ES2250128T3 - Antagonistas/agonistas inversos de glucagon. - Google Patents

Antagonistas/agonistas inversos de glucagon.

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ES2250128T3
ES2250128T3 ES00926725T ES00926725T ES2250128T3 ES 2250128 T3 ES2250128 T3 ES 2250128T3 ES 00926725 T ES00926725 T ES 00926725T ES 00926725 T ES00926725 T ES 00926725T ES 2250128 T3 ES2250128 T3 ES 2250128T3
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ES00926725T
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Anthony Ling
Michael Bruno Plewe
Larry Kenneth Truesdale
Jesper Lau
Peter Madsen
Christian Sams
Carsten Behrens
Josef Vagner
Inge Thoger Christensen
Behrend Frederik Lundt
Ulla Grove Sidelmann
Henning Thogersen
Janos Tibor Kodra
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Novo Nordisk AS
Agouron Pharmaceuticals LLC
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Novo Nordisk AS
Agouron Pharmaceuticals LLC
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Abstract

Compuesto de la fórmula general (I1): donde V es -C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3 o -S(O)2OR2, donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno o C1-6-alquilo, A es (Ver fórmula) donde b es 0 o 1, n es 0, 1, 2 o 3, R7 es hidrógeno, C1-6-alquilo o C3-8-cicloalquil-C1-6-alquilo, R8 y R9 son independientemente hidrógeno o C1-6-alquilo, R48 y R47 están seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, -CN, -C NR10R11 y C1-6-alquilo, donde R10 y R11 son independientemente hidrógeno o C1-6-alquilo, R1 es hidrógeno o C1-6-alquilo.

Description

Antagonistas/agonistas inversos de glucagón.
La presente invención se refiere a agentes que actúan para antagonizar la acción de la hormona peptídica glucagón. Más particularmente, se refiere a antagonistas o a agonistas inversos de glucagón.
Antecedentes de la invención
El glucagón es un agente hormonal clave que, en cooperación con la insulina, media la regulación homeostática de la cantidad de glucosa en la sangre. El glucagón principalmente actúa mediante la estimulación de algunas células (principalmente hepáticas) para liberar glucosa cuando los niveles de glucosa en sangre descienden. La acción del glucagón es contraria a la de la insulina, que estimula las células para absorber y almacenar glucosa siempre que los niveles de glucosa en sangre aumenten. El glucagón y la insulina son ambos hormonas peptídicas.
El glucagón se produce en las células alfa insulares pancreáticas y la insulina en las células beta insulares. La diabetes mellitus es un trastorno común del metabolismo de la glucosa. La enfermedad se caracteriza por la hiperglucemia y se puede clasificar en diabetes Tipo 1, que es tipo insulinodependiente, o diabetes Tipo 2, que es de tipo no insulinodependiente. Los sujetos con diabetes Tipo 1 son hiperglucémicos e hipoinsulinémicos, y el tratamiento convencional para la enfermedad de este tipo es proporcionar insulina. No obstante, en algunos pacientes con diabetes Tipo 1 o Tipo 2, se ha demostrado que los niveles de glucagón absolutos o relativos elevados contribuyen al estado hiperglucémico. En animales de control saludables así como en modelos animales con diabetes Tipo 1 y Tipo 2, la eliminación del glucagón circulante con anticuerpos selectivos y específicos ha resultado en la reducción del nivel glucémico (Brand et al., Diabetologia 37, 985 (1994); Diabetes 43, [suppl 1], 172A (1994); Am. J. Physiol. 269, E469-E477 (1995); Diabetes 44 [suppl 1], 134A (1995); Diabetes 45, 1076 (1996)). Estos estudios sugieren que la supresión del glucagón o una acción que antagoniza el glucagón podría ser un complemento útil para el tratamiento convencional antihiperglucémico de la diabetes. La acción del glucagón puede ser suprimida suministrando un antagonista o un agonista inverso, es decir, sustancias que inhiben o que previenen las respuestas inducidas por el glucagón. El antagonista puede ser de naturaleza peptídica o no peptídica. El glucagón nativo es un péptido de 29 aminoácidos con la secuencia:
His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-
Leu-Met-Asn-Thr-NH_{2}.
El glucagón ejerce su acción enlazándose a su receptor y activándolo, que es parte de la rama Glucagón-Secretina de la familia del receptor acoplado a la proteína G de la 7-transmembrana (Jelinek et al., Science 1614, (1993)). El receptor funciona por una activación del segundo sistema mensajero de adenilciclasa y el resultado es un aumento en los niveles de cAMP.
Varias publicaciones revelan péptidos que han demostrado actuar como antagonistas del glucagón. Probablemente, el antagonista más íntegramente caracterizado es DesHis^{1} [Glu^{9}]-glucagón amida (Unson et al., Péptides 10 1171 (1989); Post et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1662 (1993)). Otros antagonistas son por ejemplo DesHis^{1}, Phe^{6} [Glu^{9}]-glucagón amida (Azizh et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Left. 16, 1849 (1995)) o NLeu^{9}, Ala^{11,16} -glucagón amida (Unson et al., J. Biol. Chem. 269(17), 12548 (1994)).
Los antagonistas peptídicos de las hormonas peptídicas son a menudo bastante potentes; no obstante, son generalmente conocidos por no estar oralmente disponibles debido a la degradación por enzimas fisiológicas, y pobre distribución in vivo. En consecuencia, los antagonistas no peptídicos oralmente disponibles de las hormonas peptídicas son preferidos. Entre los antagonistas del glucagón no peptídicos, se halló que un derivado de la quinoxalina, (2-estiril-3-[3-(dimetilamino)propilmetilamino]-6,7-dicloroquinoxalina desplazaba el glucagón desde el receptor hepático en las ratas (Collins, J.L. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2(9):915-918 (1992)). West, R.R.
et al., WO 94/14426 (1994) expone el uso de esquirina, un producto natural que comprende un par de grupos de 9,10-antracenodiona enlazados, y sus análogos sintéticos, como antagonistas del glucagón. Anderson, P.L., Patente estadounidense Nº. 4.359.474, expone las propiedades de los antagónicas del glucagón de los derivados de 1-fenil pirazol. Barcza, S., Patente estadounidense Nº. 4.374.130, expone los disilaciclohexanos sustituidos como antagonistas del glucagón. WO 98/04528 (Bayer Corporation) expone piridinas sustituidas y bifenilos como antagonistas del glucagón. WO 97/16442 y la patente estadounidense No 5.776.954 (Merck & Co., Inc.) exponen piridil pirroles sustituidos como antagonistas del glucagón y WO 98/21957, WO 98/22108, WO 98/22109 y US 5.880.139 (Merck & Co., Inc.) exponen 2,4-diaril-5-piridilimidazoles como antagonistas del glucagón. Además, WO 97/16442, las patentes estadounidenses Nos 5.837.719 y 5.776.954 (Merck & Co., Inc.) exponen aril pirroles sustituidos en 2,5 como antagonistas del glucagón. WO 98/24780, WO 98/24782, WO 99/24404 y WO 99/32448 (Amgen Inc.) exponen compuestos de pirimidinona y piridona sustituida y compuestos de pirimidina sustituida, respectivamente, en los que se ha establecido que poseen actividad antagónica del glucagón. Madsen et al (J. Med. Chem. 1998 (41) 5151-7) expone una serie de 2-(benzimidazol-2-iltio)-1-(3,4-dihidroxifenil)-1-etanonas como antagonistas del receptor de glucagón competitivos. WO 99/01423 (Novo Nordisk A/S) expone una serie de acilhidrazonas como antagonistas/agonistas inversos del glucagón.
Estos antagonistas conocidos del glucagón difieren estructuralmente de los presentes compuestos.
Definiciones
A continuación, se proporciona una definición detallada de los términos usados para describir los compuestos de la invención:
"Halógeno" designa un átomo seleccionado del grupo que se compone de F, Cl, Br o I.
El término "C_{1-6}-alquilo" en este contexto designa un grupo hidrocarburo ramificado o recto que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, n-hexilo, isohexilo y similares.
El término "C_{2-6}-alquenilo" según se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo ramificado o recto que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 1,3-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2,4-hexadienilo, 5-hexenilo y similares.
El término "C_{2-6}-alquinilo" según se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo ramificado o recto que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 5-hexinilo, 2,4-hexadiinilo y similares.
El término "C_{1-6}-alcoxi" según se utiliza en este caso, solo o en combinación, se refiere al radical -O-C_{1-6}-alquilo donde C_{1-6}-alquilo es tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos representativos son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares.
El término "C_{1-6}-alcanoilo" según se utiliza en este caso se refiere a un grupo -C(O)H o -C(O)-C_{1-5}-alquilo. Ejemplos representativos son formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, hexanoilo y similares.
El término "C_{3-8}-cicloalquilo" según se utiliza en este caso representa un grupo carbociclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos representativos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
El término "C_{3-8}-cicloalquenilo" según se utiliza en este caso representa un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono conteniendo al menos un enlace doble. Ejemplos representativos son 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 2-cicloheptenilo, 3-cicloheptenilo, 2-ciclooctenilo, 1,4-ciclooctadienilo y similares.
El término "C_{4-8}-cicloalquenilo" según se utiliza en este caso representa un grupo carbociclico que tiene de 4 a 8 átomos de carbono conteniendo al menos un enlace doble. Ejemplos representativos son 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 2-cicloheptenilo, 3-cicloheptenilo, 2-ciclooctenilo, 1,4-ciclooctadienilo y similares.
El término "heterociclilo" según se utiliza en este caso representa un anillo de 3 a 10 ramificaciones saturado o parcialmente insaturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos representativos son pirrolidinilo, piperidilo, piperacinilo, morfinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
El término "arilo" según se utiliza en este caso se destina a incluir sistemas anulares aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, y similares. Arilo está también destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos arriba enumerados. Ejemplos no limitativos de tales derivados parcialmente hidrogenados son 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo y similares.
El término "ariloxi" según se utiliza en este caso describe un grupo -O-arilo, donde el arilo es tal y como se ha definido anteriormente.
El término "aroilo" según se utiliza en este caso describe un grupo -C(O)arilo, donde el arilo es tal y como se ha definido anteriormente.
El término "heteroarilo" según se utiliza en este caso se destina a incluir sistemas anulares aromáticos heterocíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre tales como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo (tianaftenilo), indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, quinoleínilo, isoquinoleínilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares. Heteroarilo está también destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas heterocíclicos enumerados anteriormente. Ejemplos no limitativos de estos derivados parcialmente hidrogenados son 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirrolinil, pirazolinilo, indolinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazepinilo y similares.
"Aril-C_{1-6}-alquilo", "heteroaril-C_{1-6}-alquilo", "aril-C_{2-6}-alquenilo" etc. significan C_{1-6}-alquilo o C_{2-6}-alquenilo tal como se ha definido anteriormente, sustituido por un arilo o heteroarilo tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo:
1
El término "opcionalmente sustituido" según se utiliza en este caso significa que los grupos en cuestión son insustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son sustituidos con más de un sustituyente los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Algunos de los términos definidos anteriormente puede ocurrir más de una vez en las fórmulas estructurales, y sobre esta incidencia cada término será definido independientemente del otro.
Además, cuando se usan los términos "son independientemente" y "seleccionados independientemente de" debe ser entendido que los grupos en cuestión pueden ser iguales o diferentes.
La presente invención se basa en la observación inesperada de que los compuestos de la fórmula general (I) descrita abajo antagonizan la acción del glucagón.
Descripción de la invención
En consecuencia, la invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I1):
2
en la que
V es -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)NR^{2} OR^{3} o -S(O)_{2}OR^{2},
en la que
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
A es
3
4
donde
b es 0 o 1,
n es 1, 2 o 3,
R^{7} es hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo,
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
R^{46} y R^{47} están seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{10}, -NR^{10} R^{11} y C_{1-6}-alquilo, donde R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
R^{1} es hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
X es
5
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7
r es 0 o 1,
q y s son independientemente 0, 1, 2 0 3,
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
D es
8
9 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
W es -O-, -S-, -S(O)_{2}- o -NR^{20}-,
W' es =CR^{20'}- o =N-,
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son independientemente
\bullet
hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -OS(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22}, -SR^{21}, -NR^{21}S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}NR^{21}R^{22}, -S(O)NR^{21}R^{22}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -OS(O)_{2}R^{21}, -C(O) NR^{21}R^{22}, -OC(O)NR^{21}R^{22}, -NR^{21}C(O)R^{22}, -CH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -OCH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -CH_{2}OR^{21}, -CH_{2}NR^{21}R^{22}, -OC(O)R^{21}, -C(O)R^{21} o -C(O)OR^{21},
\bullet
C_{1-6}-alquilo, C_{2-6}-alquenilo o C_{2-6}-alquinilo,
que pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22}, -SR^{21}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -OC(O)NR^{21}R^{22} -NR^{21}C(O)R^{22}, -OCH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)R^{21} y -C(O)OR^{21},
\bullet
C_{3-8}-cicloalquilo, C_{4-8}-cicloalquenilo, heterociclilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alcoxi, C_{3-8}-cicloalquiloxi, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquiltio, C_{3-8}-cicloalquiltio, C_{3-8}-cicloalquil-C_{2-6}-alquenilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{2-6}-alquinilo, C_{4-8}-cicloalquenil-C_{1-6}-alquilo, C_{4-8}-cicloalquenil-C_{2-6}-alquenilo, C_{4-8}-cicloalquenil-C_{2-6}-alquinilo, heterociclil-C_{1-6}-alquilo, heterociclil-C_{2-6}-alquenilo o heterociclil-C_{2-6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de
-CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22}, -SR^{21}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -OC(O)NR^{21}R^{22}, -NR^{21}C(O)R^{22}, -OCH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)R^{21} y -C(O)OR^{21},
C_{1-6}-alquilo, C_{2-6}-alquenilo y C_{2-6}-alquinilo,
que pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{21}, -NR^{21} R^{22}, -SR^{21}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -OC(O)NR^{21}R^{22}, -NR^{21}C(O)R^{22}, -OCH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)R^{21} y -C(O)OR^{21},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilo-C_{1-6}-alcoxi, aril-C_{1-6}-alquilo, aril-C_{2-6}-alquenilo, aril-C_{2-6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1-6}-alquilo, heteroaril-C_{2-6}-alquenilo o heteroaril-C_{2-6}-alquinilo,
cuyas fracciones de arilo y heteroarilo opcionalmente pueden ser sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de
halógeno, -CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22}, -SR^{21}, -NR^{21}S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}NR^{21}R^{22}, -S(O)NR^{21}R^{22}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -OS(O)_{2}R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -OC(O)NR^{21}R^{22}, -NR^{21}C(O)R^{22}, -CH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -OCH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -CH_{2}OR^{21}, -CH_{2}NR^{21}R^{22}, -OC(O)R^{21}, -C(O)R^{21} y -C(O)OR^{21},
C_{1-6}-alquilo, C_{2-6}-alquenilo y C_{2-6}-alquinilo,
que pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22}, -SR^{21}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -OC(O)NR^{21}R^{22}, -NR^{21}C(O)R^{22}, -OCH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)R^{21} y -C(O)OR^{21},
\newpage
donde R^{21} y R^{22} independientemente son hidrógeno, -CF_{3}, C_{1-6}-alquilo, tri-C_{1-6}-alquilsililo, C_{3-8}-cicloalquilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo, arilo, aril-C_{1-6}-alquilo o heteroarilo,
o R^{21} y R^{22} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 ramificaciones opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y conteniendo opcionalmente uno o dos enlaces dobles,
o dos de los grupos R^{16} a R^{19} cuando están dispuestos en posiciones adyacentes pueden formar juntos un puente -(CR^{16'}R^{17'})_{a}-O-(CR^{18'}R^{19'})_{C}-O-,
donde
a es 0, 1 o 2,
c es 1 o 2,
R^{16'}, R^{17'}, R^{18'} y R^{19'} independientemente son hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o halógeno,
R^{20} y R^{20'} independientemente son hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo o C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo,
E es un anillo mono- o bicíclico de 3 a 9 miembros que puede opcionalmente contener uno o dos enlaces dobles y que pueden opcionalmente contener uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde uno o dos grupos R^{23} y R^{24} pueden ser fijados al mismo o a un átomo de carbono del anillo diferente y donde un grupo R^{31} puede ser fijado a un átomo de nitrógeno del anillo cuando esté presente,
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11
donde
m y p independientemente son 0, 1, 2, 3 o 4, con la condición de que cuando ambos m y p están presentes en la misma fórmula al menos uno de m y p es diferente de 0,
R^{23} y R^{24} independientemente son
\bullet
hidrógeno, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{36}, -NR^{36}R^{37}, -SR^{38}, -S(O)R^{36}, -S(O)_{2}R^{36}, -C(O)NR^{36}R^{37}, -OC(O)NR^{36}R^{37}, -NR^{36}C(O)R^{37}, -OCH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -C(O)R^{36} o -C(O)OR^{36},
\bullet
C_{1-6}-alquilo, C_{2-6}-alquenilo o C_{2-6}-alquinilo,
que pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{36}, -NR^{36}R^{37}, -SR^{36}, -S(O)R^{36}, -S(O)_{2}R^{36}, -C(O)NR^{36}R^{37}, -OC(O)NR^{36}R^{37}, -NR^{36}C(O)R^{37}, -OCH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -C(O)R^{36} y -C(O)OR^{36},
\bullet
C_{3-8}-cicloalquilo, C_{3-8}-cicloalquilideno, C_{4-8}-cicloalquenilo, heterociclilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{2-6}-alquenilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{2-6}-alquinilo, C_{4-8}-cicloalquenil-C_{1-6}-alquilo, C_{4-8}-ci-cloalquenil-C_{2-6}-alquenilo, C_{4-8}-cicloalquenil-C_{2-6}-alquinilo, heterociclil-C_{1-6}-alquilo, heterociclil-C_{2-6}-alquenilo o heterociclil-C_{2-6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de
-CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{36}, -NR^{36}R^{37}, -SR^{36}, -S(O)R^{36}, -S(O)_{2}R^{36}, -C(O)NR^{36}R^{37}, -OC(O)NR^{36}R^{37}, -NR^{36}C(O)R^{37}, -OCH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -C(O)R^{36} y -C(O)OR^{36},
C_{1-6}-alquilo, C_{2-6}-alquenilo y C_{2-6}-alquinilo,
que puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{36}, -NR^{36}R^{37}, -SR^{36}, -S(O)R^{36}, -S(O)_{2}R^{36}, -C(O)NR^{36}R^{37}, -OC(O)NR^{36}R^{37}, -NR^{36}C(O)R^{37}, -OCH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -C(O)R^{36} y -C(O)OR^{36},
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1-6}-alcoxi, aril-C_{1-6}-alquilo, aril-C_{2-6}-alquenilo, aril-C_{2-6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1-6}-alquilo, heteroaril-C_{2-6}-alquenilo o heteroaril-C_{2-6}-alquinilo,
de los cuales las fracciones de arilo y de heteroarilo opcionalmente pueden ser sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de
halógeno, -CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{36}, -NR^{36}R^{37}, -SR^{36}, -NR^{36}S(O)_{2}R^{37}, -S(O)_{2}NR^{36}R^{37}, -S(O)NR^{36}R^{37}, -S(O)R^{36}, -S(O)_{2}R^{36}, -OS(O)_{2}R^{36}, -C(O)NR^{36}R^{37}, -OC(O)NR^{36}R^{37}, -NR^{36}C(O)R^{37}, -CH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -CH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -CH_{2}OR^{36}, -CH_{2}NR^{36}R^{37}, -OC(O)R^{36}, -C(O)R^{36} y -C(O)OR^{36},
C_{1-6}-alquilo, C_{2-6}-alquenilo y C_{2-6}-alquinilo,
que pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{36}, -NR^{36}R^{37}, -SR^{36}, -S(O)R^{36}, -S(O)_{2}R^{36}, -C(O)NR^{36}R^{37}, -OC(O)NR^{36}R^{37}, -NR^{36}C(O)R^{37}, -OCH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -C(O)R^{36} y -C(O)OR^{36},
donde R^{36} y R^{37} independientemente son hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o arilo,
cuya fracción de arilo opcionalmente puede ser sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{38}, -NR^{38}R^{39} y C_{1-6}-alquilo,
donde R^{38} y R^{39} independientemente son hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
o R^{36} y R^{37} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
o R^{23} y R^{24} cuando se fijan al mismo átomo de carbono de anillo o a átomos de carbono de anillo diferentes juntos pueden formar un radical -O-(CH_{2})_{t}-CR^{40}R^{41}-(CH_{2})_{l}-O-, -(CH_{2})_{l}-CR^{40}R^{41}-(CH_{2})_{l}- o -S-(CH_{2})_{t}-CR^{40}R^{41}-(CH_{2})_{l}-S-,
donde
t e I independientemente son 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
R^{40} y R^{41} independientemente son hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
R^{25} a R^{30} independientemente son hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{42}, -NR^{42}R^{43}, C_{1-6}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo o C_{4-8}-cicloalquenilo,
donde R^{42} y R^{43} independientemente son hidrógeno o C_{1-6}-alquilo, o
R^{42} y R^{43} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{31}, R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
R^{34} y R^{35} independientemente son
\bullet
hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxi, C_{1-6}-alcanoilo, -C(O)NR^{44}R^{45} o -S(O)_{2}R^{45},
\bullet
arilo, aroil, aril-C_{1-6}-alcoxi, aril-C_{1-6}-alcanoilo o aril-C_{1-6}-alquilo,
cuyas fracciones de arilo opcionalmente pueden ser sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{44}, -NR^{44} R^{45} y C_{1-6}-alquilo,
donde R^{44} y R^{45} independientemente son hidrógeno o C_{1-6}-alquilo, o
R^{34} y R^{35} cuando se fijan a un átomo de carbono con dicho átomo de carbono pueden formar un anillo cíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles, o
R^{34} y R^{35} cuando se fijan a un átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
así como cualquier isómero óptico o geométrico o forma tautomérica derivada incluyendo sus mezclas o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos según la invención preferiblemente tienen un valor IC_{50} no superior a 5 \muM según está determinado por el Ensayo de Enlace de Glucagón (I), Ensayo de Enlace de Glucagón (II) o Ensayo de Enlace de Glucagón (III) descrito en la presente.
Más preferiblemente, los compuestos según la invención tienen una actividad antagónica del glucagón según está determinado por el Ensayo de Enlace del Glucagón (I), Ensayo de Enlace del Glucagón (II) o Ensayo de Enlace del Glucagón (III) descrito en la presente correspondiente a un valor IC_{50} inferior a 1 \muM, preferiblemente inferior a 500 nM e incluso más preferido inferior a 100 nM.
Los compuestos según la invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de un síntoma seleccionado del grupo compuesto por hiperglucemia, IGT (tolerancia anormal a la glucosa), diabetes Tipo 2, diabetes Tipo 1 y obesidad.
En una forma de realización preferida V es -C(O)OH, -S(O)_{2}OH o -C(O)NHOH, y más preferido -C(O)OH.
En una forma de realización preferida A es
\vskip1.000000\baselineskip
12
-CH_{2} -NR^{7}-, -(CH_{2})_{2}-NR^{7}-, -NR^{7}-, -(CH_{2})_{3}-,
o -NR^{7} -CH_{2}-
donde R^{7} es tal y como se define para la fórmula (I).
A más preferido es
-- (CH_{2})_{2} -- 
\delm{N}{H}
--, \hskip0,2cm -- CH_{2} -- 
\delm{N}{H}
--, \hskip0,2cm -- 
\delm{N}{H}
-- \hskip0,5cm o \hskip0,5cm -- 
\delm{N}{H}
-- CH_{2} --.
En una forma de realización preferida R^{1} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida R^{1} es metilo.
En una forma de realización preferida X es
13 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
donde q, r, s, R^{12}, R^{13} y R^{14} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Más preferiblemente, X es
\vskip1.000000\baselineskip
15
donde q es 0 o 1, res 0 o 1, s es 0, 1 o 2, y R^{13} es hidrógeno o C_{1-6}-alquilo.
Incluso más preferiblemente, X es -C(O)NH-, -C(O)NHCH_{2}-, -C(O)NHCH(CH_{3})-, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}-, -C(O)CH_{2}-, -C(O)CH=CH-, -(CH_{2})s-, -C(O)-, -C(O)O- o -NHC(O), donde s es 0 o 1.
Aún más preferiblemente, X es -C(O)NHCH_{2}-, -C(O)NHCH(CH_{3})-, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}-, -C(O)CH_{2}-, -(CH_{2})-,
-C(O)- o -NHC(O).
Entre todos, X es preferiblemente -C(O)NH- o -C(O)NHCH(CH_{3}).
En una forma de realización preferida D es
\vskip1.000000\baselineskip
16
donde R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Más preferiblemente, D es
\vskip1.000000\baselineskip
17
donde R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{20} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
En una forma de realización preferida D es
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{16}, R^{17} y R^{20} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Más preferiblemente, R^{16} y R^{17} son ambos hidrógeno y R^{20} es C_{1-6}-alquilo o C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo. Incluso más preferiblemente, R^{20} es ciclopropilmetilo, butilo o isopropilo, especialmente preferido es isopropilo.
En otra forma de realización preferida D es
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{16} y R^{17} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
En otra forma de realización preferida D es
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{16}, R^{17} y R^{18} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Preferiblemente, R^{16}, R^{17} y R^{18} son independientemente
hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, hidroxi, -SCF_{3}, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-6}-alquilo sustituido con -S(O)_{2}R^{21}, C_{1-6}-alcoxi, -S-C_{1-6}-alquilo, -C(O)OR^{21}, -C(O)R^{21}, -CH_{2}(O)R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)_{2}NR^{21}R^{22}, C_{3-8}-cicloalquilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alcoxi, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquiltio o C_{3-8}-cicloalquiltio,
donde R^{21} y R^{22} independientemente son hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, tri-C_{1-6} alquilsililo, C_{3-8}-cicloalquilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo, fenilo, fenil-C_{1-6}-alquilo, 2,3-dihidroindolilo o isoindolilo, o R^{21} y R^{22} junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un anillo de piperidina,
fenoxi, fenoxicarbonilo, fenilo, fenil-C_{1-6}-alcoxi, fenil-C_{1-6}-alquilo, furanilo, tetrazolilo, benzoxazolilo o oxadiazolilo, cuyos sistemas anulares opcionalmente pueden ser sustituidos con halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -C(O)OR^{21}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22} o C_{1-6}-alquilo, donde R^{21} y R^{22} independientemente son hidrógeno o C_{1-6}-alquilo, o
donde R^{16} y R^{17} en posiciones adyacentes forman el radical -O-CH_{2}-O-, -CF_{2}-O-CF_{2}-O- o -O-CF_{2}-CF_{2}-O-, y R^{18} es hidrógeno.
Más preferiblemente, R^{16}, R^{17} y R^{18} son independientemente
hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-6}-alquilo sustituido con -S(O)_{2}R^{21}, C_{1-6}-alcoxi, -S-C_{1-6}-alquilo, -C(O)OR^{21}, -C(O)R^{21}, -CH_{2}(O)R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22},
-S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)_{2}NR^{21}R^{22}, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alcoxi, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquiltio o C_{3-8}-cicloalquiltio,
donde R^{21} y R^{22} independientemente son hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, tri-C_{1-6}-alquilsililo, C_{3-8}-cicloalquilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo, fenilo o 2,3-dihidroindolilo, o R^{21} y R^{22} junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un anillo de piperidina,
fenoxi, fenilo, bencilo, furanilo, tetrazolilo, benzoxazolilo o oxadiazolilo; cuyos sistemas anulares opcionalmente pueden ser sustituidos con halógeno, -C(O)OR^{21} o C_{1-6}-alquilo, donde R^{21} es hidrógeno o C_{1-6}-alquilo, o
donde R^{16} y R^{17} en posiciones adyacentes forman el radical -CF_{2}-O-CF_{2}-O- o -O-CF_{2}-CF_{2}-O-, y R^{18} es hidrógeno.
Incluso más preferiblemente, R^{16}, R^{17} y R^{18} independientemente son
hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-6}-alcoxi, -S-C_{1-6}-alquilo, -C(O)OR^{21}, -C(O)R^{21}, -CH_{2}(O)R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -S(O)_{2}R^{21}, -(O)_{2}CF_{3} o -S(O)_{2}NR^{21}R^{22},
donde R^{21} y R^{22} independientemente son hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, tri-C_{1-6}-alquilsililo, fenilo o 2,3-dihidroindolilo,
fenoxi, fenilo, bencilo, furanilo, tetrazolilo, benzoxazolilo o oxadiazolilo, cuyos sistemas anulares opcionalmente pueden ser sustituidos con halógeno, -C(O)OR^{21} o C_{1-6}-alquilo, donde R^{21} es hidrógeno o C_{1-6}-alquilo, o
donde R^{16} y R^{17} en posiciones adyacentes forman el radical -CF_{2}-O-CF_{2}-O- o -O-CF_{2}-CF_{2}-O-, y R^{18} es hidrógeno.
Aún más preferiblemente, R^{16}, R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}-, -OCF_{3}, -SCF_{3}, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxi, -S-C_{1-6}-alquilo, -C(O)OC_{1-6}-alquilo, -S(O)_{2}C_{1-6}-alquilo, -S(O)_{2}CF_{3}, -C(O)N(C_{1-6}-alquil)(C_{1-6}-alquil), -S(O)_{2}N(fenil)(C_{1-6}-alquilo), -C(=O)C_{1-6}-alquilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}O(tri-C_{1-6}-alquilsililo), 2,3-dihidroindol-1-ilsulfonilo, fenoxi, fenilo, 4-clorofenilo, 1,3,5-trimetilbencilo, benzoxazolilo, 2-metilotetrazol-5-ilo, 2-metil-3-metoxi-carbonilfuran-5-ilo o 3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo).
En una forma de realización preferida uno de R^{16} a R^{18} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida dos de R^{16} a R^{18} son hidrógeno.
En otra forma de realización preferida R^{16} y R^{17} son ambos hidrógeno y R^{18} es -OCF_{3}, -SCF_{3} -CF_{3}, -S(O)_{2}CH_{3}, fenilo, halógeno, C_{1-6}-alquilo, nitro, -S-C_{1-6}-alquilo o -S(O)_{2} NR^{21}R^{22}, donde R^{21} es C_{1-6}-alquilo y R^{22} es fenilo.
En otra forma de realización preferida R^{16} y R^{17} son ambos hidrógeno y R^{18} es -OCF_{3} o halógeno.
En otra forma de realización R^{16} es hidrógeno y R^{17} y R^{18} son ambos halógeno o son ambos -CF_{3}.
En otra forma de realización R^{16} es hidrógeno, R^{17} es -CF_{3} y R^{18} es halógeno, -CN, C_{1-6} -alcoxi o -OCF_{3}.
En otra forma de realización adicional R^{16} es hidrógeno, R^{17} es -OCF_{3} y R^{18} es -S(O)_{2}CH_{3}, -CH_{2}O-tri-C_{1-6}-alquilsililo, benzoxazolilo o -CH_{2}OH.
En otra forma de realización R^{16} es hidrógeno, R^{17} es C_{1-6}-alquilo y R^{18} es -S(O)_{2} NR^{21}R^{22}, donde R^{21} es C_{1-6}-alquilo y R^{22} es fenilo.
En otra forma de realización R^{16}, R^{17} y R^{18} están seleccionados de hidrógeno, -OCF_{3}, -CF_{3}, -Br, -F y -Cl.
En una forma de realización preferida E es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
22
23 
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
m, p y R^{23} a R^{35} son tal y como se define para fórmula (I_{1}).
Preferiblemente, E es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
25
26
donde m, p y R^{23} a R^{35} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Más preferiblemente, E es
27
donde p, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{34} y R^{35} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Incluso más preferiblemente, E es
28 
\vskip1.000000\baselineskip
29
donde R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{34} y R^{35} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Cuando E es
30
R^{34} y R^{35} son preferiblemente independientemente C_{1-6}-alquilo, hidrógeno o C_{1-6}-alcoxi. Más preferiblemente, R^{34} y R^{35} son ambos C_{1-6}-alquilo.
En otra forma de realización preferida E es
31
donde R^{23} y R^{24} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Preferiblemente, E es
32
donde R^{23} y R^{24} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Preferiblemente, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo, C_{3-8}-cicloalquilideno, fenoxi, fenilo, -C(O)NR^{36}R^{37} y -OC(O)NH-fenilo, cuya fracción de fenilo opcionalmente puede ser sustituida con -OCF_{3}, donde R^{36} y R^{37} son tal y como se define en la reivindicación 1, o R^{23} y R^{24} juntos forman el radical -(CH_{2})_{t}-CR^{40}R^{41}-(CH_{2})_{l}-, -O-(CH_{2})_{t}-CR^{40}R^{41}-(CH_{2})_{l}-O-, -S-(CH_{2})_{t}-CR^{40}R^{41}-(CH_{2})_{l}-S-, donde t, I, R^{40} y R^{41} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Más preferiblemente, R^{23} es hidrógeno y R^{24} es C_{1-6}-alquilo como tert-butilo o C_{3-8}-cicloalquilo tal como ciclohexilo, donde R^{23} y R^{24} son ambos C_{1-6}-alquilo o donde R^{23} y R^{24} juntos forman el radical-(CH_{2})_{5}-.
En otra forma de realización preferida E es
33
donde R^{25}, R^{26} y R^{27} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Preferiblemente, E es
34
donde R^{25}, R^{26} y R^{27} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Preferiblemente, R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxi, C_{3-8}-cicloalquilo, C_{4-8}-cicloalquenilo, -CF_{3}, -OCF_{3} o -NR^{42}R^{43}, donde R^{42} y R^{43} son tal y como se define para la fórmula (I_{1}).
Más preferiblemente, E es
35
donde R^{25} es -OCF_{3}, -CF_{3}, C_{1-6}-alquilo tal como tert-butilo, piperidilo, C_{3-8}-cicloalquilo como ciclohexilo o C_{4-8}-cicloalquenilo como ciclohexenilo.
En otra forma de realización preferida E es
36 
\vskip1.000000\baselineskip
37
De estos E es preferiblemente
38
En otra forma de realización preferida la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I_{5}):
39
donde R^{46}, R^{47}, R^{1}, E, X y D son tal y como se define para la fórmula (I_{1}) o en cualquiera de las anteriores formas de realización preferidas.
En las fórmulas anteriores (I_{1}) y (I_{5}), R^{46} y R^{47} son preferiblemente ambos hidrógeno. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos y se prevé que cualquier isómero óptico, como por ejemplo isómeros ópticos separados, puros u parcialmente purificados o mezclas racémicas derivadas sean incluidos dentro del campo de la invención.
Además, cuando un enlace doble o un sistema anular completamente o parcialmente saturado está presente en la molécula, se pueden formar isómeros geométricos. Se prevé que cualquier isómero geométrico, como isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas derivadas sean incluidos dentro del campo de la invención. Asimismo, las moléculas con un enlace de rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. También se prevé que éstos sean incluidos dentro del campo de la presente invención.
Además, algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas diferentes y se prevé que cualquier forma tautomérica que los compuestos sean capaces de formar estén incluidos dentro del campo de la presente invención.
La presente invención también comprende sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Tales sales incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables, amonio y sales amónicas alquiladas. Sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídricos, hidrobrómicos, hidroyódicos, fosfóricos, sulfúricos, nítricos y similares. Ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmicos, acéticos, tricloroacéticos, trifluoroacéticos, propiónicos, benzoicos, cinámicos, cítricos, fumáricos, glicólicos, lácticos, maléicos, málicos, malónicos, mandélicos, oxálicos, pícricos, pirúvicos, salicílicos, succínicos, metanosulfónicos, etanosulfónicos, tartáricos, ascórbicos, pamóicos, bismetileno salicílicos, etanodisulfónicos, glucónicos, citracónicos, aspárticos, esteáricos, palmíticos, EDTA, glicólicos, p-aminobenzoicos, glutámicos, benzenosulfónicos, p-toluenosulfónicos y similares. Ejemplos adicionales de sales de adición farmacéuticamente aceptables de ácidos inorgánicos u orgánicos incluyen las sales farmacéuticamente aceptables catalogadas en J. Pharm. Sci. 66;2. Ejemplos de sales metálicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Ejemplos de sales de amonio y de amonio alquiladas incluyen amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, butil-, tetrametilamonio y similares.
También se prevé que las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables sean los hidratos, que los presentes compuestos, son capaces de formar.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales de aminoácidos básicos tales como lisina, arginina y ornitina.
Las sales de adición de ácidos pueden ser obtenidas como los productos directos de la síntesis de los compuestos. De forma alternativa, la base libre puede ser disuelta en un solvente adecuado conteniendo el ácido apropiado, y la sal puede ser aislada evaporando el solvente o al contrario separando la sal y el solvente.
Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes de peso molecular bajo estándar usando métodos bien conocidos por los expertos en la materia. Estos solvatos están también contemplados como dentro del campo de la presente invención.
La invención también encierra profármacos de los presentes compuestos, los cuales cuando son administrados sufren una conversión química por procesos metabólicos antes de volverse sustancias farmacológicamente activas. En general, estos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la fórmula general (I), que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de la fórmula (I). Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados están descritos, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La invención también encierra metabolitos activos de los presentes compuestos.
Los compuestos según la presente invención actúan para antagonizar la acción del glucagón y son en consecuencia útiles para el tratamiento y/o la prevención de trastornos y enfermedades en las que este antagonismo sea provechoso.
En consecuencia, en otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto según la invención para el uso como un medicamento.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como sustancia activa, al menos un compuesto de la invención junto con uno o más transportadores o excipientes aceptables farmacéuticamente.
La composición farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria, que comprende de 0.05 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0.1 mg a 500 mg y especialmente preferido de 0.5 mg a 200 mg del compuesto según la invención.
Además, la invención se refiere al uso de un compuesto según la invención para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad, donde una acción antagónica del glucagón es provechosa.
Debido al efecto antagonista del receptor de glucagón, los presentes compuestos pueden ser adecuados para el tratamiento y/o la prevención de cualquier condición y enfermedad mediada por el glucagón.
En consecuencia, los presentes compuestos pueden ser aplicables para el tratamiento y/o la prevención de la hiperglucemia, IGT, síndromes de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes Tipo 1, diabetes Tipo 2, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, glucagonomas, pancreatitis aguda, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardíaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes como consecuencia de la obesidad, dislipidemia diabética, etc. Además, éstos pueden ser aplicables como agentes de diagnosis para la identificación de pacientes con un defecto en el receptor de glucagón, como una terapia para aumentar secreciones de ácido gástrico y para invertir la hipomobilidad intestinal inversa debido a la administración de glucagón.
En una forma de realización preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la hiperglucemia.
En otra forma de realización preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la producción de un medicamento para reducir la glucosa en sangre en un mamífero.
En otra forma de realización preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de la IGT.
En otra forma de realización adicional preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes Tipo 2.
En otra forma de realización adicional preferida de la invención los presentes compuestos son usados para la preparación de una composición farmacéutica para postergar o prevenir la progresión de IGT a diabetes Tipo 2.
En otra forma de realización adicional preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para postergar o prevenir la progresión de diabetes Tipo 2 no insulinodependiente a diabetes Tipo 2 insulinodependiente.
En otra forma de realización preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la diabetes Tipo 1. Este tratamiento y/o prevención está normalmente acompañado por insulinoterapia.
En otra forma de realización preferida de la invención los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
En otra forma de realización de la invención los presentes compuestos se usan para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de una regulación del apetito o trastorno del gasto de energía.
En otro aspecto de la invención los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas por ejemplo seleccionadas de agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones que resultan de o relacionadas con la diabetes.
Agentes antidiabéticos adecuados comprenden insulina, derivados del GLP-1 como los descritos en WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, al igual que agentes hipoglucémicos oralmente activos.
Los agentes hipoglucémicos oralmente activos preferiblemente comprenden sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidinadionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1, abridores del canal de potasio tales como los descritos en WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S incorporados en la presente por referencia, sensibilizadores de insulina, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de gluconeogénesis y/o glucogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo lipídico tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos, compuestos reductores de la ingesta de alimentos, PPAR (receptor activado por proliferador de peroxisoma) y agonistas RXR (receptor X retinoide) y agentes que actúan en el canal de potasio ATP-dependiente de las células \beta.
En una forma de realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina.
En otra forma de realización, los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glicazida.
En otra forma de realización los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida por ejemplo metformina.
En otra forma de realización adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con una meglitinida por ejemplo repaglinida.
En otra forma de realización, los presentes compuestos se administran en combinación con una tiazolidinadiona, por ejemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en WO 97/41097 de Dr. Reddy's Research Foundation.
Además, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con los sensibilizadores de insulina descritos en WO 99/19313 de Dr. Reddy's Research Foundation.
En otra forma de realización los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de \alpha-glucosidasa por ejemplo miglitol o acarbosa.
En otra forma de realización los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa en el canal de potasio ATP-dependiente de las células \beta por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o repaglinida.
Además, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con nateglinida.
En otra forma de realización los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antihiperlipidémico o agente antilipidémico, por ejemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol o dextrotiroxina.
En otra forma de realización, los presentes compuestos se administran en combinación con más de un compuesto de los anteriormente mencionados, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
Además, los compuestos según la invención pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito.
Estos agentes pueden ser seleccionados del grupo que se compone de agonistas de CART (transcriptor regulado por cocaína-anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptidos Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína de enlace del factor de liberación de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas \beta3, agonistas de MSH (melanotropina), antagonistas de MCH (hormona de concentración de melanocitos), agonistas de CCK (colecistoquinina), inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos de liberación de la hormona del crecimiento, agonistas de TRH (hormona de liberación tireotropina), moduladores de UCP 2 o 3 (proteína de desacoplamiento 2 o 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (dopamina) (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR \beta.
En una forma de realización de la invención, el agente antiobesidad es leptina.
En otra forma de realización, el agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina.
En otra forma de realización, el agente antiobesidad es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra forma de realización adicional, el agente antiobesidad es sibutramina.
En otra forma de realización el agente antiobesidad es orlistato.
En otra forma de realización el agente antiobesidad es mazindol o fentermina.
Además, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes antihipertensivos. Ejemplos de agentes antihipertensivos son los \beta-bloqueadores tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de ECA (enzima de conversión de la angiotensina) tales como benazeprilo, captoprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo y ramiprilo, bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y \beta-bloqueadores tales como doxazosina, urapidil, prazosina y terazosina. Además se puede hacer referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Debe ser entendido que cualquier combinación adecuada de los compuestos según la invención con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas están considerados dentro del campo de la presente invención.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o en combinación con transportadores o excipientes aceptables farmacéuticamente, sea en dosis individuales o múltiples. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden ser formuladas con transportadores o diluyentes aceptables farmacéuticamente así como otros adyuvantes y excipientes cualquiera conocidos conforme a técnicas convencionales tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^{th} Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA,
1995.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser específicamente formuladas para la administración por cualquier vía adecuada tal como la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), la vía oral siendo preferida. Será apreciado que la vía preferida dependerá de la condición general y de la edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la condición a tratar y la sustancia activa elegida.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas de dosificación sólida tales como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas, polvos y gránulos. Si fuera apropiado, pueden ser preparados con revestimientos tales como revestimientos entéricos o pueden ser formulados para proporcionar una liberación controlada de la sustancia activa como por ejemplo una liberación sostenida o prolongada según los métodos señalados en la técnica.
Unas formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones al igual que polvos estériles para ser reconstruidos en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes del uso. Las formulaciones inyectables con depósito también están contempladas como dentro del campo de la presente invención.
Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, esprays, pomadas, cremas, geles, inhaladores, parches dérmicos, implantes etc.
Una dosificación oral típica está en la gama de 0.001 a 100 mg/kg de masa corporal al día, preferiblemente de 0.01 a 50 mg/kg de masa corporal al día, y más preferido de 0.05 a 10 mg/kg de masa corporal al día administrada en una o más dosificaciones como por ejemplo 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, el sexo, edad, peso y condición general del sujeto tratado, la naturaleza y la gravedad de la enfermedad tratada y cualquier enfermedad concomitante que deba ser tratada y otros factores evidentes para los expertos en la técnica.
Las formulaciones pueden convenientemente ser presentadas en forma de dosificación unitaria por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una forma de dosificación unitaria típica para la administración oral una o más veces al día como 1 a 3 veces al día puede contener de 0.05 a 1000 mg, preferiblemente de 0.1 a 500 mg, y más preferido de 0.5 mg a 200 mg.
Para vías parenterales, como la administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similares, normalmente las dosis están en la gama de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral.
Los compuestos de esta invención son generalmente utilizados como la sustancia libre o como una sal derivada farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo es una sal de adición de ácidos de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre. Cuando un compuesto de la fórmula (I) contiene una base libre, estas sales son preparadas de una manera convencional mediante el tratamiento de una solución o suspensión de una base libre de la fórmula (I) con un equivalente químico de un ácido aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos representativos han sido mencionados anteriormente. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado como el ión sodio o amonio.
Para la administración parenteral, las soluciones de los compuestos nuevos de la fórmula (I) en solución acuosa estéril, se puede usar propilenglicol acuoso o sésamo o aceite de cacahuete. Estas soluciones acuosas deberían ser idóneamente tamponadas si fuera necesario y el diluyente líquido debería en primer lugar, ser convertido en isotónico con una solución salina suficiente o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles gracias a técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica.
Unos transportadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o productos de relleno sólidos inertes, solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos. Ejemplos de excipientes sólidos son lactosa, sulfato de calcio, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa. Ejemplos de transportadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno o agua. De forma similar, el soporte o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como gliceril monoestearato o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los compuestos nuevos de la fórmula (I) y los transportadores aceptables farmacéuticamente son luego fácilmente administrados en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las vías de administración descritas. Las formulaciones pueden convenientemente ser presentadas en forma de dosificación unitaria por métodos conocidos en el ámbito farmacéutico.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades específicas tales como cápsulas o comprimidos, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de la sustancia activa, y pudiendo incluir un excipiente adecuado. Estas formulaciones pueden estar en forma de polvo o gránulos, como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite-en-agua o de agua en aceite.
Si se usa un transportador sólido para la administración oral, la preparación puede ser presentada en forma de comprimidos, colocada en una cápsula de gelatina dura, en forma en polvo o granulada o puede estar en forma de trocisco o pastilla para chupar. La cantidad de transportador sólido variará mucho pero normalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un transportador líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Un comprimido típico que puede ser preparado mediante las técnicas de presentación en comprimidos convencionales puede contener:
Núcleo:
Compuesto activo (como compuesto libre o su sal derivada) 5.0 mg
Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg
Cellulose, microcryst. (Avicel) 31.4 mg
Amberlite 1.0 mg
Magnesii stearas Ph. Eur. q.s. 
\vskip1.000000\baselineskip
Revestimiento:
HPMC aprox. 9 mg
Mywacett 9-40 T* aprox. 0.9 mg
*Monoglicérido acilado usado como plastificante para recubrimiento pelicular.
Si se desea, la composición farmacéutica según la invención puede comprender el compuesto de la fórmula (I) en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas como las descritas anteriormente.
Experimental
En la siguiente sección, se describen los ensayos de enlace así como los ensayos funcionales útiles para evaluar la eficacia de los compuestos de la invención.
La unión de compuestos al receptor de glucagón fue determinada en un ensayo de enlace de competición usando el receptor clonado de glucagón humano.
El antagonismo fue determinado como la capacidad de los compuestos para inhibir la cantidad de cAMP formada en presencia de 5 nM de glucagón.
Para una caracterización adicional, el antagonismo fue determinado en un ensayo funcional, medido como la capacidad de los compuestos para desviar hacia la derecha la curva de dosis-respuesta del glucagón. Usando al menos 3 concentraciones de antagonistas diferentes, el K_{i} fue calculado a partir de un análisis de Schild.
Ensayo de enlace del glucagón (I)
La unión a los receptores fue evaluada usando un receptor clonado humano (Lok et al., Gene 203-209 (1994)). El receptor insertado en el vector de expresión pLJ6' usando los sitios de restricción EcoRl/SSt1 (Lok et al.) fue expresado en una línea celular hepática de hámster bebé (A3 BHK 570-25). Los clones fueron seleccionados en presencia de 0.5 mg/ml de G-418 y demostraron ser estables durante más de 40 pasajes. El K_{d} demostró ser 0.1 nM.
Las membranas plasmáticas fueron preparadas por las células de crecimiento hasta que confluyeron, despegándolas de la superficie y resuspendiendo las células en un tampón frío (10 mM tris/HCl, pH 7.4 conteniendo NaCl 30 mM, ditiotreitol 1 mM, 5 mg/L de leupeptina (Sigma), 5 mg/L de pepstatina (Sigma), 100 mg/L de bacitracina (Sigma) y 15 mg/L de aprotinina recombinante (Novo Nordisk A/S)), homogeneización por dos descargas 10-s usando un homogeneizador Polytron PT 10-35 (Kinematica), y centrifugado sobre una capa de 41 p/v % de sacarosa a 95.000 x g durante 75 minutos. La banda blanca localizada entre las dos capas fueron diluidas en un tampón y centrifugadas a 40.000 x g durante 45 minutos. El precipitado que contenía las membranas plasmáticas fue suspendido en un tampón y almacenado a -80ºC hasta el uso.
El glucagón fue yodado según el método de la cloramina T (Hunter and Greenwood, Nature 194, 495 (1962)) y purificado usando una cromatografía de intercambio de aniones (Jørgensen et al., Hormone and Metab. Res. 4, 223-224 (1972). La actividad específica fue 460 \muCi/\mug en el día de yodación. El trazador fue almacenado a -18ºC en partes alícuotas y se usó inmediatamente después de la descongelación.
Se realizaron ensayos de unión por triplicado en placas de microtitulación de filtro (MADV N65, Millipore). El tampón usado en este ensayo fue HEPES 50 mM, EGTA 5 mM, MgCl_{2} 5 mM, 0.005% tween 20, pH 7.4. El glucagón fue disuelto en HCl 0.05 M, se añadió una cantidad igual (p/p) de HSA y se liofilizó. En el día de uso, fue disuelto en agua y diluido en un tampón hasta las concentraciones deseadas.
Los compuestos de la prueba fueron disueltos y diluidos en DMSO. 140 \mul de tampón, 25 \mul de glucagón o tampón, y 10 \mul de DMSO o el compuesto de la prueba fueron añadidos a cada pocillo. El trazador (50.000 cpm) fue diluido en un tampón y 25 \mul fueron añadidos a cada pocillo. 1-4 \mug de proteína de la membrana plasmática recién descongelada diluida en un tampón fue luego añadida en partes alícuotas de 25 \mul a cada pocillo. Las placas fueron incubadas a 30ºC durante 2 horas. No se determinó ninguna unión específica con 10^{-6} M de glucagón. Un trazador unido y un trazador no unido fueron luego separados por filtración al vacío (colector de vacío Millipore). Las placas fueron lavadas con 2 x 100 \mul de tampón/pocillo. Las placas fueron secadas al aire durante un par de horas, tras lo cual los filtros fueron separados de las placas usando un punzón Millipore. Los filtros fueron contados en un gammámetro.
Ensayo funcional (I)
El ensayo funcional se efectuó en placas de microtitulación de 96 pocillos (placas de cultivo tisular, Nunc). Las concentraciones resultantes del tampón en el ensayo fueron 50 mM tris/HCl, EGTA 1 mM, MgSO_{4} 1.5 mM, ATP 1.7 mM, GTP 20 \muM, IBMX 2 mM (isobutilo-metilo-xantina), 0.02% tween-20 y 0.1% HSA. El pH fue 7.4. Se añadió glucagón y el antagonista propuesto en partes alícuotas de 35 \mul diluidas en 50 mM tris/HCl, EGTA 1 mM, MgSO_{4} 1.85 mM, 0.0222% tween-20 y 0.111% HSA, pH 7.4. 20 \mul de 50 mM tris/HCl, EGTA 1 mM, MgSO_{4} 1.5 mM, ATP 11.8 mM, GTP 0.14 mM, IBMX 14 mM y se añadió 0.1% HSA, pH 7.4. GTP fue disuelto inmediatamente antes del ensayo.
50 \mul que contenían 5 \mug de proteína de la membrana plasmática fue añadida en un tampón tris/HCl, EGTA, MgSO_{4}, HSA (las concentraciones reales fueron dependientes de la concentración proteínica en las membranas plasmáticas almacenadas).
El volumen del ensayo total fue 140 \mul. El ensayo fue incubado durante 2 horas a 37ºC con agitación continua. La reacción fue terminada añadiendo 25 \mul de HCl 0.5 N. cAMP fue medida usando un kit de proximidad de centelleo (Amersham).
Ensayo de enlace del glucagón (II)
La unión de los receptores fue evaluada usando el receptor humano clonado (Lok et al., Gen 140, 203-209 (1994)). El receptor insertado en el vector de expresión pLJ6' usando los sitios de restricción EcoRl/SSt1 (Lok et al.) fue expresado en una línea celular del riñón de un hámster bebé (A3 BHK 570-25). Los clones fueron seleccionados en presencia de 0.5 mg/ml G-418 y demostraron ser estables durante más de 40 pasajes. El Kd demostró ser de 0.1
nM.
Las membranas plasmáticas fueron preparadas desarrollando células hasta la confluencia, quitándolas de la superficie y volviendo a suspender las células en un tampón frío (50 mM base tris, pH 7.4 conteniendo sacarosa 0.32 mM, EGTA 2 mM, 1 \mug/ml de leupeptina, 5 \mug/ml de pepstatina A, 5 \mug/ml de aprotinina, fenilmetilsulfonilfluoruro 1 mM (todos de Sigma)), homogeneización por dos estimulaciones 10-s usando un homogeneizador Polytron PT 10-35 (Kinematica), y centrifugado. Se volvió a suspender el producto homogeneizado y se centrifugó nuevamente. El precipitado final que contenía las membranas plasmáticas fue suspendido en un tampón y almacenado a -80ºC hasta usarse.
Los ensayos de unión fueron realizados por duplicado en tubos de polipropileno o placas de microtitulación. El tampón usado en este ensayo fue HEPES 50 mM, pH 7.4 con EGTA 5 mM, MgCl_{2} 5 mM y 0.005% Tween 20. Una muestra (glucagón (Bachem CA) o compuestos de prueba) fue añadida a cada tubo o pocillo. Se diluyó trazador (@ 25.000 cpm) en el tampón y se añadió a cada tubo o pocillo. 0.5 mg de proteína de membrana plasmática recién descongelada diluida en un tampón fue luego añadida en partes alícuotas a cada tubo o pocillo. Los tubos o placas fueron incubados a 37ºC durante 1 hora. No se determinó ninguna unión específica con 10^{-7} M de glucagón. El trazador unido y el trazador no unido fueron luego separados por filtración al vacío. Los tubos o pocillos fueron lavados dos veces con un tampón 0.01% Triton X-100. El fluido de centelleo fue añadido a las placas y la radioactividad fue cuantificada usando un contador de centelleo.
Ensayo funcional (II)
El ensayo funcional determinó la capacidad de los compuestos para oponerse a la formación estimulada por glucagón de la cAMP en un ensayo de toda la célula. El ensayo se efectuó en tubos 12 x 75 de cristal de borosilicato. Las concentraciones del tampón en el ensayo fueron HEPES 10 mM, EGTA 1 mM, MgCl_{2} 1.4 mM, IBMX 0.1 mM, NaCl 30 mM, KCl 4.7 mM, NaH_{2} PO_{4} 2.5 mM, glucosa 3 mM y 0.2% BSA. El pH fue 7.4. Las células enteras sueltas (0.5 ml, 10^{6}/ml) fueron pretratadas con varias concentraciones de compuestos durante 10 minutos a 37ºC, luego estimuladas con glucagón durante 20 minutos. Algunas partes alícuotas (500 \mul) de las células fueron tratadas con compuestos de prueba (55 \mul) solos para evaluar la actividad agonista. Las reacciones fueron terminadas por centrifugado, seguido de una tisis celular con la adición de 500 \mul 0.1% HCl. El fragmento celular fue comprimido y el sobrenadante que contenía cAMP fue evaporado a sequedad. cAMP fue medida usando un kit RIA (NEN, NEK-033). Algunos ensayos fueron realizados utilizando el sistema FlashPlate de adenilato-ciclasa de
NEN.
\newpage
Ensayo de enlace de glucagón (III)
Las células BHK (línea celular de riñón de hámster bebé) fueron modificadas con el receptor de glucagón humano y una preparación de membrana de las células fue preparada. La aglutinina de germen de trigo (WGA) derivatizó perlas SPA que contenían un centelleador (perlas WGA) (Amersham) unido a las membranas. ^{125}I-glucagón se unió al receptor de glucagón humano en las membranas y excitó al centelleador en las perlas de WGA para encender la emisión. El glucagón o las muestras unidas al receptor concurrieron con ^{125}I-glucagón.
Todas las fases en la preparación de la membrana fueron mantenidas en hielo o realizadas a 4ºC. Las células BHK fueron recogidas y centrifugadas. El granulado fue suspendido de nuevo en un tampón de homogeneización (HEPES 25 mM, pH = 7.4, CaCl_{2} 2.5 mM, MgCl_{2} 1.0 mM, 250 mg/l bacitracina), homogeneizado 2 x 10 seg usando un homegeneizador Polytron 10-35 (Kinematica) y se añadió la misma cantidad de tampón de homogeneización que se usó para la resuspensión. Después del centrifugado (15 minutos a 1000 X g). el sobrenadante fue transferido a tubos centrifugadores fríos y se centrifugó durante 45 minutos a 40.000 x g.
El granulado fue suspendido de nuevo en un tampón de homogeneización, homogeneizado 2 x 10 seg (Polytron) y se añadió un tampón de homogeneización adicional. La suspensión fue centrifugada durante 45 minutos a 40.000 x g y el granulado fue resuspendido en un tampón de resuspensión (25 mM HEPES pH = 7.4, CaCl_{2} 2.5 mM, MgCl_{2} 1.0 mM) y homogeneizada 2 x 10 seg. (Polytron). La concentración de proteína fue normalmente alrededor de 1.75 mg/ml. Se añadió un tampón de estabilización (HEPES 25 mM, pH = 7.4, CaCl_{2} 2.5 mM, MgCl_{2} mM, 1% BSA, 500 mg/L de bacitracina, sacarosa 2.5 M) y la preparación de la membrana fue almacenada a
-80ºC.
El ensayo de enlace del glucagón se efectuó en placas opti (Polystyrene Microplates, Packard). 50 \muL de tampón de ensayo (HEPES 25 mM, pH = 7.5, CaCl_{2} 2.5 mM, MgCl_{2} 1.0 mM, 0.003% Tween-20; 0.005% bacitracina, 0.05% azida sódica) y 5 \muL de glucagón o compuesto de prueba (en DMSO) fueron añadidos a cada pocillo. 50 \mul de trazador (125 glucagón I-porcino, 70.000 cpm) y 50 \mul de membranas (12.5 \mug) conteniendo el receptor de glucagón humano fueron luego añadidos a los pocillos. Finalmente 50 \mul de perlas de WGA que contenían 1 mg de perlas fueron transferidas al pocillo. El ensayo fue incubado durante 4 horas en un agitador y luego regulado durante 8-48 horas. Las placas opti fueron contadas en un Topcounter. Se determinó una unión no específica con 500 nM de
glucagón.
Métodos de síntesis
Los protocolos de síntesis siguientes se refieren a compuestos intermedios y productos finales identificados en la especificación y en los esquemas sintéticos. La preparación de los compuestos de la presente invención está descrita con detalle usando los ejemplos siguientes, pero las reacciones químicas descritas están descritas con respecto a su aplicabilidad general a la preparación de los antagonistas de glucagón de la invención. Para ilustrar esto varios ejemplos ilustran la invención aunque los compuestos preparados están fuera del objetivo de las reivindicaciones presentes. Ocasionalmente, la reacción puede no ser aplicable como se describe para cada compuesto incluido dentro del objetivo descrito de la invención. Los compuestos para los cuales ocurre esto serán fácilmente reconocidos por los expertos en la técnica. En estos casos las reacciones pueden ser exitosamente realizadas por modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, es decir, por protección apropiada de grupos de interferencia, cambiando a otros reactivos convencionales, o por modificación rutinaria de las condiciones de reacción. De forma alternativa, otras reacciones descritas en la presente o, por lo contrario, convencionales serán aplicables a la preparación de los compuestos correspondientes de la invención. En todos los métodos preparatorios, todos los precursores son conocidos o pueden ser obtenidos fácilmente a partir de precursores conocidos. Todas las temperaturas están tomadas en grados Celsius y a menos que se indique lo contrario, todas las partes y porcentajes son en peso cuando se refieren a rendimientos y todas las partes son por volumen cuando se refieren a solventes y
eluyentes.
Algunos datos de NMR mostrados en los ejemplos siguientes son sólo datos seleccionados.
A menos que se indique lo contrario en los ejemplos, los compuestos isoméricos cis/trans fueron obtenidos como mezclas de isómeros cis y trans, que pueden ser separados por cromatografía. Así, la presente invención comprende los compuestos en forma de mezclas de isómeros cis y trans al igual que las formas isoméricas puras.
En los ejemplos los términos siguientes están destinados a tener los significados siguientes:
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
Fmoc: 9-fluorenilmetiloxicarbonil
HBTU: hexafluorofosfato de 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
M.p.: punto de fusión
NCS: N-Clorosuccinimida
NMP: N-metilpirrolidona
-OSu: 2,5-dioxo-pirrolidin-1-iloxi
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano.
Los productos finales obtenidos fueron caracterizados por RP-HPLC analítica (tiempo de retención) y/o por HPLC-MS (masa molecular y/o tiempo de retención).
Los análisis de RP-HPLC fueron realizados en un sistema HPLC de Waters consistente en Waters™ 600S
Controller, Waters™ 996 Photodiode Array Detector, Waters™ 717 Autosampler, Waters™ 616 Pump, Waters™ 3 mm x 150 mm de 3.5 \mu C-18 columna Symmetry y Millenium QuiqSet Control Ver. 2.15 usando la detección UV a 214 nm. Un gradiente lineal fue aplicado del 5% al 90% acetonitrilo/0.1% TFA/agua durante 15 min a un nivel de flujo de 1 mL/minuto.
HPLC-MS (Método A)
Se usó la siguiente instrumentación:
\bullet
espectrómetro de masas cuadrupolo Sciex API 100 Single
\bullet
bomba Perkin Elmer Series 200 Quard
\bullet
Perkin Elmer Series 200 Autosampler
\bullet
detector de UV Applied Biosystems 785A
\bullet
detector de dispersión de la luz evaportativo Sedex 55
\bullet
Interruptor de columna Valco con un accionador Valco controlado por eventos temporizados de la bomba.
El programa de control Sciex Sample que funciona en un ordenador Macintosh PowerPC 7200 fue usado para el control del instrumento y la adquisición de datos.
La bomba de HPLC fue conectada a cuatro depósitos de eluyente conteniendo:
A:
Acetonitrilo
B:
Agua
C:
0.5% TFA en agua
D:
acetato amónico 0.02 M.
Los requisitos de las muestras son que contengan aproximadamente 500 \mug/ml del compuesto a analizar en un solvente aceptable tal como metanol, etanol, acetonitrilo, THF, agua y sus mezclas derivadas. (Altas concentraciones de solventes de fuerte elución interferirán con la cromatografía a concentraciones de acetonitrilo bajas).
El análisis fue realizado a temperatura ambiente inyectando 20 \mul de la solución de muestra en la columna, que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo en 0.05% de TFA o en acetato amónico 0.002 M. Dependiendo del método de análisis se utilizaron condiciones de elución variables.
El eluato de la columna fue pasado a través de un conector T de separación del flujo, que pasó aproximadamente 20 \muL/min (1/50) hasta aprox. 1 m. 75 \mu de sílice fundido capilarmente al interfaz API del espectrómetro API 100.
Los 1.48 ml/min (49/50) restantes fueron pasados a través del detector de UV y al detector ELS.
Durante el análisis de LC (Cromatografía Líquida) los datos de detección fueron adquiridos al mismo tiempo que el espectrómetro de masas, el detector UV y el detector ELS.
Las condiciones de LC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados para los métodos diferentes están proporcionados en las tablas siguientes.
\newpage
Columna Waters Symmetry C_{18} 3 mm x 150 mm
Gradiente 5% - 90% acetonitrilo en 0.05% TFA linealmente durante 15 min a 1 mL/min
Detección UV: 214 nm ELS: 40ºC
MS Experimento Inicio: 100 amu Parada: 800 amu
Fase: 0.2 amu
Dwell 0.571 mseg
Método Barrido 284 veces = 9.5 min 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B)
Este método fue idéntico al Método A pero usando las condiciones siguientes y ajustes:
\vskip1.000000\baselineskip
Columna YMC ODS-A 120\ring{A} s - 5 \mu 3 mm x 50 mm id
Gradiente 5% - 90% acetonitrilo en 0.05% TFA linealmente durante 7.5 min a 1.5 mL/min
Detección UV: 214 nm ELS: 40ºC
MS Experimento Inicio: 100 amu Parada: 800 amu
Fase: 0.2 amu
Dwell 0.571 mseg
Método Barrido 284 veces = 9.5 min 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C)
Se usó la siguiente instrumentación:
\bullet
espectrómetro de masas cuadrupolo Hewlett Packard serie 1100 MSD G1946A Single
\bullet
Bomba Hewlett Packard serie 1100 MSD G1312A Bin
\bullet
Autosampler Hewlett Packard serie 1100 MSD G1313A ALS
\bullet
detector de diodos array Hewlett Packard serie 1100 MSD G1315A DAD.
El programa de control HP LC/MSD ChemStation ejecutado en un ordenador HP Vectra fue usado para el control del instrumento y la adquisición de datos.
La bomba de HPLC fue conectada a dos depósitos de eluyente que contenían:
A:
0.05% de TFA en agua
B:
Acetonitrilo.
El análisis fue realizado a la temperatura ambiente inyectando 1 \muL de la solución de muestra en la columna que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo en 0.05% de TFA.
Las condiciones de HPLC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados están proporcionados en la tabla siguiente.
\newpage
Columna Grom Nucleosil 100 C18, 3 \mum, 2 mm x 60 mm
Gradiente 10% - 100% acetonitrilo en 0.05% TFA linealmente durante 5.8 min a 0.6 mL/min
Detección UV: 210 nm (diodo array)
MS Modo de ionización API-ES
Experimento inicio: 100 amu Parada: 1000
amu Fase: 0.1 amu
HPLC-MS (Método D)
La instrumentación siguiente fue usada:
\bullet
Bomba Hewlett Packard serie 1100 G1312A Bin
\bullet
detector de diodos array Hewlett Packard serie 1100 G13 15A DAD
\bullet
Sciex 300 espectrómetro de masas triplecuadrúpolo
\bullet
micro inyector Gilson 215
\bullet
detector de dispersión de la luz evaportativo Sedex 55.
Las bombas y los detectores fueron controlados por el programa MassChrom 1.1.1 ejecutado en un ordenador Macintosh G3. Gilson Unipoint Versión 1.90 controla el auto-inyector.
La bomba de HPLC fue conectada a dos depósitos de eluyente que contenían:
A:
0.01% de TFA en agua
B:
0.01% de TFA en acetonitrilo.
El análisis fue realizado a la temperatura ambiente inyectando un volumen apropiado de la muestra (preferiblemente 1 \muL) sobre la columna que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo.
Las condiciones de HPLC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados son:
Columna YMC ODS-A 120\ring{A} s 5 \mu 3 mm x 50 mm id
Gradiente 5% - 90% acetonitrilo linealmente durante 7.5 min a 1.5 ml/min
Detección 210 nm (salida analógica desde DAD)
MS Modo de ionización: API-ES
Barrido 100-1000 amu Fase 0.1 amu
HPLC-MS (Método E)
Se usó la instrumentación siguiente:
\bullet
espectrómetro de masas cuadrupolo Hewlett Packard serie 1100 MSD G1946A Single
\bullet
bomba Hewlett Packard serie 1100 MSD G1312A Bin
\bullet
Autosampler Hewlett Packard serie 1100 MSD G1313A ALS
\bullet
detector de diodos array Hewlett Packard serie 1100 MSD G1315A DAD.
El programa de control HP LC/MSD ChemStation ejecutado en un ordenador HP Vectra fue usado para el control del instrumento y adquisición de datos.
La bomba de HPLC fue conectada a dos depósitos de eluyente que contenían:
A:
0.01% de TFA en agua
B:
Acetonitrilo.
El análisis fue realizado a la temperatura ambiente inyectando 1 \muL de la solución de muestra en la columna que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo en 0.01% de TFA.
Las condiciones de HPLC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados están proporcionados en la tabla siguiente.
Columna Waters Xterra 100A MS C-18 3.5 \mum, 2 mm x 50 mm
Gradiente 10% - 100% acetonitrilo en 0.05% TFA linealmente durante 4.5 min a 1.5 mL/min
Detección UV: 210 nm (diodo array)
MS Modo de ionización API-ES
Experimento Inicio: 100 amu Stop: 1000 amu Fase: 0.1 amu
HPLC-MS (Método F)
Se usó la instrumentación siguiente:
\bullet
Bomba Hewlett Packard serie 1100 G1312A Bin
\bullet
Compartimiento de columna Hewlett Packard serie 1100
\bullet
detector de diodos array Hewlett Packard serie 1100 G13 15A DAD
\bullet
Hewlett Packard serie 1100 MSD.
El instrumento fue controlado por el programa HP Chemstation.
La bomba de HPLC fue conectada a dos depósitos de eluyente que contenían:
A:
0.01% de TFA en agua
B:
0.01% de TFA en acetonitrilo.
El análisis fue realizado a 40ºC inyectando un volumen apropiado de la muestra (preferiblemente 1 \muL) sobre la columna, que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo.
Las condiciones de HPLC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados son proporcionados en la tabla siguiente.
Columna Waters Xterra MS C-18 x 3 mm id
Gradiente 10% - 100% acetonitrilo linealmente durante 7.5 min a 1.0 mL/min
Detección UV: 210 nm (salida analógica desde DAD)
MS Modo de ionización: API-ES
Barrido 100-1000 amu Fase 0.1 amu
Los compuestos de la presente invención pueden ser purificados usando uno de los métodos de HPLC siguientes:
Método I de fraccionamiento del blanco
La purificación/fraccionamiento por HPLC de los blancos se realiza en columnas Nucleosil C-18 de 7 \muM 8 x 100 mM (empaquetadas por Grom). Se usa un gradiente estándar con agua/acetonitrilo añadido a 0.01% de TFA. El nivel de flujo 9 mL/min empezando al 10% del modificador orgánico terminando después de 18 minutos en el 100% del modificador orgánico. Esta condición es mantenida durante 1 min. Las fracciones de 4 mL son recogidas en una placa de recolección de pocillos profundos.
Equipamiento
2 bombas Gilson 306 equipadas con 25 mL de cabezas de bomba SC, manómetro Gilson 806 y cámara de mezcla dinámica Gilson 811c. La detección UV se realiza con un detector Gilson 119 UVNIS. Gilson 215 Nebula se usa como inyector combinado y recolector de fracciones.
Método II de fraccionamiento de blancos
La purificación/fraccionamiento por HPLC de blancos se realiza en columnas Waters XTerra MS C_{18} de 5 \muM 7.8 x 100 mM. Se usa un gradiente estándar con agua/acetonitrilo añadido a 0.01% de TFA. El nivel de flujo de 15 ml/min empezando al 10% del modificador orgánico terminando después de 11 min en el 100% del modificador. Esta condición es mantenida durante 1 min. Las fracciones de 4 ml son recogidas en una placa de recolección de pocillos profundos.
Equipamiento
1 Bomba Gilson 321 equipada con 15 ml de cabezas de bombeo H1. La detección UV se realiza con el detector Gilson 119 UV/VIS. Gilson 215 Nebula se usa como inyector combinado y recolector de fracciones.
El procedimiento general (A) para la síntesis de fase sólida de compuestos de la fórmula general (Ia)
40
donde
R^{1}, Z, E y D son tal y como se define para la fórmula (I),
A es
41
donde R^{8} y R^{9} son tal y como se define para la fórmula (I),
X es
42
donde r es tal y como se define para la fórmula (I),
Lea es un grupo de salida como cloro, bromo, yodo, mesilo o tosilo,
Lea' es un grupo de salida como -OSu, cloro, fenoxi o 4-nitrofenoxi, y
Resina se refiere a una resina de poliestireno con un enlazador como el enlazador Wang:
43
donde PS se refiere a poliestireno.
