JP2002544254A - グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト - Google Patents

グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト

Info

Publication number
JP2002544254A
JP2002544254A JP2000618228A JP2000618228A JP2002544254A JP 2002544254 A JP2002544254 A JP 2002544254A JP 2000618228 A JP2000618228 A JP 2000618228A JP 2000618228 A JP2000618228 A JP 2000618228A JP 2002544254 A JP2002544254 A JP 2002544254A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
twenty
alkyl
compound according
ocf
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000618228A
Other languages
English (en)
Inventor
ラウ、イェスパー
マドセン、ペーター
サムス、クリスティアン
ベーレンズ、カルステン
クリステンセン、インゲ・トーガー
ルント、ベーレンド・フレデリック
シデルマン、ウーラ・グローベ
トーゲルセン、ヘニング
リング、アンソニー
プリュー、マイケル・ブルーノ
トゥルースデイル、ラリー・ケネス
バグナー、ジョセフ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
Publication of JP2002544254A publication Critical patent/JP2002544254A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/60—Y being an oxygen atom, e.g. allophanic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/58—Y being a hetero atom
    • C07C275/62—Y being a nitrogen atom, e.g. biuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/72—2-Mercaptobenzothiazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/66—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing five-membered rings
    • C07C2603/68—Dicyclopentadienes; Hydrogenated dicyclopentadienes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/93—Spiro compounds
    • C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 グルカゴン受容体に対するグルカゴンホルモンの作用に拮抗する新規なクラスの化合物。この化合物は、グルカゴン受容体に拮抗する効果のために、高血糖症、１型糖尿病、２型糖尿病および肥満のような、グルカゴンに媒介される症状および疾患の治療および／または予防に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明はグルカゴンペプチドホルモンの作用に拮抗するよう作用する薬剤に関
する。より詳しくは、グルカゴンアンタゴニストまたは逆アゴニストに関する。
【０００２】
【発明の背景】
グルカゴンは主要なホルモン剤であり、インスリンと協力して血中グルコース
量の恒常性調節を媒介する。グルカゴンは主に血糖値が落ちているときに特定の
細胞（主として肝細胞）を刺激してグルコースを放出させることで作用する。グ
ルカゴンの作用は、血糖値が上がる度にグルコースを取り込み、保存するよう細
胞を刺激するインスリンのものに相対するものである。グルカゴンおよびインス
リンの双方ともペプチドホルモンである。
【０００３】 グルカゴンは膵臓のα島細胞で、インスリンはβ島細胞で産生される。糖尿病
は発症率の高いグルコース代謝の疾患である。この疾病は高血糖を特徴とし、特
徴でインスリン依存型の1型糖尿病またはインスリン非依存型である2型糖尿病に
分類できる。1型糖尿病に罹患した患者は高血糖性でかつ、低インスリン性であ
り、この型の疾病の従来の治療はインスリンを与えることである。しかしながら
、1型または2型糖尿病に罹患した患者の中には、完全にまたは比較的上昇したレ
ベルのグルカゴンが高血糖状態に寄与していると示されている人もある。健常な
対照動物ならびに1型および2型糖尿病の動物モデルの双方において、選択的およ
び特異的な抗体での循環グルカゴンの除去が糖血症レベルの低下をもたらした(B
randら, Diabetologia 37, 985 (1994); Diabetes 43, [付録１], 172A (1994);
Arn. J. Physiol. 269, E469-477 (1995); Diabetes 44 [付録1], 134A (1995)
; Diabetes 45,1076 (1996))。これらの研究は、グルカゴン抑制またはグルカゴ
ンに拮抗する作用が糖尿病の従来の抗高血糖治療の有用な補助剤であり得ること
を示唆する。グルカゴンの作用はアンタゴニストまたは逆アゴニスト、すなわち
グルカゴン誘導性応答を阻害または防止する物質を与えることで抑制できる。ア
ンタゴニストは自然状態でペプチド性であっても非ペプチド性であってもよい。
天然グルカゴンは配列： His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-
Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NH2 を有する29個のアミノ酸のペプチドである。
【０００４】 グルカゴンは、7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体ファミリーのグルカゴン-
セクレチンブランチの一部であり(Jelinekら, Science 259, 1614, (1993))、そ
の受容体に結合し、さらに活性化することでその作用を及ぼす。受容体はアデニ
リルシクラーゼ第2メッセンジャー系の活性化により機能し、その結果cAMPレベ
ルが上昇する。
【０００５】 いくつかの出版物がグルカゴンアンタゴニストとして作用すると述べられるペ
プチドを開示している。おそらくは、最も詳細に特性決定されたアンタゴニスト
はDeeHis1[Glu9]-グルカゴンアミドであろう(Unsonら, Peptides 10, 1171 (198
9); Post ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1662 (1993))。その他のアンタ
ゴニストとしては例えば、DeeHis1,Phe6[Glu9]-グルカゴンアミド(Azizhら, Bi
oorganic&Medicinal Chem. Lett. 16, 1849 (1995))、またはNLeu9,Ala11,16-グ
ルカゴンアミド(Unsonら, J. Biol. Chem. 269 (17), 12548 (1994))がある。
【０００６】 ペプチドホルモンのペプチドアンタゴニストは非常に効き目があることが多い
が、一般に、それらは生理的酵素による分解およびin vivoにおける分布が不十
分であるために経口利用されないことが知られている。従って、経口利用できる
ペプチドホルモンの非ペプチドアンタゴニストが好ましい。非ペプチドグルカゴ
ンアンタゴニストの中で、キノキサリン誘導体である(2-スチリル-3-[3-(ジメチ
ルアミノ)プロピルメチルアミノ]-6,7-ジクロロキノキサリンが、ラット肝臓受
容体からグルカゴンを置換すると認められた(Collins J.L.ら, Bioorganic and
Medicinal Chemistry Letters 2(9):915-918 (1992))。West, R.R.ら, WO94/144
26 (1994)はスキリン、1対の連結した9,10-アントラセネジオン基を含んでなる
天然産物およびその合成類似体のグルカゴンアンタゴニストとしての使用を開示
している。Anderson, P.L. の米国特許第4,359,474号は1-フェニルピラゾール誘
導体のグルカゴン拮抗特性を開示している。Barcza, S.の米国特許第4,374,130
号は、グルカゴンアンタゴニストとしての置換ジシラシクロヘキサンを開示して
いる。WO98/04528(Bayer Corporation)は置換ピリジンおよびビフェニルをグル
カゴンアンタゴニストとして開示している。WO97/16442および米国特許第5,776,
954号(Merck&Co., Inc)は置換ピリジルピロールをグルカゴンアンタゴニストと
して開示しており、またWO98/21957、WO98/22108、WO98/22109および米国特許第
5,880139号(Merck&Co., Inc.)は2,4-ジアリール-5-ピリジルイミダゾールをグル
カゴンアンタゴニストとして開示している。さらに、WO97/16442、米国特許第5,
837,719号および第5,776,954号(Merck&Co., Inc)は2,5-置換アリールピロールを
グルカゴンアンタゴニストとして開示している。WO98/24780、WO98/24782、WO99
/24404およびWO99/32448(Amgen Inc.)はグルカゴン拮抗活性を有すると述べられ
る、置換ピリミジノンおよびピリドン化合物および置換ピリミジン化合物をそれ
ぞれ開示している。Madsenら(J. Med. Chem. 1998(41) 5151-7)は一連の2-(ベン
ズイミダゾール-2-イルチオ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-1-エタノンを拮抗
的ヒトグルカゴン受容体アンタゴニストとして開示している。WO99/01423(Novo
Nordisk A/S)は一連のアシルヒドラゾンをグルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニ
ストとして開示している。
【０００７】 これらの公知のグルカゴンアンタゴニストは本発明の化合物とは構造的に異な
っている。
【０００８】
【定義】
以下は本発明の化合物を記載するのに用いられる用語の詳細な定義である： 「ハロゲン」とは、F、Cl、BrまたはIからなる群から選択される原子を意味す
る。
【０００９】 本範囲において「C1-6-アルキル」とは、1個ないし６個の炭素原子を含む分枝
または直鎖炭化水素基を意味する。代表的な例としては、限定されるものではな
いが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-
ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル
、n-ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
【００１０】 本明細書において「C2-6-アルケニル」とは、2個ないし6個の炭素原子および
少なくとも1個の二重結合を含む分枝または直鎖炭化水素基を表す。かかる基の
例としては、限定されるものではないが、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル
、イソプロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、
2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペン
テニル、３-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、
2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニルなどが挙げられる。
【００１１】 本明細書において「C2-6-アルキニル」とは、２個ないし６個の炭素原子およ
び少なくとも1個の三重結合を含む分枝または直鎖炭化水素基を表す。かかる基
の例としては、限定されるものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピ
ニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-
ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、5-ヘ
キシニル、2,4-ヘキサジニルなどが挙げられる。
【００１２】 本明細書において「C1-6-アルコキシ」とは、単独または組み合わせて基-O-C1 -6 アルキル（ここで、C1-6アルキルは上記の定義に同じ）を指す。代表的な例と
しては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、s-ブ
トキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキ
シなどがある。
【００１３】 本明細書において「C1-6-アルカノイル」とは、基-C(O)Hまたは-C(O)-C1-5-ア
ルキルを示す。代表的な例としてはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイルなどがある。
【００１４】 本明細書において「C3-8-シクロアルキル」とは、3個ないし8個の炭素原子を
含む炭素環式基を表す。代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがある
。
【００１５】 本明細書において「C3-8-シクロアルケニル」とは、少なくとも1個の二重結合
を含む３個ないし8個の炭素原子を含む炭素環式基を表す。代表的な例としては
、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘ
キセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、2-シクロヘプテニル、3-
シクロヘプテニル、2-シクロオクテニル、1,4-シクロオクタジエニルなどがある
。
【００１６】 本明細書において「C4-8-シクロアルケニル」とは、少なくとも1個の二重結合
を含む4個ないし８個の炭素原子を含む炭素環式基を表す。代表的な例としては
、1-シクロペンチル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキ
セニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、2-シクロヘプテニル、3-シ
クロヘプテニル、2-シクロオクテニル、1,4-シクロオクタジエニルなどがある。
【００１７】 本明細書において「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる１個以上のヘテロ原子を含む、飽和した、または部分的に不飽和の3員ない
し10員の環を表す。代表的な例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル
などがある。
【００１８】 本明細書において「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アント
ラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズ
レニルなどのような炭素環式芳香環構造を含むものとする。アリールはまた、上
記で列挙される炭素環環構造の部分水素化誘導体を含むよう意図される。かかる
部分水素化誘導体の限定するものではない例としては、1,2,3,4-テトラヒドロナ
フチル、1,4-ジヒドロナフチルなどがある。
【００１９】 本明細書において「アリールオキシ」とは、基-O-アリール（ここでアリール
は上記の定義に同じである）を示す。
【００２０】 本明細書において「アロイル」とは、基-C(O)-アリール（ここで、アリールは
上記の定義に同じ）を示す。
【００２１】 本明細書において「ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,
3-トリアゾリル、1,2,4-チアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、1,2,3-チアジニル、1,2,4-トリアジニル、1.3.5-トリア
ジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジア
ゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリ
ル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジ
ニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチ
オフェニル(チアナフテニル)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチア
ゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、
プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキ
サリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼ
ピニル、アクリジニルなどのような、窒素、酸素および硫黄から選択される１個
以上のヘテロ原子を含む複素環式芳香環構造を含むよう意図される。ヘテロアリ
ールはまた、上記に列挙される複素環構造の部分水素化誘導体を含むよう意図さ
れる。かかる部分水素化誘導体の限定するものではない例としては、2,3-ジヒド
ロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニ
ル、オキサゾリニル、オキサゼピニルなどがある。
【００２２】 「アリール-C1-6-アルキル」、「ヘテロアリール-C1-6-アルキル」、「アリー
ル-C2-6-アルケニル」などは、上記で定義されるアリールまたはヘテロアリール
で置換された上記で定義されるC1-6-アルキルまたはC2-6-アルケニルを意味し、
例えば、
【化３８】 がある。
【００２３】 本明細書において「所望により置換されていてもよい」とは、問題の基が１個
以上の指定の置換基で置換されていないか置換されているのいずれかであること
を意味する。問題の基が1個より多い置換基で置換されている場合には、置換基
は同一であっても異なっていてもよい。
【００２４】 上記に定義される用語のうち特定のものが構造式中に1回より多く出現する場
合もあり、かかる出現の際には各用語は他のものと独立に定義されるべきである
。
【００２５】 さらに、「独立に」および「から独立に選択される」を用いる場合には、問題
の基は同一であっても異なっていてもよいと理解されるべきである。
【００２６】 本発明は以下に開示される一般式(I)の化合物がグルカゴンの作用に拮抗する
という予期しない観察結果に基づいている。
【００２７】
【発明の説明】
従って、本発明は一般式(I)：
【化３９】 ｛式中、 Vは-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、-S(O)2OR2、
【化４０】 であり、 ここで、 R2およびR3は独立に水素またはC1-6アルキルであり、 R4は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR5、-NR5R6またはC1-6-ア
ルキルであり、 ここで、R5およびR６は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Aは
【化４１】 であり、 ここで、 ｂは０または１であり、 ｎは０、１、２または３であり、 R7は水素、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、 R8およびR9は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Yは-C(O)-、-S(O)2-、-O-または原子価結合であり、 Zはフェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個の
へテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香環に由来する二価の基であり、 （所望により水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11
およびC1-6-アルキルから選択される１個または２個の基R46およびR47で置換さ
れていてもよい （ここで、R10およびR11は独立に水素またはC1-6-アルキルである）） あるいは、-A-Y-Z-はともに
【化４２】 であり、 R1は水素またはC1-6-アルキルであり、 Xは
【化４３】 であり、 ここで、 ｒは０または１であり、 ｑおよびｓは独立に０、１、２または３であり、 R12、R13、R14およびR15は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Dは
【化４４】 であり、 ここで、 Wは-O-、-S-、-S(O)2-または-NR20-であり、 W'は＝CR20-または=N-であり、 R16、R17、R18およびR19は独立に ・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OC
F2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-
S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R2 2 、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2O
R21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21または-C(O)OR21、 ・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、 （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ・C3-8-シクロアルキル、C4-8-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、C3-8-シク
ロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
ロアルキルオキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、C3-8-シクロアル
キルチオ、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-
アルキニル、C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C4-8-シクロアルケニル-C 2-6 -アルケニル、C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル-C1 -6 -アルキル、ヘテロシクリル-C2-6-アルケニルまたはヘテロシクリル-C2-6-ア
ルキニル （これらのうち環部分は所望により -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R2 2 、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22 、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される１
個以上の置換基で置換されていてもよい） から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール
-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリ
ール-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテ
ロアリール-C2-6-アルケニルまたはヘテロアリール-C2-6-アルキニル （これらのうちアリールおよびヘテロアリール部分は所望により ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2 、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2N
R21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC
(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-
CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21 および -C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい） から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい） であり、 ここで、R21およびR22は独立に水素、-CF3、C1-6-アルキル、トリ-C1-6-アル
キルシリル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリ
ール、アリール-C1-6-アルキルまたはヘテロアリールであるか、 または、R21およびR22が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素
原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または２個
のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二
重結合を含んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 また、基R16ないしR19のうちの2個は、隣接する位置にあれば、ともに架橋-(C
R16R17)a-O-(CR18R19)c-O-を形成してもよく、 ここで、 aは０、1または２であり、 cは1または２であり、 R16、R17、R18またはR19は独立に水素、C1-6-アルキルまたはハロゲンであり
、 R20およびR20'は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキルまたはC3- 8 -シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、 Eは、所望により1個または2個の二重結合を含んでいてもよく、かつ、所望に
より窒素、酸素および硫黄から選択される1個または２個のへテロ原子を含んで
いてもよい、３員ないし９員の単環またはニ環（ここで、1個または2個の基R23
およびR24は同一または異なる環炭素原子に結合していてもよく、ここで、基R31 は存在すれば環窒素原子に結合していてもよい）、または
【化４５】 であり ここで、 ｍおよびｐは独立に０、１、２、３または４であり（ただし、ｍおよびｐの双
方が同一の式に存在する場合には、ｍおよびｐの少なくとも一方は０でない）、
R23およびR24は独立に ・水素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-
NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C
(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36または-C(O)OR36、 ・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、
-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される１
個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキリデン、C4-8-シクロアルケニル、
ヘテロシクリル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C 2-6 -アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C4-8-シクロアルケニ
ル-C1-6-アルキル、C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C4-8-シクロアル
ケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C2- 6 -アルケニルまたはヘテロシクリル-C2-6-アルキニル （これらのうち環部分は所望により -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R3 7 、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37 、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、
-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37 、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい） から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール
-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-6-アルキニル （これらのうちアリールおよびヘテロアリール部分は所望により ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2 、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR36、-NR36R37、-SR36、-NR36S(O)2R37、-S(O)2 NR36R37、-S(0)NR36R37、-S(0)R36、-S(0)2R36、-OS(0)2R36、-C(O)NR36R37、-O
C(0)NR36R37、-NR36C(O)R37、-CH2C(O)NR36R37、-CH2C(O)NR36R37、-CH2OR36、-
CH2NR36R37、-OC(O)R36、-C(O)R36および-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、
-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1個
以上の置換基で置換されていてもよい） から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい） であり、 ここで、R36およびR37は独立に水素、C1-6-アルキルまたはアリールであり （これらのうちアリール部分は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-N
O2、-OR38、-NR38R39およびC1-6-アルキルから選択される1個以上の置換基で置
換されていてもよい）、 ここで、R38およびR39は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 または、R36およびR37が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素
原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個の
さらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または２個の二
重結合を含んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 または、R23およびR24が同一の環炭素原子もしくは異なる環炭素原子に結合し
ている場合には、ともに基-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)lO-、-(CH2)t-CR40R41-(CH2 )l-または-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-を形成してもよく、 ここで、 ｔおよびｌは独立に０、１、２、３、４または５であり、 R40およびR41は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R25ないしR30は独立に水素、ハロゲン、-CN、CF3、-NO2、-OR42、-NR42R43、C 1-6 -アルキル、C3-8-シクロアルキルまたはC4-8-シクロアルケニルであり、 ここで、R42およびR43は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、または、 R42およびR43が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子とと
もに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のさらなる
ヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含
んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 R31、R32およびR33は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R34およびR35は独立に ・水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルカノイル、-C(O)NR44R45
または-S(O)2R45、 ・アリール、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルカノイ
ルまたはアリールC1-6-アルキル、 （これらのうちアリール部分は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR4 4 、-NR44R45およびC1-6-アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されて
いてもよい） であり、 ここで、R44およびR45は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、または R34およびR35が炭素原子に結合している場合には、かかる炭素原子とともに、
所望により窒素、酸素または硫黄から選択される1個または2個のへテロ原子を含
んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含んでいてもよい
、3員ないし8員の環を形成してもよく、または、 R34およびR35が窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子とともに、
所望により窒素、酸素または硫黄から選択される1個または２個のさらなるヘテ
ロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含んで
いてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよい} で示される化合物ならびにいずれかの光学もしくは幾何異性体またはこれらの混
合物を含むその互変異性型あるいは医薬上許容されるその塩に関する。
【００２８】 本発明の化合物は、本明細書に開示されるグルカゴン結合アッセイ（I)、グル
カゴン結合アッセイ(II)またはグルカゴン結合アッセイ(III)により測定されるI
C50値が5μMより小さいことが好ましい。
【００２９】 より詳しくは、本発明の化合物は、本明細書に開示されるグルカゴン結合アッ
セイ(I)、グルカゴン結合アッセイ(II)またはグルカゴン結合アッセイ(III)によ
り測定される、1μM未満、好ましくは500nM未満、さらにより好ましくは100nM未
満のIC50値に相当するグルカゴン拮抗活性を有する。
【００３０】 本発明の化合物は高血糖症、IGT（耐糖能異常）、2型糖尿病、1型糖尿病およ
び肥満症からなる群から選択される適応症の治療および／または予防に有用であ
る。
【００３１】 さらなる態様では、本発明は、本明細書に開示されるグルカゴン結合アッセイ
(I)、グルカゴン結合アッセイ(II)またはグルカゴン結合アッセイ(III)により測
定されるIC50値が5μMより小さい、一般式(I')：
【化４６】 {式中、 Vは-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、
【化４７】 であり、 ここで、 R2およびR3は独立に水素またはC1-6アルキルであり、 R4は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR5、-NR5R6またはC1-6-ア
ルキルであり、 ここで、R5およびR６は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Aは
【化４８】 であり、 ここで、 ｂは０または１であり、 ｎは０、１、２または３であり、 R7は水素、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、 R8およびR9は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Yは-C(O)-、-S(O)2-、-O-であり、 Zはフェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個の
へテロ原子を含む5員または６員のヘテロ芳香環に由来する二価の基であり （所望により、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11およ
びC1-6-アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ここで、R10およびR11は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 あるいは、-A-Y-Z-はともに
【化４９】 であり、 R1は水素またはC1-6-アルキルであり、 Xは
【化５０】 であり、 ここで、 ｒは０または１であり、 ｑおよびｓは独立に０、１、２または３であり、 R12、R13、R14およびR15は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Dは
【化５１】 であり、 ここで、 Wは-O-、-S-または-NR20-であり、 ここで、R20は水素またはC1-6-アルキルであり、 R16、R17、R18およびR19は独立に 水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OC
F2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-
S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R2 2 、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2O
R21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21または-C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、 （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい）、 C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、C3-8-シク
ロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シク
ロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-8-シ
クロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、
ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C2-6-アルケニルまたはヘテロ
シクリル-C2-6-アルキニル （これらのうち環部分は所望により -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R2 2 、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22 、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される１
個以上の置換基で置換されていてもよい） から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、 アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール
-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-6-アルキニル （これらのうちアリールおよびヘテロアリール部分は所望により ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2 、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2N
R21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC
(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-
CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21 および -C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい） から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい） であり、 ここで、R21およびR22は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、または、R 21 およびR22が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子ととも
に、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または２個のさらなる
ヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含
んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 また、基R16ないしR19のうちの2個は、隣接する位置にあれば、ともに架橋-OC
H2O-または-OCH2CH2O-を形成してもよく、 Eは、所望により1個または2個の二重結合を含んでいてもよく、かつ、所望に
より窒素、酸素および硫黄から選択される1個または２個のへテロ原子を含んで
いてもよい、3員ないし９員の単環またはニ環（ここで、1個または2個の基R23お
よびR24は同一または異なる環炭素原子に結合していてもよく、ここで、基R31は
存在すれば環窒素原子に結合していてもよい）、または
【化５２】 であり ここで、 ｍおよびｐは独立に０、１、２、３または４であり、 R23およびR24は独立に水素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2C
HF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-
OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36または-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、
-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される１
個以上の置換基で置換されていてもよい）、 C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、C3-8-シク
ロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シク
ロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-8-シ
クロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、
ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C2-6-アルケニルまたはヘテロ
シクリル-C2-6-アルキニル （これらのうち環部分は所望により -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R3 7 、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37 、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、
-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37 、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい） から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール
-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-6-アルキニル （これらのうちアリールおよびヘテロアリール部分は所望により ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2 、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR36、-NR36R37、-SR36、-NR36S(O)2R37、-S(O)2 NR36R37、-S(0)NR36R37、-S(0)R36、-S(0)2R36、-OS(0)2R36、-C(O)NR36R37、-O
C(0)NR36R37、-NR36C(O)R37、-CH2C(O)NR36R37、-CH2C(O)NR36R37、-CH2OR36、-
CH2NR36R37、-OC(O)R36、-C(O)R36および-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、
-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37 、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい） から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい） であり、 ここで、R36およびR37は独立に水素、C1-6-アルキルまたはアリールであり （これらのうちアリール部分は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-N
O2、-OR38、-NR38R39およびC1-6-アルキルから選択される1個以上の置換基で置
換されていてもよい）、 ここで、R38およびR39は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 または、R36およびR37が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素
原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個の
さらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または２個の二
重結合を含んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 または、R23およびR24が同一の環炭素原子もしくは異なる環炭素原子に結合し
ている場合には、ともに基-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)lO-、-(CH2)t-CR40R41-(CH2 )l-または-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-を形成してもよく、 ここで、 ｔおよびｌは独立に０、１、２、３、４または５であり、 R40およびR41は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R25ないしR30は独立に水素、ハロゲン、-CN、CF3、-NO2、-OR42、-NR42R43、C 1-6 -アルキルまたはC3-8-シクロアルキルであり、 ここで、R42およびR43は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R31、R32およびR33は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R34およびR35は独立に水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルカ
ノイル、-C(O)NR44R45または-S(O)2R45、 アリール、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルカノイ
ルまたはアリールC1-6-アルキル、 （これらのうちアリール部分は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR4 4 、-NR44R45およびC1-6-アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されて
いてもよい） であり、 ここで、R44およびR45は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、 または、R34およびR35が炭素原子に結合している場合には、かかる炭素原子と
ともに、所望により窒素、酸素または硫黄から選択される1個または2個のへテロ
原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含んでい
てもよい、3員ないし8員の環を形成してもよく、 または、R34およびR35が窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子と
ともに、所望により窒素、酸素または硫黄から選択される1個または２個のさら
なるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合
を含んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよい} で示される化合物ならびにいずれかの光学もしくは幾何異性体またはこれらの混
合物を含むその互変異性型あるいは医学上許容されるその塩に関する。
【００３２】 グルカゴン結合アッセイ(I)、グルカゴン結合アッセイ(II)またはグルカゴン
結合アッセイ(III)により測定されるIC50値が5μMより小さい、一般式(I')で示
される化合物とは、いずれかの特定の適応症の治療のためのいずれかの有用性ま
たは実用性について制限することなく、かかる活性を有する、所定の式で示され
るいずれかの化合物を意味する。
【００３３】 さらなる態様では、本発明は一般式(I'')：
【化５３】 ｛式中、 Vは-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、-S(O)2OR2、
【化５４】 であり、 ここで、 R2およびR3は独立に水素またはC1-6アルキルであり、 R4は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR5、-NR5R6またはC1-6-ア
ルキルであり、 ここで、R5およびR６は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Aは
【化５５】 であり、 ここで、 ｂは０または１であり、 ｎは０、１、２または３であり、 R7は水素、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、 R8およびR9は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Yは-C(O)-、-S(O)2-、-O-または原子価結合であり、 Zはフェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から選択される1個または２個のへ
テロ原子を含む5員または６員のヘテロ芳香環に由来する二価の基であり （所望により水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11
およびC1-6-アルキルから選択される１個または２個の基R46およびR47で置換さ
れていてもよい）、 ここで、R10およびR11は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、 あるいは、-A-Y-Z-はともに
【化５６】 であり、 R1は水素またはC1-6-アルキルであり、 Xは
【化５７】 であり、 ここで、 ｒは０または１であり、 ｑおよびｓは独立に０、１、２または３であり、 R12、R13、R14およびR15は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Dは
【化５８】 であり、 ここで、 Wは-O-、-S-、-S(O)2-または-NR20-であり、 W'は＝CR20-または=N-であり、 R20およびR20'は水素、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アル
キルであり、 R16、R17、R18およびR19は独立に ・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OC
F2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-
S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R2 2 、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2O
R21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21または-C(O)OR21、 ・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、 （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、C3-8-シク
ロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
ロアルキルオキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、C3-8-シクロアル
キルチオ、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-
アルキニル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C 2-6 -アルケニル、C3-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル-C1 -6 -アルキル、ヘテロシクリル-C2-6-アルケニルまたはヘテロシクリル-C2-6-ア
ルキニル （これらのうち環部分は所望により -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R2 2 、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22 、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される１
個以上の置換基で置換されていてもよい） から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール
-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリ
ール-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテ
ロアリール-C2-6-アルケニルまたはヘテロアリール-C2-6-アルキニル （これらのうちアリールおよびヘテロアリール部分は所望により ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2 、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2N
R21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC
(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-
CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21および-C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、
-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22 、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される
1個以上の置換基で置換されていてもよい） から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい） であり、 ここで、R21およびR22は独立に水素、-CF3、C1-6-アルキル、トリ-C1-6-アル
キルシリル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリ
ール、アリール-C1-6-アルキルもしくはヘテロアリールであるか、または、R21
およびR22が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子とともに
、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または２個のさらなるヘ
テロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含ん
でいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 また、基R16ないしR19のうちの2個は、隣接する位置にあれば、ともに架橋-(C
R16R17)a-O-(CR18R19)c-O-を形成してもよく、 ここで、 aは０、1または２であり、 cは1または２であり、 R16、R17、R18またはR19は独立に水素、C1-6-アルキルまたはハロゲンであり
、 Eは、所望により1個または2個の二重結合を含んでいてもよく、かつ、所望に
より窒素、酸素および硫黄から選択される1個または２個のへテロ原子を含んで
いてもよい、3員ないし９員の単環またはニ環（ここで、1個または2個の基R23お
よびR24は同一または異なる環炭素原子に結合していてもよく、ここで、基R31は
存在すれば環窒素原子に結合していてもよい）、または
【化５９】 であり ここで、 ｍおよびｐは独立に０、１、２、３または４であり（ただし、ｍおよびｐの双
方が同一の式に存在する場合には、ｍおよびｐの少なくとも一方は０でない）、 R23およびR24は独立に ・水素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-
NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C
(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36または-C(O)OR36、 ・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、
-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される１
個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキリデン、C3-8-シクロアルケニル、
ヘテロシクリル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C 2-6 -アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルケニ
ル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアル
ケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C2- 6 -アルケニルまたはヘテロシクリル-C2-6-アルキニル （これらのうち環部分は所望により -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R3 7 、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37 、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、
-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1個
以上の置換基で置換されていてもよい） から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール
-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-6-アルキニル （これらのうちアリールおよびヘテロアリール部分は所望により ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2 、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR36、-NR36R37、-SR36、-NR36S(O)2R37、-S(O)2 NR36R37、-S(0)NR36R37、-S(0)R36、-S(0)2R36、-OS(0)2R36、-C(O)NR36R37、-O
C(0)NR36R37、-NR36C(O)R37、-CH2C(O)NR36R37、-CH2C(O)NR36R37、-CH2OR36、-
CH2NR36R37、-OC(O)R36、-C(O)R36および-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル （所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、
-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1個
以上の置換基で置換されていてもよい） から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）、 ここで、R36およびR37は独立に水素、C1-6-アルキルまたはアリールであり （これらのうちアリール部分は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-N
O2、-OR38、-NR38R39およびC1-6-アルキルから選択される1個以上の置換基で置
換されていてもよい） ここで、R38およびR39は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 または、R36およびR37が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素
原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個の
さらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または２個の二
重結合を含んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 または、R23およびR24が同一の環炭素原子もしくは異なる環炭素原子に結合し
ている場合には、ともに基-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)lO-、-(CH2)t-CR40R41-(CH2 )l-または-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-を形成してもよく、 ここで、 ｔおよびｌは独立に０、１、２、３、４または５であり、 R40およびR41は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R25ないしR30は独立に水素、ハロゲン、-CN、CF3、-NO2、-OR42、-NR42R43、C 1-6 -アルキル、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルケニルであり、 ここで、R42およびR43は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、または、 R42およびR43が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子とと
もに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のさらなる
ヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含
んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 R31、R32およびR33は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R34およびR35は独立に ・水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルカノイル、-C(O)NR44R45
または-S(O)2R45、 ・アリール、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルカノイ
ルまたはアリールC1-6-アルキル （これらのうちアリール部分は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR4 4 、-NR44R45およびC1-6-アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されて
いてもよい） であり、 ここで、R44およびR45は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、または R34およびR35が炭素原子に結合している場合には、かかる炭素原子とともに、
所望により窒素、酸素または硫黄から選択される1個または2個のへテロ原子を含
んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含んでいてもよい
、3員ないし8員の環を形成してもよく、または、 R34およびR35が窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子とともに、
所望により窒素、酸素または硫黄から選択される1個または２個のさらなるヘテ
ロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含んで
いてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよい} で示される化合物ならびにいずれかの光学もしくは幾何異性体またはこれらの混
合物を含むその互変異性型ならびに医薬上許容されるその塩に関する。
【００３４】 好ましい実施形態では、Vは-C(O)OH、-S(O)2OH、-C(O)NHOHまたは5-テトラゾ
リルであり、より好ましくは-C(O)OHまたは5-テトラゾリルである。
【００３５】 好ましい実施形態では、Aは
【化６０−１】 ｛式中、R7は式(I)の定義に同じ}である。
【００３６】 より好ましくは、Aは
【００３７】
【化６０−２】 である。
【００３８】 好ましい実施形態では、Yは-C(O)-である。
【００３９】 もう１つの好ましい実施形態では、Yは原子価結合である。
【００４０】 好ましい実施形態では、Zは
【化６１】 ｛式中、R46およびR47は式(I)の定義に同じ}である。
【００４１】 より好ましくは、Zは
【化６２−１】 である。
【００４２】 好ましい実施形態では、R1は水素である。
【００４３】 もう１つの好ましい実施形態では、R1はメチルである。
【００４４】 好ましい実施形態では、Xは
【００４５】
【化６２−２】 ｛式中、ｑ、ｒ、ｓ、R12、R13およびR14は式(I)の定義に同じ}である。
【００４６】 より好ましくは、Xは
【化６３】 ｛式中、ｑは０または１であり、ｒは０、1または２であり、かつ、R13は水素ま
たはC1-6-アルキルである｝である。
【００４７】 さらにより好ましくは、Xは-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)NHCH(CH3)-、-C(O)
NHCH2CH2-、-C(O)CH2-、-C(O)CH=CH-、-(CH2)s-、-C(O)-、-C(O)O-または-NHC(O
)-（ここで、ｓは０または１である）である。
【００４８】 いっそうより好ましくは、Xは-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)NHCH(CH3)-、-C(
O)NHCH2CH2-、-C(O)CH2-、-(CH2)-、-C(O)-または-NHC(O)-である。
【００４９】 これらのXのうちで、-C(O)NH-または-C(O)NHCH(CH3)-が好ましい。
【００５０】 好ましい実施形態では、Dは
【化６４】 ｛式中、R16、R17、R18、R19およびR20は式(I)の定義に同じ}である。
【００５１】 より好ましくは、Dは
【化６５】 ｛式中、R16、R17、R18およびR20は式(I)の定義に同じ}である。
【００５２】 好ましい実施形態では、Dは
【化６６】 ｛式中、R16、R17およびR20は式(I)の定義に同じ}である。
【００５３】 より好ましくは、R16およびR17は双方とも水素であり、かつ、R20はC1-6-アル
キルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルである。さらにより好ましくは
、R20はシクロプロピルメチル、ブチルまたはイソプロピルであり、イソプロピ
ルが特に好ましい。
【００５４】 もう1つの好ましい実施形態では、Dは
【化６７】 ｛式中、R16およびR17は式(I)の定義に同じ}である。
【００５５】 さらにもう1つの好ましい実施形態では、Dは
【化６８】 ｛式中、R16、R17およびR18は式(I)の定義に同じ}である。
【００５６】 好ましくは、R16、R17およびR18は独立に、 水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、-SCF3、C1-6-アルキ
ル、ヒドロキシで置換したC1-6-アルキル、-S(O)2R21で置換したC1-6-アルキル
、C1-6-アルコキシ、-S-C1-6-アルキル、-C(O)OR21、-C(O)R21、-CH2(O)R21、-C
(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-S(O)2CF3、-S(O)2NR21R22、C3-8-シクロア
ルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-ア
ルキルチオまたはC3-8-シクロアルキルチオ （ここで、R21およびR22は独立に水素、C1-6-アルキル、トリ-C1-6-アルキル
シリル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、フェニル
、フェニル-C1-6-アルキル、2,3-ジヒドロインドリルもしくはイソインドリルで
あるか、またはR21およびR2２はそれらが結合している窒素原子とともにピペリ
ジン環を形成する） フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニル、フェニル-C1-6-アルコキシ、
フェニル-C1-6-アルキル、フラニル、テトラゾリル、ベンゾキサゾリルもしくは
オキサジアゾリル（これらのうち環構造は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OC
F3、-NO2、-C(O)R21、-OR21、-NR21R22またはC1-6-アルキルで置換されていても
よい（ここで、R21およびR22は独立に水素またはC1-6-アルキルである））であ
るか、または、 ここで、隣接する位置にあるR16およびR17は基-C-CH2-O-、-CF2-O-CF2-O-また
は-O-CF2-CF2-O-を形成し、かつ、R18は水素である。
【００５７】 より好ましくは、R16、R17およびR18は独立に 水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SCF3、C1-6-アルキル、ヒドロキ
シで置換したC1-6-アルキル、-S(O)2R21で置換したC1-6-アルキル、C1-6-アルコ
キシ、-S-C1-6-アルキル、-C(O)OR21、-C(O)R21、-CH2(O)R21、-C(O)NR21R22、-
S(O)R21、-S(O)2R21、-S(O)2CF3、-S(O)2NR21R22、C3-8-シクロアルキル-C1-6-
アルコキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオまたはC3-8-シクロアルキ
ルチオ （ここで、R21およびR22は独立に水素、C1-6-アルキル、トリ-C1-6-アルキル
シリル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、フェニル
もしくは2,3-ジヒドロインドリルであるか、またはR21およびR22はそれらが結合
している窒素原子とともにピペリジン環を形成する） フェノキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、テトラゾリル、ベンゾキサゾリ
ルもしくはオキサジアゾリル（これらのうち環構造は所望によりハロゲン、-C(O
)OR21またはC1-6-アルキルで置換されていてもよい（ここで、R21は水素またはC 1-6 -アルキルである））であるか、または、 ここで、隣接する位置にあるR16およびR17は基-CF2-O-CF2-O-または-O-CF2-CF 2 -O-を形成し、かつ、R18は水素である。
【００５８】 さらにより好ましくは、R16、R17およびR18は独立に 水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SCF3、C1-6-アルキル、ヒドロキ
シで置換したC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-S-C1-6-アルキル、-C(O)OR21
、-C(O)R21、-CH2(O)R21、-C(O)NR21R22、-S(O)2R21、-(O)2CF3または-S(O)2NR2 1 R22 （ここで、R21およびR22は独立に水素、C1-6-アルキル、トリ-C1-6-アルキル
シリル、フェニルまたは2,3-ジヒドロインドリルである） フェノキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、テトラゾリル、ベンゾキサゾリ
ルまたはオキサジアゾリル（これらのうち環構造は所望によりハロゲン、-C(O)O
R21またはC1-6-アルキルで置換されていてもよい（ここで、R21は水素またはC1- 6 -アルキルである））であるか、または、 ここで、隣接する位置にあるR16およびR17は基-CF2-O-CF2-O-または-O-CF2-CF 2 -O-を形成し、かつ、R18は水素である。
【００５９】 いっそうより好ましくは、R16、R17およびR18は独立に水素、ハロゲン、-CN、
-NO2、-CF3、-OCF3、-SCF3、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-S-C1-6-アルキ
ル、-C(O)OC1-6-アルキル、-S(O)2C1-6-アルキル、-S(O)2CF3、-C(O)N(C1-6-ア
ルキル)(C1-6-アルキル)、-S(O)2N(フェニル)(C1-6-アルキル)、-C(=O)C1-6-ア
ルキル、-CH2OH、-CH2O(トリ-C1-6-アルキルシリル)、2,3-ジヒドロインドール-
1-イルスルホニル、フェノキシ、フェニル、4-クロロフェニル、1,3,5-トリメチ
ルベンジル、ベンズオキサゾリル、2-メチルテトラゾール-5-イル、2-メチル-3-
メトキシ-カルボニルフラン-5-イルまたは3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾ
ール-5-イルである。
【００６０】 好ましい実施形態では、R16ないしR18のうちの1個は水素である。
【００６１】 もう1つの好ましい実施形態では、R16ないしR18のうちの2個が水素である。
【００６２】 なおもう1つの好ましい実施形態では、R16およびR17は双方とも水素であり、
かつ、R18は-OCF3、-SCF3、-CF3、-S(O)2CH3、フェニル、ハロゲン、C1-6-アル
キル、ニトロ、-S-C1-6-アルキルまたは-S(O)2NR21R22（ここで、R21はC1-6-ア
ルキルであり、R22はフェニルである）である。
【００６３】 さらにもう1つの好ましい実施形態では、R16およびR17は双方とも水素であり
、かつ、R18は-OCF3またはハロゲンである。
【００６４】 さらなる実施形態では、R16は水素であり、かつ、R17およびR18は双方ともハ
ロゲンであるか、または双方とも-CF3である。
【００６５】 なおさらなる実施形態では、R16は水素であり、R17は-CF3であり、かつ、R18
はハロゲン、-CN、C1-6-アルコキシまたは-OCF3である。
【００６６】 いっそうさらなる実施形態では、R16は水素、R17は-OCF3であり、かつ、R18は
-S(O)2CH3、-CH2O-トリ-C1-6-アルキルシリル、ベンズオキサゾリルまたは-CH2O
Hである。
【００６７】 もう1つの実施形態では、R16は水素であり、R17はC1-6-アルキルであり、かつ
、R18は-S(O)2NR21R22（ここで、R21はC1-6-アルキルであり、かつ、R22はフェ
ニルである）である。
【００６８】 さらにもう1つの実施形態では、R16、R17およびR18は水素、-OCF3、-CF3、-Br
、-Fおよび-Clから選択される。
【００６９】 好ましい実施形態では、Eは
【化６９】 （ｍ、ｐおよびR23ないしR35は式(I)の定義に同じ）である。
【００７０】 好ましくは、Eは
【化７０】 ｛式中、ｍ、ｐおよびR23ないしR35は式(I)の定義に同じ｝である。
【００７１】 より好ましくは、Eは
【化７１】 ｛式中、ｐ、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R34およびR35は式(I)
の定義に同じ｝である。
【００７２】 さらにより好ましくは、Eは
【化７２】 ｛式中、R23、R24、R25、R26、R27、R34およびR35は式(I)の定義に同じ｝である
。
【００７３】 Eが
【化７３】 である場合には、R34およびR35は好ましくは独立にC1-6-アルキル、水素またはC 1-6 -アルコキシである。より好ましくはR34およびR35は双方ともC1-6-アルキル
である。
【００７４】 もう1つの好ましい実施形態では、Eは
【化７４】 ｛式中、R23およびR24は式(I)の定義に同じ｝である。
【００７５】 好ましくはEは
【化７５】 ｛式中、R23およびR24は式(I)の定義に同じ｝である。
【００７６】 好ましくはR23およびR24は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル
、C3-8-シクロアルキリデン、フェノキシ、フェニル、-C(O)NR36R37および-OC(O
)NH-フェニル（このフェニル部分は所望により-OCF3で置換されていてもよい）
（ここで、R36およびR37は請求項１の記載に同じ）から選択されるか、またはR2 3 およびR24はともに基-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-、-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-
、-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-（ここで、ｔ、ｌ、R40およびR41は式(I)の定義
に同じ）を形成する。
【００７７】 より好ましくは、R23は水素であり、かつ、R24はtert-ブチルなどのC1-6-アル
キルまたはシクロヘキシルなどのC3-8-シクロアルキルである（ここで、R23およ
びR24は双方ともC1-6-アルキルであるか、またはR23およびR24はともに基-(CH2) 5 -を形成する）。
【００７８】 なおもう1つの好ましい実施形態では、Eは
【化７６】 ｛式中、R25、R26およびR27は式(I)の定義に同じ｝である。
【００７９】 好ましくは、Eは
【化７７】 ｛式中、R25、R26およびR27は式(I)の定義に同じ｝である。
【００８０】 好ましくは、R25、R26およびR27は独立に水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1 -6 -アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、C4-8-シクロアルケニル、-CF3、-OCF3ま
たは-NR42R43（ここで、R42およびR43は式(I)の定義に同じ）から選択される。
【００８１】 より好ましくは、Eは
【化７８】 ｛ここで、R25は-OCF3、-CF3、tert-ブチルなどのC1-6-アルキル、ピペリジル、
シクロヘキシルなどのC3-8-シクロアルキル、シクロヘキセニルなどのC4-8-アル
ケニルである｝である。
【００８２】 もう1つの好ましい実施形態では、Eは
【化７９】 である。
【００８３】 これらのEのうち好ましいものは、
【化８０】 である。
【００８４】 1つの好ましい実施形態では、本発明は一般式(I1)：
【化８１】 ｛式中、V、A、R46、R47、R１、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施
形態のいずれか１つの定義に同じ} で示される化合物に関する。
【００８５】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は一般式(I2)：
【化８２】 ｛式中、V、A、R46、R47、R１、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施
形態のいずれか１つの定義に同じ｝ で示される化合物に関する。
【００８６】 さらにもう1つの好ましい実施形態では、本発明は一般式(I3)：
【化８３】 ｛式中、V、A、R46、R47、R１、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施
形態のいずれか１つの定義に同じ｝ で示される化合物に関する。
【００８７】 なおもう1つの好ましい実施形態では、本発明は一般式(I4)：
【化８４】 ｛式中、Vは-C(O)OR2、-C(O)NR2R3または-C(O)NR2OR3であり、かつ、R1、R２、R ３ 、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施形態のいずれか１つの定義に
同じ｝ で示される化合物に関する。
【００８８】 さらなる好ましい実施形態では、本発明は一般式(I5)：
【化８５】 ｛式中、R46、R47、R１、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施形態の
いずれか１つの定義に同じ｝ で示される化合物に関する。
【００８９】 いっそうさらなる好ましい実施形態では、本発明は一般式(I6)：
【化８６】 ｛式中、R46、R47、R１、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施形態の
いずれか１つの定義に同じ｝ で示される化合物に関する。
【００９０】 なおさらなる好ましい実施形態では、本発明は一般式(I7)：
【化８７】 ｛式中、R46、R47、R１、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施形態の
いずれか１つの定義に同じ｝ で示される化合物に関する。
【００９１】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は一般式(I8)：
【化８８】 ｛式中、R46、R47、R１、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施形態の
いずれか１つの定義に同じ｝ で示される化合物に関する。
【００９２】 さらにもう１つの好ましい実施形態では、本発明は一般式(I9)：
【化８９】 ｛式中、R46、R47、R１、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施形態の
いずれか１つの定義に同じ｝ で示される化合物に関する。
【００９３】 上記の式(I1)ないし(I3)および(I5)ないし(I9)では、R46およびR47は好ましく
は双方とも水素である。
【００９４】 本発明の化合物は1個以上の不斉中心を有し得、分離された、純粋なまたは部
分精製された光学異性体またはそのラセミ混合物のような、いずれの光学異性体
も本発明の範囲内に含まれるよう意図される。
【００９５】 さらに、二重結合または完全もしくは部分飽和環構造が分子中に存在する場合
には、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋なもしくは部分精製された
幾何異性体またはその混合物のような、いずれの幾何異性体も本発明の範囲に含
まれるよう意図される。同様に、結合を有し回転が制限される分子も幾何異性体
を形成し得る。これらもまた本発明の範囲内に含まれるよう意図される。
【００９６】 さらに、本発明の化合物には異なる互変異性型で存在し得るものもあり、化合
物が形成し得るいずれの互変異性型も本発明の範囲内に含まれるよう意図される
。
【００９７】 本発明はまた、本化合物の医薬上許容される塩を包含する。かかる塩としては
医薬上許容される酸付加塩、医薬上許容される金属塩、アンモニウムおよびアル
キル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては無機酸ならびに有機酸の
塩が挙げられる。好適な無機酸の代表的な例としては塩化水素酸、臭化水素酸、
ヨー化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表的な
例としては蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安
息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸
、琥珀酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パ
モン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコ
ン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-
アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸な
どが挙げられる。医薬上許容される無機および有機酸付加塩のさらなる例として
は、J. Pharm. Sci. 1977, 66, ２に列挙された医薬上許容される塩が挙げられ
る（なお、これは引用することにより、本明細書の一部とされる）。金属塩の例
としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などが挙げられる。
アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例としてはアンモニウム、メチ
ルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアン
モニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアン
モニウム、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【００９８】 本化合物が形成し得る水和物もまた、医薬上許容される酸付加塩として意図さ
れる。
【００９９】 さらに、医薬上許容される塩はリシン、アルギニンおよびオルニチンなどの塩
基性アミノ酸塩を含んでなる。
【０１００】 酸付加塩は化合物合成の直接生成物として得られる。あるいは、遊離塩基を適
当な酸を含む好適な溶媒中に溶解し、溶媒を蒸発させることによって塩を単離す
るか、そうでなければ塩と溶媒を分離してもよい。
【０１０１】 本発明の化合物は当業者に十分に公知の方法を用いて標準的な低分子量溶媒を
用いて溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物もまた本発明の範囲内にあるもの
として考慮される。
【０１０２】 本発明はまた、投与の際に活性薬理物質となる前に代謝プロセスによって化学
変換を受ける本化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグ
はin vivoで所望の式(I)の化合物に容易に変換する、一般式(I)の化合物の機能
的誘導体であろう。好適なプロドラッグ誘導体を選択し製造するための慣例法は
、例えば、「Design of Prodrugs」,H. Bundgaard, Eisevier編, 1985に記載さ
れている。
【０１０３】 本発明はまた本化合物の活性代謝物を包含する。
【０１０４】 本発明の化合物はグルカゴンの作用に拮抗するよう作用し、従って、かかる拮
抗作用が有益である疾患および疾病の治療および／または予防に有用である。
【０１０５】 従って、さらなる態様では、本発明は医薬として用いるための本発明の化合物
に関する。
【０１０６】 本発明はまた有効成分として少なくとも1種の本発明の化合物を、1種以上の医
薬上許容される担体または賦形剤とともに含んでなる医薬組成物に関する。
【０１０７】 医薬組成物は約0.05mgないし約1000mg、好ましくは、約0.1mgないし約500mg、
特に好ましくは、約0.5mgないし約200mgの本発明の化合物を含んでなる単位投与
形であることが好ましい。
【０１０８】 さらに、本発明はグルカゴン拮抗作用が有益である疾患または疾病の治療およ
び／または予防用医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１０９】 本発明はまたグルカゴン拮抗作用が有益である疾患または疾病を治療および／
または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者
に投与することを含んでなる方法に関する。
【０１１０】 グルカゴン受容体の作用に拮抗するために、本化合物はいずれかのグルカゴン
が媒介する症状および疾病の治療および／または予防に好適であり得る。
【０１１１】 従って、本化合物は高血糖、IGT、インスリン耐性症候群、X症候群、1型糖尿
病、2型糖尿病、高脂血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、グルカゴノー
マ、急性膵炎、心血管疾患、高血圧、心肥大、胃腸疾患、肥満症、肥満症の結果
としての糖尿病、糖尿病異脂肪血症などの治療および／または予防に適用できる
。さらに、それらはグルカゴン受容体に欠陥のある患者を同定するための診断薬
として、胃酸分泌を増加させ、かつ、グルカゴン投与による腸の運動機能減退を
一変させる治療として適用できる。
【０１１２】 本発明の好ましい実施形態では、本化合物は高血糖の治療および／または予防
用医薬の製造のために用いられる。
【０１１３】 本発明のさらに好ましい実施形態では、本化合物は哺乳類における血糖低下用
医薬の製造のために用いられる。
【０１１４】 本発明のもう1つのさらに好ましい実施形態では、本化合物はIGTの治療および
／または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１１５】 本発明のさらにもう1つの好ましい実施形態では、本化合物は2型糖尿病の治療
および／または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１１６】 本発明のなおもう１つの好ましい実施形態では、本化合物はIGTから２型糖尿
用への進行の遅延または阻害用医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１１７】 本発明のなおもう１つの好ましい実施形態では、本化合物はインスリン非要求
性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿用への進行の遅延または阻害用医薬
組成物の製造のために用いられる。
【０１１８】 本発明のさらに好ましい実施形態では、本化合物は１型糖尿病の治療および／
または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。かかる治療および／または
予防は通常インスリン治療によって達成される。
【０１１９】 本発明のさらに好ましい実施形態では、本化合物は肥満症の治療および／また
は予防用医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１２０】 本発明のいっそうさらなる実施形態では、本化合物は食欲調節またはエネルギ
ー消費疾患の治療および／または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。
【０１２１】 本発明のさらなる態様では、本化合物は例えば、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、血
圧降下剤および糖尿病に起因するかまたは関連する合併症の治療および／または
予防用薬剤から選択される１種以上の薬理学上活性な物質と併用して投与しても
よい。
【０１２２】 好適な抗糖尿病薬はインスリン、Novo Nordisk A/SのWO98/08871（なお、こ
れは引用することにより本明細書の一部とされる）に開示されるものなどのGLP-
1誘導体ならびに経口活性低血糖薬を含んでなる。
【０１２３】 経口活性低血糖薬は好ましくはスルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド
、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、No
vo Nordisk A/SのWO97/26265およびWO99/03861（なお、これらは引用することに
より本明細書の一部とされる）に開示されるものなどのグルカゴンアンタゴニス
ト、GLP-1アゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、インスリン増感剤、DPP
-IV（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲ
ン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレーター
、抗高脂血症薬および抗高脂血薬などの脂質代謝を改変する化合物、食物摂取を
低下させる化合物、PPAR（ベルオキシソーム増殖因子により活性化される受容体
）およびRXR（レチノイドX受容体）アゴニストおよびβ細胞のATP依存性カリウ
ムチャンネルに作用する薬剤を含んでなる。
【０１２４】 本発明の１つの実施形態では、本化合物はインスリンと併用して投与される。
【０１２５】 さらなる実施形態では、本化合物はスルホニル尿素、例えば、トルブタミド、
グリベンクラミド、グリピジドまたはグリカジドと併用して投与される。
【０１２６】 もう1つの実施形態では、本化合物はビグアナイド、例えばメトホルミンと併
用して投与される。
【０１２７】 なおもう1つの実施形態では、本化合物はメグリチニド、例えばレパグリニド
と併用して投与される。
【０１２８】 さらにもう1つの実施形態では、本化合物はチアゾリジンジオン、例えば、ト
ログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Redd
y研究財団のWO97/41097に開示される化合物と併用して投与される。
【０１２９】 さらに、本化合物はDr. Reddy研究財団のWO99/19313に開示されるインスリン
増感剤と併用して投与してもよい。
【０１３０】 さらなる実施形態では、本化合物はα-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリ
トールまたはアカルボースと併用して投与される。
【０１３１】 もう１つの実施形態では、本化合物はβ細胞のATP依存性カリウムチャンネル
に作用する薬剤、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリ
カジドまたはレパグリニドと併用して投与される。
【０１３２】 さらに、本化合物はナテグリナイドと併用して投与してもよい。
【０１３３】 さらにもう１つの実施形態では、本化合物は抗高脂血症薬または抗高脂血薬、
例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロジ
ル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキ
ストロチトキシンと併用して投与される。
【０１３４】 さらなる実施形態では、本化合物は例えば、スルホニル尿素およびメトホルミ
ン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、イ
ンスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンお
よびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせた１種以
上の上記の化合物と併用して投与される。
【０１３５】 さらに、本発明の化合物は１種以上の肥満抑制薬または食欲調節剤と併用して
投与してもよい。
【０１３６】 かかる薬剤はCART（コカイン・アンフェタミンにより調節される転写物アゴニ
スト、NPY（神経ペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニス
ト、オレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチ
コトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タン
パク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH（メラ
ノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラノサイト凝集ホルモン）アンタ
ゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン、再取り込み阻害
剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、5HT（セロトニン）
アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、
成長ホルモン放出化合物、TRH（チレオトロピン放出ホルモン）アゴニスト、UCP
2または3（脱共役タンパク質2または３）モジュレーター、レプチンアゴニスト
、DA（ドーパミン）アゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）リパーゼ／
アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーターまたはTRβアゴニ
ストからなる群から選択すればよい。
【０１３７】 本発明の1つの実施形態では、肥満抑制薬はレプチンである。
【０１３８】 もう1つの実施形態では、肥満抑制薬はデックスアンフェタミンまたはアンフ
ェタミンである。
【０１３９】 もう1つの実施形態では、肥満抑制薬はフェンフルラミンまたはデックスフェ
ンフルラミンである。
【０１４０】 さらにもう1つの実施形態では、肥満抑制薬はシブトラミンである。
【０１４１】 さらなる実施形態では、肥満抑制薬はオルリスタットである。
【０１４２】 もう1つの実施形態では、肥満抑制薬はマジンドールまたはフェンテルミンで
ある。
【０１４３】 さらに、本化合物は1種以上の血圧降下薬と併用して投与してもよい。血圧降
下薬の例としてはアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール
、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル、カプ
トプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラ
ミプリルなどのACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェ
ロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジチアゼンおよびベラパ
ミルなどのカルシウムチャンネルブロッカーおよびドキサゾシン、ウラピジル、
プラゾシンおよびテラゾシンなどのα遮断薬がある。さらにRemington: The Sci
ence and Practice of Pharmacy,19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., East
on, PA, 1995を引用してもよい。
【０１４４】 本発明の化合物の、1種以上の上記化合物および所望により1種以上の薬理学上
活性な物質との好適な組み合わせはいずれも本発明の範囲内にあると理解すべき
である。
【０１４５】 ＜医薬組成物＞ 本発明の化合物は単回投与または複数回投与のいずれかで、単独で投与しても
よいし、医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与してもよい。本
発明の医薬組成物はRemington: The Science and Practice of Pharmacy,19版,
Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されるものなどの従
来技術に従って医薬上許容される担体または希釈剤ならびにいずれかのその他の
公知のアジュバントおよび賦形剤とともに処方してもよい。
【０１４６】 医薬組成物は経口、直腸、鼻、胚、局所（口腔内および舌下を含む）、経皮、
大槽内、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋内、くも膜下腔内、静脈内および皮
内を含む）経路などのいずれかの好適な経路による投与用に特に処方してもよい
が、経口経路が好ましい。好ましい経路は治療される患者の全身症状および年齢
、治療される症状の性質および選択される有効成分次第となるということが理解
されよう。
【０１４７】 経口投与用医薬組成物としてはカプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、トローチ剤
、散剤および顆粒剤などの固体投与形が挙げられる。要すれば、それらを腸溶コ
ーティングなどのコーティングを施して製造してもよいし、またはそれらを当技
術分野で十分に公知の方法に従って、徐放性または長期放出といった有効成分の
制御放出を提供するよう処方してもよい。
【０１４８】 経口投与用の液体投与形としては溶液、エマルション、懸濁液、シロップおよ
びエリキシルが挙げられる。
【０１４９】 非経口投与用の医薬組成物としては滅菌水性および非水性注射可能溶液、分散
液、懸濁液またはエマルションならびに使用に先立って滅菌注射可能溶液または
分散液に再構成される滅菌粉末が挙げられる。デポー注射可能製剤も本発明の範
囲内にあると考えられる。
【０１５０】 その他の好適な投与形としては座剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入
剤、経皮パッチ、植込錠などが挙げられる。
【０１５１】 典型的な経口用量は1ないし３回用量などの１回以上用量で投与される、1日当
たり約0.001ないし約100mg/kg体重、好ましくは1日当たり約0.01ないし約50mg/k
g体重、より好ましくは1日当たり約0.05ないし約10mg/kg体重の範囲である。
【０１５２】 正確な用量は治療される患者の投与回数および投与様式、性別、年齢、体重お
よび全身症状、治療される症状の性質および重篤度ならびに治療されるいずれか
の合併症ならびに当業者に明白なその他の因子次第となろう。
【０１５３】 便宜には、製剤は当業者に公知の方法によって単位用量形で製造してもよい。
1日あたり1ないし３回などの、1日あたり1回以上の経口投与のための典型的な単
位用量形は0.05ないし約1000mg、好ましくは約0.1ないし約500mg、より好ましく
は約0.5mgないし約200mgを含み得る。
【０１５４】 静脈内、くも膜下内、筋肉内などの非経口経路および同様の投与のためには、
典型的な用量は経口投与に用いられる用量の約半量程度である。
【０１５５】 本発明の化合物は一般には遊離物質として、または医薬上許容されるその塩と
して用いる。1つの例としては遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩があ
る。式(I)の化合物が遊離塩基を含む場合には、かかる塩は式(I)の遊離塩基の溶
液または懸濁液を化学当量の医薬上許容される酸、例えば、無機および有機酸で
処理することによる従来法で製造する。代表的な例としては上記のものがある。
ヒドロキシ基を有する化合物の生理学上許容される塩はナトリウムまたはアンモ
ニウムイオンなどの好適な陽イオンと組み合わせてこの化合物の陰イオンを含む
。
【０１５６】 非経口投与のためには、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液またはゴマ
もしくはピーナッツ油中の式(I)の新規化合物の溶液を用いてもよい。かかる水
溶液は必要であれば好適に緩衝化され、また液体賦形剤は十分な生理食塩水また
はグルコースでまず等張にされるべきである。水溶液は静脈内、筋肉内、皮下お
よび腹腔内投与に特に好適である。用いられる滅菌水性媒質はすべて、当業者に
公知の標準的な技術によって容易に利用できる。
【０１５７】 好適な医薬担体としては、不活性固体賦形剤または増量剤、滅菌水溶液および
種々の有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としてはラクトース、石膏、スクロ
ース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエ
ーテルがある。液体担体の例としてはシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リ
ン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水がある。同様に、
担体または賦形剤は、単独またはワックスと混合した、モノステアリン酸グリセ
リルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で公知のいずれかの徐放
性物質を含み得る。このように、式(I)の新規化合物と混合することによって形
成される医薬組成物および医薬上許容される担体は開示された投与経路に好適な
種々の投与形で容易に投与される。便宜には、製剤は製薬学の分野で公知の方法
によって単位投与形で製造してもよい。
【０１５８】 経口投与に好適な本発明の製剤は各々所定量の有効成分を含み、好適な賦形剤
を含み得るカプセル剤または錠剤などの別個の単位として提供してもよい。これ
らの製剤は水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中
油または油中水液体エマルションとして、散剤または顆粒剤の形態であってもよ
い。
【０１５９】 経口投与に固体担体を用いる場合には、製剤は打錠してもよいし、散剤または
ペレット形態でハードゼラチンカプセルに入れてもよいし、あるいは、トローチ
もしくはトローチ剤の形態であってもよい。固体担体の量は大きく異なるが、通
常約25mgないし約1gであろう。液体担体を用いる場合には、製剤はシロップ、エ
マルション、ソフトゼラチンカプセル剤または水性もしくは非水性液体懸濁液も
しくは溶液などの滅菌注射可能液体の形態であってもよい。
【０１６０】 従来の打錠技術によって製造できる典型的な錠剤は以下を含み得る： 中心： 有効成分（遊離化合物またはその塩として） 5.0mg Lactosum Ph. Eur. 67.8mg 微晶質セルロース(Avicel) 31.4mg アンバーライト 1.0mg Magnesii stearas Ph. Eur. 十分量 コーティング： 適当なHPMC 9mg 適当なMywacett 9-40 T＊ 0.9mg＊ フィルムコーティングの可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド 必要であれば、本発明の医薬組成物は式(I)の化合物を上記に記載のものなど
のさらなる医薬上有効な物質と組み合わせて含んでもよい。
【０１６１】 ＜実験＞ 以下の節では本発明の化合物の有効性を評価するのに有用な結合アッセイなら
びに機能アッセイを記載する。
【０１６２】 グルカゴン受容体への化合物の結合はクローン化ヒトグルカゴン受容体を用い
る競合的結合アッセイで測定した。
【０１６３】 拮抗作用は5nMグルカゴンの存在下で形成されるcAMP量を抑える化合物の能力
として測定した。
【０１６４】 さらなる特性決定のために、拮抗作用を機能アッセイで測定し、グルカゴン用
量応答曲線を右側にシフトさせる化合物の能力を測定した。少なくとも3種の異
なるアンタゴニスト濃度を用いて、Kiはシルド・プロットから算出した。
【０１６５】 グルカゴン結合アッセイ(I) 受容体結合はクローン化ヒト受容体(Lokら, Gene 140, 203-209 (1994))を用
いてアッセイした。EcoRI/SSt1制限部位を用いてpLJ6'発現ベクターに挿入した
受容体(Lokら)を、未成熟ハムスター腎細胞系統(A3 BHK 570-25)において発現さ
せた。クローンは0.5mg/mlのG-418の存在下で選抜し、40継代よりも長く安定で
あると示された。Kdは0.1nMであると示された。
【０１６６】 原形質膜は細胞をコンフルエンスまで増殖させ、それらを表面から引き離して
細胞を冷バッファー(30mMのNaCl、1mMのジチオスレイトール、5mg/Lのロイペプ
チン(Sigma)、5mg/mLのペプスタチン(Sigma)、100mg/Lのバシトラシン(Sigma)お
よび15mg/Lの組換えアプロチニン(Novo Nordisk A/S)を含有する10mM tris/HCl,
pH7.4)に再懸濁し、ポリトロンPT10-35ホモジナイザー(Kinematica)を用いて2
回の10秒間バーストによりホモジナイズし、41w/v%スクロース層の上で95,000×
gで75分間遠心分離することで調製した。2層の間に位置する白色のバンドをバッ
ファーで希釈して40,000×gで45分間遠心分離した。原形質膜を含む沈殿をバッ
ファーに懸濁して使用まで-80℃で保存した。
【０１６７】 グルカゴンはクロラミンT法(Hunter and Greenwood, Nature 194, 495 (1962)
)に従ってヨウ素化して陰イオン交換クロマトグラフィーを用いて精製した(Jorg
ensenら, Hormone and Metab. Res. 4 223-224 (1972))。特異的活性はヨウ素
化当日で460μCi/μgであった。トレーサーはアリコートで-18℃で保存し、解凍
後直ちに使用した。
【０１６８】 結合アッセイはフィルターマイクロタイタープレート(MADV N65, Millipore)
で3通りで実施した。このアッセイに用いたバッファーは50mMのHEPES、5mMのEGT
A、5mMのMgCl2、0.005%のtwwen20、pH7.4であった。グルカゴンは0.05MのHClに
溶解して等量(w/w)のHSAを加えて凍結乾燥させた。使用日に、水に溶解してバッ
ファーで所望の濃度に希釈した。
【０１６９】 試験化合物はDMSOに溶解して希釈した。140μLのバッファー、25μLのグルカ
ゴンまたはバッファーおよび10μLのDMSOまたは試験化合物を各ウェルに加えた
。トレーサー(50,000cpm)をバッファーに希釈して25μLを各ウェルに加えた。次
いで、バッファーに希釈した1-4μgの新たに解凍した原形質膜タンパク質を25μ
Lのアリコートで各ウェルに加えた。プレートを30℃で2時間インキュベートした
。非特異的結合は10-6Mのグルカゴンを用いて測定した。次いで、結合したトレ
ーサーと結合していないトレーサーを真空濾過によって(Millipore真空マニフォ
ールド)分離した。プレートを2×100μLバッファー／ウェルで洗浄した。プレー
トを2、3時間風乾し、すぐにMilliporeパンチャーを用いてフィルターをプレー
トから分離した。フィルターをガンマカウンターでカウントした。
【０１７０】 機能アッセイ(I) 機能アッセイは96ウェルのマイクロタイタープレート（組織培養プレート、Nu
nc）で実施した。アッセイで結果として生じたバッファー濃度は50mMのtris/HCl
、1mMのEGTA、1.5mMのMgSO4、1.7mMのATP、20μMのGTP、2mMのIBMX（イソブチル
-メチル-キサンチン）、0.02%のtween-20および0.1%のHSAであった。pHは7.4で
あった。グルカゴンおよび提案されるアンタゴニストは50mMのtris/HCl、1mMのE
GTA、1.85mMのMGSO4、0.0222%のtween-20および0.111%のHSA、pH7.4に希釈した3
5μLのアリコートで加えた。20μLの50mMのtris/HCL、1mMのEGTA、1.5mMのMgSO4 、11.8mMのATP、0.14mMのGTP、14mMのIBMXおよび0.1%のHSA、pH7,4を加えた。GT
Pはアッセイの直前に溶解した。
【０１７１】 5μgの原形質膜タンパク質を含有する50μLをtris/HCl、EGTA、MgSO4、HSAバ
ッファーに加えた（実際の濃度は保存した原形質膜中のタンパク質の濃度次第で
あった）。
【０１７２】 総アッセイ容量は140μLとした。アッセイは連続的に振盪しながら37℃で2時
間インキュベートした。反応は25μLの0.5NのHClを加えることで終了した。cAMP
はシンチレーション近接キット(Amarsham)の使用によって測定した。
【０１７３】 グルカゴン結合アッセイ(II) 受容体結合はクローン化ヒト受容体(Lokら, Gene 140, 203-209 (1994))を用
いてアッセイした。EcoRI/SSt1制限部位を用いてpLJ6'発現ベクターに挿入した
受容体(Lokら)を、未成熟ハムスター腎細胞系統(A3 BHK 570-25)において発現さ
せた。クローンは0.5mg/mLのG-418の存在下で選抜し、40継代よりも長く安定で
あると示された。Kdは0.1nMであると示された。
【０１７４】 原形質膜は細胞をコンフルエンスまで増殖させ、それらを表面から引き離して
細胞を冷バッファー(0.32mMのスクロース、2mMのEGTA、1μg/mLのロイペプチン
、5mg/mLのペプスタチンA、5μg/mLのアプロチニン、1mMのフェニルメチルスル
ホニルフルオリド（すべてSigma製）を含有する50mM trisベース)に再懸濁し、
ポリトロンPT10-35ホモジナイザー(Kinematica)を用いて2回の10秒間バーストに
よりホモジナイズして遠心分離することで調製した。ホモジネートを再懸濁して
再度遠心分離した。原形質膜を含む最終沈殿物をバッファーに懸濁して-80℃で
使用まで保存した。
【０１７５】 結合アッセイはポリプロピレンチューブまたはマクロタイタープレートで2通
りで実施した。このアッセイに用いたバッファーは5mMのEGTA、5mMのMgCl2およ
び0.005%のTween20を含有する50mMのHEPES、pH7.4であった。サンプル（グルカ
ゴン(Bachem CA)または試験化合物）を各チューブまたはウェルに加えた。トレ
ーサー（〜25,000cpm）はバッファーで希釈して各チューブまたはウェルに加え
た。次いで、バッファーで希釈した0.5mgの新たに解凍した原形質膜タンパク質
を各チューブまたはウェルにアリコートで加えた。チューブまたはプレートを37
℃で１時間インキュベートした。非特異的結合は10-7Mのグルカゴンを用いて測
定した。次いで、結合したトレーサーと結合していないトレーサーを真空濾過に
よって分離した。チューブまたはウェルを0.01%のTriton X-100バッファーで2回
洗浄した。プレートにシンチレーション流体を加えてシンチレーションカウンタ
ーを用いて放射活性を定量した。
【０１７６】 機能アッセイ(II) 機能アッセイは全細胞アッセイにおいてcAMPのグルカゴン刺激性形成に拮抗す
る化合物の能力を測定した。アッセイはホウケイ酸ガラス12×75チューブで実施
した。アッセイにおけるバッファー濃度は10mMのHEPES、1mMのEGTA、1.4mMのMgC
l2、0.1mMのIBMX、30mMのNaCl、4.7mMのKCl、2.5mMのNaH2PO4、3mMのグルコース
および0.2%のBSAとした。pHは7.4であった。遊離した全細胞(0.5mL、106個/mL)
を種々の濃度の化合物を用いて37℃にて10分間前処理し、次いで、グルカゴンで
20分間誘発した。いくらかのアリコート(500μL)の細胞を試験化合物(55μL)の
みで処理してアゴニスト活性を調べた。反応は遠心分離し、次いで、500μLの0.
1%のHClを加えて細胞を溶解することで終了させた。細胞細片はペレットとし、c
AMPを含有する上清を蒸発乾燥させた。cAMPはRIAキット(NEN, NEK-033)の使用に
より測定した。いくつかのアッセイはNEN製のアデニレートシクラーゼフラッシ
ュプレート系を利用して実施した。
【０１７７】 グルカゴン結合アッセイ(III) BHK（未成熟ハムスター腎細胞系統）細胞をヒトグルカゴン受容体でトランス
フェクトし、細胞の膜調製物を調製した。シンチラントを含むコムギ胚芽凝集素
誘導体化SPAビーズ（WGAビーズ）(Amersham)を膜に結合させた。125I-グルカゴ
ンを膜中のヒトグルカゴン受容体に結合させて光発光に合わせてWGAビーズ中の
シンチラントを切り出した。受容体に結合しているグルカゴンまたはサンプルを 125 I-グルカゴンと比較した。
【０１７８】 膜調製物におけるすべての工程は氷上に維持するか、または4℃で実施した。B
HK細胞は回収して遠心分離した。ペレットをホモジナイズバッファー（25mMのHE
PES pH=7.4、2.5mMのCaCl2、1.0mMのMgCl2、250mg/Lのバシトラシン）に再懸濁
し、ポリトロン10-35ホモジナイザー(kinematica)を用いて2×10秒間ホモジナイ
ズして再懸濁に用いたものと同量のホモジナイズバッファーを加えた。遠心分離
（1000×gで15分）後、上清を冷遠心管に移して40,000×gで45分間遠心分離した
。ペレットをホモジナイズバッファーに再懸濁し、2×10秒間ホモジナイズ（ポ
リトロン）してさらなるホモジナイズバッファーを加えた。懸濁液を40,000×g
で45分間遠心分離し、ペレットを再懸濁バッファー（25mMのHEPES pH=7.4、2.5m
MのCaCl2、1.0mMのMaCl2）に再懸濁して2×10秒間ホモジナイズした（ポリトロ
ン）。タンパク質濃度は通常およそ1.75mg/mLであった。安定化バッファー（25m
MのHEPES pH=7.4、2.5mMのCaCl2、1.0mMのMaCl2、1%のBSA、500mg/Lのバシトラ
シン、2.5Mのスクロース）を加えて膜調製物を-80℃で保存した。
【０１７９】 グルカゴン結合アッセイはオプチプレート（ポリスチレンマイクロプレート、
Packard）で実施した。50μLのアッセイバッファー（25mMのHEPES pH=7.5、2.5m
MのCaCl2、1.0mMのMaCl2、0.003%のTween-20、0.005%のバシトラシン、0.05%の
アジ化ナトリウム）および5μLのグルカゴンまたは試験化合物（DMSO中）を各ウ
ェルに加えた。次いで、50μLのトレーサー（125I-ブタグルカゴン、70,000cpm
）およびヒトグルカゴン受容体を含有する50μLの膜（12.5μg）をウェルに加え
た。最後に、1mgのビーズを含有する50μLのWGAビーズをウェルに入れた。アッ
セイを振盪機で4時間インキュベートし、次いで、8〜48時間静置した。オプチプ
レートはトップカウンターでカウントした。非特異的結合は500nMのグルカゴン
を用いて測定した。
【０１８０】 合成法 以下の合成プロトコールは明細書においておよび合成スキームにおいて同定さ
れる中間体化合物および最終生成物を参照する。本発明の化合物の製造を以下の
実施例を用いて詳細に説明するが、化学反応は本発明のグルカゴンアンタゴニス
トの製造へのそれらの一般的な適用の点から開示されている。反応が本発明の開
示される範囲内に含まれる各化合物に適用可能でないこともある。
【０１８１】 このことが生じる化合物は当業者ならば容易に理解するであろう。これらの場
合では、当業者に公知の従来的な改変、すなわち、妨害基の適当な保護により、
その他の従来の試薬を変更することにより、あるいは、反応条件の慣例的な改変
により反応を首尾よく実施できる。あるいは、本明細書に開示されるその他の反
応または従来のものを本発明の対応する化合物の製造に適用することができる。
すべての準備的方法において、すべての出発物質は公知であるかまたは公知の出
発物質から容易に製造できる。すべての温度は特に断りのない限り摂氏温度で示
され、収率に関連する場合にはすべての部分およびパーセンテージは重量により
、溶媒および溶出物に関連する場合にはすべての部分は容量による。
【０１８２】 以下の実施例において示されるいくつかのNMRデータは単に選択されたデータ
である。
【０１８３】 実施例において特に断りのない限り、シス／トランス異性体化合物はシスおよ
びトランス異性体の混合物として得られ、これらはクロマトグラフィーにより分
離できる。従って、本発明はシスおよびトランス異性体の混合物の形態の化合物
ならびに純粋な異性体形態を含んでなる。
【０１８４】 実施例では、以下の用語は以下の意味を有すると意図される： DMF： N,N-ジメチルホルムアミド DMSO： ジメチルスルホキシド Fmoc： 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル HBTU： 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラメチルウロ ニウムヘキサフルオロホスフェート M.p.： 融点 NCS： N-クロロスクシンイミド NMP： N-メチルピロリドン -OSu： 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシ TFA： トリフルオロ酢酸 THF： テトラヒドロフラン 得られた最終生成物を分析RP-HPLC（保持時間）で、および／またはHPLC-MS（
分子量および／または保持時間）で特性決定した。
【０１８５】 RP-HPLC分析はWaters（商標）600Sコントローラー、Waters（商標）996フォト
ダイオードアレイ検出器、Waters（商標）717オートサンプラー、Waters（商標
）616ポンプ、Waters（商標）3mm×150mmの3.5μC-18対称カラムおよび214nmで
のUV検出を用いるミレニアム・クイックセット・コントロール バージョン2.15
からなるWaters HPLCシステムで実施した。1mL／分の流速で15分にわたって5%な
いし90%アセトニトリル／0.1% TFA／水の直線勾配を適用した。
【０１８６】 HPLC-MS（方法A）： 以下の機器を用いた： ・Sciex API 100単一四重極型質量分析計 ・Perkin Elmerシリーズ200 Quardポンプ ・Perkin Elmerシリーズ200オートサンプラー ・Applied Biosystems 785A UV検出器 ・Sedex 55エバポレイト光散乱検出器 ・ポンプからの定期事象により制御されるValco作動装置を備えるValcoカラムス
イッチ マッキントッシュPowerPC7200コンピューターで動くSciexサンプル制御ソフト
ウェアを機器制御およびデータ獲得のために用いた。
【０１８７】 HPLCポンプは A：アセトニトリル B：水 C：水中の0.5%のTFA D：0.02Mの酢酸アンモニウム を含む4種の溶出液リザーバに連結した。
【０１８８】 サンプルの必要条件はそれらがメタノール、エタノール、アセトニトリル、TH
F、水およびそれらの混合物などの許容される溶媒中に約500μg/mLの分析される
化合物を含むということである（高濃度の強力な溶出溶媒は低アセトニトリル濃
度でのクロマトグラフィーに干渉する。）。
【０１８９】 分析は室温で20μLのサンプル溶液をカラムに注入し、これを0.05%のTFAまた
は0.002Mの酢酸アンモニウムいずれか中のアセトニトリルの勾配で溶出すること
により実施した。分析法により変動する溶出条件を用いた。
【０１９０】 カラムからの溶出液はフロー・スプリッティングTコネクターを通し、約20μL
／分(1/50)を約1mの75μ溶解シリカキャピラリーをAPI 100分光計のAPIインター
フェースに向けて通過させた。
【０１９１】 残る1.48mL／分(49/50)はUV検出器を通りELS検出機へ通過させた。
【０１９２】 LC分析の際には、質量分析計、UV検出器およびELS検出機から検出データを同
時に得た。
【０１９３】 異なる方法に用いたLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下の表に示
されている。
【０１９４】
【表１】 HPLC−MS（方法B）： この方法は方法Aと同一であるが以下の条件および設定を用いる：
【表２】 HPLC-MS（方法C）： 以下の機器を用いた： ・ヒューレットパッカードシリーズ1100MSD G1946A単一四重極質量分析計 ・ヒューレットパッカードシリーズ1100MSD G1312A Binポンプ ・ヒューレットパッカードシリーズ1100MSD G1313A ALSオートサンプラー ・ヒューレットパッカードシリーズ1100MSD G1315A DADダイオードアレイ検出器 HP Vectraコンピューターで動くHP LC/MSD ChemStationコントロールソフトウ
ェアを機器の制御およびデータ獲得のために用いた。
【０１９５】 HPLCポンプは A：水中の0.05%のTFA B：アセトニトリル を含む2種の溶出液リザーバに連結した。
【０１９６】 分析は室温で1μLのサンプル溶液をカラムに注入し、これを0.05%のTFA中のア
セトニトリルの勾配で溶出することにより実施した。
【０１９７】 用いたHPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下の表に示されている
。
【０１９８】
【表３】 HPLC-MS（方法D）： 以下の機器を用いた： ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 G1312A Binポンプ ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 G13 15A DAD ダイオードアレイ検出器 ・Sciex300三重極質量分析計 ・Gilson215マイクロインジェクター ・Sedex55エバポレート光散乱検出器。
【０１９９】 ポンプおよび検出器はマッキントッシュG3コンピューターで動くMassChrom1.1
.1ソフトウェアで制御した。Gilson Unipointバージョン1.90でオートインジェ
クターを制御した。
【０２００】 HPLCポンプは A：水中の0.01%のTFA B：アセトニトリル中の0.01%のTFA を含む２種の溶出液リザーバに連結した。
【０２０１】 分析は室温で適当な容量のサンプル（好ましくは1μL）をカラムに注入し、ア
セトニトリルの勾配で溶出することにより実施した。
【０２０２】 用いたHPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下である。
【０２０３】
【表４】 HPLC-MS（方法E）： 以下の機器を用いた： ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 MSD G1946単一四重極質量分析計 ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 MSD G1312A Binポンプ ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 MSD G1313A ALSオートサンプラー ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 MSD G1315A DADダイオードアレイ検出
器 HP Vectraコンピューターで動くHP LC/MSD ChemStationコントロールソフトウ
ェアを機器制御およびデータ獲得のために用いた。
【０２０４】 HPLCポンプは A：水中の0.01%のTFA B：アセトニトリル を含む2種の溶出液リザーバに連結した。
【０２０５】 分析は室温で1μLのサンプル溶液をカラムに注入し、0.01%のTFA中のアセトニ
トリルの勾配で溶出することにより実施した。
【０２０６】 用いたHPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下の表に示されている
。
【０２０７】
【表５】 HPLC-MS（方法F）： 以下の機器を用いた： ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 G1312A Binポンプ ・ヒューレットパッカードシリーズ1100カラムコンパートメント ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 G13 15A DADダイオードアレイ検出器 ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 MSD 機器はHP Chemstationソフトウェアで制御した。
【０２０８】 HPLCポンプは A：水中の0.01%のTFA B：アセトニトリル中の0.01%のTFA を含む2種の溶出液リザーバに連結した。
【０２０９】 分析は40℃で適当な容量のサンプル（好ましくは1μL）をカラムに注入し、ア
セトニトリルの勾配で溶出することにより実施した。
【０２１０】 用いたHPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下の表に示されている
。
【０２１１】
【表６】 本発明の化合物は以下のHPLC法のうちの１法を用いて精製してもよい： ヒット分画法I ヒットのHPLC精製／分画はNucleosil C-18 7μmの8×100mmカラム（Gromによ
り充填された）で実施する。0.01%のTFAに水／アセトニトリルを加えた標準的な
勾配を用いる。10%の有機改変剤で開始し、18分後に100%の有機改変剤で終了す
る、流速9mL／分。この条件を1分間維持する。4mLの画分を深ウェル収集プレー
トに回収する。
【０２１２】 設備機器： 2個のGilson 306ポンプは25mLのSDポンプヘッド、Gilson 806マノメーターお
よびGilson 811cダイナミックミキシングチャンバーを装備していた。UV検出はG
ilson 119 UV/VIS検出器で実施する。Gilson 215 Nebulaはインジェクターとフ
ラクションコレクターを組み合わせて用いる。
【０２１３】 ヒット分画法II ヒットのHPLC精製／分画はWaters Xterraカラム MS C18 5μmの7.8×100mmカ
ラムで実施する。0.01%のTFAに水／アセトニトリルを加えた標準的な勾配を用い
る。10%の有機改変剤で開始し、11分後に100%の有機改変剤で終了する、流速15m
L／分。この条件を1分間維持する。4mLの画分を深ウェル収集プレートに回収す
る。
【０２１４】 設備機器： 1個のGilson 321ポンプは15mLのH1ポンピングヘッドを装備していた。UV検出
はGilson 119 UV/VIS検出器で実施する。Gilson 215 Nebulaはインジェクターと
フラクションコレクターを組み合わせて用いる。 一般式(Ia)の化合物の固相合成についての一般手順(A)
【化９０】 ｛式中、 R1、Z、EおよびDは式(I)の定義に同じであり、 Aは
【化９１】 （ここで、R8およびR9は式(I)の定義に同じ） であり、 Xは
【化９２】 （ここで、rは式(I)の定義に同じ）、 であり Leaはクロロ、ブロモ、ヨード、メシルまたはトシルなどの脱離基であり、 Lea'は-OSu、クロロ、フェノキシまたは4-ニトロフェノキシなどの脱離基であ
り、 ResinはWangリンカーなどのリンカーを有するポリスチレン樹脂を示す
【化９３】 （ここで、PSはポリスチレンを示す）}。
【０２１５】 工程A： 反応は公知であり(Wang S. J., J. Am. Chem. Soc. 95, 1328, 1973)、通常、
N,N-4-ジメチル-アミノピリジンなどの触媒の存在下で、Wangリンカーなどのリ
ンカーを含むポリスチレン樹脂を、2-5モル濃度の過剰のジイソプロピルカルボ
ジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化した4-10モル濃度の過
剰のFmoc保護したアミノ酸とともに添加した攪拌することで実施する。エステル
化はTHF、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、DMF、NMPなどの溶媒または
これらの2種以上の混合物中で実施する。反応は0℃ないし80℃の間で、好ましく
は20℃ないし40℃の間で実施する。エステル化が完了したら、過剰の試薬を濾去
する。次いで、樹脂を反応に用いた溶媒で洗浄し、次いでメタノールで洗浄する
。樹脂が結合した生成物はさらに乾燥および分析することができる。
【０２１６】 工程B： N-フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基を樹脂が結合した誘導体をDMF
またはNMPなどの極性溶媒中の20%-50%のピペリジンなどの二級アミン溶液ととも
に処理することにより回収する(Carpino L., Han G., J. Org. Chem. 37, 3404,
1972)。反応は20℃と180℃の間で、好ましくは20℃と40℃の間で実施する。脱
保護は樹脂から放出されるピペリジン-ジベンゾフルベン付加物の吸光度により
定量できる(The combinatorial index, Bunin B. A.編, 1998, Academic press
, 219頁)。反応が完了したら、過剰の試薬を濾去する。次いで、樹脂を反応に用
いた溶媒で洗浄する。得られた樹脂が結合した中間体を酸(II)でアシル化する。
アシル化は公知であり(The combinatorial index, Bunin B. A.編, 1998, Acad
emic press,78頁)、通常、樹脂が結合した中間体を、N-ヒドロキシベンゾトリア
ゾールなどの副反応阻害剤の存在下で、2-5モル濃度の過剰のジイソプロピルカ
ルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化された2-5モル濃
度の過剰の酸(II)とともに攪拌することにより実施する。アシル化はTHF、ジオ
キサン、トルエン、ジクロロメタン、DMF、NMPなどの溶媒またはこれらのうちの
2種以上の混合物中で実施する。反応は0℃と80℃の間で、好ましくは20℃と40℃
の間で実施する。アシル化が完了したら、過剰の試薬を濾去する。次いで、樹脂
を反応に用いた溶媒で洗浄し、次いで、メタノールで洗浄する。樹脂が結合した
生成物はさらに乾燥して分析することができる。
【０２１７】 工程C： 反応は公知であり(The combinatorial index, Bunin B. A.編, 1998, Academ
ic press, 112頁)、通常、工程Bで得られた樹脂が結合した中間体を10-20モル濃
度の過剰のアミンとともに攪拌することで実施する。求核置換はDMSO、DMF、NMP
などの溶媒またはこれらのうちの2種以上の混合物中で実施する。反応は20℃と1
20℃の間で、好ましくは60℃と80℃の間で実施する。反応が完了したら、過剰の
試薬を濾去する。次いで、樹脂を反応に用いた溶媒で洗浄し、次いで、メタノー
ルで洗浄する。樹脂が結合した生成物はさらに乾燥して分析することができる。
【０２１８】 工程D： 反応は公知であり(The combinatorial index, Bunin B. A.編, 1998, Academ
ic press, 78頁)、通常、工程Cで得られた樹脂が結合した中間体を、ピリジンお
よび／または4-ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、2-5モル濃度の
過剰のジイソプロピルカルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドで
活性化された4-10モル濃度の過剰の酸HO-X-Dとともに攪拌することで実施する。
反応はTHF、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、DMF、NMPなどの溶媒また
はこれらのうちの2種以上の混合物中で実施する。反応は0℃と80℃の間で、好ま
しくは20℃と40℃の間で実施する。反応が完了したら、過剰の試薬を濾去する。
あるいは、アセトニトリル、トルエン、DMF、NMP、THF、ジクロロメタン、1,2-
ジクロロエタンまたはDMSOまたはこれらのうちの2種以上の混合物などの適当な
溶媒中のLea'-X-Dの溶液を加え、混合物を、必要であれば加熱下で、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミンまたはい
ずれかのその他の三級アミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下でボルテッ
クスにかける。次いで、樹脂を反応に用いた溶媒で洗浄し、次いで、ジクロロメ
タンで洗浄する。
【０２１９】 工程E： 反応は公知であり(The combinatorial index, Bunin B. A.編, 1998,Academi
c press, 21頁)、通常、工程Dで得られた樹脂が結合した中間体を、TFAの50-95%
溶液とともに攪拌することで実施する。最後の切断はTHF、ジクロロメタン、1,2
-ジクロロエタン、1,3-ジクロロプロパン、トルエンなどの溶媒中またはこれら
のうちの2種以上の混合物中で実施する。反応は0℃と80℃の間で、好ましくは20
℃と40℃の間で実施する。反応が完了したら、生成物を濾過により回収する。次
いで、樹脂をジクロロメタンで洗浄する。生成物および洗浄液を回収する。溶媒
を除去し、生成物を真空乾燥する。残渣をメタノールとジクロロメタンの1:1混
合物(1mL)に溶解して真空濃縮する。生成物(Ia)を一晩真空乾燥する。
【０２２０】 一般式(Ia)の化合物の固相合成についての一般手順(B) あるいは、手順(A)の工程BおよびCを、工程Cが樹脂が結合したアルデヒドまた
はケトンの還元的アミノ化であるよう改変してもよい：
【化９４】 ｛式中、 R1、Z、EおよびDは式(I)の定義に同じであり、 Aは
【化９５】 （ここで、R8およびR9は式(I)の定義に同じ） であり、 Xは
【化９６】 （ここで、rは式(I)の定義に同じ） であり、 Lea'は-OSu、クロロ、フェノキシまたは4-ニトロフェノキシなどの脱離基であ
り、かつ、 ResinはWangリンカーなどのリンカーを有するポリスチレン樹脂を示す：
【化９７】 （ここで、PSはポリスチレンを示す）}。
【０２２１】 工程B： この工程は一般手順(A)の工程Bと同一であるが、酸(III)を酸(II)の代わりに
用いるという改変をなす。
【０２２２】 工程C： 反応は通常公知であり(The combinatorial index, Bunin, B. A.編 1998, Ac
ademic Press,133頁)、通常、THF、DMF、NMP、メタノール、エタノール、DMSO、
ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トリメチルオルトホルメート、トリエチ
ルオルトホルメートなどの溶媒またはこれらのうちの2種以上の混合物中で、樹
脂が結合したアルデヒドまたはケトンを過剰のアミンとともに低ｐH（酢酸また
は蟻酸などの酸を加えることにより）で攪拌することで実施する。シアン水素化
ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いてもよい。反応は20℃と120℃の間で、好
ましくは25℃で実施する。
【０２２３】 以下の実施例１ないし9は一般手順(A)に従って製造した。
【０２２４】
【実施例】
例１（一般手順(A)） 3-(4-{[N-(5-クロロベンゾ[ｂ]チオフェン-3-カルボニル)-N-(2,2-ジフェニル
エチル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化９８】 工程A：樹脂が結合したFmoc-3-アミノプロピオン酸 Wangリンカーを有するポリスチレン樹脂(1.07mmol/g、25.0g、26.75mmol)を、
4-ジメチルアミノピリジン(0.2g)の存在下でジイソプロピルカルボジイミド(8.5
mL、54mmol)で活性化された100mlのTHF中のN-Fmoc-3-アミノプロピオン酸(33.3g
、107mmol)の溶液とともに25℃で一晩処理した。過剰の試薬を濾去した。次いで
、樹脂が結合した中間体を３×100mLのTHF、3×100mLのDMFおよび３×100mLのメ
タノールで洗浄した。樹脂を50℃で16時間一晩真空乾燥すると、31.54gの樹脂が
結合したFmoc-3-アミノプロピオン酸が得られた。
【０２２５】 樹脂が結合した中間体の少量のサンプル(25mg)を取り出してジクロロメタン中
の50%のTFAで30分間処理した。樹脂を排水し、ジクロロメタンで数回洗浄した。
合した濾液を真空濃縮した。樹脂を10mLのアセトニトリルで希釈してHPLCで分析
した。収率は標準物の溶液と比較した214nmでのHPLC痕跡から算出した。
【０２２６】 工程B:樹脂が結合した3-[4-(ブロモメチル)ベンゾイル]アミノプロピオン酸 上記の樹脂が結合したFmoc-3-アミノプロピオン酸(3.95g、2.4mmol)を40mLのD
MF中の50%のピペリジンで15分間処理した。試薬を濾去した。次いで、樹脂を３
×20mLのDMFおよび20mLのDMF中のN-ヒドロキシベンゾトリアゾール1M溶液で洗浄
した。得られた樹脂が結合した中間体を、ジイソプロピルカルボジイミド(1.57m
L、10mmmol)で活性化された25mLのTHF中の4-ブロモメチル安息香酸(2.15g、10mm
ol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.52g、10mmol)の溶液で処理した。
反応は25℃で12時間実施した。過剰の試薬を濾去した。次いで、樹脂が結合した
中間体を3×20mLのTHF、3×20mLのDMFおよび3×20mLのメタノールで洗浄した。
樹脂を50℃で16時間真空乾燥させると、3.77gの樹脂が結合した3-[4-(ブロモ-メ
チル)ベンゾイル]アミノプロピオン酸が得られた。
【０２２７】 樹脂が結合した中間体の分析用サンプル(0.05g)を取り出して1mLのジクロロメ
タン中の50%TFAで30分間処理した。樹脂を排水してジクロロメタンで数回洗浄し
た。合した濾液を真空濃縮した。残渣を20mLのアセトニトリルで希釈して分析RP
-HPLC（Rt=8.25分）で、およびHPLC-MS（方法A）（m/z=287(M+1)）で特性決定し
た。
【０２２８】 工程C：樹脂が結合した3-(4-{[(N-2,2-ジフェニルエチル)メチル]ベンゾイル}
アミノ)プロピオン酸 上記の樹脂が結合した3-[4-(ブロモメチル)ベンゾイル]アミノプロピオン酸(1
.0g、0.64mmol)を4mLのDMSO中の2,2-ジフェニルエチルアミン(1.26g、6.4mmol)
で処理した。反応は80℃で12時間攪拌した。過剰の試薬を濾去した。次いで、樹
脂を３×10mLのDMSOおよび3×10mLのメタノールで洗浄して50℃で16時間真空乾
燥させると、1.07gの樹脂が結合した3-(4-{[(N-2,2-ジフェニルエチル)メチル]
ベンゾイル}アミノ)プロピオン酸が得られた。
【０２２９】 樹脂が結合した中間体の分析用サンプル(0.05g)を取り出して1mLのジクロロメ
タン中の50%TFAで30分間処理した。樹脂を排水してジクロロメタンで数回洗浄し
た。合した濾液を真空濃縮した。樹脂を20mLのアセトニトリルに溶解して分析RP
-HPLC（Rt=8.70分）で、およびHPLC-MS（方法A）（m/z=417(M+1)）で特性決定し
た。
【０２３０】 工程D：樹脂が結合した3-(4-{[N-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニ
ル)-N-(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸 上記の樹脂が結合した3-(4-{[(N-2,2-ジフェニルエチル)メチル]ベンゾイル}
アミノ)プロピオン酸(1.02g、0.61mmol)をTHFに懸濁し、次いで、２×10mLのTHF
、２×10mLのTHF中の5%ジイソプロピルエチルアミンおよび5×10mLのTHFで洗浄
した。次いで、樹脂スラリーを4mLのTHF中の5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カ
ルボン酸(0.51g、2.4mmol)、4mLのピリジン、ジイソプロピルカルボジイミド(0.
