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.68 Hz, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 2H), 2.30 (s, 3H); MS m/z 602(M+H).

Ejemplo 31. Ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-4'-fluoro-3'-(tr¡fluorometilH1.1 '-bifenin-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(2-(((3-cloro-4-vodofenil)amino)metil)-5-(trifluorometil)feniOpicolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (4.2 g, 19.8 mmol) en una solución de DCE (45 mi) de 3-(5-(2-formil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo, preparado tal como se describe en el Ejemplo 22, (3.9 g, 9.9 mmol), 3-cloro-4-yodoanilina (3.0 g, 11.9 mmol) y AcOH (2.8 mi, 49.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SÜ ), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-(((2-cloro-4'-fluoro-3'-(trifluorometil)-n ,1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picol¡namido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-(2-(((3-cloro-4-yodofenil)amino)metil)-5-(tr¡fluorometil)fen¡l)picolinamido)propanoato de etilo (300 mg, 0.48 mmol), ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (138 mg, 0.67 mmol), Pd(dppf)CI2 (39 mg, 0.05 mmol) y K2C03 (131 mg, 0.95 mmol) en 1,4-dioxano (1.6 mi) y agua (0.4 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-4'-fluoro-3,-(tr¡fluorometin-n.1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.38 mi, 1.13 mmol) en una solución de THF (4 mi) y MeOH (2 mi) de 3-(5-(2-(((2-cloro-4'-fluoro-3'-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (251 mg, 0.38 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró, se secó al vacío, y se purificó a través de HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 8.09 - 8.20 (m, 2H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 3H), 7.49 - 7.58 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.32, 8.44 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 1 H); MS m/z 640 (M+H).

Ejemplo 32. Ácido 3-(5-(2-(((2.4'-dicloro-3'-(trifluorometil)-ri .1 '-bifenil1-4-il)amino)met¡l)-5-(trifluorometil)feninpicolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 31 por la sustitución de ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.73 -8.81 (m, 1 H), 8.09 - 8.20 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.70 - 7.78 (m, 4H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 2.20, 8.56 Hz, 1 H), 4.29 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6:85 Hz, 2H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H); MS m/z 656 (M+H).

Ejemplo 33. Ácido 3-(5-(2-(((2 '-dicloro-4'-fluoro-ri ^'-bifenil1-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picol¡namido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de ácido (2-cloro-4-fluorofenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.91 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.78 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 8.09 - 8.20 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.50 (dd, J = 2.57, 8.93 Hz, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.20, 8.31 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 606 (M+H).

Ejemplo 34. Ácido 3-(5-(2-(((2.4'-dicloro-2'-metil-f1.1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(tr¡fluorometil)fenil)picolinam¡do ropanoico Etapa A. 2.4'-dicloro-2'-metil-f1 ,1'-bifen¡n-4-amina Se disolvió 3-cloro-4-yodoanilina (3.0 g, 11.8 mmol), ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico (2.4 g, 14.2 mmol), Pd(dppf)CI2 (1.0 g, 1.2 mmol) y K2CO3 (3.3 g, 23.7 mmol) en 1,4-dioxano (40 mi) y agua (10 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa B. 2-bromo-1-(bromomet¡l)-4-(trifluorometil)benceno Se añadió peróxido de benzoílo sólido (1.5 g, 6.3 mmol) en una solución de benceno (200 mi) de 2-bromo-1-metil-4-(trifluorometil)benceno (10.0 g, 41.8 mmol) y NBS (8.2 g, 46.0 mmol) y la mezcla resultante se llevó a reflujo. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa C. N-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-2,4'-d¡cloro-2'-metil-í1.1'-bifenil1-4-amina Se diluyó 2-bromo-1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno (2.0 g, 6.3 mmol), 2,4'-dicloro-2'-metil-[1 ,r-bifenil]-4-amina (1.7 g, 6.9 mmol) y K2CO3 (1.3 g, 9.4 mmol) se diluyó con DMF (20 mi) y se calentó hasta 80 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título. Etapa D. 3-(5-(2-(f(2.4,-dicloro-2,-metil-f1.1,-bifenil1-4-inamino^metil)-5-(tr¡fluoromet¡l)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió N-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-2,4'-dicloro-2'-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (2.7 g, 5.5 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo, preparado como en la Etapa A anterior, (2.3 g, 6.6 mmol), Pd(dppf)CI2 (452 mg, 0.6 mmol) y K2C03 (1.5 g, 11.0 mmol) en 1 ,4-dioxano (50 mi) y agua (13 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa E. Ácido 3-(5-(2-(((2.4'-d¡cloro-2'-metil-M .1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (5.6 mi, 16.7 mmol) en una solución de THF (20 mi) y MeOH (10 mi) de 3-(5-(2-(((2,4'-dicloro-2'-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-5- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (3.5 g, 5.6 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró, se secó al vacío, y se purificó a través de HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, D SO-d6) d 8.83 - 8.93 (m, 1 H), 8.77 (s, 1H), 8.08 - 8.18 (m, 2H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.05 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 2.32, 8.19 Hz, 1 H), 4.26 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.36 Hz, 2H), 2.54 - 2.58 (m, 2H), 2.02 (s, 3H) MS m/z 554 (M+H).; MS m/z 602 (M+H).

Ejemplo 35. Ácido 3-(5-f2-((f2.3'-d¡cloro-4'-fluoro-r .1 '-bifenill-4-il)amino)met¡l)-5-(tr¡fluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 31 por la sustitución de ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 0.98 Hz, 1 H), 8.09 - 8.18 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.70 - 7.73 (m, 1 H), 7.51 (dd, J = 2.20, 7.34 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.93 Hz, 1 H), 7.33 (ddd, J = 2.20, 4.65, 8.56 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.20, 8.56 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.52 - 2.59 (m, 2H)¡ MS m/z 606 (M+H).

Ejemplo 36. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-((2'.4'-difluoro-n.1'-bifenill-4- il)carbamoil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 16 por la sustitución de 2',4'-difluoro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por 4'- cloro-[1 , 1 '-b¡fenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.28 (br. s., 1H), 10.63 (s, 1 H), 8.86 (t, J = 5.75 Hz, 1 H), 8.65 - 8.70 (m, 1 H), 8.06 (s, 2H), 7.68 - 7.78 (m, 3H), 7.61 - 7.67 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 3.45 - 3.55 (m, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 2H); MS m/z 536 (M+H).

Eiemplo 37. Ácido 3-(5-(2-f((2.4'-dicloro-2'-fluoro-f1.1'-bifen¡n-4-il)amino)met¡l)-5-(trifluorometil)fenil)p¡colinamído)propano¡co El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 31 por la sustitución de ácido (4-cloro-2-fluorofenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1H), 8.09 - 8.22 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.69 - 7.81 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 1.96 Hz, 1 H), 6.42 - 6.54 (m, 1 H), 4.28 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 606 (M+H).

Ejemplo 38. Ácido 3-f5-(2-(((2.2'-dicloro-3'- rifluoromet¡l¾-ri .1 '-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometíl)fen¡l)picolinam¡do)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 31 por la sustitución de ácido (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, D SO-d6) d 8.91 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.74 - 8.82 (m, 1 H), 8.10 - 8.21 (m, 2H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 7.76 - 7.82 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 2.32, 8.44 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.68 Hz, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 656 (M+H).

Ejemplo 39. Ácido 3-(5-(2- (2-cloro-3'-fluoro-4'-(trifluorometil)-ri.1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fen¡l)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 31 por la sustitución de ácido (3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1H), 8.10 - 8.21 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.71 - 7.81 (m, 4H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.96 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 1.83, 8.44 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.68 Hz, 2H), 2.54 -2.60 (m, 2H); MS m/z 640 (M+H).

Ejemplo 40. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-2'-fluoro-n ,1'-bifen¡n-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de ácido (4-cloro-2-fluorofenil)borónico por ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 8.76 -8.81 (m, 1 H), 8.09 - 8.21 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.24 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 572 (M+H).

Eiemplo 41. Ácido 3-(5-(2-(((2'-cloro-3'-(trifluorometil)-ri.1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(tr¡fluoromet¡l)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de ácido (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, D SO-d6) d 8.90 (t, J = 6.11 Hz, 1 H), 8.76 - 8.82 (m, 1 H), 8.10 - 8.21 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 - 7.81 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 1 H), 7.08 - 7.18 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 6.50 - 6.58 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.60 Hz, 2H), 2.54 - 2.58 (m, 2H); MS m/z 622 (M+H).

Ejemplo 42. Ácido 3-(5-(2-(((2.2'-dicloro-4'-(trifluorometilH1.1'-bifenin-4-¡l)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico.

El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 31 por la sustitución de ácido (2-cloro-4-(trifluorometil)fen¡l)borónico por ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.90 (t, J = 5.87 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.10 - 8.21 (m, 2H), 7.94 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.70 - 7.76 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.08, 8.44 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.52 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 656 (M+H).

Ejemplo 43. Ácido 3-(5-(2- (2-cloro-2'-metil-4'- rifluorometil)-ri.1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2-cloro-2'-metil-4'-(trifluorometilVf1.T-bifenin-4-amina Se disolvió 3-cloro-4-yodoan¡lina (3.0 g, 11.8 mmol), ácido (2-metil-4-(trifluorometil)fenil)borónico (2.9 g, 14.2 mmol), Pd(dppf)CI2 (1.0 g, 1.2 mmol) y K2C03 (3.3 g, 23.7 mmol) en 1 ,4-dioxano (40 mi) y agua (10 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO_i) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título. Etapa B. N-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-2-cloro-2'-metil-4'-(trifluorometil)-n.1'-bifenill-4-amina Se diluyó 2-bromo-1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno, preparado tal como se describe en el Ejemplo 34 (2.5 g, 7.9 mmol), 2-cloro-2'-metil-4,-(trifluorometil)-[1 ,1,-bifenil]-4-amina (2.5 g, 8.7 mmol) y K2C03 (1.6 g, 1 .8 mmol) con DMF (20 mi) y se calentó hasta 80 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(2-(((2-cloro-2'-metiM'-(trifluorometil)-f1.1 '-bifenilM-il)amino)metil)-5-(trifluoromet¡l)fenil)pícolinamido)propanoato de etilo Se disolvió N-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-2-cloro-2'-met¡l-4'-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (3.9 g, 7.5 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)picolinamido)propanoato de etilo, preparado como en la Etapa A anterior, (3.2 g, 6.6 mmol), Pd(dppf)CI2 (611 mg, 0.7 mmol) y K2C03 (2.1 g, 14.9 mmol) en 1 ,4-dioxano (60 mi) y agua (15 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO_ y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa D. Ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-2,-metil-4'-(trifluorometil)-n.1'-bifenin-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (7.2 mi, 21.7 mmol) en una solución de THF (20 mi) y MeOH (10 mi) de 3-(5-(2-(((2-cloro^'-metil^'-ítrifluorometi -ll .l '-bifenill^-ilJaminoJmeti -S- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etil etilo (4.8 g, 7.2 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró, se secó al vacío, y se purificó a través de HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) d 8.91 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1H), 8.08 - 8.20 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.67 - 6.77 (m, 1H), 6.60 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.20, 8.31 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 5.14 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 6.60 Hz, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 2H), 2.11 (s, 3H); MS m/z 636 (M+H).

Ejemplo 44. Ácido 3-(5-(2-((f4'-cloro-f1.1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. N-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-4'-cloro-f1 ,1'-bifen¡n-4-amina Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (1.4 g, 6.8 mmol) en una solución de DCE (10 ml) de 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (860 mg, 3.4 mmol), 4'-cloro-[1,r-bifenil]-4-amina (761 mg, 3.7 mmol) y AcOH (0.78 ml, 13.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se envasó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-(((4'-cloro-[1 ,1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)p¡colinamido)propanoato de etilo Se disolvió N-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (1.4 g, 3.1 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo, preparado como en la Etapa a, (1.6 g, 4.7 mmol), Pd(dppf)CI2 (255 mg, 0.3 mmol) y K2C03 (859 mg, 6.2 mmol) en 1 ,4-dioxano (24 mi) y agua (6 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(2- (4'-cloro-ri.1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (3.2 mi, 9.5 mmol) en una solución de THF (10 mi) y MeOH (5 mi) de 3-(5-(2-(((4'-cloro-[1 , 1 '-bifenil]-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (1.9 g, 3.2 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.89 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.10 - 8.21 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.56 Hz, 3H), 4.26 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.54 - 2.58 (m, 2H); MS m/z 554 (M+H).

Ejemplo 45. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-n ,1'-bifenin-4-il)amino)metil)-5-metoxifenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 6 por la sustitución de ácido (2-formil-5-metoxifenil)borónico por ácido (5-cloro-2-formilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 7.52 - 7.59 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 6H), 7.15 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 6.64 - 6.74 (m, J = 8.80 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 516 (M+H).

Ejemplo 46. Ácido 3-(5-(2-(((2',4'-dicloro-r ,1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-5-metoxifenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 6 por la sustitución de ácido (2-formil-5-metoxifenil)borónico y 2',4'-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por ácido (5-cloro-2-formilfenil)borónico y 4'-cloro-[1 ,1'-bifen¡l]-4-amina, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.96 Hz, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 3H), 7.32 -7.37 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.56 Hz, 3H), 6.68 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.49 - 3.58 (m, 2H), 2.54 - 2.58 (m, 2H); MS m/z 550 (M+H).

Ejemplo 47. Ácido 3-(5-(5-metoxi-2-(((4'-(trifluorometin-n .1'-bifenill-4-il)amino)metil)fen¡l)picolinamido)propano¡co Etapa A. 3-(5-(2-formil-5-metoxifenil)picolinam¡do)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de etilo (1.0 g, 3.3 mmol), ácido (2-formil-5-metoxifenil)borónico (777 mg, 4.3 mmol), Pd(dppf)CI2 (364 mg, 0.5 mmol) y K2C03 (918 mg, 6.6 mmol) en 1 ,4-dioxano (20 mi) y agua (5 mi) y se calentó hasta 80 °C. Después de 2 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-(((4-bromofenil)amino)metil)-5-metoxifenil)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (1.3 g, 6.0 mmol) en una solución de DCE (5 mi) de 3-(5-(2-formil-5-metoxifenil)picolinamido)propanoato de etilo (1.4 g, 4.0 mmol), 4-bromoanilina (1.0 g, 6.0 mmol) y AcOH (0.23 mi, 4.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(5-metoxi-2-(((4'-(trifluorometin-ri .1'-bifen¡n-4-¡l)amino)metil)fenil)p¡colinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-(2-(((4-bromofenil)amino)metil)-5-metoxifenil)p¡colinamido)propanoato de etilo (200 mg, 0.39 mmol), ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico (111 mg, 0.59 mmol), Pd(dppf)CI2 (43 mg, 0.06 mmol) y K2C03 (108 mg, 0.78 mmol) en 1 ,4-dioxano (4 mi) y agua (1 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 2 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título. Etapa D. Ácido 3-(5-(5-metoxi-2-( 4,-(trifluorometilVn .1'-bifenin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.15 mi, 0.44 mmol) en una solución de THF (1.8 mi) y MeOH (2 mi) de 3-(5-(5-metoxi-2-(((4'-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (85 mg, 0.15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.73 - 8.80 (m, 1 H), 8.69 (s, 1H), 7.98 - 8.07 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.58 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.34 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.00 - 7.16 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 2.45 - 2.52 (m, 2H); MS m/z 550 (M+H).

Ejemplo 48. Ácido 3-(5-(5-metoxi-2-(((4'-(trífluorometox¡H1.1'-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 46 por la sustitución de ácido (4-(trifluorometoxi)fenil)borónico por ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.78 - 8.87 (m, 1 H), 8.76 (s, 1H), 8.05 - 8.12 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 3H), 7.46 -7.53 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.06 - 7.19 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.48 - 3.57 (m, 2H), 2.52 - 2.60 (m, 2H); MS m/z 566 (M+H).

Ejemplo 49. Ácido 3-(5-(2-(((4^terc-butil)-ri .1 '-bifenill-4-il)amino)metil)-5-metoxifenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 47 por la sustitución de ácido (4-(terc-butil)fenil)borónico por ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.82 - 8.88 (m, 1 H), 8.78 (s, 1H), 8.02 - 8.14 (m, 2H), 7.64 - 7.73 (m, 3H), 7.52 - 7.59 (m, 3H), 7.42 - 7.50 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 4.50 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.48 - 3.56 (m, 2H), 2.52 - 2.59 (m, 1H), 1.30 (s, 9H); MS m/z 538 (M+H).

Ejemplo 50. Ácido 3-(5-(5-metoxi-2-(((3^trifluorometoxiH1 ,1'-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 47 por la sustitución de ácido (3-(trifluorometoxi)fenil)borónico por ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.80 - 8.86 (m, 1 H), 8.76 (s, 1H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.56 - 7.62 (m, 3H), 7.46 -7.53 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 3.48 -3.57 (m, 2H), 2.53 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 566 (M+H).

Ejemplo 51. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2,2',4'-tricloro-ri.1'-b¡fenin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 4-bromo-3-cloroanilina por 4-bromo-2-fluoroanilina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.84 - 8.93 (m, 1 H), 8.74 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.68 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.20, 8.56 Hz, 1 H), 4.16 (s, 2H), 3.44 - 3.58 (m, 2H), 2.54 - 2.58 (m, 2H); MS m/z 590 (M+H).

Ejemplo 52. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2-cloro-4'-fluoro-M ,1'-bifen¡n-4-il)am¡no)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (4-fluorofenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.84 - 8.92 (m, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.10 - 8.13 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.47 (s, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.93 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 2.45 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.20, 8.31 Hz, 1 H), 4.16 (s, 2H), 3.53 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.54 -2.57 (m, 2H); MS m/z 538 (M+H).

Ejemplo 53. Ácido 3-(5-(2-(((3'.4'-dicloro-2-fluoro-n .1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-fluorofenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 5-(5-fluoro-2-formilfenil)picolinato de metilo Se disolvió 2-bromo-4-fluorobenzaldehído (800 mg, 3.9 mmol), 5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinato de metilo (1.2 g, 4.7 mmol), Pd(dppf)CI2 (433 mg, 0.6 mmol) y K2C03 (1.1 g, 7.9 mmol) en 1 ,4-dioxano (40 mi) y agua (10 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 65 °C. Después de 1.5 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa B. 5-(2-(((4-bromo-3-fluorofenil)amino)met¡l)-5-fluorofenil)picolinato de metilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (491 mg, 2.3 mmol) en una solución de DCE (4 mi) de 5-(5-fluoro-2-formilfenil)picolinato de metilo (300 mg, 1.2 mmol), 4-bromo-3-fluoroanilina (242 mg, 1.3 mmol) y AcOH (0.27 mi, 4.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 5-(2-(((4-bromo-3-fluorofen¡l)amino)metil)-5-fluorofenil)picolínico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.81 mi, 2.4 mmol) en una solución de THF (13.7 mi) de 5-(2-(((4-bromo-3-fluorofenil)amlno)metil)-5-fluorofenil)picolinato de metilo (350 mg, 0.8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título.

Etapa D. 3-(5-(2-(((4-bromo-3-fluorofenil)amino)metil)-5-fluorofenil)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió HATU sólido (227 mg, 0.60 mmol) en una solución de THF (4.8 mi) de ácido 5-(2-(((4-bromo-3-fluorofenil)amino)metil)-5-fluorofenil)picolínico (250 mg, 0.60 mmol), /-Pr2NEt (0.31 mi, 1.79 mmol) y clorhidrato del éster etílico de ß-alanina (96 mg, 0.63) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa E. 3-(5-(2-(((3'.4'-dicloro-2-fluoro-n .1'-bífenilM-il)amino)metin-5-fluorofenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-(2-(((4-bromo-3-fluorofenil)amino)metil)-5-fluorofenil)picolinamido)propanoato de etilo (100 mg, 0.19 mmol), ácido (3,4-diclorofenil)borónico (44 mg, 0.23 mmol), Pd(dppf)CI2 (21 mg, 0.03 mmol) y K2CO3 (53 mg, 0.39 mmol) en 1 ,4-dioxano (4 mi) y agua (1 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa F. Ácido 3-(5-(2-(((3'.4'-dicloro-2-fluoro-ri.1'-bifenin-4-il)amino)metil)-5-fluorofenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.10 ml, 0.31 mmol) en una solución de THF (3 mi) de 3-(5-(2-(((3',4'-dicloro-2-fluoro-[1 ,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-5-fluorofenil)picolinamido)propanoato de etilo (60 mg, 0.10 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (t, J = 6.11 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.20 - 7.35 (m, 3H), 6.40 (dd, J = 2.20, 8.56 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 2.20, 14.18 Hz, 1 H), 4.15 (s, 2H), 3.52 (q, J = 6.77 Hz, 2H), 2.51 - 2.57 (m, 2H); MS m/z 556 (M+H).