Fase A
La reacción es conocida (Wang S. J., J. Ser. Chem. Soc. 95;1328;1973) y es generalmente realizada agitando la resina de poliestireno cargada con un enlazador como el enlazador Wang con un exceso molar de 4-10 de aminoácido protegido por Fmoc activado con un exceso molar de 2-5 de diisopropilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida en presencia de un catalizador como N,N-4-dimetilaminopiridina. La esterificación se realiza en un solvente como THF, dioxano, tolueno, diclorometano, DMF, NMP o una mezcla de dos o más de estos. Las reacciones se realizan entre 0ºC y 80ºC, preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. Cuando la esterificación es completada, el exceso de reactivos es eliminado por filtración. La resina es sucesivamente lavada con el solvente usado en la reacción, y a continuación es lavada varias veces con metanol. El producto unido a la resina puede ser secado y analizado adicionalmente.
Fase B
El grupo de protección N-Fluorenilmetiloxicarbonil es eliminado mediante el tratamiento del derivado unido a la resina con un 20%-50% de solución de una amina secundaria tal como piperidina en un solvente polar tal como DMF o NMP (Carpino L., Han G., J. Org. Chem. 37;3404.1972). La reacción se realiza entre 20ºC y 180ºC, preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. La desprotección puede ser quantificada por la absorbencia del aducto de piperidina-dibenzofulveno liberado de la resina (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p. 219). Cuando la reacción es completada, el exceso de reactivos es eliminado por filtración. La resina es sucesivamente lavada con el solvente usado en la reacción. El producto intermedio resultante unido a la resina es acilado con ácido (II). La acilación es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p. 78) y es generalmente realizada agitando el producto intermedio unido a la resina con un exceso molar de 2-5 de ácido (II) activado con un exceso molar de 2-5 de diisopropilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida en presencia de un inhibidor de la reacción lateral tal como N-hidroxibenzotriazol. La acilación se realiza en un solvente tal como THF, dioxano, tolueno, diclorometano, DMF, NMP o una mezcla de dos o más de estos. Las reacciones se realizan entre 0ºC y 80ºC, preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. Cuando la acilación es completada, el exceso de reactivos es eliminado por filtración. La resina es sucesivamente lavada con el solvente usado en la reacción, y a continuación es lavada varias veces con metanol. El producto unido a la resina puede ser secado y analizado adicionalmente.
Fase C
La reacción es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p. 112) y es generalmente realizada agitando el producto intermedio unido a la resina obtenido en la fase B con un exceso molar de 10-20 de amina. El desplazamiento nucleofílico se realiza en un solvente tal como DMSO, DMF, NMP o una mezcla de dos o más de estos. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente entre 60ºC y 80ºC. Cuando la reacción es completada, el exceso de reactivos es eliminado por filtración. La resina es lavada sucesivamente con el solvente usado en la reacción, y a continuación es lavada varias veces con metanol. El producto unido a la resina puede ser secado y analizado adicionalmente.
Fase D
La reacción es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p. 78) y es generalmente realizada agitando el producto intermedio unido a la resina obtenido en la fase C con un exceso molar 4-10 de ácido HO-X-D activado con un exceso molar de 2-5 de diisopropilcarbodiimida o diciclohexilcarbodiimida en presencia de un catalizador tal como piridina y/o 4-dimetiloaminopiridina. La reacción se realiza en un solvente tal como THF, dioxano, tolueno, diclorometano, DMF, NMP o una mezcla de dos o más de estos. Las reacciones se realizan entre 0ºC y 80ºC, preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. Cuando la reacción es completada el exceso de reactivos es eliminado por filtración. De forma alternativa, una solución de Lea'-X-D en un solvente apropiado tal como acetonitrilo, tolueno, DMF, NMP, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano o DMSO o una mezcla de dos o más de estos, se añade y la mezcla es removida en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier otra amina terciaria o carbonato potásico bajo calentamiento, si fuera necesario. La resina es sucesivamente lavada con un solvente usado en la reacción, y a continuación es lavada varias veces con diclorometano.
\newpage
Fase E
La reacción es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p. 21) y es generalmente realizada agitando el producto intermedio unido a la una resina obtenida en la fase D con una solución al 50-95% de TFA. El seccionamiento final se realiza en un solvente tal como THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,3-dicloropropano, tolueno o una mezcla de dos o más de estos. La reacción se realiza entre 0ºC y 80ºC, preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. Cuando la reacción es completada el producto es eliminado por filtración. La resina es sucesivamente lavada con diclorometano. El producto y los productos lavados son recogidos. El solvente es eliminado y el producto es secado al vacío. El residuo se disuelve en una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano (1 mL) y concentrado al vacío. El producto (Ia) es secado al vacío durante toda la noche.
Procedimiento general (B) para la síntesis de fase sólida de compuestos de la fórmula general (Ia)
De forma alternativa, las fases B y C del procedimiento (A) puede ser modificado de tal manera que la fase C es una aminación reductiva de un aldehído o cetona unidos a una resina:
44
donde
R^{1}, Z, E y D son tal y como se define para la fórmula (I),
A es
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{8} y R^{9} son tal y como se define para la fórmula (I),
X es
46
donde r es tal y como se define para la fórmula (I),
Lea' es un grupo de salida tal como -OSu, cloro, fenoxi o 4-nitrofenoxi, y Resina se refiere a una resina de poliestireno con un enlace tal como el enlazador Wang:
47
donde PS se refiere a poliestireno.
Fase B
Esta fase es idéntica a la fase B del procedimiento general (A) a excepción de que se usa el ácido (III) en vez del ácido (II).
Fase C
La reacción es generalmente conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 133) y es generalmente realizada agitando el aldehído o cetona unido a la resina con un exceso de amina a un pH bajo (por adición de un ácido, como el ácido acético o ácido fórmico) en un solvente tal como THF, DMF, NMP, metanol, etanol, DMSO, diclorometano, 1,2-dicloroetano, trimetil ortoformato, trietil ortoformato, o una mezcla de dos o más de estos. Un agente reductor tal como el cianoborohiduro de sodio puede ser usado. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC.
Los ejemplos siguientes 1 a 9 fueron preparados según el procedimiento general (A).
Ejemplo 1
(Procedimiento general (A))
Ácido 3-(4-{[N-(5-Clorobenzo[b]tiofen-3-carbonil)-N-(2,2-difeniletil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
48
Fase A
Ácido Fmoc-3-aminopropiónico unido a resina
La resina de poliestireno cargada con el enlazador Wang (1.07 mmol/g, 25.0 g, 26.75 mmol) fue tratada durante toda la noche a 25ºC con una solución de ácido N-Fmoc-3-aminopropiónico (33.3 g, 107 mmol) en 100 ml de THF activado con diisopropilcarbodiimida (8.5 ml, 54 mmol) en presencia de 4-dimetiloaminopiridina (0.2 g). El exceso de reactivos fue extraído por filtración. El producto intermedio unido a la resina fue sucesivamente lavado con 3 x 100 ml de THF, 3 x 100 ml de DMF y 3 x 100 ml de metanol. La resina fue secada durante toda la noche al vacío a 50ºC durante 16 horas para proporcionar 31.54 g de ácido Fmoc-3-aminopropiónico unido a la resina.
Una muestra pequeña de producto intermedio unido a la resina (25 mg) fue retirada y tratada con TFA al 50% en diclorometano durante 30 minutos. la resina fue drenada y lavada con diclorometano varias veces. Los productos filtrados combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue diluido con 10 ml de acetonitrilo y analizado por HPLC. El rendimiento fue calculado a partir de una traza de HPLC a 214 nm en comparación con la solución de un producto estándar.
Fase B
Ácido 3-[4-(bromometil)benzoilolaminopropiónico unido a la resina
El anterior ácido Fmoc-3-aminopropiónico unido a la resina (3.95 g, 2.4 mmol) fue tratado con 40 ml de piperidina al 50% en DMF durante 15 minutos. El reactivo fue extraído por filtración. La resina fue lavada sucesivamente con 3 x 20 mL de DMF y 20 ml de una solución 1M de N-hidroxibenzotriazol en DMF. El producto intermedio resultante unido a la resina fue tratado con una solución de ácido 4-bromometilbenzoico (2.15 g, 10 mmol) y N-hidroxibenzotriazol (1.52 g, 10 mmol) en 25 ml de THF activado por diisopropilcarbodiimida (1.57 ml, 10 mmol). La reacción fue realizada a 25ºC durante 12 horas. El exceso de reactivos fue extraído por filtración. El producto intermedio unido a la resina fue sucesivamente lavado con 3 x 20 ml de THF, 3 x 20 ml de DMF y 3 x 20 ml de metanol. La resina fue secada al vacío a 50ºC durante 16 horas para proporcionar 3.77 g de ácido 3-[4-(bromometil)benzoil]aminopropiónico unido a la resina.
Una muestra analítica del producto intermedio unido a la resina (0.05 g) fue retirada y tratada con 1 ml de TFA al 50% en diclorometano durante 30 minutos. la resina fue drenada y lavada con diclorometano varias veces. Los productos filtrados combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue diluido con 20 ml de acetonitrilo y caracterizado por RP-HPLC analítica (R_{t} = 8.25 minutos) y por HPLC-MS (Método A) (m/z = 287 (M + 1)).
Fase C
Ácido 3-(4-{[(N-2,2-difeniletil)metil]benzoil}amino)propiónico unido a la resina
El anterior ácido 3-[4-(bromometil)benzoil]aminopropiónico unido a la resina (1.0 g, 0.64 mmol) fue tratado con 2,2-difeniletilamina (1.26 g, 6.4 mmol) en 4 ml de DMSO. La reacción fue agitada a 80ºC durante 12 horas. El exceso de reactivos fue extraído por filtración. La resina fue lavada sucesivamente con 3 x 10 ml de DMSO y 3 x 10 ml de metanol y secada al vacío a 50ºC durante 16 horas para proporcionar 1.07 g de ácido 3-(4-{[(N-2,2-difeniletil)metil]benzoil)amino)propiónico unido a la resina.
Una muestra analítica del producto intermedio unido a la resina (0.05 g) fue retirada y tratada con 1 ml de TFA al 50% en diclorometano durante 30 minutos. La resina fue drenada y lavada con diclorometano varias veces. Los productos filtrados combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue disuelto en 20 ml de acetonitrilo y caracterizado por RP-HPLC analítica (R_{t} = 8.70 minutos) y por HPLC-MS (Método A) (m/z = 417 (M + 1)).
Fase D
Ácido 3-4-{[N-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-carbonil)-N-(2,2-difeniletil)amino]metil}benzoilamino)propiónico unido a la resina
El anterior ácido 3-(4-{[(N-2,2-difeniletil)metil]benzoil}amino)propiónico unido a la resina (1.02 g, 0.61 mmol) fue suspendido en THF y lavado sucesivamente con 2 x 10 ml de THF, 2 x 10 ml de diisopropiletilamina al 5% en THF y 5 x 10 ml de THF. La pasta de resina fue luego tratada con ácido 5-clorobenzo[b]tiofen-3-carboxílico (0.51 g, 2.4 mmol) en 4 ml de THF, 4 ml de piridina, diisopropilcarbodiimida (0.19 ml, 1.2 mmol) y 4-dimetiloaminopiridina (24 mg, 0.12 mmol) la mezcla reactiva fue agitada a 25ºC durante 12 horas. La resina fue drenada y lavada sucesivamente con 3 x 10 ml de THF, 3 x 10 ml de DMF y 5 x 10 ml de diclorometano y usada en la siguiente fase sin caracterización.
Fase E
Ácido 3-(4-{[N-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-carbonil)-N-(2,2-difeniletil)amino]metil}-benzoilamino)propiónico
El ácido 3-(4-{[N-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-carbonil)-N-(2,2-difeniletil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
unido a la resina fue tratado con una solución al 50% de TFA en diclorometano (10 ml). La mezcla de seccionamiento fue agitada durante 45 minutos a 25ºC. La resina fue drenada y lavada con diclorometano varias veces. Los productos filtrados combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue disuelto en una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano (1 ml) y concentrado al vacío para proporcionar 0.359 g del compuesto del título. El producto fue caracterizado por RP-HPLC analítica (R_{t} = 14.2 min) y por HPLC-MS (Método A) (m/z = 597 (M + 1)).
El producto bruto (50 mg) fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice RP-C18 (Sep-Pak, Waters) siendo eluido con una mezcla de acetonitrilo y agua. Las facciones puras fueron agrupadas y evaporadas al vacío para proporcionar 16.7 mg del compuesto del título puro.
Ejemplo 2
(Procedimiento general (A))
Ácido 3-(4-{[N-(5-clorobenzo[b]tiofen-3-carbonil)-N-(3,4-iclorofeniletil)amino]metil}-benzoilamino)propiónico
49
El producto fue caracterizado por RP-HPLC analítica (R_{t} = 14.12 min) y por HPLC-MS (Método A) (m/z = 589 (M + 1)).
Ejemplo 3
(Procedimiento general (A))
Ácido 3-(4-{[N-(2-Benzo[b]tiofen-3-il-acetil)-N-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto fue caracterizado por RP-HPLC analítica (R_{t} = 14.96 min) y por HPLC-MS (Método A) (m/z = 535 (M + 1)).
Ejemplo 4
(Procedimiento general (A))
Ácido 3-(4-{[N-(Benzo[b]tiofen-2-carbonil)-N-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto fue caracterizado por RP-HPLC analítica (R_{t} = 15.17 min) y por HPLC-MS (Método A) (m/z = 521 (M + 1)).
Ejemplo 5
(Procedimiento general (A))
Ácido 3-(4-{[N-[3-(2.6-diclorofenil)acriloil]-N-(2-etilhexil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto fue caracterizado por RP-HPLC analítica (R_{t} = 15.26 min) y por HPLC-MS (Método A) (m/z = 533 (M + 1)).
\newpage
Ejemplo 6
(Procedimiento general (A))
Ácido 3-(4-{(N-[3-(2,6-diclorofenil)acriloil]N-(4-tert-butilbencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
53 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto fue caracterizado por RP-HPLC analítica (R_{t} = 15.08 min) y por HPLC-MS (Método A) (m/z = 567 (M + 1)).
Ejemplo 7
(Procedimiento general (A))
Ácido 3-(4-{[N-(Benzo[b]tiofen-2-carbonil)N-(4-tert-butilbencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto fue caracterizado por RP-HPLC analítica (R_{t} = 14.70 minutos) y por HPLC-MS (Método A) (m/z = 529 (M + 1)).
Ejemplo 8
(Procedimiento general (A))
Ácido 3-(4-{[N-(4-Clorobenzoil)-N-(3,3-difenilpropil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto fue caracterizado por RP-HPLC analítica (R_{t} = 13.6 minutos) y por HPLC-MS (Método A) (m/z = 555 (M + 1)).
\newpage
Ejemplo 9
(Procedimiento general (A))
Ácido 3-(3-{[N-(5-clorobenzo[b]tiofeno-3-carbonil)-N-(2,2-difeniletil)amino]metil}-benzoilamino)propiónico
56
El producto fue caracterizado por RP-HPLC analítica (R_{t} = 14.5 minutos) y por HPLC-MS (Método A) (m/z = 597 (M + 1)).
Procedimiento general (C) para la síntesis de fase sólida de compuestos de la fórmula general (Ib)
57
donde
A, Z, R^{1}, E y D son tal y como se define para la fórmula (I),
X es -S(O)_{2} -(CH_{2})_{r}-, -C(O)NH- o -C(S)NH-, donde r es tal y como se define para la fórmula (I),
Lea es un grupo de salida tal como cloro, bromo, yodo, mesilo o tosilo,
Lea' es un grupo de salida tal como -OSu, cloro, fenoxi o 4-nitrofenoxi, y
Resina se refiere a una resina de poliestireno con un enlace tal como el enlace Wang:
58
donde PS se refiere a poliestireno.
Fase A
La resina Wang (10.0 g, Bachem 1250, 0.96 mmol/g) es suspendida en NMP (100 ml) y drenada, resuspendida en THE (100 ml) y drenada nuevamente. Una solución de un aminoácido Fmoc-protegido (por ejemplo Fmoc-\beta-alanina) (58 mmol), diisopropilcarbodiimida (4.2 g, 34 mmol) y 4-dimetiloaminopiridina (0.07 g, 0.6 mmol) en THF (80 ml) es añadida a la resina y removida durante 16 horas. La resina es drenada y lavada con THF (3 x 100 ml) y NMP (3 x 100 ml).
Fase B
Toda la resina sintetizada en la fase A se usa en esta fase. Una solución del 20% de piperidina en NMP (100 ml) es añadida a la resina y la mezcla es removida durante 1 hora. Después del drenaje, la resina es lavada en NMP (3 x 100 ml) y THE (5 x 100 ml). Una solución de producto intermedio (II), por ejemplo ácido 4-(bromometil)benzoico (o un derivado análogo sustituido) (29 mmol), hidroxibenzotriazol (4.4 g, 29 mmol) y diisopropilcarbodiimida (3.6 g, 29 mmol) en THF (70 ml) es añadida y la mezcla es removida durante 16 horas. La resina es drenada y lavada con THF (2 x 100 ml), NMP (2 x 100 ml), diclorometano (2 x 100 ml) y metanol (5 x 100 ml), y secada al vacío.
Fase C
Se usan 6 g de la resina sintetizada en la fase B en esta fase. Se añade una solución de una amina primaria (por ejemplo 2-fenetilamina o 4-tert-butilciclohexilamina) (48 mmol) en DMSO a la resina y se remueve a 80ºC durante 16 horas. La resina es drenada y lavada con NMP (3 x 100 ml), diclorometano (3 x 100 ml) y metanol (4 x 100 ml), y secada al vacío.
Fase D
Se usan 50 mg de la resina producida en la fase C en esta fase. La resina es suspendida en NMP (1.5 ml) y drenada. Se añade una solución de un isotiocianato o un isocianato (por ejemplo fenilisocianato o 4-trifluorometoxifenilisocianato) (0.24 mmol) en NMP (1 ml) y la mezcla es removida durante 16 horas. De forma alternativa, se añade una solución de Lea'-X-D en un solvente apropiado tal como acetonitrilo, tolueno, DMF, NMP, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano o DMSO o una mezcla de dos o más de estos, y la mezcla es removida en presencia de una base como por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier otra amina terciaria o carbonato potásico bajo calentamiento, si fuera necesario. La resina es drenada y lavada con DMF (3 x 1 ml), metanol (3 x 1 ml), 2-propanol (3 x 1 ml), tert-butil-metileter (3 x 1 ml) y diclorometano (3 x 1 ml).
Fase E
Se usa toda la resina sintetizada en la fase D. Se añade una solución de TFA y diclorometano (1:1;2 ml) a la resina y se remueve durante 45 minutos. la resina es drenada y el eluyente evaporado al vacío para dar un compuesto de la fórmula general (Ib).
Opcionalmente, el compuesto puede ser purificado por cromatografía por ejemplo HPLC.
Los compuestos de la fórmula general (Ib) pueden ser preparados bien como únicos compuestos o por síntesis paralela usando el protocolo anteriormente mencionado en un enfoque combinatorio. Millares de compuestos de la fórmula (Ib) pueden ser preparados gracias a este enfoque combinatorio que puede ser semi-automatizado o completamente automatizado. La automatización de este protocolo puede ser realizada por ejemplo usando una disposición de 96 pocillos usando un dispositivo sintetizador automatizado.
Los ejemplos siguientes fueron preparados según el procedimiento general (C).
Ejemplo 10
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[3-bifenil-4-il-1-(2-etilhexil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método C): R_{t} = 4.30 minutos, m/z = 530 (M + 1).
\newpage
Ejemplo 11
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil] benzoilamino}-propiónico
60
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método C): R_{t} = 4.33 min, m/z = 564 (M + 1).
Ejemplo 12
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[3-bifenil-4-il-1-(4-tert-butilciclohexil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
61
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método C): R_{t} = 4.40 min, m/z = 556 (M + 1).
Ejemplo 13
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(3-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
62
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método C): R_{t} = 4.31 min, m/z = 548 (M + 1).
Ejemplo 14
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(2-Etilhexil)-3-(4-fenoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método C): R_{t} = 4.30 min, m/z = 546 (M + 1).
Ejemplo 15
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-Metilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
64
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método C): R_{t} = 3.78 min, m/z = 522 (M + 1).
Ejemplo 16
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(3,4-diclorofenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
65
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método C): R_{t} = 4.62 min, m/z = 548 (M + 1).
Ejemplo 17
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(4-fenoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
66
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método C): R_{t} = 4.30 min, m/z = 572 (M + 1).
Ejemplo 18
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(3,3-Difenilpropil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método C): R_{t} = 4.13 min, m/z = 620 (M + 1).
Ejemplo 19
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
68
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método C): R_{t} = 4.00 min, m/z = 598 (M + 1).
Ejemplo 20
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[3-(3-Cianofenil)-1-(2-etilhexil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
69
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 5.50 min, m/z = 479 (M + 1).
Ejemplo 21
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(2-Etilhexil)3-(3-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
70
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 6.17 min, m/z = 552 (M + 1).
Ejemplo 22
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-Metilciclohexil)-3-(4-fenoxihenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 5.73 min, m/z = 530 (M + 1).
\newpage
Ejemplo 23
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(2-tiofen-2-iletil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
72
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 5.60 min, m/z = 514 (M + 1).
Ejemplo 24
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
73
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 6.30 min, m/z = 574 (M + 1).
Ejemplo 25
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(2-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
74
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 6.10 min, m/z = 548 (M + 1).
Ejemplo 26
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(3-metilsulfanilfenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 6.03 min, m/z = 526 (M + 1).
Ejemplo 27
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-fenetilureidometil]benzoilamino}propiónico
76
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método b): R_{t} = 5.53 min, m/z = 508 (M + 1).
Ejemplo 28
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[3-bifenil-2-il-1-(4-tert-butilciclohexil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
77
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 6.14 min, m/z = 556 (M + 1).
Ejemplo 29
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(4-isopropilfenil)ureidometil]benzoil}aminopropiónico
78
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.98 min, m/z = 522 (M+1).
Ejemplo 30
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-metilsulfanilfenil)ureidometil]benzoil}aminopropiónico
79
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.58 min, m/z = 526 (M+1).
\newpage
Ejemplo 31
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-metoxifenil)ureidometil]benzoil}aminopropiónico
80
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 6.93 min, m/z = 510 (M+1).
Ejemplo 32
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(4-acetilfenil)ureidometil]benzoil}aminopropiónico
81
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.03 min, m/z = 522 (M+1).
Ejemplo 33
(Procedimiento general (C))
Éster butílico del ácido 4-{3-(4-tert-Butilciclohexil)-3-[4-(2-carboxietilcarbamoil)bencil]ureido}benzoico
82
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.33 min.
Ejemplo 34
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-clorofenil)ureidometil]benzoil}aminopropiónico
83
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.68 min, m/z = 514 (M+1).
Ejemplo 35
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-trans-tert-butilciclohexil)-3-(2,4-diclorofenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
84
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (9H, s). 0.9-1.7 (9H, m), 4.04 (1H, t), 4.60 (2H, s), 7.38 (4H, m), 7.60 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.48 (1H, t).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.25 min, m/z = 548 (M +1).
Ejemplo 36
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(2-Etilhexil)3-(4-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
85
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.33 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.81 (2H, d), 8.50 (1H, t), 8.81 (1H, s).
Ejemplo 37
(Procedimiento general (C))
Éster butílico del ácido 4-[3-[4-(2-Carboxietilcarbamoil)bencil3-(2-etilhexil)ureido]benzoico
86
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.23 (2H, t), 4.69 (2H, s), 7.33 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.49 (1H, bt), 8.81 (1H, s).
Ejemplo 38
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[3-(4-clorofenil)-1-(2-etilhexil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
87
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.64 (2H, s), 7.04 (2H, d), 7.3-7.35 (4H, m), 7.81 (2H, d), 8.28 (1H, s), 8.48 (1H, bt).
Ejemplo 39
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(2-Etilhexil)3-p-tolilureidometil]benzoilamino}propiónico
88
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.65 (2H, s), 7.06 (2H, d), 7.31-7.33 (4H, m), 7.81 (2H, d), 8.29 (1H, s), 8.49 (1H, bt).
Ejemplo 40
(Procedimiento general (C))
Éster etílico del ácido 3-[3-(4-(2-Carboxietilcarbamoil)bencil]-3-(2-etilhexil)ureido]benzoico
89
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.30 (2H, q), 4.67 (2H, s), 7.33 (2H, d), 7.36 (1 H, t), 7.53 (1H, t), 7.74 (1H, bd), 7.80 (2H, d), 8.07 (1H, s), 8.48 (1H, bt), 8.65 (1H, s).
Ejemplo 41
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(2-Etilhexil)3-(4-metilsulfanilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
90
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.66 (2H, s), 7.18 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.78 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.50 (1H, bt).
Ejemplo 42
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(2-Etilhexil)3-(4-etilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
91
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.51 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.32 (4H, m), 7.79 (2H, d), 8.28 (1H, s), 8.48 (1H, t).
Ejemplo 43
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(2-Etilhexil)-3-(4-isopropilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
92
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.70 (2H, s), 7.33 (2H, d), 7.58 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.78 (2H, d), 8.46 (1H, t), 8.70 (1H, d).
Ejemplo 44
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(3-Metilciclohexil)3-(4-fenoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
93
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.61 (2H, s), 6.92 (4H, m), 7.07 (1H, t), 7.33 (4H, m), 7.41 (2H, m), 7.76 (2H, d), 8.29 (1H, d), 8.45 (1H, t).
Ejemplo 45
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[3-(4-benciloxifenil)-1-(4-metilciclohexil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
94
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 5.01 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.1-7.3 (10H, m), 7.77 (2H, d), 8.15 (1H, s), 8.44 (1H, bt).
Ejemplo 46
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-[2-(3.4-diclorofenil)etil)-3-(4-etilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
95
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.67 (2H, s), 7.08 (2H, d), 7.25 (1H, d), 7.35 (4H, m), 7.53 (2H, m), 7.81 (2H, d), 8.31 (1H, s), 8.48 (1H, bt).
Ejemplo 47
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[3-(4-benciloxifenil)-1-[2-(3,4-diclorofenil)etil]ureidometil]benzoilamino}-propiónico
96
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.60 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.25-7.47 (10H, m), 7.55 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.81 (2H, d), 8.27 (1H, s), 8.45 (1H, t).
Ejemplo 48
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(2-Metilciclohexil)3-(4-fenoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
97
HPLC-MS (Método C): m/z: 530, R_{t} = 6.96 min.
Ejemplo 49
(Procedimiento general (C))
Éster butílico del ácido 4-[3-[4-(2-Carboxietilcarbamoil)bencil]3-(2-fenilpropil)ureido]benzoico
98
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.20 (2H, t), 7.3 (6H, m), 7.55 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.46 (1H, d), 8.69 (1H, s).
Ejemplo 50
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[3-(4-Isopropilfenil)1-(2-fenilpropil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
99
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.11 (2H, d), 7.2-7.35 (9H, m), 7.78 (2H, d), 8.23 (1H, s), 8.49 (1H, t).
Ejemplo 51
(Procedimiento general (C))
Ester butílico del ácido 4-{3-[4-(2-Carboxietilcarbamoil)bencil]3-[2-(4-clorofenil)etil]ureido}benzoico
100
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.27 (2H, d), 7.31-7.36 (4H, m), 7.60 (2H, d), 7.81 (2H, d), 7.86 (2H, d), 8.47 (1H, t), 8.77 (1H, s).
Ejemplo 52
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-[2-(4-clorofenil)etil]3-(4-isopropilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
101
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.10 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.30-7.34 (6H, m), 7.78 (2H, d), 8.29 (1H, s).
Ejemplo 53
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(2,2-Difeniletil)3-(4-fenoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
102
HPLC-MS (Método C): m/z 614, R_{t} = 7.35 min.
Ejemplo 54
(Procedimiento general (C))
Éster butílico del ácido 4-[3-[4-(2-Carboxietilcarbamoil)bencil]-3-(2,2-difeniletil)ureido]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
103
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.18 (2H, t), 7.25-7.3 (6H, m), 7.34 (4H, m), 7.47 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.80 (2H, d), 8.52 (1H, b), 8.71 (1H, s).
Ejemplo 55
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(2,2-Difeniletil)3-(4-isopropilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.06 (2H, d), 7.16-7.35 (14H, m), 7.75 (2H, d), 8.24 (1H, s).
Ejemplo 56
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(4-isopropilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.41 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.08 (d, 2H); 4.08 (s, 2H); 1.19 (d, 6H); 0.83 (s, 9H).
Ejemplo 57
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(4-fenoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.44 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 6.94 (m, 5H); 4.60 (s, 2H); 0.81 (s, 9H).
\newpage
Ejemplo 58
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
107
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.46 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 7.74 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 4.59 (s, 2H); 0.85 (s, 9H).
Ejemplo 59
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-metoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
108
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.46 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 7.76 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 6.8 (d, 2H); 4.58 (s, 2H); 3.73 (s, 3H); 0.80 (s, 9H).
Ejemplo 60
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[3-(4-Acetilfenil)1-(4-tert-butilciclohexil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
109
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.70 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.86 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 7.62 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 4.62 (s, 2H); 0.81 (s, 9H).
Ejemplo 61
(Procedimiento general (C))
Ester butílico del ácido 4-{3-(4-tert-Butilciclohexil)-3-[4-(2-carboxietilcarbamoil)bencil]ureido}benzoico
110
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.71 (s, 1H); 8.42 (t, 1 H); 7.83 (d, 2H); 7.76 (d, 2H); 7.61 (s, 2H); 7.32 (d, 2H); 4.64 (s, 2H); 4.26 (t, 2H); 0.94 (t, 3H); 0.83 (s, 9H).
Ejemplo 62
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-isobutilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.46 (t, 1H); 8.22 (s, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 4.60 (s, 2H); 1.17 (d, 6H); 0.83 (s, 9H).
Ejemplo 63
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(4-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.72 (s, 1H); 8.45 (t, 1 H); 7.78 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 4.65 (S, 2H); 4.10 (m, 1 H); 0.85 (s, 9H).
Ejemplo 64
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(2-Etilhexil)-3-(4-isobutilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.47 (t, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.82 (d, 2H); 7.36 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 4.65 (s, 2H), 1.12 (m, 9H); 0.85 (m, 12H).
\newpage
Ejemplo 65
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[3-(4-Trifluorometoxifenil)-1-(2.6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il) ureidometil]benzoilamino}propiónico
114
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.52 (s, 1H); 8.44 (t, 1H); 7.81 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 4.91 (m, 1H); 4.76 (s, 2H); 1.22 (s, 3H); 1.13 (s, 3H); 0.98 (d, 3H).
Ejemplo 66
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[3-(4-Isopropilfenil)-1-(2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]hept-3-il)ureidometil]benzoilamino}propiónico
115
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.44 (s, 1H); 8.17 (t, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 7.08 (d, 2H); 4.93 (m, 1H); 4.72 (s, 2H); 1.22 (s, 3H); 1.18 (d, 1.13 (s, 3H); 0.98 (d, 3H).
Ejemplo 67
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-nitrofenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
116
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.03 (s, 1H); 8.45 (t, 1H); 8.16 (d, 2H); 7.77 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.33 (d, 2H); 4.67 (s, 2H); 4.10 (t, 1H); 0.86 (s, 9H).
Ejemplo 68
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4'-cianobifenil-4-il)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
117
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.52 (1H, s), 8.48 (1H, t), 7.88 (4H, dd), 7.79 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.38 (2H, d).
Ejemplo 69
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[3-(4-Butoxifenil)-1-(4-tert-butil-ciclohexil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
118
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.45 (1H, m), 8.15 (1H, s), 7.78 (2H, d), 7.33 (4H, dd), 6.82 (2H, d).
Ejemplo 70
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-ciano-3-trifluorometil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
119
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.43 (1H, m), 8.18 (1H, s), 7.98 (2H, s), 7.75 (2H, d), 7.43 (2H, d).
Ejemplo 71
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-fluoro-3-trifluorometifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
120
HPLC-MS (método B): m/z: 566, R_{t} = 7.95 minutos.
Ejemplo 72
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3,4-difluorofenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
121
HPLC-MS (método B): m/z: 517, R_{t} = 7.29 minutos.
Ejemplo 73
(Procedimiento general (C))
Éster isopropílico del ácido 4-{3-(4-tert-Butilciclohexil)-3-[4-(2-carboxietil-carbamoil)bencil]ureido}benzoico
122
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.70 (1H, s), 8.48 (1H, t), 7.83 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.32 (2H, d).
HPLC-MS (método B): m/z: 566, R_{t} = 7.69 minutos.
Ejemplo 74
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
123
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.80 (1H, s), 8.48 (1H, t), 8.05 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.32 (1H, s).
HPLC-MS (método B): m/z: 583, R_{t} = 8.03 min.
Procedimiento general (D) para la síntesis de fase sólida de compuestos de la fórmula general (Ib)
Los compuestos de la fórmula general (Ib) pueden también ser preparados usando el método siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
124
donde
R^{1}, A, Z, E y D son tal y como se define para la fórmula (I),
X es -S(O)_{2} -(CH_{2})_{r} -, -C(O)NH- o -C(S)NH-, donde r es tal y como se define para la fórmula (I),
Lea' representa un grupo de salida tal como -OSu, Cl-, PhO-, o 4-NO_{2} -PhO-, y
125
donde PS es poliestireno
Fase A
La reacción es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 24) y es generalmente realizada agitando una suspensión de la resina con una solución de un aminoácido de Fmoc en presencia de una base como trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier otra amina terciaria. Los solventes típicos son piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, DMF, NMP, THF, DMSO o mezclas de dos o más de estos. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina es lavada con cualquiera de los solventes anteriormente mencionados incluyendo sus mezclas, conteniendo una base como se ha mencionado anteriormente y un alcohol, normalmente metanol, como barredor (scavenger) de 2-clorotritilcloruro unido a la resina no reaccionada.
Fase B
El grupo de protección Fmoc es eliminado usando una solución del 20% de piperidina en DMF, que es añadida a la resina y removida durante 0.5 horas. Después del drenaje, la resina es lavada con DMF conteniendo 1-hidroxibenzotriazol (50 mg/ml) y DMF.
La acilación (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 78) se realiza añadiendo un exceso de ácido amino-benzoico de Fmoc en un solvente tal como DMF, NMP, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, DMSO o una mezcla de dos o más de estos, opcionalmente en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina u otra amina terciaria, seguido de un reactivo de acoplamiento como diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de 2-(1H-9-azabenzotriazolo-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio en un solvente tal como DMF, NMP, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, DMSO o una mezcla de dos o más de estos, opcionalmente en presencia de un inhibidor de la reacción lateral como 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina, N-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol. La reacción se realiza entre 20ºC y 40ºC, preferiblemente a 25ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina es lavada varias veces con el solvente usado durante la reacción.
Fase C
El grupo de protección Fmoc es eliminado por ejemplo usando una solución de piperidina al 20% en DMF. La aminación reductiva es generalmente conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 167) y se realiza agitando la amina unida a la resina con un exceso de cetona o aldehído a bajo pH (mediante la adición de un ácido, tal como el ácido acético o ácido fórmico) en un solvente tal como THF, DMF, NMP, metanol, etanol, DMSO, diclorometano, 1,2-dicloroetano, ortoformato de trimetilo, ortoformato de trietilo, o una mezcla de dos o más de los anteriores. Como agente reductor se puede usar trisacetoxi borohidruro de sodio. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina es lavada varias veces con el solvente usado durante la reacción opcionalmente en combinación con agua.
Fase D
La reacción es generalmente conocida (Matthews, J.; Rivero, R. A. J. Org. Chem. 1997, 62, 6090-6092) y es normalmente realizada agitando la amina unida a la resina con un exceso de isocianato o un equivalente tal como un carbamato Lea'-X-D en un solvente tal como DMF, NMP, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, DMSO o una mezcla de dos o más de éstos y cuando se usa Lea'-X-D en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier otra amina terciaria o carbonato potásico. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. El reactivo en exceso es filtrado y la resina es lavada varias veces con el solvente usado durante la reacción.
Fase E
La reacción es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p. 21) y es generalmente realizada agitando el producto intermedio unido a la resina con una solución al 5-95% de TFA. El seccionamiento final se realiza en un solvente tal como THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,3-dicloropropano, tolueno o una mezcla de dos o más de éstos. La reacción se realiza entre 0ºC y 80ºC, preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. Cuando la reacción es completada el producto es eliminado por filtración. La resina es sucesivamente lavada con el solvente usado durante la reacción, conteniendo opcionalmente TFA. El producto y los productos lavados son recogidos y el solvente es eliminado al vacío.
Un ejemplo específico que ilustra la preparación de compuestos de la fórmula general (Ib) con respecto a la invención está provisto a continuación.
Ejemplo 75
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[1-(4-Propilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino)-propiónico
126
Fase A
Fmoc \beta-alanina unida a la resina
150 \mumol de Fmoc \beta-alanina fueron disueltos en una mezcla de 250 \muL de diclorometano, 250 \muL de DMF y 100 \muL de diisopropiletilamina y añadidos a 50 mg de resina de poliestireno funcionalizada con un enlazador de cloruro de 2-clorotritilo. Después de la agitación de la suspensión durante 4 horas a 25ºC, la resina fue aislada por filtración y lavada con 2 x 1 ml diclorometano:metanol:diisopropiletilamino 17:2:1 y 2 x 1 mL de DMF.
Fase B
Ácido 3-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)metil]benzoilamino}-propiónico unido a la resina
A la anterior Fmoc \beta-alanina unida a la resina se añadieron 500 \mul de una solución al 20% de piperidina en DMF. Mediante la agitación durante 30 minutos, la resina fue drenada y lavada con 1 ml de DMF que contenía 1-hidroxibenzotriazol (50 mg/ml) y DMF (2 x 1 ml). Luego se añadieron 200 \mumol de ácido 4-[(9H-fluoren-9-il-metoxicarbonilamino)metil]benzoico (74.2 mg) disuelto en una mezcla de 430 \mul de DMF y 70 \mul de dietilisopropilamina seguido de 200 \mumol de hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (PyBrOP, 93 mg) disuelto en 500 \mul de DMF. La mezcla fue agitada durante 4 horas a 25ºC seguido de la filtración y el lavado de la resina con 3 x 1 ml de DMF.
Fase C
Ácido 3-{4-[(4-propilciclohexilamino)metil]benzoilamino}propiónico unido a la resina
El grupo de protección Fmoc fue extraído del anterior ácido 3-{4-[(9H-fluoren-9-il-metoxicarbonilamino)metil]benzoilamino}propiónico unido a la resina usando ácido 500 \mul de una solución al 20% de piperidina en DMF. Tras la agitación durante 30 minutos, la resina fue drenada y lavada con 1 ml de DMF conteniendo 1-hidroxibenzotriazol (50 mg/ml) y DMF (2 x 1 ml), 2 x 1 ml de 1,2-dicloroetano y 20 \mul de ácido acético disuelto en 1 ml de 1,2-dicloroetano.
El ácido 3-(4-aminometilbenzoilamino)propiónico unido a la resina resultante fue tratado con 98 mg de 4-propilciclohexanona (700 \mumol) disuelta en 500 \mul de 1,2-dicloroetano, 50 \mul de ácido acético y una pasta de 148 mg de NaBH(OAc)_{3} (700 \mumol) en 1 ml de 1,2-dicloroetano. Tras la agitación durante toda la noche a 25ºC seguida de la filtración y el lavado con 2 x 1 ml de diclorometano, 2 x 1 ml de CH_{3}OH:DMF 1:1 y 3 x 1 ml de DMF dio ácido 3-{4-[(4-propilciclohexilamino)metil]benzoilamino}propiónico unido a la resina.
\newpage
Fase D
Ácido 3-{4-[1-(4-propilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico unido a la resina
200 \mumol de 4-trifluorometoxifenilisocianato disuelto en 500 \mul de 1,2-dicloroetano fue añadido al anterior ácido 3-{4-[(4-propilciclohexilamino)metil]benzoilamino}-propiónico unido a la resina. Agitando la mezcla durante 5 horas a 25ºC seguido de filtración y lavado de la resina con 2 x 1 ml diclorometano, 4 x 1 ml DMF, 2 x 1 ml H_{2}O, 3 x 1 ml de THF, 3 x 1 ml de diclorometano dio el ácido 3-{4-[1-(4-propilciclohexil)3-(4-trifluorometoxidfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico unido a la resina.
Fase E
Ácido 3-{4-[1-(4-Propilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
El ácido 3-{4-[1-(4-propilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil) ureidometil]benzoilamino}propiónico unido a la resina fue tratado con 1 ml de TFA al 5% en diclorometano durante 1 hora a 25ºC. El producto fue filtrado y la resina fue lavada con 1 ml de diclorometano. Los extractos combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue disuelto en 50 \mul de DMSO + 500 \mul de CH_{3}CN y purificado por HPLC preparatoria usando una columna Supelcosil de 5 \mu ABZ+ 25 cmx10 mm. La composición del eluyente precursor fue CH_{3}CN al 5% en H_{2}O cambiando tras 30 minutos al 90% de CH_{3}CN en H_{2}O tras lo cual se mantuvo constante durante 5 minutos antes de volver a la composición precursora después de 10 minutos. El nivel de flujo fue mantenido constante a 8 ml/min. recolectando una fracción por minuto. El proceso fue controlado usando un detector UV funcionando a 214 nm. Las fracciones conteniendo los productos deseados fueron combinados y evaporados al vacío para proporcionar el compuesto del título.
HPLC-MS (método B) (m/z = 550), (7.46, 7.58 minutos)
La purificación de HPLC permitió la separación de los isómeros cis y trans del compuesto del título. Los productos fueron caracterizados por HPLC-MS y ^{1}H NMR.
Ejemplo 76
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[1-(4-trans-Propilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz), (DMSO-d_{6}): \delta 12.20 (s br, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.50 (t, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.20 (d, 2H), 4.60 (s, 2H); 4.10 (t, 1H), 3.40 (m, 2H); 2.45 (t, 2H); 0.70-1.80 ppm (m, 16H).
HPLC-MS (método B) (m/z = 550), (R_{t} = 7.46 minutos).
Ejemplo 77
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[1-(4-cis-Propilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
128
^{1}H NMR (400 MHz), (DMSO-d_{6}): \delta 12.15 (s br, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.50 (t, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.25 (d, 2H), 4.65 (s, 2H); 4.10 (s br, 1H), 3.45 (m, 2H); 2.50 (2H); 1.15-1.65 ppm (m, 13H), 0.85 (t, 3H).
HPLC-MS (método B) (m/z = 550), (7.58 minutos).
Ejemplo 78
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[1-[4-trans-(1,1-dimetilpropilo)ciclohexilo]3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propióni-co 
\vskip1.000000\baselineskip
129 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B) (m/z = 578) (7.84 min, 7.94 min).
Ejemplo 79
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[1-(Decahidronaftalen-2-il)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
130 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz), (DMSO-d_{6}): \delta 8.50 (s, 1H); 8.47 (t, 1H); 7.76 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.30 (t, 1H), 3.45 (m, 2H); 2.50 (t, 2H); 1.85-0.70 (m).
HPLC-MS (método B) (m/z = 562) (7.48 min, 7.49 min).
Ejemplo 80
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[1-(4-cis-Fenilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B) (m/z = 584), (7.22 min, 7.33 min).
\newpage
Ejemplo 81
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[1-(4-trans-Fenilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
132 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B) (m/z = 584), (7.22 min, 7.33 min).
Ejemplo 82
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[1-(4-isopropilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (200 MHz), (DMSO-d_{6}): \delta 8.55 (s, 1H); 8.45 (t, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.05-4.15 (m br, 1H); 3.45 (m, 2H); 2.50 (t, 2H); 0.90-1.8 (m, 10H); 0.85 (d, 6H).
HPLC-MS (método B) (m/z = 550), (R_{t} = 7.38 min, 7.50 min)
Ejemplo 83
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[1-(4-Etilciclohexil)3-(4-trifluorometoxil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz), (DMSO-d_{6}): \delta 8.55 (s, 1H); 8.45 (t, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.05-4.15 (m br, 1H); 3.45 (m, 2H); 2.50 (t, 2H); 0.75-1.8 (m, 14H).
HPLC-MS (método B) (m/z = 536), (R_{t} = 7.59 min).
\newpage
Ejemplo 84
(Procedimiento general (D))
Éster butílico del ácido 4-[3-[4-(2-Carboxietilcarbamoil)bencil]3-(4-isopropilciclohexil)ureido]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
135 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.70 (s, 1H); 8.45 (t, 1H); 7.83 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 4.67 (s, 2H); 4.24 (t, 2H); 4.14 (m, 1H); 0.96 (t, 3H); 0.85 (d, 6H).
Ejemplo 85
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)1-(3-etilciclopentil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.04 (s, 1H); 8.48 (t, 1H); 8.28 (s, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.84 (d, 2H); 4.65 (s, 2H).
Ejemplo 86
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
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137 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.20 (s, 1H); 8.50 (t, 1H); 8.82 (s, 2H); 7.81 (d, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.42 (d, 2H); 7.10 (m, 4H); 4.75 (dd, 2H); 4.52 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 87
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[1-[4-(1,1-dimetilpropil)ciclohexil]3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
138
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.05 (s br) 8.60 (s); 8.55 (s); 8.45 (t); 7.80 (d); 7.55 (d); 7.30 (d); 7.20 (d); 4.72 (s); 4.60 (s); 4.25 (t); 4.05 (t); 3.45 (q); 2.50 (t); 1.90-1.00 (m) 0.77 (s); 0.73 (s).
Ejemplo 88
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-{4-[1-(4,4-Dipropilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
139
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.55 (s, 1H); 8.45 (t, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 4.62 (s, 2H); 4.05 (t, 1H); 3.45 (q, 2H); 2.45 (t, 2H); 1.70-0.70 (m, 22H).
HPLC-MS (método B): m/z = 592, R_{t} = 8.60 min.
Los compuestos de la invención pueden también ser preparados por métodos de síntesis de fase soluble convencionales como se describe abajo:
Ejemplo 89 Ácido 3-[4-[1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-il)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
140
Hidrocloruro de 3-(4-aminometilbenzoilamino)propanoato de etilo fue obtenido a partir de hidrocloruro del éster etílico de \beta-alanina y ácido 4-(tert-butoxicarbonilaminometil)benzoico mediante unos métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Éster etílico del ácido 3-{4-[(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)metil]benzoilamino}propiónico
1.2 g de hidrocloruro de 3-(4-aminometilbenzoilamino)propanoato de etilo (4.18 mmol) fueron mezclados con 20 ml de 1,2-dicloroetano y 6 ml de K_{2}CO_{3} saturado mediante agitación vigorosa. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con otros 20 ml de 1,2-dicloroetano. 240 \mul de HOAc fueron añadidos a la fase de 1,2-dicloroetano combinado seguido de 0.691 g de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (4.42 mmol). 1.272 g de NaBH(OAc)_{3} (6 mmol) fueron añadidos y la reacción fue agitada durante 16 horas a 25ºC. El volumen de la reacción fue reducido en un evaporador giratorio hasta aproximadamente 20 ml y luego vertido en una mezcla de 60 ml de H_{2}O y 10 ml de K_{2}CO_{3} sat. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída dos veces con 40 ml de 1,2-dicloroetano. Las fracciones de 1,2-dicloroetano combinado fueron secadas por MgSO_{4} y evaporadas para proporcionar el compuesto del título. El producto bruto fue usado en la siguiente fase sin purificación adicional.
Éster etílico del ácido 3-{4-[1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
0.312 g de 4-Trifluorometoxifenilisocianato disuelto en 1 ml de acetonitrilo fueron añadidos a 0.5 g del anterior éster etílico del ácido 3-{4-[(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilamino)metil]benzoilamino}propiónico disuelto en 5 ml de acetonitrilo y permitió su reacción a 25ºC. El producto precipitó después de 1 hora y fue recogido por filtración.
^{1}H NMR (400 MHz), (DMSO-d_{6}): \delta 8.55 (s, 1H); 8.50 (t, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.20 (s br, 1H); 4.05 (q, 2H); 3.75 (s, 4H); 3.30 (m, 2H); 2.60 (t, 2H); 1.60-1.70 (m, 8H); 1.15 (t, 3H)
Ácido 3-{4-[1-(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-il)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
180 mg de LiOH disueltos en 2.2 ml de H_{2}O fueron añadidos al rendimiento entero del anterior éster etílico del ácido 3-{4-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico disuelto en 22 ml de EtOH abs. Después de 1 hora a 25ºC el solvente fue evaporado y se añadieron 10 ml de H_{2}O y a continuación 500 mg de ácido cítrico disuelto en 20 ml de H_{2}O al residuo proporcionando un pH de 4-5. El producto resultante fue una mezcla del ácido y su sal de litio.
^{1}H NMR (400 MHz), (DMSO-d_{6} +TFA): \delta 8.60 (s, 1H); 8.50 (t, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 4.60 (s, 2H); 4.20 (s br, 1H); 3.80 (s, 4H); 3.45 (m, 2H); 2.50 (t, 2H); 1.55-1.75 (m, 8H).
HPLC-MS (método B) (m/z = 566 M+1), (R_{t} = 6.10 min).
Procedimiento general (E) para la síntesis de fase sólida de compuestos de la fórmula general (Ic)
Los compuestos de la fórmula general (Ic) según la invención pueden ser sintetizados en un soporte sólido usando un procedimiento que comprende fijación de ácido acrílico a una resina de 2-clorotritilcioruro de poliestireno seguido de una adición Michael de R7 -NH2. La acilación seguida de una aminación reductiva y formación de urea según el modo descrito anteriormente provee los compuestos deseados:
\global\parskip0.930000\baselineskip
141
donde
142
donde PS es poliestireno
Lea' es un grupo de salida como -OSu, cloro, fenoxi o 4-nitrofenoxi,
R^{1}, E y D son según se define para la fórmula (I),
R^{7} es C_{1-6}-alquilo o C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo, y
X es -S(O)_{2} -(CH_{2})_{r} -, -C(O)NH- o -C(S)NH-, donde r es según se define para la fórmula (I),
Fase A1
La reacción es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 24) y es generalmente realizada mediante la agitación de una suspensión de resina con una solución de ácido acrílico en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier otra amina terciaria. Los solventes típicos son piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, DMF, NMP, THF, DMSO o mezclas de dos o más de éstos. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina se lava con cualquier solvente anteriormente mencionado incluidas sus mezclas, conteniendo una base según se ha mencionado anteriormente y un alcohol, normalmente metanol, como barredor (scavenger) de 2-clorotritilcloruro unido a la resina no reaccionada.
Fase A2
La reacción es conocida (Hamper, B. C.; Kolodziej, S. A.; Scates, A. M.; Smith, R. G.; Cortez, E. J. Org. Chem. 1998, 63, 703-718) y se realiza mediante agitación del ácido acrílico unido a la resina con un exceso de una amina primaria en un solvente tal como DMSO, DMF, NMP, THF, metanol, etanol, diclorometano, 1,2-dicloroetano o una mezcla de dos o más de estos. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC. La amina en exceso es filtrada y la resina es lavada varias veces con el solvente usado durante la reacción.
Fase B
La reacción es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 78) y se realiza añadiendo un exceso de ácido (III) en un solvente tal como DMF, NMP, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, DMSO o una mezcla de éstos, opcionalmente en presencia de una base como N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina u otra amina terciaria, seguido de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de 2-(1H-9-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio en un solvente como DMF, NMP, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, DMSO o una mezcla de dos o más de éstos opcionalmente en presencia de un inhibidor de la reacción lateral como 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina, N-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol. La reacción se realiza entre 20ºC y 40ºC, preferiblemente a 25ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina se lava varias veces con el solvente usado en la reacción.
Fase C
La reacción es generalmente conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 133) y es generalmente realizado agitando el aldehído o cetona unidos a la resina obtenida en la fase B con un exceso de amina a bajo pH (mediante la adición de un ácido, como ácido acético o ácido fórmico) en un solvente como THF, DMF, NMP, metanol, etanol, DMSO, diclorometano, 1,2-dicloroetano, ortoformato de trimetilo, ortoformato de trietilo, o una mezcla de dos o más de éstos. Se puede usar un agente reductor tal como cianoborohiduro de sodio. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina es lavada varias veces con el solvente usado en la reacción opcionalmente en combinación con agua.
Fase D
La reacción es generalmente conocida (Matthews, J.; Rivero, R. A. J. Org. Chem. 1997, 62, 6090-6092) y es normalmente realizada agitando la amina unida a la resina obtenida en la fase C con un exceso de un isocianato o isotiocianato o de forma alternativa Lea'-X-D en un solvente tal como DMF, NMP, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, DMSO o una mezcla de dos o más de éstos y cuando se usa Lea'-X-D en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier otra amina terciaria o carbonato potásico. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. El reactivo en exceso es filtrado y la resina es lavada varias veces con el solvente usado en la reacción.
Fase E
La reacción es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p. 21) y es generalmente realizada agitando el producto intermedio unido a la resina obtenida en la fase D con una solución al 5-95% de TFA. El seccionamiento final se realiza en un solvente como THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,3-dicloropropano, tolueno o una mezcla de dos o más de éstos. La reacción se realiza entre 0ºC y 80ºC, preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. Cuando la reacción es completada el producto es retirado por filtración. La resina es sucesivamente lavada con el solvente usado en la reacción, conteniendo opcionalmente TFA. El producto y los productos lavados son recogidos. El solvente es eliminado al vacío.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Los ejemplos siguientes fueron preparados según procedimiento general (E).
Ejemplo 90
(Procedimiento general (E))
Ácido 3-({4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoil}-ciclopropilmetilo)aminopropiónico
143
Fase A1
Ácido acrílico unido a la resina
150 \mumol de ácido acrílico fueron disueltos en una mezcla de 500 \mul de diclorometano y 100 \mul de diisopropiletilamina y añadidos a 50 mg de resina de poliestireno funcionalizada con un enlazador de cloruro de 2-clorotritilo. Después de agitar la suspensión durante 4 horas a 25ºC, la resina fue aislada por filtración y lavada con 2 x 1 ml de diclorometano: metanol: diisopropiletilamina 17:2:1 y 2 x 1 ml de DMSO.
Fase A2
Ácido N-(ciclopropilmetil)-3-aminopropiónico unido a la resina
El anterior ácido acrílico unido a la resina (50 mg) fue tratado con 300 \mumol de amina de ciclopropilmetilo (21.3 mg) en 300 \mul de DMSO durante 72 horas a 25ºC. El reactivo en exceso fue filtrado y la resina fue lavada con 3 x 1 ml de DMSO y 3 x 1 ml de DMF.
Fase B
Ácido 3-[ciclopropilmetil-(4-formilbenzoil)amino]propiónico unido a la resina
Al anterior ácido N-(ciclopropilmetil)-3-aminopropiónico unido a la resina (50 mg) se añadieron 200 \mumol de ácido 4-formilbenzoico (30 mg) disueltos en una mezcla de 430 \mul de DMF y 70 \mul de diisopropiletilamina seguido de 200 \mumol de hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (PyBrOP, 93 mg) disuelto en 500 \mul de DMF. La mezcla fue agitada a 25ºC durante 4 horas seguido de la filtración y el lavado de la resina con 3 x 1 ml de DMF y 1 ml de trimetilortoformato.
Fase C
Ácido 3-({4-[(4-tert-butilciclohexilamino)metil]benzoil}ciclopropilmetil amino)propiónico unido a la resina
El anterior ácido 3-[ciclopropilmetil-(4-formilbenzoil)amino]propiónico unido a la resina (50 mg) fue tratado con 1 ml de una solución 0.5 M (0.5 mmol, 77.5 mg) de 4-tert-butilciclohexilamina en DMF:trimetilortoforma-
to 1:1, 100 \mul de ácido acético glacial y cianoborohiduro de sodio (750 \mumol, 48 mg) suspendido en 0.5 ml de DMF:trimetilortoformato 1:1. La agitación durante la noche a 25ºC seguido de filtración y lavado con 2 x 1 ml 20% H_{2}O en DMF, 3 x 1 ml de DMF y 2 x 1 ml de diclorometano proporcionó el producto deseado.
Fase D
Ácido 3-({4-(1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoil}ciclopropilmetil)aminopro-piónico unido a la resina
200 \mumol de 4-trifluorometoxifenilisocianato disueltos en 500 \mul de diclorometano fueron añadidos al anterior ácido 3-({4-[(4-tert-butilciclohexilamino)metil]benzoil}-ciclopropilmetil)aminopropiónico unido a la resina (50 mg). Agitando la mezcla 5 horas a 25ºC seguido de la filtración y el lavado de la resina con 2 x 1 ml de diclorometano, 4 x 1 ml de DMF, 2 x 1 ml de H_{2}O, 3 x 1 ml de THE y 3 x 1 ml de diclorometano proporcionó el compuesto del título unido a la resina.
Fase E
Ácido 3-({4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoil}-ciclopropilmetil)aminopro-piónico
El anterior ácido 3-({4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoil}ciclopropilmetil)aminopropiónico unido a la resina (50 mg) fue tratado con 1 ml de TFA al 5% en diclorometano durante 1 hora a 25ºC. El producto fue filtrado y la resina fue lavada con 1 ml de diclorometano. Los extractos combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue disuelto en 50 \mul de DMSO + 500 \mul de acetonitrilo y purificado por HPLC preparatoria usando una columna Supelcosil de 5 \mu ABZ+ 25 cm x 10 mm. La composición del eluyente precursor fue acetonitrilo al 5% en agua cambiando tras 30 min a acetonitrilo al 90% en agua que fue luego mantenida constante durante 5 min antes de volver a la composición de partida tras 10 minutos. El nivel de flujo fue mantenido constante a 8 ml/min recogiendo una fracción por minuto. El proceso fue controlado usando un detector UV funcionando a 214 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron combinadas y evaporadas al vacío para proporcionar el compuesto del título.
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.91 min, m/z = 618 (M+1).
Ejemplo 91
(Procedimiento general (E))
Ácido 3-({4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoil}etilamino)propiónico
144
El producto fue caracterizado por HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.94 min, m/z = 592 (M+1).
Los compuestos de la invención pueden también ser preparados por métodos de síntesis de fase soluble convencionales según está descrito por el siguiente método general.
Procedimiento general (F) para la síntesis de fase soluble de compuestos de la fórmula general (Id)
145
donde R es C_{1-6}-alquilo,
A, X, D, y E son tal y como se define en la fórmula general (I),
Lea es un grupo de salida como cloro, bromo, yodo, mesilo, o tosilo, y
Lea' es un grupo de salida tal como -OSu, cloro, fenoxi, o 4-nitrofenoxi.
En el caso de que el producto intermedio de la fórmula (IV) sea una mezcla de isómeros, la separación de éstos puede ser realizada por ejemplo por cromatografía en columna del producto intermedio de la fórmula (IV) o cristalización de la imina intermedia.
El procedimiento está ilustrado en el ejemplo 92.
Ejemplo 92
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-(4-[1-(4-trans-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
146 
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
Éster metílico del ácido 4-[(4-tert-Butilciclohexilamino)metil]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
147 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido 4-(bromometil)benzoico (5.0 g, 22 mmol) y 4-tert-butilciclohexilamina (mezcla cis/trans) (3.4 g, 22 mmol) fueron disueltos en DMF donde después se añadió carbonato potásico (6.1 g, 44 mmol). La mezcla reactiva fue agitada a 100ºC durante 7 horas y durante 16 horas a 20ºC. Se añadió agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml) a la mezcla reactiva. La fase orgánica fue aislada y lavada con agua (2 x 100 ml) y una solución saturada de cloruro sódico (2 x 100 ml). La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada y concentrada al vacío para dar una mezcla cis/trans de éster metílico del ácido 4-[(4-tert-butilciclohexilamino)metil]benzoico como un producto bruto. Los dos isómeros fueron separados en sílice (110 g) usando una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (7:3) como eluyente.
isómero trans:
Micro análisis: Calculado para C_{19}H_{29}NO_{2}:
C: 75.21, H: 9.63, N: 4.62%. Encontrado:
C: 75.02, H: 9.80, N: 4.64%.
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 5.23 min, m/z= 304 (M + 1).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 400 MHz: \delta 7.90 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.10-0.90 (m, 4H), 0.80 (s, 9H).
isómero cis:
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 4.83 min, m/z = 304 (M + 1).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 400 MHz: \delta 7.92 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.90 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (dd, 1H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 2H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.80 (s, 9H).
\newpage
Fase B
Ácido 4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico
148
Éster metílico del ácido 4-[(trans-4-tert-butilciclohexilamino) metil]benzoico (2.6 g, 8.6 mmol) e isocianato de 4-(trifluorometoxi)fenilo (1.7 g, 8.6 mmol) fueron disueltos en acetonitrilo (40 ml) y agitados a 20ºC durante 16 horas. La mezcla reactiva fue concentrada al vacío y el producto bruto purificado en sílice (100 g) usando heptano y acetato de etilo (3:1) como eluyente para dar éster metílico del ácido 4-[1-(trans-4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico. El producto fue suspendido en etanol (80 ml) y se añadió hidróxido sódico (4N, 17 ml). La mezcla reactiva fue agitada a 50ºC durante 3 horas y luego concentrada al vacío hasta que todo el etanol fuera extraído. La mezcla reactiva fue diluida con agua (100 ml) y ajustada a pH 2 con ácido clorhídrico (4N). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 75 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas al vacío para dar ácido 4-[1-(trans-4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 400 MHz: \delta 12.80 (s, 1H), 8.55 (S, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 2H), 1.00-0.88 (m, 1H), 0.80 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.37 min, m/z = 493 (M + 1).
Fase C
Éster etílico del ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-butilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
149
Ácido 4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico (2.0 g, 4.1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.6 g, 4.3 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.8 g, 4.3 mmol) fueron disueltos en DMF (40 ml). Se añadió una solución de diisopropiletilamina (0.5 g, 4.1 mmol) y éster etílico del ácido 3-aminopropionico, hidrocloruro (0.4 g, 4.3 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla reactiva fue agitada durante 16 horas a 20ºC. Se añadió acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml) y la fase orgánica fue aislada. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas fueron combinadas, secadas (MgSO_{4}) y concentradas al vacío. El producto bruto fue purificado en sílice (80 g) usando heptano y acetato de etilo (1:1) como eluyente para dar éster etílico del ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
M.p. = 108-111ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 400 MHz: \delta 8.55 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (dd, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.50-0.80 (m, 5H), 0.80 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.43 min, m/z = 578 (M + 1).
Fase D
Éster etílico del ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}
propiónico (1.4 g, 2.4 mmol) fue suspendido en etanol (50 ml) y se añadió hidróxido sódico (4 N, 6 ml). La mezcla reactiva fue agitada durante 2 horas a 50ºC y luego fue concentrada al vacío hasta que todo etanol fuera extraído. La mezcla reactiva fue diluida con agua (100 ml) y ajustada a pH 2 con ácido clorhídrico (4N), y el compuesto del título fue aislado por filtración.
M.p. = 152-154ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 400 MHz: \delta 12.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.45 (dd, 2H), 2.50 (2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.80 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.88 min, m/z = 564 (M + 1).
Micro análisis: Calculado para C_{29}H_{36}F_{3}N_{3}O_{5}, 0.75H_{2}O:
C: 60.35, H: 6.55, N: 7.28%. Encontrado:
C: 60.47, H: 6.32, N: 7.32%.
Método alternativo para la preparación del compuesto (procedimiento general (K)):
Procedimiento general (K) está descrito a continuación:
Fase 6, usando isocianato puro obtenido a partir de anilinas (sustituidas) y difosgeno según está descrito en el procedimiento general (K):
Hidrocloruro de trans-4-{(4-tert-butilciclohexil)aminometil}benzoilaminopropanoato de metilo, (10.0 g 24 mmol, preparado usando cloruro de hidrógeno anhidro en acetato de etilo del procedimiento general (K), fase 5) fue suspendido en acetonitrilo (300 ml) y se añadió diisopropiletilamina (4.14 ml, 24 mmol). A esta suspensión se añadió 4-trifluorometoxifenilisocianato (3.75 ml, 24 mmol). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas y luego la mezcla fue dejada a 5ºC durante 16 horas. La filtración y lavado con acetonitrilo frío dio 11.9 g (85%) de éster metílico del ácido 3-{4-[1-(4-trans-tert-butilciclohexil)-3-(4- trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino} propiónico.
Fase 7
La hidrólisis de este éster usando el método descrito en el ejemplo 46, fase D dio el compuesto del título (11 g, 94%).
Ejemplo 93
Ácido 3-(4-[1-(cis-4-tert-Butilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
150
Fase A
Ácido 4-[1-(cis-4-tert-Butilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico
151
Éster metílico del ácido 4-[(cis-4-tert-butilciclohexilamino)metil]benzoico (0.36 g, 1.2 mmol) e isocianato de 4-(trifluorometoxi)fenilo (0.24 g, 1.2 mmol) fueron disueltos en acetonitrilo (10 ml) y agitados a 20ºC durante 16 horas. La mezcla reactiva fue concentrada al vacío y el producto bruto purificado en sílice (25 g) usando heptano y acetato de etilo (9:1) como eluyente para dar éster metílico del ácido 4-[1-(cis-4-tert-butilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil) ureidometil]benzoico. El producto fue suspendido en etanol (10 ml) y se añadió hidróxido sódico (4N, 1.1 ml). La mezcla reactiva fue agitada a 50ºC durante 3 horas y luego fue concentrada al vacío hasta que todo el etanol fuera retirado. La mezcla reactiva fue diluida con agua (50 ml) y ajustada a pH 2 con ácido clorhídrico (4N). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (75 ml) y la fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío para dar ácido 4-[1-(cis-4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico.
Micro análisis: Calculado para C_{26}H_{31}F_{3}N_{2}O_{4}:
C: 63.40, H: 6.34, N: 5.69%. Encontrado:
C: 63.29, H: 6.33, N: 5.65%.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 400 MHz: \delta 12.80 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.32-4.22 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 4H), 1.40-1.10 (m, 3H), 0.80 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.85 min, m/z = 493 (M + 1).
Fase B
Éster etílico del ácido 3-{4-[1-(cis-4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}pro-piónico
152
Ácido 4-[1-(cis-4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico (0.3 g, 0.6 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.1 g, 0.7 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.13 g, 0.7 mmol) fueron disueltos en DMF (10 ml). Se añadió diisopropiletilamina (0.1 g, 0.7 mmol) e hidrocloruro del éster etílico del ácido 3-aminopropionico, (0.07 g, 0.7 mmol) en DMF y la mezcla reactiva fue agitada durante 16 horas a 20ºC. Se añadió acetato de etilo (80 ml) y agua (50 ml) y la fase orgánica fue aislada. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (50 ml) y las fases orgánicas fueron combinadas, secadas (MgSO_{4}) y concentradas al vacío. El residuo fue cristalizado a partir de heptano y acetato de etilo (4:1) para dar éster etílico del ácido 3-{4-[1-(cis-4-tert-butilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico.
M.p. = 87-90ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 400 MHz: \delta 8.60 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (dd, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.40-1.10 (m, 3H), 0.80 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.80 min, m/z = 578 (M + 1).
Micro análisis: Calculado para C_{30}H_{38}F_{3}N_{3}O_{5}:
C: 62.38, H: 6.63, N:7.27%. Encontrado:
C: 62.49, H: 6.75, N:7.20%.
Fase C
Éster etílico del ácido 3-{4-[1-(cis-4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-
propiónico (0.2 g, 0.3 mmol) fue suspendido en etanol (8 ml) y se añadió hidróxido sódico (4N, 0.6 ml). La mezcla reactiva fue agitada durante 16 horas a 20ºC y luego se concentró al vacío hasta que todo el etanol fuera extraído. La mezcla reactiva fue diluida con agua (50 ml) y ajustada a pH 2 con ácido clorhídrico (4N). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (80 ml) y la fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 400 MHz: \delta 12.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.45 (dd, 2H), 2.50 (2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.80 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.32 min, m/z = 564 (M + 1).
Micro análisis: Calculado para C_{29}H_{36}F_{3}N_{3}O_{5}, 0.25H_{2}O:
C: 61.53, H: 6.54, N: 7.18%. Encontrado:
C: 61.36, H: 6.80, N: 7.09%.
Los compuestos siguientes fueron preparados usando el procedimiento general (F) según el modo descrito anteriormente.
Ejemplo 94
(Procedimiento general (F))
Ácido 1-[4-[1-(trans-4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoil}-piperidina-3-carboxílico
153
El compuesto fue preparado usando hidrocloruro del éster metílico del ácido nipecótico, en vez de hidrocloruro del éster metílico del ácido 3-aminopropiónico, en la fase C.
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.17 min, m/z = 604 (M + 1).
Micro análisis: Calculado para C_{32}H_{40}F_{3}N_{3}O_{5}:
C: 63.67, H: 6.68, N: 6.96%. Encontrado:
C: 63.66, H: 6.75, N: 6.94%.
Ejemplo 95
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}acético
154
El compuesto fue preparado usando hidrocloruro del éster metílico de glicina, en vez de hidrocloruro del éster metílico del ácido 3-aminopropionico, en la fase C.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 400 MHz: \delta 12.55 (s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.45-1.30 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 2H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.80 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.88 min, m/z = 550 (M + 1).
Ejemplo 96
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-{4-[1-(2-etilhexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
155
El compuesto fue preparado usando 2-etilhexilamina en vez de 4-tert-butilciclohexilamina en la fase A.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 400 MHz: \delta 12.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.50 (2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.40-1.10 (m, 8H), 0.90-0.70 (m, 6H).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.17 y 7.25 minutos, m/z = 538 (M + 1).
Micro análisis: Calculado para C_{27}H_{34}F_{3}N_{3}O_{5}:
C: 60.33, H: 6.37, N: 7.82%. Encontrado:
C: 60.51, H: 6.60, N: 7.48%.
Ejemplo 97 Ácido 3-{4-[1-(trans-4-(4-trifluorometoxifenilcarbamoiloxi)ciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]ben-zoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
156 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado en soporte sólido usando la misma metodología que se describe en el procedimiento general (F) usando trans 4-hidroxiciclohexilamina en vez de 4-tert-butilciclohexilamina.
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.68 min, m/z = 727 (M + 1).
Micro análisis: Calculado para C_{33}H_{32}F_{3}N_{4}O_{8}:
C: 54.55, H: 4.44, N: 7.71%. Encontrado:
C: 54.17, H: 4.53, N: 7.44%.
Ejemplo 98
(Procedimiento general (F))
Éster metílico del ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto fue preparado según el procedimiento (F) pero omitiendo la fase D.
Micro análisis: Calculado para C_{29}H_{36}F_{3}N_{3}O_{5}. 0.1 H_{2}O:
C, 61.87%; H, 6.44%; N, 7.46%. Encontrado:
C, 61.60%; H, 6.45%; N, 7.43%.
HPLC-MS (Método B): m/z: 564.
\newpage
Ejemplo 99
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(4-cianofenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
158
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.2 (1H, amplio), 8.82 (1H, s), 8.48 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.68 (4H, s), 7.32 (2H, d), 4.62 (2H, s), 4.05 (1H, m), 3.42 (2H, dd), 1.80-85 (9H, m), 0.80 (9H, s)
HPLC-MS (método B): m/z: 505, R_{t} = 7.28 min.
Ejemplo 100
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-{4-[3-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-1-(trans-4-tert-butilciclohexil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
159
El material precursor, éster metílicO del ácido 4-[(trans-4-tert-butilciclohexilamino)metilbenzoico, fue preparado como se describe en la fase A del procedimiento general (F).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.2 (s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.25(s, 2H), 7.76(d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.32(d, 2H), 4.63(s, 2H), 4.05(m, 1H), 3.45(m, 2H), 1.80-0.75 (m, 9H), 0.82 (s, 9H).
HPLC-MS (método B): m/z: 616, R_{t} = 8.3 min.
MA: calculado para C_{30}H_{35}F_{6}N_{3}O_{4}:
58.53% C; 5.73% H; 6.83% N; Encontrada
58.25% C; 5.75% H; 7.02% N.
