PT1656139E - Arildicarboxamidas - Google Patents

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PT1656139E PT04742005T PT04742005T PT1656139E PT 1656139 E PT1656139 E PT 1656139E PT 04742005 T PT04742005 T PT 04742005T PT 04742005 T PT04742005 T PT 04742005T PT 1656139 E PT1656139 E PT 1656139E
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Agnes Bombrun
Russel J Thomas
Jean-Francois Pons
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Merck Serono Sa
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Description

1
DESCRIÇÃO "ARILDICARBOXAMIDAS"
Domínio da invenção A presente invenção refere-se a arildicarboxamidas de fórmula (I), em particular para o tratamento e/ou prevenção de obesidade e/ou perturbações metabólicas mediadas por resistência à insulina ou hiperglicemia, compreendendo diabetes do tipo I e/ou II, tolerância inadequada à glucose, resistência à insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, síndroma do ovário poliquístico (PCOS). Os compostos desta invenção são particularmente úteis no tratamento de diabetes do tipo II, obesidade ou regulação do apetite. Especificamente, a presente invenção refere-se a arildicarboxamidas para a modulação, notavelmente a inibição, da actividade de PTPs, em particular de PTP1B.
Contexto da invenção A predominância de resistência à insulina em sujeitos intolerantes a glucose é bem conhecida. Reaven et ai. (American Journal of Medicine, _60, 80 (1976) ) utilizaram uma infusão contínua de glucose e insulina (técnica de "clamp" de insulina/glucose) e testes orais de tolerância à glucose para demonstrar que a resistência à insulina existe num grupo diversificado de sujeitos não obesos e não cetóticos. Estes sujeitos variaram desde tolerantes limítrofes à glucose até hiperglicemia de jejum clara. Os grupos diabéticos destes estudos incluíram sujeitos dependentes de insulina (IDDM) e não dependentes de insulina (NIDDM). 2
De modo coincidente com resistência prolongada à insulina encontra-se a hiperinsulinemia mais facilmente determinada, que pode ser medida pela determinação rigorosa da concentração de insulina plasmática em circulação no plasma de sujeitos. A hiperinsulinemia pode ocorrer devido a resistência à insulina, como no caso de sujeitos obesos e/ou diabéticos (NIDDM) e/ou sujeitos intolerantes à glucose, ou em sujeitos IDDM em consequência da injecção excessiva de insulina em comparação com a libertação fisiológica normal da hormona pelo pâncreas endócrino. A associação de hiperinsulinemia e resistência à insulina a obesidade e a doenças isquémicas dos grandes vasos sanguíneos (por exemplo, aterosclerose) foi bem estabelecida por numerosos estudos experimentais, clínicos e epidemiológicos (Stout, Metabolism, 3_4, 7 (1985)). Aumentos estatisticamente significativos de insulina no plasma às 1 e 2 horas após carga oral de glucose estão correlacionados com risco acrescido de doença cardíaca coronária.
Uma vez que a maior parte destes estudos excluiu, de facto, sujeitos diabéticos, os dados relativos ao risco de doenças ateroscleróticas no estado diabético não são tão numerosos, mas apontam na mesma direcção dos sujeitos não diabéticos. No entanto, a incidência de doenças ateroscleróticas, em estatísticas de morbidez e mortalidade, na população diabética excede a da população não diabética (Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews, _5, 547 (1989)) .
Therapeutic A associação de hiperinsulinemia e resistência à insulina a Síndroma do Ovário Poliquístico (PCOS) também é bem reconhecida (Diamanti-Kandarakis et ai.; 3 effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome"; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998), Andrea Dunaif; "Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome: Mechanism and Implications for Pathogenesis"; Endocrine Reviews 1_8(6), 774-800 (1997)).
Os factores de risco independentes, obesidade e hipertensão, para doenças ateroscleróticas também estão associados a resistência à insulina. Utilizando uma combinação de "clamps" de insulina/glucose, infusão de glucose marcadora e calorimetria indirecta, foi demonstrado que a resistência à insulina de hipertensão essencial está localizada em tecidos periféricos (principalmente músculo) e está correlacionada directamente com a gravidade da hipertensão (DeFronzo e Ferrannini, Diabetes Care, 1_4, 173 (1991)). Na hipertensão de pessoas obesas, a resistência à insulina gera hiperinsulinemia, que é recrutada como mecanismo para limitar ganhos de peso adicionais via termogénese, mas a insulina também aumenta a reabsorção renal de sódio e estimula o sistema nervoso simpático em rins, coração e rede vascular, criando hipertensão.
Presume-se que a resistência à insulina resulta habitualmente de um defeito no sistema de sinalização do receptor da insulina, num sitio pós-ligação da insulina ao receptor. Evidências cientificas acumuladas que demonstram resistência à insulina nos principais tecidos que respondem à insulina (músculo, fígado, tecido adiposo) sugerem fortemente que um defeito na transdução do sinal da insulina reside num passo precoce desta cascata, especificamente na actividade de quinase do receptor da insulina, que aparenta estar diminuída (Mounib Elchebly, 4
Alan Cheng, Michel L. Tremblay; "Modulation of insulin signaling by protein tyrosine phosphatases"; J. Mol. Med. 78, 473-482 (2000)).
As proteína-tirosina fosfatases (PTPs) desempenham um papel importante na regulação da fosforilação de proteínas e representam os correspondentes de quinases. Nas PTPs clássicas contam-se dois tipos: (i) PTPs não receptoras ou intracelulares, e (ii) PTPs do tipo receptores. A maior parte das PTPs intracelulares contém somente um domínio catalítico, ao passo que a maioria das enzimas do tipo receptores contém dois. O domínio catalítico consiste em cerca de 250 aminoácidos (Niels Peter Hundahl Moller et al. "Protein tyrosine phosphatases (PTPs) as drug targets: Inhibitors of PTP-1B for the treatment of diabetes"; Current Opinion in Drug Discovery & Development 3(5), 527-540 (2000)). A interacção da insulina com o seu receptor conduz à fosforilação de certas moléculas de tirosina da proteína receptora, desse modo activando a quinase receptora. As PTPs desfosforilam o receptor da insulina activado, atenuando a actividade de tirosina quinase. As PTPs também podem modular a sinalização pós-receptor por catálise da desfosforilação de substratos celulares da quinase do receptor da insulina. As enzimas que mais provavelmente estão associadas de perto ao receptor da insulina e que, em consequência, é mais provável que regulem a actividade de quinase do receptor da insulina incluem PTP1B, LAR, PTP-alfa e SH-PTP2 (Lori Klaman et ai.; "Increased Energy Expenditure, Decreased Adiposity, and Tissue-specific insulin sensitivity in Protein-Tyrosine Phosphatase 1B- 5
Deficient Mice"; Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000) ) . A PTP1B é um membro da família das PTPs. Esta proteína de 50 kDa contém um domínio de fosfatase conservado nos resíduos 30-278 e está localizada no lado citoplasmático do retículo endoplasmático pelos seus 35 resíduos C-terminais. As suas interacções com outras proteínas são mediadas por regiões ricas em prolina e sequência compatível SH2. Crê-se que a PTP1B actua como regulador negativo na sinalização da insulina.
McGuire et al . (Diabetes, 40_, 939 (1991)) demonstraram que sujeitos não diabéticos intolerantes à glucose possuíam níveis significativamente aumentados de actividade de PTPs em tecido muscular versus sujeitos normais, e que a infusão de insulina não conseguiu suprimir a actividade de PTPs como aconteceu em sujeitos sensíveis à insulina.
Meyerovitch et al. (J. Clinicai Invest., 8_4, 976 (1989)) observaram actividade de PTPs significativamente aumentada nos fígados de dois modelos de roedores de IDDM, o rato BB geneticamente diabético e o rato diabético induzido por STZ. Sredy et al. (Metabolism, _44_, 1074 (1995)) observaram actividade de PTPs aumentada de modo semelhante nos fígados de ratinhos ob/ob diabéticos obesos, que representam um modelo típico de roedor de NIDDM.
Zhang et al. (Curr. Opin. Chem. Biol., _5(4), 416-23 (2001)) descobriram que PTPs também estão implicadas numa grande variedade de outras perturbações, incluindo cancro. Bjorge, J. D. et al. (J. Biol. Chem., 275(52), 41439-46 (2000)) indicam que a PTP1B é a principal proteína-tirosina 6 fosfatase capaz de desfosforilar c-Src em várias linhas de células de cancro da mama humano e sugerem um papel regulador para a PTP1B no controlo da actividade de quinase de c-Src.
Pathre et al. {J. Neurosci. Res., 63_{2) , 143-150 (2001)) descrevem que a PTP1B regula a extensão de neurites mediada por moléculas de adesão célula-célula e célula-matriz. Adicionalmente, Shock L. P et al. {Mol. Brain. Res., 28(1), 110-16 (1995)) demonstram que um conjunto sobreposto distinto de PTPs é expresso no cérebro em desenvolvimento e glia de Mueller da retina, incluindo 2 novas PTPs que podem participar na comunicação celular neural. O receptor da insulina (IR) é um receptor de tirosina quinase prototípico cuja ligação a ligandos e dimerização originam auto-fosforilação em múltiplas tirosinas. Isto é seguido do recrutamento e fosforilação de IRS1-4 (dependendo do tecido) e PI3K. Apesar de ser conhecido, desde o século XIX, que compostos contendo vanádio atenuam a diabetes, só recentemente foi compreendido que estes inibidores estimulam a via de sinalização da insulina por bloqueio da acção de PTPs. As evidências do envolvimento do IR (receptor da insulina) e IRS-1 neste fenótipo consistiram no facto de ambas as proteínas exibirem fosforilação aumentada de tirosina nos ratinhos mutados com PTP1B. Os dados disponíveis sugerem fortemente que, em particular, a PTP1B é um alvo promissor para o desenvolvimento de fármacos destinados ao tratamento de diabetes e obesidade (Brian P. Kennedy e Chidambaram Ramachandran; "Protein Tyrosine Phosphatase-IB in Diabetes"; Biochemical Pharmacology, Volume 60, 877-883, (2000) ) . 7
Outra proteína envolvida na obesidade é a Leptina. A leptina é uma hormona peptídica que desempenha um papel central na nutrição e adiposidade ("Leptin", Annu. Rev. Physiol. _62 páginas 413-437 (2000), de Ahima R. S. et al.). Recentemente foi sugerido que a PTP1B regula negativamente a sinalização da leptina e proporciona um mecanismo pelo qual pode regular a obesidade. Adicionalmente, é conhecido que inibidores farmacológicos da PTP1B são promissores como alternativa ou suplemento para a leptina no tratamento de obesidade devido a resistência à leptina (Developmental Cell., volume 2, páginas 497-503 (2002)).
Em numerosos requerimentos de patentes, moléculas pequenas foram propostas como inibidores de PTPs.
Derivados arilo e heteroarilo substituídos de benzamidinas são descritos por G. Bergnes et al., em Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 9_(19) páginas 2849-5 (1999). O documento WO 03/024955 divulga o composto seguinte que não pertence à fórmula (I):
O documento WO 03/020688 divulga inibidores de proteína-tirosina fosfatases e a sua utilização na prevenção e/ou tratamento de perturbações metabólicas mediadas por resistência à insulina e/ou hiperglicemia. 8
Re stimo da Invenção A presente invenção refere-se a arildicarboxamidas de fórmula (I).
Esses compostos são adequados para o tratamento e/ou prevenção de perturbações metabólicas mediadas por resistência à insulina ou hiperglicemia, compreendendo diabetes do tipo I e/ou II, tolerância inadequada à glucose, resistência à insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, síndroma do ovário poliquistico (PCOS). Os compostos desta invenção são inibidores de PTPs.
Descrição pormenorizada da invenção
Os parágrafos seguintes apresentam definições das várias fracções químicas que constituem os compostos de acordo com a invenção, sendo pretendido que sejam aplicadas uniformemente a toda a especificação e reivindicações, a menos que outra definição expressamente apresentada proporcione uma definição mais lata. "PTPs" são proteína-tirosina fosfatases e incluem, por exemplo, PTP1B, TC-PTP, ΡΤΡ-β, PTP-H1, DEP-1, LAR, SHP-1, SHP-2, GLEPP-1, ΡΤΡ-μ, VHR, hVH5, LMW-PTP, PTEN. "Ci-C6-alquilo" refere-se a grupos alquilo com 1 até 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos 9 como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo e afins. "Arilo" refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado com 6 até 14 átomos de carbono possuindo um único anel (por exemplo, fenilo) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftilo). Arilos preferidos incluem fenilo, naftilo, fenantrenilo e afins. "Ci-C6-alquilarilo" refere-se a grupos Ci-Cõ-alquilo possuindo um substituinte arilo, incluindo benzilo, fenetilo e afins. "Heteroarilo" refere-se a um grupo heteroaromático monociclico ou a um grupo heteroaromático biciclico ou triciclico de anéis fundidos. Exemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluem os grupos opcionalmente substituídos piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3, 4-oxadiazolilo, 1,3, 4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-di-hidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzo-tienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimida-zolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxa-zolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-bjpiridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolilo, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo ou benzoquinolilo. 10 "Ci-C6-alquil-heteroarilo" refere-se a grupos Ci-C6-alquilo com um substituinte heteroarilo, incluindo 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(lH-indol-3-il)etilo e afins. "C2-C6-alcenilo" refere-se a grupos alcenilo preferivelmente com 2 até 6 átomos de carbono e possuindo pelo menos 1 ou 2 sítios de insaturação alcenilo. Grupos alcenilo preferíveis incluem etenilo (-CH=CH2) , n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) e afins. "C2-C6-alcenilarilo" refere-se a grupos C2-C6-alcenilo possuindo um substituinte arilo, incluindo 2-fenilvinilo e afins. "C2-C6-alcenil-heteroarilo" refere-se a grupos C2-C6-alcenilo possuindo um substituinte heteroarilo, incluindo 2-(3-piridil)vinilo e afins. "C2-C6-alcinilo" refere-se a grupos alcinilo preferivelmente com 2 até 6 átomos de carbono e possuindo pelo menos 1-2 sítios de insaturação alcinilo; grupos alcinilo preferidos incluem etinilo (-C=CH)i propargilo (-CH2C=CH) e afins. "C2-C6-alcinilarilo" refere-se a grupos C2-C6-alcinilo possuindo um substituinte arilo, incluindo feniletinilo e afins. "C2-C6-alcinil-heteroarilo" refere-se a grupos C2-C6-alcinilo possuindo um substituinte heteroarilo, incluindo 2-tieniletinilo e afins. 11 "C3-C8-cicloalquilo" refere-se a um grupo carbociclico saturado com 3 até 8 átomos de carbono possuindo um único anel (por exemplo, ciclo-hexilo) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, norbornilo). Cicloalquilos preferidos incluem ciclopentilo, ciclo-hexilo, norbornilo e afins. "Ci-C6-alquilcicloalquilo" refere-se a grupos Ci-C6-alquilo possuindo um substituinte cicloalquilo, incluindo ciclo-hexilmetilo, ciclopentilpropilo e afins. "Heterocicloalquilo" refere-se a um grupo C3-C8-ciclo-alquilo de acordo com a definição acima no qual 1 até 3 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos escolhidos do grupo que consiste em 0, S, NR, em que R é definido como hidrogénio ou Ci-C6 alquilo. Heterociclo-alquilos preferidos incluem pirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metilpiperazina, morfolina e afins. "Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo" refere-se a grupos Ci-Cõ-alquilo possuindo um substituinte heterocicloalquilo, incluindo 2-(1-pirrolidinil)etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo e afins. "Carboxi" refere-se ao grupo -C(0)0H. "Ci-C6-alquilcarboxi" refere-se a grupos Ci-Cô-alquilo possuindo um substituinte carboxi, incluindo 2-carboxietilo e afins. "Acilo" refere-se ao grupo -C(0)R em que R inclui H, "Ci-C6-alquilo", "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", 12 12 "heteroarilo", heteroarilo", heteroarilo", heteroarilo", "Ci-C6-alquil- "C2-C6-alcenil- "C2-C6-alcinil- "Ci-C6-alquil- "Ci-C6-alquilarilo" ou "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "Ci-C6-alquilcicloalquilo", heterocicloalquilo" "Ci-C6-alquilacilo" refere-se a qrupos Ci-C6-alquilo possuindo um substituinte acilo, incluindo 2-acetiletilo e afins. "Arilacilo" refere-se a grupos arilo possuindo um substituinte acilo, incluindo 2-acetilfenilo e afins. "Heteroarilacilo" refere-se a grupos heteroarilo possuindo um substituinte acilo, incluindo 2-acetilpiridilo e afins. "C3-C8-(hetero)cicloalquilacilo" refere-se a grupos cicloalquilo ou heterocicloalquilo com 3 até 8 membros possuindo um substituinte acilo. "Aciloxi" refere-se ao grupo -0C(0)R em que R inclui H, "Ci-C6-alquilo", "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "C3-C8- "arilo", "Ci-C6-alquil-"C2-C6-alcenil-"C2-C6-alcinil-"Ci-Cõ-alquil- cicloalquilo", "heteroarilo", heteroarilo", heteroarilo", heteroarilo", "heterocicloalquilo", "Ci-C6-alquilarilo" ou "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "Ci-Cõ-alquilcicloalquilo", heterocicloalquilo". "Ci-C6-alquilaciloxi" refere-se a grupos Ci-C6-alquilo possuindo um substituinte aciloxi, incluindo 2-(acetiloxi)etilo e afins. 