19mL、1.2mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(24mg、0.12mmol)で処理した。
反応混合物を25℃で12時間攪拌した。樹脂を排水し、次いで、３×10mLのTHF、3
×10mLのDMFおよび5×10mLのジクロロメタンで洗浄していずれかの特性決定をせ
ずに次の工程に用いた。
【０２３１】 工程E：3-(4-{[N-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(2,2-ジフ
ェニルエチル)アミノ]メチル}-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸 樹脂が結合した3-(4-{[N-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(2
,2-ジフェニルエチル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸をジクロ
ロメタン中のTFAの50%溶液(10mL)で処理した。切断混合物を25℃で45分間攪拌し
た。樹脂を排水してジクロロメタンで数回洗浄した。合した濾液を真空濃縮した
。樹脂をメタノールとジクロロメタンの1:1混合物(1mL)に溶解して真空濃縮する
と、0.359gの標題化合物が得られた。生成物を分析RP-HPLC（Rt=14.2分）でおよ
びHPLC-MS（方法A）（m/z=597(M+1)）で特性決定した。
【０２３２】 粗生成物(50mg)をアセトニトリルと水の混合物で溶出するRP-C18シリカゲル(S
ep-Pak、Waters)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を
プールして真空蒸発させると、16.7mgの純粋な標題化合物が得られた。
【０２３３】 例２（一般手順(A)） 3-(4-{[N-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3,4-ジクロロフェニ
ルエチル)アミノ]メチル}-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化９９】 生成物は分析RP-HPLC（Rt=14.12分）で、およびHPLC-MS（方法A）（m/z=589(M
+1)）で特性決定した。
【０２３４】 例３（一般手順(A)） 3-(4-{[N-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-N-(4-tert-ブチルシク
ロヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１００】 生成物は分析RP-HPLC（Rt=14.96分）で、およびHPLC-MS（方法A）（m/z=535(M
+1)）で特性決定した。
【０２３５】 例４（一般手順(A)） 3-(4-{[N-(ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-N-(4-tert-ブチルシクロヘキ
シル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１０１】 生成物は分析RP-HPLC（Rt=15.17分）で、およびHPLC-MS（方法A）（m/z=521(M
+1)）で特性決定した。
【０２３６】 例５(一般手順(A)) 3-(4-{[N-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイル]-N-(2-エチルヘキシル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸
【化１０２】 生成物は分析RP-HPLC（Rt=15.26分）で、およびHPLC-MS（方法A）（m/z=533(M
+1)）で特性決定した。
【０２３７】 例６（一般手順(A)） 3-(4-{[N-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイル]-N-(4-tert-ブチルベンジ
ル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸
【化１０３】 生成物は分析RP-HPLC（Rt=15.08分）で、およびHPLC-MS（方法A）（m/z=567(M
+1)）で特性決定した。
【０２３８】 例７（一般手順(A)） 3-(4-{[N-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-N-(4-tert-ブチルベンジル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸
【化１０４】 生成物は分析RP-HPLC（Rt=14.70分）で、およびHPLC-MS（方法A）（m/z=529(M
+1)）で特性決定した。
【０２３９】 例８（一般手順(A)） 3-(4-{[N-(4-クロロベンゾイル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)アミノ]メチル}
ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１０５】 生成物は分析RP-HPLC（Rt=13.6分）で、およびHPLC-MS（方法A）（m/z=555(M+
1)）で特性決定した。
【０２４０】 例９（一般手順(A)） 3-(3-{[N-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(2,2-ジフェニル
エチル)アミノ]メチル}-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１０６】 生成物は分析RP-HPLC（Rt=14.5分）で、およびHPLC-MS（方法A）（m/z=597(M+
1)）で特性決定した。
【０２４１】 一般式(Ib)の化合物の固相合成についての一般手順(C)：
【化１０７】 {式中、 A、Z、R1、EおよびDは式(I)の定義に同じであり、 Xは-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-または-C(S)NH-であり（ここで、ｒは式(I)の定
義に同じである）、 Leaはクロロ、ブロモ、ヨード、メシルまたはトシルなどの脱離基であり、 Lea'は-OSu、クロロ、フェノキシまたは4-ニトロフェノキシなどの脱離基であ
り、かつ、 ResinはWangリンカーなどのリンカーを有するポリスチレン樹脂を示す
【化１０８】 （ここで、PSはポリスチレンを示す）}。
【０２４２】 工程A： Wang樹脂(10.0g、Bachem1250、0.96mmol/g)をNMP(100mL)に懸濁して排水し、T
HF(100mL)に再懸濁して再度排水する。Fmoc保護したアミノ酸（例えば、Fmoc-β
-アラニン）の溶液(58mL)、THF(80mL)中のジイソプロピルカルボジイミド(4.2g
、34mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.07g、0.6mmol)を樹脂に加えて16
時間ボルテックスにかける。樹脂を排水してTHF(3×100mL)およびNMP(3×100mL)
で洗浄する。
【０２４３】 工程B： 工程Aで合成されたすべての樹脂をこの工程に用いる。NMP中の20%ピペリジン
溶液(100mL)を樹脂に加えて混合物を1時間ボルテックスにかける。排水後、樹脂
をNMP(3×100mL)およびTHF(5×100mL)中で洗浄する。THF(70mL)中の中間体(II)
、例えば、4-(ブロモメチル)安息香酸（またはその置換類似体）(29mmol)、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(4.4g、29mmol)およびジイソプロピルカルボジイミド
(3.6g、29mmol)の溶液を加えて混合物を16時間ボルテックスにかける。樹脂を排
水してTHF(2×100mL)、NMP(2×100mL)、ジクロロメタン(2×100mL)およびメタノ
ール(5×100mL)で洗浄して真空乾燥させる。
【０２４４】 工程C： 6gの工程Bで合成された樹脂をこの工程に用いる。DMSO中の第一級アミン（例
えば、2-フェネチルアミンまたは4-tert-ブチルシクロヘキシルアミン）(48mmol
)溶液を樹脂に加え80℃で16時間ボルテックスにかける。樹脂を排水してNMP(3×
100mL)、ジクロロメタン(3×100mL)およびメタノール(4×100mL)で洗浄して真空
乾燥させる。
【０２４５】 工程D： 50mgの工程Cで製造される樹脂をこの工程に用いる。樹脂をNMP(1.5mL)に懸濁
して排水する。NMP(1mL)中のイソチオシアネートまたはイソシアネート（例えば
、フェニルイソシアネートまたは4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネー
ト）(0.24mmol)溶液を加えて混合物を16時間ボルテックスにかける。あるいは、
アセトニトリル、トルエン、DMF、NMP、THF、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエ
タンもしくはDMSOなどの適当な溶媒またはこれらのうちの2種以上の混合物中のL
ea'-X-Dの溶液を加えて混合物を、必要であれば加熱化で、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどの塩基または
いずれかのその他の第三級アミンまたは炭酸カリウムの存在下でボルテックスに
かける。樹脂を排水してDMF(3×1mL)、メタノール(3×1mL)、2-プロパノール(3
×1mL)、tert-ブチルメチルエチル(3×1mL)およびジクロロメタン(3×1mL)で洗
浄する。
【０２４６】 工程E： 工程Dで合成されるすべての樹脂を用いる。TFAおよびジクロロメタンの溶液(1
:1、2mL)を樹脂に加えて45分間ボルテックスにかける。樹脂を排水して溶出液を
真空蒸発させると、一般式(Ib)の化合物が得られる。
【０２４７】 所望により、化合物をクロマトグラフィー、例えば、HPLCにより精製してもよ
い。
【０２４８】 一般式(Ib)の化合物は単一の化合物としてか、またはコンビナトリアルアプロ
ーチにおいて上記のプロトコールを用いるパラレル合成のいずれかにより製造で
きる。従って、式(Ib)で示される何千もの化合物をこのコンビナトリアルアプロ
ーチにより製造することができ、これは半自動化または全自動化できる。このプ
ロトコールの自動化は、例えば、自動化シンセサイザー装置を用いる96ウェル設
定を用いて実施できる。
【０２４９】 以下の実施例は一般手順(C)に従って製造した。
【０２５０】 例10(一般手法(C)) 3-{4-[3-ビフェニル-4-イル-1-(2-エチルヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化１０９】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた：Rt＝4.30分，m/z＝530(M
＋1)。
【０２５１】 例11(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１１０】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた：Rt＝4.33分，m/z＝564(M
＋1)。
【０２５２】 例12(一般手法(C)) 3-{4-[3-ビフェニル-4-イル-1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１１１】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた：Rt＝4.40分，m/z＝556(M
＋1)。
【０２５３】 例13(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１１２】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた：Rt＝4.31分，m/z＝548(M
＋1)。
【０２５４】 例14(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイドメチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１１３】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた：Rt＝4.30分，m/z＝546(M
＋1)。
【０２５５】 例15(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-メチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１１４】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた：Rt＝3.78分，m/z＝522(M
＋1)。
【０２５６】 例16(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１１５】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた：Rt＝4.62分，m/z＝548(M
＋1)。
【０２５７】 例17(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１１６】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた：Rt＝4.30分，m/z＝572(M
＋1)。
【０２５８】 例18(一般手法(C)) 3-{4-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１１７】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた：Rt＝4.13分，m/z＝620(M
＋1)。
【０２５９】 例19(一般手法(C)) 3-{4-[1-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-3-(4-トリフルオロメトキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１１８】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた：Rt＝4.00分，m/z＝598(M
＋1)。
【０２６０】 例20(一般手法(C)) 3{-4-[3-(3-シアノフェニル)-1-(2-エチルヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化１１９】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝5.50分，m/z＝47
9(M＋1)。
【０２６１】 例21(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１２０】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝6.17分，m/z＝55
2(M＋1)。
【０２６２】 例22(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-メチルシクロヘキシル)-3-(4-フェノキシヘニル)ウレイドメチル]
ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１２１】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝5.73分，m/z＝53
0(M＋1)。
【０２６３】 例23(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１２２】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝5.60分，m/z＝51
4(M＋1)。
【０２６４】 例24(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１２３】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝6.30分，m/z＝57
4(M＋1)。
【０２６５】 例25(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１２４】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝6.10分，m/z＝54
8(M＋1)。
【０２６６】 例26(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-メチルスルファニルフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１２５】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝6.03分，m/z＝52
6(M＋1)。
【０２６７】 例27(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-フェネチルウレイドメチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１２６】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝5.53分，m/z＝50
8(M＋1)。
【０２６８】 例28(一般手法(C)) 3-{4-[3-ビフェニル2-イル-1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチル
]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１２７】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝6.14分，m/z＝55
6(M＋1)。
【０２６９】 例29(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-イソプロピルフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイル}アミノプロピオン酸
【化１２８】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝7.98分，m/z＝52
2(M+1)。
【０２７０】 例30(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-メチルスルファニルフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイル}アミノプロピオン酸
【化１２９】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝7.58分，m/z＝52
6(M+1)。
【０２７１】 例31(一般手法(C)) 3-4-f1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイル}アミノプロピオン酸
【化１３０】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝6.93分，m/z＝51
0(M+1)。
【０２７２】 例32(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシ)-3-(4-アセチルフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイル}アミノプロピオン酸
【化１３１】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝7.03分，m/z＝52
2(M+1)。
【０２７３】 例33(一般手法(C)) 4-{3-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイ
ル)ベンジル]ウレイド安息香酸ブチルエステル
【化１３２】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝8.33分。
【０２７４】 例34(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイル}アミノプロピオン酸
【化１３３】 この生成物は、HPLC-MS(方法Ｂ)により特徴付けられた：Rt＝7.68分，m/z＝51
4(M+1)。
【０２７５】 例35(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-トランス-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(2,4-ジクロロフェニル
)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１３４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(9H，s)，0.9-1.7(9H，m)，4.04(1H，t),4.60(2H，s)
，7.38(4H，m)，7.60(2H，m)，7.78(2H，d)，8.48(1H，t)。
【０２７６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝8.25分，m/z＝548(M＋1)。
【０２７７】 例36(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１３５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.33(2H，d)，7.59(2H，d)，7.68(2H，d)，7.81(2H，d)、8
.50(1H，t)，8.81(1H，s)。
【０２７８】 例37(一般手法(C)) 4-[3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(2-エチルヘキシル)
ウレイド]安息香酸ブチルエステル
【化１３６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.23(2H，t)，4.69(2H，s)，7.33(2H，d)，7.60(2H，d)、7
.80(2H，d)，7.84(2H，d)，8.49(1H，bt)，8.81(1H，s)。
【０２７９】 例38(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-クロロフェニル)-1-(2-エチルヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化１３７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.64(2H，s)，7.04(2H，d)，7.3-7.35(4H，m)，7.81(2H，d
)，8.28(1H，s)，8.48(1H，bt)。
【０２８０】 例39(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-p-トリルウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}
プロピオン酸
【化１３８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.65(2H，s)，7.06(2H，d)，7.31-7.33(4H，m)，7.81(2H，
d)，8.29(1H，s)，8.49(1H，bt)。
【０２８１】 例40(一般手法(C)) 3-{3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(2-エチルヘキシル)
ウレイド}安息香酸エチルエステル
【化１３９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.30(2H，q)，4.67(2H，s)，7.33(2H，d)，7.36(1H，t)、7
.53(1H，t)，7.74(1H，bd)、7.80(2H，d)，8.07(1H，s)，8.48(1H，bt)，8.65(1
H，s)。
【０２８２】 例41(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(4-メチルスルファニルフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１４０】 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.66(2H，s)，7.18(2H，d)，7.31(2H，d)，7.39(2H，d)、7
.78(2H，d)，8.40(1H，s)，8.50(1H，bt)。
【０２８３】 例42(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(4-エチルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化１４１】 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.51(2H，s)，7.10(2H，d)，7.32(4H，m)，7.79(2H，d),8.
28(1H，s)，8.48(1H，t)。
【０２８４】 例43(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(4-イソプロピルフェニル)ウレイドメチル]ベ
ンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１４２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.70(2H，s)，7.33(2H，d)，7.58(2H，d)，7.67(2H，d)、7
.78(2H，d)，8.46(1H，t)，8.70(1H，d)。
【０２８５】 例44(一般手法(C)) 3-{4-[1-(3-メチルシクロヘキシル)-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１４３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.61(2H，s)，6.92(4H，m)，7.07(1H，t)，7.33(4H，m)、7
.41(2H，m)，7.76(2H，d)，8.29(1H，d)，8.45(1H，t)。
【０２８６】 例45(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(4-メチルシクロヘキシル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１４４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ5.01(2H，s)，6.90(2H，d)，7.1-7.3(10H，m)，7.77(2H，d
)，8.15(1H，s)，8.44(1H，bt)。
【０２８７】 例46(一般手法(C)) 3-{4-[1-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル)-3-(4-エチルフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１４５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.67(2H，s)，7.08(2H，d)，7.25(1H，d)，7.35(4H，m)、7
.53(2H，m)，7.81(2H，d)，8.31(1H，s)，8.48(1H，bt)。
【０２８８】 例47(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-ベンジルオキシフェニル-1-[2-3,4-ジクロロフェニル)エチル]ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１４６】 1H NMR(DMSO-d6)：84.60(2H，s)，5.10(2H，s)，6.92(2H，d)，7.25-7.47(10H，
m)，7.55(2H，m)，7.25(1H，d)，7.81(2H，d)，8.27(1H，s)，8.45(1H，t)。
【０２８９】 例48(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-メチルシクロヘキシル)-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイドメチル]
ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１４７】 HPLC-MS(方法C)：m/z：530，Rt＝6.96分。
【０２９０】 例49(一般手法(C)) 4-[3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(2-フェニルプロピル)
ウレイド]安息香酸ブチルエステル
【化１４８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.20(2H，t)，7.3(6H，m)，7.55(2H，d)，7.77(2H，d),7.8
3(2H，d)，8.46(1H，d)，8.69(1H，s)。
【０２９１】 例50(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-イソプロピルフェニル)-1-(2-フェニルプロピル)ウレイドメチル]
ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１４９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.11(2H，d)，7.2-7.35(9H，m)，7.78(2H，d)，8.23(1H，s
)，8.49(1H，t)。
【０２９２】 例51(一般手法(C)) 4-{3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-[2-(4-クロロフェニ
ル)エチル]ウレイド}安息香酸ブチルエステル
【化１５０】 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.27(2H，d)，7.31-7.36(4H，m)，7.60(2H，d)，7.81(2H，
d)，7.86(2H，d)，8.47(1H，t)，8.77(1H，s)。
【０２９３】 例52(一般手法(C)) 3-{4-[1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(4-イソプロピルフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１５１】 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.10(2H，d)，7.24(2H，d)，7.30-7.34(6H，m)，7.78(2H，
d)，8.29(1H，s)。
【０２９４】 例53(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイドメチル]
ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１５２】 HPLC-MS(方法C)：m/z 614, Rt=7.35分。
【０２９５】 例54(一般手法(C)) 4-[3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(2,2-ジフェニルエ
チル)ウレイドメチル]安息香酸ブチルエステル
【化１５３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.18(2H，t)，7.25-7.3(6H，m)，7.34(4H，m)，7.47(2H，d
)，7.75(2H，d)，7.80(2H，d)，8.52(1H，b)、8.71(1H，s)。
【０２９６】 例55(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-(4-イソプロピルフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１５４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.06(2H，d)，7.16-7.35(14H，m)，7.75(2H，d)，8.24(1H
，s)。
【０２９７】 例56(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-イソプロピルフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１５５】 1H NMR(DMSO-d6)：5 8.41(s，1H)；8.20(s，1H)；7.75(d，2H)；7.34(d,2H)；7.
32(d，2H)；7.08(d，2H)；4.08(s，2H)；1.19(d，6H)；0.83(s，9H)。
【０２９８】 例57(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１５６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)；8.35(s，1H)；7.78(d，2H)；7.45(d,2H)；7.
38(d，2H)；7.34(d，2H)；6.94(m，5H)；4.60(s，2H)；0.81(s，9H)。
【０２９９】 例58(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１５７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)；8.34(s，1H)；7.74(d，2H)；7.40(d,2H)；7.
34(d，2H)；7.16(d，2H)；4.59(s，2H)；0.85(s，9H)。
【０３００】 例59(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１５８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)；8.18(s，1H)；7.76(d，2H)；7.30(d,2H)；7.
28(d，2H)；6.8(d，2H)；4.58(s，2H)；3.73(s，3H)；0.80(s，9H)。
【０３０１】 例60(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-アセチルフェニル)-1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１５９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)；8.42(s，1H)；7.86(d，2H)；7.76(d,2H)；7.
62(d，2H)；7.30(d，2H)；4.62(s，2H)；0.81(s，9H)。
【０３０２】 例61(一般手法(C)) ブチル-4-{3-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-[4-(2-カルボキシエチルカル
バモイ)ベンジル]ウレイド}安息香酸エステル
【化１６０】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.71(s，1H)；8.42(t，1H)；7.83(d，2H)；7.76(d,2H)；7.
61(s，2H)；7.32(d，2H)；4.64(s，2H)；4.26(t，2H)；0.94(t，3H)；0.83(s，9
H)。
【０３０３】 例62(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-イソブチルフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１６１】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.46(t，1H)；8.22(s，1H)；7.75(d，2H)；7.35(d,2H)；7.
33(d，2H)；7.05(d，2H)；4.60(s，2H)；1.17(d，6H)；0.83(s，9H)。
【０３０４】 例63(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１６２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)；8.45(t，1H)；7.78(d，2H)；7.72(d,2H)；7.
60(d，2H)；7.35(d，2H)；4.65(s，2H)；4.10(m，1H)；0.85(s，9H)。
【０３０５】 例64(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(4-イソブチルフェニル)ウレイドメチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１６３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.47(t，1H)；8.30(s，1H)；7.82(d，2H)；7.36(d,2H)；7.
32(d，2H)；7.05(d，2H)；4.65(s，2H)，1.12(m，9H)；0.85(m,12H)。
【０３０６】 例65(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-(2,6,6-トリメチルビシクロ[3
.1.1]hept-3-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１６４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.52(s，1H)；8.44(t，1H)；7.81(d，2H)；7.52(d,2H)；7.
35(d，2H)；7.22(d，2H)；4.91(m，1H)；4.76(s，2H)；1.22(s，3H)；1.13(s，3
H)；0.98(d，3H)。
【０３０７】 例66(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-イソプロピルフェニル)-1-(2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]hep
t-3-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１６５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)；8.17(t，1H)；7.78(d，2H)；7.34(d,2H)；7.
26(d，2H)；7.08(d，2H)；4.93(m，1H)；4.72(s，2H)；1.22(s，3H)；1.18(d，6
H)；1.13(s，3H)；0.98(d，3H)。
【０３０８】 例67(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-ニトロフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１６６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)；8.45(t，1H)；8.16(d，2H)；7.77(d,2H)；7.
73(d，2H)；7.33(d，2H)；4.67(s，2H)；4.10(t，1H)；0.86(s，9H)。
【０３０９】 例68(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4'-シアノビフェニル-4-イル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１６７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.52(1H，s)，8.48(1H，t)，7.88(4H，dd)，7.79(2H，d)、
7.79(2H，d)，7.62(2H，d)，7.38(2H，d)。
【０３１０】 例69(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-(4-tert-ブチル-シクロヘキシル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１６８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.45(1H，m)，8.15(1H，s)，7.78(2H，d)，7.33(4H，dd)，
6.82(2H，d)。
【０３１１】 例70(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１６９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8。43(1H，m)，8.18(1H，s)，7.98(2H，s)，7.75(2H，d)、
7.43(2H，d)。
【０３１２】 例71(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチ
ルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１７０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：566，Rt＝7.95分。
【０３１３】 例72(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１７１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：517，Rt＝7.29分。
【０３１４】 例73(一般手法(C)) 4-{3-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイ
ル)ベンジル]ウレイド}安息香酸イソプロピルエステル
【化１７２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.70(1H，s)，8.48(1H，t)，7.83(2H，d)，7.78(2H，d)、7
.63(2H，d)，7.32(2H，d)。
【０３１５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：566，Rt＝7.69分。
【０３１６】 例74(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１７３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.80(1H，s)，8.48(1H，t)，8.05(1H，s)，7.82(1H，d)、7
.77(1H，d)，7.58(1H，d)，7.32(1H，s)。
【０３１７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：583，Rt＝8.03分。
【０３１８】 一般式(Ib)の化合物の固相合成のための一般手法(D)： 一般式(Ib)の化合物はまた以下の方法を用いることにより調製し得る。
【０３１９】
【化１７４】 （R1、A、Z、E および D は式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-又は-C(S)NH-（rは式(I)に定義されたとおり
である）であり、 Lea'は、-OSu、Cl-、PhO-、又は4-NO2-PhO-のような脱離基を表し、
【化１７５】 である）。
【０３２０】 工程Ａ： 反応は既知であり（The combinatorial index,Bunin,B.A.,編集、1998、Academi
c Press,24頁）、一般にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシ
クロヘキシルメチルアミン又は他の何らかの第三アミンのような塩基の存在下で
Fmocアミノ酸の溶液と共に樹脂の懸濁液を振とうすることによって実施される。
典型的な溶媒は、ピリジン、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、ＤＭＦ
、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ又はこれらの２つ又はそれ以上の混合物である。反
応は２０℃〜１２０℃、好ましくは２５℃で実施する。過剰の試薬を濾過して除
去し、上述した塩基及びアルコール、典型的にはメタノールを未反応樹脂が結合
した２-クロロトリチルクロリドのスカベンジャーとして含有する、混合物を含
めた上記のいずれかの溶媒で樹脂を洗浄する。
【０３２１】 工程Ｂ： ＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液を使用してFmoc保護基を除去し、それを樹脂に
加えて３０分間渦動撹拌する。排液後、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（５
０ｍｇ／mL）を含むＤＭＦ及びＤＭＦで樹脂を洗浄する。
【０３２２】 任意にＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルメチルアミン又はもう１つ別の第三アミンのような塩基の
存在下で、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン
、アセトニトリル、ＤＭＳＯ又はこれらの２つ又はそれ以上の混合物のような溶
媒中に過剰のFmocアミノ-安息香酸を加え、次いで任意に３-ヒドロキシ-４-オキ
ソ-３，４-ジヒドロ-１，２，３-ベンゾトリアジン、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール又は１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾールのような副反応抑制剤
の存在下で、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタ
ン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ又はこれらの２つ又はそれ以上の混合物のような
溶媒中にジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１
，１’-カルボニルジイミダゾール、２-(１Ｈ-９-アザベンゾトリアゾール-１-
イル)-１，１，３，３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート又
はブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのような
カップリング試薬を加えてアシル化（The combinatorial index,Bunin,B.A.,編
集、1998、Academic Press,78頁）を実施する。反応は２０℃〜４０℃、好まし
くは２５℃で実施する。過剰の試薬を濾過して除去し、反応の際に使用した溶媒
で樹脂を数回洗浄する。
【０３２３】 工程Ｃ： Fmoc保護基を、例えばＤＭＦ中２０％ピペリジン溶液を使用して除去する。還
元的アミノ化は一般的に知られており（The combinatorial index,Bunin,B.A.,
編集、1998、Academic Press,167頁）、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、メタノール、
エタノール、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、トリメチル
オルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、又は上記の２つ又はそれ以上
の混合物のような溶媒中、樹脂結合アミンを低いｐＨ（酢酸又はギ酸のような酸
の添加による）の過剰のケトン又はアルデヒドと共に撹拌することによって実施
する。還元剤としてトリスアセトキシホウ水素化ナトリウムが使用できる。反応
は２０℃〜１２０℃、好ましくは２５℃で実施する。過剰の試薬を濾過して除去
し、任意に水と組み合わせて、反応の際に使用した溶媒で樹脂を数回洗浄する。
【０３２４】 工程Ｄ： 反応は一般に知られており（Matthews,J. ;Rivero,R. A. J. Org. Chem. 1997
,62,6090-6092）、通常、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２-ジ
クロロエタン、ＤＭＳＯ又は上記の２つ又はそれ以上の混合物のような溶媒中、
過剰のイソシアネート又はカルバメートLea'-Ｘ-Ｄのような等価物と共に樹脂結
合アミンを振とうすることによって実施し、Lea'-Ｘ-Ｄを使用するときには、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン
又は他の何らかの第三アミン又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で実施する
。反応は２０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜４０℃で実施する。過剰の試薬
を濾過して除去し、反応の際に使用した溶媒で樹脂を数回洗浄する。
【０３２５】 工程Ｅ： 反応は既知であり（The combinatorial index, Bunin, B.A., 編集、1998、Acad
emic Press, 21頁）、一般に樹脂結合中間体をＴＦＡの５-９５％溶液と共に撹
拌することによって実施する。最終的な開裂はＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２
-ジクロロエタン、１，３-ジクロロプロパン、トルエン又は上記の２つ又はそれ
以上の混合物のような溶媒中で実施する。反応は０℃〜８０℃、好ましくは２０
℃〜４０℃で実施する。反応が完了したとき、生成物を濾過して取る。任意にＴ
ＦＡを含む、反応の際に使用した溶媒で樹脂を順次洗浄する。生成物と洗浄液を
回収し、溶媒を減圧下で除去する。
【０３２６】 本発明に従った一般式（Ｉｂ）の化合物の調製を例示する特定の例を下記に述
べる。
【０３２７】 例７５（一般手順（Ｄ）） ３-{４-[１-(４-プロピルシクロヘキシル)-３-(
４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}-プロピ
オン酸
【化１７６】 工程Ａ：樹脂結合Fmocβ-アラニン Fmocβ-アラニン１５０μmolをジクロロメタン２５０μＬ、ＤＭＦ２５０μＬ
及びジイソプロピルエチルアミン１００μＬの混合物に溶解し、２-クロロトリ
チルクロリドリンカーで官能基化したポリスチレン樹脂５０ｍｇに加えた。懸濁
液を２５℃で４時間振とうした後、濾過によって樹脂を分離し、ジクロロメタン
：メタノール：ジイソプロピルエチルアミン １７：２：１ ２×１mL及びＤＭ
Ｆ ２×１mLで洗浄した。
【０３２８】 工程Ｂ：樹脂結合３-{４-[(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミ
ノ)メチル]ベンゾイルアミノ}-プロピオン酸 上記の樹脂結合Fmocβ-アラニンに、ピペリジンのＤＭＦ中２０％溶液５００
μＬを加えた。３０分間振とうした後、樹脂を排液し、１-ヒドロキシベンゾト
リアゾール（５０ｍｇ／mL）を含むＤＭＦ １mL及びＤＭＦ（２×１mL）で洗浄
した。次にＤＭＦ ４３０μＬとジエチルイソプロピルアミン７０μＬの混合物
に溶解した２００μmolの４-[９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミ
ノ)メチル]安息香酸（７４．２ｍｇ）を加え、次いでＤＭＦ ５００μＬに溶解
した２００μmolのブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート（ＰｙＢｒＯＰ、９３ｍｇ）を加えた。混合物を２５℃で４時間振とう
し、その後樹脂を濾過して、ＤＭＦ ３×１mLで洗浄した。
【０３２９】 工程Ｃ：樹脂結合３-{４-[(４-プロピルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸 ピペリジンのＤＭＦ中２０％溶液５００μＬを使用して、上記の樹脂結合３-{
４-[(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)メチル]ベンゾイルア
ミノ}プロピオン酸からFmoc保護基を除去した。３０分間振とうした後、樹脂を
排液し、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ／mL）を含むＤＭＦ １m
L及びＤＭＦ（２×１mL）、１，２-ジクロロエタン ２×１mL及び１，２-ジク
ロロエタン１mLに溶解した酢酸２０μＬで洗浄した。
【０３３０】 生じた樹脂結合３-(４-アミノメチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸を、１，
２-ジクロロエタン５００μＬに溶解した４-プロピルシクロヘキサノン９８ｍｇ
（７００μmol）、酢酸５０μＬ及び１，２-ジクロロエタン１mL中ＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）３ １４８ｍｇ（７００μmol）のスラリーで処理した。２５℃で一晩振
とうした後、濾過し、ジクロロメタン２×１mL、ＣＨ３ＯＨ：ＤＭＦ １：１
２×１mL及びＤＭＦ ３×１mLで洗って、樹脂結合３-{４-[(４-プロピルシクロ
ヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸を得た。
【０３３１】 工程Ｄ：樹脂結合３-{４-[１-(４-プロピルシクロヘキシル)-３-(４-トリフル
オロメトキシフェニル)ウレイドメチル]-ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 １，２-ジクロロエタン５００μＬに溶解した４-トリフルオロメトキシフェニ
ルイソシアネート ２００μmolを上記の樹脂結合３-{４-[(４-プロピルシクロ
ヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸に加えた。混合物を２
５℃で５時間振とうした後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン２×１mL、ＤＭＦ
４×１mL、Ｈ２Ｏ ２×１mL、ＴＨＦ ３×１mL、ジクロロメタン３×１mLで洗
って、樹脂結合３-{４-[１-(４-プロピルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]-ベンゾイルアミノ}プロピオン酸を得た。
【０３３２】 工程Ｅ：３-{４-[１-(４-プロピルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記の樹脂結合３-{４-[１-(４-プロピルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオ
ロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸を、ジク
ロロメタン中５％ＴＦＡ １mLにより２５℃で１時間処理した。生成物を濾過し
て取り、樹脂をジクロロメタン１mLで洗浄した。結合抽出物を減圧下で濃縮した
。残留物をＤＭＳＯ ５０μＬ＋ＣＨ３ＣＮ ５００μＬに溶解し、Supelcosil
ABZ＋２５ｃｍ×１０ｍｍの５μカラムを用いた分取HPLCによって精製した。出
発溶離液組成物はＨ２０中５％ＣＨ３ＣＮで、これが３０分間でＨ２Ｏ中９０％
ＣＨ３ＣＮに変化し、その後５分間一定に保持した後、１０分間で出発組成物に
もどった。流量は、１分につき１分画を回収する８mL／分で一定に保った。ＵＶ
実測値器を２１４ｎｍで操作して工程をモニターした。所望の生成物を含む分画
を結合して減圧下で蒸発させ、標題化合物を得た。
【０３３３】 HPLC-MS（方法Ｂ）（m/z＝５５０）、（７．４６、７．５８分）。
【０３３４】 HPLC精製によって標題化合物のシスとトランスの異性体を分離した。生成物をHP
LC-MSと１H NMRによって特性づけた。
【０３３５】 例76(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-トランス-プロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１７７】 1H NMR(400 MHz)、(DMSO-d6)：δ12.20(s br，1H)；8.55(s，1H)；8.50(t,1H)；
7.75(d，2H)；7.55(d，2H)；7.30(d，2H)；7.20(d，2H)，4.60(s，2H)；4.10(t
，1H)，3.40(m，2H)；2.45(t，2H)；0.70-1.80 ppm(m，16H)。
【０３３６】 HPLC-MS(方法Ｂ)(m/z＝550)、(Rt= 7.46分)。
【０３３７】 例77(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-シス-プロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１７８】 1H NMR(400 MHz)、(DMSO-d6)：δ12.15(s br，1H)；8.55(s，1H)；8.50(t,1H)；
7.80(d，2H)；7.55(d，2H)；7.35(d，2H)；7.25(d，2H)，4.65(s，2H)；4.10(s
br，1H)，3.45(m，2H)；2.50(2H)；1.15-1.65 ppm(m，13H)，0.85(t,3H)。
【０３３８】 HPLC-MS(方法Ｂ)(m/z＝550)、(7.58分)。
【０３３９】 例78(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-トランス-(1,1-ジメチルプロピル)シクロヘキシル]-3-(4-トリフ
ルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１７９】 HPLC-MS(方法Ｂ)(m/z＝578)(7.84分，7.94分)。
【０３４０】 例79(一般手法(D)) 3-{4-[1-(デカヒドロナフタレン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１８０】 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ8.50(s，1H)；8.47(t，1H)；7.76(d，2H)；7.55(
d，2H)；7.30(d，2H)；7.22(d，2H)；4.60(s，2H)；4.30(t，1H)；3.45(m，2H)
；2.50(t，2H)；1.85-0.70(m)。
【０３４１】 HPLC-MS(方法Ｂ)(m/z＝562)(7.48分，7.49分)。
【０３４２】 例80(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-シス-フェニルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１８１】 HPLC-MS(方法Ｂ)(m/z＝584)、(7.22分，7.33分)。
【０３４３】 例81(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-トランス-フェニルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１８２】 HPLC-MS(方法Ｂ)(m/z＝584)、(7.22分，7.33分)。
【０３４４】 例82(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-イソプロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１８３】 1H NMR(200 MHz)、(DMSO-d6)：8.55(s，1H)；8.45(t，1H)；7.75(d，2H)；7.55(
d，2H)；7.35(d，2H)；7.20(d，2H)；4.60(s，2H)；4.05-4.15(m br,1H)；3.45(
m，2H)；2.50(t，2H)；0.90-1.8(m，10H)；0.85(d，6H)。
【０３４５】 HPLC-MS(方法Ｂ)(m/z＝550)、(Rt＝7.38分，7.50分)。
【０３４６】 例83(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-エチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１８４】 1H NMR(300 MHz)、(DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)；8.45(t，1H)；7.75(d，2H)；7.5
5(d，2H)；7.30(d，2H)；7.25(d，2H)；4.60(s，2H)；4.05-4.15(m br,1H)；3.4
5(m，2H)；2.50(t，2H)；0.75-1.8(m，14H)。
【０３４７】 HPLC-MS(方法Ｂ)(m/z＝536)、(Rt＝7.59分)。
【０３４８】 例84(一般手法(D)) ブチル-4-[3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(4-イソプロ
ピルシクロヘキシル)ウレイド]安息香酸エステル
【化１８５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)；8.45(t，1H)；7.83(d，2H)；7.78(d,2H)；7.
60(d，2H)；7.34(d，2H)；4.67(s，2H)；4.24(t，2H)；4.14(m，1H)；0.96(t，3
H)；0.85(d，6H)。
【０３４９】 例85(一般手法(D)) 3-{4-[3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(3-エチルシクロペンチ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１８６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)；8.48(t，1H)；8.28(s，2H)；7.71(d,2H)；7.
62(s，1H)；7.84(d，2H)；4.65(s，2H)。
【０３５０】 例86(一般手法(D)) 3-{4-[3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ
ナフタレン-2-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１８７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)；8.50(t，1H)；8.82(s，2H)；7.81(d,2H)；7.
62(s，1H)；7.42(d，2H)；7.10(m，4H)；4.75(dd，2H)；4.52(m,1H)。
【０３５１】 例87(一般手法(D)) 3-{4-[1-[4-(1,1-ジメチルプロピル)シクロヘキシル]-3-(4-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１８８】 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ12.05(s br)8.60(s)；8.55(s)；8.45(t)；7.80(d
)；7.55(d)；7.30(d)；7.20(d)；4.72(s)；4.60(s)；4.25(t)；4.05(t)；3.45(q
)；2.50(t)；1.90-1.00(m)；0.77(s)；0.73(s)。
【０３５２】 例88(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4,4-ジプロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１８９】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)；8.45(t，1H)；7.75(d，2H)；7.52(
d，2H)；7.30(d，2H)；7.20(d，2H)；4.62(s，2H)；4.05(t，1H)；3.45(q，2H)
；2.45(t，2H)；1.70-0.70(m，22H)。
【０３５３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝592，Rt＝8.60分。
【０３５４】 本発明の化合物は、以下に記載したような従来の液相合成方法によっても調製
され得る： 例89 3-{4-[1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]dec-8-イル)-3-(4-トリフルオロメ
トキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化１９０】 エチル3-(4-アミノメチルベンゾイルアミノ)プロパノエート塩酸塩を、β-ア
ラニンエチルエステル塩酸塩および4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)
安息香酸から、当業者に知られた方法により調製した。
【０３５５】 ３-{４-[(１，４-ジオキサスピロ[４．５]デカン-８-イルアミノ)メチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸エチルエステル エチル３-(４-アミノメチルベンゾイルアミノ)プロパノエートヒドロクロリド
１．２ｇ（４．１８mmol）を、強く撹拌することによって１，２-ジクロロエタ
ン２０mL及び飽和Ｋ２ＣＯ３ ６mLと混合した。相を分離し、水相を別の１，２
-ジクロロエタン２０mLで抽出した。ＨＯＡｃ ２４０μＬを結合１，２-ジクロ
ロエタン相に加え、次いで１，４-ジオキサスピロ[４．５]デカン-８-オン ０
．６９１ｇ（４．４２mmol）を加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ １．２７２ｇ（
６mmol）を加え、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。回転減圧蒸発器で反応物
体積を約２０mLに減少させ、その後Ｈ２Ｏ ６０mLと飽和Ｋ２ＣＯ３ １０mLの
混合物に注ぎ入れた。相を分離し、水相を１，２-ジクロロエタン４０mLで２回
抽出した。結合１，２-ジクロロエタン分画をMgSO４で乾燥し、蒸発させて標題
化合物を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０３５６】 ３-{４-[１-(１，４-ジオキサスピロ[４．５]デカン-８-イル)-３-(４-トリフ
ルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エチ
ルエステル アセトニトリル１mLに溶解した４-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネ
ート０．３１２ｇを、アセトニトリル５mLに溶解した上記の３-{４-[(１，４-ジ
オキサスピロ[４．５]デカン-８-イルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピ
オン酸エチルエステル０．５ｇに加え、２５℃で反応させた。１時間後に生成物
が沈殿し、これを濾過によって回収した。
【０３５７】 1H NMR(400 MHz)、(DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)；8.50(t，1H)；7.75(d，2H)；7
.50(d，2H)；7.30(d，2H)；7.20(d，2H)；4.60(s，2H)；4.20(s br，1H)；4.05(
q，2H)；3.75(s，4H)；3.30(m，2H)；2.60(t，2H)；1.60-1.70(m，8H)；1.15(t
，3H)。
【０３５８】 ３-{４-[１-(１，４-ジオキサスピロ[４．５]デカン-８-イル)-３-(４-トリフ
ルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 Ｈ２Ｏ ２．２mLに溶解したLiOH １８０ｍｇを、無水ＥｔＯＨ ２２mLに溶
解した上記の全体収量の３-{４-[１-(１，４-ジオキサスピロ[４．５]デカン-８
-イル)-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸エチルエステルに加えた。２５℃で１時間後、溶媒を蒸発させ
、Ｈ２Ｏ １０mL、次いでＨ２Ｏ ２０mLに溶解したクエン酸５００ｍｇを残留
物に加えて、４-５のｐＨを得た。生じた生成物は、標題の酸とそのリチウム塩
の混合物であった。
【０３５９】 1H NMR(400 MHz)、(DMSO-d6+TFA)：δ8.60(s，1H)；8.50(t，1H)；7.80(d,2H)
；7.55(d，2H)；7.30(d，2H)；7.20(d，2H)；4.60(s，2H)；4.20(s br，1H)；3.
80(s，4H)；3.45(m，2H)；2.50(t，2H)；1.55-1.75(m，8H)。
【０３６０】 HPLC-MS（方法Ｂ）(m/z=566 M+1)、(Rt=6.10分)。
【０３６１】 一般式（Ｉｃ）の化合物の固相合成のための一般手順（Ｅ）： 本発明に従った一般式（Ｉｃ）の化合物を、アクリル酸のポリスチレン２-ク
ロロトリチルクロリド樹脂への結合とそれに続くR７-ＮＨ２のマイケル付加を含
む手順を使用して、保持体上で合成することができる。上述したようなアシル化
とそれに続く還元的アミノ化及び尿素形成により所望する化合物が得られる：
【化１９１】 ここで、
【化１９２】 Lea'は、-ＯＳｕ、クロロ、フェノキシ又は４-ニトロフェノキシのような脱離
基であり、 R１、Ｅ及びＤは式（Ｉ）について定義したとおりであり、 R７は、Ｃ１-６-アルキル又はＣ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルであ
り、そして Ｘは、-Ｓ（Ｏ）２-(ＣＨ２）ｒ-、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ-又は-Ｃ（Ｓ）ＮＨ-であり
、式中、ｒは式（Ｉ）について定義したとおりである。
【０３６２】 工程Ａ１： 反応は既知であり（The combinatorial index, Bunin, B.A., 編集、1998、Acad
emic Press, 24頁）、一般にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルメチルアミン又は他の何らかの第三アミンのような塩基の存在
下でアクリル酸の溶液と共に樹脂の懸濁液を振とうすることによって実施される
。典型的な溶媒は、ピリジン、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、ＤＭ
Ｆ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ又はこれらの２つ又はそれ以上の混合物である。
反応は２０℃〜１２０℃、好ましくは２５℃で実施する。過剰の試薬を濾過して
除去し、上述した塩基及びアルコール、典型的にはメタノールを未反応樹脂が結
合した２-クロロトリチルクロリドのスカベンジャーとして含有する、混合物を
含めた上記のいずれかの溶媒で樹脂を洗浄する。
【０３６３】 工程Ａ２： 反応は既知であり（Hamper, B.C.;Kolodziej, S.A.;Scates, A.M.;Smith, R.G
.;Cortez, E.J.Org.Chem.1998, 63, 703-718）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、Ｔ
ＨＦ、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン又は
これらの２つ又はそれ以上の混合物のような溶媒中、過剰の第一アミンと共に樹
脂結合アクリル酸を振とうすることによって実施する。反応は２０℃〜１２０℃
、好ましくは２５℃で実施する。過剰のアミンを濾過して除去し、反応の際に使
用した溶媒で樹脂を数回洗浄する。
【０３６４】 工程Ｂ： 反応は既知であり（The combinatorial index, Bunin, B.A., 編集、1998、Acad
emic Press, 78頁）、任意にＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン又はもう１つ別の第三ア
ミンのような塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，
２-ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ又は上記の混合物のような溶媒
中、過剰の酸（III）を加え、次いで任意に３-ヒドロキシ-４-オキソ-３，４-ジ
ヒドロ-１，２，３-ベンゾトリアジン、Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール又は
１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾールのような副反応抑制剤の存在下で、
ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、アセトニ
トリル、ＤＭＳＯ又はこれらの２つ又はそれ以上の混合物のような溶媒中、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’-カル
ボニルジイミダゾール、２-(１Ｈ-９-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-１，１
，３，３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート又はブロモ-トリ
ス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング
試薬を加えることによって実施する。反応は２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃
で実施する。過剰の試薬を濾過して除去し、反応の際に使用した溶媒で樹脂を数
回洗浄する。
【０３６５】 工程Ｃ： 反応は一般的に知られており（The combinatorial index, Bunin, B.A., 編集
、1998、Academic Press, 133頁）、一般には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、メタノ
ール、エタノール、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、トリ
メチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、又はこれらの２つ又は
それ以上の混合物のような溶媒中、工程Ｂで得られた樹脂結合アルデヒド又はケ
トンを低いｐＨ（酢酸又はギ酸のような酸の添加による）の過剰のアミンと共に
撹拌することによって実施する。シアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤が
使用できる。反応は２０℃〜１２０℃、好ましくは２５℃で実施する。過剰の試
薬を濾過して除去し、任意に水と組み合わせて、反応の際に使用した溶媒で樹脂
を数回洗浄する。
【０３６６】 工程Ｄ： 反応は一般に知られており（Matthews, J.;Rivero, R.A.J.Org.Chem.1997, 62
, 6090-6092）、通常、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２-ジク
ロロエタン、ＤＭＳＯ又は上記の２つ又はそれ以上の混合物のような溶媒中、過
剰のイソシアネート又はイソチオシアネート又はその代わりにLea'-Ｘ-Ｄと共に
、工程Ｃで得られた樹脂結合アミンを振とうすることによって実施し、Lea'-Ｘ-
Ｄを使用するときには、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシ
クロヘキシルメチルアミン又は他の何らかの第三アミン又は炭酸カリウムのよう
な塩基の存在下で実施する。反応は２０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜４０
℃で実施する。過剰の試薬を濾過して除去し、反応の際に使用した溶媒で樹脂を
数回洗浄する。 工程Ｅ： 反応は既知であり（The combinatorial index, Bunin, B.A., 編集、1998、Ac
ademic Press, 21頁）、一般に、工程Ｄで得られた樹脂結合中間体をＴＦＡの５
-９５％溶液と共に撹拌することによって実施する。最終的な開裂はＴＨＦ、ジ
クロロメタン、１，２-ジクロロエタン、１，３-ジクロロプロパン、トルエン又
はこれらの２つ又はそれ以上の混合物のような溶媒中で実施する。反応は０℃〜
８０℃、好ましくは２０℃〜４０℃で実施する。反応が完了したとき、生成物を
濾過して取る。任意にＴＦＡを含む、反応の際に使用した溶媒で樹脂を順次洗浄
する。生成物と洗浄液を回収する。溶媒を減圧下で除去する。
【０３６７】 一般手順（Ｅ）に従って下記の例を調製した。
【０３６８】 例９０（一般手順（Ｅ）） ３-({４-[１-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-
３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイル}-シクロプ
ロピルメチル)アミノプロピオン酸
【化１９３】 工程Ａ１：樹脂結合アクリル酸 アクリル酸１５０μmolをジクロロメタン５００μＬとジイソプロピルエチル
アミン１００μＬの混合物に溶解し、２-クロロトリチルクロリドリンカーで官
能基化したポリスチレン樹脂５０ｍｇに加えた。懸濁液を２５℃で４時間振とう
した後、濾過によって樹脂を分離し、ジクロロメタン：メタノール：ジイソプロ
ピルエチルアミン １７：２：１ ２×１mL及びＤＭＦ ２×１mLで洗浄した。
【０３６９】 工程Ａ２：樹脂結合Ｎ-(シクロプロピルメチル)-３-アミノプロピオン酸 上記の樹脂結合アクリル酸（５０ｍｇ）を、ＤＭＳＯ ３００μＬ中シクロプ
ロピルメチルアミン３００μmol（２１．３ｍｇ）により２５℃で７２時間処理
した。過剰の試薬を濾過して除去し、樹脂をＤＭＳＯ ３×１mL及びＤＭＦ ３
×１mLで洗浄した。
【０３７０】 工程Ｂ：樹脂結合３-[シクロプロピルメチル-(４-ホルミルベンゾイル)アミノ
]プロピオン酸 上記の樹脂結合Ｎ-(シクロプロピルメチル)-３-アミノプロピオン酸（５０ｍ
ｇ）に、ＤＭＦ ４３０μＬとジイソプロピルエチルアミン７０μＬの混合物に
溶解した４-ホルミル安息香酸２００μmol（３０ｍｇ）を加え、次いでＤＭＦ
５００μＬに溶解したブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＰｙＢｒＯＰ、９３ｍｇ）２００μmolを加えた。混合物を２５℃
で４時間振とうし、その後樹脂を濾過して、ＤＭＦ ３×１mL及びトリメチルオ
ルトホルメート１mLで洗浄した。
【０３７１】 工程Ｃ：樹脂結合３-({４-[(４-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベ
ンゾイル}-シクロプロピルメチルアミノ)プロピオン酸 上記の樹脂結合３-[シクロプロピルメチル-(４-ホルミルベンゾイル)アミノ]
プロピオン酸（５０ｍｇ）を、ＤＭＦ：トリメチルオルトホルメート １：１中
０．５Ｍ（０．５mmol、７７．５ｍｇ）４-tert-ブチルシクロヘキシルアミン溶
液１mL、氷酢酸１００μＬ及びＤＭＦ：トリメチルオルトホルメート １：１
０．５mLに懸濁したシアノホウ水素化ナトリウム（７５０μmol、４８ｍｇ）で
処理した。２５℃で一晩振とうした後濾過し、ＤＭＦ中２０％Ｈ２０ ２×１mL
、ＤＭＦ ３×１mL及びジクロロメタン２×１mLで洗って、所望の生成物を得た
。
【０３７２】 工程Ｄ：樹脂結合３-({４-[１-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリ
フルオロメトキシフェニル)-ウレイドメチル]ベンゾイル}シクロプロピルメチル
)アミノプロピオン酸 ジクロロメタン５００μＬに溶解した４-トリフルオロメトキシフェニルイソ
シアネート ２００μmolを上記の樹脂結合３-({４-[(４-tert-ブチルシクロヘ
キシルアミノ)メチル]ベンゾイル}-シクロプロピルメチル)アミノプロピオン酸
（５０ｍｇ）に加えた。混合物を２５℃で５時間振とうした後、樹脂を濾過し、
ジクロロメタン２×１mL、ＤＭＦ ４×１mL、Ｈ２Ｏ ２×１mL、ＴＨＦ ３×
１mL及びジクロロメタン３×１mLで洗って、樹脂結合した標題の化合を得た。
【０３７３】 工程Ｅ：３-({４-[１-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイル}-シクロプロピルメチル)アミノ
プロピオン酸 上記の樹脂結合３-({４-[１-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフ
ルオロメトキシフェニル)-ウレイドメチル]ベンゾイル}シクロプロピルメチル)
アミノプロピオン酸（５０ｍｇ）を、ジクロロメタン中５％ＴＦＡ １mLにより
２５℃で１時間処理した。生成物を濾過して取り、樹脂をジクロロメタン１mLで
洗浄した。結合抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ ５０μＬ＋アセ
トニトリル５００μＬに溶解し、Supelcosil ABZ＋２５ｃｍ×１０ｍｍの５μカ
ラムを用いた分取HPLCによって精製した。出発溶離液組成物は水中５％アセトニ
トリルで、３０分間で水中９０％アセトニトリルに変化し、その後５分間一定に
保持した後、１０分間で出発組成物にもどった。流量は、１分につき１分画を回
収する８mL／分で一定に保った。ＵＶ実測値器を２１４ｎｍで操作して工程をモ
ニターした。所望の生成物を含む分画を結合して減圧下で蒸発させ、標題化合物
を得た。
【０３７４】 生成物をHPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝７．９１分、m/z＝６１８(M+1)によって特
性づけた。
【０３７５】 例９１（一般手順（Ｅ）） ３-({４-[１-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-
３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイル}エチルアミ
ノ)プロピオン酸
【化１９４】 生成物をHPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝７．９４分、m/z＝５９２(M+1)によって特
性づけた。
【０３７６】 本発明の化合物はまた、下記の一般的方法が述べるように、従来の溶液相合成
法によっても調製することができる。
【０３７７】 一般式（Ｉｄ）の化合物の溶液相合成のための一般手順（Ｆ）：
【化１９５】 （RはＣ１-６-アルキルであり、 Ａ、Ｘ、Ｄ、及びＥは一般式（Ｉ）で定義したとおりであり、 Leaはクロロ、ブロモ、ヨード、メシル、又はトシルのような脱離基であり、
そして Lea'は、-ＯＳｕ、クロロ、フェノキシ、又は４-ニトロフェノキシのよ
うな脱離基である。） 式（ＩＶ）の中間体が異性体の混合物である場合には、例えば式（ＩＶ）の中
間体のカラムクロマトグラフィー又は中間体イミンの結晶化によって、これらの
分離を実施してもよい。
【０３７８】 手順を例９２において例示する。
【０３７９】 例９２（一般手順（Ｆ）） ３-{４-[１-(４-トランス-tert-ブチルシクロヘ
キシル)-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイル}ア
ミノ}プロピオン酸
【化１９６】 工程Ａ：４-[(４-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル
エステル
【化１９７】 炭酸カリウム（６．１ｇ、４４mmol）をＤＭＦに加えた後、４-(ブロモメチル
)安息香酸メチルエステル（５．０ｇ、２２mmol）及び４-tert-ブチルシクロヘ
キシルアミン（シス／トランス混合物）（３．４ｇ、２２mmol）をＤＭＦに溶解
させた。反応混合物を１００℃で７時間及び２０℃で１６時間撹拌した。水（10
0mL）と酢酸エチル（200mL）を反応混合物に加えた。有機相を分離し、水（２×
100mL）及び塩化ナトリウムの飽和溶液（２×100mL）で洗浄した。有機相を乾燥
し（MgSO４）、濾過して減圧下で濃縮し、４-[(４-tert-ブチルシクロヘキシル
アミノ)メチル]安息香酸メチルエステルのシス／トランス混合物を粗生成物とし
て得た。酢酸エチルとジクロロメタン（７：３）の混合物を溶離液として用いて
、シリカ（１１０ｇ）上で２つの異性体を分離した。
【０３８０】 トランス異性体： 微量分析：Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２について計算値：Ｃ：７５．２１、Ｈ：９．６３
、Ｎ：４．６２％。実測値：Ｃ：７５．０２、Ｈ：９．８０、Ｎ：４．６４％。
【０３８１】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝５．２３分、m/z＝３０４(M+1)。
【０３８２】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz：δ7.90(d，2H)，7.48(d，2H)，3.82(s，3H),3.78(s
，2H)，2.302.20(m，1H)，2.05-1.90(m，3H)，1.73-1.65(m，2H),1.10-0.90(m，
4H)，0.80(s，9H)。
【０３８３】 シス異性体： HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝４．８３分、m/z＝３０４(M+1)。
【０３８４】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz：δ7.92(d，2H)，7.58(d，2H)，3.90(dd，1H),3.85(
s，3H)，3.80(dd，1H)，2.50-2.35(m，1H)，2.00-1.85(m，2H),1.80-1.70(m，2H
)，1.70-1.45(m，2H)，1.000.80(m，1H)，0.80(s，9H)。
【０３８５】 工程Ｂ：４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフル
オロメトキシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸
【化１９８】 ４-[(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル
エステル（２．６ｇ、８．６mmol）及び４-(トリフルオロメトキシ）フェニルイ
ソシアネート（１．７ｇ、８．６mmol）をアセトニトリル（４０mL）に溶解し、
２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘプタンと酢酸エチ
ル（３：１）を溶離液として使用してシリカ（１００ｇ）上で粗生成物を精製し
、４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステルを得た。生成物をエタノ
ール（８０mL）に懸濁し、水酸化ナトリウム（４Ｎ、１７mL）を加えた。反応混
合物を５０℃で３時間撹拌し、その後すべてのエタノールが除去されるまで減圧
下で濃縮した。反応混合物を水（100mL）で希釈し、塩酸（４Ｎ）でｐＨ２に調
整した。水相を酢酸エチル（３×75mL）で抽出し、結合有機相を乾燥して（MgSO ４ ）、減圧下で濃縮し、４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-
(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸を得た。
【０３８６】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz：δ12.80(s，1H)，8.55(s，1H)，7.90(d，2H),7.55(
d，2H)，7.35(d，2H)，7.21(d，2H)，4.62(s，2H)，4.10-4.00(m，1H),2.00(s，
2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.481.38(m，2H)，1.20-1.00(m，2H),1.00-0.88(m，1H
)，0.80(s，9H)。
【０３８７】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝８．３７分、m/z＝４９３(M+1)。
【０３８８】 工程Ｃ：３-{４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリ
フルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エ
チルエステル
【化１９９】 ４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸（２．０ｇ、４．１mmol）、１-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０．６ｇ、４．３mmol）及び１-(３-ジメチルアミノ
プロピル)-３-エチルカルボジイミド（０．８ｇ、４．３mmol）をＤＭＦ（４０m
L）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｇ、４．１mmol）及び
３-アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩（０．４ｇ、４．３mmol）のＤＭ
Ｆ(10mL)中溶液を加えて、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。酢酸エチル
（１50mL）と水（100mL）を加えて有機相を分離した。水相を酢酸エチル（50mL
）で抽出し、有機相を結合して、乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃縮した。ヘプタ
ンと酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用してシリカ（８０ｇ）上で粗生成
物を精製し、３-{４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-ト
リフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
エチルエステルを得た。
【０３８９】 m.p.＝１０８-１１１℃。
【０３９０】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz：δ8.55(s，1H)，8.50(t，1H)，7.75(d，2H),7.55(d
，2H)，7.31(d，2H)，7.22(d，2H)，4.60(s，2H)，4.10-4.00(m，1H),3.60(s，3
H)，3.45(dd，2H)，2.55(t，2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.50-0.80(m，5H)，0.80(
s，9H)。
【０３９１】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝８．４３分、m/z＝５７８(M+1)。
【０３９２】 工程Ｄ： ３-{４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エチルエス
テル（１．４ｇ、２．４mmol）をエタノール（50mL）に懸濁し、水酸化ナトリウ
ム（４Ｎ、６mL）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後すべて
のエタノールが除去されるまで減圧下で濃縮した。反応混合物を水（100mL）で
希釈し、塩酸（４Ｎ）でｐＨ２に調整して、濾過によって標題化合物を分離した
。
【０３９３】 m.p.＝１５２-１５４℃。
【０３９４】 1H NMR(DMSO-d6)、400 MHz：δ12.20(s，1H)，8.55(s，1H)，7.95(t，1H),7.7
5(d，2H)，7.55(d，2H)，7.31(d，2H)，7.22(d，2H)，4.60(s，2H),4.10-4.00(m
，1H)，3.45(dd，2H)，2.50(2H)，1.80-1.60(m，4H)，1.45-1.35(m，2H)，1.15-
1.05(m，2H)，0.95-0.85(m，1H)，0.80(s，9H)。
【０３９５】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝７．８８分、m/z＝５６４(M+1)。
【０３９６】 微量分析：Ｃ２９Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ５，０．７５Ｈ２Ｏについて計算値：Ｃ：６
０．３５、Ｈ：６．５５、Ｎ：７．２８％。実測値：Ｃ：６０．４７、Ｈ：６．
３２、Ｎ：７．３２％。
【０３９７】 化合物の調製のための代替方法(一般手順(K))： 一般手順（Ｋ）を下記に述べる： 工程６，一般手順（Ｋ）の下で述べたように（置換）アニリンとジホスゲンか
ら調製した純粋なイソシアネートを使用する： メチルトランス-４-{（４-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノメチル}ベンゾ
イルアミノプロパノエート塩酸塩（１０．０ｇ、２４mmol、一般手順（Ｋ）、工
程５において酢酸エチル中無水塩化水素を使用して調製する）をアセトニトリル
（300mL）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（４．１４mL、２４mmol）を
加えた。この懸濁液に４-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート（３／7
5mL、２４mmol）を加えた。室温で４時間撹拌を続け、その後混合物を５℃で１
６時間放置した。濾過し、低温アセトニトリルで洗って、３-{４-[１-(トランス
-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル１１．９ｇ（８５％
）を得た。
【０３９８】 工程７： 例４６、工程Ｄで述べた方法を用いてこのエステルを加水分解して、標題化合
物（１１ｇ、９４％）を得た。
【０３９９】 例９３ ３-{４-[１-(シス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフル
オロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化２００】 工程Ａ：４-[１-シス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸
【化２０１】 ４-[シス-４-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルエス
テル（０．３６ｇ、１．２mmol）及び４-(トリフルオロメトキシ）フェニルイソ
シアネート（０．２４ｇ、１．２mmol）をアセトニトリル(10mL)に溶解し、２０
℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘプタンと酢酸エチル（
９：１）を溶離液として使用してシリカ（２５ｇ）上で粗生成物を精製し、４-[
１-(シス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステルを得た。生成物をエタノール(10mL)
に懸濁し、水酸化ナトリウム（４Ｎ、１．１mL）を加えた。反応混合物を５０℃
で３時間撹拌し、その後すべてのエタノールが除去されるまで減圧下で濃縮した
。反応混合物を水（50mL）で希釈し、塩酸（４Ｎ）でｐＨ２に調整した。水相を
酢酸エチル（75mL）で抽出し、有機相を乾燥して（MgSO４）、減圧下で濃縮し、
４-[１-(シス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ウレイドメチル]安息香酸を得た。
【０４００】 微量分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４について計算値：Ｃ：６３．４０、Ｈ：６
．３４、Ｎ：５．６９％。実測値：Ｃ：６３．２９、Ｈ：６．３３、Ｎ：５．６
５％。
【０４０１】 1H NMR(DMSO-d6)、400 MHz：δ12.80(s，1H)，8.61(s，1H)，7.90(d，2H),7.5
5(d，2H)，7.35(d，2H)，7.22(d，2H)，4.72(s，2H)，4.32-4.22(m，1H)，1.85-
1.70(m，2H)，1.65-1.45(m，4H)，1.40-1.10(m，3H)，0.80(s，9H)。
【０４０２】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝７．８５分、m/z＝４９３(M+1)。
【０４０３】 工程Ｂ：３-{４-[１-(シス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフル
オロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エチル
エステル
【化２０２】 ４-[１-(シス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]安息香酸（０．３ｇ、０．６mmol）、１-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（０．１ｇ、０．７mmol）及び１-(３-ジメチルアミノプロ
ピル)-３-エチルカルボジイミド（０．１３ｇ、０．７mmol）をＤＭＦ(10mL)に
溶解させた。ＤＭＦ中のジイソプロピルエチルアミン（０．１ｇ、０．７mmol）
及び３-アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩（０．０７ｇ、０．７mmol）
を加えて、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。酢酸エチル（８０mL）と水
（50mL）を加えて有機相を分離した。水相を酢酸エチル（50mL）で抽出し、有機
相を結合して、乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃縮した。ヘプタンと酢酸エチル（
４：１）から残留物を結晶化して、３-{４-[１-(シス-４-tert-ブチルシクロヘ
キシル)-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルア
ミノ}プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０４０４】 m.p.＝８７-９０℃。
【０４０５】 1H NMR(DMSO-d6)、400 MHz：δ8.60(s，1H)，8.48(t，1H)，7.75(d，2H),7.52
(d，2H)，7.28(d，2H)，7.21(d，2H)，4.70(s，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.60(s
，3H)，3.48(dd，2H)，2.55(t，2H)，1.82-1.70(m，2H),1.60-1.45(m，4H)，1.4
0-1.10(m，3H)，0.80(s，9H)。
【０４０６】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝７．８０分、m/z＝５７８(M+1)。 微量分析：Ｃ３０Ｈ３８Ｆ３Ｎ３Ｏ５について計算値：Ｃ：６２．３８、Ｈ：６
．６３、Ｎ：７．２７％。実測値：Ｃ：６２．４９、Ｈ：６．７５、Ｎ：７．２
０％。
【０４０７】 工程Ｃ： ３-{４-[１-(シス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エチルエステル
（０．２ｇ、０．３mmol）をエタノール（８mL）に懸濁し、水酸化ナトリウム（
４Ｎ、０．６mL）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、その後すべ
てのエタノールが除去されるまで減圧下で濃縮した。反応混合物を水（50mL）で
希釈し、塩酸（４Ｎ）でｐＨ２に調整した。水相を酢酸エチル（８０mL）で抽出
し、有機相を乾燥して（MgSO４）、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。
【０４０８】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz：δ12.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(t，1H),7.77(
d，2H)，7.53(d，2H)，7.28(d，2H)，7.20(d，2H)，4.70(s，2H),4.30-4.20(m，
1H)，3.45(dd，2H)，2.50(2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.60-1.45(m，4H)，1.40-1.
30(m，2H)，1.20-1.10(m，1H)，0.80(s，9H)。
【０４０９】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝７．３２分、m/z＝５６４(M+1)。
【０４１０】 微量分析：Ｃ２９Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ５，０．２５Ｈ２Ｏについて計算値：C：61.
53，H：6.54，N：7.18%。実測値：C：61.36，H：6.80，N：7.09%。
【０４１１】 以下の化合物を上記一般手法(F)を用いて調整した。
【０４１２】 例94(一般手法(F)) 1-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキ
シフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイル}ピペリジン-3-カルボン酸
【化２０３】 工程Ｃの3-アミノプロピオン酸メチルエステル、塩酸塩の代わりにニペコチン
酸メチルエステル、塩酸塩を用いて化合物を調整した。
【０４１３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝8.17分，m/z= 604(M＋1)。微量分析：C32H40F3N3O5の計
算値：C：63.67，H：6.68，N：6.96%。実測値：C：63.66，H：6.75，N：6.94%。
【０４１４】 例95(一般手法(F)) 3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキ
シフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}酢酸
【化２０４】 工程Ｃにおいて3-アミノプロピオン酸メチルエステル、塩酸塩の代わりにグリ
シンメチルエステル、塩酸塩を用いて化合物を調製した。
【０４１５】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz：δ12.55(s，1H)，8.76(t，1H)，8.52(s，1H),7.81(
d，2H)，7.55(d，2H)，7.33(d，2H)，7.22(d，2H)，4.61(s，2H),4.10-4.00(m，
1H)，3.80(d，2H)，1.75-1.60(m，4H)，1.45-1.30(m，2H),1.20-1.00(m，2H)，1
.00-0.80(m，1H)，0.80(s，9H)。
【０４１６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.88分，m/z= 550(M＋1)。
【０４１７】 例96(一般手法(F)) 3-{4-[1-2-エチルヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化２０５】 工程Ａにおいて4-tert-ブチルシクロヘキシルアミンの代わりに2-エチルヘキ
シルアミンを用いて化合物を調製した。
【０４１８】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz：δ12.20(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(t，1H),7.82(
d，2H)，7.54(d，2H)，7.31(d，2H)，7.22(d，2H)，4.65(s，2H)，3.45(dd，2H)
，3.25(m，2H)，2.50(2H)，1.701.60(m，1H)，1.40-1.10(m，8H),0.90-0.70(m，
6H)。
【０４１９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.17 and 7.25分，m/z= 538(M＋1)。
【０４２０】 微量分析：C27H34F3N3O5の計算値：C：60.33，H：6.37，N：7.82%。実測値：C：
60.51，H：6.60，N：7.48%。
【０４２１】 例97 3-{4-[1-(トランス-4-(4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ)
シクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸
【化２０６】 4-tert-ブチルシクロヘキシルアミンの代わりにトランス 4-ヒドロキシシクロ
ヘキシルアミンを用い、一般手法(F)の記載と同様の方法を用いた固相支持体上
で化合物を調製した。
【０４２２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.68分，m/z= 727(M＋1)。
【０４２３】 微量分析：C33H32F3N4O8の計算値：C：54.55，H：4.44，N：7.71%。実測値：C：
54.17，H：4.53，N：7.44%。
【０４２４】 例98(一般手法(F)) 3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキ
シフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル
【化２０７】 化合物を、工程Ｄを除いた手法(F)にしたがって調整した。
【０４２５】 微量分析：C29H36F3N3O5．0.1H2Oの計算値：C，61.87%；H，6.44%;N,7.46%。実
測値：C，61.60%；H，6.45%；N,7.43%。HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：564. 例99(一般手法(F)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-シアノフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化２０８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(1H，broad)，8.82(1H，s)，8.48(1H，t)，7.78(2H，d
)，7.68(4H，s)，7.32(2H，d)，4.62(2H，s)，4.05(1H，m)，3.42(2H，dd)，1.8
0-85(9H，m)，0.80(9H，s)。
【０４２６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：505，Rt＝7.28分。
【０４２７】 例100(一般手法(F)) 3-{4-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-1-(トランス-4-tert-ブチ
ルシクロヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化２０９】 出発物資4-[(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル安息香酸
メチルエステルを、一般手法(F)の工程Ａ軒債のとおりに調整した。
【０４２８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(s，1H)，9.05(s，1H)，8.45(t，1H)，8.25(s,2H)，7.
76(d，2H)，7.61(s，1H)，7.32(d，2H)，4.63(s，2H)，4.05(m，1H)，3.45(m，2
H)，1.80-0.75(m，9H)，0.82(s，9H) HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：616，Rt＝8.3分。
【０４２９】 微量分析：C30H35F6N3O4の計算値：58.53% C；5.73% H；6.83% N；実測値：58.2
5%C；5.75% H；7.02% N。
【０４３０】 一般式(Ie)の化合物の液相合成のための一般手法(G)：
【化２１０】 （R1、E、Z、およびDは式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-、又は-C(S)NH-（rは式(I)に定義されたとお
りである）であり、 Yは、-C(O)-、または-S(O)2-であり、 Rは、C1-6-アルキルであり、 Leaは、クロロ、ブロモ、イオド、メシル、またはトシルのような脱離基であ
り、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、4-ニトロフェノキシのような脱離基であ
る。） 工程Ａ： DMF中の適切なアルカリハライド(0.02mmol)を、固体炭酸カリウム(3当量)およ
び適切なアミン、NH2-E(0.02mmol)を含んだディープウェルプレートの各ウェル
内に分注した。反応物を室温で４時間攪拌し、さらに50℃で12時間撹拌した。固
体を濾過して除去し、所望のアミンをさらに精製することなく次なる工程に用い
た。
【０４３１】 工程Ｂ： DMF中のアミンに、DMF中の所望のイソシアネートもしくはイソチオシアネート
、代替的にはLea'-X-D(0.02mmol)を添加した。Lea'-X-Dを使用する場合は、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、
もしくは何らかの三次アミン、または炭酸カリウムのような塩基も添加した。反
応物を３０分間振とうし、所望の尿素、またはチオ尿素を得た。
【０４３２】 工程Ｃ： 工程Ｂで得た粗生成物に、2N LiOH(10当量)水溶液を添加した。サンプルを一
晩振とうし濾過した。その後1N HCl水溶液を添加し、所望のカルボン酸を得た。
【０４３３】 出発物資としてのハロメチルアシルカルボキシアミドの一般的な調製： ハロメチルアリルカルボキシアミドを、対応するハロメチルアリルカルボン酸
、およびメチル又はエチル-3-アミノプロピオネート塩酸塩のカップリングから
、以下に示す手法により調製した。
【０４３４】 CH2Cl2、DMF、またはTHFのような適切な溶媒中のアリルカルボン酸の溶液に、
ジイソプロピルエチルアミン(3当量)および HBTU(1.1eq)を添加した。反応物を3
0分間撹拌した後、エチル又はメチル-3-アミノプロピオネート塩酸塩(1.1当量)
を添加した。
【０４３５】 溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル
および1N HClで取り出した。有機相を分離し、H2O(2×)、NaHCO3水溶液(3×)、
塩水(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ濃縮し、所望の生成物を得た。
【０４３６】 エチル3-{[4-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}プロピオネート：
【化２１１】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(t，3H)，2.6(t，2H)，3.5(qt，2H)，4.1(qt，2H),4.8(
s，2H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)，8.6(t，1H)。
【０４３７】 エチル3-{[3-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}プロピオネート：
【化２１２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ2.61(t，2H)，3.50(qt，2H)，3.61(s，3H)，4.81(s，2H)，
7.47(t，1H)，7.59(d，1H)，7.79(d，1H)，7.90(s，1H)，8.62(brd t，1H)。
【０４３８】 エチル3-({[4-(ブロモメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)プロピオネート：
【化２１３】 CH2Cl2(200mL)中の4-ブロモメチルフェニルスルホニルクロライド(10g，37mmo
l)溶液に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(16mL，93mmol)を添加し、続いて
エチル-3アミノプロピオネート塩酸塩(5.1g，37mmol))を添加した。反応物を10
分間0℃で撹拌し、溶媒を室温で減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶
解させ、1N HCl(3×)、H2O、NaHCO3水溶液(3×)、塩水(3×)で洗浄し、MgSO4上
で乾燥させた。溶媒を濃縮してシロップを得た。エチルエーテルを添加して結晶
化を促し生成物を白い固体で得た(10g，30mmol，81%)。
【０４３９】 1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，3H)，2.55(t，2H)，3.22(qt，2H)，4.13(qt,2H)，
4.50(s，2H)，5.28(t，1H)，7.53(d，2H)，7.85(d，2H)。
【０４４０】 エチル3-({[5-(ブロモメチル)-2-チエニル]カルボニル}アミノ)プロピオネー
ト：
【化２１４】 DMF(30mL)中のメチルチオフェンカルボン酸(20g，0.14mol)溶液に、0℃でカル
ボニルジミミダゾール(23g，0.14mol)に１０ｇずつ添加した。０℃で１時間撹拌
後、DMF(30mL)中のエチル3-アミノプロピオネート塩酸塩(21g，0.14mol)の溶液
を添加し、続いてトリエチルアミン(20mL，0.14mol)を添加した。混合物を周囲
温度で16時間撹拌し、吸引濾過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)
中に溶解させ、水(2×50mL)、1N 塩酸(2×50mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(2×5
0mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣にヘキサンを添
加して結晶化を促し、エチル3-({[(5メチル-2-チエニル)カルボニル]アミノ}プ
ロピオネート(27g，80%)を得た。
【０４４１】1 H NMR(CDCl3)：δ1.28(t，3H)，2.50(s，3H)，2.62(t，2H)，3.68(q，2H),4.17
(q，2H)，6.60(brd s，1H)，6.66(d，1H)，7.30(d，1H)。
【０４４２】 上記生成物(27g，0.11mol)を、四塩化炭素(150mL)中に溶解させた。Nブロモス
クシンイミド(21g，0.12mol)およびAIBN(200mg)を添加した。混合物を5時間還流
させ、吸引濾過した。固体を、ろ液が無色になるまで酢酸エチルで抽出した。合
体した酢酸エチル抽出物(200mL)を水(2×50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、
濃縮した。残渣をヘキサン、酢酸エチル（1：1）から結晶化させ、エチル3-({[(
5-(ブロモメチル)-2-チエニル]カルボニル}アミノ)プロピオネートを白い固体で
得た(15g，41 %)。
【０４４３】 1H NMR(CDCl3)：δ1.28(t，3H)，2.63(t，2H)，3.69(t，2H)，4.18(q，2H),4.