Ejemplo 54. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2-metoxi-4'-(trifluorometil)-í1 ,1'-bifen¡n-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 4-bromo-3-metoxianil¡na y ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.85 - 8.90 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10 - 8.14 (m, 2H), 7.51 - 7.68 (m, 6H), 7.46 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 1H), 6.21 (d, J = 1.96 Hz, 1 H), 6.10 (dd, J = 1.83, 8.44 Hz, 1 H), 4.19 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.53 (q, J = 6.68 Hz, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 2H); MS m/z 584 (M+H).

Ejemplo 55. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((3\4'-dicloro-2-arifluorometil)-f1.1'-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)p¡colinam¡do)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 4-bromo-3-(trifluorometil)anilina y ácido (3,4-diclorofenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.86 (t, J = 5.99 Hz, H), 8.72 (d, J = 1.47 Hz, 1 H), 8.09 (s, 2H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.48 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 2.20, 8.31 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.61 - 6.67 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.49 - 3.57 (m, 2H), 2.52 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 622 (M+H).

Ejemplo 56. Ácido 3-(5-(5-fluoro-2-(((2-fluoro-4'-(trifluorometil)-n.1'-b¡fenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 53 por la sustitución de ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (3,4-diclorofenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.22 Hz, 1H), 8.06 - 8.15 (m, 2H), 7.70 - 7.76 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 7.62 -7.68 (m, J = 8.07 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 6.11 , 8.56 Hz, 1H), 7.22 - 7.37 (m, 3H), 6.44 (dd, J = 2.20, 8.56 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 2.08, 14.31 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.52 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.51 - 2.58 (m, 2H); MS m/z 556 (M+H).

Ejemplo 57. Ácido 3-(5-(2-(((2\4'-dicloro-2-f1uoro-ri '-bifen¡n-4-il)amino)metil)-5-fluorofenil)picol¡namido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 53 por la sustitución de ácido (2,4-diclorofenil)borónico por ácido (3,4-diclorofenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (t, J = 6.11 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.06 - 8.15 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.87, 8.56 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.20, 8.31 Hz, 1H), 7.24 - 7.38 (m, 3H), 6.99 (t, J = 8.56 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 2.20, 8.56 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 1.96, 13.20 Hz, 1 H), 4.14 (s, 2H), 3.53 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.51 - 2.58 (m, 2H); MS m/z 556 ( +H).

Ejemplo 58. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((3'.4,-dicloro-f ,1'-bifenin-4-¡l)am¡no)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 4-bromoanilina y ácido (3,4-diclorofenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 7.75 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 3H), 7.46 (d, J = 1.96 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.53 (q, J = 6.68 Hz, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 2H); MS m/z 554 (M+H).

Ejemplo 59. Ácido 3-(5-(2-(((4'-(terc-butil)-[1.1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 4-bromoanilina y ácido (4-(terc-butil)fenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (t, J = 6.11 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1H), 8.08 - 8.16 (m, 2H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 5H), 7.29 -7.35 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 6.48 - 6.54 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.53 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 2H), 1.28 (s, 9H); MS m/z 542 (M+H).

Ejemplo 60. Ácido 3-(5-(2-(((2'.4'-dicloro-n .1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-4-metoxifenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(2-formil-4-metoxifenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de etilo (1.0 g, 3.3 mmol), ácido (2-formil-4-metoxifenil)borónico (896 mg, 5.0 mmol), Pd(dppf)CI2 (364 mg, 0.5 mmol) y K2C03 (918 mg, 6.6 mmol) en 1 ,4-dioxano (20 mi) y agua (5 mi) y se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO_t), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-(((2,.4'-dicloro-ri.1'-bifenin-4-il)amino)metil)-4-metoxifenil)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (89 mg, 0.42 mmol) en una solución de DCE (1 mi) de 3-(5-(2-formil-4-metoxifenil)picolinamido)propanoato de etilo (100 mg, 0.28 mmol), 2,,4'-dicloro-[1 ,1,-bifenil]-4-amina (100 mg, 0.42 mmol) y AcOH (0.02 mi, 0.28 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(2-(((2'.4'-d¡cloro-n.1'-bifenill-4-¡l)amino)metil)-4-metoxifen¡l)picolinam¡do)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.20 mi, 0.60 mmol) en una solución de THF (3 mi) de 3-(5-(2-(((2',4'-dicloro-[1,r-bifenil]-4-il)amino)metil)-4-metoxifenil)picolinamido)propanoato de etilo (116 mg, 0.20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.82 - 8.87 (m, 1 H), 8.69 (d, J = 1.47 Hz, 1 H), 8.02 - 8.08 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 1H), 7.40 - 7.42 (m, 1H), 7.35 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (s, 1 H), 7.01 (dd, J = 2.57, 8.44 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (q, J = 6.93 Hz, 2H), 2.51 - 2.58 (m, 2H); MS m/z 550 (M+H).

Ejemplo 61. Ácido 3-(5-(2-(((3,.4'-dicloro-H .1'-bifenin-4-inamino)metil 4-metoxifenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(2-(((4-bromofenil)amino)metil)-4-metoxifeniltoicolinamído ropanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (446 mg, 2.1 mmol) en una solución de DCE (7 mi) de 3-(5-(2-formil-4-metoxifenil)picolinamido)propanoato de etilo, preparado como en el Ejemplo 58 (500 mg, 1.4 mmol), 4-bromoanilina (362 mg, 2.1 mmol) y AcOH (0.08 mi, 1.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (I^SC ), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. Etapa B. 3-(5-(2-(((3',4'-dicloro-M -bifenil1-4-il)amino)metil)-4-metoxifeniDpicolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-(2-(((4-bromofenil)amino)metil)-4-metoxifenil)picolinamido)propanoato de etilo (100 mg, 0.20 mmol), ácido (2-formil-4-metoxifenil)borónico (56 mg, 0.29 mmol), Pd(dppf)CI2 (21 mg, 0.03 mmol) y K2C03 (54 mg, 0.39 mmol) en 1 ,4-dioxano (4 mi) y agua (1 mi) y se calentó hasta 80 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(2-(((3'.4'-d¡cloro-ri .1'-bifenill-4-il)amino)metil)-4-metoxifenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.20 mi, 0.60 mmol) en una solución de THF (3 mi) de S-iS-^-i^^-dicloro-ft -bifenil]-4-il)am¡no)metil)-4-metoxifenil)picolinamido)propanoato de etilo (1 16 mg, 0.20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se suspendió en agua y se acidificó con HCI 2 M. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 8.01 - 8.1 1 (m, 2H), 7.76 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 7.1 1 (d, J = 2.69 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 2.57, 8.44 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 2.52 -2.58 (m, 2H); MS m/z 550 (M+H).

Ejemplo 62. Ácido 3-(5-(2-(((3'-fluoro-[1,r-bifen¡l]-4-¡l)amino)metil)-5-(tr¡fluorometil)fenil)p¡colinam¡do)propano¡co El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de 3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-amina por 4-yodoan¡lina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.88 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.79 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 8.10 - 8.20 (m, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.36 - 7.39 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 1.96, 12.47 Hz, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 6.52 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.54 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.52 - 2.57 (m, 2H); MS m/z 538 (M+H).

Eiemplo 63. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2-cloro-2',4'-difluoro-[1 ,1,-b¡fenin-4-il)am¡no)metil)fenil)picol¡namido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (2,4-difluorofenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.86 - 8.92 (m, 1 H), 8.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.47 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 2H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 7.01 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 2.20 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 2.20, 8.56 Hz, 1 H), 4.16 (s, 2H), 3.53 (q, J = 6.77 Hz, 2H), 2.52 -2.58 (m, 2H); MS m/z 556 (M+H).

Ejemplo 64. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-ri .1'-bifen¡n-4-¡l)amino)metil)-6- Etapa A. 3-(5-(2-formil-6-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 2-cloro-3-(trifluorometil)benzaldehído (199 mg, 0.96 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo (410 mg, 1.2 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0.03 mmol) y K3P04 2M (ac) (1.0 mi, 2.0 mmol) en 1 ,4-dioxano (2.9 mi) y se calentó hasta 100 °C. Después de 2.5 h, la mezcla resultante se concentró, se absorbió en DCM y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron ( a2SÜ4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-(((4'-cloro-M .1'-b¡fenin-4-il)am¡no)metil)-6-(trífluorometinfeninpicolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (68 mg, 0.32 mmol) en una solución de DCM (0.4 mi) de 3-(5-(2-formil-6-(trifluorometil)fen¡l)p¡colinamido)propanoato de etilo (50.8 mg, 0.13 mmol) y 4'-cloro-[1 ,1'-b¡fen¡l]-4-amina (28.9 mg, 0.14 mmol) y AcOH (0.07 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 40 °C. Después de 45 min se añadió K2CO3 5M acuoso y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(2- (4'-cloro-f1 ,1'-bifenil1-4-il)am¡no)metil)-6-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa 1M de NaOH (0.30 mi, 0.30 mmol) en una solución de THF (0.6 mi) y MeOH (0.3 mi) de 3-(5-(2-(((4'-cloro-[1,r-bifenil]-4-il)amino)metil)-6-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (57.5 mg, 0.10 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 45 min la mezcla resultante se acidificó con HCI 1M (0.31 mi, 0.31 mmol) y, después, se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.50 (t, J = 6.36 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.69 - 7.80 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.56 Hz, 4H), 6.47 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.77 (q, J = 6.28 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.11 Hz, 2H); MS m/z 554 (M+H).

Ejemplo 65. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-n,1'-bifenil1-4-¡l)amino)metil)-3-metilfenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(2-form¡l-3-metilfenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 2-cloro-6-metilbenzaldehído (156 mg, 1.01 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo (434 mg, 1.25 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol) y K3P04 2M (ac) (1.0 mi, 2.00 mmol) en 1 ,4-dioxano (3.0 mi) y se calentó hasta 100 °C. Después de 4 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-n.1'-bifen¡l1-4-il)amino)met¡l)-3-met¡lfenil)picolinamido)propano¡co El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 64, por la sustitución de 3-(5-(2-formil-3-metilfenil)picolinamido)propanoato de etilo por 3-(5-(2-formil-6-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.52 (s, 1H), 8.37 (t, J = 5.62 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.32 -7.38 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 4H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.49 - 6.58 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.65 (q, J = 5.95 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.99 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H); MS m/z 500 (M+H).

Ejemplo 66. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-n.1'-bifenin-4-il)amino)metil)-6-cianofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 64, por la sustitución de 2-cloro-3-formilbenzonitrilo por 2-cloro-3-(trifluorometil)benzaldehído. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.57 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 6.24 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.96, 8.07 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 6.85 Hz, 4H), 6.47 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.77 (q, J = 6.11 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.11 Hz, 2H); MS m/z 511 (M+H).

Ejemplo 67. Ácido 3-(5-(3-cloro-2-(((4'-cloro-ri .1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-5- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 65, por la sustitución de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzaldehído (preparado tal como se describe en la patente de los Estados Unidos núm. 5,739,083 A) por 2-cloro-6-metilbenzaldehído. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.61 (d, J = 1.96 Hz, 1 H), 8.44 (t, J = 6.24 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.96, 8.07 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 4H), 6.55 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.75 (q, J = 6.1 1 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.99 Hz, 2H); MS m/z 588 (M+H).

Ejemplo 68. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-[1 ,1'-bifenil1-4-il)am¡no)metil)-5-met¡lfenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 65, por la sustitución de 2-bromo-4-metilbenzaldehído por 2-cloro-6-metilbenzaldehído. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.57 (s, 1 H), 8.50 (t, J = 5.99 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.36 -7.47 (m, 3H), 7.27 - 7.36 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.53 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.76 (q, J = 5.87 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.87 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H); MS m/z 500 (M+H).

Ejemplo 69. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-n,1 '-bifenin-4-il)amino)metil)-6-metilfen¡l)picolinamido)propano¡co Etapa A. 2-formil-6-metilfenil 1.1 ,2.2,3,3,4.4.4-nonafluorobutano-1-sulfonato Se añadió una solución de 1.04 M de THF de f-BuOK (3.7 mi, 3.9 mmol) en una solución de THF (0.5 mi) de 2-hidroxi-3-metilbenzaldehído (500 mg, 3.7 mmol) y fluoruro de 1,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonilo (1.16 g, 3.9 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min la temperatura se incrementó hasta 40 °C. Después de 5 min la mezcla resultante se dividió con DCM y agua, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentró para proporcionar una mezcla 4:1 p/p del compuesto del título y material inicial, y la mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa B. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-ri.1'-bifen¡ll-4-il)am¡no)metil)-6-metilfenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 64, por la sustitución de 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1- sulfonato de 2-form¡l-6-metilfenilo por 2-cloro-3-(trifluorometil)benzaldehído. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.50 (t, J = 6.24 Hz, 1 H), 8.38 - 8.44 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 1.96, 8.07 Hz, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 3H), 7.26 - 7.34 (m, 5H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 6.47 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.70 - 3.83 (m, 2H), 2.72 (t, J = 6.1 1 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H); MS m/z 500 (M+H).

Ejemplo 70. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-ri .1 '-bifenil1-4-il)amino)metil)-5-(metilsulfonil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 65, por la sustitución de 2-cloro-4-(metilsulfonil)benzaldehído por 2-cloro-6-metilbenzaldehído. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.57 (s, 1 H), 8.50 (t, J = 6.11 Hz, 1 H), 8.27 (d, = 7.82 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 4H), 6.47 - 6.55 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.78 (q, J = 6.03 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.74 (t, J = 5.87 Hz, 2H); MS m/z 564 (M+H).

Ejemplo 71. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-f1.r-bifenin-4-inamino)metil)-3.5-bis(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2-bromo-4.6-bis(trifluoromet¡Dbenzaldehído Se añadió una solución de hexanos 2.59 M de n-BuLi (1.13 mi, 2.92 mmol) en gotas a 0 °C en una solución de THF (4 mi) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0.50 mi, 2.92 mmol). Después de 5 min a 0 °C, la solución se enfrió hasta -78 °C y se añadió 1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benceno en gotas durante 2 min. La solución de color ámbar marrón resultante se agitó a -78 °C por otros 20 min. Después, se añadió formiato de etilo (0.587 mi, 7.30 mmol) en gotas a -78 °C durante 1 min. Después de 30 min a -78 °C, se añadió HCI 1 M acuoso, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con HCI 0.1 M acuoso y 1 M acuoso. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se destiló al vacío en trayecto corto para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-formil-3,5-b¡s(tr¡fluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 2-bromo-4,6-bis(trifluorometil)benzaldehído (100 mg, 0.31 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo (119 mg, 0.34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0.03 mmol) y K2C03 2 M (0.31 mi, 0.62 mmol) en 1 ,4-dioxano (1.0 ml) y se calentó hasta 100 °C. Después de 70 min la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. Etapa C. 3-(5-(2-(((4'-cloro-M .1'-b¡fenill-4-il)amino)metil)-3.5-b¡s(trifluoromet¡l)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se agitó 3-(5-(2-formil-3,5-b¡s(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (76 mg, 0.16 mmol) y 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (40 mg, 0.20 mmol) en DMSO (0.16 mi) a 100 °C. Después de 30 min se añadió EtOH (0.16 mi) y la solución homogénea resultante se agitó a 100 °C. Después de 1 h la solución homogénea resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió NaBH4 (20 mg, 0.53 mmol), EtOH (1 mi) y DMSO (0.5 mi) y la mezcla resultante se agitó. Después de 30 min, se añadió NaBH4 (20 mg, 0.53 mmol) adicional y la solución homogénea resultante se agitó. Después de 20 min la mezcla resultante se diluyó con DCM (5 mi) y se añadió cuidadosamente NaH2PO4 1 M (4 mi). Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa D. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-ri .1'-bifenill-4-il)amino)metil)-3.5-bis(trifluorometil)fenil)picol¡namido)propano¡co El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 64, ETAPA C, por la sustitución de 3-(5-(2-(((4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-3,5-bis(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo por 3-(5-(2-(((4'-cloro-[1 , 1 '-bifenil]-4-il)amino)metil)-6-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo.

H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.59 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 6.24 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 1.96, 8.07 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 4H), 6.45 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.74 (q, J = 6.11 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.11 Hz, 2H); MS m/z 622 (M+H).

Ejemplo 72. Ácido 3-(5-(3-cloro-2-(((2,.4,-dicloro-í1.1'-bifen¡n-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 1-bromo-3-cloro-2-vodo-5-(trifluorometil)benceno Se añadió una solución de CH3CN (70 mi) de 2-bromo-6-cloro-4-(trifluorometil)anilina (12.0 g, 43.7 mmol) en gotas durante 5 min en una solución a 4 °C de H2S04 (70 mi) y agua (70 mi) a través de un embudo de adición con igualación de presión bajo aire y la solución homogénea se agitó en una baño a -20 °C por 15 minutos hasta que la temperatura interna subió hasta 4 °C. Se añadió una solución de agua a 4 °C (40 mi) de NaN02 (5.4 g, 78.7 mmol) en gotas durante 5 min y después de 8 min se realizó agitación adicional en el baño a -20 °C, la solución homogénea a 5 °C resultante se vertió sobre una solución de agua enfriada en baño de hielo (70 mi) de Kl (25.4 g, 153 mmol) (la temperatura interna subió hasta 13 °C). La solución oscura resultante se agitó en el baño de hielo. Después de 45 min se añadió CHCI3 (145 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CHCI3 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2C03 2 M, tiosulfato de sodio 1 M, se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa B. 2-bromo-6-cloro-4-(trifluorometil)benzonitrilo Se disolvió 1-bromo-3-cloro-2-yodo-5-(trifluorometil)benceno (8.0 g, 20.6 mmol) y CuCN (1.9 g, 20.6 mmol) en DMF (20 mi) y se calentó hasta 100 °C. Después de 2 h, la temperatura se incrementó hasta 110 °C. Después de 3 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 2-bromo-6-cloro-4-(trifluorometil)benzaldehído Se añadió una solución de DCM 1.1 M de DIBAL (14.2 mi, 15.6 mmol) durante 2 min en una solución de DCM a 0 °C de 2-bromo-6-cloro-4-(trifluorometil)benzon¡trilo (3.69 g, 13.0 mmol) en DCM (40 mi) y el baño de hielo se eliminó inmediatamente. Después de 1 h la reacción se colocó en un baño de hielo y se añadió HCI 6 M (ac) (15 mi), el baño de hielo se eliminó y la mezcla resultante se agitó vigorosamente. Después de 30 min las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con EDTA tetrasódico 0.75 M, se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa D. 2',4'-dicloro-[1 ,1'-bifenil1-4-am¡na Se disolvió 4-yodoanilina (6.9 g, 31.7 mmol), ácido (2,4-diclorofenil)borónico (7.3 g, 38.0 mmol), Pd(dppf)CI2 (1.3 g, 1.6 mmol) y K2C03 2M acuoso (31.7, 63.4 mmol) en 1 ,4-dioxano (127 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 70 °C. Después de 2.5 d, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con EtOAc y NaCI 4M acuoso y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa E. N-(2-bromo-6-cloro-4-(trifluorometil)bencil)-2',4'-dicloro-n ,1'-b¡fen¡n-4-amina Se calentó una solución de DCE (33 mi) de 2-bromo-6-cloro-4-(trifluorometil)benzaldehído (3.7 g, 12.9 mmol), 2,,4,-dicloro-[1 ,1,-bifenil]-4-amina (3.4 g, 14.4 mmol) y HOAc (3.0 mi) hasta 70 °C. Después de 10 min, la solución homogénea se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió NaBH(OAc)3 sólido (5.46 g, 25.8 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 40 °C. Después de 30 min, se añadió EtOAc y K2CO3 2 M y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI 4 M, se secaron (Na2SO ), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa F. 3-(5-(3-cloro-2-(((2'.4'-dicloro-f1.1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometiOfenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió N-(2-bromo-6-cloro-4-(trifluorometil)bencil)-2',4'-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (4.5 g, 8.8 mmol) y 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo (3.1 g, 8.8 mmol), Pd(dppf)CI2 (321 mg, 0.4 mmol) y K2CO3 2 (ac) (8.8 mi, 17.6 mmol) en 1 ,4-dioxano (35 mi) y se calentó hasta 80 °C. Después de 1 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y NaCI 4M acuoso y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa G. Ácido 3-(5-(3-cloro-2-(((2'.4'-dicloro-n .1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (3.1 mi, 9.3 mmol) en una solución de THF (12.6 mi) y MeOH (6.3 mi) de 3-(5-(3-???G?-2-(((2',4'-dicloro-[1 ,-bifenilH-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (4.1 g, 6.3 mmol) y la mezcla homogénea resultante se calentó hasta 40 °C. Después de 30 min la mezcla resultante se acidificó con HCI 6M acuoso (1.6 mi, 9.6 mmol), se diluyó con EtOAc y NaCI 4M acuoso, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con NaCI 4M, se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (t, J = 5.62 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.03 - 8.17 (m, 3H), 7.80 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.10 - 7.20 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 6.56 - 6.66 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 6.29 - 6.37 (m, 1 H), 4.08 - 4.17 (m, 2H), 3.44 (q, J = 6.36 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 6.60 Hz, 2H); MS m/z 624 (M+H).