13 "Alcoxi" refere-se ao grupo -0-R em que R inclui "Ci-C6-alquilo", "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "C3-C8- cicloalquilo", "heteroarilo", heteroarilo", heteroarilo", heteroarilo", "arilo", "Ci-C6-alquil-"C2-C6-alcenil-"C2-C6-alcinil-"Ci-C6-alquil- "heterocicloalquilo", "Ci-C6-alquilarilo" ou "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcinilarilo", " Ci-Cô-aiquilcicloalquilo", heterocicloalquilo". "Ci-C6-alquilalcoxi" refere-se a grupos Ci-C6-alquilo possuindo um substituinte alcoxi, incluindo 2-etoxietilo e afins. "Alcoxicarbonilo" refere-se ao grupo -C(0)0R em que R inclui "Ci-C6_alquilo", "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "C2-C6-alcenil- "C2-C6-alcinil- "Ci-Cõ-alquil- "heteroarilo", "Ci-C6-alquilarilo" ou "Ci-C6-alquil-heteroarilo", "C2-C6-alcenilarilo", heteroarilo", "C2-C6-alcinilarilo", heteroarilo", "Ci-C6-alquilcicloalquilo", heterocicloalquilo". "Ci-C6-alquilalcoxicarbonilo" refere-se a grupos Ci-Ce-alquilo possuindo um substituinte alcoxicarbonilo, incluindo 2-(benziloxicarbonil)etilo e afins. "Aminocarbonilo" refere-se ao grupo -C(0)NRR' em que cada R, R' inclui independentemente hidrogénio, "Ci-C6-alquilo", "C2-C6_alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "Ci-Cõ-alquilarilo" ou "Ci-C6-alquil-heteroarilo", "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcenil-heteroarilo", "C2-C6- 14 alcinilarilo", "C2-C6-alcinil-heteroarilo", "Ci-C6-alquilcicloalquilo", "Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo". "Ci-C6-alquilaminocarbonilo" refere-se a grupos C1-C6-alquilo possuindo um substituinte aminocarbonilo, incluindo 2-(dimetilaminocarbonil)etilo e afins. "Acilamino" refere-se ao grupo -NR(CO)R' em que cada R, R' é independentemente hidrogénio, "Ci-Ce-alquilo", "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "C1-C6-alquilarilo" ou "Ci-C6-alquil-heteroarilo", "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcenil-heteroarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "C2-C6-alcinil-heteroarilo", "Ci-C6-alquilcicloalquilo", "Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo". "Ci-C6-alquilacilamino" refere-se a grupos Ci-C6-alquilo possuindo um substituinte acilamino, incluindo 2-(propionilamino)etilo e afins. "Ureido" refere-se ao grupo -NRC(0)NR'R" em que cada R, R', R" é independentemente hidrogénio, "Ci-C6-alquilo", "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "Cs-Cs-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "C1-C6-alquilarilo" ou "Ci-Cg-alquil-heteroarilo", "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcenil-heteroarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "C2-C6-alcinil-heteroarilo", "C1-C6-alquilcicloalquilo", "Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo", e em que R' e R", em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquilo com 3-8 membros. 15 "Ci-C6-alquilureido" refere-se a grupos Ci-C6-alquilo possuindo um substituinte ureido, incluindo 2-(Ν'-metilureido)etilo e afins. "Carbamato" refere-se ao grupo -NRC(0)0R' em que cada R, R' é independentemente hidrogénio, "Ci-C6-alquilo", "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "Cs-Cs-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "C1-C6-alquilarilo" ou "Ci-C6-alquil-heteroarilo", "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcenil-heteroarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "C2-C6-alcinil-heteroarilo", "C1-C6-alquilcicloalquilo", "Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo". "Amino" refere-se ao grupo -NRR' em que cada R, R' é independentemente hidrogénio, "Ci-C6-alquilo", "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "Ci-C6-alquilarilo" ou "Ci-C6-alquil-heteroarilo", "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcenil-heteroarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "C2-C6-alcinil-heteroarilo", "Ci-C6-alquilcicloalquilo", "Ci-Cg-alquil-heterocicloalquilo", e em que R e R', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquilo com 3-8 membros. "Ci-C6-alquilamino" refere-se a grupos Ci-C6-alquilo possuindo um substituinte amino, incluindo 2—(l— pirrolidinil)etilo e afins. "Amónio" refere-se a um grupo -N+RR'R" de carga positiva, em que cada R,R',R" é, independentemente, "Ci-C6-alquilo", "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "C3~C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "Ci-C6-alquilarilo" ou "Ci-C6-alquil- 16 heteroarilo", "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcenil-heteroarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "C2-C6-alcinil-heteroarilo", "Ci-Cs-alquilcicloalquilo", "Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo", e em que R e R', em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquilo com 3-8 membros. "Ci-Ce-alquilamónio" refere-se a grupos Ci-C6-alquilo possuindo um substituinte amónio, incluindo 2—(l— pirrolidinil)etilo e afins. "Halogéneo" refere-se a átomos de fluoro, cloro, bromo e iodo. "Sulfoniloxi" refere-se a um grupo -OSO2-R em que R é seleccionado de H, "Ci-C6-alquilo", "Ci-C6-alquilo" substituído com halogéneos, por exemplo, um grupo -0S02-CF3, "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "C3-C8- cicloalquilo", "heteroarilo", heteroarilo", heteroarilo", heteroarilo", "arilo", "Ci-C6-alquil-"C2-C6-alcenil-"C2-C6-alcinil-"Ci-C6-alquil- "heterocicloalquilo", "Ci-C6-alquilarilo" ou "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "Ci-C6-alquilcicloal quilo", heterocicloalquilo". "Ci-C6-alquilsulfoniloxi" refere-se a grupos Ci-Cô-alquilo possuindo um substituinte sulfoniloxi, incluindo 2-(metilsulfoniloxi)etilo e afins. C2-C6-alcinilo", " em que R é "Ci-Ce-alquilo", por exemplo, um "C3-C8- "Sulfonilo" refere-se a um grupo "-S02-R seleccionado de H, "arilo", "heteroarilo", "Ci-C6-alquilo" substituído com halogéneos, grupo -S02-CF3, "C2-C6-alcenilo", 17 17 cicloalquilo", "heteroarilo", heteroarilo", heteroarilo", heteroarilo", "arilo", "Ci-C6-alquil-"C2-C6-alcenil-"C2-C6-alcinil-"Ci-C6-alquil- "heterocicloalquilo", "Ci-C6-alquilarilo" ou "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "Ci-C6-alquilcicloalquilo", heterocicloalquilo". "Ci-C6_alquilsulfonilo" refere-se a grupos Ci-Cô-alquilo possuindo um substituinte sulfonilo, incluindo 2-(metilsulfonil)etilo e afins. "Sulfinilo" refere-se a um grupo "-S(0)-R" em que R é seleccionado de H, "Ci-C6-alquilo", "Ci-Cg-alquilo" substituído com halogéneos, por exemplo, um grupo -S0-CF3, "C2-C6-alcenilo" , "C2-C6-alcinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "Ci-C6-alquilarilo" ou "Ci-C6-alquil-heteroarilo", "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcenil-heteroarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "C2-C6-alcinil-heteroarilo", "Ci-C6-alquilcicloalquilo", "Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo" . "Ci-Cô-alquilsulfinilo" refere-se a grupos Ci-C6-alquilo possuindo um substituinte sulfinilo, incluindo 2-(metilsulfinil)etilo e afins. "Sulfanilo" refere-se a grupos -S-R em que R inclui H, "Ci-C6-alquilo", "Ci-Cõ-alquilo" opcionalmente substituído com halogéneos, por exemplo, um grupo -S-CF3, "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "Cs-Ce-cicloalquilo", "heterociclo-alquilo", "arilo", "heteroarilo", "Ci-C6-alquilarilo" ou "Ci-C6-alquil-heteroarilo", "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcenil-heteroarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "C2-C6-alcinil-heteroarilo", "Ci-C6-alquilcicloalquilo", "Ci-C6-alquil- 18 heterocicloalquilo". Grupos sulfanilo preferidos incluem metilsulfanilo, etilsulfanilo e afins. "Ci-Cõ-alquilsulfanilo" refere-se a grupos Ci-C6-alquilo possuindo um substituinte sulfanilo, incluindo 2-(etilsulfanil)etilo e afins. "Sulfonilamino" refere-se a um grupo -NRSO2-R' em que cada R, R' inclui independentemente hidrogénio, "Ci-C6-alquilo", "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "Cs-Cs-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "Ci-C6-alquilarilo" ou "Ci-C6-alquil-heteroarilo", "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcenil-heteroarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "C2-Cg-alcinil-heteroarilo", "Ci-C6-alquilcicloalquilo", "Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo" . "Ci-C6-alquilsulfonilamino" refere-se a grupos Ci-C6-alquilo possuindo um substituinte sulfonilamino, incluindo 2-(etilsulfonilamino)etilo e afins. "Aminossulfonilo" refere-se a um grupo -SO2-NRR' em que cada R, R' inclui independentemente hidrogénio, "Ci-Cô-alquilo", "Cs-Ce-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "C3-C8- "arilo", "Ci-Cô-alquil-"C2-C6-alcenil-"C2-C6-alcinil-"Ci-C6-alquil- cicloalquilo", "heteroarilo", heteroarilo", heteroarilo", heteroarilo", "heterocicloalquilo", "Ci-Cô-alquilarilo" ou "C2-C6-alcenilarilo", "C2-C6-alcinilarilo", "Ci-C6-alquilcicloalquilo", heterocicloalquilo". "Ci-C6-alquilaminossulfonilo" refere-se a grupos C1-C6-alquilo possuindo um substituinte aminossulfonilo, incluindo 2-(ciclo-hexilaminossulfonil)etilo e afins. 19 "Substituído ou não substituído": A menos que restringido em contrário pela definição do substituinte individual, os grupos apresentados acima, tais como os grupos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "arilo" e "heteroarilo", etc., podem estar opcionalmente substituídos com 1 até 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em "Ci-C6-alquilo", "C2-C6-alcenilo", "C2-C6-alcinilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "Ci-Cõ-alquilarilo", "Ci-C6-alquil-heteroarilo", "Ci-C6-alquilcicloalquilo", "Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo", "amino", "amónio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxi-carbonilo", "ureido", "carbamato", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halogéneo", "carboxi", tri-halometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro e afins. Alternativamente, essa substituição também pode compreender situações em que substituintes vizinhos sofreram fecho em anel, notavelmente quando estão envolvidos substituintes funcionais vizinhos, desse modo formando, por exemplo, lactamas, lactonas, anidridos cíclicos, mas também acetais, tioacetais, aminais formados por fecho em anel, por exemplo, numa tentativa para se obter um grupo protector. "Sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais ou complexos dos compostos de fórmula (I) especificados abaixo. Exemplos desses sais incluem mas não estão restringidos a sais de adição de bases formados por reacção de compostos de fórmula (I) com bases orgânicas ou inorgânicas, como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um catião metálico, como os seleccionados no grupo que consiste em metais alcalinos (sódio, potássio ou lítio), metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio), ou com uma alquilamina orgânica primária, secundária ou 20 terciária. É contemplado que sais de aminas derivados de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina, Ν,Ν'-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, colina, L-lisina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, procaina, piperidina, piperazina e afins pertencem ao âmbito da presente invenção.
Também estão compreendidos sais que são formados a partir de sais de adição de ácidos formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e afins), bem como sais formados com ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico e ácido poligalacturónico. "Derivado farmaceuticamente activo" refere-se a qualquer composto que, por administração ao receptor, é capaz de proporcionar, directa ou indirectamente, a actividade divulgada aqui. 0 termo "indirectamente" também abrange pró-fármacos que podem ser convertidos na forma activa do fármaco via enzimas endógenas ou metabolismo. O referido pró-fármaco é compreendido pelo próprio composto fármaco activo e um grupo de mascaramento químico. Esse grupo de mascaramento pode ser uma fracção éster. "Excesso enantiomérico" (ee) refere-se aos produtos que são obtidos por uma síntese assimétrica, isto é, uma síntese envolvendo materiais de partida e/ou reagentes não 21 racémicos ou uma síntese compreendendo pelo menos um passo enantiosselectivo, de modo que é formado um excesso de um enantiómero da ordem de pelo menos cerca de 52% ee.
Essa fórmula também compreende os seus tautómeros, os seus isómeros geométricos, as suas formas opticamente activas, como enantiómeros, diastereoisómeros, e as suas formas de racematos, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos de fórmula (I) são sais de adição de bases formados por reacção de compostos de fórmula (I) com bases farmaceuticamente aceitáveis, como N-metil-D-glucamina, trometamina, sais de sódio, potássio ou cálcio de carbonatos, bicarbonatos ou hidróxidos.
As arildicarboxamidas de acordo com a presente invenção são as de fórmula (I):
A fórmula (I) também compreende os isómeros geométricos, as formas opticamente activas, incluindo enantiómeros, diastereómeros, e suas formas de racematos, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente activos.
Os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, n e Cy na Fórmula (I) são definidos do modo seguinte: 22 A é uma fracção aminocarbonilo de fórmula -CO-NHR6 em que R6 é C6-C15 alquilo, C2-Ci5-alcenilo, C2-Ci5-alcinilo, um cicloalquilo de 3-8 membros, C1-C6 alquilcicloalquilo (3-8 membros) , fenilo, C1-C12 alquilfenilo, C2-C6-alcenilfenilo, C2-C6-alcinilfenilo. n é 0 ou 1.
Cy é um arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, aril-heteroarilo substituído ou não substituído, heteroarilarilo substituído ou não substituído, arilarilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído ou grupo heterociclo substituído ou não substituído.
Esse arilo ou heteroarilo inclui fenilo, naftilo, fenantrenilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2, 4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, benzo(1,2,5)oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tetrazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzopirimidinilo, benzofurilo, [2,3-di-hidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piridazinilo, pirimidilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinolilo, 5, 6, 7,8-tetra-hidroquinolilo, quinolilo, purinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5, 6,7,8-tetra-hidroiso-pteridinilo, xantenilo, benzoquinolilo, oxolanilo, pirolidinilo, pirazolidinilo, 2H-benzo[d]1,3-dioxolenilo, indanilo, imidazolidinilo, 23 1,2,4-oxadiazolidinilo, 1,2,5-oxadiazolidinilo, 1,3,4- oxadiazolidinilo ou isoxazolidinilo.
De acordo com uma forma de realização, Cy é um fenilo substituído ou não substituído, tiazolilo substituído ou não substituído, feniltiazolilo substituído ou não substituído, tiazolilfenilo substituído ou não substituído. R1 e R2, independentemente entre si, são seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio ou (Ci-Cô) alquilo substituído ou não substituído. De acordo com uma forma de realização, R1 e R2 são hidrogénio. R3 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-C6-alquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinilo substituído ou não substituído, Ci-C6_alcoxi substituído ou não substituído, Ci-C6-alquilamina substituído ou não substituído, Ci-C6-alquilalcoxi substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, cicloalquilo de 3-8 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, heterocicloalquilo de 3-8 membros substituído ou não substituído, substituído, substituído,
Ci-C6-alquilarilo substituído ou não
Ci-C6-alquil-heteroarilo substituído ou não C2-C6-alcenilarilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenil-heteroarilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinilarilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinil-heteroarilo substituído ou não substituído, Ci-C6-alquilcicloalquilo substituído ou não substituído, Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenilcicloalquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenil-heterocicloalquilo 24 substituído ou não substituído, C2-C6_alcinilcicloalquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinil-heterocicloalquilo substituído ou não substituído. R4 e R5, independentemente entre si, são seleccionados do grupo que consiste em H, hidroxi, Ci-Cô alquilo substituído ou não substituído, carboxi, Ci-Cõ alcoxi substituído ou não substituído, C1-C3 alquilcarboxi substituído ou não substituído, C2-C3 alcenilcarboxi substituído ou não substituído, C2-C3 alcinilcarboxi substituído ou não substituído, amino.
Alternativamente, R4 e R5 podem formar um anel heterocíclico insaturado ou saturado substituído ou não substituído, por exemplo, uma 2,2-dimetil-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-4-ona.
Em qualquer caso, pelo menos um dos R4 ou R5 não é um hidrogénio ou Ci-Cõ alquilo.
Numa forma de realização específica, R6 é seleccionado do grupo que consiste em C8-Ci2 alquilo, C1-C4 alquilfenilo que pode estar substituído com Cx-Cs alquilo ou fenoxi.
Arildicarboxamidas mais específicas da presente invenção têm as fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic):
25 em que A, Cy, n, R1, R2 e R3 são como definidos acima.