68(s，2H)，7.06(brd s，1H)，7.07(d，1H)，7.32(d，1H)。MS(APCl，neg.)：32
0，318。
【０４４４】 以下の例を一般手法(G)にしたがって調製した。
【０４４５】 例101(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２１５】 例102(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-ナフタレン-2-イルウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２１６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(s，9H)，0.91(m，1H)，1.11(m，2H)，1.40(m,2H)，1.
67-1.76(m，4H)，2.44(t，2H)，3.44(q，2H)，4.10(qt，1H)，4.64(s，2H)，7.3
1-7.44(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.72-7.83(m，5H)，7.99(d,1H)，8.47(t，1H)，
8.57(s，1H)，12.10(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：532.3，531.2，530.2，362.3
，361.2。
【０４４６】 例103(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２１７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(s，9H)，0.91(m，1H)，1.07(m，2H)，1.39(m,2H)，1.
63-1.74(m，4H)，2.49(t，2H)，3.44(q，2H)，4.10(t，1H)，4.61(s,2H)，7.29(
d，2H)，7.66(s，2H)，7.76(d，2H)，8.47(t，1H)，9.21(s，1H),12.10(brd s，
1H)。MS(APCl，pos)：549.2，362.2，361.2。
【０４４７】 例104(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２１８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，0.90(m，1H)，1.05-1.15(m，2H)，1.40(m，2
H)，1.65-1.75(m，4H)，2.51(t，2H)，3.44(q，2H)，4.00(m，1H)，4.59(s，2H)
，7.12(t，1H)，7.30(d，2H)，7.62(d，2H)，7.75(d，2H)，8.45(t,1H)，8.69(s
，1H)，12.50(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：552.2, 550.2, 549.2, 548.2, 362.
3, 361.2。
【０４４８】 例105(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸
【化２１９】 1H NMR(アセトン-d6)：δ0.83(s，9H)，0.97(m，1H)，1.17(q，2H)，1.54(q,2H)
，1.81(m，4H)，2.50(t，2H)，3.15(t，2H)，4.17(t，1H)，4.76(s，2H),6.60(b
rd s，1H)，7.56(m，4H)，7.67(d，2H)，7.83(d，2H)，8.19(s，1H)。MS(APCl，
pos)：617.2，616.2，399.2，398.1，397.2。
【０４４９】 例106(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸
【化２２０】 1H NMR(DMSO-d6)：80.82(s，9H)，1.11-1.17(m，3H)，1.49(q，2H)，1.70(t,4H)
，2.32(t，2H)，2.90(t，2H)，4.01(m，2H)，4.62(s，2H)，7.22(d，2H),7.45(d
，2H)，7.55(d，2H0，7.72(d，2H)，8.59(s，1H)，12.20(brd s，1H)。MS(APCl
，pos)：601.3, 600.2, 399.2, 398.3, 397.2。
【０４５０】 例107(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)
ウレイドメチル]ベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸
【化２２１】 1H NMR(アセトン-d6)：δ0.82(s，6H)，0.84(s，3H)，1.21(m 1H)，1.43-1.59(m
，5H)，1.79-1.92(m，3H)，2.16(s，3H)，2.52(t，2H)，3.14(q，2H)，4.36(m，
1H)，4.85(s，2H)，6.51(btd t，1H)，7.07(d，2H)，7.49-7.57(m，3H),7.83-7.
90(m，3H)，11.50(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：548.2, 399.1, 398.3, 397.2。
【０４５１】 例108(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメチル
]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２２２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(s，9H)，3.33(m，2H)，3.43(m，2H)，4.51(s,2H)，4.
63(s，2H)，7.14-7.17(m，3H)，7.30(d，2H)，7.36(d，2H)，7.66(m,2H)，7.79(
s，1H)，8.50(t，1H)，8.97(s，1H)，12.25(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：1. 例109(一般手法(G)) 3-{4-[1-((1R)-1-シクロヘキシルエチル)-3-ナフタレン-2-イルウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２２３】 1H NMR(CDCl3)：δ0.92-1.10(m，8H)，1.36(q，1H)，1.59(m，2H)，1.67(d,3H)
，2.51(t，2H)，3.54(q，2H)，4.05(m，1H)，4.30(d，2H)，4.50(d,2H)，6.32(b
rd s，2H)，6.47(brd s，1H)，7.007.07(m，2H)，7.23(t，1H),7.27-7.30(m，3H
)，7.5407.67(m，6H)。MS(APCl，pos)：503.3, 502.3, 333.3。
【０４５２】 例110(一般手法(G)) 3-{4-[1-((1S)-1-シクロヘキシルエチル)3-ナフタレン-2-イルウレイドメチル
]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２２４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(m，3H)，1.09(d，3H)，1.11(m，3H)，1.15-1.88(m，6
H)，2.44(t，2H)，3.34(q，2H)，4.09(q，1H)，4.36(d，1H)，4.80(d,1H)，7.32
(t，1H)，7.38(d，2H)，7.42(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.71-7.79(m，5H)，7.97(
dd，1H)，8.52(t，1H)。MS(APCl，pos)：502.2, 353.0。
【０４５３】 例111(一般手法(G)) 3-{4-[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２２５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ2.44(t，2H)，2.90-3.06(m，4H)，3.40-3.46(m，2H),4.67(
s，2H)，5.09(qt，1H)，7.06-7.21(m，4H)，7.29(d，2H)，7.52(d,2H)，7.68(d
，2H)，7.77(d，2H)，8.48(t，1H)，8.88(s，1H)，12.00(brds，1H)。MS(APCl，
pos)：558.2, 339.1。
【０４５４】 例112(一般手法(G)) 3-{4-[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-(4-ブチルフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２２６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.87(t，3H)，1.28(hex，2H)，1.49(qt，2H)，2.51(t，2H)
，2.69(t，2H)，2.95(d，1H)，3.01(d，1H)，3.25(d，1H)，3.30(d，1H)，3.70(
q，2H)，4.59(s，2H)，5.21(qt，1H)，6.21(s，1H)，6.91(t，1H)，7.02(s，4H)
，7.18(s，4H)，7.37(d，2H)，7.47(d，2H)。MS(APCl，pos)：514.2，339.1。
【０４５５】 例113(一般手法(G)) 3-{5-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２２７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.61(s，9H)，0.73(m，1H)，0.87(q，2H)，1.24(q，2H)，1
.51(m，4H)，2.21(t，2H)，3.16(q，2H)，3.73(t，1H)，4.42(s，2H)，6.77(d，
1H)，7.02(d，2H)，7.29(d，2H)，7.33(d，1H)，8.21(t，1H)，8.37(s，1H)，11
.99(brd s，1H)。MS(APCl，neg)：568.0，569.0。
【０４５６】 例114(一般手法(G)) 3-{4-[1-((2R,3R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.3.1]hept-3-イル)-3-(3,5-ジ
クロロフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２２８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.96(d，3H)，1.07(s，3H)，1.18(s，3H)，1.65-1.71(m，2
H)，1.89-1.94(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.44(t，2H)，3.49(q，2H)，4.66(s
，2H)，4.85(m，1H)，7.10(t，1H)，7.30(d，2H)，7.53(d，2H)，7.80(d，2H)，
8.47(t，1H)，8.69(s，1H)。MS(APCl，pos)：546.1，359.2，287.1。
【０４５７】 以下の例115〜136は全て、グルカゴン結合アッセイIIにおいて1 μM 濃度でス
クリーンした際に、５０％以上のグルカゴントレーサーを置換することが見出さ
れた。これらの化合物は全て、当該ライブラリ中に存在すると思われる。
【０４５８】 例115(一般手法(G)) 3-{4-[1-(2-トリフルオロメトキシベンジル)-3-ナフタレン-2-イルウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２２９】 例116(一般手法(G)) 3-4-[1-(2-トリフルオロメトキシベンジル)-3-(4-ブチルフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２３０】 例117(一般手法(G)) 3-{4-[1-(2-トリフルオロメトキシベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルスルフ
ァニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２３１】 例118(一般手法(G)) 3-{4-[1-4-トリフルオロメチルベンジル)-3-(4-ブチルフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２３２】 例119(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-3-(4-ブトキシフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２３３】 例120(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２３４】 例121(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-3-(4-メチルフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２３５】 例122(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-3-(3,4-メチレンジオキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２３６】 例123(一般手法(G)) 3-{4-[1-(1-ヒドロキシシクロヘキシルメチル)-3-(3,4-メチレンジオキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２３７】 例124(一般手法(G)) 3-{5-[1-(2-トリフルオロメトキシベンジル)-3-ナフタレン-2-イルウレイドメ
チル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２３８】 例125(一般手法(G)) 3-{5-[1-(2-トリフルオロメトオキシベンジル)-3-(4-ブトキシフェニル)ウレ
イドメチル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２３９】 例126(一般手法(G)) 3-{5-[1-(2-トリフルオロメトキシベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルスルフ
ァニルフェニル)ウレイドメチル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２４０】 例127(一般手法(G)) 3-{5-[1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-ナフタレン-2-イルウレイドメチル]チオ
フェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２４１】 例128(一般手法(G)) 3-{5-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-3-ナフタレン-2-イルウレイドメチ
ル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２４２】 例129(一般手法(G)) 3-{5-[1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(4-ブトキシフェニル)ウレイドメチル]
チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２４３】 例130(一般手法(G)) 3-{5-[1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファニルフ
ェニル)ウレイドメチル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２４４】 例131(一般手法(G)) 3-{5-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２４５】 例132(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(2-フェニルシクロプロピル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２４６】 例133(一般手法(G)) 3-{4-[3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２４７】 例134(一般手法(G)) 3-{3-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２４８】 例135(一般手法(G)) 3-{3-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２４９】 例136(一般手法(G)) 3-{4-[3-(4-ブチルフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化２５０】 例137(一般手法(G)) 3-{4-[1-(1-インダン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２５１】 1H NMR(DMSO-d6)：δ2.52(t，2H)，2.97(m，4H)，3.47(qt，2H)，4.72(s，2H)，
7.09-7.20(m，4H)，7.24(d，2H)，7.29(d，2H)，7.57(d，2H)，7.77(d，2H)，8.
48(brd t，1H)，8.73(brd s，1H)，12.21(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：542.2，
543.2，339.1。
【０４５９】 例138(一般手法(G)) 3-{4-[1-インダン-2-イル-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸
【化２５２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ2.51(t，2H)，2.95-2.99(m，4H)，3.45(qt，2H)，4.71(s，
2H)，7.097.18(m 5H)，7.28(d，2H)，7.64(s，2H)，7.78(d，2H)，8.49(t，1H)
，8.86(s，1H)，12.21(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：526.1,339.1。
【０４６０】 例139(一般手法(G)) 3-{4-[1-((1S)-1-シクロヘキシルエチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２５３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.84-1.19(m，8H)，1.47-1.70(m，6H)，1.88(t，2H)，3.16
(qt，2H)，4.03(quintet，1H)，4.33(d，1H)，4.78(d，1H)，7.10(d，2H)，7.50
(d，2H)，7.70(d，2H)，8.62(brd s，1H)，8.95(brd t，1H)。MS(APCl，pos)：5
36.2，537.2，538.2。
【０４６１】 例140(一般手法(G)) 3-{4-[1-((1S)-1-シクロヘキシルエチル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２５４】 1H NMR(CDCl3)：δ1.16-1.27(m，8H)，1.40(m，1H)，1.69-1.80(m，5H)，2.68(t
，2H)，3.70(qt，2H)，4.20(m，1H)，4.43(dd，2H)，6.44(brd s，1H)，6.94(m
，2H)，7.17(s，2H)，7.36(d，2H)，7.74(d，2H)。MS(APCl，pos)：520.2，522.
1，333.2。
【０４６２】 一般式(If)の化合物の液相合成のための一般手法(H)：
【化２５５】 （R1、E、Z、およびD は、式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、-(CH2)q-(qは式(I)に定義されたとおりである）であり、 Yは、-C(O)-、または-S(O)2-であり、 Rは、C1-6アルキルであり、 Leaは、クロロ、ブロモ、イオド、メシル、またはトシルのような脱離基であ
る。） 出発物資の調製は上記手法(G)に記載のとおりである。
【０４６３】 一般式(If)の化合物のライブラリー溶液相合成(手法(H))： 工程Ａ： DMF中の適切なアルカリハライド(0.02mmol)を、DMF中の適切なアミン(E-NH-X-
D)(0.02mmol)および固体炭酸カリウム(2当量)を含んだディープウェルプレート
のウェル内に添加した。混合物を55℃で16時間撹拌し、アルキル化生成物を得た
。
【０４６４】 工程Ｂ： 工程Ａからの粗生成物に、2M LiOH水溶液(4当量)を添加した。混合物を少なく
とも４時間撹拌した後、これらを濾過した。その後1N HCl水溶液を添加し所望の
カルボン酸を得た。
【０４６５】 以下の例141〜152を前記一般手法(H)にしたがって調製した。
【０４６６】 これらは全て、グルカゴン結合アッセイIIにおいて1 μM 濃度でスクリーンし
た際に、５０％以上のグルカゴントレーサーを置換することが見出された。これ
らの化合物は全て、当該ライブラリ中に存在すると思われる。
【０４６７】 例141(一般手法(H)) 3-(4-{[(3,3-ジフェニルプロピル)-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]
メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２５６】 例142(一般手法(H)) 3-(5-{[(3,3-ジフェニルプロピル)-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]
メチル}チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２５７】 例143(一般手法(H)) 3-(4-{[(2,2-ジフェニルエチル)-(2-クロロベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイ
ルアミノ)プロピオン酸
【化２５８】 例144(一般手法(H)) 3-(5-{[(2,2-ジフェニルエチル)-(2-クロロベンジル)アミノ]メチル}チオフェ
ン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２５９】 例145(一般手法(H)) 3-(4-{[(2-フェニルエチル)-(4-フェノキシベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイ
ルアミノ)プロピオン酸
【化２６０】 例146(一般手法(H)) 3-(5-{[(2-フェニルエチル)-(4-フェノキシベンジル)アミノ]メチル}チオフェ
ン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２６１】 例147(一般手法(H)) 3-(5-{[(2,4-ジクロロフェネチル)-(4-メチルベンジル)アミノ]メチル}チオフ
ェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２６２】 例148(一般手法(H)) 3-(5-{[ビス-(4-クロロベンジル)アミノ]メチル}チオフェン-2-カルボニルア
ミノ)プロピオン酸
【化２６３】 例149(一般手法(H)) 3-(4-{[(3,4-ジメトキシベンジル)-(4-イソプロピルベンジル)アミノ]メチル}
ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２６４】 例150(一般手法(H)) 3-(5-{[(3,4-ジメトキシベンジル)-(4-イソプロピルベンジル)アミノ]メチル}
チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２６５】 例151(一般手法(H)) 3-(4-{[(3,4-ジメトキシベンジル)-(3-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]ベ
ンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２６６】 例152(一般手法(H)) 3-(5-{[(3,4-ジメトキシベンジル)-(3-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]ベ
ンジル)アミノ]メチル}チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化２６７】 例153(一般手法(H)) 3-(4-{[(2,4-ジクロロフェネチル)-(4-メチルベンジル)アミノ]メチル}ベンゾ
イルアミノ)プロピオン酸
【化２６８】 1H NMR(MeOH-d4)：δ2.38(s，3H)，2.64(t，2H)，3.10(m，4H)，3.50(qt，2H)，
4.40(s，2H)，4.50(s，2H)，7.20(m，4H)，7.40(m，3H)，7.50(d，2H)，7.90(d
，2H)，8.60(t，1H)。MS(APCl，pos)：499.1，500.2，501.2。
【０４６８】 例154(一般手法(H)) 3-(4-{[ビス-(3-クロロベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオ
ン酸
【化２６９】 1H NMR(CDCl3)：δ2.70(t，2H)，3.40(s，4H)，3.50(s，2H)，3.70(qt，2H)，6.
9(t，1H)，7.20(m，6H)，7.30(s，2H)，7.40(d，2H)，7.70(d，2H)。MS(APCl，p
os)：471.0，472.0，473.0。
【０４６９】 例155(一般手法(H)) 3-(4-{[(3,3-ジフェニルプロピル)-(3,4-メチレンジオキシベンジル)アミノ]
メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２７０】 1H NMR(CD3CN)：δ2.46-2.54(m，2H)，2.63(t，2H)，2.82-2.88(m，2H)，3.61(q
t，2H)，3.86(t。1H)，4.20-4.40(m，4H)，6.02(s，2H)，6.83(d，1H)，6.90(d
，1H)，6.97(s，1H)，7.16-7.29(m，10H)，7.50(d，2H)，7.77(d，2H)。MS(APCl
，pos)：551.2，552.2，553.2。
【０４７０】 一般式(Ig)の化合物の液相合成のための一般手法(I)：
【化２７１】 （n、D、およびV は、式(I)に定義されたとおりであり、 Rは、C1-6-アルキルであり、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、または4-ニトロフェノキシのような脱離
基である。） 工程Ａ： DMF中のエチル4-ホルミルベンゾエート(6g，33.7mmol)溶液に、4-tert-ブチル
シクロヘキシルアミン(5.8g，37.1mmol)、ナトリウムシアノボロハイドライド(3
.2g，50.6mmol)、および触媒量のTFAを添加した。溶液を室温で5時間撹拌した。
反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム(3×)水溶液，塩水(3×)で洗
浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮してシロップを得た。所望の二次アミンを酢酸
エチルを用いたシリカゲルからムクロマトグラフィにより精製した。
【０４７１】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.78(s，9H)，0.91(brd m，5H)，1.30(t，3H)，1.67(brd m
，2H)，1.93(brd m，2H)，2。21(1H)，3。77(s，2H)，4。30(qt，2H)，7.44(d，
2H)，7。87(d，2H)。
【０４７２】 工程Ｂ： THF/MeOH(3/1)中の上記ベンゾエート溶液に、1M NaOH水溶液を添加した。反応
物を室温で１５分間撹拌した後、溶液を1N HClで酸性にした。生成物を酢酸エチ
ル(3×)で抽出し、塩水(3×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して固体を得
た。カルボン酸生成物を、塩酸塩としてジクロロメタンから再結晶化させた。
【０４７３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，0.97(m，3H)，1.44(qt，2H)，1.81(m，2H)，
2.17(m，2H)，2.90(brd m，1H)，4.20(t，2H)，7.73(d，2H)，7.95(d，2H)，9.5
2(s，2H)，12.60(brd s，1H)。
【０４７４】 工程Ｃ： DMF中のアミン溶液に所望のイソシアネート(1.1当量)または代替的にLea'-C(O
)-NH-Dを添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。Lea'-C(O)-NH-Dを用いる場
合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチ
ルアミンもしくは何らかの三次アミン、又は炭酸カリウムのような塩基も添加し
た。溶媒を濃縮してオイルを得た。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、低温で放置し
、所望の尿素を白色の固体で結晶化した。
【０４７５】 上記の方法で調製した生成物の例を以下に示す。
【０４７６】 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]安息香酸
【化２７２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(brd s，9H)，1.12(qt，2H)，1.37(qt，2H)，1.69(t，
4H)，4.06(t，1H)，4.62(s，2H)，7.21(d，2H)，7.35(d，2H)，7.54(d，2H)，7.
87(d，2H)，8.57(s，1H)，12.84(brd s，1H)。
【０４７７】 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチル]
安息香酸
【化２７３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，0.91(m，1H)，1.15(qt，2H)，1.37(qt，2H)
，1.69(t，4H)，4.04(m，1H)，4.61(s，2H)，7.26(d，2H)，7.35(d，2H)，7.47(
d，2H)，7.86(d，2H)，8.49(s，1H)，12.83(brd s，1H)。
【０４７８】 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]安息香酸
【化２７４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(s，9H)，0.92(m，1H)，1.14(qt，2H)，1.47(qt，2H)
，1.69-1.72(m，4H)，4.04(m，1H)，4.61(s，2H)，7。12 t，1H)，7.35(d，2H)
，7.63(d，2H)，7.88(d，2H)，8.87(s，1H)，12.95(brd s，1H)。
【０４７９】 工程Ｄ： この工程は、コンビナトリアル法により溶液中で行われた。
【０４８０】 CH2Cl2、DMF、又はTHFのような適切な溶媒中の、上記安息香酸のいずれか１の
溶液(0.02mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(3当量)およびHBTU(1.1当量)を
添加した。反応物を３０分間撹拌した後、アミン(1.1当量)を添加した。溶液を
室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。以下の例を
一般手法(I)にしたがって調製した： 例156(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]ベンズアミド
【化２７５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(s，9H)，0.90(m，1H)，1.11(qt，2H)，1.41(qt，2H)
，1.70(m，4H)，3.13(t，2H)，3.60(qt，2H)，4.05(quintet，1H)，4.60(s，2H)
，7.22(d，2H)，7.31(d，2H)，7.55(d，2H)，7.73(d，2H)，8.54(s，1H)，8.56(
t，1H)。MS(APCl，pos)：588.3。
【０４８１】 例157(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]ベンズアミド
【化２７６】 1H NMR(MeOH-d4)：δ0.87(s，9H)，1.01(m，1H)，1.25(m，2H)，1.46(q，2H)，1
.83(t，4H)，3.27(t，2H)，3.78(t，2H)，4.10(m，1H)，4.67(s，2H)，7.04(t，
1H)，7.38(d，2H)，7.43(t，2H)，7.75(d，2H)，8.44(brd s，1H)。MS(APCl，po
s)：480.2, 478.2, 477.2, 435.1, 433.2, 290.1, 156.2。
【０４８２】 例158(一般手法(I)) 4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２７７】 1H NMR(MeOH-d4)：δ0.86(s，9H)，1.01(m，1H)，1.22(qt，2H)，1.48(qt，2H)
，1.85(m，4H)，4.11(m，1H)，4.70(s，2H)，7.16(d，2H)，7.42(d，2H)，7.46(
d，2H)，7.99(d，2H)。MS(APCl，pos)：560.2, 561.2, 357.1, 358.2。
【０４８３】 以下の例159〜171 は全て、グルカゴン結合アッセイIIにおいて1 μM 濃度で
スクリーンした際に、５０％以上のグルカゴントレーサーを置換することが見出
された。これらの化合物は全て、当該ライブラリ中に存在すると思われる。
【０４８４】 例159(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチル]
-N-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２７８】 例160(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメエチ
ル]-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン6-イル)ベンズアミド
【化２７９】 例161(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2,3-ジヒドロ-1,4ベンゾジオキシン-6-イル)ベンズアミド
【化２８０】 例162(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチル]
-N-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)ベンズアミド
【化２８１】 例163(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]-N-(4-ヒドロキシ-3ニトロフェニル)ベンズアミド
【化２８２】 例164(一般手法(I)) 4-[1-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチル]-
N-(1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
【化２８３】 例165(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]-N-(1H-ピラゾロ[3,4d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
【化２８４】 例166(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチル]
-N-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)ベンズアミド
【化２８５】 例167(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2,3-ジヒドロ-1,4ベンゾジオキシン-6-イル)ベンズアミド
【化２８６】 例168(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2,3-ジヒドロ-1,4ベンゾジオキシン-6-イル)ベンズアミド
【化２８７】 例169(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)ベンズアミド
【化２８８】 例170(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
【化２８９】 例171(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)ベンズアミド
【化２９０】 例172(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２９１】 1H NMR(MeOH-d4)：δ0.92(s，9H)，1.01(m，1H)，1.18-1.31(m，2H)，1.44-1.52
(m，2H)，1.80-1.87(m，4H)，4.12(m，1H)，4.72(s，2H)，7.05(t，1H)，7.46(d
，2H)，7.49(d，2H)，8.02(d，2H)。MS(APCl，pos)：544.2，357.2。
【０４８５】 例173(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)ベンズアミド
【化２９２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，0.92(d，1H)，1.04-1.20(m，2H)，1.42(qt，
2H)，1.70(m，4H)，4.05(qt，1H)，4.61(s，2H)，4.73(d，2H)，7.12(s，1H)，7
.34(d，2H)，7.62(s，2H)，7.83(d，2H)，8.70(s，1H)，9.18(t，1H)。MS(APCl
，pos)：558.2，560.2，372.2，343.2。
【０４８６】 例174(一般手法(I)) 4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２９３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，1.01(m，1H)，1.10(m，2H)，1.42(m，2H)，1
.74(m，4H)，4.40(m，1H)，4.63(s，2H)，7.13(s，1H)，7.39(d，2H)，7.63(s，
2H)，8.01(d，2H)，8.73(s，1H)。MS(APCl，neg)：542.1，544.1。
【０４８７】 例175(一般手法(I)) 4-[1-(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル
)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２９４】 トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシルアミンを、H. Booth， G.C. Gidle
y, P. R. Thornburrow, J. Chem. Soc. B, 1971, 1047-50にしたがって調製した
。
【０４８８】 シス異性体は、適切なアミンを用いたシクロヘキシルシクロヘキシルケトンの
還元的アミノ化に続いてシス/トランス異性体のカラムクロマトグラフィ分離に
より調製され得る。
【０４８９】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.82-1.10(m，10H)，1.60(m，2H)，1.64-1.80(m，8H)，4.0
3(quintet，1H)，4.64(s，2H)，7.22(d，2H)，7.41(d，2H)，7.54(d，2H)，8.03
(d，2H)，8.56(s，1H)，12.32(s，1H)，15.90(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：586
.1，587.2，383.2，384.2。
【０４９０】 一般式(Ih)の化合物の液相合成の一般手法(J)：
【化２９５】 （R1、E、およびD は、式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、
【化２９６】 であり、 -A-Y-は、
【化２９７】 （nは式(I)に定義されたとおりである）であり、Zは、式(I)に定義されたとおり
であり、 又は、 -A-Y-Z-はともになって
【化２９８】 であり、 Rは、C1-6-アルキルであり、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、または4-ニトロフェノキシのような脱離
基である。
【０４９１】 工程Ａ： CH2Cl2中の適切なアルデヒド(0.011mmol)を、CH2Cl2中の所望のアミンを含ん
だディープウェルプレートのウェル内に分注した。この溶液に、ナトリウムトリ
アセトキシオキシボロハイドライド(1.5当量)を添加し、続いて触媒量の酢酸を
添加した。反応を15時間継続した。
【０４９２】 工程Ｂ： 工程Ａから得られたアミンに、CH2Cl2中の所望のイソシアネートもしくはイソ
チオシアネート、または代替的にLea'-X-D(0.011mmol)を添加する。Lea'-X-Dを
用いる場合には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘ
キシルメチルアミンもしくは何らかの三次アミン、または炭酸カリウムのような
塩基も添加した。反応物を３時間撹拌し、溶媒減圧下で除去し、所望の尿素又は
チオ尿素を得た。
【０４９３】 工程Ｃ： 工程Ｂで得た残渣をDMF中に溶解させ、水溶液 2 Mリチウム 水酸化物(10当量)
を各反応ウェル内に添加した。サンプルを一晩振とうし濾過した。その後1N HCl
水溶液を添加して所望のカルボン酸を得た。
【０４９４】 出発物資としてのホルミルアリルカルボキシアミドの一般的な調製： ホルミルアリルカルボキシアミドを、対応するオキソアリルカルボン酸および
メチル又はエチル-3-アミノプロピオネート塩酸塩のカップリングから、以下に
記載した手法にしたがって調製した。
【０４９５】 CH2Cl2、DMF、又はTHFのような適切な溶媒中のホルミルアリルカルボン酸の溶
液に、ジイソプロピルエチルアミン(3当量)およびHBTU(1.1当量)を添加した。反
応物を30分撹拌した後、エチル又はメチル-3-アミノプロピオネート塩酸塩(1.1
当量)を添加した。溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残
渣を酢酸エチルおよび1NHCl中に取り上げた。有機相を分離し、H2O(2×)、NaHCO 3 水溶液(3×)、塩水(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を
得た。
【０４９６】 メチル3-(4-ホルミルベンゾイル)アミノlプロピオネート：
【化２９９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ2.62(t，2H)，3.52(q，2H)，3.60(s，3 H)，8.00(m，4H)，
8.98(t，1H)，10.06(s，1H)。MS(APCl，neg.)：234.0，147.9 エチル3-[(5-ホルミル-2-フロイル)アミノプロピオネート：
【化３００】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.67(t，3H)，2.57(t，2H)，3.48(q，2H)，4.08(q，2H)，7
.29(d，1H)，7.59(d，1H)，8.83(brd t，1H)，9.69(s，1H)。MS(APCl，pos.)：2
40.1, 194.1, 152.0。
【０４９７】 エチル-4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチレート：
【化３０１】 この化合物を、D. R. Buckle，A. E. Fenwick，D. J.Outred，C. J.M. Rockwe
ll，J. Chem. Res. Miniprint 12(1987)3144-3177にしたがって調製した。
【０４９８】 エチル3-[5-ホルミル-1,3-ジオキシ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル
]プロピオネート：
【化３０２】 工程１：エチル3-[5-メチル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-
2-イル]プロピオネート NMP中の4-メチル無水フタル酸(21.3g，0.13mol)、エチル3-アミノプロピオネ
ート塩酸塩(20.2g，0.13mol)、およびトリエチルアミン(19mL)の溶液を、周囲温
度で３日間撹拌し、130℃まで3時間加熱した。混合物を水(300mL)中に溶解させ
、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合体した有機抽出物を1N 塩酸(2×50mL)、
炭酸水素ナトリウム溶液(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して27.3g
の黄色いオイルを得た。
【０４９９】1 H NMR(CDCl3)：61.21(t，3H)，2.50(s，3H)，2.70(t，2H)，3.97(t，2H)，4.17
(q，2H)，7.51(d，1H)，7.64(s，1H)，7.71(d，1H)。MS(APCl，pos.)：262，216
。
【０５００】 工程２：エチル3-[5-ブロモメチル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソイン
ドール-2-イル]プロピオネート 工程１からの物質(27.3g，0.10mol)を四塩化炭素(50mL)中に溶解させ、N-ブロ
モスクシンイミド(19.5g，0.11mol)およびAIBN(200mg)を添加した。混合物を5時
間還流させ、吸引濾過し、ろ液を濃縮して35.4gの黄色いオイルを得た。
【０５０１】1 H NMR(CDCl3)：61.23(t，3H)，2.50(s，3H)，2.72(t，2H)，4.00(t，2H)，4.13
(q，2H)，4.55(s，2H)，7.71(d，1H)，7.82(d，1H)，7.87(s，1H)。MS(APCl，po
s.)：340，342。
【０５０２】 工程３：エチル3-[5-ホルミル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドー
ル-2-イル]プロピオネート 工程２からの組成物質をDMSO(70mL)中に溶解させた。粉末状のK2HPO4(18g，0.
10mol)およびKH2PO4(7g，0.05mol)を添加した。混合物を80℃で5時間撹拌し、水
(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合体した有機抽出物を乾
燥させ(MgSO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(ヘキサン、酢酸エチル 3：
1)を経て4.8gの標題化合物を得た。
【０５０３】1 H NMR(CDCl3)：δ1.23(t，3H)，2.75(t，2H)，4.04(t，2H)，4.13(q，2H)，8.0
3(d，1H)，8.26(d，1H)，8.35(s，1H)，10.17(s，1H)。MS(APCl，neg.)：275。
【０５０４】 以下の例を一般手法(J)にしたがって調製した。
【０５０５】 例176(一般手法(J)) 3-{4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(3,3,5-トリメチルシクロヘキシル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３０３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.14-1.29(m，5H)，1.33-1.37(m，1H)，1.98(brd，1H)，2.
49(t，2H)，3.44(q，2H)，4.50(m，1H)，4.65(d，2H)，7.11(t，1H)，7.29(d，2
H)，7.57(s，2H)，7.78(d，2H)，8.85(t，1H)，8.62(s，1H)，12.21(s，1H)。MS
(APCl，pos.)：536.2，535.2，534.2。
【０５０６】 例177(一般手法(J)) 3-{4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(3,5-ジメチルシクロヘキシル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３０４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.62(q，1H)，0.83(d，6H)，1.15(m，2H)，1.63-1.80(m，5
H)，2.50(t，2H)，3.37(m，2H)，4.45(s，1H)，4.78(s，2H)，7.11(s，1H)，7.2
6(d，2H)，7.59(s，2H)，7.77(d，2H)，8.47(t，1H)，8.72(s，1H)，12.15(brd
，1H)。MS(APCl，pos.)：520.2 例178(一般手法(J)) 3-{4-[1-(1,4-ジチアスピロ[4.5]dec-8-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３０５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.62(m，4 H)，2.03(m，4 H)，3.24(m，4 H)，3.40(m，2 H
)，4.13(m，1H)，4.57(s，2H)，7.23(d，2H)，7.32(d，2H)，7.54(d，2H)，7.76
(d，2H)，8.46(t，1H)，8.57(s，1H)，12.20(brd，1H)。MS(APCl，pos.)：598.2
。
【０５０７】 例179(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３０６】 1H NMR(MeOH-d4)：δ1.28-1.48(m，5H)，1.75-1.87(m，5H)，2.54(m，1H)，2.66
(t，2H)，3.62(t，2H)，4.98(s，2H)，7.10-7.16(m，4H)，7.26(d，2H)，7.39(d
，2H)，7.43(d，2H)，7.75(d，2H)。MS(APCl，pos)：584.2，585.2，586.2。
【０５０８】 以下の例180〜229は全て、グルカゴン結合アッセイIIにおいて1 μM 濃度でス
クリーンした際に、５０％以上のグルカゴントレーサーを置換することが見出さ
れた。これらの化合物は全て、当該ライブラリ中に含まれると思われる。
【０５０９】 例180(一般手法(J)) 3-{4-[1-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル
)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３０７】 例181(一般手法(J)) 3-{4-[1-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３０８】 例182(一般手法(J)) 3-{4-[1-(2-メルカプトベンゾチアゾール-6-イル)-3-(4-トリフルオロメトキ
シフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３０９】 例183(一般手法(J)) 3-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(2-メルカプトベンゾ
チアゾール-6-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３１０】 例184(一般手法(J)) 4-{3-(ベンゾ[1,3]ジオキシ-5-イル)-3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル
)ベンジル]ウレイド}安息香酸
【化３１１】 例185(一般手法(J)) 3-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３１２】 例186(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３１３】 例187(一般手法(J)) 3-{4-[1-(2-フェニルシクロプロピル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３１４】 例188(一般手法(J)) 3-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(2-フェニルシクロプ
ロピル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３１５】 例189(一般手法(J)) 3-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(2-シクロヘキシル-1-
ヒドロキシメチルエチル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３１６】 例190(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-ブロモベンジル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３１７】 例191(一般手法(J)) 3-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2,2,3,3-テトラフル
オロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)ウレイドメチル]ベンゾイル
アミノ}プロピオン酸
【化３１８】 例192(一般手法(J)) 3-(4-{3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-[4(2,2,2-トリフルオ
ロアセチルアミノ)シクロヘキシル]ウレイド-メチル}ベンゾイルアミノ)プロピ
オン酸
【化３１９】 例193(一般手法(J)) 3-(4-{3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-[3-(2-メチルピペリジ
ン-1-イル)プロピル]ウレイドメチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３２０】 例194(一般手法(J)) 3-{4-[1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-(4-クロロ-3-
トリフルオロメチルフェニル)ウレイドメチル]-ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３２１】 例195(一般手法(J)) 3-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(5,6-ジクロロ-1H-ベ
ンズイミダゾール-2-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３２２】 例196(一般手法(J)) 4-{3-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイ
ル)ベンジル]ウレイド}安息香酸
【化３２３】 例197(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３２４】 例198(一般手法(J)) 4-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化３２５】 例199(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３２６】 例200(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-エトキシフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３２７】 例201(一般手法(J)) 3-{4-[1-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-3-(3-トリフルオロメチルスルファニ
ルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３２８】 例202(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルスルファニル
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３２９】 例203(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３３０】 例204(一般手法(J)) 3-{4-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]hept-2-イルメチル)-3-(3-トリフルオ
ロメチルスルファニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン
酸
【化３３１】 例205(一般手法(J)) 3-{4-[3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-1-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-
ジヒドロキシベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ
}プロピオン酸
【化３３２】 例206(一般手法(J)) 3-{4-[1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-(ナフタレン-2
-イルオキシメチル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３３３】 例207(一般手法(J)) 3-{4-[1-[2-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)エチル]-3-(3-トリ
フルオロメチルスルファニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロ
ピオン酸
【化３３４】 例208(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(フェノキシカルボニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３３５】 例209(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(2-メチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオ
ン酸
【化３３６】 例210(一般手法(J)) 3-({5-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルスルファニ
ルフェニル)ウレイドメチル]フラン-2-カルボニル}アミノ)プロピオン酸
【化３３７】 例211(一般手法(J)) 3-({5-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]フラン-2-カルボニル}アミノ)プロピオン酸
【化３３８】 例212(一般手法(J)) 3-({5-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフ
ェニル)ウレイドメチル]フラン-2-カルボニル}アミノ)プロピオン酸
【化３３９】 例213(一般手法(J)) 3-({5-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチ
ルフェニル)ウレイドメチル]フラン-2-カルボニル}アミノ)プロピオン酸
【化３４０】 例214(一般手法(J)) 4-{4-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]hept-2-イルメチル)-3-(4-トリフルオ
ロメトキシフェニル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化３４１】 例215(一般手法(J)) 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(6,6-ジメチルビシク
ロ[3.2.1]hept-2-イルメチル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化３４２】 例216(一般手法(J)) 4-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化３４３】 例217(一般手法(J)) 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフ
ェニル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化３４４】 例218(一般手法(J)) 4-[3-[4-(3-カルボキシプトポキシ)ベンジル]-3-(4-シクロヘキシルフェニル)
ウレイド]安息香酸
【化３４５】 例219(一般手法(J)) 4-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレイドメ
チル]フェノキシ}ブチル酸
【化３４６】 例220(一般手法(J)) 5-[3-[4-(3-カルボキシプロポキシ)ベンジル]-3-(4-シクロヘキシルフェニル)
ウレイド]イソフタル酸
【化３４７】 例221(一般手法(J)) 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(5-メトキシチアゾロ[
5,4-b]ピリジン-2-イル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化３４８】 例222(一般手法(J)) 4-{4-[1-(2-フェニルシクロプロピル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化３４９】 例223(一般手法(J)) 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(2-フェニルシクロプ
ロピル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化３５０】 例224(一般手法(J)) 4-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化３５１】 例225(一般手法(J)) 4-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化３５２】 例226(一般手法(J)) 4-{3-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-[4-(3-カルボキシプロポキシ)ベンジ
ル]ウレイド}安息香酸
【化３５３】 例227(一般手法(J)) 4-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレイド
メチル]フェノキシ}ブチル酸
【化３５４】 例228(一般手法(J)) 3-{5-[1-(2-メルカプトベンゾチアゾール-6-イル)-3-(4-トリフルオロメトキ
シフェニル)ウレイドメチル]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル}プロピオン酸
【化３５５】 例229(一般手法(J)) 3-{5-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(2-メルカプトベンゾ
チアゾール-6-イル)ウレイドメチル]-1,3ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル}プロピオン酸
【化３５６】 例230(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３５７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.80(s，9H)，0.94(m，1H)，1.11(qt，2H)，1.39(qt，2H)
，1.69(m，4H)，2.45(t，2H)，3.44(qt，2H)，4.05(m，1H)，4.59(s，2H)，7.27
(d，2H)，7.31(d，2H)，7.48(d，2H)，7.45(d，2H)，8.44(t，1H)，8.47(s，1H)
，12.30(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：516.2, 514.2, 361.2, 362.2, 289.2。
【０５１０】 例231(一般手法(J)) 3-{4-[1-(2-フェニルシクロプロピル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３５８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36-1.50(m，2H)，2.36(m，1H)，2.45(t，2H)，2.79(quin
tet，1H)，3.43(qt，2H)，4.54(d，1H)，4.75(d，1H)，7.06(d，2H)，7.16(t，1
H)，7.23-7.30(m，6H)，7.58(d，2H)，7.74(d，2H)，8.46(s，1H)，8.48(t，1H)
，12.20(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：542.2，543.2，544.2,339.1。
【０５１１】 例232(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３５９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.42(m，5H)，1.60-1.80(m，5H)，2.45(t，2H)，3.43
(qt，2H)，4.92(s，2H)，7.12-7.20(M，5H)，7.30(d，2H)，7.58(s，2H)，7.74(
d，2H)，8.46(t，1H)，8.55(s，1H)。MS(APCl，pos)：568.2，569.2，570.2，57
1.2。
【０５１２】 化合物調製のための代替的方法： DMF中(300mL)の4-ホルミル安息香酸(27.4g，0.18mol)溶液に、N-エチル-N'-3-
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(34.5g，0.18mol)およびN-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(29.9g，0.22mol)を添加した。得られた混合物を室温で１時間
撹拌した後、β-アラニンエチルエステル塩酸塩(65.4g，0.42mol)およびジイソ
プロピルエチルアミン(76mL，0.44mol)を添加した。16時間周囲温度で撹拌した
後、反応混合物を水(600mL)および酢酸エチル(600mL)の間で分配した。有機相を
、塩酸(1N,300mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液 (300mL)、水(2×300mL)および
塩水(300mL)で連続的に洗浄した。溶媒を回転蒸発により除去し、オイルを得た
。これを放置すると結晶化して、29.0g(65%)の3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)
プロピオン酸エチルエステルを生じた。
【０５１３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.18(t，3H)；2.62(t，2H)；3.54(q，2H)；4.09(q，2H)；8
.00(s，4H)；8.78(t，1H)；10.08(s，1H)。
【０５１４】 エタノール(150mL)中の、良く撹拌した3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)プロ
ピオン酸エチルエステル(13.8g，55.3mmol)の溶液に、エタノール(75mL)中の4-
シクロヘキシルアニリン(9.70g，55.3mmol)溶液を添加した。混合物を還流まで
３０分加熱し、その後酢酸(50mL)およびナトリウムシアノボロハイドライド(3.5
0g，55.5mmol)を添加した。さらに１０分加熱した後、混合物を氷槽で冷却した
。固体沈殿物を濾過により回収し、水で数回洗浄し、減圧下で一晩乾燥させ、18
.16g(80%)の3-{4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ
}プロピオン酸エチルエステルを得た。
【０５１５】1 H NMR(CDCl3)：δ1.28(t，3H)；1.35(m，5H)；1.78(m，5H)；2.38(m，1H)；2.6
4(t，2H)；3.74(q，2H)；4.18(q，2H)；4.36(s，2H)；6.53(d，2H)；6.81(bt，1
H)；7.00(d，2H)；7.43(d，2H)；7.72(d，2H)。
【０５１６】 3-{4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオ
ン酸エチルエステル(15.0g，0.37mol)をジクロロメタン(250mL)中に溶解させ、3
,5-ジクロロフェニルイソシアネート(6.9g，0.37mol)を添加した。混合物を一晩
室温で撹拌した。溶媒を回転蒸発で除去し、結晶質残渣をエタノール(400mL)中
に溶解させた。ナトリウム水酸化物(100mL，4N)を添加し、反応混合物を室温で3
0分放置した。水(600mL)を添加し、混合物を氷槽で冷却した。その後透明な溶液
を塩酸(100mL，4N)で酸性にし、得られた沈殿物を濾過により実質的に回収した
。アセトニトリル／水からの再結晶化により15.5gの標題化合物を白色の粉体で
得た。
【０５１７】 1H NMR(DMSO-d6)：1.36(m，5H)；1.78(m，6H)；2.50(t，2H)；3.44(q，2H)；4
.92(s，2H)；7.12(d，1H)；7.16(d，2H)；7.21(d，2H)；7.32(d，2H)；7.60(d，
2H)；7.75(d，2H)；8.45(t，1H)；8.53(s，1H)；12.20(bs，1H)。
【０５１８】 例233(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファニル
フェニル)-ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３６０】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.35(m，5H)，1.50-1.75(m，5H)，2.40(m，1H)，2.47
(t，2H)，3.45(t，2H)，4.81(s，2H)，6.98(d，2H)，7.10(d，2H)，7.21(d，2H)
，7.33(d，2H)，7.36(d，2H)，7.57(d，2H)。MS(APCl，pos)：600.2，601.2，60
2.2。
【０５１９】 例234(一般手法(J)) 3-{4-[1-([(1S,2R,5R)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]hept-2-イル]メチル)-3-
(4-トリフルオロメトオキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピ
オン酸
【化３６１】 1H NMR(MeOH-d4)：δ0.90(d，1H)，1.05(s，3H)，1.15(s，3H)，1.49(m，1H)，1
.80-1.95(m，5H)，2.36-2.47(m，2H)，2.62(t，2H)，3.40(d，2H)，3.61(t，2H)
，4.70(qt，2H)，7.16(d，2H)，7.35(d，2H)，7.41(d，2H)，7.78(d，2H)。MS(A
PCl，pos)：562.2，563.1。
【０５２０】 例235(一般手法(J)) 3-(4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-(トリフルオロメト
キシスルファニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３６２】 1H NMR(CDCl3)：δ0.80(s，9H)，0.90(d，1H)，1.20(qt，2H)，1.40(qt，
2H)，1.90(t，4H)，2.75(t，2H)，3.70(qt，2H)，4.10(brd t，1H)，4.50(s，2H
)，6.50(s，1H)，6.90(t，1H)，7.20(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(d，2H)，7.70
(d，2H)。MS(APCl，pos)：580.2，581.2。
【０５２１】 例236(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３６３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.78(s，9H)，1.10(m，1H)，1.33(m，2H)，1.50(m，4H)，1
.75(m，2H)，2.40(t，2H)，3.43(qt，2H)，4.24(quintet，1H)，4.69(s，2H)，7
.27(d，2H)，7.53(d，1H)，7.747.79(m，3H)，8.03(s，1H)，8.45(t，1H)，8.85
(s，1H)；12.00(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：582.2，361.2。
【０５２２】 一般式(Ii)の化合物の液相合成のための一般手法(K)：
【化３６４】 （Rは、C1-6-アルキルであり、 V、X、D、およびEは、一般式(I)に定義されたとおりであり、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、又は4-ニトロフェノキシのような脱離基
である。） 式(IV)の中間体が異性体の混合物である場合、これらの分離は式(IV)の中間体
のカラムクロマトグラフィ、又は中間体イミンの結晶化のいずれかにより行われ
得る。
【０５２３】 工程１：トランス-４-[(４-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香
酸メチルエステル
【化３６５】 ４-ホルミル安息香酸メチルエステル（１０．６ｇ、６４．４mmol）をメタノ
ール（200mL）に溶解させた。４-tert-ブチルシクロヘキシルアミンの１７：８
３のシス／トランス混合物（１０．０ｇ、６４．４mmol、Aldrich）を加えて、
白色結晶の即時沈殿を導いた。混合物を３０分間加熱して還流し、イミンの形成
を完了させて、その後氷浴で０℃に冷却した。その後濾過によって結晶性の純粋
なトランス-４-[(４-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル
エステルを回収し、減圧下で一晩乾燥した。収量：１５．３ｇ（７８％）。
【０５２４】1 H NMR(CDCl3)，300 MHz：δ8.37 ppm.(s，1H)；8.06(d，2H)；7.77(d，2H)；3.
92(s，3H)；3.17(m，1H)；1.83(m，4H)；1.60(m，2H)，1.09(m，3H)；0.87(s，9
H)。
【０５２５】 微量分析：Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ２について計算値：Ｃ：７５．７１％、Ｈ：９．０
３％、Ｎ：４．６５％。実測値：Ｃ：７５．６０％、Ｈ：９．３７％、Ｎ：４．
６８％。
【０５２６】 母液を回収して乾燥すると白色固体４．２ｇ（２２％）が残り、これは、ＮＭ
Rに従えば、主としてイミノシス異性体で構成された。
【０５２７】1 H NMR(CDCl3)，300 MHz：δ8.36 ppm.(s，1H)；8.07(d，2H)；7.81(d，2H)；3.
92(s，3H)；3.54(m，1H)；1.55-1.92(m，8H)；1.14(m，1H)；0.90(s，9H)。
【０５２８】
【化３６６】 トランス-４-[(４-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル
エステル（２１．０ｇ、６９．２mmol）をメタノール（300mL）に懸濁し、酢酸
（50mL）を加えた。生じた透明な溶液にシアノホウ水素化ナトリウム（３．５ｇ
、５５．５mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に回転減圧蒸発
によって反応物体積を３分の１に減少させ、酢酸エチル（500mL）を加えた。有
機相を炭酸ナトリウム溶液（５％、500mL）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。
回転減圧蒸発により溶媒を除去して、標題物質をさらなる反応のために十分に純
粋な白色結晶固体として得た。収量：２１．１ｇ（１００％）。
【０５２９】1 H NMR(CDCl3)，300 MHz：δ7.98 ppm.(d，2H)；7.38(d，2H)；3.90(s，3H)；3.
86(s，2H)；2.39(m，1H)；2.01(m，2H)；1.77(m，2H)；1.51(bs，1H)；0.93-1.1
8(m，5H)；0.82(s，9H)。
【０５３０】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝４．８７分、m/z＝３０４(M+1)。
【０５３１】 代替的に、工程１は一般手順（Ｆ）の工程Ａと同じように実施することもでき
る。
【０５３２】 工程２：トランス-４-{[Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｎ-(４-tert-ブチル
シクロヘキシル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエステル トランス-４-[(４-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル
エステル（２０．０ｇ、６５．９mmol）をＴＨＦ（300mL）に溶解させた。ジ-te
rt-ブチルピロカルボネート（１６．０ｇ、７３．４mmol）及びジイソプロピル
エチルアミン（１２．０ｇ、９２．９mmol）を加え、透明な溶液を室温で一晩撹
拌した。溶媒を回転減圧蒸発によって除去した。
【０５３３】 工程３：トランス-４-{[Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｎ-(４-tert-ブチル
シクロヘキシル)アミノ]メチル}安息香酸 工程２からの結晶性残留物をｚエタノール（200mL）に再溶解し、水酸化ナト
リウム水溶液（100mL、４Ｎ）を加えて、その後混合物を７０℃に４時間加熱し
た。冷却後、回転減圧蒸発によって反応物体積を３分の１に減少させ、水（300m
L）を加えた。混合物をジエチルエーテル（２×200mL）で抽出して、加水分解し
ていない物質の痕跡を除去した。次に水性４Ｎ HClを加えて水相をｐＨ ３．
０に酸性化し、標題物質を緻密な結晶として溶液から分離した。結晶を水で１回
洗い、真空炉で（４０℃）一晩乾燥した。収量：２４．３ｇ（９３％）。
【０５３４】1 H NMR(CDCl3)，300 MHz：δ8.04 ppm.(d，2H)；7.31(d，2H)；4.39(bs，2H)；4
.05(bs，1H)；1.78(bd，4H)；0.95-1.65(m，14 H)；0.83(s，9H)。シス／トラン
スカルバメート異性体の存在により、シグナルは広幅であった。
【０５３５】 微量分析：Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ４について計算値：Ｃ：７０．９２％、Ｈ：９．０
６％、Ｎ：３．６０％。実測値：Ｃ：７０．６７％、Ｈ：９．３６％、Ｎ：３．
５７％。
【０５３６】 工程４：メチルトランス-４-{[Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｎ-(４-tert-
ブチルシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノプロパノエート トランス-４-{[Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｎ-(４-tert-ブチルシクロヘ
キシル)アミノ]メチル}安息香酸（２２．０ｇ、５６．５mmol）及び１-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（８．６ｇ、５７．０mmol、１２％ｗ／ｗの水を含む）を
DMＦ（300mL）に溶解させた。Ｎ-ジメチルアミノプロピル-Ｎ’-エチルカルボジ
イミドヒドロクロリド（１０．９ｇ、５６．８mmol）、β-アラニンメチルエス
テル（８．４ｇ、６０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２５mL、１４２
mmol）を加え、透明な溶液を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を回転減圧蒸発に
よって除去し、油性残留物を酢酸エチル（500mL）に再溶解した。有機相を、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×500mL）、０．５Ｍクエン酸（２×２50mL）
及び塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残留オイ
ルをアセトニトリルから２回蒸発させた。そのオイルをさらに精製せずに使用し
た。収量：２４．０ｇ（８９％）。
【０５３７】1 H NMR(CDCl3)，300 MHz：δ7.69(d，2H)；7.28(d，2H)；6.81(t，1H)；4.38(bs
，2H)；3.23(s，3H)；3.21(t，2H)；2.66(t，2H)；1.75(bd，4H)；0.95-1.65(m
，14 H)；0.80(s，9H)。
【０５３８】 工程５：メチルトランス-４-{Ｎ-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノメチ
ル}ベンゾイルアミノプロパノエートトリフルオロアセテート メチルトランス-４-{[Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｎ-(４-tert-ブチルシ
クロヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノプロパノエート（１９．５ｇ、
４１．１mmol）を、氷浴で冷却しながら、ＴＦＡ（200mL）とジクロロメタン（2
00mL）の混合物に溶解させた。氷浴を取り除き、混合物を室温で３０分間撹拌し
た。回転減圧蒸発によって溶媒を除去し、酢酸エチル／ヘプタンから結晶性残留
物を再結晶させた。収量：１４．８ｇ（７４％）。
【０５３９】1 H NMR(CDCl3)，300 MHz：δ9.98(trace of TFA)；8.06(bs，2H)；7.73(d，2H)
；7.41(d，2H)；7.34(t，1H)；4.21(t，2H)；3.75(s，3H)；3.74(t，2H)；3.04(
m，1H)；2.70(t，2H)；2.17(bd，2H)；1.95(bd，2H)；1.50(m，2H)；0.92-1.15(
m，3H)；0.85(s，9H)。
【０５４０】 微量分析。Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ３について計算値：Ｃ、５９．００％；Ｈ、７．
２２％；Ｎ、５．７３％。実測値：Ｃ、５８．９５％；Ｈ、７．３７％；Ｎ、５
．７０％。
【０５４１】 （置換）アニリンとジホスゲンから工程６で使用するイソシアネートを生成す
るための一般手順： アミンの無水トルエン中溶液に、ジエチルエーテル（５当量）中１Ｎ HClを
加えた。沈殿物を形成させた。トルエンを蒸発させた。固体にさらに無水トルエ
ンを加え、再びトルエンを蒸発させて過剰のHClを除去した。この手順を２-３回
繰り返した。トルエン中の固体の混合物（300mL中約１０ｇ）にジホスゲン（ト
リクロロメチルクロロホルメート）（１０当量又はそれ以上）又はホスゲンを加
えた。混合物を窒素下で一晩還流させた。透明な溶液を得た。さらに固体が存在
する場合には、さらにジホスゲンを加えて還流を継続した。透明な溶液が得られ
たとき、反応物を減圧下６０-９０℃で濃縮して、理論上の重量が得られるまで
トルエンと過剰のジホスゲンを除去した。粗イソシアネートにさらに無水トルエ
ンを加え、再び濃縮して過剰のHClを除去した。粗イソシアネートをさらに精製
せずに使用した。
【０５４２】 この方法は、工程６で使用しうる純粋な形態のイソシアネートを与える。
【０５４３】 例２３７(一般手順(K)) ３-{４-[３-(３，５-ビス-トリフルオロメチルフェ
ニル)-１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化３６７】 工程６，フェニルカルバメート又はニトロフェニルカルバメートを使用する： ３，５-ビス-(トリフルオロメチル)アニリン（２．０ｇ、８．７mmol）をジク
ロロメタン（８０mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．６m
L、９．６mmol）を加え、次いでフェニルクロロホルメート（１．１mL、８．７m
mol）をゆっくりと加えた。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を
、１Ｎ塩酸（３×100mL）、水（３×100mL）、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液の混合物（１：１、２×100mL）及び水と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物
（１：１、３×100mL）で連続的に洗い、乾燥して（MgSO４）、減圧下で濃縮し
た。少量のジエチルエーテルを含むヘプタンから残留物を結晶化して、（３，５
-ビス-トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸フェニルエステル １．３ｇ
（４３％）を固体として得た。
【０５４４】 Ｃ１５Ｈ９Ｆ６ＮＯ２について計算値：Ｃ、５１．５９％；Ｈ、２．６０％；
Ｎ、４．０１％。実測値：Ｃ、５１．２７％；Ｈ、２．５６％；Ｎ、４．０１％
； Ｃ、５１．４０％；Ｈ、２．５７％；Ｎ、３．９２％。
【０５４５】 上記のカルバミン酸フェニルエステル（１．０ｇ、２．９mmol）を、上述した
ように調製した３-{４-[(４-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート（１．０７ｇ
、２．９mmol）及びジクロロメタン（５５mL）中トリエチルアミン（１．２mL、
８．６mmol）と混合し、生じた混合物を４時間還流させた。冷却した反応混合物
をトルエン（50mL）で希釈し、水（３×50mL）及び水と飽和塩化ナトリウム水溶
液の混合物（１：１、３×100mL）で洗い、乾燥して（MgSO４）、減圧下で濃縮
して、３-{４-[３-(３，５-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-１-(４-tert-ブ
チルシクロヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエ
ステル １．２ｇ（６７％）を固体として得た。
【０５４６】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(9H，s)，0.9-1.5(5H，m)，1.70(4H，bt)，2.50(2H，t
，below DMSO)、3.45(2H，q，below水)、4.05(1H，bt)，4.62(2H，s)，7.32(2H
，d)，7.60(2H，d)，8.24(2H，s)，8.45(1H，t)，9.00(1H，s)，12(1H，bs)。
【０５４７】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝９．０７分、m/z＝６３０(M+1)。
【０５４８】 工程７： 上記のプロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、１．６mmol）を温エタノール
（50mL）に溶解し、室温に冷却した後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６mL）を
加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。氷酢酸(10mL)を加え、混合物を減
圧下で濃縮した。残留物を水（50mL）と酢酸エチル（２×50mL）に分配した。結
合有機相を乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃縮して、標題化合物０．８８ｇ（９３
％）を固体として得た。
【０５４９】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(9H，s)，0.9-1.5(5H，m)，1.70(4H，bt)，2.50(2H，t
，below DMSO)、3.45(2H，q，below水)、4.05(1H，bt)，4.62(2H，s)，7.32(2H
，d)，7.60(2H，d)，8.24(2H，s)，8.45(1H，t)，9.00(1H，s)，12(1H，bs)。
【０５５０】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝８．６０分、m/z＝６１６(M+1)。
【０５５１】 Ｃ３０Ｈ３５Ｆ６Ｎ３Ｏ４×０．２５Ｈ２Ｏについて計算値：Ｃ、５７．４７
％；Ｈ、５．５７％；Ｎ、６．９３％。実測値：Ｃ、５７．６０％；Ｈ、５．８
１％；Ｎ、６．４７％； Ｃ、５７．６３％；Ｈ、５．７６％；Ｎ、６．４５％。
【０５５２】 例２３８(一般手順(K)) ３-{４-[１-トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-３-(３，４，５-トリシクロフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プ
ロピオン酸
【化３６８】 （置換）アニリンとトリホスゲンからin situで生成したイソシアネートを使
用する、工程６： トリホスゲン（ビス-トリクロロメチルカルボネート）（１５２ｍｇ、０．５
１mmol）をジクロロメタン（４mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、３
，４，５-トリクロロアニリン（３０３ｍｇ、１．５４mmol）及びジイソプロピ
ルエチルアミン（５４０μＬ、３．１mmol）のジクロロメタン（３mL）中溶液を
０℃で１時間かけて加えた。次に混合物を室温まで放置した。この混合物に、メ
チルトランス-４-{（４-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノメチル}ベンゾイル
アミノプロパノエートトリフルオロアセテート（５７６ｍｇ、１．５４mmol）及
びジイソプロピルエチルアミン（８００μＬ）のジクロロメタン(10mL)中溶液を
加え、室温で３０分間撹拌を続けた。混合物をさらなるジクロロメタン(10mL)で
希釈し、飽和クエン酸水溶液（２×２０mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ ２ ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、３-{４-[１-(４-トランス-tert-ブチルシクロ
ヘキシル)-３-(３，４，５-トリシクロフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルア
ミノ}プロピオン酸メチルエステル６５３ｍｇ（７１％）を固体として得た。
【０５５３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.81(s，9H)，0.92(m，1H)，1.12(m，2H)，1.44(m，2H)，1
.68(m，4H)，2.56(t，2H)，3.45(q，2H)，3.59(s，3H)，4.05(b t，1H)，4.58(s
，2H)，7.30(d，2H)，7.78(d，2H)，7.83(s，2H)，8.44(t，1H)，8.75(s，1H)。
【０５５４】 工程７： 例９２、工程Ｄに述べられている方法を用いてこのエステルを加水分解すると
、標題化合物を生じた（４９５ｍｇ、７８％）。
【０５５５】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)，0.91(m，1H)，1.10(m，2H)，1.39(m，2H)，1
.71(m，4H)，2.51(t，2H)，3.35(q，2H)，4.01(t，1H)，4.59(s，2H)，7.30(d，
2H)，7.78(d，2H)，7.85(s，2H)，8.46(t，1H)，8.76(s，1H)，12.21(bs，1H)。
【０５５６】 例２３９(一般手順(K)) ３-{４-[１-トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-３-(４-ブチルスルファモイルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}
プロピオン酸
【化３６９】 ４-ニトロフェニルスルホニルクロリド（３．０ｇ、１３．５mmol）をＴＨＦ
に溶解し、触媒量の４-ジメチルアミノピリジンと１-ブチルアミン（４．０mL、
４１mmol）を加えて、混合物を１６時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、
残留物を酢酸エチル（100mL）に溶解して、水（50mL）及び炭酸水素ナトリウム
の１０％水溶液（50mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃縮
して、Ｎ-ブチル-４-ニトロベンゼンスルホンアミド３．０１ｇ（８６％）を固
体として得た。
【０５５７】1 H NMR(CDCl3)：δ0.89(3H，t)，1.30(2H，m)，1.48(2H，m)，3.03(2H，t)，4.9
(1H，b)、8.06(2H，d)，8.37(2H，d)。
【０５５８】 亜ジチオン酸ナトリウム（１１．４ｇ、６５mmol）及び炭酸ナトリウム（５．
６ｇ、５３mmol）を水（６５mL）に溶解し、７０℃に加熱した。上記の４-ニト
ロフェニルスルホンアミド（２．６４ｇ、１０．２mmol）のメタノール（６５mL
）中懸濁液を加え、生じた混合物を７０℃で１時間半撹拌した。冷却した混合物
を濾過し、濾液の体積を減圧下で５０％減少させた。水性混合物を酢酸エチル（
３×６０mL）で抽出し、結合有機抽出物を乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃縮して
、４-アミノ-Ｎ-ブチルベンゼンスルホンアミド０．１４ｇ（６％）を固体とし
て得た。
【０５５９】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.80(3H，t)，1.2-1.4(4H，m)，2.65(2H，q)，5.90(2H，s)
，6.60(2H，d)，7.04(1H，t)，7.40(2H，d)。
【０５６０】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝５．１５分、m/z＝２２９(M+1)。
【０５６１】 上記の４-アミノフェニルスルホンアミド（０．１４ｇ）をジクロロメタン（
６mL）、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１７２μＬ、１mmol）及びフェ
ニルクロロホルメート（１２２μＬ、０．９２mmol）に溶解し、生じた混合物を
室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、１Ｎ
塩酸（３×２０mL）、水（３×２０mL）、水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混
合物（１：１、２×２０mL）及び水と飽和塩酸ナトリウム溶液の混合物（１：１
、２×２０mL）で洗浄した。乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃縮して、粗（４-ブ
チルスルファモイルフェニル)カルバミン酸フェニルエステルを得た。
【０５６２】 上記の粗カルバミン酸フェニルエステル及び３-{４-[４-トランス-tert-ブチ
ルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステ
ルトリフルオロアセテートから、上述したのと同様にして標題化合物を得た。
【０５６３】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝７．３７分、m/z＝６１５(M+1)。
【０５６４】 例２４０(一般手順(K)) ３-{４-[１-トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-３-(４-ジエチルカルバモイルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}
プロピオン酸
【化３７０】 ４-ニトロベンゾイルクロリド、ジエチルアミン及び３-{４-[４-トランス-ter
t-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチル
エステルトリフルオロアセテートから出発し、上述したのと同様にして標題化合
物を調製した。
【０５６５】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝６．７６分、m/z＝５７９(M+1)。
【０５６６】 例２４１(一般手順(K)) ３-{４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-３-(４-シクロプロピルメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸
【化３７１】 ４-ニトロフェノール（２．０ｇ、１４．４mmol）をＤＭＦ（50mL）に溶解し
、炭酸カリウム（６．０ｇ、４３mmol）及びブロモメチルシクロプロパン（１．
５１mL、１６mmol）を加えて、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物
を酢酸エチル（50mL）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×50mL）で洗浄
した。乾燥し（MgSO４）、濃縮して、１-シクロプロピルメトキシ-４-ニトロベ
ンゼン２．２３ｇ（７５％）をオイルで得た。
【０５６７】1 H NMR(CDCl3)：δ0.40(2H，m)，0.58(2H，m)，1.30(1H，m)，3.89(2H，d)，6.9
4(2H，d)，8.12(2H，d)。
【０５６８】 上記の４-ニトロベンゼン（２．０ｇ、９．５mmol）をエタノール（50mL）に
溶解し、二水化塩化スズ(II)（１０．７ｇ、４８mmol）を加えて、混合物を２４
時間還流させた。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４
０mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８０mL）に溶解させた。この混合物
をセライトで濾過した。水相を酢酸エチル（２×50mL）で抽出し、結合有機抽出
物を乾燥して（MgSO４）、減圧下で濃縮し、４-シクロプロピルメトキシアニリ
ン０．８８ｇ（５２％）を得た。
【０５６９】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.25(2H，m)，0.53(2H，m)，1.15(1H，m)，3.63(2H，d)，4
.55(2H，s)，6.4-6.5(3H，m)，6.62(2H，d)。
【０５７０】 上記のアニリンと３-{４-[(４-トランス-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
から、例２３８で述べたのと同様にして標題化合物を調製した。
【０５７１】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.42(2H，m)，0.62(2H，m)，0.85(9H，s)，0.92(1H，m)，1
.1-1.4(5H，m)，1.9(4H，bt)，2.70(4H，m)，4.14(1H，t)，4.52(2H，s)，6.08(
1H，s)，6.77(2H，d)，6.88(1H，t)，7.10(2H，d)，7.40(2H，d)，7.76(2H，d)
。
【０５７２】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝７．７３分、m/z＝５５０(M+1)。
【０５７３】 例２４２(一般手順(K)) ３-{４-[３-(２-ブロモ-４-トリフルオロメトキシフ
ェニル)-１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸
【化３７２】 ４-トリフルオロメトキシアニリン（１．０ｇ、５．６mmol）を氷酢酸(10mL)
に溶解させた。氷酢酸（２mL）に溶解した臭素（５８５μＬ、１１mmol）を室温
で１０分間撹拌しながら加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、その後水
（100mL）に注ぎ入れた。形成された固体（２，５-ジブロモ-４-トリフルオロメ
トキシアニリン）を濾過して除去した。濾液を固体水酸化ナトリウムでアルカリ
性にし、ジクロロメタン（100mL）で抽出して、乾燥し（MgSO４）、濃縮して（
３０℃；２００ｍＢａｒ）、２-ブロモ-４-トリフルオロメトキシアニリン０．
５７ｇ（４０％）を得た。
【０５７４】1 H NMR(DMSO-d6)：δ5.55(2H，bs)、6.85(1H，d)，7.10(1H，dd)，7.37(1H，d)
。
【０５７５】 上記の２-ブロモアニリンと３-{４-[(４-トランス-tert-ブチルシクロヘキシ
ルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ
アセテートから、例２３８で述べたのと同様にして標題化合物を調製した。
【０５７６】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.86(9H，s)，0.95(1H，m)，1.2(2H，m)，1.4(2H，m)，1.9
(4H，m)，2.74(2H，t)，3.75(2H，q)，4.16(1H，t)，4.60(2H，s)，6.85(1H，t)
，6.88(1H，s)，7.16(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.43(2H，d)，7.76(2H，d)，8.26
(2H，d)。
【０５７７】 例２４３(一般手順(K)) ３-{４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-３-フェニルウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３７３】 ３-{４-[(４-トランス-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイル
アミノ}プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート及びフェニルイソ
シアネートから、一般手順（Ｋ）に従って例９２を調製するための代替方法にお
いて述べたのと同様にして、標題化合物を調製した。
【０５７８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.84(9H，s)，0.93(1H，m)，1.2(2H，m)，1.4(2H，m)，1.8
5(4H，m)，2.63(2H，t)，3.70(2H，q)，4.19(1H，t)，4.58(2H，s)，6.75(1H，s
)，6.97(1H，t)，7.2-7.3(4H，m)，7.4(3H，m)，7.80(2H，d)。
【０５７９】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝７．２８分、m/z＝４８０(M+1)。
【０５８０】 例２４４(一般手順(K)) ３-{４-[１-(４-フェノキシシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３７４】 中間体、４-{[tert-ブトキシカルボニル-(４-フェノキシシクロヘキシル)アミ
ノ]メチル}安息香酸の合成：
【化３７５】 メチル４-(ブロモメチル)ベンゾエート（５．０ｇ、２２mmol）をＤＭＦ（50m
L）に溶解して、トランス-４-アミノシクロヘキサノール（３．０４ｇ、２６mmo
l）を加え、次いで炭酸カリウム（６．０８ｇ、４４mmol）を加えた。反応混合
物を１６時間８０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（300mL）で希釈し、
水（200mL）を加えた。水相を酢酸エチル（100mL）で抽出し、結合有機相を水（
２×100mL）で洗って、乾燥した（MgSO４）。有機相を減圧下で濃縮して、トラ
ンス-４-[(４-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルエステ
ル２．５ｇを得た。
【０５８１】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：２６４、Rｔ＝３．４８分。
【０５８２】 トランス-４-[(４-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル
エステル（２．２６ｇ、９．３mmol）を水酸化ナトリウム（１Ｎ、９mL）に懸濁
した。ＴＨＦ（１１mL）に溶解したジ-tert-ブチルピロカルボネート（２．４４
ｇ、１１．２mmol）を１５分間加えた。さらなるＴＨＦ（８mL）を加え、反応混
合物を１６時間撹拌した。ＴＨＦが除去されるまで反応混合物を減圧下で蒸発さ
せた。水（２５mL）、水酸化ナトリウム（１Ｎ、１．５mL）及びジエチルエーテ
ル（50mL）を加えた。水相をジエチルエーテル（２５mL）で抽出し、結合有機相
を硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％、３０mL）、水（３×２０mL）で洗って、
乾燥した（MgSO４）。有機相を減圧下で濃縮して、トランス-４-{[tert-ブトキ
シカルボニル-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエ
ステル３．６０ｇを得た。
【０５８３】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：３６４、Rｔ＝５．７５分。
【０５８４】 トランス-４-{[tert-ブトキシカルボニル-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)ア
ミノ]メチル}安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、２．７５mmol）をＴＨＦ（４
mL）に溶解して、トリフェニルホスフィン（１．１２ｇ、４．１mmol）を加え、
次いでフェノール（０．２６ｇ、２．７５mmol）を加えた。ＴＨＦ（２mL）に溶
解したジエチルアゾジカルボキシレート（０．７２ｇ、４．１mmol）を１滴ずつ
加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エ
チルとヘプタン（１：９）を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフ
ィーによって残留物を精製し、トランス-４-{[tert-ブトキシカルボニル-(４-フ
ェノキシシクロヘキシル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエステル０．２７ｇを
得た。かかるエステルをエタノール(5mL)に溶解し、水酸化ナトリウム（４Ｎ、
１mL）を加えた。５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル
（２５mL）に溶解して、塩酸（４Ｎ、１．３mL）を加えた。有機相を水（３×１
０mL）で洗い、乾燥して（MgSO４）、減圧下で濃縮し、トランス-４-{[tert-ブ
トキシカルボニル-(４-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]メチル}安息香酸０．
２５ｇを得た。
【０５８５】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.85(1H，broad)，7.90(2H，d)，7.36(2H，d)，7.22(2H，
t)，6.88(3H，m)，4.53(1H，m)，4.43(2H，m)，2.0-1.2(18H，m)。
【０５８６】 この中間体を標題化合物の合成のために使用した。
【０５８７】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(1H，broad)，8.58(2H，s)，8.48(1H，t)，7.79(2H，s
)，7.55(2H，s)，7.37(2H，s)，7.25(4H，m)，6.91(3H，m)，4.67(2H，s)，4.58
(1H，s)，4.24(1H，m)，3.42(2H，dd)，2.52-2.48(2H，m)，2.00-1.90(2H，m)，
1.80-1.55(4H，m)，1.50-1.40(2H，m)。
【０５８８】 例２４５(一般手順(K)) ４-{３-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-
３-[４-(２-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ピペリジン-１-
カルボン酸エチルエステル
【化３７６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(1H，broad)，8.42(1H，t)，7.72(2H，d)，7.25(2H，d
)，6.02(1H，d)，4.42(2H，broad)，4.02(2H，q)，3.92-3.60(3H，m)，3.50-3.4
0(2H，m)，2.90-2.70(2H，m)，1.80-0.80(10H，m)，0.80(13H，s)。
【０５８９】 例２４６(一般手順(K)) ３-{４-[１-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(
６-フェノキシピリジン-３-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン
酸
【化３７７】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：５７３、Rｔ＝７．２３分。
【０５９０】 中間体、５-アミノ-２-フェノキシピリジンの合成：
【化３７８】 フェノール（０．９ｇ、９．５mmol）を水酸化ナトリウム（５０％溶液、１２
mL）に溶解させた。トルエン（１５mL）中５-ニトロ-２-クロロピリジン（１．
５ｇ、９．５mmol）を加え、次いで臭化テトラブチルアンモニウム（０．３ｇ、
０．９５mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間、８０℃で５時間撹拌
し、その後室温に冷却して、ジエチルエーテル（100mL）を加えた。有機相を水
（５×50mL）で洗い、乾燥して（MgSO４）、減圧下で濃縮し、５-ニトロ-２-フ
ェノキシピリジン１．０ｇを得た。
【０５９１】 m.p.８５-８７℃。
【０５９２】 ５-ニトロ-２-フェノキシピリジン（０．５ｇ、２．３mmol）を０-５℃の温度
ので塩酸(10mL)に溶解した塩化第一スズ（２．６ｇ、１２mmol）の溶液に少しず
つ加えた。次に反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。炭酸ナトリウム（５ｇ
）とアンモニア水（50mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×50mL）で抽出し
、結合有機相を水（２×４０mL）で洗って、乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃縮し
て、５-アミノ-２-フェノキシピリジン０．３ｇを得た。
【０５９３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ7.55(1H，s)，7.33(2H，dd)，7.08(2H，dd)，6.93(2H，d)
，6.75(1H，d)，5.12(2H，broad)。
【０５９４】 この化合物を対応するフェニルカルバメートに変換し（例２３７で述べたよう
に）、標題化合物の合成において使用した。
【０５９５】1 H NMR(DMSO-d6)：δ8.51(1H，s)，8.45(1H，broad)，8.20(1H，d)，7.90(1H，d
d)，7.75(2H，d)，7.35(4H，m)，7.15(1H，t)，7.05(2H，d)，6.92(1H，d)，4.5
7(2H，broad)，4.02(1H，broad)，3.40(m)、3.38(2H，m)，1.80-0.80(10H，m)，
0.80(13H，s)。
【０５９６】 例２４７(一般手順(K)) ３-{４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-３-(４-シアノ-２-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸
【化３７９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(1H，broad)，8.48(1H，t)，8.32(1H，broad)，7.92(1
H，s)，7.90(1H，d)，7.75(3H，m)，7.34(2H，d)，4.60(2H，broad)，4.03(1H，
m)，3.45(2H，m)，1.80-0.85(9H，m)，0.80(9H，s)。
【０５９７】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：５８９、Rｔ＝８．０７分。
【０５９８】 例２４８(一般手順(K)) ３-{４-[１-(４-シクロプロピリデンシクロヘキシル
)-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プ
ロピオン酸
【化３８０】 中間体、４-[(４-シクロプロピリデンシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸
メチルエステルの合成：
【化３８１】 臭化シクロプロピルトリフェニルホスホニウム（１０．８ｇ、２８mmol）を無
水ＴＨＦ（３０mL）に懸濁し、−６０℃に冷却した。Ｎ-ブチルリチウム（ＴＨ
Ｆ中１．６Ｍ、１７mL、２７mmol）を−４０から−６０℃で１滴ずつ加えた。温
度を２０℃に上げ、この温度で３時間後、反応混合物を−６０℃に冷却した。Ｔ
ＨＦ（３０mL）に溶解した１，４-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタル（
４．０ｇ、２６mmol）を−６０℃で加え、その後温度を２０℃に上げた。１６時
間後、反応混合物をＴＨＦ（75mL）で希釈し、hyfloで濾過して、減圧下で濃縮
した。ヘプタンと酢酸エチル（４：１）を溶離液として使用して、フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカの４×１５ｃｍカラム）によって残留物を精製し、８
-シクロプロピリデン-１，４-ジオキサ-スピロ[４．５]デカン ２．５ｇを得た
（Synthetic Communications 21(20), 2015-2023, 1991参照）。
【０５９９】 シリカゲル（６．０ｇ）をジクロロメタン（１２mL）に懸濁し、シュウ酸（水
中１０％、０．６ｇ）を加えた。２０分後、ジクロロメタン(5mL)に溶解した８-
シクロプロピリデン-１，４-ジオキサ-スピロ[４．５]デカン（１．６ｇ、８．
９mmol）を加え、反応混合物を２０℃で４８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム
（２００ｍｇ）を加え、１時間後に反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、４-シクロプロピリデンシクロヘキサノンの粗生成物をさらに精製せずに次
の段階に使用した。
【０６００】 ４-アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩（２．２ｇ、１１mmol）を１
，２-ジクロロプロパン（３０mL）に懸濁し、飽和炭酸カリウム水溶液（１５mL
）を加えた。翌日、有機相を分離して乾燥し（MgSO４）、ジクロロメタン（１５
mL）に溶解した４-シクロプロピリデンシクロヘキサノン（１．５ｇ、１１mmol
）を加え、次いで酢酸（４００μＬ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム
（３．３ｇ、１６．５mmol）を加えた。２０℃で７２時間後、反応混合物をジク
ロロメタン（50mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０mL）及
び水（５×３０mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃縮した
。酢酸エチルとメタノール（９７：３）を溶離液として使用して、フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ５０ｇ）によって残留物を精製し、４-[(４-シクロプ
ロピリデンシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルエステル１．１ｇを得
た。
【０６０１】1 H NMR(DMSO-d6)：δ7.90(2H，d)，7.48(2H，d)，3.84(3H，s)，3.80(2H)，3.63
(1H，m)，2.60-0.90(12H，m)。
【０６０２】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：２８６、Rｔ＝４．４５分。
【０６０３】 この中間生成物を標題化合物の合成のために使用した。
【０６０４】1 H NMR(DMSO-d6)：δ2.2(1H，broad)，8.60(1H，s)，8.43(1H，t)，7.75(2H，d)
，7.55(2H，d)，7.30(2H，d)，7.22(2H，d)，4.65(2H，broad)，4.32(1H，m)，3
.45(2H，m)，2.60-0.90(14H，m)。
【０６０５】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：５４６、Rｔ＝７．３８分。
【０６０６】 例２４９(一般手順(K)) ３-{４-[１-(４-シクロプロピルシクロヘキシル)-３
-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピ
オン酸
【化３８２】 中間体、４-[(４-シクロプロピルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチ
ルエステルの合成：
【化３８３】 ４-[(４-シクロプロピリデンシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルエ
ステル（１．１ｇ、３．９mmol）をＤＭＦ（４０mL）に溶解し、ｐ-トルエンス
ルホン酸ヒドラジド（２．８ｇ、１５．４mmol）を加えた。反応混合物を１００
℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（75mL）で
希釈し、水（４０mL）を加えた。水相を酢酸エチル（２５mL）で抽出し、結合有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×３０mL）と水（５×３０mL）で洗浄
した。有機相を乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃縮した。ヘプタンと酢酸エチル（
１：１）を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ２５
ｇ）によって残留物を精製し、４-[(４-シクロプロピルシクロヘキシルアミノ)
メチル]安息香酸メチルエステルを得た。
【０６０７】 この中間生成物を標題化合物の合成のために使用した。
【０６０８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(1H，broad)，8.51(1H，s)，8.43(1H，t)，7.75(2H，d
d)，7.55(2H，d)，7.32(2H，dd)，7.22(2H，d)，4.68(1H，s)，4.60(1H，s)，4.