Procedimiento general (G) para la síntesis de fase soluble de compuestos de la fórmula general (Ie)
160
donde
R^{1}, E, Z y D son tal y como se define para la fórmula (I),
X es -S(O)_{2} -(CH_{2})_{r} -, -C(O)NH- o -C(S)NH-, dónde r es tal y como se define para la fórmula (I),
Y es -C(O) o -S(O)_{2} -,
R es C_{1-6}-alquilo,
Lea es un grupo de salida como cloro, bromo, yodo, mesilo o tosilo, y
Lea' es un grupo de salida como -OSu, cloro, fenoxi, 4-nitrofenoxi.
Fase A
El apropiado alquilhaluro (0.02 mmol) en DMF fue dispensado en los pocillos de una placa de pocillos profundos que contenía carbonato potásico sólido (3 equivalentes) y la amina apropiada, NH_{2}-E, (0.02 mmol). Las reacciones fueron agitadas a la temperatura ambiente durante cuatro horas y a 50ºC durante 12 horas. Los sólidos fueron filtrados y las aminas deseadas fueron usadas sin purificación adicional en la siguiente fase.
Fase B
A las aminas en DMF se añadió el isocianato o isotiocianato deseado o de forma alternativa Lea'-X-D (0.02 mmol) en DMF. Al usar Lea'-X-D una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier amina terciaria o carbonato potásico fue también añadida. Las reacciones son agitadas durante 30 min para dar las ureas o tioureas deseadas.
Fase C
A los productos brutos obtenidos en la fase B se añadió LiOH acuoso 2 N (10 equivalentes). Las muestras fueron agitadas durante toda la noche y filtradas. HCl acuoso 1 N fue luego añadido para dar los ácidos carboxílicos deseados.
Preparación general de halometilarilcarboxamidas como precursores
Las halometilarilcarboxamidas fueron obtenidas a partir del acoplamiento del correspondiente ácido halometilarilcarboxilico y el hidrocloruro de metilo o de etil-3-aminopropionato según el procedimiento descrito abajo.
A una solución del ácido arilcarboxilico en un solvente adecuado tal como CH_{2}Cl_{2}, DMF o THF se añadió diisopropiletilamina (3 eq) y HBTU (1.1 eq). La reacción permitió su agitación durante 30 minutos antes de que se añadiera hidrocloruro de etilo o de metil-3-aminopropionato (1.1 eq). La solución fue agitada a la temperatura ambiente durante 4 horas. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida. El residuo fue recogido en acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica fue separada y lavada con H_{2}O (2 x), NaHCO_{3} acuoso (3 x), solución salina (2 x), secada con MgSO_{4} y concentrada para dar el producto deseado.
3-{[4-(clorometil)benzoil]amino}propionato de etilo
161
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.2 (t, 3H), 2.6 (t, 2H), 3.5 (qt, 2H), 4.1 (qt, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 8.6 (t, 1H).
3-{[3-(clorometil)benzoil]amino}propionato de etilo
162
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2.61 (t, 2H), 3.50 (qt, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.62 (brd t, 1H).
3-({[4-(bromometil)fenil]sulfonil}amino)propionato de etilo
163
A una solución de 4-bromometilfenilsulfonilcloruro (10 g, 37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 0ºC se añadió diisopropiletilamina (16 ml, 93 mmol) seguido de hidrocloruro de etil-3-aminopropionato (5.1 g, 37 mmol)). La reacción fue agitada durante 10 minutos a 0ºC y el solvente fue evaporado a temperatura ambiente bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con HCl 1 N (3x), H_{2}O, acuoso NaHCO_{3} (3x), solución salina (3x) y secado con MgSO_{4}. El solvente fue concentrado para dar un jarabe. La adición de éter etílico indujo la cristalización del producto como un sólido blanco (10 g, 30 mmol, 81%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.24 (t, 3H), 2.55 (t, 2H), 3.22 (qt, 2H), 4.13 (qt, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.28 (t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).
3-({[5-(bromometil)2-tienil]carbonil}amino)propionato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido metiltiofeno carboxílico (20 g, 0.14 mol) en DMF (30 ml) se añadió a 0ºC carbonildiimimidazol (23 g, 0.14 mol) en porciones de 10 g. Después de agitarse a 0ºC durante 1 hora, se añadió una solución de hidrocloruro de 3-aminopropionato de etilo (21 g, 0.14 mol) en DMF (30 ml) seguido de trietilamina (20 ml, 0.14 mol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, filtrada por succión, y el producto filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (100 ml), lavado con agua (2 x 50 ml), ácido hidroclórico 1 N (2 x 50 ml), solución de bicarbonato sódico (2 x 50 ml), solución salina (50 ml), secado (MgSO_{4}), y concentrado. La adición de hexano al residuo indujo la cristalización de 3-({[(5-metil-2-tienil)carbonil]amino}propionato de etilo (27 g, 80%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.28 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 3.68 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 6.60 (brd s, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.30 (d, 1H).
El producto anterior (27 g, 0.11 mol) fue disuelto en tetracloruro de carbono (150 ml). Se añadió N-bromosuccini-
mida (21 g, 0.12 mol) y AIBN (200 mg). La mezcla fue sometida a reflujo durante 5 horas, y filtrada por succión. El sólido fue extraído con acetato de etilo hasta que el producto filtrado fuera incoloro. Los extractos de acetato de etilo combinados (200 ml) fueron lavados con agua (2 x 50 ml), secados con MgSO_{4} y concentrados. El residuo fue recristalizado a partir de hexano, acetato de etilo 1:1 para dar 3-({[5-(bromometil)-2-tienil]carbonil}amino)propionato de etilo como un sólido blanco (15 g, 41%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.28 (t, 3H), 2.63 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.06 (brd s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.32 (d, 1H).
MS (APCI, neg.): 320, 318.
Los ejemplos siguientes fueron preparados según el procedimiento general (G).
Ejemplo 101
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
165 
\newpage
Ejemplo 102
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-naftalen-2-ilureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
166 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.83 (s, 9H), 0.91 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 4.10 (qt, 1H), 4.64 (s, 2H), 7.31-7.44 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.72-7.83 (m, 5H), 7.99 (d, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 12.10 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 532.3, 531.2, 530.2, 362.3, 361.2.
Ejemplo 103
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(2,6-dicloropiridin-4-il)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
167 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.81 (s, 9H), 0.91 (m, 1H), 1.07 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 4H), 2.49 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 4.10 (t, 1H), 4.61 (s, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.66 (s, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.47 (t, 1H), 9.21 (s, 1H), 12.10 (brd s, 1H). MS (APCI, pos): 549.2, 362.2, 361.2.
Ejemplo 104
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
168 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (s, 9H), 0.90 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 4H), 2.51 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.45 (t, 1H), 8.69 (s, 1H), 12.50 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 552.2, 550.2, 549.2, 548.2, 362.3, 361.2.
\newpage
Ejemplo 105
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]bencenosulfonilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
169 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (Cetona-d_{6}): \delta 0.83 (s, 9H), 0.97 (m, 1H), 1.17 (q, 2H), 1.54 (q, 2H), 1.81 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 4.17 (t, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.60 (brd s, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.67 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.19 (s, 1H).
MS (APCI, pos): 617.2, 616.2, 399.2, 398.1, 397.2.
Ejemplo 106
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]bencenosulfonilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
170 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (s, 9H), 1.11-1.17 (m, 3H), 1.49 (q, 2H), 1.70 (t, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (d, 7.72 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 12.20 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 601.3, 600.2, 399.2, 398.3, 397.2.
Ejemplo 107
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil-)3-(3-fluoro-4-metilofenil)ureidometil]bencenosulfonilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (Cetona-d_{6}): \delta 0.82 (s, 6H), 0.84 (s, 3H), 1.21 (m 1H), 1.43-1.59 (m, 5H), 1.79-1.92 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 3.14 (q, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.51 (btd t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.83-7.90 (m, 3H), 11.50 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 548.2, 399.1, 398.3, 397.2.
\newpage
Ejemplo 108
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilbencil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
172 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.25 (s, 9H), 3.33 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.97 (s, 1H), 12.25 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 5558.2, 557.2, 556.2, 370.1, 369.1.
Ejemplo 109
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-11-((1R)-1-ciclohexiletil)3-naftaleno-2-ilureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.92-1.10 (m, 8H), 1.36 (q, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 2.51 (t, 2H), 3.54 (q, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.50 (d, 2H), 6.32 (brd s, 2H), 6.47 (RFA S, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.5407.67 (m, 6H).
MS (APCI, pos): 503.3, 502.3;333.3.
Ejemplo 110
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-((1S)-1-ciclohexiletil)-3-naftaleno-2-ilureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
174 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.91 (m, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.11 (m, 3H), 1.15-1.88 (m, 6H), 2.44 (t, 2H), 3.34 (q, 2H), 4.09 (q, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.71-7.79 (m, 5H), 7.97 (dd, 1H), 8.52 (t, 1H).
MS (APCI, pos): 502.2, 353.0.
\newpage
Ejemplo 111
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2.44 (t, 2H), 2.90-3.06 (m, 4H), 3.40-3.46 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.09 (qt, 1H), 7.06-7.21 (m, 4H), 7.29 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.48 (t, 1H), 8.88 (s, 1H), 12.00 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 558.2, 339.1.
Ejemplo 112
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)3-(4-butilfenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
176 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.87 (t, 3H), 1.28 (hex, 2H), 1.49 (qt, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.95 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.70 (q, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.21 (qt, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.02 (s, 4H), 7.18 (s, 4H), 7.37 (d, 2H), 7.47 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 514.2, 339.1.
Ejemplo 113
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{5-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-trifluoromehoxifenil)ureidometil]tiofeno-2-carbonilamina)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.61 (s, 9H), 0.73 (m, 1H), 0.87 (q, 2H), 1.24 (q, 2H), 1.51 (m, 4H), 2.21 (t, 2H), 3.16 (q, 2H), 3.73 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 11.99 (brd s, 1H).
MS (APCI, neg): 568.0, 569.0.
\newpage
Ejemplo 114
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-((2R,3R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.3.1]hept-3-il)3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico
178
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.96 (d, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 3.49 (q, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.47 (t, 1H), 8.69 (s, 1H).
MS (APCI, pos): 546.1, 359.2;287.1.
Se encontró que los ejemplos siguientes 115 a 136 desplazaban todos más del 50% del trazador de glucagón cuando eran cribados a 1 \muM de concentración en el ensayo de enlace de glucagón II. Estos compuestos son todos susceptibles de estar presentes en la biblioteca.
Ejemplo 115
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(2-trifluorometoxibencil)-3-naftaleno-2ilureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
179
Ejemplo 116
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(2-trifluorometoxibencil)-3-(4-butilfenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
180
Ejemplo 117
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(2-trifluorometoxibencil)-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
181
Ejemplo 118
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-trifluorometilbencil)-3-(4-butilfenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico
182
Ejemplo 119
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-trifluorometilbencil)-3-(4-butoxifenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico
183
Ejemplo 120
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-trifluorometilbencil)-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico
184
Ejemplo 121
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-hidroxi-3-metoxibencil)3-(4-metilfenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico
185
Ejemplo 122
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
186
Ejemplo 123
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(1-hidroxiciclohexilmetil)-3-(3,4-metilenodioxifenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico
187
Ejemplo 124
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{5-[1-(2-trifluorometoxibencil)-3-naftaleno-2-ilureidometil]-tiofeno-2-carbonilamina)propiónico
188
Ejemplo 125
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{5-[1-(2-trifluorometoxibencil)-3-(4-butoxifenil)ureidometil]tiofeno-2-carbonilamina)propiónico
189
Ejemplo 126
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{5-[1-(2-trifluorometoxibencil)-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]tiofeno-2-carbonilamina)pro-piónico
190
Ejemplo 127
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{5-(1-(4-tert-butilbencil)-3-naftaleno-2-ilureidometil]tiofeno-2-carbonilamina)propiónico
191
Ejemplo 128
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{5-[1-(4-Trifluorometilbencil)3-naftaleno-2-ilureidometil]tiofeno-2-carbonilamina)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
192 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{5-[1-(4-tert-butilbencil)-3-(4-butoxifenil)ureidometil]tiofeno-2-carbonilamina)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
193 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{5-[1-(4-tert-butilbencil)-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]tiofeno-2-carbonilamina)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
194 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{5-[1-(4-trifluorometilbencil)-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]tiofeno-2-carbonilamina)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
195 
\newpage
Ejemplo 132
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(2-fenilciclopropil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
196 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[3-(4-bromofenil)-1-(4-tert-butilciclohexil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
197 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{3-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
198 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{3-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\newpage
Ejemplo 136
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[3-(4-butilfenil)-1-(4-trifluorometilbencil)ureidometil]benzoilamino)propiónico
200
Ejemplo 137
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-(1-Indan-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico
201
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2.52 (t, 2H), 2.97 (m, 4H), 3.47 (qt, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.09-7.20 (m, 4H), 7.24 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.48 (brd t, 1H), 8.73 (brd s, 1H), 12.21 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 542.2, 543.2, 339.1.
Ejemplo 138
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-Indan-2-il-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
202
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2.51 (t, 2H), 2.95-2.99 (m, 4H), 3.45 (qt, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.09-7.18 (m 5H), 7.28 (d, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.49 (t, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.21 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 526.1, 339.1.
Ejemplo 139
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-((1S)-1-ciclohexiletil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico
203
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.84-1.19 (m, 8H), 1.47-1.70 (m, 6H), 1.88 (t, 2H), 3.16 (qt, 2H), 4.03 (quinteto, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.62 (brd s, 1H), 8.95 (brd t, 1H).
MS (APCI, pos): 536.2, 537.2, 538.2.
Ejemplo 140
(Procedimiento general (G))
Ácido 3-{4-[1-((1S)-1-ciclohexiletil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico
204
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.16-1.27 (m, 8H), 1.40 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 5H), 2.68 (t, 2H), 3.70 (qt, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.43 (dd, 2H), 6.44 (brd s, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.74 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 520.2, 522.1;333.2.
Procedimiento general (H) para la síntesis de fase soluble de compuestos de la fórmula general (If) 
\vskip1.000000\baselineskip
205
donde
R^{1}, E, Z y D son tal y como se define para fórmula (I),
X es -(CH_{2})_{q}-, donde q es tal y como se define para la fórmula (I),
Y es -C(O) o -S(O)_{2}-,
R es C_{1-6}-alquilo y
Lea es un grupo de salida tal como cloro, bromo, yodo, mesilo o tosilo.
La preparación de precursores se hace según el modo descrito anteriormente en procedimiento (G).
Síntesis de fase soluble de la biblioteca (procedimiento (H)) de compuestos de la fórmula general (If)
Fase A
El alquilhaluro apropiado (0.02 mmol) en DMF fue añadido en los pocillos de una placa de pocillos profundos conteniendo la amina apropiada (E-NH-X-d) (0.02 mmol) y carbonato potásico sólido (2 eq) en DMF. Las mezclas fueron agitadas a 55ºC durante 16 horas para dar el producto alquilado.
Fase B
Al producto bruto de fase A se añadió LiOH acuoso 2M (4 eq). Las mezclas son agitadas al menos durante cuatro horas antes de ser filtradas. HCl acuoso 1N fue luego añadido para dar los ácidos carboxílicos deseados.
Los ejemplos siguientes 141 a 152 fueron preparados según el procedimiento general (H). Se encontró que todos desplazaban más del 50% del trazador de glucagón cuando se selecciona a una concentración de 1 \muM en el ensayo de enlace de glucagón II. Los compuestos son todos susceptibles de estar presentes en la biblioteca.
Ejemplo 141
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(4-{[(3,3-difenilpropil)-(4-trifluorometilbencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
206 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(5-{[(3,3-difenilpropil)-(4-trifluorometilbencil)amino]metil}tiofeno-2-carbonilamina)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
207 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(4-{[(2,2-difeniletil)-(2-clorobencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
208 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(5-{[(2,2-difeniletil)-(2-clorobencil)amino]metil}tiofeno-2-carbonilamina)propiónico
209 
\newpage
Ejemplo 145
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(4-{[(2-feniletil)-(4-fenoxibencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
210 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(5-{[(2-feniletil)(4-fenoxibencil)amino]metil}tiofeno-2-carbonilamina)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
211 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(5-{[(2,4-diclorofenetil)-(4-metilbencil)amino]metil}tiofeno-2-carbonilamina)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
212 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(5-{[bis-(4-clorobencil)amino]metil}tiofeno-2-carbonilamina)propiónico
213 
\newpage
Ejemplo 149
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(4-{[(3,4-dimetoxibencil)-(4-isopropilbencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
214
Ejemplo 150
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(5-{[(3,4-dimetoxibencil)-(4-isopropilbencil)amino]metil}tiofeno-2-carbonilamina)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
215
Ejemplo 151
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(4-{[(3,4-dimetoxibencil)-(3-[3-trifluorometilfenoxilbencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
216
Ejemplo 152
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(5-{[(3,4-dimetoxbencil)-(3-[3-trifluorometilfenoxilbencilo)amino]metil}tiofeno-2-carbonilamina)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
217 
\newpage
Ejemplo 153
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(4-{[(2,4-diclorofenetil)-(4-metilbencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
218 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): \delta 2.38 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.10 (m, 4H), 3.50 (qt, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.40 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.60 (t, 1H).
MS (APCI; pos): 499.1, 500.2, 501.2.
Ejemplo 154
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(4-{ibis-(3-clorobencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
219 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2.70 (t, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.70 (qt, 2H), 6.9 (t, 1H), 7.20 (m, 6H), 7.30 (s, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 471.0, 472.0, 473.0.
Ejemplo 155
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(4-{[(3,3-difenilpropil)-(3,4-metilenodioxibencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
220 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (CD_{3}CN): \delta 2.46-2.54 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 3.61 (qt, 2H), 3.86 (t. 1H), 4.20-4.40 (m, 4H), 6.02 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.16-7.29 (m, 10H), 7.50 (d, 2H), 7.77 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 551.2, 552.2, 553.2.
Procedimiento general (I) para la síntesis de fase soluble de compuestos de la fórmula general (Ig) 
\vskip1.000000\baselineskip
221 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n, D y V son tal y como se define para la fórmula (I),
R es C_{1-6}-alquilo y
Lea' es un grupo de salida tal como -OSu, cloro, fenoxi o 4-nitrofenoxi.
Fase A
A una solución de 4-formilbenzoato de etilo (6 g, 33.7 mmol) en DMF se añadió 4-tert-butilciclohexilamina (5.8 g, 37.1 mmol), cianoborohiduro de sodio (3.2 g, 50.6 mmol) y una cantidad catalítica de TFA. La solución fue agitada a la temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con bicarbonato sódico acuoso (3x), solución salina (3x), secada con MgSO_{4}, y concentrada hasta dar un jarabe. La amina secundaria deseada fue purificada por cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.78 (s, 9H), 0.91 (brd m, 5H), 1.30 (t,3H), 1.67 (brd m, 2H), 1.93 (brd m, 2H), 2.21 (1H), 3.77 (s, 2H), 4.30 (qt, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.87 (d, 2H).
Fase B
A una solución del benzoato anterior en THF/MeOH (3/1) se añadió NaOH acuoso 1M. Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos, la solución fue convertida en acídica con HCl IN. El producto fue extraído con acetato de etilo (3x) y lavado con solución salina (3x), secado con MgSO_{4}, y concentrado hasta dar un sólido. El producto de ácido carboxílico fue recristalizado a partir de diclorometano como la sal de hidrocloruro.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (s, 9H), 0.97 (m, 3H), 1.44 (qt, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.17 (m,2H), 2.90 (brd m, 1H), 4.20 (t, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 9.52 (s, 2H), 12.60 (brd s, 1H).
Fase C
A una solución de la amina en DMF se añadió el isocianato deseado (1.1 eq) o de forma alternativa Lea'-C(O)NH-D, y la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Al usar Lea'-C(O)NH-D una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier amina terciaria o carbonato potásico fue también añadido. El solvente fue concentrado hasta dar un aceite. El residuo fue suspendido en acetato de etilo y tras asentarse en frío, la urea deseada cristalizó en forma de un sólido blanco.
Ejemplos de productos preparados de esta forma son mostrados más abajo.
Ácido 4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico
222
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.81 (brd s, 9H), 1.12 (qt, 2H), 1.37 (qt, 2H), 1.69 (t, 4H), 4.06 (t, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.35 (d. 2H), 7.54 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.57 (s, 1H), 12.84 (brd s, 1H).
Ácido 4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-clorofenil)ureidometil]benzoico
223
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (s, 9H), 0.91 (m, 1H), 1.15 (qt, 2H), 1.37 (qt, 2H), 1.69 (t, 4H), 4.04 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 12.83 (brd s, 1H).
Ácido 4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]benzoico
224
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.81 (s, 9H), 0.92 (m, 1H), 1.14 (qt, 2H), 1.47 (qt, 2H), 1.69-1.72 (m, 4H), 4.04 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 7.12 T, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 12.95 (brd s, 1H).
Fase D
Esta fase se efectuó de una forma combinatoria en solución.
A una solución de uno de los ácidos benzoicos anteriores (0.02 mmol) en un solvente adecuado tal como CH_{2} Cl_{2}, DMF, o THF se añadió diisopropiletilamina (3 eq) y HBTU (1.1 eq). La reacción permitió ser agitada durante 30 minutos antes de que se añadiera la amina (1.1 eq). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida para dar el producto bruto.
Los ejemplos siguientes fueron preparados según el procedimiento general (I).
Ejemplos 156-175 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 156
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]benzamida
225
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.81 (s, 9H), 0.90 (m, 1H), 1.11 (qt, 2H), 1.41 (qt, 2H); 1.70 (m, 4H), 3.13 (t, 2H), 3.60 (qt, 2H), 4.05 (quinteto, 1H), 4.60 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.56 (t, 1H).
MS (APCI, pos): 588.3.
Ejemplo 157
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]benzamida
226
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): \delta 0.87 (s, 9H), 1.01 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.46 (q, 2H), 1.83 (t, 4H), 3.27 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.44 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 480.2, 478.2;477.2;435.1;433.2;290.1;156.2.
Ejemplo 158
(Procedimiento general (I))
4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
227 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): \delta 0.86 (s, 9H), 1.01 (m, 1H), 1.22 (qt, 2H), 1.48 (qt, 2H), 1.85 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.99 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 560.2, 561.2, 357.1, 358.2.
Se encontró que los ejemplos siguientes 159 a 171 desplazaban todos más del 50% del trazador de glucagón al ser tamizados a 1 \muM de concentración en el ensayo de enlace de glucagón II. Los compuestos son todos susceptibles de estar presentes en la biblioteca.
Ejemplo 159
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(4-clorofenil)ureidometil]-N-(1H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
228 
\newpage
Ejemplo 160
(Procedimiento general (I))
4-(1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-clorofenil)ureidometil]-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
229 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
230 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-clorofenil)ureidometil]-N-(4-hidroxi-3-nitrofenil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
231 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(4-hidroxi-3-nitrofenil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
232 
\newpage
Ejemplo 164
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-clorofenil)ureidometil]-N-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
233 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
234 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-clorofenil)ureidometil]-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
235 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
236 
\newpage
Ejemplo 168
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
237
Ejemplo 169
(Procedimiento general (I))
4[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]-N-(4-hidroxi-3-nitrofenil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
238
Ejemplo 170
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]-N-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
239
Ejemplo 171
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
240 
\newpage
Ejemplo 172
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
241 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): \delta 0.92 (s, 9H), 1.01 (m, 1H), 1.18-1.31 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 4H), 4.12 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.02 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 544.2, 357.2.
Ejemplo 173
(Procedimiento general (I))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-ilmetil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
242 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (s, 9H), 0.92 (d, 1H), 1.04-1.20 (m, 2H), 1.42 (qt, 2H), 1.70 (m, 4H), 4.05 (qt, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.73 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.18 (t, 1H).
MS (APCI, pos): 558.2,560.2, 372.2, 343.2.
Ejemplo 174
(Procedimiento general (I))
4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
243 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (s, 9H), 1.01 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.63 (s, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.73 (s, 1H).
MS (APCI, neg): 542.1,544.1.
\newpage
Ejemplo 175
(Procedimiento general (I))
4-[1-(trans-4-Ciclohexilciclohexil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
244
trans-4-Ciclohexilciclohexilamina fue preparada según H. Booth, G. C. Gidley, P. R. Thornburrow, J. Chem. Soc. B, 1971, 1047-50.
El isómero cis puede ser preparado por aminación reductiva de cetona de ciclohexilciclohexilo con la amina apropiada seguido de separación por columna cromatográfica de los isómeros cis/trans.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82-1.10 (m, 10H), 1.60 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 8H), 4.03 (quinteto, 1H), 4.64 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 15.90 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 586.1, 587.2;383.2;384.2.
Procedimiento general (J) para la síntesis de fase soluble de compuestos de la fórmula general (Ih)
245
donde
R^{1}, E y D son tal y como se define para la fórmula (I),
X es -C(O)NH-, -C(O)NH-CH_{2}-O-, -C(O)NH-C(O)0- o -C(S)NH-, -A-Y- es -(CH)_{2} -NH-C(O) o -(CH_{2})N-O-, donde n es tal y como se define para la fórmula (I), y Z es tal y como se define para la fórmula (I),
o
-A-Y-Z- juntos son
246
R es C_{1-6}-alquilo y
Lea' es un grupo de salida tal como -OSu, cloro, fenoxi o 4-nitrofenoxi.
\newpage
Fase A
El aldehído apropiado (0.011 mmol) en CH_{2}Cl_{2} fue dispensado en los pocillos de una placa de pocillos profundos conteniendo las aminas deseadas en CH_{2}Cl_{2}. A esta solución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.5 eq) seguido de una cantidad catalítica de ácido acético. La reacción fue dejada proceder durante 15 horas.
Fase B
A las aminas resultantes de la fase A se añadió el isocianato o isotiocianato deseado o de forma alternativa Lea'-X-D (0.011 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. Cuando se usaba Lea'-X-D una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier amina terciaria o carbonato potásico fue también añadida. Las reacciones fueron agitadas durante tres horas y los solventes fueron extraídos bajo presión reducida para dar las ureas o tioureas deseadas.
Fase C
El residuo obtenido en la fase B fue disuelto en DMF y se añadió hidróxido de litio acuoso 2M (10 eq.) en cada pocillo de reacción. Las muestras fueron agitadas durante toda la noche y filtradas. HCl acuoso 1N fue luego añadido para dar los ácidos carboxílicos deseados.
Preparación general de formilarilcarboxamidas como precursores
Las formilarilcarboxamidas fueron obtenidas a partir del acoplamiento del ácido oxoarilcarboxílico correspondiente y el hidrocloruro de metilo o de etil-3-aminopropionato según el procedimiento descrito abajo.
A una solución de ácido formilarilcarboxílico en un solvente adecuado tal como CH_{2}Cl_{2}, DMF, o THF se añadió diisopropiletilamina (3 eq) y HBTU (1.1 eq). La reacción permitió ser agitada durante 30 minutos antes de que se añadiera hidrocloruro de etilo o de metil-3-aminopropionato (1.1 eq). La solución fue agitada a la temperatura ambiente durante 4 horas. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida. El residuo fue recogido en acetato de etilo y HCl 1N. La capa orgánica fue separada y lavada con H_{2}O (2x), NaHCO_{3} acuoso (3x), solución salina (2x), secada con MgSO_{4} y concentrada para dar el producto deseado.
3-[(4-formilbenzoil)amino]propionato de metilo 
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247 
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^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2.62 (t, 2H), 3.52 (q, 2H), 3.60 (s, 3 H), 8.00 (m, 4 H), 8.98 (t, 1H), 10.06 (s, 1H).
MS (APCI, neg.): 234.0, 147.9
3-[(5-formil-2-furoil)aminopropionato de etilo 
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248 
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^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.67 (t, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.48 (q, 2H), 4.08 (q, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.83 (brd t, 1H), 9.69 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 240.1, 194.1, 152.0.
4-(4-formilfenoxi)butirato de etilo 
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249 
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Este compuesto fue preparado según D. R. Buckle, A. E. Fenwick, D. J. Outred, C. J. M. Rockwell, J. Chem. Res. Miniprint 12 (1987) 3144-3177.
3-[5-formil-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il]propionato de etilo 
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250 
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Fase 1
3-[5-Metil-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il]propionato de etilo
Una solución de anhídrido 4-metilftálico (21.3 g, 0.13 mol), hidrocloruro de 3-aminopropionato de etilo (20.2 g, 0.13 mol), y trietilamina (19 ml) en NMP fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días, y calentada a 130ºC durante 3 horas. La mezcla fue diluida con agua (300 ml), y extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con 1N de ácido clorhídrico (2 x 50 ml), solución de bicarbonato sódico (2 x 50 ml), secados (MgSO_{4}), y concentrados para dar 27.3 g de aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.21 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.17 (q, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (d, 1H).
MS (APCI, pos.): 262, 216.
Fase 2
3-[5-Bromometil-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il]propionato de etilo
El material de la fase 1 (27.3 g, 0.10 mol) fue disuelto en tetracloruro de carbono (50 ml), y se añadió N-bromosuccinimida (19.5 g, 0.11 mol) y AIBN (200 mg). La mezcla fue sometida a reflujo durante 5 horas, filtrada por succión, y el filtrado fue concentrado para dar 35.4 g de aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.23 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.87 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 340, 342.
Fase 3
3-[5-formil-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il]propionato de etilo
El material bruto de la fase 2 fue disuelto en DMSO (70 ml). K_{2}HPO_{4} en polvo (18 g, 0.10 mol) y KH_{2}PO_{4} (7 g, 0.05 mol) fueron añadidos. La mezcla fue agitada a 80ºC durante 5 horas, diluida con agua (500 ml), y extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}), y concentrados. Después de cromatografía en columna (hexano, acetato de etilo 3:1) se obtuvieron 4.8 g del compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.23 (t, 3H), 2.75 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.13 (q, 2H), 8.03 (d, ^{1}H), 8.26 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.17 (s, 1H).
MS (APCI, neg.): 275.
Los ejemplos siguientes fueron preparados según el procedimiento general (J).
\newpage
Ejemplo 176
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[3-(3,5-diclorofenil)-1-(3,3,5-trimetilciclohexil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
251 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.14-1.29 (m, 5H), 1.33-1.37 (m, 1H), 1.98 (brd, 1H), 2.49 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.65 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.85 (t, 1H), 8.62 (s, 1H), 12.21 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 536.2,535.2, 534.2.
Ejemplo 177
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[3-(3,5-diclorofenil)-1-(3,5-dimetilciclohexil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
252 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.62 (q, 1H), 0.83 (d, 6H), 1.15 (m, 2H), 1.63-1.80 (m, 5H), 2.50 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.47 (t, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.15 (brd, 1H).
MS (APCI, pos.): 520.2
Ejemplo 178
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(1,4-Ditiaspiro[4.5]dec-8-il)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
253 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.62 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.32 (d. 2H), 7.54 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.46 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 12.20 (brd, 1H).
MS (APCI, pos.): 598.2.
\newpage
Ejemplo 179
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
254 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): \delta 1.28-1.48 (m, 5H), 1.75-1.87 (m, 5H), 2.54 (m, 1H), 2.66 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.98 (s, 2H), 7.10-7.16 (m, 4H), 7.26 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 584.2, 585.2, 586.2.
Se encontró que los ejemplos siguientes 180 a 229 desplazaban todos más del 50% del trazador de glucagón cuando eran sometidos a tamización a 1 \muM de concentración en el ensayo de enlace de glucagón II. Los compuestos son todos susceptibles de estar presentes en la biblioteca.
Ejemplo 180
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-[2-(3-clorofenil)etil]-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
255 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-[2-(3-clorofenil)etil]-3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
256 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 182
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(2-Mercaptobenzotiazol-6-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
257
Ejemplo 183
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-mercaptobenzotiazol-6-il)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
258 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{3-(Benzo[1,3]dioxo-5-il)-3-[4-(2-carboxietilcarbamoil)bencil]ureido}benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
259
Ejemplo 185
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
260 
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 186
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3,5-dimetilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
261 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(2-Fenilciclopropil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
262 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-fenilciclopropil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
263 
\newpage
Ejemplo 189
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-ciclohexil-1-hidroximetiletil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
264 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 190
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-bromobencil)-3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
265 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-6-il)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
266 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 192
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-(4-{3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)1-[4-(2,2,2-trifluoroacetilamino)ciclohexil]ureidometil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
267 
\newpage
Ejemplo 193
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-(4-{3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]ureidometil}-benzoilamino)propionico 
\vskip1.000000\baselineskip
268 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 194
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}pro-piónico 
\vskip1.000000\baselineskip
269 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(5,6-dicloro-1H-benzimidazol-2-il)ureidometil]benzoilamino}pro-piónico 
\vskip1.000000\baselineskip
270 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{3-(4-tert-Butilciclohexil)-3-[4-(2-carboxietilcarbamoil)bencil]ureido}benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
271 
\newpage
Ejemplo 197
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3,5-dimetilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
272 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]fenoxi}-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
273 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 199
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
274 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-etoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
275 
\newpage
Ejemplo 201
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-[2-(3-clorofenil)etil]-3-(3-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
276 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
277 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(naftalen-2-iloximetil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
278 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(6,6-Dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-ilmetil)-3-(3-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
279 
\newpage
Ejemplo 205
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[3-(Naftalen-2-iloximetil)-1-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-benzo[1.4]dioxina-6-il)ureidometil]ben-zoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
280 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-(naftalen-2-iloximetil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
281 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-[2-(N-tert-butoxicarbonil-N-metilamino)etil]-3-(3-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]benzoila-mino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
282 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(fenoxicarbonil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
283 
\newpage
Ejemplo 209
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(2-metil-1,3-dioxo-2.3-dihidro-1H-isoindol-5-il)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
284 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-({5-[1-(4-ciclohexilfenil)-3-(3-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]furano-2-carbonil}amino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
285 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-({5-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]furano-2-carbonil}amino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
286
Ejemplo 212
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-({5-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]furano-2-carbonil}amino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
287 
\newpage
Ejemplo 213
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-({5-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)ureidometil]furancarbonil}amino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
288
Ejemplo 214
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{4-[1-(6,6-Dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-ilmetil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]fenoxi}butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
289
Ejemplo 215
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)1-(6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-ilmetil)ureidometil]fenoxi}butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
290
Ejemplo 216
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]fenoxi}butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
291 
\newpage
Ejemplo 217
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]fenoxi}-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
292
Ejemplo 218
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-[3-[4-(3-carboxipropoxi)bencil]3-(4-ciclohexilfenil)ureido]benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
293
Ejemplo 219
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3,5-dimetilfenil)ureidometil]fenoxi}butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
294
Ejemplo 220
(Procedimiento general (J))
Ácido 5-[3-[4-(3-carboxipropoxi)bencil]-3-(4-ciclohexilfenil)ureido]isoftálico 
\vskip1.000000\baselineskip
295 
\newpage
Ejemplo 221
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(5-metoxitiazolo[5,4-b]piridina-2-il)ureidometil]fenoxi}butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
296 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{4-[1-(2-Fenilciclopropil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]fenoxi}butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
297 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-[enilciclopropil)ureidometil]fenoxi}-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
298 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]fenoxi}butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
299 
\newpage
Ejemplo 225
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)ureidometil]fenoxi}-butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
300
Ejemplo 226
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{3-(4-tert-Butilciclohexil)3-[4-(3-carboxipropoxi)bencil]ureido}benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
301
Ejemplo 227
(Procedimiento general (J))
Ácido 4-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)3-(3,5-dimetilfenil)ureidometil]fenoxi}butírico 
\vskip1.000000\baselineskip
302
Ejemplo 228
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{5-[1-(2-Mercaptobenzotiazol-6-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
303 
\newpage
Ejemplo 229
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{5-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(2-mercaptobenzotiazol-6-il)ureidometil]-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
304 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-clorofenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
305 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.80 (s, 9H), 0.94 (m, 1H), 1.11 (qt, 2H), 1.39 (qt, 2H), 1.69 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 3.44 (qt, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.59 (S, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.44 (t, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.30 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 516.2, 514.2;361.2, 362.2, 289.2.
Ejemplo 231
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(2-Fenilciclopropil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
306 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.36 -1.50 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.45 (t, 2H), 2.79 (quinteto, 1H), 3.43 (qt, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.23-7.30 (m, 6H), 7.58 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 12.20 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 542.2, 543.2, 544.2, 339.1.
\newpage
Ejemplo 232
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
307 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.10-1.42 (m, 5H), 1.60-1.80 (m, 5H), 2.45 (t, 2H), 3.43 (qt, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 5H), 7.30 (d, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.46 (t, 1H), 8.55 (s, 1H).
MS (APCI, pos): 568.2, 569.2, 570.2, 571.2.
Método alternativo para la preparación del compuesto
A una solución de ácido 4-formilbenzoico (27.4 g, 0.18 mol) en DMF (300 ml) se añadió N-etil-N'-3-dimetilaminopropilcarbodiimida (34.5 g, 0.18 mol) y N-hidroxibenzotriazol (29.9 g, 0.22 mol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se añadió hidrocloruro de éster etílico de \beta-alanina (65.4 g, 0.42 mol) y diisopropiletilamina (76 ml, 0.44 mol). Después de 16 horas de agitación a temperatura ambiente la mezcla reactiva fue dividida entre agua (600 ml) y acetato de etilo (600 ml). La fase orgánica fue lavada sucesivamente con ácido clorhídrico (1N, 300 ml), cloruro amónico acuoso saturado (300 ml), agua (2 x 300 ml) y solución salina (300 ml). El solvente fue extraído por evaporación rotatoria para dejar un aceite, el cual cristalizó tras reposo para dar 29.0 g (65%) de éster etílico del ácido 3-(4-formilbenzoilamino)propiónico.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.18 (t, 3H); 2.62 (t, 2H); 3.54 (q, 2H); 4.09 (q, 2H); 8.00 (s, 4H); 8.78 (t, 1H); 10.08 (s, 1H).
A una solución bien agitada de éster etílico del ácido 3-(4-formilbenzoilamino)propiónico (13.8 g, 55.3 mmol) en etanol (150 ml) se añadió una solución de 4-ciclohexilanilina (9.70 g, 55.3 mmol) en etanol (75 ml). La mezcla fue calentada a reflujo durante 30 minutos, y luego se añadió ácido acético (50 ml) y cianoborohiduro de sodio (3.50 g, 55.5 mmol). Después de 10 minutos de calentamiento adicional, la mezcla fue enfriada en un baño de hielo. El precipitado sólido fue recogido por filtración, lavado varias veces con agua fría y secado en un horno de vacío durante toda la noche para dar 18.16 g (80%) de éster etílico del ácido 3-{4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]benzoilamino}
propiónico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.28 (t, 3H); 1.35 (m, 5H); 1.78 (m, 5H); 2.38 (m, 1H); 2.64 (t, 2H); 3.74 (q, 2H); 4.18 (q, 2H); 4.36 (s, 2H); 6.53 (d, 2H); 6.81 (bt, 1H); 7.00 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.72 (d, 2H).
Éster etílico del ácido 3-{4-[(4-Ciclohexilfenilamino)metil]benzoilamino}propiónico (15.0 g, 0.37 mol) fue disuelto en diclorometano (250 ml), y se añadió 3,5-diclorofenilisocianato (6.9 g, 0.37 mol). La mezcla fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente fue extraído por evaporación rotatoria, y el residuo cristalino fue redisuelto en etanol (400 ml). Se añadió hidróxido sódico (100 ml, 4N), y la mezcla reactiva fue dejada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (600 ml) y la mezcla fue enfriada en un baño de hielo. La solución clara fue luego acidificada con ácido clorhídrico (100 ml, 4N), y el precipitado resultante fue posteriormente recogido por filtración. La recristalización de acetonitrilo/agua dio 15.5 g del compuesto del título en forma de polvo
blanco.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.36 (m, 5H); 1.78 (m, 6H); 2.50 (t, 2H); 3.44 (q, 2H); 4.92 (s, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.16 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.45 (t, 1H); 8.53 (s, 1H); 12.20 (bs, 1H).
\newpage
Ejemplo 233
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
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308 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.10 -1.35 (m, 5H), 1.50-1.75 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 2.47 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.57 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 600.2, 601.2, 602.2.
Ejemplo 234
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-([(1S,2R,5R)-6,6-Dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il]metil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
309 
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^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): \delta 0.90 (d, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.36-2.47 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.61 (t, 2H), 4.70 (qt, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 562.2, 563.1.
Ejemplo 235
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-(4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-(trifluorometoxisulfanilfenil)ureidometil]benzoilamino)propiónico 
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310 
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^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.80 (s, 9H), 0.90 (d, 1H), 1.20 (qt, 2H), 1.40 (qt, 2H), 1.90 (t, 4H), 2.75 (t, 2H), 3.70 (qt, 2H), 4.10 (brd t, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.70 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 580.2, 581.2.
\newpage
Ejemplo 236
(Procedimiento general (J))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
311 
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^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.78 (s, 9H), 1.10 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 3.43 (qt, 2H), 4.24 (quinteto, 1H), 4.69 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.74-7.79 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 8.85 (s, 1H); 12.00 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 582.2, 361.2.
Procedimiento general (K) para la síntesis de fase soluble de compuestos de la fórmula general (II) 
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312 
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donde R es C_{1-6}-alquilo,
V, X, D, y E son tal y como se define en la fórmula general (I), y
Lea' es un grupo de salida tal como -OSu, cloro, fenoxi, o 4-nitrofenoxi.
En el caso de que el producto intermedio de la fórmula (IV) sea una mezcla de isómeros, se puede realizar la separación de éstos por cromatografía en columna del producto intermedio de la fórmula (IV) o bien por cristalización de la imina intermedia.
\newpage
Fase 1
Éster metílico del ácido trans-4-[(4-tert-Butilciclohexilamino)metil]benzoico 
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313
Éster metílico del ácido 4-formilbenzoico (10.6 g, 64.4 mmol) fue disuelto en metanol (200 ml). Una mezcla cis/trans 17:83 de 4-tert-butilciclohexilamina (10.0 g, 64.4 mmol, Aldrich) fue añadida, llevando a la precipitación inmediata de cristales blancos. La mezcla fue calentada a reflujo durante 30 minutos para completar la formación de imina, luego se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. El éster metílico del ácido trans-4-[(4-tert-butilciclohexilimino)metil]benzoico puro cristalino fue luego recogido por filtración, y secado durante toda la noche al vacío. Rendimiento: 15.3 g (78%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), 300 MHz: \delta 8.37 ppm. (s, 1H); 8.06 (d, 2H); 7.77 (d, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.17 (m, 1H); 1.83 (m, 4H); 1.60 (m, 2H), 1.09 (m, 3H); 0.87 (s, 9H).
Micro Análisis: Calculado para C_{19}H_{27}NO_{2}
C: 75.71%, H: 9.03%, N: 4.65%. Encontrado:
C: 75.60%, H: 9.37%, N: 4.68%.
El líquido madre fue llevado a sequedad para dejar 4.2 g (22%) de sólido blanco, el cual según la NMR consistió principalmente en el isómero imino cis.
^{1}H NMR (CDCl_{3}), 300 MHz: \delta 8.36 ppm. (s, 1H); 8.07 (d, 2H); 7.81 (d, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.54 (m, 1H); 1.55-1.92 (m, 8H); 1.14 (m, 1H); 0.90 (s, 9H).
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314 
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Éster metílico del ácido trans-4-[(4-tert-butilciclohexilimino)metil]benzoico (21.0 g, 69.2 mmol) fue suspendido en metanol (300 ml), y se añadió ácido acético (50 ml). A la solución clara resultante se añadió cianoborohiduro de sodio (3.5 g, 55.5 mmol), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. El volumen de reacción fue luego reducido a un tercio por evaporación rotatoria, y se añadió acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica fue lavada con una solución de carbonato sódico (5%, 500 ml), y secada con Na_{2}SO_{4}. El solvente fue extraído por evaporación rotatoria para dejar el material del título como un sólido blanco cristalino suficientemente puro para posteriores reacciones. Rendimiento: 21.1 g (100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), 300 MHz: \delta 7.98 ppm. (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.86 (s, 2H); 2.39 (m, 1H); 2.01 (m, 2H); 1.77 (m, 1.51 (bs, 1H); 0.93-1.18 (m, 5H); 0.82 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B: R_{t} = 4.87 m/z = 304 (M+1).
De forma alternativa, la fase 1 puede ser realizada de la misma manera que la fase A del procedimiento general (F).
Fase 2
Éster metílico del ácido trans-4-{[N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}benzoico
Éster metílico del ácido trans-4-[(4-tert-Butilciclohexilamino)metil]benzoico (20.0 g, 65.9 mmol) fue disuelto en THF (300 ml). Se añadió di-tert-butilpirocarbonato (16.0 g, 73.4 mmol) y diisopropiletilamina (12.0 g, 92.9 mmol) y la solución clara fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. El solvente fue extraído por evaporación rotatoria.
Fase 3
Ácido trans-4-{[N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}benzoico
El residuo cristalino de la fase 2 fue redisuelto en etanol (200 ml) y se añadió una solución de hidróxido sódico acuoso (100 ml, 4N) tras lo cual la mezcla fue calentada a 70ºC durante 4 horas. Tras el enfriamiento, el volumen de reacción fue reducido a un tercio por evaporación rotatoria, y se añadió agua (300 ml). La mezcla fue extraída con éter detílico (2 x 200 ml) para eliminar los restos de material no-hidrolizado. La fase acuosa fue luego acidificada a pH 3.0 por adición de HCl acuoso 4N, a partir de lo cual el material del título fue separado de la solución como cristales compactos. Los cristales fueron lavados una vez con agua y secados durante toda la noche en un horno de vacío (40ºC). Rendimiento: 24.3 g (93%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), 300 MHz: \delta 8.04 ppm. (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 4.39 (bs, 2H); 4.05 (bs, 1H); 1.78 (bd, 4H); 0.95-1.65 (m, 14 H); 0.83 (s, 9H). Las señales fueron amplias debido a la presencia de isómeros cis/trans de carbamato.
Micro análisis calculado para C_{23}H_{35}NO_{4}:
C, 70.92%; H, 9.06%; N, 3.60%. Encontrado:
C, 70.67%; H, 9.36%; N: 3.57%.
Fase 4
Trans-4-{[N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}-benzoilaminopropanoato de metilo
Acido trans-4-{[N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}benzoico (22.0 g, 56.5 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (8.6 g, 57.0 mmol, que contenía el 12% p/p de agua) fue disuelto en DMF (300 ml). Se añadió hidrocloruro N-Dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida (10.9 g, 56.8 mmol), éster metílico de \beta-alanina (8.4 g, 60 mmol) y diisopropiletilamina (25 ml, 142 mmol) y la solución clara fue agitada a 20ºC durante 16 horas. El solvente fue eliminado por evaporación rotatoria y el aceite residual fue redisuelto en acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica fue lavada con una solución al 5% de hidrogenocarbonato de sodio acuoso (2 x 500 ml), 0.5 M de ácido cítrico (2 x 250 ml) y solución salina antes ser secada con Na_{2}SO_{4} anhidro. El solvente fue extraído y el aceite residual fue evaporado dos veces del acetonitrilo. El aceite fue usado sin purificación adicional. Rendimiento: 24.0 g (89%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), 300 MHz: \delta 7.69 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 6.81 (t, 1H); 4.38 (bs, 2H); 3.23 (s, 3H); 3.21 (t, 2H); 2.66 (t, 2H); 1.75 (bd, 4H); 0.95-1.65 (m, 14 H); 0.80 (s, 9H).
Fase 5
Trifluoroacetato de trans-4-{N-(4-tert-butilciclohexil)aminometil]enzoilaminopropanoato de metilo
trans-4-{[N-(tert-butoxicarbonil)-N-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}benzoil-aminopropanoato de metilo (19.5 g, 41.1 mmol) fue disuelto en una mezcla de TFA (200 ml) y diclorometano (200 ml), mientras que se enfriaba en un baño de hielo. El baño de hielo fue retirado y la mezcla permitió ser agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente fue eliminado por evaporación rotatoria, y el residuo cristalino fue recristalizado de acetato/heptano de etilo. Rendimiento: 14.8 9 (74%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), 300 MHz: \delta 9.98 (traza de TFA); 8.06 (bs, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.41 (d, 2H); 7.34 (t, 1H); 4.21 (t, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.74 (t, 2H); 3.04 (m, 1H); 2.70 (t, 2H); 2.17 (bd, 2H); 1.95 (bd, 2H); 1.50 (m, 2H); 0.92-1.15 (m, 3H); 0.85 (s, 9H).
Micro análisis. Calculado para C_{22}H_{34}N_{2}O_{3}C_{2}HF_{3}O_{2}:
C, 59.00%; H, 7.22%; N, 5.73%. Encontrado:
C, 58.95%; H, 7.37%; N: 5.70%.
Procedimiento general para la formación de isocianatos de anilinas (sustituidas) y difosgeno para ser usados en la fase 6
A una solución de la amina en tolueno anhidro se añadió HCl 1N en éter dietílico (5 eq). Se formó un precipitado. El tolueno fue evaporado. Al sólido se añadió más tolueno anhidro y el tolueno fue evaporado nuevamente hasta eliminar el exceso de HCl. Este procedimiento fue repetido 2-3 veces. A una mezcla del sólido en tolueno (aproximadamente 10 g en 300 ml) se añadió difosgeno (cloroformato de triclorometilo) (10 eq o más) o fosgeno. La mezcla fue sometida a reflujo bajo nitrógeno durante toda la noche. Se obtuvo una solución clara. En caso de que hubiera más sólido, se añadió más difosgeno y continuó el reflujo. Cuando se obtuvo una solución clara, la reacción fue concentrada al vacío a 60-90ºC para retirar el tolueno y el exceso de difosgeno hasta que se obtuvo el peso teórico. Al isocianato bruto se añadió más tolueno anhídro y se concentró nuevamente hasta eliminar el exceso de HCl. El isocianato bruto fue usado sin purificación adicional.
Este método da los isocianatos en forma pura, que pueden ser usados en la fase 6.
Ejemplo 237
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[3-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-1-(trans-4-tert-butilciclohexil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
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315 
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Fase 6, usando un carbamato de fenilo o carbamato de nitrofenilo
3,5-bis-(trifluorometil)anilínico (2.0 g, 8.7 mmol) fue disuelto en diclorometano (80 ml) y se añadió N,N-diisopro-
piletilamina (1.6 ml, 9.6 mmol) seguido de la adición lenta de cloroformato de fenilo (1.1 ml, 8.7 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue sucesivamente lavada con ácido clorhídrico 1N (3 x 100 ml), agua (3 x 100 ml), una mezcla de agua e hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (1:1;2 x 100 ml) y una mezcla de agua y cloruro sódico acuoso saturado (1:1;3 x 104 ml), secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío. El residuo fue cristalizado del heptano que contenía poco éter detílico para dar 1.3 g (43%) de éster fenílico del ácido de (3,5-bis-trifluorometilfenil)carbámico como un sólido.
Calculado para C_{15}H_{9}F_{6}NO_{2}:
C, 51.59%; H, 2.60%; N, 4.01%. Encontrado:
C, 51.27%; H, 2.56%; N, 4.01%;
C, 51.40%; H, 2.57%; N, 3.92%.
El anterior éster fenílico del ácido carbámico (1.0 g, 2.9 mmol) fue mezclado con 3-{4-[(4-tert-butil-ciclohexilamino) metil]benzoilamino}propiónico, trifluoroacetato (1.07 g, 2.9 mmol), preparado según el modo descrito anteriormente y trietilamina (1.2 ml, 8.6 mmol) en diclorometano (55 ml) y la mezcla resultante fue sometida a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con tolueno (50 ml) y lavada con agua (3 x 50 ml) y una mezcla de agua y cloruro sódico acuoso saturado (1:1;3 x 100 ml), secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío para dar 1.2 g (67%) de éster metílico del ácido 3-{4-[3-(3.5-bis-trifluorometilfenil)-1-(4-tert-butilciclohexil)ureidometil] benzoilamino}propiónico en forma de sólido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.83 (9H, s), 0.9-1.5 (5H, m), 1.88 (4H, bt), 7.62 (H, t), 3.72 (5H, m), 4.18 (1H, bt), 4.57 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.90 (1H, t), 7.38 (2H, d), 7.46 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.80 (2H, s).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 9.07 min, m/z = 630 (M+1).
\newpage
Fase 7
El anterior éster metílico del ácido propiónico (1.0 g, 1.6 mmol) fue disuelto en etanol caliente (50 ml), y tras el enfriamiento a temperatura ambiente se añadió hidróxido sódico acuoso 4N (6 ml). La mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido acético glacial (10 ml) y la mezcla fue concentrada al vacío. El residuo fue dividido entre agua (50 ml) y acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas al vacío para dar 0.88 g (93%) del compuesto del título en forma de sólido.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.83 (9H, s), 0.9-1.5 (5H, m), 1.70 (4H, bt), 2.50 (2H, t, bajo DMSO), 3.45 (2H, q, bajo agua), 4.05 (1H, bt), 4.62 (2H, s), 7.32 (2H, d), 7.60 (2H, d), 8.24 (2H, s), 8.45 (1H, t), 9.00 (1H, S), 12 (1H, bs).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.60 min, m/z = 616 (M+1).
Calculado para C_{30}H_{35}F_{6}N_{3}O_{4} x 0.25H_{2}O:
C, 57.47%; H, 5.57%; N, 6.93%. Encontrado:
C, 57.60%; H, 5.81%; N, 6.47%;
C, 57.63%; H, 5.76%; N, 6.45%.
Ejemplo 238
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(3,4,5-triclorofenil)ureidometil]benzoilaminol-propiónico 
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316 
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Fase 6, usando isocianato formado in situ a partir de anilinas (sustituidas) y trifosgeno
Trifosgeno (bis-triclorometilcarbonato) (152 mg, 0.51 mmol) fue disuelto en diclorometano (4 ml) y enfriado a 0ºC. A esta solución se añadió una solución de 3,4,5-tricloroanilina (303 mg, 1.54 mmol) y diisopropiletilamina (540 \mul, 3.1 mmol) en diclorometano (3 ml) a 0ºC durante 1 hora. La mezcla permitió alcanzar la temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió una solución de trifluoroacetato trans-4-{(4-tert-butilciclohexil)aminometil}benzoil-aminopropanoato de metilo (576 mg, 1.54 mmol) y diisopropiletilamina (800 \mul) en diclorometano (10 ml) y la agitación a temperatura ambiente fue continuada durante 30 minutos. La mezcla fue diluida con más diclorometano (10 ml) y lavada con ácido cítrico acuoso saturado (2 x 20 ml). La fase orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada al vacío para dar 653 mg (71%) de éster metílico del ácido 3-{4-[1-(4-trans-tert-butilciclohexil)-3-(3,4,5-triclorofenil) ureidometil]benzoilamino}propiónido en forma de sólido.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.81 (s, 9H), 0.92 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.59 (s, 3H), 4.05 (b t, 1H), 4.58 (s, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (s, 2H), 8.44 (t, 1H), 8.75 (s, 1H).
Fase 7
La hidrólisis de este éster usando el método descrito en el ejemplo 92, fase D dio el compuesto del título (495 mg, 78%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (s, 9H), 0.91 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 2.51 (t, 2H), 3.35 (q, 2H), 4.01 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.85 (s, 2H), 8.46 (t, 1H), 8.76 (s, 1H), 12.21 (b s, 1H).
\newpage
Ejemplo 239
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)3-(4-butilsulfamoilfenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónido
317
Cloruro de 4-Nitrofenilsulfonilo (3.0 g, 13.5 mmol) fue disuelto en THF y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina y 1-butilamina (4.0 ml, 41 mmol) fue añadida y la mezcla fue sometida a reflujo durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (100 ml) y lavada con agua (50 ml) y una solución acuosa al 10% de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío para dar 3.01 g (86%) de N-butil-4-nitrobencenosulfonamida en forma de sólido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.89 (3H, t), 1.30 (2H, m), 1.48 (2H, m), 3.03 (2H, t), 4.9 (1H, b), 8.06 (2H, d), 8.37 (2H, d). Ditionito de sodio (11.4 g, 65 mmol) y carbonato sódico (5.6 g, 53 mmol) fueron disueltos en agua (65 ml) y calentados a 70ºC. Una suspensión de la anterior 4-nitrofenilsulfonamida (2.64 g, 10.2 mmol) en metanol (65 ml) fue añadida y la mezcla resultante fue agitada a 70ºC durante 1.5 horas. La mezcla enfriada fue filtrada y el volumen del producto filtrado fue reducido del 50% al vacío. La mezcla acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 60 ml), y los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados al vacío para dar 0.14 g (6%) de 4-amino-N-butilbencenosulfonamida en forma de sólido.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.80 (3H, t), 1.2-1.4 (4H, m), 2.65 (2H, q), 5.90 (2H, s), 6.60 (2H, d), 7.04 (1H, t), 7.40 (2H, d).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 5.15 min, m/z = 229 (M+1).
La anterior 4-aminofenilsulfonamida (0.14 g) fue disuelta en diclorometano (6 ml). N,N-diisopropiletilamina (172 \mul, 1 mmol) y cloroformato de fenilo (122 \mul, 0.92 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla reactiva fue diluida con diclorometano (50 ml) y fue lavada con ácido clorhídrico 1N (3 x 20 ml), agua (3 x 20 ml), una mezcla de agua y una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (1:1;2 x 20 ml) y una mezcla de agua y una solución saturada de cloruro sódico (1:1;2 x 20 ml). El producto secado (MgSO_{4}) y la concentración al vacío dio éster fenílico del ácido (4-butil-sulfamoilfenil)carbámico bruto.
Del anterior éster fenílico del ácido carbámico bruto y trifluoroacetato de éster metílico del ácido 3-{4-[(4-trans-tert-butilciclohexilamino)metil]benzoilamino}propiónico obteniéndose el compuesto del título de forma similar al modo descrito anteriormente.
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.37 min, m/z = 615 (M+1).
Ejemplo 240
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-dietilcarbamoilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
318
El compuesto del título fue preparado de forma similar al modo descrito anteriormente empezando por cloruro 4-nitrobenzoilo, dietilamina y trifluoroacetato de éster metílico del ácido 3-{4-[(4-trans-tert-butilciclohexilamino)metil]benzoilamino}-propiónico.
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 6.76 min. m/z = 579 (M+1).
Ejemplo 241
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)3-(4-ciclopropilmetoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
319
4-nitrofenol (2.0 g, 14.4 mmol) fue disuelto en DMF (50 ml) y carbonato potásico (6.0 g, 43 mmol) y bromometilciclopropano (1.51 ml, 16 mmol) fueron añadidos y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (50 ml) y lavada con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 50 ml). El secado (MgSO_{4}) y la concentración dio 2.23 g (75%) de 1-ciclopropilmetoxi-4-nitrobenceno en forma de aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.40 (2H, m), 0.58 (2H, m), 1.30 (1H, m), 3.89 (2H, d), 6.94 (2H, d), 8.12 (2H, d).
El anterior 4-nitrobenceno (2.0 g, 9.5 mmol) fue disuelto en etanol (50 ml) y se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (10.7 g, 48 mmol) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 24 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (40 ml) e hidróxido sódico acuoso 1N (180 ml). Esta mezcla fue filtrada a través de celita. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados al vacío para dar 0.88 g (52%) de 4-ciclopropilmetoxianilina.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.25 (2H, m), 0.53 (2H, m), 1.15 (1H, m), 3.63 (2H, d), 4.55 (2H, s), 6.4-6.5 (3H, m), 6.62 (2H, d).
A partir de la anterior anilina y trifluoroacetato de éster metílico del ácido 3-{4-[(4-trans-tert-butilciclohexilamino)metil]benzoilamino}-propiónico el compuesto del título fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 238.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.42 (2H, m), 0.62 (2H, m), 0.85 (9H, s), 0.92 (1H, m), 1.1-1.4 (5H, m), 1.9 (4H, bt), 2.70 (4H, m), 4.14 (1H, T), 4.52 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.77 (2H, d), 6.88 (1H, t), 7.10 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.76 (2H, d).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.73 min, m/z = 550 (M+1).
Ejemplo 242
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[3-(2-bromo-4-trifluorometoxifenil)-1-(trans-4-tert-butilciclohexil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
320 
\vskip1.000000\baselineskip
4-Trifluorometoxianilina (1.0 g, 5.6 mmol) fue disuelta en ácido acético glacial (10 ml). Bromina (585 \mul, 11 mmol) disuelta en ácido acético glacial (2 ml) fue añadida con agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y luego vertida en agua (100 ml). El sólido formado (2,5-dibromo-4-trifluorometoxianilina) fue filtrado. El filtrado fue convertido en alcalino con hidróxido sódico sólido y extraído con diclorometano (100 ml), secado (MgSO_{4}) y concentrado (30ºC; 200 mBar) para dar 0.57 g (40%) de 2-bromo-4-trifluorometoxianilina.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 5.55 (2H, bs), 6.85 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.37 (1H, d).
\global\parskip0.950000\baselineskip
A partir de la anterior 2-bromoanilina y trifluoroacetato de éster metílico del ácido 3-{4-[(4-trans-tert-butilciclohexilamino)metil]benzoilamino}propiónico se preparó el compuesto del título de forma similar a la que se describe en el ejemplo 238.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.86 (9H, s), 0.95 (1H, m), 1.2 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.9 (4H, m), 2.74 (2H, t), 3.75 (2H, q), 4.16 (1H, t), 4.60 (2H, s), 6.85 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.16 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.43 (2H, d), 7.76 (2H, d), 8.26 (2H, d).
Ejemplo 243
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-[enilureidometil]benzoilamino}propiónico
321
A partir de trifluoroacetato de éster metílico del ácido 3-{4-[(4-trans-tert-butilciclohexilamino)metil]benzoilamino}propiónico y fenilisocianato el compuesto del título fue preparado de forma similar a la que se describe en el método alternativo para preparar el ejemplo 92 según el procedimiento general (K).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.84 (9H, s), 0.93 (1H, m), 1.2 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.85 (4H, m), 2.63 (2H, t), 3.70 (2H, q), 4.19 (1H, t), 4.58 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.97 (1H, t), 7.2-7.3 (4H, m), 7.4 (3H, m), 7.80 (2H, d).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.28 min, m/z = 480 (M+1).
Ejemplo 244
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(4-Fenoxiciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
322
Síntesis de ácido 4-{[tert-butoxicarbonil-(4-fenoxiciclohexil)amino]metil}-benzoico intermedio
323
4-(bromometil)benzoato de metilo (5.0 g, 22 mmol) fue disuelto en DMF (50 ml) y trans-4-aminociclohexanol (3.04 g, 26 mmol) fue añadido seguido de la adición de carbonato potásico (6.08 g, 44 mmol). La mezcla reactiva fue calentada a 80ºC durante 16 horas. La mezcla reactiva fue diluida con acetato de etilo (300 ml) y se añadió agua (200 m). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (100 ml), y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 100 ml) y secadas (MgSO_{4}). La fase orgánica fue concentrada al vacío para dar 2.5 g de éster metílico del ácido trans-4-[(4-hidroxiciclohexilamino)metil]benzoico.
HPLC-MS (método B): m/z: 264, R_{t} = 3.48 min.
Éster metílico del ácido trans-4-[(4-hidroxiciclohexilamino)metil]benzoico (2.46 g, 9.3 mmol) fue suspendido en hidróxido sódico (IN, 9 ml). Di-tert-butilpirocarbonato (2.44 g, 11.2 mmol) disuelto en THF (11 ml) fue añadido durante 15 minutos. THF adicional (8 ml) fue añadido y la mezcla reactiva fue agitada durante 16 horas. La mezcla reactiva fue evaporada al vacío hasta que el THF fuera eliminado. Se añadió agua (25 ml), hidróxido sódico (1N, 1.5 ml), y éter dietílico (50 ml). La fase acuosa fue extraída con éter dietílico (25 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio (10%, 30 ml), agua (3 x 20 ml), y secadas (MgSO_{4}). La fase orgánica fue concentrada al vacío para dar 3.60 g de éster metílico del ácido trans-4-{[tert-butoxicarbonil-(4-hidroxiciclohexil)amino]metil}benzoico. HPLC-MS (método B): m/z: 364, R_{t} = 5.75 min.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Éster metílico del ácido trans-4-{[tert-butoxicarbonil-(4-hidroxiciclohexil)amino]metil}benzoico (1.0 g, 2.75
mmol) fue disuelto en THF (4 ml) y se añadió trifenilfosfina (1.12 g, 4.1 mmol) seguido de la adición de fenol (0.26 g, 2.75 mmol). Dietilazodicarboxilato (0.72 g, 4.1 mmol) disuelto en THF (2 ml) fue añadido gota a gota, y la mezcla reactiva fue agitada durante 16 horas. La mezcla reactiva fue concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna rápida (100 g de sílice) usando acetato de etilo y heptano (1:9) como eluyente para dar 0.27 g de éster metílico del ácido trans-4-{[tert-butoxicarbonil-(4-fenoxiciclohexil)amino]metil}benzoico. El éster fue disuelto en etanol (5 ml) y se añadió hidróxido sódico (4N, 1 ml). Después de 5 horas la mezcla reactiva fue concentrada al vacío, el residuo fue disuelto en acetato de etilo (25 ml), y se añadió ácido clorhídrico (4N, 1.3 ml). La fase orgánica fue lavada con agua (3 x 10 ml), secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío para dar 0.25 g de ácido trans-4-{[tert-butoxicarbonil-(4-fenoxiciclohexil)amino]metil}benzoico.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.85 (1H, amplio), 7.90 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.22 (2H, t), 6.88 (3H, m), 4.53 (1H, m), 4.43 (2H, m), 2.0-1.2 (18H, m).
Este producto intermedio fue usado para la síntesis del compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.2 (1H, amplio), 8.58 (2H, s), 8.48 (1H, t), 7.79 (2H, s), 7.55 (2H, s), 7.37 (2H, s), 7.25 (4H, m), 6.91 (3H, m), 4.67 (2H, s), 4.58 (1H, s), 4.24 (1H, m), 3.42 (2H, dd), 2.52-2.48 (2H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.80-1.55 (4H, m), 1.50-1.40 (2H, m).
Ejemplo 245
(Procedimiento general (K))
Éster etílico del ácido 4-{3-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-[4-(2-carboxietil-carbamoil)bencil]ureido}piperidina-1-carboxílico
324
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.2 (1H, amplio), 8.42 (1H, t), 7.72 (2H, d), 7.25 (2H, d), 6.02 (1H, d), 4.42 (2H, amplio), 4.02 (2H, q), 3.92-3.60 (3H, m), 3.50-3.40 (2H, m), 2.90-2.70 (2H, m), 1.80-0.80 (10H, m), 0.80 (13H, s).
Ejemplo 246
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(6-fenoxipiridin-3-il)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
325
HPLC-MS (método B): m/z: 573, R_{t} = 7.23 min.
Síntesis de 5-amino-2-fenoxipiridina intermedia 
\vskip1.000000\baselineskip
326 
\newpage
Fenol (0.9 g, 9.5 mmol) fue disuelto en hidróxido sódico (50% solución, 12 ml). Se añadió 5-nitro-2-cloropiridina (1.5 g, 9.5 mmol) en tolueno (15 ml) seguido de la adición de bromuro de tetrabutilamonio (0.3 g, 0.95 mmol). La mezcla reactiva fue agitada durante 16 horas a 20ºC y 5 horas a 80ºC tras lo cual fue enfriada a temperatura ambiente y se añadió éter dietílico (100 ml). La fase orgánica fue lavada con agua (5 x 50 ml), secada (MgSO_{4}), y concentrada al vacío para dar 1.0 g de 5-nitro-2-fenoxipiridina.
M.p. 85-87ºC.
Se añadió 5-nitro-2-fenoxipiridina (0.5 g, 2.3 mmol) en forma de porciones a una solución de cloruro estannoso (2.6 g, 12 mmol) disuelta en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) a una temperatura de 0-5ºC. La mezcla reactiva fue luego agitada a 20ºC durante 16 horas. Se añadió carbonato sódico (5 g) y amonio acuoso (50 ml). La mezcla fue extraída con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 40 ml), secadas (MgSO_{4}), y concentradas al vacío para dar 0.3 g de 5-amino-2-fenoxipiridina.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.55 (1H, s), 7.33 (2H, dd), 7.08 (2H, dd), 6.93 (2H, d), 6.75 (1H, d), 5.12 (2H, amplio).
Este compuesto fue transformado en el correspondiente fenilcarbamato (como se describe para en el ejemplo 237 y usado en la síntesis del compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.51 (1H, s), 8.45 (1H, amplio), 8.20 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.75 (2H, d), 7.35 (4H, m), 7.15 (1H, t), 7.05 (2H, d), 6.92 (1H, d), 4.57 (2H, amplio), 4.02 (1H, amplio), 3.40 (m), 3.38 (2H, m), 1.80-0.80 (10H, m), 0.80 (13H, s).
Ejemplo 247
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-ciano-2-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
327
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.2 (1H, amplio), 8.48 (1H, t), 8.32 (1H, amplio), 7.92 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.75 (3H, m), 7.34 (2H, d), 4.60 (2H, amplio), 4.03 (1H, m), 3.45 (2H, m), 1.80-0.85 (9H, m), 0.80 (9H, s).
HPLC-MS (método B): m/z: 589, R_{t} = 8.07 min.
Ejemplo 248
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclopropilidenociclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
328
Síntesis de éster metílico del ácido 4-[(4-ciclopropilidenociclohexilamino)metil]benzoico intermedio
329
Se suspendió bromuro de ciclopropiltrifenilfosfonio (10.8 g, 28 mmol) en THF seco (30 ml) y se enfrió a -60ºC. Se añadió N-butillitio (1.6M en THF, 17 ml, 27 mmol) gota a gota a -40 a -60ºC. La temperatura fue aumentada a 20ºC y después de 3 horas a esta temperatura, la mezcla reactiva fue enfriada a -60ºC. 1,4-ciclohexano diona mono etileno acetal (4.0 g, 26 mmol) disuelto en THF (30 ml) fue añadido a -60ºC tras lo cual la temperatura fue aumentada a 20ºC. Después de 16 horas la mezcla reactiva fue diluida con THF (75 ml), filtrada a través de hiflo y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna rápida (4 x 15 cm columna de sílice) usando heptano y acetato de etilo (4:1) como eluyente para dar 2.5 g de 8-ciclopropilideno-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano (ver Synthetic Communications 21(20), 2015-2023, 1991).
Se suspendió gel de sílice 60 (6.0 g) en diclorometano (12 ml) y se añadió ácido oxálico (10% en agua, 0.6 g). Después de 20 minutos se añadió 8-ciclopropilideno-1,4-dioxa-espiro[4.5]decano (1.6 g, 8.9 mmol) disuelto en diclorometano (5 ml) y la mezcla reactiva fue agitada durante 48 horas a 20ºC. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (200 mg) y después de 1 hora la mezcla reactiva fue filtrada. El producto filtrado fue concentrado al vacío y el producto bruto de 4-ciclopropilidenociclohexanona fue usado para la siguiente fase sin purificación adicional.
Sal de hidrocloruro del éster metílico del ácido 4-aminometilbenzoico, (2.2 g, 11 mmol) fue suspendida en 1,2 dicloropropano (30 ml) y se añadió una solución saturada acuosa de carbonato potásico (15 ml). Al día siguiente la fase orgánica fue aislada y secada (MgSO_{4}). Se añadió 4-Ciclopropilidenociclohexanona (1.5 g, 11 mmol) disuelta en diclorometano (15 ml) seguido de la adición de ácido acético (400 \mul) y triacetoxiborohidruro de sodio (3.3 g, 16.5 mmol). Después de 72 horas a 20ºC la mezcla reactiva fue diluida con diclorometano (50 ml) y lavada con hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso (2 x 30 ml) y agua (5 x 30 ml). La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna rápida (50 g sílice) usando acetato de etilo y metanol (97:3) como eluyente para dar 1.1 g de éster metílico del ácido 4-[(4-ciclopropilidenociclohexilamino)metil]benzoico.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.90 (2H, d), 7.48 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.80 (2H), 3.63 (1H, m), 2.60-0.90 (12H, m).
HPLC-MS (método B): m/z: 286, R_{t} = 4.45 min.