Arildicarboxamidas especificas de acordo com a fórmula (I) compreendem as seguintes: ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenoxibenzil) amino]carboniljbenzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-fenoxibenzil) amino]carboniljbenzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido [4- ({{[2- (4 —{[(4-pentilbenzil)amino]carbonil}fenil)- 1, 3-tiazol-4-il]metilj[(2E)-3-fenilprop-2-enoí1]amino} metil)fenoxi]acético ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-pentilbenzil) amino]carboniljbenzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-{ (4 —{[(4-pentilbenzil)amino]carbonil} benzil)[4-(trifluorometil)benzoil]-aminojbenzóico ácido 2-hidroxi-5-[[(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil}- 1.3- tiazol-2-il)metil](3-fenilpropanoí1)amino]benzóico ácido 5-{benzoíl[(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} — 1,3 — tiazol-2-il)metil]amino}-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-{[(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil}- 1.3- tiazol-2-il)metil][4-(trifluorometil)benzoil]amino} benzóico ácido 5-[(ciclo-hexilcarbonil)(4-{[(4-fenoxibenzil)amino] carboniljbenzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-[(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} benzil)(3-fenilpropanoí1)-amino]benzóico ácido 5-[benzoil(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carboniljbenzil) amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-[acetil(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carboniljbenzil) amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-[(4-cianobenzoí1)(4-{[(4-fenoxibenzil)amino] carboniljbenzil)amino]-2-hidroxibenzóico 26 ácido 2-hidroxi-5-[(fenoxiacetil)(4-{[(4-fenoxibenzil) amino]carboniljbenzil)amino]-benzóico ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} benzil)[4-(trifluorometil)-benzoíl]aminojbenzóico ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} benzil)[(2E)-3-fenilprop-2-enoí1]aminojbenzóico ácido 5-[(N,N-dimetilglicil)(4-{[(4-fenoxibenzil)amino] carboniljbenzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-[(3-metilbut-2-enoil)(4-{[(4-fenoxi benzil) amino]carboniljbenzil)-amino]benzóico ácido 2-hidroxi-5-{ [ {4 - [ (octilamino)carbonil]benzil} (fenoxiacetil)amino]metil}benzóico ácido 2-hidroxi-5-({{4-[(octilamino)carbonil]benzil}[4- (trifluorometil)benzoíl]amino}-metil)benzóico ácido 2-hidroxi-5-({{4-[(octilamino)carbonil]benzil} [(2E)-3-fenilprop-2-enoí1]amino jmetil)benzóico ácido 5-{ [(3-ciclopentilpropanoí1) (4 —{ [(4-pentilbenzil) amino]carboniljbenzil)amino]metil}-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-{[(4-{[(4-pentilbenzil)amino]carbonil} benzil)(fenoxiacetil)amino]-metil}benzóico ácido 2-hidroxi-5-({(4-{[(4-pentilbenzil)amino]carbonil} benzil) [4-(trifluorometil)benzoíl]-amino jmetil)benzóico ácido 2-hidroxi-5-{ [ (3-metilbut-2-enoí1) (4 —{ [ (4-pentil benzil) amino]carboniljbenzil)amino]-metil}benzóico ácido 5-{ [(3-ciclopentilpropanoí1) (4 —{ [(4-fenilbutil)amino] carboniljbenzil)amino]metil}-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-({[(4-{[(4-pentilbenzil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil][(2E)-3-fenilprop-2-enoí1]amino} metil)benzóico ácido [4 - ( { (4-{ [ (4-fenoxibenzil)amino]carboniljbenzil) [4- (trifluorometil)benzoíl]amino}-metil)fenoxi]acético ácido 2-hidroxi-5-[(4-{[(4-pentilbenzil)amino]carbonil} benzil)(3-fenilpropanoí1)amino]-benzóico 27 ácido 4-[ (3-ciclopentilpropanoí1) (4-{ [ (4-pentilbenzil) amino]carbonilJbenzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-4-{(4-{[(4-pentilbenzil)amino]carbonil} benzi1) [4-(trifluorometil)benzoíl]-amino Jbenzóico ácido 2-hidroxi-5-[{ [2 - (4-{ [ (4-pentilbenzil)amino]carbonil} fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil} (fenoxiacetil)amino Jbenzóico ácido 2-hidroxi-5-{{ [2 - (4-{ [ (4-pentilbenzil)amino]carbonil} fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoíl] amino Jbenzóico ácido 5-([ (6-cloropiridin-3-il)carbonil] { [2- (4 —{ [ (4-pentilbenzil) amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 5-( (4-cianobenzoí1) { [2- (4 —{ [ (4-pentilbenzil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-((3-metilbut-2-enoí1){[2-(4-{[(4-pentilbenzil) amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino) benzóico ácido 5-( (3-ciclopentilpropanoí1) { [2- (4-{ [ (4-fenoxibenzil) amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-{{[2-(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoí1] amino Jbenzóico ácido 2-hidroxi-5-[{ [2 - (4-{ [(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoí1) amino Jbenzóico ácido 5-(benzoíl{[2-(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzóico ácido [4— ({{ [2 — (4—{ [ (4-pentilbenzil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoí1]amino} metil)fenoxi]acético 28 ácido (4—{ [{ [2 — (4—{ [ (4-pentilbenzil)amino]carbonil}fenil)- 1.3- tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoí1)amino]metil} fenoxi)acético ácido [4— ({{ [2 — (4—{ [ (4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)- 1.3- tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoíl]amino} metil)fenoxi]acético ácido (4—{ [{ [2 — (4—{ [(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)- 1.3- tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoí1)amino]metil}fenoxi) acético ácido [4— ({{ [2 — (4—{ [ (4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)- 1.3- tiazol-4-il]metil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoí1]amino} metil)fenoxi]acético ácido {4-[((N,N-dimetilglicil){[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil]amino)metil]fenoxi} acético ácido {4-[ ( (ciclo-hexilcarbonil) { [2- (4-{ [ (4-fenilbutil) amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil] fenoxi}acético ácido {4-[((fenoxiacetil){[2-(4-{[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil]fenoxi} acético ácido [4— ({{ [2 — (4—{ [ (4-fenoxibenzil)amino]carbonil}fenil)- 1.3- tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil)benzoí1]amino} metil)fenoxi]acético ácido (4—{ [{ [2 — (4—{ [ (4-fenoxibenzil)amino]carbonil}fenil)- 1.3- tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoí1)amino]metil}fenoxi) acético ácido {4-[((ciclo-hexilcarbonil) { [2- (4 —{ [(4-fenoxibenzil) amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)metil] fenoxi}acético ácido [4— ({ [ (2—{4 — [ (octilamino)carbonil]fenil}-1,3-tiazol-4-il)metil] [4-(trifluorometil)-benzoí1]amino jmetil)fenoxi] acético 29 ácido (4—[[(2—{4—[(octilamino)carbonil]fenil}-1,3-tiazol-4-il)metil](3-fenilpropanoí1)-amino]metil}fenoxi)acético
Os compostos de fórmula (I) são úteis no tratamento e/ou prevenção de obesidade e/ou perturbações metabólicas mediadas por resistência à insulina ou hiperglicemia, compreendendo diabetes de tipo I e/ou II, tolerância inadequada à glucose, resistência à insulina, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia ou síndroma do ovário poliquístico (PCOS).
Numa forma de realização, os compostos de acordo com a fórmula (I) são particularmente úteis no tratamento e/ou prevenção de diabetes do tipo II, obesidade e para a regulação do apetite em mamíferos.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) são adequados para a modulação da actividade de PTPs, em particular da PTP1B. Assim, crê-se que os compostos da presente invenção são consequentemente úteis para o tratamento e/ou prevenção de perturbações que são mediadas por PTPs, em particular a PTP1B. Esse tratamento envolve a modulação - notavelmente a regulação negativa ou a inibição - de PTPs, particularmente da PTP1B e/ou GLEPP-1.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição composição farmacêutica compreendendo uma arildicarboxamida de acordo com a Fórmula (I) e pelo menos outro fármaco (em particular um agente antidiabético). Numa forma de realização, os outros agentes para diabetes são seleccionados do grupo que compreende ou consiste em insulina (ou miméticos da insulina), inibidores da aldose redutase, inibidores da alfa-glucosidase, agentes 30 sulfonilureia, biguanidas (por exemplo, metformina), tiazolidionas (por exemplo, pioglitazona, rosiglitazona, ver WO 02/100396) ou agonistas de PPARs, ou inibidores da c-Jun Quinase ou GSK-3.
Insulinas úteis com o método da presente invenção incluem insulinas de actuação rápida, insulinas de actuação intermédia, insulinas de actuação prolongada e combinações de insulinas de actuação intermédia e rápida.
Inibidores da aldose redutase úteis no método desta invenção incluem os conhecidos na área. Estes incluem a lista não limitadora dos seguintes: a) os compostos espiro-isoquinolino-pirrolidino-tetrona divulgados na Patente U.S. N° 4,927,831 (Malamas), cujo conteúdo é aqui incorporado por referência, que incluem ARI-509, também conhecido como minalrestat ou Espiro[isoquinolino-4(1H),3'-pirrolidino]- 1,2',3,5'(2H)-tetrona, e seus análogos, b) 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoro-(9CI); c) os compostos da Patente U.S. N° 4,439,617, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência, que incluem Tolrestat, também conhecido como N—[[6— metoxi-5-(trifluorometil)-1-naftalenil]tioxometil]-N-metil-(9CI)Glicina ou AY-27773 e seus análogos; d) Sorbinil (N° de Registo 68367-52-2), também conhecido como (4 S)-(9CI)-6-fluoro-2,3-di-hidro- espiro[4H-l-benzo-piran-4,4'-imidazolino]-2',5'-diona, ou CP 45634; 31 e) Metosorbinil ; f) Zopolrestat, que é Ácido 3,44-di-hidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-(9CI)-1- ftalazino-acético (N° de Registo 110703-94-1); g) Epalrestat, que é Ácido (5Z)-(9CI)-5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propenilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidinoacético (N° de Registo 82150-09-9); h) Zenarestat (N° de Registo 112733-40-6) ou ácido 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-7-cloro-3,4-di-hidro-2,4-dioxo-l(2H)-quinazolinoacético; i) Imirestat, também conhecido como 2,7-difluoro-espiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidino)-2',5'-diona; j) Ponalrestat (N° de Registo 72702-95-5), que é Ácido 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-3,4-di-hidro-4-oxo- (9CI)-1-ftalazinoacético, e também conhecido como Stalil ou Statil; k) ONO-2235, que é Ácido (5Z)-(9CI)-5-[(2E)-2-metil-3-fenil-2-propenilideno-4-oxo-2-tioxo-3- tiazolidinoacético; l) GP-1447, que é {ácido 3—[(4,5,7— trifluorobenzotiazol-2-il)metil]-5- metilfenilacético}; m) CT-112, que é 5-(3-etoxi-4-pentiloxifenil)-2,4- tiazolidinodiona; 32 n) BAL-ARI 8, que é N[(7-fluoro-9-oxo-9H-xanten-2- il)sulfonil]-N-metil-)9CI)-glicina, N° de Registo 124066-40-6)); o) AD-5467, que é ácido 2,3-di-hidro-2,8-bis (1- metiletil)-3-tioxox-4H-l,4-benzoxazino-4-acético da forma de sal de cloreto (ácido 2,3-di-hidro-2,8-bis(1-metiletil)-3-tioxo-(9CI)-4H-1,4-benzoxazino-4-acético; p) ZD5522, que é (3',5'-dimetil-4'-nitrometilsulfonil- 2-(2-tolil)acetanilida)/ q) ácido 3,4-di-hidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2H-l, 4-benzoxazino-4-acético; r) 1-[(3-bromo-2-benzofuranil)sulfonil]-2,4-imidazolidino-diona (M-16209), s) NZ-314, que é ácido 3-[(3-nitrofenil)metil]-2,4,5- trioxo-9(Cl)-1-imidazolidinoacético (N° de Registo 128043-99-2), t) ácido 3,4-di-hidro-4-oxo-3-[(5-trifluorometil)-2- benzotiazolil]metil]-1-ftalazinoacético; u) M-79175, que é (2R,4S)-(9CI)-6-fluoro-2,3-di-hidro- 2-metil-espiro[4H-l-benzopiran-4,4'-imidazolidino]- 2',5'-diona; v) SPR-210, que é ácido 3,4-di-hidro-3-oxo-4-[(4,5,7- trifluoro-2-benzotiazolil)metil]-(9CI)-2H-1,4-benzotiazino-2-acético; 33 w) 8'-Cloro-2'-3'-di-hidro-(9CI)-espiro[pirrolidino- 3,6' (5'H)-pirrolo[1,2,3-de][l,4]benzoxazino]- 2,5,5'-triona (também conhecido como AND 138 ou 8-cloro-2',3'-di-hidro-espiro[pirolizino-3,6'(5H)-pirrolo-[l,2,3-de]-[l,4] benzoxazino]-2,5,5'- triona); x) 6-fluoro-2,3-di-hidro-2',5'-dioxo- (2S-cis)-espiro[4H-l-benzopiran-4,4'-imidazolidino]-2-carboxamida (também conhecido como SNK-860), ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável de um ou mais destes compostos.
De entre os inibidores de aldose redutase mais preferidos desta invenção contam-se minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Metosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat e Ponalrestat, ou suas formas de sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os inibidores de alfa-glucosidase úteis para o método da presente invenção incluem miglitol ou acarbose, ou sua forma de sal farmaceuticamente aceitável.
Agentes sulfonilureia úteis com o método da presente invenção incluem glipizida, Gliburida (Glibenclamida) Clorpropamida, Tolbutamida, Tolazamida e Glimepirida, ou suas formas de sais farmaceuticamente aceitáveis. uma
Preferivelmente, o referido agente farmaceuticamente activo suplementar é seleccionado do grupo que consiste numa insulina de actuação rápida, uma insulina de actuação intermédia, uma insulina de actuação prolongada, 34 combinação de insulinas de actuação intermédia e rápida, Inalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Metosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138 ou SNK-860, Miglitol, Acarbose, Glipizida, Gliburida, Clorpropamida, Tolbutamida, Tolazamida ou Glimepririda.
Ainda outro objectivo da invenção consiste num processo para a preparação de arildicarboxamidas de acordo com a fórmula I.
As arildicarboxamidas da presente invenção podem ser preparadas a partir de materiais de partida facilmente disponíveis utilizando os métodos e procedimentos gerais abaixo. Será apreciado que, quando forem apresentadas condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas reaccionais, tempos, moles de reagentes, solventes, etc.), também podem ser utilizadas outras condições experimentais, a menos que afirmado em contrário. Condições reaccionais óptimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas essas condições podem ser determinadas pelo profissional através de procedimentos de optimização de rotina.
Pelos métodos e procedimentos gerais apresentados a seguir obtêm-se compostos de fórmula (I).
Em geral, derivados arildicarboxamida substituídos de acordo com a fórmula geral (I) podem ser obtidos por vários processos, utilizando protocolos de química em fase de solução e em fase sólida. Dependendo da natureza de Cy, R1, R2, R3, R4, R5, n e A, alguns processos serão preferidos a 35 outros, e esta escolha do processo mais adequado é efectuada pelo profissional.
Em geral, derivados arildicarboxamida de fórmula (I) podem ser obtidos pela desprotecção inicial dos precursores (I')/ em que Cy, R3 são como definidos acima e a fracção FG é A (uma fracção aminocarbonilo substituída ou não substituída) e em que R4' e R5', independentemente entre si, podem ser a forma protegida ou não protegida de R4 e R5 (como definido acima) (ver Esquema 1 abaixo). Por exemplo, quando R4 ou R5 é um grupo hidroxi, R4' ou R5' podem ser um éter, tal como OBn, OMe, ou um éster, tal como OAc. Quando R4 ou R5 contém um grupo carboxi, os grupos carboxi de R4' ou R5' podem ser um éster, tal como C02Me, C02Bn ou C02tBu. Quando R4 (ou R5) é um grupo carboxi e quando R5 (ou R4) é um grupo hidroxi, os dois grupos R4' ou R5' podem ser um membro de um heterociclo, tal como uma 2,2-dimetil-4-oxo-4fí-l, 3-benzodioxin-4-ona substituída.
Esquema 1.
É reconhecido pelos profissionais da área da síntese orgânica que a utilização bem-sucedida destes métodos e dos métodos descritos abaixo depende da compatibilidade dos substituintes noutras partes das moléculas. Podem ser necessários grupos protectores e/ou alterações da ordem dos passos descritos aqui. 36
Os profissionais reconhecerão que certas reacções são melhor realizadas quando a funcionalidade potencialmente reactiva da molécula está mascarada ou protegida, desse modo evitando reacções secundárias e/ou aumentando o rendimento da reacção. Exemplos de fracções de grupos protectores podem ser encontrados em Philip J. Kocienski, "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Estugarda, Nova Iorque, 1994, e em Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edição, John Wiley & Sons Inc., 1999 (Nova Iorque) . A necessidade e escolha de grupos protectores para uma reacção particular são conhecidas dos profissionais e dependem da natureza do grupo funcional a ser protegido (hidroxi, amino, carboxi, etc.), da estrutura e da estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte das condições reaccionais.
No seguinte ilustrar-se-á a preparação geral de derivados arildicarboxamida de fórmula (I'), em que Cy, R1, R2, R3, n são como definidos acima, em que R4', R5', independentemente entre si, podem ser a forma protegida ou não protegida de R4 e R5 e a fracção FG é A (uma fracção aminocarbonilo substituída ou não substituída), um carboxi, um cloreto de acilo ou um grupo Ci-C6_alquilcarboxi.
Derivados arildicarboxamida substituídos de fórmula (I') podem ser preparados por acoplamento da amina correspondente de fórmula (II), em que P é H e em que Cy, R1, R2, R3, F, n, R4', R5' são como definidos acima, a derivados ácido carboxílico LG-CO-R3 de fórmula (III), em que R3 é como definido acima e LG é um grupo abandonante adequado - incluindo OH, Cl, O-alquilo ou O-alquilarilo (ver Esquema 2 abaixo). Um protocolo geral para essa preparação é apresentado abaixo nos Exemplos, utilizando 37 condições e métodos bem conhecidos dos profissionais para preparar uma ligação amida a partir de uma amina e um ácido carboxilico ou derivado de ácido carboxilico (por exemplo cloreto de acilo), com ou sem agentes de acoplamento padrão, tais como, por exemplo, DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, PyBOP®, Cloroformato de isobutilo ou outros, na presença ou não de bases, tais como TEA, Dl EA, NMM, num solvente adequado, tal como DCM, THF ou DMF.
Esquema 2.
m m
Os compostos precursores de fórmula (II) em que P é H podem ser obtidos por desprotecção das suas formas protegidas correspondentes, em que P é um grupo protector, tal como, por exemplo, Boc ou Fmoc.