Ejemplo 73. Ácido 3-(5-(3-cloro-2-(((4'-cloro-2'-metil-r .1'-bifenil1- -ihamino)metilV 5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propano¡co Etapa A. 3-(5-(3-cloro-2-formil-5-(trifluorometil)feninpicolinamido ropanoato de etilo El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 6, ETAPA A por la sustitución de 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzaldehído (preparado tal como se describe en patente de los Estados Unidos núm. 5,739,083 A) por 2-cloro-6-metilbenzaldehído.

Etapa B. 4'-cloro-2'-metil-f1 ,1'-bifenill-4-amina El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 72, ETAPA D, por la sustitución de ácido 2-metil-4-clorofenilborónico por ácido 2,4-diclorofenilborónico y por la sustitución del calentamiento por microondas a 160 °C por 15 min por calentamiento térmico a 70 °C por 2.5 días.

Etapa C. 3-(5-(3-cloro-2-(((4'-cloro-2'-metil-M .1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 64, ETAPA B por la sustitución de 3-(5-(3-cloro-2-formil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo y 4'-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-amina por 3-(5-(2-formil-6-(trifluorometil)fenil)p¡colinam¡do)propanoato de etilo y 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina y agitación a 50 °C en lugar de 40 °C. Etapa D. Ácido 3-(5-(3-cloro-2-(((4'-cloro-2'-metil-ri .1'-bifenil1-4-il)am¡no)metil)-5-(trifluoromet¡l)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 64, ETAPA C, por la sustitución de 3-(5-(3-cloro-2-(((4'-cloro-2'-metil-[1 , 1 '-bifenil]-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo por 3-(5-(2-(((4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-6- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.63 (s, 1H), 8.45 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.95 - 8.04 (m, H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.02 - 7.13 (m, 3H), 6.54 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.77 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.50 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H); MS m/z 602 (M+H).

Ejemplo 74. Ácido 3-(5-(3-cloro-2-(((2,4'-dicloro-H ,1 '-bifenil1-4-il)amino)metil)-5-(trifluoromet¡l)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 72, por la sustitución de 2,4'-dicloro-[1 ,1,-bifenil]-4-amina, preparado como en el Ejemplo 27, por 2',4l-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, MeOH) d 8.70 (d, J = 1.47 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 2.20, 8.07 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 1.22 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.45 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 2.45, 8.56 Hz, 1 H), 4.28 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.72 Hz, 2H); MS m/z 622 (M+H).

Ejemplo 75. Ácido 3-(5-(3-cloro-2-(((4'-cloro-2-metil-n .1'-bifenilH-il)amino)metil)-5-(tr¡fluorometil)fen¡l)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(3-cloro-2-formil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 2-bromo-6-cloro-4-(trifluorometil)benzaldehído (3.4 g, 11.9 mmol) (tal como se describe en el Ejemplo 72, ETAPA C), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo (5.0 g, 14.3 mmol), Pd(dppf)CI2 (435 mg, 0.6 mmol) y K2C03 2 M (ac) (11.9 mi, 23.8 mmol) en 1 ,4-dioxano (48 mi) y se calentó hasta 90 °C. Después de 2 h la temperatura se redujo hasta 80 °C. Después de 14 h, la mezcla resultante se concentró, se diluyó con EtOAc y NaCI 4M acuoso y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 4'-cloro-2-metil-n.1'-b¡fenin-4-amina Se disolvió 4-bromo-3-metilanilina (5.1 g, 27.4 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (5.1 g, 32.9 mmol), Pd(dppf)CI2 (1.1 g, 1.4 mmol) y K2C03 2M acuoso (27.4 mi, 54.8 mmol) en 1 ,4-dioxano (110 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C. Después de 2 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con EtOAc y NaCI 4M acuoso y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(3-cloro-2-(((4'-cloro-2-metil-n -bifenil1-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fen¡Dpicolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (2.6 g, 12.1 mmol) en una solución de DCE (16 mi) de 3-(5-(3-cloro-2-formil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (2.6 g, 6.1 mmol) y 4'-cloro-2-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (1.6 g, 7.3 mmol) y AcOH (1.4 mi, 1.2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h se añadió NaBH(OAc)3 (2.6 g, 12.1 mmol) adicional. Después de 4 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y K2CO3 2M acuoso y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa D. Ácido 3-(5-(3-cloro-2-(((4'-cloro-2-metil-n ,1'-bifen¡ll-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinam¡do)propano¡co Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (1.9 mi, 5.7 mmol) en una solución de THF (7.6 mi) y MeOH (3.8 mi) de 3-(5-(3-cloro-2-(((4,-cloro-2-metil-[1 ,1,-bifenil]-4-il)amino)metil)-5- (trifluorometil)fenil)p¡colinamido)propanoato de etilo (2.4 g, 3.8 mmol) y la mezcla homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 min la mezcla resultante se concentró y, después, se acidificó con HCI 1 M acuoso. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos combinados se lavaron con NaCI 4M, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El material resultante se disolvió en éter dietílico, se añadió solución de éter dietílico 1 M de HCI (5.7 mi, 5.7 mmol) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 8.39 (s, 1 H), 8.05 - 8.12 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 1.71 , 8.07 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1H), 7.41 - 7.49 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 7.28 - 7.36 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 6.56 - 6.65 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.60 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H); MS m/z 602 (M+H).

Ejemplo 76. Ácido 3-(5-(2-(((2,4'-dicloro-ri,1'-bifenin-4-il)amino)metil)-3.5-bis(trífluorometil)feniltoicolinamido)propanoico Etapa A. 2.4'-dicloro-n ,1'-bifenin-4-amina El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 75, ETAPA B, por la sustitución de 3-cloro-4-yodoanilina por 4-bromo-3-metilanilina.

Etapa B. Ácido 3-(5-(2-(((2.4'-dicloro-ri.1'-bifenill-4-inam¡no)met¡ -3.5-bis(trifluorometil)fenil)picol¡namido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 71 , por la sustitución de 2,4'-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.59 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.95 (dd, J = 2.08, 8.19 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.34 (q, J = 8.56 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 2.32, 8.44 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.76 (q, J = 5.99 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.99 Hz, 2H); MS m/z 656 (M+H).

Ejemplo 77. Ácido 3-(5-(4-doro-2-(((4'-cloro-2 -metil-H ,1'-bifenilM-inamino)metiD- 5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 5-cloro-2-metoxi-4-(trifluoromet¡l)benzaldehído Se añadió una solución de hexanos 1.61 M de n-BuLi (18.7 mi, 30.1 mmol) en una solución de éter dietílico a -78 °C (45 mi) de 1-cloro-4- metoxi-2-(trifluoromet¡l)benceno (5.3 g, 25.1 mmol) y TMEDA (4.5 mi, 30.1 mmol). Después de 30 min a -78 °C la reacción se transfirió a un baño de hielo y se agitó a 0 °C. Después de 5 min se añadió DMF (5.0 mi, 65.0 mmol) y la reacción se mantuvo en el baño de hielo. Después de 2 h a 0 °C se añadió HCI 6 M acuoso (ac) (17.0 mi, 102 mmol) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI 4 M y K2CO3 5 M, se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa B. 5-cloro-2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído Se añadió una solución de DCM 1 M de BBr3 (24.0 mi, 24.0 mmol) en 5-cloro-2-metoxi-4-(trifluorometil)benzaldehído puro (3.4 g, 14.4 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 50 °C. Después de 1 h, la mezcla resultante se diluyó con DCM y hielo y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 1 ,1.2.2.3.3.4.4.4-nonafluorobutano-1-sulfonato de 4-cloro-2-formil-5-(trifluorometil)fenilo Se añadió una solución 1.04 M de THF de t-BuOK (4.9 mi, 5.1 mmol) en una solución de THF (4 mi) de 5-cloro-2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído (1.0 g, 4.6 mmol) a 0 °C. Después de 4 min se añadió fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonilo puro (1.7 mi, 9.3 mmol) y se eliminó el baño de hielo. Después de 1 h a temperatura ambiente, se añadió AcOH (1 mi) y la mezcla resultante se concentró. El material resultante se diluyó con DCM y HCI 1M acuoso, las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 1M, se secó (Na2SO ) y se concentró para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

Etapa D. 3-(5-(4-cloro-2-formil-5-(tr¡fluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 65, ETAPA A, por la sustitución de 4-cloro-2-formil-5-(trifluorometil)fenil 1,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-l-sulfonato por 2-cloro-6-metilbenzaldehído. Etapa E. Ácido 3-(5-(4-cloro-2- (4'-cloro-2'-metil-f1 ,1'-bifenin-4-¡l)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinam¡do)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 64, ETAPA B, por la sustitución de 3-(5-(4-cloro-2-formil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo y 4'-cloro-2'-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (tal como se describe en el Ejemplo 73, ETAPA B) por 3-(5-(2-formil-6-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo y 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina y, después, tal como se describe en el Ejemplo 75, ETAPA C. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.57 (d, J - 1.47 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 6.24 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.96, 8.07 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.02 - 7.12 (m, 3H), 6.50 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.79 (q, J = 6.03 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.99 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H); MS m/z 602 (M+H).

Ejemplo 78. Ácido 3-(5-(4-cloro-2-(((2.4'-dicloro-ri ,1'-bifen¡n-4-il)amino)metil)-5-(tr¡fluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 77 por la sustitución de 2,4'-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (ver el Ejemplo 74) por 4'-cloro-2'-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.56 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 6.24 Hz, H), 8.27 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.08, 7.95 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 2.32, 8.44 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.78 (q, J = 6.28 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.11 Hz, 2H); MS m/z 622 (M+H).

Ejemplo 79. Ácido 3-(5-(4-cloro-2-(((4'-cloro-2-metil-n.1'-bifenill-4-il)amino)met¡l)-5-(trifluorometil)fenil)picol¡namido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 77 por la sustitución de 4,-cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-amina (ver el Ejemplo 76, ETAPA B) por 4'-cloro-2'-metil-[1 ,1,-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.57 (d, J = 1.96 Hz, 1 H), 8.47 (t, J = 6.36 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.20, 8.07 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.14 - 7.22 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 6.37 (d, J = 2.20 Hz, H), 6.33 (dd, J = 2.45, 8.31 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2H), 3.79 (q, J = 6.28 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.11 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H); MS m/z 602 (M+H).

Ejemplo 80. Ácido 3-(5-(4-cloro-2-(((4'-cloro-f1 ,1'-bifen¡n-4-il)amino)metin-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 77 por la sustitución de 4'-cloro-[1 ,V-bifenil]-4-amina por 4'-cloro-2'-met¡l-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.53 - 8.60 (m, 1 H), 8.46 (t, J = 6.24 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 2.08, 7.95 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 4H), 6.47 - 6.56 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.78 (q, J = 6.11 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.11 Hz, 2H); MS m/z 588 (M+H).

Ejemplo 81. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-2'-metil-n .1'-bifenill-4-il)amino)metin-3.5-bis(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 71 por la sustitución de 4'-cloro-2'-metil-[1,1,-bifenil]-4-amina por 4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.61 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.36-8.46 (m, 1H), 8.21 (d, J=8.07 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (dd,J = 2.20, 8.07 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.83, 8.19 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.00 - 7.08 (m, J = 8.31 Hz, 2H), 6.40 - 6.48 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.76 (q, J = 6.28 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.11 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H); MS m/z 636 (M+H).

Ejemplo 82. Ácido 3-(5-(4-cloro-2-(((2',4'-dicloro-[ ,1'-bifenill-4-il)amino)metilV 5-(trífluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 77 por la sustitución de 2',4'-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por 4'-cloro-2'-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.54 - 8.61 (m, 1 H), 8.47 (t, J = 6.24 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 2.08, 7.95 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 4H), 6.51 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.79 (q, J = 6.19 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.99 Hz, 2H); MS m/z 622 (M+H).

Ejemplo 83. Ácido 3-(5-(2-(((2'-metil-4'-(trifluorometil)-ri .1'-bifenill-4-il)amino)metil)-3,5-bis(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2'-metil-4'-(tr¡fluorometil)-n ,1'-bifenil1-4-amina El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 76, ETAPA B, por la sustitución de 4-yodoanilina y ácido 2-metil-4-trifluorometilfenilborónico por 4-bromo-3-metilanilina y ácido 4-clorofenilborónico. Etapa B. Ácido 3-(5-(2- (2'-met¡l-4'-(tr¡fluorometil)-ri.1'-bifen¡ll-4-il)amino)metil)- 3,5-bis(trifluoromet¡l)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 71 por la sustitución de 2,-metil-4,-(trifluorometil)-[1 ,1,-bifenil]-4-amina por 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.61 (d, J = 1.47 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 6.48 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 2.20, 8.07 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 2H), 6.43 - 6.49 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.76 (q, J = 6.19 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.11 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H); MS m/z 670 (M+H).

Ejemplo 84. Ácido 3-(5-(2-(((2',3'-dicloro-ri.1'-bifenill-4-il)amino)metil)-3.5-bis(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2'.3'-dicloro-M .1'-bifen¡n-4-amina El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 76, ETAPA B, por la sustitución de 4-yodoanilina y ácido 2,3-diclorofenilborónico por 4-bromo-3-metilanilina y ácido 4-clorofenilborónico. Etapa B. Ácido 3-(5-(2-(((2',3'-dicloro-f1.1'-bifen¡ll-4-il)amino)metil)-3.5-bis(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 71 por la sustitución de 2',3'-dicloro-[1 ,1,-bifenil]-4-amina por 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.61 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 6.36 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 8.09 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 2.20, 8.07 Hz, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 7.40 (dd, J = 3.55, 5.99 Hz, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 4H), 6.41 - 6.48 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.77 (q, J = 6.19 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.11 Hz, 2H); MS m/z 656 (M+H).

Ejemplo 85. Ácido 3-(5-(2-( 2'.6'-dicloro-f1.1,-bifenill-4-il)amino)metil)-3.5-bis(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2'.6'-dicloro-ri.1'-bifenin-4-amina El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 76, ETAPA B, pero se calentó a 90 °C por 14 h, por la sustitución de 4-yodoanilina y ácido 2,6-diclorofenilborónico por ácido 4-bromo-3-metilanilina y ácido 4-clorofenilborónico.

Etapa B. Ácido 3-(5-(2-(((2,.6,-d¡cloro-ri .1'-bifenin-4-il)amino)metil)-3.5-bis(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 71 por la sustitución de 2,,6'-d¡cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por 4'- cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.61 (d, J = 1.47 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.21 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.98 (dd, J = 2.20, 8.07 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 2H), 6.41 - 6.49 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.77 (q, J = 6.36 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.24 Hz, 2H); MS m/z 656 (M+H).

Ejemplo 86. Ácido 3-(5-(2- (4'-cloro-2-metil-ri.1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-3.5-bis(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 71 por la sustitución de 4'-cloro-2-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (preparado como en el Ejemplo 76, ETAPA B) por 4'-cloro-[1 ,1'-bifen¡l]-4-am¡na. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.61 (d, J = 1.47 Hz, 1 H), 8.37 - 8.47 (m, 1 H), 8.21 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.05 - 8.10 (m, 1 H), 8.01 (dd, J = 2.20, 8.07 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.16 - 7.23 (m, 2H), 6.91 - 6.99 (m, 1 H), 6.24 - 6.32 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.77 (q, J = 6.36 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.11 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H); MS m/z 636 (M+H).

Ejemplo 87. Ácido 3-(5-(2-( 2\4'-dicloro-ri ,1'-bifenill-4-il)amino)metil)-3.5-bis(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 71 por la sustitución de 2',4'-dicloro-[1 ,1,-b¡fenil]-4-am¡na (preparado como en el Ejemplo 72, ETAPA D) por 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 Hz, CLOROFORMO-d) d 8.60 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.24 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 1.96, 8.07 Hz, 1H), 7.74 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 7.12 -7.25 (m, 4H), 6.44 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.75 (q, J = 6.11 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.11 Hz, 2H); MS m/z 656 (M+H).

Ejemplo 88. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2.4'-d¡fluoro-n.1'-bifenill-4- il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 4-bromo-3-fluoroanilina y ácido (4- fluorofenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4- diclorofenil)borónico, respectivamente.

H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 8.82 - 8.93 (m, 1 H), 8.74 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.06 - 8.18 (m, 2 H), 7.65 - 7.81 (m, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.07 - 7.35 (m, 3 H), 6.16 - 6.44 (m, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.43 - 3.69 (m, 2 H), 2.55 - 2.62 ppm (m, 2 H); MS m/z 523 (M+H).

Ejemplo 89. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2.2,.4'-trifluoro-[1.1'-bifen¡n-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 4-bromo-3-fluoroanilina y ácido (2,4-difluorofenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente.

H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 8.82 - 8.93 (m, 1 H), 8.74 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.06 - 8.18 (m, 2 H), 7.65 - 7.81 (m, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.47 - 7.53 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.07 - 7.35 (m, 3 H), 6.16 -6.44 (m, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.43 - 3.69 (m, 2 H), 2.55 - 2.62 ppm (m, 2 H); MS m/z 541 (M+H).

Ejemplo 90. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2-fluoro-4'-(trifluorometil)-n ,1'-bifenin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 4-bromo-3-fluoroanilina y ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 8.81 - 8.94 (m, 4 H), 8.68 -8.79 (m, 1 H), 8.09 - 8.18 (m, 2 H), 7.68 - 7.91 (m, 4 H), 7.57 - 7.68 (m, 2 H), 7.55 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.27 (t, J=8.9 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.23 - 6.49 (m, 1 H), 4.18 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 3.44 - 3.62 (m, 2 H), 2.54 -2.62 ppm (m, 2 H); MS m/z 573 (M+H).

Ejemplo 91. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-2-fluoro-f1 ,1'-bifenill-4-il)amino)metil)fen¡l)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 4-bromo-3-fluoroanilina y ácido (4-clorofenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 12.28 (br. s., 4 H), 8.87 (s, 4 H), 8.69 - 8.81 (m, 4 H), 8.07 - 8.19 (m, 8 H), 7.66 - 7.83 (m, 5 H), 7.54 (s, 12 H), 7.37 - 7.49 (m, 12 H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 4 H), 6.20 - 6.46 (m, 1 H), 4.17 (br. s., 1 H), 3.53 (br. s., 2 H), 2.56 ppm (br. s., 2 H)); MS m/z 540 (M+H).

Ejemplo 92. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2,.4'-dicloro-2-fluoro-ri,1'-b¡fen¡l1-4-¡l)amino)metil)fenil)picol¡namido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 4-bromo-3-fluoroanilina por 4-bromo-2-fluoroanilina. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 12.27 (br. s., 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.06 - 8.21 (m, 2 H), 7.65 - 7.81 (m, 2 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 1 H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.23 - 6.42 (m, 1 H), 4.15 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.46 - 3.61 (m, 2 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 2.56 (s, 1 H), 2.33 ppm (d, 1 H)); MS m/z 574 (M+H).