10(1H，m)，3.45(2H，dd)，1.800.25(13H，m)。
【０６０９】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：５４８、Rｔ＝７．３８分。
【０６１０】 例２５０(一般手順(K)) ３-{４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-３-(４-シクロプロピルメトキシ-２-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３８４】 中間体、４-シクロプロピルメトキシ-２-トリフルオロメチルアニリンを、例
２４１で使用したアニリン中間体と同様にして調製した。
【０６１１】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.1(1H，broad)，8.45(1H，t)，7.98(1H，broad)，7.75(2
H，d)，7.32(2H，d)，7.29(1H，s)，7.15(2H，m)，4.52(2H，broad)，3.88(2H，
d)，3.45(1H，m)，1.80-0.85(10H，m)，0.80(9H，s)，0.60(2H，m)，0.33(2H，m
)。
【０６１２】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：６１８、Rｔ＝６．６５分。
【０６１３】 例２５１(一般手順(K)) ３-{４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-３-(３-シアノ-４-トリフルオロメチルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化３８５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(s，broad)，8.90(1H，s)，8.43(1H，t)，8.10(1H，s)
，7.90(2H，dd)，7.75(2H，d)，7.55(1H，d)，7.32(2H，d)，4.61(2H，broad)，
4.04(2H，m)，3.45(2H，m)，1.80-0.85(10H，m)，0.80(9H，s)。
【０６１４】 例２５２(一般手順(K)) ３-{４-[１-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(
３-メチルスルホニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化３８６】 標題化合物を、対応する３-メチルスルファニル化合物(一般手順(K))から、ス
ルファニル基を酸化し、プロピオン酸エステルを加水分解することによって調製
した。
【０６１５】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(s，broad)，8.76(1H，s)，8.45(1H，t)，8.07(1H，s)
，7.83(1H，d)，7.74(2H，d)，7.50(2H，m)，7.30(2H，d)，4.60(2H，broad)，4
.08(2H，d)，3.45(2H，t)，3.18(3H，s)，2.50(2H，t)，1.80-0.85(9H，m)，0.8
0(9H，s)。
【０６１６】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：５５８、Rｔ＝６．５２分。
【０６１７】 例２５３(一般手順(K)) ３-{４-[１-(４-トランス-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-３-(５-フェニル-2H-ピラゾール-３-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸
【化３８７】 ５-アミノ-３-フェニルピラゾールとトリホスゲンからin situで生成したイソ
シアネートを使用する： ５-アミノ-３-フェニルピラゾール（１８３ｍｇ、８．７mmol）の１，２-ジク
ロロエタン(5mL)中懸濁液にＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２mL、１
．２mmol）を加え、次いでトリホスゲン（１１５ｍｇ、０．３８mmol）を加えた
。溶液を２時間加熱して還流させた。この混合物に３-{４-[(４-トランス-tert-
ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエ
ステルトリフルオロアセテート（３５０ｍｇ、０．７０mmol）及びＮ，Ｎ-ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．２mL、１．２mmol）のＤＭＦ（４mL）中溶液を加
えて、８０℃で２時間撹拌を続けた。混合物を放置して室温まで冷却し、水（50
mL）に注ぎ入れて、水相を酢酸エチル（２×50mL）で洗浄した。結合有機相を減
圧下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いてシリカカラム
で精製し、３-{４-[１-(４-トランス-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(５-フェ
ニル-2H-ピラゾール-３-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
メチルエステルを固体として入手し、それをエタノール（４mL）に再溶解した。
水酸化ナトリウム（１mL、４Ｎ）を加え、反応混合物を室温で３０分間放置した
。塩酸（４mL、１Ｎ）を加え、その後生じた沈殿物を濾過によって回収した。ア
セトニトリルからの再結晶化により標題化合物を得た。
【０６１８】1 H NMR(CDCl3)：δ0.82(9H，s)，0.9-1.5(5H，m)，1.69(4H，bt)，4.09(1H，bt)
，4.58(2H，s)，6.64(1H，s)，7.25-7.50(5 H，m)，7.60-7.80(4H，m)，8.50(1H
，t)，9.0(1H，s)。
【０６１９】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝６．５２分、m/z：５４６(M+1)。
【０６２０】 例２５４(一般手順(K)) ２-{３-(４-トランス-tert-ブチルシクロヘキシル)-
３-[４-(２-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンゾチアゾー
ル-６-カルボン酸エチルエステル
【化３８８】 ピリジン中の（置換）２-アミノベンゾチアゾールとジホスゲンからin situで
生成したイソシアネートを使用する： エチル-２-アミノベンゾチアゾール-６-カルボキシレート（２６２ｍｇ、１．
２mmol）をピリジン（４mL）に懸濁した。ジホスゲン（８０μＬ、０．６６mmol
）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物に３-{４-[(４-トランス-t
ert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチ
ルエステルトリフルオロアセテート（３００ｍｇ、０．６１mmol）及びＮ，Ｎ-
ジイソプロピルエチルアミン（０．４mL、２．４mmol）のＤＭＦ（４mL）中溶液
を加えて、８０℃で２時間撹拌を続けた。混合物を放置して室温まで冷却し、ア
セトニトリル（50mL）に注ぎ入れて、生じた沈殿物を濾過して除去し、その後濾
液を酢酸エチル（50mL）と塩酸（２×50mL、１Ｎ）に分配した。有機相を減圧下
で濃縮してオイルを得、それをエタノール（４mL）に再溶解した。水酸化ナトリ
ウム（１mL、４Ｎ）を加え、反応混合物を室温で３０分間放置した。塩酸（４mL
、１Ｎ）を加え、その後生じた沈殿物を濾過によって回収し、標題化合物を得た
。
【０６２１】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝７．６５分、m/z：６０９(M+1)。
【０６２２】 例２５５(一般手順(K)) ３-{４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-３-(３，５-ジクロロフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオ
ン酸
【化３８９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(s，1H)，8.68(s，1H)，8.45(t，1H)，7.74(d，2H)，7
.61(s，2H)，7.30(d，2H)，7.11(s，1H)，4.57(s，2H)，4.02(m，1H)，3.43(m，
2H)，2.50(m，2H)，1.8-0.75(m，9H)，0.80(s，9H)。
【０６２３】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５４８、Rｔ＝８．３５分。
【０６２４】 ＭＡ：Ｃ２８Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４について計算値：６１．３１％ Ｃ、６．
４３％ Ｈ、７．６６％ Ｎ；実測値 ６１．２０％ Ｃ、６．５９％ Ｈ、７．３４％ Ｎ。
【０６２５】 一般式（Ｉｊ）の化合物の固相合成のための一般手順（Ｌ）：
【化３９０】 （Ａ、Ｖ、Ｚ、R１、Ｅ及びＤは式（Ｉ）について定義したとおりであり、 Ｘは、
【化３９１】 であり、 Lea'は、-ＯＳｕ、クロロ、フェノキシ、又は４-ニトロフェノキシのような脱
離基である。） 工程Ａ： 反応は既知であり（The combinatorial index, Bunin, B.A., 編集、1998、Aca
demic Press, 24頁）、一般にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
、ジシクロヘキシルメチルアミン又は他の何らかの第三アミンのような塩基の存
在下でＶ-Ａ-Ｚ-Ｃ（Ｏ）R１の溶液と共に樹脂の懸濁液を振とうすることによっ
て実施する。典型的な溶媒は、ピリジン、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエ
タン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ又はこれらの２つ又はそれ以上の混合
物である。反応は２０℃〜１２０℃、好ましくは２５℃で実施する。過剰の試薬
を濾過して除去し、上述した塩基及びアルコール、典型的にはメタノールを未反
応樹脂が結合した２-クロロトリチルクロリドのスカベンジャーとして含有する
、混合物を含めた上記のいずれかの溶媒で樹脂を洗浄する。
【０６２６】 工程Ｂ：工程Ｂは一般手順（Ｔ）の工程Ｃと同じである。
【０６２７】 工程Ｃ：工程Ｃは一般手順（Ｔ）の工程Ｄと同じである。
【０６２８】 工程Ｄ：工程Ｄは一般手順（Ｔ）の工程Ｅと同じである。
【０６２９】 出発物質、Ｄ-Ｎ＝Ｃ＝Ｏの調製： Ｎ，Ｎ-ジメチル-３-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド ３-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２２．８mmol、５．０５ｇ）を無水
ＴＨＦ（50mL）に溶解させた。ＴＨＦ中ジメチルアミン（２Ｍ、３４mL）を加え
、混合物を２時間還流させた。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発さ
せた。残留物を酢酸エチル（２50mL）に溶解し、水（３×50mL）で洗って、MgSO ４ で乾燥した。溶媒を蒸発させて標題化合物を得た。
【０６３０】 １-(３-ニトロベンゼンスルホニル)ピペリジンを、ジメチルアミンの代わりに
ピペリジンを使用して上述したように調製した。
【０６３１】 ３-アミノ-Ｎ，Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド 上記のＮ，Ｎ-ジメチル-３-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド（２０．４mmol、
４．７ｇ）のエタノール（50mL）中溶液にＳｎＣｌ２（１０５mmol、１９．９ｇ
）を加え、混合物を１時間還流させた。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残留
物に酢酸エチル（200mL）とＮａＨＣＯ３（飽和、100mL）を加え、次いでさらな
る酢酸エチル200mLと水500mLを加えた。相を分離し、有機相を水で２回洗浄した
。有機相を濾過し、水（２×100mL）で洗って、MgSO４で乾燥し、蒸発させて、
標題化合物を得た。
【０６３２】 ３-(ピペリジン-１-スルホニル)フェニルアミンを１-(３-ニトロベンゼンスル
ホニル)ピペリジンから上述したように調製した。
【０６３３】 ３-イソシアネート-Ｎ，Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化３９２】 上記の３-アミノ-Ｎ，Ｎ-ジメチルベンゼンスルホンアミド（３．２６ｇ、１
６mmol）のトルエン（200mL）中のスラリーにトリホスゲン（１．６７ｇ）を加
え、混合物を１６時間還流して蒸発させた。残留物をさらに精製せずに使用した
。
【０６３４】 １-(３-イソシアネートベンゼンスルホニル)ピペリジンを３-ピペリジン-１-
スルホニル)フェニルアミンから上述したように調製した。
【０６３５】
【化３９３】 ３-アミノチオフェノール（４０mmol、５ｇ）のＤＭＦ（50mL）中溶液にＫ２
ＣＯ３（４．８mmol、６．６３ｇ）とブロモエタン２．９８mLを加えた。混合物
を２５℃で一晩撹拌し、氷水200mLに注ぎ入れた。酢酸エチル200mLを加えて、相
を分離した。水相を酢酸エチル100mLで抽出し、結合有機抽出物をMgSO４で乾燥
した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（100mL）と酢酸エチル中HCl（２Ｍ
、２０mL）に再溶解して、３-エチルスルファニルフェニルアミンヒドロクロリ
ドを得、それを濾過によって回収した。
【０６３６】 上記の３-エチルスルファニルフェニルアミンヒドロクロリド（３１．６mmol
、６ｇ）のトルエン（100mL）中のスラリーにジホスゲン（トリクロロメチルク
ロロホルメート、１５８mmol、３１．３ｇ）を加え、混合物を２時間還流して透
明な溶液を得た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をさらに精製せずに使用した。
【０６３７】 下記の例において使用する他の出発物質を同様にして調製した。
【０６３８】 例２５６(一般手順(L)) ４-[３-(３-シアノフェニル)-１-(４-シクロヘキシ
ルフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化３９４】 工程Ａ：樹脂結合４-ホルミル-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド ４-ホルミル-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド１５０μmolを、ジ
クロロメタン２５０μＬ、ＤＭＦ ２５０μＬ及びジイソプロピルエチルアミン
１００μＬの混合物に溶解し、２-クロロトリチルクロリドリンカーで官能基化
したポリスチレン樹脂５０ｍｇに加えた。懸濁液を２５℃で４時間振とうした後
、濾過して樹脂を分離し、ジクロロメタン：メタノール：ジイソプロピルエチル
アミン １７：２：１ ２×１mLとＤＭＦ ２×１mLで洗浄した。
【０６３９】 工程Ｂ：樹脂結合４-[(４-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-Ｎ-(2H-テ
トラゾール-５-イル)ベンズアミド 上記の樹脂結合４-ホルミル-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド（５
０ｍｇ）を、４-シクロヘキシルアニリン（０．２５mmol、４１．２５ｇ）のＤ
ＭＦとトリメチルオルトホルメートの混合物（１：１、０．５mL）中０．５Ｍ溶
液及び氷酢酸（５０μＬ）により２５℃で１時間処理し、次いでＤＭＦとメタノ
ールの混合物（１：１、０．２５mL）に溶解したシアノホウ水素化ナトリウム（
２５０μmol、１６ｍｇ）で処理した。２５℃で４時間振とうし、濾過して、Ｄ
ＭＦとメタノールの混合物（１：１、２×１mL）、ＤＭＦ ３×１mL及びジクロ
ロメタン２×１mLで洗って、所望の生成物を得た。
【０６４０】 工程Ｃ：樹脂結合４-[３-(３-シアノフェニル)-１-(４-シクロヘキシルフェニ
ル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド ジクロロエタン５００μＬに溶解した３-シアノフェニルイソシアネート２０
０μmolを上記の樹脂結合４-[(４-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-Ｎ-(
2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド（５０ｍｇ）に加えた。混合物を２５℃
で５時間振とうし、濾過して、樹脂をジクロロメタン２×１mL、ＤＭＦ ４×１
mL、Ｈ２Ｏ ２×１mL、ＴＨＦ ３×１mL及びジクロロメタン３×１mLで洗って
、樹脂結合した標題化合物を得た。
【０６４１】 工程Ｄ：４-[３-(３-シアノフェニル)-１-(４-シクロヘキシルシフェニル)ウ
レイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)-ベンズアミド 上記の樹脂結合４-[３-(３-シアノフェニル)-１-(４-シクロヘキシルフェニル
)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド（５０ｍｇ）を
、ジクロロメタン中５％ＴＦＡ １mLにより２５℃で１時間処理した。生成物を
濾過して取り、樹脂をジクロロメタン１mLで洗浄した。結合抽出物を真空で濃縮
した。残留物をＤＭＳＯ ５０μＬ＋アセトニトリル ５００μＬに溶解し、Ｓ
ｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋２５ｃｍ×１０ｍｍの５μカラムを用いた分取HP
LCによって精製した。出発溶離液組成物は水中５％アセトニトリルであり、これ
を３０分間で水中９０％アセトニトリルに変化させ、次に５分間一定に保持した
後、１０分間かけて出発組成物にもどした。流量は、１分につき１分画を回収す
る８mL／分で一定に保った。ＵＶ実測値器を２１４ｎｍで操作して工程をモニタ
ーした。所望の生成物を含む分画を結合して減圧下で蒸発させ、標題化合物を得
た。
【０６４２】 任意に、当該化合物を、例えばアセトニトリルからの再結晶化によって精製す
ることができる。
【０６４３】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.58(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.95(s，1H)；7.73(d，1H)；7.50-7.38(m，4H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；1.8
5-1.60(m，5H)；1.45-1.10(m，6H)。
【０６４４】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５２１、Rｔ＝７．６０分。
【０６４５】 例２５７(一般手順(L)) ４-[３-ベンゾチアゾール-６-イル-１-(４-tert-ブ
チルフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化３９５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.5(s，1H)；8.28(s，1H)；8.05(d，2H)；7.93(d，2H)；7.
55(d，1H)；7.48(d，2H)；7.43(d，2H)；7.22(d，2H)；5.03(s，2H)；1.28(s，9
H)。
【０６４６】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５２７(M+1)。Rｔ＝６．４７分。
【０６４７】 例２５８(一般手順(L)) ４-[１-(４-シクロヘキシルフェニル)-３-(１，１-
ジオキソ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-１-ベンゾ[b]チオフェン-６-イル)ウレイドメ
チル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化３９６】 ベンゾチオフェン部分は、市販の６-アミノ-１，１-ジオキソ-１Ｈ-１-ベンゾ
[b]チオフェンから、当業者に既知の方法を用いて、Ｐｄ／Ｃ及びＨ２を使用し
て合成した。先に述べた方法によってアニリンをイソシアネートに変換した。
【０６４８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.60(s，1H)；8.05(s，2H)；7.88(s，1H)；
7.68(d，1H)；7.45(d，2H)；7.39(d，1H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)。3.58(t
，2H)；3.30(t，2H)；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m，5H)。
【０６４９】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５８６(M+1)。Rｔ＝７．８８分。
【０６５０】 例２５９(一般手順(L)) ４-[１-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(１，１-ジオ
キソ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-１-ベンゾ[b]チオフェン-６-イル)ウレイドメチル]
-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化３９７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.65(s，1H)；8.05(s，2H)；7.88(s，1H)；
7.60(d，1H)；7.48(d，2H)；7.45-7.38(m，3H)；7.22(d，2H)；5.00(s，2H)；3.
58(t，2H)；3.34(t，2H)；1.32(s，9H)。
【０６５１】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５６０(M+1)。Rｔ＝７．５８分。
【０６５２】 例２６０(一般手順(L)) ４-[１-(４-シクロヘキシルフェニル)-３-(２-フル
オロ-５-メチルスルホニルフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-
イル)ベンズアミド
【化３９８】 ２-フルオロ-５-メチルスルホニルフェニルイソシアネートを、対応する２-フ
ルオロ-５-メチルスルホニル-１-ニトロベンゼンから、先に述べたように対応す
るアニリンへの還元を通して調製した。
【０６５３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ11.50(s br，1H)；8.30(d，1H)；8.00(d，2H)；7.90(s，1H
)；7.65(m，1H)；7.50-7.40(m，3H)；7.25(s，4H)；5.05(s，2H)；3.18(s，3H)
；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m，5H)。
【０６５４】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５９２(M+1)。Rｔ＝７．０４分。
【０６５５】 例２６１(一般手順(L)) ４-[１-(４-シクロヘキシルフェニル)-３-(５-メチ
ルスルホニル-２-メチルフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イ
ル)ベンズアミド
【化３９９】 ５-メチルスルホニル-２-メチルフェニルイソシアネートを、対応する５-メチ
ルスルホニル-２-メチル-１-ニトロベンゼンから、先に述べたようにして対応す
るアニリンに還元し、次いでイソシアネートに変換することを通して調製した。
【０６５６】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.10(s br，1H)；8.15(s，1H)；8.05(d，2H)；7.62(m，6H
)；7.28(dd，4H)；5.03(s，2H)；3.15(s，3H)；2.10(s，3H)；1.85-1-65(m，5H)
；1.50-1.15(m，5H)。
【０６５７】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５８８(M+1)。Rｔ＝７．１０分。
【０６５８】 例２６２(一般手順(L)) ４-[１-(４-シクロヘキシルフェニル)-３-(３-フルオロ-５-トリフルオロメチ
ルフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化４００】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.82(s，1H)；8.08(d，2H)；7.75(m，2H)；
7.45(d，2H)；7.25-7.15(m，5H)；5.02(s，2H)；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(
m，5H)。
【０６５９】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５８２(M+1)。Rｔ＝８．０５分。
【０６６０】 標題化合物の調製のための代替的方法：
【化４０１】 ３-フルオロ-５-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの調製： ３-フルオロ-５-トリフルオロメチルアニリン（２ｇ、１１．２mmol）をジエ
チルエーテル２０mLに溶解し、濃塩酸（３７％、１．５mL、１８mmol）を加えた
。２５℃で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、白色固体をトルエン（３
×２０mL）で除去した。ジホスゲン(20mL)を塩酸塩に加え、混合物を一晩還流さ
せた。過剰のジホスゲンを減圧下で除去し、透明なオイルをトルエン（３×２０
mL）で除去した。得られたイソシアネートをさらに精製せずに使用した。
【０６６１】 ４-[１-(４-シクロヘキシルフェニル)-３-(３-フルオロ-５-トリフルオロメチ
ルフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミドの調
製： ４-[(４-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イ
ル)ベンズアミド（３ｇ、７．９６mmol）のＤＭＦ（50mL）中スラリーに上記の
３-フルオロ-５-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを加え、混合物を
８０℃に加熱した。２時間後、反応物を放置して２５℃に冷却し、アセトニトリ
ル（500mL）を加えた。混合物を濾過し、沈殿物を廃棄して、濾液を蒸発させた
。残留物をアセトニトリル（75mL）中で還流し、放置して２５℃に冷却した。濾
過後、新たな沈殿物が形成され、標題化合物（８５０ｍｇ）が生じた。
【０６６２】 例２６３(一般手順(L)) ４-[３-(３-ブロモ-５-トリフルオロメチルフェニル)-１-(４-tert-ブチルフ
ェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化４０２】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝６１７(M+1)。Rｔ＝７．９５分。
【０６６３】1 H NMR(DMSO)：δ12.40(s，1H)；8.80(s，1H)；8.10(s，1H)；8.04(d，2H)；7.9
2(s，1H)；7.50(s，1H)；7.49(d，2H)；7.42(d，2H)；7.23(d，2H)；5.02(s，2H
)；1.32(s，9H)。
【０６６４】 例２６４(一般手順(L)) ４-[３-(３-ブロモ-５-トリフルオロメチルフェニル
)-１-(４-シクロヘキシルフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-
イル)ベンズアミド
【化４０３】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝６４２(M+1)。Rｔ＝８．４５分。
【０６６５】 標題化合物の調製のための代替的方法： ３-ブロモ-５-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの調製： ３-ブロモ-５-トリフルオロメチルアニリン（２．１６ｇ、９mmol）をジエチ
ルエーテル２０mLに溶解し、濃塩酸（３７％、１．５mL、１８mmol）を加えた。
２５℃で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、白色固体をトルエン（３×
２０mL）で除去した。ジホスゲン（１３mL）を塩化アンモニウム塩に加え、冷却
したとき固形物質が沈殿しなくなるまで、混合物を３時間半還流させた。過剰の
ジホスゲンを減圧下で除去し、透明なオイルをトルエン（３×２０mL）で除去し
た。得られたイソシアネートをさらに精製せずに使用した。
【０６６６】 ４-[３-(３-ブロモ-５-トリフルオロメチルフェニル)-１-(４-シクロヘキシル
フェニル)ウレイドメチル-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミドの調製： 上記のイソシアネートをＤＭＦ(20mL)に溶解し、４-[(４-シクロヘキシルフェ
ニルアミノ)メチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド（１．８８ｇ
、５mmol）を加えて、混合物を８０℃に加熱した。１時間後、反応物を放置して
２５℃に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル(10mL)中で還流し
、放置して２５℃に冷却した。濾過し、減圧下で乾燥して、所望の生成物を分離
した（２．５ｇ）。
【０６６７】1 H NMR(DMSO)：δ12.35(s，1H)；8.75(s，1H)；8.10(s，1H)；8.04(d，2H)；7.9
2(s，1H)；7.50(s，1H)；7.48(d，2H)；7.23(s，4H)；5.00(s，2H)；1.85-1-65(
m，5H)；1.45-1.15(m，5H)。
【０６６８】 HPLC-MS（方法Ｆ）：m/z＝６４２(M+1)。Rｔ＝５．６７分。
【０６６９】 例２６５(一般手順(L)) ３-(４-{１-(４-シクロヘキシルフェニル)-３-[３-(エチルフェニルスルファ
モイル)フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化４０４】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝６８３(M+1)。Rｔ＝７．６０分。
【０６７０】 例２６６(一般手順(L)) ４-{１-(４-シクロヘキシルフェニル)-３-[３-(メチルフェニルスルファモイ
ル)フェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化４０５】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝６６５(M+1)。Rｔ＝７．６７分。
【０６７１】 例２６７(一般手順(L)) ４-{１-(４-シクロヘキシルフェニル)-３-[３-(２，３-ジヒドロインドール-
１-スルホニル)フェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベン
ズアミド
【化４０６】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝６７７(M+1)。Rｔ＝７．７５分。
【０６７２】 例２６８(一般手順(L)) ４-[３-(３，５-ビス-トリフルオロメチルフェニル)
-１-(４-シクロヘキス-１-エニルフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾー
ル-５-イル)ベンズアミド
【化４０７】 出発物質、４-(シクロヘキス-１-エニル)フェニルアミンを下記のように調製
した： 工程１：１-(１-ブロモシクロヘキシル)-４-(ニトロベンゼン）
【化４０８】 ４-シクロヘキシルニトロベンゼン（２２．６ｇ、０．１１mol）及びＮ-ブロ
モスクシニミド（２１．６ｇ、０．１２mol）をテトラクロロメタン（200mL）に
懸濁し、触媒量のジベンゾイルペルオキシドを加えた。反応混合物を８０℃で４
時間半撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（４００mL
）に溶解し、水（100mL）で洗浄した。水相を酢酸エチル（200mL）で抽出し、結
合有機相を水（３×150mL）で洗い、MgSO４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残
留物を酢酸エチルとヘプタンから結晶化し、１-(ブロモシクロヘキシル)-４-ニ
トロベンゼン１８．４ｇを得た。
【０６７３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.29-1.40(1H，m)，1.60-1.71(3H，d)，1.73-1.85(2H，m)
，2.06-2.18(2H，m)，2.55(2H，m)，7.92(2H，d)，8.34(2H，d)。
【０６７４】 m.p.：８３．５−８５．５℃。
【０６７５】 ＭＡ：計算値：５０．７２％ Ｃ、４．９７％ Ｈ、４．９３％ Ｎ；実測値
５０．６５％ Ｃ、５．１０％ Ｈ、４．９１％ Ｎ。
【０６７６】 工程２：１-シクロヘキス-１-エニル-４-ニトロベンゼン
【化４０９】 １-(ブロモシクロヘキシル)-４-ニトロベンゼン（１８．４ｇ、６４．８mmol
）、炭酸リチウム（５．３ｇ、７１．２mmol）、及び臭化リチウム（６．２ｇ、
７１．２mmol）をＤＭＦ（100mL）中で一緒にして１６０℃で２時間反応させた
。反応混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（500mL）で希釈して、水（300mL）
で洗浄した。水相を酢酸エチル（200mL）で抽出し、結合有機相を水（３×１50m
L）で洗って、MgSO４で乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘプタン（１
：９）を溶離液として使用して残留物をシリカ（３５０ｇ）で精製し、１-シク
ロヘキス-１-エニル-４-ニトロベンゼン１１．７ｇを得た。
【０６７７】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.57-1.69(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，2.18-2.29(2H，m)
，2.38-2.46(2H，m)，6.46(1H，t)，7.67(2H，d)，8.17(2H，d)。
【０６７８】 工程３：４-(シクロヘキス-１-エニル)フェニルアミン
【化４１０】 １-シクロヘキス-１-エニル-４-ニトロベンゼン（１１．７ｇ、５７．６mmol
）を高温の無水エタノール（１７０mL）に溶解させた。塩化第一スズ（６５ｇ、
２８８mmol）を加え、反応混合物を還流温度で１時間半撹拌した。反応混合物を
減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチル（７００mL）と水（７００mL）を加え、水
酸化ナトリウム（４Ｎ）でｐＨ７に中和した。酢酸エチル（１50mL）を加え、混
合物をセライトで濾過した。濾液の有機相を水と塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
い、MgSO４で乾燥して、減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘプタン（１：４）を
溶離液として使用して残留物をシリカ（２００ｇ）で精製し、４-(シクロヘキス
-１-エニル)フェニルアミン７．４ｇを得た。
【０６７９】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：１７４、Rｔ＝４．０５分。
【０６８０】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.52-1.60(2H，m)，1.63-1.72(2H，m)，2.13(2H，m)，2.28
(2H，m)，5.0(2H，s)，5.90(1H，t)，6.50(2H，d)，7.08(2H，d)。
【０６８１】 工程Ｂの４-(シクロヘキス-１-エニル)フェニルアミンを使用して標題化合物
を調製した。
【０６８２】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.92(s，1H)；8.28(s，2H)；8.04(d，2H)；
7.61(s，1H)；7.48(d，2H)；7.46(d，2H)；7.25(d，2H)；6.20(s br，1H)；5.03
(s，2H)；2.38(m br，2H)；2.18(m br，2H)；1.71(m br，2H)；1.60(m br，2H)
。
【０６８３】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：６３０(M+1)、Rｔ＝８．２５分。
【０６８４】 例２６９(一般手順(L)) ４-[３-(３-ブロモ-５-トリフルオロメチルフェニル)-１-(４-シクロヘキス-
１-エニルフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミ
ド
【化４１１】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.75(s，1H)；8.10(s，1H)；8.04(d，2H)；
7.92(s，1H)；7.50-7.35(m，5H)；7.25(d，2H)；6.20(s br，1H)；5.03(s，2H)
；2.35(m br，2H)；2.15(m br，2H)；1.72(m br，2H)；1.60(m br，2H)。HPLC-M
S(方法Ｂ)：m/z＝641(M+1)。Rt＝8.27分。
【０６８５】 例270(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベン
ジル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４１２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.04(d，2H)；7.53(d，1H)；7.45(s，1H)；
7.38(d，2H)；7.24(d，2H)；7.12(d，2H)；6.69(t，1H)； 6.69(t, 1H)； 4.90(
s, 2H), 4.30(d, 2H)； 4.30(d, 2H), 1.80-1.65(m, 5H)； 1.50-1.15(m, 5H)。
【０６８６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝596(M+1)。Rt＝7.70分。
【０６８７】 例271(一般手法(L)) 4-[3-(3,5-ビス-トリフルオロフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４１３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.95(s，1H)；8.25(s，1H)；8.05(d，2H
)；7.62(s，1H)；7.45(d，2H)；7.24(s，4H)；5.02(s，2H)；1.82-1.65(m, 5H)
； 1.50-1.15(m, 5H)。
【０６８８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝632(M+1)。Rt＝8.37分。
【０６８９】 例272(一般手法(L)) 4-[3-(4-アセチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイドメチル]-
N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４１４】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.62(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.85(d，2H)；7.60(d，2H)；7.45(d，2H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；1.85-1.6
0(m，5H)；1.45-1.10(m，6H)。
【０６９０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝538，Rt＝7.42分。
【０６９１】 例273(一般手法(L)) 4-[3-(4-アセチルフェニル)-1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４１５】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.85(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.85(d，2H)；7.62(d，2H)；7.43(d，2H)；4.70(s，2H)；4.10(t br，1H)；1.85-
0.90(m，9H)；0.85(s，9H)。
【０６９２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝518，Rt＝7.35分。
【０６９３】 例274(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-シアノフェニル)ウレイドメチル]
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４１６】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.73(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.93(s，1H)；7.75(d，1H)；7.50-7.30(m，4H)；4.65(s，2H)；4.08(t br，1H)；
1.83-0.90(m，9H)；0.85(s，9H)。
【０６９４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝501，Rt＝7.62分。
【０６９５】 例275(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-ジメチルスルファモイルフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４１７】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.70(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.90(s，1H)；7.73(d，1H)；7.50-7.40(m，3H)；7.30(d，1H)；7.20(s，4H)；5.0
0(s，2H)；2.60(s，6H)1.851.60(m，5H)；1.45-1.10(m，6H)。
【０６９６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝603，Rt＝7.08分。
【０６９７】 例276(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-ジメチルスルファモイルフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４１８】 1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.70(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.90(t，1H)；7.70(d，1H)；7.55-7.35(m，5H)；7.30(d，1H)；7.23(d，2H)；5.0
0(s，2H)；2.60(s，6H)1.28(s，9H)。
【０６９８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝577，Rt＝6.48分。
【０６９９】 例277(一般手法(L)) 4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル
]ウレイドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４１９】 1H NMR(300 MHz)，(DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.70(s，1H)；8.05(d，2H)
；7.90(s，1H)；7.70(d，1H)；7.52-7.18(m，8H)；5.00(s，2H)；2.90(t，4H)1.
65-1.35(m，6H)；1.28(s，9H)。
【０７００】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝617，Rt＝7.22分。
【０７０１】 例278(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルスルファニルフ
ェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４２０】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.58(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.90(s，1H)；7.70(d，1H)；7.45(d，2H)；7.40(t，1H)；7.30-7.15(m，5H)；5.0
0(s，2H)；1.85-1.10(m，11H)。
【０７０２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝596，Rt＝8.30分。
【０７０３】 例279(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-フェニルウレイドメチル]-N-(2H-テトラ
ゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４２１】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.12(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.48(d，2H)；7.42(t，1H)；7.20(m，6H)；6.95(t，1H)；5.00(s，2H)；1.85-1.1
0(m，11H)。
【０７０４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝496，Rt＝7.72分。
【０７０５】 例280(一般手法(L)) 4-[1-(4-ブチルフェニル)-3-フェニルウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5
-イル)ベンズアミド
【化４２２】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.10(s，1H)；8.04(d，2H)；7
.46(d，2H)；7.42(d，2H)；7.30-7.10(m，6H)；6.95(t，1H)；5.00(s，2H)；2.5
5(t，2H)；1.55(k，2H)；1.32(sx，2H)；0.90(t，3H)。
【０７０６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝470，Rt＝7.38分。
【０７０７】 例281(一般手法(L)) 4-[1-(4-ブチルフェニル)-3-(3-シアノフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テト
ラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４２３】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.50(s，1H)；8.05(d，2H)；
7.95(s，1H)；7.75(d，1H)；7.46-7.38(m，4H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；2.
55(t，2H)；1.55(k，2H)；1.32(sx，2H)；0.90(t，3H)。
【０７０８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝495，Rt＝7.28分。
【０７０９】 例282(一般手法(L)) 4-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４２４】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.70(s，1H)；8.05(d+s，3H)
；7.80(d，1H)；7.55(d，1H)；7.45(d，2H)；7.22(s，4H)；5.00(s，2H)；1.85-
1.10(m，11H)。
【０７１０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝598，Rt＝8.55分。
【０７１１】1 H NMR(MeOH-d4)：δ1.20-1.50(m，5H)，1.75-1.90(m，5H)，2.55(m，1H)，5.02
(s，2H)，7.19(d，2H)，7.30(d，2H)，7.44-7.50(m，3H)，7.60(d，1H)，7.90(s
，1H)，7.99(d，2H)。MS(APCl，neg)：596.2，598.2，375.2，376.2。
【０７１２】 例283(一般手法(L)) 4-[3-(3-アセチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイドメチル]-
N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４２５】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.48(s，1H)；8.05(d+s，3H)
；7.68(d，1H)；7.58(d，1H)；7.45(d，2H)；7.38(t，1H)；7.20(s，4H)；5.00(
s，2H)；2.10(s，3H)；1.85-1.10(m，11H)。
【０７１３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝538，Rt＝7.38分。
【０７１４】 例284(一般手法(L)) 4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４２６】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.90(s，1H)；8.05(d+s，3H)
；7.83(d，1H)；7.60(d，1H)；7.50-7.30(m，6H)；5.05(s，2H)。
【０７１５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝600，Rt＝7.75分。
【０７１６】 例285(一般手法(L)) 4-[3-(3-ニトロフェニル)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチ
ル]ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４２７】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；9.00(s，1H)；8.48(t，1H)；8
.05(d，2H)；7.92(d，1H)；7.82(d，1H)；7.60-7.30(m，7H)；5.05(s，2H)。
【０７１７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝543，Rt＝6.62分。
【０７１８】 例286(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)ウレイドメチル]-N-
(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４２８】 1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.78(s，1H)；8.48(t，1H)；8
.05(d+s，3H)；7.90(d，1H)；7.78(d，1H)；7.55-7.42(m，3H)；7.22(s，4H)；5
.05(s，2H)；1.85-1.10(m，11H)。
【０７１９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝541，Rt＝7.67分。
【０７２０】 例287(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H
-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４２９】 1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.82(s，1H)；8.48(t，1H)；8
.05(d，2H)；7.93(d，1H)；7.81(d，1H)；7.60-7.35(m，5H)；7.25(d，2H)；5.0
5(s，2H)；1.30(s，9H)。
【０７２１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝515，Rt＝7.13分。
【０７２２】 例288(一般手法(L)) 4-[1-(4-ブチルフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テト
ラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４３０】 1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.40(s br，1H)；8.82(s，1H)；8.50(t，1H)；8
.05(d，2H)；7.93(d，1H)；7.81(d，1H)；7.60-7.45(m，3H)；7.20(s，4H)；5.0
3(s，2H)；2.60(t，2H)；1.55(k，2H)；1.35(sx，2H)；0.90(t，3H)。
【０７２３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝515，Rt＝7.33分。
【０７２４】 例289(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-エチルスルファニルフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４３１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝556，Rt＝8.07分。
【０７２５】 例290(一般手法(L)) 5-{3-(4-sec-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)
ベンジル]ウレイドイソフタル酸ジメチルエステル
【化４３２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝586，Rt＝7.23分。
【０７２６】 例291(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４３３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ 1.1-1.4(5H，m)，1.65-1.85(5H，m)，5.00(2H，s)，7.2(6
H，m)，7.46(2H，d)，7.55(2H，d)，8.04(2H，d)，8.43(1H，s)，12.4(1H，bs)
。
【０７２７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝8.22分，m/z＝580(M＋1)。
【０７２８】 標題化合物の合成のための代替方法： DMF(400mL)中の4-カルボキシベンズアルデヒド(40.2g，0.27mol)の溶液に、N
エチル-N'-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(65.5g，0.33mol)を添加し
、続いて5-アミノテトラゾール一水化物(36.6g，0.35mol)を添加した。混合物を
24時間周囲温度で撹拌した。その後反応物体積を回転蒸発により半分にまで減ら
し、水(800mL)を添加した。沈殿物を濾過により回収し、冷たいアセトニトリル
で洗浄し、一晩真空炉で乾燥させ、46.0g(80%)の4-ホルミル-N-(2H-テトラゾー
ル-5-イル)ベンズアミドを得た。
【０７２９】1 H NMR(DMSO-d6)：δ8.08(d，2H)；8.26(d，2H)；10.15(s，1H)；12.68(bs，1H)
。
【０７３０】 4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(8.94g，41.2mmol)をDM
F(50mL)中に、穏やかに加熱することにより溶解した。メタノール(100mL)中の4-
シクロヘキシルアニリン(7.20g，41.2mmol)の溶液を添加し、turbid 懸濁液を形
成した。懸濁液を70℃にまで１時間加熱した。その後、酢酸(50mL)およびナトリ
ウムシアノボロハイドライド(2.0g，31.7mmol)を添加した。turbid 懸濁液を70
℃にまでさらに１時間加熱した後、氷槽で０℃にまで冷却した。不要物質を濾過
により回収し水で二度洗浄し、一晩真空炉で乾燥させて12.94g(83.5%)の4-[(4シ
クロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミ
ドを得た。
【０７３１】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(m，5H)；1.68(m，5H)；2.28(m，1H)；4.32(s，2H)；6
.17(bs，1H)；6.48(d，2H)；6.88(d，2H)；7.52(d，2H)；8.03(d，2H)；12.30(s
，1H)。
【０７３２】 DMF(120mL)中の4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラ
ゾール-5-イル)ベンズアミド(12.5g，33.2mmol)の懸濁役に、4-トリフルオロメ
トキシフェニルイソシアネート(6.8g，33.2mmol)を添加した。８０℃にまで加熱
して透明な溶液を得た。８０℃で３０分間加熱した後、溶液を室温にまで冷却し
た。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣のオイルを高温アセトニトリル(500mL)
中に取り上げた。冷却後分離した標題の物質を濾過により回収し、低温アセトニ
トリルで二度洗浄した後15.32g(80.0%)の標題化合物を得た。
【０７３３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(m，5H)；1.78(m，5H)；2.42(m，1H)；4.96(s，2H)；7
.20(s，4H)；7.24(d，2H)；7.47(d，2H)；7.55(d，2H)；8.02(d，2H)；8.44(s，
1H)；12.35(s，1H)。
【０７３４】 例292(一般手法(L)) 4-[1-(4-ブチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４３４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90(3H，t)，1.33(2H，sixte)、1.56(2H，pentet)，2.55(
2H，partly hidden by DMSO)、5.00(2H，s)，7.20(4H，s)，7.23(2H，d)，7.45(
2H，d)，7.57(2H，d)，8.02(2H，d)，8.36(1H，s)，12.4(1H，bs)。
【０７３５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.85分，m/z＝554(M＋1)。
【０７３６】 例293(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルファニルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４３５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(9H，s)，2.43(3H，s)，5.01(2H，s)，6.36(1H，d)，7
.15-7.25(4H，m)，7.40(3H，m)，7.48(2H，d)，8.04(2H，d)，8.25(1H，s)，12.
4(1H，bs)。
【０７３７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.42分，m/z＝516(M＋1)。
【０７３８】 例294(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【０７３９】
【化４３６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(9H，s)，5.01(2H，s)，7.25(2H，d)，7.30(1H，d)，7
.4-7.5(5H，m)，7.75(1H，m)，7.93(1H，s)，8.05(2H，d)，8.62(1H，s)，12.4(
1H，bs)。
【０７４０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.58分，m/z＝538(M＋1)。
【０７４１】 例295(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-シアノフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H
-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４３７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(9H，s)，5.00(2H，s)，7.24(2H，d)，7.4-7.5(6H，m)
，7.77(1H，dt)、7.94(1H，s)，7.93(1H，s)，8.04(2H，d)，8.60(1H，s)，12.3
(1H，bs)。
【０７４２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝6.83分，m/z＝495(M＋1)。
【０７４３】 例296(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-クロロフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H
-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４３８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(9H，s)，5.01(2H，s)，7.00(1H，d)，7.2-7.25(3H，m
)，7.35-7.4(3H，m)，7.47(2H，d)，7.64(1H，t)，8.05(2H，d)，8.43(1H，s)，
12.4(1H，bs)。
【０７４４】 HPLC-MS(方法C)：Rt＝5.38分，m/z＝504(M＋1)。
【０７４５】 例297(一般手法(L)) 4-[3-(3-アセチルフェニル)-1-(4-tert-ブチルフェニル)ウレイドメチル]-N-(
2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４３９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(9H，s)，2.53(3H，s)，5.03(2H，s)，7.24(2H，d)，7
.4(3H，m)，7.48(2H，d)，7.57(1H，d)，7.78(1H，d)，8.0-8.05(3H，m)，8.49(
1H，s)，12.4(1H，bs)。
【０７４６】 HPLC-MS(方法C)：Rt＝4.75分，m/z＝512(M＋1)。
【０７４７】 例298(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-メチルスルファニルフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４４０】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.1-1.4(5H，m)，1.6-1.8(5H，m)，2.40(3H，s)，5.00(2H
，s)，7.2(6H，m)，7.40(2H，d)，7.46(2H，d)，8.04(2H，d)，8.20(1H，s)，8.
0-8.05(3H，m)，8.49(1H，s)，12.3(1H，bs)。
【０７４８】 HPLC-MS(方法C)：Rt＝5.73分，m/z＝542(M＋1)。
【０７４９】 例299(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-シクロプロピルメチルスルファニル
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４４１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：582，Rt＝8.28分。
【０７５０】 例300(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-シクロペンチルスルファニルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４４２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：596，Rt＝8.70分。
【０７５１】 例301(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファニルフ
ェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４４３】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)；8.04(d，2H)；7.64(d，2H)；7.56(
d，2H)；7.23(d，2H)；7.18(d，2H)；4.49(s2H)；1.80(m，4H)；1.69(m，1H)；1
.38(m，4H)；1.27(m，1H)。
【０７５２】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝596，Rt= 8.58分。
【０７５３】 例302(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルファニルフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４４４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，7.95(d，2H)，7.40(d，3H)，7.25-7.10(m，6
H)，6.83(d，1H)，4.97(s，2H)，4.02(m，1H)，2.42(s，3H)，1.85-1.15(m，10H
)。
【０７５４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：542，Rt＝7.92分。
【０７５５】 例303(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルスルホニルフェ
ニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４４５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.4(s，1H)，8.90(s，1H)，8.32(s，1H)，8.11(d，1H)，8
.03(d，2H)，7.70(m，2H)，7.45(d，2H)，7.23(s，4H)，5.00(s，2H)，1.85-1.1
5(m，10H)。
【０７５６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：628，Rt＝8.05分。
【０７５７】 例304(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(35-ジクロロフェニル)ウレイドメチル]
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４４６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.25(s，1H)，8.61(s，1H)，8.02(d，2H)，7.60(s，2H)，
7.45(d，2H)，7.21(dd，4H)，7.15(s，1H)，4.97(s，2H)，1.85-1.15(m，10H)。
【０７５８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：564，Rt＝8.62分。
【０７５９】 例305(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-メチルフェニル
)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４４７】 中間体3-メチルスルホニル-4-メチルアニリンの調製： 窒素雰囲気下で、塩化チオニル(4ml，58mmol)およびメタンスルホン酸(9mL，1
46mmol)を90分還流させた。4-ニトロトルエン(4g，29mmol)およびトリフルオロ
メタンスルホン酸(200μL，3mmol)を添加し、混合物を48時間120℃で放置した。
混合物を0℃にまで冷却し、水(50mL)を慎重に添加し、続いて酢酸エチル(150mL)
を添加した。有機相を分離させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2×50mL)およ
び水(2×50mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチル、1：1)により精製して0.75g
の2-メチルスルホニル-1-メチル-4-ニトロベンゼンを得た。
【０７６０】1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ2.78(3H，s)；3.35(3H，s)；7.78(1H，d)；8.47(
1H，dd)；8.63(1H，s)。
【０７６１】 2-メチルスルホニル-1-メチル-4-ニトロベンゼン(500mg，2.3mmol)を無水エタ
ノール(15mL)中に溶解させた。塩化錫(2.6g，11.6mmol)を添加し、反応混合物を
75℃で4時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、pHを、炭酸ナトリウム飽和溶
液で塩基性反応に調整し、続いて酢酸エチル(150mL)を添加した。有機相を水(2
×50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、0.36gの3-メチルスルホ
ニル-4-メチルアニリンをオイルで得た。
【０７６２】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ2.42(3H，s)；3.11(3H，s)；5.42(2H，s)；6.75(
1H，dd)；7.06(1H，d)；7.16(1H，d)。
【０７６３】 3-メチルスルホニル-4-メチルアニリンから、対応するイソシアネート化合物
を先に記載したとおりに調製した。イソシアネート化合物を、標題化合物の調製
のための一般手法(L)の工程Ｄに用いた。
【０７６４】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.35(s，1H)，8.05(d，2H)，7.52(d，2H)，7.39(d，2H)，
6.49(d，1H)，4.35(s，2H)，2.30(m，1H)，2.09(s，3H)，1.85-1.15(m，10H)。
【０７６５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：589，Rt＝7.0分。
【０７６６】 例306(一般手法(L)) 4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]ウレ
イドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４４８】 標題化合物を、3-アセチルフェニルイソシアネートを用いて調製し、還元剤と
してメタノール中のナトリウムボロハイドライドを用いた3-アセチル群の液相還
元にしたがって4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-アセチルフェニル]ウレ
イドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを得た。
【０７６７】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.35(s，1H)，8.15(s，1H)，8.03(d，1H)，7.46(d，2H)，
7.39(s，1H)，7.32(d，1H)，7.20(m，5H)，6.90(d，1H)，5.10(d，1H)，5.00(s
，2H)，4.63(m，1H)，1.85-1.15(m，13H)。
【０７６８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：540，Rt＝6.9分。
【０７６９】 微量分析：C30H33N7O3の計算値：66.77% C，6.16% H，18.17% N；実測値：66.52
%C，6。21% H，17.93% N。
【０７７０】 例307(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４４９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，7.95(d，2H)，7.55(d，2H)，7.40(dd，4H)，
7.20(dd，4H)，6.18(t，1H)，5.00(s，2H)，2.35(m，2H)，2.18(m，2H)，1.72(m
，2H)，1.60(m，2H)。
【０７７１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：578，Rt＝7.83分。
【０７７２】 例308(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４５０】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，8.48(s，1H)，7.95(m，3H)，7.80(d，1H)，7
.51(t，1H)，7.42(dd，4H)，7.22(d，2H)，6.19(t，1H)，5.00(s，2H)，2.35(m
，2H)，2.18(m，2H)，1.72(m，2H)，1.60(m，2H)。
【０７７３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：539，Rt＝7.3分。
【０７７４】 例309(一般手法(L)) 4-{1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]ウレイ
ドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４５１】 標題化合物を3-アセチルフェニルイソシアネートを用いて調製し、還元剤とし
てメタノール中のナトリウムボロハイドライドを用いた3-アセチル群の液相還元
、続いてthe 支持体からの開裂にしたがい4-{1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-ウ
レイドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを得た。
【０７７５】1 H NMR(DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，8.03(d，2H)，7.48(d，2H)，7.39(d，2H)，7
.32(d，1H)，7.20(d，2H)，7.15(t，1H)，6.90(d，1H)，5.10(d，1H)，5.00(s，
2H)，4.63(m，1H)，1.3(s，9H)。
【０７７６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：514，Rt＝6.2分。
【０７７７】 例310(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４５２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：572，Rt＝6.4分。
【０７７８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.3(s，1H)，9.08(s，1H)，8.25(s，2H)，8.03(d，2H)，7
.61(s，1H)，7.42(d，2H)，7.11(s，1H)，4.65(s，2H)，4.08(m，1H)，1.80-0.7
5(m，9H)，0.81(s，9H) HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：612，Rt＝8.5分。
【０７７９】 微量分析：C28H31F6N7O2の計算値：54.99% C；5.11% H；16.03%N；実測値：54.6
2% C；5.15% H；15.85% N。
【０７８０】 例311(一般手法(L)) 4-[3-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-4-トリフルオロメトキ
シフェニル]-1-(4-シクロヘキシルフェニル)-ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾ
ール-5-イル)ベンズアミド
【化４５３】 発煙硝酸(5mL)を氷槽で冷却した。メチル2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエ
ート(5g，22.7mmol)をゆっくりと３０分以内で温度を１５℃未満を保ちながら添
加した。その後反応物を60℃で１時間、室温で2時間撹拌した。混合物を氷水に
注ぎ、オイルを分離した。このオイルに上澄み溶液を静かに注ぎ、さらに水(50m
L)を添加した。炭酸水素ナトリウムで中和した後、混合物を酢酸エチルで抽出し
た(25mL)。水相をもう一度酢酸エチル(15mL)で抽出した。合体した有機相を飽和
食塩(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、5.69gの5-ニトロ-
2-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステルを得た。
【０７８１】1 H NMR(DMSO-d6)：δ3.93(3H，s)，7.82(1H，d)，8.58(1H，d)，8.67(1H，s)。
【０７８２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：266；Rt＝6.0分。
【０７８３】 5-ニトロ-2-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル(5.69g，21.5mmol)
をエタノール99.9%(80mL)中に溶解させ、二水化塩化錫(II)(24.2g，107mmol)を
添加した。懸濁液をオイル槽で75℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エ
チル(100mL)および水(50mL)を添加し、4N水酸化ナトリウム(50mL)でpHをpH８に
調製した。液体を沈殿物から取り出した。酢酸エチルで二度洗浄した。水相を酢
酸エチル(60mL)で二度抽出した。合体した有機相を塩化ナトリウム飽和溶液(2×
100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘプタン(
1:1) を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィ(120gシリカ)による精製を
経て、3.8gの5-アミノ-2-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステルを得た
。1H NMR (DMSO-d6)：δ3.82 (3H,s), 5.63 (2H, s), 6.79 (1H, d), 7.07 (IH,
s), 7.11 (IN, d)。
【０７８４】 HPLC-MS (方法B): m/z: 236, Rt = 4.6 mm。
【０７８５】 温度計と添加漏斗とを備えた三つ又フラスコで、窒素下において、5-アミノ-2
-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル(3.0g, 12.8 mmol) をTHF (20mL
)中に溶解させた。撹拌および氷令しながら、リチウムアルミニウム水酸化物(TH
F中に1M, 15mL)を１０分未満で滴下添加した。撹拌を室温で１時間続け、反応物
を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(150mL) および水(50mL)に懸濁させ
た後、celiteを介して濾過し、ジクロロメタンおよび水で洗浄した。ろ液を分離
し、水相を、ジクロロメタン(30mL)で一度以上抽出した。合体した有機相を水(2
×20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮し、2.47gの (5-アミノ-2-ト
リフルオロメトキシフェニル)メタノールを得た。
【０７８６】1 H NMR(DMSO-d6)：δ3.92(2H，d)，5.18(1H，t)，5.28(2H，s)，6.45(1H，d)，6
.91(1H，d)。
【０７８７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：208，Rt＝7.2分。
【０７８８】 5-アミノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)メタノール(1.2g，5.8mmol)をMF(
5mL)中に溶解させ、イミダゾール(0.48g，7.1mmol)およびtert-ブチルジメチル
シリルクロライド(0.99g，6.6mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、水
(20mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)を抽出し、合体した有機相を
水(10mL)、クエン酸(10mL，10%)、および水(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4 )、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタン(1：3)を溶離剤とし
て用いたカラムクロマトグラフィ(110g，シリカ)により精製し、1.2gの3-(tert
ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-4-トリフルオロメトキシアニリンを得た
。
【０７８９】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(9H，s)，3.25(6H，s)，4.52(2H，s)，5.23(2H，s)，6
.41(1H，d)，6.61(1H，s)，6.86(1H，d)。
【０７９０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：322；Rt＝7.17分。
【０７９１】 トリホスゲン(0.09g，0.31mmol)をジクロロメタン(2mL)中に窒素下で溶解させ
、氷上で冷却した。3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-4-トリフル
オロメトキシフェニルアミン(0.3g，0.93mmol)をトルエンで二度蒸発させ、ジク
ロロメタン(2mL)中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL，1.86mmol
)を添加した。この溶液をその後トリホスゲン溶液に添加し、2時間後、室温でDM
F(6mL)中の4-[(4シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラゾール-5
-イル)ベンズアミド(0.35g，0.93mmol)溶液を添加した。4-[(4-シクロヘキシル
ヘニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを添加する前
に、水分を全て除去するためにトルエンから二度抽出した。混合物を窒素下で80
℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(80mL)およびクエン
酸(25mL，10%)で抽出した。水相をジクロロメタン(30mL)で抽出し、合体した有
機相をクエン酸(3×25mL，10%)で洗浄し、、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を
ジクロロメタンおよびエタノール中の10% アンモニア（85：15）を溶離剤として
用いたカラムクロマトグラフィ(35gシリカ)により精製し、97mgの4-[3-[3-(tert
-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-4-トリ-フルオロメトキシフェニル]-1-
(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベン
ズアミドを得た。
【０７９２】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.08(6H，s)，0.89(9H，s)，1.17-1.45(5H，m)，1.67-1.82
(5H，m)，4.67(2H，s)，5.00(2H，s)，7.16-7.25(5H，m)，7.45(3H，d)，7.63(1
H，s)，8.02(2H，d)，8.44(1H，s)11.97(1H，broad)。
【０７９３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：610(ジメチル-tert-ブチルシリルなしで)。
【０７９４】 例312(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４５４】 3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの合成 DMF(150mL)中のメチルヨウ化物(59.0g，0.41mol)溶液に、炭酸カリウム(23.0g
，0.16mol)を添加した。2-(トリフルオロメトキシ)チオフェノール(16.0g，0.08
mol)を３０分間数回に分けて添加した。その後反応混合物を一晩激しく撹拌した
。(250mL)を添加した。反応混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合体し
た有機相を食塩の50%飽和水溶液(4×100mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下
で濃縮し、15.0gの1-メチルスルファニル-2-トリフルオロメトキシベンゼンを得
た。
【０７９５】 1-メチルスルファニル-2-トリフルオロメトキシベンゼン(15.0g，72mmol)をジ
クロロメタン(200mL)中に溶解させ、m-クロロペルオキシ安息香酸(39.0g，216mm
ol)を３０分間少しずつ添加した。反応混合物をその後一晩放置した。ジクロロ
メタン(200mL)を添加し、続いて、水酸化ナトリウム(2N，200mL)をゆっくりと添
加した。有機相を分離させ、水酸化ナトリウム(2N，3×150mL)で抽出し、乾燥さ
せ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、15.8gの1-メチルスルホニル-2トリフルオロメトキ
シベンゼンを得た。
【０７９６】1 H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ8.11(d，1H)；7.71(t，1H)；7.48(m，2H)3.23(s 1H
)。
【０７９７】 微量分析：C8H7F3O3Sの計算値：40.00 % C，2.94 % H；実測値 40.22 % C，2.92
%H。m.p. 44-46℃。
【０７９８】 1-メチルスルホニル-2-トリフルオロメトキシベンゼン(15.7g，65mmol)を濃縮
した硫酸(27mL)中に溶解させ、溶液を40℃にまで加熱した。硝酸(100%，27mL)を
４５分に亘って滴下添加した。反応混合物を一晩60℃で放置し、冷却し、その後
砕いた氷に(300mL)注いだ。沈殿した生成物を濾過により分離し、水(10×50mL)
で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、17.5gの3メチルスルホニル-4-トリフルオロメトキ
シニトロベンゼンを得た。
【０７９９】1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ8.69(d，1H)；8.64(d，1H)；7.95(d，1H)3.45(s
3H)。
【０８００】 微量分析：C8H6F3NO5Sの計算値：33.69% C，2.12% H，4.91% N；実測値 33。91%
C，2.08% H，4.92% N。m.p. 102-104℃。
【０８０１】 3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメトキシニトロベンゼン(17.5g)をメタノ
ール(400mL)中に溶解させ、続いて炭素上のパラジウム(10%，50%水，3.2g)を添
加した。反応混合物を17時間1 atmの水素で水素化し、濾過し、減圧下で濃縮し
、14.3gの3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメトキシアニリンを得た。
【０８０２】1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ7.26(d，1H)；7.14(d，1H)；6.85(dd，1H)5.89(s
，2H)3.21(s，3H)。
【０８０３】 微量分析：C8H8F3NO3Sの計算値：37.65% C，3.16% H，5.49% N；実測値，37.65%
C，3.14% H，5.45% N。m.p. 106-109℃。
【０８０４】 酢酸エチル(6 ml)中に溶解した3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメトキシ
アニリン(2.0mmol，500mg)に、酢酸エチル(5 ml)中の3N HClを添加し、続いて減
圧下で濃縮した。残渣をトルエン(3×5mL)で濃縮し、各回毎に減圧下で濃縮した
。残渣にトルエン(10mL)およびトリクロロメチルクロロホルメート(6mmol，0.73
mL)を添加し、N2雰囲気下で懸濁液を静かに２時間120℃で還流させた。トリクロ
ロメチルクロロホルメート(6mmol，0.73mL)をさらに添加し、還流を一晩続けた
。反応混合物を減圧下で濃縮し、3-メチルスルホニル-4トリフルオロメトキシフ
ェニルイソシアネートを得た。
【０８０５】 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドの合
成 標題化合物の調製のために、3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメトキシフ
ェニルイソシアネートを、さらに特徴付けることなく用いた。
【０８０６】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)；10.38(s，1H)；8.51(d，1H)；8.2
8(dd，1H)；7.93(d，2H)，7.67(dd 1H)，7.46(d，2H)，7.42(d，2H)，7.23(d，2
H)；5.08(s，2H)；1.28(s，9H)。
【０８０７】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝632，Rt＝6.98分。
【０８０８】 以下の例を例312の記載と同様に製造した。
【０８０９】 例313(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-メチルスルホニル-4-トリフルオ
ロメトキシフェニル)ウレイドメチル](2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４５５】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.25(s，br，1H)；8.95(s，1H)；8.19(d，1H)，
8.04(d 2H)，7.42(d，2H)，4.68(s，2H)，4.09(t，br，1H)；3.28(s，3H)；0.82
(s，9H)。
【０８１０】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝638，Rt＝7.37分。
【０８１１】 例314(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメ
トキシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４５６】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)；10.38(s，1H)；8.51(d，1H)，8.2
8(dd 1H)，7.93(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.46(d，2H)7.23(s，4H)；5.06(s，2H)
。
【０８１２】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝658，Rt＝7.47分。
【０８１３】 例315(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-トリフ
ルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズ
アミド
【化４５７】 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)；10.46(s，1H)，8.52(d，1H)；8.2
8(dd，1H)，7.93(d，2H)，7.46(d，2H)，7.41(d，2H)，7.23(d，2H)，6.18(s，1
H)，3.27(m，2H)，2.18(m，2H)，1.71(m，2H)，1.6(m，2H)。
【０８１４】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝656，Rt＝7.23分。
【０８１５】 例316(一般手法(L)) 4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４５８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ4.90(2H，s)，6.91(2H，d)，7.07(2H，d)，7.13(1H，t)，7
.44(2H，d)，7.65(2H，d)，8.02(2H，d)，8.28(1H，s)。
【０８１６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝565(M+1)、Rt＝4.37分。
【０８１７】 例317(一般手法(L)) 4-[3-(3-メチルスファニルフェニル)-1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４５９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ4。97(2H，s)，6.83(1H，d)，6.95-7.25(6H，m)，7.4-7.5(
3H，m)，7.95(1H，s)，8.00(2H，d)，12.4(1H，s)。
【０８１８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝543(M+1)、Rt＝4.72分。
【０８１９】 例318(一般手法(L)) 4-[1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４６０】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.5-1.6(6H，m)，3.15(4H，bs)、4.93(2H，s)，6.94(2H，d
)，7.10(2H，d)，7.22(2H，d)，7.45(2H，d)，7.55(2H，d)，8.03(2H，d)，8.10
(1H，s)，12.4(1H，s)。
【０８２０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝581(M+1)、Rt＝5.02分。
【０８２１】 例319(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェ
ニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４６１】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(brs，1H)；8.60(s，1H)；8.05(d，2H)；7.52(s，1H)
；7.48(s，1H)；7.46(d，2H)；7.20(dd，4H)；6.80(s，1H)；5.03(s，2H)；3.78
(s，3H)；1.85-1.60(m，5H)；1.501.15(m，5H)。
【０８２２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝594(M+1)。Rt＝7.92分。
【０８２３】 例320(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(5-メチルスルホニルチオフェン-2-イル
)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４６２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；10.10(s，1H)；8.06(d，2H)；7.42(m，3H)
；7.28(d，2H)；7.19(d，2H)；6.70(d，1H)；3.20(s，3H)；1.75-1.60(m，5H)；
1.50-1.10(m，5H)。
【０８２４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝580(M+1)。Rt＝6.45分。
【０８２５】 例321(一般手法(L)) 4-[3-(3,5-ビス(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)
-ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４６３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.45(s，2H)；8.05-7.95(m，3H)；7.50-7.42(m，2H)；7.22
(dd，4H)；5.00(s，2H)；1.90-1.70(m，5H)；1.45-1.30(m，5H)。
【０８２６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝652(M+1)。Rt＝6.33分。
【０８２７】 3,5-ビス(メチルスルホニル)フェニルアミンの調製：
【化４６４】 1,3-ビス-ベンゼンチオール(5g，35.2mmol)をアセトニトリル(50mL)中に溶解
させ、イオドメタン(4.62mL，73.9mmol)および炭酸カリウム(10.7g，77.4mmol)
を添加した。一晩25℃で撹拌した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した
。残渣を水(100mL)および酢酸エチル(100mL)の間で分配した。水相を酢酸エチル
(2×50mL)を抽出し、合体した有機抽出物をMgSO4 で乾燥させ蒸発させた。残渣
を17 torr、138℃で蒸留させ、1,3ビス(メチルスルファニル)ベンゼン(3.20g)を
得た。
【０８２８】 上記1,3-ビス(メチルスルファニル)ベンゼン(3.20g)をH2SO4(8mL)中に溶解さ
せ、氷槽で冷却した。H2SO4 をおよびHNO3の混合物(1：1，10mL)を滴下添加した
。30分２５℃で撹拌し、温度を100℃にまで上昇させ、3時間維持した。反応混合
物を(100mL)に注ぎ、いまだ出発物資(2.90g)を含んだ沈殿物を得た。この物質を
H2SO4(5.2mL)中に溶解させ、H2SO4 およびHNO3の混合物(1：1，10.4mL)を添加し
た。混合物を110℃で一晩加熱し、氷(100mL)に注いだ。形成した沈殿物を濾過に
より回収した(1.01g)。ヘプタンおよび酢酸エチル(4：1)を溶離剤として用いた
シリカゲル上のクロマトグラフィにより所望の1,3-ビス(メチルスルホニル)-5-
ニトロベンゼン(0.7g)を得た。
【０８２９】 メタノール(10mL)中のを1,3-ビス(メチルスルホニル)-5-ニトロベンゼン(0.7g
)のスラリに、木炭上のパラジウム(0.1g)を添加し、混合物を大気圧で25℃で1時
間水素化した。反応混合物を濾過し蒸発させた。残渣を酢酸エチル(25mL)中に懸
濁させ、酢酸エチル中のHCl(5mL，appr．2M)を添加した。濾過を経て所望のアニ
リンをその塩酸塩で得、これを先に記載したように、ジホスゲンを用いてイソシ
アネートに変換した。
【０８３０】 例322(一般手法(L)) 3-(4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(メチルフェニルスルファモイル)
フェニル]ウレイドメチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化４６５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝669(M+1)。Rt＝7.38分。
【０８３１】 例323(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-フェネチルウレイドメチル]-N-(2H-テト
ラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４６６】 1H NMR(DMSO)：δ12.40(s，1H)；8.00(d，2H)；7.40-7-08(m，8H)；7.02(d，2H)
；5.70(t，1H)；4.90(s，2H)；3.27(q，2H)；2.72(t，2H)；1.75-1.62(m，5H)：
1.45-1.10(m，5H)。
【０８３２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝524(M+1)。Rt＝7.35分。
【０８３３】 例324(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-フェネチルウレイドメチル]-N-(2H-
テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４６７】 1H NMR(DMSO)：δ12.35(s，1H)；8.00(d，2H)；7.45-7.10(m，7H)；6.45(sbr 1H
)；4.50(d br 2H)；4.10+3.85(s br，1H)；3.30(s br，2H)；2.80(s br，2H)；1
.80-1.00(m，9H)；0.80(s，9H)。
【０８３４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝504(M+1)。Rt＝7.05分。
【０８３５】 例325(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４６８】 1H NMR(DMSO)：δ12.30(s，1H)；8.52(s，1H)；8.05(d，2H)；7.70(s，1H)；7.5
0-7.38(m，6H)；7.20(d，2H)；6.18(s br，1H)；5.00(s，2H)；2.38(m，2H)；2.
15(m，2H)；1.71(m，2H)；1.58(m，2H)。
【０８３６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝562(M+1)。Rt＝7.90分。
【０８３７】 例326(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル
)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４６９】 1H NMR(DMSO)：δ12.35(s，1H)；8.60(s，1H)；8.05(2H)；7.91(s，1H)；7.78(d
，1H)；7.487.40(m，5H)；7.30(d，1H)；7.23(d，2H)；6.20(t，1H)；5.00(s，1
H)；2.38(m，2H)；2.15(m，2H)；1.72(m，2H)；1.60(m，2H)。
【０８３８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝562(M+1)。Rt＝7.73分。
【０８３９】 例327(一般手法(L)) 4-[3-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４７０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：544，Rt＝7.88分。
【０８４０】1 H NMR(DMSO6)：δ1.18-1.48(5H，m)，1.66-1.87(5H，m)，2.26(3H，s)，5.00(2
H，s)，7.22(4H，dd)，7.3(2H，d)，7.47(2H，d)，7.62(1H，s)，8.02(2H，d)，
8.30(1H，s)，12.2(1H，broad)。
【０８４１】 例328(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメ
チルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４７１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：580，Rt＝7.67分。
【０８４２】 一般式(Ik)の化合物の液相合成のための一般手法(M)：
【０８４３】
【化４７２−１】 （Rは、C1-6-アルキルであり、 X，D，およびEは一般式(I)に定義されたとおりであり、 Lea'は、-OSu，クロロ，フェノキシ，又は4-ニトロフェノキシのような脱離基
である。） 式(IV)の中間体が異性体の混合物である場合、これらの分離は、式(IV)の中間
体のカラムクロマトグラフィ、又は式(IV)の中間体の結晶化のいずれかにより行
うことができる。
【０８４４】 例329(一般手法(M)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-フェニルウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾ
ール-5-イル)ベンズアミド
【０８４５】
【化４７２−２】 工程１： 工程１は、一般手法(K)の記載と同様である。代替的には、一般手法(F)の工程
Ａの記載のとおりに行うことができる。
【０８４６】 工程２： 4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)メチル]安息香酸メチルエステル(18.3g，6
1mmol，上記にて調製された)を、THF(300mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルア
ミン(15mL，3.13mmol)中に溶解させ、触媒量の4-ジメチルアミノピリジン、およ
びジ-tert-炭酸ブチル(14.8g，68mmol)を添加した。得られた混合物を16時間還
流させ、冷却し、減圧下で濃縮した。
【０８４７】 工程３： 残渣をエタノール(450mL)中に溶解させ、4N 水溶液 水酸化ナトリウム(135mL)
を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。4N 塩酸(140mL)を、時々砕いた氷を
添加することにより冷却しながら添加した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し
、減圧下で30℃で乾燥させ、14.5g(62%)の4-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-ter
t-ブチルフェニル)アミノ]メチル}安息香酸を固体で得た。
【０８４８】1 H NMR(CDCl3)：δ1.29(9H，s)，1.42(9H，s)，4.89(2H，s)，7.10(2H，bd)、7.
28(2H，d)，7.37(2H，d)，8.05(2H，d)。
【０８４９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝8.10分，m/z＝328((M-tBu)+1)(trace：384(M+1))。
【０８５０】 工程４： 上記安息香酸(2.80g，7.3mmol)をDMF(20mL)中に溶解させ、1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(1.18g，8.8mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩(1.54g，8.0mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1
時間撹拌した。5-アミノテトラゾール水和物(0.90g，8.8mmol)を添加し、混合物
を室温で16時間撹拌した。水(75mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×75mL)で
抽出した。合体した有機相を、水および食塩飽和水溶液(1：1，2×100mL)の混合
物、および水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をジ
エチルエーテル(30mL)から結晶化させ、1.89g(57%)の(4-tert-ブチルフェニル)-
[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]カルバミン酸tert-ブチル
エステルを固体で得た。
【０８５１】1 H NMR(CDCl3)：1.29(9H，s)，1.43(9H，s)，4.93(2H，s)，7.13(2H，bd)、7.30
(2H，d)，8.28(2H，d)，12.5(1H，s)。
【０８５２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.63分，m/z＝395((M-tBu)+1)(trace：451(M+1))。
【０８５３】 工程5： 上記カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.7g，3.77mmol)を酢酸エチル(12mL)
中に懸濁し、酢酸エチル(12mL)中の3.4 M 乾燥HCl溶液を添加し、懸濁液を室温
で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、再び酢酸エチル中に懸濁した。減
圧下で濃縮し、1.49g(100%)の4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H
-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド塩酸塩を固体で得た。
【０８５４】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.37(9H，s)，4.56(2H，s)，7.18(2H，bd)、7.38(2H，d)，
7.68(2H，d)，8.19(2H，d)，12.4(1H，s)。
【０８５５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝5.22分，m/z＝351(M＋1)。
【０８５６】 工程６： 上記ベンズアミド塩酸塩(242mg，0.63mmol)を、ジクロロメタン(10mL)、N,N-
ジイソプロピルエチルアミン(330 L，1.89mmol)、およびフェニルイソシアネー
ト(68μL，0.63mmol)と混合させ、得られた混合物を２５℃で16時間撹拌した。
代替的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシ
ルメチルアミンもしくは何らかの三次アミン、または炭酸カリウムのような塩基
を添加しなければならない場合、Lea'-X-Dを用いることができる。混合物をジク
ロロメタン(20mL)で希釈し、混合物をクエン酸飽和水溶液(20mL)で洗浄し、有機
相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化
させ、141mg(48%)の標題化合物を固体で得た。
【０８５７】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(9H，s)，5.00(2H，s)，6.95(1H，t)，7.2-7.3(4H，m)
，7.3-7.5(7H，m)，8.04(2H，d)，8.18(1H，s)，12.3(1H，s)。
【０８５８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.22分，m/z＝470(M＋1)。
【０８５９】 同様に以下の化合物を製造した。
【０８６０】 例330(一般手法(M)) 4-[3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-tert-ブチルフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４７３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.29(9H，s)，5.01(2H，s)，7.30(1H，t)，7.43(2H，d)，7
.47(2H，d)，7.64(1H，s)，8.05(2H，d)，8.25(2H，s)，9.00(1H，s)12.3(1H，s
)。
【０８６１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝8.43分，m/z＝606(M＋1)。
【０８６２】 例331(一般手法(M)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４７４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(9H，s)，5.01(2H，s)，7.23(2H，d)，7.40(2H，d)，7
.45(2H，d)，7.56(1H，d)，7.80(1H，dd)，8.05(3H，m)，8.73(1H，s)12.3(1H，
s)。
【０８６３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝8.18分，m/z＝572(M＋1)。
【０８６４】 例332(一般手法(M)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４７５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(9H，s)，5.02(2H，s)，7.21(2H，d)，7.38(2H，d)，7
.46(2H，d)，7.56(2H，d)，7.63(2H，d)，8.04(2H，d)，8.64(1H，s)12.3(1H，s
)。
【０８６５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝8.20分，m/z＝570(M＋1)。
【０８６６】 例333(一般手法(M)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメチル]-N
-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４７６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(9H，s)，4.95(2H，s)，6.88(1H，s)，6.96(1H，t)，7
.10(2H，d)，7.38(2H，d)，7.43(4H，m)，8.13(2H，d)，8.64(1H，s)，12.3(1H
，s)。
【０８６７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.98分，m/z＝538(M＋1)。
【０８６８】 例334(一般手法(M)) 4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-シクロプロピルメトキ
シ-2-トリフルオロメチルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イ
ル)ベンズアミド
【化４７７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ7.98(3H，m)，7.42(2H，d)，7.32(1H，d)，7.18(1H，d)，7
.13(1H，s)，4.55(2H，broad)，3.88(2H，d)，1.80-0.85(10H，m)，0.80(9H，s)
，0.60(2H，m)，0.33(2H，m)。
【０８６９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：614，Rt＝8.32分。
【０８７０】 中間体4-シクロプロピルメトキシ-2-トリフルオロメチルフェニルアミンの合
成：
【化４７８】 1-ニトロ-4-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン(5.0g，14mmol)および
シクロプロピルカルビノール(1.75g，24mmol)を窒素下でTHF(20mL)中に溶解させ
た。トリフェニルホスフィン(9.5g，36mmol)を添加し、THF(10mL)中に溶解した
ジエチルアゾジカルボン酸(5.7mL，36mmol)を３０分に亘って添加した。反応混
合物を20℃で16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(25mL)
およびヘプタン(40mL)中に溶解させた。混合物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し
た。残渣をヘプタンおよび酢酸エチル(9：1)を溶離剤として用いたフラッシュク
ロマトグラフィ(350gシリカ)で精製し、1.4gの4-シクロプロピルメトキシ-1-ニ
トロ-2-トリフルオロメチルベンゼンを得た。
【０８７１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：262，Rt＝7.6分。
【０８７２】 塩化錫(4.75g，21mmol)を、エタノール(12mL)中の4-シクロプロピルメトキシ-
1ニトロ-2-トリフルオロメチルベンゼン(1.1g, 4.2 mmol)溶液に添加した。反応
温度を70°Cまでに1.5時間上昇させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢
酸エチル(20mL)中に溶解させた。水(15mL)を添加し、炭酸水素カーボネートをpH
7にまで添加した。混合物を濾過し、有機相を回収した。
【０８７３】 水相を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、減
圧下で濃縮し、残渣をヘプタンおよび酢酸エチル(9：1)を溶離剤として用いたフ
ラッシュクロマトグラフィ(38g)で精製し、0.49gの4-シクロプロピルメトキシ-2
-トリフルオロメチルフェニルアミンを得た。
【０８７４】1 H NMR(DMSO-d6)：δ6.98(1H，d)，6.85(1H，s)，6.79(1H，d)，5.10(2H，broad
)，3.72(2H，d)，1.15(1H，m)，0.53(2H，m)，0.31(2H，m)。
【０８７５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：232，Rt＝5.9分。
【０８７６】 中間体生成物を、例239の記載と同様の方法を用いて対応するフェニルカルバ
メートに変換し、標題化合物の合成のために用いた。
【０８７７】 例335(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2，5-ジクロロチオフェン-3-イル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４７９】 中間体 2,5-ジクロロ-3-チエニルイソシアネートを、2,5ジクロロ-3-チエニル
カルボン酸上のCurtius 反応により調製した。
【０８７８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ7.63(s，1H)，7.49(d，2H)，7.33(d，2H)，7.27(s，1H)，7
.22(dd，4H)，4.88(s，2H)，1.8-1.6(m，5H)，1.4-1.2(m，6H) HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：567，Rt＝8.5分。
【０８７９】 例336(一般手法(M)) 4-3-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４８０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝558(M+1)、Rt＝7.83分。
【０８８０】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1。2-1.4(8H，m)，1.7-1.8(5H，m)，4.90(3H，m)，7.1-7.2
(4H，m)，7.35(5H，m)，7.52(1H，m)，8.02(2H，d)。
【０８８１】 例337(一般手法(M)) 4-[3-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド，対掌体Ａ，最初に溶離され
る
【化４８１】 例336の化合物を、(R,R)-Whelk-O 1カラム(250-21.1 mm，Regis)（n-ヘプタン
：エタノール、1：1で、15mL/分の流速で溶出）を用いて純粋な対掌体に分離し
た。化合物を酢酸エチル：エタノール：酢酸：n-ヘプタン(0.9：1.1：0.09：1.1
)中に溶解させ（5mg/mL）、10mg(2mL)ずつ注入し、225および254nmで検出した。
２つの対掌体AおよびBはTR 9-12 分(A)およびTR 37-42分(B)でそれぞれ溶離され
、これらの画分は回収され(10mL/分画)、プールされた。対掌体の純度は、エタ
ノール：(n-ヘプタン+0.1% TFA)＝40：60を0.6mL/分の流速で用いて、TR(A)：14
.6分かつTR(B)：12.0分で溶離されるChiralcel OD(250-4.6mm，Daicel)カラムを
使用して決定された。
【０８８２】 使用した機器：HP1090(analytical runs)、Gilson HPLC system(preparative ru
n)。
【０８８３】 例338(一般手法(M)) 4-[3-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイド
メチル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド，対掌体B，二番目に溶離され
る
【化４８２】 この化合物を、例337第２の溶離対掌体(対掌体B)として得た。HPLCデータにつ
いては例337を参照されたい。
【０８８４】 例339(一般手法(M)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-メトキシフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４８３】 4-メトキシ-3-メチルスルホニルアニリンを、Holmes，Ingold & Ingold，J. C
hem. Soc.，1927，1684-90の記載のとおりに調製し、対応するイソシアネート
を、例240に記載のトリホスゲン方法を用いて調製した。
【０８８５】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(9H，s)，3.22(3H，s)，3.90(3H，s)，5.00(2H，s)，7
.2(3H，m)，7.40(2H，d)，7.45(2H，d)，7.80(1H，dd)，7.94(1H，d)，8.03(2，
d)，8.48(1H，s)，12.2(H，s)。
【０８８６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝578(M+1)、Rt＝5.63分。
【０８８７】 例340(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-メトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４８４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(5H，m)，1.55-1.8(5H，m)，3.22(3H，s)，3.90(3H
，s)，4.99(2H，s)，7.2(5H，m)，7.44(2H，d)，7.79(1H，dd)，7.92(1H，d)，8
.02(2H，d)，8.47(1H，s)，11.9(1H，s)，12.3(1H，s)。
【０８８８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝604(M+1)、Rt＝6.40分。
【０８８９】 例341(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾ
ール-2-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４８５】 ピリジン中の(置換された)2-アミノベンゾチアゾールおよびジホスゲンからin
situ で形成されたイソシアネートを用いて： 2-アミノ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール(334mg，1.43mmol)をピ
リジン(5mL)中に溶解させた。ジホスゲン(0.1mL，0.83mmol)を添加し、反応混合
物を2時間室温で撹拌した。4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(2
H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(400mg，1.06mmol)を添加し、反応混合物
を80℃にまで２時間加熱した。反応混合物をアセトニトリル(50mL)中に注ぎ、-2
0℃で一晩貯蔵しし、得られた沈殿物を実質的に濾過により回収し、標題化合物
を得た。
【０８９０】 HPLC-MS(方法D)：Rt＝6.20分，m/z＝637(M+1)。
【０８９１】 例342(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(6-ニトロベンゾチアゾール-2-イル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４８６】 HPLC-MS(方法D)：Rt＝5.67分，m/z＝598(M+1)。
【０８９２】 例343(一般手法(M)) 2-{3-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイ
ル)ベンジル]ウレイド}ベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチルエステル
【化４８７】 HPLC-MS(方法D)：Rt＝5.83分，m/z＝625(M+1)。
【０８９３】 例344(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４８８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，5.00(s，2H)，6.93(d，
1H)，7.22(m，4H)，7.34(t，1H)，7.45(m，3H)，7.60(s，1H)，8.05(d，2H)，8.
53(s，1H)，12.4(bs，1H)。
【０８９４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.93分，m/z＝580(M＋1)。
【０８９５】 例345(一般手法(M)) 4-(2-ブロモベンジル)-1-(4-シクロヘキシルフェニルウレイドメチル]-N-(2H-
テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４８９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.5(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，4.25(d，2H)，4.92(s，
2H)，6.46(m，1H)，7.15-7.30(m，6H)，7.45(m，3H)，7.56(d，1H)，8.07(d，2H
)，12.4(s，1H)。
【０８９６】 例346(一般手法(M)) 4-(1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3.4-ジクロロフェニル)ウレイドメチル
]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４９０】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3-1.4(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，5.00(s，2H)，7.22(m，
4H)，7.45(m，3H)，7.83(s，1H)，8.04(d，2H)，8.53(s，1H)，12.4(s，1H)。
【０８９７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝8.07分，m/z＝564(M＋1)。
【０８９８】 例347(一般手法(M)) 4-[1-4-シクロヘキシルフェニル)3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)ウレイ
ドメチル]-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４９１】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，2.57(s，1H)，4.28(d，
2H)，4.91(s，2H)，6.57(t，1H)，7.14(d，2H)，7.22(d，2H)，7.29-7.40(m，6H
)，8.02(d，2H)，12.3(s，1H)。
【０８９９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.68分，m/z＝594(M＋1)。
【０９００】 例348(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2-トリフルオロメトキシベンジル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４９２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，2.55(s，1H)，4.34(d，
2H)，4.91(s，2H)，6.44(t，1H)，7.17(d，2H)，7.22(d，2H)，7.29-7.42(m，6H
)，8.02(d，2H)，12.3(s，1H)。
【０９０１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.72分，m/z＝594(M＋1)。
【０９０２】 例349(一般手法(M)) 4-[3-(3-ブロモフェニル)-1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４９３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.59(m，2H)，1.72(m，2H)，2.17(m，2H)，2.35(m，2H)，5
.01(s，2H)，6.19(t，1H)，7.1-7.25(m，4H)，7.5-7.5(m，5H)，7.79(s，1H)，8
.04(d，2H)，8.42(s，1H)，12.4(s，1H)。
【０９０３】 HPLC-MS(方法C)：Rt＝5.73分，m/z＝574(M＋1)。
【０９０４】 例350(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４９４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，4.99(s，2H)，6.44(t，
1H)，7.12(t，1H)，7.20(s，1H)，7.25-7.35(m，6H)，7.49(d，2H)，8.05(d，2H
)，8.11(d，1H)，12.4(s，1H)。
【０９０５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝8.20分，m/z＝580(M＋1)。
【０９０６】 例351(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(2-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４９５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.60(m，2H)，1.71(m，2H)，2.17(m，2H)，2.33(m，2H)，5
.01(s，2H)，6.19(m，1H)，7.15(t，1H)，7.30-7.50(m，9H)，7.99(d，1H)，8.0
5(d，2H)，12.4(s，1H)。
【０９０７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.90分，m/z＝578(M＋1)。
【０９０８】 例352(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４９６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.60(m，2H)，1.70(m，2H)，2.18(m，2H)，2.34(m，2H)，5
.00(s，2H)，6.19(t，1H)，6.93(d，1H)，7.22(d，2H)，7.35(t，1H)，7.4-7.5(
m，5H)，7.60(s，1H)，8.03(d，2H)，8.53(s，1H)，12.4(s，1H)。
【０９０９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝578(M＋1)、Rt＝7.77分。
【０９１０】 例353(一般手法(M)) 4-[3-ビフェニル2-イルメチル-1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４９７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.59(m，2H)，1.70(m，2H)，2.15(m，2H)，2.33(m，2H)，4
.21(d，2H)，4.90(s，2H)，6.15(t，1H)，6.28(t，1H)，7.10(d，2H)，7.18(d，
1H)，7.3-7.5(m，15H)，7.95(s，1H)，8.00(d，2H)，12.3(s，1H)。
【０９１１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.78分，m/z＝584(M＋1)。
【０９１２】 例354(一般手法(M)) 4-[3-ビフェニル2-イルメチル-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイドメチル
]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４９８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.4(m，5H)，1.6-1.8(m，5H)，4.20(d，2H)，4.88(s
，2H)，6.16(t，1H)，7.08(d，2H)，7.11(m，3H)，7.3-7.45(m，11H)，8.00(d，
2H)，12.4(s，1H)。
【０９１３】 例355(一般手法(M)) (R)-4-[3-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-1-(シクロヘキシ-1-エニルフェニル
)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化４９９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.72分，m/z＝601(M＋1)。
【０９１４】 例356(一般手法(M)) 4-[3-(3-ブロモフェニル)-1-(4-シクロヘキシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2
H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５００】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3-1.5(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，4.99(s，2H)，7.1-7.2(
m，7H)，7.4-7.5(m，3H)，7.78(s，1H)，8.02(d，2H)，8.40(s，1H)，12.4(s，1
H)。
【０９１５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝576(M＋1)、Rt＝7.88分。
【０９１６】 例357(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-tert-ブチルフェニル)ウレイドメチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５０１】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(s，9H)，1.3-1.5(m，5H)，1.7-1.8(m，5H)，4.99(s，
2H)，6.99(d，1H)，7.1-7.3(m，6H)，7.4-7.5(m，3H)，8.05(d，2H)，8.13(s，1
H)，12.4(s，1H)。
【０９１７】 HPLC-MS(方法C)：m/z＝552(M＋1)、Rt＝6.27分。
【０９１８】 例358(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(2,2,4，4-テトラフルオロ-4H-
ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)
ベンズアミド
【化５０２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.60(2H，m)，1.70(2H，m)，2.17(2H，br s)，2.35(2H，br
s)，5.03(2H，s)，6.20(1H，s)，7.20-7.30(2H，m)，7.35-7.50(6H，m)，7.85
，(1H，d)，8.04(3H，m)，8.65，(1H，s)，12.40(1H，s)。
【０９１９】 例359(一般手法(M)) 4-[3-(3-シアノ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５０３】 1H NMR(DMSO)：δ12.40(s，1H)；8.90(s，1H)；8.25(s，1H)；8.20(s，1H)；8.0
2(d，2H)；7.86(s，1H)；7.48(d，2H)；7.22(s，4H)；5.00(s，2H)；1.85-1.65(
m，5H)；1.45-1.20(m，5H)。
【０９２０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝589(M+1)。Rt＝5.83分。
【０９２１】 3-アミノ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリルの調製： 商業的に入手可能な3-ニトロ-5-トリフルオロメチル安息香酸(10g，42.5mmol)
をトルエン(50mL)およびDMF(0.5mL)中に溶解させ、塩化チオニル(5mL)を添加し
た。混合物を4時間還流させた。20℃にまで冷却した後、揮発物を減圧下で除去
した。残渣をトルエン(50mL)中に再び溶解させ、stripした。トルエン(50mL)を
残渣に添加し、溶液を氷で冷却し、濃縮アンモニア水溶液(10mL)を添加した。混
合物を一晩撹拌し、20℃にまで昇温した。3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベン
ズアミドを濾過により回収した。
【０９２２】 上記3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンズアミド(7.25g)をDMF(25mL)中に溶
解させ、氷冷したDMF(20mL)中のPOCl3(10mL)の溶液に添加した。混合物を30分0
℃で撹拌した後、40℃まで4時間加熱した。反応混合物を氷(300mL)に添加し、１
時間撹拌し、3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリルを濾過により回収
した。
【０９２３】 3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル(1g，4.63mmol)をジメタノー
ル(8mL)中に溶解させ、活性炭(0.1g)、FeCl3・6H2O(17mg，0.06mmol)、およびN,
N-ジメチルヒドラジン(3.7mL，48.6mmol)を添加した。混合物を一晩還流させた
。混合物を濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタンをよび酢酸エ
チル(4：1)の混合物を溶離剤として用いたシリカ上のクロマトグラフィにより精
製し3-アミノ-5トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た。
【０９２４】 アニリンをすでに記載した方法で、対応するイソシアネートに変換した。
【０９２５】 例360(一般手法(M)) 4-[3-(3-ベンゾキサゾール-2-イル-4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-(4-
シクロヘキシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズア
ミド
【化５０４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32-1.50(m，5H)；1.63-1.86(m，5H)；5.04(s，2H)；7.26
(s，5H)；7.437.55(m，5H)；7.76-7.92(m，3H)；8.05(d，2H)；8.51(d，1H)；8.
