JP2002544254A - グルカゴンアンタゴニスト/逆アゴニスト - Google Patents

グルカゴンアンタゴニスト/逆アゴニスト

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マドセン、ペーター
サムス、クリスティアン
ベーレンズ、カルステン
クリステンセン、インゲ・トーガー
ルント、ベーレンド・フレデリック
シデルマン、ウーラ・グローベ
トーゲルセン、ヘニング
リング、アンソニー
プリュー、マイケル・ブルーノ
トゥルースデイル、ラリー・ケネス
バグナー、ジョセフ
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Novo Nordisk AS
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Abstract

(57)【要約】 グルカゴン受容体に対するグルカゴンホルモンの作用に拮抗する新規なクラスの化合物。この化合物は、グルカゴン受容体に拮抗する効果のために、高血糖症、1型糖尿病、2型糖尿病および肥満のような、グルカゴンに媒介される症状および疾患の治療および/または予防に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の分野】
本発明はグルカゴンペプチドホルモンの作用に拮抗するよう作用する薬剤に関
する。より詳しくは、グルカゴンアンタゴニストまたは逆アゴニストに関する。
【0002】
【発明の背景】
グルカゴンは主要なホルモン剤であり、インスリンと協力して血中グルコース
量の恒常性調節を媒介する。グルカゴンは主に血糖値が落ちているときに特定の
細胞(主として肝細胞)を刺激してグルコースを放出させることで作用する。グ
ルカゴンの作用は、血糖値が上がる度にグルコースを取り込み、保存するよう細
胞を刺激するインスリンのものに相対するものである。グルカゴンおよびインス
リンの双方ともペプチドホルモンである。
【0003】 グルカゴンは膵臓のα島細胞で、インスリンはβ島細胞で産生される。糖尿病
は発症率の高いグルコース代謝の疾患である。この疾病は高血糖を特徴とし、特
徴でインスリン依存型の1型糖尿病またはインスリン非依存型である2型糖尿病に
分類できる。1型糖尿病に罹患した患者は高血糖性でかつ、低インスリン性であ
り、この型の疾病の従来の治療はインスリンを与えることである。しかしながら
、1型または2型糖尿病に罹患した患者の中には、完全にまたは比較的上昇したレ
ベルのグルカゴンが高血糖状態に寄与していると示されている人もある。健常な
対照動物ならびに1型および2型糖尿病の動物モデルの双方において、選択的およ
び特異的な抗体での循環グルカゴンの除去が糖血症レベルの低下をもたらした(B
randら, Diabetologia 37, 985 (1994); Diabetes 43, [付録1], 172A (1994);
Arn. J. Physiol. 269, E469-477 (1995); Diabetes 44 [付録1], 134A (1995)
; Diabetes 45,1076 (1996))。これらの研究は、グルカゴン抑制またはグルカゴ
ンに拮抗する作用が糖尿病の従来の抗高血糖治療の有用な補助剤であり得ること
を示唆する。グルカゴンの作用はアンタゴニストまたは逆アゴニスト、すなわち
グルカゴン誘導性応答を阻害または防止する物質を与えることで抑制できる。ア
ンタゴニストは自然状態でペプチド性であっても非ペプチド性であってもよい。
天然グルカゴンは配列: His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-
Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NH2 を有する29個のアミノ酸のペプチドである。
【0004】 グルカゴンは、7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体ファミリーのグルカゴン-
セクレチンブランチの一部であり(Jelinekら, Science 259, 1614, (1993))、そ
の受容体に結合し、さらに活性化することでその作用を及ぼす。受容体はアデニ
リルシクラーゼ第2メッセンジャー系の活性化により機能し、その結果cAMPレベ
ルが上昇する。
【0005】 いくつかの出版物がグルカゴンアンタゴニストとして作用すると述べられるペ
プチドを開示している。おそらくは、最も詳細に特性決定されたアンタゴニスト
はDeeHis1[Glu9]-グルカゴンアミドであろう(Unsonら, Peptides 10, 1171 (198
9); Post ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1662 (1993))。その他のアンタ
ゴニストとしては例えば、DeeHis1,Phe6[Glu9]-グルカゴンアミド(Azizhら, Bi
oorganic&Medicinal Chem. Lett. 16, 1849 (1995))、またはNLeu9,Ala11,16-グ
ルカゴンアミド(Unsonら, J. Biol. Chem. 269 (17), 12548 (1994))がある。
【0006】 ペプチドホルモンのペプチドアンタゴニストは非常に効き目があることが多い
が、一般に、それらは生理的酵素による分解およびin vivoにおける分布が不十
分であるために経口利用されないことが知られている。従って、経口利用できる
ペプチドホルモンの非ペプチドアンタゴニストが好ましい。非ペプチドグルカゴ
ンアンタゴニストの中で、キノキサリン誘導体である(2-スチリル-3-[3-(ジメチ
ルアミノ)プロピルメチルアミノ]-6,7-ジクロロキノキサリンが、ラット肝臓受
容体からグルカゴンを置換すると認められた(Collins J.L.ら, Bioorganic and
Medicinal Chemistry Letters 2(9):915-918 (1992))。West, R.R.ら, WO94/144
26 (1994)はスキリン、1対の連結した9,10-アントラセネジオン基を含んでなる
天然産物およびその合成類似体のグルカゴンアンタゴニストとしての使用を開示
している。Anderson, P.L. の米国特許第4,359,474号は1-フェニルピラゾール誘
導体のグルカゴン拮抗特性を開示している。Barcza, S.の米国特許第4,374,130
号は、グルカゴンアンタゴニストとしての置換ジシラシクロヘキサンを開示して
いる。WO98/04528(Bayer Corporation)は置換ピリジンおよびビフェニルをグル
カゴンアンタゴニストとして開示している。WO97/16442および米国特許第5,776,
954号(Merck&Co., Inc)は置換ピリジルピロールをグルカゴンアンタゴニストと
して開示しており、またWO98/21957、WO98/22108、WO98/22109および米国特許第
5,880139号(Merck&Co., Inc.)は2,4-ジアリール-5-ピリジルイミダゾールをグル
カゴンアンタゴニストとして開示している。さらに、WO97/16442、米国特許第5,
837,719号および第5,776,954号(Merck&Co., Inc)は2,5-置換アリールピロールを
グルカゴンアンタゴニストとして開示している。WO98/24780、WO98/24782、WO99
/24404およびWO99/32448(Amgen Inc.)はグルカゴン拮抗活性を有すると述べられ
る、置換ピリミジノンおよびピリドン化合物および置換ピリミジン化合物をそれ
ぞれ開示している。Madsenら(J. Med. Chem. 1998(41) 5151-7)は一連の2-(ベン
ズイミダゾール-2-イルチオ)-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-1-エタノンを拮抗
的ヒトグルカゴン受容体アンタゴニストとして開示している。WO99/01423(Novo
Nordisk A/S)は一連のアシルヒドラゾンをグルカゴンアンタゴニスト/逆アゴニ
ストとして開示している。
【0007】 これらの公知のグルカゴンアンタゴニストは本発明の化合物とは構造的に異な
っている。
【0008】
【定義】
以下は本発明の化合物を記載するのに用いられる用語の詳細な定義である: 「ハロゲン」とは、F、Cl、BrまたはIからなる群から選択される原子を意味す
る。
【0009】 本範囲において「C1-6-アルキル」とは、1個ないし6個の炭素原子を含む分枝
または直鎖炭化水素基を意味する。代表的な例としては、限定されるものではな
いが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-
ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル
、n-ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。
【0010】 本明細書において「C2-6-アルケニル」とは、2個ないし6個の炭素原子および
少なくとも1個の二重結合を含む分枝または直鎖炭化水素基を表す。かかる基の
例としては、限定されるものではないが、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル
、イソプロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、
2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペン
テニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、
2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニルなどが挙げられる。
【0011】 本明細書において「C2-6-アルキニル」とは、2個ないし6個の炭素原子およ
び少なくとも1個の三重結合を含む分枝または直鎖炭化水素基を表す。かかる基
の例としては、限定されるものではないが、エチニル、1-プロピニル、2-プロピ
ニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-
ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、5-ヘ
キシニル、2,4-ヘキサジニルなどが挙げられる。
【0012】 本明細書において「C1-6-アルコキシ」とは、単独または組み合わせて基-O-C1 -6 アルキル(ここで、C1-6アルキルは上記の定義に同じ)を指す。代表的な例と
しては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、s-ブ
トキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキ
シなどがある。
【0013】 本明細書において「C1-6-アルカノイル」とは、基-C(O)Hまたは-C(O)-C1-5-ア
ルキルを示す。代表的な例としてはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイルなどがある。
【0014】 本明細書において「C3-8-シクロアルキル」とは、3個ないし8個の炭素原子を
含む炭素環式基を表す。代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがある
【0015】 本明細書において「C3-8-シクロアルケニル」とは、少なくとも1個の二重結合
を含む3個ないし8個の炭素原子を含む炭素環式基を表す。代表的な例としては
、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘ
キセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、2-シクロヘプテニル、3-
シクロヘプテニル、2-シクロオクテニル、1,4-シクロオクタジエニルなどがある
【0016】 本明細書において「C4-8-シクロアルケニル」とは、少なくとも1個の二重結合
を含む4個ないし8個の炭素原子を含む炭素環式基を表す。代表的な例としては
、1-シクロペンチル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキ
セニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、2-シクロヘプテニル、3-シ
クロヘプテニル、2-シクロオクテニル、1,4-シクロオクタジエニルなどがある。
【0017】 本明細書において「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる1個以上のヘテロ原子を含む、飽和した、または部分的に不飽和の3員ない
し10員の環を表す。代表的な例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル
などがある。
【0018】 本明細書において「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アント
ラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズ
レニルなどのような炭素環式芳香環構造を含むものとする。アリールはまた、上
記で列挙される炭素環環構造の部分水素化誘導体を含むよう意図される。かかる
部分水素化誘導体の限定するものではない例としては、1,2,3,4-テトラヒドロナ
フチル、1,4-ジヒドロナフチルなどがある。
【0019】 本明細書において「アリールオキシ」とは、基-O-アリール(ここでアリール
は上記の定義に同じである)を示す。
【0020】 本明細書において「アロイル」とは、基-C(O)-アリール(ここで、アリールは
上記の定義に同じ)を示す。
【0021】 本明細書において「ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,
3-トリアゾリル、1,2,4-チアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、1,2,3-チアジニル、1,2,4-トリアジニル、1.3.5-トリア
ジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジア
ゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリ
ル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジ
ニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチ
オフェニル(チアナフテニル)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチア
ゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、
プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキ
サリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼ
ピニル、アクリジニルなどのような、窒素、酸素および硫黄から選択される1個
以上のヘテロ原子を含む複素環式芳香環構造を含むよう意図される。ヘテロアリ
ールはまた、上記に列挙される複素環構造の部分水素化誘導体を含むよう意図さ
れる。かかる部分水素化誘導体の限定するものではない例としては、2,3-ジヒド
ロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニ
ル、オキサゾリニル、オキサゼピニルなどがある。
【0022】 「アリール-C1-6-アルキル」、「ヘテロアリール-C1-6-アルキル」、「アリー
ル-C2-6-アルケニル」などは、上記で定義されるアリールまたはヘテロアリール
で置換された上記で定義されるC1-6-アルキルまたはC2-6-アルケニルを意味し、
例えば、
【化38】 がある。
【0023】 本明細書において「所望により置換されていてもよい」とは、問題の基が1個
以上の指定の置換基で置換されていないか置換されているのいずれかであること
を意味する。問題の基が1個より多い置換基で置換されている場合には、置換基
は同一であっても異なっていてもよい。
【0024】 上記に定義される用語のうち特定のものが構造式中に1回より多く出現する場
合もあり、かかる出現の際には各用語は他のものと独立に定義されるべきである
【0025】 さらに、「独立に」および「から独立に選択される」を用いる場合には、問題
の基は同一であっても異なっていてもよいと理解されるべきである。
【0026】 本発明は以下に開示される一般式(I)の化合物がグルカゴンの作用に拮抗する
という予期しない観察結果に基づいている。
【0027】
【発明の説明】
従って、本発明は一般式(I):
【化39】 {式中、 Vは-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、-S(O)2OR2
【化40】 であり、 ここで、 R2およびR3は独立に水素またはC1-6アルキルであり、 R4は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR5、-NR5R6またはC1-6-ア
ルキルであり、 ここで、R5およびRは独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Aは
【化41】 であり、 ここで、 bは0または1であり、 nは0、1、2または3であり、 R7は水素、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、 R8およびR9は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Yは-C(O)-、-S(O)2-、-O-または原子価結合であり、 Zはフェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個の
へテロ原子を含む5員または6員のヘテロ芳香環に由来する二価の基であり、 (所望により水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11
およびC1-6-アルキルから選択される1個または2個の基R46およびR47で置換さ
れていてもよい (ここで、R10およびR11は独立に水素またはC1-6-アルキルである)) あるいは、-A-Y-Z-はともに
【化42】 であり、 R1は水素またはC1-6-アルキルであり、 Xは
【化43】 であり、 ここで、 rは0または1であり、 qおよびsは独立に0、1、2または3であり、 R12、R13、R14およびR15は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Dは
【化44】 であり、 ここで、 Wは-O-、-S-、-S(O)2-または-NR20-であり、 W'は=CR20-または=N-であり、 R16、R17、R18およびR19は独立に ・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OC
F2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-
S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R2 2 、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2O
R21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21または-C(O)OR21、 ・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、 (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい)、 ・C3-8-シクロアルキル、C4-8-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、C3-8-シク
ロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
ロアルキルオキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、C3-8-シクロアル
キルチオ、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-
アルキニル、C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C4-8-シクロアルケニル-C 2-6 -アルケニル、C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル-C1 -6 -アルキル、ヘテロシクリル-C2-6-アルケニルまたはヘテロシクリル-C2-6-ア
ルキニル (これらのうち環部分は所望により -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R2 2 、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22 、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい) から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、 ・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール
-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリ
ール-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテ
ロアリール-C2-6-アルケニルまたはヘテロアリール-C2-6-アルキニル (これらのうちアリールおよびヘテロアリール部分は所望により ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2 、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2N
R21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC
(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-
CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21 および -C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい) から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい) であり、 ここで、R21およびR22は独立に水素、-CF3、C1-6-アルキル、トリ-C1-6-アル
キルシリル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリ
ール、アリール-C1-6-アルキルまたはヘテロアリールであるか、 または、R21およびR22が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素