Este producto intermedio fue usado para la síntesis del compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2.2 (1H, amplio), 8.60 (1H, s), 8.43 (1H, t), 7.75 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.22 (2H, d), 4.65 (2H, amplio), 4.32 (1H, m), 3.45 (2H, m), 2.60-0.90 (14H, m).
HPLC-MS (método B): m/z: 546, R_{t} = 7.38 min.
Ejemplo 249
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclopropilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
330
Síntesis del éster metílico del ácido 4-[(4-ciclopropilciclohexilamino)metil]benzoico intermedio
331
Se disolvió éster metílico del ácido 4-[(4-Ciclopropilidenociclohexilamino)metil]benzoico (1.1 g, 3.9 mmol) en DMF (40 ml) y se añadió hidrazida del ácido P-toluenosulfónico (2.8 g, 15.4 mmol). La reacción fue calentada a 100ºC durante 16 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla reactiva fue diluida con acetato de etilo (75 ml) y se añadió agua (40 ml). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (25 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con hidrogenocarbonato de sodio saturado acuoso (2 x 30 ml) y agua (5 x 30 ml). La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna rápida (25 g sílice) usando heptano y acetato de etilo (1:1) como eluyente para dar éster metílico del ácido 4-[(4-ciclopropilciclohexilamino)metil]benzoico.
Este producto intermedio fue usado para la síntesis del compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.2 (1H, amplio), 8.51 (1H, s), 8.43 (1H, t), 7.75 (2H, dd), 7.55 (2H, d), 7.32 (2H, dd), 7.22 (2H, d) 4.68 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.10 (1H, m), 3.45 (2H, dd), 1.80-0.25 (13H, m).
HPLC-MS (método B): m/z: 548, R_{t} = 7.38 min.
Ejemplo 250
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-ciclopropilmetoxi-2-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
332
El producto intermedio, 4-ciclopropilmetoxi-2-trifluorometilanilina, fue preparado de forma análoga al producto intermedio de anilina usado en el ejemplo 241.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.1 (1H, amplio), 8.45 (1H, t), 7.98 (1H, amplio), 7.75 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.29 (1H, s), 7.15 (2H, m), 4.52 (2H, amplio), 3.88 (2H, d), 3.45 (1H, m), 1.80-0.85 (10H, m), 0.80 (9H, s), 0.60 (2H, m), 0.33 (2H, m).
HPLC-MS (método B): m/z: 618, R_{t} = 6.65 min.
Ejemplo 251
(Procedimiento general (K)),
Ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(3-ciano-4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
333
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.2 (s, amplio), 8.90 (1H, s), 8.43 (1H, t), 8.10 (1H, s), 7.90 (2H, dd), 7.75 (2H, d), 7.55 (1H, d), 7.32 (2H, d), 4.61 (2H, amplio), 4.04 (2H, m), 3.45 (2H, m), 1.80-0.85(10H, m), 0.80 (9H, s).
Ejemplo 252
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-(1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3-metilsulfonilfenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
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334
El compuesto del título fue preparado a partir del compuesto de 3-metilsulfanilo correspondiente (procedimiento general (K)) seguido de la oxidación del grupo sulfanilo y la hidrólisis del éster del ácido propiónico.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.2 (s, amplio), 8.76 (1H, s), 8.45 (1H, t), 8.07 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.74 (2H, d), 7.50 (2H, m), 7.30 (2H, d), 4.60 (2H, amplio), 4.08 (2H, d), 3.45 (2H, t), 3.18 (3H, s), 2.50 (2H, t), 1.80-0.85 (9H, m), 0.80 (9H, s).
HPLC-MS (método B): m/z: 558, R_{t} = 6.52 min.
Ejemplo 253
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(4-trans-tert-Butilciclohexil)-3-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)ureidometil]benzoilamino}propiónico
335
Usando isocianato formado in situ de 5-amino-3-fenilpirazol y trifosgeno
A una suspensión de 5-amino-3-fenilpirazol (183 mg, 8.7 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.2 ml, 1.2 mmol) seguido de la adición de trifosgeno (115 mg, 0.38 mmol). La solución fue calentada a reflujo durante dos horas. A esta mezcla se añadió una solución de trifluoroacetato del éster metílico del ácido 3-{4-[(4-trans-tert-butilciclohexilamino)metil]benzoilamino}propiónico (350 mg, 0.70 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.2 ml, 1.2 mmol) en DMF (4 ml) y la agitación a 80ºC fue continuada durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se virtió en agua (50 ml) y la fase acuosa fue lavada con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron concentradas al vacío y la purificación en una columna de sílice con diclorometano/metanol (95:5) dio el éster metílico del ácido 3-{4-[1-(4-trans-tert-butilciclohexil)3-(5-fenil-2H-pirazol-3- il)ureidometil]benzoilamino}propiónico como un sólido que fue redisuelto en etanol (4 ml). Se añadió hidróxido sódico (1 ml, 4 N) y la mezcla reactiva fue dejada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico (4 ml, 1N), y el precipitado resultante fue posteriormente recogido por filtración. La recristalización a partir de acetonitrilo dio el compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.82 (9H, s), 0.9-1.5 (5H, m), 1.69 (4H, bt), 4.09 (1H, bt), 4.58 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.25-7.50 (5 H, m), 7.60-7.80 (4H, m), 8.50 (1H, t), 9.0 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 6.52 min, m/z = 546 (M+1).
Ejemplo 254
(Procedimiento general (K))
Éster etílico del ácido 2-{3-(4-trans-tert-Butilciclohexil)3-[4-(2-carboxietil-carbamoil)bencil]ureido}-benzotiazol-6-carboxílico 
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336 
\vskip1.000000\baselineskip
Uso de isocianato formado in situ a partir de 2-aminobenzotiazol (sustituido) y difosgeno en piridina
Etil-2-aminobenzotiazol-6-carboxilato (262 mg, 1.2 mmol) fue suspendido en piridina (4 ml). Se añadió difosgeno (80 \mul, 0.66 mmol) y la solución fue agitada durante dos horas a la temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió una solución de trifluoroacetato de éster metílico del ácido 3-{4-[(4-trans-tert-butilciclohexilamino)metil]benzoilamino}propiónico (300 mg, 0.61 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.4 ml, 2.4 mmol) en DMF (4 ml) y la agitación a 80ºC fue continuada durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se virtió en acetonitrilo (50 ml), el precipitado resultante fue filtrado y el producto filtrado fue luego dividido entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico (2 x 50 ml, 1N). La fase orgánica fue concentrada al vacío para dar un aceite que fue redisuelto en etanol (4 ml). Se añadió hidróxido sódico (1 ml, 4 N) y la mezcla reactiva fue dejada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico (4 ml, 1N), y el precipitado resultante fue posteriormente recogido por filtración para dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.65 min, m/z = 609 (M +).
Ejemplo 255
(Procedimiento general (K))
Ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
337 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.2 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.8-0.75 (m, 9H), 0.80 (s, 9H).
HPLC-MS (método B): m/z: 548, R_{t} = 8.35 min
MA: Calc para C_{28}H_{35}Cl_{2}N_{3}O_{4}:
61.31% C, 6.43% H, 7.66% N; Encontrado
61.20% C, 6.59% H, 7.34% N.
Procedimiento general (L) para la síntesis de fase sólida de compuestos de la fórmula general (Ij) 
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338 
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donde
A, V, Z, R^{1}, E y D son tal y como se define para la fórmula (I).
X es
3390
339
y
Lea' es un grupo de salida tal como -OSu, cloro, fenoxi, o 4-nitrofenoxi.
Fase A
La reacción es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 24) y es generalmente realizada mediante la agitación de una suspensión de la resina con una solución de V-A-Z-C(O)R1 en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier otra amina terciaria. Los solventes típicos son piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, DMF, NMP, THF, DMSO o mezclas de dos o más de éstos. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina es lavada con cualquiera de los solventes anteriormente mencionados incluyendo sus mezclas, que contienen una base como se ha mencionado anteriormente y un alcohol, normalmente metanol, como barredor de 2-clorotritilcloruro unido a la resina no reaccionada.
Fase B
La fase B es idéntica a la fase C del procedimiento general (T).
Fase C
La fase C es idéntica a la fase D del procedimiento general (T).
Fase D
La fase D es idéntica a la fase E del procedimiento general (T).
Preparación de precursores D-N=C=O N,N-dimetil-3-nitro-bencenosulfonamida
Cloruro de 3-Nitrobencenosulfonilo (22.8 mmol, 5.05 g) fue disuelto en THF seco (50 ml). Se añadió dimetilamina en THF (2M, 34 ml) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue filtrada y el producto filtrado fue evaporado al vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (250 ml), lavado con agua (3 x 50 ml) y secado con MgSO_{4}. La evaporación del solvente dio el compuesto del título.
1-(3-Nitrobencenosulfonil)piperidina fue preparada según el modo descrito anteriormente usando piperidina en vez de dimetilamina.
3-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida
A una solución de la N,N-dimetil-3-nitro-bencenosulfonamida (20.4 mmol, 4.7 g) en etanol (50 ml) se añadió SnCl_{2} (105 mmol, 19.9 g) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1 hora. Tras su enfriamiento, el solvente fue extraído al vacío. Acetato de etilo (200 ml) y NaHCO_{3} (sat, 100 ml) fueron añadidos al residuo seguido de otros 200 ml de acetato de etilo y 500 ml de agua. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue lavada dos veces con agua. La fase orgánica fue filtrada, lavada con agua (2 x 100 ml) secada con MgSO_{4} y evaporada para dejar el compuesto del título.
3-(Piperidina-1-sulfonil)fenilamina fue preparada según el modo descrito anteriormente a partir de 1-(3-nitrobencenosulfonil) piperidina.
3-Isocianato-N,N-dimetilbencenosulfonamida 
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340
A una pasta de la 3-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida anterior (3.26 g, 16 mmol) en tolueno (200 ml) se añadió trifosgeno (1.67 g) y la mezcla fue sometida a reflujo 16 h y evaporada. El residuo fue usado sin purificación adicional.
1-(3-Isocianatobencenosulfonil)piperidina fue preparada según el modo descrito anteriormente a partir de 3-piperidina-1-sulfonil)fenilamina.
1-Etilsulfanil-3-isocianatobenceno
341
A una solución de 3-aminotiofenol (40 mmol, 5 g) en DMF (50 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (4.8 mmol, 6.63 g) y 2.98 ml de bromoetano. La mezcla fue agitada durante la noche a 25ºC y vertida en 200 ml de agua helada. Se añadieron 200 ml de etilacetato y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con 100 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgSO_{4}. La evaporación del solvente y la redisolución del residuo en acetato de etilo (100 ml) y de HCl en acetato de etilo (2M, 20 ml) dio hidrocloruro 3-etilsulfanilfenilamina, que fue recogido por filtración.
A una pasta del anterior hidrocloruro de 3-etilsulfanilfenilamina (31.6 mmol, 6 g) en tolueno (100 ml) se añadió difosgeno (cloroformato de triclorometilo, 158 mmol, 31.3 g) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas dando una solución clara. El solvente fue eliminado al vacío y el residuo fue usado sin purificación adicional.
Los demás precursores usados en los ejemplos siguientes fueron preparados de forma similar.
Los ejemplos 256-264 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 256
(Procedimiento general (L))
4-[3-(3-Cianofenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
342 
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Fase A
4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina
150 \mumol de 4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida fueron disueltos en una mezcla de 250 \mul de diclorometano, 250 \mul de DMF y 100 \mul de diisopropiletilamina y añadidos a 50 mg de resina de poliestireno funcionalizada con un enlazador de cloruro de 2-clorotritilo. Después de agitar la suspensión durante 4 horas a 25ºC, la resina fue aislada por filtración y lavada con 2 x 1 ml de diclorometano:metanol:diisopropiletilamina 17:2:1 y 2 x 1 ml de DMF.
Fase B
4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina
La 4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina anterior (50 mg) fue tratada con una solución 0.5 M de 4-ciclohexilanilina (0.25 mmol, 41.25 mg) en una mezcla de DMF y trimetilortoformato (1:1;0.5 ml) y ácido acético glacial (50 \mul) durante 1 hora a 25ºC seguido de cianoborohiduro de sodio (250 \mumol, 16 mg) disuelto en una mezcla de DMF y metanol (1:1;0.25 ml). La agitación a 25ºC durante 4 horas seguido de la filtración y el lavado con una mezcla de DMF y metanol (1:1;2x1 ml), 3 x 1 ml de DMF y 2 x 1 ml de diclorometano dio el producto deseado.
Fase C
4-[3-(3-Cianofenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina
200 \mumol de 3-cianofenilisocianato disuelto en 500 \mul de dicloroetano fue añadido a la 4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (50 mg). La agitación de la mezcla durante 5 horas a 25ºC seguido de la filtración y lavado de la resina con 2 x 1 ml de diclorometano, 4 x 1 ml de DMF, 2 x 1 ml de H_{2}O, 3 x 1 ml de THF y 3 x 1 ml de diclorometano dio el compuesto del título unido a la resina.
Fase D
4-[3-(3-Cianofenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
La anterior 4-[3-(3-cianofenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (50 mg) fue tratada con 1 ml de TFA al 5% en diclorometano durante 1 hora a 25ºC. El producto fue filtrado y la resina fue lavada con 1 ml de diclorometano. Los extractos combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue disuelto en 50 \mul de DMSO + 500 \mul de acetonitrilo y purificado por HPLC preparatoria usando una columna Supelcosil de 5 \mu ABZ+ 25 cm x 10 mm. La composición del eluyente inicial fue 5% de acetonitrilo en agua cambiando tras 30 minutos al 90% de acetonitrilo en agua que fue luego mantenido constante durante 5 minutos antes de volver a la composición de partida tras 10 min. El nivel de flujo fue mantenido constante a 8 ml/min recogiendo una fracción por minuto. El proceso fue controlado usando un detector de UV funcionando a 214 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron combinadas y evaporadas al vacío para dar el compuesto del título.
Opcionalmente, el compuesto puede ser purificado por recristalización a partir de por ejemplo acetonitrilo.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s br, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.95 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.50-7.38 (m, 4H); 7.20 (s, 4H); 5.00 (s, 2H); 1.85-1.60 (m, 5H); 1.45-1.10 (m, 6H).
HPLC-MS (método B): m/z = 521, R_{t} = 7.60 min.
Ejemplo 257
(Procedimiento general (L))
4-[3-Benzotiazol-6-il-1-(4-tert-butilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
343
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.5 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.93 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 5.03 (s, 2H); 1.28 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 527 (M+1). R_{t} = 6.47 min.
Ejemplo 258
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1-benzo[b]tiofen-6-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
344
La fracción de benzotiofeno fue sintetizada a partir de 6-amino-1,1-dioxo-1H-1-benzo[b]tiofeno comercialmente disponible usando Pd/C y H_{2} utilizando los métodos conocidos por expertos en la técnica. La anilina fue convertida a un isocianato mediante los métodos mencionados previamente.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.05 (s, 2H); 7.88 (s, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.39 (d, 1H); 7.20 (s, 4H); 5.00 (s, 2H).3.58 (t, 2H); 3.30 (t, 2H); 1.85-1-65 (m, 5H); 1.50-1.15 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 586 (M+1). R_{t} = 7.88 min.
Ejemplo 259
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-benzo[b]tiofen-6-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
345
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.05 (s, 2H); 7.88 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.45-7.38 (m, 3H); 7.22 (d, 2H); 5.00 (s, 2H); 3.58 (t, 2H); 3.34 (t, 2H); 1.32 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 560 (M+1). R_{t} = 7.58 min.
Ejemplo 260
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
346
Isocianato de 2-fluoro-5-metilsilfonilfenilo fue obtenido a partir del correspondiente 2-fluoro-5-metilsilfonil-1-nitrobenceno reduciéndolo a la anilina correspondiente como se ha descrito previamente.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 11.50 (s br, 1H); 8.30 (d, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.90 (s, 1H); 7.65 (m, 1H); 7.50-7.40 (m, 3H); 7.25 (s, 4H); 5.05 (s, 2H); 3.18 (s, 3H); 1.85-1-65 (m, 5H); 1.50-1.15 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 592 (M+1). R_{t} = 7.04 min.
Ejemplo 261
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(5-metilosulfonil-2-metilofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
347 
\vskip1.000000\baselineskip
Isocianato de 5-metilosulfonil-2-metilfenilo fue obtenido a partir del 5-metilosulfonil-2-metil-1-nitrobenceno
correspondiente reduciéndolo a la anilina correspondiente y convirtiéndolo después al isocianato como se ha descrito previamente.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.10 (s br, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.62 (m, 6H); 7.28 (dd, 4H); 5.03 (s, 2H); 3.15 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 1.85-1-65 (m, 5H); 1.50-1.15 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 588 (M+1). R_{t} = 7.10 min.
\newpage
Ejemplo 262
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
348
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.08 (d, 2H); 7.75 (m, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.25-7.15 (m, 5H); 5.02 (s, 2H); 1.85-1-65 (m, 5H); 1.50-1.15 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 582 (M+1). R_{t} = 8.05 min.
Método alternativo para la preparación del compuesto del título
349
Preparación de 3-fluoro-5-trifluorometilfenilisocianato
3-fluoro-5-trifluorometilanilina (2 g, 11.2 mmol) fue disuelta en 20 ml de dietiléter y se añadió ácido clorhídrico concentrado (37%, 1.5 ml, 18 mmol). Tras la agitación durante 1 hora a 25ºC el solvente fue extraído al vacío y el sólido blanco fue deshecho con tolueno (3 x 20 ml). Se añadió difosgeno (20 ml) a la sal de hidrocloruro y la mezcla fue sometida a reflujo durante la noche. El exceso de difosgeno fue eliminado al vacío y el aceite claro fue deshecho con tolueno (3 x 20 ml). El isocianato obtenido fue usado sin purificación adicional.
Preparación de 4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
Una pasta de 4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (3 g, 7.96 mmol) en DMF (50 ml) fue añadida al 3-fluoro-5-trifluorometilfenilisocianato anterior y la mezcla fue calentada a 80ºC. Después de 2 horas la reacción fue dejada enfriar a 25ºC y se añadió acetonitrilo (500 ml). La mezcla fue filtrada, el precipitado fue descartado y el producto filtrado fue evaporado. El residuo fue sometido a reflujo en acetonitrilo (75 ml) y permitió ser enfriado a 25ºC. Después de la filtración, se formó un precipitado nuevo dando el compuesto del título (850 mg).
Ejemplo 263
(Procedimiento general (L))
4-[3-(3-bromo-5-trifluorometilfenil)-1-(4-tert-butifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
350
HPLC-MS (Método B): m/z = 617 (M+1). R_{t} = 7.95 min.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 12.40 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.04 (d, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 5.02 (s, 2H); 1.32 (s, 9H).
Ejemplo 264
(Procedimiento general (L))
4-[3-(3-bromo-5-trifluorometilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
351 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z = 642 (M+1). R_{t} = 8.45 min.
Método alternativo para la preparación del compuesto del título Preparación de 3-bromo-5-trifluorometilfenilisocianato
3-bromo-5-trifluorometolanilina (2.16 g, 9 mmol) fue disuelta en 20 ml de dietiléter y se añadió ácido clorhídrico concentrado (37%, 1.5 ml, 18 mmol). Tras la agitación durante 1 hora a 25ºC el solvente fue eliminado al vacío y el sólido blanco fue deshecho con tolueno (3 x 20 ml). Se añadió difosgeno (13 ml) a la sal de cloruro amónico y la mezcla fue sometida a reflujo durante 3.5 horas hasta que no quedara material sólido precipitado con el enfriamiento. El exceso de difosgeno fue extraído al vacío y el aceite claro fue deshecho con tolueno (3 x 20 ml). El isocianato obtenido fue usado sin purificación adicional.
Preparación de 4-[3-(3-bromo-5-trifluorometilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
El isocianato anterior fue disuelto en DMF (20 ml) y se añadió 4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (1.88 g, 5 mmol) y la mezcla fue calentada a 80ºC. Después de 1 hora la reacción fue dejada enfriar a 25ºC y el solvente fue evaporado. El residuo fue sometido a reflujo en acetonitrilo (10 ml) y permitió ser enfriado a 25ºC. El producto deseado fue aislado por filtración y secado al vacío (2.5 g).
^{1}H NMR (DMSO): \delta 12.35 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.04 (d, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.23 (S, 4H); 5.00 (s, 2H); 1.85-1-65 (m, 5H); 1.45-1.15 (m, 5H).
HPLC-MS (Método F): m/z = 642 (M+1). R_{t} = 5.67 min.
Ejemplo 265
(Procedimiento general (L))
Ácido 3-(4-{1-(4-Ciclohexilfenil)3-[3-(etilfenilsulfamoil)fenil]ureidometil)benzoilamino)propiónico 
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352 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z = 683 (M+1). R_{t} = 7.60 min.
Los ejemplos 266-321 son ejemplos preparatorios.
\newpage
Ejemplo 266
(Procedimiento general (L))
4-{1-(4-Ciclohexilfenil)-3-[3-(metilfenilsulfamoil)fenil]ureidometil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
353
HPLC-MS (Método B): m/z = 665 (M+1). R_{t} = 7.67 min.
Ejemplo 267
(Procedimiento general (L))
4-{1-(4-Ciclohexilfenil)-3-[3-(2,3-dihidroindol-1-sulfonil)fenil]ureidometil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
354
HPLC-MS (Método B): m/z = 677 (M+1). R_{t} = 7.75 min.
Ejemplo 268
(Procedimiento general (L))
4-[3-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-1-(4-ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
355
El material precursor 4-(ciclohex-1-enil)fenilamina fue preparado de la siguiente manera:
Fase 1
1-(1-Bromociclohexil)-4-nitrobenceno
356
4-Ciclohexilnitrobenceno (22.6 g, 0.11 mol) y N-bromosuccinimida (21.6 g, 0.12 mol) fueron suspendidos en tetraclorometano (200 ml) y una cantidad catalítica de dibenzoilperóxido fue añadida. La mezcla reactiva fue agitada a 80ºC durante 4.5 horas. La mezcla reactiva fue concentrada al vacío y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (400 ml) y lavado con agua (100 ml). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (200 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (3 x 150 ml), secadas con MgSO_{4} y concentradas al vacío. El residuo fue cristalizado a partir de acetato de etilo y heptano para dar 18.4 g de 1-(bromociclohexil)-4-nitrobenceno.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.29-1.40 (1H,m), 1.60-1.71 (3H,d), 1.73-1.85 (2H,m), 2.06-2.18 (2H,m), 2.55 (2H,m), 7.92 (2H,d), 8.34 (2H,d).
M.p.: 83.5-85.5ºC.
MA: Calc
50.72% C, 4.97% H, 4.93% N; Encontrado
50.65% C, 5.10% H, 4.91% N.
Fase 2
1-Ciclohex-1-enil-4-nitrobenceno
357
1-(Bromociclohexil)-4-nitrobenceno (18.4 g, 64.8 mmol), carbonato de litio (5.3 g, 71.2 mmol), y bromuro de litio (6.2 g, 71.2 mmol) fueron reaccionados juntos en DMF (100 ml) durante 2 horas a 160ºC. La mezcla reactiva fue enfriada a 20ºC, diluida con acetato de etilo (500 ml), y lavada con agua (300 ml). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (200 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (3 x 150 ml), secadas con MgSO_{4} y concentradas al vacío. El residuo fue purificado en sílice (350 g) usando acetato de etilo y heptano (1:9) como eluyente para dar 11.7 g de 1-ciclohex-1-enil-4-nitrobenceno.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.57-1.69 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 2.38-2.46 (2H, m), 6.46 (1H, t), 7.67 (2H, d), 8.17 (2H, d).
Fase 3
4-(Ciclohex-1-enil)fenilamina 
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358 
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1-Ciclohex-1-enil-4-nitrobenceno (11.7 g, 57.6 mmol) fue disuelto en etanol absoluto caliente (170 ml). Cloruro estánnico (65 g, 288 mmol) fue añadido y la mezcla reactiva fue agitada a temperatura de reflujo durante 1.5 horas. La mezcla reactiva fue concentrada al vacío y al residuo se añadió acetato de etilo (700 ml) y agua (700 ml), y se neutralizó hasta pH 7 con hidróxido sódico (4 N). Se añadió acetato de etilo (150 ml) y la mezcla fue filtrada a través de celita. La fase orgánica del producto filtrado fue lavada con agua y una solución saturada de cloruro sódico, secada con MgSO_{4}, y concentrada al vacío. El residuo fue purificado en sílice (200 g) usando acetato de etilo y heptano (1:4) como eluyente para dar 7.4 g de 4-(ciclohex-1-enil)fenilamina.
HPLC-MS (método B): m/z: 174, R_{t} = 4.05 min.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.52-1.60 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.28 (2H, m), 5.0 (2H, s), 5.90 (1H, t), 6.50 (2H, d), 7.08 (2H, d).
El compuesto del título fue preparado usando 4-(ciclohex-1-enil)fenilamina en la fase B.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s, 1H); 8.92 (s, 1H); 8.28 (s, 2H); 8.04 (d, 2H); 7.61 (s, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 6.20 (s br, 1H); 5.03 (s, 2H); 2.38 (m br, 2H); 2.18 (m br, 2H); 1.71 (m br, 2H); 1.60 (m br, 2H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 630 (M+1). R_{t} = 8.25 min.
Ejemplo 269
(Procedimiento general (L))
4-[3-(3-bromo-5-trifluorometilfenil)-1-(4-ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
359
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s, 1H); 8.75 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.04 (d, 2H); 7.92 (s, 1H); 7.50-7.35 (m, 5H); 7.25 (d, 2H); 6.20 (s br, 1H); 5.03 (s, 2H); 2.35 (m br, 2H); 2.15 (m br, 2H); 1.72 (m br, 2H); 1.60 (m br, 2H)
HPLC-MS (Método B): m/z = 641 (M+1). R_{t} = 8.27 min.
Ejemplo 270
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-fluoro-5-trifluorometilbencil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
360
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s, 1H); 8.04 (d, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.38 (d, 2H); 7.24 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 6.69 (t, 1H); 4.90 (s, 2H); 4.30 (d, 2H); 1.80-1-65 (m, 5H); 1.50-1.15 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 596 (M+1). R_{t} = 7.70 min.
Ejemplo 271
(Procedimiento general (L))
4-[3-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
361
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s br, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.25 (s, 2H); 8.05 (d, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.24 (s, 4H); 5.02 (s, 2H); 1.82-1-65 (m, 5H); 1.50-1.15 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 632 (M+1). R_{t} = 8.37 min.
Ejemplo 272
(Procedimiento general (L))
4-[3-(4-Acetilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
362 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s br, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.20 (s, 4H); 5.00 (s, 2H); 1.85-1.60 (m, 5H); 1.45-1.10 (m, 6H).
HPLC-MS (método B): m/z = 538, R_{t} = 7.42 min.
Ejemplo 273
(Procedimiento general (L))
4-[3-(4-Acetilfenil)-1-(4-tert-butilciclohexil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
363 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s br, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 7.62 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 4.70 (s, 2H); 4.10 (t br, 1H); 1.85- 0.90 (m, 9H); 0.85 (s, 9H).
HPLC-MS (método B): m/z = 518, R_{t} = 7.35 min.
Ejemplo 274
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3-cianofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
364 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.30 (s br, 1H); 8.73 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.93 (S, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.50-7.30 (m, 4H); 4.65 (s, 2H); 4.08 (t br, 1H); 1.83-0.90 (m, 9H); 0.85 (s, 9H).
HPLC-MS (método B): m/z = 501, R_{t} = 7.62 min.
\newpage
Ejemplo 275
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-dimetilsulfamoilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
365 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s br, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.90 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.50-7.40 (m, 3H); 7.30 (d, 1H); 7.20 (s, 4H); 5.00 (s, 2H); 2.60 (s, 6H) 1.85-1.60 (m, 5H); 1.45-1.10 (m, 6H).
HPLC-MS (método B): m/z = 603, R_{t} = 7.08 min.
Ejemplo 276
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)3-(3-dimetilsulfamoilfenil)ureidometil]N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
366 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s br, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.90 (t, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.55-7.35 (m, 5H); 7.30 (d, 1H); 7.23 (d, 2H); 5.00 (s, 2H); 2.60 (s, 6H) 1.28 (s, 9H).
HPLC-MS (método B): m/z = 577, R_{t} = 6.48 min.
Ejemplo 277
(Procedimiento general (L))
4-{1-(4-Ciclohexilfenil)-3-[3-(piperidina-1-sulfonil)fenil]ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
367 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz), (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s br, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.90 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.52-7.18 (m, 8H); 5.00 (s, 2H); 2.90 (t, 4H) 1.65-1.35 (m, 6H); 1.28 (s, 9H).
HPLC-MS (método B): m/z = 617, R_{t} = 7.22 min.
\newpage
Ejemplo 278
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
368 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s br, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.90 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.40 (t, 1H); 7.30-7.15 (m, 5H); 5.00 (s, 2H); 1.85-1.10 (m, 11H).
HPLC-MS (método B): m/z = 596, R_{t} = 8.30 min.
Ejemplo 279
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-fenilureidometil]N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
369 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s br, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.42 (t, 1H); 7.20 (m, 6H); 6.95 (t, 1H); 5.00 (s, 2H); 1.85-1.10 (m, 11H).
HPLC-MS (método B): m/z = 496, R_{t} = 7.72 min.
Ejemplo 280
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Butilfenil)-3-fenilureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
370 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s br, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.04 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 7.30-7.10 (m, 6H); 6.95 (t, 1H); 5.00 (s, 2H); 2.55 (t, 2H); 1.55 (k, 2H); 1.32 (sx, 2H); 0.90 (t, 3H).
HPLC-MS (método B): m/z = 470, R_{t} = 7.38 min.
\newpage
Ejemplo 281
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Butilfenil)3-(3-cianofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
371
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s br, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.95 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.46-7.38 (m, 4H); 7.20 (s, 4H); 5.00 (s, 2H); 2.55 (t, 2H); 1.55 (k, 2H); 1.32 (sx, 2H); 0.90 (t, 3H).
HPLC-MS (método B): m/z = 495, R_{t} = 7.28 min.
Ejemplo 282
(Procedimiento general (L))
4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
372
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s br, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.05 (d+s, 3H); 7.80 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.22 (s, 4H); 5.00 (s, 2H); 1.85-1.10 (m, 11H).
HPLC-MS (método B): m/z = 598, R_{t} = 8.55 min.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): \delta 1.20-1.50 (m, 5H), 1.75-1.90 (m, 5H), 2.55 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.99 (d, 2H).
MS (APCI, neg): 596.2, 597.2; 598.2; 375.2, 376.2.
Ejemplo 283
(Procedimiento general (L))
4-[3-(3-Acetilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
373
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s br, 1H); 8.48 (s, 1H); 8.05 (d+s, 3H); 7.68 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.38 (t, 1H); 7.20 (s, 4H); 5.00 (s, 2H); 2.10 (s, 3H); 1.85-1.10 (m, 11H).
HPLC-MS (método B): m/z = 538, R_{t} = 7.38 min.
\newpage
Ejemplo 284
(Procedimiento general (L))
4-(3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-1-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
374 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s br, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.05 (d+s, 3H); 7.83 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.50-7.30 (m, 6H); 5.05 (s, 2H).
HPLC-MS (método B): m/z = 600, R_{t} = 7.75 min.
Ejemplo 285
(Procedimiento general (L))
4-[3-(3-nitrofenil)-1-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
375 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s br, 1H); 9.00 (s, 1H); 8.48 (t, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.92 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.60- 7.30 (m, 7H); 5.05 (s, 2H).
HPLC-MS (método B): m/z = 543, R_{t} = 6.62 min.
Ejemplo 286
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-nitrofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
376 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s br, 1H); 8.78 (s, 1H); 8.48 (t, 1H); 8.05 (d+s, 3H); 7.90 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.55-7.42 (m, 3H); 7.22 (s, 4H); 5.05 (s, 2H); 1.85-1.10 (m, 11H).
HPLC-MS (método B): m/z = 541, R_{t} = 7.67 min.
\newpage
Ejemplo 287
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(3-nitrofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
377 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s br, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.48 (t, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.60- 7.35 (m, 5H); 7.25 (d, 2H); 5.05 (s, 2H); 1.30 (s, 9H).
HPLC-MS (método B): m/z = 515, R_{t} = 7.13 min.
Ejemplo 288
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Butilfenil)-3-(3-nitrofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
378 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s br, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.50 (t, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.93 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.60- 7.45 (m, 3H); 7.20 (s, 4H); 5.03 (s, 2H); 2.60 (t, 2H); 1.55 (k, 2H); 1.35 (sx, 2H); 0.90 (t, 3H).
HPLC-MS (método B): m/z = 515, R_{t} = 7.33 min.
Ejemplo 289
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-etilsulfanilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
379 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z = 556, R_{t} = 8.07 min.
\newpage
Ejemplo 290
(Procedimiento general (L))
Éster dimetílico del ácido 5-{3-(4-sec-Butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureidoisoftálico
380
HPLC-MS (método B): m/z = 586, R_{t} = 7.23 min.
Ejemplo 291
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
381
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.1-1.4 (5H, m), 1.65-1.85 (5H, m), 5.00 (2H, s), 7.2 (6H, m), 7.46 (2H, d), 7.55 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.43 (1H, s), 12.4 (1H, bs).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.22 min, m/z = 580 (M+1).
Método alternativo para la preparación del compuesto del título
A una solución de 4-carboxibenzaldehido (40.2 g, 0.27 mol) en DMF (400 ml) se añadió N-etil-N'-3-dimetilaminopropilcarbodiimida (65.5 g, 0.33 mol) seguido de monohidrato de 5-aminotetrazol (36.6 g, 0.35 mol). La mezcla fue agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. El volumen de reacción fue luego reducido a un medio por evaporación giratoria, y se añadió agua (800 ml). El producto precipitado fue recogido por filtración, lavado con acetonitrilo frío y secado durante toda la noche en un horno de vacío para dar 46.0 g (80%) de 4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.08 (d, 2H); 8.26 (d, 2H); 10.15 (s, 1H); 12.68 (bs, 1H).
4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (8.94 g, 41.2 mmol) fue disuelta en DMF (50 ml) por calentamiento suave. Se añadió una solución de 4-ciclohexilanilina (7.20 g, 41.2 mmol) en metanol (100 ml) y se formó una suspensión turbia. La suspensión fue calentada a 70ºC durante 1 hora. Luego se añadió ácido acético (50 ml) y cianoborohiduro de sodio (2.0 g, 31.7 mmol). La suspensión turbia fue calentada a 70ºC durante una hora adicional, antes de ser enfriada a 0ºC en un baño de hielo. El material insoluble fue recogido por filtración y lavado dos veces con agua, antes de ser secado durante toda la noche en un horno de vacío para dar 12.94 g (83.5%) de 4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.28 (m, 5H); 1.68 (m, 5H); 2.28 (m, 1H); 4.32 (s, 2H); 6.17 (bs, 1H); 6.48 (d, 2H); 6.88 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 8.03 (d, 2H); 12.30 (s, 1H).
A una suspensión de 4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (12.5 g, 33.2 mmol) en DMF (120 ml) se añadió isocianato de 4-trifluorometoxifenilo (6.8 g, 33.2 mmol). Se obtuvo una solución clara tras el calentamiento a 80ºC. Después de 30 minutos de calentamiento a 80ºC, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente fue retirado por evaporación rotatoria, y el aceite residual recogido en acetonitrilo caliente (500 ml). El material del título, que fue separado tras el enfriamiento, fue recogido por filtración y lavado dos veces con acetonitrilo frío para dar 15.32 g (80.0%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.35 (m, 5H); 1.78 (m, 5H); 2.42 (m, 1H); 4.96 (s, 2H); 7.20 (s, 4H); 7.24 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 8.02 (d, 2H); 8.44 (s, 1H); 12.35 (s, 1H).
Ejemplo 292
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Butilfenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
382 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.90 (3H, t), 1.33 (2H, sixteto), 1.56 (2H, penteto), 2.55 (2H, parcialmente oculto por DMSO), 5.00 (2H, s), 7.20 (4H, s), 7.23 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.57 (2H, d), 8.02 (2H, d), 8.36 (1H, s), 12.4 (1H, bs).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.85 min, m/z = 554 (M+1).
Ejemplo 293
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(3-metilsulfanilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
383 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.28 (9H, s), 2.43 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.36 (1H, d), 7.15-7.25 (4H, m), 7.40 (3H, m), 7.48 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.25 (1H, s), 12.4 (1H, bs).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.42 min, m/z = 516 (M+1).
Ejemplo 294
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(3-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
384
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.30 (9H, s), 5.01 (2H, s), 7.25 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.4-7.5 (5H, m), 7.75 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.05 (2H, d), 8.62 (1H, s), 12.4 (1H, bs).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.58 min, m/z = 538 (M+1).
\newpage
Ejemplo 295
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(3-cianofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
385 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.28 (9H, s), 5.00 (2H, s), 7.24 (2H, d), 7.4-7.5 (6H, m), 7.77 (1H, dt), 7.94 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.04 (2H, d), 8.60 (1H, s), 12.3 (1H, bs).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 6.83 min, m/z = 495 (M+1).
Ejemplo 296
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(3-clorofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
386 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.28 (9H, s), 5.01 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.2-7.25 (3H, m), 7.35-7.4 (3H, m), 7.47 (2H, d), 7.64 (1H, t), 8.05 (2H, d), 8.43 (1H, s), 12.4 (1H, bs).
HPLC-MS (Método C): R_{t} = 5.38 min, m/z = 504 (M+1).
Ejemplo 297
(Procedimiento general (L))
4-[3-(3-Acetilfenil)1-(4-tert-butilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
387 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.28 (9H, s), 2.53 (3H, s), 5.03 (2H, s), 7.24 (2H, d), 7.4 (3H, m), 7.48 (2H, d), 7.57 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.0-8.05 (3H, m), 8.49 (1H, s), 12.4 (1H, bs).
HPLC-MS (Método C): R_{t} = 4.75 min, m/z = 512 (M+1).
\newpage
Ejemplo 298
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(4-metilsulfanifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
388 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.1-1.4 (5H, m), 1.6-1.8 (5H, m), 2.40 (3H, s), 5.00 (2H, s), 7.2 (6H, m), 7.40 (2H, d), 7.46 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.20 (1H, s), 8.0-8.05 (3H, m), 8.49 (1H, s), 12.3 (1H, bs).
HPLC-MS (Método C): R_{t} = 5.73 min, m/z = 542 (M+1).
Ejemplo 299
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-ciclopropilmetilsulfanilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
389 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z: 582, R_{t} = 8.28 min.
Ejemplo 300
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-ciclopentilsulfanilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
390 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z: 596, R_{t} = 8.70 min.
\newpage
Ejemplo 301
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
391 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.63 (s, 1H); 8.04 (d, 2H); 7.64 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 4.49 (s, 2H); 1.80 (m, 4H); 1.69 (m, 1H); 1.38 (m, 4H); 1.27 (m, 1H).
HPLC-MS (método B) m/z = 596, R_{t} = 8.58 min.
Ejemplo 302
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-metilsulfanilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
392 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.40 (d, 3H), 7.25-7.10 (m, 6H), 6.83 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.85-1.15 (m, 10H).
HPLC-MS (método B): m/z: 542, R_{t} = 7.92 min.
Ejemplo 303
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-trifluorometilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
393 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.4 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.23 (s, 4H), 5.00 (s, 2H), 1.85-1.15 (m, 10H).
HPLC-MS (método B): m/z: 628, R_{t} = 8.05 min.
\newpage
Ejemplo 304
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
394
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.25 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.21 (dd, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.85-1.15 (m, 10H).
HPLC-MS (método B): m/z: 564, R_{t} = 8.62 min.
Ejemplo 305
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-(3-metilsulfonil-4-metilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
395 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de 3-metilsulfonil-4-metilanilina intermediaria
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se sometió a reflujo tionilcloruro (4 ml, 58 mmol) y ácido metanosulfónico (9 ml, 146 mmol) durante 90 min. 4-Nitrotolueno (4 g, 29 mmol) y ácido triflourometanosulfónico (200 \muL, 3 mmol) fueron añadidos y la mezcla fue dejada a reposo 48 horas a 120ºC. La mezcla fue enfriada a 0ºC y se añadió agua (50 ml) cuidadosamente, seguido de la adición de acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica fue separada y extraída con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml). La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna rápida (heptano/etilacetato. 1:1) para dar 0.75 g de 2-metilsulfonil-1-metil-4-nitrobenceno.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2.78 (3H, s); 3.35 (3H, s); 7.78 (1H, d); 8.47(1H, dd); 8.63 (1H, s).
2-metilsulfonil-1-metil-4-nitrobenceno (500 mg, 2.3 mmol) fue disuelto en etanol absoluto (15 ml). Se añadió cloruro estánnico (2.6 g, 11.6 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada a 75ºC durante 4 horas. La mezcla fue vertida en agua (50 ml), el pH fue ajustado con una solución saturada de carbonato sódico hasta la reacción básica, seguido de la adición de acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica fue extraída con agua (2 x 50 ml), secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío para dar 0.36 g de 3-metilsulfonil-4-metilanilina como un aceite.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 2.42 (3H, s); 3.11 (3H, s); 5.42 (2H, s); 6.75(1H, dd); 7.06 (1H, d); 7.16 (1H, d).
A partir de 3-metilsulfonil-4-metilanilina se preparó el correspondiente compuesto de isocianato según el modo descrito anteriormente. El compuesto de isocianato fue usado en la fase D del procedimiento general (L) para la preparación del compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.85-1.15 (m, 10H).
HPLC-MS (método B): m/z: 589, R_{t} = 7.0 min.
\newpage
Ejemplo 306
(Procedimiento general (L))
4-{1-(4-Ciclohexilfenil)-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]ureidometil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
396
El compuesto del título fue preparado usando 3-acetilfenilisocianto para dar 4-{1-(4-ciclohexilfenil)-3-[3-acetilfenil]ureidometil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida seguido de la reducción de fase soluble del grupo 3-acetilo usando borohidruro de sodio en metanol como agente reductor.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.63 (m, 1H).1.85-1.15 (m, 13H).
HPLC-MS (método B): m/z: 540, R_{t} = 6.9 min.
MA: calculado para C_{30}H_{33}N_{7}O_{3}:
66.77% C, 6.16% H, 18.17% N; Encontrado:
66.52% C, 6.21% H, 17.93% N.
Ejemplo 307
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
397
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.40 (dd, 4H), 7.20 (dd, 4H), 6.18 (t, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
HPLC-MS (método B): m/z: 578, R_{t} = 7.83 min.
Ejemplo 308
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)-3-(3-nitrofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
398
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.42 (dd, 4H), 7.22 (d, 2H), 6.19 (t, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
HPLC-MS (método B): m/z: 539, R_{t} = 7.3 min.
Ejemplo 309
(Procedimiento general (L))
4-{1-(4-tert-Butilfenil)-3-[3-(1-hidroxietil)fenil]ureidometil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
399 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título fue preparado usando 3-acetilfenilisocianato para dar 4-{1-(4-tert-butilfenil)-3-[3-acetilfenil]ureidometil}-N-(2H-tetrazol-5-il) benzamida seguido de la reducción de la fase soluble del grupo 3-acetilo usando borohidruro de sodio en metanol como agente reductor, antes del seccionamiento del soporte.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 1.3 (s, 9H).
HPLC-MS (método B): m/z: 514, R_{t} = 6.2 min.
Ejemplo 310
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)-3-(3-metilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
400 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z: 572, R_{t} = 6.4 min.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.3 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.08 (m, 1H).1.80-0.75 (m, 9H), 0.81 (s, 9H).
HPLC-MS (método B): m/z: 612, R_{t} = 8.5 min.
MA: calculado para C_{28}H_{31}F_{6}N_{7}O_{2}:
54.99% C; 5.11% H; 16.03% N; Encontrado:
54.62% C; 5.15% H; 15.85% N.
\newpage
Ejemplo 311
(Procedimiento general (L))
4-[3-[3-(tert-Butildimetilsilaniloximetil)-4-trifluorometoxifenil]1-(4-ciclohexilfenil)-ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
401
Se enfrió ácido nítrico fumante (5 ml) en un baño de hielo. 2-(trifluorometoxi)benzoato de metilo (5 g, 22.7 mmol) fue lentamente añadido en 30 minutos con la temperatura bajo 15ºC. La reacción fue luego agitada a 60ºC durante 1 hora y 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla fue vertida en agua helada tras lo cual se separó un aceite. El sobrenadante acuoso fue decantado y se añadió agua adicional (50 ml) al aceite. Después de la neutralización con hidrogenocarbonato de sodio, la mezcla fue extraída con acetato de etilo (25 ml). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (15 ml) una vez más. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro sódico saturado (2 x 15 ml), secadas (MgSO_{4}), y concentradas al vacío para dar 5.69 g de éster metílico del ácido 5-nitro-2-trifluorometoxibenzoico.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 3.93 (3H, s), 7.82 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.67 (1H, s).
HPLC-MS (método B): m/z: 266; R_{t} = 6.0 min.
Se disolvió éster metílico del ácido 5-nitro-2-trifluorometoxibenzoico (5.69 g, 21.5 mmol) en etanol al 99.9% (80 ml) y se añadió dihidrato de cloruro estánnico (II) (24.2 g, 107 mmol). La suspensión fue agitada en un baño de aceite a 75ºC durante 2 horas y se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml) y el pH fue ajustado a pH 8 con hidróxido sódico 4N (50 ml). El líquido fue decantado de la precipitación. El precipitado fue lavado dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo (60 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución de cloruro sódico saturado (2 x 100 ml), secadas (MgSO_{4}) y concentradas al vacío. La purificación por cromatografía en columna (120 g sílice) usando acetato de etilo y heptano (1:1) como eluyente dio 3.8 g de éster metílico del ácido 5-amino-2-trifluorometoxibenzoico.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 3.82 (3H, s), 5.63 (2H, s), 6.79 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.11 (1H, d).
HPLC-MS (método B): m/z: 236, R_{t} = 4.6 min.
Éster metílico del ácido 5-amino-2-trifluorometoxibenzoico (3.0 g, 12.8 mmol) fue disuelto en THF (20 ml) en un matraz de tres cuellos equipado con un termómetro y un embudo de adición bajo nitrógeno. Mediante la agitación y el enfriamiento con hielo del hidruro de aluminio y de litio (1M en THF, 15 ml) se añadió gota a gota en 10 minutos. La agitación fue continuada a la temperatura ambiente durante 1 hr, y la reacción fue concentrada al vacío. El residuo fue suspendido en diclorometano (150 ml) y agua (50 ml), luego filtrado a través de celita, lavado con diclorometano y agua. El producto filtrado fue separado, y la fase acuosa fue extraída una vez más con diclorometano (30 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 20 ml), secadas (MgSO_{4}) y concentradas al vacío para dar 2.47 g de (5-amino-2-trifluorometoifenil)metanol.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 3.92 (2H, d), 5.18 (1H, t), 5.28 (2H, s), 6.45 (1H, d), 6.91 (1H, d).
HPLC-MS (método B): m/z: 208, R_{t} = 7.2 min.
5-amino-2-trifluorometoxifenil)metanol (1.2 g, 5.8 mmol) fue disuelto en DMF (5 ml) y se añadió imidazol (0.48 g, 7.1 mmol) y cloruro de tert-butildimetilsililo (0.99 g, 6.6 mmol). La mezcla reactiva fue agitada durante 16 horas y se añadió agua (20 ml). La mezcla fue extraída con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (10 ml), ácido cítrico (10 ml, 10%) y agua (2 x 10 ml), secadas (MgSO_{4}) y concentradas al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (110 g, sílice) usando acetato de etilo y heptano (1:3) como eluyente para dar 1.2 g de 3-(tert-butildimetilsilaniloximetil)-4-trifluorometoxianilina.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (9H, s), 3.25 (6H, s), 4.52 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.41 (1H, d), 6.61 (1H, s), 6.86 (1H, d).
HPLC-MS (método B): m/z: 322; R_{t} = 7.17 min.
Se disolvió trifosgeno (0.09 g, 0.31 mmol) en diclorometano (2 ml) bajo nitrógeno y se enfrió en hielo. 3-(tert-Butildimetilsilaniloximetil)-4-trifluorometoxifenil amina (0.3 g, 0.93 mmol) fue evaporada dos veces con tolueno y disuelta en diclorometano (2 ml) y se añadió diisopropiletilamina (0.32 ml, 1.86 mmol). Esta solución fue luego añadida a la solución de trifosgeno, y después de 2 horas a temperatura ambiente se añadió una pasta de 4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (0.35 g, 0.93 mmol) en DMF (6 ml). Antes de añadir 4-[(4-ciclohexilhenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida ésta fue concentrada dos veces a partir de tolueno hasta retirar cualquier contenido de agua. La mezcla fue agitada bajo nitrógeno a 80ºC durante 2 horas y concentrada al vacío, y el residuo fue extraído con diclorometano (80 ml) y ácido cítrico (25 ml, 10%). La fase acuosa fue extraída con diclorometano (30 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con ácido cítrico (3 x 25 ml, 10%), secadas y concentradas al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (35 g sílice) usando diclorometano y amonio en etanol al 10% 85:15 como eluyente para dar 97 mg de 4-[3-[3-(tert-butildimetilsilaniloximetil)-4-trifluorometoxifenil]-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.08 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.17-1.45 (5H, m), 1.67-1.82 (5H, m), 4.67 (2H, s), 5.00 (2H, s), 7.16- 7.25 (5H, m), 7.45 (3H, d), 7.63 (1H, s), 8.02 (2H, d), 8.44 (1H, s) 11.97 (1H, amplio).
HPLC-MS (método B): m/z: 610 (sin dimetil-tert-butilsililo).
Ejemplo 312
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(3-metilsulfonil-4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-[2H-tetrazol-5-il)benzamida
402
Síntesis de isocianato de 3-metilsulfonil-4-trifluorometoxifenilo
A una solución de yoduro de metilo (59.0 g, 0.41 mol) en DMF (150 ml) se añadió carbonato potásico (23.0 g, 0.16 mol). Se añadió 2-(Trifluorometoxi)tiofenol (16.0 g, 0.08 mol) en porciones durante 30 minutos. La mezcla reactiva fue luego agitada enérgicamente durante toda la noche. Se añadió agua (250 ml). La mezcla reactiva fue extraída con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron extraídas con una solución acuosa saturada al 50% de cloruro sódico (4 x 100 ml), secadas (MgSO_{4}), y concentradas al vacío para dar 15.0 g de 1-metilsulfanil-2-trifluorometoxibenceno.
1-Metilsulfanil-2-trifluorometoxibenceno (15.0 g, 72 mmol) fue disuelto en diclorometano (200 ml) y se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (39.0 g, 216 mmol) en pequeñas porciones durante 30 minutos. La mezcla reactiva fue luego dejada a reposo durante toda la noche. Se añadió diclorometano (200 ml) seguido de la adición lenta de hidróxido sódico (2N, 200 ml). La fase orgánica fue separada y extraída con hidróxido sódico (2N, 3 x 150 ml), secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío para dar 15.8 g de 1-metilosulfonil-2-trifluorometoxibenceno.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8.11 (d, 1H); 7.71 (t, 1H); 7.48 (m, 2H) 3.23(s 1H).
MA: Calculado para C_{8}H_{7}F_{3}O_{3}S:
40.00% C, 2.94% H; Encontrado
40.22% C, 2.92% H.
m.p. 44-46ºC.
Se disolvió 1-metilsulfonil-2-trifluorometoxibenceno (15.7 g, 65 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (27 ml) y la solución fue calentada a 40ºC. Se añadió ácido nítrico (100%, 27 ml) gota a gota durante 45 minutos. La mezcla reactiva fue dejada a reposo durante toda la noche a 60ºC, enfriada, y luego vertida en hielo molido (300 ml). El producto precipitado fue aislado por filtración, lavado con agua (10 x 50 ml) y secado (MgSO_{4}), dando 17.5 g de 3-metilsulfonil-4-trifluorometoxinitrobenceno.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.69 (d, 1H); 8.64 (d, 1H); 7.95 (d, 1H) 3.45 (s 3H).
MA: calculado para C_{8}H_{6}F_{3}NO_{5}S:
33.69% C, 2.12% H, 4.91% N; Encontrado
33.91% C, 2.08% H, 4.92% N.
m.p. 102-104ºC.
3-metilsulfonil-4-trifluorometoxinitrobenceno (17.5g) fue disuelto en metanol (400 ml) seguido de la adición de paladio en carbono (10%, 50% agua, 3.2 g). La mezcla reactiva fue hidrogenada durante 17 horas a 1 atm de hidrógeno, filtrada y concentrada al vacío para dar 14.3 g de 3-metilsulfonil-4-trifluorometoxianilina.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7.26 (d, 1H); 7.14 (d, 1H); 6.85 (dd, 1H); 5.89 (s, 2H); 3.21 (s, 3H).
MA: calculado para C_{8}H_{8}F_{3}NO_{3}S:
37.65% C, 3.16% H, 5.49% N; Encontrado,
37.65% C, 3.14% H, 5.45% N.
m.p. 106-109ºC.
Se añadió a 3-metilsulfonil-4-trifluorometoxianilina (2.0 mmol, 500 mg) disuelta en acetato de etilo (6 ml) HCl_{3}N en acetato de etilo (5 ml) seguido de la concentración al vacío. El residuo fue tratado con tolueno (3 x 5 ml) y en cada momento fue concentrado al vacío. Al residuo se añadió tolueno (10 ml) y cloroformato de triclorometilo (6 mmol, 0.73 ml), y bajo una atmósfera de N_{2} la suspensión fue suavemente sometida a reflujo durante 2 horas a 120ºC. Se añadió cloroformato de triclorometilo adicional (6 mmol, 0.73 ml) y se continuó el reflujo durante toda la noche. La mezcla reactiva fue concentrada al vacío para dar isocianato de 3-metilsulfonil-4-trifluorometoxifenilo.
Síntesis de 4-[1-(4-tert-butilfenil)-3-(3-metilsulfonil-4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
Se usó isocianato de 3-metilsulfonil-4-trifluorometoxifenilo sin caracterización adicional para la preparación del compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10.72 (s, 1H); 10.38 (s, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.28 (dd, 1H); 7.93 (d, 2H), 7.67 (dd 1H), 7.46 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.23 (d, 2H); 5.08 (s, 2H); 1.28 (s, 9H).
HPLC-MS (método B) m/z = 632, R_{t} = 6.98 min.
Los ejemplos siguientes fueron realizados de forma similar a la que se describe en el ejemplo 312.
Ejemplo 313
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3-metilsulfonil-4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
403 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.25 (s, br, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.19 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.09 (t, br, 1H); 3.28 (s, 3H); 0.82 (s, 9H).
HPLC-MS (método B) m/z = 638, R_{t} = 7.37 min.
\newpage
Ejemplo 314
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-(3-metilsulfonil-4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
404 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10.72 (s, 1H); 10.38 (s, 1H); 8.51 (d, 1H), 8.28 (dd 1H), 7.93 (d, 2H), 7.67 (dd,1H), 7.46 (d, 2H) 7.23 (s, 4H); 5.06 (s, 2H); HPLC-MS (método B) m/z = 658, R_{t} = 7.47 min.
Ejemplo 315
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)-3-(3-metilsulfonil-4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
405 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10.72 (s, 10.46 (s, 1H), 8.52 (d, 1H); 8.28 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.6 (m, 2H).
HPLC-MS (método B) m/z = 656, R_{t} = 7.23 min.
Ejemplo 316
(Procedimiento general (L))
4-[3-(3,5-diclorofenil)-1-(4-piperidin-1-ilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
406 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.90 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.07 (2H, d), 7.13 (1H, t), 7.44 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.02 (2H, d), 8.28 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): m/z = 565 (M+1), R_{t} = 4.37 min.
\newpage
Ejemplo 317
(Procedimiento general (L))
4-(3-(3-Metilsulfanilfenil)-1-(4-piperidin-1-ilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
407 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.97 (2H, s), 6.83 (1H, d), 6.95-7.25 (6H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.95 (1H, s), 8.00 (2H, d), 12.4 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): m/z = 543 (M+1), R_{t} = 4.72 min.
Ejemplo 318
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Piperidin-1-ilfenil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
408 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.5-1.6 (6H, m), 3.15 (4H, bs), 4.93 (2H, s), 6.94 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.55 (2H, d), 8.03 (2H, d), 8.10 (1H, s), 12.4 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): m/z = 581 (M+1), R_{t} = 5.02 min.
Ejemplo 319
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-(3-metoxi-5-trifluorometilfenil)ureidometil]N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
409 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (br s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.52 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.46 (d, 2H); 7.20 (dd, 4H); 6.80 (s, 1H); 5.03 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 1.85-1.60 (m, 5H); 1.50-1.15 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 594 (M+1). R_{t} = 7.92 min.
\newpage
Ejemplo 320
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-(5-metilsulfoniltiofen-2-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
410
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s, 1H); 10.10 (s, 1H); 8.06 (d, 2H); 7.42 (m, 3H); 7.28 (d, 2H); 7.19 (d, 2H); 6.70 (d, 1H); 3.20 (s, 3H); 1.75-1.60 (m, 5H); 1.50-1.10 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 580 (M+1). R_{t} = 6.45 min.
Ejemplo 321
(Procedimiento general (L))
4-[3-(3, 5-bis(metilsulfonil)fenil)1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
411
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.45 (s, 2H); 8.05-7.95 (m, 3H); 7.50-7.42 (m, 2H); 7.22 (dd, 4H); 5.00 (s, 2H); 1.90-1.70 (m, 5H); 1.45-1.30 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 652 (M+1). R_{t} = 6.33 min.
Preparación de 3,5-bis(metilsulfonil)fenilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
412 
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1,3-bis-bencenotiol (5 g, 35.2 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (50 ml) y se añadió iodometano (4.62 ml, 73.9 mmol) y carbonato potásico (10.7 g, 77.4 mmol). Agitándose durante toda la noche a 25ºC, la mezcla fue filtrada y el solvente eliminado al vacío. El residuo fue dividido entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgSO_{4} y evaporados. El residuo fue destilado a 17 torr, 138ºC dando 1,3-bis(metilsulfanil)benceno (3.20 g).
El anterior 1,3-bis(metilsulfanil)benceno (3.20 g) fue disuelto en H_{2}SO_{4} (8 ml) y enfriado en un baño de hielo. Una mezcla de H_{2}SO_{4} y HNO_{3} (1:1;10 ml) fue añadida gota a gota. Tras agitarse 30 minutos a 25ºC, la temperatura fue aumentada a 100ºC y mantenida así durante 3 horas. El vertido de la mezcla reactiva sobre hielo (100 ml) dio un precipitado que seguía conteniendo material precursor (2.90 g). Este material fue disuelto en H_{2}SO_{4} (5.2 ml) y se le añadió una mezcla de H_{2}SO_{4} y HNO_{3} (1:1;10.4 ml). La mezcla fue calentada a 110ºC durante toda la noche y vertida sobre hielo (100 ml). El precipitado formado fue recogido por filtración (1.01 g). La cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de heptano y acetato de etilo (4:1) como eluyente dio el 1,3-bis(metilsulfonil)-5-nitrobenceno (0.7 g) deseado.
A una pasta de 1,3-bis(metilsulfonil)-5-nitrobenceno (0.7 g) en metanol (10 ml) se añadió paladio en carbón (0.1 g) y la mezcla fue hidrogenada a presión atmosférica y 25ºC durante 1 hora. La mezcla reactiva fue filtrada y evaporada. El residuo fue suspendido en acetato de etilo (25 ml) y se añadió HCl en acetato de etilo (5 ml, aprox. 2M). La filtración dio la anilina deseada como su sal de hidrocloruro, que fue convertida en un isocianato usando difosgeno como se ha descrito previamente.
Ejemplo 322
(Procedimiento general (L))
Ácido 3-(4-{1-(4-Ciclohexilfenil)-3-[3-(metilfenilsulfamoil)fenil]ureidometil}benzoilamino)propiónico 
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413 
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HPLC-MS (Método B): m/z = 669 (M+1). R_{t} = 7.38 min.
Los ejemplos 323-371 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 323
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-fenetilureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
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414 
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^{1}H NMR (DMSO): \delta 12.40 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.40-7-08 (m, 8H); 7.02 (d, 2H); 5.70 (t, 1H); 4.90 (s, 2H); 3.27 (q, 2H); 2.72 (t, 2H); 1.75-1.62 (m, 5H): 1.45-1.10 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 524 (M+1). R_{t} = 7.35 min.
Ejemplo 324
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-fenetilureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
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415 
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^{1}H NMR (DMSO): \delta 12.35 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.45-7.10 (m, 7H); 6.45 (s br ^{1}H); 4.50 (d br 2H); 4.10+3.85 (s br, 1H); 3.30 (s br, 2H); 2.80 (s br, 2H); 1.80-1.00 (m, 9H); 0.80 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 504 (M+1). R_{t} = 7.05 min.
\newpage
Ejemplo 325
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)-3-(3,4-diclorofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
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416 
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^{1}H NMR (DMSO): \delta 12.30 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.50-7.38 (m, 6H); 7.20 (d, 2H); 6.18 (s br, 1H); 5.00 (s, 2H); 2.38 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.58 (m, 2H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 562 (M+1). R_{t} = 7.90 min.
Ejemplo 326
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)-3-(3-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
417 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 12.35 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.05 (2H); 7.91 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.48-7.40 (m, 5H); 7.30 (d, 1H); 7.23 (d, 2H); 6.20 (t, 1H); 5.00 (s, 1H); 2.38 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 1.60 (m, 2H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 562 (M+1). R_{t} = 7.73 min.
Ejemplo 327
(Procedimiento general (L))
4-[3-(3-cloro-4-metilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
418 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z: 544, R_{t} = 7.88 min.
^{1}H NMR (DMSO_{6}): \delta 1.18-1.48 (5H, m), 1.66-1.87 (5H, m), 2.26 (3H, s), 5.00 (2H, s), 7.22 (4H, dd), 7.3 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.62 (1H, s), 8.02 (2H,d), 8.30 (1H, s), 12.2 (1H, amplio).
\newpage
Ejemplo 328
(Procedimiento general (L))
4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
419
HPLC-MS (método B): m/z: 580, R_{t} = 7.67 min.
Procedimiento general (M) para la síntesis de fase soluble de compuestos de fórmula general (Ik)
420
donde R es C_{1-6}-alquilo,
X, D, y E son tal y como se define en la fórmula general (I), y
Lea' es un grupo de salida tal como -OSu, cloro, fenoxi, o 4-nitrofenoxi.
En el caso de que el producto intermedio de la fórmula (IV) sea una mezcla de isómeros, la separación de estos puede ser realizada por cromatografía en columna del producto intermedio de la fórmula (IV) o por cristalización de la imina intermedia.
Ejemplo 329
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-fenilureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
421
Fase 1
Fase 1 es la misma que se describe en el procedimiento general (K). De forma alternativa, esto puede ser realizado según está descrito para la fase A del procedimiento general (F).
Fase 2
Éster metílico del ácido 4-[(4-tert-Butilfenilamino)metil]benzoico (18.3 g, 61 mmol, preparado según el modo descrito anteriormente) fue disuelto en THF (300 ml) y N,N-diisopropiletilamina (15 ml, 3.13 mmol), se añadió una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina, y di-tert-butildicarbonato (14.8 g, 68 mmol). La mezcla resultante fue sometida a reflujo durante 16 horas, enfriada y concentrada al vacío.
Fase 3
El residuo fue disuelto en etanol (450 ml) y se le añadió hidróxido sódico acuoso 4N (135 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días. Ácido clorhídrico 4N (140 ml) fue añadido con enfriamiento ocasional por adición de hielo molido. La mezcla fue filtrada y el sólido fue lavado con agua y secado al vacío a 30ºC para dar 14.5 g (62%) de ácido 4-{[tert-butoxicarbonil-(4-tert-butilfenil)amino]metil}benzoico como un sólido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.29 (9H, s), 1.42 (9H, s), 4.89 (2H, s), 7.10 (2H, bd), 7.28 (2H, d), 7.37 (2H, d), 8.05 (2H, d).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.10 min, m/z = 328 ((M-^{t}Bu)+1) (traza: 384 (M+1)).
Fase 4
El ácido benzoico anterior (2.80 g, 7.3 mmol) fue disuelto en DMF (20 ml) y 1-hidroxi-benzotriazol (1.18 g, 8.8 mmol) y se añadió hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1.54 g, 8.0 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió hidrato de 5-aminotetrazol (0.90 g, 8.8 mmol) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (75 ml) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con una mezcla de agua y cloruro sódico acuoso saturado (1:1;2 x 100 ml) y agua (100 ml), secadas (MgSO_{4}) y concentradas al vacío. El residuo fue cristalizado a partir de éter dietílico (30 ml) para dar 1.89 g (57%) de éster de tert-butílico de ácido (4-tert-butilfenil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]carbámico como un sólido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.29 (9H, s), 1.43 (9H, s), 4.93 (2H, s), 7.13 (2H, bd), 7.30 (2H, d), 8.28 (2H, d), 12.5 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.63 min, m/z = 395 ((M-^{t}Bu)+1) (traza: 451 (M+1)).
Fase 5
El anterior éster tert-butílico del ácido carbámico (1.7 g, 3.77 mmol) fue suspendido en acetato de etilo (12 ml) y se añadió una solución de HCl seco 3.4 M en acetato de etilo (12 ml) y la suspensión fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y resuspendida en acetato de etilo. La concentración al vacío dio 1.49 g (100%) de hidrocloruro de 4-[(4-tert-butilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida como un sólido.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.37 (9H, s), 4.56 (2H, s), 7.18 (2H, bd), 7.38 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.19 (2H, d), 12.4 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 5.22 min, m/z = 351 (M+1).
Fase 6
El anterior hidrocloruro de benzamida (242 mg, 0.63 mmol) fue mezclado con diclorometano (10 ml), N,N-diisopropiletilamina (330 \mul, 1.89 mmol), y fenilisocianato (68 \mul, 0.63 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a 25ºC durante 16 horas. De forma alternativa, se puede usar Lea'-X-D en cuyo caso se debe añadir una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier amina terciaria o carbonato potásico. La mezcla fue diluida con diclorometano (20 ml) y la mezcla fue lavada con ácido cítrico acuoso saturado (20 ml), la fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío. El residuo fue cristalizado a partir de éter dietílico para dar 141 mg (48%) del compuesto del título, como un sólido.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.29 (9H, s), 5.00 (2H, s), 6.95 (1H, T), 7.2-7.3 (4H, m), 7.3-7.5 (7H, m), 8.04 (2H, d), 8.18 (1H, S), 12.3 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.22 min, m/z = 470 (M+1).
De forma similar, se hicieron los compuestos siguientes.
Ejemplo 330
(Procedimiento general (M))
4-[3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(4-tert-butilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
422 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.29 (9H, s), 5.01 (2H, s), 7.30 (1H, t), 7.43 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.64 (1H, s), 8.05 (2H, d), 8.25 (2H, s), 9.00 (1H, s) 12.3 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.43 min, m/z = 606 (M+1).
Ejemplo 331
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
423 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.28 (9H, s), 5.01 (2H, s), 7.23 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.56 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 8.05 (3H, m), 8.73 (1H, s) 12.3 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.18 min, m/z = 572 (M+1).
Ejemplo 332
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(4-trifluorometilsulfanilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
424 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.28 (9H, s), 5.02 (2H, s), 7.21 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.63 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.64 (1H, s) 12.3 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.20 min, m/z = 570 (M+1).
\newpage
Ejemplo 333
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
425
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.35 (9H, s), 4.95 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.96 (1H, t), 7.10 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.43 (4H, m), 8.13 (2H, d), 8.64 (1H, s) 12.3 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.98 min, m/z = 538 (M+1).
Ejemplo 334
(Procedimiento general (M))
4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-ciclopropilmetoxi-2-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)ben-zamida
426
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.98 (3H, m), 7.42 (2H, d), 7.32 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.13 (1H, s), 4.55 (2H, amplio), 3.88 (2H, d), 1.80-0.85 (10H, m), 0.80 (9H, s), 0.60 (2H, m), 0.33 (2H, m).
HPLC-MS (método B): m/z: 614, R_{t} = 8.32 min.
Síntesis de 4-ciclopropilmetoxi-2-trifluorometilfenilamina intermedia
427
1-nitro-4-hidroxi-2-triflurometilbenceno (5.0 g, 14 mmol) y ciclopropilcarbinol (1.75 g, 24 mmol) fueron disueltos en THF (20 ml) bajo nitrógeno. Se añadió trifenilfosfina (9.5 g, 36 mmol) y se añadió dietilazodicarboxilato (5.7 ml, 36 mmol) disuelto en THF (10 ml) durante 30 minutos. La mezcla reactiva fue agitada a 20ºC durante 16 horas y luego concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (25 ml) y heptano (40 ml). La mezcla fue filtrada y el producto filtrado fue concentrado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna rápida (350 g de sílice) usando heptano y acetato de etilo (9:1) como eluyente para dar 1.4 g de 4-ciclopropilmetoxi-1-nitro-2-trifluorometilbenceno.
HPLC-MS (método B): m/z: 262, R_{t} = 7.6 min.
Cloruro estanoso (4.75 g, 21 mmol) fue añadido a una solución de 4-ciclopropilmetoxi-1-nitro-2-trifluorometilbenceno (1.1 g, 4.2 mmol) en etanol (12 ml). La temperatura de reacción fue aumentada a 70ºC durante 1.5 hora. La mezcla reactiva fue concentrada al vacío y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (20 ml). Se añadió agua (15 ml) y se añadió hidrogenocarbonato de sodio hasta pH 7. La mezcla fue filtrada y la fase orgánica recogida. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (20 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna rápida (38 g) usando heptano y acetato de etilo (9:1) como eluyente para dar 0.49 g de 4-ciclopropilmetoxi-2-trifluorometilfenilamina.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 6.98 (1H, d), 6.85 (1H, s), 6.79 (1H, d), 5.10 (2H, amplio), 3.72 (2H, d), 1.15 (1H, m), 0.53 (2H, m), 0.31 (2H, m).
HPLC-MS (método B): m/z: 232, R_{t} = 5.9 min.
Este producto intermedio fue transformado en el correspondiente fenilcarbamato usando la misma metodología que se describe en el ejemplo 239 y que se usa para la síntesis del compuesto del título.
Ejemplo 335
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-(2,5-diclorotiofen-3-il)ureidometil]N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
428
El producto intermedio 2,5-dicloro-3-tienilisocianato fue preparado por una reacción Curtius en ácido 2,5-dicloro-3-tienilcarboxílico.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (dd, 4H), 4.88 (s, 2H), 1.8-1.6 (m, 5H), 1.4-1.2 (m, 6H).
HPLC-MS (método B): m/z: 567, R_{t} = 8.5 min.
Ejemplo 336
(Procedimiento general (M))
4-[3-[1-(4-clorofenil)etil]1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
429
HPLC-MS (Método B): m/z = 558 (M+1), R_{t} = 7.83 min.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.2-1.4 (8H, m), 1.7-1.8 (5H, m), 4.90 (3H, m), 7.1-7.2 (4H, m), 7.35 (5H, m), 7.52 (1H, m), 8.02 (2H, d).
Ejemplo 337
(Procedimiento general (M))
Enantiómero A, 4-[3-[1-(4-clorofenil)etil]1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida, eluido primero 
\vskip1.000000\baselineskip
430
El compuesto del ejemplo 336 fue separado en enantiómeros puros usando una columna (R,R)-Whelk-O 1 (250- 21.1 mm, Regis) eluida con N-heptano:etanol, 1:1 a un nivel de flujo de 15 mUmin. El compuesto fue disuelto en acetato de etilo:etanol:ácido acético:n-heptano (0.9:1.1:0.09:1.1), 5 mg/ml, inyectados en fracciones de 10 mg (2 ml) y detectado a 225 y 254 nm. Los dos enantiómeros A y B fueron eluídos a T_{R} 9-12 min (A) y T_{R} 37-42 minutos (B), respectivamente, y las fracciones fueron recogidas (10 ml/fracción) y agrupadas. La pureza de los enantiómeros fue determinada usando una columna Chiralcel OD (250-4.6 mm, Daicel) eluida con etanol:(n-heptano+0.1% de TFA), 40:60 a un nivel de flujo de 0.6 ml/min, T_{R} (A): 14.6 min y TR (B): 12.0 min.