84(s，1H)；12.17(s，1H)。
【０９２６】 2-(5-イソシアネート-2-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゾキサゾールの
調製：
【化５０５】 濃縮硫酸(26mL)を、26mLの100%硝酸を含んだフラスコに温度を2-6℃に保ちな
がら滴下添加した。この温度で撹拌しながら2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニ
トリル(26.16g，0.1398mol)を滴下添加した。添加が完了したところで混合物を6
0℃で１時間加熱し、氷水に注いだ。沈殿物を濾過して除去し、中和反応まで炭
酸水素ナトリウム水溶液で処理した。結晶を回収して乾燥させ、28.53g(82%)の5
-ニトロ-2-トリフルオロメトキシ安息香酸を得た。
【０９２７】 Mp 134-135℃。
【０９２８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ7.79(dd，1H)，8.53(dd，1H)，8.64(d，1H)，14.13(br s，
1H)。
【０９２９】 10mLの無水エタノールの中5-ニトロ-2-トリフルオロメトキシ安息香酸(6.43g
，25.6mmol)および128mgの10%Pd/Cの混合物を水素雰囲気下で一晩室温で撹拌し
た。触媒を濾過して除去し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。re残渣をジエチルエ
ーテルで摩砕し、触媒を濾過して除去し乾燥させ、1.644g(29%)の5-アミノ-2-ト
リフルオロメトキシ安息香酸を得た。
【０９３０】 Mp 196-197℃。
【０９３１】1 H NMR(DMSO-d6)：δ5.83(br s，2H)，6.74(dd，1H)，7.06(m，2H)，12.52(br s
，1H)。
【０９３２】 10mLのポリリン酸中の5-アミノ-2-トリフルオロメトキシ安息香酸(750mg，3.3
9mmol)および2-アミノフェノール(370mg，3.39mmol)の混合物750mgを加熱し、25
0℃で3.5時間撹拌した。混合物を撹拌しながら氷水に注ぎ、続いてNaHCOをpH 8
まで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で二度、塩水で洗浄
し、活性炭ですすぎ、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させてオイルを得た。TLCによれ
ばこのオイルは２つの化合物を含んだ。この混合物をDMF中に溶解させ、semi分
取用HPLC(Gilson 215 Liquid Handler)で分配し(停滞相：RP18，移動相：水/MeC
N，勾配95%/5%−5%/95%)、216mg(22%)の3-ベンゾキサゾール-2-イル-4-トリフル
オロメトキシフェニルアミンを結晶で得た Mp 133-135℃。
【０９３３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ5.73(br s，2H)，6.82(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.44(m，3
H)，7.82(m，2H)。
【０９３４】 5mLの乾燥トルエン中の3-ベンゾキサゾール-2-イル-4-トリフルオロメトキシ
フェニルアミン(210mg，0.71mmol)の溶液を撹拌しながら、酢酸エチル中の3.1N
塩酸1.15mLを添加した。沈殿物を蒸発により濃縮した。さらに5mLのトルエンを
添加し、続いて蒸発させた。この手法を３回繰り返し、過剰な塩酸を除去した。
アミン塩酸塩を5mLのトルエン中に溶解させ、トリクロロメチルクロロホルメー
ト(0.853mL，7.1mmol)を添加した。混合物を一晩 窒素雰囲気下で還流させ、70
℃で乾燥させ、続いて乾燥トルエンでストリップした。2-(5-イソシアネート-2-
トリフルオロメトキシフェニル)ベンゾキサゾール(160mg，70%)を、結晶で得、
標題化合物を合成するために直ちに用いた。
【０９３５】 例361(一般手法(M)) 4-[3-(2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-シクロヘキシ-1-エニル
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５０６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：630，Rt＝8.48分。
【０９３６】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.54-1.62(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，2.18(2H，broad)，
2.34(2H，broad)，5.02(2H，s)，6.21(1H，broad)，7.32(2H，d)，7.48(4H，dd)
，7.65(1H，d)，7.90(1H，d)，8.02(2H，d)，8.40(1H，s)，11.95(1H，broad)。
【０９３７】 例362(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3-メチル-5-トリフルオロメチ
ルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５０７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：576，Rt＝8.02分。
【０９３８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.60(2H，m)，1.70(2H，m)，2.17(2H，m)，2.32(3H，s)，2
.35(2H，m)，5.02(2H，s)，6.20(s，1H)，7.12(1H，s)，7.24(2H，d)，7.42(2H
，d)，7.46(2H，d)，7.60(1H，s)，7.74(1H，s)，8.03(2H，d)，8.49(1H，s)，1
2.39(1H，s)。
【０９３９】 微量分析：C30H28F3N7O2の計算値：62.60% C；4.90% H；17.03% N。実測値：62.
57% C；4.95% H；17.07% N。
【０９４０】 例363(一般手法(M)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-メチル-5-トリフルオロメチルフ
ェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５０８】 HPLC-MS(方法D)：m/z：558，Rt＝5.44分。
【０９４１】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(9H，s)，0.96(1H，m)，1.14(2H，m)，1.44(2H，m)，1
.73(4H，m)，2.25(3H，s)，4.04(1H，m)，4.64(2H，s)，7.10(1H，s)，7.40(2H
，d)，7.59(1H，s)，7.75(1H，s)，8.03(2H，d)，8.66(1H，s)，12.49(1H，s)。
【０９４２】 例364 2-{3-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイ
ル)ベンジル]ウレイド}ベンゾチアゾール-6カルボン酸
【化５０９】 2-{3-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイ
ル)ベンジル]ウレイド}ベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチルエステル(16mg，0
.025mmol)をエタノール(4mL)中に溶解させた。水酸化ナトリウム(1mL，4 N)を添
加し、反応混合物を室温で16時間放置した。塩酸(4mL，1N)を添加し、得られた
沈殿物を実質的に濾過により回収し、標題化合物を得た。
【０９４３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝6.68分，m/z＝597(M+1)。
【０９４４】 例365(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシフェニル)-3-(6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５１０】 HPLC-MS(方法D)：Rt＝5.53分，m/z＝583(M+1)。
【０９４５】 例366(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2,2,4，4-テトラフルをロ-4H-ベンゾ[1
,3]ジオキシン-6-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズア
ミド
【化５１１】 HPLC-MS(方法D)：Rt＝6.17分，m/z＝626(M+1)。
【０９４６】 例367(一般手法(M)) 4-[3-(4-ブトキシ-3-メチルスルホニルフェニル)-1-(4-tert-ブチルフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５１２】 4-ブトキシ-3-メチルスルホニルアニリンを、4-メトキシ-3-メチルスルホニル
アニリンから、Gitis，Malinovskii，Prokhoda & Sribnaya J. Gen. Chem. USSR
(Engl. transl.)1960(30)、3045-7の記載のとおりに調製し、対応するイソシア
ネートを例240に記載したトリホスゲン方法を用いて調製した。
【０９４７】1 H NMR(DMSO-d6)：δ4.11(2H，t)，4.96(2H，s)，7.18(3H，m)，7.37(5H，m)，7
.9(3H，m)，8.45(1H，s)。
【０９４８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝620(M+1)、Rt＝6.97分。
【０９４９】 例368(一般手法(M)) 4-[3-(4-ブトキシ-3-メチルスルホニルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５１３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.94(3H，t)，1.3-1.55(8H，m)，1.7-1.8(8H，m)，3.22(3H
，s)，4.10(2H，t)，4.98(2H，s)，7.2-7.3(5H，m)，7.46(2H，d)，7.78(1H，dd
)，7.93(1H，d)，8.05(2H，d)，8.45(1H，s)，12.4(1H，s)。
【０９５０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝646(M+1)、Rt＝7.70分。
【０９５１】 例369(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルメチルフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５１４】 ３-メチルスルホニルメチルフェニルイソシアネートを次のように調製した： ｍ-ニトロベンジルクロリド（４．２１ｇ、２４．５mmol）をＤＭＦ（４０mL
）に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム（３．００ｇ、２９．４mmol）を加
えて、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、
残留物を水（100mL）と酢酸エチル（100mL）に分配した。水相を酢酸エチル（10
0mL）で抽出し、結合有機相を乾燥して（MgSO４）、減圧下で蒸発させ、１-メチ
ルスルホニルメチル-３-ニトロベンゼン４．４５ｇ（８４％）を得た。
【０９５２】1 H NMR(CDCl3)：δ2.92(3H，s)，4.39(2H)，7.65(1H，t)，7.80(1H，d)，8.29(2
H，m)。
【０９５３】 １-メチルスルホニルメチル-３-ニトロベンゼン（４．７０ｇ、２１．８mmol
）をエタノール（７０mL）に加え、混合物を加熱して還流させた。還流の際に、
混合物をＳｎＣｌ２二水化物（２４．６ｇ、１０９mmol）に加え、還流での加熱
を１時間継続した。冷却後、混合物を氷／水（200mL）に注ぎ入れ、１Ｎ水酸化
ナトリウムで中和した（ｐＨ７）。混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢
酸エチルで洗浄した。結合濾液と洗浄液からの相を分離し、水相を酢酸エチル（
２×１50mL）で抽出した。結合有機相を乾燥し（MgSO４）、減圧下で蒸発させて
、３-(メチルスルホニルメチル)アニリン２．２３ｇ（５５％）を得た。
【０９５４】1 H NMR(DMSO-d6)：δ2.77(3H，s)，3.76(2H，bs)、4.15(2H，s)，6.75(3H，m)，
7.18(1H，t)。
【０９５５】 例２４０で述べたトリホスゲン法を使用して対応するイソシアネートを調製し
た。
【０９５６】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(6H，m，1.7-1.8(5H，m)，2.91(3H，s)，4.40(2H，
s)，5.00(2H，s)，6.99(1H，d)，7.2-7.3(5H，m)，7.46(4H，m)，8.03(2H，d)，
8.32(1H，s)，12.4(1H，s)。
【０９５７】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５８８(M+1)、Rｔ＝７．４８分。
【０９５８】 例３７０(一般手順(M)) ４-{１-(４-tert-ブチルフェニル)-３-[３-(２-メチ
ル-2H-テトラゾール-５-イル)フェニル]ウレイドメチル}-Ｎ-(2H-テトラゾール-
５-イル)ベンズアミド
【化５１５】 ３-(２-メチル-2H-テトラゾール-５-イル)フェニルイソシアネートを次のよう
に調製した： ｍ-ニトロシアノベンゼン（１０．ｇ、６７．５mmol）をＤＭＦに溶解し、塩
化アンモニウム（７．２ｇ、１３５mmol）及びアジ化ナトリウム（８．８ｇ、１
３５mmol）を加えて、生じた混合物を１２５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却
した後、混合物を水（１Ｌ）に注ぎ入れ、１Ｎ塩酸で酸性化し、直ちに濾過した
。母液を１時間放置し、濾過して、固体を水で洗い、吸引によって乾燥して、５
-(３-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール９．３ｇ（７２％）を得た。
【０９５９】1 H NMR(DMSO-d6)：δ7.94(1H，t)，8.43(1H，ddd)、8.48(1H，dt)、8.85(1H，t)
。
【０９６０】 上記の５-(３-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール（６．５２ｇ、３４mmol）を
ＤＭＦ（75mL）に溶解し、炭酸カリウム（１４ｇ）及びヨードメタン（２．２３
mL、３６mmol）を加えて、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧下で蒸
発させた後、混合物を水（１50mL）と酢酸エチル（100mL）に分配した。水相を
酢酸エチル（100mL）で抽出し、結合有機相を乾燥して（MgSO４）、減圧下で蒸
発させた。残留物をヘプタンとジエチルエーテルの混合物で洗い、１-及び２-メ
チル-５-(３-ニトロフェニル)テトラゾールの混合物７ｇ（１００％）を得た。
カラムクロマトグラフィーを使用してこれらの異性体を分離した。
【０９６１】 ２-メチル-５-(３-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール（２．１２ｇ、１０mmol
）をエタノール（50mL）に加え、加熱して還流させた。還流の際に、混合物をＳ
ｎＣｌ２二水化物（１１．６ｇ、５２mmol）に加え、混合物を２時間還流して加
熱した。冷却後、混合物を氷／水（200mL）に注ぎ入れ、１Ｎ水酸化ナトリウム
で中和した（ｐＨ７に）。混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル
で洗浄した。結合濾液と洗浄液について相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２
50mL）で抽出した。結合有機相を乾燥し（MgSO４）、減圧下で蒸発させて、３-(
２-メチル-2H-テトラゾール-５-イル)アニリンを得た。
【０９６２】1 H NMR(CDCl3)：δ3.80(2H，bs)、4.40(3H，s)，6.79(1H，ddd)、7.28(1H，dd)
，7.47(1H，m)，7.51(1H，dt)。
【０９６３】 例２４０で述べたトリホスゲン法を使用して対応するイソシアネートを調製し
た。
【０９６４】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５５２(M+1)、Rｔ＝６．５８分。
【０９６５】 例３７１(一般手順(M)) ４-{１-(４-シクロヘキシルフェニル)-３-[３-(２-
メチル-2H-テトラゾール-５-イル)フェニル]ウレイドメチル}-Ｎ-(2H-テトラゾ
ール-５-イル)ベンズアミド
【化５１６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2-1.4(6H，m)，1.6-1.8(5H，m)，4.40(3H，s)，5.01(2H
，s)，7.22(4H，m)，7.40(1H，t)，7.45(3H，m)，7.65(2H，d)，8.01(2H，d)，8
.23(1H，s)，8.52(1h，s)，12.0(1H，bs)。
【０９６６】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５７８(M+1)、Rｔ＝５．３７分。
【０９６７】 例３７２ ３-{４-[１-(４-ブチルフェニル)-３-(４-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５１７】 ４-ホルミル安息香酸（１５ｇ、１００mmol）をＤＭＦ（２50mL）に溶解し、
１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．９ｇ、１１０mmol）及びＮ-(３-ジメ
チルアミノプロピル)-Ｎ’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２１．１ｇ
、１１０mmol）を加えて、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。トリエチル
アミン（３４．８mL、２５０mmol）及びβ-アラニンメチルエステル塩酸塩（１
５．４ｇ、１１０mmol）を加え、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。さらな
るトリエチルアミン（１７．４mL）とβ-アラニンメチルエステル塩酸塩（７．
７ｇ）を加えて、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、
残留物を酢酸エチル（200mL）と水（200mL）に分配した。有機相を乾燥し（MgSO ４ ）、濃縮して、３-(４-ホルミルベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチルエステ
ル１６．２ｇ（７０％）をオイルで得た。
【０９６８】1 H NMR(CDCl3)：δ2.70(2H，t)，3.69(3H，s)，3.70(2H，q)，7.68(1H，bt)，7.
9-8.0(4H，m)，10.1(1H，s)。
【０９６９】 上記のプロピオン酸メチルエステル（２．０ｇ、８．５mmol）をＤＭＦ(20mL)
に溶解し、トリエチルオルトホルメート(10mL)、氷酢酸（１mL）、シアノホウ水
素化ナトリウム（０．８１ｇ、１２．８mmol）及び４-ブチルアニリン（１．２
７ｇ、８．５mmol）を加えて、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物
を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（100mL）に溶解して、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（３×100mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃
縮した。酢酸エチルとヘプタンの混合物（３：１）で溶出する、シリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、３-{４-[(４-ブチルフェニ
ルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル１．５４ｇ（
４９％）をオイルで得た。
【０９７０】1 H NMR(CDCl3)：a 0.92(3H，t)，1.33(2H，m)，1.54(2H，pentet)，2.50(2H，t)
，2.67(2H，t)，3.72(5H，m)，4.38(2H，s)，6.55(2H，d)，6.83(1H，bt)，6.98
(2H，d)，7.43(2H，d)，7.74(2H，d)。
【０９７１】 上記のプロピオン酸メチルエステル（０．５ｇ、１．４mmol）をアセトニトリ
ル(10mL)に溶解し、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（２３２μＬ、１．４m
mol）及び４-(トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（３０８μＬ、
２．０mmol）を加えて、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなる４-(
トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（３０８μＬ、２．０mmol）を
加えて、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残
留物を酢酸エチル（50mL）に溶解し、水（３×50mL）で洗って、乾燥し（MgSO４ ）、減圧下で濃縮した。１％氷酢酸を含む酢酸エチルとヘプタンの混合物（１：
１）で溶出する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精
製した。これにより、３-{４-[１-(４-ブチルフェニル)-３-(４-トリフルオロメ
トキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステ
ル０．５３ｇ（６９％）をオイルで得た。
【０９７２】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.98(3H，t)，1.30(2H，m)，1.55(2H，quintet)，2.60(4H
，m)，3.48(2H，q)，3.61(3H，s)，4.95(2H，s)，7.15(4H，m)，7.22(2H，d)，7
.33(2H，d)，7.54(2H，d)，7.75(2H，d)，8.30(1H，s)，8.49(1H，t)。
【０９７３】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝８．００分、m/z＝５７２(M+1)。
【０９７４】 上記のプロピオン酸メチルエステル（０．５３ｇ、０．９３mmol）を１，４-
ジオキサン（50mL）に溶解させた。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６mL）を加え
て、生じた混合物を室温で４時間撹拌した。氷酢酸(10mL)を加え、混合物を減圧
下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０mL）に溶解し、水（３０mL）で洗浄し
た。水相を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出し、結合有機相を乾燥して（MgSO４ ）、減圧下で濃縮し、標題化合物０．４９ｇ（９５％）をオイルで得た。
【０９７５】1 H NMR(CDCl3)：δ0.94(3H，t)，1.37(2H，m)，1.62(2H，quintet)，2.64(2H，t
)，2.71(2H，t)，3.73(5H，m)，4.94(2H，s)，6.29(1H，s)，6.87(1H，t)，7.04
(2H，d)，7.09(2H，d)，7.21(2H，d)，7.29(2H，d)，7.34(2H，d)，7.68(2H，d)
。
【０９７６】 例３７３ ３-{４-[１-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５１８】 上記の３-(４-ホルミルベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチルエステル（２．
０ｇ、８．５mmol）をＤＭＦ(20mL)に溶解させた。トリエチルオルトホルメート
(10mL)、氷酢酸（１mL）、シアノホウ水素化ナトリウム（０．８１ｇ、１２．８
mmol）及び４-tert-ブチルアニリン（１．２７ｇ、８．５mmol）を加えて、生じ
た混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（100m
L）に加え、混合物を酢酸エチル（３×100mL）で抽出した。結合有機抽出物を飽
和塩化ナトリウム水溶液（３×100mL）で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO４）
、減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘプタンの混合物（１：１）で溶出する、シ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、３-{４-[(４-
tert-ブチルフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエス
テル０．８７ｇ（３０％）をオイルで得た。
【０９７７】1 H NMR(CDCl3)：δ1.28(9H，s)，2.67(2H，t)，3.73(5H，m)，4.04(1H，s)，4.3
8(2H，s)，6.57(2H，d，6.83(2H，d)，7.19(2H，d)，7.44(2H，d)，7.73(2H，d)
。
【０９７８】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝６．６３分、m/z＝３６９(M+1)。
【０９７９】 上記のプロピオン酸メチルエステル（０．８２ｇ、２．２mmol）をアセトニト
リル（１５mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（３７８μＬ、
２．２mmol）及び４-(トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（５００
μＬ、３．３mmol）を加えた。生じた混合物を室温で５時間撹拌し、還流で１６
時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（50
mL）に溶解して、水（２×50mL）で洗って、乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃縮し
た。１％氷酢酸を含む酢酸エチルとヘプタンの混合物（１：１）から残留物を結
晶化し、３-{４-[(１-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル０．
４０ｇ（３２％）を固体として得た。
【０９８０】1 H NMR(CDCl3)：δ1.34(9H，s)，2.67(2H，t)，3.72(5H，m)，4.94(2H，s)，6.3
0(1H，s)，6.80(1H，t)，7.1(4H，m)，7.3-7.4(4H，m)，7.43(2H，d)，7.70(2H
，d)。
【０９８１】 上記のプロピオン酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．４４mmol）を１，４-
ジオキサン（２５mL）に溶解させた。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６mL）を加
えて、混合物を室温で１６時間撹拌した。３６％塩酸水溶液(10mL)を加え、混合
物を酢酸エチル（３×50mL）で抽出した。結合有機抽出物を乾燥して（MgSO４）
、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルとヘプタンの混合物から残留物を結晶化
し、標題化合物０．１０ｇ（４２％）を固体として得た。
【０９８２】1 H NMR(CDCl3)：δ1.33(9H，s)，2.70(2H，t)，3.71(2H，q)，4.95(2H，s)，6.3
2(1H，s)，6.88(1H，t)，7.1(4H，m)，7.28(2H，d)，7.35(2H，d)，7.43(2H，d)
，7.68(2H，d)。
【０９８３】 例３７４ ４-[１-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化５１９】 ４-ホルミル安息香酸メチルエステル（１０．６ｇ、６４mmol）をメタノール
（200mL）に溶解し、４-tert-ブチルアニリン（９．６１ｇ、６４mmol）を加え
、生じた懸濁液を１５分間還流させた。室温に冷却後、ＴＦＡ（５．１８mL、６
８mmol）を加え、次いでシアノホウ水素化ナトリウム（３．２６ｇ、５２mmol）
を少しずつ加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残
留物を酢酸エチル（200mL）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０及び100mL）
に分配した。有機相を乾燥し（MgSO４）、減圧下で蒸発させて、４-[(４-tert-
ブチルフェニルアミノ)メチル]安息香酸メチルエステル１９．０ｇ（９９％）を
固体として得た。
【０９８４】1 H NMR(CDCl3)：δ1.28(9H，s)，3.92(3H，s)，4.39(2H，s)，6.57(2H，d)，7.2
0(2H，d)，7.44(2H，d)，8.00(2H，d)。
【０９８５】 上記の安息香酸メチルエステル（０．７３ｇ、２．４４mmol）をアセトニトリ
ル（７mL）に溶解し、４-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート（４０
５μＬ、２．６８mmol）を加えた。生じた混合物を室温で３時間撹拌し、その後
１時間半還流させた。冷却して減圧下で濃縮した後、最初に酢酸エチルとヘプタ
ンの混合物（１：６）で溶出し、次に酢酸エチルとヘプタンの混合物（１：３）
で溶出する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し
、４-[１-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]安息香酸メチルエステル１．１４ｇ（９４％）をオイルで得た。
【０９８６】1 H NMR(CDCl3)：δ1.35(9H，s)，3.91(3H，s)，4.97(2H，s)，6.30(1H，s)，7.1
(4H，m)，7.327.43(6H，m)，7.96(2H，d)。
【０９８７】 ＴＬＣ：Rｆ＝０．１１（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘプタン（１：６））。
【０９８８】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝９．０５分、m/z＝５０１(M+1)。
【０９８９】 上記のウレイドメチル安息香酸メチルエステル（１．１４ｇ、２．２８mmol）
を１，４-ジオキサン（２５mL）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を
加えた。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。エタノール（１５mL）と１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。
混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ塩酸（100mL）と酢酸エチル（２×50mL）に分配
した。結合有機相を乾燥し（MgSO４）、減圧下で濃縮して、４-[１-(４-tert-ブ
チルフェニル)-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]安息香
酸８４７ｍｇ（７６％）を固体として得た。
【０９９０】1 H NMR(CDCl3)：δ1.33(9H，s)，3.91(3H，s)，4.97(2H，s)，6.30(1H，s)，7.1
(4H，m)，7.33(2H，d)，7.43(4H，m)，8.03(2H，d)。
【０９９１】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝８．２５分、m/z＝４８７(M+1)。
【０９９２】 上記のウレイドメチル安息香酸（５０８ｍｇ、１．０４mmol）をジクロロメタ
ン(20mL)に溶解し、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（５４６μＬ、３．１
３mmol）及び２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１，１，３，３-テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３２１ｍｇ、１．１５mmol）を加
えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。５-アミノテトラゾール水化物
（１１８ｍｇ、１．１５mmol）を加え、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した
。混合物を水（200mL）と酢酸エチル（２×100mL）に分配した。結合有機相を乾
燥し、減圧下で濃縮した。１％酢酸を含む、酢酸エチルとヘプタンの混合物（１
：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精
製した。これにより、標題化合物１９４ｍｇ（３４％）を固体として得た。
【０９９３】1 H NMR(CDCl3)：δ1.33(9H，s)，3.91(3H，s)，5.01(2H，s)，6.35(1H，s)，7.1
0(2H，d)，7.14(2H，d)，7.36(2H，d)，7.45(2H，d)，7.58(2H，d)，8.22(2H，d
)，12.3(1H，s)。
【０９９４】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝７．９５分、m/z＝５５４(M+1)。
【０９９５】 例３７５ ４-[３-(３，５-ビス（トリフルオロメチル)フェニル)-１-(トラン
ス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-
イル)ベンズアミド
【化５２０】 トランス-４-[(４-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル安息香酸メチル
エステル（一般手順（Ｋ）、工程１で述べたように調製する）から出発し、３，
５-ビス（トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートと反応させて、加水分解
し、５-アミノテトラゾールとカップリングして、例３７４で述べたのと同様に
この化合物を調製した。
【０９９６】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝６１２。Rｔ＝８．３８分。
【０９９７】1 H NMR(DMSO6)：δ0.83(9H，s)，0.96(1H，m)，1.14(2H，m)，1.44(2H，m)，1.7
3(4H，m)，4.09(1H，m)，4.68(2H，s)，7.45(2H，d)，7.63(1H，s)，8.07(2H，d
)，8.29(2H，s)，9.08(1H，s)，12.49(1H，s)。
【０９９８】 例３７６ ４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフ
ルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(２-ヒドロキシカルバモイルエチ
ル)ベンズアミド
【化５２１】 ３-{４-[１-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸（例９２で述べたよ
うに調製する；０．２ｇ、０．３６mmol）をＤＭＦ(5mL)に溶解し、１-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（５３ｍｇ、０．３９mmol）及びＮ-(３-ジメチルアミノ
プロピル)-Ｎ’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７５ｍｇ、０．３９mmo
l）を加えて、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し
、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（８５μＬ、０．５０mmol）及びＯ-(ト
リメチルシリル)ヒドロキシルアミン（６０μＬ、０．５０mmol）を加えて、混
合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル
（50mL）に溶解して、飽和塩化ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄した。水相を酢
酸エチル（２×50mL）で抽出し、結合有機抽出物を乾燥して（MgSO４）、減圧下
で濃縮した。酢酸エチルと氷酢酸の混合物（９：１）で溶出する、シリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより、標題化合
物９５ｍｇ（４６％）を固体として得た。
【０９９９】 HPLC-MS（方法Ｂ）：Rｔ＝７．３２分、m/z＝５７９(M+1)。
【１０００】 例３７７ ４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフ
ルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-ヒドロキシカルバモイルメチル-
ベンズアミド
【化５２２】 ３-{４-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}酢酸（例９５）から、当
該技術において記述されているような標準的ペプチドカップリング条件を用いて
この化合物をＯ-トリメチルシリルヒドロキシルアミンとカップリングすること
により、上記の化合物を調製した。
【１００１】1 H NMR(DMSO-d6)：δ10.60(1H，s)，8.78(1H，s)，8.65(1H，t)，8.52(1H，s)，
7.80(2H，d)，7.55 82H，d)，7.34(2H，d)，7.23(2H，d)，4.60(2H，broad)，4.
05(1H，m)，3.75(2H，d)，1.800.85(10H，m)，0.80(9H，s)。
【１００２】 微量分析。Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ４Ｏ５，０．７５Ｈ２Ｏについて計算値：Ｃ、５
８．１７％；Ｈ、６．３６％；Ｎ、９．６９％。実測値：Ｃ、５８．２９％；Ｈ
、６．２８％；Ｎ、９．９７％。
【１００３】 例３７８ ４-[３-(２-ブチル-１，３-ジオキソ-２，３-ジヒドロ-１Ｈ-イソ
インドール-５-イル)-１-(４-tert-ブチルフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テ
トラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化５２３】 ４-ニトロフタルイミド（７．２０ｇ、３７．５mmol）及びｎ-ブロモブタン（
２５．５ｇ、１８６mmol）のＤＭＦ（50mL）中溶液に炭酸カリウム（１０．０ｇ
、７２．５mmol）を加え、生じた混合物を１６時間１００℃に加熱した。反応混
合物を室温に冷却し、水（200mL）と酢酸エチル（200mL）に分配した。有機層を
分離し、塩水で１回洗って、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を回転蒸発器に
よって減圧下で除去するとＮ-ブチル-４-ニトロフタルイミドがオイルとして生
じ、これを放置して結晶化させた。収量：９．３７ｇ（１００％）。
【１００４】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.89(t，3H)；1.26(m，2H)；1.53(m，2H)；3.48(t，2H)；6
.44(bs，2H)；6.78(dd，1H)；6.92(d，1H)；7.46(d，1H)。
【１００５】 Ｎ-ブチル-４-ニトロフタルイミド（１．４５ｇ、５．８mmol）のメタノール
（３０mL）中溶液を、亜ジチオン酸ナトリウム（６．５０ｇ、３７．１mmol）と
炭酸ナトリウム（３．２２ｇ、３０．５mmol）の十分に撹拌した水（４０mL）溶
液に、温度を７０℃に保持しながら１滴ずつ加えた。添加後、７０℃での加熱を
さらに３０分間続け、その後反応混合物を放置して室温に冷却した。回転蒸発に
よって反応物体積を３分の１に低減し、残りの水溶液をジエチルエーテル（２×
50mL）で抽出した。結合有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その後放置して乾
燥した。残留油をエタノール／水から再結晶化し、Ｎ-ブチル-４-アミノフタル
イミド７５０ｍｇ（５９％）を得た。
【１００６】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.89(t，3H)；1.26(m，2H)；1.53(m，2H)；3.48(t，2H)；6
.44(bs，2H)；6.78(dd，1H)；6.92(d，1H)；7.46(d，1H)。
【１００７】 Ｎ-ブチル-４-アミノフタルイミド（１００ｍｇ、０．４６mmol）をトルエン
（２mL）に懸濁し、ビス（トリクロロメチル)カルボネート（５０ｍｇ、０．１
７mmol）を加えた。混合物を１時間加熱して還流し、その後冷却して、回転蒸発
により乾燥した。固形残留物をＤＭＦ（２mL）に再溶解した。４-[(４-tert-ブ
チルフェニルアミノ)メチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド（１
６１ｍｇ、０．４６mmol）を加え、混合物を２時間１００℃に加熱した。室温に
冷却した後、水（３mL）を加え、沈殿したゴムを濾過によって回収した。アセト
ニトリルから再結晶化して、標題化合物を白色粉末として得た。収量：２０ｍｇ
（３０％）。
【１００８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.88(t，3H)；1.25(m，2H)；1.28(s，9H)；1.55(m，2H)；3
.54(t，2H)；5.03(s，2H)；7.25(d，2H)；7.42(d，2H)；7.48(d，2H)；7.72(d，
1H)；7.80(d，1H)；8.02(s，1H)；8.04(d，2H)；8.95(s，1H)；12.26(bs，1H)。
【１００９】 HPLC-MS（方法Ｂ）：５９５．４(M+1)、Rｔ＝７．６８分。
【１０１０】 例３７９ ４-{１-(４-シクロヘキシルフェニル)-３-[１-(５-メトキシナフタ
レン-２-イル)エチル]ウレイドメチル}-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズア
ミド
【化５２４】 対応するカルボン酸のクルチウス転位を通してイソシアネートをin situで調
製した：
【化５２５】 ２-(５-メトキシナフタレン-２-イル)プロピオン酸（０．２６ｇ、１．１２mm
ol）をトルエン(10mL)に溶解させた。トリエチルアミン（０．５２mL）を加え、
次いで、ジフェニルホスホリルアジド（０．４０mL、１．８６mmol）を加えた。
混合物を２５℃で２時間撹拌し、４-[(４-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチ
ル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド（０．１４ｇ０．３７mmol）を
加えた。２５℃で１６時間、次いで１００℃で一晩撹拌を続けた。溶媒を減圧下
で除去し、ヘプタンと酢酸エチルの混合物（１：１）を溶離液として使用する、
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、標題化合物
を得た。
【１０１１】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.05(d，2H)；7.72(d，2H)；7.62(s，1H)；
7.45-7.35(m，3H)；7.28(s，1H)；7.25-7.10(m，5H)；5.05(m，1H)；4.93(d，2H
)；3.86(s，3H)；1.75-1.65(m，4H)；1.50-1.15(m，9H)。
【１０１２】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝６０４(M+1)、Rｔ＝８．０８分。
【１０１３】 例３８０ ４-[Ｎ-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-Ｎ’-(４-トリ
フルオロメトキシベンゾイル)ヒドラジノメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル
)ベンズアミド
【化５２６】 トランス-４-トリフルオロメトキシ安息香酸Ｎ’-(４-tert-ブチルシクロヘキ
シル)ヒドラジド（３５０ｍｇ、１．０mmol）及びメチル４-(ブロモメチル)ベン
ゾエート（２２０ｍｇ、１．０mmol）をＤＭＦ（５．０mL）に溶解させた。炭酸
水素ナトリウム（３００ｍｇ）を加え、混合物を窒素ガス下に室温で１６時間撹
拌した。水（３０mL）を加え、混合物をジエチルエーテル（２×２５mL）で抽出
した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、４-[Ｎ-(４-t
ert-ブチルシクロヘキシル)-Ｎ’-(４-トリフルオロメトキシベンゾイル)ヒドラ
ジノメチルベンゾエートを白色結晶として得た。収量：４３０ｍｇ（８５％）。
【１０１４】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)；0.95(m，3H)；1.23(m，2H)；1.78(m，2H)；2
.06(m，2H)；3.82(s，3H)；4.14(s，2H)；7.38(d，2H)；7.54(d，2H)；7.71(d，
2H)；7.85(d，2H)；9.24(s，1H)。
【１０１５】 メチル４-[Ｎ-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-Ｎ’-(４-トリフルオロメト
キシベンゾイル)ヒドラジノメチルベンゾエート（４００ｍｇ、０．７８mmol）
を穏やかに加熱してメタノール（４０mL）に溶解させた。室温に冷却した後、水
酸化ナトリウム水溶液（４mL；４Ｎ）を加えた。混合物を２時間加熱して還流し
、その後放置して室温に冷却した。酢酸（３．０mL）を加えた後、溶媒を減圧下
で除去した。水（３０mL）を残留物に加え、不溶性物質を濾過によって回収した
。アセトニトリルから再結晶化して、４-[Ｎ-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-
Ｎ’-(４-トリフルオロメトキシベンゾイル)ヒドラジノメチル安息香酸を得た。
収量：３２０ｍｇ（８３％）。
【１０１６】1 H NMR(DMSO-d6)：6 0.82(s，9H)；0.96(m，3H)；1.24(m，2H)；1.78(m，2H)；2
.05(m，2H)；2.85(t，1H)；4.13(s，2H)；7.38(d，2H)；7.50(d，2H)；7.72(d，
2H)；7.82(d，2H)；9.26(s，1H)。
【１０１７】 HPLC-MS（方法Ｂ）：４９３．２(M+1)、Rｔ＝７．９２分。
【１０１８】 ４-[Ｎ-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-Ｎ’-(４-トリフルオロメトキシベ
ンゾイル)ヒドラジノメチル安息香酸（２６４ｍｇ、０．５４mmol）、Ｎ-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール一水化物（８２ｍｇ、０．５４mmol）及びＮ-エチル-Ｎ
’-３-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド（１０５ｍｇ、０
．５４mmol）をＤＭＦ（４．０mL）に溶解させた。混合物を室温で３０分間撹拌
し、次に５-アミノテトラゾール一水化物（１００ｍｇ、０．９６mmol）を加え
た。その後反応混合物を室温で４８時間撹拌し続けた。混合物を水（４０mL）に
注ぎ入れ、沈殿した物質を濾過によって回収した。水で数回洗浄した後、物質を
減圧下で乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た。収量：２５７．２ｍｇ（
８６％）。
【１０１９】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.82(s，9H)；0.98(m，3H)；1.25(m，2H)；1.80(m，2H)；2
.07(m，2H)；4.16(s，2H)；7.38(d，2H)；7.59(d，2H)；7.73(d，2H)；8.02(d，
2H)；9.26(s，1H)；12.27(bs，1H)。
【１０２０】 HPLC-MS（方法Ｂ）：５６０．４(M+1)、Rｔ＝７．７７分。
【１０２１】 例３８１ ３-{４-[１-(１-シクロプロパンカルボニルピペリジン-４-イル)-
３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロ
ピオン酸
【化５２７】 ４-[１-[４-(２-メトキシカルボニルエチルカルバモイル)ベンジル]-３-(４-
トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド]ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル ４-[１-[４-(２-メトキシカルボニルエチルカルバモイル)ベンジル]-３-(４-
トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド]ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルを先に述べた方法（４-アミノピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチル
エステルを用いた還元的アミノ化）と同様にして調製した。
【１０２２】 ３-{４-[１-ピペリジン-４-イル-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 酢酸エチル（２Ｍ）中HCl ２０mLを、４-[１-[４-(２-メトキシカルボニルエ
チルカルバモイル)ベンジル]-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド]
ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（２．６０ｇ）の酢酸エチル２
５mL中の懸濁液に加えることにより、Ｂｏｃ保護基を除去した。２５℃で一晩撹
拌した後、溶媒を蒸発させて所望する化合物を得た。
【１０２３】 ３-{４-[１-(１-シクロプロパンカルボニルピペリジン-４-イル)-３-(４-トリ
フルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メ
チルエステル ３-{４-[１-ピペリジン-４-イル-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．２０ｇ
）のＤＭＦ(5mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０mL）及びシ
クロプロピルカルボン酸塩化物（０．１６mL）を加えた。混合物を２５℃で一晩
撹拌した。水（100mL）と酢酸エチル（100mL）を加え、相を分離して、有機相を
ＮＨ４Ｃｌ（飽和、２×50mL）と水（50mL）で洗浄した。MgSO４で乾燥した後、
溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【１０２４】 ３-{４-[１-(１-シクロプロパンカルボニルピペリジン-４-イル)-３-(４-トリ
フルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記の３-{４-[１-(１-シクロプロパンカルボニルピペリジン-４-イル)-３-(
４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオ
ン酸メチルエステル（０．１７ｇ、０．２８mmol）をエタノール１０mLに溶解し
、水（１mL）に溶解した水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．５６mmol）を加えて加
水分解した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物に水（
２５mL）を加えた後、HCl（１Ｎ）を加えてｐＨを３-４に調整し、標題化合物を
沈殿物として分離した。
【１０２５】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.22(s br，1H)；8.60(s，1H)；8.45(t，1H)；7
.75(d，2H)；7.55(d，2H)；7.32(d，2H)；7.22(d，2H)；4.62(s，2H)；4.50-4.3
0(m，3H)；3.45(q，2H)；3.05(t br，1H)：2.50(t，2H)；1.95(m，1H)；1.70-1.
40(m，4H)；0.70(m，4H)。
【１０２６】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５７７、Rｔ＝５．４０分。
【１０２７】 例３８２ ３-{４-[１-(４-ジエチルカルバモイルシクロヘキシル)-３-(４-ト
リフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５２８】 ４-[(４-カルボキシシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルエステル メチル４-ホルミルベンゾエート（５ｇ、３０mmol）をＤＭＦ（６０mL）に溶
解し、４-アミノシクロヘキシルカルボン酸（４．３６ｇ、３０mmol）とＮａＢ
Ｈ４（１．１ｇ、３０mmol）を加えた。混合物を７０℃で一晩撹拌した。トリメ
チルオルトホルメート(10mL)を加え、混合物を１００℃で一晩撹拌した。トルエ
ンを加え、混合物を１３５℃に加熱して、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させてＤＭ
Ｆ溶液を得、そこにHCl（１Ｎ、３０mL）を加えて沈殿を生じさせた。濾過によ
って所望の生成物を回収した。
【１０２８】 ４-[１-(４-カルボキシシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル 上記の４-[(４-カルボキシシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルエス
テル（１ｇ、３．４mmol）をアセトニトリル（２５mL）に溶解し、４-トリフル
オロメトキシフェニルイソシアネート（０．７３ｇ、３．４mmol）を加えた。５
０℃で一晩撹拌した後２５℃に冷却して沈殿物を形成させ、それを濾過によって
除去した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物を、シリカを固定相とし、酢酸エチ
ル、メタノール及び酢酸の混合物（１５：１：０．１）を溶離液として使用する
クロマトグラフィーによって精製した。
【１０２９】 ４-[１-(４-ジエチルカルバモイルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル 上記の４-[１-(４-カルボキシシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル（０．３０ｇ、０．６mmol）
をＤＭＦ(10mL)に溶解し、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミドヒドロクロリド（ＥＤＡＣ、０．１２ｇ、０．６mmol）及び１-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、０．０９８ｇ、０．６５mmol）を加えた。混
合物を２５℃で３０分間撹拌した後、ジエチルアミン（７６μＬ）を加えた。混
合物を２５℃で一晩反応させた。水（100mL）と酢酸エチル（100mL）を加え、相
を分離して、水相を酢酸エチル（２×100mL）で抽出した。結合有機相をMgSO４
で乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を得た。
【１０３０】 ３-{４-[１-(４-ジエチルカルバモイルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記の４-[１-(４-ジエチルカルバモイルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオ
ロメトキシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステルを既に述べた方法
によって標題化合物に変換した。
【１０３１】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.22(s br，1H)；8.55(s，1H)；8.45(t，1H)；7
.75(d，2H)；7.55(d，2H)；7.30(d，2H)；7.20(d，2H)；4.55(s，2H)；4.10(t b
r，1H)；3.45(q，2H)；3.20(m，2H)：2.70(s br，1H)；2.10-1.40(m，8H)；1.10
(t，3H)；0.95(t，3H)。
【１０３２】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝６０７、Rｔ＝６．５０分。
【１０３３】 例383 3-{4-[1,5-ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-ビウレットメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸酸
【化５２９】 エチル3-(4-アミノメチルベンゾイルアミノ)プロパノエート塩酸塩を、アラニ
ンエチルエステル塩酸塩および4-(tett-ブトキシカルボニルアミノメチル)安息
香酸から、当業者に知られた方法により調製した。
【１０３４】 3-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸酸エチルエステル
【化５３０】 アセトニトリル(5mL)中のエチル3-(4-アミノメチルベンゾイルアミノ)プロパ
ノエート塩酸塩(0.25g，0.87mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.15mL)
を、4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート(0.37g，1.74mmol)と50℃
で一晩反応させた。25℃にまで冷却した後、生成物を沈殿させ、濾過により回収
した。
【１０３５】 3-{4-[1,5-ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-ビウレットメチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸酸エチルエステル DMF(5mL)中の上記3-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル
]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸酸エチルエステル(0.32g，0.71mmol)溶液に、
水酸化ナトリウム(17mg，0.71mmol)を添加した。混合物を２５℃で1時間撹拌し
た。その後4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート(0.22g，1.06mmol)
を添加し、混合物を5時間２５℃で撹拌した。生成物を濾過により分離した。
【１０３６】 3-{4-[1，5-ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-ビウレットメチル]-ベ
ンゾイルアミノ}プロピオン酸酸 上記3-{4-[1、5-ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-ビウレットメチル
]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸酸エチルエステルを、すでに記載した方法によ
り、標題化合物に加水分解した。
【１０３７】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.22(s br，1H)；10.20(s，2H)；7.75(d，2H)；
7.55(d，4H)；7.42(d，1H)；7.32(d，4H)；5.10(s，2H)；3.45(q，2H)。
【１０３８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝629，Rt＝7.61分。
【１０３９】 例384 3-(4-{[ビス(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイ
ルアミノ)プロピオン酸酸
【化５３１】 樹脂結合Fmocβアラニン 150μmolのFmocβアラニンを、250μLのジクロロメタン、250μLDMF、および1
00μLジイソプロピルエチルアミンの混合物中に溶解させ、2-クロロトリチルク
ロライドリンカーで官能基化された50mgのポリスチレン樹脂に添加した。この懸
濁液を4時間２５℃で振とうした後、樹脂を濾過により分離させ、2×1mLのジク
ロロメタン：メタノール：ジイソプロピルエチルアミン(17：2：1)および2×1mL
のDMFで洗浄した。
【１０４０】 樹脂結合３-{４-[９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)メチル
]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記の樹脂結合Fmocβ-アラニンに、ピペリジンのＤＭＦ中２０％溶液５００
μＬを加えた。３０分間振とうした後、樹脂を排液し、１-ヒドロキシベンゾト
リアゾール（５０ｍｇ／mL）を含むＤＭＦ １mL及びＤＭＦ（２×１mL）で洗浄
した。次にＤＭＦ ４３０μＬとジエチルイソプロピルアミン７０μＬの混合物
に溶解した２００μmolの４-[９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミ
ノ)メチル]安息香酸（７４．２ｍｇ）を加え、次いでＤＭＦ ５００μＬに溶解
した２００μmolのブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート（ＰｙＢｒＯＰ、９３ｍｇ）を加えた。混合物を２５℃で４時間振とう
し、その後樹脂を濾過して、ＤＭＦ ３×１mLで洗浄した。
【１０４１】 樹脂結合３-{４-{[ビス（４-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]メチル}ベ
ンゾイルアミノ}プロピオン酸 ピペリジンのＤＭＦ中２０％溶液５００μＬを使用して、上記の樹脂結合３-{
４-[(９Ｈ-フルオレン-９-イルメトキシカルボニルアミノ)メチル]ベンゾイルア
ミノ}プロピオン酸からFmoc保護基を除去した。３０分間振とうした後、樹脂を
排液し、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ／mL）を含むＤＭＦ １m
L及びＤＭＦ（２×１mL）、１，２-ジクロロエタン ２×１mL及び１，２-ジク
ロロエタン１mLに溶解した酢酸２０μＬで洗浄した。
【１０４２】 生じた樹脂結合３-(４-アミノメチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸を、１，
２-ジクロロエタン５００μＬに溶解した４-トリフルオロメチルベンズアルデヒ
ド９８ｍｇ（７００μmol）、酢酸５０μＬ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ １４８
ｍｇ（７００μmol）の１，２-ジクロロエタン１mL中のスラリーで処理した。２
５℃で一晩振とうした後、濾過し、ジクロロメタン２×１mL、ＣＨ３ＯＨ：ＤＭ
Ｆ（１：１）２×１mL及びＤＭＦ ３×１mLで洗って、樹脂結合３-{４-{[ビス
（４-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ}プロピオ
ン酸を得た。
【１０４３】 ３-{４-{[ビス（４-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイル
アミノ}プロピオン酸 上記の樹脂結合３-{４-{[ビス（４-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]メチ
ル}ベンゾイルアミノ}プロピオン酸を、ジクロロメタン中５％ＴＦＡ １mLによ
り２５℃で１時間処理した。生成物を濾過して取り、樹脂をジクロロメタン１mL
で洗浄した。結合抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ ５０μＬ＋Ｃ
Ｈ３ＣＮ ５００μＬに溶解し、Supelcosil ABZ＋２５ｃｍ×１０ｍｍの５μカ
ラムを用いた分取HPLCによって精製した。出発溶離液組成物はＨ２Ｏ中５％ＣＨ ３ ＣＮであり、これを３０分間かけてＨ２Ｏ中９０％ＣＨ３ＣＮに変化させ、次
に５分間一定に保持した後、１０分間かけて出発組成物にもどした。流量は、１
分につき１分画を回収する８mL／分で一定に保った。ＵＶ実測値器を２１４ｎｍ
で操作して工程をモニターした。所望の生成物を含む分画を結合して減圧下で蒸
発させ、標題化合物を得た。
【１０４４】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ8.48(t，1H)；7.82(d，2H)；7.72(d，2H)；7.62(
d，2H)；7.45(d，2H)；3.85(br，6H)。
【１０４５】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝５３９、５．９０分。
【１０４６】 一般式(Im)の化合物の液相合成のための一般手法(N)：
【化５３２】 （A、Y、Z、E、X、D、およびR1は、式(I)に定義されたとおりであり、 Rは、C1-6-アルキルである。） 工程Ａ： ジクロロメタン中の適切なカルボニルを、ジクロロメタン中の所望のアミン(1
.1当量)と反応させた。この溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライ
ド(1.5当量)を添加し、続いて触媒量の酢酸、またはTFAを添加した。反応物を15
時間放置して反応させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム(2×)、水(2×)、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を乾燥させて、
粗製の所望のアミンを得た。
【１０４７】 工程Ｂ： ジクロロメタン中の工程Ａからのアミンを添加し、ジクロロメタン中のR-OC(O
)-A-Y-Z-C(O)-R1，例えばエチル3-[(4-ホルミルベンゾイル)アミノ)]プロピオネ
ート(0.9当量)を添加した。R-O(CO)-A-Y-Z-C(O)-R1 は一般手法(J)の記載と同様
に方法で、ホルミルアリルカルボキシアミドの一般調製のもとで調製し得る。こ
の溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.5当量)を添加し、続い
て触媒量の酢酸、またはTFAを添加した。反応物を15時間放置して反応させた。
反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、水(2×)、塩水で
洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を乾燥させ、粗製の所望のアミンを得た。
【１０４８】 工程Ｃ： 工程Ｂで得た残渣をDMF中に溶解させ、 2M 水酸化リチウム水溶液(10当量)を
添加した。反応物を一晩浸透し、濾過した。
【１０４９】 以下の例を、一般手法(N)にしたがって調製した。
【１０５０】 例385(一般手法(N)) 3-(4-{[4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-トリフルオロメトキシベンジル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５３３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.79(s，9H)，0.86-1.05(m，3H)，1.60(qt，2H)，1.82(d，
2H)，2.27(d，2H)，2.50(t，2H)，3.02(t，1H)，3.45(qt，2H)，4.18(m，2H)，4
.50(m，2H)，7.36(d，2H)，7.62(d，2H)，7.34(d，2H)，7.81(d，2H)，8.63(t，
1H)，10.80(brd s，1H)，12.00(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：2。
【１０５１】 例386(一般手法(N)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-トリフルオロメトキシベンジル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５３４】 1H NMR(MeOH-d4)：δ0.95-1.15(m，5H)，1.40-1.52(m，5H)，2.12(m，1H)，2.39
(t，2H)，3.39(qt，2H)，4.47-4.49(m，4H)，6.51(d，2H)，6.77(d，2H)，6.91(
d，2H)，7.06(m，4H)，7.50(d，2H)。MS(APCl，pos)：552.2 例387(一般手法(N)) 3-(4-{[(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-(4-トリフルオロメトキ
シベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５３５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.80-1.06(m，10H)，1.20(qt，2H)，1.51-1.90(m，9H)，2.
14(t，2H)，2.20(m，1H)，3.33(t，2H)，3.57(brd m，4H)，7.22(d，2H)，7.37(
d，2H)，7.42(d，2H)，7.68(d，2H)。MS(APCl，pos)：561.2，562.2，489.2。
【１０５２】 一般式(In)の化合物の液相合成のための一般手法(O)：
【化５３６】 （E，X，D，A，およびV は式(I)に定義されたとおりであり、RはC1-6アルキルで
ある。） 工程Ａ： ジクロロメタン中の適切なカルボニル化合物，D-X-CHOを、ジクロロメタン中
の所望のアミン(1.1当量)と反応させた。この溶液にナトリウムトリアセトキシ
ボロハイドライド(1.5当量)を添加し、続いて触媒量の酢酸、またはTFAを添加し
た。反応物を15時間放置して反応させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム(2×)、水(2×)、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒
を乾燥させて粗製の所望のアミンを得た。
【１０５３】 工程Ｂ： ジクロロメタン中の工程Ａからのアミンに、ジクロロメタン中のC1-6-アルキ
ル4-ホルミルベンゾエート(0.9当量)を添加した。この溶液にナトリウムトリア
セトキシボロハイドライド(1.5当量)を添加し、続いて触媒量の酢酸、またはTFA
を添加した。反応物を15時間放置して反応させた。反応物を酢酸エチルで希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、水(2×)、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ
た。溶液を蒸発させて組成の所望のアミンを得た。
【１０５４】 工程Ｃ： 工程Ｂで得た残渣をDMF中に溶解させ、2M 水酸化リチウム水溶液(10当量)を添
加した。反応物を一晩浸透し、酢酸エチルで希釈し、水(3×)、塩水で洗浄し、M
gSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【１０５５】 工程Ｄ： ジクロロメタン、DMF、又はTHFのような適切な溶媒中の、工程Ｃからの酸の溶
液に、ジイソプロピルエチルアミン(5当量)および2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-
イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)(1.1当量
)を添加した。反応物を30分間撹拌し、5-アミノテトラゾール塩酸塩(3当量)を添
加した。溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸
エチルおよび1N HCl中に取り上げた。有機相を分離し、H2O(2×)、水溶液 NaHCO 3 (3×)、塩水(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た
。
【１０５６】 以下の例を、一般手法(O)にしたがって調製した。
【１０５７】 例388(一般手法(O)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ]
メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５３７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(m，5H)，1.70(m，5H)，2.30(m，1H)，4.74(s，2H)，4
.77(s，2H)，6.57(d，2H)，6.95(d，2H)，7.32-7.44(m，6H)，8.07(d，2H)，12.
40(brd s，1H)，15.90(brd s，1H)。MS(APCl，Neg)：549.2，550.2，551.2。
【１０５８】 一般式(Io)の化合物の液相合成のための一般手法(P)：
【化５３８】 （EおよびDは式(I)に定義されたとおりであり、Aは-CH2-CH2-NH-、または-NH-で
あり、Vはテトラゾール-5-イルまたはC(O)OR2（R2 は水素、またはC1-6-アルキ
ル)である。） 工程Ａ： アセトニトリル中の適切な一次アミン(0.011mmol)を、アセトニトリル中のN,N
'-ジスクシンイミジル炭酸塩(0.011mmol)を含んだ反応チューブ内に分配した。
溶液を室温で4時間撹拌し、対応するカルバメートを定量的収率で得た。
【１０５９】 工程Ｂ： 工程Ａから得られたカルバメートに、アセトニトリル中の対応するアミン(0.0
11mmol)を添加した。反応物を80℃一晩撹拌した。減圧下で溶媒を乾燥させて所
望の尿素を得た。
【１０６０】 VがC(O)OC1-6-アルキルである場合、第３の合成工程Ｃを付け加えることがで
き、ここでは（C(O)OC1-6-アルキルが C(O)OHに加水分解される。
【１０６１】 工程Ｃ： 工程Ｂで得た残渣をDMF中に溶解させ、2 M水酸化リチウム(10当量)水溶液を各
反応槽に添加した。試料を一晩浸透し、濾過した。その後1N HCl水溶液を添加し
て所望のカルボン酸を得た。
【１０６２】 以下の例を一般手法(P)にしたがって調製した。
【１０６３】 例389(一般手法(P)) 4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(プロパン-2-スルホニルメチル)フェ
ニル]ウレイドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５３９】 THF(100mL)中の3-ニトロベンジル臭化物(3g，13.9mmol)および2-プロパンチオ
ール(1.16g，15.3mmol)の溶液にCｓCO3(6.5g，20mmol)を添加した。混合物を16
時間還流し、濾過した。ろ液に、過剰な3-クロロペルオキシ安息香酸を添加した
。混合物を室温で16時間撹拌し、３分の１の体積にまで濃縮し、水(100mL)で希
釈し、エーテルで抽出した。有機抽出物を10% 炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥さ
せ(Na2SO4)、濃縮して、所望の生成物および出発物資を含んだ混合物を得た。ヘ
キサンおよび酢酸エチル(2：1)の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィの後、純粋なイソプロピル3-ニトロベンジルスルホン(2.7g，80%)を
分離した。
【１０６４】1 H NMR(CDCl3)：δ1.42(d，6H)，3.09(m，1H)，4.29(s，2H)，7.59(t，1H)，7.7
9(d，1H)，8.2-8.3(s overlap with d，2H)。
【１０６５】 エタノール(50mL)中のイソプロピル3-ニトロベンジルスルホン(1.4g，5.8mmol
)溶液に100mgのPd/C(10%)を添加した。混合物を水素雰囲気下で室温で30分撹拌
した。溶媒を濾過して除去し、ろ液を濃縮した、イソプロピル3-アミノベンジル
スルホンを得た。
【１０６６】1 H NMR(CDCl3)：δ1.32(d，6H)，3.02(m，1H)，4.15(s，2H)，6.65-6.82(m，3H)
，7.14(t，1H)。
【１０６７】 この標題化合物を、イソプロピル3-アミノベンジルスルホンおよび4-[(4-シク
ロヘキシルアミノアニリノ)メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
から、ジ-(N-スクシンイミジル)炭酸塩を用いた尿素の形成のための一般手法に
従って調製した。
【１０６８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.27(d，6H)，1.28-1.45(m，6H)，1.62-1.88(m，5H)，3.20
(m，1H)，4.36(s，2H)，4.99(s，2H)，7.00(d，1H)，7.15-7.30(m，3H)，7.47-7
.55(m，4H)，7.98(d，2H)，8.28(s，1H)，11.3(br，1H)。LC-MS(APCl，pos.)：6
16(M+1)。
【１０６９】 例390(一般手法(P)) 3-(4-{1-(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-[3-(N-メチル-N-フ
ェニルスルファモイル)-4-メチルフェニル]ウレイドメチル}ベンゾイルアミノ)
プロピオン酸
【化５４０】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90-1.30(m，13H)，1.39(q，2H)，1.65(m，8H)，2.14(s，
3 H)，2.48(m，2H)，3.59(m，2H)，3.32(q，2H)，4.03(m，1H)，4.59(s，2H)，7
.18(m，3H)，7.33(m，5H)，7.67(d，1H)，7.73(d，2H)，7.96(s，1H)，8.43(m，
1H)，8.58(s，1H)。MS(APCl，pos.)：703.3(M+1)。
【１０７０】 例391(一般手法(P)) 3-(4-{1-(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-ビフェニル2-イルメ
チル}ウレイドメチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５４１】 1H NMR(DMSO-d6)：δ(m，10H)，1.39(q，2H)，1.60(m，8H)，2.46(m，2 H)，3.4
3(q，2H)，3.85(m，1H)，3.97(d，2H)，4.44(s，2H)，6.50(s，1H)，6.94(d，1H
)，7.02-7.23(m，10H)，7.52(d，2H)，7.75(d，2H，8.23(t，1H)。MS(APCl，pos
.)：596.4(M+1)。
【１０７１】 例392(一般手法(P)) 5-(3-{3-(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-[4-(2-カルボキシエ
チルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}フェニル)2-メチルフラン-3-カルボン酸
メチルエステル
【化５４２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.70-1.25(m，10H)，1.41(q，2H)，1.66(m，8H)，2.47(m，
2H)，3.78(s，3H)，4.08(m，1H)，4.62(s，2H)，7.02(s，1H)，(m，4H)，7.43(d
，2H)，7.75(d，2H)，7.81(s，1H)，8.45(s，1H)。MS(APCl，pos.)：644.3(M+1)
。
【１０７２】 例393(一般手法(P)) 3-{4-[1-(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-(3-ブロモ-5-トリフ
ルオロメチルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５４３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.62-1.25(m，10H)，1.39(q，2H)，1.65(m，8H)，2.40(m，
2H)，3.32(q，2 H)，4.04(m，1H)，4.60(s，2H)，7.31(d，2H)，7.46(s，1H)，7
.75(d，2H)，7.93(s，1H)，8.08(s，1H)，8.45(s，1H)，8.83(s，1H)。MS(APCl
，pos.)：652.2，654.1(M+1)。
【１０７３】 例394(一般手法(P)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５４４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(m，6H)，1.79(m，5H)，2.48(m，2 H)4.96(s，2H)，7.
22(m，4H)，7.36(d，2H)，7.50(s，1H)，7.77(d，2H)，7.94(s，1H)，8.09(s，1
H)，8.50(s，1H)，8.71(s，1H)。MS(APCl，pos.)：646.2，648.2(M+1)。
【１０７４】 例395(一般手法(P)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,5-ジクロロベンジル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５４５】 工程Ａ： アセトニトリル(10mL)中のD-NH2(例えば3,5-ジクロロベンジルアミン)(1.13mm
ol)の溶液にN,N'-ジスクシンイミジル炭酸塩(360mg，1.13mmol)を添加した。反
応混合物を室温で4時間撹拌した。
【１０７５】 工程Ｂ： 中間体 3-{4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}
プロピオン酸エチルエステル(1.13mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(440
mg，3.42mmol)を反応混合物に添加し、反応混合物を75℃で一晩加熱し、減圧下
で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り上げ、1N HCl(2×)、塩水(3×)で洗浄し
、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。物質をシリカゲルカラム内に導入し
、酢酸エチル/ヘキサン(20/80)で希釈した。
【１０７６】 工程Ｃ： 工程Ｂからの生成物(150mg，0.250mmol)をメタノール(20mL)中に溶解させ、2
M LiOH(20mL)を添加した。反応物を30分間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラム内に導入し、酢酸エチルで希釈した。エチルエーテル/ジクロロメタンか
らの再結晶化を経て標題化合物をベージュ色の固体で得た(35mg, 25%収量)。
【１０７７】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.10-1.34(m，6H)，1.70-1.78(m，5H)，2.45(t，2H)，3.44(
qt，2H)，4.21(d，2H)，4.84(s，2H)，6.55(t，1H)，7.08(d，2H)，7.19-7.21(m
，6H)，7.44(s，1H)，7.74(d，2H)，8.45(t，IH)，12.10(brd s，1H)。MS(APCI
，pos)：582.1，584.2。
【１０７８】 例396(一般手法(P)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ
ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)ウレイド-メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)
ベンズアミド
【化５４６】 アセトニトリル(10mL)中の2,2,3,3-テトラフルオロ-6-アミノ-2,3-ジヒドロベ
ンゾ[1,4]ジオキシン(120mg，0.53mmol)の溶液に、N,N'-ジスクシンイミジル炭
酸塩(130mg，0.53mmol)添加した。溶液を4時間室温で撹拌した後、4-[(4-シクロ
ヘキシルフェニルアミノ)-メチル]-N-(1H-テトラゾール-5-イル)(1H-テトラゾー
ル-5-イル)ベンズアミド(200mg，0.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(
210mg，1.59mmol)を添加した。反応混合物を75℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し
た残渣を酢酸エチル中に取り上げ、1N HCl(2×)、塩水(3×)で洗浄し、MgSO4上
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をシリカゲルカラム内に導入し、MeOH/酢
酸エチル(5/95)で希釈した。その後粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶
化させ、標題化合物を白色−ベージュ色の粉末で得た(12mg，0.019mmol)。
【１０７９】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(m，6H)，1.78(m，5H)，4.99(s，2H)，7.21(m，4H)，7
.33(s，2H)，7.45(d，2H)，7.63(s，1H)，8.01(s，2H)，8.57(s，1H)，12.20(br
d s，1H)，16.00(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：626.2，627.2。
【１０８０】 例397(一般手法(P)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,5-ジクロロベンジル)ウレイドメチル
]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化５４７】 3,5-ジクロロベンジルアミン(200mg，1.14mmol)の溶液に、N,N'-ジスクシンイ
ミジル炭酸塩(360mg，1.13mmol)を添加した。この溶液を4時間室温で撹拌した後
、テトラゾールイルアミノアミドベンジルアニリン(420mg，1.13mmol)およびジ
イソプロピルエチルアミン(440mg，3.42mmol)を添加した。反応物を75℃で一晩
加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中にし、1N HCl(2×)、塩水(3×)
で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。標題化合物を分取用HPLCに
より精製した。
【１０８１】1 H NMR(DMSO-d6)：S 11.22(m，6H)，1.71(m，5H)，4.24(s，2H)，4.90(s，2H)，
6.64(t，1H)，7.13(d，2H)，7.23(d，2H)，7.27(s，2H)，7.39(d，2H)，7.45(s
，1H)，8.04(d，2H)，12.29(brd s，1H)，16.00(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：5
80.0。
【１０８２】 一般式(Ip)の化合物の固相合成のための一般手法(Q)：
【化５４８】 （A、R1、E、およびDは式(Ia)で定義されたとおりであり、 Leaは、クロロ、ブロモ、イオド、メシル、またはトシルのような脱離基であ
り、 樹脂は、
【化５４９】 （PSはポリスチレンを表す） のようなリンカーを備えたポリスチレン樹脂を表す。） 工程Ａ、工程Ｂ、および工程Ｃはすでに記載した一般手法(A)の下で行われる
。
【１０８３】 代替的には、樹脂は、2-クロロトリチルリンカーを備えたポリスチレン樹脂で
あり得る。この場合、工程Ａは、例えば一般手法(L)又は一般手法(V)に記載のと
おりに行われる。
【１０８４】 工程Ｄ： 反応は、工程Ｃに記載のとおりに得た樹脂結合中間体をビストリクロロ炭酸メ
チル(3.3 当量)と撹拌することにより行われる。反応は、ジイソプロピルエチル
アミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のような塩基10当量を含
んだ、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、又はトルエンのような溶媒中で行
われる。反応は0℃〜40℃の間、好ましくは0℃〜20Cの間で行われる。反応物が
完了した際(1-3時間)、過剰な試薬を濾過により除去する。その後樹脂をジクロ
ロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、樹脂結合クロロカルバモイルに誘導され
た中間体を得た。
【１０８５】 工程E： 反応は、工程Ｄで得た樹脂結合クロロカルバモイルに誘導された中間体を、10
-20 モル過剰の D-OH型のアルコールと共に、等モル過剰のジイソプロピルエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジアザビシクロウンデ
セン、又は好ましくは[2.2.2]-ジアザビシクロオクタンのような塩基の存在下で
撹拌することにより行われる。反応は、DMF、N-メチル-2-ピロリドン、ジクロロ
メタン、1,2-ジクロロエタン、THF、トルエン、又はこれらのうち２つ以上から
なる混合物のような溶媒中で行われる。反応は0℃〜120℃の間、好ましくは25℃
で行われる。反応物が完了した際(12-16時間)、過剰な試薬を濾過により除去し
た。その後樹脂を反応で用いた溶媒で洗浄し、続いてジクロロメタンです迂回洗
浄した。樹脂を減圧下で乾燥させ、樹脂結合カルバミン酸塩を得た。
【１０８６】 工程Ｆ： 反応はすでに知られており(The combinatorial Index，Ed．Bunin，B.A.1998
，Academic Press，p.21)、一般的には、樹脂結合中間体を、ジクロロメタン中
のTFA の5-95%溶液渡河することにより行われる。反応を0℃〜40℃の間、好まし
くは25℃で行う。反応物の終了後、生成物を濾過により除去しする。樹脂を反応
の間に用いた、任意にはTFAを含む溶媒で連続的に洗浄した。生成物と洗浄液を
とか蝟集し、溶媒を減圧下で除去した。
【１０８７】 本発明による一般式(Ip)の化合物の調製を表す特定の例を以下に提示する。
【１０８８】 例398(一般手法(Q)) 3-(4-{[(ビフェニル-4-イルオキシカルボニル)-(4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５５０】 工程Ｄ：樹脂結合3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N-(クロロカルバ
モイル)アミノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 一般手法Ａのもとで工程Ｃにしたがって調製した樹脂結合3-{4-[1-(4-tert-ブ
チルシクロヘキシル)アミノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸(100mg，0.1
mmol)をジクロロメタン中に１時間懸濁した。溶媒を濾過により除去し、ジクロ
ロメタン(1.0mL)中のビストリクロロ炭酸メチル(89mg，0.3mmol)およびジイソプ
ロピルエチルアミン(175 ul，1.0mmol)の混合物を添加した。混合物を90分間室
温で撹拌した。過剰な試薬を濾過により除去し、樹脂を実質的にジクロロメタン
(4×)で洗浄した。樹脂を減圧下で乾燥させ、105mgの樹脂結合3-{4-[1-(4-tert-
ブチルシクロヘキシル)-N-(クロロカルバモイル)アミノメチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸を得た。
【１０８９】 工程E：樹脂結合3-(4-{[(ビフェニル-4-イルオキシカルボニル)-(4-tert-ブチ
ルシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸 工程Ｄで調製した樹脂(50mg，0.05mmol)に、DMF中の(1.0mL)のビフェニル-4-o
l溶液(85mg；0.5mmol)および(2.2.2)-ジアザビシクロオクタン(56mg;0.5mmol)の
溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、樹脂をDMF(3×)
で洗浄し、続いてジクロロメタン(10×)で洗浄した。樹脂を減圧下で乾燥させ、
65mgの樹脂結合3-(4-{[(ビフェニル-4-イルオキシカルボニル)-(4-teft-ブチル
シクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸を得た。
【１０９０】 工程F：3-(4-{[(ビフェニル-4-イルオキシカルボニル)-(4-tert-ブチルシクロ
ヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸 上記で得た樹脂に、ジクロロメタン中の2mLの50% TFAを添加した。30分25℃で
撹拌した後、溶媒を濾過により除去した。樹脂を二度ジクロロメタン中の50%のT
FAで洗浄し、合体したろ液と洗浄液を高速吸引遠心分離により蒸発させて乾燥さ
せ、標題物質を淡色のオイルで得た。生成物を分析HPLC-MSおよびNMRにより特徴
付けた。
【１０９１】1 H NMR(DMSO)：6 8.44(s，1H)；8.35(s，1H)；7.78(d，2H)；7.45(d，2H)；7.38
(d，2H)；7.34(d，2H)；6.94(m，5H)；4.60(s，2H)；0.81(s，9H)。
【１０９２】 例399(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-ニトロフェノキシカルボニル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５５１】 1H NMR(DMSO)：δ8.40(t，1H)；8.25(d，2H)；7.82(d，2H)；7.78(d，2H)；7.44
(d，2H)；4.61(s，2H)；0.85(s，9H)。
【１０９３】 例400(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3,5-ジクロロフェノキシカルボニル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５５２】 1H NMR(DMSO)：δ8.57(t，1H)；7.88(d，2H)；7.60(s，1H)；7.50(m，4H)；7.40
(d，2H)；7.29(d，2H)。
【１０９４】 例401(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3,4-ジクロロフェノキシカルボニル
)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５５３】 1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；7.91(d，2H)；7.73(d，1H)；7.58(d，1H)；7.48
(d，2H)；7.22(d，1H)。
【１０９５】 例402(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3,5-ジクロロフェノキシカルボニル
)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５５４】 1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；7.90(d，2H)；7.55(m，4H)；7.35(s，1H)。
【１０９６】 例403(一般手法(Q)) 3-(4-{[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシカルボニル)-(4-tert-ブチ
ルシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５５５】 1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；8.12((d，1H)；8.05(d，2H)；7.90(m，2H)；7.5
5(m，2H)。
【１０９７】 例404(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(2,4-ジブロモフェノキシカルボニル
)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５５６】 1H NMR(DMSO)：δ8.04(s，1H)；7.91(d，2H)；7.71(d，1H)；7.52(d，2H)；7.37
(m，1H)。
【１０９８】 例405(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(-トリフルオロメトキシフェノキシ
カルボニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５５７】 1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；7.91(d，2H)；7.47(dd，4H)；7.30(d，2H)。
【１０９９】 例406(一般手法(Q)) (4-tert-ブチルフェニル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジ
ル]カルバミン酸3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルエステル
【化５５８】 1H NMR(DMSO)：δ8.17(s，2H)；8.11(s，1H)；7.67(d，2H)；7.51(m，4H)；5.18
(s，2H)。
【１１００】 例407(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルフェニル)-(2,4-ジクロロフェノキシカルボニル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５５９】 1H NMR(DMSO)：5 8.58(t，1H)；7.89(d，2H)；7.84(s，1H)；7.56(dd，1H)；7.4
8(m，5H)；7.39(d，2H)；5.06(s，2H)。
【１１０１】 例408(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ
カルボニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５６０】 1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；7.91(d，2H)；7.69(t，1H)；7.47(dd，4H)；7.3
2(m，1H)；7.27(m，1H)；7.20(m，1H)。
【１１０２】 例409(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルフェニル)-(3,5-ジクロロフェノキシカルボニル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５６１】 1H NMR(DMSO)：8.60(t，1H)；7.88(d，2H)；7.60(s，1H)；7.50(m，4H)；7.46(d
，2H)；7.43(d，2H)；5.08(s，2H)。
【１１０３】 例410(一般手法(Q)) 3-(4-{[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシカルボニル)-(4-tert-ブチ
ルフェニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５６２】 1H NMR(DMSO)：δ8.60(t，1H)；8.15(s，2H)；8.10(s，1H)；7.89(d，2H)；7.55
(d，2H)；7.49(s，4H)；5.11(s，1H)。
【１１０４】 例411(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルフェニル)-(4-トリフルオロメトキシフェノキシカルボ
ニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５６３】 1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；7.88(d，2H)；7.48(m，6H)；7.39(m，4H)；5.09
(s，2H)。
【１１０５】 例412(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルフェニル)-(3-トリフルオロメトキシフェノキシカルボ
ニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５６４】 1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；7.88(d，2H)；7.61(t，1H)；7.48(m，4H)；7.39
(m，5H)；5.09(s，2H)。
【１１０６】 例413(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-シクロヘキシルフェニル)-(4-ニトロフェノキシカルボニル)
アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５６５】 1H NMR(DMSO)：8.57(t，1H)；8.36(d，2H)；7.88(d，2H)；7.55(d，2H)；7.49(d
，2H)；7.40(d，2H)；7.31(d，2H)；5.09(s，2H)。
【１１０７】 例414(一般手法(Q)) 3-4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3-ニトロフェノキシカルボニル)アミノl
メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５６６】 1H NMR(DMSO)：δ8.57(t，1H)；8.19(m，2H)；7.88(d，2H)；7.76(dd，2H)7.51(
d，2H)；7.41(d，2H)；7.31(d，2H)；5.10(s，2H)。
【１１０８】 例415(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(2-ニトロフェノキシカルボニル)アミノ
]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５６７】 1H NMR(DMSO)：δ8.59(t，1H)；8.21(d，1H)；7.89(m，3H)；7.63-7.31(m，7H)
；5.05(s，2H)。
【１１０９】 例416(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(2,4-ジクロロフェノキシカルボニル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５６８】 1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；7.88(d，2H)；7.83(s，1H)；7.57-7.45(m，5H)
；7.38(d，2H)；7.31(d，2H)；5.06(s，2H)。
【１１１０】 例417(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3,4-ジフルオロフェノキシカルボニル)
アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５６９】 1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；7.87(d，2H)；7.55-7.45(m，4H)；7.38(d，2H)
；7.29(d，2H)；7.13(m，1H)；5.07(s，2H)。
【１１１１】 例418(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-メチルスルファニルフェノキシカル
ボニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５７０】 1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；7.87(d，2H)；7.46(d，2H)；7.35(m，4H)；7.29
(d，2H)；7.18(d，2H)；5.07(s，2H)。
【１１１２】 例419(一般手法(Q)) 3-(4-{[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシカルボニル)-(4-シクロヘ
キシルフェニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５７１】 1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；8.14(s，2H)；8.10(s，1H)；7.88(d，2H)；7.53
(d，2H)；7.47(d，2H)；7.31(d，2H)；5.10(s，2H)。
【１１１３】 例420(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(2,4-ジブロモフェノキシカルボニル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５７２】 1H NMR(DMSO)：δ8.57(t，1H)；8.04(s，1H)；7.88(d，2H)；7.72(d，1H)；7.50
(bd，2H)；7.42(m，3H)；7.38(d，2H)；5.05(s，2H)。
【１１１４】 例421(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3-トリフルオロメトキシフェノキシカ
ルボニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５７３】 1H NMR(DMSO)：8.59(t，1H)；7.88(d，2H)；7.62(t，1H)；7.49(d，2H)；7.41-7
.30(m，7H)；5.09(s，2H)。
【１１１５】 一般式(Ig)の化合物の固相合成のための一般手法：
【化５７４】 （A、R1、E、およびDは、式(Ia)に定義されたとおりであり、 Leaは、クロロ、ブロモ、イオド、メシル、またはトシルのような脱離基であ
り、 樹脂は、
【化５７５】 （PSはポリスチレンを表す。） のようなリンカーを備えたポリスチレン樹脂である。） 工程Ａおよび工程Ｂは、一般手法Aの下に記載のとおりに行われる。
【１１１６】 工程Ｃ： 反応は、工程Ｂで得た樹脂結合中間体を、10〜20モル過剰のヒドラジドと撹拌
することにより行われる。求核置換は、DMSO、DMF、N-メチル-2-ピロリドン、ま
たはこれらの２以上からなる混合物のような溶媒中で行う。反応は20℃〜120℃
の間、好ましくは60℃〜80℃の間で行う。反応終了後、過剰な試薬を濾過により
除去する。樹脂を連続的に反応に用いた溶媒で洗浄し、続いてメタノールを含ん
だ洗浄液で洗浄する。樹脂結合生成物をさらに乾燥させ、分析した。
【１１１７】 工程Ｄ： 還元的アミノ化は一般的に知られており(The combinatorial Index、Ed.Bunin
、B.A.1998、Academic Press，p. 167)、工程Ｃで得た樹脂結合ヒドラジド中間
体を、過剰なアルデヒド又はケトンを低pH(酢酸または蟻酸のような酸を添加す
ることによる)で撹拌することにより行われる。反応はTHF、DMF、Nメチル-2-ピ
ロリドン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ト
リメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、又はこれらのうち２
つ以上からなる混合物のような溶媒中で行われる。還元試薬として、ナトリウム
シアノボロハイドライドを使用することができる。反応は20℃〜120℃の間、好
ましくは25℃で行われる。反応完了後、過剰な試薬を濾過により除去し、樹脂を
反応中に用いた溶媒で数回洗浄する。樹脂結合生成物をさらに乾燥させ、分析し
た。
【１１１８】 工程E： 開裂反応は知られており(The combinatorial Index, Ed. Bunin, B. A. 1998,
Academic Press，p. 21)、一般的に、樹脂結合中間体をジクロロメタン中のTFA
の5-95%溶液と撹拌することにより行われる。反応は0℃〜40℃の間、好ましくは
25℃で行われる。反応完了後、生成物を濾過により除去した。樹脂を連続的に反
応中に用いた、任意的にはTFAを含んだ溶媒で洗浄する。生成物および洗浄液を
回収し、溶媒を減圧下で除去する。
【１１１９】 本発明による一般式(Iq)の化合物の調製を示す特定の例を以下に提示する。
【１１２０】 例422(一般手法(R)) 3-{4-[N-(3,5-ジクロロベンジル)-N'-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ヒ
ドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５７６】 工程Ｃ：樹脂結合3-{4-[N'-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ヒドラジノ
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 樹脂結合3-[4-(ブロモメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸(50mg；0.05mmo
l)を一般手法(A)の記載のとおりに調製し、DMSO中に１時間懸濁した。溶媒を濾
過により除去し、DMSO(1mL)中の4-トリフルオロメトキシベンゾイルヒドラジド(
110mg；0.5mmol)の溶液を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した後、過
剰な試薬を濾過により除去した。樹脂をその後DMF(3×1mL)で洗浄し、続いてジ
クロロメタン(3×1mL)で洗浄し、50mgの樹脂結合した3-{4-[N'-(4-トリフルオロ
メトキシベンゾイル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸を得た
。
【１１２１】 工程Ｄ：樹脂結合3-{4-[N-(3,5-ジクロロベンジル)-N-(4-トリフルオロメトキ
シベンゾイル)ヒドラジンメチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸 上記で得た樹脂結合中間体に、トリメチルオルトホルメート(1.0mL)中の混合
物3,5-ジクロロ-ベンズアルデヒド(175mg、1.0mmol)および酢酸(0.1mL)を添加し
た。樹脂を2時間周囲温度で撹拌した。DMF(1.0mL)中に溶解したナトリウムシア
ノボロハイドライド(63mg、1.0mmol)をその後添加し、得られた混合物を室温で1
6時間撹拌した。過剰な試薬を濾過により除去し、樹脂 をDMF(3×1mL)で、続い
てジクロロメタン(8×)で洗浄した。
【１１２２】 工程E：3-4-{N-(3,5-ジクロロベンジル)-N'-(4-トリフルオロメトキシベンゾ
イル)ヒドラジノメチル]-ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記で得た樹脂に、ジクロロメタン中の50%のTFA 2mLを添加した。30分25℃で
撹拌した後、溶媒を濾過により除去した。樹脂をジクロロメタン中の50%のTFAで
二度洗浄し、合体したろ液と洗浄液を取り出し、高速吸引遠心分離により乾燥さ
せ、標題化合物を淡色のオイルで得た。生成物を、分析LC-MSおよびNMRにより特
徴付けた。
【１１２３】1 H NMR(DMSO)：δ9.62(s，1H)；8.47(t，1H)；7.80(d，2H)；7.70(d，2H)；7.52
(s，2H)；7.49(d，2H)；7.42(d，2H)；4.22(s，2H)；4.16(s，2H)。
【１１２４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝584.2(M+1)。Rt＝7.11分。
【１１２５】 例423(一般手法(R)) 3-{4-[N-{4-(1,1-ジメチルプロピル)シクロヘキシル]-N'-(4-トリフルオロメ
トキシベンゾイル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５７７】 1H NMR(DMSO)：δ9.21(s，1H)；8.42(s，1H)；7.73(dd，4H)；7.49(d，2H)；7.4
0(d。2H)；4.11(s，2H)；1.20(t，3H)；1.04(q，2H)；0，74(s，6H)。
【１１２６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝578.2(M+1)。Rt＝7.74分。
【１１２７】 例424(一般手法(R)) 3-{4-[N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N'-(4-トリフルオロメトキシベンゾ
イル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５７８】 1H NMR(DMSO)：δ9.20(s，1H)；8.42(t，1H)；7.72(dd，4H)；7.50(d，2H)；7.4
0(d，2H)；4.14(s，2H)；0.84(s，9H)。
【１１２８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝564.4(M+1)。Rt＝7.47分。
【１１２９】 例425(一般手法(R)) 3-{4-[N-(オクタヒドロ-4,7-メタノインデン-5-イル)-N'-(4-トリフルオロメ
トキシベンゾイル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５７９】 1H NMR(DMSO)：δ9.29(s，1H)；8.46(t，1H)；7.75(d，2H)；7.70(d，2H)；7.47
(d，2H)；7.40(d，2H)。
【１１３０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝560.4(M+1)。Rt＝7.51分。
【１１３１】 例426(一般手法(R)) 3-{4-[N-(4-フェニルシクロヘキシル)-N'-(4-トリフルオロメトキシベンゾイ
ル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５８０】 1H NMR(DMSO)：δ9.38(s，1H)；8.46(t，1H)；7.76(d，2H)；7.71(d，2H)；7.53
(d，2H)；7.40(d，2H)；7.18-7.43(m，5H)；4.18(s，2H)。
【１１３２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝584.4(M+1)。Rt＝7.01分。
【１１３３】 例427(一般手法(R)) 3-{4-[N-(デカヒドロナフタレン-2-イル)-N'-(4-トリフルオロメトキシベンゾ
イル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５８１】 1H NMR(DMSO)：δ9.23(s，1H)；8.42(t，1H)；7.72(dd，4H)；7.50(d，2H)；7.4
2(d，2H)；4.15(s，2H)。
【１１３４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝562.4(M+1)。Rt＝7.24分。
【１１３５】 例428(一般手法(R)) 3-{4-[N'-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-N-(4-tert-ブチルシク
ロヘキシル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５８２】 1H NMR(DMSO)：δ9.55(s，1H)；8.46(t，1H)；8.26(s，2H)；7.75(d，2H)；7.50
(d，2H)；4.18(s，2H)；0.85(s，9H)。
【１１３６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝616.4(M+1)。Rt＝8.11分。
【１１３７】 例429 3-{4-[N-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N-(4-トリフルオロメトキ
シベンゾイル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５８３】 氷冷したTHF(100mL)中のヒドラジン水和物(16mL，25%(w/w)、125mmol)の溶液
に、THF(50mL)中の4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロライド(4.3g，19.2mm
ol)の溶液を３０分に亘って添加した。溶液をさらに３０分撹拌した後、エーテ
ル(200mL)で希釈した。その後濁った有機溶液を水(3×200mL)および塩水(200mL)
で洗浄した。乾燥(Na2SO4)させた後、溶媒を回転蒸発により除去した。固体の残
渣をエタノール/水(1：1，200mL)中に溶解させ、不溶の物質を濾過して除去し、
ろ液を取り出して乾燥させ、3.63g(86%)の純粋な4-トリフルオロメトキシ安息香
酸ヒドラジドを得た。
【１１３８】1 H NMR(DMSO-d6)，300 MHz：δ9.90(s，1H)；7.92(d，2H)；7.45(d，2H)，4.52(
bs，2H)。
【１１３９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt= 4.04分，m/z＝221(M+1)。
【１１４０】 上記4-トリフルオロメトキシ安息香酸ヒドラジド(3.60g，16.3mmol)および4-t
ert-ブチルシクロヘキサノン(2.52g，16.3mmol)をエタノール(150mL)中に溶解さ
せ、溶液を還流まで加熱した。３０分後、粉末化したナトリウムボロハイドライ
ド(0.96g，25.2mmol)を慎重に添加し、混合物をさらに３０分間還流で撹拌した
。反応物を25℃にまで冷却し、ナトリウムボロハイドライドの残留物を酢酸(10m
L)を添加することにより急冷した。反応混合物の体積を回転蒸発により３分の１
にまで減らした後、水(100mL)およびジエチルエーテル(200mL)を添加した。その
後有機相を冷却し、塩水で一度洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機相を取
り出して乾燥させ、残渣オイルをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル G 60，酢
酸エチル/ヘプタン(1：4))により精製し、4トリフルオロメトキシ安息香酸N'-(4
-tert-ブチルシクロヘキシル)ヒドラジドの純粋なトランスおよびシス異性体を
得た。
【１１４１】 トランス異性体：TLC：Rf＝0.10 酢酸エチル/ヘプタン(1：4)。
【１１４２】1 H NMR(DMSO-d6)，300 MHz：δ10.04(s，1H)；7.94(d，2H)；7.45(d，2H)；4.98
(bs，1H)；2.65(m，1H)；1.06-1.95(m，4H)；0.86-1.12(m，5H)；0.80(s，9H)。
シス異性体：TLC：Rf= 0.25 酢酸エチル/ヘプタン(1：4)。
【１１４３】1 H NMR(DMSO-d6)，300 MHz：δ10.02(s，1H)；7.96(d，2H)；7.45(d，2H)；4.89
(bs，1H)；3.08(s，1H)；1.85(m，2H)；1.31-1.52(m，6H)；0.95(m，1H)；0.85(
s，9H)。
【１１４４】 トランス-3-{4-[N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N'-(4-トリフルオロメト
キシベンゾイル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 トランス-4-トリフルオロメトキシ安息香酸N'-(4-tert-ブチルシクロヘキシル
)ヒドラジン(715mg, 2 mmol)をDMSO(8mL)中に溶解させ、例１の記載のとおりに
調製された、3-[4-(ブロモメチル)ベンゾイル]アミノプロパン酸に誘導化された
Wang樹脂(2.0g, 負荷は略0.5 mmol/g)に添加した。この混合物を80℃にまで24時
間撹拌した後、冷却した。排出させた後、樹脂をDMSO(3×)、DMF(3×)、および
ジクロロメタン(10×)で洗浄した。50% TFA/ジクロロメタン溶液(8mL)をその後
添加し、混合物を30分間25℃で放置した。浮遊物を回収し、樹脂を実質的に50%
TFA/ジクロロメタン溶液(8mL)で一度洗浄した。合体させた浮遊物を洗浄液を取
り出して回転蒸発により乾燥させ、茶色のオイルを得た。さらにカラムクロマト
グラフィ(シリカG60, 400メッシュ, 48% 酢酸エチル, 48% ヘプタン, 4% 酢酸)
により精製し、結晶化(エタノール/水)して標題化合物を細針状で得た。
【１１４５】 Rf＝0.15 酢酸エチル/ヘプタン(1：1)。
【１１４６】1 H NMR(DMSO-d6)，300 MHz：δ12.18(s，1H)；9.20(s，1H)；8.42(t，1H)；7.74
(d，2H)；7.72(d，2H)；4.47(d，2H)；7.38(d，2H)；4.12(s，2H)；3.42(dt，2H
)；2.82(m，1H)；2.50(t，2H)；2.04(bd，2H)；1.77(bd，2H)；1.24(m，2H)；0.