原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個
のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二
重結合を含んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 また、基R16ないしR19のうちの2個は、隣接する位置にあれば、ともに架橋-(C
R16R17)a-O-(CR18R19)c-O-を形成してもよく、 ここで、 aは0、1または2であり、 cは1または2であり、 R16、R17、R18またはR19は独立に水素、C1-6-アルキルまたはハロゲンであり
、 R20およびR20'は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキルまたはC3- 8 -シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、 Eは、所望により1個または2個の二重結合を含んでいてもよく、かつ、所望に
より窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のへテロ原子を含んで
いてもよい、3員ないし9員の単環またはニ環(ここで、1個または2個の基R23
およびR24は同一または異なる環炭素原子に結合していてもよく、ここで、基R31 は存在すれば環窒素原子に結合していてもよい)、または
【化45】 であり ここで、 mおよびpは独立に0、1、2、3または4であり(ただし、mおよびpの双
方が同一の式に存在する場合には、mおよびpの少なくとも一方は0でない)、
R23およびR24は独立に ・水素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-
NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C
(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36または-C(O)OR36、 ・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37
-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい)、 ・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキリデン、C4-8-シクロアルケニル、
ヘテロシクリル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C 2-6 -アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C4-8-シクロアルケニ
ル-C1-6-アルキル、C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C4-8-シクロアル
ケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C2- 6 -アルケニルまたはヘテロシクリル-C2-6-アルキニル (これらのうち環部分は所望により -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R3 7 、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37 、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3
-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37 、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい) から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、 ・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール
-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-6-アルキニル (これらのうちアリールおよびヘテロアリール部分は所望により ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2 、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR36、-NR36R37、-SR36、-NR36S(O)2R37、-S(O)2 NR36R37、-S(0)NR36R37、-S(0)R36、-S(0)2R36、-OS(0)2R36、-C(O)NR36R37、-O
C(0)NR36R37、-NR36C(O)R37、-CH2C(O)NR36R37、-CH2C(O)NR36R37、-CH2OR36、-
CH2NR36R37、-OC(O)R36、-C(O)R36および-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37
-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1個
以上の置換基で置換されていてもよい) から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい) であり、 ここで、R36およびR37は独立に水素、C1-6-アルキルまたはアリールであり (これらのうちアリール部分は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-N
O2、-OR38、-NR38R39およびC1-6-アルキルから選択される1個以上の置換基で置
換されていてもよい)、 ここで、R38およびR39は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 または、R36およびR37が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素
原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個の
さらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二
重結合を含んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 または、R23およびR24が同一の環炭素原子もしくは異なる環炭素原子に結合し
ている場合には、ともに基-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)lO-、-(CH2)t-CR40R41-(CH2 )l-または-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-を形成してもよく、 ここで、 tおよびlは独立に0、1、2、3、4または5であり、 R40およびR41は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R25ないしR30は独立に水素、ハロゲン、-CN、CF3、-NO2、-OR42、-NR42R43、C 1-6 -アルキル、C3-8-シクロアルキルまたはC4-8-シクロアルケニルであり、 ここで、R42およびR43は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、または、 R42およびR43が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子とと
もに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のさらなる
ヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含
んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 R31、R32およびR33は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R34およびR35は独立に ・水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルカノイル、-C(O)NR44R45
または-S(O)2R45、 ・アリール、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルカノイ
ルまたはアリールC1-6-アルキル、 (これらのうちアリール部分は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR4 4 、-NR44R45およびC1-6-アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されて
いてもよい) であり、 ここで、R44およびR45は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、または R34およびR35が炭素原子に結合している場合には、かかる炭素原子とともに、
所望により窒素、酸素または硫黄から選択される1個または2個のへテロ原子を含
んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含んでいてもよい
、3員ないし8員の環を形成してもよく、または、 R34およびR35が窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子とともに、
所望により窒素、酸素または硫黄から選択される1個または2個のさらなるヘテ
ロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含んで
いてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよい} で示される化合物ならびにいずれかの光学もしくは幾何異性体またはこれらの混
合物を含むその互変異性型あるいは医薬上許容されるその塩に関する。
【0028】 本発明の化合物は、本明細書に開示されるグルカゴン結合アッセイ(I)、グル
カゴン結合アッセイ(II)またはグルカゴン結合アッセイ(III)により測定されるI
C50値が5μMより小さいことが好ましい。
【0029】 より詳しくは、本発明の化合物は、本明細書に開示されるグルカゴン結合アッ
セイ(I)、グルカゴン結合アッセイ(II)またはグルカゴン結合アッセイ(III)によ
り測定される、1μM未満、好ましくは500nM未満、さらにより好ましくは100nM未
満のIC50値に相当するグルカゴン拮抗活性を有する。
【0030】 本発明の化合物は高血糖症、IGT(耐糖能異常)、2型糖尿病、1型糖尿病およ
び肥満症からなる群から選択される適応症の治療および/または予防に有用であ
る。
【0031】 さらなる態様では、本発明は、本明細書に開示されるグルカゴン結合アッセイ
(I)、グルカゴン結合アッセイ(II)またはグルカゴン結合アッセイ(III)により測
定されるIC50値が5μMより小さい、一般式(I'):
【化46】 {式中、 Vは-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3
【化47】 であり、 ここで、 R2およびR3は独立に水素またはC1-6アルキルであり、 R4は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR5、-NR5R6またはC1-6-ア
ルキルであり、 ここで、R5およびRは独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Aは
【化48】 であり、 ここで、 bは0または1であり、 nは0、1、2または3であり、 R7は水素、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、 R8およびR9は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Yは-C(O)-、-S(O)2-、-O-であり、 Zはフェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個の
へテロ原子を含む5員または6員のヘテロ芳香環に由来する二価の基であり (所望により、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11およ
びC1-6-アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、 ここで、R10およびR11は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 あるいは、-A-Y-Z-はともに
【化49】 であり、 R1は水素またはC1-6-アルキルであり、 Xは
【化50】 であり、 ここで、 rは0または1であり、 qおよびsは独立に0、1、2または3であり、 R12、R13、R14およびR15は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Dは
【化51】 であり、 ここで、 Wは-O-、-S-または-NR20-であり、 ここで、R20は水素またはC1-6-アルキルであり、 R16、R17、R18およびR19は独立に 水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OC
F2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-
S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R2 2 、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2O
R21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21または-C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、 (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい)、 C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、C3-8-シク
ロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シク
ロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-8-シ
クロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、
ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C2-6-アルケニルまたはヘテロ
シクリル-C2-6-アルキニル (これらのうち環部分は所望により -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R2 2 、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22 、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい) から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、 アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール
-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-6-アルキニル (これらのうちアリールおよびヘテロアリール部分は所望により ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2 、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2N
R21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC
(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-
CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21 および -C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい) から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい) であり、 ここで、R21およびR22は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、または、R 21 およびR22が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子ととも
に、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のさらなる
ヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含
んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 また、基R16ないしR19のうちの2個は、隣接する位置にあれば、ともに架橋-OC
H2O-または-OCH2CH2O-を形成してもよく、 Eは、所望により1個または2個の二重結合を含んでいてもよく、かつ、所望に
より窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のへテロ原子を含んで
いてもよい、3員ないし9員の単環またはニ環(ここで、1個または2個の基R23
よびR24は同一または異なる環炭素原子に結合していてもよく、ここで、基R31
存在すれば環窒素原子に結合していてもよい)、または
【化52】 であり ここで、 mおよびpは独立に0、1、2、3または4であり、 R23およびR24は独立に水素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2C
HF2、-SCF3、-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-
OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36または-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37
-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい)、 C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、C3-8-シク
ロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シク
ロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-8-シ
クロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、
ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C2-6-アルケニルまたはヘテロ
シクリル-C2-6-アルキニル (これらのうち環部分は所望により -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R3 7 、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37 、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3
-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37 、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい) から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、 アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール
-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-6-アルキニル (これらのうちアリールおよびヘテロアリール部分は所望により ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2 、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR36、-NR36R37、-SR36、-NR36S(O)2R37、-S(O)2 NR36R37、-S(0)NR36R37、-S(0)R36、-S(0)2R36、-OS(0)2R36、-C(O)NR36R37、-O
C(0)NR36R37、-NR36C(O)R37、-CH2C(O)NR36R37、-CH2C(O)NR36R37、-CH2OR36、-
CH2NR36R37、-OC(O)R36、-C(O)R36および-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3
-OR36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37 、-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい) から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい) であり、 ここで、R36およびR37は独立に水素、C1-6-アルキルまたはアリールであり (これらのうちアリール部分は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-N
O2、-OR38、-NR38R39およびC1-6-アルキルから選択される1個以上の置換基で置
換されていてもよい)、 ここで、R38およびR39は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 または、R36およびR37が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素
原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個の
さらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二
重結合を含んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 または、R23およびR24が同一の環炭素原子もしくは異なる環炭素原子に結合し