Instrumentos usados
HP1090 (puesta en análisis), Sistema Gilson HPLC (puesta en preparación).
Ejemplo 338
(Procedimiento general (M))
Enantiómero B, 4-[3-[1-(4-clorofenil)etil]1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida, eluido segundo 
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431 
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Este compuesto se obtuvo como el segundo enantiómero de elución (enantiómero B) del ejemplo 337. Para los datos de HPLC, ver ejemplo 337.
Ejemplo 339
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(3-metilsulfonil-4-metoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
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432 
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4-metoxi-3-metilsulfonilanilina fue preparada como se describe en Holmes, Ingold & Ingold, J. Chem. Soc., 1684-90, y el isocianato correspondiente fue preparado usando el método de trifosgeno descrito en el ejemplo 240.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.30 (9H, s), 3.22 (3H, S), 3.90 (3H, s), 5.00 (2H, s), 7.2 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.80 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.03 (2, d), 8.48 (1H, s), 12.2 (H, s).
HPLC-MS (Método B): m/z = 578 (M+1), R_{t} = 5.63 min.
\newpage
Ejemplo 340
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-(3-metilsulfonil-4-metoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
433
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.2-1.4 (5H, m), 1.55-1.8 (5H, m), 3.22 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.99 (2H, s), 7.2 (5H, m), 7.44 (2H, d), 7.79 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 8.02 (2H, d), 8.47 (1H, s), 11.9 (1H, s), 12.3 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): m/z = 604 (M+1), R_{t} = 6.40 min.
Ejemplo 341
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(6-trifluorometoxibenzotiazol-2-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
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434
Uso de isocianato formado in situ de 2-aminobenzotiazol (sustituido) y difosgeno en piridina
2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (334 mg, 1.43 mmol) fue disuelto en piridina (5 ml). Se añadió difosgeno (0.1 ml, 0.83 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada durante 2 horas a la temperatura ambiente. 4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (400 mg, 1.06 mmol) fue añadida y la mezcla reactiva fue calentada a 80ºC durante dos horas. La mezcla reactiva fue vertida en acetonitrilo (50 ml) y almacenada a -20ºC durante la noche y el precipitado resultante fue posteriormente recogido por filtración para dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método D): R_{t} = 6.20 min, m/z = 637 (M+1).
Ejemplo 342
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(6-nitrobenzotiazol-2-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
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435
HPLC-MS (Método D): R_{t} = 5.67 min, m/z = 598 (M+1).
\newpage
Ejemplo 343
(Procedimiento general (M))
Éster etílico del ácido 2-{3-(4-Ciclohexilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzotiazol-6-carboxílico 
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436 
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HPLC-MS (Método D): R_{t} = 5.83 min, m/z = 625 (M+1).
Ejemplo 344
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
437 
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^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.2-1.4 (m, 5H), 1.7-1.8 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.34 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.53 (s, ^{1}H), 12.4 (bs, 1H).
HPLC-MS (método B): R_{t} = 7.93 min, m/z = 580 (M+1).
Ejemplo 345
(Procedimiento general (M))
4-[3-(2-bromobencil)1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
438 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.2-1.5 (m, 5H), 1.7-1.8 (m, 5H), 4.25 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.46 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 6H), 7.45 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 12.4 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 346
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3,4-diclorofenil)ureidometil]N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
439 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.3-1.4 (m, 5H), 1.7-1.8 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.45 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.53 (s, 1H), 12.4 (s, 1H).
HPLC-MS (método B): R_{t} = 8.07 min, m/z = 564 (M+1).
Ejemplo 347
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(4-trifluorometoxibencil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
440 
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^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.2-1.4 (m, 5H), 1.7-1.8 (m, 5H), 2.57 (S, 1H), 4.28 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.57 (T, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.29-7.40 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 12.3 (s, 1H).
HPLC-MS (método B): R_{t} = 7.68 min, m/z = 594 (M+1).
Ejemplo 348
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(2-trifluorometoxibencil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
441 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.2-1.4 (m, 5H), 1.7-1.8 (m, 5H), 2.55 (s, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.44 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.29-7.42 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 12.3 (s, 1H).
HPLC-MS (método B): R_{t} = 7.72 min, m/z = 594 (M+1).
\newpage
Ejemplo 349
(Procedimiento general (M))
4-[3-(3-Bromofenil)-1-(4-ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
442 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.59 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.19 (t, 1H), 7.1-7.25 (m, 4H), 7.5-7.5 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 12.4 (s, 1H).
HPLC-MS (método C): R_{t} = 5.73 min, m/z = 574 (M+1).
Ejemplo 350
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(2-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
443 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.2-1.4 (m, 5H), 1.7-1.8 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 6.44 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 6H), 7.49 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 12.4 (s, 1H).
HPLC-MS (método B): R_{t} = 8.20 min, m/z = 580 (M+1).
Ejemplo 351
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)-3-(2-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
444 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.60 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.19 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.30- 7.50 (m, 9H), 7.99 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 12.4 (s, 1H).
HPLC-MS (método B): R_{t} = 7.90 min, m/z = 578 (M+1).
\newpage
Ejemplo 352
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)-3-(3-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
445 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.60 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.53 (s, 1H), 12.4 (s, 1H).
HPLC-MS (método B): m/z = 578 (M+1), R_{t} = 7.77 min.
Ejemplo 353
(Procedimiento general (M))
4-[3-bifenil-2-ilmetil-1-(4-ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
446 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.59 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.15 (t, 1H), 6.28 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.3-7.5 (m, 15H), 7.95 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 12.3 (s, 1H).
HPLC-MS (método B): R_{t} = 7.78 min, m/z = 584 (M+1).
Ejemplo 354
(Procedimiento general (M))
4-[3-bifenil-2-ilmetil-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
447 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.15-1.4 (m, 5H), 1.6-1.8 (m, 5H), 4.20 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.16 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.3-7.45 (m, 11H), 8.00 (d, 2H), 12.4 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 355
(Procedimiento general (M))
(R)4-[3-[1-(4-Bromofenil)etil]-1-(ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
448 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): R_{t} = 7.72 min, m/z = 601 (M+1).
Ejemplo 356
(Procedimiento general (M))
4-[3-(3-Bromofenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
449 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.3-1.5 (m, 5H), 1.7-1.8 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 7H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 12.4 (s, 1H).
HPLC-MS (método B): m/z = 576 (M+1), R_{t} = 7.88 min.
Ejemplo 357
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-tert-butilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
450 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.25 (s, 9H), 1.3-1.5 (m, 5H), 1.7-1.8 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.4-7.5 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), 8.13 (s, 1H), 12.4 (s, 1H).
HPLC-MS (método C): m/z = 552 (M+1), R_{t} = 6.27 min.
\newpage
Ejemplo 358
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)3-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxina-6-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)ben-zamida 
\vskip1.000000\baselineskip
451
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.60 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.17 (2H, br s), 2.35 (2H, br s), 5.03 (2H, s), 6.20 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.35-7.50 (6H, m), 7.85, (1H, d), 8.04 (3H, m), 8.65, (1H, s), 12.40 (1H, s).
Ejemplo 359
(Procedimiento general (M))
4-[3-(3-ciano-5-trifluorometilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
452
^{1}H NMR (DMSO): \delta 12.40 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.02 (d, 2H); 7.86 (s, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.22 (s, 4H); 5.00 (s, 2H); 1.85-1.65 (m, 5H); 1.45-1.20 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 589 (M+1). R_{t} = 5.83 min.
Preparación de 3-amino-5-trifluorometilbenzonitrilo
Se disolvió ácido 3-nitro-5-trifluorometilbenzoico comercialmente disponible (10 g, 42.5 mmol) en tolueno (50 ml) y DMF (0.5 ml) y se añadió cloruro de tionilo (5 ml). La mezcla fue sometida a reflujo durante 4 horas. Tras el enfriamiento a 20ºC, los elementos volátiles fueron extraídos al vacío. El residuo fue redisuelto en tolueno (50 ml) y deshecho. Se añadió tolueno (50 ml) al residuo, y la solución fue enfriada en hielo y se añadió amonio acuoso concentrado (10 ml). La mezcla fue agitada durante toda la noche y permitió alcanzar 20ºC. Se recogió 3-nitro-5-trifluorometilbenzamida mediante filtración.
La anterior 3-nitro-5-trifluorometilbenzamida (7.25 g) fue disuelta en DMF (25 ml) y añadida a una solución enfriada en hielo de POCl_{3} (10 ml) en DMF (20 ml). La mezcla fue agitada 30 min a 0ºC y luego calentada a 40ºC durante 4 horas. La mezcla reactiva fue añadida a hielo (300 ml), agitada durante 1 hora y se recogió 3-nitro-5-trifluorometilbenzonitrilo mediante filtración.
3-nitro-5-trifluorometilbenzonitrilo (1 g, 4.63 mmol) fue disuelto en metanol (8 ml) y se añadió carbón activo (0.1 g), FeCl_{3}\cdot6H_{2}O (17 mg, 0.06 mmol) y N,N-dimetilhidrazina (3.7 ml, 48.6 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante toda la noche. La mezcla fue filtrada y los elementos volátiles extraídos al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en sílice usando una mezcla de heptano y acetato de etilo (4:1) como eluyente dando 3-amino-5-trifluorometilbenzonitrilo.
La anilina fue convertida en el isocianato correspondiente mediante unos métodos ya descritos.
\newpage
Ejemplo 360
(Procedimiento general (M))
4-[3-(3-benzoxazol-2-il-4-trifluorometoxifenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
453 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.32-1.50 (m, 5H); 1.63-1.86 (m, 5H); 5.04 (s, 2H); 7.26 (s, 5H); 7.43-7.55 (m, 5H); 7.76-7.92 (m, 3H); 8.05 (d, 2H); 8.51 (d, 1H); 8.84 (s, 1H); 12.17 (s, 1H).
Preparación de 2-(5-isocianato-2-trifluorometoxifenil)benzoxazol 
\vskip1.000000\baselineskip
454 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (26 ml) gota a gota a un matraz que contenía 26 ml de ácido nítrico al 100% mientras que la temperatura fue mantenida a 2-6ºC. La agitación fue continuada a esta temperatura mientras que se añadió 2-(trifluorometoxi)benzonitrilo (26.16 g, 0.1398 mol) gota a gota. Cuando la adición fue completada, la mezcla fue calentada a 60ºC durante 1 hora y vertida en agua helada. El precipitado fue filtrado y tratado con hidrogenocarbonato de sodio acuoso hasta obtener una reacción neutra. Los cristales fueron recogidos y secados para dar 28.53 g (82%) de ácido 5-nitro-2-trifluorometoxibenzoico.
Pm 134-135ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.79 (dd, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.64 (d, 1H), 14.13 (br s, 1H).
Una mezcla de ácido 5-nitro-2-trifluorometoxibenzoico (6.43 g, 25.6 mmol) y 128 mg de Pd/C al 10% en 10 ml de etanol absoluto fue agitada en una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche a temperatura ambiente. El catalizador fue filtrado y el producto filtrado fue evaporado a sequedad. El residuo fue triturado con éter dietílico y los cristales fueron filtrados y secados para dar 1.644 g (29%) de ácido 5-amino-2-trifluorometoxibenzoico.
Pm 196-197ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 5.83 (br s, 2H), 6.74 (dd, 1H), 7.06 (m, 2H), 12.52 (br s, 1H).
Una mezcla 750 mg de ácido 5-amino-2-trifluorometoxibenzoico (750 mg, 3.39 mmol) y 2-aminofenol (370 mg, 3.39 mmol) en 10 ml de ácido polifosfórico fue calentada y agitada a 250ºC durante 3.5 horas. La mezcla fue vertida en agua helada bajo agitación, seguida de adición de NaHCO_{3} hasta pH 8. La mezcla fue extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua dos veces, solución salina, enjuagada con carbón activo, secada en MgSO_{4} y evaporada para dar un aceite, el cual contenía dos compuestos, según TLC. Esta mezcla fue disuelta en DMF y separada en semi HPLC preparatoria (Gilson 215 Liquid Handler), fase estacionaria: RP18, fase móvil: Agua/MeCN gradiente 95%/5% - 5%/95% para dar 216mg (22%) de 3-benzoxazol-2-il-4-trifluorometoxifenilamina
como cristales.
Pm 133-135ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 5.73 (br S, 2H), 6.82 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.82 (m, 2H).
Una solución de 3-benzoxazol-2-il-4-trituorometoxifenilamina (210 mg, 0.71 mmol) en 5 ml de tolueno seco fue agitada mientras que se añadía 1.15 ml de ácido clorhídrico 3.1N en acetato de etilo. El precipitado fue concentrado por evaporación. Otros 5 ml de tolueno fueron añadidos seguido de evaporación. Este procedimiento fue repetido 3 veces para eliminar el exceso de ácido clorhídrico. El hidrocloruro de amina fue disuelto en 5 ml de tolueno y se añadió cloroformato de triclorometilo (0.853 ml, 7.1 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno, evaporada a 70ºC seguido de la extracción con tolueno seco. Se obtuvo 2-(5-Isocianato-2-trifluorometoxifenil)benzoxazol (160 mg, 70%) en forma de cristales y se usaron inmediatamente para sintetizar el compuesto del título.
Ejemplo 361
(Procedimiento general (M))
4-[3-(2,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(4-ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
455 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z: 630, R_{t} = 8.48 min.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.54-1.62 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 2.18 (2H, amplio), 2.34 (2H, amplio), 5.02 (2H, s), 6.21 (1H, amplio), 7.32 (2H, d), 7.48 (4H, dd), 7.65 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.02 (2H, d), 8.40 (1H, s), 11.95 (1H, amplio).
Ejemplo 362
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)-3-(3-metil-5-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
456 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z: 576, R_{t} = 8.02 min.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.60 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.35 (2H, m), 5.02 (2H, s), 6.20 (s, 1H), 7.12 (1H, s), 7.24 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.60 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.03 (2H, d), 8.49 (1H, s), 12.39 (1H, s).
Microanálisis: calculado para C_{30}H_{28}F_{3}N_{7}O_{2}:
62.60% C; 4.90% H; 17.03% N. Encontrado:
62.57% C; 4.95% H; 17.07% N.
\newpage
Ejemplo 363
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3-metil-5-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
457
HPLC- MS (método D): m/z: 558, R_{t} = 5.44 min.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.83 (9H, s), 0.96 (1H, m), 1.14 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.73 (4H, m), 2.25 (3H, s), 4.04 (1H, m), 4.64 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.59 (1H, s), 7.75 (1H, s), 8.03 (2H, d), 8.66 (1H, s), 12.49 (1H, s).
Ejemplo 364 Ácido 2-{3-(4-Ciclohexilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzotiazol-6-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
458
Se disolvió éster etílico del ácido 2-{3-(4-Ciclohexilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzo-
tiazol-6-carboxílico (16 mg, 0.025 mmol) en etanol (4 ml). Se añadió hidróxido sódico (1 ml, 4N) y la mezcla reactiva fue dejada a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico (4 ml, 1N), y el precipitado resultante fue posteriormente recogido por filtración para dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 6.68 min, m/z = 597 (M+1).
Ejemplo 365
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-(6-metoxibenzotiazol-2-il)ureidometil]N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
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459
HPLC-MS (Método D): R_{t} = 5.53 min, m/z = 583 (M+1).
\newpage
Ejemplo 366
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-(2.2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]dioxin-6-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
460 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): R_{t} = 6.17 min, m/z = 626 (M+1).
Ejemplo 367
(Procedimiento general (M))
4-[3-(4-butoxi-3-metilsulfonilfenil)-1-(4-tert-butilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
461 
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4-butoxi-3-metilsulfonilanilina fue obtenida a partir de 4-metoxi-3-metilsulfonilanilina como se describe en Gitis, Malinovskii, Prokhoda & Sribnaia J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1960 (30), 3045-7, y el isocianato correspondiente fue preparado usando el método de trifosgeno descrito en el ejemplo 240.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.11 (2H, t), 4.96 (2H, s), 7.18 (3H, m), 7.37 (5H, m), 7.9 (3H, m), 8.45 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): m/z = 620 (M+1), R_{t} = 6.97 min.
Ejemplo 368
(Procedimiento general (M))
4-[3-(4-butoxi-3-metilsulfonilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
462 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.94 (3H, t), 1.3-1.55 (8H, m), 1.7-1.8 (8H, m), 3.22 (3H, s), 4.10 (2H, t), 4.98 (2H, S), 7.2-7.3 (5H, m), 7.46 (2H, d), 7.78 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.05 (2H, d), 8.45 (1H, s), 12.4 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): m/z = 646 (M+1), R_{t} = 7.70 min.
\newpage
Ejemplo 369
(Procedimiento general (M))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-(3-metilsulfonilmetilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
463
3-Metilsulfonilmetilfenil isocianato fue preparado de la siguiente manera: cloruro de m-Nitrobencilo (4.21 g, 24.5 mmol) fue disuelto en DMF (40 ml) y se añadió metanosulfinato de sodio (3.00 g, 29.4 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la evaporación del solvente al vacío el residuo fue dividido entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (100 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y evaporadas al vacío para dar 4.45 g (84%) de 1-metilsulfonilmetil-3-nitrobenceno.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2.92 (3H, s), 4.39 (2H), 7.65 (1H, t), 7.80 (1H, d), 8.29 (2H, m).
A 1-Metilsulfonilmetil-3-nitrobenceno (4.70 g, 21.8 mmol) se añadió etanol (70 ml) y la mezcla fue calentada a reflujo. Durante el reflujo se añadió a la mezcla SnCl_{2} dihidrato (24.6 g, 109 mmol) y el calentamiento a reflujo fue continuado durante 1 hora. Tras el enfriamiento, la mezcla fue vertida en hielo/agua (200 ml) y neutralizada (a pH 7) con hidróxido sódico 1N. La mezcla fue filtrada a través de celita, y la torta de filtración fue lavada con acetato de etilo. Las fases del producto filtrado combinado y los productos lavados fueron separados, y la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y evaporadas al vacío para dar 2.23 g (55%) 3-(metilsulfonilmetil)anilina.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2.77 (3H, s), 3.76 (2H, bs), 4.15 (2H, s), 6.75 (3H, m), 7.18 (1H, t).
El isocianato correspondiente fue preparado usando el método de trifosgeno descrito en el ejemplo 240.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.2-1.4 (6H, m, 1.7-1.8 (5H, m), 2.91 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.99 (1H, d), 7.2-7.3 (5H, m), 7.46 (4H, m), 8.03 (2H, d), 8.32 (1H, s), 12.4 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): m/z = 588 (M+1), R_{t} = 7.48 min.
Ejemplo 370
(Procedimiento general (M))
4-{1-(4-tert-Butilfenil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]ureidometil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
464
Isocianato de 3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenilo fue preparado de la manera siguiente:
Se disolvió m-Nitrocianobenceno (10 g, 67.5 mmol) en DMF y se añadió cloruro amónico (7.2 g, 135 mmol) y azida sódica (8.8 g, 135 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a 125ºC durante 16 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en agua (1 L), acidificada con ácido clorhídrico 1N y filtrada inmediatamente. El líquido madre fue dejado durante 1 hora y filtrado y el sólido fue lavado con agua y secado por succión para dar 9.3 g (72%) de 5-(3-nitrofenil)2H-tetrazol.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 7.94 (1H, t), 8.43 (1H, ddd), 8.48 (1H, dt), 8.85 (1H, t).
El anterior 5-(3-nitrofenil)2H-tetrazol (6.52 g, 34 mmol) fue disuelto en DMF (75 ml) y se añadió carbonato potásico (14 g) y iodometano (2.23 ml, 36 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la evaporación al vacío, la mezcla fue dividida entre agua (150 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (100 ml), y las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y evaporadas al vacío. El residuo fue lavado con una mezcla de heptano y éter dietílico para dar 7 g (100%) de una mezcla de 1- y 2-metil-5-(3-nitrofenil)tetrazol. Estos isómeros fueron separados usando la cromatografía en columna.
A 2-metil-5-(3-nitrofenil)-2H-tetrazol (2.12 g, 10 mmol) se añadió etanol (50 ml) y se calentó a reflujo. Durante el reflujo, se añadió a la mezcla dihidrato de SnCl_{2} (11.6 g, 52 mmol) y la mezcla fue calentada a reflujo durante 2 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue vertida en hielo/agua (200 ml) y neutralizada (a pH 7) con hidróxido sódico 1N. La mezcla fue filtrada a través de celita, y la torta de filtración fue lavada con acetato de etilo. Para el filtrado combinado y los lavados las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y evaporadas al vacío para dar 3-(2-metilo-2H-tetrazol-5-il)anilina.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 3.80 (2H, bs), 4.40 (3H, s), 6.79 (1H, ddd), 7.28 (1H, dd), 7.47 (1H, m), 7.51 (1H, dt).
El isocianato correspondiente fue preparado usando el método trifosgeno descrito en el ejemplo 240.
HPLC-MS (Método B): m/z = 552 (M+1), R_{t} = 6.58 min.
Ejemplo 371
(Procedimiento general (M))
4-{1-(4-Ciclohexilfenil)-3-[3-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]ureidometil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
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465 
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^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.2-1.4 (6H, m), 1.6-1.8 (5H, m), 4.40 (3H, s), 5.01 (2H, s), 7.22 (4H, m), 7.40 (1H, t), 7.45 (3H, m), 7.65 (2H, d), 8.01 (2H, d), 8.23 (1H, s), 8.52 (1 h, s), 12.0 (1H, bs).
HPLC-MS (Método B): m/z = 578 (M+1), R_{t} = 5.37 min.
Ejemplo 372 Ácido 3-{4-[1-(4-Butilfenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
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466 
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Ácido 4-formilbenzoico (15 g, 100 mmol) fue disuelto en DMF (250 ml) y se añadió 1-hidroxibenzotriazol (14.9 g, 110 mmol) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (21.1 g. 110 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Trietilamina (34.8 ml, 250 mmol) e hidrocloruro de éster metílico de \beta-alanina (15.4 g, 110 mmol) fueron añadidos y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más trietilamina (17.4 ml) e hidrocloruro de éster metílico de \beta-alanina (7.7 g) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y el residuo fue dividido entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y concentrada para dar 16.2 g (70%) de éster metílico del ácido 3-(4-formilbenzoilamino)propiónico como un aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2.70 (2H, t), 3.69 (3H, s), 3.70 (2H, q), 7.68 (1H, bt), 7.9-8.0 (4H, m), 10.1 (1H, s).
El éster metílico del ácido propiónico anterior (2.0 g, 8.5 mmol) fue disuelto en DMF (20 ml) y se añadió ortoformato de trietilo (10 ml), ácido acético glacial (1 ml), cianoborohiduro de sodio (0.81 g, 12.8 mmol) y 4-butilanilina 1.27 g, 8.5 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (100 ml) y lavada con cloruro sódico acuoso saturado (3 x 100 ml). La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice siendo eluido con una mezcla de acetato de etilo y heptano (3:1) para dar 1.54 g (49%) de éster metílico del ácido 3-{4-[(4-butilfenilamino)metil]benzoilamino}propiónico como un aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.92 (3H, t), 1.33 (2H, m), 1.54 (2H, penteto), 2.50 (2H, t), 2.67 (2H, t), 3.72 (5H, m), 4.38 (2H, s), 6.55 (2H, d), 6.83 (1H, bt), 6.98 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.74 (2H, d).
El éster metílico del ácido propiónico anterior (0.5 g, 1.4 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (10 ml) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (232 \mul, 1.4 mmol) y 4-(trifluorometoxi)fenilisocianato (308 \mul, 2.0 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió más 4-(trifluorometoxi)fenilisocianato (308 \mul, 2.0 mmol) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla reactiva fue concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (50 ml) y lavado con agua (3 x 50 ml), secado (MgSO_{4}) y concentrado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice siendo eluido con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1: 1) que contenía ácido acético glacial al 1%. Esto produjo 0.53 g (69%) de éster metílico del ácido 3-{4-[1-(4-butilfenil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico como un aceite.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.98 (3H, t), 1.30 (2H, m), 1.55 (2H, quinteto), 2.60 (4H, m), 3.48 (2H, q), 3.61 (3H, s), 4.95 (2H, s), 7.15 (4H, m), 7.22 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.75 (2H, d), 8.30 (1H, s), 8.49 (1H, t).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.00 min, m/z = 572 (M+1).
El éster metílico del ácido propiónico anterior (0.53 g, 0.93 mmol) fue disuelto en 1,4-dioxano (50 ml). Se añadió hidróxido sódico acuoso 4N (6 ml) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió ácido acético glacial (10 ml) y la mezcla fue concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (30 ml) y lavado con agua (30 ml). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 30 ml), y los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados para dar 0.49 g (95%) del compuesto del título como un aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.94 (3H, t), 1.37 (2H, m), 1.62 (2H, quinteto), 2.64 (2H, t), 2.71 (2H, t), 3.73 (5H, m), 4.94 (2H, S), 6.29 (1H, s), 6.87 (1H, t), 7.04 (2H, d), 7.09 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.68 (2H, d).
Ejemplo 373 Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilfenil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
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467 
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El éster metílico del ácido 3-(4-formilbenzoilamino)propiónico anterior (2.0 g, 8.5 mmol) fue disuelto en DMF (20 ml). Se añadió ortoformato de trietilo (10 ml), ácido acético glacial (1 ml), cianoborohiduro de sodio (0.81 g, 12.8 mmol) y 4-tert-butilanilina 1.27 g, 8.5 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le añadió cloruro sódico acuoso saturado (100 ml) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con cloruro sódico acuoso saturado (3 x 100 ml). La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice siendo eluido con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1) para dar 0.87 g (30%) de éster metílico del ácido 3-{4-[(4-tert-butilfenilamino) metil]benzoilamino}propiónico como un aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.28 (9H, s), 2.67 (2H, tt), 3.73 (5H, m), 4.04 (1H, s), 4.38 (2H, s), 6.57 (2H, d), 6.83 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.73 (2H, d).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 6.63 min, m/z = 369 (M+1).
El éster metílico del ácido propiónico anterior (0.82 g, 2.2 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (15 ml) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (378 \mul, 2.2 mmol) y 4-(trifluorometoxi)fenilisocianato (500 \mul, 3.3 mmol). La mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 5 horas y a reflujo durante 16 horas. La mezcla reactiva enfriada fue concentrada al vacío y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (50 ml) y lavado con agua (2 x 50 ml), secado (MgSO_{4}) y concentrado al vacío. El residuo fue cristalizado a partir de una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1) que contenía ácido acético glacial al 1% para dar 0.40 g (32%) de éster metílico del ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilfenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico como un sólido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.34 (9H, s), 2.67 (2H, t), 3.72 (5H, m), 4.94 (2H, s), 6.30 (1H, s), 6.80 (1H, t), 7.1 (4H, m), 7.3-7.4 (4H, m), 7.43 (2H, d), 7.70 (2H, d).
El éster metílico del ácido propiónico anterior (0.25 g, 0.44 mmol) fue disuelto en 1,4-dioxano (25 ml). Se añadió hidróxido sódico acuoso 4N (6 ml) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió ácido clorhídrico acuoso al 36% (10 ml) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados al vacío. El residuo fue cristalizado a partir de una mezcla de éter detílico y heptano para dar 0.10 g (42%) del compuesto del título como un sólido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.33 (9H, s), 2.70 (2H, t), 3.71 (2H, q), 4.95 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.88 (1H, t), 7.1 (4H, m), 7.28 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.43 (2H,), 7.68 (2H, d).
Los ejemplos 374-375 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 374 4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
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468 
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Éster metílico del ácido 4-formilbenzoico (10.6 g, 64 mmol) fue disuelto en metanol (200 ml). Se añadió 4-tert-butilanilina (9.61 g, 64 mmol) y la suspensión resultante fue sometida a reflujo durante 15 minutos. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió TFA (5.18 ml, 68 mmol) seguido de una adición en forma de porción de cianoborohiduro de sodio (3.26 g, 52 mmol). La mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas y concentrada al vacío. El residuo fue dividido entre acetato de etilo (200 ml) e hidróxido sódico acuoso 1N (150 y 100 ml). La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y evaporada al vacío para dar 19.0 g (99%) de éster metílico del ácido 4-[(4-tert-butilfenilamino)metil]benzoico como un sólido.
^{1}H NMR (COCl_{3}): \delta 1.28 (9H, s), 3.92 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.57 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.44 (2H, d), 8.00 (2H, d).
El éster metílico de ácido benzoico anterior (0.73 g, 2.44 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (7 ml) y se añadió 4-trifluorometoxifenilisocianato (405 \mul, 2.68 mmol). La mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas y luego fue sometida a reflujo durante 1.5 horas. Tras el enfriamiento y concentración al vacío, el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, siendo eluido primero con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:6), luego con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:3) para dar 1.14 g (94%) de éster metílico del ácido 4-[1-(4-tert-butilfenil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico como un aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.35 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.1 (4H, m), 7.32-7.43 (6H, m), 7.96 (2H, d).
TLC: Rf = 0.11 (SiO_{2}; acetato de etilo/heptano (1:6)).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 9.05 min, m/z = 501 (M+1).
El éster metílico del ácido ureidometil-benzoico anterior (1.14 g, 2.28 mmol) fue disuelto en 1,4-dioxano (25 ml) y se añadió hidróxido sódico acuoso IN (5 ml). La mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. Etanol (15 ml) e hidróxido sódico acuoso 1N (5 ml) fueron añadidos y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y dividida entre ácido clorhídrico 1N (100 ml) y acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas al vacío para dar 847 mg (76%) de ácido 4-[1-(4-tert-butilfenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico como un sólido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.33 (9H, s), 3.91 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.30 (1H, s), 7.1 (4H, m), 7.33 (2H, d), 7.43 (4H, m), 8.03 (2H, d).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.25 min, m/z = 487 (M+1).
El ácido ureidometil-benzoico anterior (508 mg, 1.04 mmol) fue disuelto en diclorometano (20 ml) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (546 \mul, 3.13 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (321 mg, 1.15 mmol). La mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió hidrato de 5-aminotetrazol (118 mg, 1.15 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue dividida entre agua (200 ml) y acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas y concentradas al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice siendo eluido con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1), que contenía ácido acético al 1%. Esto produjo 194 mg (34%) del compuesto del título como un sólido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.33 (9H, s), 3.91 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.10 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.58 (2H, d), 8.22 (2H, d), 12.3 (1H, s).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.95 min, m/z = 554 (M+1).
Ejemplo 375 4-[3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(trans-4-tert-butilciclohexil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
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469 
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Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 374 partiendo de éster metílico del ácido trans-4-[(4-tert-butilciclohexilamino)metilbenzoico (preparado como se describe en el procedimiento general (K), fase 1) seguido de la reacción con isocianato de 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, hidrólisis y acoplamiento con 5-aminotetrazol.
HPLC-MS (método B): m/z: 612. R_{t} = 8.38 min.
^{1}H NMR (DMSO_{6}): \delta 0.83 (9H, s), 0.96 (1H, m), 1.14 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.73 (4H, m), 4.09 (1H, m), 4.68 (2H, s), 7.45 (2H, d), 7.63 (1H, s), 8.07 (2H, d), 8.29 (2H, s), 9.08 (1H, s), 12.49 (1H, s).
Ejemplo 376 4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2-hidroxicarbamoiletil)benzamida 
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470 
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Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico (preparado como se describe en el ejemplo 92; 0.2 g, 0.36 mmol) fue disuelto en DMF (5 ml) y se añadió 1-hidroxibenzotriazol (53 mg, 0.39 mmol) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (75 mg, 0.39 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla fue enfriada a 0ºC y se añadió N,N-diisopropiletilamina (85 \mul, 0.50 mmol) y O-(trimetilsilil)hidroxilamina (60 \mul, 0.50 mmol) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (50 ml) y fue lavado con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice siendo eluido con una mezcla de acetato de etilo y ácido acético glacial (9:1). Esto produjo 95 mg (46%) del compuesto del título como un sólido.
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.32 min, m/z = 579 (M+1).
Ejemplo 377 4-[1-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil)-N-hidroxicarbamoilmetil-benzamida
471
Este compuesto fue obtenido a partir de ácido 3-{4-[1-(trans-4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometi]benzoilamino}acético (ejemplo 95), acoplando este compuesto con O-trimetilsililhidroxilamina usando condiciones de acoplamiento de péptidos estándar según se describe en la técnica.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 10.60 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.65 (1H, t), 8.52 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.23 (2H, d), 4.60 (2H, amplio), 4.05 (1H, m), 3.75 (2H, d), 1.80-0.85 (10H, m), 0.80 (9H, s).
Micro análisis. Calculado para C_{28}H_{35}F_{3}N_{4}O_{5}, 0.75H_{2}O:
C, 58.17%; H, 6.36%; N, 9.69%. Encontrado:
C, 58.29%; H, 6.28%; N, 9.97%.
Los ejemplos 378-380 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 378 4-[3-(2-butil-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)1-(4-tert-butilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
472
A una solución de 4-nitroftalimida (7.20 g, 37.5 mmol) y N-bromobutano (25.5 g; 186 mmol) en DMF (50 ml) se añadió carbonato potásico (10.0 g; 72.5 mmol) y la mezcla resultante fue calentada a 100ºC durante 16 horas. La mezcla reactiva fue enfriada a temperatura ambiente y dividida entre agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica fue separada, lavada una vez con solución salina y secada con Na_{2}SO_{4} anhidro. El solvente fue extraído al vacío por evaporación rotatoria para dejar N-butil-4-nitroftalimida como un aceite, el cual cristalizó tras reposo. Rendimiento: 9.37 g (100%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.91 (t, 3H); 1.31 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 3.62 (t, 2H); 8.11 (d, 1H); 8.47 (d, 1H); 8.61 (dd, 1H).
Una solución de N-butil-4-nitroftalimida (1.45 g, 5.8 mmol) en metano) (30 ml) fue añadida gota a gota a una solución bien agitada de ditionito de sodio (6.50 g, 37.1 mmol) y carbonato sódico (3.22 g, 30.5 mmol) en agua (40 ml), mientras que la temperatura fue mantenida a 70ºC. Después de la adición, el calentamiento a 70ºC fue continuado durante otros 30 minutos, luego la mezcla reactiva fue dejada enfriar a temperatura ambiente. El volumen de reacción fue reducido a un tercio por evaporación rotatoria, y la solución acuosa residual fue extraída con éter dietílico (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4} anhidro, y luego llevadas a sequedad. El aceite residual fue recristalizado a partir de etanol/agua para dar 750 mg (59%) de N-butil-4-aminoftalimida.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6} ): \delta 0.89 (t, 3H); 1.26 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 3.48 (t, 2H); 6.44 (bs, 2H); 6.78 (dd, 1H); 6.92 (d, 1H); 7.46 (d, 1H).
N-butil-4-aminoftalimida (100 mg, 0.46 mmol) fue suspendida en tolueno (2 ml), y bis(triclorometil) carbonato (50 mg, 0.17 mmol) fue añadido. La mezcla fue calentada a reflujo durante 1 hora, luego enfriada y llevada a sequedad por evaporación rotatoria. El residuo sólido fue redisuelto en DMF (2 ml). 4-[(4-tert-Butilfenilamino)metil]-N-2H-tetrazol-5-il)benzamida (161 mg, 0.46 mmol) fue añadida y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 2 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió agua (3 ml) y la goma precipitada fue recogida por filtración. La recristalización de acetonitrilo dio el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 20 mg (30%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.88 (t, 3H); 1.25 (m, 2H); 1.28 (s, 9H); 1.55 (m, 2H); 3.54 (t, 2H); 5.03 (s, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.02 (s, 1H); 8.04 (d, 2H); 8.95 (s, 1H); 12.26 (bs, 1H).
HPLC-MS (método B): 595.4 (M+1). R_{t} = 7.68 min.
Ejemplo 379 4-{1-(4-Ciclohexilfenil)-3-[1-(5-metoxinaftalen-2-il)etil]ureidometil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
473
El isocianato fue preparado in situ por medio de un reordenamiento de Curtius del ácido carboxílico correspondiente:
474
Se disolvió ácido 2-(5-metoxinaftalen-2-il)propiónico (0.26 g, 1.12 mmol) en tolueno (10 ml). Se añadió trietilamina (0.52 ml) seguido de azida de difenilfosforilo (0.40 ml, 1.86 mmol). La mezcla fue agitada durante 2 horas a 25ºC y 4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (0.14 g, 0.37 mmol) fue añadida. La agitación fue continuada a 25ºC durante 16 horas luego a 100ºC durante toda la noche. El solvente fue extraído al vacío y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de heptano y etilacetato (1:1) como eluyente para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.45-7.35 (m, 3H); 7.28 (s, 1H); 7.25-7.10 (m, 5H); 5.05 (m, 1H); 4.93 (d, 2H); 3.86 (s, 3H); 1.75-1.65 (m, 4H); 1.50-1.15 (m, 9H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 604 (M+1). R_{t} = 8.08 min.
Ejemplo 380 4-[N-(trans-4-tert-Butilciclohexil)-N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
475
Ácido trans-4-trifluorometoxibenzoico, N'-(4-tert-butilciclohexil)hidrazida (350 mg, 1.0 mmol) y 4-(bromometil)benzoato de metilo (220 mg, 1.0 mmol) fueron disueltos en DMF (5.0 ml). Hidrogenocarbonato de sodio (300 mg) fue añadido, y la mezcla fue agitada durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla fue extraída con éter dietílico (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4} y evaporadas al vacío para dar 4-[N-(4-tert-butilciclohexil)-N'-(4-trifluoromethoxibenzoil) hidracinometilbenzoato de metilo como cristales blancos. Rendimiento: 430 mg (85%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (s, 9H); 0.95 (m, 3H); 1.23 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.14 (s, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.54 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 9.24 (s, 1H).
4-[N-(4-tert-butilciclohexil)-N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidracinometil-benzoato de metilo (400 mg, 0.78 mmol) fue disuelto en metanol (40 ml) por calentamiento suave. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió hidróxido sódico acuoso (4 ml; 4N). La mezcla fue calentada a reflujo durante 2 horas, luego permitió su enfriamiento a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (3.0 ml) antes de que el solvente fuera extraído al vacío. Se añadió agua (30 ml) al residuo, y se recogió material insoluble por filtración. La recristalización de acetonitrilo dio ácido 4-[N-(4-tert-butilciclohexil)-N'-(4-trifluorometoxi-benzoil)hidrazinometilbenzoico. Rendimiento: 320 mg (83%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (s, 9H); 0.96 (m, 3H); 1.24 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.05 (m, 2H); 2.85 (t, 1H); 4.13 (s, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 9.26 (s, 1H).
HPLC-MS (método B): 493.2 (M+1). R_{t} = 7.92 min.
Se disolvió ácido 4-[N-(4-tert-butilciclohexil)-N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidracinometilbenzoico (264 mg; 0.54 mmol), monohidrato de N-hidroxibenzotriazol (82 mg, 0.54 mmol)e e hidrocloruro de N-etil-N'-3-dimetilaminopropilcarbodiimida (105 mg, 0.54 mmol) en DMF (4.0 ml). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se añadió monohidrato de 5-aminotetrazol (100 mg; 0.96 mmol). La mezcla reactiva fue dejada tras su agitación a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla fue vertida en agua (40 ml), y el material precipitado fue recogido por filtración. Después de varios lavados con agua, el material fue secado al vacío para dar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 257.2 mg; (86%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (s, 9H); 0.98 (m, 3H); 1.25 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.07 (m, 2H); 4.16 (S, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.59 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 8.02 (d, 2H); 9.26 (s, 1H); 12.27 (bs, 1H).
HPLC-MS (método B): 560.4 (M+1). R_{t} = 7.77 min.
Ejemplo 381 Ácido 3-{4-[1-(1-ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
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476 
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Éster tert-butílico del ácido 4-[1-[4-(2-metoxicarboniletilcarbamoil)bencil]-3-(4-trifluorometoxifenil)ureido]piperidina-1-carboxílico
Éster tert-butílico del ácido 4-[1-[4-(2-metoxicarboniletilcarbamoil)bencil]-3-(4-trifluorometoxifenil)ureido]piperidina-1-carboxílico fue preparado con analogía a los métodos previamente descritos (aminación reductiva usando éster tert-butílico del ácido 4-aminopiperidina-1-carboxílico).
Hidrocloruro del éster metílico del ácido 3-{4-[1-piperidin-4-il-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
El grupo de protección Boc fue extraído añadiendo 20 ml de HCl en acetato de etilo (2M) a una suspensión de éster tert-butílico del ácido 4-[1-[4-(2-metoxicarboniletilcarbamoil)bencil]3-(4-trifluorometoxi-fenil)ureido]piperidina-1-carboxílico (2.60 g) en 25 ml de acetato de etilo. La agitación durante toda la noche a 25ºC seguida de la evaporación del solvente dio el compuesto deseado.
Éster metílico del ácido 3-{4-[1-(1-Ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
A una solución de hidrocloruro del éster metílico del ácido 3-{4-[1-piperidin-4-il-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico (0.20 g) en DMF (5 ml) se añadió diisopropiletilamina (0.30 ml) y cloruro del ácido ciclopropilcarboxílico (0.16 ml). La mezcla fue agitada a 25ºC durante toda la noche. Se añadió agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), las fases separadas y la fase orgánica fue lavada con una solución de NH_{4}Cl (sat., 2 x 50 ml) y agua (50 ml). Después de secarse con MgSO_{4} el solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía en columna.
Ácido 3-{4-[1-(1-ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
El anterior éster metílico del ácido 3-{4-[1-(1-ciclopropanocarbonilpiperidin-4-il)3-(4-trifluorometoxifenil) ureidometil]benzoilamino}propiónico (0.17 g, 0.28 mmol) fue disuelto en 10 ml de etanol e hidrolizado añadiendo hidróxido de litio (14 mg, 0.56 mmol) disuelto en agua (1 ml). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 2 horas. El solvente fue evaporado y se añadió agua (25 ml) a la mezcla seguido de HCl (1N) ajustando el pH a 3-4 permitiendo que el compuesto del título, fuera aislado como un precipitado.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.22 (s br, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.45 (t, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 4.62 (s, 2H); 4.50-4.30 (m, 3H); 3.45 (q, 2H); 3.05 (t br, 1H): 2.50 (t, 2H); 1.95 (m, 1H); 1.70-1.40 (m, 4H); 0.70 (m, 4H).
HPLC-MS (método B): m/z = 577, R_{t} = 5.40 min.
Ejemplo 382 Ácido 3-{4-[1-(4-dietilcarbamoilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
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477 
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Éster metílico del ácido 4-[(4-Carboxiciclohexilamino)metil]benzoico
4-Formilbenzoato de metilo (5 g, 30 mmol) fue disuelto en DMF (60 ml) y ácido 4-aminociclohexilcarboxílico (4.36 g, 30 mmol) y NaBH_{4} (1.1 g, 30 mmol) fueron añadidos. La mezcla fue agitada a 70ºC durante toda la noche. Se añadió trimetilortoformato (10 ml) y la mezcla fue agitada a 100ºC durante toda la noche. Se añadió tolueno y la mezcla fue calentada a 135ºC y agitada durante toda la noche. El solvente fue evaporado dejando una solución de DMF a la cual se añadió HCl (1N, 30 ml) provocando la precipitación. El producto deseado fue recogido por filtración.
Éster metílico del ácido 4-[1-(4-Carboxiciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico
El anterior éster metílico del ácido 4-[(4-carboxiciclohexilamino)metil]benzoico (1 g, 3.4 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (25 ml) y se añadió 4-trifluorometoxifenilisocianato (0.73 g, 3.4 mmol). La agitación durante toda la noche a 50ºC seguida del enfriamiento a 25ºC formó un precipitado, el cual fue extraído por filtración. El filtrado fue concentrado al vacío y el producto fue purificado por cromatografía usando sílice como fase estacionaria y una mezcla de acetato de etilo, metanol y ácido acético como eluyente (15:1:0.1).
Éster metílico del ácido 4-[1-(4-dietilcarbamoilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico
Al anterior éster metílico del ácido 4-[1-(4-carboxiciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico (0.30 g, 0.6 mmol) disuelto en DMF (10 ml) se añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC, 0.12 g, 0.6 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 0.098g, 0.65 mmol). Después de agitar la mezcla 30 minutos a 25ºC, se añadió dietilamina (76 \mul). La mezcla permitió su reacción durante toda la noche a 25ºC. Se añadió agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada fue secada con MgSO_{4} y evaporada para dar el producto deseado.
Ácido 3-{4-[1-(4-dietilcarbamoilciclohexil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil] benzoilamino}propiónico
El anterior éster metílico del ácido 4-[1-(4-dietilcarbamoilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico fue convertido en el compuesto del título mediante los métodos ya descritos.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.22 (s br, 1H); 8.55 (S, 1H); 8.45 (t, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 4.55 (s, 2H); 4.10 (t br, 1H); 3.45 (q, 2H); 3.20 (m, 2H): 2.70 (s br, 1H); 2.10-1.40 (m, 8H); 1.10 (t, 3H); 0.95 (t, 3H).
HPLC-MS (método B): m/z = 607, R_{t} = 6.50 min.
Ejemplo 383 Ácido 3-{4-[1,5-bis(4-trifluorometoxifenil)-3-biuretmetil]benzoilamino}propiónico
478
Hidrocloruro de 3-(4-aminometilbenzoilamino)propanoato de etilo fue obtenido a partir de hidrocloruro de éster etílico de \beta-alanina y ácido 4-(tert-butoxicarbonilaminometi)benzoico mediante los métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Éster etílico del ácido 3-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
479
Hidrocloruro de 3-(4-aminometilbenzoilamino)propanoato de etilo (0.25 g, 0.87 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y diisopropiletilamina (0.15 ml) permitió su reacción con 4-trifluorometoxifenilisocianato (0.37 g, 1.74 mmol) a 50ºC durante toda la noche. Después del enfriamiento a 25ºC el producto precipitó y fue recogido por filtración.
Éster etílico del ácido 3-{4-[1,5-bis(4-trifluorometoxifenil)-3-biuretmetil]benzoilamino}propiónico
A una solución del anterior éster etílico del ácido 3-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico (0.32 g. 0.71 mmol) en DMF (5 ml) se añadió hidruro sódico (17 mg, 0.71 mmol). La mezcla fue agitada a 25ºC durante 1 hr. Luego se añadió 4-trifluorometoxifenilisocianato (0.22 g, 1.06 mmol) y la mezcla fue agitada 5 horas a 25ºC. El producto fue aislado por filtración.
Ácido 3-{4-[1,5-bis(4-trifluorometoxifenil)-3-biuretmetil]benzoilamino}-propiónico
El éster etílico del ácido 3-{4-[1,5-bis(4-trifluorometoxifenil)-3-biuretmetil]benzoilamino}propiónico fue hidrolizado en el compuesto del título por métodos ya descritos.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.22 (s br, 1H); 10.20 (s, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.55 (d, 4H); 7.42 (d, 1H); 7.32 (d, 4H); 5.10 (s, 2H); 3.45 (q, 2H).
HPLC-MS (método B): m/z = 629, R_{t} = 7.61 min.
Ejemplo 384 Ácido 3-(4-{[bis(4-trifluorometilbencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
480
Fmoc \beta-alanina unida a la resina
150 \mumol de Fmoc \beta-alanina fueron disueltos en una mezcla de 250 \mul de diclorometano, 250 \mul de DMF y 100 \mul de diisopropiletilamina y añadidos a 50 mg de resina de poliestireno funcionalizada con un enlazador de cloruro 2-clorotritilo. Después de agitar la suspensión durante 4 horas a 25ºC, la resina fue aislada por filtración y lavada con 2 x 1 ml de diclorometano: metanol:diisopropiletilamina (17:2:1) y 2 x 1 ml de DMF.
Ácido 3-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)metil]benzoilamino}-propiónico unido a la resina
A la anterior Fmoc \beta-alanina unida a la resina se añadieron 500 \mul de una solución al 20% de piperidina en DMF. Tras la agitación durante 30 minutos, la resina fue drenada y lavada con 1 ml de DMF que contenía 1-hidroxibenzotriazol (50 mg/ml) y DMF (2 x 1 ml). Luego 200 \mumol de ácido 4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)metil]benzoico (74.2 mg) disueltos en una mezcla de 430 \mul de DMF y 70 \mul de dietilisopropilamina fueron añadidos seguido de 200 \mumol de hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (PiBrOP, 93 mg) disueltos en 500 \mul de DMF. La mezcla fue agitada durante 4 horas a 25ºC seguido de filtración y lavado de la resina con 3 x 1 ml de DMF.
Ácido 3-(4-{(bis(4-trifluorometilbencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico unido a la resina
El grupo de protección Fmoc fue extraído del anterior ácido 3-{4-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)metil]benzoilamino}propiónico unido a la resina usando 500 \mul de una solución al 20% de piperidina en DMF. Después de la agitación durante 30 min, la resina fue drenada y lavada con 1 ml de DMF que contenía 1-hidroxibenzotriazol (50 mg/ml) y DMF (2 x 1 ml), 2 x 1 ml de 1,2-dicloroetano y 20 \mul de ácido acético disueltos en 1 ml de 1,2-dicloroetano.
El ácido 3-(4-aminometilbenzoilamino)propiónico unido a la resina resultante fue tratado con 98 mg de 4-trifluorometilbenzaldehido (700 \mumol) disueltos en 500 \mul de 1,2-dicloroetano, 50 \mul de ácido acético y una pasta de 148 mg de NaBH(OAc)_{3} (700 \mumol) en 1 ml de 1,2-dicloroetano. La agitación durante toda la noche a 25ºC seguido de la filtración y lavado con 2 x 1 ml de diclorometano, 2 x 1 ml de CH_{3}OH:DMF (1:1) y 3 x 1 ml de DMF proporcionó ácido 3-(4-{[bis(4-trifluorometilbencil)amino]metil}-benzoilamino)propiónico unido a la resina.
Ácido 3-(4-{[bis(4-trifluorometilbencil)amino]metil]benzoilamino)propiónico
El ácido 3-(4-{[bis(4-trifluorometilbencil)amino]metil}benzoilamino) propiónico unido a la resina anterior fue tratado con 1 ml de TFA al 5% en diclorometano durante 1 hora a 25ºC. El producto fue filtrado y la resina fue lavada con 1 ml de diclorometano. Los extractos combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue disuelto en 50 \mul de DMSO + 500 \mul de CH_{3}CN y purificado por HPLC preparatoria usando una columna Supelcosil de 5 \mu ABZ+ 25 cm x 10 mm. La composición de eluyente de partida fue 5% CH_{3}CN en H_{2}O cambiando después de 30 minutos a 90% CH_{3}CN en H_{2}O que fue luego mantenida constante durante 5 minutos antes de volver a la composición de partida después de 10 minutos. El nivel del flujo fue mantenido constante a 8 ml/min recogiendo una fracción por min. El proceso fue controlado usando un detector de UV funcionando a 214 nm. Las fracciones que contenían los productos deseados fueron combinadas y evaporadas al vacío para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.48 (t, 1H); 7.82 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.62 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 3.85 (br, 6H).
HPLC-MS (método B): m/z = 5.90 min.
Procedimiento general (N) para la síntesis de fase soluble de compuestos de la fórmula general (Im) 
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481 
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donde
A, Y, Z, E, X, D y R^{1} son tal y como se define para la fórmula (I) y
R es C_{1-6}-alquilo.
Fase A
El carbonilo apropiado en diclorometano fue reaccionado con las aminas deseadas (1.1 eq) en diclorometano. A esta solución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.5 eq.) seguida de una cantidad catalítica de ácido acético o TFA. La reacción fue dejada procesar durante 15 horas. Las reacciones fueron diluidas con acetato de etilo y lavadas con bicarbonato sódico saturado (2 x), agua (2 x), solución salina, y secadas con MgSO_{4}. La evaporación del solvente dio la amina deseada bruta.
Fase B
A la amina de la fase A en diclorometano se añadió R-OC(O)A-Y-Z-C(O)R^{1}, por ejemplo 3-[(4-formilbenzoil)amino)]propionato de etilo, (0.9 eq) en diclorometano. R-O(CO)A-Y-Z-C(O)R^{1} puede ser preparado de un modo similar al que se describe en el procedimiento general (J) bajo la preparación general de formilarilcarboxamidas. A esta solución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.5 eq.) seguida de una cantidad catalítica de ácido acético o TFA. La reacción fue dejada procesar durante 15 horas. Las reacciones fueron diluidas con acetato de etilo y lavadas con bicarbonato sódico saturado (2 x), agua (2 x), solución salina, y secadas con MgSO_{4}. La evaporación del solvente dio la amina deseada bruta.
Fase C
El residuo obtenido en la fase B fue disuelto en DMF y se añadió hidróxido de litio acuoso 2M (10 eq). Las reacciones fueron agitadas durante toda la noche y filtradas.
Los ejemplos siguientes fueron preparados según el procedimiento general (N).
Ejemplo 385
(Procedimiento general (N))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-butilciclohexil)-(4-trifluorometoxibencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
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482 
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^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.79 (s, 9H), 0.86-1.05 (m, 3H), 1.60 (qt, 2H), 1.82 (d, 2H), 2.27 (d, 2H), 2.50 (t, 2H), 3.02 (t, 1H), 3.45 (qt, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.63 (t, 1H), 10.80 (brd s, 1H), 12.00 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 535.2, 536.2, 537.2.
Ejemplo 386
(Procedimiento general (N))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(4-trifluorometoxibencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
483 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}): \delta 0.95-1.15 (m, 5H), 1.40-1.52 (m, 5H), 2.12 (m, 1H), 2.39 (t, 2H), 3.39 (qt, 2H), 4.47-4.49 (m, 4H), 6.51 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.06 (m, 4H), 7.50 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 552.2.
\newpage
Ejemplo 387
(Procedimiento general (N))
Ácido 3-(4-{[(trans-4-Ciclohexilciclohexil)(4-trifluorometoxibencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
484
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.80-1.06 (m, 10H), 1.20 (qt, 2H), 1.51-1.90 (m, 9H), 2.14 (t, 2H), 2.20 (m, 1H), 3.33 (t, 2H), 3.57 (brd m, 4H), 7.22 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.68 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 561.2, 562.2, 489.2.
Procedimiento general (O) para la síntesis de fase soluble de compuestos de la fórmula general (In)
485
donde
E, X, D, A, y V son tal y como se define en la fórmula (I), y
R es C_{1-6}-alquilo.
Fase A
El compuesto de carbonilo apropiado, D-X-CHO, en diclorometano fue reaccionado con las aminas deseadas (1.1 eq) en diclorometano. A esta solución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.5 eq.) seguido de una cantidad catalítica de ácido acético o TFA. La reacción fue dejada procesar durante 15 horas. Las reacciones fueron diluidas con acetato de etilo y lavadas con bicarbonato sódico saturado (2 x), agua (2 x), solución salina, y secadas con MgSO_{4}. La evaporación del solvente dio la amina deseada bruta.
Fase B
A la amina de la fase A en diclorometano se añadió 4-formilbenzoato de C_{1-6}-alquilo (0.9 eq) en diclorometano. A esta solución se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1.5 eq.) seguido de una cantidad catalítica de ácido acético o TFA. La reacción fue dejada procesar durante 15 horas. Las reacciones fueron diluidas con acetato de etilo y lavadas con bicarbonato sódico saturado (2 x), agua (2 x), solución salina, y secadas con MgSO_{4}. La evaporación del solvente dio la amina deseada bruta.
Fase C
El residuo obtenido en la fase B fue disuelto en DMF y se añadió hidróxido de litio acuoso 2M (10 eq). Las reacciones fueron agitadas durante toda la noche, diluidas con acetato de etilo y lavadas con agua (3 X), solución salina, secadas con MgSO_{4}, filtradas, y concentradas.
Fase D
A una solución del ácido de la fase C en un solvente adecuado tal como diclorometano, DMF, o THF se añadió diisopropiletilamina (5 eq) y hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) (1.1 eq). La reacción permitió su agitación durante 30 minutos antes de añadir hidrocloruro de 5-aminotetrazol (3 eq). La solución fue agitada a la temperatura ambiente durante 4 horas. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida. El residuo fue recogido en acetato de etilo y HCl 1N. La capa orgánica fue separada y lavada con H_{2}O (2 x), NaHCO_{3} acuoso (3 x), solución salina (2 x), secada con MgSO_{4}, y concentrada para dar el producto deseado.
Los ejemplos siguientes fueron preparados según el procedimiento general (O).
Los ejemplos 388-389 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 388
(Procedimiento general (O))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(4-trifluorometoxibencil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
486 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.28 (m, 5H), 1.70 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.57 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.32-7.44 (m, 6H), 8.07 (d, 2H), 12.40 (brd s, 1H), 15.90 (brd s, 1H).
MS (APCI, neg): 549.2, 550.2; 551.2.
Procedimiento general (P) para la síntesis de fase soluble de compuestos de la fórmula general (Io) 
\vskip1.000000\baselineskip
487 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
E y D son tal y como se define en la fórmula (I),
A es -CH_{2}-CH_{2}-NH- o -NH- y
V es tetrazol-5-il o C(O)OR^{2}, donde R^{2} es hidrógeno o C_{1-6}-alquilo.
Fase A
La amina primaria apropiada (0.011 mmol) en acetonitrilo fue dispensada en tubos reactores conteniendo carbonato de N,N'-disuccinimidilo (0.011 mmol) en acetonitrilo. Las soluciones fueron agitadas a la temperatura ambiente durante 4 horas para dar los carbamatos correspondientes con rendimientos cuantitativos.
Fase B
A los carbamatos resultantes de la fase A se añadió la amina correspondiente (0.011 mmol) en acetonitrilo. Las reacciones fueron agitadas a 80ºC durante toda la noche. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio la urea deseada.
En caso de que V sea C(O)OC_{1-6}-alquilo, una tercera fase C de la síntesis puede ser añadida en la que C(O)OC_{1-6}-alquilo sea hidrolizado a C(O)OH.
Fase C
El residuo obtenido en la fase B fue disuelto en DMF y se añadió hidróxido de litio acuoso 2M (10 eq.) en cada recipiente de reacción. Las muestras fueron agitadas durante toda la noche y filtradas. HCl acuoso 1N fue luego añadido para dar los ácidos carboxílicos deseados.
Los ejemplos siguientes fueron preparados según el procedimiento general (P).
Ejemplo 389
(Procedimiento general (P))
4-{1-(4-Ciclohexilfenil)-3-[3-(propano-2-sulfonilmetil)fenil]ureidometil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
488
A una solución de bromuro de 3-nitrobencilo (3 g, 13.9 mmol) y 2-propanotiol (1.16 g, 15.3 mmol) en THF (100 ml) se añadió CsCO_{3} (6.5 g, 20 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante 16 horas, y filtrada. Al filtrado se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico en exceso. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada a un volumen de un tercio, diluida con agua (100 ml), y extraída con éter. Los extractos orgánicos fueron lavados con carbonato sódico al 10%, secados (Na_{2}SO_{4}), y concentrados para proporcionar una mezcla que contenía el producto deseado y material de partida. Después de la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de hexano y acetato de etilo (2:1), se aisló isopropil sulfona de 3-nitrobencilo pura (2.7 g, 80%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.42 (d, 6H), 3.09 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.79 (d, ^{1}H), 8.2-8.3 (s recubierto con d, 2H).
A una solución de la anterior isopropil sulfona de 3-nitrobencilo (1.4 g, 5.8 mmol) en etanol (50 ml) se añadieron 100 mg de Pd/C(10%). La mezcla fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 30 min. El catalizador fue filtrado, y el producto filtrado fue concentrado para dar la isopropil 3-aminobencilsulfona.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.32 (d, 6H), 3.02 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 6.65-6.82 (m, 3H), 7.14 (t, 1H).
Este compuesto del título fue obtenido a partir de isopropil 3-aminobencilsulfona y 4-[(4-ciclohexilanilino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida siguiendo el procedimiento general para la formación de ureas con di-(N-succinimidil) carbonato.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) 8: 1.27 (d, 6H), 1.28-1.45 (m, 6H), 1.62-1.88 (m, 5H), 3.20 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 4H), 7.98 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 11.3 (br, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 616 (M+1).
Ejemplo 390
(Procedimiento general (P))
Ácido 3-(4-{1-(trans-4-Ciclohexilciclohexil)-3-[3-(N-etil-N-fenilsulfamoil-)-4-metilfenil]ureidometil}benzoilamino)propiónico
489
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.90-1.30 (m, 13H), 1.39 (q, 2H), 1.65 (m, 8H), 2.14 (s, 3 H), 2.48 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.32 (q, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.33 (m, 5H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.58 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 703.3 (M+1).
Ejemplo 391
(Procedimiento general (P))
Ácido 3-(4-{1-(trans-4-Ciclohexilciclohexil)-3-bifenil-2-ilmetil}ureidometil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
490 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.62-1.25 (m, 10H), 1.39 (q, 2H), 1.60 (m, 8H), 2.46 (m, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.97 (d, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.02-7.23 (m, 10H), 7.52 (d, 2H), 7.75 (d, 2H, 8.23 (t, 1H).
MS (APCI, pos.): 596.4 (M+1).
Ejemplo 392
(Procedimiento general (P))
Éster metílico del ácido 5-(3-{3-(trans-4-Ciclohexilciclohexil)-3-[4-(2-carboxietil-carbamoil)bencil]ureido}fenil)-2-metilfurano-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
491 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.70-1.25 (m, 10H), 1.41 (q, 2H), 1.66 (m, 8H), 2.47 (m, 2H), 3.78 (S, 3H), 4.08 (m, 1H), 4.62 (S, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.21-7.38 (m, 4H), 7.43 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 644.3 (M+1).
Ejemplo 393
(Procedimiento general (P))
Ácido 3-{4-[1-(trans-4-Ciclohexilciclohexil)-3-(3-bromo-5-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
492 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.62-1.25 (m, 10H), 1.39 (q, 2H), 1.65 (m, 8H), 2.40 (m, 2H), 3.32 (q, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 652.2, 654.1 (M+1).
Ejemplo 394
(Procedimiento general (P))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-bromo-5-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
493
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.38 (m, 6H), 1.79 (m, 5H), 2.48 (m, 2H) 4.96 (s, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.71 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 646.2, 648.2 (M+1).
Ejemplo 395
(Procedimiento general (P))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)3-(3,5-dicloro bencílico)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
494 
\vskip1.000000\baselineskip
Fase A
A una solución de D-NH_{2} (por ejemplo. 3,5-diclorobencilamina) (1.13 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió N,N'-disuccinimidilcarbonato (360 mg, 1.13 mmol). La mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 4 horas.
Fase B
Éster etílico del ácido 3-{4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]benzoilamino}propiónico intermedio (1.13 mmol) y diisopropiletilamina (440 mg, 3.42 mmol) fueron añadidos a la mezcla reactiva y la mezcla reactiva fue calentada a 75ºC durante toda la noche y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue recogido en acetato de etilo y lavado con HCl 1N (2 x), solución salina (3 x), secado con MgSO_{4}, filtrado y concentrado. El material fue introducido en una columna de gel de sílice y eluido con acetato de etilo/hexano (20/80).
Fase C
El producto de la fase B (150 mg, 0.250 mmol) fue disuelto en metanol (20 ml) y se añadió LiOH 2M (20 ml). La reacción fue agitada durante 30 minutos y concentrada. El residuo fue introducido en una columna de gel de sílice y eluida con acetato de etilo. La recristalización de éter etílico/diclorometano dio el compuesto del título como un sólido beige (35 mg, rendimiento 25%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.10-1.34 (m, 6H), 1.70-1.78 (m, 5H), 2.45 (t, 2H), 3.44 (qt, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.55 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.19-7.21 (m, 6H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.45 (t, 1H), 12.10 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 582.1, 584.2.
Los ejemplos 396-397 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 396
(Procedimiento general (P))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina-6-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
495 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,2,3,3-tetrafluoro-6-amino-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina (120 mg, 0.53 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió N,N'-disuccinimidilcarbonato (130 mg, 0.53 mmol). Después de agitar la solución durante 4 horas a la temperatura ambiente, se añadió 4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]-N-(1H-tetrazol-5-il)benzamida (200 mg, 0.53 mmol) y diisopropiletilamina (210 mg, 1.59 mmol). La mezcla reactiva fue calentada a 75ºC durante toda la noche y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue recogido en acetato de etilo y lavado con HCl 1N (2 x), solución salina (3 x), secado con MgSO_{4}, filtrado y concentrado. El material fue introducido en una columna de gel de sílice y eluido con MeOH/acetato de etilo (5/95). El producto bruto fue luego recristalizado de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título como un polvo blanco-beige (12 mg, 0.019 mmol).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.36 (m, 6H), 1.78 (m, 5H), 4.99 (s, 2H), 7.21 (m, 4H), 7.33 (s, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 12.20 (brd s, ^{1}H), 16.00 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 626.2, 627.2.
Ejemplo 397
(Procedimiento general (P))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3,5-diclorobencil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
496 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,5-diclorobencilamina (200 mg, 1.14 mmol) se añadió N,N'-disuccinimidilcarbonato (360 mg, 1.13 mmol). Después de agitar la solución durante 4 horas a la temperatura ambiente, se añadió tetrazolilaminoamidobenzilanilina (420 mg, 1.13 mmol) y diisopropiletilamina (440 mg, 3.42 mmol). La reacción fue calentada a 75ºC durante toda la noche y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue recogido en acetato de etilo y lavado con HCl 1N (2 x), solución salina (3 x), secado con MgSO_{4}, filtrado y concentrado. El compuesto del título fue purificado por HPLC preparatoria.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 11.22 (m, 6H), 1.71 (m, 5H), 4.24 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.64 (t, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 12.29 (brd s, 1H), 16.00 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 580.0.
Procedimiento general (Q) para la síntesis de fase sólida de compuestos de la fórmula general (Ip)
497
donde
A, R^{1}, E y D son tal y como se define para la fórmula (Ia),
Lea es un grupo de salida tal como cloro, bromo, yodo, mesilo o tosilo, y
Resina se refiere a una resina de poliestireno con un enlace tal como el enlace Wang:
498
donde PS se refiere a poliestireno.
Fase A, fase B y Fase C se realizan según se describe bajo el procedimiento general (A).
De forma alternativa, la resina puede ser una resina de poliestireno con un enlace 2-clorotritilo. En este caso, la fase A está realizada como se describe por ejemplo en el procedimiento general (L) o procedimiento general (V).
Fase D
La reacción se realiza agitando el producto intermedio unido a la resina como se describe en la fase C con carbonato de bistriclorometilo (3.3 equivalentes). La reacción se realiza en solventes tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano o tolueno, que contengan 10 equivalentes de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, diciclohexilamina y similares. La reacción se realiza entre 0ºC y 40ºC, preferiblemente entre 0ºC y 20ºC. Cuando la reacción es completada (1-3 h), el exceso de reactivo es retirado por filtración. La resina es luego lavada con diclorometano y secada al vacío para dejar el producto intermedio derivado de clorocarbamoilo unido a la resina.
Fase E
La reacción se realiza agitando el producto intermedio derivado de clorocarbamoilo unido a la resina obtenido en la fase D, con un exceso molar de 10-20 de alcoholes del tipo D-OH en presencia de un exceso molar igual de una base tal como diisopropiletilamina, trietilamina, diciclohexilamina, diazabicicloundeceno, o preferiblemente [2,2,2]-diazabiciclooctano. La reacción se realiza en solventes tal como DMF, N-metil-2-pirrolidona, diclorometano, 1,2-dicloroetano, THF, tolueno o mezclas de uno o más de estos. La reacción se realiza entre 0ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC. Cuando la reacción es completada (12-16 horas) el exceso de reactivo es retirado por filtración. La resina es luego lavada con el solvente usado durante la reacción seguido de varios lavados con diclorometano. La resina es secada al vacío para dejar el carbamato unido a la resina.
Fase F
La reacción es conocida (The combinatorial Index, Ed. Bunin, B.A. 1998, Academic Press, p. 21) y se realiza generalmente agitando el producto intermedio unido a la resina con una solución al 5-95% de TFA en diclorometano. La reacción se realiza entre 0ºC y 40ºC, preferiblemente a 25ºC. Cuando la reacción es completada, el producto es eliminado por filtración. La resina es sucesivamente lavada con el solvente usado durante la reacción, que opcionalmente contiene TFA. El producto y los productos lavados son recogidos, y el solvente es eliminado al vacío.
Los ejemplos específicos que ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula general (Ip) con respecto a la invención están proporcionados a continuación.
Ejemplo 398
(Procedimiento general (q))
Ácido 3-(4-{[(Bifenil-4-iloxicarbonil)-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
499 
\vskip1.000000\baselineskip
Fase D
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-N-(clorocarbamoil)aminometil]benzoilamino}propiónico unido a la resina
Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)aminometil]benzoilamino}propiónico unido a la resina (100 mg, 0.1 mmol) como el preparado según la fase C bajo el procedimiento general A fue suspendido en diclorometano durante 1 hora. El solvente fue extraído por filtración, y una mezcla de carbonato bistriclorometilo (89 mg, 0.3 mmol) y diisopropiletilamina (175 \mul, 1.0 mmol) en diclorometano (1.0 ml) fue añadida. La mezcla fue agitada durante 90 min a la temperatura ambiente. El exceso de reactivos fue eliminado por filtración, y la resina fue posteriormente lavada con diclorometano (4 x). La resina fue secada al vacío hasta dejar 105 mg de ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-N-(clorocarbamoyl) aminometil]benzoilamino}propiónico unido a la resina.
Fase E
Ácido 3-(4-{[(bifenil-4-iloxicarboni)-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}-benzoilamino)propiónico unido a la resina
A la resina (50 mg, 0.05 mmol) preparada en la fase D se añadió una solución de (85 mg; 0.5 mmol) bifenil-4-ol, y (2.2.2)-diazabiciclooctano (56 mg; 0.5 mmol) en DMF (1.0 ml). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente fue eliminado, y la resina fue lavada con DMF (3 x) seguido de diclorometano (10 x). La resina fue secada al vacío hasta dejar 65 mg de ácido 3-(4-{[(bifenil-4-iloxicarbonil)-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}benzoilamino)propiónico unido a la resina.
Fase F
Ácido 3-(4-{[(Bifenil-4-iloxicarbonil)-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}-benzoilamino)propiónico
A la resina obtenida anteriormente se añadieron 2 ml de TFA al 50% en diclorometano. Después de la agitación durante 30 min. a 25ºC, el solvente fue eliminado por filtración. La resina fue lavada dos veces con TFA al 50% en diclorometano, y el producto filtrado fue combinado y los productos lavados fueron evaporados a sequedad por centrifugado de vacío rápido, hasta dejar el material del título como una aceite ligeramente coloreado. El producto fue caracterizado mediante HPLC-MS analítica y NMR.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.44 (S, 1H); 8.35 (S, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 6.94 (m, 5H); 4.60 (S, 2H); 0.81 (S, 9H).
\newpage
Ejemplo 399
(Procedimiento general (q))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
500
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.40 (t, 1H); 8.25 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 4.61 (s, 2H); 0.85 (s, 9H).
Ejemplo 400
(Procedimiento general (q))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(3,5-diclorofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
501
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.57 (t, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.50 (m, 4H); 7.40 (d, 2H); 7.29 (d, 2H).
Ejemplo 401
(Procedimiento general (q))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(3,4-diclorofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
502
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.58 (t, 1H); 7.91 (d, 2H); 7.73 (d, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.48 (d, 2H); 7.22 (d, 1H).
Ejemplo 402
(Procedimiento general (q))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-butilciclohexil)-(3,5-diclorofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
503
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.59 (t, 1H); 7.90 (d, 2H); 7.55 (m, 4H); 7.35 (s, 1H).
Ejemplo 403
(Procedimiento general (q))
Ácido 3-(4-{[(3,5-bis(trifluorometil)fenoxicarbonil)-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}-benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
504 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.58 (t, 1H); 8.12 ((d, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.90 (m, 2H); 7.55 (m, 2H).
Ejemplo 404
(Procedimiento general (q))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-butilciclohexil)-(2,4-dibromofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
505 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.04 (s, 1H); 7.91 (d, 2H); 7.71 (d, 1H); 7.52 (d, 2H); 7.37 (m, 1H).
Ejemplo 405
(Procedimiento general (q))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-butilciclohexil)-(4-trifluorometoxifenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
506 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.59 (t, 1H); 7.91 (d, 2H); 7.47 (dd, 4H); 7.30 (d, 2H).