Eiemplo 93. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-2,3'-difluoro-ri,1 ,-bifenil1-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 1 1 por la sustitución de 4-bromo-3-fluoroanilina y ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 12.28 (br. s., 1 H), 8.83 -8.94 (m, 1 H), 8.70 - 8.78 (m, 1 H), 8.06 - 8.19 (m, 2 H), 8.02 (d, =8.3 Hz, 2 H), 7.65 - 7.82 (m, 1 H), 7.50 - 7.65 (m, 2 H), 7.38 - 7.50 (m, 2 H), 7.16 -7.34 (m, 1 H), 6.25 - 6.43 (m, 1 H), 4.17 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.46 - 3.64 (m, 2 H), 2.56 ppm (d, J=2.4 Hz, 2 H)); MS m/z 557 (M+H).

Ejemplo 94. Ácido 3-(5-(2-((2'.4'-dicloro-ri .1 '-bifenill-4-il)carbamoíl)-4.5- Etapa A. 2-bromo-N-(2',4'-dicloro-n .1'-bifenil1-4-il)-4.5-difluorobenzamida Se añadió HATU sólido (501 mg, 1.3 mmol) en una solución de DMF (1 mi) de ácido 2-bromo-4,5-difluorobenzoico (250 mg, 1.1 mmol), /-Pr2NEt (0.5 mi, 3.2 mmol) y 2,l4,-dicloro-[1,1,-bifenil]-4-amina (251 mg, 1.1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-((2',4'-dicloro-n , 1 '-bifenill-4-il)carbamoil)-4.5-difluorofen¡l)picolinam¡do)propanoato de etilo Se disolvió 2-bromo-N-(2,,4'-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-¡l)-4,5-difluorobenzamida (100 mg, 0.22 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinam¡do)propanoato de etilo (114 mg, 0.33 mmol), Pd(dppf)CI2 (24 mg, 0.03 mmol) y K2C03 (60 mg, 0.44 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 mi) y agua (0.5 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 85 °C.

Después de 2 h, la mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(2-((2',4'-dicloro-ri,1 '-bifen¡ll-4-il)carbamoil)-4.5-difluorofen¡l)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.27 mi, 0.82 mmol) en una solución de THF (0.9 mi) de bifenil]-4-il)carbamoil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoato de etilo (100 mg, 0.17 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 12.26 (br. s., 1 H), 10.68 (s, 1 H), 8.79 - 8.92 (m, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.02 - 8.10 (m, 2 H), 7.90 - 7.98 (m, 1 H), 7.78 - 7.86 (m, 1 H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 3 H), 3.49 ppm (q, 2 H)); MS m/z 571 (M+H). Ejemplo 95. Ácido 3-(5-(4.5-difluoro-2-((4'-fluoro-n.1 '-bifenin-4-il)carbamoil)fenil)picolinamido)propano¡co El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 94 por la sustitución de 4,-fluoro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por 2',4'-dicloro-[1 , 1 '-bifenil]-4-amina. 1H NMR (DMSO-d6l 400 MHz): d = 10.65 (s, 1 H), 8.77 - 8.93 (m, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.04 (s, 2 H), 7.89 - 7.99 (m, 1 H), 7.82 (dd, J=1 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.57 - 7.71 (m, 6 H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 4.26 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 3.48 (q, J=6.5 Hz, 2 H), 2.38 - 2.44 ppm (m, 1 H)); MS m/z 521 (M+H).

Ejemplo 96. Ácido 3-(5-(4.5-difluoro-2-((4'-(trifluoromet¡n-f1.1 '-b¡fen¡n-4-il)carbamoil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 94 por la sustitución de 4'-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-4-amina por 2',4'-dicloro-[1 ,1 '-bifenil]-4-amina. 1H NMR (DMSO-de H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 10.65 (s, 5 H), 8.85 (t, J=5.5 Hz, 5 H), 8.66 (s, 6 H), 8.04 (s, 1 1 H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 3 H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 3 H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 3 H), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 3 H), 7.55 - 7.72 (m, 36 H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 12 H), 3.48 (d, J=6.4 Hz, 8 H), 3.48 ppm (d, J=19.3 Hz, 4 H)); MS m/z 570 ( +H).

Ejemplo 97. Ácido 3-(5-(2-((4'-cloro-ri .1'-bifenill-4-il)carbamoil)-4.5-difluorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 94 por la sustitución de 4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-am¡na por 2',4'-dicloro-[1 , 1 '-bifenil]-4-amina. 1H NMR (DMSO-d6 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz): d = 10.62 (br. s., 1 H), 8.83 (br. s., 1 H), 8.66 (br. s., 1 H), 8.04 (br. s., 2 H), 7.75 - 7.99 (m, 2 H), 7.57 - 7.72 (m, 6 H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 3.49 ppm (br. s., 4 H)); MS m/z 537 (M+H).

Ejemplo 98. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-f((4'-cloro-2-ciano-3'-(trifluorometil)-n.1'-bifen¡n-4-il)am¡no)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 1 1 por la sustitución de 5-amino-2-bromobenzonitrilo y ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 8.85 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.02 - 8.22 (m, 2 H), 7.83 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.40 - 7.69 (m, 4 H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.74 - 6.98 (m, 2 H), 4.40 (br. s., 2 H), 3.46 - 3.67 ppm (m, 4 H)); MS m/z 614 (M+H).

Ejemplo 99. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'.4'-dicloro-2-ciano-ri,1 '-bifenil1-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 5-amino-2-bromobenzonitrilo y ácido (2,4-diclorofenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroan¡lina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 12.01 (br. s., 1 H), 8.61 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 2 H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.80 - 6.91 (m, 2 H), 4.21 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 3.73 - 3.87 (m, 1 H), 3.47 - 3.66 ppm (m, 3 H)); MS m/z 581 (M+H).

Ejemplo 100. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2-ciano-4'-fluoro-3'-(trifluorometil)-f1.1'-bifenin-4-il)amino)metil)feninpicolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 11 por la sustitución de 5-amino-2-bromobenzonitrilo y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 400 MHz): d = 8.80 - 8.91 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.02 - 8.17 (m, 3 H), 7.76 - 7.90 (m, 3 H), 7.61 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.55 (s, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.75 - 6.96 (m, 3 H), 4.23 (br. s., 2 H), 3.48 - 3.58 ppm (m, 4 H)); MS m/z 598 (M+H).

Ejemplo 101. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'-cloro-2-ciano-3'-(trifluoromet¡IH1.1 '-bifen¡n-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 1 1 por la sustitución de 5-amino-2-bromobenzonitrilo y ácido (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-bromo-2-fluoroanilina y ácido (2,4-diclorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 12.28 (br. s., 1 H), 8.87 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.05 - 8.20 (m, 2 H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.74 (m, 4 H), 7.48 (s, 1 H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.76 - 6.96 (m, 3 H), 4.21 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 3.67 - 3.89 (m, 1 H), 3.45 - 3.67 ppm (m, 4 H))¡ MS m/z 614 (M+H).

Ejemplo 102. Ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-4'-fluoro-3l-(tr¡fluorometil)-n .1'-bifenin-4-il)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picol¡namido)propano¡co Etapa A. (2-bromo-4,5-difluorofenil)metanol Se añadió CDI sólido (4.3 g, 26.4 mmol) en una solución de THF (130 mi) de ácido 2-bromo-4,5-difluorobenzoico y la solución se llevó a reflujo. Después de 3 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió una solución de agua (26 mi) de NaBH4 (666 mg, 17.6 mmol). Después de 10 min la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y NaHC03 acuoso al 10 % y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(4,5-difluoro-2-(hidroximetil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió (2-bromo-4,5-difluorofenil)metanol (2.8 g, 12.5 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo (4.8 g, 13.7 mmol), Pd(dppf)CI2 (1.4 g, 1.9 mmol) y K2C03 (3.4 g, 24.9 mmol) en 1,4-dioxano (28 ml) y agua (15 ml) y la mezcla resultante se calentó hasta 85 °C. Después de 2 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(2-(bromometil)-4.5-difluorofen¡npicolinam¡do)propanoato de etilo Se añadió CBr4 puro (4.6 g, 13.7 mmol) en una solución de DCM (66 mi) a 0 °C de 3-(5-(4,5-difluoro-2-(hidroximetil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (4.2 g, 11.4 mmol) y PPh3 (3.6 g, 13.7 mmol), el baño frío se eliminó y se dejó que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla resultante se diluyó con éter dietílico, se filtró a través de una almohadilla de CELITE, se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa D. 3-(5-(2-(((3-cloro-4-vodofenil)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoato de etilo Se diluyó 3-(5-(2-(bromometil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoato de etilo (1.0 g, 2.3 mmol), 3-cloro-4-yodoanilina (1.2 g, 4.7 mmol) y K2C03 (647 mg, 4.7 mmol) con DMF (2.4 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa E. 3-(5-(2-(((2-cloro-4'-fluoro-3'-(trifluorometil)-ri .1 '-bifenill-4-inamino)metil)- 4.5-difluorofenil)picol¡namido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-(2-(((3-cloro-4-yodofenil)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoato de etilo (123 mg, 0.21 mmol), ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico (85 mg, 0.41 mmol), Pd(dppf)Cl2 (23 mg, 0.03 mmol) y K2CO3 (85 mg, 0.62 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 mi) y agua (0.3 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 70 °C. Después de 1 h, la mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa F. Ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-4'-fluoro-3'-(trifluorometin-n.1 '-bifen¡n-4-il)amino)met¡l)-4.5-d¡fluorofeninpicolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.28 mi, 0.84 mmol) en una solución de THF (0.9 mi) de 3-(5-(2-(((2-cloro-4'-fluoro-3'- (trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoato de etilo (100 mg, 0.17 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 8.84 - 8.96 (m, 1 H), 8.69 - 8.77 (m, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 2 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 7.39 - 7.50 (m, 3 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.48 (dd, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.53 (q, J=6.7 Hz, 2 H), 2.54 - 2.59 ppm (m, 2 H)); MS m/z 609 (M+H).

Ejemplo 103. Ácido 3-(5-(2-( 2.4'-dicloro-f1.1 '-bifenil1-4-il)am¡no)met¡n-4.5- difluorofenil)picol¡namido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de ácido (4-clorofenil)borónico por ácido (4- fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenil)borónico.

H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 8.84 - 8.96 (m, 1 H), 8.69 - 8.77 (m, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 2 H), 7.50 - 7.62 (m, 2 H), 7.42 - 7.50 (m, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.48 (dd, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.53 (q, J=6.7 Hz, 2 H), 2.54 - 2.59 ppm (m, 2 H)); MS m/z 557 (M+H).

Ejemplo 104. Ácido 3-(5-(2-(((2,4'-dicloro-2'-fluoro-n .1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-4.5-difluorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de ácido (4-cloro-2-fluorofenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fen¡l)borónico. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz): d = 8.89 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 2 H), 7.58 (dd, J=11.1 , 8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 2 H), 6.57 - 6.64 (m, 2 H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.15 (s1 H), 2.54 - 2.59 ppm (m, 2 H)); MS m/z 575 (M+H).

Ejemplo 105. Ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-2'-fluoro-4,-metil-[1.1,-bifen¡n-4-il)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de ácido (2-fluoro-4-metilfenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 8.82 - 8.98 (m, 1 H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.07 - 8.19 (m, 2 H), 7.49 - 7.64 (m, 1 H), 6.90 - 7.30 (m, 5 H), 6.41 - 6.57 (m, 1 H), 3.40 - 3.64 (m, 3 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.35 ppm (s, 3 H)¡ MS m/z 555 (M+H).

Ejemplo 106. Ácido 3-(5-(2-(((2.4'^????G?-3'- ?????G????????1.1'- ??????-4-il)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico. 1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz): d = 8.82 - 8.98 (m, 1 H), 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.07 - 8.19 (m, 2 H), 7.49 - 7.64 (m, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 3 H) 6.90 - 7.10 (m, 2 H), 6.41 - 6.57 (m, 1 H), 3.40 - 3.64 (m, 3 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H); MS m/z 625 (M+H).

Ejemplo 107. Ácido 3-(5-(2-(((2.2'-dicloro-3,-(trifluorometilH1.1 ,-bifenin-4-il)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de ácido (2-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-(tr¡fluorometil)fenil)borónico. 1H NMR (D SO-de, 400 MHz): d = 8.83 - 8.96 (m, 1 H), 8.69 - 8.76 (m, 1 H), 8.07 - 8.16 (m, 2 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 7.39 - 7.50 (m, 3 H), 7.31 -7.39 (m, 2 H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.53 (q, J=6.7 Hz, 2 H), 2.54 - 2.59 ppm (m, 2 H); MS m/z 625 (M+H).

Ejemplo 108. Ácido 3-(5-(4.5-difluoro-2-( 2.2'.4'-tricloro-n .1 '-bifenil -il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de ácido (2,4-diclorofenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 8.89 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 2 H), 7.58 (dd, J=11.1 , 8.1 Hz, 2 H), 7.37 - 7.50 (m, 2 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 6.99 - 7.06 (m, 2 H), 6.57 - 6.64 (m, 2 H), 6.48 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.15 (s1 H), 2.54 - 2.59 ppm (m, 2 H); MS m/z 592 (M+H).

Ejemplo 109. Ácido 3-(5-(2 ((2-ciano-4'-fluoro-3'-(trifluoromet¡l)-f1.1 '-bifenill-4-il)amino)metil)-4.5-d¡fluorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de 5-amino-2-yodobenzonitrilo por 3-cloro-4-yodoanilina. 1H NMR (DMSO-d6l 400 MHz): d = 8.81 - 9.01 (m, 2 H), 8.65 -8.81 (m, 2 H), 8.00 - 8.23 (m, 3 H), 7.90 (d, J=6.1 Hz, 2 H), 7.51 - 7.67 (m, 2H), 7.45 (br. s., 1 H), 7.33 (dd, J=18.1 , 8.6 Hz, 2 H), 6.78 - 6.97 (m, 2 H), 6.76 (br. s., 1 H), 6.64 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.38 (br. s., 1 H), 4.22 ppm (br. s., 2 H); MS m/z 600 (M+H).

Ejemplo 110. Acido 3-(5-(2-(((4'-cloro-2-ciano-ri ,1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de 5-amino-2-yodobenzonitrilo y ácido (4-clorofenil)borón¡co por 3-cloro-4-yodoanilina y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz): d = 8.88 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.68 -8.78 (m, 1 H), 8.08 - 8.18 (m, 2 H), 7.87 - 7.95 (m, 3 H), 7.76 - 7.86 (m, 3 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.86 (dd, =8.7, 2.3 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.46 - 3.60 ppm (m, 2 H); MS m/z 548 (M+H).

Ejemplo 111. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-2-ciano-2'-fluoro-n .1'-bifenin-4-il)am¡no)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de 5-amino-2-yodobenzonitrilo y ácido (4-cloro-2-fluorofenil)borón¡co por 3-cloro-4-yodoanilina y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (DMSO-d6l 400 MHz): d = 8.90 (dd, J=10.6, 5.7 Hz, 2 H), 8.74 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 3 H), 8.03 (dd, J=10.8, 8.3 Hz, 1 H), 7.77 - 7.89 (m, 1 H), 7.52 - 7.64 (m, 3 H), 7.34 - 7.52 (m, 3 H), 7.17 -7.28 (m, 1 H), 4.16 - 4.31 (m, 2 H), 3.48 - 3.60 (m, 4 H), 2.54 - 2.60 ppm (m, 2 H); MS m/z 566 (M+H).

Ejemplo 112. Ácido 3-(5-(2-(((2-ciano-2'-fluoro-4'-metil-n.1'-bifenin-4-¡l)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de 5-amino-2-yodobenzonitrilo y ácido (2-fluoro-4-metilfenil)borónico por 3-cloro-4-yodoanilina y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 8.91 (br. s.( 1 H), 8.75 (s, 1 H), 7.91 - 8.31 (m, 3 H), 7.81 (br. s., 1 H), 7.42 - 7.72 (m, 2 H), 7.03 - 7.42 (m, 4 H), 6.90 (s, 1 H), 4.20 (s, 1 H), 3.32 - 3.68 (m, 3 H), 2.56 (s, 1 H), 2.36 ppm (s, 3 H); MS m/z 546 (M+H).

Ejemplo 113. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-2-ciano-3'-(trifluorometil)-ri .1'-bifenill-4-il)am¡no)metil)-4,5-difluorofenil)picolinam¡do)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de 5-amino-2-yodobenzonitrilo y ácido (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)borónico por 3-cloro-4-yodoanilina y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 8.88 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 8.68 -8.78 (m, 1 H), 8.08 - 8.18 (m, 2 H), 7.87 - 7.95 (m, 2 H), 7.76 - 7.86 (m, 3 H), 7.53 - 7.64 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 4.23 (s, 2 H), 3.46 - 3.60 ppm (m, 2 H); MS m/z 616 (M+H).

Ejemplo 114. Ácido 3-(5-(2-(((2',4'-dicloro-2-ciano-n .1'-bifenin-4-inamino)metil 4,5-difluorofenil)picol¡namido)propano¡co El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de 5-amino-2-yodobenzonitrilo y ácido (2,4-diclorofenil)borónico por 3-cloro-4-yodoanilina y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico, respectivamente. 1H N R (DMSO-d6) 400 MHz): d = 8.88 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.10 (s, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.47 - 7.65 (m, 4 H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 3.53 (d, J=9.3 Hz, 3 H), 2.56 ppm (m., 2 H); MS m/z 582 (M+H).

Ejemplo 115. Ácido 3-(5-(2-(((2-ciano-4'-fluoro-3'-met¡l-ri.r-bifenin-4-il)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de 5-amino-2-yodobenzonitrilo y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico por 3-cloro-4-yodoanilina y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 8.83 - 9.03 (m, 1 H), 8.74 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=10.5 Hz, 1 H), 7.92 - 8.07 (m, 1 H), 7.74 - 7.90 (m, 1 H), 7.16 - 7.68 (m, 4 H), 4.37 (br. s., 1 H), 4.27 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 4.20 (br. s., 1 H), 3.49 - 3.63 (m, 2 H), 2.27 ppm (br. s., 3 H); MS m/z 546 (M+H).

Ejemplo 116. Ácido 3-(5-(2-(((2-ciano-3'-fluoro-5'-(trifluorometil)-f1 ,1'-bifenil1-4-¡l)amino)met¡l)-4,5-difluorofen¡l)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 102 por la sustitución de 5-amino-2-yodobenzonitrilo y ácido (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)borónico por 3-cloro-4-yodoanilina y ácido (4-fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d = 9.80 (d, =2.4 Hz, 1 H), 8.88 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.07 - 8.19 (m, 3 H), 7.64 - 7.78 (m, 4 H), 7.59 (dd, J=11.0, 8.1 Hz, 2 H), 7.34 - 7.45 (m, 1 H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.55 (dq, J=12.7, 6.5 Hz, 4 H), 2.54 - 2.60 ppm (m, 2 H); MS m/z 600 (M+H).

Ejemplo 1 17. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-[1.1'-bifenin-4-il)amino)metil)-4.5-difluorofenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(2-«(4'-CIOIO-M .1 '-bifenin-4-il)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoato de etilo Se diluyó 3-(5-(2-(bromometil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoato de etilo (1 15 mg, 0.27 mmol), 4'-cloro-[1 ,1 '-bifenil]-4-amina (1 10 mg, 0.54 mmol) y K2C03 (74 mg, 0.54 mmol) con DMF (0.3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente.

Etapa B. Ácido 3-(5-(2-( 4'-cloro-ri .1 '-bifenin-4-il)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa de 3M de NaOH (0.34 ml, 1.03 mmol) en una solución de THF (1 .1 ml) de 3-(5-(2-(((4,-cloro-[1 l 1 '-bifenil]-4-il)amino)metil)-4,5-difluorofenil)picolinamido)propanoato de etilo (115 mg, 0.21 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró y se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 8.92 (t, J=6.1 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.09 - 8.18 (m, 2 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 3 H), 7.48 - 7.57 (m, 3 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.54 (quin, J=6.7 Hz, 3 H), 2.54 - 2.59 ppm (m, 2 H); MS m/z 523 (M+H).

Ejemplo 118. Ácido 3-(5-(2-(((2'.4'-dicloro-f1.1'-bifenill-4-inamino)metil)-4.5- difluorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 117 por la sustitución de 2',4'-dicloro-[1 ,1,-bifenil]-4-amina por 4'- cloro-[1 ,1 '-bifenil]-4-amina. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz): d = 8.82 - 8.99 (m, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.09 - 8.17 (m, 2 H), 7.71 - 7.87 (m, 1 H), 7.48 - 7.66 (m, 2 H), 7.39 - 7.48 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 4.15 (s, 1 H), 3.43 - 3.59 (m, 2 H), 2.54 - 2.60 ppm (m, 2 H); MS m/z 557 (M+H).