ている場合には、ともに基-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)lO-、-(CH2)t-CR40R41-(CH2 )l-または-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-を形成してもよく、 ここで、 tおよびlは独立に0、1、2、3、4または5であり、 R40およびR41は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R25ないしR30は独立に水素、ハロゲン、-CN、CF3、-NO2、-OR42、-NR42R43、C 1-6 -アルキルまたはC3-8-シクロアルキルであり、 ここで、R42およびR43は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R31、R32およびR33は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R34およびR35は独立に水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルカ
ノイル、-C(O)NR44R45または-S(O)2R45、 アリール、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルカノイ
ルまたはアリールC1-6-アルキル、 (これらのうちアリール部分は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR4 4 、-NR44R45およびC1-6-アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されて
いてもよい) であり、 ここで、R44およびR45は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、 または、R34およびR35が炭素原子に結合している場合には、かかる炭素原子と
ともに、所望により窒素、酸素または硫黄から選択される1個または2個のへテロ
原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含んでい
てもよい、3員ないし8員の環を形成してもよく、 または、R34およびR35が窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子と
ともに、所望により窒素、酸素または硫黄から選択される1個または2個のさら
なるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合
を含んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよい} で示される化合物ならびにいずれかの光学もしくは幾何異性体またはこれらの混
合物を含むその互変異性型あるいは医学上許容されるその塩に関する。
【0032】 グルカゴン結合アッセイ(I)、グルカゴン結合アッセイ(II)またはグルカゴン
結合アッセイ(III)により測定されるIC50値が5μMより小さい、一般式(I')で示
される化合物とは、いずれかの特定の適応症の治療のためのいずれかの有用性ま
たは実用性について制限することなく、かかる活性を有する、所定の式で示され
るいずれかの化合物を意味する。
【0033】 さらなる態様では、本発明は一般式(I''):
【化53】 {式中、 Vは-C(O)OR2、-C(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、-S(O)2OR2
【化54】 であり、 ここで、 R2およびR3は独立に水素またはC1-6アルキルであり、 R4は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR5、-NR5R6またはC1-6-ア
ルキルであり、 ここで、R5およびRは独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Aは
【化55】 であり、 ここで、 bは0または1であり、 nは0、1、2または3であり、 R7は水素、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、 R8およびR9は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Yは-C(O)-、-S(O)2-、-O-または原子価結合であり、 Zはフェニレンまたは窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のへ
テロ原子を含む5員または6員のヘテロ芳香環に由来する二価の基であり (所望により水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR10、-NR10R11
およびC1-6-アルキルから選択される1個または2個の基R46およびR47で置換さ
れていてもよい)、 ここで、R10およびR11は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、 あるいは、-A-Y-Z-はともに
【化56】 であり、 R1は水素またはC1-6-アルキルであり、 Xは
【化57】 であり、 ここで、 rは0または1であり、 qおよびsは独立に0、1、2または3であり、 R12、R13、R14およびR15は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 Dは
【化58】 であり、 ここで、 Wは-O-、-S-、-S(O)2-または-NR20-であり、 W'は=CR20-または=N-であり、 R20およびR20'は水素、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アル
キルであり、 R16、R17、R18およびR19は独立に ・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OC
F2CHF2、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-
S(O)2NR21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R2 2 、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2O
R21、-CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21または-C(O)OR21、 ・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、 (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい)、 ・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、C3-8-シク
ロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-8-シク
ロアルキルオキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ、C3-8-シクロアル
キルチオ、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-
アルキニル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C 2-6 -アルケニル、C3-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル-C1 -6 -アルキル、ヘテロシクリル-C2-6-アルケニルまたはヘテロシクリル-C2-6-ア
ルキニル (これらのうち環部分は所望により -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR21、-NR21R2 2 、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22、-NR21C(O)R22 、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22
-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい) から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、 ・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール
-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリ
ール-C2-6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテ
ロアリール-C2-6-アルケニルまたはヘテロアリール-C2-6-アルキニル (これらのうちアリールおよびヘテロアリール部分は所望により ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2 、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、OR21、-NR21R22、-SR21、-NR21S(O)2R22、-S(O)2N
R21R22、-S(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-OS(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC
(O)NR21R22、-NR21C(O)R22、-CH2C(O)NR21R22、-OCH2C(O)NR21R22、-CH2OR21、-
CH2NR21R22、-OC(O)R21、-C(O)R21および-C(O)OR21、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3
-OR21、-NR21R22、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(O)NR21R22、-OC(O)NR21R22 、-NR21C(O)R22、-OCH2C(O)NR21R22、-C(O)R21および -C(O)OR21から選択される
1個以上の置換基で置換されていてもよい) から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい) であり、 ここで、R21およびR22は独立に水素、-CF3、C1-6-アルキル、トリ-C1-6-アル
キルシリル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリ
ール、アリール-C1-6-アルキルもしくはヘテロアリールであるか、または、R21
およびR22が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子とともに
、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のさらなるヘ
テロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含ん
でいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 また、基R16ないしR19のうちの2個は、隣接する位置にあれば、ともに架橋-(C
R16R17)a-O-(CR18R19)c-O-を形成してもよく、 ここで、 aは0、1または2であり、 cは1または2であり、 R16、R17、R18またはR19は独立に水素、C1-6-アルキルまたはハロゲンであり
、 Eは、所望により1個または2個の二重結合を含んでいてもよく、かつ、所望に
より窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のへテロ原子を含んで
いてもよい、3員ないし9員の単環またはニ環(ここで、1個または2個の基R23
よびR24は同一または異なる環炭素原子に結合していてもよく、ここで、基R31
存在すれば環窒素原子に結合していてもよい)、または
【化59】 であり ここで、 mおよびpは独立に0、1、2、3または4であり(ただし、mおよびpの双
方が同一の式に存在する場合には、mおよびpの少なくとも一方は0でない)、 R23およびR24は独立に ・水素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-
NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C
(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36または-C(O)OR36、 ・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37
-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1
個以上の置換基で置換されていてもよい)、 ・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキリデン、C3-8-シクロアルケニル、
ヘテロシクリル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル-C 2-6 -アルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルケニ
ル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアル
ケニル-C2-6-アルキニル、ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-C2- 6 -アルケニルまたはヘテロシクリル-C2-6-アルキニル (これらのうち環部分は所望により -CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-OR36、-NR36R3 7 、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37、-NR36C(O)R37 、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37
-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1個
以上の置換基で置換されていてもよい) から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、 ・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール
-C1-6-アルキル、アリール-C2-6-アルケニル、アリール-C2-6-アルキニル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-6-アルキニル (これらのうちアリールおよびヘテロアリール部分は所望により ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2 、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR36、-NR36R37、-SR36、-NR36S(O)2R37、-S(O)2 NR36R37、-S(0)NR36R37、-S(0)R36、-S(0)2R36、-OS(0)2R36、-C(O)NR36R37、-O
C(0)NR36R37、-NR36C(O)R37、-CH2C(O)NR36R37、-CH2C(O)NR36R37、-CH2OR36、-
CH2NR36R37、-OC(O)R36、-C(O)R36および-C(O)OR36、 C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルおよびC2-6-アルキニル (所望により-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-O
R36、-NR36R37、-SR36、-S(O)R36、-S(O)2R36、-C(O)NR36R37、-OC(O)NR36R37
-NR36C(O)R37、-OCH2C(O)NR36R37、-C(O)R36および-C(O)OR36から選択される1個
以上の置換基で置換されていてもよい) から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)、 ここで、R36およびR37は独立に水素、C1-6-アルキルまたはアリールであり (これらのうちアリール部分は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-N
O2、-OR38、-NR38R39およびC1-6-アルキルから選択される1個以上の置換基で置
換されていてもよい) ここで、R38およびR39は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 または、R36およびR37が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素
原子とともに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個の
さらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二
重結合を含んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 または、R23およびR24が同一の環炭素原子もしくは異なる環炭素原子に結合し
ている場合には、ともに基-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)lO-、-(CH2)t-CR40R41-(CH2 )l-または-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-を形成してもよく、 ここで、 tおよびlは独立に0、1、2、3、4または5であり、 R40およびR41は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R25ないしR30は独立に水素、ハロゲン、-CN、CF3、-NO2、-OR42、-NR42R43、C 1-6 -アルキル、C3-8-シクロアルキルまたはC3-8-シクロアルケニルであり、 ここで、R42およびR43は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、または、 R42およびR43が同一の窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子とと
もに、所望により窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のさらなる
ヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含
んでいてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよく、 R31、R32およびR33は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 R34およびR35は独立に ・水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルカノイル、-C(O)NR44R45
または-S(O)2R45、 ・アリール、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルカノイ
ルまたはアリールC1-6-アルキル (これらのうちアリール部分は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR4 4 、-NR44R45およびC1-6-アルキルから選択される1個以上の置換基で置換されて
いてもよい) であり、 ここで、R44およびR45は独立に水素またはC1-6-アルキルであるか、または R34およびR35が炭素原子に結合している場合には、かかる炭素原子とともに、
所望により窒素、酸素または硫黄から選択される1個または2個のへテロ原子を含
んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含んでいてもよい
、3員ないし8員の環を形成してもよく、または、 R34およびR35が窒素原子に結合している場合には、かかる窒素原子とともに、
所望により窒素、酸素または硫黄から選択される1個または2個のさらなるヘテ
ロ原子を含んでいてもよく、かつ、所望により1個または2個の二重結合を含んで
いてもよい、3員ないし8員の複素環を形成してもよい} で示される化合物ならびにいずれかの光学もしくは幾何異性体またはこれらの混
合物を含むその互変異性型ならびに医薬上許容されるその塩に関する。
【0034】 好ましい実施形態では、Vは-C(O)OH、-S(O)2OH、-C(O)NHOHまたは5-テトラゾ
リルであり、より好ましくは-C(O)OHまたは5-テトラゾリルである。
【0035】 好ましい実施形態では、Aは
【化60−1】 {式中、R7は式(I)の定義に同じ}である。
【0036】 より好ましくは、Aは
【0037】
【化60−2】 である。
【0038】 好ましい実施形態では、Yは-C(O)-である。
【0039】 もう1つの好ましい実施形態では、Yは原子価結合である。
【0040】 好ましい実施形態では、Zは
【化61】 {式中、R46およびR47は式(I)の定義に同じ}である。
【0041】 より好ましくは、Zは
【化62−1】 である。
【0042】 好ましい実施形態では、R1は水素である。
【0043】 もう1つの好ましい実施形態では、R1はメチルである。
【0044】 好ましい実施形態では、Xは
【0045】
【化62−2】 {式中、q、r、s、R12、R13およびR14は式(I)の定義に同じ}である。
【0046】 より好ましくは、Xは
【化63】 {式中、qは0または1であり、rは0、1または2であり、かつ、R13は水素ま
たはC1-6-アルキルである}である。
【0047】 さらにより好ましくは、Xは-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)NHCH(CH3)-、-C(O)
NHCH2CH2-、-C(O)CH2-、-C(O)CH=CH-、-(CH2)s-、-C(O)-、-C(O)O-または-NHC(O
)-(ここで、sは0または1である)である。
【0048】 いっそうより好ましくは、Xは-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-C(O)NHCH(CH3)-、-C(
O)NHCH2CH2-、-C(O)CH2-、-(CH2)-、-C(O)-または-NHC(O)-である。
【0049】 これらのXのうちで、-C(O)NH-または-C(O)NHCH(CH3)-が好ましい。
【0050】 好ましい実施形態では、Dは
【化64】 {式中、R16、R17、R18、R19およびR20は式(I)の定義に同じ}である。
【0051】 より好ましくは、Dは
【化65】 {式中、R16、R17、R18およびR20は式(I)の定義に同じ}である。
【0052】 好ましい実施形態では、Dは
【化66】 {式中、R16、R17およびR20は式(I)の定義に同じ}である。
【0053】 より好ましくは、R16およびR17は双方とも水素であり、かつ、R20はC1-6-アル
キルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルである。さらにより好ましくは
、R20はシクロプロピルメチル、ブチルまたはイソプロピルであり、イソプロピ
ルが特に好ましい。
【0054】 もう1つの好ましい実施形態では、Dは