El ejemplo 406 es un ejemplo preparatorio.
\newpage
Ejemplo 406
(Procedimiento general (q))
Éster 3,5-bis(trifluorometil)fenílico del ácido 4-tert-Butilfenil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
507 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.17 (s, 2H); 8.11 (s, 1H); 7.67 (d, 2H); 7.51 (m, 4H); 5.18 (s, 2H).
Ejemplo 407
(Procedimiento general (q))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-butilfenil)-(2,4-diclorofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
508 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.58 (t, 1H); 7.89 (d, 2H); 7.84 (s, 1H); 7.56 (dd, 1H); 7.48 (m, 5H); 7.39 (d, 2H); 5.06 (s, 2H).
Ejemplo 408
(Procedimiento general (Q))
ácido 3-(4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(3-trifluorometoxifenoxicarbonil)amino]metil} benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
509 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.59 (t, 1H); 7.91 (d, 2H); 7.69 (t, 1H); 7.47 (dd, 4H); 7.32 (m, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.20 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 409
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-Butilfenil)-(3,5-diclorofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
510
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.60 (t, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.60 (s, 1H); 7.50 (m, 4H); 7.46 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 5.08 (s, 2H).
Ejemplo 410
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4-{[(3,5-bis(trifluorometil)fenoxicarbonil)-(4-tert-butilfenil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
511
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.60 (t, 1H); 8.15 (s, 2H); 8.10 (s, 1H); 7.89 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.49 (s, 4H); 5.11 (s, 1H).
Ejemplo 411
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-butilfenil)-(4-trifluorometoxifenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
512
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.59 (t, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.48 (m, 6H); 7.39 (m, 4H); 5.09 (s, 2H).
Ejemplo 412
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4-{[(4-tert butilfenil)-(3-trifluorometoxifenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
513
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.59 (t, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.61 (t, 1H); 7.48 (m, 4H); 7.39 (m, 5H); 5.09 (s, 2H).
Ejemplo 413
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(4-nitrofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
514 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.57 (t, 1H); 8.36 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 5.09 (s, 2H).
Ejemplo 414
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(3-nitrofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
515 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.57 (t, 1H); 8.19 (m, 2H); 7.88 (d, 2H); 7.76 (dd, 2H) 7.51 (d, 2H); 7.41 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 5.10 (s, 2H).
Ejemplo 415
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(2-nitrofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
516 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.59 (t, 1H); 8.21 (d, 1H); 7.89 (m, 3H); 7.63-7.31 (m, 7H); 5.05 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo 416
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(2,4-diclorofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
517 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.58 (t, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.57-7.45 (m, 5H); 7.38 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 5.06 (s, 2H).
Ejemplo 417
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(3,4-difluorofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
518 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.58 (t, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.55-7.45 (m, 4H); 7.38 (d, 2H); 7.29 (d, 2H); 7.13 (m, 1H); 5.07 (s, 2H).
Ejemplo 418
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(4-metilsulfanilfenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
519 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.58 (t, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.35 (m, 4H); 7.29 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 5.07 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo 419
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4-{[(3.5-bis(trifluorometil)fenoxicarbonil)-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}-benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
520 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.58 (t, 1H); 8.14 (s, 2H); 8.10 (s, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 5.10 (s, 2H).
Ejemplo 420
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(2,4-dibromofenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
521 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.57 (t, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.50 (bd, 2H); 7.42 (m, 3H); 7.38 (d, 2H); 5.05 (s, 2H).
Ejemplo 421
(Procedimiento general (Q))
Ácido 3-(4{[(4-Ciclohexilfenil)-(3-trifluorometoxifenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
522 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.59 (t, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.62 (t, 1H); 7.49 (d, 2H); 7.41-7.30 (m, 7H); 5.09 (s, 2H).
Procedimiento general (R) para la síntesis de fase sólida de compuestos de la fórmula general (Ig) 
\vskip1.000000\baselineskip
523 
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, R^{1}, E y D son como se define en la fórmula (Ia),
Lea es un grupo de partida como cloro, bromo, yodo, mesilo o tosilo, y
La resina se refiere a resina de poliestireno como el enlazador Wang:
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524 
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donde PS se refiere a poliestireno.
Las fases A y B se realizan según lo descrito en el procedimiento general A.
Fase C
La reacción se realiza agitando el producto intermedio unido a la resina obtenido en la fase B con un exceso molar de 10-20 de hidrazida. El desplazamiento nucleofílico se realiza en solventes tales como DMSO, DMF, N-metil-2-pirollidona o mezclas de dos o más de estos. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente entre 60ºC y 80ºC. Cuando la reacción se completa, el exceso de reactivo es retirado por filtración. La resina es sucesivamente lavada con el solvente usado en la reacción, seguido de varios lavados con metanol. El producto unido a la resina puede ser secado y analizado adicionalmente.
Fase D
La aminación reductiva es generalmente conocida (The combinatorial Index, Ed. Bunin, B.A. 1998, Academic Press, p. 167) y se realiza agitando el producto intermedio de hidrazida unido a la resina obtenido en la fase C con un exceso de aldehído o cetona con un pH bajo (por adición de un ácido, tal como ácido acético o fórmico). La reacción se realiza en solventes tales como THF, DMF, N-metil-2-pirrolidona, etanol, metanol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, ortoformato de trimetilo, ortoformato de trietilo, o mezclas de dos o más de estos. Como reactivo de reducción, se puede usar cianoborohiduro de sodio. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC. Cuando la reacción es completada, el exceso de reactivos es eliminado por filtración y la resina es lavada varias veces con el solvente usado durante la reacción. El producto unido a la resina puede ser secado y analizado adicionalmente.
\newpage
Fase E
La reacción de seccionamiento es conocida (The combinatorial Index, Ed. Bunin, B.A. 1998, Academic Press, p. 21) y es generalmente realizada mediante agitación del producto intermedio unido a la resina con una solución del 5-95% de TFA en diclorometano. La reacción se realiza entre 0ºC y 40ºC, preferiblemente a 25ºC. Cuando la reacción es completada, el producto es eliminado por filtración. La resina es sucesivamente lavada con el solvente usado durante la reacción, que opcionalmente contiene TFA. El producto y los productos lavados son recogidos, y el solvente es eliminado al vacío.
Los ejemplos específicos que ilustran la preparación de compuestos de la fórmula general (Iq) según la invención están proporcionados a continuación.
Ejemplo 422
(Procedimiento general (R))
Ácido 3-{4-[N-(3,5-diclorobencil)-N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil] benzoilamino}-propiónico 
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525 
\vskip1.000000\baselineskip
Fase C
Ácido {4-[N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}-propiónico unido a la resina
El ácido 3-[4-(bromometil)benzoilamino]propiónico unido a la resina (50 mg; 0.05 mmol) preparado como se describe en el procedimiento general (A), fue suspendido en DMSO durante una hora. El solvente fue eliminado por filtración, y se añadió una solución de 4-trifluorometoxibenzoilhidrazida (110 mg; 0.5 mmol) en DMSO (1 ml). La mezcla reactiva fue agitada a 80ºC durante 16 horas, antes de retirar el exceso de reactivo por filtración. La resina fue luego lavada con DMF (3 x 1 ml) seguido de diclorometano (3 x 1 ml) para dar 50 mg de ácido 3-{4-[N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]benzoilamino} propiónico unido a la resina.
Fase D
Ácido 3-{4-[N-(3,5-diclorobencil)-N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico unido a la resina
Al producto intermedio unido a la resina obtenido según lo anterior se añadió una mezcla de 3,5-dicloro-benzaldehido (175 mg, 1.0 mmol) y ácido acético (0.1 ml) en trimetil ortoformato (1.0 ml). La resina fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. Cianoborohiduro de sodio (63 mg, 1.0 mmol) disuelto en DMF (1.0 ml) fue luego añadido y la mezcla fue dejada siendo agitada a temperatura ambiente durante 16 h. El exceso de reactivo fue retirado por filtración, y la resina fue lavada con DMF (3 x 1 ml) seguido de diclorometano (8 x).
Fase E
Ácido 3-{4-[N-(3,5-dicloro bencil)-N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico
A la resina obtenida anteriormente se añadieron 2 ml de 50% de TFA en diclorometano. Después de la agitación durante 30 min. a 25ºC, el solvente fue eliminado por filtración. La resina fue lavada dos veces con 50% de TFA en diclorometano, y el producto filtrado combinado y los lavados fueron llevados a sequedad por centrifugado de vacío rápido, para dejar el compuesto del título como un aceite de color claro. El producto fue caracterizado por LC-MS analítica y NMR.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 9.62 (s, 1H); 8.47 (t, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.52 (s, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 4.22 (s, 2H); 4.16 (s, 2H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 584.2 (M+1). R_{t} = 7.11 min.
\newpage
Ejemplo 423
(Procedimiento general (R))
Ácido 3-{4-(N-[4-(1.1-dimetilpropil)ciclohexil]-N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}propióni-co 
\vskip1.000000\baselineskip
526 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 9.21 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.73 (dd, 4H); 7.49 (d, 2H); 7.40 (d. 2H); 4.11 (s, 2H); 1.20 (t, 3H); 1.04 (q, 2H); 0.74 (s, 6H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 578.2 (M+1). R_{t} = 7.74 min.
Ejemplo 424
(Procedimiento general (R))
Ácido 3-{4-[N-(4-tert-Butilciclohexil)-N'(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
527 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 9.20 (s, 1H); 8.42 (t, 1H); 7.72 (dd, 4H); 7.50 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 4.14 (s, 2H); 0.84 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 564.4 (M+1). R_{t} = 7.47 min.
Ejemplo 425
(Procedimiento general (R))
Ácido 3-{4-[N-(Octahidro-4,7-metanoinden-5-il)-N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}propió-nico 
\vskip1.000000\baselineskip
528 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 9.29 (s, 1H); 8.46 (t, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.40 (d, 2H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 560.4 (M+1). R_{t} = 7.51 min.
\newpage
Ejemplo 426
(Procedimiento general (R))
Ácido 3-{4-[N-(4-fenilciclohexil)-N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
529 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 9.38 (s, 1H); 8.46 (t, 1H); 7.76 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.53 (d, 2H); 7.40 (d. 2H); 7.18-7.43 (m, 5H); 4.18 (s, 2H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 584.4 (M+1). R_{t} = 7.01 min.
Ejemplo 427
(Procedimiento general (R))
Ácido 3-{4-[N-(Decahidronaftalen-2-il)-N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
530 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 9.23 (s, 1H); 8.42 (t, 1H); 7.72 (dd, 4H); 7.50 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 4.15 (s, 2H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 562.4 (M+1). R_{t} = 7.24 min.
Ejemplo 428
(Procedimiento general (R))
Ácido 3-{4-[N'-(3,5-bis(trifluorometil)benzoil)-N-(4-tert-butilciclohexil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
531 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 9.55 (s, 1H); 8.46 (t, 1H); 8.26 (s, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 4.18 (s, 2H); 0.85 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 616.4 (M+1). R_{t} = 8.11 min.
Ejemplo 429 Ácido 3-{4-[N-(trans-4-tert-butilciclohexil)-N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico
532
A una solución enfriada en hielo de hidrato de hidrazina (16 ml, 25% (p/p), 125 mmol) en THF (100 ml) se añadió una solución de cloruro de 4-trifluorometoxibenzoilo (4.3 g, 19.2 mmol) en THF (50 ml) durante 30 min. La solución fue agitada durante otros 30 minutos y luego se diluyó con éter (200 ml). La solución orgánica turbia fue luego lavada con agua (3 x 200 ml) y solución salina (200 ml). Tras el secado (Na_{2}SO_{4}), el solvente fue retirado por evaporación rotatoria. El residuo sólido fue disuelto en etanol/agua (1:1;200 ml), el material insoluble fue filtrado, y el producto filtrado fue llevado a sequedad hasta dar 3.63 g (86%) de hidrazida del ácido 4-trifluorometoxibenzoico puro.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 300 MHz: \delta 9.90 (s, 1H); 7.92 (d, 2H); 7.45 (d, 2H), 4.52 (bs, 2H).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 4.04 min, m/z = 221 (M+1).
La anterior hidrazida del ácido 4-trifluorometoxibenzoico (3.60 g, 16.3 mmol) y 4-tert-butil-ciclohexanona (2.52 g, 16.3 mmol) fueron disueltas en etanol (150 ml) y la solución fue calentada a reflujo. Después de 30 min, borohidruro de sodio en polvo (0.96 g, 25.2 mmol) se añadió cuidadosamente, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos adicionales a reflujo. La reacción fue enfriada a 25ºC, y los restos de borohidruro de sodio fueron enfriados por adición de ácido acético (10 ml). El volumen de la mezcla reactiva fue reducida a un tercio por evaporación rotatoria antes de la adición de agua (100 ml) y éter dietílico (200 ml). La fase orgánica fue luego recogida, lavada una vez con solución salina y secada con Na_{2}SO_{4} anhidro. La fase orgánica fue llevada a sequedad, y el aceite residual fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice G 60, acetato de etilo/heptano (1:4)) para dar los isómeros puros trans y cis de N'(4-tert-butilciclohexil) hidrazida del ácido 4-trifluorometoxibenzoico.
isómero trans: TLC: Rf = 0.10 acetato de etilo/heptano (1:4).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 300 MHz: \delta 10.04 (s, 1H); 7.94 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 4.98 (bs, 1H); 2.65 (m, 1H); 1.06-1.95 (m, 4H); 0.86-1.12 (m, 5H); 0.80 (s, 9H).
isómero cis: TLC: R_{f} = 0.25 acetato de etilo/heptano (1:4).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 300 MHz: \delta 10.02 (s, 1H); 7.96 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 4.89 (bs, 1H); 3.08 (s, 1H); 1.85 (m, 2H); 1.31- 1.52 (m, 6H); 0.95 (m, 1H); 0.85 (s, 9H).
Ácido trans-3-{4-[N-(4-tert-Butilciclohexil)-N'-(4-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico
N'-(4-tert-butilciclohexil)hidrazida del ácido trans-4-trifluorometoxibenzoico (715 mg, 2 mmol) fue disuelta en DMSO (8 ml), y añadida a la resina Wang derivatizada del ácido 3-[4-(bromometil)benzoil]aminopropanoico (2.0 g, carga aprox. 0.5 mmol/g) preparada según se describe en el ejemplo 1. La mezcla fue calentada a 80ºC durante 24 horas, y luego enfriada. Después del drenaje, la resina fue lavada con DMSO (3 x), DMF (3 x) y diclorometano (10 x). Una solución al 50% de TFA/diclorometano (8 ml) fue luego añadida, y la mezcla fue dejada durante 30 min a 25ºC. El sobrenadante fue recogido, y la resina fue posteriormente lavada una vez con una solución al 50% de TFA/diclorometano (8 ml). El sobrenadante combinado y el producto lavado fueron llevados a sequedad por evaporación rotatoria, hasta dar un aceite marrón. Una purificación adicional por cromatografía en columna (sílice G60, 400 mesh, 48% acetato de etilo, 48% heptano, 4% ácido acético), y cristalización (etanol/agua) dio el compuesto del título en forma de agujas finas.
R_{f} = 0.15 acetato de etilo/heptano (1:1).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}), 300 MHz: \delta 12.18 (s, 1H); 9.20 (s, 1H); 8.42 (t, 1H); 7.74 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 4.47 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 4.12 (s, 2H); 3.42 (dt, 2H); 2.82 (m, 1H); 2.50 (t, 2H); 2.04 (bd, 2H); 1.77 (bd, 2H); 1.24 (m.2H); 0.96 (m, 3H); 0.82 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 7.57 min, m/z = 564 (M+1).
Procedimiento general (S) para la síntesis de fase sólida de compuestos de la fórmula general (Ib)
Las fases B y C están modificadas en comparación con el procedimiento general (C) de tal manera que la fase C es una aminación reductiva de un aldehído o cetona unido(a) a la resina:
533
donde
A, Z, R^{1}, E y D son tal y como se define para la fórmula (I),
X es -S(O)_{2} -(CH_{2})r-, -C(O)NH- o -C(S)NH-, donde r es tal y como se define para la fórmula (I),
Lea' es un grupo de salida tal como -OSu, cloro, fenoxi o 4-nitrofenoxi, y
Resina se refiere a una resina de poliestireno con un enlace tal como el enlace Wang:
534
donde PS se refiere a poliestireno.
Fase B
El grupo de protección Fmoc es retirado usando una solución al 20% piperidina en DMF que es añadida a la resina y removida durante 0.5 horas. Después del drenaje, la resina es lavada con DMF que contiene 1-hidroxibenzotriazol (50 mg/ml) y DMF.
La acilación (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 78) se realiza añadiendo un exceso de ácido (III) en un solvente tal como DMF, N-metilpirrolidinona, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, DMSO o una mezcla de dos o más de estos, opcionalmente en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina u otra amina terciaria, seguida de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de 2-(1H-9-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio o hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio en un solvente tal como DMF, N-metilpirrolidinona, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, DMSO o una mezcla de dos o más de estos, opcionalmente en presencia de un inhibidor de la reacción lateral tal como 3- hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina, N-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol. La reacción se realiza entre 20ºC y 40ºC, preferiblemente a 25ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina es lavada varias veces con el solvente usado durante la reacción.
Fase C
La reacción es generalmente conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 133) y es generalmente realizada agitando el aldehído o cetona unido(a) a la resina con un exceso de amina a pH bajo (por adición de un ácido, tal como ácido acético o ácido fórmico) en un solvente tal como THF, DMF, N-metilpirrolidinona, metanol, etanol, DMSO, diclorometano, 1,2-dicloroetano, ortoformato de trimetilo, ortoformato de trietilo, o una mezcla de dos o más de estos. Como agente reductor, se puede usar el cianoborohiduro de sodio. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC.
Ejemplo 430
(Procedimiento general (S))
Ácido 3-{4-[1-(4-Bromofenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
535
^{1}H NMR (DMSO): \delta 6.52 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.47 (1H, t).
Fase A
Fmoc \beta-alanina unida a la resina
150 \mumol de Fmoc \beta-alanina fueron disueltos en 500 \mul de una mezcla de DMF y diisopropiletilamina (430:70) y añadida a 50 mg de resina de poliestireno funcionalizada con un enlazador Wang. 200 \mumol de PiBrOP disueltos en DMF (500 \mul) fueron añadidos. Después de agitar la suspensión durante 4 horas a 25ºC, la resina fue aislada por filtración y lavada con 3 x 1 ml de DMF.
Fase B
Ácido 3-(4-formilbenzoilamino)propiónico unido a la resina
A la anterior Fmoc \beta-alanina unida a la resina se añadieron 1000 \mul de una solución al 20% de piperidina en DMF. Tras la agitación durante 30 min, la resina fue drenada y lavada con 1 ml de DMF conteniendo 1-hidroxibenzotriazol (50 mg/ml) y DMF (2 x 1 ml). Luego 200 \mumol de ácido 4-formilbenzoico (30 mg) y diisopropiletilamina (70 \mul) fueron disueltos en DMF (430 \mul) y añadidos a la resina seguido de 200 \mumol de PiBrOP disueltos en DMF (500 \mul). La mezcla fue agitada durante 4 horas a 25ºC, a continuación se filtró y lavó la resina con DMF (3 x 1 ml) y trimetilortoformato (1 x 1 ml).
Fase C
Ácido 3-{4-[(4-bromofenilamino)metil]benzoilamino}propiónico unido a la resina
El anterior ácido 3-(4-formilbenzoilamino)propiónico unido a la resina (50 mg) fue tratado con una solución de 4-bromoanilina (500 \mumol) en una mezcla de DMF (500 \mul) y trimetilortoformato (500 \mul). Se añadió ácido acético glacial (100 \mul) y la mezcla fue agitada durante 1 hora a 25ºC. Se añadió cianoborohiduro de sodio (750 \mumol) suspendido en una mezcla de DMF y trimetilortoformato (1:1;1 ml) y la mezcla fue agitada a 25ºC durante 16 horas seguido de filtración y lavado con una mezcla de DMF y agua (4:1;2 x 1 ml) seguido de 3 x 1 ml de DMF y 2 x 1 ml de diclorometano para dar el producto deseado.
Fase D
Ácido 3-{4-[1-(4-bromofenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico unido a la resina
200 \mumol de 4-trifluorometoxifenilisocianato disueltos en 500 \mul de diclorometano fueron añadidos al anterior ácido 3-{4-[(4-bromofenilamino)metil]benzoilamino}propiónico unido a la resina (50 mg). La agitación de la mezcla durante 16 horas a 25ºC seguido de filtración y lavado de la resina con 4 x 1 ml de DMF, 2 x 1 ml de agua, 3 x 1 ml de THF y 5 x 1 ml de diclorometano dio el compuesto del título unido a la resina.
Fase E
Ácido 3-{4-[1-(4-Bromofenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
El anterior ácido 3-{4-[1-(4-bromofenil)-3-(4-trifluorometoxifenil) ureidometil]benzoilamino}propiónico unido a la resina (50 mg) fue tratado con 1 ml de TFA al 50% en diclorometano durante 1 hora a 25ºC. El producto fue filtrado y la resina fue lavada con 1 ml de diclorometano. Los extractos combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue purificado por HPLC preparatoria para dar el compuesto del título.
Los compuestos siguientes fueron hechos según el procedimiento general (S):
Ejemplo 431
(Procedimiento general (S))
Ácido 3-{4-[1-(2-Clorobencil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
536 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 4.63 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.2-7.4 (7H, m), 7.47 (1H, d), 7.61 (2H, d), 7.81 (2H, d), 8.49 (1H, t), 8.90 (1H, s).
Ejemplo 432
(Procedimiento general (S))
Ácido 3-{4-[1-(3,4-diclorobencil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
537 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.85 (s, 1H); 8.46 (t, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.61 (d, 2H); 7.59 (s, ^{1}H); 7.50 (S, 1H); 7.35 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.23 (s, 1H); 4.65 (s, 2H); 4.52 (s, 2H); 3.46 (q, 2H); 2.50 (t, 2H).
Ejemplo 433
(Procedimiento general (S))
Ácido 3-{4-[1-(4-Isopropilbencil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
538 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.80 (s, 1H); 8.51 (t, 1H); 7.82 (d, 2H); 7.60 (d, 2H); 7.30 d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 4.61 (s, 2H); 4.55 (s, 1H); 3.46 (q, 2H); 1.20 (d, 6H).
\newpage
Ejemplo 434
(Procedimiento general (S))
Ácido 3-{4-[1-(4-Piperidin-1-ilfenil)3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
539
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.46 (t, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.05 (d, 2H); 4.90 (s, 2H).
Procedimiento general (T) para la síntesis de fase sólida de compuestos de la fórmula general (Ij)
De forma alternativa, el soporte sólido del procedimiento general (S) usado puede ser una resina de poliestireno de 2-clorotritilo.
540
donde
V, A, Z, R^{1}, E y D son tal y como se define para la fórmula (I),
X es -C(O)NH- o -C(S)NH- y
Lea' es un grupo de salida tal como -OSu, cloro, fenoxi o 4-nitrofenoxi.
Fase A
La reacción es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 24) y es generalmente realizada mediante la agitación de una suspensión de la resina con una solución de una Fmoc amina nucleofílica protegida (V-A-Fmoc) en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier otra amina terciaria. Los solventes típicos son piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, DMF, N-metilpirrolidinona, THF, DMSO o mezclas de dos o más de estos. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC. El exceso de reactivos es filtrado y la resina es lavada con cualquiera de los solventes anteriormente mencionados incluyendo sus mezclas, conteniendo una base según se ha mencionado anteriormente y un alcohol, normalmente metanol, como un barredor de 2-clorotritilcloruro unido a la resina no reaccionada.
Fase B
La fase B es idéntica a la fase B del procedimiento general (S).
Fase C
La Fase C es idéntica a la fase C del procedimiento general (S).
Fase D
Fase D es idéntica a la fase D del procedimiento general (S).
Fase E
La Fase E es idéntica a la fase E del procedimiento general (S).
Ejemplo 435
(Procedimiento general (T))
Ácido 3-{4-[1-(4-Butoxifenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
541
Fase A
Fmoc \beta-alanina unida a la resina
150 \mumol de Fmoc \beta-alanina fueron disueltos en una mezcla de 250 \mul de diclorometano, 250 \mul de DMF y 100 \mul de diisopropiletilamina y añadidos a 50 mg de resina de poliestireno funcionalizada con un enlazador de 2-clorotritilo. Después de la agitación la suspensión durante 4 horas a 25ºC. la resina fue aislada por filtración y lavada con 2 x 1 ml de diclorometano: metanol:diisopropiletilamina 17:2:1 y 2 x 1 ml de DMF.
Fase B
Ácido 3-(4-formilbenzoilamino)propiónico unido a la resina
A la anterior Fmoc \beta-alanina unida a la resina se añadieron 500 \mul de una solución 20% de piperidina en DMF. Después de 30 min de agitación, la resina fue drenada y lavada con 1 ml de DMF conteniendo 1-hidroxibenzotriazol (50 mg/ml) y DMF (2 x 1 ml). Luego 200 \mumol de ácido 4-formilbenzoico (30 mg) y 200 \mumol de HOBt (31 mg) disuelto en DMF (500 \mul) fueron añadidos a la resina seguida de 200 \mumol de carbodiimida de diisopropilo (DIC, 25.2 mg) disuelta en acetonitrilo (500 \mul). La mezcla fue agitada durante 4 horas a 25ºC seguido de la filtración y lavado de la resina con DMF (3 x 1 ml).
Fase C
Ácido 3-{4-[(4-Butoxifenilamino)metil]benzoilamino}propiónico unido a la resina
El anterior ácido 3-(4-formilbenzoilamino)propiónico unido a la resina (50 mg) fue tratado con una solución 0.5 M de 4-butoxianilina (0.25 mmol, 41.25 mg) en una mezcla de DMF y trimetilortoformato (1:1;0.5 ml) y ácido acético glacial (50 \mul) durante 1 hora a 25ºC. Cianoborohiduro de sodio (250 \mumol, 16 mg) disuelto en una mezcla de DMF y metanol (1: 0.25 ml) fue añadido, y la mezcla fue removida a 25ºC durante 4 horas seguido de filtración y lavado con una mezcla de DMF y metanol (1:1;2 x 1 ml) 3 x 1 ml de DMF y 2 x 1 ml de diclorometano para dar el producto deseado.
Fase D
Ácido 3-{4-[1-(4-Butoxifenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico unido a la resina
200 \mumol de 4-trifluorometoxifenilisocianato disuelto en 500 \mul de dicloroetano fueron añadidos al anterior ácido 3-{4-[(4-butoxifeniamino)metil]benzoilamino}propiónico unido a la resina (50 mg). La agitación de la mezcla durante 5 horas a 25ºC seguido de la filtración y lavado de la resina con 2 x 1 ml de diclorometano, 4 x 1 ml de DMF, 2 x 1 ml de H_{2}O, 3 x 1 ml de THF y 3 x 1 ml de diclorometano dio el compuesto del título unido a la resina.
Fase E
Ácido 3-{4-[1-(4-Butoxifenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
El anterior ácido 3-{4-[1-(4-butoxifenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico unido a la resina (50 mg) fue tratado con 1 ml de TFA al 5% en diclorometano durante 1 hora a 25ºC. El producto fue filtrado y la resina fue lavada con 1 ml de diclorometano. Los extractos combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue disuelto en 50 \mul de DMSO + 500 \mul de acetonitrilo y purificado por HPLC preparatoria usando una columna de 5 \mu Supelcosil ABZ+ 25 cm x 10 mm. La composición del eluyente precursor fue acetonitrilo al 5% en agua cambiando después de 30 min al 90% de acetonitrilo en agua siendo luego mantenido constante durante 5 minutos antes de volver a la composición de partida tras 10 minutos. El nivel de flujo fue mantenido constante a 8 m/min recogiendo una fracción por minuto. El proceso fue controlado usando un detector de UV funcionando a 214 nm. Las fracciones conteniendo el producto deseado fueron combinadas y evaporadas al vacío para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.20 (s br, 1H); 8.50 (t, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 4.90 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 3.45 (m, 2H); 2.50 (t, 2H); 1.60 (k, 2H) 1.42 (sx, 2H); 0.95 (t, 3H).
Los ejemplos siguientes pueden ser realizados según el modo descrito anteriormente.
Ejemplo 436
(Procedimiento general (T))
Ácido 3-{4-[1-quinolina-3-il-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
542 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.20 (s br, 1H); 8.80 (m, 2H); 8.45 (t, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.00 (d, 2H); 7.95 (d, 2H); 7.78 (m, 3H); 7.60 (t, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.24 (d, 2H); 5.12 (s, 2H); 3.45 (m, 2H); 2.50 (t, 2H).
Ejemplo 437
(Procedimiento general (T))
Ácido 3-{4-[3-(4-Trifluorometoxifenil)-1-(4-trifluorometilfenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
543 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.15 (s br, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.48 (t, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.68 (d, 2H); 7.58 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 5.10 (s, 2H); 3.45 (m, 2H); 2.50 (t, 2H).
\newpage
Ejemplo 438
(Procedimiento general (T))
Ácido 3-{4-[1,3-bis(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
544 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.25 (s br, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.48 (t, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.35 (m, 6H); 7.22 (d, 2H); 5.00 (s, 2H); 3.40 (m, 2H); 2.50 (t, 2H).
Ejemplo 439
(Procedimiento general (T))
Ácido 3-{4-[1-(4-Propilfenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
545 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.20 (s, 1H); 8.45 (t, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.20-7.10 (m, 6H); 4.95 (s, 2H); 3.45 (m, 2H); 2.50 (m, 4H); 1.60 (sx, 2H); 0.90 (t, 3H).
Ejemplo 440
(Procedimiento general (T))
Ácido 3-{4-[1-(4-butil-2-metilfenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
546 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.20 (s br, 1H); 8.45 (t, 1H); 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.10 (S, 1H) 7.05 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 5.15-4.85 (d br, 2H); 3.45 (m, 2H); 2.55-2.50 (m, 4H); 1.60 (k, 2H); 1.32 (sx, 2H); 0.90 (t, 3H).
\newpage
Ejemplo 441
(Procedimiento general (T))
Ácido 3-{4-[1-(4-Isopropoxifenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
547 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.47 (t, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.36 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 6.90 (d, 2H); 4.92 (s, 2H); 4.60 (q, 1H); 1.25 (d, 6H).
Ejemplo 442
(Procedimiento general (T))
Ácido 3-{4-[1-(4-Etoxifenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
548 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.46 (t, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 6.92 (d, 2H); 4.91 (s, 2H); 4.01 (q, 2H); 1.32 (t, 3H).
Ejemplo 443
(Procedimiento general (T))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-nitrofenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
549 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.20 (s br, 1H); 8.78 (S, 1H); 8.45 (s+t, 2H); 7.92(d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.50 (t, 1H) 7.30 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.15 (d.2H); 4.95 (s, 2H); 3.45 (m, 2H); 2.50 (t, 2H); 1.90-1.10 (m, 11H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 545 (M+1). R_{t} = 7.47 min.
Procedimiento general (U) para la síntesis de fase sólida de compuestos de la fórmula general (Ir)
De forma alternativa, las moléculas de la fórmula general (II) obtenidas por el método general previamente descrito (T) pueden ser modificadas después de la fase D. Esto se aplica a todos los procedimientos generales que comprenden una fase similar a la fase D del procedimiento (T):
550
donde
A, V, Z, R^{1}, E y D son tal y como se define para la fórmula (I),
D' es un subgrupo de D que contiene funcionalidades que pueden ser derivatizadas adicionalmente como sulfuros, sulfóxidos, o ésteres,
X es
551
donde PS es poliestireno.
Fase D2
Oxidación de sulfuros o sulfóxidos
La reacción es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 132) y se realiza mediante el tratamiento del producto intermedio de la resina unido con un agente oxidante como ácido 3-cloroperoxibenzoico o ácido peracético en un solvente como diclorometano, 1,2-dicloroetano, THF o una de sus mezclas. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina es lavada con diclorometano, 1,2-dicloroetano, DMF, N-metilpirrolidinona, THF, DMSO o mezclas de dos o más de estos.
Fase D2
Derivatización de ésteres
Hidrólisis de ésteres. La reacción es conocida (Hoekstra et al, Bioorg. Med. Chem. Left. 1996, 6, 2371-2376) y se realiza mediante el tratamiento del producto intermedio unido a la resina con una solución de trimetilsilanolato de potasio en un solvente como THF o dioxano. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina es lavada con diclorometano, 1,2-dicloroetano, dioxano, DMF, N-metilpirrolidinona, THF, DMSO o mezclas de dos o más de estos en combinación con un ácido como ácido acético para dar el correspondiente ácido carboxílico unido a la resina.
El anterior ácido carboxílico unido a la resina es convertido en un éster activo usando trifluoroacetato de pentafluorofenilo o trifluoroacetato de 4-nitrofenilo en presencia de piridina en un solvente tal como DMF, N-metilpirrolidinona, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, DMSO o una mezcla de dos o más de estos. La reacción se realiza entre 20ºC y 40ºC, preferiblemente a 25ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina es lavada varias veces con el solvente usado durante la reacción.
El anterior éster activo unido a la resina permite reaccionar con nucleófilos como amonio, aminas primarias o secundarias, N-hidroxiamidinas o hidrazidas para dar los derivados de ácido carboxílico unidos a la resina.
Los ejemplos 444-468 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 444
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-metilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
552
Fase A
4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina
150 \mumol de 4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida fueron disueltos en una mezcla de 250 \mul de diclorometano, 250 \mul de DMF y 100 \mul de diisopropiletilamina y añadidos a 50 mg de resina de poliestireno funcionalizada con cloruro de 2-clorotritilo. Después de agitar la suspensión durante 4 horas a 25ºC, la resina fue aislada por filtración y lavada con 2 x 1 ml de diclorometano:metanol:diisopropiletilamina 17:2:1 y 2 x 1 ml de DMF.
Fase C
4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a resina
La anterior 4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina (50 mg) fue tratada con una solución 0.5 M de 4-ciclohexilanilina (0.25 mmol, 41.25 mg) en una mezcla de DMF y trimetilortoformato (1:1;0.5 ml) y ácido acético glacial (50 \mul) durante 1 hora a 25ºC seguido de cianoborohiduro de sodio (250 \mumol, 16 mg) disuelto en una mezcla de DMF y metanol (1:1;0.25 ml). La agitación a 25ºC durante 4 horas seguido de la filtración y lavado con una mezcla de DMF y metanol (1:1;2 x 1 ml), 3 x 1 ml de DMF y 2 x 1 ml de diclorometano dio el producto deseado.
Fase D
4-[1-(4-ciclohexilfenil)-3-(3-metilsulfanilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina
200 \mumol de 3-Tiometilfenilisocianato disueltos en 500 \mul de dicloroetano fueron añadidos a la anterior 4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5- il)benzamida unida a la resina (50 mg). La agitación de la mezcla durante 5 horas a 25ºC seguido de la filtración y el lavado con 2 x 1 ml de diclorometano, 4 x 1 ml de DMF, 2 x 1 ml de H_{2}O, 3 x 1 ml de THF y 3 x 1 ml de diclorometano dio el compuesto del título unido a la resina.
Fase D2
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-metilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
A la anterior 4-[1-(4-ciclohexilfenil)-3-(3-metilsulfanilfenil)ureidometi]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina se añadió una solución de ácido 3-cloroperbenzoico (2.0-2.8 mmol) en 1,2-dicloroetano (500 \mul). La mezcla fue agitada durante toda la noche a 25ºC. La filtración seguida del lavado de la resina con diclorometano (2 x 1 ml) dio el compuesto del título unido a la resina.
Fase E
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-metilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
La anterior 4-[1-(4-ciclohexilfenil)3-(3-metilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina (50 mg) fue lavada con DMF (4 x 1 ml), H_{2}O (2 x 1 ml), THF (3 x 1 ml) y diclorometano (3 x 1 ml) y tratada con 1 ml de TFA al 5% en diclorometano durante 1 hora a 25ºC. El producto fue filtrado y la resina fue lavada con 1 ml de diclorometano. Los extractos combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue disuelto en 50 \mul de DMSO + 500 \mul de acetonitrilo y purificado por HPLC preparatoria usando una columna de 5 \mu Supelcosil ABZ+ 25 cm x 10 mm. La composición del eluyente precursor fue acetonitrilo al 5% en agua cambiando tras 30 min al 90% de acetonitrilo en agua, el cual fue luego mantenido constante durante 5 minutos antes de volver a la composición precursora después de 10 minutos. El nivel de flujo fue mantenido constante a 8 ml/min recogiendo una fracción por minuto. El proceso fue controlado usando un detector de UV funcionando a 214 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado fueron combinadas y evaporadas al vacío para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.30 (s br, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.75 (m, 1H); 7.52-7.42 (m, 4H); 7.20 (s, 4H); 5.00 (s, 2H); 3.15 (s, 3H); 1.85-1.60 (m, 5H); 1.50-1.15 (m, 6H).
HPLC-MS (método B) m/z = 574, R_{t} = 7.18 min.
Los ejemplos siguientes pueden ser hechos según el modo descrito anteriormente.
Ejemplo 445
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3-metilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
553
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.30 (s br, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.15-8.00 (m, 3H); 7.78 (d, 1H); 7.55-7.45 (m, 4H); 4.65 (s, 2H); 4.10 (t br, 1H); 3.13 (s, 3H); 1.83-0.90 (m, 9H); 0.85 (s, 9H).
HPLC-MS (método B) m/z = 554, R_{t} = 7.12 min.
Ejemplo 446
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-sec-Butilfenil)-3-(3-metilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
554
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s br, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.10-8.00 (m, 4H); 7.75 (m, 1H); 7.52-7.42 (m, 4H); 7.20 (S, 4H); 5.00 (s, 2H); 3.15 (s, 3H); 2.55 (q, 1H); 1.55 (k, 2H); 1.20 (d, 3H); 0.75 (t, 3H).
HPLC-MS (método B) m/z = 548, R_{t} = 6.03 min.
Ejemplo 447
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-Butilfenil)-3-(3-metilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
555
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.90 (3H, t), 1.42 (2H, sixteto), 1.57 (2H, penteto), 2.58 (2H, parcialmente oculto por DMSO), 3.15 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.21 (4H, s), 7.45-7.52 (4H, m), 7.85 (1H, m), 8.0-8.1 (3H, m), 8.61 (1H, s), 12.4 (1H, bs).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 6.37 min, m/z = 548 (M+1).
Ejemplo 448
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-sec-Butilfenil)-3-(4-metilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
556
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.30 (s br, 1H); 8.72 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.20 (s, 4H); 5.00 (s, 2H); 3.11 (s, 3H); 2.60 (q, 1H); 1.55 (k, 2H); 1.20 (d, 3H); 0.75 (t, 3H).
HPLC-MS (método B) m/z = 548, R_{t} = 6.03 min.
Ejemplo 449
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(3-metilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
557
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.30 (9H, s), 3.18 (3H, s), 5.03 (2H, s), 7.24 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.45-7.55 (8H, m), 7.85 (1H, m), 8.05 (2H, d), 8.08 (1H, s), 8.70 (1H, s), 12.4 (1H, bs).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 5.97 min, m/z = 548 (M+1).
Ejemplo 450
(Procedimiento general (U))
4-[3-(3-Metilsulfonilfenil)-1-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
558
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.75 (m, 1H); 7.55-7.35 (m, 9H); 7.20 (s, 4H); 5.05 (s, 2H); 3.15 (s, 3H).
HPLC-MS (método B) m/z = 576, R_{t} = 5.42 min.
\newpage
Ejemplo 451
(Procedimiento general (U))
4-[3-(4-Metilsulfonilfenil)-1-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
559
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.70 (d, 2H); 7.65 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.43 (d, 2H), 7.45 (d, 2H); 5.05 (s, 2H); 3.12 (s, 3H).
HPLC-MS (método B) m/z = 576, R_{t} = 5.42 min.
Ejemplo 452
(Procedimiento general (U))
4-[3-(3-Etilsulfonilfenil)-1-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
560
HPLC-MS (método B) m/z = 590, R_{t} = 5.90 min.
Ejemplo 453
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-etilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
561
HPLC-MS (método B) m/z = 588, R_{t} = 7.10 min.
Ejemplo 454
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(3-etilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
562
HPLC-MS (método B) m/z = 561, R_{t} = 6.40 min.
Ejemplo 455
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(4-trifluorometilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
563
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 9.20 (1H, amplio), 7.90 (5H, m), 7.79 (1H, dd), 7.44 (2H, d), 7.21 (4H, s), 5.00 (2H, amplio), 1.90-1.00 (10H, m).
HPLC-MS (método B): m/z: 628, R_{t} = 8.05 min.
Ejemplo 456
(Procedimiento general (U))
Ácido 3-{3-(4-tert-Butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzoico
564
Fase A
4-formil-N-(2N-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina
1500 \mumol de 4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida fueron disueltos en una mezcla de 2500 \mul de diclorometano, 2500 \mul de DMF y 1000 \mul de diisopropiletilamina y añadidos a 500 mg de resina de poliestireno funcionalizada con cloruro de 2-clorotritilo. Después de agitar la suspensión durante 4 horas a 25ºC, la resina fue aislada por filtración y lavada con 2 x 10 ml de diclorometano: metanol:diisopropiletilamina 17:2:1 y 2 x 10 ml de DMF.
Fase C
4-[(4-tert-butilfenilamino)metil]N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina
La anterior 4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina (500 mg) fue tratada con una solución 0.5 M de 4-tert-butilanilina (2.5 mmol, 412.5 mg) en una mezcla de DMF y trimetilortoformato (1:1;5 ml) y ácido acético glacial (500 \mul) durante 1 hora a 25ºC seguida de cianoborohiduro de sodio (2.5 mmol, 160 mg) disuelto en una mezcla de DMF y metanol (1:1;2.5 ml). Se agitó a 25ºC durante 4 horas seguido de filtración y lavado con una mezcla de metanol y DMF (1:1;2 x 10 ml), DMF (3 x 10 ml) y diclorometano (2 x 10 ml) dando el producto deseado.
Fase D
Éster metílico del ácido 3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}-benzoico unido a la resina
2.50 mmol de éster metílico del ácido 3-isocianatobenzoico disuelto en 5 ml de dicloroetano fueron añadidos a la anterior 4-[(4-tert-butilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina (500 mg). La agitación de la mezcla durante 5 horas a 25ºC seguida de la filtración y lavado de la resina con diclorometano (2 x 10 ml), DMF (2 x 10 ml) y THF (3 x 10 ml) dio el compuesto del título unido a la resina.
\newpage
Fase D2
Derivatización de ésteres Ácido 3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzoico unido a la resina
Al anterior éster metílico del ácido 3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzoico unido a la resina se añadió una solución de trimetilsilanolato de potasio en THF (1M, 5 ml). La mezcla fue agitada durante 4 horas a 25ºC, filtrada y permitió reaccionar con una solución de ácido acético en THF (20%, 5 ml) a 25ºC durante toda la noche. La filtración seguida del lavado de la resina con diclorometano (2 x 10 ml) dio el compuesto del título unido a la resina.
Fase E
Ácido 3-{3-(4-tert-Butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzoico
El anterior ácido 3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzoico unido a la resina (500 mg) fue lavado con DMF (4 x 10 ml), H_{2}O (2 x 10 ml), THF (3 x 10 ml), diclorometano (3 x 10 ml) y tratado con 10 ml de TFA al 5% en diclorometano durante 1 hora a 25ºC. El producto fue filtrado y la resina fue lavada con 10 ml de diclorometano. Los extractos combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue recristalizado en acetonitrilo para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.90 (s br, 1H); 12.35 (s br, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.75 (d, 1H) 7.60-7.15 (m, 8H); 5.00 (s, 2H); 1.22 (s, 9H).
HPLC-MS (método B) m/z = 514, R_{t} = 5.98 min.
Ejemplo 457
(Procedimiento general (U))
Éster de pentafluorofenilo del ácido 3-{3-(4-tert Butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
565 
\vskip1.000000\baselineskip
Fase D2
Derivación de ésteres Éster de pentafluorofenilo del ácido 3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzoi-co unido a la resina
Al anterior ácido 3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido)benzoico unido a la resina se añadió una solución de piridina (500 \mul) en DMF (5 ml) seguida de trifluoroacetato de pentafluorofenilo (850 \mul). La mezcla fue agitada durante 4 horas a 25ºC, filtrada y lavada con DMF (2 x 10 ml), dando el compuesto del título unido a la resina.
Fase E
Éster de pentafluorofenilo del ácido 3-{3-(4-tert-Butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}ben-zoico
El anterior éster de pentafluorofenilo del ácido 3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbarnoil)bencil]ureido}benzoico unido a la resina (500 mg) fue lavado con DMF (4 x 10 ml), H_{2}O (2 x 10 ml), THF (3 x 10 ml), diclorometano (3 x 10 ml) y tratado con 10 ml 5% TFA en diclorometano durante 1 hora a 25ºC. El producto fue filtrado y la resina fue lavada con 10 ml de diclorometano. Los extractos combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue recristalizado en CH_{3}CN para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.30 (s br, 1H); 8.05 (d, 2H); 8.00-7.60 (m, 2H) 7.55-7.15 (m, 8H); 5.00 (s, 2H); 1.22 (s, 9H).
HPLC-MS (método B) m/z = 680, R_{t} = 8.27 min.
Ejemplo 458
(Procedimiento general (U))
N-metil-3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
566 
\vskip1.000000\baselineskip
Fase D2
Derivatización de ésteres N-metil-3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzamida unida a la resina
Al anterior éster de pentafluorofenilo del ácido 3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzoico unido a la resina se añadió una solución de metialamina en THF (2M, 5 ml). La mezcla fue agitada a 25ºC durante toda la noche, filtrada y lavada con THF (2 x 10 ml), dando el compuesto del título unido a la resina.
Fase E
N-metil-3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido)-benzamida
La anterior N-metil-3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzamida unida a la resina (500 mg) fue lavada con DMF (4 x 10 ml), H_{2}O (2 x 10 ml), THF (3 x 10 ml), diclorometano (3 x 10 ml) y tratada con 10 ml de TFA al 5% en diclorometano durante 1 hora a 25ºC. El producto fue filtrado y la resina fue lavada con 10 ml de diclorometano. Los extractos combinados fueron concentrados al vacío. El residuo fue recristalizado de CH_{3}CN para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s br, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.43 (q, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.85 (s, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.50- 7.15 (m, 8H); 5.03 (s, 2H); 2.80 (d, 1.25 (s, 9H).
HPLC-MS (método B): m/z = 527, R_{t} = 5.55 min
Los ejemplos siguientes fueron hechos según el modo descrito anteriormente.
Ejemplo 459
(Procedimiento general (U))
3-{3-(4-tert-Butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
567 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z = 513, R_{t} = 5.52 min.
\newpage
Ejemplo 460
(Procedimiento general (U))
N-etil-3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
568 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s br, 1H); 8.40 (m, 2H); 8.05 (d, 2H); 7.80 (s, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.55-7.15 (m, 8H); 5.03 (s, 2H); 3.30 (dq, 2H); 1.30 (s, 9H); 1.12 (t, 3H).
HPLC-MS (método B): m/z = 541, R_{t} = 5.83 min.
Ejemplo 461
(Procedimiento general (U))
N,N-Dimetil-3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
569 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s br, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.55-7.15 (m, 9H); 6.98 (d, 1H); 5.03 (s, 2H); 2.95 (d, br, 6H); 1.30 (s, 9H).
HPLC-MS (método B): m/z = 541, R_{t} = 5.80 min.
Ejemplo 462
(Procedimiento general (U))
N,N-dietil-3-{3-(4-tert-butilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
570 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.35 (s br, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.50-7.18 (m, 9H); 6.95 (d, 1H); 5.01 (s, 2H); 3.24 (s, br, 1.30 (s, 9H); 1.10 (s, br, 6H).
HPLC-MS (método B) m/z = 569, R_{t} = 6.77 min.
\newpage
Ejemplo 463
(Procedimiento general (U))
N,N-dimetil-3-{3-(4-ciclohexilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
571 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.30 (s br, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.50 (m, 4H); 7.20 (m, 5H); 6.95 (d, 1H); 5.00 (s, 2H); 3.15 (s, 3H); 2.94 (d br, 6H); 1.85-1.15 (m, 11H).
HPLC-MS (método B): m/z = 567, R_{t} = 6.47 min.
Ejemplo 464
(Procedimiento general (U))
N-butil-N-metil-3-{3-(4-ciclohexilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
572 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12.30 (s br, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.48 (m, 4H); 7.35-7.20 (m, 5H); 6.95 (d, 1H); 5.00 (s, 2H); 2.92 (d br, 3H); 1.85-0.70 (m, 18H).
HPLC-MS (método B): m/z = 609, R_{t} = 7.51 min.
Ejemplo 465
(Procedimiento general (U))
N-butil-3-{3-(4-ciclohexilfenil)-3-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]ureido}benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
573 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11.35 (s br, 1H); 8.55 (m, 2H); 8.05 (d, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.42 (m, 3H); 7.35- 7.10 (m, 5H); 5.00 (s, 2H); 1.85-1.10 (m, 15H); 0.90 (t, 3H).
HPLC-MS (método B): m/z = 595, R_{t} = 7.48 min.
\newpage
Ejemplo 466
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(2-metilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
574
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s, 1H); 8.50-8.45 (s+d, 2H); 8.05 (d, 2H); 7.68 (d, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.52 (d, 2H); 7.22 (s, 4H); 7.18 (t, 1H); 5.00 (s, 2H); 3.00 (s, 3H); 1.85-1-65 (m, 5H); 1.50-1.15 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 574 (M+1). R_{t} = 7.38 min.
Ejemplo 467
(Procedimiento general (U))
4-[3-(2-cloro-5-metilsulfamoilfenil)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
575
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.5 (d, 1H); 7.76 (d br, 2H); 7.60-7.35 (m, 5H); 7.32 (s, 4H); 5.00 (s, 2H); 2.43 (d, 3H); 1.85-1-65 (m, 5H); 1.50-1.15 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 623 (M+1). R_{t} = 7.82 min.
Ejemplo 468
(Procedimiento general (U))
4-{1-(4-Ciclohexilfenil)-3-[3-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)fenil]ureidometil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
576
El oxadiazol fue preparado usando N-hidroxi-isobutiramidina como nucleófilo en vez de una amina como se describe en el ejemplo 458. Después del seccionamiento de la resina, el cierre del anillo al oxadiazol fue realizado en tolueno refluido.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.05 (s br, 1H); 8.68 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.05 (d, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.20 (s, 4H); 5.04 (s, 2H); 3.12 (h, 1H); 1.85-1-65 (m, 5H); 1.50-1.15 (m+d, 11H)
HPLC-MS (Método B): m/z = 624 (M+1). R_{t} = 8.07 min.
\newpage
Ejemplo 469
(Procedimiento general (U))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-metilsulfonilfenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
577 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.65 (s, 1H); 8.51 (t, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.78 (m, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.45 (m, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.12 (d, 2H); 4.95(s, 2H); 3.40 (m); 3.15 (s, 3H); 2.43 (t, 2H); 1.90-1.15 (m).
HPLC-MS (Método B): m/z = 578 (M+1). R_{t} = 6.32 min.
Ejemplo 470-472 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 470
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-ciclopropilmetilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
578 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z: 614, R_{t} = 7.35 min.
Ejemplo 471
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-ciclopentilsulfonilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
579 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z: 628, R_{t} = 7.55 min.
\newpage
Ejemplo 472
(Procedimiento general (U))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-metil(sulfinilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
580
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.58(s, 1H), 7.99(d, 2H), 7.80(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.42(d, 2H), 7.40(d, 1H), 7.20(dd, 4H), 5.00(s, 2H), 2.70(s, 3H), 1.85-1.15 (m, 10H).
HPLC-MS (método B): m/z: 558, R_{t} = 6.22 min.
Procedimiento general (V) para la síntesis de fase sólida de compuestos de la fórmula general (Ij')
De forma alternativa, el soporte sólido usado en el procedimiento general (B) puede ser una resina de poliestireno de 2-clorotritilo.
581
donde
V, A, Z, R^{1}, E y D son tal y como se define para la fórmula (I),
X es
582
donde r es tal y como se define para la fórmula (I), y
\vskip1.000000\baselineskip
583 
\vskip1.000000\baselineskip
donde PS es poliestireno
Fase A
La reacción es conocida (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 24) y es generalmente realizada agitando una suspensión de la resina con una solución de una Fmoc amina nucleofílica protegida (V-A-Fmoc) o (IV) en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina o cualquier otra amina terciaria. Solventes típicos son piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano, DMF, NMP, THF, DMSO o mezclas de dos o más de estos. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a 25ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina es lavada con cualquiera de los solventes anteriormente mencionados incluyendo sus mezclas, conteniendo una base como se ha mencionado anteriormente y un alcohol, normalmente metanol, como un barredor de 2-clorotritilcloruro unido a la resina no reaccionada.
Fase B
La Fase B es idéntica a la fase B del procedimiento general (S).
Fase C
La Fase C es idéntica a la fase C del procedimiento general (S).
Fase D
La acilación (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 78) se realiza añadiendo un exceso de D-X-OH en un solvente tal como DMF, N-metilpirrolidinona, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,2-dicloropropano, acetonitrilo, DMSO o una mezcla de dos o más de estos, opcionalmente en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilmetilamina u otra amina terciaria, seguido de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de 2-(1H-9-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (PiBrOP) o hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio en un solvente como DMF, N-metilpirrolidinona, THF, diclorometano, 1,2-dicloroetano, 1,2-dicloropropano, acetonitrilo, DMSO o una mezcla de dos o más de estos, opcionalmente en presencia de un inhibidor de reacción lateral tal como 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina, N-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol. La reacción se realiza entre 20ºC y 60ºC, preferiblemente a 50ºC. Los reactivos en exceso son filtrados y la resina es lavada varias veces con el solvente usado durante la reacción.
Fase E
La Fase E es idéntica a la fase E del procedimiento general (S).
Los ejemplos 473-503 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 473
(Procedimiento general (V))
(4-tert-butilciclohexil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]amida del ácido Benzo[b]tiofeno-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
584 
\newpage
Fase A
4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina
150 \mumol de 4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida fueron disueltos en una mezcla de 250 \mul de diclorometano, 250 \mul de DMF y 100 \mul de diisopropiletilamina y añadidos a 50 mg de resina de poliestireno funcionalizada con cloruro de 2-clorotritilo. Después de agitar la suspensión durante 4 horas a 25ºC, la resina fue aislada por filtración y lavada con 2 x 1 ml de diclorometano: metanol:diisopropiletilamina 17:2:1 y 2 x 1 ml de DMF.
Fase C
4-[(4-tert-butilciclohexilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
La anterior 4-formil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina (50 mg) fue tratada con una solución 0.5 M de 4-tert-butilciclohexilamina (0.25 mmol, 38.75 mg) en una mezcla de NMP y trimetilortoformato (1:1;0.5 ml) y ácido acético glacial (50 \mul) durante 1 hora a 25ºC seguido de cianoborohiduro de sodio (250 \mumol, 16 mg) disuelto en una mezcla de NMP y metanol (1:1;0.25 ml). Se agita a 25ºC durante 4 horas seguido de la filtración y el lavado con una mezcla de NMP y metanol (1:1;2 x 1 ml), NMP (3 x 1 ml) y una mezcla de 1,2-dicloropropano (DCP) y diisopropiletilamina (7:1;2 x 1 ml) dio el producto deseado.
Fase D
(4-tert-butilciclohexil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico unido a la resina
A la anterior 4-[(4-tert-butilciclohexilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida unida a la resina se añadió una solución de ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico (400 \mumol) en una mezcla de NMP, DCP y diisopropiletilamina (4.5:4.5: 1 ml) seguido de una solución de PiBrOP (400 \mumol) en DCP (500 \mul). La mezcla permitió su reacción durante 3 horas a 50ºC. La resina fue enfriada a 25ºC mientras que se lavó con NMP (4 x 1 ml), y DCM (10 x 1 ml).
Fase E
(4-tert-butilciclohexil)-[4-(2H-tetrazol-5-il-carbamoil)bencil]amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
La anterior (4-tert-butilciclohexil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]amida del ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico unida a la resina (50 mg) fue tratada con 1.2 ml de ácido trifluoroacético al 20% en diclorometano durante 1 hora a 25ºC. El producto fue filtrado y concentrado al vacío para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.14 (d, 2H); 8.1-7.9 (m, 2H); 7.81 (s, 2H); 7.60-7.50 (m, 3H); 4.96 (s, 1H); 4.89 (s br, 1H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 517 (M+1). R_{t} = 5.80 min.
Los ejemplos siguientes pueden ser hechos según el modo descrito anteriormente.
Ejemplo 474
(Procedimiento general (V))
(4-tert-butilciclohexil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]amida del ácido 3H-indeno-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
585 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.15 (d, 2H); 7.70-7.30 (m, 6H); 6.82 (d, 1H)
HPLC-MS (Método E): m/z = 499 (M+1). R_{t} = 3.07 min.
\newpage
Ejemplo 475
(Procedimiento general (V))
(4-tert-butilciclohexil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]amida del ácido benzofurano-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
586 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO. Isómeros aprox 1:1): \delta 8.13 (d, 2H); 7.95-7.65 (m, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.55-7.30 (m, 2H); 4.88 (s br, 2H); 4.23 (s br, 1H).
HPLC-MS (Método E): m/z = 501 (M+1). R_{t} = 3.20 min.
Ejemplo 476
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(3-tiofen-2-ilacriloil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
587 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO. Isómeros aprox 1:1): \delta 8.20-8.05 (m, 2H); 7.80-7.40 (m, 4H); 7.40-6.85 (2H); 4.87 (s, 1H); 4.75 (s, 1H).
HPLC-MS (Método E): m/z = 495 (M+1). R_{t} = 3.07 min.
Ejemplo 477
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-[3-(2,6-diclorofenil)acriloil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
588 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO. Isómeros aprox 1:1): \delta 8.20 (m, 2H); 7.60 (m, 6H); 6.84 (d, 1H); 4.88(s, 1H); 4.78 (s, 1H).
HPLC-MS (Método E): m/z = 555 (M+1). R_{t} = 3.45 min.
\newpage
Ejemplo 478
(Procedimiento general (V))
4-{[[3-(2,6-diclorofenil)acriloil]-(2,2-difeniletil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
589 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO. Isómeros aprox 1:1): \delta 8.11 (s, 2H); 7.70-7.25 (m, 16 H); 7.20 (d, 1H); 6.93 (d, 1H); 4.63 (s, 1H); 4.57 (s, 1H); 4.50 (t, 1H); 4.26 (d, 2H).
HPLC-MS (Método E): m/z = 598 (M+1). R_{t} = 3.09 min.
Ejemplo 479
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-butilfenil)-[3-(2,6-diclorofenil)acriloil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
590 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.10 (d, 2H); 7.68 (d, 1H); 7.56-7.48 (m, 6H); 7.41 (t, 1H); 7.26 (d, 2H); 6.56 (d, 1H); 5.17 (s, 2H).
HPLC-MS (Método E): m/z = 549 (M+1). R_{t} = 3.47 min.
Ejemplo 480
(Procedimiento general (V))
4-({(4-Ciclohexilfenil)-[3-(2,6-diclorofenil)acriloil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
591 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.07 (d, 2H); 7.67 (d, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.49 (d, 2H); 7.40 (t, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 6.55 (d, 1H); 5.16 (d, 2H).
HPLC-MS (Método E): m/z = 575 (M4-1). R_{t} = 3.76 min.
\newpage
Ejemplo 481
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(3-nitrobenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
592 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.20 (d, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.09 (d, 2H); 7.81 (d, 1H); 7.60 (m, 3H); 7.14 (dd, 4H); 5.29 (s, 2H).
HPLC-MS (Método E): m/z = 526 (M+1). R_{t} = 3.18 min.
Ejemplo 482
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(2-hidroxi-6-metilsulfanilbenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
593 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método E): m/z = 543 (M+1). R_{t} = 3.25 min.
Ejemplo 483
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)(4-metilsulfonilbenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5- il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
594 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.09 (d, 2H); 8.09 (d, 4h); 7.84 (d, 2H); 7.65 (d, 2H); 7.57 (m, 3-4H); 7.12 (s, 4H); 5.24 (s, 2H).
HPLC-MS (Método E): m/z = 559 (M+1). R_{t} = 2.77 min.
\newpage
Ejemplo 484
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(4-ciclohexilbenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
595
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.08 (d, 2H) 7.53 (d, 2H); 7.30 (d, 2H); 7.15-7.05 (m, 6H); 5.21 (s, 2H).
HPLC-MS (Método E): m/z = 563 (M+1). R_{t} = 3.99 min.
Ejemplo 485
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(4-triflourmetoxibenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
596
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.09 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 7.10 (dd, 4H); 5.24 (s, 2H).
HPLC-MS (Método E): m/z = 565(M+1). R_{t} = 3.52 min.
Ejemplo 486
(Procedimiento general (V))
(4-tert-butilciclohexil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencilo]amida del ácido naftaleno-2-carboxílico
597
HPLC-MS (Método E): m/z = 511 (M+1). R_{t} = 3.47 min.
Ejemplo 487
(Procedimiento general (V))
(4-tert-butilciclohexil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]amida del ácido bifenil-4-carboxílico
598 
\newpage
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.15 (d, 2H); 7.90-7.40 (m, 9H); 4.84 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 537 (M+1). R_{t} = 6.13 min.
Ejemplo 488
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(4-ciclohexilbenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
599 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.13 (d, 2H); 7.70-7.30 (m, 6H); 4.79 (s, 1H).
Ejemplo 489
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(4-trifluorometoxibenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
600 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.14 (d, 2H); 7.70-7.40 (m, 6H); 4.82 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 545 (M+1). R_{t} = 5.70 min.
Ejemplo 490
(Procedimiento general (V))
(4-tert-butilciclohexil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]amida del ácido 5-clorobenzofuran-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
601 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.13 (d, 2H); 7.90 (s, 1H); 7.54 (dd, 4H); 4.98 (s, 1H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 535 (M+1). R_{t} = 6.10 min.
\newpage
Ejemplo 491
(Procedimiento general (V))
4-{[[2-(4-Clorofenoxi)propionil]-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
602 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.09 (d, 2H); 7.41 (d, 2H); 7.34 (d, 2H); 7.25 (dd, 4H); 6.75 (d, 2H); 5.00 (d, 2H); 4.61 (d, 1H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 559 (M+1). R_{t} = 6.10 min.
Ejemplo 492
(Procedimiento general (V))
4-({(4-Ciclohexilfenil)-[2-(3-trifluorometoxifenil)acetil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
603 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.10 (d, 2H); 7.45 (m, 3H); 7.30 (m, 3H); 7.20 (m, 3H); 7.08 (s, 1H); 5.03 (s, 1H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 579 (M+1). R_{t} = 6.23 min.
Ejemplo 493
(Procedimiento general (V))
4({(4-Ciclohexilfenil)-[2-(4-trifluorometoxifenoxi)propionil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
604 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.10 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.25 (s, 4H); 6.83 (d, 2H); 5.01 (dd, 2H); 4.83 (q, 1H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 609 (M+1). R_{t} = 6.27 min.
\newpage
Ejemplo 494
(Procedimiento general (V))
4-({(4-Ciclohexilfenil)-[2-(4-trifluorometoxifenil)acetil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
605 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.09 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 7.33-7.22 (m, 8H); 5.03 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 579 (M+1). R_{t} = 6.27 min.
Ejemplo 495 4-({(4-Ciclohex-1-enilfenil)-(3-clorobenzoil)amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
606 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 12.4 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 6.12 (t, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
Ejemplo 496
(Procedimiento general (V))
4-({(4-Ciclohexilfenil)[2-(2,4-difluorofenil)acetil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
607 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.11 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.38-7.32 (m, 3H); 7.27-7.20 (m, 3H); 7.08 (t, 1H); 5.03 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 531 (M+1). R_{t} = 5.87 min.
\newpage
Ejemplo 497
(Procedimiento general (V))
4-{[(2-bifenil-4-il-acetil)-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
608 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.10 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.64 (d, 2H); 7.54 (t, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.43 (t, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.26- 7.21 (m, 4H); 5.02 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 571 (M+1). R_{t} = 6.50 min.
Ejemplo 498
(Procedimiento general (V))
4-{[[2-(3-clorofenoxi)propionil]-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
609 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.09 (d, 2H); 7.41 (d, 2H); 7.33 (t, 1H); 7.29 (d, 2H); 7.23 (d, 2H); 7.08 (d, 1H); 6.75, (m, 2H); 5.10 (d, 1H); 4.92 (d, 1H); 4.82 (q, 1H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 559 (M+1). R_{t} = 6.10 min.
Ejemplo 499
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-ciclohexilfenil)-(2-naft-2-ilacetil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
610
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.09 (d, 2H); 9.95 (m, 1H); 7.92-7.85 (m, 2H); 7.58-7.54 (m, 3H); 7.48 (d, 2H); 7.32 (d, 3H); 7.24 (d, 2H); 5.05 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 545 (M+1). R_{t} = 6.23 min.
Ejemplo 500
(Procedimiento general (V))
4-{[[3-(2-clorofenil)acriloil]-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
611 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.11 (d, 2H); 7.94 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.51 (d, 2H); 7.53 (t, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.28 (d, 2H); 6.55 (d, 1H); 5.19 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 541 (M+1). R_{t} = 6.13 min.
Ejemplo 501
(Procedimiento general (V))
4-{[[3-(2-Bromofenil)acriloil]-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
612 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.11 (d, 2H); 7.91 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.52 (d, 2H); 7.43-7.30 (m, 5H); 7.28 (d, 2H); 6.50 (d br, 1H); 5.19 (s, 2H);
HPLC-MS (Método D): m/z = 587 (M+1). R_{t} = 6.23 min.
Ejemplo 502
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-[2-(4-trifluorometoxifenil)acetil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
613
^{1}H NMR (DMSO. Isómeros 2:1): \delta 8.17 + 8.07 (d, 2H); 7.55-7.45 (m, 2H); 7.45-7.30 (m, 4H); 4.80 + 4.64 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 559 (M+1). R_{t} = 5.97 min.
\newpage
Ejemplo 503
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-[3-(2,6-diclorofenil)acriloil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
614 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO. Isómeros 1:1): \delta 8.18-8.12 (m, 2H); 7.68-7.30 (m, 7H); 6.85 (d, 1H); 4.88 (s, 1H); 4.79 (s, 1H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 555 (M+1). R_{t} = 6.13 min.
Ejemplo 504
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-[4-({(2,2-Difeniletil)-[2-(4-trifluorometoxifenil)acetil]amino}metil)benzoilamino]propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
615 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.58 (t, 1H); 8.53 (t, 1H); 7.88 (d, 2H); 7.82 (d, 2H); 7.47-7.26 (m, 28 H); 7.20 (d, 2H); 7.15 (d, 2H); 4.62 (S, 2H); 4.52 (t, 2H); 4.41 (s, 2H); 4.08 (d, 2H); 4.03 (d, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 605 (M+1). R_{t} = 5.33 min.
Ejemplo 505
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[[3-(2,6-diclorofenil)acriloil]-(2,2-difeniletil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
616 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.55 (t, 1H); 7.84 (dd, 2H); 7.83-7.24 (m, 16); 7.18+6.95 (d, 1H); 4.70-4.50 (m, 3H); 4.21 (t, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 601 (M+1). R_{t} = 5.33 min.
\newpage
Ejemplo 506
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-[4-({(4-tert-Butilciclohexil)-[2-(4-trifluorometoxifenil)acetil]amino}metil)benzoilamino]propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
617 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO. Isómeros): \delta 8.57 + 8.51 (t, 1H); 7.90 + 7.79 (d, 2H); 7.50-7.30 (m, 6H); 4.74 + 4.60 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 563 (M+1). R_{t} = 5.73 min.
Ejemplo 507
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(4-isobutilbenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
618 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z = 537 (M+1). R_{t} = 6.57 min.
Los ejemplos 508-519 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 508
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(4-benzilbenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
619 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.09 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.34-7.30 (m, 4H); 7.26-7.04 (m, 9H); 5.20 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 571 (M+1). R_{t} = 6.27 min.
\newpage
Ejemplo 509
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(9-oxo-9H-fluoreno-4-carbonil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
620 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.17 (d, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.68-7.62 (m, 3H); 7.55-7.50 (m, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.05 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 5.30 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 583 (M+1). R_{t} = 5.63 min.
Ejemplo 510
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(3-trifluorometilbenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
621 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.09 (d, 2H); 7.76 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.59-7.55 (m, 4H); 7.12 (s, 4H); 5.30 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 549 (M+1). R_{t} = 5.87 min.
Ejemplo 511
(Procedimiento general (V))
4{[(4-tert-Butilciclohexil)-(4-isobutilbenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
622 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.12 (d, 2H); 7.60-7.28 (m, 6H); 4.80 (m, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 517 (M+1). R_{t} = 6.50 min.
\newpage
Ejemplo 512
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(4-bencilbenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
623 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.07 (d, 2H); 7.60-7-15 (m, 11H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 551 (M+1). R_{t} = 6.23 min.
Ejemplo 513
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(4-isopropoxibenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
624 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.10 (d, 2H); 7.60-7.40 (m, 4H); 4.80-4.70 (m, 3H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 519 (M+1). R_{t} = 5.87 min.
Ejemplo 514
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(3-trifluorometilbenzoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
625 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.11 (d, 2H); 8.00-7.70 (m, 3H); 7.65-7.40 (m, 3H); 4.70 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 529 (M+1). R_{t} = 5.77 min.
\newpage
Ejemplo 515
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(naft-1-ilcarbonil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
626 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z = 511 (M+1). R_{t} = 5.77 min.
Ejemplo 516
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(1H-indol-4-ilcarbonil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
627 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.20-8.05 (m, 2H); 7.70-7.60 (m, 1H); 7.60-7.45 (m, 3H); 7.28-7.12 (m, 1H); 7.08 (d, 1H); 6.40 (m, 1H); 4.70 (s br 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 500 (M+1). R_{t} = 5.03 min.
Ejemplo 517
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-[2-(4-metilsulfonilfenil)acetil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
628 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO. Isómeros 2:1):
Grupo 1 (isómero menor): \delta 8.16 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 4.80 (s, 2H).
Grupo 2 (isómero mayor): \delta 8.06 (d, 2H); 7.96 (d, 2H); 7.64 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 4.70 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 553 (M+1). R_{t} = 4.83 min.
\newpage
Ejemplo 518
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Isobutilbenzoil)-(4-piperidin-1-ilfenil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
629
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.11 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.31 (d, 2H); 7.08 (d, 2H); 6.96 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 5.10 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 538 (M+1). R_{t} = 4.23 min.
Ejemplo 519
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Bencilbenzoil)-(4-piperidin-1-ilfenil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
630
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.07 (d, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.32-7.28 (m, 4H); 7.25-7.18 (m, 3H); 7.13 (d, 2H); 6.93 (d, 2H); 6.76 (d, 2H); 5.10 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 572 (M+1). R_{t} = 4.17 min.
Ejemplo 520
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(4-isobutilbenzoil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
631
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.54 (t, 1H); 7.83 (d, 2H); 7.44 (d, 2H); 7.26 (d, 2H); 7.09-7.04 (m, 4H); 7.00 (d, 2H); 5.18 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 541 (M+1). R_{t} = 6.17 min.
\newpage
Ejemplo 521
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[(4-Bencilbenzoil)-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
632 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.53 (t, 1H); 7.82 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 7.33-7.20 (m, 9H); 7.08 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 5.10 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 575 (M+1). R_{t} = 6.00 min.
Ejemplo 522
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(9-oxo-9H-fluoreno-3-carbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
633 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z = 587 (M+1). R_{t} = 5.40 min.
Ejemplo 523
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(4-isopropoxibenzoil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
634 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.52 (t, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.27 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 6.76 (d, 2H); 5.15 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 543 (M+1). R_{t} = 5.67 min.
\newpage
Ejemplo 524
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(3-trifluorometilbenzoil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
635 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.54 (t, 1H); 7.82 (d, 2H); 7.75 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.56 (t, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.46 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 5.20 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 553 (M+1). R_{t} = 5.63 min.
Ejemplo 525
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[(4-Bencilbenzoil)-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
636 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.54 (t, 1H); 7.84 (d, 2H); 7.50-7.20 (m, 11H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 555 (M+1). R_{t} = 6.00 min.