96(m，3H)；0.82(s，9H)。
【１１４７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝7.57分，m/z＝564(M+1)。
【１１４８】 一般式(Ib)の化合物の固相合成のための一般手法(S)： 工程BおよびCを、一般手法(C)に比較して、工程Cが樹脂結合されたアルデヒド
またはケトンの還元的アミノ化となるように改変する。
【１１４９】
【化５８４】 （A、Z、R1、E、および Dは、式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-、または-C(S)NH-（rは式(I)に定義されたと
おりである）であり、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、または4-ニトロフェノキシのような脱離
基であり、 樹脂は、Wangリンカーのようなリンカーを具備したポリスチレン樹脂：
【化５８５】 （PSはポリスチレンを示す） を表す。
【１１５０】 工程Ｂ： Fmoc保護基を、DMF中の20% ピペリジンの溶液を用いて除去し、これを樹脂に
添加し、0.5時間渦動撹拌する。排液した後、樹脂を1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール(50mg/mL)を含んだDMFおよびDMFで洗浄する。アシル化(The combinatoria
l index，Ed．Bunin，B.A.1998，AcademicPress，p．78)を、DMF、N-メチルピロ
リジノン、THF、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、DMSO
、またはこれらのうち２つ以上からなる混合物のような溶媒中の過剰な酸(III)
を、任意的にはN-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、または他の三次アミンのような塩基の
存在下でを添加し、続いてDMF、N-メチルピロリジノン、THF、ジクロロメタン、
1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、DMSO、またはこれらのうち２つ以上から
なる混合物のような溶媒中の、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピ
ルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール、2-(1H-9-アザベンゾトリ
アゾール-1-イル)-1、1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1
H-9-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロリン酸塩、又はブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ
リン酸塩のようなカップリング試薬を、任意的には3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-
ジヒドロ-1、2,3-ベンゾトリアジン、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、又は1-
ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールのような副反応阻害剤の存在下で添加す
ることにより行われる。
【１１５１】 反応を20℃〜40℃の間で、好ましくは25℃で行う。過剰な試薬を濾過して除去
し、樹脂を反応中に用いた溶媒で数回洗浄する。
【１１５２】 工程Ｃ： 反応は一般的に知られており(The combinatorial index，Ed．Bunin，B．A.19
98，Academic Press，p．133)、一般的には、樹脂結合アルデヒド又はケトンを
、低pH(酢酸、または蟻酸のような酸の添加による)で、THF、DMF、N-メチルピロ
リジノン、メタノール、エタノール、DMSO、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、又はこれらの
うち２つ以上からなるの混合物のような溶媒中で、過剰なアミンと撹拌すること
により行われる。還元剤としてナトリウムシアノボロハイドライドを用いること
ができる。反応物は20℃〜120℃の間、好ましくは25℃で行われる。
【１１５３】 例430(一般手法(S)) 3-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５８６】 1H NMR(DMSO)：δ6.52(2H，d)，7.20(2H，d)，7.43(2H，d)，7.77(2H，d)，8.47
(1H，t)。
【１１５４】 工程Ａ：樹脂結合Fmocβ-アラニン 150μmolのFmocβ-アラニンを、DMFおよびジイソプロピルエチルアミン(430：
70)の混合物500μL中に溶解させ、Wangリンカーで官能基化された50mgのポリス
チレン樹脂に添加した。DMF(500μL)中に溶解した200μmolのPyBrOPを添加した
。懸濁液を4時間25℃で振とうした後、樹脂を濾過により分離し、3×1mLのDMFで
洗浄した。
【１１５５】 工程Ｂ：樹脂結合3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)プロピオン酸 上記の樹脂結合Fmocβ-アラニンに、DMF中の20%ピペリジン溶液1000μLを添加
した。30分振とうした後、樹脂を取り出し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5
0mg/mL)を含んだDMF 1mLおよびDMF(2×1mL)で洗浄した。その後、2001μmolの4-
ホルミル安息香酸(30mg)およびジイソプロピルエチルアミン(70μL)をDMF(430μ
L)中に溶解させ、樹脂に添加し、続いてDMF(500μL)中に溶解したPyBrOPジ200μ
molに添加した混合物を4時間25℃で浸透し、続いて濾過し、樹脂をDMF(3×1mL)
およびトリメチルオルトホルメート(1×1mL)で洗浄した。
【１１５６】 工程Ｃ：樹脂結合3-{4-[(4-ブロモフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}
プロピオン酸 上記樹脂結合3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)プロピオン酸(50mg)を、DMF(50
0μL)およびトリメチルオルトホルメート(500μL)の混合物中の4-ブロモアニリ
ン(500μmol)溶液で処理した。氷酢酸(100 L)を添加し、混合物を１時間25℃で
浸透した。DMFおよびトリメチルオルトホルメート(1：1，1mL)の混合物中に懸濁
したナトリウムシアノボロハイドライド(750μmol)を添加し、混合物を25℃で16
時間渦動撹拌し、続いて濾過し、DMFおよび水(4：1，2×1mL)の混合物で洗浄し
、続いて3×1mLのDMFおよび2×1mLジクロロメタンで洗浄し、所望の生成物を得
た。
【１１５７】 工程Ｄ：樹脂結合3-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 500μLジクロロメタン中に溶解した200μmolの4-トリフルオロメトキシフェニ
ルイソシアネートジを、上記樹脂結合3-{4-[(4-ブロモフェニルアミノ)メチル]
ベンゾイルアミノ}プロピオン酸(50mg)に添加した。混合物を16時間25℃で振と
うし、続いて濾過し、樹脂を4×1mLのDMF、2×1mL水、3×1mLのTHFおよび5×1mL
ジクロロメタンで洗浄し、樹脂結合標題化合物を得た。
【１１５８】 工程E：3-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記樹脂結合3-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸(50mg)を、ジクロロメタン
中の50% TFA溶液1mLと１時間25℃で処理した。生成物を濾過して除去し、樹脂を
1mLジクロロメタンで洗浄した。合体した抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分
取用 HPLCで精製し、標題化合物を得た。
【１１５９】 一般手法(S)にしたがって以下の化合物を製造した： 例431(一般手法(S)) 3-{4-[1-(2-クロロベンジル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５８７】 1H NMR(DMSO)：δ4.63(2H，s)，4.65(2H，s)，7.2-7.4(7H，m)，7.47(1H，d)，7
.61(2H，d)，7.81(2H，d)，8.49(1H，t)，8.90(1H，s)。
【１１６０】 例432(一般手法(S)) 3-{4-[1-3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５８８】 1H NMR(DMSO)：δ8.85(s，1H)；8.46(t，1H)；7.80(d，2H)；7.61(d，2H)；7.59
(s，1H)；7.50(s，1H)；7.35(d，2H)；7.25(d，2H)；7.23(s，1H)；4.65(s，2H)
；4.52(s，2H)；3.46(q，2H)；2.50(t，2H)。
【１１６１】 例433(一般手法(S)) 3-{4-[1-(4-イソプロピルベンジル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５８９】 1H NMR(DMSO)：δ8.80(s，1H)；8.51(t，1H)；7.82(d，2H)；7.60(d，2H)；7.30
d，2H)；7.25(d，2H)；7.21(d，2H)；7.18(d，2H)；4.61(s，2H)；4.55(s，1H)
；3.46(q，2H)；1.20(d，6H)。
【１１６２】 例434(一般手法(S)) 3-{4-[1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５９０】 1H NMR(DMSO)：δ8.46(t，1H)；8.10(s，1H)；7.78(d，2H)；7.55(d，2H)；7.35
(d，2H)；7.25(d，2H)；7.12(d，2H)；7.05(d，2H)；4.90(s，2H)。
【１１６３】 一般式(Ij)の化合物の固相合成のための一般手法(T)： 代替的には、一般手法(S)に用いたthe 固相支持体を2-クロロトリチルポリス
チレン樹脂にすることが可能である。
【１１６４】
【化５９１】 （V、A、Z、R1、E、およびD は、式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、-C(O)NH-、または-C(S)NH-であり、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、または4-ニトロフェノキシのような脱離
基である。） 工程Ａ： 反応はすでに知られており(The combinatorial index，Ed．Bunin，B.A.1998
，Academic Press，p．24)、一般的には、樹脂および求核性Fmocで保護化された
アミン(V-A-Fmoc)溶液の懸濁液を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルメチルアミンもしくは何らかの他の三次アミンのような
塩基の存在下で振とうすることにより行われる。典型的な溶媒は、ピリジン、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DMF、N-メチルピロリジノン、THF、DMSO、
他はこれらのうち２つ以上からなる混合物である。反応は20℃〜120℃の間、好
ましくは25℃で行われる。過剰な試薬を濾過して除去し、樹脂を、上記塩基およ
び上記アルコール（典型的にはメタノール)を含んだ混合物を含む、無反応の樹
脂結合2-クロロトリチルクロライドのスカベンジャーとしての上記溶媒のいずれ
かで洗浄した。
【１１６５】 工程Ｂ：工程Ｂは、一般手法(S)の工程Ｂと同一である。
【１１６６】 工程Ｃ：工程Ｃは、一般手法(S)の工程Ｃと同一である。
【１１６７】 工程Ｄ：工程Ｄは、一般手法(S)の工程Ｄと同一である。
【１１６８】 工程E：工程Eは、一般手法(S)の工程Ｅと同一である。
【１１６９】 例435(一般手法(T)) 3-{4-[1-(4-ブトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５９２】 工程Ａ：樹脂結合Fmocβ-アラニン 150μmolのFmocβ-アラニンを、250μLのジクロロメタン、250μLのDMFおよび
100μLジイソプロピルエチルアミンの混合物中に溶解させ、2-クロロトリチルリ
ンカーに官能基化された50mgのポリスチレン樹脂に添加した。懸濁液を4時間25
℃で振とうした後、樹脂を濾過により分離させ、2×1mLのジクロロメタン：メタ
ノール：ジイソプロピルエチルアミン（17：2：1）および2×１mLのDMFで洗浄し
た。
【１１７０】 工程Ｂ：樹脂結合3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)プロピオン酸 上記の樹脂結合Fmocβ-アラニンに、DMF中のピペリジン20%溶液500μLを添加
した。30分振とうした後、樹脂を取り出して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5
0mg/mL)を含んだ1mLのDMFおよびDMF(2×1mL)で洗浄した。その後DMF(500μL)中
に溶解した200μmolの4-ホルミル安息香酸(30mg)および200μmolのHOBt(31mg)を
樹脂に添加し、続いてアセトニトリル(500μL)中に溶解した200μmolのジイソプ
ロピルカルボジイミド(DIC，25.2mg)を添加した。混合物を4時間25℃で振とうし
、続いて濾過し、樹脂をDMF(3×1mL)で洗浄した。
【１１７１】 工程Ｃ：樹脂結合3-{4-[(4-ブトキシフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸 上記樹脂結合3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)プロピオン酸(50mg)を、DMFお
よびトリメチルオルトホルメート(1：1，0.5mL)と氷酢酸(50μL)との混合物中の
4-ブトキシアニリン(0.25mmol，41.25mg)の0.5 M溶液で１時間25℃で処理した。
DMFおよびメタノール(1：1，0.25mL)の混合物中に溶解したナトリウムシアノボ
ロハイドライド(250μmol，16mg)を添加し、混合物を25℃で4時間渦動撹拌し、
続いて濾過し、DMFおよびメタノールの混合物(1：1，2×1mL)、3×1mLのDMF、お
よび2×1mLのジクロロ-メタンで洗浄して所望の生成物を得た。
【１１７２】 工程Ｄ：樹脂結合3-{4-[1-(4-ブトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 500μLのジクロロエタン中に溶解した200μmolの4-トリフルオロメトキシフェ
ニルイソシアネートジを上記3-{4-[(4-ブトキシフェニルアミノ)メチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸(50mg)に添加した。混合物を5時間25℃で振とうし、続
いて濾過し、樹脂を2×1mLジクロロメタン、4×1mLのDMF、2×1mLのH2O、3×1mL
のTHF、および3×1mLジクロロメタンで洗浄し、樹脂結合標題化合物を得た。
【１１７３】 工程E：3-{4-[1-(4-ブトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記樹脂結合3-{4-[1-(4-ブトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸(50mg)を、ジクロロメタ
ン中の5% TFA 1mLで、１時間25℃で処理した。生成物を濾過して除去し、樹脂を
1mLジクロロメタンで洗浄した。合体した抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を50
μLのDMSO＋500μLのアセトニトリル中に溶解させ、Supelcosil ABZ+ 25 cm×10
mm 5μカラムを用いた分取用HPLCにより精製した。出発溶離液組成物は水中５
％アセトニトリルで、３０分間で水中９０％アセトニトリルに変化し、その後５
分間一定に保持した後、１０分間で出発組成物にもどった。流量は、１分につき
１分画を回収する８mL／分で一定に保った。ＵＶ実測値器を２１４ｎｍで操作し
て工程をモニターした。所望の生成物を含んだ分画を合体させ、減圧下で蒸発さ
せて標題化合物を得た。
【１１７４】1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ12。20(s br，1H)；8.50(t，1H)；8.09(s，1H)；
7.73(d，2H)；7.55(d，2H)；7.30(d，2H)；7.20(d，2H)；7.10(d，2H)；6.90(d
，2H)；4.90(s，2H)；3.95(t，2H)；3.45(m，2H)；2.50(t，2H)；1.60(k，2H)1.
42(sx，2H)；0.95(t，3H) 上記のとおりに以下の例を製造することができる。
【１１７５】 例436(一般手法(T)) 3-{4-[1-キノリン-3-イル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５９３】 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ12。20(s br，1H)；8.80(m，2H)；8.45(t，1H)；
8.25(s，1H)；8.00(d，2H)；7.95(d，2H)；7.78(m，3H)；7.60(t，1H)；7.55(d
，2H)；7.38(d，2H)；7.24(d，2H)；5.12(s，2H)；3.45(m，2H)；2.50(t，2H)。
【１１７６】 例437(一般手法(T)) 3-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５９４】 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ12.15(s br，1H)；8.95(s，1H)；8.48(t，1H)；7
.75(d，2H)；7.68(d，2H)；7.58(d，2H)；7.50(d，2H)；7.35(d，2H)；7.25(d，
2H)；5.10(s，2H)；3.45(m，2H)；2.50(t，2H)。
【１１７７】 例438(一般手法(T)) 3-{4-[1,3-ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化５９５】 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ12.25(s br，1H)；8.65(s，1H)；8.48(t，1H)；7
.75(d，2H)；7.55(d，2H)；7.35(m，6H)；7.22(d，2H)；5.00(s，2H)；3.40(m，
2H)；2.50(t，2H)。
【１１７８】 例439(一般手法(T)) 3-{4-[1-(4-プロピルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５９６】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.20(s，1H)；8.45(t，1H)；8.30(s，1H)；7.73
(d，2H)；7.52(d，2H)；7.32(d，2H)；7.20-7.10(m，6H)；4.95(s，2H)；3.45(m
，2H)；2.50(m，4H)；1.60(sx，2H)；0.90(t，3H)。
【１１７９】 例440(一般手法(T)) 3-{4-[1-(4-ブチル-2-メチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５９７】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.20(s br，1H)；8.45(t，1H)；7.87(s，1H)；7
.75(d，2H)；7.52(d，2H)；7.30(d，2H)；7.22(d，2H)；7.10(s，1H)7.05(d，1H
)；6.95(d，1H)；5.15-4.85(d br，2H)；3.45(m，2H)；2.55-2.50(m，4H)；1.60
(k，2H)；1.32(sx，2H)；0.90(t，3H)。
【１１８０】 例441(一般手法(T)) 3-{4-[1-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５９８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.47(t，1H)；8.10(s，1H)；7.75(d，2H)；7.56(d，2H)；7
.36(d，2H)；7.23(d，2H)；7.12(d，2H)；6.90(d，2H)；4，92(s，2H)；4.60(q
，1H)；1.25(d，6H)。
【１１８１】 例442(一般手法(T)) 3-{4-[1-(4-エトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化５９９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.46(t，1H)；8.06(s，1H)；7.78(d，2H)；7.56(d，2H)；7
.34(d，2H)；7.22(d，2H)；7.14(d，2H)；6.92(d，2H)；4.91(s，2H)；4.01(q，
2H)；1.32(t，3H)。
【１１８２】 例443(一般手法(T)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)ウレイドメチル]
ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化６００】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.20(s br，1H)；8.78(s，1H)；8.45(s+t，2H)；7.92(d，
1H)；7.80(d，1H)；7.75(d，2H)；7.50(t，1H)7.30(d，2H)；7.20(d，2H)；7.15
(d，2H)；4.95(s，2H)；3.45(m，2H)；2.50(t，2H)；1.90-1.10(m，11H)。
【１１８３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝545(M+1)。Rt＝7.47分。
【１１８４】 一般式(Ir)の化合物の固相合成のための一般手法(U)： 代替的には、先に記載した一般方法(T)により得た一般式(If)の分子は工程Ｄ
の後修飾され得る。これは手法(T)の工程Ｄと同様の工程を含む全ての一般手法
に適用される。
【１１８５】
【化６０１】 （A，V，Z，R1，E、およびD は、式(I)に定義されたとおりであり、 D'は、スルフィド類、スルホキシド類，又はエステル類等にさらに誘導化され
得る官能基を有するＤのサブグループであり、 Xは、
【化６０２】 である。） 工程Ｄ2：硫化物類、またはスルホキシド類の酸化 反応はすでに知られており(The combinatorial index，Ed．Bunin，B.A.1998
，Academic Press，p．132)、樹脂結合中間体を、ジクロロメタン、1,2-ジクロ
ロエタン、THF、またはこれらからなる混合物のような溶媒中の、3-クロロペル
オキシ安息香酸、または過酢酸のような酸化試薬と処理することにより行われる
。反応は、20℃〜120℃の間で、好ましくは25℃で行われる。過剰な試薬を濾過
して除去し、樹脂をジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DMF、N-メチルピロ
リジノン、THF、DMSO、又はこれらのうち２つ以上からなる混合物で洗浄する。
【１１８６】 工程Ｄ2：エステル類の誘導化 エステル加水分解。反応はすでに知られており(Hoekstra et al，Bioorg．Med
.Chem．Lett．1996，6，2371-2376)、樹脂結合中間体を、THF又はジオキサンの
ような溶媒中のカリウムトリメチルシラノレートの溶液と処理することにより行
われる。反応は20℃〜120℃、好ましくは25℃で行われる。過剰な試薬を濾過し
て除去し、樹脂をジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジオキサン、DMF、N-
メチルピロリジノン、THF、DMSO、又はこれらのうち２つ以上からなる混合物を
酢酸のような酸と組合せたもので洗浄し、対応する樹脂結合カルボン酸を得る。
【１１８７】 この樹脂結合カルボン酸を、DMF、N-メチルピロリジノン、THF、ジクロロメタ
ン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、DMSO、またはこれらのうち２つ以上
からなる混合物のような溶媒中のピリジンの存在下で、ペンタフルオロフェニル
トリフルオロアセテート、または4-ニトロフェニルトリフルオロアセテートを用
いることにより、活性に変換する。反応は20℃〜40℃の間、好ましくは25℃で行
われる。過剰な試薬を濾過して除去し、樹脂を反応の間に用いた溶媒で数回洗浄
する。
【１１８８】 上記樹脂結合活性エステルを、アンモニア、一次または二次アミン，N-ヒドロ
キシアミジン、またはヒドラジドのような求核試薬と反応させ、樹脂結合カルボ
ン酸誘導体を得た。
【１１８９】 例444(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６０３】 工程Ａ：樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 150μmolの4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを、250μL
のジクロロメタン、250μLのDMF、および100μLのジイソプロピルエチルアミン
の混合物中に溶解させ、2-クロロトリチルクロライドで官能基化された50mgのポ
リスチレン樹脂に添加した。懸濁液を4時間25℃で振とうした後、樹脂を濾過に
より分離させ、2×1mLのジクロロメタン：メタノール：ジイソプロピルエチルア
ミン（17：2：1）および2×1mLのDMFで洗浄した。
【１１９０】 工程Ｃ：樹脂結合4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テト
ラゾール-5-イル)ベンズアミド 上記樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(50mg)を
、DMFおよびトリメチルオルトホルメート(1：1，0.5mL)と氷酢酸(50μL)の混合
物中の4-シクロヘキシルアニリン(0.25mmol，41.25mg)の0.5 M溶液で１時間25℃
で処理し、続いてDMFおよびメタノール(1：1，0.25mL)の混合物中に溶解したナ
トリウムシアノボロハイドライド(250μmol，16mg)で処理した。25℃で4時間振
とうし、続いて濾過し、DMFおよびメタノールの混合物(1：1，2×1mL)、3×1mL
のDMF、および2×1mLのジクロロメタンで洗浄して所望の生成物を得た。
【１１９１】 工程Ｄ：樹脂結合4-[1-(4-シクロヘキシフェニル)-3-(3-メチルスルファニル
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 500μLのジクロロエタン中に溶解した200μmolの3-チオメチルフェニルイソシ
アネートジを、上記樹脂結合4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(
2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(50mg)に添加した。混合物を5時間25℃で
振とうし、続いて濾過し、2×1mLのジクロロメタン、4×1mLのDMF、2×1mLのH2O
、3×1mLのTHF、および3×1mLのジクロロメタンで洗浄し、樹脂結合標題化合物
を得た。
【１１９２】 工程Ｄ2：樹脂結合4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 上記の樹脂結合4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルファニル
フェニル)ウレイドメチル]N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドに、1,2-ジ
クロロエタン(500μL)中の3-クロロペル安息香酸(2.0〜2.8mmol)の溶液を添加し
た。混合物を一晩25℃で振とうした。濾過に続いて樹脂をジクロロメタン(2×1m
L)で洗浄し、樹脂結合標題化合物を得た。
【１１９３】 工程E：4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 上記樹脂結合4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェ
ニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(50mg)をDMF(4
×1mL)、H2O(2×1mL)、THF(3×1mL)、およびジクロロメタン(3×1mL)で洗浄し、
ジクロロメタン中の5% TFA 1mLで１時間25℃で処理した。生成物を濾過して除去
し、樹脂を1mLのジクロロメタンで洗浄した。合体した抽出物を減圧下で濃縮し
た。残渣を50μLのDMSO＋500μLのアセトニトリル中に溶解させ、Supelcosil AB
Z+ 25 cm×10 mm 5μカラムを用いた分取用HPLCで精製した。出発溶離液組成物
は水中５％アセトニトリルで、３０分間で水中９０％アセトニトリルに変化し、
その後５分間一定に保持した後、１０分間で出発組成物にもどった。流量は、１
分につき１分画を回収する８mL／分で一定に保った。ＵＶ実測値器を２１４ｎｍ
で操作して工程をモニターした。所望の生成物を含んだ分画を合体させ、減圧下
で蒸発させて標題化合物を得た。
【１１９４】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.70(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.75(m，1H)；7.52-7.42(m，4H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；3.15(s，3H)；1.8
5-1.60(m，5H)；1.50-1.15(m，6H)。
【１１９５】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝574，Rt＝7.18分。
【１１９６】 上記のとおりに以下の例を製造し得る。
【１１９７】 例445(一般手法(U)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６０４】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.82(s，1H)；8.05(d，2H)；8
.15-8.00(m，3H)；7.78(d，1H)；7.55-7.45(m，4H)；4.65(s，2H)；4.10(tbr，1
H)；3.13(s，3H)；1.83-0.90(m，9H)；0.85(s，9H)。
【１１９８】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝554，Rt＝7.12分。
【１１９９】 例446(一般手法(U)) 4-[1-(4-sec-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)ウレイドメチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６０５】 1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ12.35(sbr，1H)；8.65(s，1H)；8.10-8.00(m，4H)
；7.75(m，1H)；7.52-7.42(m，4H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；3.15(s，3H)；
2.55(q，1H)；1.55(k，2H)；1.20(d.311)；0.75(t，3H)。
【１２００】 HPLC-MS (method B) m/z = 548, Rt＝6.03 分。
【１２０１】 例447(一般手法(U)) 4-[1-(4-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)ウレイドメチル]-
N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６０６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90(3H，t)，1.42(2H，sixtet)，1.57(2H，pentet)，2.58
(2H，DMSOにより一部隠蔽される)，3.15(3H，s)，5.02(2H，s)，7.21(4H，s)，7
.45-7.52(4H，m)，7.85(1H，m)，8.08.1(3H，m)，8.61(1H，s)，12.4(1H，bs)。
【１２０２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝6.37分，m/z＝548(M＋1)。
【１２０３】 例448(一般手法(U)) 4-[1-(4-sec-ブチルフェニル)-3-(4-メチルスルホニルフェニル)ウレイドメチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６０７】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.72(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.75(d，2H)；7.70(d，2H)；7.45(d，2H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；3.11(s，
3H)；2.60(q，1H)；1.55(k，2H)；1.20(d。3H)；0.75(t，3H)。
【１２０４】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝548，Rt＝6.03分。
【１２０５】 例449(一般手法(U)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)ウレイドメ
チル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６０８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(9H，s)，3.18(3H，s)，5.03(2H，s)，7.24(2H，d)，7
.41(2H，d)，7.45-7.55(8H，m)，7.85(1H，m)，8.05(2H，d)，8.08(1H，s)，8.7
0(1H，s)，12.4(1H，bs)。
【１２０６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝5.97分，m/z＝548(M＋1)。
【１２０７】 例450(一般手法(U)) 4-[3-(3-メチルスルホニルフェニル)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６０９】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s，1H)；8.85(s，1H)；8.05(d，2H)；7.75
(m，1H)；7.557.35(m，9H)；7.20(s，4H)；5.05(s，2H)；3.15(s，3H)。
【１２０８】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝576，Rt＝5.42分。
【１２０９】 例451(一般手法(U)) 4-[3-(4-メチルスルホニルフェニル)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６１０】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s，1H)；8.95(s，1H)；8.05(d，2H)；7.70
(d，2H)；7.65(d，2H)；7.49(d，2H)；7.43(d，2H)，7.45(d，2H)；5.05(s，2H)
；3.12(s，3H)。
【１２１０】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝576，Rt＝5.42分。
【１２１１】 例452(一般手法(U)) 4-[3-(3-エチルスルホニルフェニル)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６１１】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝590，Rt＝5.90分。
【１２１２】 例453(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-エチルスルホニルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６１２】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝588，Rt＝7.10分。
【１２１３】 例454(一般手法(U)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-エチルスルホニルフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６１３】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝561，Rt＝6.40分。
【１２１４】 例455(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルスルホニルフェ
ニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６１４】 1H NMR(DMSO-d6)：9.20(1H，broad)，7.90(5H，m)，7.79(1H，dd)，7.44(2H，d)
，7.21(4H，s)，5.00(2H，broad)，1.90-1.00(10H，m)。
【１２１５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：628，Rt＝8.05分。
【１２１６】 例456(一般手法(U)) 3-3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-{4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)
ベンジル]ウレイド}安息香酸
【化６１５】 工程Ａ：樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 1500μmolの4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを、2500μ
Lのジクロロメタン、2500μLのDMF、および1000μLジイソプロピルエチルアミン
のの混合物中に溶解させ、2-クロロトリチルクロライド官能基化された500mgの
ポリスチレン樹脂に添加した。懸濁液を4時間25℃で振とうした後、樹脂を濾過
により分離させ、2×10mLのジクロロメタン：メタノール：ジイソプロピルエチ
ルアミン（17：2：1）および2×10mLのDMFで洗浄した。
【１２１７】 工程Ｃ：樹脂結合4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラゾ
ール-5-イル)ベンズアミド 上記樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(500mg)を
、DMFおよびトリメチルオルトホルメート(1：1，5mL)と氷酢酸(500μL)の混合物
中の4-tert-ブチルアニリン(2.5mmol，412.5mg)の0.5 M溶液で１時間25℃で処理
し、続いてDMFおよびメタノール(1：1，2.5mL)の混合物中に溶解したナトリウム
シアノボロハイドライド(2.5mmol，160mg)で処理した。25℃で4時間振とうし、
続いて濾過し、メタノールおよびDMF(1：1，2×10mL)の混合物、DMF(3×10mL)、
およびジクロロメタン(2×10mL)で洗浄し、所望の生成物を得た。
【１２１８】 工程Ｄ：樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-
イルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸メチルエステル 5mLのジクロロエタン中に溶解した2.50mmolの3-イソシアネート安息香酸メチ
ルエステルジを、上記樹脂 4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-
テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(500mg)に添加した。混合物を5時間25℃で振
とうし、続いて濾過し、樹脂をジクロロメタン(2×10mL)、DMF(2×10mL)、およ
びTHF(3×10mL)で洗浄し、樹脂結合標題化合物を得た。
【１２１９】 工程Ｄ2：エステルの誘導化 樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバ
モイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸 上記の樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イ
ルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸メチルエステルを、THF(1 M，5mL)
中のカリウムトリメチルシラノレートの溶液に添加した。混合物を4時間25℃で
振とうし、濾過し、THF(20%，5mL)中の酢酸の溶液と25℃で一晩反応させた。濾
過に続いて樹脂をジクロロメタン(2×10mL)で洗浄し、樹脂結合標題化合物を得
た。
【１２２０】 工程E：3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバ
モイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸 上記樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル
カルバモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸(500mg)を、DMF(4×10mL)、H2O(2×1
0mL)、THF(3×10mL)、ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄し、ジクロロメタン中の5
% TFA 10mLで１時間25℃で処理した。生成物を濾過して除去し、樹脂を10mLのジ
クロロメタンで洗浄した。合体した抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニ
トリル中で結晶化させ、標題化合物を得た。
【１２２１】1 H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.90(s br，1H)；12.35(s br，1H)；8.50(s，1H
)；8.05(d，2H)；7.75(d，1H)7.60-7.15(m，8H)；5.00(s，2H)；1.22(s，9H)。
【１２２２】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝514，Rt＝5.98分。
【１２２３】 例457(一般手法(U)) 3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)
ベンジル]ウレイド}安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
【化６１６】 工程Ｄ2：エステルの誘導化 樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカル
バモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 上記の樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イ
ルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸に、DMF(5mL)中のピリジン(500μL
)の溶液を添加し、続いてペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート(850
μL)を添加した。混合物を4時間25℃で振とうし、濾過し、DMF(2×10mL)で洗浄
し、樹脂結合標題化合物を得た。
【１２２４】 工程E：3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバ
モイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 上記樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル
カルバモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(50
0mg)を、DMF(4×10mL)、H2O(2×10mL)、THF(3×10mL)、ジクロロメタン(3×10mL
)で洗浄し、ジクロロメタン中の5%TFA 10mLで１時間25℃で処理した。生成物を
濾過して除去し、樹脂を10mLのジクロロメタンで洗浄した。合体した抽出物を減
圧下で濃縮した。残渣をCH3CN中で再結晶化させ、標題化合物を得た。
【１２２５】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.05(d，2H)；8.00-7.60(m，2
H)7.55-7.15(m，8H)；5.00(s，2H)；1.22(s，9H)。
【１２２６】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝680，Rt＝8.27分。
【１２２７】 例458(一般手法(U)) N-メチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカル
バモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化６１７】 工程Ｄ2：エステルの誘導化 樹脂結合N-メチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-
イルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド 上記の樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イ
ルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
に、THF(2M，5mL)中のメチルアミン溶液を添加した。混合物を25℃で一晩振とう
し、濾過し、THF(2×10mL)で洗浄し、樹脂結合標題化合物を得た。
【１２２８】 工程E：N-メチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-
イルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド 上記樹脂結合N-メチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾー
ル-5-イルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド(500mg)を、DMF(4×10
mL)、H2O(2×10mL)、THF(3×10mL)、ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄し、ジクロ
ロメタン中の5% TFA 10mLで１時間25℃で処理した。生成物を濾過して除去し、
樹脂を10mLのジクロロメタンで洗浄した。合体した抽出物を減圧下で濃縮した。
残渣をCH3CNから再結晶化させ、標題化合物を得た。
【１２２９】1 H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.40(s，1H)；8.43(q，1H)；8
.05(d，2H)；7.85(s，1H)；7.63(d，1H)；7.50-7.15(m，8H)；5.03(s，2H)；2.8
0(d，3H)；1.25(s，9H)。
【１２３０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝527，Rt＝5.55分。
【１２３１】 上記のとおりに以下の例を製造した。
【１２３２】 例459(一般手法(U)) 3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)
ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化６１８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝513，Rt＝5.52分。
【１２３３】 例460(一般手法(U)) N-エチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカル
バモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化６１９】 1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.40(m，2H)；8.05(d，2H)；7
.80(s，1H)；7.63(d，1H)；7.55-7.15(m，8H)；5.03(s，2H)；3.30(dq，2H)；1.
30(s，9H)；1.12(t，3H)。
【１２３４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝541，Rt＝5.83分。
【１２３５】 例461(一般手法(U)) N,N-ジメチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル
カルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化６２０】 1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.40(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.55-7.15(m，9H)；6.98(d，1H)；5.03(s，2H)；2.95(d，br，6H)；1.30(s，9H)
。
【１２３６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝541，Rt＝5.80分。
【１２３７】 例462(一般手法(U)) N,N-ジエチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル
カルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化６２１】 1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)：δ12.35(s br，1H)；8.40(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.50-7.18(m，9H)；6.95(d，1H)；5.01(s，2H)；3.24(s，br，4H)；1.30(s，9H)
；1.10(s，br，6H)。
【１２３８】 HPLC-MS(方法Ｂ)m/z＝569，Rt＝6.77分。
【１２３９】 例463(一般手法(U)) N,N-ジメチル-3-{3-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-
イルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化６２２】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.35(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.50(m，4H)；7.20(m，5H)；6.95(d，1H)；5.00(s，2H)；3.15(s，3H)；2.94(d b
r，6H)；1.85-1.15(m，11H)。
【１２４０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝567，Rt＝6.47分。
【１２４１】 例464(一般手法(U)) N-ブチル-N-メチル-3-{3-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾー
ル-5-イルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化６２３】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ12.30(s br，1H)；8.35(s，1H)；8.05(d，2H)；7
.48(m，4H)；7.35-7.20(m，5H)；6.95(d，1H)；5.00(s，2H)；2.92(dbr，3H)；1
.85-0.70(m，18H)。
【１２４２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝609，Rt＝7.51分。
【１２４３】 例465(一般手法(U)) N-ブチル-3-{3-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル
カルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化６２４】 1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：5 11.35(s br，1H)；8.55(m，2H)；8.05(d，2H)；7
.70(s，1H)；7.62(d，1H)；7.42(m，3H)；7.35-7.10(m，5H)；5.00(s，2H)；1.8
5-1.10(m，15H)；0.90(t，3H)。
【１２４４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝595，Rt＝7.48分。
【１２４５】 例466(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2-メチルスルホニルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６２５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.50-8.45(s+d，2H)；8.05(d，2H)；7.68(d
，1H)；7.65(t，1H)；7.52(d，2h)；7.22(s，4H)；7.18(t，1H)；5.00(s，2H)；
3.00(s，3H)；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m，5H)。
【１２４６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝574(M+1)。Rt＝7.38分。
【１２４７】 例467(一般手法(U)) 4-[3-(2-クロロ-5-メチルスルファモイルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェ
ニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６２６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.5(d，1H)；7.76(d br，2H)；7.60-7.35(m，5H)；7.32(s
，4H)；5.00(s，2H)；2.43(d，3H)；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m，5H)。
【１２４８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝623(M+1)。Rt＝7.82分。
【１２４９】 例468(一般手法(U)) 4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジア
ゾール-5-イル)フェニル]ウレイドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズ
アミド
【化６２７】 オキサジアゾールを、例458に記載のアミンの代わりに、N-ヒドロキシイブチ
ルアミジンを求核試薬として用いて調製した。樹脂からの開裂の後、オキサジア
ゾールへの閉環を乾留トルエン中で行った。
【１２５０】1 H NMR(DMSO-d6)：δ12.05(s br，1H)；8.68(s，1H)；8.28(s，1H)；8.05(d，2H
)；7.80(d，1H)；7.63(d，1H)；7.55-7.45(m，3H)；7.20(s，4H)；5.04(s，2H)
；3.12(h，1H)；1.85-1-65(m，5H)；1.50-1.15(m+d，11H) HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝624(M+1)。Rt＝8.07分。
【１２５１】 例469(一般手法(U)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化６２８】 1H NMR(DMSO-d6)：8.65(s，1H)；8.51(t，1H)；8.05(s，1H)；8.78(m，1H)；7.7
5(d，2H)；7.45(m，2H)；7.30(d，2H)；7.22(d，2H)；7.12(d，2H)；4.95(s，2H
)；3.40(m)；3.15(s，3H)；2.43(t，2H)；1.90-1.15(m) HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝578(M+1)。Rt＝6.32分。
【１２５２】 例470(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-シクロプロピルメチルスルホニルフ
ェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６２９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：614，Rt＝7.35分。
【１２５３】 例471(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-シクロペンチルスルホニルフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６３０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：628，Rt＝7.55分。
【１２５４】 例472(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルするフィニルフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６３１】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，7.99(d，2H)，7.80(s，1H)，7.63(d，1H)，7
.42(d，2H)，7.40(d，1H)，7.20(dd，4H)，5.00(s，2H)，2.70(s，3H)，1.85-1.
15(m，10H)。
【１２５５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：558，Rt＝6.22分。
【１２５６】 一般式(Ij')の化合物の固相合成のための一般手法(V)： 代替的には、一般手法(B)に用いた固相支持体を2-クロロトリチルポリスチレ
ン樹脂とすることができる。
【１２５７】
【化６３２】 （V，A，Z，R1，E、およびD は、式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、
【化６３３】 （r は式(I)に定義されたとおりである）であり、
【化６３４】 である。） 工程Ａ： 反応はすでに知られており(The combinatorial index，Ed．Bunin，B.A.1998
，Academic Press，p．24)、一般的には、樹脂と、Fmoc保護されたアミン(V-A-F
moc)又は(IV)の溶液との懸濁液を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルメチルアミンもしくは何らかの他の三次アミンのような
塩基の存在下で振とうすることにより行われる。典型的な溶媒は、ピリジン、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DMF、NMP、THF、DMSO、又はこれらのうち
２つ以上からなる混合物である反応は20℃〜120℃の間、好ましくは25℃で行わ
れる。過剰な試薬を濾過して除去し、樹脂を、上記塩基および上記アルコール（
典型的にはメタノール)を含んだ混合物を含む、無反応の樹脂結合2-クロロトリ
チルクロライドのスカベンジャーとしての上記溶媒のいずれかで洗浄する。
【１２５８】 工程Ｂ：工程Ｂは一般手法(S)の工程Ｂと同一である。
【１２５９】 工程Ｃ：工程Ｃは一般手法(S)の工程Ｃと同一である。
【１２６０】 工程Ｄ： アシル化(The combinatorial index，Ed．Bunin，B.A.1998，AcademicPress，
p．78)は、DMF、THF、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロプロ
パン、アセトニトリル、DMSO、またはこれらのうち２つ以上からなる混合物のよ
うな溶媒中の過剰なD-X-OHを、任意的にはN-メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、または他の
三次アミンのような塩基の存在下で添加し、続いてDMF、N-メチルピロリジノン
、THF、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロプロパン、アセト
ニトリル、DMSO、またはこれらのうち２つ以上からなる混合物のような溶媒中の
、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1'-カ
ルボニルジイミダゾール、2-(1H-9-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBrOP)、又はブロモ-トリス-
ピロリジノホスホニウムヘキサヘキサフルオロリン酸塩のようなカップリング試
薬を、任意的には 3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジ
ン、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、又は1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリア
ゾールのような副反応阻害剤の存在下で添加することにより行われる。反応は、
20℃〜60℃、好ましくは50℃で行われる。過剰な試薬を濾過して除去し、樹脂を
反応中に用いた溶媒で数回洗浄する。
【１２６１】 工程E：工程Eは一般手法(S)の工程Eと同一である。
【１２６２】 例473(一般手法(V)) ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(2H-
テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド
【化６３５】 工程Ａ：樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 150μmolの4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを、250μL
ジクロロメタン、250μ LDMF、および100μLジイソプロピルエチルアミンの混合
物中に溶解させ、2-クロロトリチルクロライド官能基化された50mgのポリスチレ
ン樹脂に添加した。懸濁液を4時間25℃で振とうした後、樹脂を濾過により分離
し、2×1mLのジクロロメタン：メタノール：ジイソプロピルエチルアミン（17：
2：1）および2×1mLのDMFで洗浄した。
【１２６３】 工程Ｃ：樹脂結合4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]-N-(2H-テ
トラゾール-5-イル)ベンズアミド 上記樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(50mg)を
、NMPおよびトリメチルオルトホルメート(1：1，0.5mL)と氷酢酸(50μL)との混
合物中の4-tert-ブチルシクロヘキシルアミン(0.25mmol，38.75mg)の0.5 M溶液
で１時間25℃で処理し、続いてNMPおよびメタノール(1：1，0.25mL)の混合物中
に溶解したナトリウムシアノボロハイドライド(250μmol，16mg)で処理した。25
℃で4時間振とうし、続いて濾過し、NMPおよびメタノールの混合物(1：1，2×1m
L)、NMP(3×1mL)、および1,2-ジクロロプロパン(DCP)とジイソプロピルエチルア
ミンの混合物(7：1，2×1mL)で洗浄し、所望の生成物を得た。
【１２６４】 工程Ｄ：樹脂結合ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘ
キシル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド 上記の樹脂結合4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]-N-(2H-テト
ラゾール-5-イル)ベンズアミドに、NMP、DCP、およびジイソプロピルエチルアミ
ン(4.5：4.5：1，1mL)の混合物中のベンゾ [b]チオフェン-2-カルボン酸(400μm
ol)の溶液を添加し、続いてDCP(500μL)中のPyBrOP(400μmol)を添加した。混合
物を3時間50℃で反応させた。樹脂を25℃にまで冷却し、NMP(4×1mL)およびDCM(
10×1mL)で洗浄した。
【１２６５】 工程E：ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[
4-(2H-テトラゾール-5-イル-カルバモイル)ベンジル]アミド 上記樹脂結合ンゾ [b]チオフェン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド(50mg)をジクロ
ロメタン中の20% トリフルオロ酢酸 1.2mLで１時間25℃で処理した。生成物を濾
過して除去し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
【１２６６】1 H NMR(DMSO)：δ8.14(d，2H)；8.1-7.9(m，2H)；7.81(s，2H)；7.60-7.50(m，3
H)；4.96(s，1H)；4.89(s br，1H)。
【１２６７】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝517(M+1)。Rt＝5.80分。
【１２６８】 上記のとおりに以下の例を製造した。
【１２６９】 例474(一般手法(V)) 3H-インデン-1-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-{4-(2H-テトラゾ
ール-5-イルカルバモイル)ベンジル]-アミド
【化６３６】 1H NMR(DMSO)：δ8.15(d，2H)；7.70-7.30(m，6H)；6.82(d，1H) HPLC-MS(方法E)：m/z＝499(M+1)。Rt＝3.07分。
【１２７０】 例475(一般手法(V)) ベンゾフラン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(2H-テトラゾ
ール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド
【化６３７】 1H NMR(DMSO．異性体 ca 1：1)：δ8.13(d，2H)；7.95-7.65(m，2H)；7.56(d，2
H)；7.55-7.30(m，2H)；4.88(s br，2H)；4.23(s br，1H)。
【１２７１】 HPLC-MS(方法E)：m/z＝501(M+1)。Rt＝3.20分。
【１２７２】 例476(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3-チオフェン-2-イルアクリロイル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６３８】 1H NMR(DMSO．異性体 ca 1：1)：δ8.20-8.05(m，2H)；7.80-7.40(m，4H)；7.40
-6.85(2H)；4.87(s，1H)；4.75(s，1H)。
【１２７３】 HPLC-MS(方法E)：m/z＝495(M+1)。Rt＝3.07分。
【１２７４】 例477(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイ
ル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６３９】 1H NMR(DMSO．異性体 ca 1：1)：δ8.20(m，2H)；7.60(m，6H)；6.84(d，1H)；4
.88(s，1H)；4.78(s，1H)。
【１２７５】 HPLC-MS(方法E)：m/z＝555(M+1)。Rt＝3.39，3.45分。
【１２７６】 例478(一般手法(V)) 4-{[[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイル]-(2,2-ジフェニルエチル)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６４０】 1H NMR(DMSO．異性体 ca 1：1)：δ8.11(s，2H)；7.70-7.25(m，16 H)；7.20(d
，1H)；6.93(d，1H)；4.63(s，1H)；4.57(s，1H)；4.50(t，1H)；4.26(d，2H)。
【１２７７】 HPLC-MS(方法E)：m/z＝598(M+1)。Rt＝3.09分。
【１２７８】 例479(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルフェニル)-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイル]アミ
ノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６４１】 1H NMR(DMSO)：δ8.10(d，2H)；7.68(d，1H)；7.56-7.48(m，6H)；7.41(t，1H)
；7.26(d，2H)；6.56(d，1H)；5.17(s，2H)。
【１２７９】 HPLC-MS(方法E)：m/z＝549(M+1)。Rt＝3.47分。
【１２８０】 例480(一般手法(V)) 4-({(4-シクロヘキシルフェニル)-[3-(2，6-ジクロロフェニル)アクリロイル]
アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６４２】 1H NMR(DMSO)：δ8.07(d，2H)；7.67(d，1H)；7.55(d，2H)；7.49(d，2H)；7.40
(t，1H)；7.32(d，2H)；7.23(d，2H)；6.55(d，1H)；5.16(d，2H)。
【１２８１】 HPLC-MS(方法E)：m/z＝575(M+1)。Rt＝3.76分。
【１２８２】 例481(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3-ニトロベンゾイル)アミノ]メチル}-N-(2
H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６４３】 1H NMR(DMSO)：δ8.20(d，1H)；8.17(s，1H)；8.09(d，2H)；7.81(d，1H)；7.60
(m，3H)；7.14(dd，4H)；5，29(s，2H)。
【１２８３】 HPLC-MS(方法E)：m/z＝526(M+1)。Rt＝3.18分。
【１２８４】 例482(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(2-ヒドロキシ-6-メチルスルファニルベン
ゾイル)アミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６４４】 HPLC-MS(方法E)：m/z＝543(M+1)。Rt＝3.25分。
【１２８５】 例483(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-メチルスルホニルベンゾイル)アミノ]メ
チル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６４５】 1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；8.09(d，4h)；7.84(d，2H)；7.65(d，2H)；7.57
(m，3-4H)；7.12(s，4H)；5.24(s，2H)。
【１２８６】 HPLC-MS(方法E)：m/z＝559(M+1)。Rt＝2.77分。
【１２８７】 例484(一般手法(V)) 4-{[(4-クロロヘキシルフェニル)-(4-シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]メチ
ル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６４６】 1H NMR(DMSO)：δ8.08(d，2H)7.53(d，2H)；7.30(d，2H)；7.15-7.05(m，6H)；5
.21(s，2H)。
【１２８８】 HPLC-MS(方法E)：m/z＝563(M+1)。Rt＝3.99分。
【１２８９】 例485(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-トリフロウルメトキシベンゾイル)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６４７】 1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；7.56(d，2H)；7.51(d，2H)；7.28(d，2H)；7.10
(dd，4H)；5.24(s，2H)。
【１２９０】 HPLC-MS(方法E)：m/z＝565(M+1)。Rt＝3.52分。
【１２９１】 例486(一般手法(V)) ナフタレン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(2H-テトラゾー
ル-5-イルカルバモイルベンジル]アミド
【化６４８】 HPLC-MS(方法E)：m/z＝511(M+1)。Rt＝3.47分。
【１２９２】 例487(一般手法(V)) (4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)
ベンジル]-ビフェニル-4-カルボン酸アミド
【化６４９】 1H NMR(DMSO)：δ8.15(d，2H)；7.90-7.40(m，9H)；4.84(s，2H)。
【１２９３】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝537(M+1)。Rt＝6.13分。
【１２９４】 例488(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]
メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６５０】 1H NMR(DMSO)：6 8.13(d，2H)；7.70-7.30(m，6H)；4.79(s，1H)。
【１２９５】 例489(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-トリフロウルメトキシベンゾイル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６５１】 1H NMR(DMSO)：δ8.14(d，2H)；7.70-7.40(m，6H)；4.82(s，2H)。
【１２９６】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝545(M+1)。Rt＝5.70分。
【１２９７】 例490(一般手法(V)) 5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(2H-
テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド
【化６５２】 1H NMR(DMSO)：δ8.13(d，2H)；7.90(s，1H)；7.54(dd，4H)；4.98(s，1H)。
【１２９８】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝535(M+1)。Rt＝6.10分。
【１２９９】 例491(一般手法(V)) 4-{[[2-(4-クロロフェノキシ)プロピオニル]-(4-シクロヘキシルフェニル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６５３】 1H NMR(DMSO)：6 8.09(d，2H)；7.41(d，2H)；7.34(d，2H)；7.25(dd，4H)；6.7
5(d，2H)；5.00(d，2H)；4.61(d，1H)。
【１３００】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝559(M+1)。Rt＝6.10分。
【１３０１】 例492(一般手法(V)) 4-({(4-シクロヘキシルフェニル)-[2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)アセ
チル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６５４】 1H NMR(DMSO)：δ8.10(d，2H)；7.45(m，3H)；7.30(m，3H)；7.20(m，3H)；7.08
(s，1H)；5.03(s，1H)。
【１３０２】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝579(M+1)。Rt＝6.23分。
【１３０３】 例493(一般手法(V)) 4-({(4-シクロヘキシルフェニル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)プ
ロピオニル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６５５】 1H NMR(DMSO)：δ8.10(d，2H)；7.43(d，2H)；7.31(d，2H)；7.25(s，4H)；6.83
(d，2H)；5.01(dd，2H)；4.83(q，1H)。
【１３０４】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝609(M+1)。Rt＝6.27分。
【１３０５】 例494(一般手法(V)) 4-({(4-シクロヘキシルフェニル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセ
チル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６５６】 1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；7.47(d，2H)；7.33-7.22(m，8H)；5.03(s，2H)
。
【１３０６】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝579(M+1)。Rt＝6.27分。
【１３０７】 例495 4-({(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-(3-クロロベンゾイル)アミノ}メチ
ル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６５７】 1H NMR(DMSO)：δ12.4(S，1H)，8.02(d，2H)，7.50(d，2H)，7.35(m，1H)，7.42
(s，1H)，7.25(m，4H)，7.06(d，2H)，6.12(t，1H)，5.19(s，2H)，2.22(m，2H)
，2.12(m，2H)，1.65(m，2H)，1.55(m，2H) 例496(一般手法(V)) 4-({(4-シクロヘキシルフェニル)-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセチル]ア
ミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６５８】 1H NMR(DMSO)：δ8.11(d，2H)；7.48(d，2H)；7.38-7.32(m，3H)；7.27-7.20(m
，3H)；7.08(t，1H)；5.03(s，2H)。
【１３０８】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝531(M+1)。Rt＝5.87分。
【１３０９】 例497(一般手法(V)) 4-{[(2-ビフェニル-4-イルアセチル)-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メ
チル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６５９】 1H NMR(DMSO)：δ8.10(d，2H)；7.72(d，2H)；7.64(d，2H)；7.54(t，2H)；7.48
(d，2H)；7.43(t，1H)；7.34(d，2H)；7.26-7.21(m，4H)；5.02(s，2H)。
【１３１０】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝571(M+1)。Rt＝6.50分。
【１３１１】 例498(一般手法(V)) 4-{[[2-(3-クロロフェノキシ)プロピオニル]-(4-シクロヘキシルフェニル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６６０】 1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；7.41(d，2H)；7.33(t，1H)；7.29(d，2H)；7.23
(d，2H)；7.08(d，1H)；6.75，(m，2H)；5.10(d，1H)；4.92(d，1H)；4.82(q，1
H)。
【１３１２】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝559(M+1)。Rt＝6.10分。
【１３１３】 例499(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(2-ナフト-2-イルアセチル)アミノ]メチル}
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６６１】 1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；9.95(m，1H)；7.92-7.85(m，2H)；7.58-7.54(m
，3H)；7.48(d，2H)；7.32(d，3H)；7.24(d，2H)；5.05(s，2H)。
【１３１４】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝545(M+1)。Rt＝6.23分。
【１３１５】 例500(一般手法(V)) 4-{[[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-(4-シクロヘキシルフェニル)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６６２】 1H NMR(DMSO)：δ8.11(d，2H)；7.94(d，1H)；7.59(d，1H)；7.51(d，2H)；7.53
(t，2H)；7.40(d，1H)；7.36(d，2H)；7.28(d，2H)；6.55(d，1H)；5.19(s，2H)
。
【１３１６】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝541(M+1)。Rt＝6.13分。
【１３１７】 例501(一般手法(V)) 4-{[[3-(2-ブロモフェニル)アクリロイル]-(4-シクロヘキシルフェニル)アミ
ノ]メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６６３】 1H NMR(DMSO)：δ8.11(d，2H)；7.91(d，1H)；7.76(d，1H)；7.52(d，2H)；7.43
-7.30(m，5H)；7.28(d，2H)；6.50(d br，1H)；5.19(s，2H)； HPLC-MS(方法D)：m/z＝587(M+1)。Rt＝6.23分。
【１３１８】 例502(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
アセチル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６６４】 1H NMR(DMSO．異性体 2：1)：δ8.17＋8.07(d，2H)；7.55-7.45(m，2H)；7.45-7
.30(m，4H)；4.80＋4.64(s，2H)。
【１３１９】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝559(M+1)。Rt＝5.97分。
【１３２０】 例503(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイ
ル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６６５】 1H NMR(DMSO．異性体 1：1)：δ8.18-8.12(m，2H)；7.68-7.30(m，7H)；6.85(d
，1H)；4.88(s，1H)；4.79(s，1H)。
【１３２１】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝555(M+1)。Rt＝6.13分。
【１３２２】 例504(一般手法(V)) 3-[4-({(2,2-ジフェニルエチル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセ
チル]アミノ}メチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化６６６】 1H NMR(DMSO)：δ8.58(t，1H)；8.53(t，1H)；7.88(d，2H)；7.82(d，2H)；7.47
-7.26(m，28 H)；7.20(d，2H)；7.15(d，2H)；4.62(s，2H)；4.52(t，2H)；4.41
(s，2H)；4.08(d，2H)；4.03(d，2H)。
【１３２３】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝605(M+1)。Rt＝5.33分。
【１３２４】 例505(一般手法(V)) 3-(4-{[[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイル]-(2,2-ジフェニルエチル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６６７】 1H NMR(DMSO)：δ8.55(t，1H)；7.84(dd，2H)；7.83-7.24(m，16)；7.18+6.95(d
，1H)；4.704.50(m，3H)；4.21(t，2H)。
【１３２５】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝601(M+1)。Rt＝5.33分。
【１３２６】 例506(一般手法(V)) 3-[4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)アセチル]アミノ}メチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化６６８】 1H NMR(DMSO．異性体)：δ8.57＋8.51(t，1H)；7.90＋7.79(d，2H)；7.50-7.30(
m，6H)；4.74＋4.60(s，2H)。
【１３２７】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝563(M+1)。Rt＝5.73分。
【１３２８】 例507(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-イソブチルベンゾイル)アミノ]メチル}-
N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６６９】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝537(M+1)。Rt＝6.57分。
【１３２９】 例508(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-ベンジルベンゾイル)アミノ]メチル}-N-
(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６７０】 1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；7.55(d，2H)；7.34-7.30(m，4H)；7.26-7.04(m
，9H)；5.20(s，2H)。
【１３３０】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝571(M+1)。Rt＝6.27分。
【１３３１】 例509(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(9-オキソ-9H-フルオレン-4-カルボニル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６７１】 1H NMR(DMSO)：δ8.17(d，2H)；7.72(d，1H)；7.68-7.62(m，3H)；7.55-7.50(m
，2H)；7.45(d，1H)；7.25(t，1H)；7.05(d，2H)；7.02(d，2H)；5.30(s，2H)。
【１３３２】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝583(M+1)。Rt＝5.63分。
【１３３３】 例510(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3-トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]
メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６７２】 1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；7.76(d，1H)；7.71(d，1H)；7.59-7.55(m，4H)
；7.12(s，4H)；5.30(s，2H)。
【１３３４】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝549(M+1)。Rt＝5.87分。
【１３３５】 例511(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-イソブチルベンゾイル)アミノ]メチ
ル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６７３】 1H NMR(DMSO)：δ8.12(d，2H)；7.60-7.28(m，6H)；4.80(m，2H) HPLC-MS(方法D)：m/z＝517(M+1)。Rt＝6.50分。
【１３３６】 例512(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-ベンジルベンゾイル)アミノ]メチル}
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６７４】 1H NMR(DMSO)：δ8.07(d，2H)；7.60-7-15(m，11H)。
【１３３７】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝551(M+1)。Rt＝6.23分。
【１３３８】 例513(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]
メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６７５】 1H NMR(DMSO)：δ8.10(d，2H)；7.60-7.40(m，4H)；4.80-4.70(m，3H)。
【１３３９】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝519(M+1)。Rt＝5.87分。
【１３４０】 例514(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3-トリフルオロメチルベンゾイル)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６７６】 1H NMR(DMSO)：δ8.11(d，2H)；8.00-7.70(m，3H)；7.65-7.40(m，3H)；4.70(s
，2H)。
【１３４１】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝529(M+1)。Rt＝5.77分。
【１３４２】 例515(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(ナフト-1-イルカルボニル)アミノ]メチ
ル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６７７】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝511(M+1)。Rt＝5.77分。
【１３４３】 例516(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(1H-インドール-4-イルカルボニル)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６７８】 1H NMR(DMSO)：δ8.20-8.05(m，2H)；7.70-7.60(m，1H)；7.60-7.45(m，3H)；7.
28-7.12(m，1H)；7.08(d，1H)；6.40(m，1H)；4.70(s br 2H)。
【１３４４】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝500(M+1)。Rt＝5.03分。
【１３４５】 例517(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(4-メチルスルホニルフェニル)アセ
チル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６７９】 1H NMR(DMSO．異性体 2：1)： セット1(副異性体)：δ8.16(d，2H)；7.88(d，2H)；7.52(d，2H)；7.47(d，2H)
；4.80(s，2H)。
【１３４６】 セット2(主異性体)：δ8.06(d，2H)；7.96(d，2H)；7.64(d，2H)；7.42(d，2H)
；4.70(s，2H)。
【１３４７】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝553(M+1)。Rt＝4.83分。
【１３４８】 例518(一般手法(V)) 4-{[(4-イソブチルベンゾイル)-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)アミノ]メチ
ル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６８０】 1H NMR(DMSO)：δ8.11(d，2H)；7.55(d，2H)；7.31(d，2H)；7.08(d，2H)；6.96
(d，2H)；6.80(d，2H)；5.10(s，2H)。
【１３４９】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝538(M+1)。Rt＝4.23分。
【１３５０】 例519(一般手法(V)) 4-{[(4-ベンジルベンゾイル)-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)アミノ]メチル}
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６８１】 1H NMR(DMSO)：δ8.07(d，2H)；7.51(d，2H)；7.32-7.28(m，4H)；7.25-7.18(m
，3H)；7.13(d，2H)；6.93(d，2H)；6.76(d，2H)；5.10(s，2H)。
【１３５１】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝572(M+1)。Rt＝4.17分。
【１３５２】 例520(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-イソブチルベンゾイル)アミノ]メチ
ル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６８２】 1H NMR(DMSO)：δ8.54(t，1H)；7.83(d，2H)；7.44(d，2H)；7.26(d，2H)；7.09
-7.04(m，4H)；7.00(d，2H)；5.18(s，2H)。
【１３５３】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝541(M+1)。Rt＝6.17分。
【１３５４】 例521(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-ベンジルベンゾイル)-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチル}
ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６８３】 1H NMR(DMSO)：δ8.53(t，1H)；7.82(d，2H)；7.42(d，2H)；7.33-7.20(m，9H)
；7.08(d，2H)；7.00(d，2H)；5.10(s，2H)。
【１３５５】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝575(M+1)。Rt＝6.00分。
【１３５６】 例522(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(9-オキソ-9H-フルオレン-3-カルボニル
)アミノ]メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６８４】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝587(M+1)。Rt＝5.40分。
【１３５７】 例523(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]
メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６８５】 1H NMR(DMSO)：δ8.52(t，1H)；7.78(d，2H)；7.40(d，2H)；7.27(d，2H)；7.09
(d，2H)；7.00(d，2H)；6.76(d，2H)；5.15(s，2H)。
【１３５８】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝543(M+1)。Rt＝5.67分。
【１３５９】 例524(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3-トリフルオロメチルベンゾイル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６８６】 1H NMR(DMSO)：δ8.54(t，1H)；7.82(d，2H)；7.75(d，1H)；7.70(d，1H)；7.56
(t，1H)；7.53(s，1H)；7.46(d，2H)；7.10(d，2H)；7.07(d，2H)；5.20(s，2H)
。
【１３６０】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝553(M+1)。Rt＝5.63分。
【１３６１】 例525(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-ベンジルベンゾイル)-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]メチ
ル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６８７】 1H NMR(DMSO)：δ8.54(t，1H)；7.84(d，2H)；7.50-7.20(m，11H)； HPLC-MS(方法D)：m/z＝555(M+1)。Rt＝6.00分。
【１３６２】 例526(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-イソプロポキシベンゾイル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６８８】 1H NMR(DMSO)：δ8.52(t，1H)；7.82(d，2H)；7.45-7.37(m，4H)；7.07-6.97(m
，2H)。
【１３６３】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝523(M+1)。Rt＝5.60分。
【１３６４】 例527(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3-トリフルオロメチルベンゾイル)
アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６８９】 1H NMR(DMSO)：δ8.54(s，1H)；8.00-7-70(m，6H)；7.60-7.30(m 2H)；4.77(s，
2H)。
【１３６５】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝533(M+1)。Rt＝5.53分。
【１３６６】 例528(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(1H-インドール-4-カルボニル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６９０】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝504(M+1)。Rt＝5.00分。
【１３６７】 例529(一般手法(V)) 4-({(2,2-ジフェニルエチル)-[2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)アセチル
]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６９１】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝601(M+1)。Rt＝5.60分。
【１３６８】 例530(一般手法(V)) 3-({(2,2-ジフェニルエチル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)プロピ
オニル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６９２】 1H NMR(DMSO)：δ8.15(d，1H)；8.08(d，1H)；7.50-7.20(m，12H)；6.74(d，1H)
；6.64(d，1H)；5.27(q，1H)；5.16(q，1H)；4.80(d，1H)；(4.68(d，1H)；4.60
-4.49(m，2H)。
【１３６９】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝631(M+1)。Rt＝5.63分。
【１３７０】 例531(一般手法(V)) 4-({(2,2-ジフェニルエチル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセチル
]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６９３】 1H NMR(DMSO)：δ8.13(d，1H)；8.08(d，1H)；7.50-7-28(m，14)；7.20(d，1H)
；7.14(d，1H)；4.65(s，1H)；4.55(t，1H)。
【１３７１】 例532(一般手法(V)) 4-(2-ベンジルスルファニルアセチル)-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メ
チル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６９４】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝541(M+1)。Rt＝6.03分。
【１３７２】 例533(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3-フェノキシプロピオニル)アミノ]メチル
}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６９５】 1H NMR(DMSO)：δ8.11(d，2H)；7.51(d，2H)；7.39-7.30(m，3H)；7.26(d，2H)
；7.03-6.97(m，4H)；5.20(s，2H)；4.25(t，2H)。
【１３７３】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝525(M+1)。Rt＝5.90分。
【１３７４】 例534(一般手法(V)) 4-{[4-シクロヘキシルフェニル)-(3-ナフタレン-1-イルアクリロイル)アミノ]
メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６９６】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝557(M+1)。Rt＝6.50分。
【１３７５】 例535(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-フェニルブチリール)アミノ]メチル}-N-
(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【１３７６】
【化６９７−１】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝523(M+1)。Rt＝6.13分。
【１３７７】 例536(一般手法(V)) 4{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(2-フェニルシクロプロパンカルボニル)
アミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【１３７８】
【化６９７−２】 1H NMR(DMSO)：δ8.09(d，2H)；8.04(d，2H)；7.44(d，4H)；7.40-7.10(m，8H)
；7.01(d，2H)；4.92(d，1H)；4.77(d，1H)；4.72(d，1H)；4.68(d，1H)；4.44(
t，1H)；4.13(t，1H)。
【１３７９】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝501(M+1)。Rt＝5.77分。
【１３８０】 例537(一般手法(V)) 4-{[(2-ベンジルスルファニルアセチル)-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【１３８１】
【化６９７−３】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝521(M+1)。Rt＝5.87分。
【１３８２】 例538(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-フェニルbut-3-エノイル)アミノ]メ
チル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６９８】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝501(M+1)。Rt＝5.83分。
【１３８３】 例539(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]ア
ミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化６９９】 1H NMR(DMSO)(分子は1：2の二つの異性体として存在する)：副異性体：δ8.22(d
，2H)；4.94(s，2H)；3.96(s，2H)。 主異性体：δ8.10(d，2H)；4.68(s，2H)；
4.30(s，2H)。 両異性体：δ7.707.30(m)。
【１３８４】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝543(M+1)。Rt＝6.20分。
【１３８５】 例540(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブチリ
ール]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７００】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝551(M+1)。Rt＝5.93分。
【１３８６】 例541(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-オキソ-4-フェニルブチリール)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７０１】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝515(M+1)。Rt＝5.60分。
【１３８７】 例542(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(4-クロロフェノキシ)プロピオニルl
アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７０２】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝539(M+1)。Rt＝5.97分。
【１３８８】 例543(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)
アセチル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７０３】 1H NMR(DMSO)(異性体)：δ8.18-8.05(two d，2H)；7.60-7.15(m，6H)；4.90-4.6
0(two s，2H)。
【１３８９】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝559(M+1)。Rt＝6.03分。
【１３９０】 例544(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3-ナフタレン-1イル-アクリロイル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７０４】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝537(M+1)。Rt＝6.23分。
【１３９１】 例545(一般手法(V)) 4-([(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-フェニルブチリール)アミノ]メチル}
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７０５】 1H NMR(DMSO)(異性体)：δ8.15，8.11(d，2H)；7.45-7.15(m，7H)；65(s，2H)。
【１３９２】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝503(M+1)。Rt＝5.97分。
【１３９３】 例546(一般手法(V)) 4-([(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3H-インデン-1-カルボニル)アミノ]メ
チル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７０６】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝499(M+1)。Rt＝5.67分。
【１３９４】 例547(一般手法(V)) 4-{[(2-ビフェニル-4-イルアセチル)-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]
メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７０７】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝551(M+1)。Rt＝6.27分。
【１３９５】 例548(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(3-クロロフェノキシ)プロピオニル]
アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７０８】 1H NMR(DMSO)：δ8.05(d，2H)；7.44(t，1H)；7.34(d，2H)；7.13(d，1H)；7.10
(s，1H)；7.01(d，1H)；5.70(q，1H)；4.60-4.70(dd，2H)。
【１３９６】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝539(M+1)。Rt＝5.97分。
【１３９７】 例549(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[3-(4-クロロフェニル)アクロロイル]ア
ミノ]メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７０９】 1H NMR(DMSO)(異性体)：δ8.15(d)；8.11(d)；7.90(d)；7.70-7.62(m)；7.58(d)
；7.55-7.42(m)；7.03(d)；5.15(s)；5.00(s)。
【１３９８】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝521(M+1)。Rt＝6.07分。
【１３９９】 例550(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(2-フェニルプロピオニル)アミノ]メチ
ル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７１０】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝489(M+1)。Rt＝5.83分。
【１４００】 例551(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[3-(3-クロロフェニル)アクロロイル]ア
ミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７１１】 1H NMR(DMSO)(異性体)：δ8.15(d) 8.11 8(d)8.00(s)；7.85-7-75(m)；7.70-7-4
0(m)；7.11(d)；5.05(s)；4.85(s)。
【１４０１】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝521(M+1)。Rt＝6.03分。
【１４０２】 例552(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイ
ル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７１２】 1H NMR(DMSO)：δ8.16(d)；8.13(d)；7.70-7.30(m)；6.84(d)。
【１４０３】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝555(M+1)。Rt＝6.23分。
【１４０４】 例553(一般手法(V)) 4-{[[2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７１３】 1H NMR(DMSO)：δ8.13(d，2H)；7.48(d，2H)；7.41-7.36(m，2H)；7.34-7.30(m
，3H)；7.05(d，2H)；6.93(d，2H)；5.00(s，2H)。
【１４０５】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝479(M+1)。Rt＝564分。
【１４０６】 例554(一般手法(V)) 4-({(4-ピペリジン-1-イルフェニル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ
)プロピオニル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７１４】 1H NMR(DMSO)：δ8.10(d，2H)；7.40(d，2H)；7.36(d，2H)；7.13(d，2H)；6.95
(d，2H)；6.90(d，2H)。 5.05(d，1H)；4.95(d，1H)；4.80(q，1H)。
【１４０７】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝610(M+1)。Rt＝4.83分。
【１４０８】 例555(一般手法(V)) 4-{[[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７１５】 1H NMR(DMSO)：δ8.13(d，2H)；7.95(d，1H)；7.60(d，1H)；7.54-7.45(m，5H)
；7.15(d，2H)；7.01(d，2H)；6.58(d，1H)；5.13(s，2H)。
【１４０９】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝542(M+1)。Rt＝4.37分。
【１４１０】 例556(一般手法(V)) 4-({(2,2-ジフェニルエチル)-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)アセチル]
アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７１６】 1H NMR(DMSO)(異性体)：δ8.56(t)、8.52(t)；7.87(d)；7.81(d)；7.50-7.22(m)
；7.13(s)；7.08(t)；6.99(s)；4.26(s)；4.51(q)；4.43(s)；4.07(d)；4.02(d)
。
【１４１１】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝605(M+1)。Rt＝5.37分。
【１４１２】 例557(一般手法(V)) 5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロ
ヘキシル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド
【化７１７】 HPLC-MS(方法C)：m/z＝584(M+1)、Rt＝8.07分。
【１４１３】 例558(一般手法(V)) 5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(4-シクロヘキシルフェ
ニル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル-カルバモイル)ベンジル]アミド
【化７１８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝604(M+1)、Rt＝8.33分。
【１４１４】 例559(一般手法(V)) 5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(4-tert-ブチルフェニ
ル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル-カルバモイル)ベンジル]アミド
【化７１９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝578(M+1)、Rt＝7.78分。
【１４１５】 例560(一般手法(V)) 3-(4-{[[4-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボニル]-(4-シクロヘキシル
フェニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７２０】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.25(br s，1H)；8.50(t，1H)；8.05(s，1H)；7.75(d，2H
)；7.42-7.30(m，6H)；7.28(d，2H)；7.18(d，2H)；6.62(s，1H)；5.09(s，2H)
；1.80-1.65(m，5H)；1.40-1.15(m，5H)。
【１４１６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝8.32分，m/z＝601(M+1)。
【１４１７】 例561(一般手法(V)) 3-(4-{[(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)-(4-シクロヘキシルフェニル)
アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７２１】 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.51 (t, 1H)； 7.78 (d, 2H)； 7.67 (s, 1H)； 7.49 (
d, iH)； 7.42-7.32 (m,3H)； 7.21 (d, 2H)； 7.14 (d, 2H)； 6.47 (s, 1H)；
5.11 (s, 2H)； 1.80-1.65 (m, 5H)； 1.45-1.10 (m,5H)。
【１４１８】 HPLC-MS (方法B): mlz = 559 (M+1), Rt＝7.88 分。
【１４１９】 例562(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニ
ル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７２２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.25(s，1H)；8.52(t，1H)；7.92-7-70(m，4H)；7.50-7.1
5(m，4H)；4.80(d br，2H)；4.25-4.00(d br，1H)；3.50(dd，2H)；1.90-1.50(m
，6H)；1.10-0.90(m，3H)；0.75(s，9H)。
【１４２０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝539(M+1)。Rt＝7.85分。
【１４２１】 例563(一般手法(V)) 3-(4-{[(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)-(2,2-ジフェニルエチル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７２３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ8.52(t，1H)；7.80(s，3H)；7.58(d，1H)；7.50-7.05(m，1
4 H)；4.65(s，2H)；4.50-4.05(m，2H)。
【１４２２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝581(M+1)。Rt＝7.17分。
【１４２３】 例564(一般手法(V)) 4-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル-カルバモイル)ベンジル]アミド
【化７２４】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.10(m，3H)；7.85-7.65(m，3H)；7.50(m，
4H)；4.85(br d，2H)；4.42+4.18(m br，1H)；1.95-1.48(m，7H)；1.20-1.00(m
，2H)；0.80(s，9H)。
【１４２４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝577(M+1)。Rt＝8.37分。
【１４２５】 例565(一般手法(V)) 4-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸(4-シクロヘキシルフェニル)-
[4-(2H-テトラゾール-5-イル-カルバモイル)ベンジル]アミド
【化７２５】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.40(s，1H)；8.05(d+s，3H)；7.52(d，2H)；7.35(s，4H)
；7.28(d，2H)；7.18(d，2H)；6.61(s，1H)；5.11(s，2H)；1.90-1.65(m，5H)；
1.60-1.15(5H)。
【１４２６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝597(M+1)。Rt＝8.65分。
【１４２７】 例566(一般手法(V)) 4-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸(2,2-ジフェニル-エチル)-{4-
(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド
【化７２６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.44(s，1H)；8.10(s+d，3H)；7.60(d，2H)；7.45-7.15(m
，15H)；4.62(s，2H)；4.59(s br，1H)；4.28(br s，2H)。
【１４２８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝619(M+1)。Rt＝7.67分。
【１４２９】 例567(一般手法(V)) 4-[1-(4-シクロヘキシフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７２７】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.30(s，1H)；8.60(s，1H)；8.03(d，2H)；7.88(s，1H)；
7.72(d，1H)；7.48(m，3H)；7.38(d，1H)；7.20(s，4H)；5.00(s，2H)；1.85-1.