【化67】 {式中、R16およびR17は式(I)の定義に同じ}である。
【0055】 さらにもう1つの好ましい実施形態では、Dは
【化68】 {式中、R16、R17およびR18は式(I)の定義に同じ}である。
【0056】 好ましくは、R16、R17およびR18は独立に、 水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、ヒドロキシ、-SCF3、C1-6-アルキ
ル、ヒドロキシで置換したC1-6-アルキル、-S(O)2R21で置換したC1-6-アルキル
、C1-6-アルコキシ、-S-C1-6-アルキル、-C(O)OR21、-C(O)R21、-CH2(O)R21、-C
(O)NR21R22、-S(O)R21、-S(O)2R21、-S(O)2CF3、-S(O)2NR21R22、C3-8-シクロア
ルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-ア
ルキルチオまたはC3-8-シクロアルキルチオ (ここで、R21およびR22は独立に水素、C1-6-アルキル、トリ-C1-6-アルキル
シリル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、フェニル
、フェニル-C1-6-アルキル、2,3-ジヒドロインドリルもしくはイソインドリルで
あるか、またはR21およびR22はそれらが結合している窒素原子とともにピペリ
ジン環を形成する) フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニル、フェニル-C1-6-アルコキシ、
フェニル-C1-6-アルキル、フラニル、テトラゾリル、ベンゾキサゾリルもしくは
オキサジアゾリル(これらのうち環構造は所望によりハロゲン、-CN、-CF3、-OC
F3、-NO2、-C(O)R21、-OR21、-NR21R22またはC1-6-アルキルで置換されていても
よい(ここで、R21およびR22は独立に水素またはC1-6-アルキルである))であ
るか、または、 ここで、隣接する位置にあるR16およびR17は基-C-CH2-O-、-CF2-O-CF2-O-また
は-O-CF2-CF2-O-を形成し、かつ、R18は水素である。
【0057】 より好ましくは、R16、R17およびR18は独立に 水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SCF3、C1-6-アルキル、ヒドロキ
シで置換したC1-6-アルキル、-S(O)2R21で置換したC1-6-アルキル、C1-6-アルコ
キシ、-S-C1-6-アルキル、-C(O)OR21、-C(O)R21、-CH2(O)R21、-C(O)NR21R22、-
S(O)R21、-S(O)2R21、-S(O)2CF3、-S(O)2NR21R22、C3-8-シクロアルキル-C1-6-
アルコキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオまたはC3-8-シクロアルキ
ルチオ (ここで、R21およびR22は独立に水素、C1-6-アルキル、トリ-C1-6-アルキル
シリル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、フェニル
もしくは2,3-ジヒドロインドリルであるか、またはR21およびR22はそれらが結合
している窒素原子とともにピペリジン環を形成する) フェノキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、テトラゾリル、ベンゾキサゾリ
ルもしくはオキサジアゾリル(これらのうち環構造は所望によりハロゲン、-C(O
)OR21またはC1-6-アルキルで置換されていてもよい(ここで、R21は水素またはC 1-6 -アルキルである))であるか、または、 ここで、隣接する位置にあるR16およびR17は基-CF2-O-CF2-O-または-O-CF2-CF 2 -O-を形成し、かつ、R18は水素である。
【0058】 さらにより好ましくは、R16、R17およびR18は独立に 水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-SCF3、C1-6-アルキル、ヒドロキ
シで置換したC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-S-C1-6-アルキル、-C(O)OR21
、-C(O)R21、-CH2(O)R21、-C(O)NR21R22、-S(O)2R21、-(O)2CF3または-S(O)2NR2 1 R22 (ここで、R21およびR22は独立に水素、C1-6-アルキル、トリ-C1-6-アルキル
シリル、フェニルまたは2,3-ジヒドロインドリルである) フェノキシ、フェニル、ベンジル、フラニル、テトラゾリル、ベンゾキサゾリ
ルまたはオキサジアゾリル(これらのうち環構造は所望によりハロゲン、-C(O)O
R21またはC1-6-アルキルで置換されていてもよい(ここで、R21は水素またはC1- 6 -アルキルである))であるか、または、 ここで、隣接する位置にあるR16およびR17は基-CF2-O-CF2-O-または-O-CF2-CF 2 -O-を形成し、かつ、R18は水素である。
【0059】 いっそうより好ましくは、R16、R17およびR18は独立に水素、ハロゲン、-CN、
-NO2、-CF3、-OCF3、-SCF3、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-S-C1-6-アルキ
ル、-C(O)OC1-6-アルキル、-S(O)2C1-6-アルキル、-S(O)2CF3、-C(O)N(C1-6-ア
ルキル)(C1-6-アルキル)、-S(O)2N(フェニル)(C1-6-アルキル)、-C(=O)C1-6-ア
ルキル、-CH2OH、-CH2O(トリ-C1-6-アルキルシリル)、2,3-ジヒドロインドール-
1-イルスルホニル、フェノキシ、フェニル、4-クロロフェニル、1,3,5-トリメチ
ルベンジル、ベンズオキサゾリル、2-メチルテトラゾール-5-イル、2-メチル-3-
メトキシ-カルボニルフラン-5-イルまたは3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾ
ール-5-イルである。
【0060】 好ましい実施形態では、R16ないしR18のうちの1個は水素である。
【0061】 もう1つの好ましい実施形態では、R16ないしR18のうちの2個が水素である。
【0062】 なおもう1つの好ましい実施形態では、R16およびR17は双方とも水素であり、
かつ、R18は-OCF3、-SCF3、-CF3、-S(O)2CH3、フェニル、ハロゲン、C1-6-アル
キル、ニトロ、-S-C1-6-アルキルまたは-S(O)2NR21R22(ここで、R21はC1-6-ア
ルキルであり、R22はフェニルである)である。
【0063】 さらにもう1つの好ましい実施形態では、R16およびR17は双方とも水素であり
、かつ、R18は-OCF3またはハロゲンである。
【0064】 さらなる実施形態では、R16は水素であり、かつ、R17およびR18は双方ともハ
ロゲンであるか、または双方とも-CF3である。
【0065】 なおさらなる実施形態では、R16は水素であり、R17は-CF3であり、かつ、R18
はハロゲン、-CN、C1-6-アルコキシまたは-OCF3である。
【0066】 いっそうさらなる実施形態では、R16は水素、R17は-OCF3であり、かつ、R18
-S(O)2CH3、-CH2O-トリ-C1-6-アルキルシリル、ベンズオキサゾリルまたは-CH2O
Hである。
【0067】 もう1つの実施形態では、R16は水素であり、R17はC1-6-アルキルであり、かつ
、R18は-S(O)2NR21R22(ここで、R21はC1-6-アルキルであり、かつ、R22はフェ
ニルである)である。
【0068】 さらにもう1つの実施形態では、R16、R17およびR18は水素、-OCF3、-CF3、-Br
、-Fおよび-Clから選択される。
【0069】 好ましい実施形態では、Eは
【化69】 (m、pおよびR23ないしR35は式(I)の定義に同じ)である。
【0070】 好ましくは、Eは
【化70】 {式中、m、pおよびR23ないしR35は式(I)の定義に同じ}である。
【0071】 より好ましくは、Eは
【化71】 {式中、p、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R34およびR35は式(I)
の定義に同じ}である。
【0072】 さらにより好ましくは、Eは
【化72】 {式中、R23、R24、R25、R26、R27、R34およびR35は式(I)の定義に同じ}である
【0073】 Eが
【化73】 である場合には、R34およびR35は好ましくは独立にC1-6-アルキル、水素またはC 1-6 -アルコキシである。より好ましくはR34およびR35は双方ともC1-6-アルキル
である。
【0074】 もう1つの好ましい実施形態では、Eは
【化74】 {式中、R23およびR24は式(I)の定義に同じ}である。
【0075】 好ましくはEは
【化75】 {式中、R23およびR24は式(I)の定義に同じ}である。
【0076】 好ましくはR23およびR24は独立に水素、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル
、C3-8-シクロアルキリデン、フェノキシ、フェニル、-C(O)NR36R37および-OC(O
)NH-フェニル(このフェニル部分は所望により-OCF3で置換されていてもよい)
(ここで、R36およびR37は請求項1の記載に同じ)から選択されるか、またはR2 3 およびR24はともに基-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-、-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-
、-S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-(ここで、t、l、R40およびR41は式(I)の定義
に同じ)を形成する。
【0077】 より好ましくは、R23は水素であり、かつ、R24はtert-ブチルなどのC1-6-アル
キルまたはシクロヘキシルなどのC3-8-シクロアルキルである(ここで、R23およ
びR24は双方ともC1-6-アルキルであるか、またはR23およびR24はともに基-(CH2) 5 -を形成する)。
【0078】 なおもう1つの好ましい実施形態では、Eは
【化76】 {式中、R25、R26およびR27は式(I)の定義に同じ}である。
【0079】 好ましくは、Eは
【化77】 {式中、R25、R26およびR27は式(I)の定義に同じ}である。
【0080】 好ましくは、R25、R26およびR27は独立に水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1 -6 -アルコキシ、C3-8-シクロアルキル、C4-8-シクロアルケニル、-CF3、-OCF3
たは-NR42R43(ここで、R42およびR43は式(I)の定義に同じ)から選択される。
【0081】 より好ましくは、Eは
【化78】 {ここで、R25は-OCF3、-CF3、tert-ブチルなどのC1-6-アルキル、ピペリジル、
シクロヘキシルなどのC3-8-シクロアルキル、シクロヘキセニルなどのC4-8-アル
ケニルである}である。
【0082】 もう1つの好ましい実施形態では、Eは
【化79】 である。
【0083】 これらのEのうち好ましいものは、
【化80】 である。
【0084】 1つの好ましい実施形態では、本発明は一般式(I1):
【化81】 {式中、V、A、R46、R47、R、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施
形態のいずれか1つの定義に同じ} で示される化合物に関する。
【0085】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は一般式(I2):
【化82】 {式中、V、A、R46、R47、R、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施
形態のいずれか1つの定義に同じ} で示される化合物に関する。
【0086】 さらにもう1つの好ましい実施形態では、本発明は一般式(I3):
【化83】 {式中、V、A、R46、R47、R、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施
形態のいずれか1つの定義に同じ} で示される化合物に関する。
【0087】 なおもう1つの好ましい実施形態では、本発明は一般式(I4):
【化84】 {式中、Vは-C(O)OR2、-C(O)NR2R3または-C(O)NR2OR3であり、かつ、R1、R、R 、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施形態のいずれか1つの定義に
同じ} で示される化合物に関する。
【0088】 さらなる好ましい実施形態では、本発明は一般式(I5):
【化85】 {式中、R46、R47、R、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施形態の
いずれか1つの定義に同じ} で示される化合物に関する。
【0089】 いっそうさらなる好ましい実施形態では、本発明は一般式(I6):
【化86】 {式中、R46、R47、R、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施形態の
いずれか1つの定義に同じ} で示される化合物に関する。
【0090】 なおさらなる好ましい実施形態では、本発明は一般式(I7):
【化87】 {式中、R46、R47、R、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施形態の
いずれか1つの定義に同じ} で示される化合物に関する。
【0091】 もう1つの好ましい実施形態では、本発明は一般式(I8):
【化88】 {式中、R46、R47、R、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施形態の
いずれか1つの定義に同じ} で示される化合物に関する。
【0092】 さらにもう1つの好ましい実施形態では、本発明は一般式(I9):
【化89】 {式中、R46、R47、R、E、XおよびDは式(I)または上記の好ましい実施形態の
いずれか1つの定義に同じ} で示される化合物に関する。
【0093】 上記の式(I1)ないし(I3)および(I5)ないし(I9)では、R46およびR47は好ましく
は双方とも水素である。
【0094】 本発明の化合物は1個以上の不斉中心を有し得、分離された、純粋なまたは部
分精製された光学異性体またはそのラセミ混合物のような、いずれの光学異性体
も本発明の範囲内に含まれるよう意図される。
【0095】 さらに、二重結合または完全もしくは部分飽和環構造が分子中に存在する場合
には、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋なもしくは部分精製された
幾何異性体またはその混合物のような、いずれの幾何異性体も本発明の範囲に含
まれるよう意図される。同様に、結合を有し回転が制限される分子も幾何異性体
を形成し得る。これらもまた本発明の範囲内に含まれるよう意図される。
【0096】 さらに、本発明の化合物には異なる互変異性型で存在し得るものもあり、化合
物が形成し得るいずれの互変異性型も本発明の範囲内に含まれるよう意図される
【0097】 本発明はまた、本化合物の医薬上許容される塩を包含する。かかる塩としては
医薬上許容される酸付加塩、医薬上許容される金属塩、アンモニウムおよびアル
キル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては無機酸ならびに有機酸の
塩が挙げられる。好適な無機酸の代表的な例としては塩化水素酸、臭化水素酸、
ヨー化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表的な
例としては蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安
息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸
、琥珀酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パ
モン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコ
ン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-
アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸な
どが挙げられる。医薬上許容される無機および有機酸付加塩のさらなる例として
は、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列挙された医薬上許容される塩が挙げられ
る(なお、これは引用することにより、本明細書の一部とされる)。金属塩の例
としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などが挙げられる。
アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例としてはアンモニウム、メチ
ルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアン
モニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアン
モニウム、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【0098】 本化合物が形成し得る水和物もまた、医薬上許容される酸付加塩として意図さ
れる。
【0099】 さらに、医薬上許容される塩はリシン、アルギニンおよびオルニチンなどの塩
基性アミノ酸塩を含んでなる。
【0100】 酸付加塩は化合物合成の直接生成物として得られる。あるいは、遊離塩基を適
当な酸を含む好適な溶媒中に溶解し、溶媒を蒸発させることによって塩を単離す
るか、そうでなければ塩と溶媒を分離してもよい。
【0101】 本発明の化合物は当業者に十分に公知の方法を用いて標準的な低分子量溶媒を
用いて溶媒和物を形成し得る。かかる溶媒和物もまた本発明の範囲内にあるもの
として考慮される。
【0102】 本発明はまた、投与の際に活性薬理物質となる前に代謝プロセスによって化学
変換を受ける本化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグ
はin vivoで所望の式(I)の化合物に容易に変換する、一般式(I)の化合物の機能
的誘導体であろう。好適なプロドラッグ誘導体を選択し製造するための慣例法は
、例えば、「Design of Prodrugs」,H. Bundgaard, Eisevier編, 1985に記載さ
れている。
【0103】 本発明はまた本化合物の活性代謝物を包含する。
【0104】 本発明の化合物はグルカゴンの作用に拮抗するよう作用し、従って、かかる拮
抗作用が有益である疾患および疾病の治療および/または予防に有用である。
【0105】 従って、さらなる態様では、本発明は医薬として用いるための本発明の化合物
に関する。
【0106】 本発明はまた有効成分として少なくとも1種の本発明の化合物を、1種以上の医
薬上許容される担体または賦形剤とともに含んでなる医薬組成物に関する。
【0107】 医薬組成物は約0.05mgないし約1000mg、好ましくは、約0.1mgないし約500mg、
特に好ましくは、約0.5mgないし約200mgの本発明の化合物を含んでなる単位投与
形であることが好ましい。
【0108】 さらに、本発明はグルカゴン拮抗作用が有益である疾患または疾病の治療およ
び/または予防用医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【0109】 本発明はまたグルカゴン拮抗作用が有益である疾患または疾病を治療および/
または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物をそれを必要とする患者
に投与することを含んでなる方法に関する。
【0110】 グルカゴン受容体の作用に拮抗するために、本化合物はいずれかのグルカゴン
が媒介する症状および疾病の治療および/または予防に好適であり得る。
【0111】 従って、本化合物は高血糖、IGT、インスリン耐性症候群、X症候群、1型糖尿
病、2型糖尿病、高脂血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、グルカゴノー
マ、急性膵炎、心血管疾患、高血圧、心肥大、胃腸疾患、肥満症、肥満症の結果
としての糖尿病、糖尿病異脂肪血症などの治療および/または予防に適用できる
。さらに、それらはグルカゴン受容体に欠陥のある患者を同定するための診断薬
として、胃酸分泌を増加させ、かつ、グルカゴン投与による腸の運動機能減退を
一変させる治療として適用できる。
【0112】 本発明の好ましい実施形態では、本化合物は高血糖の治療および/または予防
用医薬の製造のために用いられる。
【0113】 本発明のさらに好ましい実施形態では、本化合物は哺乳類における血糖低下用
医薬の製造のために用いられる。
【0114】 本発明のもう1つのさらに好ましい実施形態では、本化合物はIGTの治療および
/または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。
【0115】 本発明のさらにもう1つの好ましい実施形態では、本化合物は2型糖尿病の治療
および/または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。
【0116】 本発明のなおもう1つの好ましい実施形態では、本化合物はIGTから2型糖尿
用への進行の遅延または阻害用医薬組成物の製造のために用いられる。
【0117】 本発明のなおもう1つの好ましい実施形態では、本化合物はインスリン非要求
性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿用への進行の遅延または阻害用医薬
組成物の製造のために用いられる。
【0118】 本発明のさらに好ましい実施形態では、本化合物は1型糖尿病の治療および/
または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。かかる治療および/または
予防は通常インスリン治療によって達成される。
【0119】 本発明のさらに好ましい実施形態では、本化合物は肥満症の治療および/また
は予防用医薬組成物の製造のために用いられる。
【0120】 本発明のいっそうさらなる実施形態では、本化合物は食欲調節またはエネルギ
ー消費疾患の治療および/または予防用医薬組成物の製造のために用いられる。
【0121】 本発明のさらなる態様では、本化合物は例えば、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、血
圧降下剤および糖尿病に起因するかまたは関連する合併症の治療および/または
予防用薬剤から選択される1種以上の薬理学上活性な物質と併用して投与しても
よい。
【0122】 好適な抗糖尿病薬はインスリン、Novo Nordisk A/SのWO98/08871(なお、こ
れは引用することにより本明細書の一部とされる)に開示されるものなどのGLP-