Ejemplo 526
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(4-isopropoxibenzoil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
637 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.52 (t, 1H); 7.82 (d, 2H); 7.45-7.37 (m, 4H); 7.07-6.97 (m, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 523 (M+1). R_{t} = 5.60 min.
\newpage
Ejemplo 527
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(3-trifluormetilbenzoil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
638
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.54 (s, 1H); 8.00-7-70 (m, 6H); 7.60-7.30 (m 2H); 4.77 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 533 (M+1). R_{t} = 5.53 min.
Ejemplo 528
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(1H-indol-4-carbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
639
HPLC-MS (Método D): m/z = 504 (M+1). R_{t} = 5.00 min.
Los ejemplos 529-555 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 529
(Procedimiento general (V))
4-({(2,2-Difeniletil)-[2-(3-trifluorometoxifenil)acetil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
640
HPLC-MS (Método D): m/z = 601 (M+1). R_{t} = 5.60 min.
Ejemplo 530
(Procedimiento general (V))
4-({(2,2-Difeniletil)-[2-(4-trifluorometoxifenoxi)propionil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
641
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.15 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 7.50-7.20 (m, 12H); 6.74 (d, 1H); 6.64 (d, 1H); 5.27 (q, 1H); 5.16 (q, 1H); 4.80 (d, 1H); (4.68 (d, 1H); 4.60-4.49 (m, 2H);
HPLC-MS (Método D): m/z = 631 (M+1). R_{t} = 5.63 min.
Ejemplo 531
(Procedimiento general (V))
4-({(2,2-Difeniletil)-[2-(4-trifluorometoxifenil)acetil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
642 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.13 (d, 1H); 8.08 (d, 1H); 7.50-7-28 (m, 14); 7.20 (d, 1H); 7.14 (d, 1H); 4.65 (s, 1H); 4.55 (t, 1H).
Ejemplo 532
(Procedimiento general (V))
4-{[(2-Bencilsulfanilacetil)-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
643 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z = 541 (M+1). R_{t} = 6.03 min.
Ejemplo 533
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(3-fenoxipropionil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
644 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.11 (d, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.39-7.30 (m, 3H); 7.26 (d, 2H); 7.03-6.97 (m, 4H); 5.20 (s, 2H); 4.25 (t, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 525 (M+1). R_{t} = 5.90 min.
\newpage
Ejemplo 534
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(3-naftalen-1-ilacriloil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
645 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z = 557 (M+1). R_{t} = 6.50 min.
Ejemplo 535
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(4-fenilbutiril)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
646 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z = 523 (M+1). R_{t} = 6.13 min.
Ejemplo 536
(Procedimiento general (V))
4{[(4-tert-Butilciclohexil)-(2-fenilciclopropanocarbonil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
647 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.09 (d, 2H); 8.04 (d, 2H); 7.44 (d, 4H); 7.40-7.10 (m, 8H); 7.01 (d, 2H); 4.92 (d, 1H); 4.77 (d, 1H); 4.72 (d, 1H); 4.68 (d, 1H); 4.44 (t, 1H); 4.13 (t, 1H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 501 (M+1). R_{t} = 5.77 min.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 537
(Procedimiento general (V))
4-{[(2-Bencilsulfanilacetil)-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
648
HPLC-MS (Método D): m/z = 521 (M+1). R_{t} = 5.87 min.
Ejemplo 538
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(4-fenilbut-3-enoil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
649
HPLC-MS (Método D): m/z = 501 (M+1). R_{t} = 5.83 min.
Ejemplo 539
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)[2(2,6-diclorofenil)acetil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
650
^{1}H NMR (DMSO) (la molécula existe como isómeros 1:2): Isómero menor: \delta 8.22 (d, 2H); 4.94 (s, 2H); 3.96 (S, 2H). Isómero mayor: \delta 8.10 (d, 2H); 4.68 (s, 2H); 4.30 (s, 2H). Ambos isómeros: \delta 7.70-7.30 (m).
HPLC-MS (Método D): m/z = 543 (M+1). R_{t} = 6.20 min.
Ejemplo 540
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-[4-(4-clorofenil)-4-oxobutiril]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
651
HPLC-MS (Método D): m/z = 551 (M+1). R_{t} = 5.93 min.
\global\parskip0.990000\baselineskip
\newpage
Ejemplo 541
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-(4-oxo-4-fenilbutiril)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
652
HPLC-MS (Método D): m/z = 515 (M+1). R_{t} = 5.60 min.
Ejemplo 542
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-[2-(4-clorofenoxi)propionil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
653
HPLC-MS (Método D): m/z = 539 (M+1). R_{t} = 5.97 min.
Ejemplo 543
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-[2-(3-trifluorometoxifenil)acetil]amino}metil)-N-(2H- tetrazol-5-il)benzamida
654
^{1}H NMR (DMSO) (isómeros): \delta 8.18-8.05 (dos d, 2H); 7.60-7.15 (m, 6H); 4.90-4.60 (dos s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 559 (M+1). R_{t} = 6.03 min.
Ejemplo 544
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-(3-naftalen-1-il-acriloil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
655
HPLC-MS (Método D): m/z = 537 (M+1). R_{t} = 6.23 min.
\newpage
Ejemplo 545
(Procedimiento general (V))
4-([(4-tert-Butilciclohexil)-(4-fenilbutiril)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
656
^{1}H NMR (DMSO) (isómeros): \delta 8.11 (d, 2H); 7.45-7.15 (m, 7H); 4.65 (s, 2H). HPLC-MS (Método D): m/z = 503 (M+1). R_{t} = 5.97 min.
Ejemplo 546
(Procedimiento general (V))
4-([(4-tert-Butilciclohexil)-(3H-indeno-1-carbonil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
657
HPLC-MS (Método D): m/z = 499 (M+1). R_{t} = 5.67 min.
Ejemplo 547
(Procedimiento general (V))
4-{[(2-bifenil-4-ilacetil)-(4-tert-butilciclohexil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
658
HPLC-MS (Método D): m/z = 551 (M+1). R_{t} = 6.27 min.
Ejemplo 548
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-[2-(3-clorofenoxi)propionil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
659
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.05 (d, 2H); 7.44 (t, 1H); 7.34 (d, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.01 (d, 1H); 5.70 (q, 1H); 4.60-4.70 (dd, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 539 (M+1). R_{t} = 5.97 min.
Ejemplo 549
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-[3-(4-clorofenil)acroloil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
660 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO) (isómeros): \delta 8.15 (d); 8.11 (d); 7.90 (d); 7.70-7.62 (m); 7.58 (d); 7.55-7.42 (m); 7.03 (d); 5.15 (s); 5.00 (s).
HPLC-MS (Método D): m/z = 521 (M+1). R_{t} = 6.07 min.
Ejemplo 550
(Procedimiento general (V))
4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(2-fenilpropionil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
661 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z = 489 (M+1). R_{t} = 5.83 min.
Ejemplo 551
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-[3-(3-clorofenil)acroloil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
662 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO) (isómeros): \delta 8.15 (d) 8.11 8(d) 8.00 (s); 7.85-7-75 (m); 7.70-7-40 (m); 7.11 (d); 5.05 (s); 4.85 (s).
HPLC-MS (Método D): m/z = 521 (M+1). R_{t} = 6.03 min.
\newpage
Ejemplo 552
(Procedimiento general (V))
4-({(4-tert-Butilciclohexil)-[3-(2,6-diclorofenil)acriloil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
663 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.16 (d); 8.13 (d); 7.70-7.30 (m); 6.84 (d).
HPLC-MS (Método D): m/z = 555 (M+1). R_{t} = 6.23 min.
Ejemplo 553
(Procedimiento general (V))
4-{[[2-(2,6-diclorofenil)acetil]-(4-piperidin-1-ilfenil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
664 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.13 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.41-7.36 (m, 2H); 7.34-7.30 (m, 3H); 7.05 (d, 2H); 6.93 (d, 2H); 5.00 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 479 (M+1). R_{t} = 564 min.
Ejemplo 554
(Procedimiento general (V))
4-({(4-Piperidin-1-ilfenil)-[2-(4-trifluorometoxifenoxi)propionil]amino}metil)-N-(2H- tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
665 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.10 (d, 2H); 7.40 (d, 2H); 7.36 (d, 2H); 7.13 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.90 (d, 2H).5.05 (d, 1H); 4.95 (d, 1H); 4.80 (q, 1H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 610 (M+1). R_{t} = 4.83 min.
\newpage
Ejemplo 555
(Procedimiento general (V))
4-{[[3-(2-clorofenil)acriloil](4-piperidin-1-ilfenil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
666 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.13 (d, 2H); 7.95 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.54-7.45 (m, 5H); 7.15 (d, 2H); 7.01 (d, 2H); 6.58 (d, 1H); 5.13 (s, 2H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 542 (M+1). R_{t} = 4.37 min.
Ejemplo 556
(Procedimiento general (V))
4-({(2,2-Difeniletil)-[2-(3-trifluorometoxifenil)acetil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
667 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO) (isómeros): \delta 8.56 (t), 8.52 (t); 7.87 (d); 7.81 (d); 7.50-7.22 (m); 7.13 (s); 7.08 (t); 6.99 (s); 4.26 (s); 4.51 (q); 4.43 (s); 4.07 (d); 4.02 (d).
HPLC-MS (Método D): m/z = 605 (M+1). R_{t} = 5.37 min.
Los ejemplos 557-559 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 557
(Procedimiento general (V))
(4-tert-butilciclohexil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]amida del ácido 5-trifluorometoxi-1H-indol-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
668 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z = 584 (M+1), R_{t} = 8.07 min.
\newpage
Ejemplo 558
(Procedimiento general (V))
(4-ciclohexilfenil)-[4-(2H-tetrazol-5-il-carbamoil)bencil]amida del ácido 5-trifluorometoxi-1H-indol-2-carboxílico
669
HPLC-MS (Método B): m/z = 604 (M+1). R_{t} = 8.33 min.
Ejemplo 559
(Procedimiento general (V))
(4-tert-butilfenil)-[4-(2H-tetrazol-5-il-carbamoil)bencil]amida del ácido 5-trifluorometoxi-1H-indol-2-carboxílico
670
HPLC-MS (Método B): m/z = 578 (M+1), R_{t} = 7.78 min.
Ejemplo 560
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[[4-(4-clorofenil)tiofeno-2-carbonil]-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}-benzoilamino)propiónico
671
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.25 (br s, 1H); 8.50 (t, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.75 (d, 2H); 7.42-7.30 (m, 6H); 7.28 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 6.62 (s, 1H); 5.09 (s, 2H); 1.80-1.65 (m, 5H); 1.40-1.15 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.32 min, m/z = 601 (M+1).
Ejemplo 561
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[(5-Clorobenzofuran-2-carbonil)-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
672
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.51 (t, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.67 (s, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.42-7.32 (m, 3H); 7.21 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 6.47 (s, 1H); 5.11 (s, 2H); 1.80-1.65 (m, 5H); 1.45-1.10 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 559 (M+1), R_{t} = 7.88 min.
Ejemplo 562
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[(4-tert-Butilciclohexil)-(5-clorobenzofuran-2-carbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
673
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.25 (s, 1H); 8.52 (t, 1H); 7.92-7-70(m, 4H); 7.50-7.15 (m, 4H); 4.80 (d br, 2H); 4.25-4.00 (d br, 1H); 3.50 (dd, 1.90-1.50 (m, 6H); 1.10-0.90 (m, 3H); 0.75 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 539 (M+1). R_{t} = 7.85 min.
Ejemplo 563
(Procedimiento general (V))
Ácido 3-(4-{[(5-Clorobenzofuran-2-carbonil)-(2,2-difeniletil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
674
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 8.52 (t, 1H); 7.80 (s, 3H); 7.58 (d, 1H); 7.50-7.05 (m, 14 H); 4.65 (s, 2H); 4.50-4.05 (m, 2H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 581 (M+1). R_{t} = 7.17 min.
Los ejemplos 564-567 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 564
(Procedimiento general (V)
(4-tert-butilciclohexil)-[4-(2H-tetrazol-5-il-carbamoil)bencil]amida del ácido 4-(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxílico
675
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s, 1H); 8.10 (m, 3H); 7.85-7.65 (m, 3H); 7.50 (m, 4H); 4.85 (br d, 2H); 4.42+4.18 (m br, 1H); 1.95-1.48 (m, 7H); 1.20-1.00 (m, 2H); 0.80 (s, 9H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 577 (M+1). R_{t} = 8.37 min.
\newpage
Ejemplo 565
(Procedimiento general (V))
(4-ciclohexilfenil)-[4-(2H-tetrazol-5-il-carbamoil)bencil]amida del ácido 4-(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxílico
676
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.40 (s, 1H); 8.05 (d+s, 3H); 7.52 (d, 2H); 7.35 (s, 4H); 7.28 (d, 2H); 7.18 (d, 2H); 6.61 (s, 1H); 5.11 (s, 2H); 1.90-1.65 (m, 5H); 1.60-1.15 (5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 597 (M+1). R_{t} = 8.65 min.
Ejemplo 566
(Procedimiento general (V))
(2,2-difenil-etil)-[4-(2H-tetrazol-5-il-carbamoil)bencil]amida del ácido 4-(4-clorofenil)tiofeno-2-carboxílico
677
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.44 (s, 1H); 8.10 (s+d, 3H); 7.60 (d, 2H); 7.45-7.15 (m, 15H); 4.62 (s, 2H); 4.59 (s br, 1H); 4.28 (br s, 2H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 619 (M+1). R_{t} = 7.67 min.
Ejemplo 567
(Procedimiento general (V))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
678
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.30 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.03 (d, 2H); 7.88 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.48 (m, 3H); 7.38 (d, 1H); 7.20 (s, 4H); 5.00 (s, 2H); 1.85-1.65 (m, 5H); 1.50-1.20 (m, 5H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 564 (M+1), R_{t} = 7.85 min.
La biblioteca siguiente de compuestos fue realizada según el procedimiento general (V). Se prevé que todos los compuestos estén presentes en la biblioteca. Algunos ejemplos son ejemplos preparatorios.
679
680
681
682
683
El ejemplo 568 es un ejemplo preparatorio.
Ejemplo 568 4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3-hidroximetil-4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
684
4-[3-[3-tert-Butildimetilsilaniloximetil)-4-trifluorometoxifenil]-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-
5-il)benzamida (0.09 g, 0.12 mmol) (Ejemplo 293) fue disuelta en THF (2 ml) y se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (0.4 ml, 0.4 mmol, 1M). La mezcla fue agitada durante 6.5 horas y concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna usando 35 g de sílice y diclorometano y amonio al 10% en etanol (80:20) como eluyente para dar 75 mg del compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.52-1.62 (6H, m), 1.68-1.83 (5H, m), 4.50 (2H, d), 4.98 (2H, s), 5.36 (1H, t), 7.16-7.22 (5H, m), 7.40 (2H, d), 7.53 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.95 (2H, d), 8.44 (1H, s), 10.67 (1H, amplio).
HPLC MS (método B): m/z: 610, R_{t} = 7.34 min.
Ejemplo 569 Ácido 2-{4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(3-metilsulfonil-4-metilfenil)ureidometil]benzoilamino}-etanosulfónico
685
Se disolvió ácido 4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(3-metilsulfonil-4-metilfenil)ureidometil]benzoico (300 mg, 0.6 mmol) en DMF (10 ml). Hidroxibenzotriazol (100 mg, 0.7 mmol), e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (130 mg, 0.7 mmol) fueron añadidos y la mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente seguido de la adición de ácido 2-aminoetanosulfónico (110 mg, 0.9 mmol) y diisopropiletilamina (120 mg, 160 \mul, 1.0 mmol). Después de 16 horas la mezcla reactiva fue vertida en agua (40 ml), el pH fue ajustado a reacción acídica con sulfato de hidrógeno de sodio y la solución fue concentrada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna rápida (20 g Gel de sílice) usando metanol y diclorometano (10:90) como eluyente para dar 0.2 g del compuesto del título.
^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.60 (s, 1H); 8.48 (t, 1H); 8.05 (s, 1H) 7.78 (d, 1H); 7.71 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 7.36 (d, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.18 (d, 2H); 4.95 (s, 2H); 3.5 (q, 2H); 3.17 (s, 3H); 2.66 (t, 2H); 2.54 (s, 3H); 1.27 (s, 9H).
HPLC-MS (método B): m/z: 602, R_{t} = 4.8 min.
Ejemplo 570 Ácido 3-(4-{[(cis-4-Ciclohexilciclohexil)-(4-trifluorometoxibencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
686
A una solución de 4-trifluorometoxibencilamina (2.76 g, 14.4 mmol) en metanol (150 ml) se añadió 4-(4-ciclohexil)ciclohexanona (2.60 g, 14.4 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (3.64 g, 17.2 mmol). La mezcla fue agitada durante 16 horas a la temperatura ambiente, y filtrada por succión. El producto filtrado fue concentrado, el residuo fue disuelto en acetato de etilo (150 ml), lavado con una solución de NaHCO_{3} (100 ml), solución salina (100 ml), secado (Na_{2}SO_{4}), y concentrado. Los isómeros cis y trans fueron separados por cromatografía en columna rápida. El isómero cis junto con un subproducto fue eluido con hexano, acetato de etilo (5:1) y fue usado sin purificación adicional ni caracterización en la siguiente fase. El isómero trans puro fue eluido con hexano, acetato de etilo (3:1).
N-[4-(trans-4-ciclohexil)ciclohexil)]-4-trifluorometoxibencilamina
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.82- 1.17 (m, 11H), 1.59-1.76 (m, 7H), 1.86 (d, 2H), 2.41 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.34 (d, 2H). MS (APCI, pos.): 356.2 (M+1).
A una solución de N-4-(cis-4-ciclohexilciclohexil)-4-trifluorometoxibenzilamina bruta (760 mg) en diclorometano (10 ml) se añadió 3-[(4-formilbenzoil)amino]propionato de etilo (240 mg, 1.0 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (240 mg, 1.1 mmol). Después de agitarse durante 16 horas a la temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con acetato de etilo (20 ml), lavada con una solución de NaHCO_{3} (10 ml), y solución salina (10 ml), secada (MgSO_{4}), y concentrada. La cromatografía en columna rápida (hexano, acetato de etilo, 3:1) dio éster etílico de N-[4-({cis-4-ciclohexil)ciclohexil)]-[4-(trifluorometoxi) bencil]amino}metil)benzoil]-\beta-alanina (226 mg).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.82-1.86 (m, 23H), 2.49 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (q, 2H), 4.15 (q, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.68 (d, 2H). MS (APCI, pos.): 589.2 (M+1).
El éster anterior fue disuelto en THF (10 ml), y se añadió LiOH 1M (0.5 ml). Después de agitarse a la temperatura ambiente durante 16 horas, la solución fue acidificada con HCl 1N a pH = 4, y concentrada. El residuo fue disuelto en cetona (15 ml), filtrada por succión, y el producto filtrado fue concentrado. El compuesto del título fue purificado por HPLC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.71-1.87 (m, 20H), 2.37 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.53 (t, 1H).
MS (APCI, pos.): 561.3 (M+1).
Ejemplo 571 Ácido 3-(4-{[(trans-4-Ciclohexilciclohexil)-(4-trifluorometoxibencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
687
A una solución de N-[4-(trans-4-ciclohexilciclohexil)]-4-trifluorometoxibenzilamina (149 mg, 0.42 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió 3-[(4-formilbenzoil)amino]propionato de etilo (104 mg, 0.42 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (132 mg, 0.62 mmol). Después de agitarse durante 16 horas a temp. ambiente, se añadió aldehído adicional (100 mg) y NaBH(OAc)_{3} (132 mg). Después de agitarse durante 72 horas a temp. ambiente, la mezcla fue diluida con acetato de etilo (20 ml), lavada con una solución NaHCO_{3} (10 ml), solución salina (10 ml), secada (MgSO_{4}), y concentrada. La cromatografía en columna rápida (hexano, acetato de etilo, 3:1) proporcionó el compuesto del título (74.2 mg).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.82-1.77 (m, 21H), 1.89 (d, 2H), 2.38 (tt, 1H), 2.64 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.72 (q, 2H), 4.16 (q, 2H), 6.82 (t, 1H), 7.12 (d, 2H).7.35 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.68 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 589.2 (M+1).
El éster anterior fue disuelto en THF, y LiOH 1M en exceso fue añadido. Después de agitarse a la temperatura ambiente durante 16 horas, la solución fue acidificada con HCl 1N a pH = 4, y concentrada. El residuo fue disuelto en cetona (15 ml), filtrado por succión, y el producto filtrado fue concentrado. Al añadir éter etílico el compuesto del título cristalizó. Rendimiento: 65 mg.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, D_{2} O, NaOD): \delta 0.80-1.82 (m, 20H), 2.13 (t, 2H), 2.60 (t, 1H), 3.33 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.68 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 561.2 (M+1).
Los ejemplos 572-576 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 572 4-({(4-cis-Ciclohexilciclohexil)-[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
688
A una solución de cis-N-4-(4-ciclohexilciclohexil)-4-trifluorometoxibencilamina bruta (1.70 g) en diclorometano (10 ml) se añadió 4-formilbenzoato de metilo (500 mg, 3.04 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (500 mg, 2.36 mmol). Después de agitarse durante 16 horas a la temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con diclorometano (20 ml), lavada con una solución de NaHCO_{3} (2 x 20 ml) y solución salina (20 ml), secada (MgSO_{4}), y concentrada. La cromatografía en columna rápida (hexano, acetato de etilo, 9: 1) proporcionó 4-({(4-cis-ciclohexilciclohexil)-[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}metil)benzoato de metilo (836 mg).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.77-1.85 (m, 20H), 2.50 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.11 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 504.2 (M+1).
El éster anterior (836 mg, 1.66 mmol) fue disuelto en THF (10 ml) y metanol (10 ml), y se añadió KOH 1M (4 ml). La mezcla fue sometida a reflujo durante 5h, acidificada con HCl 1N a pH = 4, y concentrada. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (20 ml), lavado con solución salina (10 ml), secado (Na_{2}SO_{4}), y concentrado. El residuo fue cristalizado de hexanos y acetato de etilo. Rendimiento: 786 mg de ácido 4-({(4-cis-ciclohexilciclohexil)-[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}metil)benzoico como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0.70 (m, 2H), 1.13-1.22 (m, 8H), 1.61-2.00 (m, 10H), 3.38 (t, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.87 (d, 2H). MS (APCI, pos.): 490.2 (M+1).
A una solución del ácido benzoico anterior (250 mg, 0.51 mmol) en DMF (8 ml) se añadió diisopropiletilamina (0.18 ml, 130 mg, 0.61 mmol) y HBTU (228 mg, 0.61 mmol). Después de agitarse durante 15 min a la temperatura ambiente, se añadió 5-aminotetrazol (105 mg, 1.01 mmol). La mezcla fue agitada durante 16 horas, y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (20 ml), lavado con agua (2 x 10 ml), y solución salina (10 ml), secado (MgSO_{4}), y concentrado. El residuo fue disuelto en diclorometano. Al añadir éter y hexano, el compuesto del título cristalizó. Rendimiento: 26 mg.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.70-0.84 (m, 2H), 1.00-1.80 (m, 18H), 2.40 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.01 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 557.2 (M+1).
Ejemplo 573 4-({(4-cis-Ciclohexilciclohexil)-[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-ilmetil)benzamida
689
A una solución del anterior ácido 4-({(4-cis-ciclohexilciclohexil)[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}metil)benzoico (242 mg, 0.49 mmol) en DMF (8 ml) se añadió diisopropiletilamina (0.18 ml, 130 mg, 0.61 mmol) y HBTU (220 mg, 0.59 mmol). Después de agitarse durante 15 minutos a la temperatura ambiente, se añadió 5-aminometiltetrazol (58 mg, 0.59 mmol). La mezcla fue agitada durante 16 horas, y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (20 ml), lavado con agua (2 x 10 ml), y solución salina (10 ml), secado (MgSO_{4}), y concentrado. El residuo fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.75-1.80 (m, 20H), 2.45 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.67 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.96 (t, 1H).
MS (APCI, pos.): 571.2 (M+1).
Ejemplo 574 4-({(trans-4-Ciclohexilciclohexil)-[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}metil)-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
690
A una solución de trans-N-4-(4-ciclohexilciclohexil)-4-trifluorometoxibencilamina (350 mg, 0.98 mmol) en diclorometano se añadió 4-formilbenzoato de metilo (160 mg, 0.98 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (310 mg. 1.47 mmol). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. Aldehído adicional (160 mg) y NaBH(OAc)_{3} (360 mg) fueron añadidos. La agitación fue continuada durante 72 horas a la temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (20 ml), lavada con una solución de NaHCO_{3} (10 ml) y solución salina (10 ml), secada (Na_{2}SO_{4}), y concentrada. La cromatografía en columna rápida (hexanos, acetato de etilo, 5:1) proporcionó 4-({(4-trans-ciclohexilciclohexil)-[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}metil)benzoato de metilo (290 mg).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.88-1.31 (m, 11H), 1.59-1.72 (m, 7H), 1.88 (d, 2H), 2.39 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.90 (s, 3 H), 7.11 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 504.2 (M+1).
El benzoato de metilo anterior (290 mg, 0.57 mmol) fue disuelto en THF (5 ml) y metanol (5 ml) y KOH 1M (2 ml) fueron añadidos. La mezcla fue sometida a reflujo durante 90 minutos, acidificada con HCl 1N a pH = 4, y concentrada. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (20 ml), lavado con solución salina (10 ml), secado (Na_{2}SO_{4}), y concentrado. El residuo cristalizó a partir de hexanos, acetato de etilo para dar ácido 4-({(4-trans-ciclohexilciclohexil)-[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}metil)benzoico (252 mg) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0.87-1.36 (m, 11H), 1.59-1.72 (m, 7H), 1.73 (d, 2H), 2.41 (m, 1H), 3.64 (s, 4H), 4.11 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.87 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 490.2.2 (M+1).
A una suspensión del ácido benzoico anterior (215 mg, 0.44 mmol) en DMF (10 ml) se añadió diisopropiletilamina (0.23 ml, 166 mg, 1.28 mmol) y HBTU (200 mg, 0.53 mmol). Después de agitarse durante 15 minutos a la temperatura ambiente, 5-aminotetrazol (180 mg, 1.75 mmol) fue añadido a la solución. Después de agitarse durante 16 horas, el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (30 ml), lavado con agua (3 x 10 ml), y solución salina (10 ml), secado (MgSO_{4}), y concentrado. La cromatografía en columna rápida (CHCl_{3}, metanol, 95:5) dio 110 mg del compuesto del título, el cual fue también purificado por HPLC.
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 0.98-1.27 (m, 9H), 1.64-1.85 (m, 7H), 1.93 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 4.52 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.10 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 557.3 (M+1).
Ejemplo 575 4-[1-(4-cis-Ciclohexilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
691
A una suspensión de hidrocloruro de 4-(aminometil)benzoato de metilo (2.0 g, 10 mmol) (preparada según P. M. O'Brien et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 1810-22) en etanol (150 ml) se añadió 4-(4-cilohexil)ciclohexanona (1.8 g, 10 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (2.7 g, 12 mmol). La mezcla fue agitada durante 16 horas a la temperatura ambiente, y filtrada por succión. El producto filtrado fue concentrado, y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (150 ml), lavado con una solución de NaHCO_{3} (100 ml), solución salina (100 ml), secado (Na_{2}SO_{4}), y concentrado. Los isómeros cis y trans fueron separados por cromatografía en columna rápida. El isómero cis (340 mg) fue eluido con hexano, acetato de etilo, 5:1, el isómero trans (338 mg) fue eluido con hexano, acetato de etilo, 1:1.
4-[4-(cis-4-ciclohexil)ciclohexil)aminometil)benzoato de metilo
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.91-1.75 (m, 20H), 2.75 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.41 (d, 2H), 8.00 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 330.2 (M+1).
4-[4-(trans-4-ciclohexil)ciclohexil)aminometil)benzoato de metilo
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.87-1.20 (m, 11H), 1.59-1.72 (m, 7H), 1.83 (d, 2H), 2.36 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 330.2 (M+1).
A una solución de 4-[4-(cis-4-ciclohexil)ciclohexil)aminometil)benzoato de metilo (340 mg, 1.03 mmol) en diclorometano (8 ml) se añadió 4-(trifluorometoxi)fenilisocianato (210 mg, 1.03 mmol). Después de agitarse durante 16 horas a la temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con diclorometano (10 ml), lavada con HCl 1N (5 ml), solución salina (5 ml), secada (MgSO_{4}), y concentrada. La recristalización de hexanos, acetato de etilo 1:1 proporcionó 290 mg de éster metílico del ácido 4-[1-(4-cis-ciclohexilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.79-1.95 (m, 20H), 3.93 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.08 (d, 2H). MS (APCI, pos.): 533.2 (M+1).
\newpage
El éster anterior (290 mg, 0.54 mmol) fue disuelto en THF (5 ml) y metanol (5 ml) y se añadió KOH 1M (2 ml). La mezcla fue sometida a reflujo durante 1 hora, acidificada con HCl IN a pH = 4, y concentrada. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (20 ml), lavado con solución salina (10 ml), secado (Na_{2}SO_{4}), y concentrado. El residuo cristalizó a partir de hexano, acetato de etilo para dar 192 mg de ácido 4-[1-(4-cis-ciclohexilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico como un sólido blanco.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.66-1.80 (m, 20H), 4.04 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.54 (s, 1H). MS (APCI, pos.): 519.1 (M+1).
A una solución del ácido benzoico anterior (192 mg, 0.36 mmol) en DMF (10 ml) se añadió diisopropiletilamina (0.19 ml, 137 mg, 0.72 mmol) y HBTU (190 mg, 0.51 mmol). Después de agitarse durante 15 minutos a la temperatura ambiente, se añadió 5-aminotetrazol (74 mg, 0.72 mmol). Después de agitarse durante 16 horas, el solvente fue evaporado, el residuo fue disuelto en acetato de etilo (20 ml), lavado con agua (2 x 10 ml), solución salina (10 ml), secado (MgSO_{4}), y concentrado. El residuo fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.66-1.80 (m, 20H), 4.10 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 12.26 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 586.1 (M+1).
Ejemplo 576 4-[1-(4-trans-Ciclohexilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
692
A una solución de 4-[4-(trans-4-ciclohexil)ciclohexil)aminometil]benzoato de metilo (338 mg, 1.03 mmol) en diclorometano (8 ml) se añadió a la temperatura ambiente 4-(trifluorometoxi)fenilisocianato (210 mg, 1.03 mmol). Después de agitarse durante 16 horas a la temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con diclorometano (10 ml), lavada con HCl 1N (5 ml), solución salina (5 ml), secada (MgSO_{4}), y concentrada. Después de la cromatografía en columna rápida (hexanos, acetato de etilo, 5:1), se obtuvieron 487 mg de éster metílico del ácido 4-[1-(4-trans-ciclohexilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil] benzoico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.91-1.41 (m, 12H), 1.61-1.90 (m, 8H), 3.93 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.06 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 533.2 (M+1).
El éster anterior (487 mg, 0.99 mmol) fue disuelto en THF (10 ml) y se añadió metanol (5 ml) y KOH 1M (4 ml). La mezcla fue agitada a 80ºC durante 90 minutos, acidificada con HCl 1N a pH = 4, y concentrada. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (20 ml), lavado con solución salina (10 ml), secado (MgSO_{4}), y concentrado. El residuo cristalizó a partir de hexano, acetato de etilo para dar 380 mg de un sólido blanco de ácido 4-[1-(trans-4-ciclohexilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoico.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.91-1.15 (m, 10H), 1.37 (q, 2H), 1.63 (m, 8H), 4.04 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.54 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 519.1 (M+1).
A una solución del ácido benzoico anterior (380 mg, 0.71 mmol) en DMF (10 ml) se añadió diisopropiletilamina (0.38 ml, 275 mg, 2.12 mmol) y HBTU (320 mg, 0.86 mmol). Después de agitarse durante 15 minutos a la temperatura ambiente, se añadió 5-aminotetrazol (150 mg, 1.45 mmol). La mezcla fue agitada durante 16 horas, y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (20 ml), lavado con agua (2 x 10 ml), solución salina (10 ml), secado (MgSO_{4}), y concentrado. El residuo fue disuelto en diclorometano. Al añadir éter, el compuesto del título cristalizó. Rendimiento: 215 mg.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82-1.18 (m, 10H), 1.40 (q, 2H), 1.63 (m, 8H), 4.03 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 15.95 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 586.1 (M+1).
Ejemplo 577 Ácido 3-{4-[1-(4-ciclohexilcicloxexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
693
Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en los ejemplos 575 y 576 usando el éster etílico de 3-aminopropionato en vez de 5-aminotetrazol seguido de hidrólisis.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.07-0.08 (m, 2H), 1.05-1.13 (m, 5H), 1.32-1.50 (m, 6H), 1.64-1.91 (m, 7H), 2.51 (t, 2H), 3.48 (qt, 2H), 4.07 (brd m, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.46 (brd t, 1H), 8.53 (brd s, 1H), 12.16 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 590.3, 544.0, 518.2, 3.87.2, 388.2.
Los ejemplos 578-579 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 578 (2H-tetrazol-5-il) amida del ácido 5-(1-(trans-4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]tiofeno-2-carboxílico
694
A una solución de 5-formil-tiofeno-2-carboxilato de metilo (1.65 g, 9.6 mmol) (preparada según C. Goddard, J. Heterocyd. Chem. 17-28) en metanol (10 ml) se añadió 4-(tert-butilciclohexil)amina (mezcla cis/trans). Después de dejarse a la temperatura ambiente durante 16 horas, el precipitado fue filtrado por succión para dar 1.82 g de éster metílico del ácido 5-[(4-trans-tert-butilciclohexilimino)metil]tiofeno-2-carboxílico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.87 (s, 9H), 1.07-1.17 (m, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 4 H), 3.13 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).
La trans-imina de antes (1.82 g, 5.9 mmol) fue disuelta en diclorometano (20 ml), y NaBH(OAc)_{3} (1.5 g, 7.1 mmol) fue añadido. La mezcla fue agitada durante 16 horas a la temperatura ambiente, diluida con agua (20 ml), lavada con una solución de NaHCO_{3} (20 ml), solución salina (20 ml), secada (Na_{2}SO_{4}), y concentrada. La cromatografía en columna rápida (hexanos, acetato de etilo, 2:1) proporcionó 692 mg de éster metílico del ácido 5-[(4-trans-tert-butilciclohexilamino)metil]tiofeno-2-carboxílico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.85 (s, 9H), 1.00-1.15 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 2.00 (m, 2 H), 2.44 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.68 (d, 1H).
MS (APCI, pos.): 310.1 (M+1).
La amina anterior (692 mg, 2.23 mmol) fue disuelta en diclorometano (12 ml), y se añadió 4-trifluorometoxifenilisocianato (454 mg, 2.23 mmol). Después de agitarse durante 16 horas a la temperatura ambiente, la mezcla fue concentrada. La cromatografía en columna rápida (hexanos, acetato de etilo, 5:1) proporcionó 1.1 g de éster metílico del ácido 5-[1-(4-trans-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]tiofeno-2-carboxílico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.87 (s, 9H), 0.98 (t, 1H), 1.12-1.27 (m, 2H), 1.48 (q, 2H), 1.88 (m, 4 H), 3.89 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.71 (d, 1H). MS (APCI, pos.): 513.1 (M+1).
El éster anterior (1.1 g, 2.14 mmol) fue disuelto en THF (15 ml) y se añadió metanol (2 ml) y LiOH 2M (5 ml). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas, acidificada con HCl 1N a pH = 4, y concentrada. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (20 ml), lavado con solución salina (10 ml), secado (MgSO_{4}), y concentrado. El residuo cristalizó a partir de hexano, acetato de etilo para dar 745 mg de ácido 5-[1-(4-trans-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]tiofeno-2-carboxílico como un sólido blanco.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.85 (s, 9H), 0.90 (q, 1H), 1.09 (q, 2H), 1.53 (q, 2H), 1.68 (m, 4H), 4.02 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.54 (d, 1 H), 7.56 (d, 2H), 8.63 (s, 1H).
A una solución del ácido carboxílico anterior (400 mg, 0.90 mmol) en DMF (7 ml) se añadió diisopropiletilamina (0.28 ml, 206 mg, 1.60 mmol) y HBTU (360 mg, 0.96 mmol). Después de agitarse durante 15 minutos a la temperatura ambiente, se añadió 5-aminotetrazol (136 mg, 1.60 mmol). Después de agitarse durante 72 horas, el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (20 ml), lavado con agua (2 x 10 ml), solución salina (10 ml), secado (MgSO_{4}), y concentrado. La cromatografía en columna rápida (hexanos, acetato de etilo, 1:2) dio 120 mg del compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.83 (s, 9H), 0.96 (q, 1H), 1.12 (q, 2H), 1.50 (q, 2H), 1.73 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 4.70 (S, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.04 d, 1H), 8.64 (s, 1H), 12.37 (s, 1H), 15.92 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 566.1 (M+1).
Ejemplo 579 1-(4-tert-Butilciclohexil)-1-{4-[(2H-tetrazol-5-ilamino)metil]bencil}-3-(4-trifluorometoxifenil)urea
695
A una suspensión de 5-aminotetrazol (4.25g, 50 mmol) en etanol (25 ml) se añadió trietilamina (6.9 ml, 5.05 g, 50 mmol). A la solución clara se añadió mono (dietil acetal) tereftaldehido (10.4 g, 50 mmol). Después de agitarse durante 2 horas a la temperatura ambiente, se añadió óxido de platino (150 mg), y la mezcla fue hidrogenada a 50 psi durante 16 horas. El catalizador fue filtrado, y el producto filtrado fue concentrado. Al añadir agua y HCl conc., el residuo cristalizó. El sólido fue filtrado para dar hidrocloruro de 4-[(2H-tetrazol-5-ilamino)metil]benzaldehido.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 4.50 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.66 (t, 1H) 7.88 (d, 2H), 9.98 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 204.0 (M+1).
A una suspensión del anterior hidrocloruro de 4-[(2H-tetrazol-5-ilamino)metil]benzaidehido (1.0 g, 4.17 mmol) en metanol (10 ml) se añadió trietilamina, hasta que se obtuvo una solución clara. Se añadió 4-(tert-butilciclohexil)amina (mezcla cis/trans) (650 mg, 4.17 mmol). Se añadió ácido acético para ajustar el pH a 6. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas, y se añadió NaBH(OAc)_{3} (1.0 g, 4.7 mmol). Después de agitarse durante 16 horas a la temperatura ambiente, la mezcla fue filtrada y concentrada. La {4-[(4-tert-butilciclohexilamino)metil]bencil}-(2H-tetrazol-5-il) amina bruta fue usada sin purificación adicional en la siguiente fase.
MS (APCI, pos.): 343.2 (M+1).
A una solución de la anterior amina (288 mg, 0.84 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió 4-trifluorometoxifenilisocianato (180 mg, 0.84 mmol). Después de agitarse durante 16 horas a la temperatura ambiente, el compuesto del título (75 mg) cristalizó como una mezcla de isómeros cis y trans.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (2 s, 9H), 0.92 (m, 1H), 1.09 (q, 2H), 1.34-1.51 (m, 3H), 1.64-1.75 (m, 3H), 4.00 (m, 0.75H), 4.21 (m, 0.25H), 4.35 (d, 2H), 4.53 (s, 1.5H), 4.64 (s, 0.5H), 7.14 (d, 1H), 7.16-7.29 (m, 6H), 7.53 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.46 (s, 0.75H), 8.55 (s, 0.25H).
MS (APCI, pos.): 546.2 (M+1).
Procedimiento general (W) para la síntesis de fase soluble de los compuestos de las fórmulas generales (Is) y (Is')
696
donde R es C_{1-6}-alquilo,
D y E son tal y como se define en la fórmula general (I) y
Lea es un grupo de salida tal como cloro, bromo, yodo, mesilo o tosilo,
El procedimiento general (W) está ilustrado por el ejemplo siguiente.
Ejemplo 580
(Procedimiento general (W)
Ácido 3-(4-{[(trans-4-tert-butilciclohexil)-(3,5-dicloro bencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
697
Fase 1: Esta fase es idéntica a la descrita en el procedimiento general (K), fase 1.
Fase 2: A una solución del producto obtenida a partir de la fase 1 (1.15 g, 3.8 mmol) y 3,5-diclorobencilcloruro (0.74 g, 3.8 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se añadió carbonato potásico (0.79 g 5.7 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo durante toda la noche. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml), y la mezcla fue extraída con éter dietílico. El extracto orgánico fue secado (MgSO_{4}) y concentrado para dar un producto bruto, el cual fue purificado por cromatografía en columna para dar 1.7 g (97%) de éster metílico del ácido 4-{[(4-tert-butilciclohexil)-(3,5-diclorobencil)amino]metil}benzoico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.85 (s, 9H), 1.22-1.59 (m, 5H), 1.78-198 (m, 4H), 2.41 (m, 1H), 3.57 (s, 2H)), 3.66 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.40 (d, 2H), 9.08 (d, 2H).
LC-MS (APCI, pos.): 463 (M+1).
De forma alternativa, la fase 2 puede ser realizada como una alquilación reductiva usando un aldehído (D-CHO en vez de D-CH_{2}-Lea) junto con un agente reductor tal como cianoborohiduro de sodio.
Fase 3: A una solución del producto de la fase 2 (1.7 g) en metanol (30 ml) se añadió hidróxido potásico acuoso al 10% (10 ml) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue diluida con agua y extraída con éter dietílico (2 x 30 ml). La capa acuosa fue neutralizada con ácido clorhídrico diluido, y extraída con éter dietílico. El extracto orgánico fue secado (MgSO_{4}) y concentrado para dar 1.6 g (100%) de ácido 4-{[(4-tert-butilciclohexil)-(3,5-dicloro-bencil)amino]metil}benzoico.
^{1}H NMR (CDCl_{3}, \delta): 8.01 (s, 9H), 0.9-1.10 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.52 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 3H), 7.88 (d, 2H), 11.0 (br, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 449 (M+1).
Fase 4: A una solución del producto obtenida en la fase 3 (1.6 g, 3.7 mmol) en DMF (30 ml) se añadió HBTU (1.5 g, 4.0 mmol) y diisopropiletilamina (1 g, 8 mmol). La mezcla fue agitada a 0ºC durante 30 minutos, y luego se añadió hidrocloruro de éster etílico de \beta-alanina (1.2 g, 8 mmol) a 0ºC. La reacción fue controlada por TLC, y DMF fue evaporado al vacío cuando la reacción fue completada. El producto de la fase 4 fue usado en la siguiente fase sin purificación adicional o caracterización.
Fase 5: A una solución del producto de fase 4 (1.7 g) en metanol (30 ml) se añadió 2M de hidróxido de litio acuoso (10 ml). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos y luego fue diluida con agua y lavada con éter dietílico (2 x 30 ml). La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico diluido y extraída con éter dietílico. El extracto orgánico fue secado (MgSO_{4}) y concentrado para dar un producto bruto, el cual fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): \delta 0.78 (s, 9H), 0.89 (m, 3H), 1.29 (qt, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 2.31 (t, 1H), 2.47 (t, 2H), 3.42 (qt, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.47 (t, 1H).
MS (APCI, pos): 519.2, 521.1
Ejemplo 581
(Procedimiento general (W))
Ácido 3-(4-{[(3-bromo bencil)-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
698
^{1}H NMR: (MeOH-d_{4}): \delta 1.34-1.37 (m, 5H), 1.70-1.77 (m, 5H), 2.20 (m, 1H), 2.56(t, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.72 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 551.1, 552.0.
Ejemplo 582
(Procedimiento general (W))
Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(3,5-dicloro bencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
699
^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): \delta 1.20-1.28 (m, 5H), 1.67-1.71 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 2.46 (t, 2H), 3.44 (qt, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.53 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.28(s, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.49 (brd t, 1H).
MS (APCI, pos): 539.2, 541.0;542.0.
Ejemplo 583
(Procedimiento general (W))
Ácido 3-(4-{[(3-Clorobencil)-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
700
^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): \delta 1.05-1.38 (m, 5H), 1.57-1.80(m, 5H), 2.29 (br, 1H), 2.46 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 4.68 (d, 4H), 6.53(d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.18-7.45 (m, 5H), 7.76(d, 2H), 8.46 (t, 1H), 12.3 (br, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 505 (M+1).
Los ejemplos 584-585 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 584
(Procedimiento general (W))
4-{[(3-bromobencil)-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
701
^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): \delta 1.16-1.27 (m, 5H), 1.69-1.72 (m, 5H), 2.29 (brd m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.54 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.42 (m, 4H), 8.03 (d, 2H), 12.25 (brd s, 1H), 16.00 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 545.2.
Ejemplo 585
(Procedimiento general (W))
4-{[((3-Clorobencil)-(4-ciclohexilfenil)amino]metil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
702
^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): \delta 1.16-1.24 (m, 5H), 1.60-1.70 (m, 5H), 2.30 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 12.36 (s, 1H), 16.04 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 501.2, 503.1.
Ejemplo 586 Ácido 3-(4-{[(trans-4-tert-Butilciclohexil)-(4-trifluorometoxibenzoil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
703 
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue hecho a partir del éster metílico del ácido 3-{4-[(trans-4-tert-butilciclohexilamino)metil]benzoilamino}propiónico con cloruro de trifluorometoxibenzoilo según un procedimiento de acilación típico, seguido de hidrólisis.
^{1}H NMR: (CDCl_{3}): \delta 0.76 (m, 10H), 1.46 (d, 2H), 1.60-1.80 (brd m, 6H), 2.60 (t, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.63 (qt, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 549.2, 550.2.
Procedimiento general (X) para la síntesis de la fase soluble de los compuestos de la fórmula general (It) 
\vskip1.000000\baselineskip
704 
\vskip1.000000\baselineskip
donde D y E son tal y como se define para la fórmula (I).
Fase 1: Unas soluciones del cloruro del ácido deseado (0.01 mmol) en dicloroetano son dispuestas en los pocillos apropiados de una placa de pocillos de 1 ml de profundidad. Una solución de la hidrazida (0.01 mmol) en dicloroetano, y una solución de trietilamina (0.05 mmol) en dicloroetano son luego añadidas en todos los pocillos de la placa. Las mezclas reactivas permiten reaccionar durante 12 horas.
Fase 2: A los pocillos anteriores se añade LiOH 2M acuoso en exceso. Después de agitar las placas durante al menos tres horas, los solventes son extraídos para dar los productos brutos.
\newpage
Las materias precursoras (hidrazinas) pueden ser preparadas de la manera siguiente:
Preparación de hidrocloruro de éster etílico del ácido 3-{4-[N-4-cis-tert-butilciclohexil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico
705
Fmoc-hidrazida (12 g, 47.2 mmol) fue disuelta en etanol (400 ml) y se añadió 4-tert-butil-ciclohexanona (8.73 g, 56.6 mmol). Acido acético glacial (4 ml) fue añadido y la solución fue agitada durante 18 horas a la temperatura ambiente. La solución fue concentrada hasta 1/4 de su volumen original y diluida con acetato de etilo (600 ml). La capa orgánica fue lavada con NaHCO_{3} acuoso sat. (1 x 200 ml), solución salina (2 x 200 ml), secada con MgSO_{4} y concentrada para dar una espuma amarilla. La purificación por elución de cromatografía en columna rápida en gel de sílice con el 20% de acetato de etilo/hexano para dar éster 9H-fluoren-9-iletílico del ácido N'-(4-tert-butilciclohexilideno)hidrazinacarboxílico como una espuma beige (16.9 g, 92% rendimiento).
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.98 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 4.29 (d, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.12 (m, 4H), 0.86 (m, 10H).
APCI [M]+ = 391.2.
El anterior compuesto de ciclohexilideno (16.9 g, 43.3 mmol) fue disuelto en etanol anhidro (400 ml) y se añadió PtO_{2} (200 mg, 0.9 mmol). La solución fue agitada bajo una atmósfera de H_{2} (1 atm) a la temperatura ambiente durante 18 horas. La solución fue pasada a través de un lecho de gel de sílice seguido de dos volúmenes de acetato de etilo y concentrada para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía en columna rápida en gel de sílice eluída con el 10% acetato de etilo/hexano dio éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido N'-(4-cis-tert-butilciclohexil)hidrazinacarboxílico como una espuma blanca (12 g, 71% rendimiento). Con la elución con el 15% acetato de etilo/hexano se obtiene el correspondiente isómero trans, éster 9H-fluoren-9-il-metílico del ácido N'-(4-trans-tert-butilciclohexil)hidrazinacarboxílico (2 g, 12% rendimiento), como una espuma blanca.
isómero cis: ^{1}H NMR (300 MHz) (CDCl_{3}): \delta 7.78 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.36 (m, 6H), 1.01 (m, 1H), 0.87 (s, 9H).
APCI [M]+ = 393.2.
El anterior isómero cis (8 g, 20 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (200 ml) y se añadió éster etílico del ácido 3-(4-clorometilbenzoilamino)propiónico (6 g, 22.4 mmol), carbonato potásico (8.4 g, 61 mmol), y yoduro sódico (catalítico) y la solución fue agitada a 50ºC durante 36 horas. La solución fue diluida con acetato de etilo (800 ml) y lavada con NaHCO_{3} acuoso sat. (3 x 300 ml), solución salina (3 x 300 ml), secada con MgSO_{4} y concentrada para dar una espuma dorada. La purificación por cromatografía en columna rápida en gel de sílice eluida con 50% acetato de etilo/hexano dio éster etílico del ácido 3-{4-[N-(4-cis-tert-butilciclohexil)-N'-(9H-fluoren-9-ilmetil-metoxicarbonil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico como una espuma blanca (6 g, 47% rendimiento).
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8.52 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.25 (t, 2H), 4.17 (d, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.57 (d, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 1.01 (m, 1H), 0.85 (s, 9H).
APCI [M]+ = 626.3.
El anterior éster etílico del ácido propiónico (6 g, 9.6 mmol) fue disuelto en DMF (15 ml) y se añadió piperidina (1.5 ml) mientras que se agitaba a la temperatura ambiente. TLC mostró una conversión completa después de 10 minutos. La solución fue diluida con acetato de etilo (350 ml) y lavada con agua (2 x 100 ml), solución salina (1 x 100 ml) y la capa orgánica fue cargada directamente en una columna de gel de sílice envuelta con el 20% de acetato de etilo/hexano. 1 L del 20% de acetato de etilo/hexano fue vertido a través de la columna seguido del 50% de acetato de etilo/hexano, seguido del 80% de acetato de etilo/hexano, eluyendo el producto. A cada 50 ml de fracción que contenía el producto, se añadieron 4 ml de 1M HCL/éter dietílico. Las fracciones fueron combinadas y concentradas para dar hidrocloruro de éster etílico del ácido 3-{4-[N-4-cis-tert-butilciclohexil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico como un sólido naranja (3.6 g, 85.5% rendimiento). El compuesto fue usado inmediatamente en la siguiente fase.
APCI [M]+ = 404.3.
Preparación de hidrocloruro del éster etílico del ácido 3-{4-[N-(1-etilpentil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico
706
Fmoc-hidrazida (12 g, 47.2 mmol) fue disuelta en etanol (400 ml) y se añadió 2-etilhexanal (7.3 g, 56.6 mmol). Se añadió ácido acético glacial (4 ml) y la solución fue agitada durante 18 h a la temperatura ambiente. Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido N'-(1-etilpentilideno)hidrazinacarboxílico precipitó de la solución, y fue recogido por filtración de vacío y enjuagado con etanol para dar agujas beiges (8 g, 47% rendimiento).
APCI [M]+ = 365.2.
El anterior compuesto de etilpentilideno (8 g, 21.9 mmol) fue disuelto en etanol anhidro (600 ml) y se añadió PtO_{2} (150 mg, 0.68 mmol). La solución fue agitada bajo una atmósfera de H_{2} (1 atm) a la temperatura ambiente durante 6 horas. La solución fue pasada a través de un lecho de gel de sílice seguido de dos volúmenes de acetato de etilo y concentrada para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía en columna rápida en gel de sílice eluyó con el 15% de acetato de etilo/hexano dio éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido N'-(1-etilpentil)hidrazinacarboxílico como una espuma blanca (7 g, 87% rendimiento): APCI [M]+ = 367.2.
El anterior compuesto de etilpentiloo (7 g, 19.1 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (200 ml) y se añadió el éster etílico del ácido 3-(4-clorometilbenzoilamino)propiónico (5.7 g, 21 mmol). Se añadió carbonato potásico (7.9 g, 57.3 mmol) y yoduro sódico (catalítico) y la solución fue agitada a 50ºC durante 36 horas. La solución fue diluida con acetato de etilo (800 ml) y lavada con NaHCO_{3} acuoso sat. (3 x 300 ml), solución salina (3 x 300 ml), secada en MgSO_{4} y concentrada para dar una espuma beige. La purificación por cromatografía en columna rápida en gel de sílice eluyó con el 60% de acetato de etilo/hexano para dar éster etílico del ácido 3-{4-[N-(1-etilpentil)-N'-(9H-fluoren-9-ilmetilmetoxicarbonil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico como una espuma blanca (6 g, 52.4% rendimiento).
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.51 (t, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.48 (q, 2H), 2.56 (m, 3H), 1.19 (m, 12H), 0.80 (m, 6H).
APCI [M]+ = 600.3.
El compuesto anterior de éster etílico del ácido propiónico (2.5 g, 4.2 mmol) fue disuelto en DMF (15 ml) y se añadió piperidina (1.5 ml) mientras que se agitaba a la temperatura ambiente. TLC mostró desprotección completa después de 10 minutos. La solución fue diluida con acetato de etilo (350 ml) y lavada con H_{2}O (2 x 100 ml), solución salina (1 x 100 ml) y la capa orgánica fue cargada directamente sobre una columna de gel de sílice envuelta con el 20% de acetato de etilo/hexano. 1 L del 20% de acetato de etilo/hexano fue arrojado a través de la columna seguido del 50% acetato de etilo/hexano, seguido del 80% de acetato de etilo/hexano, eluyendo el producto. A cada 50 ml de fracción que contenía producto, se añadieron 4 ml de 1M HCl/éter dietílico. Las fracciones fueron combinadas y concentradas para dar hidrocloruro del éster etílico del ácido 3-{4-[N-(1-etilpentil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico como un sólido naranja (1.2 g, 69.6% rendimiento). El compuesto fue usado inmediatamente en la siguiente fase.
APCI [M]+ = 378.2.
707
Preparación de (1): Ver Tamura, Y.; Minamikawa, J.; Ikeda, M. Synthesis 1977, 1.
Cloruro de mesitilenosulfonilo (6.75 g, 31 mmol) fue añadido a una solución de acetohidroxamato de etilo (3.2 g, 31 mmol) y trietilamina (4.6 ml) en DMF (25 ml) gota a gota en un periodo de 20 minutos mientras que se agitaba en un baño de hielo. La agitación fue continuada durante 20 minutos adicionales a 0-10ºC y la mezcla reactiva fue vertida en hielo/agua (100 ml). La solución fue agitada durante 10 minutos y precipitó un sólido blanco. El producto fue recogido por filtración de vacío y lavado con agua (200 ml). El sólido fue disuelto en éter dietílico (200 ml) y secado con MgSO_{4}. La solución fue concentrada para dar un sólido blanco que fue disuelto en hexano caliente. Se formaron cristales blancos al colocar la solución en un congelador a -30ºC durante toda la noche. Los cristales fueron recogidos por filtración y secados con succión durante una hora dando el producto, (1) (6 g, 90% rendimiento).
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7.71 (s, 2H), 3.84 (q, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.12 (t, 3H).
APCI [M]+ = 286.1.
Preparación de (2): Ver Tamura, Y.; Minamikawa, J.; Ikeda, M. Synthesis 1977, 1.
A una solución de (1) (2 g, 6.7 mmol) en dioxano (8 ml) se añadió el 70% de ácido perclórico (1.2 ml) gota a gota mientras que se agitaba a 0ºC en un periodo de 10 minutos. La solución fue agitada durante 10 minutos adicionales a 0-10ºC y la mezcla reactiva fue vertida en hielo/agua (100 ml). La solución fue agitada durante 10 minutos y precipitó un sólido blanco. El sólido fue recogido por filtración, lavado con agua fría (200 ml) seguido de hexano frío (100 ml) y secado manteniendo la succión durante 1 hora para dar el producto, (2), en forma de polvo blanco (1.4 g, 97% rendimiento).
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9.24 (bs, 2H), 6.78 (s, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.18 (s, 3H).
APCI [m -NH_{2}]= 199.0.
Preparación de hidrocloruro de éster etílico del ácido 3-{4-[N-(4-ciclohexilfenil)hidrazinometil]benzoilamino}propió-nico
708
Éster etílico del ácido 3-{4-[(4-ciclohexilfenilamino)metil]benzoilamino}propiónico (0.6 g, 1.47 mmol) fue disuelto en diclorometano (12 ml) y O-mesitilenosulfonilhidroxilamina (0.79 g, 3.68 mmol) fue añadida mientras que se agitaba a 0ºC. La solución fue agitada durante 20 minutos y concentrada a 1/4 de su volumen original y cargada en una columna de gel de sílice envuelta con el 25% de acetato de etilo/hexano. El producto fue eludido con el 5% de metanol/acetato de etilo. A cada 50 ml de fracción que contenía producto, se añadieron 4 ml de 1M HCl/éter dietílico. Las fracciones fueron combinadas y concentradas para dar un sólido de color óxido. El sólido fue disuelto en acetato de etilo (10 ml) y se añadió hexano (20 ml). Se formó un precipitado blanco y fue recogido por filtración seguido del aclarado con acetato de etilo para dar hidrocloruro del éster etílico del ácido 3-{4-[N-(4-ciclohexilfenil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico como un sólido blanco (0.1 g, 15% rendimiento). El producto fue almacenado en un congelador a -70ºC hasta la siguiente fase.
APCI [M]+ = 424.2.
Los ejemplos de productos preparados según el procedimiento general (X).
Ejemplo 587
(Procedimiento general (X))
Ácido 3-{4-(N'-(4-butoxibenzoil)-N-indan-2-ilhidrazinometil]benzoilamino}propiónico
709
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.91 (t, 3H), 1.41 (quinteto, 2H), 1.67 (quinteto, 2H), 2.49 (t, 2H, 3.96 (t, 2H), 4.15 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.50 (t, 4H), 7.72 (d, 2H), 8.47 (t, 1H), 9.13 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 530.2.
Ejemplo 588
(Procedimiento general (X))
Ácido 3-{4-[N-(cis-4-tert-Butilciclohexil)-N'-(3,5-diclorobenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}-propiónico
710
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.85 (s, 9H), 1.04 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.16 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 9.42 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 548.2, 550.1.
Ejemplo 589
(Procedimiento general (X))
Ácido 3-{4-[N-(cis-4-tert-butilciclohexil)-N'-(3,4-difluorobenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}-propiónico
711
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.85 (s, 9H), 1.03 (m, 1H), 1.36 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 4.04 (m, 3H), 7.46 (m, 4H), 7.60 (q, 1H), 7.72 (d, 2H), 8.47 (t, 1H), 9.30 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 516.2.
\newpage
Ejemplo 590
(Procedimiento general (X))
Ácido 3-{4-[N-(cis-4-tert-butilciclohexil)-N'-(3-trifluorometoxibenzoil)hidrazinometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
712 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.87 (s, 9H), 1.08 (m, 1H), 1.38 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 3.41 (t, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 9.38 (s, 1H), 12.19 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 564.2.
Ejemplo 591
(Procedimiento general (X))
Ácido 3-(4-{N-(cis-4-tert-butilciclohexil)-N'-[5-(2,4,6-trimetilbencil)furano-2-carbonil]hidrazinometil}benzoilami-no)propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
713 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.86 (s, 9H), 1.10 (s, 1H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.20 (s, 9H), 2.47 (t, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.90 (s, 1H), 12.18 (s, 1H).
Preparación de cloruro de 5-(2,4,6-trimetilbencil)furano-2-carbonilo
Fase A
1,3,5-Trimetilbenceno (6.85 g, 57 mmol), 5-clorometil-2-furanoato de metilo (2.48 g, 14.2 mmol) y tricloruro de aluminio (2.46 g, 18 mmol) fueron sometidas a reflujo en diclorometano (30 ml) durante 4 h. La reacción fue enfriada con agua, y las dos capas fueron separadas. La capa orgánica fue concentrada y pasada a través de una columna de gel de sílice. Se usó hexano como la fase móvil para eluír el producto. El éster metílico del ácido 5-(2,4,6-trimetilbencil)furano-2-carboxílico se obtuvo como un aceite amarillo (86%).
Fase B
El éster metílico (2.9 g, 11.6 mmol) de lo anterior fue disuelto en metanol (50 ml) y se añadieron 4 M de NaOH (12 ml, 46.5 mmol). La reacción fue agitada durante toda la noche y se volvió acídica usando HCl 1N. La mezcla reactiva fue concentrada, disuelta en acetato de etilo, lavada con solución salina, y secada con MgSO_{4}. Tras la evaporación del solvente, el ácido carboxílico correspondiente fue obtenido como un sólido ligeramente amarillo (2.7 g,
98%).
Fase C
El ácido furanil carboxílico (2.59 g, 0.6 mmol) fue disuelto en diclorometano (20 ml) y se añadió cloruro de tionilo (10 ml, 106 mmol) gota a gota. La reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas y concentrada a sequedad. El residuo fue pasado a través de una columna tapada con gel de sílice usando diclorometano. El cloruro de 5-(2,4,6-trimetilbencil)furano-2-carbonilo se obtuvo como un sólido amarillo con evaporación del solvente (2.7 g, 97%).
MS (APCI, pos.): 602.3
Ejemplo 592
(Procedimiento general (X))
Ácido 3-(4-{N-(4-ciclohexilfenil)-N'-[5-(2,4,6-trimetilbencil)furano-2-carbonil]hidrazinometil}-benzoilamino)pro-piónico 
\vskip1.000000\baselineskip
714 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (cetona-d_{6}): \delta 1.20-1.38 (m, 5H), 1.70-1.80 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.41 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 3.65 (qt, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 9.61 (s, 1H).
MS (APCI, pos): 620.2, 621.3.
Procedimiento general (Y) para la preparación de fase soluble de compuestos de la fórmula general (Iu) 
\vskip1.000000\baselineskip
715 
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donde
E y D son tal y como se define para la fórmula (I) y
R es C_{1-6}-alquilo.
Los ejemplos 593-604 son ejemplos preparatorios.
\newpage
Ejemplo 593
(Procedimiento general (Y))
4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
716
4-Ciclohex-1-enilanilina
Una mezcla de ciclohexanona (50 g, 0.325 mol), y anilina (95 g, 1 mol) en 12M HCl (100 ml), y etanol (15 ml) fue sometida a reflujo a 110ºC durante cuatro días. La solución fue enfriada y diluida con acetato de etilo. La capa acuosa fue basificada con 6 M de NaOH. La capa orgánica fue separada y lavada con solución salina (3x), secada con MgSO_{4}, y concentrada para dar un aceite marrón. Aproximadamente la mitad del producto bruto fue introducida en una columna de gel de sílice y eluida con el 5% de acetato de etilo/hexano para obtener el producto deseado junto con la anilina. Las fracciones orgánicas combinadas fueron extraídas con HCl 1N y separadas. La adición de solución salina a la capa acuosa precipitó la 4-ciclohex-1-enilanilina como un sólido de color crema (9 g).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.50-1.60 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.20-2.30 (brd s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.90 (t, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.10 (d, 2H).
Fase A
A una solución de E-NH_{2} (por ejemplo 4-ciclohexenilanilina, preparada según el modo descrito anteriormente) (0.023 mol) y 4-formilbenzoato de metilo (3.77 g, 0.023 mol) en diclorometano (50 ml) y se añadió a metanol (15 ml) una cantidad catalítica de ácido acético. Después de agitar la solución durante 3 horas, se añadió Na(OAc)_{3}BH (24 g, 0.115 mol). La reacción permitió ser agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla reactiva fue diluida con acetato de etilo y lavada con bicarbonato sódico acuoso (3x), solución salina (2x), secada con MgSO_{4}, filtrada, y concentrada para dar un sólido naranja. El producto bruto fue introducido en una columna de gel de sílice y eluido con acetato de etilo/hexano (5/95) para dar éster metílico del ácido 4-[(4-ciclohex-1-enilfenilamino)metil]benzoico (5g, 0.015 mol).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.56 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.34 (d, 2H), 5.89 (t, 1H), 6.34 (t, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.90 (d, 2H).
MS (APCI, pos): 322.1, 323.1.
Fase B
El anterior éster metílico del ácido 4-[(4-ciclohex-1-enilfenilamino)metil]benzoico (5 g, 0.015 mol) fue disuelto en diclorometano anhidro y se añadió diisopropiletilamina (5.8 g, 0.045 mol). A esta solución se añadió un isocianato (por ejemplo, 3,5-diclorofenilisocianato) (0.018 mol). Después de agitar la mezcla reactiva durante 3 horas, la solución fue diluida con acetato de etilo y lavada con HCl 1N (2x), agua, solución salina, secada con MgSO_{4}, filtrada, y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue introducido en una columna de gel de sílice y eluida con acetato de etilo/hexano (10/90) para dar éster metílico del ácido 4-[3-(3,5-diclorofenil-1-(ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]benzoico
(4 g).
MS (APCI, pos): 509.0, 510.0, 511.1.
Fase C
A una solución del anterior éster metílico del ácido 4-[3-(3,5-diclorofenil-1-(ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]benzoico (1.5 g, 2 mmol) en THF (30 ml) y metanol (10 ml) se añadió un exceso de 2M LiOH (10 ml). Después de agitar la mezcla reactiva durante 3 horas, la solución fue concentrada. El residuo fue recogido en acetato de etilo y lavado con HCl 1N (2x), H_{2}O (2x), solución salina, y secado con MgSO_{4}. La evaporación del solvente dio el producto en forma de aceite. El aceite fue recogido en diclorometano. Después de reposar, ácido 4-[3-(3,5-diclorofenil-1-(ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]benzoico (1.2 g, cuantitativo) cristalizó de la solución.
\newpage
Fase D
A una solución del ácido benzoico anterior (0.4 g, 0.81 mmol) en DMF (4 ml) se añadió HBTU (0.37 g, 0.90 mmol), diisopropiletilamina (0.30 g, 2.4 mmol), y 5-aminotetrazol (0.24 g, 2.4 mmol). Después de agitar la solución durante 16 horas, la mezcla reactiva fue diluida con acetato de etilo y lavada con HCl 1N (3x), solución salina (3x), secada con MgSO_{4}, filtrada, y concentrada hasta dar un jarabe. Al añadir diclorometano al aceite, el compuesto del título fue precipitado como un sólido blanco cremoso (200 mg, 0.36 mmol).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.52-1.78 (m, 4H), 2.08-2.25 (br, 2H), 2.26-2.40 (br, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.19 (br, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.36-7.50 (dd, 4H), 7.62 (s, 2H), 8.03 (d, 2H), 12.37 (s, 1H), 16.02 (s, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 562 (M+1).
Ejemplo 594
(Procedimiento general (Y))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(1H-indol-5-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
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717 
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^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.12-1.46 (m, 5H), 1.62-1.83 (m, 5H), 5.01 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.05-7.08 (q, 1H), 7.17-7.29 (m, 6H), 7.48 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 10.9 (s, 1H), 12.36 (s, 1H), 16.0-16.2 (br, 1H).
MS (APCI, pos.): 535 (M+1).
Ejemplo 595
(Procedimiento general (Y))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3,4-diclorobencil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
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718 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR: (DMSO-d_{6}): \delta 1.20 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.21 (d, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 12.30 (s, 1H), 16.00 (brd s, 1H).
MS (APCI, pos): 578.1, 579.1, 580.1.
\newpage
Ejemplo 596
(Procedimiento general (Y))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-((1S)1-feniletil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
719
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.15-1.45 (m, 9H), 1.64-1.80 (m, 5H), 4.82-4.98 (m, 3H), 6.16 (d, 2H), 7.08-7.38 (m, 11H), 7.98 (d, 2H), 11.0 (br, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 524 (M+1).
Ejemplo 597
(Procedimiento general (Y))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
720
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.10-1.90 (m. 10H), 2.30 (br, 1H), 5.02 (s, 2H), 7.18-7.40 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.95-8.20 (m, 5H), 9.14 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 589 (M+1).
Ejemplo 598
(Procedimiento general (Y))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-((1R)1-feniletil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
721
^{1}H NMR (cetona-d_{6}): \delta 1.18-1.48 (m, 9H), 1.68-1.88 (m, 4H), 2.52 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 5.37 (d, 1H), 7.15- 7.35 (m, 9H), 7.47 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 11.3 (br, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 524 (M+1).
\newpage
Ejemplo 599
(Procedimiento general (Y))
4-[3-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-1-(4-ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
722
HPLC-MS (método B): m/z: 587. R_{t} = 7.65 min.
^{1}H NMR (DMSO_{6}): \delta 1.55-1.63 (2H.m), 1.68-1.76 (2H, m), 2.17 (2H, amplio), 2.35 (2H, amplio), 5.05 (2H, S), 6.20 (1H, amplio), 7.28 (2H, d), 7.43 (4H, dd), 8.02 (5H, m), 8.18 (1H, s), 9.20 (1H, s), 12.35 (1H, s).
Microanálisis: calculado para C_{30}H_{25}F_{3}N_{8}O_{2}.0.5 mol H_{2}O:
60.50% C; 4.40% H; 18.81% N; Encontrado:
60.80% C; 4.49% H; 18.51% N.
Ejemplo 600
(Procedimiento general (Y))
4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
723
HPLC-MS (método B): m/z: 582. R_{t} = 7.75 min.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.20-1.45 (5H, m), 1.65-1.85 (5H, m), 5.00 (2H, s), 7.22 (4H, m), 7.38 (1H, t), 7.48 (2H, d), 7.80 (1H, amplio), 7.92 (1H, d), 8.03 (2H, d), 8.62 (1H, s), 12.4 (1H, amplio).
Ejemplo 601
(Procedimiento general (Y))
4-[3-(4-bromo-3-trifluorometilfenil)-1-(4-ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
724
HPLC-MS (método B): m/z: 641, R_{t} = 8.2 min.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.55-1.65 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H), 2.19 (amplio, 2H), 2.35 (amplio, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.20 (S, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.45 (dd, 4H), 7.72 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.4 (amplio, 1H).
Microanálisis: calculado para C_{29}H_{25}BrF_{3}N_{7}O_{2}:
54.39% C; 3.93% H; 15.31% N. Encontrado:
54.25% C; 4.02% H; 15.16% N.
Ejemplo 602
(Procedimiento general (Y))
4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(3-metoxi-5-trifluorometilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
725
HPLC-MS (método B): m/z: 574, R_{t} = 7.85 min.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.83 (9H, s), 0.96 (1H, m), 1.14 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.73 (4H, m), 3.80 (3H, s), 4.08 (1H, m), 4.68 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.46 (1H, s), 7.53 (1H, s), 8.05 (2H, d), 8.71 (1H, S), 12.36 (1H, s).
Microanálisis: calculado para C_{28}H_{34}F_{3}N_{7}O_{3}:
58.63% C; 5.97% H; 17.09% N; Encontrado:
58.45% C; 6.29% H; 17.04% N.
Ejemplo 603
(Procedimiento general (Y))
4-[3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-1-(cis-4-tert-butilciclohexil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
726
HPLC-MS (método B): m/z: 512, R_{t} = 8.20 min.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.83 (9H, s), 1.20 (1H, m), 1.35 (2H, m), 1.55 (4H, m), 1.77 (2H, m), 4.31 (1H, m), 4.76 (2H, s), 7.42 (2H, d), 7.61 (1H, s), 8.05 (2H, d), 8.26 (2H, s), 9.12 (1H, s), 12.32 (1H, s).
Ejemplo 604 4-[1-(4-Ciclopropilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
727
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 12.2 (s, amplio), 8.59 (1H, s), 8.03 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.22 (2H, d), 4.63 (2H, amplio), 4.12 (1H, m), 1.80-1.00 (9H, m), 0.49 (2H, m), 0.35 (2H, m).
HPLC-MS (método B): m/z: 544, R_{t} = 7.70 min.