Ejemplo 119. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-2'-metil-2-(trifluorometil)-r ,1'-bifenin-4- il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de 4-yodo-3-(trifluorometil)anilina por 4-yodoanilina. 1H NMR (ACETONA-de, 400 MHz): d = 8.78 (br. s., 1 H), 8.20 - 8.38 (m, 3 H), 7.81 - 8.00 (m, 3 H), 7.69 - 7.81 (m, 3 H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.51 (m, 2 H), 7.28 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 4.54 (s, 3 H), 3.73 (t, J=6.8 Hz, 4 H), 2.71 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 1.99 ppm (s, 3 H); MS m/z 637 (M+H).

Ejemplo 120. Ácido 3-(5-(2-( 2,-metil-2.4'-bis(trifluorometilH1.1'-bifenill-4- il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de 4-yodo-3-(trifluorometil)anilina y ácido (2- metil-4-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (4-cloro-2- metilfenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (Acetona, 400 MHz): d = 8.76 (s, 2 H), 8.17 - 8.34 (m, 4 H), 7.88 - 7.97 (m, 2 H), 7.85 (s, 2 H), 7.74 (s, 3 H), 7.58 (s, 2 H), 7.50 (s, 3 H), 7.30 (d, =8.1 Hz, 2 H), 6.93 - 7.06 (m, 3 H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 4.53 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.7 Hz, 4 H), 2.70 (t, J=6.7 Hz, 4 H), 2.08 - 2.12 ppm (m, 3 H); MS m/z 671 (M+H).

Ejemplo 121. Ácido 3-(5-(2-(((4'-fluoro-2,3'-bis(trifluorometil)-i1.1 '-bifenin-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de 4-yodo-3-(trifluorometil)anilina y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (Acetona, 400 MHz): d = 8.76 (br. s., 1 H), 8.17 - 8.33 (m, 2 H), 7.79 - 7.95 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.54 - 7.67 (m, 2 H), 7.43 (dd, J=10.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.00 (d, =2.2 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.72 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.70 ppm (t, J=6.7 Hz, 2 H); MS m/z 675 (M+H).

Ejemplo 122. Ácido 3-(5-(2-f((2\4'^icloro-2-(trifluorometilM1.1'-bifen¡ll-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de 4-yodo-3-(trifluorometil)anilina y ácido (2,4-diclorofenil)borón¡co por 4-yodoanilina y ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (Acetona, 400 MHz): d = 8.77 (s, 1 H), 8.18 - 8.32 (m, 2 H), 7.80 - 7.95 (m, 2 H), 7.74 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.94 - 7.05 (m, 2 H), 6.81 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.72 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.70 ppm (t, 2 H)¡ MS m/z 657 (M+H).

Ejemplo 123. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-2-(trifluorometil)-ri .1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de 4-yodo-3-(trifluorometil)anilina y ácido (4-clorofenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (Acetona, 400 MHz): d = 8.70 (br. s., 1 H), 8.20 - 8.37 (m, 2 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.35 -7.43 (m, 2 H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.72 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.70 ppm (t, 2 H); MS m/z 623 (M+H).

Ejemplo 124. Ácido 3-(5-(2-(((4'-aerc-butil)-2-(trifluoromet¡l)-ri.1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de 4-yodo-3-(trifluorometil)anilina y ácido (4-(terc-butil)fenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (Acetona, 400 MHz): d = 8.74 (br. s., 1 H), 8.18 - 8.35 (m, 2 H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.38 -7.46 (m, 2 H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.72 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.70 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 1.34 ppm (s, 9 H); MS m/z 645 (M+H).

Ejemplo 125. Ácido 3-(5-(2-(((2,.4,-difluoro-2-(trifluorometilH1 ,1 ,-bifenill-4-¡l)amino)met¡l)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de 4-yodo-3-(trifluorometil)anilina y ácido (2,4-difluorofenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (Acetona, 400 MHz): d = 8.64 (s, 1 H), 8.04 - 8.20 (m, 2 H), 7.67 - 7.85 (m, 2 H), 7.61 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 2 H), 7.27 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.81 - 6.92 (m, 3 H), 6.68 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H), 4.39 (s, 3 H), 3.59 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.57 ppm (t, 2 H); MS m/z 625 (M+H).

Ejemplo 126. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-2'-fluoro-2-(trifluorometil)-f1.1 '-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 221 por la sustitución de 4-yodo-3-(trifluorometil)anilina y ácido (4-cloro-2-fluorofenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (Acetona, 400 MHz): d = 8.64 (s, 1 H), 8.02 - 8.21 (m, 2 H), 7.66 - 7.87 (m, 3 H), 7.61 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.79 - 6.93 (m, 2 H), 6.68 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.59 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.57 ppm (t, 2 H); MS m/z 641 (M+H).

Ejemplo 127. Ácido 3-(5-(2-(((2,4'-bis(trifluorometil)-ri .1 '-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de 4-yodo-3-(trifluorometil)anilina y ácido (4-(trifluoromet¡l)fenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (Acetona, 400 MHz): d = 8.64 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.04 - 8.12 (m, 1 H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 1 H), 7.61 (d, J=1 .2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.Z Hz, 1 H), 6.83 - 6.91 (m, 2 H), 6.68 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.59 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.57 ppm (t, 2 H); MS m/z 657 (M+H).

Ejemplo 128. Ácido 3-(5-(2-(((2'-cloro-2.4'-b¡s(trifluorometilH1.1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)p¡colinam¡do)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22 por la sustitución de 4-yodo-3-(trifluorometil)anilina y ácido (2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (Acetona, 400 MHz): d = 8.53 - 8.72 (m, 2 H), 8.75 (s, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.02 - 8.13 (m, 2 H), 7.66 - 7.84 (m, 3 H), 7.61 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 2 H), 7.09 - 7.31 (m, 3 H), 6.79 - 6.91 (m, 3 H), 6.68 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1 H), 4.39 (s, 2 H), 3.59 (t, J=6.7 Hz, 2 H), 2.57 ppm (t, J=6.6 Hz, 2 H); MS m/z 691 (M+H).

Ejemplo 129. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((3'-(trifluorometoxi)-í1.1 '-bifenil1-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de tere-butilo Se disolvió 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de tere-butilo (3.4 g, 10.3 mmol), ácido (5-cloro-2-formilfenil)borónico (2.1 g, 1 1.3 mmol), Pd(dppf)CI2 (840 mg, 1.0 mmol) y K2C03 (3.1 g, 22.6 mmol) en 1 ,4-dioxano (35 mi) y agua (9 mi) y se calentó hasta 90 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. Los orgánicos combinados se lavaron y secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-(((4-bromofeni0amino)metil)-5-clorofenil)picolinamido)propanoato de tere-butilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (1.4 g, 6.8 mmol) en una solución de DCM (10 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de tere-butilo (1.3 g, 3.4 mmol) y 4-bromoanilina (882 mg, 5.1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 40 h, la mezcla resultante se diluyó con DCM y a2C03 acuoso saturado y se agitó vigorosamente. Después de 5 min, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(5-cloro-2-(((3'-(trifluorometox¡H1 , 1 '-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de tere-butilo Se disolvió 3-(5-(5-cloro-2-(((4-bromofenil)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de tere-butilo (82 mg, 0.15 mmol), ácido (3-(trifluorometoxi)fenil)borónico (41 mg, 0.20 mmol), Pd(dppf)CI2 (18 mg, 0.02 mmol) y K2C03 (55 mg, 0.40 mmol) en 1 ,4-dioxano (1.5 mi) y agua (0.5 mi) y se calentó hasta 120 °C en el microondas. Después de 1 h, la mezcla resultante se diluyó con DCM, se secó (Na2S04), se filtró a través de CELITE y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa D. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((3'-(trifluorometoxi)-í1 ,1'-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución de HCI 4M en 1 ,4-dioxano (3 mi, 12 mmol) en 3-(5-(5-cloro-2-(((3'-(trifluorometoxi)-[1,r-bifenil]-4-il)amino)metil)fenil)picolinam¡do)propanoato de tere-butilo (49 mg, 0.08 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1.5 h, la mezcla resultante se concentró al vacío, se trituró con MeOH (0.5 mi) y éter dietílico (5 mi) y se filtró para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.35 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.47-7.66 (m, 7 H), 7.41 (br s, 1 H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.61 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H); MS m/z 570 (M + H).

Ejemplo 130. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((3'-(trifluoromet¡l)-í 1.1 '-bifenill-4- il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 129 por la sustitución de ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (3-(trifluorometoxi)fenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.34 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86-7.94 (m, 2 H), 7.75-7.83 (m, 2 H), 7.64-7.73 (m, 3 H), 7.60 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.42 (br s, 1 H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.66 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H); MS m/z 554 (M + H).

Ejemplo 131. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'-(trifluorometil)-ri .1'-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 129 por la sustitución de ácido (2-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (3-(trifluorometoxi)fenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.38 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.71-7.84 (m, 4 H), 7.55-7.66 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.61 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H); MS m/z 554 (M + H).

Ejemplo 132. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'-arifluorometoxi)-f1 ,1'-bifenil1-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 129 por la sustitución de 4-yodoanilina y ácido (2-(trifluorometoxi)fenil)borónico por 4-bromoanilina y ácido (3-(trifluorometoxi)fenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.35 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.49-7.60 (m, 3 H), 7.40-7.46 (m, 4 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2 H); MS m/z 570 (M + H).

Ejemplo 133. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'-fluoro-f1.r-b¡fenin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 129 por la sustitución de 4-yodoanilina y ácido (2-fluorofenil)borónico por 4-bromoanilina y ácido (3-(trifluorometoxi)fenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (400 Hz, CD3OD): d 8.30 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 8, 2 Hz, 2H), 7.39-7.55 (m, 5 H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 10.8, 8 Hz, 1 H), 6.92-6.98 (m, 2 H), 4.68 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H); MS m/z 504 (M + H).

Ejemplo 134. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((3'-fluoro-f1.1'-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 129 por la sustitución de 4-yodoanilina y ácido (3-fluorofenil)borónico por 4-bromoanilina y ácido (3-(trifluorometoxi)fenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (400 Hz, CD3OD): d 8.29 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.64-7.74 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.35-7.54 (m, 4H), 7.11-7.18 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.67 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H); MS m/z 504 (M + H).

Ejemplo 135. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'-cloro-n.1'-bifenil1-4-il)am¡no)met¡l)fen¡l)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 129 por la sustitución de 4-yodoanilina y ácido (2-clorofenil)borónico por 4-bromoanilina y ácido (3-(trifluorometoxi)fenil)borónico, respectivamente. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.32 (br s, 1 H), 8.09 (br s, 1 H), 7.61-7.85 (m, 3 H), 7.33-7.55 (m, 5 H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4.67 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.61 (m, 2H); MS m/z 520 (M + H).

Ejemplo 136. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((3'.4'-difluoro-n .1 '-bifenin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3'.4'-difluoro-n.1'-bifenin-4-amina Se disolvió 4-yodoanilina (800 mg, 3.7 mmol), ácido (3,4-difluorofen¡l)borónico (1.2 g, 7.3 mmol), Pd(dppf)CI2 (267 mg, 0.4 mmol) y K2CO3 2M acuoso (3.7 mi, 7.3 mmol) en 1,4-dioxano (15 mi) y se calentó hasta 80 °C. Después de 2 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y las capas se separaron. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(5-cloro-2-f((3'.4'-difluoro-ri .1'-bifenin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (116 mg, 0.55 mmol) en una solución de DCM (1 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo (95 mg, 0.27 mmol), 3\4'-difluoro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (73 mg, 0.36 mmol) y 1 gota de AcOH y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla resultante se diluyó con DCM y NaHC03 acuoso saturado y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-f((3'.4'-difluoro-ri.1 '-bifenin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa 1 M de NaOH (2.0 mi, 2.0 mmol) en una solución de THF (1 mi) y MeOH (5 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-(((3',4'-difluoro-[1 ,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (50 mg, 0.09 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 55 °C. Después de 10 min la mezcla resultante se neutralizó con HCI 2M acuoso, se concentró y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3): d 8.56 (s, 1 H), 8.50 (t, 1 H), 8.28 (br, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.22-7.31 (4H), 7.09-7.19 (2H), 6.51 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.77 (dt, 2H), 2.73 (t, 2H); MS m/z 522 (M+H).

Ejemplo 137. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((3'.5'-difluoro-í1 ,1'-bifenill-4-il)amino)metil)fen¡l)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 136 por la sustitución de ácido (3,5-difluorofenil)borónico por ácido (3,4-difluorofenil)borónico. 1H NMR (CDCI3): d 8.55 (br, 2H), 8.51 (t, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (dd, 1 H), 7.32 (d, 2H), 7.25 (t, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 6.65 (t, 1H), 6.51 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.77 (dt, 2H), 2.72 (t, 2H); MS m/z 522 (M+H).

Ejemplo 138. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-( 2,2'-d¡cloro-4'-fluoro-n ,1'-bifenin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 136 por la sustitución de 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (2-cloro-4-fluorofenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (3,4-difluorofenil)borón¡co, respectivamente.

H NMR (CDCI3): d 8.57 (s, 1 H), 8.49 (t, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.16-7.23 (2H), 6.99 (dt, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.79 (dt, 2H), 2.75 (t, 2H); S m/z 572 (M+H).

Ejemplo 139. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2-cloro-4'-fluoro-3'-metil-n,1'-bifenil1-4-il)am¡no)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 136 por la sustitución de 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (4-fluoro-3-metilfen¡l)borónico por 4-yodoanilina y ácido (3,4-difluorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (CDCI3): d 8.36 (br, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.98-7.08 (3H), 6.90 (dd, H), 6.88 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 4.00 (br, 2H), 3.54 (br, 2H), 2.42 (br, 2H), 2.19 (s, 3H); MS m/z 552 (M+H).

Ejemplo 140. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2-cloro-4'-(trifluorometoxi)-f1.1'-bifenil1- 4-¡l)amino)metil)fen¡l)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 136 por la sustitución de 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (4- (trifluorometoxi)fenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (3,4- difluorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (CD3OD): d 8.65 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.67 (br, 2H), 2.54 (br, 2H); MS m/z 604 (M+H).

Eiemplo 141. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'-cloro-6'-fluoro-n.1'-bifen¡n-4-il)am¡no)metil)fenil)picolinamido)propano¡co El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 136 por la sustitución de ácido (2-cloro-6-fluorofenil)borónico por ácido (3,4-difluorofenil)borónico. 1H N R (CDCI3): d 8.55 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27-7.31 (2H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.51 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.77 (dt, 2H), 2.73 (t, 2H); MS m/z 538 (M+H).

Ejemplo 142. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2-cloro-4'-fluoro-2'-(trifluorometil)-ri .1'-bifenil1-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 136 por la sustitución de 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (3,4-difluorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (CD3OD): d 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 4.18 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.65 (t, 2H); MS m/z 606 (M+H).

Ejemplo 143. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'-cloro-4'-metox¡-ri.1'-b¡fen¡n-4-¡l)am¡no)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 136 por la sustitución de ácido (2-cloro-4-metoxifenil)borónico por ácido (3,4-difluorofeníl)borónico. 1H NMR (CDCI3): d 8.58 (d, 1 H), 8.49 (t, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.17-7.22 (3H), 6.97 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.52 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (dt, 2H), 2.74 (t, 2H); MS m/z 550 (M+H).

Ejemplo 144. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2-cloro-4'-fluoro-3'-arifluorometil)-ri.1l-bifenin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 136 por la sustitución de 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (3,4-difluorofenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (CDCI3): d 8.57 (d, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (dt, 2H), 2.76 (t, 2H); MS m/z 606 (M+H).

Ejemplo 145. Ácido 3-(5-(2-((4'-cloro-r ,1'-bifenill-4-il)carbamoil)-5-metilfenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2-bromo-N-(4'-cloro-M ,1 '-bifen¡n-4-il)-4-metilbenzamida Se disolvió 4,-cloro-[1 ,1 '-bifenil]-4-amina (159 mg, 0.78 mmol), ácido 2-bromo-4-metilbenzoico (140 mg, 0.65 mmol), EDC (125 mg, 0.65 mmol), HOBt (100 mg, 0.65 mmol) y diisopropiletil amina (0.22 mi, 1.30 mmol) en THF (2.6 mi) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-((4,-cloro-ri.1 '-bifenill-4-il)carbamoil)-5-metilfen¡l)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 2-bromo-N-(4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-il)-4-metilbenzamida (50 mg, 0.13 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo (68 g, 0.16 mmol), Pd(dppf)CI2 (9 mg, 0.01 mmol) y K2C03 2M acuoso (0.13 mi g, 0.25 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 85 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó directamente por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(2-((4'-cloro-ri .1'-bifenin-4-il)carbamoil)-5-metilfenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa 1M de NaOH (2.0 mi, 2.0 mmol) en una solución de THF (1 mi) y MeOH (5 mi) de 3-(5-(2-((4'-cloro-[1,r-bifenil]-4-il)carbamoil)-5-metilfenil)picolinamido)propanoato de etilo (50 mg, 0.09 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 55 °C. Después de 10 min, la mezcla resultante se neutralizó con HCI 2M acuoso, se concentró y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (CD3OD): d 8.68 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 7.52-7.64 (7H), 7.38-7.43 (4H), 3.65 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.48 (s, 3H); MS m/z 514 (M+H).

Ejemplo 146. Ácido 3-(5-(5-???G?-2-(((4'-???G?-3'-??T???-? ,1'^??????-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de metilo Se añadió Et3N puro (5.2 mi, 37.5 mmol) en una mezcla de DCM (50 mi) de ácido 5-bromopicolínico (5.1 g, 25.0 mmol), clorhidrato del éster metílico de beta-alanina (4.2 g, 30.0 mmol) y EDCI (5.8 g, 30 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 h, la mezcla resultante se vertió en CH2CI2/H2O (50 ml/50 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de metilo Se disolvió 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de metilo (2.0 g, 7.0 mmol), ácido (5-cloro-2-formilfenil)borónico (1.4 g, 7.7 mmol), Pd(dppf)Cl2 (572 mg, 0.7 mmol) y K2C03 (2.1 g, 15.4 mmol) en 1 ,4-dioxano (24 mi) y agua (6 mi) y se calentó hasta 90 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se vertió en EtOAc/H20 (30 ml/30 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(5-cloro-2-(((4-vodofen¡l)am¡no)metil)fenil)picolinamido)propanoato de metilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (1.3 g, 6.0 mmol) en una solución de DCM (6 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de metilo (1.0 g, 3.0 mmol) y 4-yodoanilina (723 mg, 3.3 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla resultante se diluyó con DCM y Na2C03 acuoso saturado y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa D. 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-fluoro-3'-metil-f1.1'-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de metilo Se disolvió 3-(5-(5-cloro-2-(((4-yodofenil)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de metilo (83 mg, 0.15 mmol), ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico (31 mg, 0.20 mmol), Pd(dppf)CI2 (12 mg, 0.02 mmol) y K2C03 (55 mg, 0.40 mmol) en 1 ,4-dioxano (1.5 mi) y agua (0.5 mi) y se calentó hasta 90 °C. Después de 1.5 h, la mezcla resultante se diluyó con DCM, se secó (Na2S04), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa E. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-fluoro-3'-metil-f1 ,1'-bifenin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa 1M de LiOH (2.0 mi, 2.0 mmol) en una solución de THF (2.0 mi) y MeOH (0.5 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-(((3',4'-difluoro-[1 ,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (32 mg, 0.06 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla resultante se neutralizó con HCI 2M acuoso, se diluyó con DCM y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. El producto se disolvió en Et2Ü (5-7 mi) y, después, se añadió en heptano (25 mi). La mezcla resultante se concentró lentamente hasta aproximadamente la mitad del volumen (15 mi). El sólido se concentró por filtración, se lavó con heptano (3 mi x 2) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.57- 8.60 (br s, 1 H), 8.45 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 2.1 , 7.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1 H), 7.22 -7.35 (m, 7 H), 6.97-7.03 (m, 1 H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.79 (q, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.75 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H); MS m/z 519 (M+H).

Ejemplo 147. Ácido 3-(5-(5-???G?-2-( 2'-???G?-4'-(?p????G???????-? .1'- ??6????-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 146 por la sustitución de ácido (2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico.