1誘導体ならびに経口活性低血糖薬を含んでなる。
【0123】 経口活性低血糖薬は好ましくはスルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド
、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、No
vo Nordisk A/SのWO97/26265およびWO99/03861(なお、これらは引用することに
より本明細書の一部とされる)に開示されるものなどのグルカゴンアンタゴニス
ト、GLP-1アゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、インスリン増感剤、DPP
-IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、糖新生および/またはグリコーゲ
ン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレーター
、抗高脂血症薬および抗高脂血薬などの脂質代謝を改変する化合物、食物摂取を
低下させる化合物、PPAR(ベルオキシソーム増殖因子により活性化される受容体
)およびRXR(レチノイドX受容体)アゴニストおよびβ細胞のATP依存性カリウ
ムチャンネルに作用する薬剤を含んでなる。
【0124】 本発明の1つの実施形態では、本化合物はインスリンと併用して投与される。
【0125】 さらなる実施形態では、本化合物はスルホニル尿素、例えば、トルブタミド、
グリベンクラミド、グリピジドまたはグリカジドと併用して投与される。
【0126】 もう1つの実施形態では、本化合物はビグアナイド、例えばメトホルミンと併
用して投与される。
【0127】 なおもう1つの実施形態では、本化合物はメグリチニド、例えばレパグリニド
と併用して投与される。
【0128】 さらにもう1つの実施形態では、本化合物はチアゾリジンジオン、例えば、ト
ログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Redd
y研究財団のWO97/41097に開示される化合物と併用して投与される。
【0129】 さらに、本化合物はDr. Reddy研究財団のWO99/19313に開示されるインスリン
増感剤と併用して投与してもよい。
【0130】 さらなる実施形態では、本化合物はα-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリ
トールまたはアカルボースと併用して投与される。
【0131】 もう1つの実施形態では、本化合物はβ細胞のATP依存性カリウムチャンネル
に作用する薬剤、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリ
カジドまたはレパグリニドと併用して投与される。
【0132】 さらに、本化合物はナテグリナイドと併用して投与してもよい。
【0133】 さらにもう1つの実施形態では、本化合物は抗高脂血症薬または抗高脂血薬、
例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロジ
ル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキ
ストロチトキシンと併用して投与される。
【0134】 さらなる実施形態では、本化合物は例えば、スルホニル尿素およびメトホルミ
ン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、イ
ンスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンお
よびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチンなどと組み合わせた1種以
上の上記の化合物と併用して投与される。
【0135】 さらに、本発明の化合物は1種以上の肥満抑制薬または食欲調節剤と併用して
投与してもよい。
【0136】 かかる薬剤はCART(コカイン・アンフェタミンにより調節される転写物アゴニ
スト、NPY(神経ペプチドY)アンタゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニス
ト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチ
コトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タン
パク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト、MSH(メラ
ノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラノサイト凝集ホルモン)アンタ
ゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン、再取り込み阻害
剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、5HT(セロトニン)
アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、
成長ホルモン放出化合物、TRH(チレオトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP
2または3(脱共役タンパク質2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト
、DA(ドーパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)リパーゼ/
アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーターまたはTRβアゴニ
ストからなる群から選択すればよい。
【0137】 本発明の1つの実施形態では、肥満抑制薬はレプチンである。
【0138】 もう1つの実施形態では、肥満抑制薬はデックスアンフェタミンまたはアンフ
ェタミンである。
【0139】 もう1つの実施形態では、肥満抑制薬はフェンフルラミンまたはデックスフェ
ンフルラミンである。
【0140】 さらにもう1つの実施形態では、肥満抑制薬はシブトラミンである。
【0141】 さらなる実施形態では、肥満抑制薬はオルリスタットである。
【0142】 もう1つの実施形態では、肥満抑制薬はマジンドールまたはフェンテルミンで
ある。
【0143】 さらに、本化合物は1種以上の血圧降下薬と併用して投与してもよい。血圧降
下薬の例としてはアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール
、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル、カプ
トプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラ
ミプリルなどのACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤、ニフェジピン、フェ
ロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジチアゼンおよびベラパ
ミルなどのカルシウムチャンネルブロッカーおよびドキサゾシン、ウラピジル、
プラゾシンおよびテラゾシンなどのα遮断薬がある。さらにRemington: The Sci
ence and Practice of Pharmacy,19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., East
on, PA, 1995を引用してもよい。
【0144】 本発明の化合物の、1種以上の上記化合物および所望により1種以上の薬理学上
活性な物質との好適な組み合わせはいずれも本発明の範囲内にあると理解すべき
である。
【0145】 <医薬組成物> 本発明の化合物は単回投与または複数回投与のいずれかで、単独で投与しても
よいし、医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせて投与してもよい。本
発明の医薬組成物はRemington: The Science and Practice of Pharmacy,19版,
Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されるものなどの従
来技術に従って医薬上許容される担体または希釈剤ならびにいずれかのその他の
公知のアジュバントおよび賦形剤とともに処方してもよい。
【0146】 医薬組成物は経口、直腸、鼻、胚、局所(口腔内および舌下を含む)、経皮、
大槽内、腹腔内、膣および非経口(皮下、筋内、くも膜下腔内、静脈内および皮
内を含む)経路などのいずれかの好適な経路による投与用に特に処方してもよい
が、経口経路が好ましい。好ましい経路は治療される患者の全身症状および年齢
、治療される症状の性質および選択される有効成分次第となるということが理解
されよう。
【0147】 経口投与用医薬組成物としてはカプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸剤、トローチ剤
、散剤および顆粒剤などの固体投与形が挙げられる。要すれば、それらを腸溶コ
ーティングなどのコーティングを施して製造してもよいし、またはそれらを当技
術分野で十分に公知の方法に従って、徐放性または長期放出といった有効成分の
制御放出を提供するよう処方してもよい。
【0148】 経口投与用の液体投与形としては溶液、エマルション、懸濁液、シロップおよ
びエリキシルが挙げられる。
【0149】 非経口投与用の医薬組成物としては滅菌水性および非水性注射可能溶液、分散
液、懸濁液またはエマルションならびに使用に先立って滅菌注射可能溶液または
分散液に再構成される滅菌粉末が挙げられる。デポー注射可能製剤も本発明の範
囲内にあると考えられる。
【0150】 その他の好適な投与形としては座剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入
剤、経皮パッチ、植込錠などが挙げられる。
【0151】 典型的な経口用量は1ないし3回用量などの1回以上用量で投与される、1日当
たり約0.001ないし約100mg/kg体重、好ましくは1日当たり約0.01ないし約50mg/k
g体重、より好ましくは1日当たり約0.05ないし約10mg/kg体重の範囲である。
【0152】 正確な用量は治療される患者の投与回数および投与様式、性別、年齢、体重お
よび全身症状、治療される症状の性質および重篤度ならびに治療されるいずれか
の合併症ならびに当業者に明白なその他の因子次第となろう。
【0153】 便宜には、製剤は当業者に公知の方法によって単位用量形で製造してもよい。
1日あたり1ないし3回などの、1日あたり1回以上の経口投与のための典型的な単
位用量形は0.05ないし約1000mg、好ましくは約0.1ないし約500mg、より好ましく
は約0.5mgないし約200mgを含み得る。
【0154】 静脈内、くも膜下内、筋肉内などの非経口経路および同様の投与のためには、
典型的な用量は経口投与に用いられる用量の約半量程度である。
【0155】 本発明の化合物は一般には遊離物質として、または医薬上許容されるその塩と
して用いる。1つの例としては遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩があ
る。式(I)の化合物が遊離塩基を含む場合には、かかる塩は式(I)の遊離塩基の溶
液または懸濁液を化学当量の医薬上許容される酸、例えば、無機および有機酸で
処理することによる従来法で製造する。代表的な例としては上記のものがある。
ヒドロキシ基を有する化合物の生理学上許容される塩はナトリウムまたはアンモ
ニウムイオンなどの好適な陽イオンと組み合わせてこの化合物の陰イオンを含む
【0156】 非経口投与のためには、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液またはゴマ
もしくはピーナッツ油中の式(I)の新規化合物の溶液を用いてもよい。かかる水
溶液は必要であれば好適に緩衝化され、また液体賦形剤は十分な生理食塩水また
はグルコースでまず等張にされるべきである。水溶液は静脈内、筋肉内、皮下お
よび腹腔内投与に特に好適である。用いられる滅菌水性媒質はすべて、当業者に
公知の標準的な技術によって容易に利用できる。
【0157】 好適な医薬担体としては、不活性固体賦形剤または増量剤、滅菌水溶液および
種々の有機溶媒が挙げられる。固体担体の例としてはラクトース、石膏、スクロ
ース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエ
ーテルがある。液体担体の例としてはシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リ
ン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水がある。同様に、
担体または賦形剤は、単独またはワックスと混合した、モノステアリン酸グリセ
リルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で公知のいずれかの徐放
性物質を含み得る。このように、式(I)の新規化合物と混合することによって形
成される医薬組成物および医薬上許容される担体は開示された投与経路に好適な
種々の投与形で容易に投与される。便宜には、製剤は製薬学の分野で公知の方法
によって単位投与形で製造してもよい。
【0158】 経口投与に好適な本発明の製剤は各々所定量の有効成分を含み、好適な賦形剤
を含み得るカプセル剤または錠剤などの別個の単位として提供してもよい。これ
らの製剤は水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中
油または油中水液体エマルションとして、散剤または顆粒剤の形態であってもよ
い。
【0159】 経口投与に固体担体を用いる場合には、製剤は打錠してもよいし、散剤または
ペレット形態でハードゼラチンカプセルに入れてもよいし、あるいは、トローチ
もしくはトローチ剤の形態であってもよい。固体担体の量は大きく異なるが、通
常約25mgないし約1gであろう。液体担体を用いる場合には、製剤はシロップ、エ
マルション、ソフトゼラチンカプセル剤または水性もしくは非水性液体懸濁液も
しくは溶液などの滅菌注射可能液体の形態であってもよい。
【0160】 従来の打錠技術によって製造できる典型的な錠剤は以下を含み得る: 中心: 有効成分(遊離化合物またはその塩として) 5.0mg Lactosum Ph. Eur. 67.8mg 微晶質セルロース(Avicel) 31.4mg アンバーライト 1.0mg Magnesii stearas Ph. Eur. 十分量 コーティング: 適当なHPMC 9mg 適当なMywacett 9-40 T 0.9mg フィルムコーティングの可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド 必要であれば、本発明の医薬組成物は式(I)の化合物を上記に記載のものなど
のさらなる医薬上有効な物質と組み合わせて含んでもよい。
【0161】 <実験> 以下の節では本発明の化合物の有効性を評価するのに有用な結合アッセイなら
びに機能アッセイを記載する。
【0162】 グルカゴン受容体への化合物の結合はクローン化ヒトグルカゴン受容体を用い
る競合的結合アッセイで測定した。
【0163】 拮抗作用は5nMグルカゴンの存在下で形成されるcAMP量を抑える化合物の能力
として測定した。
【0164】 さらなる特性決定のために、拮抗作用を機能アッセイで測定し、グルカゴン用
量応答曲線を右側にシフトさせる化合物の能力を測定した。少なくとも3種の異
なるアンタゴニスト濃度を用いて、Kiはシルド・プロットから算出した。
【0165】 グルカゴン結合アッセイ(I) 受容体結合はクローン化ヒト受容体(Lokら, Gene 140, 203-209 (1994))を用
いてアッセイした。EcoRI/SSt1制限部位を用いてpLJ6'発現ベクターに挿入した
受容体(Lokら)を、未成熟ハムスター腎細胞系統(A3 BHK 570-25)において発現さ
せた。クローンは0.5mg/mlのG-418の存在下で選抜し、40継代よりも長く安定で
あると示された。Kdは0.1nMであると示された。
【0166】 原形質膜は細胞をコンフルエンスまで増殖させ、それらを表面から引き離して
細胞を冷バッファー(30mMのNaCl、1mMのジチオスレイトール、5mg/Lのロイペプ
チン(Sigma)、5mg/mLのペプスタチン(Sigma)、100mg/Lのバシトラシン(Sigma)お
よび15mg/Lの組換えアプロチニン(Novo Nordisk A/S)を含有する10mM tris/HCl,
pH7.4)に再懸濁し、ポリトロンPT10-35ホモジナイザー(Kinematica)を用いて2
回の10秒間バーストによりホモジナイズし、41w/v%スクロース層の上で95,000×
gで75分間遠心分離することで調製した。2層の間に位置する白色のバンドをバッ
ファーで希釈して40,000×gで45分間遠心分離した。原形質膜を含む沈殿をバッ
ファーに懸濁して使用まで-80℃で保存した。
【0167】 グルカゴンはクロラミンT法(Hunter and Greenwood, Nature 194, 495 (1962)
)に従ってヨウ素化して陰イオン交換クロマトグラフィーを用いて精製した(Jorg
ensenら, Hormone and Metab. Res. 4 223-224 (1972))。特異的活性はヨウ素
化当日で460μCi/μgであった。トレーサーはアリコートで-18℃で保存し、解凍
後直ちに使用した。
【0168】 結合アッセイはフィルターマイクロタイタープレート(MADV N65, Millipore)
で3通りで実施した。このアッセイに用いたバッファーは50mMのHEPES、5mMのEGT
A、5mMのMgCl2、0.005%のtwwen20、pH7.4であった。グルカゴンは0.05MのHClに
溶解して等量(w/w)のHSAを加えて凍結乾燥させた。使用日に、水に溶解してバッ
ファーで所望の濃度に希釈した。
【0169】 試験化合物はDMSOに溶解して希釈した。140μLのバッファー、25μLのグルカ
ゴンまたはバッファーおよび10μLのDMSOまたは試験化合物を各ウェルに加えた
。トレーサー(50,000cpm)をバッファーに希釈して25μLを各ウェルに加えた。次
いで、バッファーに希釈した1-4μgの新たに解凍した原形質膜タンパク質を25μ
Lのアリコートで各ウェルに加えた。プレートを30℃で2時間インキュベートした
。非特異的結合は10-6Mのグルカゴンを用いて測定した。次いで、結合したトレ
ーサーと結合していないトレーサーを真空濾過によって(Millipore真空マニフォ
ールド)分離した。プレートを2×100μLバッファー/ウェルで洗浄した。プレー
トを2、3時間風乾し、すぐにMilliporeパンチャーを用いてフィルターをプレー
トから分離した。フィルターをガンマカウンターでカウントした。
【0170】 機能アッセイ(I) 機能アッセイは96ウェルのマイクロタイタープレート(組織培養プレート、Nu
nc)で実施した。アッセイで結果として生じたバッファー濃度は50mMのtris/HCl
、1mMのEGTA、1.5mMのMgSO4、1.7mMのATP、20μMのGTP、2mMのIBMX(イソブチル
-メチル-キサンチン)、0.02%のtween-20および0.1%のHSAであった。pHは7.4で
あった。グルカゴンおよび提案されるアンタゴニストは50mMのtris/HCl、1mMのE
GTA、1.85mMのMGSO4、0.0222%のtween-20および0.111%のHSA、pH7.4に希釈した3
5μLのアリコートで加えた。20μLの50mMのtris/HCL、1mMのEGTA、1.5mMのMgSO4 、11.8mMのATP、0.14mMのGTP、14mMのIBMXおよび0.1%のHSA、pH7,4を加えた。GT
Pはアッセイの直前に溶解した。
【0171】 5μgの原形質膜タンパク質を含有する50μLをtris/HCl、EGTA、MgSO4、HSAバ
ッファーに加えた(実際の濃度は保存した原形質膜中のタンパク質の濃度次第で
あった)。
【0172】 総アッセイ容量は140μLとした。アッセイは連続的に振盪しながら37℃で2時
間インキュベートした。反応は25μLの0.5NのHClを加えることで終了した。cAMP
はシンチレーション近接キット(Amarsham)の使用によって測定した。
【0173】 グルカゴン結合アッセイ(II) 受容体結合はクローン化ヒト受容体(Lokら, Gene 140, 203-209 (1994))を用
いてアッセイした。EcoRI/SSt1制限部位を用いてpLJ6'発現ベクターに挿入した
受容体(Lokら)を、未成熟ハムスター腎細胞系統(A3 BHK 570-25)において発現さ
せた。クローンは0.5mg/mLのG-418の存在下で選抜し、40継代よりも長く安定で
あると示された。Kdは0.1nMであると示された。
【0174】 原形質膜は細胞をコンフルエンスまで増殖させ、それらを表面から引き離して
細胞を冷バッファー(0.32mMのスクロース、2mMのEGTA、1μg/mLのロイペプチン
、5mg/mLのペプスタチンA、5μg/mLのアプロチニン、1mMのフェニルメチルスル
ホニルフルオリド(すべてSigma製)を含有する50mM trisベース)に再懸濁し、
ポリトロンPT10-35ホモジナイザー(Kinematica)を用いて2回の10秒間バーストに
よりホモジナイズして遠心分離することで調製した。ホモジネートを再懸濁して
再度遠心分離した。原形質膜を含む最終沈殿物をバッファーに懸濁して-80℃で
使用まで保存した。
【0175】 結合アッセイはポリプロピレンチューブまたはマクロタイタープレートで2通
りで実施した。このアッセイに用いたバッファーは5mMのEGTA、5mMのMgCl2およ
び0.005%のTween20を含有する50mMのHEPES、pH7.4であった。サンプル(グルカ
ゴン(Bachem CA)または試験化合物)を各チューブまたはウェルに加えた。トレ
ーサー(〜25,000cpm)はバッファーで希釈して各チューブまたはウェルに加え
た。次いで、バッファーで希釈した0.5mgの新たに解凍した原形質膜タンパク質
を各チューブまたはウェルにアリコートで加えた。チューブまたはプレートを37
℃で1時間インキュベートした。非特異的結合は10-7Mのグルカゴンを用いて測
定した。次いで、結合したトレーサーと結合していないトレーサーを真空濾過に
よって分離した。チューブまたはウェルを0.01%のTriton X-100バッファーで2回
洗浄した。プレートにシンチレーション流体を加えてシンチレーションカウンタ
ーを用いて放射活性を定量した。
【0176】 機能アッセイ(II) 機能アッセイは全細胞アッセイにおいてcAMPのグルカゴン刺激性形成に拮抗す
る化合物の能力を測定した。アッセイはホウケイ酸ガラス12×75チューブで実施
した。アッセイにおけるバッファー濃度は10mMのHEPES、1mMのEGTA、1.4mMのMgC
l2、0.1mMのIBMX、30mMのNaCl、4.7mMのKCl、2.5mMのNaH2PO4、3mMのグルコース
および0.2%のBSAとした。pHは7.4であった。遊離した全細胞(0.5mL、106個/mL)
を種々の濃度の化合物を用いて37℃にて10分間前処理し、次いで、グルカゴンで
20分間誘発した。いくらかのアリコート(500μL)の細胞を試験化合物(55μL)の
みで処理してアゴニスト活性を調べた。反応は遠心分離し、次いで、500μLの0.