Os compostos precursores de fórmula (II) em que P é H ou um grupo protector adequado podem ser preparados a partir dos precursores correspondentes de fórmulas (IV), (V) ou (VI) utilizando uma variedade de estratégias de sintese, para as quais se indicam alguns exemplos no Esquema 3 abaixo. • Compostos de fórmula (II) - em que R2 é H - podem ser preparados, por exemplo, por alquilação das aminas (VII) - em que R4' e R5' são como definidos acima e em que P é H ou um grupo protector adequado, com os derivados carbonilo (IV), em que R1, Cy e FG são como 38 definidos acima (ver Esquema 3, Método A) . A reacção pode ser conduzida na presença de um agente redutor adequado, incluindo NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 ou hidrogénio, e um catalisador apropriado, como Pd/C ou Pt02. • Alternativamente, compostos de fórmula (II) podem ser preparados por alquilação de aminas de fórmula (VII) -em que R4' e R5' são como definidos acima e em que P é H ou um grupo protector adequado, tal como, por exemplo, Boc ou Fmoc - com os derivados de fórmula (V), em que LG1 é um grupo abandonante adequado, incluindo Cl, Br, I, OH, OMs, OTs, e em que R1, R2, Cy e FG são como definidos acima (ver Esquema 3, Método B). • Compostos de fórmula (II) também podem ser preparados por alquilação de aminas de fórmula (VI) com os agentes de alquilação de fórmula (VIII), em que LG1 é o grupo abandonante acima mencionado (ver Esquema 3, Método C). • Apresenta-se ainda outra alternativa no Esquema 3 (Método D) . Esta forma de realização ilustra a preparação de compostos de fórmula (II) por alquilação das aminas de fórmula (VI) com derivados carbonilo (IX) na presença de um agente redutor, tal como, por exemplo, NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4 ou hidrogénio, com um catalisador apropriado, tal como, por exemplo, Pd/C ou Pt02, para dar origem a compostos de fórmula (II) em que n é 1.
Esquema 3. 39
Os compostos precursores de fórmulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) ou (IX) estão comercialmente disponíveis ou são facilmente acessíveis a partir de materiais de partida comerciais. Protocolos gerais para essa preparação são apresentados abaixo nos Exemplos, utilizando condições e métodos bem conhecidos dos profissionais. A transformação da fracção FG dos precursores de fórmulas (I'), (II), (IV), (V) e (VI) em que R1, R2, Cy, η, P, R4' e R5' são como definidos acima e em que FG é um grupo carboxi, um cloreto de acilo ou um Ci-Cg-alquilcarboxi, nos precursores de fórmulas (I'), (II), (IV), (V) e (VI) em que a fracção FG é A (fracção aminocarbonilo substituída ou não substituída) pode ser realizada em qualquer fase da preparação de derivados arildicarboxamida substituídos de acordo com a fórmula geral (I) (ver Esquema 4 abaixo). É reconhecido pelos profissionais da área da síntese orgânica que a utilização bem-sucedida destes métodos depende da 40 compatibilidade dos substituintes noutras partes das moléculas. Podem ser necessários grupos protectores e/ou alterações da ordem dos passos descritos aqui.
Esquema 4.
W m R\ Η fâf ] 1 ψ® (VI) Ψ H & è
Assim, precursores de fórmulas (I')/ (II), (IV), (V) e (VI) (em que FG é um carboxi, um grupo Ci-C6-alquilcarboxi ou um grupo cloreto de acilo) podem reagir com uma amina primária ou secundária HNR6R' em que R6, R', independentemente entre si, são seleccionados do grupo que consiste em H, C1-C6-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, Cs-Cs-cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, Ci-Cg-alquilarilo ou Ci-C6-alquil-heteroarilo, C2-C6-alcenilarilo, C2-C6-alcenil-heteroarilo, C2-C6-alcinilarilo, C2-C6-alcinil-heteroarilo, Ci-C6-alquilcicloalquilo, Ci-Cg-alquil-heterocicloalquilo. Um protocolo geral para essa preparação é apresentado abaixo nos Exemplos, utilizando condições e métodos bem conhecidos dos profissionais para preparar uma ligação amida a partir de uma amina e um ácido carboxilico ou derivado de ácido carboxilico (por exemplo, cloreto de 41 acilo), com ou sem agentes de acoplamento comuns, tais como, por exemplo, DIC, EDC, TBTU, DECP, DCC, PyBOP®, Cloroformato de isobutilo ou outros, na presença ou não de bases, tais como TEA, DIEA, NMM, num solvente adequado, tal como DCM, THF ou DMF.
Um processo preferido para a preparação de compostos de fórmula (II) está apresentado no Esquema 3 acima, Método A. Ai, a aminação redutora de compostos carbonilo de fórmula (IV) em que a fracção FG é A (fracção aminocarbonilo substituída ou não substituída) com as aminas de fórmula (VII) (P é H) é realizada por refluxo daquelas num solvente adequado (tal como tolueno com remoção azeotrópica de água) para formar a imina intermediária, seguido da sua redução com um agente redutor, tal como NaBH4, num solvente adequado, tal como MeOH. Assim, o processo dá origem à amina de fórmula (II) em que P é H.
De acordo com os métodos descritos no Esquema 2, a amina (II) resultante é acoplada a um derivado de ácido carboxílico (III), tal como LG-CO-R3, em que R3 é como definido acima e LG é preferivelmente Cl, na presença de uma base, tal como DIEA, num solvente aprótico (tal como, por exemplo, DCM ou THF), desse modo dando origem a derivados arildicarboxamida substituídos de fórmula (I')· A desprotecção subsequente de R4' e R5' utilizando métodos e protocolos comuns, como descrito abaixo nos Exemplos, dá origem aos derivados arildicarboxamida substituídos de fórmula (I) desejados. Por exemplo, compostos de fórmula (I') em que R4' e/ou R5' contêm um grupo éster podem ser hidrolisados para dar origem a compostos de fórmula (I) desta invenção pelo seu tratamento com hidróxido, tal como, por exemplo, NaOH, num solvente prótico apropriado (tal 42 como, por exemplo, EtOH), seguido de acidificação da mistura reaccional.
De acordo com outro processo preferido de preparação de compostos de fórmula (I) em que R4 é OH e R5 é CO2H, compostos de fórmula (I') em que R4' e R5' são membros de um heterociclo, tal como uma 2,2-dimetil-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-4-ona substituída, podem ser hidrolisados para dar origem a compostos de fórmula (I) desta invenção pelo seu tratamento com hidróxido, tal como, por exemplo, NaOH, num solvente prótico apropriado (tal como, por exemplo, EtOH) a 70°C, seguido de acidificação da mistura reaccional.
Sais básicos dos compostos de fórmula (I) são preparados de modo convencional, como é conhecido dos profissionais. Em particular, os sais de N-Me-D-glucamina (isto é, 1-desoxi- 1- (metilamino)glucitol) e de trometamina (isto é, 2-amino- 2- (hidroximetil)-1,3-propanodiol) desta invenção proporcionam derivados mais solúveis em solventes tais como água, PBS, PEG, CMC.
Os métodos de preparação das metilenamidas substituídas de fórmula (I) desta invenção de acordo com os protocolos acima têm a vantagem específica de serem convenientes e económicos, no sentido de que envolvem apenas alguns passos.
Quando empregues como agentes farmacêuticos, arildicarboxamidas da presente invenção são tipicamente administradas na forma de uma composição farmacêutica. Assim, composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I) e um transportador, diluente ou excipiente 43 farmaceuticamente aceitável também pertencem ao âmbito da presente invenção. 0 profissional conhece toda uma variedade desses compostos transportadores, diluentes ou excipientes adequados para formular uma composição farmacêutica.
Os compostos da invenção, em conjunto com um adjuvante, transportador, diluente ou excipiente convencionalmente empregue, podem ser manipulados na forma de composições farmacêuticas e respectivas dosagens unitárias, e nessa forma podem ser empregues como sólidos, como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para utilização oral, ou na forma de soluções injectáveis esterilizadas para utilização parentérica (incluindo utilização subcutânea). Essas composições farmacêuticas e respectivas formas galénicas unitárias podem compreender ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e essas formas galénicas unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente activo proporcional à gama de dosagem diária pretendida a ser empregue.
Quando empregues como agentes farmacêuticos, arildicarboxamidas desta invenção são tipicamente administradas na forma de uma composição farmacêutica. Essas composições podem ser preparadas de um modo bem conhecido na área farmacêutica e compreendem pelo menos um composto activo. Em geral, os compostos desta invenção são administrados numa quantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade realmente administrada do composto será tipicamente determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo o estado a ser 44 tratado, a via de administração escolhida, o composto particular administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e afins.
As composições farmacêuticas destas invenções podem ser administradas por uma variedade de vias, incluindo oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões liquidas em volume, ou pós em volume. No entanto, mais habitualmente, as composições são apresentadas em formas galénicas unitárias, para facilitar uma dosagem rigorosa. 0 termo "formas galénicas unitárias" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, associada a um excipiente farmacêutico adequado. Formas galénicas unitárias típicas incluem ampolas ou seringas pré-cheias e pré-medidas das composições líquidas, ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou afins no caso de composições sólidas. Nessas composições, a arildicarboxamida de acordo com a invenção é habitualmente um componente minoritário (desde cerca de 0,1 até cerca de 50% por peso ou, preferivelmente, desde cerca de 1 até cerca de 40% por peso) , em que o restante consiste em vários veículos ou transportadores e auxiliares de processamento úteis para formar a forma galénica desejada.
Formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo adequado aquoso ou não aquoso com tampões, agentes de suspensão e distribuição, corantes, 45 aromatizantes e afins. Formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos inqredientes sequintes ou compostos de natureza semelhante: um aqlutinante, como celulose microcristalina, qoma de traqacanto ou gelatina; um excipiente, como amido ou lactose; um agente de desintegração, como ácido alginico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante, como estearato de magnésio; um agente deslizante, como dióxido de silício coloidal; um edulcorante, como sucrose ou sacarina, ou um agente aromatizante, como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma a laranja.
Composições injectáveis baseiam-se tipicamente em solução salina, ou solução salina tamponada com fosfato, injectável esterilizada ou outros transportadores injectáveis conhecidos na área. Como mencionado acima, arildicarboxamidas de fórmula (I) nessas composições são, tipicamente, um componente minoritário, variando frequentemente entre 0,05% e 10% por peso, em que o restante consiste no transportador injectável e afins.
Os componentes descritos acima para composições administradas oralmente ou injectáveis são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e afins, são apresentados na Parte 5 de "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edição, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que é incorporado aqui por referência.
Os compostos desta invenção também podem ser administrados em formas de libertação prolongada ou a partir de sistemas de distribuição de fármacos de libertação prolongada. Também pode encontrar-se uma descrição de materiais 46 representativos de libertação prolongada nos materiais incorporados em "Remington's Pharmaceutical Sciences".
Seguidamente, a presente invenção será ilustrada através de alguns exemplos, que não devem ser considerados limitadores do âmbito da invenção. As seguintes abreviaturas são aqui usadas a seguir nos exemplos adjuntos: h (horas), g (gramas), mg (miligramas), mmol (milimoles), p.f. (ponto de fusão), eq (equivalentes), mL (mililitros), pL (microlitros) , ESI (Ionização por electro-pulverização) , L (litros), EtOAc (Acetato de etilo), Boc (tert-Butoxicarbonilo), CDCI3 (clorofórmio deuterado), CD3OD (Metanol deuterado), CH3CN (Acetonitrilo), DBU (Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DCC (Diciclo-hexilcarbo-diimida), DCM (Diclorometano), DIC (Diisopropil-carbodiimida), DIEA (Diisopropiletilamina) , DMAP (4-Dimetilaminopiridina) , DMF (Dimetilformamida) , DMSO (Dimetilsulfóxido), DMSO-d& (Dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), c-HEX (Ciclo-hexano), EtOAc (EtOAc), Et20 (Éter dietilico), EtOH (Etanol), Fmoc (9-Fluorenilmetoxicarbonilo), i-PrOH (2-propanol), K2C03 (Carbonato de potássio), MeOH (Metanol),
MgS04 (Sulfato de magnésio), min. (minutos), MTBE (Éter de metil-tert-butilo) , NaHCCq (Bicarbonato de sódio), NaBH4 (Boro-hidreto de sódio), NaBH3CN (Cianoboro-hidreto de sódio), NaBH(OAc)3 (Triacetoxiboro-hidreto de sódio), NMM (N-metilmorfolina), Pd(PPh3)4 (Tetraquis-trifenil- fosfinapaládio), ÉterPet (Éter de petróleo), t.a. (temperatura ambiente) , PyBOP® (Hexafluorofosfato de benzotriazolo-l-iloxi-tris-pirrolidinofosfónio) , Rt (tempo de retenção), SPE (extracção em fase sólida), TBTU (Tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazolo-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio), TEA (Trietilamina), TFA (Ácido 47 trifluoroacético), TFAA (Anidrido do ácido trifluoroacético), THF (Tetra-hidrofurano).
Os dados de HPLC, MS e NMR apresentados nos exemplos descritos abaixo foram obtidos do modo seguinte. HPLC: coluna Waters Symmetry Cs 50 mm x 4, 6 mm; detecção UV a 254 nm; fluxo: 2 mL/minuto; Condições: gradiente durante 8 minutos desde 0,1% de TFA em H2O até 0,07% de TFA em CH3CN. Os dados de MS apresentados nos exemplos descritos abaixo foram obtidos do modo seguinte: Espectro de massa: LC/MS Waters ZMD (ESI). Os dados de NMR apresentados nos exemplos descritos abaixo foram obtidos do modo seguinte: 1H-NMR: Bruker DPX-300MHZ.
Exemplos
Intermediário 1: 7-amino-2,2-dimetil-4ff-l,3-benzodioxin-4-ona
Passo a) Formação de ácido 4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-2-hidroxibenzóico
A uma solução de p-aminossalicilato de sódio (100 g, 0,65 mol) numa solução aquosa de NaOH 10% (1 L) adicionou-se uma solução 50% por peso de cloroformato de benzilo (670 g, 1,96 mol em tolueno) a 0°C e o sistema foi agitado à t.a. durante 48 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e acidificada com HC1 aquoso 10% a 0°C. O sólido obtido foi filtrado e lavado com água fria e foi seco. 0 sólido foi tratado com ÉterPet e foi filtrado, dando origem ao 48 composto do título (128 g, 68%) utilizado nos passos seguintes sem purificação adicional.
Passo b) Formação de 2,2-dimetll-4-oxo-4H-l, 3-benzodioxin-7-ilcarbamato de benzilo
A uma suspensão de ácido 4-{[(benziloxi)carbonil]amino}-2-hidroxibenzóico (25 g, 0, 087 mol) em TFA (108 mL) adicionou-se anidrido trifluoroacético (TFAA, 35 mL, 0,249 mol) à t.a. com agitação. A este sistema adicionaram-se 60 mL de acetona seca em porções (cada uma com 4 horas de intervalo) e a mistura reaccional refluiu a 60°C durante 24 horas. O excesso de TFA e TFAA foi removido sob vácuo, dando origem ao produto em bruto. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (tratado com trietilamina) utilizando CH2C12 como eluente, dando origem a uma mistura de dois compostos: 2,2-dimetil-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-7-ilcarbamato de benzilo (3,5 g) e 7-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona (1,6 g).
Passo c) Formação de 7-amino-2,2-dimetil-4H-l, 3-benzo-dioxin-4—ona 49 A uma solução de 2, 2-dimetil-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-7-ilcarbamato de benzilo (3,5 g) em metanol (250 mL) adicionou-se Pd/C (350 mg) e o sistema foi hidrogenado sob 2 Bar de pressão durante 24 horas. A mistura reaccional foi filtrada num leito de celite e foi concentrada, dando origem ao composto do titulo (1,6 g).
Intermediário II: 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona
Passo a) Formação de 2,2-dimetil-6-nitro-4H-l, 3-benzo-dioxin-4-ona
Uma mistura de ácido 2-hidroxi-5-nitrobenzóico (50,0 g, 0,27 mol) , acetona (40 mL, 0,54 mol) e anidrido trifluoro-acético (100 mL, 0,71 mol) em TFA (300 mL) foi aquecida no refluxo. Passada 1 hora adicionou-se uma quantidade suplementar de acetona (60 mL, 0,82 mol) e a mistura reaccional refluiu durante 48 horas. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O sólido castanho residual foi dissolvido em DCM (800 mL) e lavado com uma mistura de NaHC03 aquoso saturado (4 00 mL) e água (4 00 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 4 00 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSCh e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O óleo castanho residual foi recolhido em pentano frio (300 mL, 0°C) e precipitou um sólido amarelo. Filtração e lavagem com pentano deram origem a 53,8 g (88%) do composto do titulo na forma de um sólido amarelo. HPLC, Rt: 2,9 minutos (pureza: 99,8%). 1H 50 NMR (CDC13) δ: 8,88 (d, J=2,8 Hz, 1H) , 8,44 (dd, J=9, 0, 2,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J=9,0 Hz, 1H), 1,80 (s, 6H).
Passo b) Formação de 6-am±no-2, 2-d±met±l-4H-l, 3-benzo-dioxin-4-ona
A uma solução de 6-nitro-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona (4,1 g) em EtOH (30 mL) adicionou-se Pd/C (1,947 g) sob atmosfera de azoto e depois o sistema foi hidrogenado durante 12 horas à t.a. A mistura reaccional foi filtrada num leito de celite e foi lavada com EtOH e THF. Os filtrados foram concentrados sob vácuo, dando origem ao composto do titulo na forma de um sólido amarelo claro (3,5 g, 98%). 1H NMR (CDCI3) δ 7,71 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,15 (d, J=2, 6 Hz, 1H) , 6,83 (dd, J=8,7 Hz, 2,6 Hz, 1H) , 3,44 (s largo, 2H), 2,63 (s, 6H).