H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.59 (s, 1 H), 8.46 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.87-7.92 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.48-7.55 (m, 2 H), 7.37-7.46 (m, 2 H), 7.20-7.32 (m, 4 H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.20 (s, 2 H), 3.80 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 2 H); MS m/z 589 (M+H).

Ejemplo 148. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-cloro-2'-metil-[1.1'-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 146 por la sustitución de ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico.

H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.57-8.60 (m, 1 H), 8.46 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1 H), 7.20-7.31 (m, 3 H), 7.04 -7.18 (m, 4 H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H); MS m/z 535 (M+H).

Ejemplo 149. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((4'-fluoro-2'-(trifluoromet¡l)-ri .1 '-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 146 por la sustitución de ácido (4-fluoro-2-(trifluorometil)fen¡l)borónico por ácido (4-fluoro-3-metilfen¡l)borónico. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.55-8.62 (m, 1 H), 8.46 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 2.1 , 7.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.42 (td, J = 2.2, 8.3 Hz, 2 H), 7.16-7.32 (m, 4 H), 7.02-7.11 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.44-6.54 (m, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.80 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2 H); MS m/z 573 (M+H).

Ejemplo 50. Ácido S-fS-fS-cloro-Z-ífO'-cloro^'-fluoro-ri . l'-bifenil -¡l)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 146 por la sustitución de ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.58 (s, 1 H), 8.46 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.46-7.54 (m, 2 H), 7.38-7.44 (m, 1 H), 7.23-7.35 (m, 5 H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.79 (q, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2 H); MS m/z 539 (M+H).

Ejemplo 151. Ácido 3-f5-(5-cloro-2-(((4'-fluoro-2'-metil-n.1'-bifen¡n-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 146 por la sustitución de ácido (4-fluoro-2-metilfenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.59 (s, 1 H), 8.46 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1 H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 6.1 , 8.3 Hz, 1 H), 7.01-7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.82-6.96 (m, 2 H), 6.48-6.56 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.79 (q, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H); MS m/z 519 (M+H).

Ejemplo 152. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2'-cloro-4'-fluoro-ri.1'-bifenill-4-il)amino)metil)fen¡l)picol¡namido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 146 por la sustitución de ácido (2-cloro-4-fluorofenil)borónico por ácido (4-fluoro-3-met¡lfenil)borón¡co. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.58 (s, 1 H), 8.46 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1 H), 7.14-7.33 (m, 6 H), 6.99 (td, J = 2.6, 8.3 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.79 (q, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2 H); MS m/z 539 (M+H).

Ejemplo 153. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-((4'-cloro-2'-metil-ri.1'-bifen¡n-4-il)carbamoil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 4'-cloro-2'-metil-M .1'-bifenin-4-amina Se disolvió 4-yodoanilina (3.3 g, 15.0 mmol), ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico (3.3 g, 19.5 mmol), Pd(dppf)CI2 (1.22 g, 1.5 mmol) y K2C03 (4.1 g, 30 mmol) en 1 ,4-dioxano (60 mi) y agua (15 mi) y se calentó hasta 90 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. Etapa B. 3-(5-(5-cloro-2-((4'-cloro-2'-metil-n.1'-bifenill-4-il)carbamoil)feniOpicolinamido)propanoato de etilo Se añadió Et3 (0.14 mi, 1.0 mmol) puro en una mezcla de DCM (5 mi) de ácido 2-(6-((2-carboxietil)carbamoil)piridin-3-il)-4-clorobenzoico (226 mg, 0.6 mmol), ^-cloro^'-metil-n.l'-bifenilH-amina (109 mg, 0.5 mmol) y EDCI (192 mg, LO mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-((4'-cloro-2'-metil-n.1,-bifenin-4-il)carbamoil)fenil)picol¡namido)propanoico Se añadió una solución acuosa 1M de LiOH (2.0 mi, 2.0 mmol) en una solución de THF (4.0 mi) y MeOH (1.0 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-((4'-cloro-2'-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-il)carbamoil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (100 mg, 0.17 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla resultante se neutralizó con HCI 2M acuoso, se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El compuesto del título se re-solidificó a partir de ChfeCVheptano (ca. 1/9) y se secó al vacío. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 10.60 (s, 1 H), 8.87 (br. s., 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.07 (s, 2 H), 7.65-7.81 (m, 3 H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.38 (br. s., 1 H), 7.23-7.34 (m, 3 H), 7.20 (s, 1 H), 3.48 (br. s., 3 H), 2.54 (br s, 2 H), 2.22 (s, 3 H); MS m/z 549 (M+H).

Ejemplo 154. Ácido 3-(5-(2-((4'-cloro-2'-met¡l-n.1'-bifenil1-4-il)carbamoil)-5-(trifluoromet¡l)fenil)p¡colinamido)propanoico Etapa A. Ácido 2-(6-((3-etoxi-3-oxopropincarbamoil ir¡din-3-il -(trifluorometil)benzoico Se disolvió ácido 2-bromo-4-(trifluorometil)benzoico 2.0 mmol) 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo (1.0 g, 3.0 mmol), Pd(dppf)CI2 (163 mg, 0.2 mmol) y K2C03 (1.1 g, 8.0 mmol) en 1 ,4-dioxano (12 mi) y agua (4 mi) y se calentó hasta 90 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y agua y se añadió HCI 2N acuoso hasta que el pH de la capa acuosa fue de aproximadamente 3-4. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa B. 3-(5-(2-((4'-cloro-2'-metil-í1 ,T-bifenil1-4-il)carbamoin-5-(tr¡fluorometil)fenil)p¡colinamido)propanoato de etilo Se añadió Et3N puro (0.28 mi, 2.0 mmol) en una mezcla de DCM (3 mi) de ácido 2-(6-((3-etoxi-3-oxopropil)carbamoil)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)benzoico (~40 % puro) (616 mg, 0.6 mmol), 4'-cloro-2'-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (109 mg, 0.5 mmol) y EDCI (383 mg, 2.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(2-((4'-cloro-2'-metil-ri ,1'-bifenill-4-¡l)carbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución acuosa 1M de LiOH (1.0 mi, 1.0 mmol) en una solución de THF (2.0 mi) y MeOH (0.5 mi) de 3-(5-(2-((4'-cloro-2'-metil-[1 ,1 '-bifenil]-4-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (85 mg, 0.14 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla resultante se neutralizó con HCI 2M acuoso, se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El compuesto del título se re-solidificó a partir de Ch^Ck/heptano (ca. 1/19) y se secó al vacío. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 12.28 (br. s., 1 H), 10.70 (s, 1 H), 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.11-8.17 (m, 1 H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.97-8.03 (m, 2 H), 7.90-7.97 (m, 1 H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.24-7.33 (m, 3 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 3.50 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H); MS m/z 583 (M+H).

Ejemplo 155. Ácido S-fS-ÍS-cloro^-d-^'-fluoro-fl .l'-bifenilM-il)amino)etil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 1-(2-bromo-4-clorofenil)etanol Se añadió NaBH4 sólido (354 mg, 9.4 mmol) en una solución de THF (5 mi) y MeOH (15 mi) a 0 °C de 1-(2-bromo-4-clorofenil)etanona (1.8 g, 7.8 mmol). Después de 30 min se añadió lentamente HCI 2N acuoso y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. N-(1-(2-bromo-4-clorofenil)etil)-4'-fluoro-[1 ,1'-bifenil1-4-amina Se añadió cloruro de metanosulfonilo puro (0.18 mi, 2.4 mmol) en una solución de DCM (20 mi) a 0 °C de 1-(2-bromo-4-clorofenil)etanol (558 mg, 2.4 mmol) y Et3N (0.36 mi, 2.6 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió Et3N (0.36 mi, 2.6 mmol) y 4'-fluoro-[1 ,1'-bífenil]-4-amina (444 g, 2.4 mmol) en secuencia y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(5-cloro-2-(1-((4'-fluoro-n.1'-bifenin-4-il)amino)etil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió N-(1-(2-bromo-4-clorofenil)etil)-4'-fluoro-[1 ,1 -bifenil]-4-amina (138 mg, 0.34 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo (142 mg, 0.41 mmol), Pd(dppf)CI2 (37 mg, 0.05 mmol) y K2C03 (108 g, 0.78 mmol) en DMF húmeda (3 mi) y agua (4 mi) y se calentó hasta 90 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE y el filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa D. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(1-((4'-fluoro-f1 ,1,-bifenin-4-il)am¡no)et¡l)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución de NaOH 3M acuoso (0.20 mi, 0.60 mmol) en una solución de THF (1.0 mi) y MeOH (1.5 mi) de 3-(5'-cloro-2'-(1-((4'-cloro-[1,1 '-bifenil]-4-il)amino)etil)-[1 , 1 '-bifenil]-4-ilcarboxamido)propanoato de etilo (56 mg, 0.10 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente.

Después de 2 h, la mezcla resultante se acidificó con HCI 1 N acuoso y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.58 (br.s., 1 H), 8.47 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 3 H), 7.22 - 7.31 (m, 3 H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.44 (q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.80 (q, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.40 ppm (d, J = 6.6 Hz, 3 H). MS m/z 518 (M+H).

Ejemplo 156. Ácido 3-(5-(2-(((4'-acetil-f1.1 '-bifenin-4-inamino)metil)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-bromopicolinam¡do)propanoato de etilo (2.2 g, 7.3 mmol), ácido (5-cloro-2-formilfenil)borónico (1.4 g, 7.7 mmol), Pd(dppf)CI2 (810 mg, 1.1 mmol) y K2C03 (2.3 g, 16.9 mmol) y PdCI2(dppf) en DMF húmeda (10 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 90 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE y el filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó ( a2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-(((4-bromofenil)amino)metil)-5-clorofenil)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (709 mg, 3.3 mmol) en una solución de DCE (8 mi) de 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo (603 mg, 1.7 mmol), 4-bromoanilina (287.6 mg, 1.67 mmol) y HOAc (0.10 ml, 1.7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(2-(((4'-acetil-n .1 '-bifenill-4-il)amino)metil)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico Se disolvió 3-(5-(2-(((4-bromofenil)amino)metil)-5-clorofenil)picolinamido)propanoato de etilo (84 mg, 0.16 mmol), ácido (4-acetilfenil)borónico (32 mg, 0.20 mmol), Pd(dppf)CI2 (18 mg, 0.02 mmol), Na2C03 2M acuoso (0.22 ml, 0.44 mmol) en 1 ,4-dioxano (1.2 ml) y la mezcla resultante se calentó hasta 90 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con HCI 2N, se filtró a través de CELITE y el filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.54 - 8.59 (m, 1 H), 8.47 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.87 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 3.77 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.02 - 2.07 ppm (m, 2 H). MS m/z 528 (M+H).

Ejemplo 157. Ácido 3-(5-(2-(((4'-fluoro-n.1'-b¡fenin-4-il)amino)metil)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(2-formil-5-(prop-1-en-2-il)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-(5-cloro-2-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo (180 mg, 0.50 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (126 mg, 0.75 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol), S-PHOS (41 mg, 0.10) K3P03 (318 mg, 1.50 mmol) en tolueno (2 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 90 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-(((4'-fluoro-n .1'-bifenill-4-il)amino)metil)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (114 mg, 0.54 mmol) en una solución de DCE (8 mi) de 3-(5-(2-(((4'-fluoro-[1,r-b¡fenil]-4-¡l)amino)metil)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (99 mg, 0.27 mmol), 4'-fluoro-[1,r-bifenil]-4-amina (50 mg, 0.27 mmol) y HOAc (0.02 mi, 0.27 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(2-(((4'-fluoro-[1 ,1'-bifenin-4-il)amino)metil)-5-(prop-1-en-2-il)fen¡l)picolinamido)propanoico Se añadió una solución de NaOH 3M acuoso (0.32 mi, 0.97 mmol) en una solución de THF (1.0 mi) y MeOH (1.5 mi) de 3-(5-(2-(((4 - fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (87 mg, 0.16 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla resultante se acidificó con HCI 1 N acuoso y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (^SC ), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.61 (br. s., 1 H), 8.47 (m, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.43 (m, 2 H), 7.33 (m, 3 H), 7.05 (m, 2 H), 6.56 (m, 2 H), 5.42 (br. s., 1 H), 5.14 (br. s., 1 H), 4.20 (br. s., 2 H), 3.78 (m, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 2.17 ppm (s, 3 H). MS m/z 510 (M+H).

Ejemplo 158. Ácido 3-(5-(2-(((4'-fluoro-n.1'-bifenin-4-il)amino)metil)-5-isopropilfenil)picolinamido)propano¡co Una mezcla de ácido 3-(5-(2-(((4'-fluoro-[1 ,1'-bifenil]-4- il)amino)metil)-5-(prop-1 -en-2-il)fenil)picolinamido)propanoico (46 mg, 0.09 mmol), formiato de amonio (57 mg, 0.91 mmol) y Pd-C al 10 % (10 mg, 0.01 mmol) en MeOH (5 mi) se llevó a reflujo. Después de 1 h, la mezcla resultante se filtró a través de celite y se lavó con DCM-MeOH. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.61 (br. s., 1 H), 8.47 (m, 1 H), 8.23 (m, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.39 - 7.60 (m, 3 H), 7.32 (m, 3 H), 7.14 (br. s., 1 H), 7.06 (m, 2 H), 6.57 (m, 2 H), 4.18 (br. s., 2 H), 3.77 (m, 2 H), 2.96 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 1.28 ppm (s, 6 H). MS m/z 512 (M+H).

Ejemplo 159. Ácido 3-(5-(2-(f(2.4'-dicloro-n.1'-bifenin-4-il)amino)metil)-3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2-cloro-4'-(trifluorometilH1 '-bifenilH-amina Se disolvió 4-bromo-3-cloroanilina (2.1 g, 10.2 mmol), ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico (2.7 g, 14.2 mmol), Pd(dppf)CI2 (744 mg, 1.0 mmol), Na2C03 2M acuoso (15.3 mi, 30.5 mmol) en 1 ,4-dioxano (30 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 90 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se añadió éter dietílico. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 2-cloro-6-metoxi-4-(trifluorometil)benzaldehído Se añadió una solución de BuLi 2M (2.07 mi, 4.3 mmol) en una solución de THF (20 mi) a -78 °C de 1-cloro-3-metoxi-5-(trifluorometil)benceno (870 mg, 4.1 mmol). Después de 45 min, se añadió DMF puro (0.39 mi, 5.0 mmol) y la solución resultante se dejó calentar gradualmente hasta 0 °C, se enfrió con solución de NH4CI y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron (Na2SO_ , se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(2-formil-3-metox¡-5-(trifluoromet¡l)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 2-cloro-6-metoxi-4-(thfluorometil)benzaldehído (272.1 mg, 1.14 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo (516.2 mg, 1.48 mmol), SPhos (140.5 mg, 0.34 mmol), Pd(OAc)2 (38.4 mg, 0.17 mmol) y K3P04 (726.3 mg, 3.42 mmol) en PhMe húmedo (8 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 90 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa D. 3-(5-(2-(((2-cloro-4'-(trifluorometilH1.1'-b¡fen¡n-4-il)amino)metil)-3-metoxi-5-(trifluorometil)fen¡l)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (74 mg, 0.35 mmol) en una solución de DCE (1 mi) de 3-(5-(2-formil-3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (98 mg, 0.23 mmol), 2-cloro-4'-(trifluorometil)-[1,r-bifenilH-amina (63 mg, 0.23 mmol) y HOAc (0.01 ml, 0.23 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa E. Ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-4'-(trifluorometil)-ri .1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución de NaOH 3M acuosa (0.16 mi, 0.49 mmol) en una solución de THF (1.0 mi) y MeOH (1.5 mi) de 3-(5-(2-(((2-cloro^ trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-3-metoxi-5- (trifluorometil)fenil)picol¡nam¡do)propanoato de etilo (56 mg, 0.08 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla resultante se acidificó con HCI 1 N acuoso y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (^SC ), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.60 (s, 1 H), 8.41 -8.52 (m, 1 H), 8.27 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.46 - 7.56 (m, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07 (d, J - 8.6 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.41 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.79 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.75 ppm (t, J = 5.9 Hz, 2 H). MS m/z 652 (M+H).

Ejemplo 160. Ácido 3-(5-(3-metoxi-2- (2.4'.6-tricloro-ri.1'-bifenin-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2.4',6-tricloro-H .1'-b¡feniH-4-am¡na El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 159 por la sustitución de 4-bromo-3,5-dicloroanilina y ácido (4-clorofen¡l)borónico por 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (4- (trifluorometil)fenil)borón¡co, respectivamente.

Etapa B. Ácido 3-(5-(3-metoxi-2-(((2,4',6-tricloro-ri,1'-b¡fenill-4-¡l)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 159 por la sustitución de 2,4',6-tricloro-[1 ,1 '-bifenil]-4-amina por 2-cloro^'-ítrifluorometi -ll .l'-bifenil^-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.58 (s, 1 H), 8.47 (m, 1 H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 3 H), 6.44 (s, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.79 (q, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.75 ppm (t, J = 5.5 Hz, 2 H). MS m/z 652 (M+H).

Ejemplo 161. Ácido 3-(5-(2-(((2'-cloro-4'-(trifluorometil)-ri.1 '-bifen¡n-4-il)am¡no)metil)-3-metoxi-5-(tr¡fluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2'-cloro-4'-(trifluorometil)-[1.1'-bifenill-4-amina El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 159 por la sustitución de 4-bromoanilina y ácido (2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico, respectivamente.

Etapa B. Ácido S-fS^-í^'-cloro^'-ftrifluorometilHI .I'-bifenilM-inamino^metil)-3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 159 por la sustitución de 2'-cloro-4'-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenil]-4-amina por 2-cloro-4'-(trifluorometil)-[1 ,1 ,-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.62 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.46 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 6.50 - 6.59 (m, 2 H), 4.22 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.79 (q, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.75 ppm (t, J = 6.1 Hz, 2 H). MS m/z 652 (M+H).

Ejemplo 162. Ácido 3-(5-(2-(((2,4'-dicloro-M ,1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2.4'-d¡cloro-n .1 '-b¡fenin-4-am¡na El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 159, ácido (4-clorofenil)borónico por ácido (4- (trifluorometil)fenil)borónico.

Etapa B. Ácido -(5-(2-( 2.4'-dicloro-f1 ,1 '-bifenin-4-il)amino)metil)-3-metoxi-5- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 159 por la sustitución de 2,4'-dicloro-[1 ,1 '-bifenil]-4-amina por 2-cloro^'-ítrifluorometi -II .I '-bifenilj^-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.60 (s, 1 H), 8.46 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.29 -7.38 (m, 4 H), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.79 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.75 ppm (t, J = 6.0 Hz, 2 H). MS m/z 618 (M+H).

Ejemplo 163. Ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-4,-(trifluorometin-n .1 '-bifenill-4-il)amino)metil)-3-metil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2,6-dícloro-4-(trifluorometil)benzaldehído El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 159 por la sustitución de 1 ,3-dicloro-5-(trifluorometil)benceno por 1-cloro-3-metoxi-5-(trifluorometil)benceno.

Etapa B. 3-(5-(3-cloro-2-formil-5-(trifluorometil)fenil)picolinam¡do)propanoato de etilo Se disolvió 2,6-dicloro-4-(trifluorometil)benzaldehído (3.2 g, 13.2 mmol), 3-(5-(4 ,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo (1.5 g, 4.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (320 mg, 0.4 mmol) e hidrato de K3P04 (3.0 g, 13.2 mmol) en 1 ,4-dioxano (200 ml) y la mezcla resultante se calentó hasta 90 °C. Después de 10 h, la mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron ( a2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(2-formil-3-metil-5-(trifluoromet¡l)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-(3-cloro-2-formil-5- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (150 mg, 0.35 mmol), ácido metilborónico (31 mg, 0.53 mmol), Pd(dppf)Cl2 (34 mg, 0.05 mmol) e hidrato de K3PO4 (322 mg, 1.40 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 90 °C. Después de 10 h, la mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa D. 3-(5-(2-(((2-cloro-4'-(trifluorometi)VM .1 '-bifenill-4-il)amino)metil)-3-metil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-(2-formil-3-metil-5- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (37 mg, 0.09 mmol), 2-cloro-4'-(trifluorometil)-[1 ,1 '-bifenil]-4-am¡na (39 mg, 0.14 mmol) y HOAc (5 µ?, 0.09 mmol) en EtOH (2 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C. Después de 5 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió NaCNBH3 sólido (28 mg, 0.45 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h se añadió NH4CI acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa E. Ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-4'-ftrifluoromet¡n-ri,1'-bifenin-4-il)amino)metil)-3-metil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución de NaOH 3M acuoso (0.13 mi, 0.39 mmol) en una solución de THF (2.0 mi) y MeOH (1.0 mi) de 3-(5-(2-(((2-cloro^'-^rifluorometilJ-II .I '-bifenílH-i aminoJmetilJ-S-metil-S-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (44 mg, 0.07 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla resultante se acidificó con HCI 1 N acuoso y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. 1H N R (400 MHz, CLOROFOR O-d) d = 8.59 (s, 1 H), 8.44 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 3.77 (q, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.56 ppm (s, 3 H). MS m/z 636 (M+H).