65(m，5H)；1.50-1.20(m，5H)。
【１４３０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝564(M+1)、Rt＝7.85分。
【１４３１】 以下の化合物ライブラリーを一般手法(V)に従って製造した。全ての化合物は
、当該ライブラリー中に存在すると思われる。
【１４３２】
【化７２８】
【化７２９】
【化７３０】
【化７３１】
【化７３２】 例568 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-3-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメ
トキシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７３３】 ４-[３-(３-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-４-トリフルオロメ
トキシフェニル]-１-(４-シクロヘキシルフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テ
トラゾール-５-イル)ベンズアミド（０．０９ｇ、０．１２mmol）（例２９３）
をＴＨＦ（２mL）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中溶液（
０．４mL、０．４mmol、１Ｍ）を加えた。混合物を６時間半撹拌し、減圧下で濃
縮した。シリカ３５ｇ及びジクロロメタンとエタノール中１０％アンモニア（８
０：２０）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を
精製し、標題化合物７５ｍｇを得た。
【１４３３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.52-1.62(6H，m)，1.68-1.83(5H，m)，4.50(2H，d)，4.98
(2H，s)，5.36(1H，t)，7.16-7.22(5H，m)，7.40(2H，d)，7.53(1H，dd)，7.64(
1H，d)，7.95(2H，d)，8.44(1H，s)，10.67(1H，broad)。
【１４３４】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝６１０、Rｔ＝７．３４分。
【１４３５】 例５６９ ２-{４-[１-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(３-メチルスルホニル-４-メチル
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}エタンスルホン酸
【化７３４】 ４-[１-(４-tert-ブチルフェニル)-３-(３-メチルスルホニル-４-メチルフェ
ニル)ウレイドメチル]安息香酸（３００ｍｇ、０．６mmol）をＤＭＦ(10mL)に溶
解させた。ヒドロキシベンゾトリアゾール（１００ｍｇ、０．７mmol）及びＮ-(
３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１３
０ｍｇ、０．７mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで２-アミ
ノエタンスルホン酸（１１０ｍｇ、０．９mmol）及びジイソプロピルエチルアミ
ン（１２０ｍｇ、１６０μｌ、１．０mmol）を加えた。１６時間後、反応混合物
を水（４０mL）に注ぎ入れ、硫酸水素ナトリウムでｐＨを調整して酸性反応させ
、溶液を減圧下で濃縮した。メタノールとジクロロメタン（１０：９０）を溶離
液として使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ）によって
残留物を精製し、標題化合物０．２ｇを得た。
【１４３６】1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)；8.48(t，1H)；8.05(s，1H)7.78(d
，1H)；7.71(d，2H)；7.38(d，2H)；7.36(d，2H)；7.31(d，1H)；7.18(d，2H)；
4.95(s，2H)；3.5(q，2H)；3.17(s，3H)；2.66(t，2H)；2.54(s，3H)；1.27(s，
9H)。
【１４３７】 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z＝６０２、Rｔ＝４．８分。
【１４３８】 例５７０ ３-(４-{[シス-４-シクロヘキシルシクロヘキシル)-(４-トリフルオロメトキ
シベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７３５】 ４-トリフルオロメトキシベンジルアミン（２．７６ｇ、１４．４mmol）のメ
タノール（１50mL）中溶液に、４-(４-シクロヘキシル)シクロヘキサノン（２．
６０ｇ、１４．４mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．６４ｇ、１７．２mmol
）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、吸引濾過した。濾液を濃縮し、残
留物を酢酸エチル（１50mL）に溶解して、ＮａＨＣＯ３溶液（100mL）、塩水（1
00mL）で洗い、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィーによってシス異性体とトランス異性体を分離した。シス異性体を副産物と
共にヘキサン、酢酸エチル（５：１）で溶出し、さらなる精製と特性指摘を行わ
ずに次の段階で使用した。純粋なトランス異性体をヘキサン、酢酸エチル（３：
１）で溶出した。
【１４３９】 Ｎ-[４-(トランス-４-シクロヘキシル)シクロヘキシル]-４-トリフルオロメト
キシベンジルアミン： 1H NMR(CDCl3)：δ0.82-1.17(m，11H)，1.59-1.76(m，7H)，1.86(d，2H)，2.4
1(m，1H)，3.81(s，2 H)，7.16(d，2H)，7.34(d，2H)。 MS(APCl，pos.)：356.2
(M+1)。
【１４４０】 粗製Ｎ-４-(シス-４-シクロヘキシルシクロヘキシル)-４-トリフルオロメトキ
シベンジルアミン（７６０ｍｇ）のジクロロメタン(10mL)中溶液に、エチル３-[
(４-ホルミルベンゾイル)アミノ]プロピオネート（２４０ｍｇ、１．０mmol）及
びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４０ｍｇ、１．１mmol）を加えた。室温で１６時間
撹拌した後、混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液(10mL)、塩
水(10mL)で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン、酢酸エチル、３：１）により、Ｎ-[４-({シス-４-シクロヘキシ
ル)シクロヘキシル)]-[４-(トリフルオロメトキシ）ベンジル]アミノ}メチル)ベ
ンゾイル]-β-アラニンエチルエステル（２２６ｍｇ）を得た。
【１４４１】1 H NMR(CDCl3)：δ0.82-1.86(m，23H)，2.49(m，1H)，2.64(t，2H)，3.62(s，2H
)，3.66(s，2H)，3.70(q，2H)，4.15(q，2 H)，6.84(t，1H)，7.12(d，2H)，7.3
5(d，2H)，7.40(d，2H)，7.68(d，2H)。MS(APCl，pos.)：589.2(M+1)。
【１４４２】 上記のエステルをＴＨＦ(10mL)に溶解し、１Ｍ LiOH（０．５mL）を加えた。
室温で１６時間撹拌した後、溶液を１Ｎ HClでｐＨ＝４に酸性化し、濃縮した
。残留物をアセトン（１５mL）に溶解し、吸引濾過して、濾液を濃縮した。標題
化合物をHPLCによって精製した。
【１４４３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.71-1.87(m，20H)，2.37(t，2 H)，3.40(t，2H)，3.61(s
，2H)，3.63(s，2H)，7.20(d，2H)，7.39(d，2 H)，7.44(d，2H)，7.67(d，2H)
，8.53(t，1H)。MS(APCl，pos.)：561.3(M+1)。
【１４４４】 例５７１ ３-(４-{[トランス-４-シクロヘキシルシクロヘキシル)-(４-トリフルオロメ
トキシベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７３６】 Ｎ-[４-(トランス-４-シクロヘキシルシクロヘキシル)]-４-トリフルオロメト
キシベンジルアミン（１４９ｍｇ、０．４２mmol）のジクロロメタン(10mL)中溶
液に、エチル３-[(４-ホルミルベンゾイル)アミノ]プロピオネート（１０４ｍｇ
、０．４２mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３２ｍｇ、０．６２mmol）を加
えた。室温で１６時間撹拌した後、さらなるアルデヒド(100mg)とＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）３（１３２ｍｇ）を加えた。室温で７２時間撹拌した後、混合物を酢酸エ
チル(20mL)で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液(10mL)、塩水(10mL)で洗って、乾燥し（
MgSO４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル、
３：１）によって標題化合物（７４．２ｍｇ）を得た。
【１４４５】1 H NMR(CDCl3)：δ0.82-1.77(m，21H)，1.89(d，2H)，2.38(tt，1H)，2.64(t，2
H)，3.60(s，2H)，3.64(s，2H)，3.72(q，2H)，4.16(q，2H)，6.82(t，1H)，7.1
2(d，2H)，7.35(d，2H)，7.40(d，2H)，7.68(d，2H)。MS(APCl，pos.)：589.2(M
+1)。
【１４４６】 上記のエステルをＴＨＦに溶解し、過剰の１Ｍ LiOHを加えた。室温で１６時
間撹拌した後、溶液を１Ｎ HClでｐＨ＝４に酸性化し、濃縮した。残留物をア
セトン（１５mL）に溶解し、吸引濾過して、濾液を濃縮した。エチルエーテルを
加えて標題化合物を結晶化させた。収量：６５ｍｇ。
【１４４７】1 H NMR(DMSO-d6，D2O，NaOD)：δ0.80-1.82(m，20H)，2.13(t，2 H)，2.60(t，1
H)，3.33(t，2H)，3.55(s，2H)，3.57(s，2H)，7.22(d，2H)，7.36(d，2H)，7.4
2(d，2H)，7.68(d，2H)。MS(APCl，pos.)：561.2(M+1)。
【１４４８】 例５７２ ４-({（４-シス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-[４-(トリフルオロメトキシ
）ベンジル]アミノ}メチル)-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化７３７】 シス-Ｎ-４-(４-シクロヘキシルシクロヘキシル)-４-トリフルオロメトキシベ
ンジルアミン（１．７０ｇ）のジクロロメタン(10mL)中溶液に、メチル４-ホル
ミルベンゾエート（５００ｍｇ、３．０４mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５
００ｍｇ、２．３６mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物をジク
ロロメタン(20mL)で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（２×２０mL）と塩水(20mL)で洗
って、乾燥し（MgSO４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
、酢酸エチル、９：１）により、メチル４-({（４-シス-シクロヘキシルシクロ
ヘキシル)-[４-(トリフルオロメトキシ）ベンジル]アミノ}メチル)ベンゾエート
（８３６ｍｇ）を得た。
【１４４９】1 H NMR(CDCl3)：δ0.77-1.85(m，20H)，2.50(m，1H)，3.62(s，2 H)，3.68(s，2
H)，3.90(s，3H)，7.11(d，2H)，7.35(d，2 H)，7.40(d，2H)，7.95(d，2H)。M
S(APCl，pos.)：504.2(M+1)。
【１４５０】 上記のエステル（８３６ｍｇ、１．６６mmol）をＴＨＦ(10mL)に溶解し、メタ
ノール(10mL)と１Ｍ ＫＯＨ（４mL）を加えた。混合物を５時間還流し、１Ｎ
HClでｐＨ＝４に酸性化し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、塩
水(10mL)で洗って、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をヘキサンと酢
酸エチルから結晶化した。収量：４-({（４-シス-シクロヘキシルシクロヘキシ
ル)-[４-(トリフルオロメトキシ）ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸７８６ｍｇ
を白色固体として得た。
【１４５１】1 H NMR(CD3OD)：δ0.70(m，2 H)，(m，8H)，1.61-2.00(m，10H)，3.38(t，1H)，
4.26(m，2H)，4.54(m，2H)，7.34(d，2H)，7.67(d，2H)，7.75(d，2H)，7.87(d
，2H)。 MS(APCl，pos.)：490.2(M+1)。
【１４５２】 上記の安息香酸（２５０ｍｇ、０．５１mmol）のＤＭＦ（８mL）中溶液に、ジ
イソプロピルエチルアミン（０．１８mL、１３０ｍｇ、０．６１mmol）及びＨＢ
ＴＵ（２２８ｍｇ、０．６１mmol）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、５-
アミノテトラゾール（１０５ｍｇ、１．０１mmol）を加えた。混合物を１６時間
撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水（２×１０
mL）及び塩水(10mL)で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮した。残留物をジクロロ
メタンに溶解させた。エーテルとヘキサンを加えて、標題化合物を結晶化した。
収量：２６ｍｇ。
【１４５３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.70-0.84(m，2H)，(m，18H)，2.40(m，1H)，3.65(s，2H)
，3.70(s，2H)，7.27(d，2H)，7.46(d，2H)，7.50(d，2 H)，8.01(d，2H)。MS(A
PCl，pos.)：557.2(M+1)。
【１４５４】 例５７３ ４-({（４-シス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-[４-(トリフルオロメトキシ
）ベンジル]アミノ}メチル)-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イルメチル)ベンズアミド
【化７３８】 上記の４-({（４-シス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-[４-(トリフルオロメ
トキシ）ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸（２４２ｍｇ、０．４９mmol）のＤ
ＭＦ（８mL）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８mL、１３０ｍｇ
、０．６１mmol）及びＨＢＴＵ（２２０ｍｇ、０．５９mmol）を加えた。室温で
１５分間撹拌した後、５-アミノメチルテトラゾール（５８ｍｇ、０．５９mmol
）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル
(20mL)に溶解し、水（２×１０mL）及び塩水(10mL)で洗って、乾燥し（MgSO４）
、濃縮した。残留物をHPLCによって精製し、標題化合物を得た。
【１４５５】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.75-1.80(m，20H)，2.45(m，1H)，3.63(s，2H)，3.65(s，
2H)，4.67(d，2H)，7.28(d，2H)，7.43(d，2H)，7.46(d，2 H)，7.82(d，2H)，8
.96(t，1H)。MS(APCl，pos.)：571.2(M+1)。
【１４５６】 例５７４ ４-({（４-トランス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-[４-(トリフルオロメト
キシ）ベンジル]アミノ}メチル)-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化７３９】 トランス-Ｎ-４-(４-シクロヘキシルシクロヘキシル)-４-トリフルオロメトキ
シベンジルアミン（３５０ｍｇ、０．９８mmol）のジクロロメタン中溶液に、メ
チル４-ホルミルベンゾエート（１６０ｍｇ、０．９８mmol）及びＮａＢＨ（Ｏ
Ａｃ）３（３１０ｍｇ、１．４７mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌
した。さらなるアルデヒド（１６０ｍｇ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６０ｍｇ
）を加えた。室温で７２時間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し
、ＮａＨＣＯ３溶液(10mL)と塩水(10mL)で洗って、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル、５：１）によ
り、メチル４-({(４-トランス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-[４-(トリフル
オロメトキシ）ベンジル]アミノ}メチル)ベンゾエート（２９０ｍｇ）を得た。
【１４５７】1 H NMR(CDCl3)：δ0.88-1.31(m，11H)，1.59-1.72(m，7H)，1.88(d，2H)，2.39(
m，1H)，3.61(s，2H)，3.66(s，2H)，3.90(s，3 H)，7.11(d，2H)，7.35(d，2 H
)，7.41(d，2H)，7.95(d，2H)。MS(APCl，pos.)：504.2(M+1)。
【１４５８】 上記のメチルベンゾエート（２９０ｍｇ、０．５７mmol）をＴＨＦ(5mL)に溶
解し、メタノール(5mL)と１Ｍ ＫＯＨ（２mL）を加えた。混合物を９０分間還
流し、１Ｎ HClでｐＨ＝４に酸性化して、濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL
)に溶解し、塩水(10mL)で洗って、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物
をヘキサンと酢酸エチルから結晶化し、４-({（４-トランス-シクロヘキシルシ
クロヘキシル)-[４-(トリフルオロメトキシ）ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸
（２５２ｍｇ）を白色固体として得た。
【１４５９】1 H NMR(CD3OD)：δ0.87-1.36(m，11H)，1.59-1.72(m，7H)，1.73(d，2H)，2.41(
m，1H)，3.64(s，4H)，4.11(s，1H)，7.17(d，2H)，7.35(d，2H)，7.44(d，2H)
，7.87(d，2H)。MS(APCl，pos.)：490.2.2(M+1)。
【１４６０】 上記の安息香酸（２１５ｍｇ、０．４４mmol）のＤＭＦ(10mL)中懸濁液に、ジ
イソプロピルエチルアミン（０．２３mL、１６６ｍｇ、１．２８mmol）及びＨＢ
ＴＵ（２００ｍｇ、０．５３mmol）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、５-
アミノテトラゾール（１８０ｍｇ、１．７５mmol）を溶液に加えた。１６時間撹
拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（３０mL）に溶解し、水（３
×１０mL）及び塩水(10mL)で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（CHCl３、メタノール、９５：５）により標題化合物１１０
ｍｇを得、それをHPLCによってさらに精製した。
【１４６１】1 H NMR(CD3OD)：δ0.98-1.27(m，9H)，1.64-1.85(m，7H)，1.93(m，2H)，2.14(m
，2H)，3.23(m，1H)，4.52(m，4H)，7.36(d，2H)，7.53(d，2H)，7.60(d，2 H)
，8.10(d，2H)。MS(APCl，pos.)：557.3(M+1)。
【１４６２】 例５７５ ４-[１-(４-シス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-３-(４-(トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化７４０】 ４-(アミノメチル)ベンゾエートヒドロクロリド（２．０ｇ、１０mmol）（P.
M. O’Brienら、J. Med. Chem. 37, 1994, 1810-22に従って調製する）のエタノ
ール（１50mL）中懸濁液に、４-(４-シクロヘキシル)シクロヘキサノン（１．８
ｇ、１０mmol）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．７ｇ、１２mmol）を加えた。混
合物を室温で１６時間撹拌し、吸引濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル（１50mL）に溶解して、ＮａＨＣＯ３溶液（100mL）、塩水（100mL）で洗って
、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって
シス異性体とトランス異性体を分離した。シス異性体（３４０ｍｇ）をヘキサン
、酢酸エチル、５：１で溶出し、トランス異性体（３３８ｍｇ）をヘキサン、酢
酸エチル、１：１で溶出した。
【１４６３】 メチル４-[４-(シス-４-シクロヘキシル)シクロヘキシル)アミノメチル)ベン
ゾエート：1 H NMR(CDCl3)：δ0.91-1.75(m，20H)，2.75(m，1H)，3.82(s，2H)，3.91(s，3H
)，7.41(d，2H)，8.00(d，2H)。MS(APCl，pos.)：330.2(M+1)。
【１４６４】 メチル４-[４-(トランス-４-シクロヘキシル)シクロヘキシル)アミノメチル)
ベンゾエート：1 H NMR(CDCl3)：δ0.87-1.20(m，11H)，1.59-1.72(m，7H)，1.83(d，2H)，2.36(
m，1H)，3.80(s, 2H), 3.87(s, 2H), 7.33(d, 2H), 7.95(d, 2H)。MS(APCl，pos
.)：330.2(M+1)。
【１４６５】 メチル４-[４-(シス-４-シクロヘキシル)シクロヘキシル)アミノメチル)ベン
ゾエート（３４０ｍｇ、１．０３mmol）のジクロロメタン（８mL）中溶液に、４
-(トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（２１０ｍｇ、１．０３mmol
）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈
し、１Ｎ HCl(5mL)、塩水(5mL)で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮した。ヘキ
サン、酢酸エチル、１：１から再結晶化して、４-[１-(４-シス-シクロヘキシル
シクロヘキシル)-３-(４-(トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]安息
香酸メチルエステル２９０ｍｇを得た。
【１４６６】1 H NMR (CDCl3)：δ0.79-1.95 (m, 20H), 3.93(s, 3H), 4.48(m, 1H), 4.55(s,
2H), 6.15(s,1H), 7.07(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.45(d, 2H), 8.08(d, 2H)。MS(
APCI, pos.): 533.2(M+1)。
【１４６７】 上記のエステル（２９０ｍｇ、０．５４mmol）をＴＨＦ(5mL)に溶解し、メタ
ノール(5mL)と１Ｍ ＫＯＨ（２mL）を加えた。混合物を１時間還流し、１Ｎ H
ClでｐＨ＝４に酸性化して、濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、塩
水(10mL)で洗って、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をヘキサンと酢
酸エチルから結晶化し、４-[１-(４-シス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-３-(
４-(トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル)安息香酸１９２ｍｇを白色
固体として得た。
【１４６８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.66-1.80(m，20H)，4.04(m，1H)，4.62(s，2H)，7.20(d，
2H)，7.37(d，2H)，7.51(d，2H)，7.86(d，2H)，8.54(s，1H)。 MS(APCl，pos.)
：519.1(M+1)。
【１４６９】 上記の安息香酸（１９２ｍｇ、０．３６mmol）のＤＭＦ(10mL)中溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．１９mL、１３７ｍｇ、０．７２mmol）及びＨＢＴ
Ｕ（１９０ｍｇ、０．５１mmol）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、５-ア
ミノテトラゾール（７４ｍｇ、０．７２mmol）を加えた。１６時間撹拌した後、
溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水（２×１０mL）、塩水
(10mL)で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮した。残留物をHPLCによって精製し、
標題化合物を得た。
【１４７０】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.66-1.80(m，20H)，4.10(m，1H)，4.65(s，2H)，7.23(d，
2H)，7.43(d，2H)，7.54(d，2H)，8.05(d，2H)，8.58(s，1H)，12.26(s，1H)。M
S(APCl，pos.)：586.1(M+1)。
【１４７１】 例５７６ ４-[１-(４-トランス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-３-(４-(トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミ
ド
【化７４１】 メチル４-[４-(トランス-４-シクロヘキシル)シクロヘキシル)アミノメチル]
ベンゾエート（３３８ｍｇ、１．０３mmol）のジクロロメタン（８mL）中溶液に
、室温で４-(トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（２１０ｍｇ、１
．０３mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン(1
0mL)で希釈し、１Ｎ HCl(5mL)、塩水(5mL)で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル、５：１）後、４
-[１-(４-トランス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-３-(４-(トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル４８７ｍｇを得た。
【１４７２】1 H NMR(CDCl3)：δ0。91-1.41(m，12H)，1.61-1.90(m，8H)，3.93(s，3H)，4.19
(m，1H)，4.55(s，2H)，6.18(s，1H)。 7.07(d，2H)，7.20(d，2H)，7.45(d，2H
)，8.06(d，2H)。MS(APCl，pos.)：533.2(M+1)。
【１４７３】 上記のエステル（４８７ｍｇ、０．９９mmol）をＴＨＦ(10mL)に溶解し、メタ
ノール(5mL)と１Ｍ ＫＯＨ（４mL）を加えた。混合物を８０℃で９０分間撹拌
し、１Ｎ HClでｐＨ＝４に酸性化して、濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)
に溶解し、塩水(10mL)で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮した。残留物をヘキサ
ン、酢酸エチルから結晶化し、４-[１-(トランス-４-シクロヘキシルシクロヘキ
シル)-３-(４-(トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル)安息香酸３８０
ｍｇを白色固体として得た。
【１４７４】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.91-1.15(m，10H)，1.37(q，2H)，1.63(m，8H)，4.04(m，
1H)，4.60(s，2H)，7.21(d，2H)，7.34(d，2H)，7.53(d，2H)，7.86(d，2H)，8.
54(s，1H)。MS(APCl，pos.)：519.1(M+1)。
【１４７５】 上記の安息香酸（３８０ｍｇ、０．７１mmol）のＤＭＦ(10mL)中溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン（０．３８mL、２７５ｍｇ、２．１２mmol）及びＨＢＴ
Ｕ（３２０ｍｇ、０．８６mmol）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、５-ア
ミノテトラゾール（１５０ｍｇ、１．４５mmol）を加えた。混合物を１６時間撹
拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水（２×１０mL
）、塩水(10mL)で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮した。残留物をジクロロメタ
ンに溶解させた。エーテルを加えて、標題化合物を結晶化した。収量：２１５ｍ
ｇ。
【１４７６】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.82-1.18(m，10H)，1.40(q，2H)，1.63(m，8H)，4.03(m，
1H)，4.63(s，2H)，7.21(d，2H)，7.41(d，2H)，7.57(d，2H)，8.03(d，2H)，8.
56(s，1H)，12.32(s，1H)，15.95(s，1H)。MS(APCl，pos.)：586.1(M+1)。
【１４７７】 例５７７ ３-{４-[１-(４-シクロヘキシルシクロヘキシル)-３-(４-(トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル)ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７４２】 ５-アミノテトラゾールの代わりに３-アミノプロピオネートのエチルエステル
を使用し、その後加水分解して、例５７５及び５７６で述べたのと同様にしてこ
の化合物を調製した。
【１４７８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.07-0.08(m，2H)，1.05-1.13(m，5H)，1.32-1.50(m，6H)
，1.64-1.91(m，7H)，2.51(t，2H)，3.48(qt，2H)，4.07(brd m，1H)，4.62(s，
2H)，7.21(d，2H)，7.33(d，2H)，7.52(d，2H)，7.76(d，2H)，8.46(brd t，1H)
，8.53(brd s，1H)，12.16(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：590.3，544.0，518.2
，3.87.2，388.2。
【１４７９】 例５７８ ５-[１-(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-(トリフルオロメ
トキシフェニル)ウレイドメチル]チオフェン-２-カルボン酸（2H-テトラゾール-
５-イル)アミド
【化７４３】 メチル５-ホルミル-チオフェン-２-カルボキシレート（１．６５ｇ、９．６mm
ol）（C. Goddard, J. Heterocycl. Chem. 28, 1991，17-28に従って調製する）
のメタノール(10mL)中溶液に、４-(tert-ブチルシクロヘキシル)アミン（シス／
トランス混合物）を加えた。室温で１６時間放置した後、沈殿物を吸引濾過して
除去し、５-[(４-トランス-tert-ブチルシクロヘキシルイミノ)メチル]チオフェ
ン-２-カルボン酸メチルエステル１．８２ｇを得た。
【１４８０】1 H NMR(CDCl3)：5 0.87(s，9H)，1.07-1.17(m，3H)，1.51-1.63(m，2H)，1.77-1
.88(m，4H)，3.13(m，1H)，3.88(s，3H)，7.25(d，1H)，7.72(d，1H)，8.36(s，
1H)。
【１４８１】 上記からのトランス-イミン（１．８２ｇ、５．９mmol）をジクロロメタン(20
mL)に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５ｇ、７．１mmol）を加えた。混合
物を室温で１６時間撹拌し、水(20mL)で希釈して、ＮａＨＣＯ３溶液(20mL)、塩
水(20mL)で洗って、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン、酢酸エチル、２：１）により、５-[(４-トランス-tert-ブ
チルシクロヘキシルアミノ)メチル]チオフェン-２-カルボン酸メチルエステル６
９２ｍｇを得た。
【１４８２】1 H NMR(CDCl3)：δ0.85(s，9H)，1.00-1.15(m，5H)，1.80(m，2H)，2.00(m，2 H
)，2.44(m，1H)，3.88(s，3H)，4.04(s，2H)，6.92(d，1H)，7.68(d，1H)。MS(A
PCl，pos.)：310.1(M+1)。
【１４８３】 上記のアミン（６９２ｍｇ、２．２３mmol）をジクロロメタン（１２mL）に溶
解し、４-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート（４５４ｍｇ、２．２
３mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル、５：１）により、５-[１-(４-ト
ランス-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]チオフェン-２-カルボン酸メチルエステル１．１ｇを得た。
【１４８４】1 H NMR(CDCl3)：δ0.87(s，9H)，0.98(t，1H)，1.12-1.27(m，2H)，1.48(q，2H)
，1.88(m，4 H)，3.89(s，3H)，4.04(s，2H)，3.98(m，1H)，4.65(s，2H)，6.42
(s，1H)，7.06(d，1H)，7.13(d，2H)，7.37(d，2H)，7.71(d，1H)。MS(APCl，po
s.)：513.1(M+1)。
【１４８５】 上記のエステル（１．１ｇ、２．１４mmol）をＴＨＦ（１５mL）に溶解し、メ
タノール（２mL）と２Ｍ LiOH(5mL)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し
、１Ｎ HClでｐＨ＝４に酸性化して、濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)に
溶解し、塩水(10mL)で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮した。残留物をヘキサン
、酢酸エチルから結晶化し、５-[１-(４-トランス-tert-ブチルシクロヘキシル)
-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]チオフェン-２-カルボ
ン酸７４５ｍｇを白色固体として得た。
【１４８６】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.85(s，9H)，0.90(q，1H)，1.09(q，2H)，1.53(q，2H)，1
.68(m，4H)，4.02(m，1H)，4.68(s，2H)，7.07(d，1H)，7.25(d，2H)，7.54(d，
1H)，7.56(d，2H)，8.63(s，1H)。
【１４８７】 上記のカルボン酸（４００ｍｇ、０．９０mmol）のＤＭＦ（７mL）中溶液に、
ジイソプロピルエチルアミン（０．２８mL、２０６ｍｇ、１．６０mmol）及びＨ
ＢＴＵ（３６０ｍｇ、０．９６mmol）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、５
-アミノテトラゾール（１３６ｍｇ、１．６０mmol）を加えた。７２時間撹拌し
た後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水（２×１０mL
）、塩水(10mL)で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン、酢酸エチル、１：２）により標題化合物１２０ｍｇを得た
。
【１４８８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(s，9H)，0.96(q，1H)，1.12(q，2H)，1.50(q，2H)，1
.73(m，4H)，3.96(m，1H)，4.70(s，2H)，7.14(d，1H)，7.24(d，2H)，7.55(d，
2H)，8.04(d，1H)，8.64(s，1H)，12.37(s，1H)，15.92(s，1H)。MS(APCl，pos.
)：566.1(M+1)。
【１４８９】 例５７９ １-(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-１-{（４-[(2H-テトラゾール-５-イルア
ミノ)メチル]ベンジル}-３-(４-トリフルオロメトキシフェニル)尿素
【化７４４】 ５-アミノテトラゾール（４．２５ｇ、５０mmol）のエタノール（２５mL）中
懸濁液にトリエチルアミン（６．９mL、５．０５ｇ、５０mmol）を加えた。透明
な溶液にテレフタルアルデヒドモノ（ジエチルアセタール)（１０．４ｇ、５０m
mol）を加えた。室温で２時間撹拌した後、酸化白金（１５０ｍｇ）を加え、混
合物を５０ｐｓｉで１６時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮し
た。水と濃塩酸を加えて残留物を結晶化した。固体を濾過して取り、４-[(2H-テ
トラゾール-５-イルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドヒドロクロリドを得た。
【１４９０】1 H NMR(DMSO-d6)：δ4.50(d，2 H)，7.33(s，1H)，7.54(d，2 H)，7.66(t，1H)7
.88(d，2H)，9.98(s，1H)。MS(APCl，pos.)：204.0(M+1)。
【１４９１】 上記の４-[(2H-テトラゾール-５-イルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドヒドロ
クロリド（１．０ｇ、４．１７mmol）のメタノール(10mL)中懸濁液に、透明な溶
液が得られるまでトリエチルアミンを加えた。４-(tert-ブチルシクロヘキシル)
アミン（シス／トランス混合物）（６５０ｍｇ、４．１７mmol）を加えた。酢酸
を加えてｐＨを６に調整した。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡ
ｃ）３（１．０ｇ、４．７mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物
を濾過し、濃縮した。粗{４-[(４-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベ
ンジル}-(2H-テトラゾール-５-イル)アミンをさらに精製せずに次の段階で使用
した。MS(APCl，pos.)：343.2(M+1)。
【１４９２】 上記のアミン（２８８ｍｇ、０．８４mmol）のジクロロメタン(10mL)中溶液に
４-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート（１８０ｍｇ、０．８４mmol
）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、標題化合物（７５ｍｇ）をシス異性体
とトランス異性体の混合物として晶出させた。
【１４９３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.80，0.82(2 s，9H)，0.92(m，1H)，1.09(q，2H)，1.34-1
.51(m，3H)，1.64-1.75(m，3H)，4.00(m，0.75H)，4.21(m，0.25H)，4.35(d，2H
)，4.53(s，1.5H)，4.64(s，0.5H)，7.14(d，1H)，7.16-7.29(m，6H)，7.53(d，
2H)，7.55(s，1H)，8.46(s，0.75H)，8.55(s，0.25H)。MS(APCl，pos.)：546.2(
M+1)。
【１４９４】 一般式（Ｉｓ）及び（Ｉｓ’）の化合物の溶液相合成のための一般手順（Ｗ）
：
【化７４５】 （RはＣ１-６アルキルであり、 Ｄ及びＥは一般式（Ｉ）において定義したとおりであり、そして Leaは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシル又はトシルのような脱離基である。
） 一般手順（Ｗ）を下記の例によって例示する。
【１４９５】 例５８０（一般手順（Ｗ）） ３-(４-{[(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-(３，５-ジクロロベン
ジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７４６】 工程１：この工程は、一般式（Ｋ）、工程１で述べたのと同じである。
【１４９６】 工程２：工程１から得た生成物（１．１５ｇ、３．８mmol）及び３，５-ジク
ロロベンジルクロリド（０．７４ｇ、３．８mmol）のアセトニトリル（50mL）中
溶液に炭酸カリウム（０．７９ｇ、５．７mmol）を加えた。混合物を一晩還流さ
せた。室温に冷却した後、水（100mL）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽
出した。有機相を乾燥し（MgSO４）、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムク
ロマトグラフィーで精製し、４-{[(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-(３，５-ジ
クロロベンジル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエステル１．７ｇ（９７％）を
得た。
【１４９７】1 H NMR(CDCl3)：δ0.85(s，9H)，1.22-1.59(m，5H)，1.78-198(m，4H)，2.41(m
，1H)，3.57(s，2H))、3.66(s，2H)，3.87(s，3H)，7.18(s，1H)，7.24(s，2H)
，7.40(d，2H)，9.08(d，2H)。LC-MS(APCl，pos.)：463(M+1)。
【１４９８】 代替的に、工程２は、シアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤と共にアル
デヒド（Ｄ-ＣＨ２-Leaの代わりにＤ-ＣＨＯ）を使用する還元的アルキル化とし
て実施することができる。
【１４９９】 工程３：工程２から得た生成物（１．７ｇ）のメタノール（３０mL）中溶液に
１０％水酸化カリウム水溶液(10mL)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混
合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０mL）で抽出した。水相を希塩酸
で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（MgSO４）、濃縮
して、４-{[(４-tert-ブチルシクロヘキシル)-(３，５-ジクロロベンジル)アミ
ノ]メチル}安息香酸１．６ｇ（１００％）を得た。
【１５００】1 H NMR(CDCl3，8)：8.01(s，9H)，0.9-1.10(m，4H)，1.66(m，1H)，1.89(m，2H)
，2.32(m，2H)，3.10(m，1H)，4.21(s，2H)，4.52(m，2H)，7.58(s，1H)，7.60-
7.70(m，3H)，7.88(d，2H)，11.0(br，1H)。LC-MS(APCl，pos.)：449(M+1)。
【１５０１】 工程４：工程３で得た生成物（１．６ｇ、３．７mmol）のＤＭＦ（３０mL）中
懸濁液に、ＨＢＴＵ（１．５ｇ、４．０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン
（１ｇ、８mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでβ-アラニ
ンエチルエステル塩酸塩（１．２ｇ、８mmol）を０℃で加えた。反応をＴＬＣに
よってモニターし、反応が完了したときにＤＭＦを減圧下で蒸発させた。工程４
からの生成物を、さらなる精製あるいは特性指摘を行わずに次の段階で使用した
。
【１５０２】 工程５：工程４からの生成物（１．７ｇ）のメタノール（３０mL）中溶液に２
Ｍ水酸化リチウム水溶液(10mL)を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その
後水で希釈して、ジエチルエーテル（２×３０mL）で洗浄した。水層を希塩酸で
酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（MgSO４）、濃縮
して、粗生成物を得、それをHPLCで精製し、標題化合物を得た。
【１５０３】1 H NMR：(DMSO-d)：δ0.78(s，9H)，0.89(m，3H)，1.29(qt，2H)，1.77(d，2H)
，1.85(d，2H)，2.31(t，1H)，2.47(t，2H)，3.42(qt，2H)，3.60(s，2H)，3.62
(s，2H)，7.36(m，3H)，7.40(d，2H)，7.76(d，2H)，8.47(t，1H)。MS(APCl，po
s)：519.2，521.1。
【１５０４】 例５８１（一般手順（Ｗ）） ３-(４-{[(３-ブロモベンジル)-(４-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチル}
ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７４７】 1H NMR：(MeOH-d4)：δ1.34-1.37(m，5H)，1.70-1.77(m，5H)，2.20(m，1H)，2.
56(t，2H)，3.60(t，2H)，4.11(s，2H)，4.65(s，2H)，6.61(d，2H)，6.95(d，2
H)，7.20(d，2H)，7.30(m，4H)，7.72(d，2H)。MS(APCl，pos)：551.1，552.0。
【１５０５】 例５８２（一般手順（Ｗ）） ３-(４-{[(４-シクロヘキシルフェニル)-(３，５-ジクロロベンジル)アミノ]
メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７４８】 1H NMR：(DMSO-d6)：δ1.20-1.28(m，5H)，1.67-1.71(m，5H)，2.30(m，1H)，2.
46(t，2H)，3.44(qt，2H)，4.69(s，2H)，4.73(s，2H)，6.53(d，2H)，6.94(d，
2H)，7.28(s，2H)，7.31(d，2H)，7.47(s，1H)，7.77(d，2H)，8.49(brd t，1H)
。MS(APCl，pos)：539.2，541.0，542.0。
【１５０６】 例５８３（一般手順（Ｗ）） ３-(４-{[(３-シクロベンジル)-(４-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチル}
ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７４９】 1H NMR：(DMSO-d6)：δ1.05-1.38(m，5H)，1.57-1.80(m，5H)，2.29(br，1H)，2
.46(t，2H)，3.42(q，2H)，4.68(d，4H)，6.53(d，2H)，6.92(d，2H)，7.18-7.4
5(m，5H)，7.76(d，2H)，8.46(t，1H)，12.3(br，1H)。LC-MS(APCl，pos.)：505
(M+1)。
【１５０７】 例５８４（一般手順（Ｗ）） ４-{[(３-ブロモベンジル)-(４-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチル}-Ｎ-
(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化７５０】 1H NMR：(DMSO-d6)：δ1.16-1.27(m，5H)，1.69-1.72(m，5H)，2.29(brd m，1H)
，4.71(s，2H)，4.77(s，2H)，6.54(d，2H)，6.94(d，2H)，7.28(s，2H)，7.42(
m，4H)，8.03(d，2H)，12.25(brd s，1H)，16.00(brd s，1H)。MS(APCl，pos)：
545.2。
【１５０８】 例585(一般手法(W)) 4- [(3-クロロベンジル)-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチル}-N-(2H-
テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７５１】 1H NMR：(DMSO-d6)：δ1.16-1.24(m，5H)，1.60-1.70(m，5H)，2.30(m，1H)，4.
71(s，2H)，4.77(d，2H)，6.54(d，2H)，6.93(d，2H)，7.21(d，1H)，7.29(m，2
H)，7.34(d，1H)，7.41(d，2H)，8.05(d，2H)，12.36(s，1H)，16.04(brd s，1H
)。MS(APCl，pos)：501.2，503.1。
【１５０９】 例586 3-(4-{[(trsns-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-トリフルオロメトキシベン
ゾイル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７５２】 この化合物を、典型的なアシル化手法、続いて加水分解にしがたって、トリフ
ルオロメトキシベンゾイルクロライドを用いて3-{4-[(トランス-4-tert-ブチル
シクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル
を製造した。
【１５１０】1 H NMR：(CDCl3)：δ0.76(m，10H)，1.46(d，2H)，1.60-1.80(brd m，6H)，2.60
(t，2H)，3.56(m，1H)，3.63(qt，2H)，4.69(s，2H)，7.18(m，2H)，7.32(m，2H
)，7.45(m，2H)，7.70(d，2H)。MS(APCl，pos)：549.2，550.2 一般式(It)の化合物の液相合成のための一般手法(X)：
【化７５３】 （DおよびE は、式(I)に定義されたとおりである。） 工程１：ジクロロエタン中の所望の酸クロライド(0.01mmol)の溶液を、1mLの
ディープウェルプレートの適切なウェル内に配置した。その後、ジクロロエタン
中のヒドラジド(0.01mmol)の溶液、およびジクロロエタン中のトリエチルアミン
(0.05mmol)の溶液を、ディープウェルプレートの全てのウェルに添加した。反応
混合物を12時間反応させた。
【１５１１】 工程２：上記のウェルに、過剰な水溶液 2M LiOHを添加した。プレートを少な
くとも３時間撹拌した後、溶媒を除去して粗生成物を得た。
【１５１２】 出発物質（ヒドラジン）は次のように調製することができる： ３-{４-[Ｎ-４-シス-tert-ブチルシクロヘキシル)ヒドラジノメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の調製：
【化７５４】 Fmoc-ヒドラジド（１２ｇ、４７．２mmol）をエタノール（４００mL）に溶解
し、４-tert-ブチルシクロヘキサノン（８．７３ｇ、５６．６mmol）を加えた。
氷酢酸（４mL）を加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を最初の容量の１
／４に濃縮し、酢酸エチル（６００mL）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液（１×200mL）、塩水（２×200mL）で洗い、MgSO４で乾燥して、濃縮し、
黄色の泡沫を得た。２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにより、Ｎ’-(４-tert-ブチルシクロヘキシリデン）ヒド
ラジンカルボン酸９Ｈ-フルオレン-９-イルエチルエステルを（１６．９ｇ、９
２％収量）をベージュ色の泡沫として得た。
【１５１３】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，7.89(d，2H)，7.48(d，2H)，7.43(
m，2H)，7.31(m，2H)，4.29(d，2H)，2.12(m，1H)，1.80(m，4H)，1.12(m，4H)
，0.86(m，10H)。
【１５１４】 APCl [M]+＝391.2。
【１５１５】 上記のシクロヘキシリデン化合物（１６．９ｇ、４３．３mmol）を無水エタノ
ール（４００mL）に溶解し、ＰｔＯ２（２００ｍｇ、０．９mmol）を加えた。溶
液をＨ２ガス（１気圧）下に室温で１８時間撹拌した。溶液をシリカゲル床に通
し、２容量の酢酸エチルを加えて濃縮し、黄色の泡沫を得た。１０％酢酸エチル
／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ’
-(４-シス-tert-ブチルシクロヘキシル)ヒドラジンカルボン酸９Ｈ-フルオレン-
９-イルメチルエステルを白色の泡沫（１２ｇ、７１％収量）として得た。１５
％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、対応するトランス異性体、Ｎ’-(４-トラ
ンス-tert-ブチルシクロヘキシル)ヒドラジンカルボン酸９Ｈ-フルオレン-９-イ
ルメチルエステル（２ｇ、１２％収量）を白色泡沫として得た。
【１５１６】1 H NMR(300 MHz)(CDCl3)：δ7.78(d，2H)，7.59(d，2H)，7.43(m，2H)，7.34(m
，2H)，4.48(d，2H)，4.25(t，1H)，3.21(m，1H)，1.80(m，2H)，1.36(m，6H)，
1.01(m，1H)，0.87(s，9H)。
【１５１７】 APCl [M]+＝393.2。
【１５１８】 上記のシス異性体（８ｇ、２０mmol）をアセトニトリル（200mL）に溶解し、
３-(４-クロロメチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸エチルエステル（６ｇ、２
２．４mmol）、炭酸カリウム（８．４ｇ、６１mmol）及びヨウ化ナトリウム（触
媒量）を加え、溶液を５０℃で３６時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（８００mL
）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×300mL）、塩水（３×300mL）で洗っ
て、MgSO４で乾燥し、濃縮して、金色の泡沫を得た。５０％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３-{４-[Ｎ-(
４-シス-tert-ブチルシクロヘキシル)-Ｎ’-(９Ｈ-フルオレン-９-イルメチルメ
トキシカルボニル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エチルエ
ステル（６ｇ、４７％収量）を白色泡沫として得た。
【１５１９】1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (d, 2H),
7.53 (d, 2H), 7.51 (t,2H), 7.42 (m, 4H), 7.25 (t, 2H), 4.17 (d, 2H), 4.0
4 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.57(d, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.78 (
m, 2H), 1.33 (m, 4H), 1.01 (m, 1H), 0.85 (s, 9H)。
【１５２０】 APCl [M]+ = 626.3。
【１５２１】 上記のプロピオン酸エチルエステル（６ｇ、９．６mmol）をＤＭＦ（１５mL）
に溶解し、室温で撹拌しながらピペリジン（１．５mL）を加えた。１０分後にＴ
ＬＣは完全な変換を示した。溶液を酢酸エチル（３50mL）で希釈し、水（２×10
0mL）、塩水（１×100mL）で洗って、２０％酢酸エチル／ヘキサンを充填したシ
リカゲルカラムに有機層を直接負荷した。２０％酢酸エチル／ヘキサン１Ｌをカ
ラムに流し、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで８０％酢酸エチル／ヘ
キサンで生成物を溶出した。生成物を含む各々の50mL分画に、１Ｍ HCl／ジエ
チルエーテル４mLを加えた。分画を結合し、濃縮して、３-{４-[Ｎ-(４-シス-te
rt-ブチルシクロヘキシル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エ
チルエステル塩酸塩（３．６ｇ、８５．５％収量）を橙色の固体として得た。化
合物を直ちに次の段階で使用した。
【１５２２】 APCl [M]+＝404.3。
【１５２３】 ３-{４-[Ｎ-(１-エチルペンチル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピ
オン酸エチルエステル塩酸塩の調製：
【化７５５】 Fmoc-ヒドラジド（１２ｇ、４７．２mmol）をエタノール（４００mL）に溶解
し、２-エチルヘキサノール（７．３ｇ、５６．６mmol）を加えた。氷酢酸（４m
L）を加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。Ｎ’-(１-エチルペンチリデン）ヒ
ドラジンカルボン酸９Ｈ-フルオレン-９-イルメチルエステルを溶液から沈殿さ
せ、真空濾過によって回収して、エタノールで洗い、ベージュ色の針状結晶（８
ｇ、４７％収量）を得た。
【１５２４】 APCl [M]+＝365.2。
【１５２５】 上記のエチルペンチリデン化合物（８ｇ、２１．９mmol）を無水エタノール（
６００mL）に溶解し、ＰｔＯ２（１５０ｍｇ、０．６８mmol）を加えた。溶液を
Ｈ２ガス（１気圧）下に室温で６時間撹拌した。溶液をシリカゲル床に通し、２
容量の酢酸エチルを加えて濃縮し、白色の泡沫を得た。１５％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ’-(１-
エチルペンチル)ヒドラジンカルボン酸９Ｈ-フルオレン-９-イルメチルエステル
（７ｇ、８７％収量）を白色泡沫として得た：ＡＰＣＩ[Ｍ]＋＝３６７．２。
【１５２６】 上記のエチルペンチル化合物（７ｇ、１９．１mmol）をアセトニトリル（200m
L）に溶解し、３-(４-クロロメチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸エチルエス
テル（５．７ｇ、２１mmol）を加えた。炭酸カリウム（７．９ｇ、５７．３mmol
）及びヨウ化ナトリウム（触媒量）を加え、溶液を５０℃で３６時間撹拌した。
溶液を酢酸エチル（８００mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×300mL
）、塩水（３×300mL）で洗って、MgSO４で乾燥し、濃縮して、ベージュ色の泡
沫を得た。６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、３-{４-[Ｎ-(１-エチルペンチル)-Ｎ’-(９Ｈ-フルオレ
ン-９-イルメチルメトキシカルボニル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プ
ロピオン酸エチルエステル（６ｇ、５２．４％収量）を白色泡沫として得た。
【１５２７】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ9.51(t，1H)，9.39(s，1H)，7.87(d，2H)，7.71(
d，2H)，7.58(d，2H)，7.39(m，4H)，7.28(m，2H)，4.28(m，2H)，4.19(d，2H)
，4.05(q，2H)，3.89(s，2H)，3.48(q，2H)，2.56(m，3H)，1.19(m，12H)，0.80
(m，6H)。
【１５２８】 APCl [M]＋= 600.3。
【１５２９】 上記のプロピオン酸エチルエステル化合物（２．５ｇ、４．２mmol）をＤＭＦ
（１５mL）に溶解し、室温で撹拌しながらピペリジン（１．５mL）を加えた。１
０分後にＴＬＣは完全な脱保護を示した。溶液を酢酸エチル（３50mL）で希釈し
、Ｈ２Ｏ（２×100mL）、塩水（１×100mL）で洗って、２０％酢酸エチル／ヘキ
サンを充填したシリカゲルカラムに有機層を直接負荷した。２０％酢酸エチル／
ヘキサン１Ｌをカラムに流し、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで８０
％酢酸エチル／ヘキサンで生成物を溶出した。生成物を含む各々の50mL分画に、
１Ｍ HCl／ジエチルエーテル４mLを加えた。分画を結合し、濃縮して、３-{４-
[Ｎ-(１-エチルペンチル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エ
チルエステル塩酸塩（１．２ｇ、６９．６％収量）を橙色の固体として得た。化
合物を直ちに次の段階で使用した。
【１５３０】 APCl [M]＋= 378.2。
【１５３１】 （１）の調製：Tamura, Y.；Minamikawa, J.；Ikeda, M.Synthesis 1977, 1参
照
【化７５６】 塩化メシチレンスルホニル（６．７５ｇ、３１mmol）を、氷浴上で撹拌しなが
ら２０分間かけてエチルアセトヒドロキサメート（３．２ｇ、３１mmol）及びト
リエチルアミン（４．６mL）のＤＭＦ（２５mL）中溶液に１滴ずつ加えた。０-
１０℃でさらに２０分間撹拌を続け、反応混合物を氷／水（100mL）に注ぎ入れ
た。溶液を１０分間撹拌し、白色固体を沈殿させた。生成物を真空濾過によって
回収し、水（200mL）で洗浄した。固体を酢酸エチル（200mL）に溶解し、MgSO４ で乾燥した。溶液を濃縮してオフホワイト色の固体を得、それを高温のヘキサン
に溶解させた。溶液を−３０℃の冷凍室に一晩置いて白色結晶を形成した。濾過
して結晶を回収し、１時間吸引して乾燥し、生成物（１）（６ｇ、９０％収量）
を得た。
【１５３２】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ7.71(s，2H)，3.84(q，2H)，2.56(s，6H)，2.29(
s，3H)，2.01(s，3H)，1.12(t，3H)。
【１５３３】 APCl [M]+＝286.1。
【１５３４】 （２）の調製：Tamura, Y.；Minamikawa, J.；Ikeda, M.Synthesis 1977, 1参
照。
【１５３５】 （１）（２ｇ、６．７mmol）のジオキサン（８mL）中溶液に、０℃で撹拌しな
がら１０分間かけて７０％過塩素酸（１．２mL）を１滴ずつ加えた。０-１０℃
で溶液をさらに１０分間撹拌し、反応混合物を氷／水（100mL）に注ぎ入れた。
溶液を１０分間撹拌し、白色固体を沈殿させた。固体を濾過して回収し、冷水（
200mL）で洗い、次いで低温ヘキサン（100mL）で洗って、１時間吸引を維持して
乾燥し、生成物（２）（１．４ｇ、９７％収量）を白色粉末として得た。
【１５３６】1 H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ9.24(bs，2H)，6.78(s，2H)，2.51(s，6H)，2.18
(s，3H)。
【１５３７】 APCl [M-NH2]-= 199.0。
【１５３８】 ３-{４-[Ｎ-(４-シクロヘキシルフェニル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の調製：
【化７５７】 ３-{４-[(４-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロ
ピオン酸エチルエステル（０．６ｇ、１．４７mmol）をジクロロメタン（１２mL
）に溶解し、０℃で撹拌しながらＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン
（０．７９ｇ、３．６８mmol）を加えた。溶液を２０分間撹拌した。溶液を最初
の容量の１／４に濃縮し、２５％酢酸エチル／ヘキサンを充填したシリカゲルカ
ラムに負荷した。生成物を５％メタノール／酢酸エチルで溶出した。生成物を含
む各々の50mL分画に、１Ｍ HCl／ジエチルエーテル４mLを加えた。分画を結合
し、濃縮して、さび色の固体を得た。固体を酢酸エチル(10mL)に溶解し、ヘキサ
ン(20mL)を加えた。白色の沈殿物が形成され、それを濾過して回収し、酢酸エチ
ルで洗って、３-{４-[Ｎ-(４-シクロヘキシルフェニル)ヒドラジノメチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（０．１ｇ、１５％収量）を
白色固体として得た。化合物を次の段階まで−７０℃の冷凍室で保存した。
【１５３９】 APCl [M]+= 424.2。
【１５４０】 一般式（Ｘ）に従って調製される生成物の例。
【１５４１】 例587(一般手法(X)) 3-{4-[N'-(4-ブトキシベンゾイル)-N-インダン-2-イルヒドラジノメチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７５８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(t，3H)，1.41(quintet，2H)，1.67(quintet，2H)，2.
49(t，2H，3.96(t，2 H)，4.15(m，2 H)，6.88(d，2H)，7.09-7.18(m，2H)，7.1
0-7.20(m，2H)，7.50(t，4H)，7.72(d，2H)，8.47(t，1H)，9.13(s，1H)。MS(AP
Cl，pos.)：530.2。
【１５４２】 例588(一般手法(X)) 3-{4-[N-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N'-(3,5-ジクロロベンゾイル)
ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７５９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.85(s，9H)，1.04(m，1H)，1.37(m，4H)，1.58(m，2H)，1
.92(m，2H)，2.44(t，2H)，3.42(t，2H)，4.16(m，3H)，7.44(d，2H)，7.58(s，
2H)，7.74(d，2 H)，7.75(s，1H)，8.48(t，1H)，9.42(s，1H)。MS(APCl，pos.)
：548.2，550.1。
【１５４３】 例589(一般手法(X)) 3-{4-[N-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N'-(3,4-ジフルオロベンゾイ
ル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７６０】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.85(s，9H)，1.03(m，1H)，1.36(m，4H)，1.59(m，2H)，1
.92(m，2H)，2.44(t，2H)，3.41(t，2H)，4.04(m，3H)，7.46(m，4H)，7.60(q，
1H)，7.72(d，2H)，8.47(t，1H)，9.30(s，1H)。MS(APCl，pos.)：516.2。
【１５４４】 例590(一般手法(X)) 3-{4-[N-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N'-(3-トリフルオロメトキシ
ベンゾイル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７６１】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.87(s，9H)，1.08(m，1H)，1.38(m，4H)，1.61(m，2H)，1
.95(m，2H)，3.41(t，2H)，4.10(m，2H)，7.45-7.53(m，3H)，7.62(d，1H)，7.7
4(d，1H)，8，44(t，1H)，9.38(s，1H)，12.19(s，1H)。MS(APCl，pos.)：564.2
。
【１５４５】 例５９１(一般手順(X)) ３-(４-{Ｎ-(シス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-Ｎ’-[５-(２，４，６-ト
リメチルベンジル)フラン-２-カルボニル]ヒドラジノメチル}ベンゾイルアミノ)
プロピオン酸
【化７６２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ0.86(s，9H)，1.10(s，1H)，1.25-1.35(m，4H)，1.57(m，2
H)，1.91(m，2H)，2.20(s，9H)，2.47(t，2H)，3.31(m，1H)，3.42(t，2H)，3.9
0(s，2H)，4.08(m，2H)，7.79(s，1H)，6.83(s，2H)，6.85(d，1H)，7.47(d，1H
)，7.73(d，1H)，8.48(t，1H)，8.90(s，1H)，12.18(s，1H)。
【１５４６】 ５-(２，４，６-トリメチルベンジル)フラン-２-カルボニルクロリドの調製： 工程Ａ：１，３，５-トリメチルベンゼン（６．８５ｇ、５７mmol）、メチル
５-クロロメチル-２-フラノエート（２．４８ｇ、１４．２mmol）及び三塩化ア
ルミニウム（２．４６ｇ、１８mmol）をジクロロメタン（３０mL）中で４時間還
流させた。反応物を水でクエンチングし、２つの層を分離した。有機層を濃縮し
、シリカゲルカラムに通した。ヘキサンを移動相として使用して生成物を溶出し
た。５-(２，４，６-トリメチルベンジル)フラン-２-カルボン酸メチルエステル
（８６％）を黄色のオイルで得た。
【１５４７】 工程Ｂ：上記からのメチルエステル（２．９ｇ、１１．６mmol）をメタノール
（50mL）に溶解し、４Ｍ ＮａＯＨ（１２mL、４６．５mmol）を加えた。反応物
を一晩撹拌し、１Ｎ HClを用いて酸性化した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチ
ルに溶解して、塩水で洗い、MgSO４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、対応する
カルボン酸（２．７ｇ、９８％）を明黄色固体として得た。
【１５４８】 工程Ｃ：フラニルカルボン酸（２．５９ｇ、０．６mmol）をジクロロメタン(2
0mL)に溶解し、塩化チオニル（１０mL、１０６mmol）を１滴ずつ加えた。反応物
を３時間還流し、濃縮して乾燥した。残留物を、ジクロロメタンを使用したシリ
カゲルプラグカラムに通した。溶媒を蒸発させた後、５-(２，４，６-トリメチ
ルベンジル)フラン-２-カルボニルクロリド（２．７ｇ、９７％）を黄色固体と
して得た。MS(APCl，pos.)：602.3。
【１５４９】 例５９２(一般手順(X)) ３-(４-{Ｎ-(４-シクロヘキシルフェニル)-Ｎ’-[５-(２，４，６-トリメチル
ベンジル)フラン-２-カルボニル]ヒドラジノメチル}ベンゾイルアミノ)プロピオ
ン酸
【化７６３】 1H NMR(アセトン-d6)：δ1.20-1.38(m，5H)，1.70-1.80(m，5H)，2.24(s，3H)，
2.27(s，6H)，2.41(m，1H)，2.65(t，2H)，3.65(qt，2H)，3.94(s，2H)，4.84(s
，2H)，5.92(s，1H)，6.81(d，2H)，6.85(d，2H)，7.04(s，1H)，7.06(d，2H)，
7.58(d，2H)，7.84(d，2H)，9.61(s，1H)。MS(APCl，pos)：620.2，621.3。
【１５５０】 一般式（Ｉｕ）の化合物の溶液相合成のための一般手順（Ｙ）：
【化７６４】 （Ｅ及びＤは式（Ｉ）について定義したとおりであり、そして RはＣ１-６アルキルである。
【１５５１】 例５９３（一般手順（Ｙ）） ４-[１-(４-シクロヘキス-１-エニルフェニル)-３-(３，５-ジクロロフェニル
)ウレイドメチル]-Ｎ-(2H-テトラゾール-５-イル)ベンズアミド
【化７６５】 ４-シクロヘキス-１-エニルアニリン： シクロヘキサノン（５０ｇ、９．３２５mmol）とアニリン（９５ｇ、１mol）
の１２Ｍ HCl（100mL）中混合物、及びエタノール（１５mL）を１１０℃で４日
間還流させた。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層を６Ｍ ＮａＯＨで
塩基性にした。有機層を分離し、塩水（３×）で洗って、MgSO４で乾燥し、濃縮
して、褐色のオイルを得た。粗生成物の約半分をシリカゲルカラムに注入し、５
％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、所望の生成物をアニリンと共に得た。結合
有機分画を１Ｎ HClで抽出し、分離した。水層に塩水を加えて、４-シクロヘキ
ス-１-エニルアニリン（９ｇ）をクリーム色の固体として沈殿させた。
【１５５２】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.50-1.60(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，2.10-2.15(m，2H)
，2.20-2.30(brd s，2H)，5.00(s，2H)，5.90(t，1H)，6.50(d，2H)，7.10(d，2
H)。
【１５５３】 工程Ａ：Ｅ-ＮＨ２（例えば、上述したように調製した４-シクロヘキセニルア
ニリン）（０．０２３mol）と４-ホルミルベンゾエート（３．７７ｇ、０．０２
３mmol）のジクロロメタン（50mL）及びメタノール（１５mL）中溶液に触媒量の
酢酸を加えた。溶液を３時間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２４ｇ、０．
１１５mmol）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（３×）、塩水（２×）で洗って、Mg
SO４で乾燥し、濾過して濃縮し、橙色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラ
ムに注入し、酢酸エチル／ヘキサン（５／９５）で溶出して、４-[(４-シクロヘ
キス-１-エニルフェニルアミノ)メチル]安息香酸メチルエステル（５ｇ、０．０
１５mmol）を得た。
【１５５４】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.56(m，2H)，1.67(m，2H)，2.11(m，2H)，2.25(m，2H)，3
.81(s，3H)，4.34(d，2H)，5.89(t，1H)，6.34(t，1H)，6.49(d，2H)，7.10(d，
2H)，7.47(d，2H)，7.90(d，2H)。MS(APCl，pos)：322.1，323.1。
【１５５５】 工程Ｂ：上記の４-[(４-シクロヘキス-１-エニルフェニルアミノ)メチル]安息
香酸メチルエステル（５ｇ、０．０１５mmol）を無水ジクロロメタンに溶解し、
ジイソプロピルエチルアミン（５．８ｇ、０．０４５mmol）を加えた。この溶液
にイソシアネート（例えば３，５-ジクロロフェニルイソシアネート）（０．０
１８mol）を加えた。反応混合物を３時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで溶出
し、１Ｎ HCl（２×）、水、塩水で洗って、MgSO４で乾燥し、濾過して、減圧
下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに注入し、酢酸エチル／ヘキサン（１
０／９０）で溶出して、４-[３-(３，５-ジクロロフェニル-１-(シクロヘキス-
１-エニルフェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル（４ｇ）を得た。M
S(APCl，pos)：509.0，510.0，511.1。
【１５５６】 工程Ｃ：上記の４-[３-(３，５-ジクロロフェニル-１-(シクロヘキス-１-エニ
ルフェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、２mmol）のＴ
ＨＦ（３０mL）及びメタノール(10mL)中溶液に過剰の２Ｍ LiOH(10mL)を加えた
。反応混合物を３時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り
、１Ｎ HCl（２×）、Ｈ２Ｏ（２×）、塩水で洗って、MgSO４で乾燥した。溶
媒を蒸発させ、生成物をオイルで得た。オイルをジクロロメタン中に取った。撹
拌後、４-[３-(３，５-ジクロロフェニル-１-(シクロヘキス-１-エニルフェニル
)ウレイドメチル]安息香酸（１．２ｇ、定量的）を溶液から結晶化した。
【１５５７】 工程Ｄ：上記の安息香酸（０．４ｇ、０．８１mmol）のＤＭＦ（４mL）中溶液
に、ＨＢＴＵ（０．３７ｇ、０．９０mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０
．３０ｇ、２．４mmol）及び５-アミノテトラゾール（０．２４ｇ、２．４mmol
）を加えた。溶液を１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１
Ｎ HCl（３×）、塩水（３×）で洗って、MgSO４で乾燥し、濾過して、シロッ
プに濃縮した。オイルにジクロロメタンを加えて、標題化合物（２００ｍｇ、０
．３６mmol）をクリーム色がかった白色の固体として沈殿させた。
【１５５８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.52-1.78(m，4H)，2.08-2.25(br，2H)，2.26-2.40(br，2H
)，5.00(s，2H)，6.19(br，1H)，7.14(s，1H)，7.22(d，2H)，7.36-7。50(dd，4
H)，7.62(s，2H)，8.03(d，2H)，12.37(s，1H)，16.02(s，1H)。LC-MS(APCl，po
s.)：562(M+1)。
【１５５９】 例594(一般手法(Y)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(1H-インドール-5-イル)ウレイドメチル
]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７６６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12-1.46(m，5H)，1.62-1.83(m，5H)，5.01(s，1H)，6.32
(s，1H)，7。05-7.08(q，1H)，7.17-7.29(m，6H)，7.48(d，2H)，7.55(s，1H)，
7.85(s，1H)，8.05(d，2H)，10.9(s，1H)，12.36(s，1H)，16.0-16.2(br，1H)。
MS(APCl，pos.)：535(M+1)。
【１５６０】 例595(一般手法(Y)) 4-1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,4-ジクロロベンジル)ウレイドメチル]
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７６７】 1H NMR：(DMSO-d6)：δ1.20(m，1H)，1.30-1.50(m，4H)，1.60-1.70(m，5H)，4.
21(s，2H)，4.89(s，2H)，6.60(m，1H)，7.14(d，2H)，7.21(d，3H)，7.39(d，2
H)，7.46(s，1H)，7.56(d，1H)，8.03(d，2H)，12.30(s，1H)，16.00(brd s，1H
)。MS(APCl，pos)：578.1, 589.1, 580.1。
【１５６１】 例596(一般手法(Y)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-((1S)-1-フェニルエチル)ウレイドメチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７６８】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.45(m，9H)，1.64-1.80(m，5H)，4.82-4.98(m，3H)
，6.16(d，2H)，7.08-7.38(m，11H)，7.98(d，2H)，11.0(br，1H)。LC-MS(APCl
，pos.)：524(M+1)。
【１５６２】 例597(一般手法(Y)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７６９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.90(m，10H)，2.30(br，1H)，5.02(s，2H)，7.18-7.
40(m，4H)，7.45(d，2H)，7.95-8.20(m，5H)，9.14(s，1H)，12.34(s，1H)。LC-
MS(APCl，pos.)：589(M+1)。
【１５６３】 例598(一般手法(Y)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-((1R)-1-フェニルエチル)ウレイドメチ
ル])-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７７０】 1H NMR(アセトン-d6)：δ1.18-1.48(m，9H)，1.68-1.88(m，4H)，2.52(m，1H)，
4.98(s，2H)，5.05(m，1H)，5.37(d，1H)，7.15-7.35(m，9H)，7.47(d，2H)，8.
09(d，2H)，11.3(br，1H)。LC-MS(APCl，pos.)：524(M+1)。
【１５６４】 例599(一般手法(Y)) 4-3-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシ-1-エニル
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７７１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：587。Rt＝7.65分。
【１５６５】1 H NMR(DMSO6)：δ1.55-1.63(2H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.17(2H，broad)，2.
35(2H，broad)，5.05(2H，s)，6.20(1H，broad)，7.28(2H，d)，7.43(4H，dd)，
8.02(5H，m)，8.18(1H，s)，9.20(1H，s)，12.35(1H，s)。
【１５６６】 微量分析：C30H25F3N8O2，0.5mol H2Oの計算値：60.50% C；4.40% H；18.81% N
；実測値：60.80% C；4.49% H；18.51% N。
【１５６７】 例600(一般手法(Y)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェ
ニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７７２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：582。Rt＝7.75分。
【１５６８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.45(5H，m)，1.65-1.85(5H，m)，5.00(2H，s)，7.22
(4H，m)，7.38(1H，t)，7.48(2H，d)，7.80(1H，broad)，7.92(1H，d)，8.03(2H
，d)，8.62(1H，s)，12.4(1H，broad)。
【１５６９】 例601(一般手法(Y)) 4-[3-(4-ブロモ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシ-1-エニ
ルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７７３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：641，Rt＝8.2分。
【１５７０】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.55-1.65(m，2H)，1.67-1.77(m，2H)，2.19(broad，2H)，
2.35(broad，2H)，5.00(s，2H)，6.20(s，1H)，7.23(d，2H)，7.45(dd，4H)，7.
72(d，1H)，7.75(d，1H)，8.04(d，2H)，8.05(s，1H)，8.72(s，1H)，12.4(broa
d，1H)。
【１５７１】 微量分析：C29H25BrF3N7O2の計算値：54.39% C；3.93% H；15.31%N。実測値：54
.25% C；4.02% H；15.16% N。
【１５７２】 例602(一般手法(Y)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７７４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：574，Rt＝7.85分。
【１５７３】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(9H，s)，0.96(1H，m)，1.14(2H，m)，1.44(2H，m)，1
.73(4H，m)，3.80(3H，s)，4.08(1H，m)，4.68(2H，s)，6.82(1H，s)，7.42(2H
，d)，7.46(1H，s)，7.53(1H，s)，8.05(2H，d)，8.71(1H，s)，12.36(1H，s)。
【１５７４】 微量分析：C28H34F3N7O3の計算値：58.63% C；5.97% H；17.09% N；実測値：58.
45% C；6.29% H；17.04% N。
【１５７５】 例603(一般手法(Y)) 4-[3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(シス-4-tert-ブチルシク
ロヘキシル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７７５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：512，Rt＝8.20分。
【１５７６】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.83(9H，s)，1.20(1H，m)，1.35(2H，m)，1.55(4H，m)，1
.77(2H，m)，4.31(1H，m)，4.76(2H，s)，7.42(2H，d)，7.61(1H，s)8.05(2H，d
)，8.26(2H，s)，9.12(1H，s)，12.32(1H，s)。
【１５７７】 例604 4-[1-(4-シクロプロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７７６】 1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(s，broad)，8.59(1H，s)，8.03(2H，d)，7.55(2H，d)
，7.42(2H，d)，7.22(2H，d)，4.63(2H，broad)，4.12(1H，m)，1.80-1.00(9H，
m)，0.49(2H，m)，0.35(2H，m)。
【１５７８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z：544，Rt＝7.70分。
【１５７９】 一般式(Iv)の化合物の液相調製のための一般手法(Z)：
【化７７７】 （EおよびD は式(I)に定義したとおりであり、RはC1-6-アルキルである。） 例６０５(一般手順(Z)) ３-{４-[１-(４-シクロヘキス-１-エニルフェニル)-３-(３，５-ジクロロフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７７８】 この一般手順（Ｚ）の工程ＡからＣは、一般手順（Ｙ）の工程ＡからＣと同様
である。
【１５８０】 工程Ｄ：上記の安息香酸（０．４ｇ、０．８１mmol、工程Ｃにおいて調製）の
ＤＭＦ（４mL）中溶液に、ＨＢＴＵ（０．３７ｇ、０．９０mmol）、ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．３０ｇ、２．４mmol）及びエチル３-アミノプロパノエ
ートヒドロクロリド（０．３０ｇ、２．４mmol）を加えた。溶液を１６時間撹拌
した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ HCl（３×）、塩水（３×）で洗
って、MgSO４で乾燥し、濾過して、シロップに濃縮した。粗生成物をシリカゲル
カラムに注入し、酢酸エチル／ヘキサン（１／３-４／６）で溶出して、３-{４-
[１-(４-シクロヘキス-１-エニルフェニル)-３-(３，５-ジクロロフェニル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エチルエステルを定量的収量で得た
。
【１５８１】 工程Ｅ：工程Ｄで調製したプロピオン酸エチルエステルをＴＨＦ（６mL）及び
ＭｅＯＨ（３mL）に溶解させた。次に２Ｍ LiOHの溶液（３mL）を加え、反応物
を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに
取り、１Ｎ HCl（２×）、塩水（２×）で洗って、MgSO４で乾燥し、濾過して
、シロップに濃縮した。ヘキサンを加えた後、摩砕して、標題化合物（２７０ｍ
ｇ、０．４８mmol）をクリーム色の固体として沈殿させた。
【１５８２】1 H NMR(アセトン-d6)：δ1.58-1.85(m，4H)，2.15-2.28(m，2H)，2.32-2.44(m，
2H)，2.65(t，2H)，3.63(q，2H)，5.01(s，2H)，6.24(m，1H)，7.04(m，1H)，7.
22(d，2H)，7.38-7.48(m，4H)，7.61(d，2H)，7.70-7.88(m，4H)，10.7(br，1H)
。LC-MS(APCl，pos.)：567(M+1)。
【１５８３】 例６０６(一般手順(Z)) ３-{４-[１-(４-シクロヘキシルフェニル)-３-(３，４-ジクロロベンジル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７７９】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(m，1H)，1.34(t，4H)，1.70(m，1H)，1.75(d，4H)，2
.45(t，2H)，3.45(qt，2H)，4.20(d，2H)，4.84(s，2H)，6.56(t，1H)，7.08(d
，2H)，7.19-7.27(m，5H)，7.45(s，1H)，7.57(d，1H)，7.73(d，2H)，8.48(t，
1H)，12.21(s，1H)。MS(APCl，pos)：582.1, 583.1, 584.1。
【１５８４】 例６０７(一般手順(Z)) ３-{４-[１-(４-シクロヘキシルフェニル)-３-(１Ｈ-インドール-５-イル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７８０】 1H NMR(DMSO-d6)：δ：1.12-1.45(m，5H)，1.63-1.87(m，5H)，2.40-2.55(br，2
H)，3.43(q，2H)，4.96(s，2H)，6.32(s，1H)，7.0-7.08(q，1H)，7.13-7.29(m
，6H)，7.36(d，2H)，7.54(s，1H)，7.76(m，3H)，8.48(t，1H)，10.9(s，1H)。
LC-MS(APCl，pos.)：539(M+1)。
【１５８５】 例608(一般手法(Z)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-((1R)-1-フェニルエチル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７８１】 1H NMR(アセトン-d6)：δ1.18-1.48(m，9H)，1.68-1.90(m，4)、2.51(m，1H)，2
.65(t，2H)，3.63(q，2H)，4.91(s，2H)，5.03(m，1H)，5.28(d，1H)，7.08-7.3
5(m，11H)，7.70-7.82(m，3H)，10.7(br，1H)。LC-MS(APCl，pos.)：528(M+1)。
【１５８６】 例609(一般手法(Z)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-((1S)-1-フェニルエチル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７８２】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12-1.40(m，9H)，1.62-1.85(m，5H)，2.50(t，2H)，3.43
(q，2H)，4.784.95(m，3H)，6.09(d，2H)，7.07(d，2H)，7.14-7.34(m，9H)，7.
73(d，2H)，8.44(s，1H)，12.15(s，1H)。LC-MS：(APCl，pos.)：528(M+1)。
【１５８７】 例610(一般手法(Z)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[(1R)-1-(2-ナフチル)エチルlウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７８３】 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.86(m，14H)，2.50(t，2H)，3.44(q，2H)，4.87(s，
2H)，5.06(t，1H)，6.26(d，2H)，7.10(d，2H)，7.19(d，2H)，7.26(d，2H)，7.
43-7.50(m，3H)，7.68-7.76(m，3H)，7.80-7.91(m，3H)，8.44(s，1H)，12.13(s
，1H)。LC-MS(APCl，pos.)：578(M+1)。
【１５８８】 例611 2-{4-[1-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(4-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイド]シクロヘキシル}2-メチルプロピオン酸エチルエス
テル
【化７８４】 反応の概要：
【化７８５】 エチル２-(１，４-ジオキサスピロ[４．５]ｄｅｃ-７-エン-８-イル)２-メチ
ルプロパノエート： −７８℃のジイソプロピルアミン（１０．１ｇ、０．１mol）のＴＨＦ（50mL
）中溶液に、１５分間かけてｎ-ブチルリチウム（ヘキサン中２Ｍ溶液４８mL）
を加えた。１５分後、エチルイソブチレート（１１．６ｇ、０．１mol）を１５
分間かけて１滴ずつ加えた。−７８℃でさらに１５分間おいた後、あらかじめ冷
却しておいた１，４-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタルのＴＨＦ（８０m
L）中溶液を、１５分間かけてカニューレを通して加えた。−７８℃で２時間撹
拌した後、混合物を室温に達するまで放置した。それを塩化アンモニウム溶液（
100mL）に注ぎ、エーテル（３×50mL）で抽出した。結合有機抽出物を乾燥し（M
gSO４）、濃縮して、無色のオイル２２ｇを得た；ＧＣ-ＭＳ（ｐｏｓ．）：２７
３、２５５、１８１。
【１５８９】 粗生成物をピリジン（８０mL）に溶解し、氷浴中で冷却しながら塩化チオニル
（７．５mL）を１滴ずつ加えた。室温で１６時間撹拌した後、水（100mL）及び
エーテル（300mL）を加えた。２つの層を分離し、有機層を１Ｎ HCl（３×50mL
）、塩水（２×50mL）で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮して、エチル２-(１，
４-ジオキサスピロ[４．５]ｄｅｃ-７-エン-８-イル)２-メチルプロパノエート
１８．３ｇを無色のオイルで得た。
【１５９０】1 H NMR(CDCl3)：δ1.22(t，3H)，1.30(s，6H)，1.74(t，2H)，2.18(m，2H)，2.3
3(s，2H)，3.96(m，4H)，4.13(q，2H)，5.50(s，1H)。
【１５９１】 GC-MS(pos.)：255，181。
【１５９２】 Ｎ-{４-[([３-(２-エトキシ-１，１-ジメチル-２-オキソエチル)シクロヘキシ
ル){[４-(トリフルオロメトキシ）アニリノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸 エチル２-(１，４-ジオキサスピロ[４．５]ｄｅｃ-７-エン-８-イル)２-メチ
ルプロパノエート（６９４ｍｇ、３．５１mmol）のＴＨＦ(5mL)中溶液に１Ｎ H
Clを加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で
希釈し、エーテル（３×３０mL）で抽出した。結合有機抽出物を乾燥し（MgSO４ ）、濃縮して、無色のオイル６６６ｍｇを得た；ＧＣ-ＭＳ（ｐｏｓ．）：２１
１、１３８。生成物をエタノール(5mL)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ ２０ｍｇ（１０％
Ｐｄ）を加えた。混合物を水素ガス下で１６時間撹拌した。触媒を、セライトを
通して吸引濾過して除去し、濾液を濃縮して無色のオイル６７０ｍｇを得た。こ
の物質をＤＭＦ(10mL)及びＴＨＦ(10mL)に溶解して、Ｎ-[４-(アミノメチル)ベ
ンゾイルアミノ]プロピオン酸（７００ｍｇ、３．１４mmol）を加え、次いでト
リアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．０ｇ、４．７mmol）を加えた。混合物
を室温で５日間撹拌し、吸引濾過した。濾液を濃縮し、メタノール及びジクロロ
メタンと同時蒸発させた。残留物をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリエチル
アミン（１mL）及び４-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート（６５０
ｍｇ、３．２０mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を吸引濾過
し、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン（100mL）に溶解し、１Ｎ HCl（
２×50mL）、塩水（50mL）で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮した。クロロホル
ム／メタノール、９：１で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、標題化合物を得た。
【１５９３】1 H NMR(CD3OD)：δ1.06(s，1H)，1.09(s，6H)，1.22(t，2H)，1.46-1.85(m，8H)
，2.69(t，2H)，3.60(t，2H)，4.03-4.15(m，2H)，4.07(s，2H)，7.14(d，2H)，
7.34-7.41(m，4H)，7.77(d，2H)。MS(APCl，pos.)：622.2。
【１５９４】 例６１２ ３-({６-[４-tert-ブチルシクロヘキシル)-３-(４-トリフルオロメトキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ピリジン-３-カルボニル}アミノ)プロピオン酸
【化７８６】 ６-メチルニコチン酸（４．９ｇ、３５．７mmol）のＤＭＦ（50mL）中溶液に
、ＨＢＴＵ（１６．２ｇ、４２．８mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１
１．０ｇ、８５mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、β-アラニン
エチルエステル塩酸塩（６．５７ｇ、４２．８mmol）を０℃で加えた。反応物を
ＴＬＣでモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を四塩化炭素（20
0mL）に溶解させた。ＮＣＳ（５．２ｇ、３８．９mmol）及び触媒量の過酸化ベ
ンゾイルを加えた。２時間還流させた後、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／
酢酸エチル、１：１で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより
、エチル３-{[(６-クロロメチル-３-ピリジニル)カルボニル}アミノプロパノエ
ート（２．９ｇ、全体的収量３０％）を白色固体として得た。
【１５９５】1 H NMR(CDCl3)：δ1.20(t，3H)，2.55(t，2H)，3.70(q，2H)，4.13(q，2H)，4.6
8(s，2H)，7.52(d，1H)，7.57(t，1H)，8.15(d，1H)，8.94(s，1H)。
【１５９６】 エチル３-{[(６-クロロメチル-３-ピリジニル)カルボニル}アミノプロパノエ
ート（４．０ｇ、１４．８mmol）のＤＭＳＯ（４０mL）中溶液に、ＫＨ２ＰＯ４ （２．６ｇ、１４．８mmol）、Ｋ２ＨＰＯ４（１．０ｇ、７．４mmol）及び臭化
ナトリウム（１．５ｇ、１４．８mmol）を加えた。混合物を窒素下に１００℃で
６時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物
を水（100mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×50mL）で抽出した。結合有機抽出物を
乾燥し（MgSO４）、濃縮した。この物質（アルデヒド）をさらに精製せずに次の
段階で使用した。
【１５９７】 粗物質（２８３ｍｇ）をジクロロメタン(10mL)に溶解し、tert-ブチルシクロ
ヘキシルアミン（７０ｍｇ、０．４５mmol）及びトリアセトキシホウ水素化ナト
リウム（１９０ｍｇ、０．８９mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し
、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(20mL)、塩水(20mL)で洗
って、乾燥し（MgSO４）、濃縮した。クロロホルム：メタノール：アンモニア：
水、９０：１０：０．５：０．５で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにより、所望する第二アミン（１９０ｍｇ）を得た：ＭＳ（ＡＰＣＩ
，ｐｏｓ．）：３９０．２。
【１５９８】 この物質をクロロホルム(5mL)に溶解し、４-トリフルオロメトキシフェニルイ
ソシアネート（１５０ｍｇ、０．７３mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌した
後、混合物を濃縮した。ヘキサン：酢酸エチル、１：１で溶出するシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物のエチルエステル（２２５
ｍｇ）を得た。
【１５９９】1 H NMR(CDCl3)：δ0.84(s，9H)，0.91-1.84(m，9H)，1.27(t，3H)，2.66(t，2H)
，3.74(q，2H)，4.12(m，1H)，4.17(q，2H)，4.48(s，2H)，7.07(t，1H)，7.12(
d，2H)，7.41(d，1H)，7.46(d，2H)，8.13(d，1H)，8.98(d，1H)，9.54(s，1H)
，9.75(s，1H)。
【１６００】 上記の物質をＴＨＦ(5mL)に溶解し、１Ｍ LiOH（１mL）を加えた。室温で３
時間撹拌した後、溶液を１Ｎ HClでｐＨ＝４に酸性化し、濃縮した。残留物を
クロロホルム(20mL)に溶解し、塩水(10mL)で洗って、乾燥し（MgSO４）、濃縮し
た。ヘキサンを加えてジクロロメタンから標題化合物を結晶化した。
【１６０１】1 H NMR(DMSO-de)：δ0.82(s，9H)，0.93-1.75(m，9H)，2.50(t，2H)，3.43(t，2
H)，4.63(m，1H)，4.63(s，2H)，7.24(d，2H)，7.38(d，1H)，7.55(d，2H)，8.1
3(d，1H)，8.73(t，1H)，8.93(s，1H)，9.05(s，1H)。MS(APCl，pos.)：565.1。
【１６０２】 例６１３ ３-(４-{[(トランス-４-tert-ブチルシクロヘキシル)-(３-メチルスルホニル
ベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７８７】 ３-メチルスルホニル安息香酸（１０ｇ、５０mmol）の無水メタノール（100mL
）中溶液に濃硫酸(10mL)を加えた。混合物を４時間還流し、その後３分の１の容
量に濃縮した。水（200mL）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有
機抽出物を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後
、メチル３-メチルスルホニルベンゾエート８．６ｇ（８１％）を得た。
【１６０３】1 H NMR(CDCl3)：δ3.11(s，3H)，4.02(s，3H)，7.68(t，1H)，8.13(d，1H)，8.3
2(d，1H)，6.00(s，1H)。
【１６０４】 メチル３-メチルスルホニルベンゾエート（４．４ｇ、２０．３mmol）の無水
ＴＨＦ（100mL）中溶液に、０℃でシリンジを通して水素化アルミニウムリチウ
ム（７mL、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。
【１６０５】1 H NMR(CDCl3)8：0.78(s，9H)，0.81-0.96(br，3H)，1.18-1.39(br，2H)，1.71-
1.98(m，4H)，2.40(t，1H)，2.56(br，2H)，3.53(m，6H)，7.25-7.86(m，8H)。L
C-MS(APCl，pos.)：529(M+1)。
【１６０６】 例614 3-{4-[3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-スピロ[5.5]undec-3-イ
ルウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化７８８】 標題化合物を例８９の記載と同様に製造した。
【１６０７】1 H NMR(DMSO)：δ12.20(s br，1H)；9.05(s，1H)；8.48(t，1H)；8.22(s，2H)；
7.72(d，2H)；7.55(s，1H)；7.32(d，2H)；4.65(s，2H)；4.08(t br，1H)；3.48
(q，2H)；1.70-1.05(m，18H)。
【１６０８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝628(M+1)。Rt＝8.30分。
【１６０９】 スピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを、Rice et al，J. Org.Chem.，26，2637-264
0，(1964).の記載のとおりに調製した。
【１６１０】 例615 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾール
-2-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７８９】 標題化合物を例341の記載と同様に製造した。
【１６１１】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(9H，s)，5.14(2H，s)，7.20-7.42，(7H，m)，7.48(2H
，d)，7.98，(1H，s)，8.08(2H，d)，12.40(1H，s)。
【１６１２】 例616 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(6-メチルスルホニルベンゾチアゾール-
2-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７９０】 標題化合物を例341の記載と同様に製造した。
【１６１３】 HPLC-MS(方法C)：Rt＝5.07分，m/z＝631(M+1)。
【１６１４】 例617 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(6,7-(テトラフルオロエチレンジオキシ
)ベンゾチアゾール-2-イル)ウレイドメチル1-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベン
ズアミド
【化７９１】 6,7-(テトラフルオロエチレンジオキシ)ベンゾチアゾール-2-イルアミンを、
6-アミノ-2,2,3,3-テトラフルオロ-1,4-ベンゾジオキサンジオキサンから、Stuc
kwisch C. G. J. Am. Chem. Soc. 1949 71，3417に記載の一般手法を用いて調製
した： 酢酸(16mL)中の、6-アミノ-2,2,3,3-テトラフルオロ-1,4-ベンゾジオキシン(2
g，9mmol)およびナトリウムチオシアネート(3.5g，43mmol)の懸濁液に、酢酸(7m
L)中に溶解した臭素(1.4g，9mmol)を撹拌しながら温度を３５℃未満に保ちつつ
滴下添加した。全ての臭素を添加した後、混合物を16時間撹拌し、その後濾過し
残渣を水で洗浄した。合体したろ液と洗浄液を濃縮したアンモニア水溶液で中和
した。沈殿物を濾過で回収し、乾燥させ、トルエン/ヘキサンから再結晶化し、6
,7-(テトラフルオロエチレンジオキシ)ベンゾチアゾール-2-イルアミンを得た。
【１６１５】 上記6,7-(テトラフルオロエチレンジオキシ)ベンゾチアゾール-2-イルアミン
を、先に記載したのと同様の方法を用いて標題化合物に変換した。
【１６１６】1 H NMR(CDCl3)：δ5.5(2H，br s)，7.30(1H，s)，7.37，(1H，s)。
【１６１７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：Rt＝8.72分，m/z＝683(M＋1)。
【１６１８】 例618 3-(4-{([(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイル)スピロ[5.5]undec-3-
イル-アミノ]メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７９２】 エチルエステル3-[4-(スピロ[5.5]undec-3-イルアミノメチル)ベンゾイルアミ
ノ]プロピオン酸エチルエステルを、スピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを用いた3-(
4-アミノメチル-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸エチルエステルの還元アルキル
化により調製した。3-[4-(スピロ[5.5]undec-3-イルアミノメチル)ベンゾイルア
ミノ]プロピオン酸エチルエステル(200mg，499μmol)を、アセトニトリル(5mL)
およびジイソプロピルエチルアミン(170μL)中に溶解させ、氷槽で冷却した。ア
セトニトリル(5mL)中に溶解した商業的に入手可能な3-フルオロ-5-(トリフルオ
ロ-メチル)ベンゾイルクロライド(136mg，602mol)を液化添加した。反応はを、H
PLCに示されるように１時間以内に終了した。溶媒を蒸発させ、残渣に水(10mL)
を、続いて飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)を添加した。生成物を酢酸エチル(2×
50mL)を用いて抽出した。合体した酢酸エチル抽出物を水(20mL)および塩水(20mL
)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて3-(4-{[(3-フルオ
ロ-5-トリフルオロメチルベンゾl)スピロ[5.5]undec-3-イルアミノ]メチル}ベン
ゾイルアミノ)プロピオン酸エチルエステル(295mg)を得、これを水酸化ナトリウ
ムを用いて加水分解し、標題化合物を得た。
【１６１９】1 H NMR(DMSO)：δ8.45(t，1H)；7.75-7.15(m，7H)；4.70+4.50(s+s，2H)；2.30(
t，2H)；1.700.70(m，18-20H)。
【１６２０】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝563(M+1)。Rt＝3.46分。
【１６２１】 例619 3-(4-{[(ベンゾ[blチオフェン-2-カルボニル)スピロ[5.5]undec-3-イルアミノ
]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７９３】 例619の記載と同様の方法で調製した。
【１６２２】1 H NMR(DMSO)：δ12.30(s br，1H)；8.51(t，1H)；8.05-7.55(m，5H)；7.50(m 4
H)；4.70(s，2H)；3.30(s br，2H)；1.80-0.90(m，18H)。
【１６２３】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝533(M+1)。Rt＝3.51分。
【１６２４】 ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロライドを、トルエン(2mL)、DMF(2 滴)
、およびチオニールクロライド(50μL)をベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸に
添加することにより調製した。混合物を還流まで5時間加熱し、続いて溶媒を除
去して粗生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【１６２５】 例620 4-[3-メチルスルホニルフェニル)-1-スピロ[5.5]undec-3-イルウレイドメチル
]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化７９４】 4-アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩(1.45g，7.2mmol)を1,2-ジクロ
ロエタン(50mL)中に懸濁させ、炭酸カリウム飽和水溶液を添加した。相を分離さ
せ、水相をさらなる1,2-ジクロロエタン(50mL)で抽出した。合体した有機相に氷
酢酸(435μL，7.6mmol)を添加し、続いてスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン(1.2g，
7.2mmol)を添加した。懸濁液を30分間25℃で撹拌し、ナトリウムトリアセトキシ
ボロハイドライド(2.27g，10.7μmol)を添加した。2日間25℃で撹拌した後、水(
100mL)および炭酸カリウム飽和水溶液(15mL)を添加した。相を分離させ、水相を
1,2-ジクロロエタン(2×100mL)で抽出した。合体した有機相を水(100mL)および
塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ蒸発させて4-(スピロ[5.5]undec-3-イ
ルアミノメチル)安息香酸メチルエステルを得、これをさらに精製することなく
次なる工程に用いた。
【１６２６】
【化７９５】 上記4-(スピロ[5.5]undec-3-イルアミノメチル)安息香酸メチルエステル(1.02
g，3.2mmol)をアセトニトリル(50mL)および3-(メチルチオ)フェニルイソシアネ
ート(668mg，4mmol)に添加した。2日間撹拌したところ、反応はHPLCに示すよう
に、不完全と見られたので、さらに3-(メチルチオ)フェニルイソシアネート(240
mg)を添加した。2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン(2
mL)中に取り上げ、ジクロロメタンを溶離剤として用いたシリカ上のクロマトグ
ラフィにより精製し、4-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-1-スピロ[5.5]un
dec-3-イル-ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル(680mg)を得た。
【１６２７】
【化７９６】 上記4-[3-(3-メチルスルファニルフェニル)-1-スピロ[5.5]undec-3-イル-ウレ
イドメチル]安息香酸メチルエステル(550mg，1.14mmol)を1,2-ジクロロエタン(1
0mL)中に溶解させ、m-クロロペル安息香酸(611mg)を添加した。反応物をHPLCに
よりモニターした。完了後、ジクロロメタン(20mL)を添加して反応中に形成され
た全ての沈殿物を溶解させた。水(20mL)を添加し、相を分離させた。水相をジク
ロロメタン(20mL)で抽出し、合体した有機相を炭酸カリウム飽和水溶液(20mL)、
水(20mL)、および塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣
を、ヘプタンおよびアセテート(1:1)の混合物を溶離剤として用いてシリカ(159g
)上で精製し、4-[3-(3-メチルスルホニルフェニル)-1-スピロ[5.5]undec-3-イル
-ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル(362mg)を得た。
【１６２８】 4-[3-(3-メチルスルホニルフェニル)-1-スピロ[5.5]undec-3-イル-ウレイドメ
チル]安息香酸メチルエステルを、ジオキサン中の3当量のNaOH(aq)(4M)を用いて
、対応するカルボキシル酸に加水分解した。
【１６２９】
【化７９７】 4-[3-(3-メチルスルホニルフェニル)-1-スピロ[5.5]undec-3-イル-ウレイドメ
チル]安息香酸(32.2mg，64.6mol)を、DMF(1mL)中に溶解させ、N'-(3-ジメチルア
ミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(16.5mg，86μmol)および5
-アミノテトラゾール・H2O(16.5mg，160mol)を添加した。混合物を25℃で１日撹
拌し、減圧下で濃縮した。塩水(5mL)を残渣に添加し、続いてエタノールおよび
クロロホルム(1：2，10mL)の混合物を添加した。相を分離させ、水相をエタノー
ルおよびクロロホルム(1：2，2×10mL)の混合物で抽出した。合体した有機抽出
物をMgSO4上で乾燥させ蒸発させた。残渣を分取用 HPLCにより精製し、標題化合
物を得た。
【１６３０】1 H NMR(DMSO)：δ12.30(s br，1H)；8.80(s，1H)；8.11-8.02(m，3H)；7.85(dt
，1H)；7.55-7.40(m，4H)；4.70(s，2H)；4.10(m br 1H)；3.18(s，3H)；1.68-1
.10(m，18H)。
【１６３１】 HPLC-MS(方法D)：m/z＝566(M+1)。Rt＝3.03分。
【１６３２】 例621 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-(メチルスルホニル)フェノキシカル
ボニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化７９８】 一般手法(Q)に記載した2-クロロトリチル樹脂(50mg)上にアセンブリーした 3-
(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-メチルスルホニル)フェノキシカルボニル
)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸(0.05mmol)を、NMP(0.50mL)中
の3-クロロペル安息香酸(34.5mg，0.200mmol)で一晩処理した。溶媒をdrained o
ffし、樹脂をDMF(3×)、続いてジクロロメタン(10×)で洗浄した。生成物を、ジ
クロロメタン中の5%TFA を用いて一般手法(Q)に記載のとおりに、支持体から開
裂させ、高速吸引を用いて溶媒を除去した後、純粋な生成物を結晶で得た。収量
：5.0mg。
【１６３３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝579，Rt＝6.55分。
【１６３４】 例622 (4-シクロヘキシルフェニル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベン
ジル]カルバミン酸4-(メチルスルホニル)-フェニルエステル
【化７９９】 先に記載した例621のとおりに調製した。収量：15mg。
【１６３５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝575，Rt＝6.88分。
【１６３６】 例623 (4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)
ベンジル]カルバミン酸-4-(メチル-スルホニル)フェニルエステル
【化８００】 先に記載した例621のとおりに調製した。収量：15mg。
【１６３７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝555，Rt＝7.07分。
【１６３８】 例624 (4-tert-ブチルフェニル)-{4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジ
ル]カルバミン酸-4-(メチルスルホニル)-フェニルエステル
【化８０１】 先に記載した例621のとおりに調製した。収量：15mg。
【１６３９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝549，Rt＝6.35分。
【１６４０】 本発明のフタルイミド化合物のための出発物資の調製： N-イソプロピルフタルイミド-4-イソシアネート
【化８０２】 工程１：4-ニトロイソフタルイミド(25.0g，130.0mmol)をDMF(250mL)中に溶解
させた。イソプロピル臭化物(61.0mL，650mmol)および炭酸カリウム(36.0g，260
mmol)を添加し、混合物を60℃まで一晩加熱した。水(1.0 L)を添加し、形成され
た沈殿物を濾過により回収し、二度水で洗浄し、一晩真空炉でで乾燥させ、21.3
g(70%)の純粋なN-イソプロピル-4-ニトロフタルイミドを得た。
【１６４１】1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.42 ppm(d，6H)；4.44(m，1H)；8.07(d，1H)；8.45(s，1H
)；8.61(d，1H)。
【１６４２】 工程２：N-イソプロピル-4-ニトロフタルイミド(10.0g，43.0mmol)をTHF(200m
L)およびDMF(100mL)の混合物中に溶解させた。炭素上の10%パラジウム触媒(1.0g
，50% 湿重量)を添加し、混合物を低圧装置(1 atm.)で一晩水素化した。その後
、短いセライトのパッドに混合物を通して濾過することにより触媒を除去した。
ろ液を蒸発させて乾燥させ、定量的収率(8.70g)の純粋なN-イソプロピル-4アミ
ノフタルイミドを得た。
【１６４３】1 H NMR(CDCl3)：61.46 ppm(d，6H)；4.47(m，1H)；6.82(dd，1H)；7.00(d，1H)
；7.55(d，1H)。
【１６４４】 工程３：N-イソプロピル-4-アミノフタルイミド(9.50g，47mmol)をTHF(200mL)
中に溶解させた。撹拌しながら、酢酸エチル(90mL，3.5 M，315mmol)中のHCl溶
液をゆっくりと添加し、アニリニウム塩酸塩を形成した。溶媒を除去し、沈殿物
を再び懸濁してTHFから二度蒸発させた。その後固体の残渣をトルエン(250mL)中
に懸濁し、トリクロロメチルクロロホルメート(60mL，500mmol)を添加した。懸
濁液を還流まで加熱し、2時間後、透明な溶液を得た。還流を一晩続けた。溶液
を室温まで冷却した後、溶媒を蒸発により除去した。結晶の残渣をトルエン(2×
200mL)およびアセトニトリル(2×200mL)でストリップし、得られたN-イソプロピ
ルフタルイミド-4-イソシアネートをさらに精製することなく次なる反応に用い
た。収量：10.7g(99%)。
【１６４５】1 H NMR(CDCl3)：δ1.49 ppm(d，6H)；4.50(m，1H)；7.37(d，1H)；7.51(s，1H)
；7.76(d，1H)。
【１６４６】 N-ブチルフタルイミド-4-イソシアネート
【化８０３】 この物質を、N-イソプロピルフタルイミド-4-イソシアネートのための記載の
とおりに調製した。
【１６４７】 N-(シクロプロピルメチル)フタルイミド-4-イソシアネート
【化８０４】 工程１：4-ニトロフタルイミド(6.15g，32.0mmol)をDMF(60mL)中に溶解させた
。シクロプロピルメチル臭化物(9.3mL，96mmol)および炭酸カリウム(8.85g，64.