1%のHClを加えて細胞を溶解することで終了させた。細胞細片はペレットとし、c
AMPを含有する上清を蒸発乾燥させた。cAMPはRIAキット(NEN, NEK-033)の使用に
より測定した。いくつかのアッセイはNEN製のアデニレートシクラーゼフラッシ
ュプレート系を利用して実施した。
【0177】 グルカゴン結合アッセイ(III) BHK(未成熟ハムスター腎細胞系統)細胞をヒトグルカゴン受容体でトランス
フェクトし、細胞の膜調製物を調製した。シンチラントを含むコムギ胚芽凝集素
誘導体化SPAビーズ(WGAビーズ)(Amersham)を膜に結合させた。125I-グルカゴ
ンを膜中のヒトグルカゴン受容体に結合させて光発光に合わせてWGAビーズ中の
シンチラントを切り出した。受容体に結合しているグルカゴンまたはサンプルを 125 I-グルカゴンと比較した。
【0178】 膜調製物におけるすべての工程は氷上に維持するか、または4℃で実施した。B
HK細胞は回収して遠心分離した。ペレットをホモジナイズバッファー(25mMのHE
PES pH=7.4、2.5mMのCaCl2、1.0mMのMgCl2、250mg/Lのバシトラシン)に再懸濁
し、ポリトロン10-35ホモジナイザー(kinematica)を用いて2×10秒間ホモジナイ
ズして再懸濁に用いたものと同量のホモジナイズバッファーを加えた。遠心分離
(1000×gで15分)後、上清を冷遠心管に移して40,000×gで45分間遠心分離した
。ペレットをホモジナイズバッファーに再懸濁し、2×10秒間ホモジナイズ(ポ
リトロン)してさらなるホモジナイズバッファーを加えた。懸濁液を40,000×g
で45分間遠心分離し、ペレットを再懸濁バッファー(25mMのHEPES pH=7.4、2.5m
MのCaCl2、1.0mMのMaCl2)に再懸濁して2×10秒間ホモジナイズした(ポリトロ
ン)。タンパク質濃度は通常およそ1.75mg/mLであった。安定化バッファー(25m
MのHEPES pH=7.4、2.5mMのCaCl2、1.0mMのMaCl2、1%のBSA、500mg/Lのバシトラ
シン、2.5Mのスクロース)を加えて膜調製物を-80℃で保存した。
【0179】 グルカゴン結合アッセイはオプチプレート(ポリスチレンマイクロプレート、
Packard)で実施した。50μLのアッセイバッファー(25mMのHEPES pH=7.5、2.5m
MのCaCl2、1.0mMのMaCl2、0.003%のTween-20、0.005%のバシトラシン、0.05%の
アジ化ナトリウム)および5μLのグルカゴンまたは試験化合物(DMSO中)を各ウ
ェルに加えた。次いで、50μLのトレーサー(125I-ブタグルカゴン、70,000cpm
)およびヒトグルカゴン受容体を含有する50μLの膜(12.5μg)をウェルに加え
た。最後に、1mgのビーズを含有する50μLのWGAビーズをウェルに入れた。アッ
セイを振盪機で4時間インキュベートし、次いで、8〜48時間静置した。オプチプ
レートはトップカウンターでカウントした。非特異的結合は500nMのグルカゴン
を用いて測定した。
【0180】 合成法 以下の合成プロトコールは明細書においておよび合成スキームにおいて同定さ
れる中間体化合物および最終生成物を参照する。本発明の化合物の製造を以下の
実施例を用いて詳細に説明するが、化学反応は本発明のグルカゴンアンタゴニス
トの製造へのそれらの一般的な適用の点から開示されている。反応が本発明の開
示される範囲内に含まれる各化合物に適用可能でないこともある。
【0181】 このことが生じる化合物は当業者ならば容易に理解するであろう。これらの場
合では、当業者に公知の従来的な改変、すなわち、妨害基の適当な保護により、
その他の従来の試薬を変更することにより、あるいは、反応条件の慣例的な改変
により反応を首尾よく実施できる。あるいは、本明細書に開示されるその他の反
応または従来のものを本発明の対応する化合物の製造に適用することができる。
すべての準備的方法において、すべての出発物質は公知であるかまたは公知の出
発物質から容易に製造できる。すべての温度は特に断りのない限り摂氏温度で示
され、収率に関連する場合にはすべての部分およびパーセンテージは重量により
、溶媒および溶出物に関連する場合にはすべての部分は容量による。
【0182】 以下の実施例において示されるいくつかのNMRデータは単に選択されたデータ
である。
【0183】 実施例において特に断りのない限り、シス/トランス異性体化合物はシスおよ
びトランス異性体の混合物として得られ、これらはクロマトグラフィーにより分
離できる。従って、本発明はシスおよびトランス異性体の混合物の形態の化合物
ならびに純粋な異性体形態を含んでなる。
【0184】 実施例では、以下の用語は以下の意味を有すると意図される: DMF: N,N-ジメチルホルムアミド DMSO: ジメチルスルホキシド Fmoc: 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル HBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロ ニウムヘキサフルオロホスフェート M.p.: 融点 NCS: N-クロロスクシンイミド NMP: N-メチルピロリドン -OSu: 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシ TFA: トリフルオロ酢酸 THF: テトラヒドロフラン 得られた最終生成物を分析RP-HPLC(保持時間)で、および/またはHPLC-MS(
分子量および/または保持時間)で特性決定した。
【0185】 RP-HPLC分析はWaters(商標)600Sコントローラー、Waters(商標)996フォト
ダイオードアレイ検出器、Waters(商標)717オートサンプラー、Waters(商標
)616ポンプ、Waters(商標)3mm×150mmの3.5μC-18対称カラムおよび214nmで
のUV検出を用いるミレニアム・クイックセット・コントロール バージョン2.15
からなるWaters HPLCシステムで実施した。1mL/分の流速で15分にわたって5%な
いし90%アセトニトリル/0.1% TFA/水の直線勾配を適用した。
【0186】 HPLC-MS(方法A): 以下の機器を用いた: ・Sciex API 100単一四重極型質量分析計 ・Perkin Elmerシリーズ200 Quardポンプ ・Perkin Elmerシリーズ200オートサンプラー ・Applied Biosystems 785A UV検出器 ・Sedex 55エバポレイト光散乱検出器 ・ポンプからの定期事象により制御されるValco作動装置を備えるValcoカラムス
イッチ マッキントッシュPowerPC7200コンピューターで動くSciexサンプル制御ソフト
ウェアを機器制御およびデータ獲得のために用いた。
【0187】 HPLCポンプは A:アセトニトリル B:水 C:水中の0.5%のTFA D:0.02Mの酢酸アンモニウム を含む4種の溶出液リザーバに連結した。
【0188】 サンプルの必要条件はそれらがメタノール、エタノール、アセトニトリル、TH
F、水およびそれらの混合物などの許容される溶媒中に約500μg/mLの分析される
化合物を含むということである(高濃度の強力な溶出溶媒は低アセトニトリル濃
度でのクロマトグラフィーに干渉する。)。
【0189】 分析は室温で20μLのサンプル溶液をカラムに注入し、これを0.05%のTFAまた
は0.002Mの酢酸アンモニウムいずれか中のアセトニトリルの勾配で溶出すること
により実施した。分析法により変動する溶出条件を用いた。
【0190】 カラムからの溶出液はフロー・スプリッティングTコネクターを通し、約20μL
/分(1/50)を約1mの75μ溶解シリカキャピラリーをAPI 100分光計のAPIインター
フェースに向けて通過させた。
【0191】 残る1.48mL/分(49/50)はUV検出器を通りELS検出機へ通過させた。
【0192】 LC分析の際には、質量分析計、UV検出器およびELS検出機から検出データを同
時に得た。
【0193】 異なる方法に用いたLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下の表に示
されている。
【0194】
【表1】 HPLC−MS(方法B): この方法は方法Aと同一であるが以下の条件および設定を用いる:
【表2】 HPLC-MS(方法C): 以下の機器を用いた: ・ヒューレットパッカードシリーズ1100MSD G1946A単一四重極質量分析計 ・ヒューレットパッカードシリーズ1100MSD G1312A Binポンプ ・ヒューレットパッカードシリーズ1100MSD G1313A ALSオートサンプラー ・ヒューレットパッカードシリーズ1100MSD G1315A DADダイオードアレイ検出器 HP Vectraコンピューターで動くHP LC/MSD ChemStationコントロールソフトウ
ェアを機器の制御およびデータ獲得のために用いた。
【0195】 HPLCポンプは A:水中の0.05%のTFA B:アセトニトリル を含む2種の溶出液リザーバに連結した。
【0196】 分析は室温で1μLのサンプル溶液をカラムに注入し、これを0.05%のTFA中のア
セトニトリルの勾配で溶出することにより実施した。
【0197】 用いたHPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下の表に示されている
【0198】
【表3】 HPLC-MS(方法D): 以下の機器を用いた: ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 G1312A Binポンプ ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 G13 15A DAD ダイオードアレイ検出器 ・Sciex300三重極質量分析計 ・Gilson215マイクロインジェクター ・Sedex55エバポレート光散乱検出器。
【0199】 ポンプおよび検出器はマッキントッシュG3コンピューターで動くMassChrom1.1
.1ソフトウェアで制御した。Gilson Unipointバージョン1.90でオートインジェ
クターを制御した。
【0200】 HPLCポンプは A:水中の0.01%のTFA B:アセトニトリル中の0.01%のTFA を含む2種の溶出液リザーバに連結した。
【0201】 分析は室温で適当な容量のサンプル(好ましくは1μL)をカラムに注入し、ア
セトニトリルの勾配で溶出することにより実施した。
【0202】 用いたHPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下である。
【0203】
【表4】 HPLC-MS(方法E): 以下の機器を用いた: ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 MSD G1946単一四重極質量分析計 ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 MSD G1312A Binポンプ ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 MSD G1313A ALSオートサンプラー ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 MSD G1315A DADダイオードアレイ検出
器 HP Vectraコンピューターで動くHP LC/MSD ChemStationコントロールソフトウ
ェアを機器制御およびデータ獲得のために用いた。
【0204】 HPLCポンプは A:水中の0.01%のTFA B:アセトニトリル を含む2種の溶出液リザーバに連結した。
【0205】 分析は室温で1μLのサンプル溶液をカラムに注入し、0.01%のTFA中のアセトニ
トリルの勾配で溶出することにより実施した。
【0206】 用いたHPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下の表に示されている
【0207】
【表5】 HPLC-MS(方法F): 以下の機器を用いた: ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 G1312A Binポンプ ・ヒューレットパッカードシリーズ1100カラムコンパートメント ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 G13 15A DADダイオードアレイ検出器 ・ヒューレットパッカードシリーズ1100 MSD 機器はHP Chemstationソフトウェアで制御した。
【0208】 HPLCポンプは A:水中の0.01%のTFA B:アセトニトリル中の0.01%のTFA を含む2種の溶出液リザーバに連結した。
【0209】 分析は40℃で適当な容量のサンプル(好ましくは1μL)をカラムに注入し、ア
セトニトリルの勾配で溶出することにより実施した。
【0210】 用いたHPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下の表に示されている
【0211】
【表6】 本発明の化合物は以下のHPLC法のうちの1法を用いて精製してもよい: ヒット分画法I ヒットのHPLC精製/分画はNucleosil C-18 7μmの8×100mmカラム(Gromによ
り充填された)で実施する。0.01%のTFAに水/アセトニトリルを加えた標準的な
勾配を用いる。10%の有機改変剤で開始し、18分後に100%の有機改変剤で終了す
る、流速9mL/分。この条件を1分間維持する。4mLの画分を深ウェル収集プレー
トに回収する。
【0212】 設備機器: 2個のGilson 306ポンプは25mLのSDポンプヘッド、Gilson 806マノメーターお
よびGilson 811cダイナミックミキシングチャンバーを装備していた。UV検出はG
ilson 119 UV/VIS検出器で実施する。Gilson 215 Nebulaはインジェクターとフ
ラクションコレクターを組み合わせて用いる。
【0213】 ヒット分画法II ヒットのHPLC精製/分画はWaters Xterraカラム MS C18 5μmの7.8×100mmカ
ラムで実施する。0.01%のTFAに水/アセトニトリルを加えた標準的な勾配を用い
る。10%の有機改変剤で開始し、11分後に100%の有機改変剤で終了する、流速15m
L/分。この条件を1分間維持する。4mLの画分を深ウェル収集プレートに回収す
る。
【0214】 設備機器: 1個のGilson 321ポンプは15mLのH1ポンピングヘッドを装備していた。UV検出
はGilson 119 UV/VIS検出器で実施する。Gilson 215 Nebulaはインジェクターと
フラクションコレクターを組み合わせて用いる。 一般式(Ia)の化合物の固相合成についての一般手順(A)
【化90】 {式中、 R1、Z、EおよびDは式(I)の定義に同じであり、 Aは
【化91】 (ここで、R8およびR9は式(I)の定義に同じ) であり、 Xは
【化92】 (ここで、rは式(I)の定義に同じ)、 であり Leaはクロロ、ブロモ、ヨード、メシルまたはトシルなどの脱離基であり、 Lea'は-OSu、クロロ、フェノキシまたは4-ニトロフェノキシなどの脱離基であ
り、 ResinはWangリンカーなどのリンカーを有するポリスチレン樹脂を示す
【化93】 (ここで、PSはポリスチレンを示す)}。
【0215】 工程A: 反応は公知であり(Wang S. J., J. Am. Chem. Soc. 95, 1328, 1973)、通常、
N,N-4-ジメチル-アミノピリジンなどの触媒の存在下で、Wangリンカーなどのリ
ンカーを含むポリスチレン樹脂を、2-5モル濃度の過剰のジイソプロピルカルボ
ジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化した4-10モル濃度の過
剰のFmoc保護したアミノ酸とともに添加した攪拌することで実施する。エステル
化はTHF、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、DMF、NMPなどの溶媒または
これらの2種以上の混合物中で実施する。反応は0℃ないし80℃の間で、好ましく
は20℃ないし40℃の間で実施する。エステル化が完了したら、過剰の試薬を濾去
する。次いで、樹脂を反応に用いた溶媒で洗浄し、次いでメタノールで洗浄する
。樹脂が結合した生成物はさらに乾燥および分析することができる。
【0216】 工程B: N-フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基を樹脂が結合した誘導体をDMF
またはNMPなどの極性溶媒中の20%-50%のピペリジンなどの二級アミン溶液ととも
に処理することにより回収する(Carpino L., Han G., J. Org. Chem. 37, 3404,
1972)。反応は20℃と180℃の間で、好ましくは20℃と40℃の間で実施する。脱
保護は樹脂から放出されるピペリジン-ジベンゾフルベン付加物の吸光度により
定量できる(The combinatorial index, Bunin B. A.編, 1998, Academic press
, 219頁)。反応が完了したら、過剰の試薬を濾去する。次いで、樹脂を反応に用
いた溶媒で洗浄する。得られた樹脂が結合した中間体を酸(II)でアシル化する。
アシル化は公知であり(The combinatorial index, Bunin B. A.編, 1998, Acad
emic press,78頁)、通常、樹脂が結合した中間体を、N-ヒドロキシベンゾトリア
ゾールなどの副反応阻害剤の存在下で、2-5モル濃度の過剰のジイソプロピルカ
ルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドで活性化された2-5モル濃
度の過剰の酸(II)とともに攪拌することにより実施する。アシル化はTHF、ジオ
キサン、トルエン、ジクロロメタン、DMF、NMPなどの溶媒またはこれらのうちの
2種以上の混合物中で実施する。反応は0℃と80℃の間で、好ましくは20℃と40℃
の間で実施する。アシル化が完了したら、過剰の試薬を濾去する。次いで、樹脂
を反応に用いた溶媒で洗浄し、次いで、メタノールで洗浄する。樹脂が結合した
生成物はさらに乾燥して分析することができる。
【0217】 工程C: 反応は公知であり(The combinatorial index, Bunin B. A.編, 1998, Academ
ic press, 112頁)、通常、工程Bで得られた樹脂が結合した中間体を10-20モル濃
度の過剰のアミンとともに攪拌することで実施する。求核置換はDMSO、DMF、NMP
などの溶媒またはこれらのうちの2種以上の混合物中で実施する。反応は20℃と1
20℃の間で、好ましくは60℃と80℃の間で実施する。反応が完了したら、過剰の
試薬を濾去する。次いで、樹脂を反応に用いた溶媒で洗浄し、次いで、メタノー
ルで洗浄する。樹脂が結合した生成物はさらに乾燥して分析することができる。
【0218】 工程D: 反応は公知であり(The combinatorial index, Bunin B. A.編, 1998, Academ
ic press, 78頁)、通常、工程Cで得られた樹脂が結合した中間体を、ピリジンお
よび/または4-ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、2-5モル濃度の
過剰のジイソプロピルカルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドで
活性化された4-10モル濃度の過剰の酸HO-X-Dとともに攪拌することで実施する。
反応はTHF、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、DMF、NMPなどの溶媒また
はこれらのうちの2種以上の混合物中で実施する。反応は0℃と80℃の間で、好ま
しくは20℃と40℃の間で実施する。反応が完了したら、過剰の試薬を濾去する。
あるいは、アセトニトリル、トルエン、DMF、NMP、THF、ジクロロメタン、1,2-
ジクロロエタンまたはDMSOまたはこれらのうちの2種以上の混合物などの適当な
溶媒中のLea'-X-Dの溶液を加え、混合物を、必要であれば加熱下で、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミンまたはい
ずれかのその他の三級アミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下でボルテッ
クスにかける。次いで、樹脂を反応に用いた溶媒で洗浄し、次いで、ジクロロメ
タンで洗浄する。
【0219】 工程E: 反応は公知であり(The combinatorial index, Bunin B. A.編, 1998,Academi
c press, 21頁)、通常、工程Dで得られた樹脂が結合した中間体を、TFAの50-95%
溶液とともに攪拌することで実施する。最後の切断はTHF、ジクロロメタン、1,2
-ジクロロエタン、1,3-ジクロロプロパン、トルエンなどの溶媒中またはこれら
のうちの2種以上の混合物中で実施する。反応は0℃と80℃の間で、好ましくは20
℃と40℃の間で実施する。反応が完了したら、生成物を濾過により回収する。次
いで、樹脂をジクロロメタンで洗浄する。生成物および洗浄液を回収する。溶媒
を除去し、生成物を真空乾燥する。残渣をメタノールとジクロロメタンの1:1混
合物(1mL)に溶解して真空濃縮する。生成物(Ia)を一晩真空乾燥する。
【0220】 一般式(Ia)の化合物の固相合成についての一般手順(B) あるいは、手順(A)の工程BおよびCを、工程Cが樹脂が結合したアルデヒドまた
はケトンの還元的アミノ化であるよう改変してもよい:
【化94】 {式中、 R1、Z、EおよびDは式(I)の定義に同じであり、 Aは
【化95】 (ここで、R8およびR9は式(I)の定義に同じ) であり、 Xは
【化96】 (ここで、rは式(I)の定義に同じ) であり、 Lea'は-OSu、クロロ、フェノキシまたは4-ニトロフェノキシなどの脱離基であ
り、かつ、 ResinはWangリンカーなどのリンカーを有するポリスチレン樹脂を示す:
【化97】 (ここで、PSはポリスチレンを示す)}。
【0221】 工程B: この工程は一般手順(A)の工程Bと同一であるが、酸(III)を酸(II)の代わりに
用いるという改変をなす。
【0222】 工程C: 反応は通常公知であり(The combinatorial index, Bunin, B. A.編 1998, Ac
ademic Press,133頁)、通常、THF、DMF、NMP、メタノール、エタノール、DMSO、
ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トリメチルオルトホルメート、トリエチ
ルオルトホルメートなどの溶媒またはこれらのうちの2種以上の混合物中で、樹
脂が結合したアルデヒドまたはケトンを過剰のアミンとともに低pH(酢酸また
は蟻酸などの酸を加えることにより)で攪拌することで実施する。シアン水素化
ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いてもよい。反応は20℃と120℃の間で、好
ましくは25℃で実施する。
【0223】 以下の実施例1ないし9は一般手順(A)に従って製造した。
【0224】
【実施例】
例1(一般手順(A)) 3-(4-{[N-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(2,2-ジフェニル
エチル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化98】 工程A:樹脂が結合したFmoc-3-アミノプロピオン酸 Wangリンカーを有するポリスチレン樹脂(1.07mmol/g、25.0g、26.75mmol)を、