Ejemplo 164. Acido 3-(5-(2-(((2.4'-ciicloro-[1 ,1'-bifenin-4-il)amino)metil)-3-hidrox¡-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2-cloro-6-(metoximetoxi)-4-(trifluorometil)benzaldehído Se añadió cloro(metoxi)metano puro (1.8 mi, 23.8 mmol) en una solución de MeCIM (20 mi) de 3-cloro-5-(trifluorometil)fenol (3.6 g, 18.3 mmol) y CS2CO3 y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 h, la mezcla resultante se diluyó con éter dietílico, se filtró y se concentró. El material resultante se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice, seguido por concentración para proporcionar 1-cloro-3-(metoximetoxi)-5-(trifluorometil)benceno.

Se añadió una solución de LDA 1.6M (12.6 mi, 20.1 mmol) en una solución de THF (50 mi) a -78 °C de 1-cloro-3-(metoximetoxi)-5-(trifluorometil)benceno (de lo anterior). Después de 30 min, se añadió DMF puro (3.9 mi, 50.0 mmol) y la solución resultante se dejó calentar gradualmente hasta 0 °C, se enfrió con solución de NH CI y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(2-formil-3-(metoximetoxi)-5- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 159 por la sustitución de 2-cloro-6-(metoximetoxi)-4- (trifluorometil)benzaldehído por 2-cloro-6-metoxi-4-(trifluorometil)benzaldehído.

Etapa C. 3-(5-(2-formil-3-hidrox¡-5- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se añadió TFA (1 mi) puro en una solución de DCM (3 mi) de 3-(5- (2-formil-3-(metoximetoxi)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (121 mg, 0.27 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente.

Después de 1 h, la mezcla resultante se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Etapa D. Ácido 3-(5-(2-(((2.4'-dicloro-ri .1'-bifenin-4-il)amino)met¡l)-3-h¡droxi- 5-(trifluorometi0fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 159 por la sustitución de 3-(5-(2-formil-3-hidroxi-5- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo y 2,4'-dicloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por 3-(5-(2-formil-3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo y 2-cloro-4,-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina, respectivamente.

H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.53 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.46 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 3.79 (q, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.75 ppm (t, J = 6.1 Hz, 2 H). MS m/z 632 (M+H).

Ejemplo 165. Ácido 3-(5-(2-(((2.4'-dicloro-2'-metil-ri il)amino)metil)-3-metil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 163 por la sustitución de 2,4'-dicloro-2,-metil-[1 ,1,-bifenil]-4-amina por 2-cloro-4'-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 Hz, CLOROFORMO-d) d = 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.45 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.78 (q, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.57 ppm (s, 3 H). MS m/z 616 (M+H). Ejemplo 166. Ácido 3-(5-(2-(f (2-cloro-2'-metil-4,-(trifluorometil)-ri .1 '-bifenill-4-il)amino)metil)-3-metil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 163 por la sustitución de 2-cloro-2,-met¡l-4,-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por 2-cloro-4'-(trifluoromet¡l)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.60 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 3.78 (q, J = 6.3 Hz, 3 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H), 2. 9 ppm (s, 3 H). MS m/z 650 (M+H).

Ejemplo 167. Ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-2'-metil-4'- rífluoromet¡l)-[1.1'-bifenin-4-il)amino)metil)-3-isopropil-5-(tr¡fluoromet¡l)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-(2-formil-3-fprop-1-en-2-il)-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)picolinamido)propanoato de etilo El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 163 por la sustitución de 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano por ácido metilborónico.

Etapa B. 3-(5-(2-(hidroximetil)-3-isopropil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo Se hidrogenó una solución de 3-(5-(2-formil-3-(prop-1-en-2-il)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (150.1 mg, 0.35 mmol) en THF (5 mi) y MeOH (25 mi) por la sustitución de H-Cube (10 Bar H2) a 40 °C a un régimen de flujo de 1 ml/min. La solución resultante se concentró para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(2-(bromometil)-3-isopropil-5-(trifluorometil)fen¡l)p¡colinamido)propanoato de etilo Se añadió CBr4 puro (57 mg, 0.17 mmol) en una solución de DCM (5 mi) de 3-(5-(2-(hidroximetil)-3-isopropil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (75 mg, 0.17 mmol) y PPh3 (45 mg, 0.17 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. Etapa D. 3-(5-(2- (2-cloro-2,-metil-4l-rtrifluorometil)-ri .1 '-bifenill-4-il)amino)metil)-3-isopropil-5-(trifluoromet¡l)fen¡l)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-(2-(bromometil)-3-isopropil-5- (trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (27 mg, 0.05 mmol), 2-cloro-2'-metil-4'-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina (20 mg, 0.07 mmol) y iPr2NEt (27 µ?, 0.16 mmol) en tolueno (3 mi) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C. Después de 16 h, la mezcla resultante se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. Etapa E. Ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-2'-metil-4'-(trifluorometil)-n.1'-b¡fenin-4-inamino)met¡l)-3-isoprop¡l-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución de NaOH 3M acuoso (0.04 mi, 0.11 mmol) en una solución de THF (2.0 mi) y MeOH (1.0 mi) de 3-(5-(2-(((2-cloro-2'-metil-4'-(trifluorometil)-[1 , 1 '-b¡fenil]-4-il)amino)metil)-3-isopropil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (13 mg, 0.02 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla resultante se acidificó con HCI 1 N acuoso y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. 1H N R (400 Hz, CLOROFORMO-d) d = 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.45 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1 H), 7.71 (br. s., 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.78 (q, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.27 - 3.40 (m, 1 H), 2.74 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.36 ppm (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS m/z 678 (M+H).

Ejemplo 168. Ácido 3-(5-(2-(((4'-(terc-butin-2-cloro-f1.r-bifenin-4- il)amino)metil)-5-clorofenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 146 por la sustitución de 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (4-(terc- butil)fenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borón¡co, respectivamente. 1H NMR (CDC ): d 8.57 (d, 1 H), 8.47 (t, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.28 (d, 1 H), 7.10 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.41 (dd, 1 H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (dt, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.35 (s, 9H); MS m/z 576 (M+H).

Ejemplo 169. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2.4,-dicloro-3'-(trifluorometil)-f1.1'- bifenil1-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 146 por la sustitución de 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)boróníco por 4-yodoanilina y ácido (4-fluoro-3- metilfenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (CDC ): d 8.56 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50-7.48 (m, 3H), 7.42 (d, 1 H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.79 (dt, 2H), 2.75 (t, 2H); MS m/z 622 (M+H).

Ejemplo 170. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2-cloro-3'-(trifluorometil)-f1 ,1'-bifenin-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 146 por la sustitución de 3-cloro-4-yodoanilina y ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (4-fluoro-3-metilfen¡l)borónico, respectivamente. 1H NMR (CDCI3): d 8.57 (d, 1 H), 8.47 (t, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.59-7.47 (m, 4H), 7.43 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.56 (d, 1H), 6.43 (dd, 1 H), 4.18 (s, 2H), 3.79 (dt, 2H), 2.75 (t, 2H); MS m/z 588 (M+H).

Ejemplo 171. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2.3,-dicloro-4'-fluoro-f1.1'-bifenill-4- il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 146 por la sustitución de 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (3-cloro-4- fluorofenil)borónico por 4-yodoanilina y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (CDCI3): d 8.56 (d, 1 H), 8.48 (t, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.41 (m, 2H), 7.28 (d, 1 H), 7.24-7.21 (d, 1 H), 7.12 (t, 1H), 7.02 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.39 (dd, 1 H), 4.18 (s, 2H), 3.80 (dt, 2H), 2.76 (t, 2H); MS m/z 572 (M+H).

Ejemplo 172. Ácido 3-(5-(5-cloro-2-(((2-cloro-4'-metil-n.1'-bifenin-4-il)am¡no)metil)fenil)picolinamido)propano¡co El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 146 por la sustitución de 3-cloro-4-yodoanilina y ácido p-tolílborónico por 4-yodoanilina y ácido (4-fluoro-3-metilfenil)borónico, respectivamente. 1H NMR (CDCI3): d 8.56 (d, 1 H), 8.48 (t, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 7.07 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.41 (dd, 1 H), 4.15 (s, 2H), 3.77 (dt, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.37(s, 3H); MS m/z 576 (M+H).

Ejemplo 173. Ácido 3-(5-(4-(((2',4'-dicloro-ri ,1'-bifenill-4-il)amino)metilH1.1'-b¡fenil1-3-il)picolinamido)propano¡co El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 157 por la sustitución de ácido fenilborónico y 2',4'-d¡cloro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano y 4'-fluoro-[1 ,1 '-bifenil]-4-amina, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.64 (s, 1 H), 8.50 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.41 - 7.48 (m, 3 H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 4 H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.79 (q, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.75 ppm (t, J = 5.7 Hz, 2 H). MS m/z 596 (M+H).

Ejemplo 174. Ácido 3-(5-(4-(((4'-fluoro-H ,r-bifenin-4-il)amino)metil)-2'.3'.4'.5'-tetrahidro-f 1 , 1 '-bifenill-3-il)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 157 por la sustitución de ácido ciclohex-1-en-1-ilborónico por 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1 -en-2-il)- ,3,2-dioxaborolano. 1H N R (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.58 (s, 1 H), 8.47 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.49 (m, 3 H), 7.29 - 7.37 (m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.26 (m, 1 H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.53 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.18 (br. s., 1 H), 4.20 (s, 2 H), 3.78 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.40 (m, 2 H), 2.15 - 2.30 (m, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 2 H), 1.59 - 1.73 ppm (m, 2 H). MS m/z 550 (M+H).

Ejemplo 175. Ácido 3-(5-(5-ciclohexil-2-(((4'-fluoro-f1.1 '-bifenill-4-il)amino)metil)fenil)picolinam¡do)propanoico Una mezcla de ácido 3-(5-(4-(((4'-fluoro-[1,r-bifenil]-4-¡ aminoJmeti ^'.S'^'.S'-tetrahidro-II .I '-bifenill-S-i picolinamidoJpropanoico (47.6 mg, 0.087 mmol), formiato de amonio (54.6 mg, 0.87 mmol) y Pd-C al 10 % (9.2 mg, 0.0087 mmol) en MeOH (5 mi) se llevó a reflujo por 1 h, después, se filtró a través de CELITE, se lavó con DCM-MeOH. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.61 (br. s., 1 H), 8.46 (m, 1 H), 8.22 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.46 (m, 3 H), 7.25 -7.38 (m, 3 H), 7.13 (br. s., 1 H), 7.06 (m, 2 H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.77 (m, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 2.55 (m, 1 H), 1.80 -1.96 (m, 4 H), 1.71 -1.79 (m, 1 H), 1.31- 1.50 (m, 4 H), 1.15 - 1.31 ppm (m, 1 H). MS m/z 552 (M+H).

Ejemplo 176. ácido 3-(5-(4-(((2',4,-dicloro-ri .1'-bifenin-4-il)amino)metil)-2'.3'.4',5'-tetrahidro-ri,1'-bifenin-3-inpicolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 157 por la sustitución de ácido ciclohex-1-en-1-ilborónico y 2',4'-dicloro-[1 , '-bifenil]-4-amina por 4,4,5, 5-tetrametil-2-(prop-1 -en-2-il)-1 ,3,2-dioxaborolano y 4'-fluoro-[1 ,1'-bifenil]-4-amina, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.60 (br. s., 1 H), 8.49 (m, 1 H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.55 (m, 3 H), 7.13 - 7.33 (m, 5 H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.18 (br. s., 1 H), 4.19 (br. s., 2 H), 3.79 (m, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 2.41 (m, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H), 1.58 - 1.73 ppm (m, 2 H). MS m/z 600 (M+H).

Eiemplo 177. Ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-2'-metil-4'-(trifluorometil)-ri .1'-bifenill-4-il)amino)metil)-3-ciclopropil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 163 por la sustitución de ácido ciclopropilborónico y ácido 2-cloro-2'-metil-4 trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por ácido metilborónico y 2-cloro-4'-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 6.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.79 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.12 - 2.18 (m, 1 H), 1.08 - 1.18 (m, 2 H), 0.86 (q, J = 5.4 Hz, 2 H). MS m/z 676 (M+H).

Ejemplo 178. Acido 3-(5-(3-ciclopropil-2-(((2,4'-dicloro-2'-met¡l-n.1'-bifenil1-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 163 por la sustitución de ácido ciclopropilborónico y 2,4'-dicloro-2'-metil-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por ácido metilborónico y 2-cloro-4'-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.45 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 2.1 , 7.9 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 2.1 , 8.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 3.78 (q, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.74 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.13 - 2.22 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.03 - 1.17 (m, 2 H), 0.77 - 0.92 ppm (m, 2 H). MS m/z 642 (M+H).

Ejemplo 179. Ácido 3-(5-f2-(((2-cloro-2,-metil-4'-(trifluorometil)-ri .1'-bifenil1-4- il)amino)metil)-5-(tr¡fluorometil)-f 1 , 1 '-b¡fenin-3-il)picol¡namido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 163 por la sustitución de ácido fenilborónico y 2-cloro-2'-metil-4'- (trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por ácido metilborónico y 2-cloro-4'- (trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 8.65 (s, 1 H), 8.46 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 7 H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.09 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 3.79 (q, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.11 ppm (s, 3 H). MS m/z 712 (M+H).

Ejemplo 180. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-2-metoxi-2'-metil-f1.1,-bifen¡n-4-il)amino)met¡l)-3-cicloprop¡l-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 4'-cloro-2-metoxi-2'-metil-[1.1'-bifenin-4-amina.

El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 159 por la sustitución de 4-bromo-3-metoxianilina y ácido (4-cloro-2-metilfenil)borónico por 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (4-(tr¡fluorometil)fen¡l)borón¡co, respectivamente.

Etapa B. Ácido 3-(5-(2-(((4'-cloro-2-metox¡-2'-metil-n.1'-bifenin-4-il)amino)metil)-3-ciclopropil-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 163 por la sustitución de ácido ciclopropilborónico y 4'-cloro-2-metoxi-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-amina por ácido metilborónico y 2-cloro-4'-(trifluorometil)-[1 , 1 '-bifenilj-4-amina, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.62 (s, 1 H), 8.39 -8.52 (m, 1 H), 8.24 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.90 - 8.03 (m, H), 7.39 (s, H), 7.32 (s, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 6.12 - 6.25 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.78 (q, J = 5.95 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.67 - 2.81 (m, 2H), 2.17 - 2.28 (m, 1 H), 2.12 (s, 3H), 1.05 - 1.18 (m, 2H), 0.78 - 0.94 (m, 2H); MS m/z 638 (M+H).

Ejemplo 181. Ácido 3-(5-(3-ciclopropil-2-(((2-metoxi-2'-metil-4'-(trifluorometil)-[1.1 '-bifen¡n-4-il)amino)metil)-5-(tr¡fluorometil)fenil)p¡colinamido)propanoico Etapa A. 2-metoxi-2'-metil-4'-(trifluorometilH1.1 '-bifenin-4-amina El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 159 por la sustitución de 4-bromo-3-metoxianilina y ácido (2-metil-4-(trifluorometil)fenil)borónico por 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (4-(trifluoromet¡l)fenil)borónico, respectivamente.

Etapa B. Ácido 3-(5-(3-ciclopropil-2-(((2-metoxi-2'-^^ bifen¡n-4-il)amino)metil)-5-(tri^ El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 163 por la sustitución de ácido ciclopropilborónico y 2-metox¡-2'-metil-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-amina por ácido metilborónico y 2-cloro- 4'-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina, respectivamente. 1H NMR (400 Hz, CLOROFORMO-d) d 8.63 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 8.45 (t, J = 6.36 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.08, 7.95 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 6.22 (dd, J = 2.08, 8.19 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.78 (q, J = 6.11 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.11 Hz, 2H), 2.21 - 2.24 (m, 1 H), 2.20 (s, 3H), 1.08 - 1.16 (m, 2H), 0.86 (q, J = 5.14 Hz, 2H); MS m/z 672 (M+H).

Ejemplo 182. Ácido 3-(5-(3-ciclopropil-2-(((2.2'-dicloro-4'-metoxi-f1.1'-bifen¡n-4-¡l)amino)metil)-5-(trifluoromet¡l)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 2,2'-dicloro-4'-metoxi-n,1'-bifenil1-4-amina El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 159 por la sustitución de 3-cloro-4-yodoanilina y ácido (2-cloro-4-metoxifenil)borónico por 4-bromo-3-cloroanilina y ácido (4-(trifluorometil)fenil)borónico, respectivamente.

Etapa B. Ácido 3-(5-(3-c¡cloprop¡l-2-(((2,2'-dicloro-4'-metoxi-n.1'-bifenin-4-inamino)met¡l)-5-(trifluoromet¡l)feninpicolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 163 por la sustitución de ácido ciclopropilborónico y 2,2'-dicloro-4'-metoxi-[1 ,1 '-bifenil]-4-amina por ácido metilborónico y 2-cloro-4'-(trifluorometil)-[1 ,1'-bifenil]-4-amina, respectivamente. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.59 - 8.66 (m, 1 H), 8.46 (t, J = 6.24 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 2.08, 7.95 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.56 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 2.45 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 2.45, 8.56 Hz, 1 H), 6.64 (d, J - 2.20 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.20, 8.31 Hz, 1 H), 4.29 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (q, J = 6.19 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.11 Hz, 2H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 1.08 - 1.15 (m, 2H), 0.85 (q, J = 5.30 Hz, 2H); MS m/z 658 (M+H).

Ejemplo biológico 1. Inhibición 125l-qlucaqón de unión a membranas a partir de células HEK293 que expresan el receptor humano de glucagón (GCGR) Se transfectó GCGR humano de longitud total (núm. de registro: NM000160) subclonado en pcDNA3.1 establemente en células HEK293 (hGluc-1 HEK) y se mantuvo bajo selección de G418 (500 g/ml). Los cultivos celulares se mantuvieron en medio DMEM/F12 suplementado con FBS al 10 % y GlutaMax al 1 %. Las membranas se prepararon a partir de estas células como sigue: Las células se recolectaron de matraces T225 y se resuspendieron en regulador de lisis hipotónico, HEPES 50 mM pH 7.4 suplementado con inhibidores completos de proteasa (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN). Las células se trataron 20 veces sobre hielo en el homogenizador Dounce y se centrifugaron a 700 x g para eliminar los núcleos y las células no lisadas. El granulo resultante se resuspendió en regulador de lisis hipotónico y se repitió la etapa anterior. Los sobrenadantes de la centrifugación a baja velocidad se combinaron y, posteriormente, se centrifugaron a 100K x g por 1 h a 4 °C y el gránulo resultante se resuspendió en regulador que contenía HEPES 50 mM pH 7.4 y sacarosa al 10 % y la concentración de proteínas se ajustó a 1 mg/ml tal como se determinó en el ensayo de BCA. Se extrajeron alícuotas de membranas y se almacenaron a -80 °C. El ensayo de unión se realizó por un método de filtración en un formato de 384 pocilios. Las membranas a una concentración de proteínas final de 6 g/pocillo se incubaron con 125l-glucagón a 0.3 nM y en presencia de compuesto por 2 horas a temperatura ambiente en un volumen de reacción total de 40 µ? por pocilio. El regulador de ensayo consistía de HEPES 50 mM, pH 7.4, MgCI2 5 mM, CaCI2 1 mM y BSA al 0.2 %. Después, se transfirió 30 µ? de la reacción a placas de filtro tratadas con PEI seguido por aspiración en filtro. Después, las placas se lavaron 5x y se dejaron secar a temperatura ambiente de la noche a la mañana. Al día siguiente, el fondo de la placa se cubrió con cinta de sello y se añadió centellador. Los recuentos totales retenidos por los filtros se cuantificaron con un instrumento de conteo superior. Las IC50 se generaron con el uso de una macro de regresión no lineal en Excel y se convirtieron a K¡.