Intermediário III: sal acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona
Passo a) Formação de 5-bromossalicllato de metilo
r0 A uma solução de ácido 5-bromossalicílico (200 g, 0,92 mol) em metanol (2 L) adicionou-se cloreto de tionilo (440 g, 3,7 mol) a 0°C com agitação e depois deixou-se no refluxo a 70°C durante 40 horas. O excesso de solvente foi removido 51 por destilação e adicionou-se EtOAc (2 L) ao resíduo em bruto. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa fria de NaHC03 10% (2 x 1 L) e solução salina e foi seca. 0 solvente foi removido sob vácuo, dando origem ao composto do título na forma de um sólido de baixo ponto de fusão (190 g, 89%). TLC: ÉterPet/EtOAc 7:3, Rf: 0,6.
Passo b) Formação de 5-cianossalicilato de metilo
m A uma solução de 5-bromossalicilato de metilo (190 g, 0,822 mol) em DMF seco (1,75 L) adicionou-se CuCN (175 g, 1,94 mol) e a mistura reaccional foi aquecida para 140°C com agitação sob N2 durante 20 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, foi rapidamente arrefecida com água (4 L) e agitada durante 45 minutos. O produto foi extraído com EtOAc (3 x 1,5 L), foi seco e concentrado, dando origem ao produto em bruto. A camada aquosa foi acidificada com HCl 1,5 N para pH 3 e foi adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 1 L). A camada orgânica combinada foi seca e concentrada. 0 produto em bruto foi tratado com clorofórmio 10% em ÉterPet (200 mL) e o sólido foi removido por filtração. 0 sólido foi adicionalmente lavado com 3% EtOAc em ÉterPet (200 mL) e foi seco, dando origem ao composto do título (80 g, 55%). TLC: ÉterPet/EtOAc 8:2, Rf: 0,6.
Passo c) Formação de ácido 5-cianossalicílico
52 A uma suspensão de 5-cianossalicilato de metilo (80 g, 0,45 mol) em metanol (400 mL) , THF (400 mL) e água (200 mL) adicionou-se LiOH (32 g, 1,35 mol) e o sistema foi agitado à t.a. durante 20 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e acidificada com HC1 1,5 N para pH 3 e o sólido obtido foi removido por filtração. 0 sólido foi seco por remoção azeotrópica de água utilizando tolueno, dando origem ao composto do titulo (60 g, 81%). TLC: ÉterPet/EtOAc 7:3, Rf: 0,1.
Passo d) Formação de 2, 2-dimetil-4-oxo-4H-l,3-benzodioxino-6-carbonitrilo
A uma suspensão de ácido 5-cianossalicílico (60 g, 0,368 mol) em TFA (134 mL, 1,7 6 mol) e TFAA (45 mL, 0,32 mol) adicionou-se acetona seca (20 mL) e o sistema foi aquecido para o refluxo. Após cada intervalo de 1 hora adicionaram-se 15 mL de acetona seca 4 vezes e o refluxo continuou durante 20 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna "flash" em sílica gel (230-400 de malha) utilizando CH2CI2 como eluente, dando origem ao composto do título na forma de um sólido branco (12 g, 15%) . TLC: CH2CI2 (100%), Rf: 0,5.
Passo e) Formação de sal acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona 53
A uma solução de 2,2-dimetil-4-oxo-4H-l,3-benzodioxino-6-carbonitrilo (12 g, 0,06 mol) em metanol (500 mL) adicionou-se ácido acético glacial (3,5 g, 0,059 mol) e fez-se passar o sistema por N2 durante 30 minutos. A este sistema adicionou-se Pd/C (2,4 g, 20%), tendo sido hidrogenado sob 2 Bar de pressão durante 22 horas. A mistura reaccional foi filtrada em celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Adicionou-se EtOAc (200 mL) ao sólido e o sistema foi agitado durante 20 horas e foi filtrado. O sólido foi seco sob vácuo, dando origem ao composto do titulo (6 g, 38%). TLC: CHCls/MeOH 9:1, Rf: 0, 15.
Intermediário IV: sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi] acetato de metilo
Passo a) Formação de (4-formilfenoxi)acetato de metilo
A uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (100 g, 0,818 mol) em DMF seco (1 L) adicionou-se carbonato de potássio (260 g, 1,88 mol) e Kl (10 g) com agitação à t.a. A mistura reaccional foi lentamente aquecida para 40°C, adicionou-se bromoacetato de metilo (104 g, 0,67 mol) com agitação e o sistema foi aquecido para 70°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida para a t.a., o sólido foi 54 removido por filtração e o filtrado foi diluído com água (1,5 L). A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 750 mL) , foi lavada com solução aquosa de NaOH 2,5% (2 x 400 mL) e água e foi seca. O solvente foi removido sob vácuo, dando origem ao composto do título na forma de um sólido ligeiramente amarelo (112 g) .
Passo b) Formação de {4-[(hidroxiimino)metil]fenoxi}acetato de metilo
QH
Uma solução de (4-formilfenoxi)acetato de metilo (100 g, 0,515 mol) em metanol (500 mL) foi arrefecida para 0-5°C. A este sistema adicionou-se gota-a-gota uma solução de cloridrato de hidroxiamina (54 g) e acetato de sódio (64 g) em água (500 mL) , tendo sido agitado à t.a. durante 6 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e o sólido foi removido por filtração. O sólido foi lavado com água e seco sob vácuo, dando origem ao composto do título (80 g, 74%) .
Passo c) Formação de sal acetato de [4-(aminometil) fenoxi] acetato de metilo
55 A uma solução de {4-[(hidroxiimino)metil]fenoxi}acetato de metilo (30 g, 0,14 mol) em metanol (650 mL) adicionou-se ácido acético glacial (6,8 g) e fez-se passar o sistema por N2 durante 30 minutos. A este sistema adicionou-se Pd/C (10%, 3 g) , tendo sido hidrogenado sob 2 Bar de pressão durante 12 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo. 0 produto em bruto foi tratado com EtOAc (500 mL) e o produto branco foi removido por filtração. O sólido foi seco sob vácuo, dando origem ao composto do titulo (29 g, 81%)
Intermediário V: cloreto de 2-(clorometil)-1,3-tiazolo-4-carbonilo
"S"
Passo a) Formação de 2—(diclorometil)—4,5-di-hidro-l,3-tiazolo-4-carboxilato de etilo
Adicionou-se lentamente dicloroacetonitrilo (33,67 mL, 420 mmol), mantendo a temperatura inferior a 0°C, durante 30 minutos, a uma solução de metóxido de sódio ((25% p/p) 9, 63 mL, 43 mmol) em metanol (84,5 mL) que foi pré-arrefecida para -10°C. Deixou-se o sistema com agitação durante 30 minutos, antes da adição de cloridrato de éster de etilo de L-cisteína (78,32 g, 422 mmol) dissolvido em metanol (67,4 mL), e depois foi agitado durante a noite à t.a. Adicionou-se água (136 mL) seguida de DCM (136 mL) à mistura e esta foi agitada vigorosamente. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi novamente extraída com um volume adicional de 136 mL de DCM. Foi concentrada in vacuo, dando origem ao produto em bruto (94,1 g, 93%). 56
Passo b) Formação de 2-(clorometil)—1,3-tiazolo-4-carboxilato de metilo
Adicionou-se lentamente metóxido de sódio (25% p/p em MeOH (44,62 g, 206,5 mmol)) (durante 55 minutos), mantendo a temperatura entre 0 e 10°C, a 2-(diclorometil)-4,5-di-hidro-1,3-tiazolo-4-carboxilato de etilo (50,0 g, 206,5 mmol) em 50 mL de MeOH. Adicionou-se um volume adicional de 50 mL de MeOH e agitou-se o sistema durante 1 hora mantendo a temperatura inferior a 10°C. Adicionaram-se à mistura DCM (125 mL) e água (71 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com um volume adicional de 71 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04 e evaporadas in vacuo, dando origem ao produto em bruto (34,6 g, 87%).
Passo c) Formação de ácido 2-(clorometil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico
Adicionou-se uma solução aquosa de HC1 (36%, 68 mL) a uma solução de 2-(clorometil)-1,3-tiazolo-4-carboxilato de metilo (34 g, 177 mmol) em dioxano (680 mL) e água (65 mL) e o sistema refluiu durante a noite. O dioxano foi depois removido in vacuo e o produto foi extraído da camada aquosa com MTBE (4 x 473 mL) , foi seco em MgSC>4 e evaporado, dando origem ao composto do título (28,3 g, 97%).
Passo d) Formação de cloreto de 2-(clorometil)-1, 3-tiazolo-4-carbonilo
Adicionou-se gota-a-gota cloreto de oxalilo (3,2 mL, 36,6 mmol, 5 eq.) a uma suspensão de ácido 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzóico (1,30 g, 7,32 mmol, 1 eq.) em DCM (10 mL), seguido de uma quantidade catalítica de DMF à t.a. A mistura reaccional foi deixada com agitação à t.a. 57 durante a noite e depois foi evaporada, dando origem ao composto do titulo na forma do produto em bruto.
Intermediário VI: cloreto de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo o cr"
Passo a) Formação de 4-(aminocarbonotioíl)benzoato de metilo
Uma mistura de 4-cianobenzoato de metilo (5,0 g, 0,031 mol) e ditiofosfato de dietilo (11,5 g, 0,062 mol) em água (100 mL) foi agitada durante a noite a 80°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi deixada arrefecer para temperaturas ambientes e o sólido foi filtrado e lavado com água (100 mL) . 0 sólido foi depois seco in vacuo a 40°C, dando origem ao produto em bruto (4,74 g, 78%).
Passo b) Formação de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il] benzoato de metilo
Uma mistura de 4-(aminocarbonotioí1)benzoato de metilo (38,48 g, 0,197 mol) e 1,3-dicloroacetona (25,05 g, 0,197 mol) em DMF (962 mL) foi agitada durante a noite a 80°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi deixada arrefecer para temperaturas ambientes e depois foi derramada em água gelada (1000 mL) . O sólido foi filtrado, depois foi lavado com água (1000 mL) e seco in vacuo a 40°C, dando origem ao produto em bruto (42,7 g, 81%).
Passo c) Formação de ácido 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-ilJbenzóico 58
Adicionou-se uma solução aquosa de HC1 (6 N, 200 mL) a 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoato de metilo (20,0 g, 0, 075 mol) e o sistema refluiu durante a noite. A mistura reaccional foi deixada arrefecer para temperaturas ambientes e o sólido foi filtrado e depois foi seco in vacuo a 40°C, dando origem ao composto do titulo (15,0 g, 75%) .
Passo d) Formação de cloreto de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo
Adicionou-se gota-a-gota cloreto de oxalilo (3,2 mL, 36,6 mmol, 5 eq.) a uma suspensão de ácido 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzóico (1,86 g, 7,32 mmol, 1 eq.) em DCM (10 mL), seguido de uma quantidade catalítica de DMF à t.a. A mistura reaccional foi deixada com agitação à t.a. durante a noite e depois foi evaporada, dando origem ao composto do título na forma do produto em bruto.
Procedimento A: Sintese em fase sólida
Passo a) Formação das aminas ligadas a resina A um balão de fundo redondo, equipado com um agitador e admissão de azoto, adicionou-se resina AMEBA II (ou afim, tal como PS-MB-CHO HL 100-200 de malha, adquirida à Argonaut Technologies Inc.), 50 g (0,96 mmol/g, 0,048 mol). Adicionou-se uma mistura de THF/TMOF (9:1500 mL) . Adicionaram-se ao balão aminas primárias, por exemplo, 4-fenoxibenzilamina (1,5 eq, 0,072 mol). Depois adicionou-se ácido acético (2,75 mL, 1,5 eq.) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Adicionou-se ao balão triacetoxiboro-hidreto de sódio (15,25 g, 0,072 mol, 1,5 eq.) e a reacção foi agitada durante a noite à t.a. sob azoto. O excesso de hidreto foi neutralizado com uma 59 solução aquosa de NaOH (2 M, 2 0 mL ) e o polímero foi recuperado por filtração. 0 polímero foi lavado com DMF (250 mL) i , água (250 mL) , DMF (250 mL) , água (250 mL) , acetona (250 mL), metanol (250 mL), acetona (250 mL), metanol (250 mL ) e foi seco sob vácuo a 60 °C, dando origem à amina ligada à resina que foi utilizada directamente no passo seguinte.
Passo b) Formação das amidas ligadas a resina
Adicionou-se DIEA (294 pL, 1,69 mmol) a uma suspensão da resina (750 mg, 0,56 mmol) e cloreto de ácido (tal como cloreto de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, 1-5 eq., tipicamente 1,5 eq.) em DCM (8 mL) e o sistema foi agitado durante a noite a temperaturas ambientes. A resina foi depois lavada utilizando o ciclo padrão de lavagens (2 x DMF, 2 x DCM, 2 x DMF, 2 x DCM, 2 x MeOH, 2 x DCM, 2 x MeOH) e foi seca num forno de vácuo a 40°C durante 1 hora, dando origem à amida ligada à resina que foi utilizada directamente no passo seguinte.
Passo c) Formação das aminas secundárias ligadas a resina
Adicionaram-se DIEA (0, 805 mL, 4,62 mmol, 10 eq.) e amina (2,31 mmol, 5 eq.) a uma suspensão de resina (descrita no passo b, 1 eq., 660 mg, 0, 462 mmol) . Quando as aminas foram o intermediário III ou IV, adicionou-se TBAI (511 mg, 1,69 mmol, 3 eq.) . Quando as aminas foram o intermediário I, II, adicionou-se Kl (76,7 mg, 0,462 mmol, 1 eq.) em vez de TBAI. A resina foi depois lavada seguindo o ciclo padrão de lavagens e foi seca, dando origem à amina secundária ligada a resina que foi utilizada directamente no passo seguinte.
Passo d) Formação das amidas ligadas a resina 60
Adicionou-se à resina (descrita no passo c, 1 eq.) 0,5 mL de uma solução de DIEA (5 eq, 0,193 mmol) em DCM, seguida de 0,5 mL de uma solução-mãe do cloreto de ácido (5 eq, 0,193 mmol) em DCM, e o sistema foi agitado durante a noite a temperaturas ambientes. A resina foi depois lavada seguindo o ciclo padrão de lavagens e foi seca, dando origem à amida ligada à resina que foi utilizada directamente no passo seguinte.
Passo e) Formação dos ácidos carboxílicos ligados a resina
Este passo foi realizado apenas quando se utilizou intermediário IV no passo d. Adicionou-se à resina (55 mg, 0, 039 mmol) 1 mL de uma solução-mãe de TMSOK em THF (0,19 mmol/mL, 5 eq.) e o sistema foi agitado durante a noite à t.a. A resina foi depois lavada, primeiramente com água e depois seguindo o ciclo padrão de lavagens, e depois foi seca, dando origem ao ácido carboxilico ligado à resina que foi utilizado directamente no passo seguinte.
Passo f) Clivagem da resina
Os ácidos carboxílicos ligados a resina (descritos no passo e, 1 eq.) ou as amidas ligadas a resina (descritas no passo d, 1 eq.) foram derramados numa mistura de TFA/DCM (05/95— 20/80, tipicamente 10/90, 1 mL para 100 mg de resina) durante 1 hora à t.a. A evaporação dos solventes sob vácuo deu origem ao composto do título quando o intermediário IV foi utilizado no passo d, ou à forma protegida do composto do título (na forma de um derivado 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-4-ona substituído) quando o intermediário 1, II ou III foi utilizado no passo d.
Passo g) Desprotecção da 2,2-dimetil-4-oxo-4H-l, 3-benzodioxin-4-ona substituída 61
Este passo foi realizado apenas quando o intermediário I, II ou III foi utilizado no passo d. Adicionou-se ao composto obtido no passo e 1 mL de uma solução de TFA/H20 e o sistema foi agitado durante 48 horas à t.a. Os solventes foram evaporados in vacuo, dando origem ao composto do titulo.
Exemplo 1: ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoíl)(4-{[(4-fenoxi-benzil)amino]carbonil}benzil)-amino]-2-hidroxibenzóico Passo a) Formação de 4-{[(2,2-dimetil-4-oxo-4H-l,3—benzo-dioxin-6-il) amino]-metil}benzoato de benzilo
Uma solução de benzoato de 4-formilo (481 mg) e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona (386 mg) em tolueno (20 mL) foi aquecida no refluxo durante 12 horas com remoção azeotrópica de água. 0 tolueno foi removido por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi recolhido em metanol (10 mL) e foi arrefecido para 0°C. Adicionou-se NaBH4 (114 mg) em porções e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 1 hora, depois à t.a. durante 2 horas. A mistura reaccional foi derramada em água e a mistura resultante foi extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, foram secas em MgS04 e filtradas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, dando origem ao produto em bruto na forma de um óleo. O produto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, EtOAc/c-Hex 20/80), dando origem ao composto do título na forma de um óleo incolor (713 mg, 85%). 1H NMR (CDC13) δ 8,07 (d, J=8,l Hz, 2H) , 62 7, 54- -7,32 (m, 7H) , 7,17 (d, J=2, 6 Hz, 1H) , 6, 89-6, 78 (m, 2H) , 5, 37 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H), 1,70 (s, 6H) , M+ (ESI): 418,3; M (ESI): 416,1. HPLC, Rt: 4,6 minutos (pureza: 95,8%) .