4-ジメチルアミノピリジン(0.2g)の存在下でジイソプロピルカルボジイミド(8.5
mL、54mmol)で活性化された100mlのTHF中のN-Fmoc-3-アミノプロピオン酸(33.3g
、107mmol)の溶液とともに25℃で一晩処理した。過剰の試薬を濾去した。次いで
、樹脂が結合した中間体を3×100mLのTHF、3×100mLのDMFおよび3×100mLのメ
タノールで洗浄した。樹脂を50℃で16時間一晩真空乾燥すると、31.54gの樹脂が
結合したFmoc-3-アミノプロピオン酸が得られた。
【0225】 樹脂が結合した中間体の少量のサンプル(25mg)を取り出してジクロロメタン中
の50%のTFAで30分間処理した。樹脂を排水し、ジクロロメタンで数回洗浄した。
合した濾液を真空濃縮した。樹脂を10mLのアセトニトリルで希釈してHPLCで分析
した。収率は標準物の溶液と比較した214nmでのHPLC痕跡から算出した。
【0226】 工程B:樹脂が結合した3-[4-(ブロモメチル)ベンゾイル]アミノプロピオン酸 上記の樹脂が結合したFmoc-3-アミノプロピオン酸(3.95g、2.4mmol)を40mLのD
MF中の50%のピペリジンで15分間処理した。試薬を濾去した。次いで、樹脂を3
×20mLのDMFおよび20mLのDMF中のN-ヒドロキシベンゾトリアゾール1M溶液で洗浄
した。得られた樹脂が結合した中間体を、ジイソプロピルカルボジイミド(1.57m
L、10mmmol)で活性化された25mLのTHF中の4-ブロモメチル安息香酸(2.15g、10mm
ol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.52g、10mmol)の溶液で処理した。
反応は25℃で12時間実施した。過剰の試薬を濾去した。次いで、樹脂が結合した
中間体を3×20mLのTHF、3×20mLのDMFおよび3×20mLのメタノールで洗浄した。
樹脂を50℃で16時間真空乾燥させると、3.77gの樹脂が結合した3-[4-(ブロモ-メ
チル)ベンゾイル]アミノプロピオン酸が得られた。
【0227】 樹脂が結合した中間体の分析用サンプル(0.05g)を取り出して1mLのジクロロメ
タン中の50%TFAで30分間処理した。樹脂を排水してジクロロメタンで数回洗浄し
た。合した濾液を真空濃縮した。残渣を20mLのアセトニトリルで希釈して分析RP
-HPLC(Rt=8.25分)で、およびHPLC-MS(方法A)(m/z=287(M+1))で特性決定し
た。
【0228】 工程C:樹脂が結合した3-(4-{[(N-2,2-ジフェニルエチル)メチル]ベンゾイル}
アミノ)プロピオン酸 上記の樹脂が結合した3-[4-(ブロモメチル)ベンゾイル]アミノプロピオン酸(1
.0g、0.64mmol)を4mLのDMSO中の2,2-ジフェニルエチルアミン(1.26g、6.4mmol)
で処理した。反応は80℃で12時間攪拌した。過剰の試薬を濾去した。次いで、樹
脂を3×10mLのDMSOおよび3×10mLのメタノールで洗浄して50℃で16時間真空乾
燥させると、1.07gの樹脂が結合した3-(4-{[(N-2,2-ジフェニルエチル)メチル]
ベンゾイル}アミノ)プロピオン酸が得られた。
【0229】 樹脂が結合した中間体の分析用サンプル(0.05g)を取り出して1mLのジクロロメ
タン中の50%TFAで30分間処理した。樹脂を排水してジクロロメタンで数回洗浄し
た。合した濾液を真空濃縮した。樹脂を20mLのアセトニトリルに溶解して分析RP
-HPLC(Rt=8.70分)で、およびHPLC-MS(方法A)(m/z=417(M+1))で特性決定し
た。
【0230】 工程D:樹脂が結合した3-(4-{[N-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニ
ル)-N-(2,2-ジフェニルエチル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸 上記の樹脂が結合した3-(4-{[(N-2,2-ジフェニルエチル)メチル]ベンゾイル}
アミノ)プロピオン酸(1.02g、0.61mmol)をTHFに懸濁し、次いで、2×10mLのTHF
、2×10mLのTHF中の5%ジイソプロピルエチルアミンおよび5×10mLのTHFで洗浄
した。次いで、樹脂スラリーを4mLのTHF中の5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カ
ルボン酸(0.51g、2.4mmol)、4mLのピリジン、ジイソプロピルカルボジイミド(0.
19mL、1.2mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(24mg、0.12mmol)で処理した。
反応混合物を25℃で12時間攪拌した。樹脂を排水し、次いで、3×10mLのTHF、3
×10mLのDMFおよび5×10mLのジクロロメタンで洗浄していずれかの特性決定をせ
ずに次の工程に用いた。
【0231】 工程E:3-(4-{[N-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(2,2-ジフ
ェニルエチル)アミノ]メチル}-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸 樹脂が結合した3-(4-{[N-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(2
,2-ジフェニルエチル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸をジクロ
ロメタン中のTFAの50%溶液(10mL)で処理した。切断混合物を25℃で45分間攪拌し
た。樹脂を排水してジクロロメタンで数回洗浄した。合した濾液を真空濃縮した
。樹脂をメタノールとジクロロメタンの1:1混合物(1mL)に溶解して真空濃縮する
と、0.359gの標題化合物が得られた。生成物を分析RP-HPLC(Rt=14.2分)でおよ
びHPLC-MS(方法A)(m/z=597(M+1))で特性決定した。
【0232】 粗生成物(50mg)をアセトニトリルと水の混合物で溶出するRP-C18シリカゲル(S
ep-Pak、Waters)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を
プールして真空蒸発させると、16.7mgの純粋な標題化合物が得られた。
【0233】 例2(一般手順(A)) 3-(4-{[N-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3,4-ジクロロフェニ
ルエチル)アミノ]メチル}-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化99】 生成物は分析RP-HPLC(Rt=14.12分)で、およびHPLC-MS(方法A)(m/z=589(M
+1))で特性決定した。
【0234】 例3(一般手順(A)) 3-(4-{[N-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-N-(4-tert-ブチルシク
ロヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化100】 生成物は分析RP-HPLC(Rt=14.96分)で、およびHPLC-MS(方法A)(m/z=535(M
+1))で特性決定した。
【0235】 例4(一般手順(A)) 3-(4-{[N-(ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-N-(4-tert-ブチルシクロヘキ
シル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化101】 生成物は分析RP-HPLC(Rt=15.17分)で、およびHPLC-MS(方法A)(m/z=521(M
+1))で特性決定した。
【0236】 例5(一般手順(A)) 3-(4-{[N-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイル]-N-(2-エチルヘキシル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸
【化102】 生成物は分析RP-HPLC(Rt=15.26分)で、およびHPLC-MS(方法A)(m/z=533(M
+1))で特性決定した。
【0237】 例6(一般手順(A)) 3-(4-{[N-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイル]-N-(4-tert-ブチルベンジ
ル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸
【化103】 生成物は分析RP-HPLC(Rt=15.08分)で、およびHPLC-MS(方法A)(m/z=567(M
+1))で特性決定した。
【0238】 例7(一般手順(A)) 3-(4-{[N-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-N-(4-tert-ブチルベンジル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)-プロピオン酸
【化104】 生成物は分析RP-HPLC(Rt=14.70分)で、およびHPLC-MS(方法A)(m/z=529(M
+1))で特性決定した。
【0239】 例8(一般手順(A)) 3-(4-{[N-(4-クロロベンゾイル)-N-(3,3-ジフェニルプロピル)アミノ]メチル}
ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化105】 生成物は分析RP-HPLC(Rt=13.6分)で、およびHPLC-MS(方法A)(m/z=555(M+
1))で特性決定した。
【0240】 例9(一般手順(A)) 3-(3-{[N-(5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(2,2-ジフェニル
エチル)アミノ]メチル}-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化106】 生成物は分析RP-HPLC(Rt=14.5分)で、およびHPLC-MS(方法A)(m/z=597(M+
1))で特性決定した。
【0241】 一般式(Ib)の化合物の固相合成についての一般手順(C):
【化107】 {式中、 A、Z、R1、EおよびDは式(I)の定義に同じであり、 Xは-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-または-C(S)NH-であり(ここで、rは式(I)の定
義に同じである)、 Leaはクロロ、ブロモ、ヨード、メシルまたはトシルなどの脱離基であり、 Lea'は-OSu、クロロ、フェノキシまたは4-ニトロフェノキシなどの脱離基であ
り、かつ、 ResinはWangリンカーなどのリンカーを有するポリスチレン樹脂を示す
【化108】 (ここで、PSはポリスチレンを示す)}。
【0242】 工程A: Wang樹脂(10.0g、Bachem1250、0.96mmol/g)をNMP(100mL)に懸濁して排水し、T
HF(100mL)に再懸濁して再度排水する。Fmoc保護したアミノ酸(例えば、Fmoc-β
-アラニン)の溶液(58mL)、THF(80mL)中のジイソプロピルカルボジイミド(4.2g
、34mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.07g、0.6mmol)を樹脂に加えて16
時間ボルテックスにかける。樹脂を排水してTHF(3×100mL)およびNMP(3×100mL)
で洗浄する。
【0243】 工程B: 工程Aで合成されたすべての樹脂をこの工程に用いる。NMP中の20%ピペリジン
溶液(100mL)を樹脂に加えて混合物を1時間ボルテックスにかける。排水後、樹脂
をNMP(3×100mL)およびTHF(5×100mL)中で洗浄する。THF(70mL)中の中間体(II)
、例えば、4-(ブロモメチル)安息香酸(またはその置換類似体)(29mmol)、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(4.4g、29mmol)およびジイソプロピルカルボジイミド
(3.6g、29mmol)の溶液を加えて混合物を16時間ボルテックスにかける。樹脂を排
水してTHF(2×100mL)、NMP(2×100mL)、ジクロロメタン(2×100mL)およびメタノ
ール(5×100mL)で洗浄して真空乾燥させる。
【0244】 工程C: 6gの工程Bで合成された樹脂をこの工程に用いる。DMSO中の第一級アミン(例
えば、2-フェネチルアミンまたは4-tert-ブチルシクロヘキシルアミン)(48mmol
)溶液を樹脂に加え80℃で16時間ボルテックスにかける。樹脂を排水してNMP(3×
100mL)、ジクロロメタン(3×100mL)およびメタノール(4×100mL)で洗浄して真空
乾燥させる。
【0245】 工程D: 50mgの工程Cで製造される樹脂をこの工程に用いる。樹脂をNMP(1.5mL)に懸濁
して排水する。NMP(1mL)中のイソチオシアネートまたはイソシアネート(例えば
、フェニルイソシアネートまたは4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネー
ト)(0.24mmol)溶液を加えて混合物を16時間ボルテックスにかける。あるいは、
アセトニトリル、トルエン、DMF、NMP、THF、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエ
タンもしくはDMSOなどの適当な溶媒またはこれらのうちの2種以上の混合物中のL
ea'-X-Dの溶液を加えて混合物を、必要であれば加熱化で、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミンなどの塩基または
いずれかのその他の第三級アミンまたは炭酸カリウムの存在下でボルテックスに
かける。樹脂を排水してDMF(3×1mL)、メタノール(3×1mL)、2-プロパノール(3
×1mL)、tert-ブチルメチルエチル(3×1mL)およびジクロロメタン(3×1mL)で洗
浄する。
【0246】 工程E: 工程Dで合成されるすべての樹脂を用いる。TFAおよびジクロロメタンの溶液(1
:1、2mL)を樹脂に加えて45分間ボルテックスにかける。樹脂を排水して溶出液を
真空蒸発させると、一般式(Ib)の化合物が得られる。
【0247】 所望により、化合物をクロマトグラフィー、例えば、HPLCにより精製してもよ
い。
【0248】 一般式(Ib)の化合物は単一の化合物としてか、またはコンビナトリアルアプロ
ーチにおいて上記のプロトコールを用いるパラレル合成のいずれかにより製造で
きる。従って、式(Ib)で示される何千もの化合物をこのコンビナトリアルアプロ
ーチにより製造することができ、これは半自動化または全自動化できる。このプ
ロトコールの自動化は、例えば、自動化シンセサイザー装置を用いる96ウェル設
定を用いて実施できる。
【0249】 以下の実施例は一般手順(C)に従って製造した。
【0250】 例10(一般手法(C)) 3-{4-[3-ビフェニル-4-イル-1-(2-エチルヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化109】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた:Rt=4.30分,m/z=530(M
+1)。
【0251】 例11(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化110】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた:Rt=4.33分,m/z=564(M
+1)。
【0252】 例12(一般手法(C)) 3-{4-[3-ビフェニル-4-イル-1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化111】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた:Rt=4.40分,m/z=556(M
+1)。
【0253】 例13(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化112】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた:Rt=4.31分,m/z=548(M
+1)。
【0254】 例14(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイドメチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸
【化113】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた:Rt=4.30分,m/z=546(M
+1)。
【0255】 例15(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-メチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化114】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた:Rt=3.78分,m/z=522(M
+1)。
【0256】 例16(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化115】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた:Rt=4.62分,m/z=548(M
+1)。
【0257】 例17(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化116】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた:Rt=4.30分,m/z=572(M
+1)。
【0258】 例18(一般手法(C)) 3-{4-[1-(3,3-ジフェニルプロピル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化117】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた:Rt=4.13分,m/z=620(M
+1)。
【0259】 例19(一般手法(C)) 3-{4-[1-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-3-(4-トリフルオロメトキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化118】 この生成物はHPLC-MS(方法C)により特徴付けられた:Rt=4.00分,m/z=598(M
+1)。
【0260】 例20(一般手法(C)) 3{-4-[3-(3-シアノフェニル)-1-(2-エチルヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化119】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=5.50分,m/z=47
9(M+1)。
【0261】 例21(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化120】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=6.17分,m/z=55
2(M+1)。
【0262】 例22(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-メチルシクロヘキシル)-3-(4-フェノキシヘニル)ウレイドメチル]
ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化121】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=5.73分,m/z=53
0(M+1)。
【0263】 例23(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(2-チオフェン-2-イルエチル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化122】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=5.60分,m/z=51
4(M+1)。
【0264】 例24(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化123】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=6.30分,m/z=57
4(M+1)。
【0265】 例25(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化124】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=6.10分,m/z=54
8(M+1)。
【0266】 例26(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-メチルスルファニルフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化125】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=6.03分,m/z=52
6(M+1)。
【0267】 例27(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-フェネチルウレイドメチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸
【化126】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=5.53分,m/z=50
8(M+1)。
【0268】 例28(一般手法(C)) 3-{4-[3-ビフェニル2-イル-1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチル
]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化127】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=6.14分,m/z=55
6(M+1)。
【0269】 例29(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-イソプロピルフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイル}アミノプロピオン酸
【化128】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=7.98分,m/z=52
2(M+1)。
【0270】 例30(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-メチルスルファニルフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイル}アミノプロピオン酸