Procedimiento general (Z) para la preparación de la fase soluble de los compuestos de la fórmula general (IV)
728
donde
E y D son tal y como se define para la fórmula (I) y
R es C_{1-6}-alquilo.
Ejemplo 605
(Procedimiento general (Z))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
729
Fases A a C de este procedimiento general (Z) son similares a las fases A a C del procedimiento general (Y).
Fase D
A una solución del anterior ácido benzoico (0.4 g, 0.81 mmol, preparado en la fase C) en DMF (4 ml) se añadió HBTU (0.37 g, 0.90 mmol), diisopropiletilamina (0.30 g, 2.4 mmol), e hidrocloruro 3-aminopropanoato de etilo (0.30 g, 2.4 mmol). Después de agitar la solución durante 16 horas, la reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con HCl 1N (3x), solución salina (3x), secada con MgSO_{4}, filtrada, y concentrada hasta obtener un jarabe. El material bruto fue introducido en una columna de gel de sílice y eluido con acetato de etilo/hexano (1/3 a 4/6) para dar éster etílico del ácido 3-{4-[1-(4-ciclohex-1-enilfenil)-3-(3,5-diclorofenil)ureidometil]benzoilamino}-propiónico con un rendimiento cuantitativo.
Fase E
El éster etílico del ácido propiónico preparado en la fase D fue disuelto en THF (6 ml) y MeOH (3 ml). Una solución de LiOH 2M (3 ml) fue luego añadida y la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida. El residuo fue recogido en acetato de etilo y lavado con HCl 1N (2x), solución salina (2x), secado con MgSO_{4}, filtrado, y concentrado hasta obtener un jarabe. La adición de hexano seguido de la trituración precipitó el compuesto del título (270 mg, 0.48 mmol) como un sólido color crema.
^{1}H NMR (cetona-d_{6}): \delta: 1.58-1.85 (m, 4H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.63 (q, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.24 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.61 (d, 2H), 7.70-7.88 (m, 4H), 10.7 (br, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 567 (M+1).
Ejemplo 606
(Procedimiento general (Z))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(3,4-dicloro bencil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
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730 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.15 (m, 1H), 1.34 (t, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.75 (d, 4H), 2.45 (t, 2H), 3.45 (qt, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.56 (t, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.19-7.27 (m, 5H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.48 (t, 1H), 12.21 (s, 1H).
MS (APCI, pos): 582.1, 583.1, 584.1.
Ejemplo 607
(Procedimiento general (Z))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(1H-indol-5-il)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
731 
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta: 1.12-1.45 (m, 5H), 1.63-1.87 (m, 5H), 2.40-2.55 (br, 2H), 3.43 (q, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.32 (S, 1H), 7.0-7.08 (q, 1H), 7.13-7.29 (m, 6H), 7.36 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.76 (m, 3H), 8.48 (t, 1H), 10.9 (s, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 539 (M+1).
\newpage
Ejemplo 608
(Procedimiento general (Z))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-((1R)1-feniletil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
732
^{1}H NMR (cetona-d_{6}): \delta 1.18-1.48 (m, 9H), 1.68-1.90 (m, 4), 2.51 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 3.63 (q, 2H), 4.91 (S, 2H), 5.03 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 7.08-7.35 (m, 11H), 7.70-7.82 (m, 3H), 10.7 (br, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 528 (M+1).
Ejemplo 609
(Procedimiento general (Z))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-((1S)1-feniletil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
733
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.12-1.40 (m, 9H), 1.62-1.85 (m, 5H), 2.50 (t, 2H), 3.43 (q, 2H), 4.78-4.95 (m, 3H), 6.09 (d, 2H), 7.07 (d. 2H), 7.14-7.34(m, 9H), 7.73 (d, 2H), 8.44 (s, 1H), 12.15 (s, 1H).
LC-MS: (APCI, pos.): 528 (M+1).
Ejemplo 610
(Procedimiento general (Z))
Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-[(1R)1-(2-naftil)etil]ureidometil]benzoilamino}-propiónico
734
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.15-1.86 (m, 14H), 2.50 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.06 (t, 1H), 6.26 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.43-7.50 (m, 3H), 7.68-7.76 (m, 3H), 7.80-7.91 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 12.13 (s, 1H).
LC-MS (APCI, pos.): 578 (M+1).
Ejemplo 611 Éster etílico del ácido 2-{4-[1-[4-(2-carboxietilcarbamoil)bencil]-3-(4-trifluorometoxifenil)ureido]ciclohexil}-2-metilpropiónico 
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735 
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Esquema de reacción
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736 
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2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)2-metilpropanoato de etilo
A una solución de diisopropilamina (10.1 g, 0.1 mol) en THF (50 ml) a -78ºC se añadió n-butil litio (48 ml de una solución 2M en hexano) durante un periodo de 15 minutos. Después de 15 minutos se añadió isobutirato de etilo (11.6 g, 0.1 mol) gota a gota durante un periodo de 15 minutos. Después de 15 minutos adicionales a -78ºC, una solución preenfriada de 1,4-ciclohexanodiona monoetileno acetal en THF (80 ml) fue añadida por medio de una cánula durante un periodo de 15 minutos. Después de agitarse durante 2 horas a -78ºC, la mezcla permitió alcanzar la temperatura ambiente. Esta fue vertida en una solución de cloruro amónico (100 ml), y extraída con éter (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados para dar 22 g de aceite incoloro; GC-MS (pos.): 273, 255, 181.
El material bruto fue disuelto en piridina (80 ml), y cloruro de tionilo (7.5 ml) fue añadido gota a gota enfriándose en un baño de hielo. Después de agitarse durante 16 horas a la temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml), y éter (300 ml). Las dos capas fueron separadas, la capa orgánica fue lavada con HCl 1N (3 x 50 ml), solución salina (2 x 50 ml), secada (MgSO_{4}), y concentrada para dar 18.3 g de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)2-metilpropanoato de etilo como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.22 (t, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.74 (t, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 4.13 (q, 2H), 5.50 (s, 1H).
GC-MS (pos.): 255, 181.
Ácido N-{4-[([3-(2-etoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)ciclohexil]{[4-(trifluorometoxi)anilino]carbonil}-amino)metil]benzoilamino}propiónico
A una solución de 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)2-metilpropanoato de etilo (694 mg, 3.51 mmol) en THF (5 ml) se añadió HCl 1N. La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 72 horas, diluida con una solución de bicarbonato sódico (20 ml), y extraída con éter (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}), y concentrados para dar 666 mg de aceite incoloro, GC-MS (pos.) 211,138. El material fue disuelto en etanol (5 ml), y se añadieron 20 mg Pd/C (10% Pd). La mezcla fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. El catalizador fue filtrado por succión a través de celita, y el filtrado fue concentrado para dar 670 mg de aceite incoloro. Este material fue disuelto en DMF (10 ml), y THF (10 ml), y se añadió ácido N-[4-(aminometil)benzoilamino]propiónico (700 mg, 3.14mmol) seguido de triacetoxi borohidruro de sodio (1.0 g, 4.7 mmol). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante cinco días, y filtrada por succión. El producto filtrado fue concentrado, y coevaporado con metanol y diclorometano. El residuo fue disuelto en diclorometano (5 ml), y trietilamina (1 ml) y se añadió isocianato de 4-trifluorometoxifenilo (650 mg, 3.20 mmol). Después de agitarse durante 16h a la temperatura ambiente, la mezcla fue filtrada por succión, y el producto filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en diclorometano (100 ml), lavado con HCl 1N (2 s 50 ml), solución salina (50 ml), secado (MgSO_{4}), y concentrado. La cromatografía en columna rápida en gel de sílice en elución con cloroformo/metanol, 9:1 proporcionó el compuesto del título.
^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta 1.06 (s, 1H), 1.09 (s, 6H), 1.22 (t, 2H), 1.46-1.85 (m, 8H), 2.69 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.34-7.41 (m, 4H), 7.77 (d, 2H).
MS (APCI, pos.): 622.2.
Ejemplo 612 Ácido 3-({6-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureidometil]piridina-3-carbonil}amino)propiónico
737 
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Esquema de reacción
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738
A una solución de ácido 6-metilnicotínico (4.9 g, 35.7 mmol) en DMF (50 ml) se añadió HBTU (16.2 g, 42.8 mmol) y diisopropiletilamina (11.0 g, 85 mmol). La mezcla fue agitada a 0ºC durante 30 minutos, y se añadió hidrocloruro de éster etílico de \beta-alanina (6.57 g, 42.8 mmol) a 0ºC. La reacción fue controlada por TLC. La mezcla reactiva fue concentrada al vacío, y el residuo fue disuelto en tetracloruro de carbono (200 ml). NCS (5.2 g, 38.9 mmol) y una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo fue añadida. Después del reflujo durante 2 horas, el solvente fue extraído al vacío. La cromatografía en columna de gel de sílice en elución con acetato de etilo/hexano, 1:1 dio 3-{[(6-clorometilo-3-piridinilo)carbonil)aminopropanoato de etilo como un sólido blanco (2.9 g, rendimiento global 30%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta: 1.20 (t, 3H), 2.55 (t, 2H), 3.70 (q, 2H), 4.13 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.94 (s, 1H).
A solución de 3-{[(6-clorometil-3-piridinil)carbonil}aminopropanoato de etilo (4.0 g, 14.8 mmol) en DMSO (40 ml) se añadió KH_{2}PO_{4} (2.6 g, 14.8 mmol), K_{2}HPO_{4} (1.0 g, 7.4 mmol) y bromuro de sodio (1.5 g, 14.8 mmol). La mezcla fue calentada a 100ºC bajo nitrógeno durante 6 horas. TLC mostró que el material precursor fue completamente consumido. La mezcla fue vertida en agua (100 ml), y extraída con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}), y concentrados. Este material (aldehído) fue usado sin purificación adicional en la siguiente fase.
El material bruto (283 mg) fue disuelto en diclorometano (10 ml), y se añadió tert-butilciclohexilamina (70 mg, 0.45mmol) y triacetoxi borohidruro de sodio (190 mg, 0.89 mmol). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas, diluida con diclorometano (20 ml), lavada con una solución de bicarbonato sódico (20 ml), solución salina (20 ml), secada (MgSO_{4}), y concentrada. La cromatografía en columna rápida en gel de sílice en elución con cloroformo:metanol: amoniaco:agua, 90:10:0.5:0.5 dio la amina secundaria deseada (190mg); MS (APCI, pos.): 390.2.
Este material fue disuelto en cloroformo (5 ml), y se añadió isocianato de 4-trifluorometoxifenilo (150 mg, 0.73 mmol). Después de agitarse a la temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla fue concentrada. La cromatografía en columna rápida en gel de sílice en elución con hexano:etil acetato, 1:1 dio el ester etílico del compuesto del título (225 mg).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.84 (s, 9H), 0.91-1.84 (m, 9H), 1.27 (t, 3H), 2.66 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.75 (s, 1H).
El material anterior fue disuelto en THF (5 ml), y se añadió LiOH 1M (1 ml). Después de agitarse a la temperatura ambiente durante 3 horas, la solución fue acidificada con HCl 1N a pH = 4, y concentrada. El residuo fue disuelto en cloroformo (20 ml), lavado con una solución salina (10 ml), secado (MgSO_{4}) y concentrado. El compuesto del título cristalizó de diclorometano al añadir hexano.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.82 (s, 9H), 0.93-1.75 (m, 9H), 2.50 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.73 (t, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).
MS (APCI, pos.): 565.1.
Ejemplo 613 Ácido 3-(4-{[(trans-4-tert-butilciclohexil)-(3-metilsulfonilbencil)amino]metil}benzoilamino)propiónico
739 
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Esquema de reacción
740
A una solución de ácido 3-metilsulfonilbenzoico (10 g, 50 mmol) en metanol anhidro (100 ml) se añadió ácido sulfúrico conc. (10 ml). La mezcla fue sometida a reflujo durante 4 horas y luego concentrada hasta un volumen de un tercio. Se añadió agua (200 ml), y la mezcla fue extraída con éter dietílico. El extracto orgánico fue lavado con una solución al 10% de carbonato sódico, y secado con Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración, se obtuvieron 8.6 g (81%) de 3-metilsulfonilbenzoato de metilo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 3.11 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.68 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 6.00 (s, 1H).
A una solución de 3-metilsulfonilbenzoato de metilo (4.4 g, 20.3 mmol) en THF anhidro (100 ml) se añadió hidruro de aluminio y litio (7 ml, solución 1.0 M en THF) mediante jeringa a 0ºC.
Después de agitarse durante 2 horas a la temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con agua, y extraída con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}), y concentrados para dar alcohol 3-metilsulfonil bencílico (3.5 g, 93%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 3.02 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.89 (s, 1H).
A una solución de alcohol 3-metilsulfonil bencílico (3.5 g, 28.6 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió cloro-cromato de piridinio (PCC) (9.1 g, 42.2 mmol). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después del tratamiento y cromatografía en columna de gel de sílice en elución con hexano:acetato de etilo, se obtuvo 1:1, 3-metilsulfonilbenzaldehido en forma de sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 3.09 (s, 3H), 7.75 (t, 1H), 8.10-8.21 (2d, 2H), 8.40 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
A una solución de 3-metilsulfonilbenzaldehido (0.93 g, 5.1 mmol) y 3-({[4-(tert-butil)ciclohexil]amino}metil)benzoil]amino}propanoato de etilo (1.9 g, 5.1 mmol) en DMF seco (50 ml) se añadió triacetoxi borohidruro de sodio (1.6 g, 7.5 mmol) y una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético. La mezcla fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}), y concentrados. El residuo fue disuelto en metanol, y saponificado por solución acuosa LiOH 2M. Después de que la reacción fuera completada, la mezcla fue acidificada por HCl 2M, diluida con agua, y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}), y concentrados. El residuo fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0.78 (s, 9H), 0.81-0.96 (br, 3H), 1.18-1.39 (br, 2H), 1.71-1.98 (m, 4H), 2.40 (t, 1H), 2.56 (br, 2H), 3.53 (m, 6H), 7.25-7.86 (m, 8H).
LC-MS (APCI, pos.): 529(M+1).
Ejemplo 614 Ácido 3-{4-[3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)1-espiro[5.5]undec-3-ilureidometil]benzoilamino}-propiónico
741
El compuesto del título fue hecho de forma similar a la que se describe en el ejemplo 89.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 12.20 (s br, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.48 (t, 1H); 8.22 (s, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.55 (s, 1H); 7.32 (d, 2H); 4.65 (s, 2H); 4.08 (t br, 1H); 3.48 (q, 2H); 1.70-1.05 (m, 18H).
HPLC-MS (Método B): m/z = 628 (M+1). R_{t} = 8.30 min.
Espiro[5.5]undecan-3-ona fue preparada como se describe por Rice et al, J. Org. Chem., 26, 2637-2640, (1964).
Los ejemplos 615-617 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 615 4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(6-trifluorometoxibenzotiazol-2-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
742
El compuesto del título fue hecho de forma similar a la que se describe en el ejemplo 341.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.30 (9H, s), 5.14 (2H, s), 7.20-7.42, (7H, m), 7.48 (2H, d), 7.98, (1H, s), 8.08 (2H, d), 12.40 (1H, s).
Ejemplo 616 4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(6-metilsulfonilbenzotiazol-2-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
743
El compuesto del título fue hecho de forma similar a la que se describe en el ejemplo 341.
HPLC-MS (Método C): R_{t} = 5.07 min, m/z = 631 (M+1).
Ejemplo 617 4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(6,7-(tetrafluoroetilenodioxi)benzotiazol-2-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
744
6,7-(Tetrafluoroetilenodioxi)benzotiazol-2-ilamina fue obtenida a partir de 6-amino-2,2,3,3-tetrafluoro-1,4-benzodioxeno usando el procedimiento general descrito en Stuckwisch C. G. J. Am. Chem. Soc. 1949 71, 3417:
A una suspensión de 6-amino-2,2,3,3-tetrafluoro-1,4-benzodioxeno (2 g, 9 mmol) y tiocianato sódico (3.5 g, 43 mmol) en ácido acético (16 ml) se añadió gota a gota, con agitación, bromina (1.4 g, 9 mmol) disuelta en ácido acético (7 ml) mientras que la temperatura fue mantenida por debajo de 35ºC. Después de que toda la bromina hubiera sido añadida, la mezcla fue agitada durante 16 horas y luego filtrada y el residuo fue lavado con agua. El producto filtrado combinado y los productos lavados fueron neutralizados con amonio acuoso concentrado. El precipitado fue recogido en un filtro, secado y recristalizado a partir de tolueno/hexano para producir 6,7-(tetrafluoroetilenodioxi)benzotiazol-2-ilamina.
La anterior 6,7-(tetrafluoroetilenodioxi)benzotiazol-2-ilamina fue convertida al compuesto del título usando un método similar al que se ha descrito anteriormente.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 5.5 (2H, br s), 7.30 (1H, s), 7.37, (1H, s).
HPLC-MS (Método B): R_{t} = 8.72 min, m/z = 683 (M+1).
Ejemplo 618 Ácido 3-(4-{[(3-fluoro-5-trifluorometilbenzoil)espiro[5.5]undec-3-il-amino]metil}benzoilamino)propiónico
745
Éster etílico del ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-3-ilaminometil)benzoilamino]propiónico
Éster etílico del ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-3-ilaminometil) benzoilamino]propiónico fue preparado por alquilación reductiva del éster etílico del ácido 3-(4-aminometil-benzoilamino)propiónico con espiro[5.5]undecan-3-ona. Se disolvió éster etílico del ácido 3-[4-(espiro[5.5]undec-3-ilaminometil)benzoilamino]propiónico (200 mg, 499 \mumol) en acetonitrilo (5 ml) y diisopropiletilamina (170 \mul) y se enfrió en un baño de hielo. 3-Fluoro-5-(trifluorometil)benzoilcloruro comercialmente disponible (136 mg, 602 \mumol) disuelto en acetonitrilo (5 ml) fue añadido gota a gota. La reacción fue completada en una hora como se muestra por HPLC. El solvente fue evaporado y se añadió agua (10 ml) al residuo seguido de bicarbonato sódico saturado (10 ml). El producto fue extraído usando acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados fueron lavados con agua (20 ml) y solución salina (20 ml). El secado de las fases orgánicas con MgSO_{4} y la evaporación del solvente dio éster etílico del ácido 3-(4-{[(3-fluoro-5-trifluorometilbenzoil)espiro[5.5]undec-3-il-amino]metil}benzoilamino)propiónico (295 mg) el cual fue hidrolizado usando hidróxido sódico para dar el compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 8.45 (t, 1H); 7.75-7.15 (m, 7H); 4.70+4.50 (s+s, 2H); 2.30 (t, 2H); 1.70-0.70 (m, 18-20H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 563 (M+1). R_{t} = 3.46 min.
Ejemplo 619 Ácido 3-(4-{[(Benzofbltiofeno-2-carbonil)espiro[5.5]undec-3-il-amino]metil}benzoilamino)propiónico
746
Preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 619.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 12.30 (s br, 1H); 8.51 (t, 1H); 8.05-7.55 (m, 5H); 7.50 (m 4H); 4.70 (s, 2H); 3.30 (s br, 2H); 1.80-0.90 (m, 18H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 533 (M+1). R_{t} = 3.51 min.
El cloruro de benzo[b]tiofeno-2-carbonilo fue preparado añadiendo tolueno (2 ml), DMF (2 gotas) y cloruro de tionilo (50 \mul) a ácido benzo[b]tiofeno-2-carboxílico. El calentamiento de la mezcla a reflujo durante 5 horas seguido de la eliminación del solvente dio el producto bruto, el cual fue usado sin purificación adicional.
Ejemplo 620 es un ejemplo preparatorio.
Ejemplo 620 4-[3-(3-Metilsulfonilfenil)-1-espiro[5.5]undec-3-ilureidometil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
747
Hidrocloruro del éster metílico del ácido 4-aminometilbenzoico (1.45 g, 7.2 mmol) fue suspendido en 1,2-dicloroetano (50 ml) y se añadió carbonato potásico acuoso saturado. Las fases fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con otra parte de 1,2-dicloroetano (50 ml). A las fases orgánicas combinadas se les añadió ácido acético glacial (435 \mul, 7.6 mmol) seguido de espiro[5.5]undecan-3-ona (1.2 g, 7.2 mmol). La suspensión fue agitada durante 30 minutos a 25ºC y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2.27 g, 10.7 \mumol). Después de agitarse durante 2 días a 25ºC, se añadió agua (100 ml) y carbonato potásico acuoso saturado (15 ml). Las fases fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con 1,2-dicloroetano (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (100 ml) y solución salina (100 ml), secadas con MgSO_{4} y evaporadas para dar éster metílico del ácido 4-(espiro[5.5]undec-3-ilaminometil)benzoico que fue usado en las fases posteriores sin purificación adicional.
748
Al anterior éster metílico del ácido 4-(espiro[5.5]undec-3-ilaminometil)benzoico (1.02 g, 3.2 mmol) se añadió acetonitrilo (50 ml) y 3-(metiltio)fenilisocianato (668 mg, 4 mmol). Después de agitarse durante 2 días, la reacción apareció incompleta como se muestra por HPLC, por lo tanto se añadió otra porción de 3-(metiltio)fenilisocianato (240 mg). Después de agitarse durante 2 horas el solvente fue evaporado. El residuo fue recogido en diclorometano (2 ml) y purificado por cromatografía en sílice usando diclorometano como eluyente produciendo éster metílico del ácido 4-[3-(3-metilsulfanilfenil)-1-espiro[5.5]undec-3-il-ureidometil]benzoico (680 mg).
749
El anterior éster metílico del ácido 4-[3-(3-metilsulfanilfenil)-1-espiro[5.5]undec-3-il-ureidometil]benzoico (550 mg, 1.14 mmol) fue disuelto en 1,2-dicloroetano (10 ml) y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (611 mg). La reacción fue controlada por HPLC. Al finalizar, se añadió diclorometano (20 ml) para disolver cualquier precipitado formado durante la reacción. Se añadió agua (20 ml) y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con diclorometano (20 ml) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con carbonato potásico acuoso saturado (20 ml), agua (20 ml) y solución salina (20 ml), secadas con MgSO_{4} y evaporadas. El residuo fue purificado en sílice (150 g) usando una mezcla de heptano y acetato de etilo (1:1) como eluyente produciendo éster metílico del ácido 4-[3-(3-metilsulfonilfenil)-1-espiro[5.5]undec-3-il-ureidometil]benzoico (362 mg).
Éster metílico del ácido 4-[3-(3-metilsulfonilfenil)-1-espiro[5.5]undec-3-il-ureidometil]benzoico fue hidrolizado hasta el ácido carboxílico correspondiente usando 3 equiv. de NaOH(aq) (4M) en dioxano.
750
Ácido 4-[3-(3-metilsulfonilfenil)-1-espiro[5.5]undec-3-il-ureidometil]benzoico (32.2 mg, 64.6 \mumol) fue disuelto en DMF (1 ml) y se añadió hidrocloruro de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDAC) (16.5 mg, 86 \mumol) y 5-aminotetrazol, H_{2}O (16.5 mg, 160 \mumol). La mezcla fue agitada a 25ºC durante 1 día y concentrada al vacío. Se añadió solución salina (5 ml) al residuo seguido de una mezcla de etanol y cloroformo (1:2;10 ml). Las fases fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con una mezcla de etanol y cloroformo (1:2;2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados con MgSO_{4} y evaporados. El residuo fue purificado por HPLC preparatoria proporcionando el compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO): \delta 12.30 (s br, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.11-8.02 (m, 3H); 7.85 (dt, 1H); 7.55-7.40 (m, 4H); 4.70 (s, 2H); 4.10 (m br 1H); 3.18 (s, 3H); 1.68-1.10 (m, 18H).
HPLC-MS (Método D): m/z = 566 (M+1) R_{t} = 3.03 min.
Ejemplo 621 Ácido 3-(4-{[(4-Ciclohexilfenil)-(4-(metilsulfonil)fenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico 
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751
Ácido 3-(4-{[(4-ciclohexilfenil)-(4-(metilsulfonil)fenoxicarbonil)amino]metil}benzoilamino)propiónico (0.05
mmol) ensamblado en resina de 2-clorotritilo (50 mg) como se describe en el procedimiento general (Q) fue tratado durante toda la noche con ácido 3-cloroperbenzoico (34.5 mg, 0.200 mmol) en NMP (0.50 ml). El solvente fue drenado, y la resina lavada con DMF (3 X) seguido de diclorometano (10 x). El producto fue seccionado del soporte usando TFA al 5% en diclorometano como se describe en el procedimiento general (Q), y se obtuvo el producto puro como cristales después de la eliminación del solvente usando un vacío rápido. Rendimiento: 5.0 mg.
HPLC-MS (método B): m/z = 579, R_{t} = 6.55 min.
Los ejemplos 622-624 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 622 Éster 4-(metilsulfonil)fenílico del ácido (4-ciclohexilfenil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]carbámico
752
Preparado según el modo descrito anteriormente en el ejemplo 621.
Rendimiento: 15 mg.
HPLC-MS (método B): m/z = 575, R_{t} = 6.88 min.
Ejemplo 623 Éster 4-(metilsulfonil)fenílico del ácido (4-tert-butilciclohexil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]carbámico
753
Preparado según el modo descrito anteriormente en el ejemplo 621.
Rendimiento: 15 mg.
HPLC-MS (método B): m/z = 555, R_{t} = 7.07 min.
Ejemplo 624 Éster 4-(metilsulfonil)fenílico del ácido (4-tert-butilfenil)-[4-(2H-tetrazol-5-ilcarbamoil)bencil]carbámico 
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754
Preparado según el modo descrito anteriormente en el ejemplo 621.
Rendimiento: 15 mg.
HPLC-MS (método B): m/z = 549, R_{t} = 6.35 min.
Preparación de precursores para compuestos de ftalimida según la invención:
N-isopropilftalimida-4-isocianato 
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755 
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Fase 1: 4-Nitroisoftalimida (25.0 g, 130.0 mmol) fue disuelta en DMF (250 ml). Bromuro de isopropilo (61.0 ml, 650 mmol) y carbonato potásico (36.0 g, 260 mmol) fueron añadidos y la mezcla fue calentada a 60ºC durante toda la noche. Se añadió agua (1.0 L), y el precipitado formado fue recogido por filtración, lavado dos veces con agua y secado durante toda la noche en un horno de vacío para dar 21.3 g (70%) de N-isopropil-4-nitroftalimida pura.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.42 ppm (d, 6H); 4.44 (m, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.61 (d, 1H).
Fase 2: N-isopropil-4-nitroftalimida (10.0 g, 43.0 mmol) fue disuelta en una mezcla de THF (200 ml) y DMF (100 ml). Un catalizador de paladio al 10% en carbono (1.0 g, 50% peso mojado) fue añadido y la mezcla fue hidrogenada en un aparato de baja presión (1 atm.) durante toda la noche. El catalizador fue luego extraído filtrando la mezcla a través de un lecho pequeño de celita. El filtrado fue evaporado a sequedad para dar un rendimiento cuantitativo (8.70 g) de N-isopropil-4-aminoftalimida pura.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.46 ppm (d, 6H); 4.47 (m, 1H); 6.82 (dd, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.55 (d, 1H).
Fase 3: N-isopropil-4-aminoftalimida (9.50 g, 47 mmol) fue disuelta en THF (200 ml). Mientras que se agitaba, una solución de HCl en acetato de etilo (90 ml, 3.5 M, 315 mmol) fue lentamente añadida para formar el hidrocloruro de anilinio. El solvente fue extraído, y el precipitado fue resuspendido y evaporado dos veces del THF. El residuo sólido fue luego suspendido en tolueno (250 ml), y se añadió cloroformato de triclorometilo (60 ml, 500 mmol). La suspensión fue calentada hasta reflujo y después de 2 horas, se obtuvo una solución clara. El reflujo fue continuado durante toda la noche. La solución permitió ser enfriada a temperatura ambiente antes de que el solvente fuera extraído por evaporación. El residuo cristalino fue deshecho con tolueno (2 x 200 ml) y acetonitrilo (2 x 200 ml), y el N-isopropilftalimida-4-isocianato obtenido fue usado para reacciones posteriores sin purificación adicional. Rendimiento: 10.7 g (99%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.49 ppm (d, 6H); 4.50 (m, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.76 (d, 1H).
N-Butiftalimida-4-isocianato 
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756 
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Este material fue preparado de forma similar a la que se describe para N-isopropilftalimida-4-isocianato.
N-(Ciclopropilmetil)ftalimida-4-isocianato 
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757 
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Fase 1: 4-Nitroftalimida (6.15 g, 32.0 mmol) fue disuelta en DMF (60 ml). Se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (9.3 ml, 96 mmol) y carbonato potásico (8.85 g, 64.0 mmol) y la mezcla fue calentada a 100ºC durante 4 horas. La mezcla fue dejada enfriar a temperatura ambiente, y luego fue dividida entre agua (500 ml) y acetato de etilo (400 ml). La fase orgánica fue recogida, secada con Na_{2}SO_{4}, filtrada y llevada a sequedad mediante evaporación rotatoria. El residuo fue secado durante toda la noche en un horno de vacío para dar 6.49 g (82%) de N-ciclopropilmetil-4-nitroftalimida pura en forma de polvo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.36 ppm (d, 2H); 0.50 (d, 2H); 1.12 (m, 1H); 3.51 (d, 2H); 8.13 (d, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.62 (d, 1H).
Fase 2: N-ciclopropilmetil-4-nitroftalimida (6.0 g, 24 mmol) en metanol (200 ml) fue añadida gota a gota durante 30 minutos a una solución de ditionito de sodio (27.0 g, 156 mmol) y carbonato sódico (13.0 g, 125 mmol) en agua (200 ml) mientras que la temperatura fue mantenida a 70ºC. La mezcla fue agitada a 70ºC durante 50 minutos adicionales, antes de que permitiera su enfriamiento a temperatura ambiente. El volumen de reacción fue luego reducido a un tercio por evaporación rotatoria. Se añadió agua (400 ml), y la suspensión fue extraída con acetato de etilo (2 x 450 ml). Las soluciones orgánicas combinadas fueron secadas con MgSO_{4} anhidro. El solvente fue luego extraído por evaporación rotatoria para dar 2.52 g (49%) de N-ciclopropilmetil-4-aminoftalimida pura en forma de polvo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 0.25 ppm (d, 2H); 0.44 (d, 2H); 1.05 (m, 1H); 3.35 (d, 2H); 6.46 (S, 2H); 6.78 (d, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.46 (d, 1H).
HPLC-MS (método B): m/z = 217, R_{t} = 4.65 min.
Fase 3: N-ciclopropilmetil-4-aminoftalimida (2.5 g, 11.6 mmol) fue suspendida en tolueno (30 ml) y se añadió bis(triclorometil)carbonato (2.28 g, 7.71 mmol). La mezcla fue calentada hasta reflujo bajo una atmósfera inerte durante 2 horas. La mezcla reactiva fue enfriada en un baño de hielo antes de su filtración. El producto filtrado fue luego llevado a sequedad, y el residuo aceitoso fue suspendido en éter de petróleo (40 ml). El material del título puro se obtuvo en forma de precipitado, el cual fue recogido por filtración y lavado dos veces con éter de petróleo frío para dar 1.50 g (54%) de N-(ciclopropilmetil)ftalimida-4-isocianato.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 0.37 ppm (m, 2H); 0.50 (m, 2H); 1.19 (m, 1H); 3.54 (d, 2H); 7.89 (d, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.81 (d, 1H).
N-Ciclopropilftalimida-4-isocianato 
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758 
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Fase 1: Anhídrido 4-nitroftálico (5.60 g, 28.9 mmol) fue disuelto en THF (50 ml), y ciclopropilamina (2.10 ml, 30 mmol) fue añadida lentamente mientras que se agitaba bajo una atmósfera inerte. Después de 30 min, se obtuvo una suspensión. Trietilamina (8.2 ml, 60 mmol) y diisopropilcarbodiimida (5.50 ml, 35 mmol) fueron añadidas seguidas de DMF (100 ml). La mezcla reactiva fue luego calentada a 70ºC durante 48 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el volumen de reacción fue reducido a un décimo del volumen original por evaporación rotatoria al vacío. La N,N'-diisopropilurea precipitada fue eliminada por filtración, y se añadió agua (40 ml) al líquido madre dando como resultado la formación de un precipitado. El precipitado fue recogido por filtración y secado durante toda la noche en un horno de vacío para dar 6.02 g (90%) de N-ciclopropil-4-nitroftalimida.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.92 ppm (m, 4H); 2.71 (s, 1H); 8.07 (d, 1H); 8.44 (d, 1H); 8.58 (dd, 1H).
HPLC-MS (método B): m/z = 233, R_{t} = 4.67 min.
Fase 2: N-ciclopropil-4-nitroftalimida (10.0 g, 43.0 mmol) fue disuelta en etanol (200 ml). Se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (49.0 g, 215 mmol) fue añadido, y la mezcla fue calentada a reflujo durante toda la noche. Tras el enfriamiento, la mezcla fue vertida sobre hielo molido (1.0 L), y el pH fue ajustado a 6.5 usando NaOH 1N. La mezcla fue pasada a través de un pequeño lecho de celita, y el producto filtrado fue posteriormente extraído con acetato de etilo (1.2 L). La fase orgánica fue secada usando MgSO_{4} anhidro, y el solvente fue extraído por evaporación rotatoria al vacío, para dar N-ciclopropil-4-aminoftalimida cristalina. Rendimiento: 6.0 g (69%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.85 ppm (m, 4H); 2.55 (m, 1H); 6.41 (bs, 2H); 6.77 (d, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.44 (dd, 1H).
\newpage
Fase 3: N-ciclopropil-4-aminoftalimida (3.00 g, 15.0 mmol) fue disuelta en THF (50 ml). Una solución 3.5 N de HCl-acetato de etilo (26 ml, 90.0 mmol) fue añadida dando como resultado la precipitación inmediata de la sal de hidrocloruro. El solvente fue extraído, y el residuo cristalino fue suspendido en tolueno (50 ml). Se añadió cloroformato de triclorometilo (22.0 ml, 180 mmol) y la suspensión fue calentada a reflujo. Después de 2 horas, se obtuvo una solución clara. La solución fue calentada a reflujo durante toda la noche. Tras el enfriamiento, se extrajo el solvente y el residuo fue deshecho dos veces con acetonitrilo para eliminar los restos de ácido clorhídrico. El residuo cristalino (N-ciclopropilftalimida-4-isocianato) fue suficientemente puro para una síntesis posterior.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1.10 ppm (m, 4H); 2.66 (m, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.78 (dd, 1H).
El ejemplo 625 es un ejemplo preparatorio.
Ejemplo 625 4-[3-(N'-Butilftalimid-4-il)-1-(4-ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
759
4-[(4-Ciclohex-1-enilfenilamino)metil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (0.5 mmol) ensamblada en resina de 2-clorotritilo (500 mg) como se describe en el procedimiento general (Q) fue tratada con una solución de N-butilftalimida-4-isocianato (1220 mg, 5.0 mmol) en NMP/1,2-dicloropropano (1:5;10 ml) durante 48 horas. El solvente fue drenado y la resina fue lavada con DMF (3 x) y diclorometano (10 x). El seccionamiento estándar con el 10% de TFA/diclorometano y la evaporación del solvente dio un polvo, el cual fue purificado adicionalmente por recristalización del acetonitrilo para dar 227 mg (73%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 0.89 ppm (t, 3H); 1.28 (q, 2H); 1.57 (m, 4H); 1.72 (m, 2H); 2.17 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 3.54 (t, 2H); 5.04 (S, 2H); 6.20 (t, 1H); 7.25 (d, 2H); 7.41 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.84 (dd, 1H); 8.01 (d, 1H); 8.03 (d, 2H), 8.92 (s, 1H); 12.35 (s, 1H).
HPLC-MS (método B): m/z = 620, R_{t} = 5.15 min.
Ejemplo 626 Ácido 3-{4-[3-(N'-butilftalimid-4-il)1-(4-tert-butilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
760 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó según el modo descrito anteriormente usando ácido 3-{4-[(4-tert-butilfenilamino)metil]benzoilamino}propiónico unido a la resina. Se obtuvo un aceite después del seccionamiento de TFA y de la evaporación del solvente. El aceite fue recogido en etanol (3 ml) y añadido gota a gota al agua (25 ml) mientras que se agitaba. Se obtuvo un polvo blanco fino, el cual fue recogido por filtración y secado durante toda la noche en un horno de vacío para dar 231 mg (77%) del compuesto del título.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): 0.89 ppm (t, 3H); 1.26 (s, 9H); 1.28 (m, 2H); 1.54 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 3.42 (m, 2H); 3.53 (t, 2H); 7.20 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.39 (d, 2H); 7.71 (d, 1H); 7.76 (d, 2H); 7.80 (dd, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.47 (t, 1H); 8.95 (s, 1H); 12.25 (bs, 1H).
HPLC-MS (método B): m/z = 599, R_{t} = 7.15 min.
\newpage
Los ejemplos siguientes 627 a 645 fueron preparados de un modo similar:
Los ejemplos 627-629 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 627 4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(N-isopropilftalimid-4-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
761 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z = 607.0, R_{t} = 7.62 min.
Ejemplo 628 4-[1-(4-tert-butil-fenil)-3-(N'-isopropilftalimid-4-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
762 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z = 581.0, R_{t} = 7.62 min.
Ejemplo 629 4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(N'-isopropilftalimid-5-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
763 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z = 531.0, R_{t} = 7.52 min. (isómero cis); R_{t} = 7.62 min. (isómero trans).
Ejemplo 630 Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(N'-isopropilftalimid-4-il)ureidometil]benzoilamino}-propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
764 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z = 585.0, R_{t} = 6.83 min.
Ejemplo 631 Ácido 3-{4-[1-(4-ciclohexil-fenil)3-(N'-isopropilftalimid-4-il)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
765
HPLC-MS (método B): m/z = 611.0, R_{t} = 7.42 min.
Ejemplo 632 Ácido 3-{4-[1-(4-tert-butilciclohexil)-3-(N'-isopropilftalimid-4-il)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
766
HPLC-MS (método B): m/z = 591.0, R_{t} = 7.35 min. (isómero cis); R_{t} = 7.45 minutos. (isómero trans).
El ejemplo 633 es un ejemplo preparatorio.
Ejemplo 633 4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(N'-butilftalimid-4-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
767
HPLC-MS (método B): m/z = 601.0, R_{t} = 7.68 min. (isómero cis); R_{t} = 7.83 minutos. (isómero trans).
Ejemplo 634 Ácido 3-{4-[3-(N'-Butilftalimid-4-il)1-(4-tert-butilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
768
HPLC-MS (método B): m/z = 599.0, R_{t} = 7.15 min.
Ejemplo 635 Ácido 3-{4-[3-(N'-Butilftalimid-4-il)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico
769
HPLC-MS (método B): m/z = 625.0, R_{t} = 7.68 min.
El ejemplo 636 es un ejemplo preparatorio.
Ejemplo 636 4-[3-(N'-Butilftalimid-4-il)-1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
770
HPLC-MS (método B): m/z = 621.0, R_{t} = 7.92 min.
Ejemplo 637 Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(N'-butilftalimid-4-il)ureidometil]benzoilamino}-propiónico
771
HPLC-MS (método B): m/z = 605.0, R_{t} = 7.58 min. (isómero cis); R_{t} = 7.68 min. (isómero trans).
\newpage
Los ejemplos 638-640 son ejemplos preparatorios.
Ejemplo 638 4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(N'-[ciclopropilmetil]ftalimid-4-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
772 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z = 599.0, R_{t} = 7.52 min. (isómero cis); R_{t} = 7.72 min. (isómero trans).
Ejemplo 639 4-[1-(4-Ciclohexilfenil)-3-(N'-[ciclopropilmetil]ftalimid-4-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
773
HPLC-MS (método B): m/z = 619.0, R_{t} = 7.73 min.
Ejemplo 640 4-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(N'-[ciclopropilmetil]ftalimid-4-il)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
774
HPLC-MS (método B): m/z = 593.0, R_{t} = 7.20 min.
Ejemplo 641 Ácido 3-{4-[1-(4-tert-Butilciclohexil)-3-(N'-[ciclopropilmetil]ftalimid-4-il)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
775 
\newpage
HPLC-MS (método B): m/z = 603.0, R_{t} = 7.38 min.
Ejemplo 642 Ácido 3-{4-[3-(N'-[Ciclopropilmetil]ftalimid-4-il)1-(4-ciclohexilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
776 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z = 623.0, R_{t} = 7.45 min.
Ejemplo 643 Ácido 3-{4-[3-(N'-[Cicloproilmetil]ftalimid-4-il)-1-(4-tert-butilfenil)ureidometil]benzoilamino}propiónico 
\vskip1.000000\baselineskip
777 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z = 597.0, R_{t} = 6.89 min.
El ejemplo 644 es un ejemplo preparatorio.
Ejemplo 644 4-[3-(N'-[Ciclopropilmetil]ftalimid-4-il)-1-(4-ciclohex-1-enilfenil)ureidometil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
778 
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z = 617.0, R_{t} = 7.48 min.
\newpage
Ejemplo 645 Ácido 3-{4-[1-(4-Ciclohex-1-enilfenil)-3-(N'-[ciclopropilmetil]ftalimid-4-il)ureidometil]benzoilamino}propiónico
779
HPLC-MS (método B): m/z = 621.0, R_{t} = 7.32 min.
El ejemplo 646 es un ejemplo preparatorio.
Ejemplo 646 4-{1-[1-(4-tert-Butilfenil)-3-(4-trifluorometoxifenil)ureido]etil}-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
780
Fase 1: Ácido 4-acetilbenzoico (4.00 g, 24.4 mmol), monohidrato de 5-aminotetrazol (3.00 g, 2.91 mmol) e hidrocloruro de etil dimetilaminopropil carbodiimida (7.00 g, 3.55 mmol) fueron disueltos en DMF (25 ml) y agitados a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla reactiva fue vertida en agua helada, y el precipitado fue recogido por filtración para dar 5.50 g (98%) de 4-acetil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida pura tras secarse durante toda la noche en un horno de vacío.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2.64 ppm (s, 3H); 8.12 (d, 2H), 8.20 (d, 2H). 12.60 (bs, 1H).
Fase 2: 4-acetil-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (1.00 g, 4.32 mmol) y 4-tert-butilanilina fueron disueltos en THF (15 ml). Trietilamina (2.1 ml, 15.0 mmol) fue añadida y la mezcla fue enfriada a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió tetracloruro de titanio nítido (0.25 ml, 2.25 mmol) gota a gota usando una jeringa asegurándose de que la temperatura fuera mantenida próxima a 0ºC. La mezcla fue luego agitada durante toda la noche a la temperatura ambiente. Una solución de cianoborohiduro de sodio (0.88 g, 14 mmol) en metanol (10 ml) fue añadida lentamente, y la mezcla reactiva fue agitada durante 60 min. más. La mezcla reactiva fue luego vertida en agua helada (100 ml) y el pH fue ajustado a 2 usando ácido clorhídrico acuoso 1M. El producto bruto fue recogido por filtración y secado en un horno de vacío durante toda la noche. El producto bruto fue recogido en DMF/acetato de etilo (1:1;5 ml) y pasado a través de una columna de gel de sílice usando el 5% de acético ácido/acetato de etilo como eluyente. Las fracciones puras fueron agrupadas y evaporadas a sequedad. El rendimiento de 4-[1-(4-tert-butilfenilamino)etil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida fue 1.12 g (71%).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}): \delta 1.15 ppm (s, 9H); 1.43 (d, 3H); 4.52 (q, 1H); 6.09 (bs, 1H); 6.41 (d, 2H); 7.00 (d, 2H); 7.56 (d, 2H); 8.04 (d, 2H); 12.30 (s, 1H).
Fase 3: 4-[1-(4-tert-Butilfenilamino)etil]-N-(2H-tetrazol-5-il)benzamida (100 mg, 0.28 mmol) e isocianato de 4-trifluorometoxifenilo (70 mg, 0.30 mmol) fueron disueltos en DMF (0.6 ml) y la solución fue calentada a 80ºC durante 3 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y posteriormente llevado a sequedad usando una evaporación rotatoria. El petróleo residual fue disuelto en un mínimo de DMF/acetonitrilo (1:1), y sometidos a purificación de HPLC preparatoria. Las fracciones puras fueron agrupadas y concentradas a sequedad para dar 10 mg (8%) del compuesto del título.
HPLC-MS (método B): m/z = 568.0, R_{t} = 5.31 min.
\newpage
Además, los compuestos siguientes según la invención son preferidos:
781
782
783
784 
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes son ejemplos preparatorios.
785
786
787
788
789 
\newpage
Además, los compuestos preferidos siguientes según la invención y ejemplos preparatorios pueden ser preparados según los procedimientos generales dispuestos en la descripción precedente:
790
791
792
793
794
795
796
797
798
799
800
801
802
803
804
805
806
807
808
809
810
811
812
813
814
815
816
A partir de lo anterior es evidente que los precursores y otros compuestos intermedios pueden ser sustituidos en los procedimientos anteriores para preparar todos los compuestos de la invención. Los métodos descritos en la presente están basados en técnicas químicas establecidas, como será evidente para los expertos en la técnica, y en consecuencia todos los compuestos de la invención son permitidos en general por la descripción precedente.

Claims (75)

1. Compuesto de la fórmula general (I_{1}):
817
donde
V es -C(O)OR^{2}, -C(O)NR^{2}R^{3}, -C(O)NR^{2}OR^{3} o -S(O)_{2}OR^{2},
donde
R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
A es
818 
\vskip1.000000\baselineskip
819
donde
b es 0 o 1,
n es 0, 1, 2 o 3,
R^{7} es hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo,
R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
R^{48} y R^{47} están seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{10}, -NR^{10}R^{11} y C_{1-6}-alquilo, donde R^{10} y R^{11} son independientemente hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
R^{1} es hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
X es
820
821
822
\hskip6,7cm o
donde
r es 0 o 1,
q y s son independientemente 0, 1, 2 o 3,
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente hidrógeno o C_{1-8}-alquilo,
D es
\vskip1.000000\baselineskip
823
824
donde
W es -O-, -S-, -S(O)_{2}- o -NR^{20}-,
W es =CR^{20}, -o =N-,
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son independientemente
\bullet
hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22}, -SR^{21}, -NR^{21}S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}NR^{21}R^{22}, -S(O)NR^{21}R^{22}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -OS(O)_{2}R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -OC(O)NR^{21}R^{22}, -NR^{21}C(O)R^{22}, -CH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -OCH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -CH_{2}OR^{21}, -CH_{2}NR^{21}R^{22}, -OC(O)R^{21}, -C(O)R^{21} o -C(O)OR^{21},
\bullet
C_{1-6}-alquilo, C_{2-6}-alquenilo o C_{2-6}-alquinilo,
que pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22}, -SR^{21}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -OC(O)NR^{21}R^{22}, -NR^{21}C(O)R^{22}, -OCH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)R^{21} y -C(O)OR^{21},
\bullet
C_{3-8}-cicloalquilo, C_{4-8}-cicloalquenilo, heterociclilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alcoxi, C_{3-8}-cicloalquiloxi, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquiltio, C_{3-8}-cicloalquiltio, C_{3-8}-cicloalquil-C_{2-6}-alquenilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{2-6}-alquinilo, C_{4-8}-cicloalquenil-C_{1-6}-alquilo, C_{4-8}-cicloalquenil-C_{2-6}-alquenilo, C_{4-8}-cicloalquenil-C_{2-6}-alquinilo, heterociclil-C_{1-6}-alquilo, heterociclil-C_{2-6}-alquenilo o heterociclil-C_{2-6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de
-CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22}, -SR^{21}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22} -OC(O)NR^{21}R^{22}, -NR^{21}C(O)R^{22}, -OCH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)R^{21} y -C(O)OR^{21},
C_{1-6}-alquilo, C_{2-6}-alquenilo y C_{2-6}-alquinilo,
que pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22}, -SR^{21}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -OC(O)NR^{21}R^{22}, -NR^{21}C(O)R^{22}, -OCH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)R^{21} y -C(O)OR^{21},
\bullet
arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, ario-C_{1-6}-alcoxi, aril-C_{1-6}-alquilo, aril-C_{2-6}-alquenilo, aril-C_{2-6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1-6}-alquilo, heteroaril-C_{2-6}-alquenilo o heteroaril-C_{2-6}-alquinilo,
cuyas fracciones de arilo y heteroarilo opcionalmente pueden ser sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de
halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22}, -SR^{21}, -NR^{21}S(O)_{2}R^{22}, -S(O)_{2}NR^{21}R^{22}, -S(O)NR^{21}R^{22}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -OS(O)_{2}R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -OC(O)NR^{21}R^{22}, -NR^{21}C(O)R^{22}, -CH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -OCH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -CH_{2}OR^{21}, -CH_{2}NR^{21}R^{22}, -OC(O)R^{21}, -C(O) R^{21} y -C(O)OR^{21},
C_{1-6}-alquilo, C_{2-6}-alquenilo y C_{2-6}-alquinilo,
que pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22}, -SR^{21}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -OC(O)NR^{21}R^{22}, -NR^{21}C(O)R^{22}, -OCH_{2}C(O)NR^{21}R^{22}, -C(O)R^{21} y -C(O)OR^{21},
donde R^{21} y R^{22} independientemente son hidrógeno, -CF_{3}, C_{1-6}-alquilo, tri-C_{1-6}-alquilsililo, C_{3-8}-cicloalquilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo, arilo, aril-C_{1-6}-alquilo o heteroarilo,
o R^{21} y R^{22} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 ramificaciones opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y conteniendo opcionalmente uno o dos enlaces dobles,
o dos de los grupos R^{16} a R^{19} cuando están dispuestos en posiciones adyacentes pueden formar juntos un puente -(CR^{16'}R^{17'})_{a}-O-(CR^{18'}R^{19'})_{c}-O-,
donde
a es 0, 1 o 2,
c es 1 o 2,
R^{16'}, R^{17'}, R^{18'} y R^{19'} independientemente son hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o halógeno,
R^{20} y R^{20'} independientemente son hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo o C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo,
E es un anillo mono- o bicíclico de 3 a 9 miembros que puede opcionalmente contener uno o dos enlaces dobles y que pueden opcionalmente contener uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde uno o dos grupos R^{23} y R^{24} pueden ser fijados al mismo o a un átomo de carbono del anillo diferente y donde un grupo R^{31} puede ser fijado a un átomo de nitrógeno del anillo cuando esté presente,
825
826
827
donde
m y p independientemente son 0, 1, 2, 3 o 4, con la condición de que cuando ambos m y p están presentes en la misma fórmula al menos uno de m y p es diferente de 0,
R^{23} y R^{24} independientemente son
\bullet
hidrógeno, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{36}, -NR^{36}R^{37}, -SR^{38}, -S(O)R^{36}, -S(O)_{2}R^{36}, -C(O)NR^{36}R^{37}, -OC(O)NR^{36}R^{37}, -NR^{36}C(O)R^{37}, -OCH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -C(O)R^{36} o -C(O)OR^{36},
\bullet
C_{1-6}-alquilo, C_{2-6}-alquenilo o C_{2-6}-alquinilo,
que pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{36}, -NR^{36}R^{37}, -SR^{36}, -S(O)R^{36}, -S(O)_{2}R^{36}, -C(O)NR^{36}R^{37}, -OC(O)NR^{36}R^{37}, -NR^{36}C(O)R^{37}, -OCH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -C(O)R^{36} y -C(O)OR^{36},
\newpage
\bullet
C_{3-8}-cicloalquilo, C_{3-8}-cicloalquilideno, C_{4-8}-cicloalquenilo, heterociclilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{2-6}-alquenilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{2-6}-alquinilo, C_{4-8}-cicloalquenil-C_{1-6}-alquilo, C_{4-8}-ci-cloalquenil-C_{2-6}-alquenilo, C_{4-8}-cicloalquenil-C_{2-6}-alquinilo, heterociclil-C_{1-6}-alquilo, heterociclil-C_{2-6}-alquenilo o heterociclil-C_{2-6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de
-CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{36}, -NR^{36}R^{37}, -SR^{36}, -S(O)R^{36}, -S(O)_{2}R^{36}, -C(O)NR^{36}R^{37}, -OC(O)NR^{36}R^{37}, -NR^{36}C(O)R^{37}, -OCH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -C(O)R^{36} y -C(O)OR^{36},
C_{1-6}-alquilo, C_{2-6}-alquenilo y C_{2-6}-alquinilo,
que puede opcionalmente ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{36}, -NR^{36}R^{37}, -SR^{36}, -S(O)R^{36}, -S(O)_{2}R^{36}, -C(O)NR^{36}R^{37}, -OC(O)NR^{36}R^{37}, -NR^{36}C(O)R^{37}, -OCH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -C(O)R^{36} y -C(O)OR^{36},
\bullet
arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1-6}-alcoxi, aril-C_{1-6}-alquilo, aril-C_{2-6}-alquenilo, aril-C_{2-6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1-6}-alquilo, heteroaril-C_{2-6}-alquenilo o heteroaril-C_{2-6}-alquinilo,
de los cuales las fracciones de arilo y de heteroarilo opcionalmente pueden ser sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de
halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{36}, -NR^{36}R^{37}, -SR^{36}, -NR^{36}S(O)_{2}R^{37}, -S(O)_{2}NR^{36}R^{37}, -S(O)NR^{36}R^{37}, -S(O)R^{36}, -S(O)_{2}R^{36}, -OS(O)_{2}R^{36}, -C(O)NR^{36}R^{37}, -OC(O)NR^{36}R^{37}, -NR^{36}C(O)R^{37}, -CH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -CH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -CH_{2}OR^{36}, -CH_{2}NR^{36}R^{37}, -OC(O)R^{36}, -C(O)R^{36} y -C(O)OR^{36},
C_{1-6}-alquilo, C_{2-6}-alquenilo y C_{2-6}-alquinilo,
que pueden opcionalmente ser sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -OR^{36}, -NR^{36}R^{37}, -SR^{36}, -S(O)R^{36}, -S(O)_{2}R^{36}, -C(O)NR^{36}R^{37}, -OC(O)NR^{36}R^{37}, -NR^{36}C(O)R^{37}, -OCH_{2}C(O)NR^{36}R^{37}, -C(O)R^{36} y -C(O)OR^{36},
donde R^{36} y R^{37} independientemente son hidrógeno, C_{1-6}-alquilo o arilo,
cuya fracción de arilo opcionalmente puede ser sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{38}, -NR^{38}R^{39} y C_{1-6}-alquilo,
donde R^{38} y R^{39} independientemente son hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
o R^{36} y R^{37} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
o R^{23} y R^{24} cuando se fijan al mismo átomo de carbono de anillo o a átomos de carbono de anillo diferentes juntos pueden formar un radical -O-(CH_{2})_{t}-CR^{40}R^{41}-(CH_{2})_{l}-O-, -(CH_{2})_{l}-CR^{40}R^{41}-(CH_{2})_{l}- o -S-(CH_{2})_{t}-CR^{40}R^{41}-(CH_{2})_{l}-S-,
donde
t e I independientemente son 0, 1, 2, 3, 4 o 5,
R^{40} y R^{41} independientemente son hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
R^{25} a R^{30} independientemente son hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{42}, -NR^{42}R^{43}, C_{1-6}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo o C_{4-8}-cicloalquenilo, donde R^{42} y R^{43} independientemente son hidrógeno o C_{1-6}-alquilo, o
R^{42} y R^{43} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{31}, R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno o C_{1-6}-alquilo,
R^{34} y R^{35} independientemente son
\bullet
hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxi, C_{1-6}-alcanoilo, -C(O)NR^{44}R^{45} o -S(O)_{2}R^{45},
\bullet
arilo, aroil, aril-C_{1-6}-alcoxi, aril-C_{1-6}-alcanoilo o aril-C_{1-6}-alquilo,
cuyas fracciones de arilo opcionalmente pueden ser sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{44}, -NR^{44}R^{45} y C_{1-6}-alquilo,
donde R^{44} y R^{45} independientemente son hidrógeno o C_{1-6}-alquilo, o
R^{34} y R^{35} cuando se fijan a un átomo de carbono con dicho átomo de carbono pueden formar un anillo cíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles, o
R^{34} y R^{35} cuando se fijan a un átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
así como cualquier isómero óptico o geométrico o forma tautomérica derivada incluyendo sus mezclas o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde V es -C(O)OR_{2}, -S(O)_{2}OH o -C(O)NHOH.
3. Compuesto según la reivindicación 2, donde V es -C(O)OR_{2}.
4. Compuesto según la reivindicación 2, donde V es COOH.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde A es
828
donde R^{7} es tal y como se define en la reivindicación 1.
6. Compuesto según la reivindicación 5, donde A es
--- (CH_{2})_{2} --- 
\delm{N}{H}
--- .
7. Compuesto según la reivindicación 5, donde A es
--- CH_{2} --- 
\delm{N}{H}
--- .
8. Compuesto según la reivindicación 5, donde A es
--- 
\delm{N}{H}
--- .
9. Compuesto según la reivindicación 5, donde A es
--- 
\delm{N}{H}
--- CH_{2} --- .
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R^{46} y R^{47} son ambos hidrógeno.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R^{1} es hidrógeno.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R^{1} es metilo.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde X es
829
830
donde q, r, s, R^{12}, R^{13} y R^{14} son tal y como se define en la reivindicación 1.
14. Compuesto según la reivindicación 13, donde X es
831
donde q es 0 o 1, r es 0 o 1, s es 0, 1 o 2, y R^{13} es hidrógeno o C_{1-6}-alquilo.
15. Compuesto según la reivindicación 14, donde X es -C(O)NH-, -C(O)NHCH_{2}-, -C(O)NHCH(CH_{3})-, -C(O)NHCH_{2}CH_{2}-, -C(O)CH_{2}-, -C(O)CH=CH-, -(CH_{2})_{s}-, -C(O)-, -C(O)O- o -NHC(O)-, donde s es 0 o 1.
16. Compuesto según la reivindicación 15, donde X es -C(O)NH-, -C(O)NHCH_{2}-, -C(O)NHCH(CH_{3})-, -C(O) NHCH_{2}CH_{2}-, -C(O)CH_{2}-, -CH_{2}-, -C(O)- o -NHC(O)-.
17. Compuesto según la reivindicación 16, donde X es -C(O)NH-.
18. Compuesto según la reivindicación 16, donde X es -C(O)NHCH(CH_{3}).
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde D es
\global\parskip0.950000\baselineskip
832
donde R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} son tal y como se define en la reivindicación 1.
20. Compuesto según la reivindicación 19, donde D es
833
donde R^{18}, R^{17}, R^{18} y R^{20} son tal y como se define en la reivindicación 1.
21. Compuesto según la reivindicación 20, donde D es
834
donde R^{16}, R^{17} y R^{20} son tal y como se define en la reivindicación 1.
22. Compuesto según la reivindicación 21, donde R^{16} y R^{17} son ambos hidrógeno y R^{20} es C_{1-6}-alquilo o C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo.
23. Compuesto según la reivindicación 21 o 22, donde R^{20} es ciclopropilmetilo, butilo o isopropilo.
24. Compuesto según la reivindicación 23, donde R^{20} es isopropilo.
25. Compuesto según la reivindicación 20, donde D es
835
donde R^{16} y R^{17} son tal y como se define en la reivindicación 1.
26. Compuesto según la reivindicación 20, donde D es
836
donde R^{16}, R^{17} y R^{18} son tal y como se define en la reivindicación 1.
\global\parskip0.990000\baselineskip
27. Preferiblemente, R^{16}, R^{17} y R^{18} son independientemente
hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, hidroxi, -SCF_{3}, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-6}-alquilo sustituido con -S(O)_{2}R^{21}, C_{1-6}-alcoxi, -S-C_{1-6}-alquilo, -C(O)OR^{21}, -C(O)R^{21}, -CH_{2}(O)R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)_{2}NR^{21}R^{22}, C_{3-8}-cicloalquilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alcoxi, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquiltio o C_{3-8}-cicloalquiltio,
donde R^{21} y R^{22} independientemente son hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, tri-C_{1-6} alquilsililo, C_{3-6}-cicloalquilo, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo, fenilo, fenil-C_{1-6}-alquilo, 2,3-dihidroindolilo o isoindolilo, o R^{21} y R^{22} junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un anillo de piperidina,
fenoxi, fenoxicarbonilo, fenilo, fenil-C_{1-6}-alcoxi, fenil-C_{1-6}-alquilo, furanilo, tetrazolilo, benzoxazolilo o oxadiazolilo, cuyos sistemas anulares opcionalmente pueden ser sustituidos con halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -C(O)OR^{21}, -OR^{21}, -NR^{21}R^{22} o C_{1-6}-alquilo, donde R^{21} y R^{22} independientemente son hidrógeno o C_{1-6}-alquilo, o
donde R^{16} y R^{17} en posiciones adyacentes forman el radical -O-CH_{2}-O-, -CF_{2}-O-CF_{2}-O- o -O-CF_{2}-CF_{2}-O-, y R^{18} es hidrógeno.
28. Compuesto según la reivindicación 27, donde R^{16}, R^{17} y R^{18} son independientemente
hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-6}-alquilo sustituido con -S(O)_{2}R^{21}, C_{1-6}-alcoxi, -S-C_{1-6}-alquilo, -C(O)OR^{21}, -C(O)R^{21}, -CH_{2}(O)R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22},
-S(O)R^{21}, -S(O)_{2}R^{21}, -S(O)_{2}CF_{3}, -S(O)_{2}NR^{21}R^{22}, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alcoxi, C_{3-8}-cicloalquil-C_{1-6}-alquiltio o C_{3-8}-cicloalquiltio,
donde R^{21} y R^{22} independientemente son hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, tri-C_{1-6}-alquilsililo, C_{3-8}-cicloalquilo, C_{3-6}-cicloalquil-C_{1-6}-alquilo, fenilo o 2,3-dihidroindolilo, o R^{21} y R^{22} junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un anillo de piperidina,
fenoxi, fenilo, bencilo, furanilo, tetrazolilo, benzoxazolilo o oxadiazolilo; cuyos sistemas anulares opcionalmente pueden ser sustituidos con halógeno, -C(O)OR^{21} o C_{1-6} -alquilo, donde R^{21} es hidrógeno o C_{1-6}-alquilo, o
donde R^{16} y R^{17} en posiciones adyacentes forman el radical -CF_{2}-O-CF_{2}-O- o -O-CF_{2}-CF_{2}-O-, y R^{18} es hidrógeno.
29. Compuesto según la reivindicación 28, donde R^{16}, R^{17} y R^{18} independientemente son
hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alquilo sustituido con hidroxi, C_{1-6}-alcoxi, -S-C_{1-6}-alquilo, -C(O)OR^{21}, -C(O)R^{21}, -CH_{2}(O)R^{21}, -C(O)NR^{21}R^{22}, -S(O)_{2}R^{21}, -(O)_{2}CF_{3} o -S(O)_{2}NR^{21}R^{22},
donde R^{21} y R^{22} independientemente son hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, tri-C_{1-6}-alquilsililo, fenilo o 2,3-dihidroindolilo,
fenoxi, fenilo, bencilo, furanilo, tetrazolilo, benzoxazolilo o oxadiazolilo, cuyos sistemas anulares opcionalmente pueden ser sustituidos con halógeno, -C(O)OR^{21} o C_{1-6} -alquilo, donde R^{21} es hidrógeno o C_{1-6}-alquilo, o
donde R^{16} y R^{17} en posiciones adyacentes forman el radical -CF_{2}-O-CF_{2}-O- o -O-CF_{2}-CF_{2}-O-, y R^{18} es hidrógeno.
30. Compuesto según la reivindicación 29, donde R^{16}, R^{17} y R^{18} son independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}-, -OCF_{3}, -SCF_{3}, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxi, -S-C_{1-6}-alquilo, -C(O)OC_{1-6}-alquilo, -S(O)_{2}C_{1-6}-alquilo, -S(O)_{2}CF_{3}, -C(O)N(C_{1-6}-alquil)(C_{1-6}-alquil), -S(O)_{2}N(fenil)(C_{1-6}-alquilo), -C(=O)C_{1-6}-alquilo, -CH_{2}OH, -CH_{2}O(tri-C_{1-6}-alquilsililo), 2,3-dihidroindol-1-ilsulfonilo, fenoxi, fenilo, 4-clorofenilo, 1,3,5-trimetilbencilo, benzoxazolilo, 2-metilotetrazol-5-ilo, 2-metil-3-metoxi-carbonilfuran-5-ilo o 3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo).
31. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, donde uno de R^{16} a R^{18} es hidrógeno.
32. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, donde dos de R^{16} a R^{18} son hidrógeno.
33. Compuesto según la reivindicación 27, donde R^{16} y R^{17} son ambos hidrógeno y R^{18} es -OCF_{3}, -SCF_{3}, -CF_{3}, -S(O)_{2}CH_{3}, fenilo, halógeno, C_{1-6}-alquilo, nitro, -S-C_{1-6}-alquilo o -S(O)_{2} NR^{21}R^{22}, donde R^{21} es C_{1-6}-alquilo y R^{22} es fenilo.
34. Compuesto según la reivindicación 27, donde R^{16} y R^{17} son ambos hidrógeno y R^{18} es -OCF_{3} o halógeno.
35. Compuesto según la reivindicación 27, donde R^{16} es hidrógeno y R^{17} y R^{18} son ambos halógeno o son ambos -CF_{3}.
36. Compuesto según la reivindicación 27, donde R^{16} es hidrógeno, R^{17} es -CF_{3} y R^{18} es halógeno, -CN, C_{1-6}-alcoxi o -OCF_{3}.
37. Compuesto según la reivindicación 27, donde R^{16} es hidrógeno, R^{17} es -OCF_{3} y R^{18} es -S(O)_{2}CH_{3}, -CH_{2}O-tri-C_{1-6}-alquilsililo, benzoxazolilo o -CH_{2}OH.
38. Compuesto según la reivindicación 27, donde R^{16} es hidrógeno, R^{17} es C_{1-6}-alquilo y R^{18} es -S(O)_{2}NR^{21}R^{22}, donde R^{21} es C_{1-6}-alquilo y R^{22} es fenilo.
39. Compuesto según la reivindicación 27, donde R^{16}, R^{17} y R^{18} están seleccionados de hidrógeno, -OCF_{3}, -CF_{3}, -Br, -F y -Cl.
40. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde E es
\vskip1.000000\baselineskip
837
838 
\vskip1.000000\baselineskip
839
840 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
m, p y R^{23} a R^{35} son tal y como se define en la reivindicación 1.
\newpage
41. Compuesto según la reivindicación 40, donde E es
841
842
843
donde m, p y R^{23} a R^{35} son tal y como se define en la reivindicación 1.
42. Compuesto según la reivindicación 41, donde E es
844 
\vskip1.000000\baselineskip
845
donde p, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{34} y R^{35} son tal y como se define en la reivindicación 1.
43. Compuesto según la reivindicación 42, donde E es
\vskip1.000000\baselineskip
846
847
donde R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{34} y R^{35} son tal y como se define en la reivindicación 1.
44. Compuesto según la reivindicación 43, donde R^{34} y R^{35} son preferiblemente independientemente C_{1-6}-alquilo, hidrógeno o C_{1-6}-alcoxi.
45. Compuesto según la reivindicación 44, donde R^{34} y R^{35} son ambos C_{1-6}-alquilo.
46. Compuesto según la reivindicación 43, donde E es
\vskip1.000000\baselineskip
848 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{23} y R^{24} son tal y como se define en la reivindicación 1.
47. Compuesto según la reivindicación 46, donde E es
\vskip1.000000\baselineskip
849 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{23} y R^{24} son tal y como se define en la reivindicación 1.
48. Compuesto según la reivindicación 46 o 47, donde R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados de hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, C_{3-8}-cicloalquilo, C_{3-8}-cicloalquilideno, fenoxi, fenilo, -C(O)NR^{36}R^{37} y -OC(O)NH-fenilo, cuya fracción de fenilo opcionalmente puede ser sustituida con -OCF_{3}, donde R^{36} y R^{37} son tal y como se define en la reivindicación 1, o R^{23} y R^{24} juntos forman el radical -(CH_{2})_{t}-CR^{40}R^{41}-(CH_{2})_{l}-, -O-(CH_{2})-CR^{40}R^{41}-(CH_{2})_{l}-O-, -S-(CH_{2})_{t}
-CR^{40}R^{41}-(CH_{2})_{l}-S-, donde t, l, R^{40} y R^{41} son tal y como se define en la reivindicación 1.
49. Compuesto según la reivindicación 48, donde R^{23} es hidrógeno y R^{24} es C_{1-6}-alquilo como tert-butilo o C_{3-8}-cicloalquilo tal como ciclohexilo, donde R^{23} y R^{24} son ambos C_{1-6}-alquilo o donde R^{23} y R^{24} juntos forman el radical -(CH_{2})_{5}-.
\newpage
50. Compuesto según la reivindicación 43, donde E es
850
donde R^{25}, R^{26} y R^{27} son tal y como se define en la reivindicación 1.
51. Compuesto según la reivindicación 50, donde E es
851
donde R^{25}, R^{26} y R^{27} son tal y como se define en la reivindicación 1.
52. Compuesto según la reivindicación 50 o 51, donde R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxi, C_{3-8}-cicloalquilo, C_{4-8}-cicloalquenilo, -CF_{3}, -OCF_{3} o -NR^{42}R^{43}, donde R^{42} y R^{43} son tal y como se define en la reivindicación 1.
53. Compuesto según la reivindicación 52, donde E es
852
donde R^{25} es -OCF_{3}, -CF_{3}, C_{1-6}-alquilo tal como tert-butilo, piperidilo, C_{3-8}-cicloalquilo como ciclohexilo o C_{4-8}-cicloalquenilo como ciclohexenilo.
54. Compuesto según la reivindicación 43, donde E es
853
854
55. Compuesto según la reivindicación 54, donde E es
855 
\newpage
56. Compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula general (I_{5}):
856
donde R^{46}, R^{47}, R^{1}, E, X y D son tal y como se define en la reivindicación 1 o en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
57. Compuesto según la reivindicación 56, donde R^{46} y R^{47} son ambos hidrógeno.
58. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene un valor IC_{50} no superior a 5 \muM según está determinado por el Ensayo de enlace de glucagón (I), el Ensayo de enlace de glucagón (II) o el Ensayo de enlace de glucagón (III) descritos en la presente.
59. Compuesto según la reivindicación 58, caracterizado por el hecho de que tiene una actividad antagónica del glucagón según está determinado por el Ensayo de enlace de glucagón (I), el Ensayo de enlace de glucagón (II) o el Ensayo de enlace de glucagón (III) descritos en la presente correspondiente a un valor IC_{50} inferior a 1 \muM, preferiblemente inferior a 500 nM e incluso más preferiblemente inferior a 100 nM.
60. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es un agente útil para el tratamiento y/o prevención de un síntoma seleccionado del grupo compuesto por hiperglucemia, IGT, diabetes Tipo 2, diabetes Tipo 1 y obesidad.
61. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para usar como medicamento.
62. Composición farmacéutica que comprende, como sustancia activa, al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 junto con uno o más transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
63. Composición farmacéutica según la reivindicación 62 en forma de dosificación unitaria, que comprende de 0.05 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0.1 mg a 500 mg y especialmente preferido de 0.5 mg a 200 mg del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60.
64. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos o enfermedades, donde una acción antagónica del glucagón es provechosa.
65. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos y enfermedades mediados por el glucagón.
66. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la hiperglucemia.
67. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para la producción de un medicamento para reducir la glucosa en sangre en un mamífero.
68. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la IGT.
69. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de diabetes Tipo 2.
70. Uso según la reivindicación 69 para la preparación de un medicamento para postergar o prevenir la progresión de IGT a diabetes Tipo 2.
71. Uso según la reivindicación 69 para la preparación de un medicamento para postergar o prevenir la progresión de la diabetes tipo 2 no insulinodependiente a diabetes Tipo 2 insulinodependiente.
72. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la diabetes Tipo 1.
\newpage
73. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 64 a 72 en un régimen que además comprende el tratamiento con otro agente antidiabético.
74. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la obesidad.
75. Uso de un compuesto según cualquier las reivindicaciones 1 a 60 para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la obesidad en un régimen que comprende adicionalmente el tratamiento con otro agente antiobesidad.
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