Passo b) Formação de 4—{[(3-ciclopentilpropanoíl)(2,2— dimetil-4-oxo-4H-l, 3-benzodioxin-6-il)aminojmetil}benzoato de benzi lo
A uma solução fria (0°C) de 4-{ [(2,2-dimetil-4-oxo-4H-l, 3-benzodioxin-6-il)amino]metiljbenzoato de benzilo (430 mg) e DIEA (146 mg) em DCM anidro (5 mL) adicionou-se uma solução de cloreto de 3-ciclopentilpropanoílo (182 mg, 1 M em DCM). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e depois durante 3 horas à t.a. Adicionou-se uma solução aquosa de HC1 (1 N, 50 mL) e a mistura resultante foi extraída com Et20 (3 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (1 x 50 mL), foram secas em MgSCH, filtradas e evaporadas sob vácuo, dando origem a um óleo laranja claro. Purificação por cromatografia (SÍO2, DCM/c-Hex) deu origem ao composto do título na forma de um óleo incolor (499 mg, 89%) . NMR (CDCI3 ) δ 8,00 ÇL C-I II CD ω Hz, 2H) , 7, 69 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 7,49- "7, r 32 (m, 5H), 7,27 (d, J=7,5 Hz, 2H) , 7, 11- 7, 03 (m, 1H) , 6, 91 (d, J=8 , 6 Hz, 1H) , 5, 37 (s, 2H) , 4, 93 (s, 2H) , 2,13- '2, r 05 (m, 2H) , 1,85 (s, 6H) , 1,71-1,37 (m, 9H), 1, 06-0, 89 (m, 2H) . M+ (ESI): 542,3. 63
Passo c) Formação de ácido 4—{[(3-ciclopentilpropanoíl) (2, 2-dimetil-4-oxo—4H-l,3-benzodioxin-6-±l)aminoJmetil} benzóico
Fez-se borbulhar lentamente H2 (1 atm) numa suspensão de 10 % Pd/C (106 mg) em EtOH (10 mL) durante 15 min à t.a.
Adicionou-se a esta suspensão uma solução de 4-{[(3-ciclopentilpropanoil) (2,2-dimetil-4-oxo-4H-l, 3-benzodioxin-6-il)aminojmetil}-benzoato de benzilo (480 mg) diluído em EtOH (5 mL). A mistura reaccional resultante foi agitada sob 1 atm de H2 durante 5 horas à t.a. A solução foi desgaseifiçada por passagem de N2 na solução. A mistura reaccional foi filtrada numa almofada de celite e o solvente foi evaporado, dando origem ao composto do título na forma de um sólido branco (399 mg, 99%) utilizado nos passos seguintes sem purificação adicional. 1H NMR (CDCI3) δ 7,95 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,63 (d, J=2,5 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=7,2 Hz, 2H) , 7,06-6, 97 (m, 1H) , 6,85 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 4,87 (s, 2H) , 2,03 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 1,67 (s, 6H) , 1,67- 1,28 (m, 9H), 0,97-0,79 (m, 2H). M+ (ESI): 452,4; M" (ESI): 450,4. HPLC, Rt: 4,3 minutos (pureza: 96,7%).
Passo d) Formação de 4-{[(3-ciclopentilpropanoíl)(2,2-dimetil-4-oxo—4H-l,3-benzodioxin-6—il)aminojmetil}-N—(4-fenoxibenzil)benzamida 64
A uma solução de ácido 4-{[(3-ciclopentilpropanoil) (2,2 — dimetil-4-oxo-4H-l,3-benzodioxin-6-il)amino]metiljbenzóico (212 mg) em THF (2 mL) adicionou-se NMM (57 mg). A mistura foi arrefecida a 0°C e adicionou-se de uma vez cloroformato de isobutilo (86 mg) . A mistura foi agitada durante 15 minutos a 0°C, depois adicionou-se 4-fenoxibenzilamina (103 mg) e a mistura reaccional resultante foi agitada durante 3 horas à t.a. Adicionou-se uma solução aquosa de HC1 (1 N, 2 mL) e a mistura resultante foi extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, foram secas em MgSCH, filtradas e evaporadas, dando origem a um óleo amarelo claro. Purificação por cromatografia (SÍO2) deu origem ao composto do título na forma de um óleo incolor (241 mg, 81%). 1H NMR (CDCI3) δ 7,56-7,42 (m, 3H) , 7,21-7,00 (m, 6H) , 6, 95-6, 67 (m, 7H) , 6,21 (t, C-i II N 1H) , 4,69 (s , 2H) , 4,42 (s, O K \—1 (s, 1H) , 1,87 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 1,54 (s, 6H), \—1 \—1 l co \—1 (m, 9H) , 0,85-0,64 (m, 2M) . M+ (ESI) : 633, 0; M~ (ESI): 631 ,0. HPLC, Rt: 5,3 minutos (pureza : 97,7% ) ·
Passo e) Formação de ácido 5-[ (3-ciclopentilpropanoíl) (4-{[ (4-fenoxibenzil)amino]carbonil}-benzil)amino]-2-hidroxi-benzóico 65
A uma solução de 4-{[ (3-ciclopentilpropanoí1) (2,2-dimetil-4-oxo-4H-l,3-benxodioxin-6-il)amino]metil}-N-(4-fenoxi-benzil) benzamida (200 mg) em EtOH (3 mL) adicionou-se uma solução aquosa (0,071 mL, 1 N). A mistura foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Após arrefecimento para a t.a. adicionou-se uma solução aquosa de HC1 (2 mL, 1 N) e extraiu-se a mistura reaccional resultante (EtOAc). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução salina, foram secas em MgSCL, filtradas e evaporadas, dando origem ao composto do titulo na forma de um pó branco (160 mg, 85%) . 1H NMR (DMSO-d<j) δ 8,99 (t, J=6, 0 Hz, 1H) , 7,82 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,50 (d, J=2,6 Hz, 1H) , 7,42-7,06 (m, r- K oo 03-6,89 (m, 5H) , 4, 85 (s, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,43 (s, 1H) , 3,40 (s largo, 1H) , 2,05 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 1,7 0-1,32 (m, 9H) , 00 O 1 o o \—1 1 (m, 2H) . M+ (ESI) : 593,0; M~ (ESI) : 591,0. HPLC, Rt: 4,9 minutos (pureza: 99,3%).
Exemplo 2: sal de N-metil-D-glucamina (isto é, 1-desoxi-l-(metilamino)glucitol) de ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil) (4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil}-benzil)amino]-2-hidroxibenzóico
66 A uma solução de ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoí1) (4 —{[ (4 — fenoxibenzil)amino]carboniljbenzil)amino]-2-hidroxibenzóico (80 mg, 0,135 mmol) em EtOH (5 mL) adicionou-se N-metil-D-glucamina (26,4 mg, 0,135 mmol). A mistura resultante foi agitada até se obter uma solução homogénea. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido numa mistura 9/1 de H20/Et0H. A solução resultante foi depois liofilizada, dando origem ao composto do título na forma de um pó branco (70 mg) . M+ (ESI) : 593,0; ET (ESI) : 591,0. HPLC, Rt: 4,9 minutos (pureza: 97,0%).
Exemplo 3: ácido [4-({{[2-(4-{[(4-pentilbenzil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[(2E) -3-fenilprop-2-enoíl]amino}metil)fenoxi]acético
Passo a) Formação de 4-[4-(clorometil)—1,3—tiazol—2—il]—N— (4-pentilbenzil)benzamida
N-metilmorfolina (1,7 mL, 15,3 mmol) e cloroformato de isobutilo (1,0 mL, 7,65 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il] benzóico (1,85 g, 7,29 mmol) em THF anidro (30 mL) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 30 minutos, depois adicionou-se cloridrato de (4-pentilbenzil)amina puro (1,64 g, 7,65 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos a 0°C, depois durante 2 horas à t.a. A mistura reaccional foi diluída com DCM (100 mL) e foi lavada com HC1 aquoso 1 M (50 mL) , depois NaHCCh aquoso saturado (50 mL). As camadas aquosas foram extraídas com DCM (100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04 e os solventes foram removidos sob pressão 67
reduzida, dando origem a um sólido castanho. Recristalização a partir de uma mistura de MeOH/água deu origem a 2,30 g (75%) do composto do titulo na forma de um sólido bege. HPLC, Rt: 5,2 minutos (pureza: 98,0%). 1H NMR (CDCls) δ: 8,01 (d, J=8,3 Hz, 2H) , 7,86 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (d, J=8, 0 Hz, 2H) , 7,19 (d, J=8,0 Hz, 2H) , 6,47 (m, 1H) , 4,76 (s, 2H) , 4, 63 (d, J=5, 5 Hz, 2H) , 2,61 (t, (t, J=6, 8 J=7, 7 Hz, Hz, 3H). 2H) , 1, 63 (m, 2H) , 1,34 (m, 4H) , 0,90
Passo b) Formação do sal cloridrato de {4—[({[2—(4—{[(4— pentilbenzil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil} amino)metil]fenoxi}acetato de metilo
f T f4-,# (ESI): 572,3/ M" (ESI):
Adicionou-se uma solução de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]-N- (4-pentilbenzil)benzamida (500 mg, 1,21 mmol) e Bu^NI (450 mg, 1,21 mmol) em THF anidro (5 mL) a uma solução no refluxo de sal acetato de [4-aminometil)fenoxi]acetato de metilo (620 mg, 2,42 mmol) e TEA (500 pL, 3,63 mmol). A mistura reaccional foi agitada sob refluxo durante 3,5 horas, depois o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recolhido com NaHCC>3 aquoso saturado (50 mL) e foi extraído com DCM (100 mL + 2 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia "flash" (DCM/MeOH 95:5), seguida de precipitação do sal cloridrato (HC1 1,25 M/MeOH em MeOH, 0°C) deu origem a 201 mg (30%) do composto do título na forma de um sólido branco. M+ 68 570,6. HPLC, Rt: 4,1 minutos (pureza: 99,9%). 1H NMR (DMSO- d6) δ: 9,51 (s largo, 2H) , 9, 16 (t, J= = 5, 9 Hz, 1H) , 8, 08 ( d, J=8, 7 Hz, 2H), 8,03 ( :d, J=8, 7 Hz, 2H ) , 7 , 94 (s, 1H) , 7, 47 (d, J= = 8,7 Hz, 2H), 7, 23 (d, J=7,9 Hz f 2H ) , 7, 14 (d, J=7 ,9 Hz, 2H) , 7,00 (d, J= 8,7 Hz, 2H) , 4, 82 ( s, 2H) , 4, 45 ( d, J=5, 9 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H) , , 4,20 (s, 2H) , 3, 69 (s , 3H :), 2,54 (t, J=7, 6 Hz, 2H), 1,53 (m, 2H) r 1, . 27 (m, 4H) , o, 84 (t, J=6,8 Hz, 3H).
Passo c) Formação de [4-({{[2-(4-{[(4-pentilbenzil)amino] carbonil}fenil)-1,3-t±azol-4-ilJmetil}[(2E)-3—fenilprop-2-enoíl]amino}metil)fenoxi]acetato de metilo
Adicionou-se cloreto de cinamilo puro (77 mg, 0,46 mmol) a uma solução de sal cloridrato de {4—[ ({[2— (4—{ [ (4 — pentilbenzil)amino]carbonil}fenil)-l,3-tiazol-4-il]metil} amino)metilfenoxi}acetato de metilo (168 mg, 0,28 mmol) em piridina anidra (5 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos a 0°C e durante 30 minutos à t.a. Depois adicionou-se Resina PL-AMS (Polymer Laboratories, 1,93 mmol/g, 300 mg) e a mistura foi agitada à t.a. durante 45 minutos. Após filtração da resina, a mistura foi diluída com HC1 aquoso 1 M (100 mL) e foi extraída com DCM (2 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia "flash" (DCM/MeOH 95:5) deu origem a 182 mg (94%) do composto do titulo na forma de um óleo incolor. M+ (ESI) : 702, 0 ; M“ 69
(ESI): 700,0. HPLC, Rt: 5,7 minutos (pureza: 100%). 1H NMR (CDC13) δ: 8,01 (m, 2H) , 7,84 (m, 3H) , 7,50 (m, 2H) , 7,39- 6,94 (m, 11H) , 6,88 (m, 2H) , 6,46 (m, 1H) , 4,89 (s, 1H) , 4,87 (s, 1H) , 4,77 (s, 1H) , 4,75 (s, 1H) , 4,62 (m, 4H) , 3,81 (s, 1,5H) , 3,79 (s, 1,5H), 2,61 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 1,62 (m, 2H) , 1,33 (m, 4H) , 0,90 (t, J=6, 8 Hz, 3H) .
Passo d) Formação de ácido [4-({{[2-(4—{[(4-pentilbenzil) amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[(2E)-3-fenil-prop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]acético
fYS V~r^- i 1 r 0 « w y.J t Jf—“ Λ \_/ U
Adicionou-se NaOH aquoso 1 N (0,5 mL) a uma solução de [4-({{[2-(4-([(4-pentilbenzil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[{2E)-3-fenilprop-2-enoí1]amino}metil) fenoxi] acetato de metilo (163 mg, 0,23 mmol) em MeOH (5 mL). A mistura reaccional foi agitada à t.a. durante 2 horas, depois foi derramada em HC1 aquoso 1 N (25 mL) . O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (3x) e seco sob pressão reduzida, dando origem a 120 mg (75%) do composto do titulo na forma de um sólido branco. M+ (ESI): 688,1/ M (ESI): 686,5. HPLC, Rt: 5,3 minutos (pureza: 100%). ^ NMR (CDCI3 ) δ: 7, 97-7,79 (m, 5H) , 7,50-7,01 (m, 13H) , 6,84 (m, 2H) , 6, 57 (m, 1H) , 4,88 (s largo, 2H), 4,75 (s largo, 2H) , 4, 60 (m, 4H) , 2,60 (t, J=7,7 Hz, 2H) , 1, 61 (m, 2H) , 1,33 (m, 4H) , 0,90 (t, J=6,4 Hz, 3H) .
Exemplo 4: ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4-pentilbenzil) amino]carbonil}benzil)-amino]-2-hidroxibenzóico 70
O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloreto de 3-ciclopentilpropanoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 571,6.
Exemplo 5: ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-pentilbenzil)amino] carbonil}benzil)[4-(trifluoro-metil)benzoil]amino}benzóico
/ 0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloreto de 4-(trifluorometil)benzoilo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 619,6.
Exemplo 6: ácido 2-hidroxi-5-[[(4-{[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}-!,3-tiazol-2-il)metil](3-fenilpropanoíl)amino] benzóico 71 /r*\ % -Η Η
u •τ' I λ. η ΟΜ ο 7 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 2-(clorometil)-1,3-tiazolo-4-carbonilo, cloreto de 3-fenilpropanoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 608,8.
Exemplo 7: ácido 5-{benzoíl[(4—{[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}-!,3—tiazol-2-il)metil]amino}-2-hidroxibenzóico
o procedimento de 2-(cloro-benzoílo e 6-M+ (ESI) : 0 composto do título foi preparado seguindo A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto metil)-1,3-tiazolo-4-carbonilo, cloreto de amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. 580,9.
Exemplo 8: ácido 2-hidroxi-5-{[(4-{[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}-!,3-tiazol-2-il)metil][4-(trifluorometil)benzoil] amino}benzóico 72
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 2-(cloro-metil)-1,3-tiazolo-4-carbonilo, cloreto de 4-(trifluoro-metil)benzoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 648,0.
Exemplo 9: ácido 5-[(ciclo-hexilcarbonil)(4-{[(4-fenoxi-benzil)amino]carbonil}benzil)-amino]-2-hidroxibenzóico
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloreto de ciclo-hexanocarbonilo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 579,1.
Exemplo 10: ácido 2-hidroxi-5-[(4-{[(4—fenoxibenzil)amino] carbonil}benzil)(3-fenilpropanoí.l)amino]benzóico
73 0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloreto de 3-fenilpropanoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 601,1.
Exemplo 11: ácido 5-[benzoil(4-{[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}benzil)amino]-2-hidroxibenzóico
O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloreto de benzoilo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 573,1.
Exemplo 12: ácido 5-[acetil(4-{[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}benzil)amino]-2-hidroxibenzóico
O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloreto de acetilo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 511,1.
Exemplo 13: ácido 5-[(4-cianobenzoil)(4-{[(4-fenoxibenzil) amino]carbonil}benzil)amino]-2-hidroxibenzóico 74
0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoílo, cloreto de 4-cianobenzoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 598,1.
Exemplo 14: ácido 2-hidroxi-5-[(fenoxiacetil)(4-{[(4- fenoxibenzil)amino]carbonil}-benzil)amino]benzóico
0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoílo, cloreto de fenoxiacetilo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 603,1.
Exemplo 15: ácido 2-hidroxi-5-{(4—{[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}benzil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}benzóico
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) 75 benzoilo, cloreto de 4-(trifluorometil)benzoilo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l, 3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 641,0.
Exemplo 16: ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}benzil) [(2E) -3-fenilprop-2-enoíl]amino}benzóico O, vv W>N(jh V· / _/.....il o d \ C } <· > 0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloreto de (2E)-3-fenilacriloílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 599,1.
Exemplo 17: ácido 5-[(N,N-dimetilglicil)(4-{[(4-fenoxi- benzil)amino]carbonil}-benzil)amino]-2-hidroxibenzóico
O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloridrato de cloreto de N,N-dimetilglicilo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 554,2.
Exemplo 18: ácido 2-hidroxi-5-[(3-metilbut-2-enoíl)(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]-carbonil}benzil)amino]benzóico 76
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cl°reto de 4-(clorometil) benzoílo, cloreto de 3-metilbut-2-enoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 551,1.
Exemplo 19: ácido 2-hidroxi-5-(Γí4-[(octilamino)carbonil] benzil}(fenoxiacetil)amino]-metillbenzóico
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando octilamina, cloreto de 4-(clorometil)benzoílo, cloreto de fenoxiacetilo e acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 547,5.
Exemplo 20: ácido 2—hidroxi—5—({{4—[(octilamino)carbonil] benzil}[4-(trifluorometil)-benzoíl]aminoImetil)benzóico
77 0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando octilamina, cloreto de 4-(clorometil)benzoilo, cloreto de 4-(trifluorometil)benzoilo e acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 585,4.