0mmol)を添加し、混合物を100℃にまで4時間加熱した。混合物を室温にまで冷却
し、その後水(500mL)と酢酸エチル(400mL)との間で分配した。有機相を回収し、
Na2SO4で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を用いて蒸発させた。残渣を一晩真空炉で
乾燥させ、6.49g(82%)の純粋なN-シクロプロピルメチル-4-ニトロフタルイミド
を粉末で得た。
【１６４８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.36 ppm(d，2H)；0.50(d，2H)；1.12(m，1H)；3.51(d，2H
)；8.13(d，1H)；8.50(s，1H)；8.62(d，1H)。
【１６４９】 工程２：メタノール(200mL)中のN-シクロプロピルメチル-4-ニトロフタルイミ
ド(6.0g，24mmol)を、温度を７０℃に維持しながら30分にわたって、水(200mL)
中のナトリウムジチオナイト(27.0g，156mmol)および炭酸ナトリウム(13.0g，12
5mmol)の溶液に滴下添加した。混合物を70℃でさらに５０分撹拌した後、室温に
まで冷却した。その後反応物の体積を回転蒸発により３分の１にまで減らした。
水(400mL)を添加し、懸濁液を酢酸エチルで抽出した(2×450mL)。合体した有機
溶液を無水 MgSO4で乾燥させ、溶媒をその後回転蒸発により除去し、2.52g(49%)
の純粋なN-シクロプロピルメチル-4アミノフタルイミドを粉体で得た。
【１６５０】1 H NMR(DMSO-d6)：0.25 ppm(d，2H)；0.44(d，2H)；1.05(m，1H)；3.35(d，2H)
；6.46(s，2H)；6.78(d，1H)；6.92(s，1H)；7.46(d，1H)。
【１６５１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝217，Rt＝4.65分。
【１６５２】 工程３：N-シクロプロピルメチル-4-アミノフタルイミド(2.5g，11.6mmol)を
トルエン(30mL)中に懸濁させ、ビス(トリクロロメチル)炭酸塩(2.28g，7.71mmol
)を添加した。混合物を、不活性ガス雰囲気下で２時間還流まで加熱した。反応
混合物を氷槽で冷却した後濾過した。ろ液をその後取り出して乾燥させ、油状の
残渣を石油エーテル(40mL)中に懸濁させた。純粋な標題物質を沈殿物として得、
これを濾過により回収し、冷たい石油エーテルで二度洗浄し、1.50g(54%)のN-(
シクロプロピルメチル)フタルイミド-4-イソシアネートを得た。
【１６５３】1 H NMR(CDCl3)：δ0.37 ppm(m，2H)；0.50(m，2H)；1.19(m，1H)；3.54(d，2H)
；7.89(d，1H)；7.54(s，1H)；7.81(d，1H)。
【１６５４】 N-シクロプロピルフタルイミド-4-イソシアネート
【化８０５】 工程１：4-ニトロ無水フタル酸(5.60g，28.9mmol)をTHF(50mL)中に溶解させ、
シクロプロピルアミン(2.10mL，30mmol)を、不活性雰囲気下で撹拌しながらゆっ
くりと添加し。３０分後、懸濁液を得た。トリエチルアミン(8.2mL，60mmol)お
よびジイソプロピルカルボジイミド(5.50mL，35mmol)を添加し、続いてDMF(100m
L)を添加した。反応混合物をその後70℃にまで48時間加熱した。混合物を室温ま
で冷却し、反応物体積を、減圧下で回転蒸発により元の体積の１０分の１にまで
減らした。沈殿したN,N'-ジイソプロピル尿素を濾過により除去し、水(40mL)を
母液に添加し、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過により回収し、一晩真空炉で
乾燥させ、6.02g(90%)のNシクロプロピル-4-ニトロフタルイミドを得た。
【１６５５】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.92 ppm(m，4H)；2.71(s，1H)；8.07(d，1H)；8.44(d，1H
)；8.58(dd，1H)。
【１６５６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝233，Rt＝4.67分。
【１６５７】 工程２：N-シクロプロピル-4-ニトロフタルイミド(10.0g，43.0mmol)をエタノ
ール(200mL)中に溶解させた。二水化塩化錫(II)(49.0g，215mmol)を添加し、混
合物を還流まで一晩加熱した。冷却した後、混合物を砕いた氷(1.0 L)に注ぎ、p
Hを1N NaOHを用いて6.5に調整した。混合物を小さなセライト床に通し、ろ液を
実質的に酢酸エチル(1.2 L)で抽出した。有機相を無水 MgSO4を用いて乾燥させ
、溶媒を回転蒸発により減圧下で除去し、結晶のN-シクロプロピル-4-アミノフ
タルイミドを得た。収量：6.0g(69%)。
【１６５８】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.85 ppm(m，4H)；2.55(m，1H)；6.41(bs，2H)；6.77(d，1
H)；6.86(d，1H)；7.44(dd，1H)。
【１６５９】 工程３：N-シクロプロピル-4-アミノフタルイミド(3.00g，15.0mmol)をTHF(50
mL)中に溶解させた。3.5 N HCl-酢酸エチル溶液(26mL，90.0mmol)を添加し、塩
酸塩の塩の中間体沈殿物を得た。溶媒を除去し、結晶質残渣をトルエン(50mL)中
に懸濁させた。トリクロロメチルクロロホルメート(22.0mL，180mmol)を添加し
、懸濁液を還流まで加熱した。2時間後に透明な溶液を得た。溶液を還流まで一
晩加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、残渣を二度、アセトニトリルでstrip
し、微量の塩酸を除去した。結晶質残渣(N-シクロプロピルフタルイミド-4-イソ
シアネート)は、さらなる合成のために実質的に純粋であった。
【１６６０】1 H NMR(CDCl3)：δ1.10 ppm(m，4H)；2.66(m，1H)；7.39(d，1H)；7.75(d，1H)
；7.78(dd，1H)。
【１６６１】 例625 4-3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)-1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)
ウレイドメチル1-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８０６】 2-クロロトリチル樹脂(500mg)上に一般手法(Q)の下で記載されたとおりにアセ
ンブリーした 4-[(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テ
トラゾール-5-イル)ベンズアミド(0.5mmol)を、NMP/1,2ジクロロプロパン(1：5
，10mL)中のN-ブチルフタルイミド-4-イソシアネート(1220mg，5.0mmol)の溶液
に48時間処理した。溶媒を排出し、樹脂をDMF(3×)およびジクロロメタン(10×)
で洗浄した。10% TFA/ジクロロメタンを用いて標準的な開裂を行い、溶媒を蒸発
させて粉末を得、これをさらにアセトニトリルからの再結晶化により精製し、22
7mg(73%)の標題化合物を得た。
【１６６２】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.89 ppm(t，3H)；1.28(q，2H)；1.57(m，4H)；1.72(m，2H
)；2.17(m，2H)；2.45(m，2H)；3.54(t，2H)；5.04(s，2H)；6.20(t，1H)；7.25
(d，2H)；7.41(d，2H)；7.48(d，2H)；7.72(d，1H)；7.84(dd，1H)；8.01(d，1H
)；8.03(d，2H)，8.92(s，1H)；12.35(s，1H)。
【１６６３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝620，Rt＝5.15分。
【１６６４】 例626 3-{4-[3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)-1-(4-tert-ブチルフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化８０７】 樹脂結合3-{4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)メチル]-ベンゾイルアミノ}プ
ロピオン酸を用いて先に記載したとおりに調製した。TFA 開裂および溶媒の蒸発
を経てオイルを得た。オイルをエタノール(3mL)中に取り上げ、撹拌しながら水(
25mL)に滴下添加した。微細な白色の粉末を得、これを濾過により除去し、一晩
真空炉で乾燥させ、231mg(77%)の標題化合物を得た。
【１６６５】1 H NMR(DMSO-d6)：δ0.89 ppm(t，3H)；1.26(s，9H)；1.28(m，2H)；1.54(m，2H
)；2.48(m，2H)；3.42(m，2H)；3.53(t，2H)；7.20(d，2H)；7.35(d，2H)；7.39
(d，2H)；7.71(d，1H)；7.76(d，2H)；7.80(dd，1H)；8.03(d，1H)；8.47(t，1H
)；8.95(s，1H)；12.25(bs，1H)。
【１６６６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝599，Rt＝7.15分。
【１６６７】 以下の例627〜645を同様の方法で調製した： 例627 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(N-イソプロピルフタルイミド-4-イル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８０８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝607.0，Rt＝7.62分。
【１６６８】 例628 4-[1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-(N'-イソプロピルフタルイミド-4-イル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８０９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝581.0，Rt＝7.62分。
【１６６９】 例629 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(N-イソプロピルフタルイミド-5-イ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８１０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝531.0，Rt＝7.52分。(シス-異性体)；Rt＝7.62分。(ト
ランス-異性体)。
【１６７０】 例630 3-{4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(N'-イソプロピルフタルイミド-4-イル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化８１１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝585.0，Rt＝6.83分。
【１６７１】 例631 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(N'-イソプロピルフタルイミド-4-イ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化８１２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝611.0，Rt＝7.42分。
【１６７２】 例632 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(N'-イソプロピルフタルイミド-4
-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化８１３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝591.0，Rt＝7.35分。(シス-異性体)；Rt＝7.45分。(ト
ランス-異性体)。
【１６７３】 例633 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８１４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝601.0，Rt＝7.68分。(シス-異性体)；Rt＝7.83分。(ト
ランス-異性体)。
【１６７４】 例634 3-{4-[3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)-1-(4-tert-ブチルフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化８１５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝599.0，Rt＝7.15分。
【１６７５】 例635 3-{4-[3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化８１６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝625.0，Rt＝7.68分。
【１６７６】 例636 4-[3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８１７】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝621.0，Rt＝7.92分。
【１６７７】 例637 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化８１８】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝605.0，Rt＝7.58分。(シス-異性体)；Rt＝7.68分。(ト
ランス-異性体)。
【１６７８】 例638 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタル
イミド-4-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８１９】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝599.0，Rt＝7.52分。(シス-異性体)；Rt＝7.72分。(ト
ランス-異性体)。
【１６７９】 例639 4-[1-(シクロヘキシルフェニル)-3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタルイミド
-4-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８２０】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝619.0，Rt＝7.73分。
【１６８０】 例640 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタルイミド-
4-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８２１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝593.0，Rt＝7.20分。
【１６８１】 例641 3-{4-[1-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタ
ルイミド-4-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化８２２】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝603.0，Rt＝7.38分。
【１６８２】 例642 3-{4-[3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタルイミド-4-イル)-1-(4-シクロヘキ
シフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化８２３】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝623.0，Rt＝7.45分。
【１６８３】 例643 3-{4-[3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタルイミド-4-イル)-1-(4-tert-ブチ
ルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化８２４】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝597.0，Rt＝6.89分。
【１６８４】 例644 4-[3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタルイミド-4-イル)-1-(4-シクロヘキシ-
1-エニルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８２５】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝617.0，Rt＝7.48分。
【１６８５】 例645 3-{4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(N'[シクロプロピルメチル]
フタルイミド-4-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化８２６】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝621.0，Rt＝7.32分。
【１６８６】 例646 4-{1-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イド]エチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化８２７】 工程１：4-アセチル安息香酸(4.00g，24.4mmol)、5-アミノテトラゾール一水
化物(3.00g，2.91mmol)およびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩
酸塩(7.00g，3.55mmol)をDMF(25mL)中に溶解させ、周囲温度で48時間撹拌した。
反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、一晩真空炉で乾燥させた
後5.50g(98%)の純粋な4-アセチル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを
得た。
【１６８７】1 H NMR(DMSO-d6)：δ2.64 ppm(s，3H)；8.12(d，2H)，8.20(d，2H)。 12.60(bs
，1H)。
【１６８８】 工程２：4-アセチル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(1.00g，4.32m
mol)および4-tert-ブチルアニリンをTHF(15mL)中に溶解させた。トリエチルアミ
ン(2.1mL，15.0mmol)を添加し、混合物を0℃にまで氷槽で冷却した。温度が０℃
近くに維持されるように保証したシリンジを用いてニートのチタン四塩化物(0.2
5mL，2.25mmol)を滴下添加した。その後混合物を一晩室温で撹拌した。メタノー
ル(10mL)中のナトリウムシアノボロハイドライド(0.88g，14mmol)をゆっくりと
添加し、反応混合物をさらに60分撹拌した。その後反応混合物を氷水(100mL)に
注ぎ、1M 塩酸水溶液を用いてpHを２に調整した。粗生成物を濾過により回収し
、真空炉で一晩 乾燥させた。粗生成物をDMF/酢酸エチル(1：1，5mL)中に取り上
げ、5%酢酸/酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルカラムを通過させた。
純粋な分画を貯め、蒸発させて乾燥させた。4-[1-(4-tert-ブチルフェニルアミ
ノ)エチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドの収量は1.12g(71%)であ
った。
【１６８９】1 H NMR(DMSO-de)：δ1.15 ppm(s，9H)；1.43(d，3H)；4.52(q，1H)；6.09(bs，1
H)；6.41(d，2H)；7.00(d，2H)；7.56(d，2H)；8.04(d，2H)；12.30(s，1H)。
【１６９０】 工程３： 4-[1-(4-tert-ブチルフェニルアミノ)エチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベ
ンズアミド(100mg，0.28mmol)および4-トリフルオロメトキシフェニルイソシア
ネート(70mg，0.30mmol)をDMF(0.6mL)中に溶解させ、溶液を80℃にまで3時間加
熱した。混合物を室温にまで冷却し、実質的に回転蒸発を用いて乾燥させた。残
渣のオイルを最小量の DMF/アセトニトリル(1：1)中に溶解させ、分取用HPLC精
製に供した。純粋な分画を貯留し、濃縮して乾燥させ、10mg(8%)の標題化合物を
得た。
【１６９１】 HPLC-MS(方法Ｂ)：m/z＝568.0，Rt＝5.31分。
【１６９２】 さらに、本発明による以下の化合物が好ましい。
【１６９３】
【化８２８】
【化８２９】
【化８３０】
【化８３１】 さらに、本発明による以下の好ましい化合物を、これまでに記載した一般手法
に従って調製し得る：
【化８３２】
【化８３３】
【化８３４】
【化８３５】
【化８３６】
【化８３７】
【化８３８】
【化８３９】
【化８４０】
【化８４１】
【化８４２】
【化８４３】
【化８４４】
【化８４５】
【化８４６】
【化８４７】
【化８４８】
【化８４９】
【化８５０】
【化８５１】
【化８５２】
【化８５３】
【化８５４】
【化８５５】
【化８５６】
【化８５７】
【化８５８】 これまでの記載から、本発明の全ての化合物を調製するための上記手法におい
て、他の出発物資および他の中間体化合物が代替し得ることは明らかである。こ
こに開示された方法は、当業における熟練者にとって明らかなすでに確立された
化学的技術に基づくものであり、従って本発明の全ての化合物は先の開示により
広義に可能である。
【１６９４】 よって本発明は、その精神性または必要不可欠な特性から逸脱することなく、
他の特定の形式において具体化され得る。記載された態様は全ての特性における
例証であるとみなされ、かつ制限的ではない。したがって発明の範疇は、これま
での記載内容よりむしろ特許請求の範囲により示されるものである。特許請求の
範囲と合法的に均等である意味および範囲内から生ずる全ての修飾は、特許請求
の範囲の範疇内であると容認されるであろう。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年６月１５日（２００１．６．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 但し、 Vは、-C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -S(O)2OR2,
【化２】 であり、 ここで、 R2 およびR3は、独立に、水素またはC1-6-アルキルであり、 R4は、独立に、水素, ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR5, -NR5R6ま
たはC1-6-アルキルであり、 ここで、 R5 および R6は、独立に、水素またはC1-6-アルキルであり、 Aは、
【化３】 であり、 ここで、 bは 0または1であり、 nは 0, 1, 2または3であり、 R7は水素、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり
、 R8 およびR9 独立に、水素またはC1-6-アルキルであり R46 および R47 は独立に、水素, ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR10 , -NR10R11およびC1-6-アルキルから選択され、ここでR10およびR11は独立に、
水素またはC1-6-アルキルであり、 R1 は水素、または Cl-6-アルキルであり、 X は
【化４】 であり、 ここで、 r は 0または1であり、 q および s は独立に、0, 1, 2 または 3であり、 R12, R13, R14 および R15 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 D は
【化５】 であり、 ここで、 W は -O-, -S-, -S (0)2- または -NR20- であり、 W'は =CR20'- または =N- であり、 R16, R17, R18およびR19 は独立に、 ・水素, ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OC
F2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3-, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22,
-S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21 R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH 2 OR21, -CH2NR21R22,-OC(O)R21, -C(O)R21, -C(O)OR21、 ・C1-6-アルキル, C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、 これらは任意に、CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21および -C(O)OR21から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 ・C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロアルケニル,ヘテロシクリル, C3-8-シクロ
アルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロ
アルキルオキシ, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ, C3-8-シクロアルキ
ルチオ, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-ア
ルキニル, C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル, C4-8-シクロアルケニル-C2- 6 -アルケニル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル, ヘテロシクリル-C1-6 -アルキル, ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル, ヘテロシクリル-C2-6-アルキニ
ル、 これらのうちの環状部分は任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 および -C(O)OR21, C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, およびC2-6-アルキニル から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは任意に -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21 から選ばれる一以上の置換基で置換されてもよい ・またはアリール, アリールオキシ, アリールオキシカルボニル, アロイル, ア
リール-C1-6-アルコキシ,アリール-C1-6-アルキル, アリール-C2-6-アルケニル,
アリール-C2-6-アルキニル, ヘテロアリール, ヘテロアリール-C1-6-アルキル,
ヘテロアリール-C2-6-アルケニル またはヘテロアリール-C2-6-アルキニル, このうち、アリールおよびヘテロアリール部分は、任意に、 ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(0)2R21, -OS(0)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2OR21, -CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21, および -C(O)OR21, C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル および C2-6-アルキニル, から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは、任意に -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21, および -C(O)OR21 から選択される一以上の置換基で置換されてもよい であり、 ここで、R21 およびR22は独立に、水素, -CF3, C1-6-アルキル, tri-C1-6-
アルキルシリル, C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル,
アリール, アリール-C1-6-アルキル, またはヘテロアリールであるか、 または R21 およびR22は、同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と共
に、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個の更なるヘテロ原子を
含み、且つ任意に1または２の二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成し、 または、R15 〜 R19 は、隣接位置に置かれるときは、一緒になってブリッ
ジ -(CR16'R17')a-O-(CR18'R19')c-O- を形成してもよく、 ここで、 a は 0, 1 または 2であり、 c は 1 または 2であり、 R16', R17', R18' および R19'は独立に、水素, C1-6-アルキル または ハロゲンであり、 R20 およびR20'は独立に、水素, C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル, または C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、 E は、任意に1または2の二重結合を含み、且つ任意に窒素、酸素または硫黄か
ら選択される1または2のヘテロ原子を含んでもよい3〜9員の単環基もしくは二環
基であり、ここで1または2個の基 R23 および R24 が同一もしくは異なる環炭素
に結合していてもよく、また基R31が環窒素原子に結合してもよく、または
【化６−１】
【化６−２】 であり、 ここで、 m および p は独立に、0, 1, 2, 3 または 4であり（但し、mおよびpが 同じ式中に存在するときは、mおよびpの少なくとも一方は0ではない）、 R23およびR24は独立に、 ・水素, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -COF2CHF2, -SCF3, -OR36, -
NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C
(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 または -C(O)OR36、 ・C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, またはC2-6-アルキニル、 これは、任意に -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36, および -C(O)OR36から選択される一以上の置換基で置換されてもよい ・または C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアルキリデン, C4-8-シクロアルケ
ニル,ヘテロシクリル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアル
キル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル, C4-8-シクロア
ルケニル-C1-6-アルキル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル, C4-8-シク
ロアルケニル-C2-6-アルキニル, ヘテロシクリル-C1-6-アルキル, ヘテロシクリ
ル-C2-6-アルケニル, またはヘテロシクリル-C2-6-アルキニル、 これらの環部分は、任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 および -C(O)OR36, C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, およびC2-6-アルキニル から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは、任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 および -C(O)OR36 から選択される一以上の置換基で置換されてもよい ・またはアリール, アリールオキシ, アロイル, アリール-C1-6-アルコキシ,ア
リール-C1-6-アルキル, アリール-C2-6-アルケニル, アリール-C2-6-アルキニル
, ヘテロアリール, ヘテロアリール-C1-6-アルキル, ヘテロアリール-C2-6-アル
ケニル または ヘテロアリール-C2-6-アルキニルであり、 これらのアリールおよびヘテロアリール部分は、任意に、 ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR36, -NR36R37, -SR36, -NR36S(O)2R37, -S(O)2NR36R37, -S(O)NR36R37, -S(O)R36, -S(O)2R36, -OS(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -CH2C(O)NR36R37, -OCH2C(O)NR36R37, -CH2OR36, -CH2NR36R37, -OC(O)R36, -C(O)R36 および -C(O)OR36 C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, C2-6-アルキニル から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは、任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 および -C(O)OR36 から選択される一以上の置換基で置換されてもよい ここで、 R36 および R37 は独立に、水素, C1-6-アルキル またはアリールであり
、 これらのアリール部分は任意に、ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR38, -NR38R39 および C1-6-アルキルから選択される一以上の置換 基で置換されてもよく、 ここで、 R38 および R39 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 または R36 および R37 は、同じ窒素原子に結合するときは、前記窒素原 子と共に、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更な るヘテロ原子を含み、且つ任意に1または2の二重結合を含む3〜8員の ヘテロ環を形成してもよく、 または R23 および R24 は、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子に結合
するときは、一緒になって、 -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-基, -(CH2)t-CR40R4 1 -(CH2)l-基, または -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)1-S-基を形成してもよく、 ここで、 t および l は独立に、0, 1, 2, 3, 4 または 5であり、 R40 および R41 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 R25〜R30は独立に、水素, ハロゲン, -CN, -CF3, -NO2, -OR42, -NR42R43 , C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル, または C4-8-シクロアルケニルで あり、 ここで、R42 および R43 は独立に、水素または C1-6-アルキルであ
るか、 または R42 および R43 は、同じ窒素原子に結合するときは、該窒素 原子と共に、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２ の更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に1または2の二重結合を含む 3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、 R31, R32 および R33 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 R34 および R35 は独立に、 ・水素, C1-6-アルキル, C1-6-アルコキシ, C1-6-アルカノイル, -C(O)NR44R45 または -S(O)2R45 ・またはアリール, アロイル, アリール-C1-6-アルコキシ, アリール-C1-6-アル
カノイル, アリール-C1-6-アルキルであり、 これらのアリール部分は任意に、ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR44R45 および C1-6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換さ れてもよい ここで、R44 および R45 は独立に、水素またはC1-6-アルキルであり
、 または R34 および R35 は、炭素原子に結合するときは、該炭素原子と共に
、任意に窒素、酸素または硫黄から選択される1または２のヘテロ原子を含み、
且つ任意に１または２の二重結合を含む3〜8員環を形成し、 または R34 および R35 は、窒素原子に結合するときは、該窒素原子と共に、
任意に窒素、酸素または硫黄から選択される1または２の更なるヘテロ原子を含
み、且つ任意に１または２の二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成する。
【化７】 である化合物： 但し、R7 は請求項１で定義した通りである。
【化８】 である化合物。
【化９】 である化合物。
【化１０】 である化合物
【化１１】 である化合物。
【化１２】 である化合物： 但し、q, r, s, R12, R13 および R14 は請求項１で定義した通りである。
【化１３】 である化合物： 但し、q は 0 または 1であり、r は 0 または 1であり、s は 0, 1 または 2
であり、R13 は 水素 または Cl-6-アルキルである。
【化１４】 である化合物： 但し、R16, R17, R18, R19 および R20 は請求項１で定義した通りである。
【化１５】 である化合物： 但し、R16, R17, R18, および R20 は請求項１で定義した通りである。
【化１６】 である化合物： 但し、R16, R17 および R20 は請求項１で定義した通りである。
【化１７】 である化合物： 但し、R16 および R17 は請求項１で定義した通りである。
【化１８】 である化合物： 但し、R16, R17 および R18 は請求項１で定義した通りである。
【化１９−１】
【化１９−２】 であり、 ここで m, p および R23 〜R35 は請求項１で定義した通りである化合物。
【化２０−１】
【化２０−２】 であり、 ここで m, p および R23 〜R35 は請求項１で定義した通りである化合物。
【化２１】 であり、 ここで p, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34 および R35 は請
求項１で定義した通りである化合物。
【化２２】 であり、 ここで R23, R24, R25, R26, R27, R34 および R35 は請求項１で定義した通
りである化合物。
【化２３】 であり、 ここで R23 および R24 は請求項１で定義した通りである化合物。
【化２４】 であり、 ここで R23 および R24 は請求項１で定義した通りである化合物。
【化２５】 であり、 ここで R25 , R26 および R27 は請求項１で定義した通りである化合物。
【化２６】 であり、 ここで R25 , R26 および R27 は請求項１で定義した通りである化合物。
【化２７】 であり、 ここで R25 は -OCF3, -CF3, tert-ブチルのようなC1-6-アルキル, ピペリジ
ル, シクロヘキシルのようなC3-8-シクロアルキル, またはシクロヘキセニルの
ような C4-8-シクロアルケニルである化合物。
【化２８】 である化合物。
【化２９】 である化合物。
【化３０】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜５５の何れか１項で定義
した通りである。
【化３１】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜５６の何れか１項で定義
した通りである。
【化３２】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜５７の何れか１項で定義
した通りである。
【化３３】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜５８の何れか１項で定義
した通りである。
【化３４】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜５９の何れか１項で定義
した通りである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 ４Ｃ０５０ 31/381 31/381 ４Ｃ０５４ 31/4035 31/4035 ４Ｃ０５５ 31/404 31/404 ４Ｃ０６３ 31/41 31/41 ４Ｃ０７２ 31/4184 31/4184 ４Ｃ０８４ 31/423 31/423 ４Ｃ０８６ 31/4245 31/4245 ４Ｃ２０４ 31/428 31/428 ４Ｃ２０６ 31/429 31/429 ４Ｈ００６ 31/437 31/437 31/44 31/44 31/445 31/445 31/4468 31/4468 31/47 31/47 31/519 31/519 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/08 3/08 3/10 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 243/38 Ｃ０７Ｃ 243/38 271/56 271/56 271/58 271/58 275/26 275/26 275/28 275/28 275/30 275/30 275/32 275/32 275/34 275/34 275/36 275/36 275/38 275/38 275/40 275/40 275/42 275/42 311/39 311/39 317/32 317/32 323/37 323/37 323/62 323/62 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 209/48 211/58 211/58 211/60 211/60 213/75 213/75 215/38 215/38 231/38 Ｚ 231/38 235/30 Ａ 235/30 257/04 Ｃ 257/04 Ｆ 277/82 277/82 307/68 307/68 307/85 307/85 317/66 317/66 319/18 319/18 333/20 333/20 333/40 333/40 333/60 333/60 333/70 333/70 339/06 339/06 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 487/04 １４３ 487/04 １４３ 513/04 ３０１ 513/04 ３０１ ３４３ ３４３ 209/48 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ラウ、イェスパー デンマーク国、ディーケー − 3520 フ ァールム、ローゼンベンゲット ３ (72)発明者 マドセン、ペーター デンマーク国、ディーケー − 2880 バ グスバエルド、ウルベビエルグ ７ (72)発明者 サムス、クリスティアン デンマーク国、ディーケー − 1973 フ レデリクスベルグ・シー、ヤコブ・ダンネ フェルドスベイ ４エー・１ (72)発明者 ベーレンズ、カルステン デンマーク国、ディーケー − 2200 コ ペンハーゲン・エヌ、ルンドトフテガーデ 107、１・ティーエイチ (72)発明者 クリステンセン、インゲ・トーガー デンマーク国、ディーケー − 2800 リ ングビー、クルスビーエルトフテン 52 (72)発明者 ルント、ベーレンド・フレデリック デンマーク国、ディーケー − 2980 コ ッケダル、ローゼンハーベン 118 (72)発明者 シデルマン、ウーラ・グローベ デンマーク国、ディーケー − 2950 ベ ドベーク、ドロニンゲーンゲン 10エー (72)発明者 トーゲルセン、ヘニング デンマーク国、ディーケー − 3520 フ ァールム、グレゲルスミンデベイ ８ (72)発明者 リング、アンソニー アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92131 サン・ディエゴ、カミニト・クエ スタ 10933 (72)発明者 プリュー、マイケル・ブルーノ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92130 サン・ディエゴ、カミニト・エバ 4711 (72)発明者 トゥルースデイル、ラリー・ケネス アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92131 サン・ディエゴ、ルー・チャンベ リー 10382 (72)発明者 バグナー、ジョセフ アメリカ合衆国、アリゾナ州 85737 オ ーロ・バレー、エヌ・グランビル・キャニ オン・ウェイ 12381 Ｆターム(参考） 4C022 KA04 4C023 CA05 GA10 NA08 4C031 JA09 4C033 AE09 AE17 AE18 AE20 4C037 CA10 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF01 GG04 4C054 AA02 BB01 CC04 CC09 DD01 DD32 EE01 FF01 FF30 4C055 AA01 BA42 BB01 BB04 CA02 CA53 CB17 DA01 4C063 AA01 BB09 CC47 CC62 CC92 CC94 DD07 DD47 EE01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF07 GG07 GG08 HH02 JJ03 UU01 4C084 AA19 ZA701 ZA702 ZC032 ZC352 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA06 BA13 BB03 BB04 BC13 BC21 BC28 BC62 BC84 CB06 GA04 GA07 GA10 MA01 MA02 MA04 ZA70 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB20 GB32 4C206 AA01 AA02 AA03 HA30 KA01 MA01 MA02 MA04 ZA70 ZC35 4H006 AA01 AB27 BJ50 BM30 BM72 BS10 BV72 RA32 RA52 RB34 TA04

Claims (88)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 (I)の化合物、その何れかの光学異性体、幾何異性体
    、もしくは互変異性体（これらの混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能
    な塩: 【化１】 但し、 Vは、-C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -S(O)2OR2, 【化２】 であり、 ここで、 R2 およびR3は、独立に、水素またはC1-6-アルキルであり、 R4は、独立に、水素,ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR5, -NR5R6また
    はC1-6-アルキルであり、 ここで、 R5 および R6は、独立に、水素またはC1-6-アルキルであり、 Aは、 【化３】 であり、 ここで、 bは 0または1であり、 nは 0, 1, 2または3であり、 R7は水素、C1-6-アルキル、またはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり
    、 R8 およびR9 は独立に、水素またはC1-6-アルキルであり Y は -C(O)-, -S(O)2-, -O- または原子価結合であり、 Z は フェニレン、または窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を
    含む5員または6員のヘテロ芳香族環から誘導される二価の基であり、これは水素
    , ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR10 , -NR10R11 およびC1-6-アルキル
    から選択される一または二の R46およびR47で任意に置換されてもよく、ここでR 10 およびR11は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 または -A-Y-Z- が一緒になって 【化４】 であり R1 は水素、または Cl-6-アルキルであり、 X は 【化５】 ここで、 r は 0または1であり、 q および s は独立に、0, 1, 2 または 3であり、 R12, R13, R14 および R15 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 D は 【化６】 であり、 ここで、 W は -O-, -S-, -S(0)2- または -NR20- であり、 W'は =CR20- または =N- であり、 R16, R17, R18およびR19 は独立に、 ・水素, ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OC
    F2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22,
    -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21R 22 , -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2 OR21, -CH2NR21R22,-OC(O)R21, -C(O)R21, -C(O)OR21, C1-6-アルキル, C2-6-ア
    ルケニルまたはC2-6-アルキニル、 これらは任意に、CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21および -C(O)OR21から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 ・C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロアルケニル,ヘテロシクリル, C3-8-シクロ
    アルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロ
    アルキルオキシ, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ, C3-8-シクロアルキ
    ルチオ, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-ア
    ルキニル, C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル, C4-8-シクロアルケニル-C2- 6 -アルケニル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル, ヘテロシクリル-C1-6 -アルキル, ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル, ヘテロシクリル-C2-6-アルキニ
    ル, これらのうちの環状部分は任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 および -C(O)OR21, C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, およびC2-6-アルキニル から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは任意に -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21, および -C(O)OR21 から選ばれる一以上の置換基で置換されてもよい ・またはアリール, アリールオキシ, アリールオキシカルボニル, アロイル, ア
    リール-C1-6-アルコキシ,アリール-C1-6-アルキル, アリール-C2-6-アルケニル,
    アリール-C2-6-アルキニル, ヘテロアリール, ヘテロアリール-C1-6-アルキル,
    ヘテロアリール-C2-6-アルケニル またはヘテロアリール-C2-6-アルキニル, このうち、アリールおよびヘテロアリール部分は、任意に、 ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(0)2R21, -OS(0)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2OR21, -CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21, および -C(O)OR21, C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル および C2-6-アルキニル, から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは、任意に -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21, および -C(O)OR21 から選択される一以上の置換基で置換されてもよい であり、 ここで、R21 およびR22は独立に、水素, -CF3, C1-6-アルキル, tri-C1-6-ア
    ルキルシリル, C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, ア
    リール, アリール-C1-6-アルキル, またはヘテロアリールであるか、 または R21 およびR22は、同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と共に
    、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または２個の更なるヘテロ原子を含
    み、且つ任意に1または２の二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成し、 または、R15 〜 R19 は、隣接位置に置かれるときは、一緒になってブリッジ
    -(CR16'R17')a-O-(CR18'R19')c-O- を形成してもよく、 ここで、 a は 0, 1 または 2であり、 c は 1 または 2であり、 R16', R17', R18' および R19'は独立に、水素, C1-6-アルキル またはハロゲ
    ンであり、 R20 およびR20'は独立に、水素, C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル, また
    は C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、 E は、任意に1または2の二重結合を含み、且つ任意に窒素、酸素または硫黄か
    ら選択される1または2のヘテロ原子を含んでもよい3〜9員の単環もしくは二環基
    であり、ここで1または2個の基 R23 および R24 が同一もしくは異なる環炭素に
    結合していてもよく、また基R31が環窒素原子（存在するとき）に結合してもよ
    く、または 【化７】 であり、 ここで、 m および p は独立に、0, 1, 2, 3 または 4であり（但し、mおよびpが同じ式
    中に存在するとき、mおよびpの少なくとも一方は0ではない）、 R23およびR24は独立に、 ・水素, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -COF2CHF2, -SCF3, -OR36, -
    NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C
    (O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 または -C(O)OR36、 ・または C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, またはC2-6-アルキニル、 これは、任意に -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36, および -C(O)OR36から選択される一以上の置換基で置換されてもよい ・または C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアルキリデン, C4-8-シクロアルケ
    ニル,ヘテロシクリル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアル
    キル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル, C4-8-シクロア
    ルケニル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル, ヘテロシク
    リル-C1-6-アルキル, ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル, またはヘテロシクリル
    -C2-6-アルキニル、 これらの環部分は、任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 および -C(O)OR36, C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, およびC2-6-アルキニル から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは、任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 および -C(O)OR36 から選択される一以上の置換基で置換されてもよい ・またはアリール, アリールオキシ, アロイル, アリール-C1-6-アルコキシ,ア
    リール-C1-6-アルキル, アリール-C2-6-アルケニル, アリール-C2-6-アルキニル
    , ヘテロアリール, ヘテロアリール-C1-6-アルキル, ヘテロアリール-C2-6-アル
    ケニル または ヘテロアリール-C2-6-アルキニルであり、 これらのアリールおよびヘテロアリール部分は、任意に、 ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR36, -NR36R37, -SR36, -NR36S(O)2R37, -S(O)2NR36R37, -S(O)NR36R37, -S(O)R36, -S(O)2R36, -OS(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -CH2C(O)NR36R37, -CH2C(O)NR36R37, -CH2OR36, -CH2NR36R37, -OC(O)R36, -C(O)R36 および -C(O)OR36 C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, C2-6-アルキニル から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは、任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 および -C(O)OR36 から選択される一以上の置換基で置換されてもよい ここで、R36 および R37 は独立に、水素, C1-6-アルキル またはアリールで
    あり、 これらのアリール部分は任意に、ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR38, -NR38R39 および C1-6-アルキルから選択される一以上の置換 基で置換されてもよく、 ここで、 R38 および R39 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 または R36 および R37 は、同じ窒素原子に結合するときは、前記窒素原子と
    共に、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原
    子を含み、且つ任意に1または2の二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成しても
    よく、 または R23 および R24 は、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子に結合す
    るときは、一緒になって、 -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-基, -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-基, または -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)1-S-基を形成し
    てもよく、 ここで、 t および l は独立に、0, 1, 2, 3, 4 または 5であり、 R40 および R41 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 R25〜R30は独立に、水素, ハロゲン, -CN, -CF3, -NO2, -OR42, -NR42R43, C1 -6 -アルキル, C3-8-シクロアルキル, または C4-8-シクロアルケニルであり、 ここで、R42 および R43 は独立に、水素または C1-6-アルキルであるか、 または R42 および R43 は、同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と共
    に、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２の更なるヘテロ原子
    を含み、且つ任意に1または2の二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成してもよ
    く、 R31, R32 および R33 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 R34 および R35 は独立に、 ・水素, C1-6-アルキル, C1-6-アルコキシ, C1-6-アルカノイル, -C(O)NR44R45 または -S(O)2R45 ・またはアリール、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ, アリール-C1-6-アル
    キルであり、 これらのアリール部分は任意に、ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR44R45 および C1-6-アルキルから選択される一以上の 置換基で置換されてもよい ここで、R44 および R45 は独立に、水素またはC1-6-アルキルであり、 または R34 および R35 は、炭素原子に結合するときは、該炭素原子と共に、
    任意に窒素、酸素または硫黄から選択される1または２のヘテロ原子を含み、且
    つ任意に１または２の二重結合を含む3〜8員環を形成し、 または R34 および R35 は、窒素原子に結合するときは、該窒素原子と共に、
    任意に窒素、酸素または硫黄から選択される1または２の更なるヘテロ原子を含
    み、且つ任意に１または２の二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成する。
  2. 【請求項２】 請求項1に記載の化合物であって、Vが -C(O)OH, -S(O)20H,
    -C(O)NHOH または5テトラゾリルである化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、Vが -C(O)OHである化合
    物。
  4. 【請求項４】 請求項２に記載の化合物であって、Vが 5-テトラゾリルであ
    る化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、Aが 【化８−１】 である化合物： 但し、R7 は請求項１で定義した通りである。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の化合物であって、A が、 【化８−２】 である化合物。
  7. 【請求項７】 請求項５に記載の化合物であって、A が 【化８−３】 である化合物。
  8. 【請求項８】 請求項５に記載の化合物であって、A が 【化８−４】 である化合物
  9. 【請求項９】 請求項５に記載の化合物であって、A が 【化８−５】 である化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、Y が
    -C(O)- である化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、Y が
    原子価結合である化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜11の何れか１項に記載の化合物であって、Z が 【化９】 である化合物： 但し、R46 および R47 は請求項１で定義した通りである。
  13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の化合物であって、Z が 【化１０】 である化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物であって、R1 が水素である化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物であって、R1 がメチルである化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物であって、X
    が 【化１１】 である化合物： 但し、q, r, s, R12, R13 および R14 は請求項１で定義した通りである。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の化合物であって、X が 【化１２】 である化合物： 但し、q は 0 または 1であり、r は 0 または 1であり、s は 0, 1 または 2
    であり、R13 は 水素 または Cl-6-アルキルである。
  18. 【請求項１８】 請求項１７に記載の化合物であって、X が -C(O)NH-,
    -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)CH=CH-, -(
    CH2)s-, -C(O)-, -C(O)O- または -NHC(O)- であり、s は 0 または 1 である化
    合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の化合物であって、X が -C(O)NH-,
    -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -CH2-, -C(O)-
    または -NHC(O)- である化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１９に記載の化合物であって、X が -C(O)NH- であ
    る化合物。
  21. 【請求項２１】 請求項１９に記載の化合物であって、X が -C(O)NHCH(CH3 )- である化合物。
  22. 【請求項２２】 請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物であって、 D
    が 【化１３】 である化合物： 但し、R16, R17, R18, R19 および R20 は請求項１で定義した通りである。
  23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の化合物であって、D が 【化１４】 である化合物： 但し、R16, R17, R18, および R20 は請求項１で定義した通りである。
  24. 【請求項２４】 請求項２３に記載の化合物であって、D が 【化１５】 である化合物： 但し、R16, R17 および R20 は請求項１で定義した通りである。
  25. 【請求項２５】 請求項２４に記載の化合物であって、R16 および R17 は
    両者とも水素であり、R20 は C1-6-アルキル または C3-8-シクロアルキル-C1-6 -アルキルである化合物。
  26. 【請求項２６】 請求項２４または２５に記載の化合物であって、R20 がシ
    クロプロピルメチル, ブチル または イソプロピルである化合物。
  27. 【請求項２７】 請求項２６に記載の化合物であって、R20 がイソプロピル
    である化合物。
  28. 【請求項２８】 請求項２３に記載の化合物であって、D が 【化１６】 である化合物： 但し、R16 および R17 は請求項１で定義した通りである。
  29. 【請求項２９】 請求項２３に記載の化合物であって、D が 【化１７】 である化合物： 但し、R16, R17 および R18 は請求項１で定義した通りである。
  30. 【請求項３０】 請求項２２、２３，２８または２９に記載の化合物であっ
    て、R16, R17 および R18 は独立に、 水素, ハロゲン, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, ヒドロキシ, -SCF3, C1-6-アルキ
    ル, ヒドロキシで置換されたC1-6-アルキル, -S(O)2R21で置換されたC1-6-アル
    キル, C1-6-アルコキシ, -S-C1-6-アルキル, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(0)R21 , -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(0)2R21, -S(0)2CF3, -S(0)2NR21R22, C3-8-シク
    ロアルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル-C1- 6 -アルキルチオ, またはC3-8-シクロアルキルチオであり、 ここで、R21 および R22 は独立に、水素, C1-6-アルキル, tri-C1-6-アルキ
    ルシリル, C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, フェニ
    ル, フェニル-C1-6-アルキル, 2,3-ジヒドロインドリルもしくはイソインドリル
    であるか、またはR21 および R22 はそれらが結合している窒素原子と共にピペ
    リジン環を形成し、または フェノキシ, フェノキシカルボニル, フェニル, フェニル-C1-6-アルコキシ, フ
    ェニル-C1-6-アルキル, フラニル, テトラゾリル, ベンズオキサゾリル または
    オキサジアゾリルであり、それらの環系は任意に、ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3 , -N02, -C(O)OR21, -OR21, -NRR21R22 または C1-6-アルキルで置換されてもよ
    く、ここで R21 および R22 は独立に、水素 または C1-6-アルキルであり、 或いは、隣接位置にある R16 および R17 は、-O-CH2-O-, -CF2-O-CF2-O- ま
    たは -O-CF2-CF2-O-基を形成し、R18 は水素である化合物。
  31. 【請求項３１】 請求項３０に記載の化合物であって、R16, R17 および R1 8 は独立に、 水素, ハロゲン, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-アルキル, ヒドロキ
    シで置換されたC1-6-アルキル, -S(O)2R21で置換されたC1-6-アルキル, C1-6-ア
    ルコキシ, -S-C1-6-アルキル, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R2 2 , -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(0)2CF3, -S(0)2NR21R22, C3-8-シクロアルキル-C1 -6 -アルコキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ, またはC3-8-シクロ
    アルキルチオであり、 ここで、R21 および R22 は独立に、水素, C1-6-アルキル, tri-C1-6-アルキ
    ルシリル, C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, フェニ
    ル, もしくは 2,3-ジヒドロインドリルであるか、またはR21 および R22 はそれ
    らが結合している窒素原子と共にピペリジン環を形成し、または フェノキシ, フェニル, ベンジル, フラニル, テトラゾリル, ベンズオキサゾリ
    ル または オキサジアゾリルであり、それらの環系は任意に、ハロゲン, -C(O)O
    R21, または C1-6-アルキルで置換されてもよく、ここで R21 は水素 または C1 -6 -アルキルであり、 或いは、隣接位置にある R16 および R17 は、-CF2-O-CF2-O- または -O-CF2-
    CF2-O-基を形成し、R18 は水素である化合物。
  32. 【請求項３２】 請求項３１に記載の化合物であって、R16, R17 および R1 8 は独立に、 水素, ハロゲン, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-アルキル, ヒドロキ
    シで置換されたC1-6-アルキル, C1-6-アルコキシ, -S-C1-6-アルキル, -C(O)OR2 1 , -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)2R21, -S(0)2CF3, または -S(0
    )2NR21R22 であり、 ここで、R21 および R22 は独立に、水素, C1-6-アルキル, tri-C1-6-アルキ
    ルシリル, フェニル, もしくは 2,3-ジヒドロインドリル、または フェノキシ, フェニル, ベンジル, フラニル, テトラゾリル, ベンズオキサゾリ
    ル または オキサジアゾリルであり、それらの環系は任意に、ハロゲン, -C(O)O
    R21, または C1-6-アルキルで置換されてもよく、ここで R21 は水素 または C1 -6 -アルキルであり、 或いは、隣接位置にある R16 および R17 は、-CF2-O-CF2-O- または -O-CF2-
    CF2-O-基を形成し、R18 は水素である化合物。
  33. 【請求項３３】 求項３２に記載の化合物であって、R16, R17 および R18
    は独立に、水素, ハロゲン, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-アルキル,
    C1-6-アルコキシ, -S-C1-6-アルキル, -C(O)OC1-6-アルキル, -S(O)2C1-6-アル
    キル, -S(0)2CF3, -C(O)N(C1-6-アルキル)(C1-6-アルキル), -S(0)2N（フェニル
    ）（C1-6-アルキル), -C(=O)C1-6-アルキル, -CH2OH, -CH2O(tri-C1-6-アルキル
    シリル), 2,3-ジヒドロインドール-1-イルスルホニル, フェノキシ, フェニル,
    4-クロロフェニル, 1,3,5-トリメチルベンジル, ベンズオキサゾリル, 2-メチル
    テトラゾール-5-イル, 2-メチル-3-メトキシカルボニルフラン-5-イル または 3
    -イソプロピル-[1,2,4] オキサジアゾール-5-イルである化合物。
  34. 【請求項３４】 請求項３０〜３３の何れか１項に記載の化合物であって、
    R16 〜 R18 のうちの一つが水素である化合物。
  35. 【請求項３５】 請求項３０〜３３の何れか１項に記載の化合物であって、
    R16 〜 R18 のうちの二つが水素である化合物。
  36. 【請求項３６】 請求項３０に記載の化合物であって、R16 および R17 は
    両者とも水素であり、R18 は -OCF3, -SCF3, -CF3, -S(O)2CH3, フェニル, ハロ
    ゲン, C1-6-アルキル, ニトロ, -S-C1-6-アルキル または -S(O)2NR21R22であり
    、R21 は C1-6-アルキルであり、R22 はフェニルである化合物。
  37. 【請求項３７】 化合物 請求項３０に記載の化合物であって、R16 および
    R17 は両者とも水素であり、R18 は -OCF3 またはハロゲンである化合物。
  38. 【請求項３８】 請求項３０に記載の化合物であって、R16 は水素であり、
    R17 およびR18 は両者ともハロゲンであるか、または両者とも -CF3 である化合
    物。
  39. 【請求項３９】 請求項３０に記載の化合物であって、R16 は水素であり、
    R17 は -CF3 であり、R18 はハロゲン, -CN, C1-6-アルコキシ, または -OCF3
    である化合物。
  40. 【請求項４０】 請求項３０に記載の化合物であって、R16 は水素であり、
    R17 は -OCF3 であり、R18 は -S(O)2CH3, -CH2O-tri-C1-6-アルキルシリル,ま
    たは -CH2OH である化合物。
  41. 【請求項４１】 請求項３０に記載の化合物であって、R16 は水素であり、
    R17 は C1-6-アルキルであり、R18 は -S(O)2NR21R22であり、ここで R21 は C1 -6 -アルキル、R22 は フェニルである化合物。
  42. 【請求項４２】 請求項３０に記載の化合物であって、R16, R17 および R1 8 は水素, -OCF3, -CF3, -Br, -F, および -Cl から選択される化合物。
  43. 【請求項４３】 請求項１〜４２の何れか１項に記載の化合物であって、E
    は 【化１８】 であり、 ここで m, p および R23 〜R35 は請求項１で定義した通りである化合物。
  44. 【請求項４４】 請求項４３に記載の化合物であって、E は 【化１９】 であり、 ここで m, p および R23 〜R35 は請求項１で定義した通りである化合物。
  45. 【請求項４５】 請求項４４に記載の化合物であって、E は 【化２０】 であり、 ここで p, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34 および R35 は請
    求項１で定義した通りである化合物。
  46. 【請求項４６】 請求項４５に記載の化合物であって、E は 【化２１】 であり、 ここで R23, R24, R25, R26, R27, R34 および R35 は請求項１で定義した通
    りである化合物。
  47. 【請求項４７】 請求項４６に記載の化合物であって、R34 および R35 は
    独立に、C1-6-アルキル, 水素 または C1-6-アルコキシである化合物。
  48. 【請求項４８】 請求項４７に記載の化合物であって、R34 および R35 は
    両者共に C1-6-アルキルである化合物。
  49. 【請求項４９】 請求項４５に記載の化合物であって、E は 【化２２】 であり、 ここで R23 および R24 は請求項１で定義した通りである化合物。
  50. 【請求項５０】 請求項４９に記載の化合物であって、E は 【化２３】 であり、 ここで R23 および R24 は請求項１で定義した通りである化合物。
  51. 【請求項５１】 請求項４９または５０に記載の化合物であって、R23 and
    R24 は独立に、水素, C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアル
    キリデン, フェノキシ, フェニル, -C(O)NR36R37 および -OC(O)NH-フェニルか
    ら選択され、それらのフェニル部分は任意に -OCF3 で置換されてもよく、ここ
    で R36 および R37 は請求項１で定義した通りであるか、または R23 および R2 4 は一緒になって,基 -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l, -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-,
    -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S- を形成し、ここで t, l, R40 および R41 は請
    求項１で定義した通りである化合物。
  52. 【請求項５２】 請求項５１に記載の化合物であって、R23 は水素であり、
    R24 は tert-ブチルのような C1-6-アルキルであるか、またはシクロヘキシルの
    ような C3-8-シクロアルキルであり、ここで R23 および R24 は両者共に C1-6-
    アルキルであるか、または R23 および R24 が一緒になって -(CH2)5- を形成す
    る化合物。
  53. 【請求項５３】 請求項４６に記載の化合物であって、E は 【化２４】 であり、 ここで R25 , R26 および R27 は請求項１で定義した通りである化合物。
  54. 【請求項５４】 請求項５３に記載の化合物であって、E は 【化２５】 であり、 ここで R25 , R26 および R27 は請求項１で定義した通りである化合物。
  55. 【請求項５５】 請求項５３または５４に記載の化合物であって、R25, R26 および R27 独立に、水素, ハロゲン, C1-6-アルキル, C1-6-アルコキシ, C3-8 -シクロアルキル, C4-8-シクロアルケニル, -CF3, -OCF3 または -NR42R43 から
    選択され、ここで R42 および R43 は請求項１で定義した通りである化合物。
  56. 【請求項５６】 請求項５５に記載の化合物であって、E は 【化２６】 であり、 ここで R25 は -OCF3, -CF3, tert-ブチルのようなC1-6-アルキル, ピペリジ
    ル, シクロヘキシルのようなC3-8-シクロアルキル, またはシクロヘキセニルの
    ような C4-8-シクロアルケニルである化合物。
  57. 【請求項５７】 請求項４６に記載の化合物であって、E は 【化２７】 である化合物。
  58. 【請求項５８】 請求項５７に記載の化合物であって、E は 【化２８】 である化合物。
  59. 【請求項５９】 一般式（I1）で表される請求項１に記載の化合物： 【化２９】 但し、V, A, R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜５８の何れか１項
    で定義した通りである。
  60. 【請求項６０】 一般式（I2）で表される請求項１に記載の化合物： 【化３０】 但し、V, A, R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜５９の何れか１項
    で定義した通りである。
  61. 【請求項６１】 一般式（I3）で表される請求項１に記載の化合物： 【化３１】 但し、V, A, R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜６０の何れか１項
    で定義した通りである。
  62. 【請求項６２】 一般式（I4）で表される請求項１に記載の化合物： 【化３２】 但し、V は -C(O)OR2, -C(O)NR2R3 または -C(O)NR2OR3であり、 また R1, R2 , R3, E, X および D は請求項１〜６１の何れか１項で定義した通りである。
  63. 【請求項６３】 一般式（I5）で表される請求項１に記載の化合物： 【化３３】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜６２の何れか１項で定義
    した通りである。
  64. 【請求項６４】 一般式（I6）で表される請求項１に記載の化合物： 【化３４】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜６３の何れか１項で定義
    した通りである。
  65. 【請求項６５】 一般式（I7）で表される請求項１に記載の化合物： 【化３５】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜６４の何れか１項で定義
    した通りである。
  66. 【請求項６６】 一般式（I8）で表される請求項１に記載の化合物： 【化３６】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜６５の何れか１項で定義
    した通りである。
  67. 【請求項６７】 一般式（I9）で表される請求項１に記載の化合物： 【化３７】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項１〜６６の何れか１項で定義
    した通りである。
  68. 【請求項６８】 請求項５９〜６１または６３から６７の何れか１項に記載
    の化合物であって、R46 およびR47の両方が水素である化合物。
  69. 【請求項６９】 請求項１〜６８の何れか１項に記載の化合物であって、こ
    こに開示したグルカゴン結合試験（I）、グルカゴン結合試験（II）およびグル
    カゴン結合試験（III）によって決定されるＩＣ50 の値が5μM以下である化合物
    。
  70. 【請求項７０】 請求項６９に記載の化合物であって、ここに開示したグル
    カゴン結合試験（I）、グルカゴン結合試験（II）またはグルカゴン結合試験（I
    II）で決定されるグルカゴン拮抗活性が、1μM未満、好ましくは500 nM未満、更
    に好ましくは100 nM未満のＩＣ50値に対応する化合物。
  71. 【請求項７１】 請求項１〜７０の何れか１項に記載の化合物であって、高
    血糖症、ＩＧＴ、２型糖尿病、１型糖尿病および肥満からなる群から選択される
    適応症の治療および／または予防のために有用な化合物。
  72. 【請求項７２】 請求項１〜７１の何れか１項に記載の化合物であって、医
    薬として使用するための化合物。
  73. 【請求項７３】 １以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に
    、活性成分として請求項１〜７１の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的
    組成物。
  74. 【請求項７４】 請求項７３に記載の薬学的組成物であって、単位投与形態
    において、約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好まし
    くは約0.5 mg〜約200 mgの請求項１〜７１に記載の化合物を含有する薬学的組成
    物。
  75. 【請求項７５】 グルカゴン拮抗活性が有益である障害または疾患の治療お
    よび／または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜７１の何れか１項
    に記載の化合物の使用。
  76. 【請求項７６】 グルカゴン媒介性の障害および疾患を治療および／または
    予防する医薬を製造するための、請求項１〜７１の何れか１項に記載の化合物の
    使用。
  77. 【請求項７７】 高血糖症を治療および／または予防する医薬を製造するた
    めの、請求項１〜７１の何れか１項に記載の化合物の使用。
  78. 【請求項７８】 哺乳類における血中グルコースを低下させる医薬を製造す
    るための、請求項１〜７１の何れか１項に記載の化合物の使用。
  79. 【請求項７９】 ＩＧＴを治療および／または予防する医薬を製造するため
    の、請求項１〜７１の何れか１項に記載の化合物。
  80. 【請求項８０】 ２型糖尿病を治療および／または予防する医薬を製造する
    ための、請求項１〜７１の何れか１項に記載の化合物の使用。
  81. 【請求項８１】 請求項８０に記載の使用であって、ＩＧＴから２型糖尿病
    への進行を遅延させまたは防止する医薬を製造するための使用。
  82. 【請求項８２】 請求項８０に記載の使用であって、非インスリン要求性２
    型糖尿病のインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させまたは防止する医薬
    を製造するための使用。
  83. 【請求項８３】 １型糖尿病を治療および／または予防する医薬を製造する
    ための、請求項１〜７１の何れか１項に記載の化合物の使用。
  84. 【請求項８４】 請求項７５〜８３の何れか１項に記載の使用であって、更
    にもう一つの抗糖尿病約での治療を含むレジメにおける使用。
  85. 【請求項８５】 肥満を治療および／または予防する医薬を製造するための
    、請求項１〜７１の何れか１項に記載の化合物の使用。
  86. 【請求項８６】 更にもう一つの抗肥満薬での治療を含むレジメに置いて、
    肥満を治療および／または予防する医薬を製造するための、請求項１〜７１の何
    れか１項に記載の化合物の使用。
  87. 【請求項８７】 グルカゴン拮抗剤作用によって媒介される障害または疾患
    を予防または治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効量の
    、請求項１〜７１の何れか１項に記載の化合物または請求項７３または７４に記
    載の薬学的組成物を投与することを含む方法。
  88. 【請求項８８】 請求項８７に記載の方法であって、前記化合物の有効量が
    約0.05 mg〜約2000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約1000 mg、特に好ましくは約0.5
    mg〜約500／日である方法。
JP2000618228A 1999-05-17 2000-05-16 グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト Pending JP2002544254A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900684 1999-05-17
DK199900684 1999-05-17
DKPA200000478 2000-03-21
DK200000478 2000-03-21
PCT/DK2000/000264 WO2000069810A1 (en) 1999-05-17 2000-05-16 Glucagon antagonists/inverse agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002544254A true JP2002544254A (ja) 2002-12-24

Family

ID=26064449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000618228A Pending JP2002544254A (ja) 1999-05-17 2000-05-16 グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1183229B1 (ja)
JP (1) JP2002544254A (ja)
KR (1) KR20020014797A (ja)
CN (1) CN1356977A (ja)
AT (1) ATE307798T1 (ja)
AU (1) AU4537900A (ja)
BR (1) BR0010651A (ja)
CA (1) CA2373892A1 (ja)
CZ (1) CZ20013767A3 (ja)
DE (1) DE60023492T2 (ja)
ES (1) ES2250128T3 (ja)
HU (1) HUP0201033A3 (ja)
IL (1) IL146006A0 (ja)
MX (1) MXPA01011757A (ja)
NO (1) NO20015607L (ja)
PL (1) PL352367A1 (ja)
WO (1) WO2000069810A1 (ja)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008502683A (ja) * 2004-06-14 2008-01-31 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン受容体拮抗物質及びその調製並びに治療的使用
WO2009057784A1 (ja) * 2007-11-01 2009-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
JP2009519226A (ja) * 2005-11-17 2009-05-14 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用
JP2009530260A (ja) * 2006-03-17 2009-08-27 ミテーニ ソチエタ ペル アツィオーニ １−ブロモ−３−トリフルオロメトキシベンゼンの製法
JP2013177426A (ja) * 2007-02-09 2013-09-09 Ligand Pharmaceuticals Inc グルカゴン受容体の新規アンタゴニスト
JP5465658B2 (ja) * 2008-03-05 2014-04-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP2014515370A (ja) * 2011-05-23 2014-06-30 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． グルカゴン受容体拮抗薬として有用なピコリンアミド−プロパン酸誘導体
JP2014520093A (ja) * 2011-05-23 2014-08-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． グルカゴン受容体拮抗薬として有用なビフェニル誘導体
JP2016516043A (ja) * 2013-03-14 2016-06-02 セルタクシス，インコーポレイテッド ロイコトリエンａ４加水分解酵素の阻害剤
US9783494B2 (en) 2008-08-13 2017-10-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
JP2019526599A (ja) * 2016-09-06 2019-09-19 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体
JP2019526597A (ja) * 2016-09-06 2019-09-19 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2802206B1 (fr) * 1999-12-14 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament
EP1263729B1 (en) 2000-03-06 2006-12-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
US8852937B2 (en) 2000-03-30 2014-10-07 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
DK1272168T3 (da) * 2000-03-30 2006-02-13 Curis Inc Sma organiske molekyler som celleproliferationsregulatorer
US7115653B2 (en) 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6683192B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
WO2002000612A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JP2004513935A (ja) 2000-11-17 2004-05-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
AU2002223501A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US6821960B2 (en) 2000-11-17 2004-11-23 Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US6706744B2 (en) 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JP2004513936A (ja) * 2000-11-17 2004-05-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
US20030203946A1 (en) * 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
KR100659427B1 (ko) * 2001-02-20 2006-12-18 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 대사조절인자로서 유용한 말로닐-코에이 데카르복실라제억제제로서의 아졸류
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
EP1453541A1 (en) * 2001-12-03 2004-09-08 Novo Nordisk A/S Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
HUP0501011A3 (en) 2001-12-14 2009-04-28 Novo Nordisk As Carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
AU2002351730A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-30 Novo Nordisk A/S Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
US6911452B2 (en) 2001-12-28 2005-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
BR0307409A (pt) * 2002-02-01 2004-12-28 Dainippon Pharmaceutical Co Compostos de hidrazida de ácido 2-furanocarboxìlico, composições farmacêuticas contendo os mesmos e uso dos mesmos para preparação de um agente preventivo ou terapêutico
WO2003090746A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1,3-thiazoles as lxr modulators in the treatment of cardiovascular diseases
JP2005538064A (ja) * 2002-06-13 2005-12-15 ファイザー・インク 非ペプチドＧｎＲＨ剤、医薬組成物、およびそれらの使用方法
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
MXPA04012893A (es) 2002-06-24 2005-03-31 Acadia Pharm Inc Derivados de piperidina n-substituidos como agentes receptores de serotonina.
DE60311821T2 (de) 2002-08-30 2007-10-31 Japan Tobacco Inc. Dibenzylaminverbindung und deren medizinische verwendung
US7196106B2 (en) 2002-11-05 2007-03-27 Merck & Co., Inc Cyanothiophene derivatives, compositions containing such compounds and methods of use
WO2004056763A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists
KR101095939B1 (ko) 2003-01-16 2011-12-19 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 신경퇴행성 질환에 대한 치료제로서 선택적 세로토닌2ａ／2ｃ 리셉터 역작용제
AU2004210127B2 (en) 2003-01-27 2009-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
ES2624610T3 (es) 2003-04-11 2017-07-17 Ptc Therapeutics, Inc. Compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
CA2524436A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-25 Merck & Co., Inc. Benzimidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2006528157A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ アリールジカルボキシアミド
CA2533747C (en) 2003-08-01 2012-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
CA2533763C (en) 2003-08-01 2012-11-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoamide compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
ES2309563T3 (es) 2003-08-01 2008-12-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuestos de piperidina utiles como inhibidores de malonil coenzima a descarboxilasa.
DE602004016530D1 (de) 2003-08-01 2008-10-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azol-verbindungen auf cyanoguanidin-basis als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
WO2005039564A1 (en) * 2003-10-02 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
AU2005289635A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide and their preparation
DE102004051188A1 (de) * 2004-10-21 2006-04-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cyanothiophene, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2594433C (en) 2005-01-10 2014-12-30 Cortendo Invest Ab Compositions comprising the 2s,4r ketoconazole enantiomer for treating diabetes, metabolic syndrome and other conditions
EP1863755A1 (en) 2005-03-21 2007-12-12 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives
JP2008534593A (ja) 2005-03-30 2008-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、そのような化合物を含む組成物、及びその使用方法
CN101300232A (zh) 2005-07-26 2008-11-05 默克公司 合成取代的吡唑的方法
TW200745031A (en) 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
EP2001472A2 (en) 2006-03-23 2008-12-17 Merck and Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
CN101505739A (zh) 2006-03-30 2009-08-12 Ptc医疗公司 由具有无义突变的dna生产功能蛋白的方法以及相关疾病的治疗
AU2007254329A1 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US8034940B2 (en) 2006-08-09 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2008042898A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Cortendo Invest, Ab Ketoconazole enantiomer in humans
TW200821284A (en) 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
EP2094662B1 (en) 2006-12-14 2012-04-11 Astellas Pharma Inc. Polycyclic acid compounds useful as crth2 antagonists and antiallergic agents
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
CN101677971A (zh) 2007-03-19 2010-03-24 阿卡蒂亚药品公司 5-ht2a反向激动剂和拮抗剂与抗精神病药物的组合
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
WO2010019828A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon receptor antagonists
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
AU2009314200B2 (en) 2008-11-17 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
US20110281795A1 (en) 2009-01-28 2011-11-17 Songnian Lin Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
RU2550508C2 (ru) 2009-09-02 2015-05-10 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминотетрагидропираны в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы-iv для лечения или предупреждения диабета
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
US8648073B2 (en) 2009-12-30 2014-02-11 Fochon Pharma, Inc. Certain dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
AU2011274311A1 (en) * 2010-06-30 2013-01-10 Garvan Institute Of Medical Research Treatment of abnormalities of glucose metabolism with an antagonist of inhibitor of Differentiation 1
US8742110B2 (en) 2010-08-18 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
DE202011111014U1 (de) 2010-11-05 2018-05-02 Senomyx, Inc. Verbindungen, die als Modulatoren von TRPM8 nützlich sind
SG191040A1 (en) 2010-12-23 2013-08-30 Pfizer Glucagon receptor modulators
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
EP2693882B1 (en) 2011-04-08 2017-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
CA2837517A1 (en) 2011-06-02 2012-12-06 Intervet International B.V. Imidazole derivatives
EP2720544B1 (en) 2011-06-16 2016-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
EP2734503B1 (en) 2011-07-22 2015-09-16 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
WO2013048916A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US9018200B2 (en) 2011-10-24 2015-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as GPR119 agonists
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
CA2855009C (en) 2011-11-15 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2013138753A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. Prodrugs of riluzole and their method of use
JP2015519309A (ja) 2012-04-16 2015-07-09 カネック ファーマ インコーポレイテッド Ｐｔｐ−１ｂインヒビター前駆体としての縮合芳香族ホスホナート誘導体
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2014202510A1 (de) 2013-06-20 2014-12-24 Bayer Cropscience Ag Arylsulfid- und arylsulfoxid-derivate als akarizide und insektizide
US9981928B2 (en) 2013-06-20 2018-05-29 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Aryl sulfide derivatives and aryl sulfoxide derivatives as acaricides and insecticides
WO2015066252A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions thereof, and methods of use
WO2015112465A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors
CN106455571A (zh) 2014-03-06 2017-02-22 Ptc医疗公司 1,2,4‑噁二唑苯甲酸的药物组合物和盐
AU2015247921B2 (en) 2014-04-17 2019-07-11 Merck Sharp & Dohme Llc Sitagliptin tannate complex
WO2015191900A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists
CN104292176B (zh) * 2014-10-07 2016-06-29 张远强 一种含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法和用途
CN104292178B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104262277B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含硝基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104262276B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含卤代苯的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104341367B (zh) * 2014-10-07 2016-08-17 张远强 一类四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292175B (zh) * 2014-10-07 2016-06-22 张远强 含硝基的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
CN104292177B (zh) * 2014-10-07 2016-08-17 张远强 含腈基和卤苯取代的四氮唑乙酸类化合物、其制备方法及用途
MD20170055A2 (ro) 2014-10-24 2017-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp Co-agonişti ai receptorilor glucagonului şi GLP-1
SI3325444T1 (sl) 2015-07-20 2021-11-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Postopki za pripravo N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'- (4-(2-metilpropiloksi)fenilmetil)karbamida in njegove tartratne soli in polimorfne oblike C
AU2016323992B2 (en) * 2015-09-16 2021-05-06 Organovo, Inc. Farnesoid X receptor agonists and uses thereof
RU2745616C1 (ru) 2015-10-01 2021-03-29 Сеномикс, Инк. Соединения, используемые в качестве модуляторов trpm8
US10800826B2 (en) 2015-10-05 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
AR106530A1 (es) 2015-10-30 2018-01-24 Ptc Therapeutics Inc Métodos para tratar epilepsia
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
EP3496715B1 (en) 2016-08-15 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
CN106631839B (zh) * 2016-11-23 2019-03-12 盐城利民农化有限公司 一种噻呋酰胺关键中间体—2,6-二溴-4-(三氟甲氧基)苯胺的制备方法
US11046683B2 (en) 2016-12-15 2021-06-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Activator of TREK (TWIK RElated K+ channels) channels
WO2018118626A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
JP7174709B2 (ja) 2017-03-15 2022-11-17 メタクリン，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびその使用
JP7258763B2 (ja) 2017-03-15 2023-04-17 メタクリン，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびその使用
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
EP3675827A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
WO2019160940A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Glucagon receptor antagonists
BR112021004919A2 (pt) 2018-09-18 2021-06-01 Metacrine, Inc. agonistas de receptor farnesoide x e usos dos mesmos
EP3863634A1 (en) 2018-10-12 2021-08-18 Strongbridge Dublin Limited Levoketoconazole for treatment of congenital adrenal hyperplasia and primary aldosteronism
CN109384682A (zh) * 2018-11-29 2019-02-26 大连奇凯医药科技有限公司 一种2,6-二溴-4-三氟甲氧基苯胺的制备方法
US20220177465A1 (en) 2019-04-04 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
CN114502609B (zh) * 2019-10-10 2023-08-15 Jsr株式会社 液晶取向剂、液晶取向膜、液晶元件、聚合物及化合物
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
CN114195676B (zh) * 2021-12-07 2022-08-05 广州药本君安医药科技股份有限公司 双芳基肼类化合物及其加合物和在制备抗肿瘤药物中的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5441881A (en) * 1977-08-06 1979-04-03 Beecham Group Ltd Aminopyridine derivatives*their manufacture and medical composition containing it
JPH02104587A (ja) * 1988-05-31 1990-04-17 Univ Princeton Ｎ‐〔Ｎ‐（テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジニルメチル）アミノメチルベンゾイル〕グルタミン酸誘導体
JPH10152462A (ja) * 1996-09-30 1998-06-09 Mitsui Chem Inc 分化誘導剤
WO1999001423A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JPH11302173A (ja) * 1998-04-16 1999-11-02 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2002531441A (ja) * 1998-11-30 2002-09-24 シェーリング コーポレイション ビトロネクチンレセプターアンタゴニストであるベンズイミダゾール化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6174905B1 (en) * 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5441881A (en) * 1977-08-06 1979-04-03 Beecham Group Ltd Aminopyridine derivatives*their manufacture and medical composition containing it
JPH02104587A (ja) * 1988-05-31 1990-04-17 Univ Princeton Ｎ‐〔Ｎ‐（テトラヒドロピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジニルメチル）アミノメチルベンゾイル〕グルタミン酸誘導体
JPH10152462A (ja) * 1996-09-30 1998-06-09 Mitsui Chem Inc 分化誘導剤
WO1999001423A1 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JP2003514508A (ja) * 1997-07-01 2003-04-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤／逆作用剤
JPH11302173A (ja) * 1998-04-16 1999-11-02 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2002531441A (ja) * 1998-11-30 2002-09-24 シェーリング コーポレイション ビトロネクチンレセプターアンタゴニストであるベンズイミダゾール化合物

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008502683A (ja) * 2004-06-14 2008-01-31 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン受容体拮抗物質及びその調製並びに治療的使用
JP2009519226A (ja) * 2005-11-17 2009-05-14 イーライ リリー アンド カンパニー グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用
JP2009530260A (ja) * 2006-03-17 2009-08-27 ミテーニ ソチエタ ペル アツィオーニ １−ブロモ−３−トリフルオロメトキシベンゼンの製法
JP2016041702A (ja) * 2007-02-09 2016-03-31 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド グルカゴン受容体の新規アンタゴニスト
JP2013177426A (ja) * 2007-02-09 2013-09-09 Ligand Pharmaceuticals Inc グルカゴン受容体の新規アンタゴニスト
WO2009057784A1 (ja) * 2007-11-01 2009-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環化合物
US8309580B2 (en) 2007-11-01 2012-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
JP5450083B2 (ja) * 2007-11-01 2014-03-26 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP5465658B2 (ja) * 2008-03-05 2014-04-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9783494B2 (en) 2008-08-13 2017-10-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Glucagon antagonists
JP2019112427A (ja) * 2008-08-13 2019-07-11 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッドＭｅｔａｂａｓｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． グルカゴンアンタゴニスト
JP2014520093A (ja) * 2011-05-23 2014-08-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． グルカゴン受容体拮抗薬として有用なビフェニル誘導体
JP2014515370A (ja) * 2011-05-23 2014-06-30 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． グルカゴン受容体拮抗薬として有用なピコリンアミド−プロパン酸誘導体
JP2016516043A (ja) * 2013-03-14 2016-06-02 セルタクシス，インコーポレイテッド ロイコトリエンａ４加水分解酵素の阻害剤
JP2019526599A (ja) * 2016-09-06 2019-09-19 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体
JP2019526597A (ja) * 2016-09-06 2019-09-19 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体
JP7071340B2 (ja) 2016-09-06 2022-05-18 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体
JP7093769B2 (ja) 2016-09-06 2022-06-30 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IL146006A0 (en) 2002-07-25
AU4537900A (en) 2000-12-05
CA2373892A1 (en) 2000-11-23
NO20015607L (no) 2002-01-17
HUP0201033A2 (hu) 2002-07-29
EP1183229B1 (en) 2005-10-26
MXPA01011757A (es) 2002-06-04
ATE307798T1 (de) 2005-11-15
WO2000069810A1 (en) 2000-11-23
CN1356977A (zh) 2002-07-03
ES2250128T3 (es) 2006-04-16
KR20020014797A (ko) 2002-02-25
BR0010651A (pt) 2002-03-19
NO20015607D0 (no) 2001-11-16
HUP0201033A3 (en) 2003-03-28
CZ20013767A3 (cs) 2002-04-17
PL352367A1 (en) 2003-08-25
DE60023492D1 (de) 2005-12-01
EP1183229A1 (en) 2002-03-06
DE60023492T2 (de) 2006-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002544254A (ja) グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
US6503949B1 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
US6562807B2 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
US6492362B1 (en) Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
US6881746B2 (en) Glucagon antagonists/inverse agonists
KR101018318B1 (ko) Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
KR100688740B1 (ko) 프로테아제 억제제로서의 ｎ-시아노메틸 아미드
JP5043645B2 (ja) カルボン酸
CA2525628C (en) New benzimidazole derivatives
EP1519723A1 (en) Novel glucagon antagonists/inverse agonists
JP2002533439A (ja) グルカゴン拮抗剤または逆作用剤
JP2004501897A (ja) グルカゴン拮抗薬／逆作用薬
US6762318B2 (en) Glucagon antagonists
AU2003239296B2 (en) Substituted methylene amide derivatives as Modulators of Protein Tyrosine Phosphatases (PTPs)
US9550746B2 (en) Benzofuran-2-sulfonamides derivatives as chemokine receptor modulators
JP2008504312A (ja) フェニルカルボン酸誘導体および糖尿病の処置のためのその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070508

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100622

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20100623

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20101130