Ejemplo biológico 2 Valores ICgn en ensayos funcionales celulares: lectura de cAMP Se transfectó GCGR humano de longitud total (núm. de registro: NM000160) subclonado en pcDNA3.1 establemente en células HEK293 (hGluc-1 HEK) y se mantuvo bajo selección de G418 (500 pg/ml). Los cultivos celulares se mantuvieron en medio DMEM/F12 suplementado con FBS al 10 % y Gluta ax al 1 %. El cAMP estimulado por glucagón se cuantificó con el uso de tecnología LANCE según las instrucciones del fabricante. El día del experimento se eliminó el medio usado y las células se lavaron con solución salina regulada de Hank (HBSS) y las células se recolectaron con la solución de disociación celular no enzimática, después, se lavaron una vez con HBSS. Las células se resuspendieron en regulador de estimulación a una concentración de 0.83 x 106 células/ml y se añadió anticuerpos de detección de cAMP. Después, se colocó 6 µ?/pocillo de esta solución en una placa de 384 pocilios (densidad celular 5000 células/pocilio). El compuesto de prueba se diluyó en serie en DMSO y se colocó 50 ni sobre la parte superior de la solución celular y se dejó incubar por 30 minutos. Después se añadió 6 µ? de una solución de glucagón 2x (concentración final en el ensayo 100 pM) y la reacción finalizó después de 5 minutos con la adición de la mezcla de detección. La mezcla se incubó, se protegió de la luz por 1.5 h. Los niveles de cAMP se cuantificaron por medio de TR-FRET en un instrumento EnVision en función de un estándar conocido. Las IC50 se generaron con el uso de una macro de regresión no lineal en Excel y se convirtieron a valores K¡.

Los compuestos representativos de la presente invención se probaron de conformidad con los procedimientos descritos en el Ejemplo biológico 1 y en el Ejemplo biológico 2, cuyos resultados se presentan en la Tabla 2 a continuación. Cuando un compuesto se probó más de una vez, se indica un promedio de los valores medidos en la tabla siguiente.

Tabla 2. Resultados del ensayo biológico 5 15 5 20 5 15 5 10 15 20 Ejemplos comparativos Se preparó compuestos comparativos, en donde la porción -CH2-NH-(bifenil sustituido opcionalmente) del compuesto de la Fórmula (I) se une en una configuración meta, tal como se describe en los ejemplos comparativos 1-5, a continuación; y se probaron aún más de acuerdo con los procedimientos biológicos descritos en los Ejemplos biológicos 1-2, anteriores, cuyos resultados se presentan en la Tabla 3, a continuación.

Tabla 3. Compuesto comparativos meta-sustituidos Núm. de 125, ident. l-Glucagón Ki (µ?) cAMP Ki (µ?) M1 4'-fluorofenilo >2.7 >10.4 M2 4'-metoxifenilo >2.7 >10.4 M3 4'-clorofen¡lo >1.35 >10.4 4 2',4'-diclorofenilo >1.35 >10.4 Núm. de I-Glucagón cAMP ident. Ki (µ?) Ki (µ?) M5 4'-clorofenilo >5.4 >10.4 Ejemplo comparativo 1. Ácido 3-(5-(3-cloro-5-(((4'-fluoro-f1.1'-bifenil1-4-il)am¡no)met¡l)fenil)picolinamido)propanoico Etapa A. 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de etilo Se añadió HATU sólido (3.8 g, 9.9 mmol) en una solución de THF (100 mi) de ácido 5-bromopicolínico (2.0 g, 9.9 mmol), /-Pr2NEt (5.2 mi, 29.7 mmol) y clorhidrato de éster etílico de ß-alanina (1.7 g, 10.9) y la mezcla resultante se calentó hasta 45 °C. Después de 16 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

« Etapa B. 3-(5-(4.4.5.5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-(5-bromopicolinamido)propanoato de etilo, preparado como se describe en la ETAPA A anterior (100 g, 0.32 mol), Bis(pinacolato)diboro (93.8 g, 0.36 mol), Pd(dppf)CI2 (13.8 g, 0.02 mol) y KOAc (97.8 g, 0.99 mol) en 1,4-dioxano (1 L) y la mezcla resultante se calentó hasta 85 °C. Después de 1 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua, se filtró a través de CELITE y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El aceite resultante se diluyó con DCM y heptano y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. 3-(5-(3-cloro-5-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo Se disolvió 3-bromo-5-clorobenzaldehído (502 mg, 2.3 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamido)propanoato de etilo (794 mg, 2.3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (84 mg, 0.1 mmol) y K2C03 (632 mg, 4.6 mmol) en 1 ,4-dioxano (10 mi) y agua (2 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 70 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó ( a2S04), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa D. 3-(5-(3-cloro-5-(((4'-fluoro-M .1'-bifen¡ll-4- ¡namino met¡l)fenil)p¡col¡namido)propanoato de etilo Se añadió NaBH(OAc)3 sólido (106 mg, 0.50 mmol) en una solución de DCE (10 mi) de 3-(5-(3-cloro-5-formilfenil)picolinamido)propanoato de etilo (90 mg, 0.25 mmol), 4'-fluoro-[1 ,1'-bifen¡l]-4-amina (47 g, 0.25 mmol) y AcOH (0.06 mi, 1.00 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 50 °C.

Después de 16 h, la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa E. Ácido 3-(5-(3-cloro-5-(((4'-fluoro-í1 ,1'-bifenin-4-il)amino)metil)fenil)picol¡namido)propanoico Se añadió una solución de NaOH 1M acuoso (0.47 mi, 0.47 mmol) en una solución de THF (5 mi) de 3-(5-(3-cloro-5-(((4'-fluoro-[1 ,1'- bifenil]-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (100 mg, 0.19 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 40 °C. Después de 4 h, la mezcla resultante se acidificó con HCI 1 M y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (d, J = 2.20 Hz, H), 8.84 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.32, 8.19 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.80 (s, 1 H), 7.47 - 7.60 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.93 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.57 (t, J = 6.11 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 6.11 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 2H); MS m/z 504 (M+H).

Ejemplo comparativo 2. Ácido 3-(5-(3-cloro-5-(((4'-metoxi-M .1'-b¡fenill-4- ¡l)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo comparativo 1 por la sustitución de 4'-metoxi-[1 ,1'-bifenil]-4-amina por 4'-fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-amina.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.95 (s, 1 H), 8.84 (t, J = 5.87 Hz, 1 H), 8.26 - 8.35 (m, 1 H), 8.11 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.29 - 7.38 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 6.87 - 6.99 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.48 (t, J = 5.62 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 5.62 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (q, J = 6.60 Hz, 2H), 2.54 - 2.60 (m, 2H); MS m/z 516 (M+H).

Ejemplo comparativo 3. Ácido 3-(5-(3-cloro-5-(((4'-cloro-H ,1'-bifen¡n-4-il)amino)metil)fenil)picolínamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en Ejemplo comparativo 1 , por la sustitución de 4'-cloro-[1,1 '-bifenil]-4-amina por 4'-fluoro-[1 ,1 '-b¡fenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.73 (d, J = 1 .71 Hz, 1 H), 8.42 - 8.50 (m, 1 H), 8.25 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 2.32, 8.19 Hz, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J = 3.91 Hz, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 3H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.76 - 3.83 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.11 Hz, 2H); MS m/z 520 (M+H).

Ejemplo comparativo 4. Ácido 3-(5-(3-cloro-5-(((2'.4'-dicloro-n,1'-bifenil1-4-il)amino)metil)fenil)picolinamido)propanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en Ejemplo comparativo 1 por la sustitución de 2',4'-dicloro-[1 l1l-bifenil]-4-amina por 4'-fluoro-[1 , 1 '-bifenil]-4-amina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.30 (br. s., 1 H), 8.92 - 8.99 (m, 1 H), 8.85 (t, J = 5.99 Hz, 1H), 8.25 - 8.35 (m, 1 H), 8.11 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.79 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 1.96, 8.31 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.56 Hz, 3H), 4.42 (d, J = 5.62 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 6.60 Hz, 2H), 2.54 - 2.60 (m, 2H); MS m/z 554 (M+H).

Ejemplo comparativo 5. Ácido 3-(5-(3-cloro-5-((4'-cloro-[1 ,1'-bifenill-4- il)carbamoil)fenil)p¡colinamido)propanoico Etapa A. 3-bromo-5-cloro-N-(4'-cloro-H .1 '-bifenilH-iObenzamida Se añadió -Pr2NEt puro (0.21 mi, 1.19 mmol) en una mezcla de DCM (5 mi) de ácido 3-bromo-5-clorobenzoico (140 mg, 0.60 mmol), 4'-cloro- [1 ,1'-bifenil]-4-amina (145 mg, 0.71 mmol), HOBt (92 mg, 0.60 mmol) y EDCI (114 mg, 0.60 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y MeOH, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título.

Etapa B. 3-(5-(3-cloro-5-((4^cloro-M .1'-bifenill-4- ¡l)carbamoil)fenil)picol¡namido)propanoato de etilo Se disolvió 3-bromo-5-cloro-N-(4'-cloro-[1 ,1'-bifenil]-4- il)benzamida (51 mg, 0.12 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-il)picolinamido)propanoato de etilo (66 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)CI2 (9 mg, 0.01 mmol) y K2C03 2M acuoso (0.12 mi, 0.24 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mi) y agua (2 mi) y la mezcla resultante se calentó hasta 70 °C. Después de 3 h, la mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó ( a2S04), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título.

Etapa C. Ácido 3-(5-(3-cloro-5-«4'-cloro-ri ,1 '-bifenill-4-il)carbamoil)fenil)picolinamido)propanoico Se añadió una solución de NaOH 1 M acuoso (2.0 mi, 2.0 mmol) en una solución de THF (1 mi) y MeOH (5 mi) de 3-(5-(3-cloro-5-((4'-cloro-[1 ,1 '-bifenil]-4-il)carbamoil)fenil)picolinamido)propanoato de etilo (40 mg, 0.07 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla se acidificó con HCI 2 M y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.58 (s, 1 H), 9.09 (d, J = 1.71 Hz, 1 H), 8.84 - 8.93 (m, 1 H), 8.45 (dd, J = 2.32, 8.19 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.13 - 8.20 (m, 2H), 8.08 (s, 1 H), 7.86 - 7.94 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 1.34, 8.68 Hz, 4H), 7.48 - 7.55 (m, J = 8.56 Hz, 2H), 3.55 (q, J = 6.77 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.97 Hz, 2H); MS m/z 534 (M+H).

Ejemplo de formulación 1 : Forma de dosificación oral sólida - Ejemplo esperado Como una modalidad específica de una composición oral, 100 mg del compuesto preparado como en el Ejemplo 43 se formularon con suficiente lactosa dividida finamente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula dura de gel de tamaño O.

Si bien la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos proporcionados con el objetivo de ilustrar, se comprenderá que la práctica de la invención incluye todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I) en donde L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH(CH3)- y -C(O)-; a es un entero de 0 a 3; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C- , alquilo de C1-4 fluorado, alquenilo de C2. , alcoxi de C1-4, alcoxi de d- fluorado, -S02-(alquilo de Ci-2), -C(0)-alquilo de C1.2, fenilo, cicloalquilo de C3-6 y cicloalquenilo de C5- 6, b es un entero de 0 a 3; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C-i-4, alquilo de C1.4 fluorado, alcoxi de C- y alcoxi de C- fluorado; c es un entero de 0 a 4; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo de Ci-4, alquilo de Ci- fluorado, alcoxi de Ci-4) alcoxi de C1-4 fluorado y -C(0)-alquilo de C1.2; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH(CH3)- y -C(O)-; a es un entero de 0 a 2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C1.4, alquilo de C1.4 fluorado, alcoxi de C1.4, alcoxi de C1-2 fluorado, -S02-alquilo de Ci_2, fenilo, cicloalquilo de C3.6 y cicloalquenilo de C5-6; b es un entero de 0 a 2; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C- , alquilo de Ci-2 fluorado, alcoxi de C1-2 y alcoxi de Ci.2 fluorado; c es un entero de 0 a 3; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de Ci-4, alquilo de Ci-2 fluorado, alcoxi de C^, alcoxi de C1-2 fluorado y -C(0)-alqu¡lo de Ci-2; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque L se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH(CH3)- y -C(0)-¡ a es un entero de 0 a 2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C- , alquilo de C1-2 fluorado, alcoxi de Ci-2, -S02-alquilo de Ci-2) fenilo, cicloalquilo de C3.6 y ciclohexenilo; b es un entero de 0 a 2; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo de C-1.2, alquilo de Ci-2 fluorado y alcoxi de C-i-2; c es un entero de 0 a 2; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C-i-2, alquilo de Cv2 fluorado, alcoxi de C1.2, alcoxi de C1.2 fluorado y -C(0)-alquilo de Ci-2; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -CH(CH3)- y -C(0)-¡ a es un entero de 0 a 2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3-cloro, 4-cloro, 5-cloro, 4-fluoro, 5-fluoro, 3-hidroxi, 6-ciano, 3-metilo, 5-metilo, 6-metilo, 3-isopropilo, 5-isopropilo, 5-(isopropen-1-ilo), 3-trifluorometilo, 4-trifluorometilo, 5-trifluorometilo, 6-trifluorometilo, 3-metoxi, 4-metoxi, 5-metoxi, 5-(metilsulfonil-), 3-fenilo, 5-fenilo, 3-ciclopropilo, 5-ciclohexilo y 5-(ciclohexen-1-ilo); b es un entero de 0 a 2; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2-cloro, 6-cloro, 2-fluoro, 3-fluoro, 2-ciano, 2-metilo, 2-thfluorometilo y 5-metoxi; c es un entero de 0 a 2; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2'-cloro, 3'-cloro, 4'-cloro, 6'-cloro, 2'-fluoro, 3'-fluoro, 4'-fluoro, 5'-fluoro, 6'-fluoro, 2'-metilo, 3'-metilo, 4'-metilo, 4'-t-butilo, 2'-trifluorometilo, 3'-trifluorometilo, 4'-trifluorometilo, 4'-metoxi, 2'-trifluorometoxi, 3'-trifluorometoxi, 4'-trifluorometoxi y 4'-(metilcarbonil-); o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque L1 se selecciona del grupo que consiste en - CH2- y -C(0)-; a es un entero de 1 a 2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3-cloro, 4-cloro, 5-cloro, 4-fluoro, 5-fluoro, 5-metilo, 5-isopropilo, 5-isopropenilo, 3-trifluorometilo, 5-trifluorometilo, 5-fenilo, 5-ciclohexilo y 5-ciclohexenilo; b es un entero de 0 a 1 ; R2 se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro, 2-fluoro, 3-fluoro, 2-ciano, 2-metilo y 5-metox¡; c es un entero de 1 a 2; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2'-cloro, 3'-cloro, 4'-cloro, 2'-fluoro, 3'-fluoro, 4'-fluoro, 6'-fluoro, 2'-metilo, 3'-metilo, 4'-metilo, 4'-t-butilo, 2'-trifluorometilo, 3'-trifluorometilo, 4'-trifluorometilo, 4'-metoxi, 4'-trifluorometoxí y 4'-(metilcarbonil-); o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque L1 es-CH2-; a es un entero de 1 a 2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3-cloro, 4-cloro, 5-cloro, 4-fluoro, 5-fluoro, 5-¡sopropilo, 5-thfluorometilo, 5-ciclohexilo y 5-ciclohexenilo; b es un entero de 0 a 1; R2 se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro, 2-fluoro y 2-metilo; c es un entero de 1 a 2; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2'-cloro, 3'-cloro, 4'-cloro, 2'-fluoro, 4'-fluoro, 2'-metilo, 3'-trifluorometilo, 4'-trifluorometilo y 4'-trifluorometoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque L1 es-Ch^-; (R1)a se selecciona del grupo que consiste en 5-cloro, 5-trifluorometilo y 3-cloro-5-trifluorometilo; (R2)b es 2-cloro; (R3)c se selecciona del grupo que consiste en 4'-cloro, 3'-cloro-4'-fluoro y 3'-trifluorometil-4'-fluoro; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -C(O)-; a es un entero de 1 a 2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3-cloro, 4-cloro, 5-cloro, 4-fluoro, 5-fluoro, 3-hidroxi, 3-metilo, 5-metilo, 3-isopropilo, 3-trifluorometilo, 5-trifluorometilo, 3-metoxi, 3-hidroxi, 3-fenilo, 5-fenilo, 3-ciclopropilo y 5-ciclohexilo; b es un entero de 0 a 1 ; R2 se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro, 2-ciano, 2-metilo y 2-trifluorometilo; c es un entero de 1 a 2; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2'-cloro, 3'-cloro, 4'-cloro, 6'-cloro, 2'-fluoro, 3 -fluoro, 4'-fluoro, 2'-metilo, 4'-metilo, 3'-trifluorometilo, 4'-trifluorometilo y 4'-trifluorometox¡; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque L1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -C(O)-; a es un entero de 1 a 2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3-cloro, 4-cloro, 5-cloro, 3-metilo, 3-¡sopropilo, 3-trifluorometilo, 5-trifluorometilo, 3-metoxi, 3-fenilo, 3-ciclopropilo y 5-ciclohexilo; b es un entero de 0 a 1 ; R2 se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro, 2-metilo y 2-trifluorometilo; c es un entero de 1 a 2; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2'-cloro, 3'-cloro, 4'-cloro, 2'-fluoro, 4'-fluoro, 2'-metilo, 3'-trifluorometilo y 4'- trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque L1 es -CH2-; a es un entero de 1 a 2; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 3-cloro, 3-metilo, 3-isopropilo, 3-trifluorometilo, 5-trifluorometilo, 3-fenilo y 3-ciclopropilo; b es un entero de 0 a 1 ; R2 se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro y 2-metilo; c es un entero de 1 a 2; cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2'-cloro, 4'-cloro, 4'-fluoro, 2'-metilo, 3'-trifluoromet¡lo y 4'-trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque L1 es -CH2-; (R1)a se selecciona del grupo que consiste en 3-cloro-5-trifluorometilo, 3-metil-5-trifluorometilo y 3-ciclopropil-5-trifluorometilo; (R2)b está ausente o se selecciona del grupo que consiste en 2-cloro y 2-metilo; (R3)c se selecciona del grupo que consiste en 4'-cloro, 2'-metil-4'-cloro y 2'-metil-4'-trifluorometilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque L1 es -CH2-; (R1)a es 5-trifluorometilo; (R2)b está ausente o es 2-cloro; (R3)c se selecciona del grupo que consiste en 2'-metil-4'cloro, 2,-metil-4'-trifluorometilo y 4'-cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en ácido 3-(5-(2-(((2-cloro-2,-metil-4'-(trifluorometil)-[1,r-bifenil]-4-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)fenil)picolinamido)propanoico; y sales farmacéuticamente aceptables de éste.

14. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

15. Una composición farmacéutica elaborada al mezclar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

16. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

17. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un trastorno mejorado por la antagonización de un receptor de glucagón.

18. El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el trastorno mejorado por la antagonización de un receptor de glucagón se selecciona del grupo que consiste en diabetes de Tipo I, diabetes mellitus de Tipo II, obesidad y enfermedad renal.

19. El uso de una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 14, para preparar un medicamento para tratar diabetes de Tipo I, diabetes mellitus de Tipo II, obesidad o enfermedad renal.

20. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) diabetes de Tipo I, (b) diabetes mellitus de Tipo II, (c) obesidad o (d), en un sujeto que lo necesita.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para usarse como un medicamento.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para usarse en el tratamiento de un trastorno mejorado por la antagonizacion a receptores de glucagón.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para usarse en el tratamiento de un trastorno mejorado por la antagonizacion a receptores de glucagón, seleccionado del grupo que consiste en diabetes de Tipo I, diabetes mellitus de Tipo II, obesidad y enfermedad renal.

24. Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para usarse en el tratamiento de un trastorno mejorado por la antagonizacion de un receptor de glucagón.

25. Una composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para usarse en el tratamiento de un trastorno mejorado por la antagonizacion de un receptor de glucagón seleccionado del grupo que consiste en diabetes de Tipo I, diabetes mellitus de Tipo II, obesidad y enfermedad renal.