Exemplo 21: ácido 2-hidroxi-5-({{4-[(octilamino)carbonil] benzil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)benzóico
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando octilamina, cloreto de 4-(clorometil)benzoilo, cloreto de (2E)-3-fenilacriloílo e acetato de 6-(amino-metil)-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 543,5.
Exemplo 22: ácido 5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4- pentilbenzil)amino]carbonil}benzil)amino]metil}-2-hidroxi-benzóico
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloreto de 3-ciclopentilpropanoílo e acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI) : 585, 5. 78
Exemplo 23: ácido 2—hidroxi—5—{[(4—{[(4—pentilbenzil)amino] carboniljbenzil)(fenoxiacetil)amino]metil}benzóico
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloreto de fenoxiacetilo e acetato de 6-(amino-metil)-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 595,5.
Exemplo 24: ácido 2-hidroxi-5-({(4-{[(4-pentilbenzil)amino] carbonil}benzil)[4-(trifluorometil)benzoil]amino}metil) benzóico
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloreto de 4-(trifluorometil)benzoilo e acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI) : 633, 4 . 79
Exemplo 25: ácido 2-hidroxi-5-{[(3-metilbut-2-enoíl)(4- {[(4-pentilbenzil)amino]carbonil}-benzil)aminojmetil} benzóico
/K \_j 0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloreto de 3-metilbut-2-enoílo e acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 543,5.
Exemplo 26: ácido 5-{[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4- fenilbutil)amino]carbonil}benzil)-amino]metil}-2-hidroxi-benzóico
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenilbutilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoilo, cloreto de 3-ciclopentilpropanoílo e acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 557,5.
Exemplo 27 : ácido 2-hidroxi-5-({[(4-{[(4-pentilbenzil) amino]carbonil·}-!,3-tiazol-2-il)metil] [(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)benzóico 80 80
/ O composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 2-(cloro-metil)-1,3-tiazolo-4-carbonilo, cloreto de (2E)-3-fenil-acriloílo e acetato de 6-(aminometil)-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 598,4.
Exemplo 28: ácido [4-({(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} benzil)[4-(trifluorometil)-benzoíl]amino}metil)fenoxi] acético
O 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoílo, cloreto de 4-(trifluorometil)benzoílo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo. M+ (ESI) : 669,2 .
Exemplo 29: ácido 2-hidroxi-5-[(4-{[(4-pentilbenzil)amino] carbonil}benzil)(3-fenil-propanoíl)amino]benzóico 81
m 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoílo, cloreto de 3-fenilpropanoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 579,4.
Exemplo 30: ácido 4-[(3-ciclopentilpropanoil)(4-{[(4- pentilbenzil)amino]carbonil}-benzil)amino]-2-hidroxi— benzóico
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoílo, cloreto de 3-ciclopentilpropanoílo e 7-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 571,3.
Exemplo 31: ácido 2-hidroxi-4-{(4-{[(4-pentilbenzil)amino] carbonil}benzil)[4-(trifluoro-metil)benzoíl]amino}benzóico
82 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-(clorometil) benzoílo, cloreto de 4-(trifluorometil)benzoílo e 7-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 619,3.
Exemplo 32: ácido 2-hidroxi-5-[{[2-(4-{[(4-pentilbenzil) amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(fenoxiacetil) amino]benzóico
0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de fenoxiacetilo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 664,2 .
Exemplo 33: ácido 2-hidroxi-5-{{[2-(4-{[(4-pentilbenzil) amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil) benzoíl] amino}benzóico
0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-[4-(clorometil) -1, 3-tiazol-2-il] benzoílo, cloreto de 4-(trifluoro- 83 metil)benzoilo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI) : 702,2.
Exemplo 34: ácido 5-([(6-cloropiridin-3-il)carbonil]{[2-(4-{[(4-pentilbenzil)amino]-carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il] metil}amino)-2-hidroxibenzóico
0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloreto de 6-cloro-nicotinoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI) : 669, 2 .
Exemplo 35: ácido 5-((4-cianobenzoíl){[2-(4-{[(4-pentilbenzil) amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzóico
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoilo, cloreto de 4-cianobenzoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 659, 2 . 84
Exemplo 36: ácido 2-hidroxi-5-((3-metilbut-2-enoil){[2-(4-{[(4-pentilbenzil)amino]-carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il] metil}amino)benzóico
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de 3-metilbut-2-enoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI): 612,3.
Exemplo 37 : ácido 5-((3-ciclopentilpropanoíl){[2-(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]-carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil} amino)-2-hidroxibenzóico
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de 3-ciclopentil-propanoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI) : 676, 3 .
Exemplo 38: ácido 2-hidroxi-5-{{[2-(4-{[(4-fenoxibenzil) amino]carbonil)fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluoro-metil)benzoil]amino)benzóico 85
0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de 4-(trifluoro-metil)benzoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI) : 724,1.
Exemplo 39: ácido 2-hidroxi-5-[{[2-(4-{[(4-fenoxibenzil) amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenil— propanoil)amino]benzóico
0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de 3-fenil-propanoílo e 6-amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M+ (ESI) : 684,2 .
Exemplo 40: ácido 5-(benzoíl{[2-(4-{[(4-fenoxibenzil) amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxibenzóico 86
0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cl°reto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de benzoílo e 6- amino-2,2-dimetil-4H-l,3-benzodioxin-4-ona. M (ESI): 656, 2
Exemplo 41: ácido [4-({{Γ2-M-f[(4-pentilbenzil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil) benzoil]amino}metil)fenoxi]acético
/ 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de 4-(trifluorometil ) benzoí lo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi] acetato de metilo. M+ (ESI): 730.
Exemplo 42 : ácido (4-{[{[2—(4—{[(4-pentilbenzil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il1metill·(3-fenilpropanoíl) amino]metil}fenoxi)acético 87
0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-pentilbenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de 3-fenil-propanoílo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo. M+ (ESI): 690,2.
Exemplo 43: ácido [4-({{[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil) benzoí1]amino}metil)fenoxi]acético
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenilbutilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de 4-(trifluorometil ) benzoí lo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi] acetato de metilo. M+ (ESI): 702.
Exemplo 44 : ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoíl) amino]metil}fenoxi)acético 88
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenilbutilamina, cloreto de 4-[4-(cloro- metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de 3-fenil-propanoílo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo. M+ (ESI): 662,1.
Exemplo 45: ácido [4-({{[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]amino}metil)fenoxi]acético
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenilbutilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de (2E)-3-fenil-acriloílo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo. M+ (ESI): 660,1.
Exemplo 46: ácido {4-[((N,N-dimetilglicil){[2-(4-{[(4- fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil} amino)metil]fenoxi}acético 89
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenilbutilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloridrato de cloreto de N,N-dimetilglicilo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi] acetato de metilo. M+ (ESI): 615,2.
Exemplo 47: ácido {4-[((ciclo-hexilcarbonil){[2-(4-{[(4-fenilbutil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil} amino)metil]fenoxi}acético
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenilbutilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de ciclo-hexano-carbonilo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo. M+ (ESI): 640,2.
Exemplo 48: ácido {4-[((fenoxiacetil){[2-(4-{[(4-fenoxi-benzil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino) metil]fenoxi}acético 90
O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de fenoxiacetilo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo. M+ (ESI): 714.
Exemplo 49: ácido [4-({{[2-(4-{[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil) benzoil]amino}metil)fenoxi]acético
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de 4-(trifluorometil ) benzoí lo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi] acetato de metilo. M+ (ESI): 752,9. 91
Exemplo 50: ácido (4-{[{[2-(4-{[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoil) amino]metil}fenoxi)acético
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de 3-fenil-propanoílo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo. M+ (ESI): 712,1.
Exemplo 51: ácido {4-[((ciclo-hexilcarbonil){[2-(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil}fenil)3-tiazol-4-il]metil} amino)metil]fenoxi}acético
0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento A utilizando 4-fenoxibenzilamina, cloreto de 4-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de ciclo-hexano- 92 carbonilo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo. M+ (ESI): 690,2.
Exemplo 52: ácido [4-({[(2—{4-[(octilamino)carbonil]fenil}-1,3-tiazol-4-il)metil][4-(trifluorometil)benzoil]amino} metil)fenoxi]acético
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando octilamina, cloreto de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de 4-(trifluorometil)benzoílo e sal acetato de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo. M+ (ESI): 682,1.
Exemplo 53: ácido (4-{[[(2-{4-Γ(octilamino)carbonil]fenil}-3-tiazol-4-il)metil] (3-fenilpropanoíl)amino]metil}fenoxi) acético
O composto do título foi preparado seguindo o procedimento A utilizando octilamina, cloreto de 4-[4-(clorometil)-1,3-tiazol-2-il]benzoílo, cloreto de 3-fenilpropanoílo e sal 93 acetato de [4-(aminometil)fenoxi]acetato de metilo. M+ (ESI): 642,2.
Exemplo 54: Preparação de uma formulação farmacêutica Formulação 1 - Comprimidos
Uma arildicarboxamida de fórmula (I) é misturada, na forma de um pó seco, com um aglutinante de gelatina seca numa razão de pesos aproximada de 1:2. Adiciona-se uma quantidade muito pequena de estearato de magnésio como lubrificante. A mistura é configurada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de composto piperazino-2-carboxamida activo por comprimido) numa prensa de comprimidos.
Formulação 2 — Cápsulas
Uma arildicarboxamida de fórmula (I) é misturada, na forma de um pó seco, com um diluente de amido numa razão de pesos aproximada de 1:1. Com a mistura enchem-se cápsulas de 250 mg (125 mg de composto piperazino-2-carboxamida activo por cápsula).
Formulação 3 — Líquido
Uma arildicarboxamida de fórmula (I), sucrose e goma de xantano são combinados, passados por um crivo U.S. de malha N° 10 e depois misturados com uma solução previamente preparada de celulose microcristalina e carboximetil-celulose sódica (11:89) em água. Benzoato de sódio, aromatizante e corante são diluídos com água e adicionados com agitação. Depois adiciona-se água suficiente.
Formulação 4 — Comprimidos
Uma arildicarboxamida de fórmula (I) é misturada, na forma de um pó seco, com um aglutinante de gelatina seca numa 94 razão de pesos aproximada de 1:2. Adiciona-se uma quantidade muito pequena de estearato de magnésio como lubrificante. A mistura é configurada em comprimidos de 300-600 mg (150-300 mg de derivado arildicarboxamida activo) numa prensa de comprimidos.
Formulação 5 - Injecção
Uma arildicarboxamida de fórmula (I) é dissolvida num meio aquoso injectável de solução salina esterilizada tamponada para uma concentração de aproximadamente 5 mg/mL.
Exemplo 55: Ensaios biológicos
Os compostos de fórmula (I) podem ser submetidos aos seguintes ensaios:
(1) O Ensaio da Enzima PTP (2) O ensaio in vivo em ratinhos db/db (1) O Ensaio da Enzima PTP (ensaio in vitro)
Ensaios para a determinação da actividade inibidora de PTPs de compostos de teste são bem conhecidos do profissional. Descreve-se abaixo um exemplo de um desses ensaios.
Com o Ensaio da Enzima PTP pretende-se determinar a extensão da inibição de PTPs, por exemplo, de PTP1B, SHP-1, SHP-2 ou GLEPP-1, na presença de um composto de teste de fórmula (I) . A inibição é ilustrada por valores IC50, que indicam a concentração do composto de teste necessária para se obter uma inibição de 50% das referidas PTPs, utilizando a concentração seguinte do substrato de PTP DiEMUP: - DiEMUP 5 μΜ para PTPlb; - DiEMUP 20 μΜ para SHP-1 e SHP-2; - DiEMUP 30 μΜ para GLEPP-1. 95 a) Clonagem de PTPs A clonagem e expressão do domínio catalítico, por exemplo, da PTP1B podem ser efectuadas como descrito em J. Biol. Chem. 2000, 275 (13), páginas 9792-9796. b) Materiais e Métodos 0 ensaio de DiFMUP permite seguir a desfosforilação de DiFMUP (Fosfato de 6,8-DiFluoro-4-MetilUmbeliferilo) - que é o substrato da PTP - mediada pela PTP no seu produto de hidrólise estável, isto é, DiFMU (6,8-difluoro-7-hidroxi-cumarina). Devido ao seu pKa bastante baixo e seu elevado rendimento, o DiFMU permite medir actividades de fosfatases acídicas e alcalinas com grande sensibilidade.
Os ensaios foram realizados num formato de placas de 96 cavidades, utilizando como enzima o núcleo catalítico de uma PTP humana recombinante e como substrato Fosfato de 6,8-DiFluoro-4-MetilUmbeliferilo (DiFMUP, Molecular Probes, D-6567). Os compostos a serem testados foram dissolvidos em 100% DMSO a uma concentração de 2 mM. Efectuaram-se diluições subsequentes dos compostos de teste (para originar uma concentração de 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 μΜ) em 60% DMSO manualmente. Distribuíram-se 8 pL de composto diluído ou veículo (60% DMSO = controlo) numa placa de 96 cavidades preta Costar. Podem adicionar-se 42 pL de enzima PTP recombinante humana diluída em tampão de ensaio (Tris HC1 20 mM pH 7,5, 0,01% IGEPAL CA-630, ácido etilenodiaminotetracético 0,1 mM, DL-Ditiotreitol 1 mM) às diluições de composto ou veículo (distribuídos numa placa Costar preta de 96 cavidades) , seguidos de 50 pL de DiFMUP diluído no tampão de ensaio. A reacção foi conduzida durante 30 minutos à temperatura ambiente antes da leitura da intensidade da fluorescência 96 (integral ou intensidade) num espectrofluorimetro Perkin-Elmer Victor 2 (a excitação de 6,8-difluoro-7-hidroxicumarina é a 355 nm, a emissão é a 460 nm, durante 0,1 s) . Determina-se a percentagem de inibição medindo a ausência de fluorescência iónica relativa de um composto de teste (inibidor da PTP) , isto é, com o solvente isoladamente (5% DMSO). Os valores IC50 da inibição foram determinados em triplicado.
Os compostos testados de acordo com a fórmula (I) exibem uma inibição (ilustrada por valores IC50) relativamente à PTP preferivelmente inferior a 20 μΜ, mais preferido inferior a 5 μΜ.
Por exemplo, o composto do exemplo 1 exibe um valor IC50 de 1,0 μΜ relativamente à PTP1B, um valor IC50 de 1,2 μΜ relativamente à GLEPP-1, um valor IC50 de 4,0 e 1,9 μΜ relativamente à SHP-1 e SHP-2. (2) Ensaio in vivo em ratinhos db/db
Os compostos podem ser sujeitos ao ensaio seguinte, com o qual se pretende determinar o efeito antidiabético dos compostos de teste de fórmula (I) num modelo de glicemia pós-prandial em ratinhos db/db in vivo. O ensaio é realizado do modo seguinte:
Um total de 24 ratinhos db/db (cerca de 8-9 semanas; obtidos da IFFACREDO, 1'Arbreste, França) jejuou durante 20 horas.
Formam-se 4 grupos, cada um consistindo em 6 animais: • Grupo 1: Administra-se aos animais (per os) uma dose de 10 mg/kg de veiculo. 97 • Grupo 2: Administra-se aos animais (per os) uma dose de 20 mg/kg do composto de teste de acordo com a fórmula (I) . • Grupo 3: Administra-se aos animais (per os) uma dose de 100 mg/kg do composto de teste de acordo com a fórmula (I) · • Grupo 4: Administra-se aos animais (per os) uma dose de 200 mg/kg do composto de teste de acordo com a fórmula (I) ·
Após administração oral dos compostos de fórmula (I), solubilizados ou suspensos em CarboxiMetilCelulose (0,5%), Tween 20 (0,25%) e água como veiculo, os animais têm acesso a ração comercial (D04, UAR, Villemoisson/Orge, França) ad libitum. O estado diabético dos ratinhos é verificado por determinação do nível de glucose no sangue antes da administração do fármaco. Os níveis de glucose no sangue e de insulina no soro são depois determinados 4 horas após a administração do fármaco. A determinação do nível de glucose no sangue é efectuada utilizando um glucómetro (Precision Q. I. D., Medisense, Abbot, referência 212.62.31). A determinação do nivel de Insulina é efectuada utilizando um estojo ELISA (Cristal CHEM, Referência INSK R020).
As alterações na glucose no sangue e insulina no soro de ratinhos tratados com fármaco são expressas em percentagem do controlo (o grupo 1 representa os ratinhos tratados com veículo) . 98
Lista de referências:
American Journal of Medicine, _60, 80 (197 6) de Reaven et al.;
Metabolism, R4, 7 (1985) de Stout et al.; Diabetes/Metabolism Reviews, _5, 547 (1989) de Pyorala et al.;
European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998) de A. Dunaif;
Endocrine Reviews 1_8 (6), 774-800 (1997);
Diabetes Care, \A_, 173 (1991) de DeFronzo e
Ferranninni; J Mol. Med. 7_8, 473-482 (2000) de A. Cheng et al.; Current Opinion ín Drug Discovery & Development 3 (5), 527-540 (2000);
Molecular and Cellular Biology, 5479-5489 (2000) de
Lori Klaman et al.;
Diabetes, AQ_, 939 (1991) de McGuire et al.; J. Clinicai Invest., 8_4, 976 (1989) de Meyerovitch et al. ;
Metabolism, Φ4, 1074, (1995) de Sredy et al.;
Cur. Opin. Chem. Biol., 5 (4), 416-23 (2 001) de Zhang et al.; J. Biol. Chem., 275 (52), 41439-46 (2000) de Bjorge J. D et al.; J. Neurosci. Res., 63_ (2), 143-150 (2001) de Pathre et al.;
Mol. Brain. Res., 28 (1), 110-16 (1995) de Shock L. P et al.;
Biochemical Pharmacology, Volume 60, 877-883, (2000) de
Brian P. Kennedy et al.;
Annu. Rev. Physiol. &2 páginas 413-437 (2000) de Ahima R. S. et al.; (2002); páginas
Developmental Cell., volume 2, páginas 497-503 Bioorganic Medicinal Chemistry Letters _9(19) 2849-5 (1999) de G. Bergnes et ai.; WO 03/024955. sboa, 24 de Outubro de 2011

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma arildicarboxamida de fórmula (I):
A m bem como os seus isómeros geométricos, as suas formas opticamente activas, como enantiómeros, diastereómeros, e as suas formas de racematos, em que A é uma fracção aminocarbonilo de fórmula -CO-NHR6 em que R6 é C6-C15 alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci5-alcenilo substituído ou não substituído, C2-C15-alcinilo substituído ou não substituído, um cicloalquilo de 3-8 membros substituído ou não substituído, Ci-C6 alquilcicloalquilo (3-8 membros) substituído ou não substituído, fenilo substituído ou não substituído, C1-C12 alquilfenilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenilfenilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinilfenilo substituído ou não substituído; Cy é um arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, aril-heteroarilo substituído ou não substituído, heteroarilarilo substituído ou não substituído, arilarilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído ou grupo heterociclo substituído ou não substituído; 2 n é 0 ou 1; R1 e R2, independentemente entre si, são seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio ou (Ci-Cô) alquilo substituído ou não substituído; R3 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-C6_alquilo substituído substituído substituído substituído substituído substituído, substituído, substituído, C2-C6-alcenilo C2-C6-alcinilo Ci-C6-alcoxi ou nao ou não ou não ou não substituído, Ci-C6-alquilamina ou não substituído, Ci-C6_alquilalcoxi substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, cicloalquilo de 3-8 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, heterocicloalquilo de 3-8 membros substituído ou não substituído, Ci-C6-alquilarilo substituído ou não substituído, Ci-C6-alquil-heteroarilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenilarilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenil-heteroarilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinilarilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinil-heteroarilo substituído ou não substituído, Ci-C6-alquilcicloalquilo substituído ou não substituído, Ci-Cô-alquil-heterocicloalquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenil-cicloalquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenil-heterocicloalquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinilcicloalquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinil-heterocicloalquilo substituído ou não substituído; 3 R4 e R5, independentemente entre si, são seleccionados do grupo que consiste em H, hidroxi, Ci-Cô alquilo substituído ou não substituído, carboxi, Ci-C6 alcoxi substituído ou não substituído, C1-C3 alquilcarboxi substituído ou não substituído, C2-C3 alcenilcarboxi substituído ou não substituído, C2-C3 alcinilcarboxi substituído ou não substituído, amino, ou R4 e R5 podem formar um anel heterocíclico insaturado ou saturado, de modo que pelo menos um dos R4 ou R5 não é um hidrogénio ou Ci-C6 alquilo; em que os grupos acima, quando substituídos, estão substituídos com 1 até 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em Ci-Cg-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, Ci-C6-alquilarilo, Ci-C6-alquil-heteroarilo, Ci-C6-alquil-cicloalquilo, Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo, amino, amónio, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ureido, carbamato, arilo, heteroarilo, sulfinilo, sulfonilo, alcoxi, sulfanilo, halogéneo, carboxi, tri-halometilo, ciano, hidroxi, mercapto e nitro, ou em que substituintes vizinhos sofreram fecho em anel; obesidade, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou prevenção de perturbações metabólicas mediadas por resistência à insulina ou hiperglicemia, compreendendo diabetes, tolerância inadequada à glucose, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidade, síndroma do ovário poliquístico (PCOS). 4
2. Utilização de uma arildicarboxamida de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou prevenção de diabetes do tipo II, obesidade ou para a regulação do apetite.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que cada um dos R1 e R2 é H.
4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3, em que Cy é seleccionado do grupo que consiste em fenilo, tiazolilo, fenil- tiazolilo, tiazolil-fenilo.
5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, em que A é uma fracção de fórmula -CO-NHR6 em que R6 é C6-Ci5 alquilo, C2-C15- alcenilo, C2-Ci5-alcinilo, um cicloalquilo de 3-8 membros, Ci-C6 alquilcicloalquilo (3-8 membros), fenilo, C1-C12 alquilf enilo, C2-C6-alcenilf enilo, C2-C6-alcinilfenilo.
6. Arildicarboxamida de acordo com qualquer uma das fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic):
em que 5 A é uma fracção aminocarbonilo de fórmula -CO-NHR6 em que R6 é C6-C15 alquilo substituído ou não substituído, C2-Ci5-alcenilo substituído ou não substituído, C2-C15-alcinilo substituído ou não substituído, um cicloalquilo de 3-8 membros substituído ou não substituído, C1-C6 alquil-cicloalquilo (3-8 membros) substituído ou não substituído, fenilo substituído ou não substituído, C1-C12 alquilfenilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenilfenilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinilfenilo substituído ou não substituído; Cy é um arilo substituído ou não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, aril-heteroarilo substituído ou não substituído, heteroarilarilo substituído ou não substituído, arilarilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído ou grupo heterociclo substituído ou não substituído; n é 0 ou 1; seleccionados (Ci-Cô) alquilo R1 e R2, independentemente entre si, são do grupo que consiste em hidrogénio ou substituído ou não substituído; R3 é seleccionado do grupo que consiste em Ci-Ce-alquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinilo substituído ou não substituído, Ci-C6-alcoxi substituído ou não substituído, Ci-C6-alquilamina substituído ou não substituído, Ci-C6-alquilalcoxi substituído ou não substituído, arilo substituído ou 6 não substituído, heteroarilo substituído ou não substituído, cicloalquilo de 3-8 membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, heterocicloalquilo de 3-8 membros substituído ou não substituído, uma fracção acilo, Ci-C6-alquilarilo substituído ou não substituído, Ci-C6-alquil-heteroarilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenilarilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenil-heteroarilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinilarilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinil-heteroarilo substituído ou não substituído, Ci-C6-alquilcicloalquilo substituído ou não substituído, Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenilcicloalquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcenil-heterocicloalquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinil-cicloalquilo substituído ou não substituído, C2-C6-alcinil-heterocicloalquilo substituído ou não substituído; em que os grupos acima, quando substituídos, estão substituídos com 1 até 5 substituintes seleccionados do grupo que consiste em Ci-Cõ-alquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, Ci-Cõ-alquilarilo, Ci-Cõ-alquil-heteroarilo, Ci-C6-alquil-cicloalquilo, Ci-C6-alquil-heterocicloalquilo, amino, amónio, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ureido, carbamato, arilo, heteroarilo, sulfinilo, sulfonilo, alcoxi, sulfanilo, halogéneo, carboxi, tri-halometilo, ciano, hidroxi, mercapto e nitro, ou em que substituintes vizinhos sofreram fecho em anel. 7
7. Arildicarboxamida de acordo com a reivindicação 6, em que cada um dos R1 e R2 é H.
8. Arildicarboxamida de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que Cy é seleccionado do grupo que consiste em fenilo, tiazolilo, fenil-tiazolilo, tiazolil-fenilo.
9. Arildicarboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 até 8, em que R6 é seleccionado do grupo que consiste em Cs-Ci2 alquilo, C1-C4 alquilfenilo que pode estar substituído com Ci-Ce alquilo ou fenoxi.
10. Arildicarboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes seleccionada do grupo que consiste em: ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoí1)(4-{[(4-fenoxibenzil) amino]carbonil}benzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido [4 — ({{[2—(4—{[(4-pentilbenzil)amino]carbonil} fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-[(2E)-3-fenilprop-2-enoíl]aminometil)fenoxi]acético ácido 5-[(3-ciclopentilpropanoí1) (4-[(4-pentilbenzil) amino]carbonilJbenzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-(4-{[(4-pentilbenzil)amino]carbonil} benzil){4-(trifluorometil)-benzoíl]amino}benzóico ácido 2-hidroxi-5-[[(4 —{[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}-l,3-tiazol-2-il)metil](3-fenilpropanoí1) amino]benzóico ácido 5-(benzoíl[ (4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)metil]-amino}-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-{ [ (4 —{ [(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}-l,3-tiazol-2-il)metil][4-(trifluorometil) benzoíl]amino(benzóico 8 ácido 5- [ (ciclo-hexilcarbonil) (4-{ [(4-fenoxibenzil) amino]carbonilJbenzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-[(4 —{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} benzil)(3-fenilpropanoí1)-amino]benzóico ácido 5-[benzoíl(4-[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} benzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5- [acetil(4 —{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} benzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 5-[(4-cianobenzoí1) (4 — f[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}benzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-[(fenoxiacetil)(4-{[(4-fenoxibenzil) amino]carbonilJbenzil)-amino]-benzóico ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} benzil)[4-(trifluorometil)-benzoíl]amino}benzóico ácido 2-hidroxi-5-{(4-{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} benzil)[(2)-3-fenilprop-2-enoíl]amino}benzóico ácido 5-[(N,N-dimetilglicil)(4-{[4-fenoxibenzil)amino] carbonil}benzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-[(3-metilbut-2-enoí1)(4-{(4-fenoxibenzil ) amino]carbonilJbenzil)-amino]benzóico ácido 2-hidroxi-5-{[{4-[(octilamino)carbonil]benzil} (fenoxiacetil)amino]metil}-benzóico ácido 2-hidroxi-5-({{4-[(octilamino)carbonil]benzil}[4— (trifluorometil)benzoíl]-amino Jmetil)benzóico ácido 2-hidroxi-5-({{4-[(octilamino)carbonil]benzil} [(2E)-3-fenilprop-2-enoí1]-aminoJmetil)benzóico ácido 5-{ [ (3-ciclopentilpropanoí1) (4 —{ [ (4-pentilbenzil) amino]carbonilJbenzil)-amino]metil}-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-{ [ (4 —{ [ (4-pentilbenzil)amino] carbonilJbenzil)(fenoxiacetil)-amino]metilJbenzóico ácido 2-hidroxi-5-({(4-{[(4-pentilbenzil)amino] carbonilJbenzil)[4-(trifluorometil)-benzoíl]amino} metil)benzóico 9 ácido 2-hidroxi-5-[(3-metilbut-2-enoí1)(4-{[(4-pentil-benzil)amino]carbonil}-benzi1)amino]metil}benzóico ácido 5-{[ (3-ciclopentilpropanoíl) (4—{[(4-fenilbutil) amino]carbonilbenzil)-amino]metil}-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-({[(4-{[(4-pentilbenzil)amino] carbonil}-l,3-tiazol-2-il)metil][(2E)-3-fenilprop-2-enoí1]amino}metil)benzóico ácido [4— ({ (4—{[ (4-fenoxibenzil)amino]carbonil}benzil) [4-(trifluorometil)benzoil]-amino}metil)fenoxi]acético ácido 2-hidroxi-5-[(4-{[(4-pentilbenzil)amino]carbonil} benzil)(3-fenilpropanoí1)-amino]benzóico ácido 4-[ (3-ciclopentilpropanoíl) (4-{[(4-pentilbenzil) amino]carboniljbenzil)amino]-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-4-{ (4 —{[(4-pentilbenzil)amino]carbonil] benzil)[4-(trifluorometil)-benzoil]amino}benzóico ácido 2-hidroxi-5-[{ [2 - (4-{ [(4-pentilbenzil)amino] carbonilfenil)-l,3-tiazol-4-il]metil](fenoxiacetil) amino]benzóico ácido 2-hidroxi-5-{{[2-(4 —{[(4-pentilbenzil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil ) benzoil ] amino}benzóico ácido 5-([(6-cloropiridin-3-il)carbonil]{[2-(4-[[(4-pentilbenzil)amino]carbonil}-fenil)-1,3-tiazol-4-il] metil]amino)-2-hidroxibenzóico ácido 5-((4-cianobenzoíl){[2-(4—{[(4-pentilbenzil) amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil]amino)-2-hidroxibenzóico ácido 2-hidroxi-5-((3-metilbut-2-enoíl){[2-(4 —{[(4- pentilbenzil)amino]carbonil}-fenil)-1,3-tiazol-4-il] metil}amino)benzóico ácido 5- ( (3-ciclopentilpropanoíl) {[2-(4 —{[(4-fenoxi-benzil)amino]carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil] amino)-2-hidroxibenzóico 10 ácido 2-hidroxi-5-{{ [2- (4-{ [(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluoro-metil)benzoí1]amino jbenzóico ácido 2-hidroxi-5-[{ [2- (4-{ [(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}fenil)-1, 3-tiazol-4-il]metil}(3-fenil-propanoíl)amino]benzóico ácido 5-(benzoil][2-(4 —{[(4-fenoxibenzil)amino] carbonil}fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}amino)-2-hidroxi-benzóico ácido [4— ({{ [2— (4—{ [(4-pentilbenzil)amino]carbonil} fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil) benzoil]aminojmetil)fenoxi]acético ácido (4—{ [{ [2 — (4—{ [(4-pentilbenzil)amino]carbonil} fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoíl)amino] metil}fenoxi)acético ácido [4— ({{ [2— (4—{ [ (4-fenilbutil)amino]carbonil} fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil) benzoil]amino}metil)fenoxi]acético ácido (4 —{ [ { [2- (4 —{ [ (4-fenilbutil)amino]carbonil] fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil](3-fenilpropanoí1)amino] metil}fenoxi)acético ácido [4— ({{ [2— (4—{ [ (4-fenilbutil)amino]carbonil} fenil)-l,3-tiazol-4-il]metil][(2E)-3-fenilprop-2-enoíl]amino}metil)fenoxi]acético ácido {4-[((N,N-dimetilglicil) { [2- (4 —{[(4-fenilbutil) amino]carbonil}fenil)-l,3-tiazol-4-il]metil]amino) metil]fenoxi}acético ácido {4-[ ( (ciclo-hexilcarbonil) { [2- (4 —{ [ (4-fenilbutil) amino]carbonil}fenil)-l,3-tiazol-4-il]metil]amino) metil]fenoxi}acético ácido {4- [ ( (fenoxiacetil) { [2- (4 —{ [ (4-fenoxibenzil) amino]carbonil}fenil)-l,3-tiazol-4-il]metil]amino) metil]fenoxi}acético 11 ácido [4 — ({{ [2 — (4—{[(4-fenoxibenzil)amino]carbonil} fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}[4-(trifluorometil) benzoíl]aminojmetil)fenoxi]acético ácido (4—{ [{ [2— (4—{[ (4-fenoxibenzil)amino]carbonil} fenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}(3-fenilpropanoí1)amino] metil}fenoxi)acético ácido {4-[((ciclo-hexilcarbonil){[2-(4-([(4-fenoxi- benzil)amino]carbonil}fenil)-l,3-tiazol-4-il]amino) metil]fenoxi}acético ácido [4-({[(2—{4—[(octilamino)carbonil]fenil}-l,3- tiazol-4-il)metil][4-(trifluorometil)benzoíl]amino} metil)fenoxi]acético ácido (4 —{[[(2—{4—[(octilamino)carbonil]fenil]-l,3- tiazol-4-il)metil](3-fenilpropanoíl)amino]metil}fenoxi) acético
11. Arildicarboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 até 10 para utilização como medicamento.
12. Composição farmacêutica contendo pelo menos uma arildicarboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 até 10 e um seu transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Método de preparação de uma arildicarboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 até 10, que compreende o passo de desprotecção e/ou transformação de: 12
em que R1, R2, R3, R4, R5, n e Cy são como definidos acima, FG é A ou um grupo abandonante e R4' , R5' , independentemente entre si, são a forma protegida ou não protegida de R4 e R5. Lisboa, 24 de Outubro de 2011
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1654247B1 (en) * 2003-07-21 2010-01-20 Merck Serono SA Alkynyl aryl carboxamides
JP2008007405A (ja) * 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
JP2009501721A (ja) * 2005-07-12 2009-01-22 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド レチノイン酸受容体における活性を伴う化合物
ITRM20050390A1 (it) * 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
JPWO2007043401A1 (ja) * 2005-10-07 2009-04-16 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
AR068193A1 (es) 2007-08-13 2009-11-11 Divergence Inc Composiciones y metodos para controlar nematodos
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE202011110963U1 (de) * 2010-11-05 2017-11-07 Senomyx, Inc. Verbindungen, die als Modulatoren von TRPM8 nützlich sind
MX2018004049A (es) 2015-10-01 2018-09-28 Senomyx Inc Compuestos utiles como moduladores de canal receptor 8 de potencial transitorio de melastatina (trpm8).
CO2018004165A2 (es) 2015-10-23 2018-09-20 Vifor Int Ag Inhibidores de ferroportina
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002544254A (ja) * 1999-05-17 2002-12-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
HUP0301501A2 (hu) * 2000-06-23 2003-08-28 Novo Nordisk A/S Glükagon antaagonista/inverz agonista vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására
US6972340B2 (en) * 2000-08-29 2005-12-06 Abbott Laboratories Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors
DE10044792A1 (de) * 2000-09-11 2002-04-04 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide und ihre Verwendung
JP2004513935A (ja) * 2000-11-17 2004-05-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
AU2002223501A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US6878743B2 (en) 2001-09-18 2005-04-12 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small molecule inhibitors of caspases
PT1470102E (pt) * 2002-01-29 2011-06-06 Merck Serono Sa Derivados metilenamida substituídos como moduladores de proteína-tirosina fosfatases (ptps)
EP1654247B1 (en) * 2003-07-21 2010-01-20 Merck Serono SA Alkynyl aryl carboxamides

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