【化129】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=7.58分,m/z=52
6(M+1)。
【0271】 例31(一般手法(C)) 3-4-f1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイル}アミノプロピオン酸
【化130】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=6.93分,m/z=51
0(M+1)。
【0272】 例32(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシ)-3-(4-アセチルフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイル}アミノプロピオン酸
【化131】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=7.03分,m/z=52
2(M+1)。
【0273】 例33(一般手法(C)) 4-{3-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイ
ル)ベンジル]ウレイド安息香酸ブチルエステル
【化132】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=8.33分。
【0274】 例34(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイル}アミノプロピオン酸
【化133】 この生成物は、HPLC-MS(方法B)により特徴付けられた:Rt=7.68分,m/z=51
4(M+1)。
【0275】 例35(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-トランス-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(2,4-ジクロロフェニル
)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化134】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.82(9H,s),0.9-1.7(9H,m),4.04(1H,t),4.60(2H,s)
,7.38(4H,m),7.60(2H,m),7.78(2H,d),8.48(1H,t)。
【0276】 HPLC-MS(方法B):Rt=8.25分,m/z=548(M+1)。
【0277】 例36(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化135】 1H NMR(DMSO-d6):δ7.33(2H,d),7.59(2H,d),7.68(2H,d),7.81(2H,d)、8
.50(1H,t),8.81(1H,s)。
【0278】 例37(一般手法(C)) 4-[3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(2-エチルヘキシル)
ウレイド]安息香酸ブチルエステル
【化136】 1H NMR(DMSO-d6):δ4.23(2H,t),4.69(2H,s),7.33(2H,d),7.60(2H,d)、7
.80(2H,d),7.84(2H,d),8.49(1H,bt),8.81(1H,s)。
【0279】 例38(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-クロロフェニル)-1-(2-エチルヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化137】 1H NMR(DMSO-d6):δ4.64(2H,s),7.04(2H,d),7.3-7.35(4H,m),7.81(2H,d
),8.28(1H,s),8.48(1H,bt)。
【0280】 例39(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-p-トリルウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}
プロピオン酸
【化138】 1H NMR(DMSO-d6):δ4.65(2H,s),7.06(2H,d),7.31-7.33(4H,m),7.81(2H,
d),8.29(1H,s),8.49(1H,bt)。
【0281】 例40(一般手法(C)) 3-{3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(2-エチルヘキシル)
ウレイド}安息香酸エチルエステル
【化139】 1H NMR(DMSO-d6):δ4.30(2H,q),4.67(2H,s),7.33(2H,d),7.36(1H,t)、7
.53(1H,t),7.74(1H,bd)、7.80(2H,d),8.07(1H,s),8.48(1H,bt),8.65(1
H,s)。
【0282】 例41(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(4-メチルスルファニルフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化140】 1H NMR(DMSO-d6):δ4.66(2H,s),7.18(2H,d),7.31(2H,d),7.39(2H,d)、7
.78(2H,d),8.40(1H,s),8.50(1H,bt)。
【0283】 例42(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(4-エチルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化141】 1H NMR(DMSO-d6):δ4.51(2H,s),7.10(2H,d),7.32(4H,m),7.79(2H,d),8.
28(1H,s),8.48(1H,t)。
【0284】 例43(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(4-イソプロピルフェニル)ウレイドメチル]ベ
ンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化142】 1H NMR(DMSO-d6):δ4.70(2H,s),7.33(2H,d),7.58(2H,d),7.67(2H,d)、7
.78(2H,d),8.46(1H,t),8.70(1H,d)。
【0285】 例44(一般手法(C)) 3-{4-[1-(3-メチルシクロヘキシル)-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化143】 1H NMR(DMSO-d6):δ4.61(2H,s),6.92(4H,m),7.07(1H,t),7.33(4H,m)、7
.41(2H,m),7.76(2H,d),8.29(1H,d),8.45(1H,t)。
【0286】 例45(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-ベンジルオキシフェニル)-1-(4-メチルシクロヘキシル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化144】 1H NMR(DMSO-d6):δ5.01(2H,s),6.90(2H,d),7.1-7.3(10H,m),7.77(2H,d
),8.15(1H,s),8.44(1H,bt)。
【0287】 例46(一般手法(C)) 3-{4-[1-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル)-3-(4-エチルフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化145】 1H NMR(DMSO-d6):δ4.67(2H,s),7.08(2H,d),7.25(1H,d),7.35(4H,m)、7
.53(2H,m),7.81(2H,d),8.31(1H,s),8.48(1H,bt)。
【0288】 例47(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-ベンジルオキシフェニル-1-[2-3,4-ジクロロフェニル)エチル]ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化146】 1H NMR(DMSO-d6):84.60(2H,s),5.10(2H,s),6.92(2H,d),7.25-7.47(10H,
m),7.55(2H,m),7.25(1H,d),7.81(2H,d),8.27(1H,s),8.45(1H,t)。
【0289】 例48(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-メチルシクロヘキシル)-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイドメチル]
ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化147】 HPLC-MS(方法C):m/z:530,Rt=6.96分。
【0290】 例49(一般手法(C)) 4-[3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(2-フェニルプロピル)
ウレイド]安息香酸ブチルエステル
【化148】 1H NMR(DMSO-d6):δ7.20(2H,t),7.3(6H,m),7.55(2H,d),7.77(2H,d),7.8
3(2H,d),8.46(1H,d),8.69(1H,s)。
【0291】 例50(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-イソプロピルフェニル)-1-(2-フェニルプロピル)ウレイドメチル]
ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化149】 1H NMR(DMSO-d6):δ7.11(2H,d),7.2-7.35(9H,m),7.78(2H,d),8.23(1H,s
),8.49(1H,t)。
【0292】 例51(一般手法(C)) 4-{3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-[2-(4-クロロフェニ
ル)エチル]ウレイド}安息香酸ブチルエステル
【化150】 1H NMR(DMSO-d6):δ7.27(2H,d),7.31-7.36(4H,m),7.60(2H,d),7.81(2H,
d),7.86(2H,d),8.47(1H,t),8.77(1H,s)。
【0293】 例52(一般手法(C)) 3-{4-[1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(4-イソプロピルフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化151】 1H NMR(DMSO-d6):δ7.10(2H,d),7.24(2H,d),7.30-7.34(6H,m),7.78(2H,
d),8.29(1H,s)。
【0294】 例53(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイドメチル]
ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化152】 HPLC-MS(方法C):m/z 614, Rt=7.35分。
【0295】 例54(一般手法(C)) 4-[3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(2,2-ジフェニルエ
チル)ウレイドメチル]安息香酸ブチルエステル
【化153】 1H NMR(DMSO-d6):δ7.18(2H,t),7.25-7.3(6H,m),7.34(4H,m),7.47(2H,d
),7.75(2H,d),7.80(2H,d),8.52(1H,b)、8.71(1H,s)。
【0296】 例55(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-(4-イソプロピルフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化154】 1H NMR(DMSO-d6):δ7.06(2H,d),7.16-7.35(14H,m),7.75(2H,d),8.24(1H
,s)。
【0297】 例56(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-イソプロピルフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化155】 1H NMR(DMSO-d6):5 8.41(s,1H);8.20(s,1H);7.75(d,2H);7.34(d,2H);7.
32(d,2H);7.08(d,2H);4.08(s,2H);1.19(d,6H);0.83(s,9H)。
【0298】 例57(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化156】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.44(s,1H);8.35(s,1H);7.78(d,2H);7.45(d,2H);7.
38(d,2H);7.34(d,2H);6.94(m,5H);4.60(s,2H);0.81(s,9H)。
【0299】 例58(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化157】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.46(s,1H);8.34(s,1H);7.74(d,2H);7.40(d,2H);7.
34(d,2H);7.16(d,2H);4.59(s,2H);0.85(s,9H)。
【0300】 例59(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化158】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.46(s,1H);8.18(s,1H);7.76(d,2H);7.30(d,2H);7.
28(d,2H);6.8(d,2H);4.58(s,2H);3.73(s,3H);0.80(s,9H)。
【0301】 例60(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-アセチルフェニル)-1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化159】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.70(s,1H);8.42(s,1H);7.86(d,2H);7.76(d,2H);7.
62(d,2H);7.30(d,2H);4.62(s,2H);0.81(s,9H)。
【0302】 例61(一般手法(C)) ブチル-4-{3-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-[4-(2-カルボキシエチルカル
バモイ)ベンジル]ウレイド}安息香酸エステル
【化160】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.71(s,1H);8.42(t,1H);7.83(d,2H);7.76(d,2H);7.
61(s,2H);7.32(d,2H);4.64(s,2H);4.26(t,2H);0.94(t,3H);0.83(s,9
H)。
【0303】 例62(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-イソブチルフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化161】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.46(t,1H);8.22(s,1H);7.75(d,2H);7.35(d,2H);7.
33(d,2H);7.05(d,2H);4.60(s,2H);1.17(d,6H);0.83(s,9H)。
【0304】 例63(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化162】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.72(s,1H);8.45(t,1H);7.78(d,2H);7.72(d,2H);7.
60(d,2H);7.35(d,2H);4.65(s,2H);4.10(m,1H);0.85(s,9H)。
【0305】 例64(一般手法(C)) 3-{4-[1-(2-エチルヘキシル)-3-(4-イソブチルフェニル)ウレイドメチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸
【化163】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.47(t,1H);8.30(s,1H);7.82(d,2H);7.36(d,2H);7.
32(d,2H);7.05(d,2H);4.65(s,2H),1.12(m,9H);0.85(m,12H)。
【0306】 例65(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-(2,6,6-トリメチルビシクロ[3
.1.1]hept-3-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化164】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.52(s,1H);8.44(t,1H);7.81(d,2H);7.52(d,2H);7.
35(d,2H);7.22(d,2H);4.91(m,1H);4.76(s,2H);1.22(s,3H);1.13(s,3
H);0.98(d,3H)。
【0307】 例66(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-イソプロピルフェニル)-1-(2,6,6-トリメチルビシクロ[3.1.1]hep
t-3-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化165】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.44(s,1H);8.17(t,1H);7.78(d,2H);7.34(d,2H);7.
26(d,2H);7.08(d,2H);4.93(m,1H);4.72(s,2H);1.22(s,3H);1.18(d,6
H);1.13(s,3H);0.98(d,3H)。
【0308】 例67(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-ニトロフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化166】 1H NMR(DMSO-d6):δ9.03(s,1H);8.45(t,1H);8.16(d,2H);7.77(d,2H);7.
73(d,2H);7.33(d,2H);4.67(s,2H);4.10(t,1H);0.86(s,9H)。
【0309】 例68(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4'-シアノビフェニル-4-イル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化167】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.52(1H,s),8.48(1H,t),7.88(4H,dd),7.79(2H,d)、
7.79(2H,d),7.62(2H,d),7.38(2H,d)。
【0310】 例69(一般手法(C)) 3-{4-[3-(4-ブトキシフェニル)-1-(4-tert-ブチル-シクロヘキシル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化168】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.45(1H,m),8.15(1H,s),7.78(2H,d),7.33(4H,dd),
6.82(2H,d)。
【0311】 例70(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-シアノ-3-トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化169】 1H NMR(DMSO-d6):δ8。43(1H,m),8.18(1H,s),7.98(2H,s),7.75(2H,d)、
7.43(2H,d)。
【0312】 例71(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチ
ルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化170】 HPLC-MS(方法B):m/z:566,Rt=7.95分。
【0313】 例72(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化171】 HPLC-MS(方法B):m/z:517,Rt=7.29分。
【0314】 例73(一般手法(C)) 4-{3-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイ
ル)ベンジル]ウレイド}安息香酸イソプロピルエステル
【化172】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.70(1H,s),8.48(1H,t),7.83(2H,d),7.78(2H,d)、7
.63(2H,d),7.32(2H,d)。
【0315】 HPLC-MS(方法B):m/z:566,Rt=7.69分。
【0316】 例74(一般手法(C)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化173】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.80(1H,s),8.48(1H,t),8.05(1H,s),7.82(1H,d)、7
.77(1H,d),7.58(1H,d),7.32(1H,s)。
【0317】 HPLC-MS(方法B):m/z:583,Rt=8.03分。
【0318】 一般式(Ib)の化合物の固相合成のための一般手法(D): 一般式(Ib)の化合物はまた以下の方法を用いることにより調製し得る。
【0319】
【化174】 (R1、A、Z、E および D は式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-又は-C(S)NH-(rは式(I)に定義されたとおり
である)であり、 Lea'は、-OSu、Cl-、PhO-、又は4-NO2-PhO-のような脱離基を表し、
【化175】 である)。
【0320】 工程A: 反応は既知であり(The combinatorial index,Bunin,B.A.,編集、1998、Academi
c Press,24頁)、一般にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシ
クロヘキシルメチルアミン又は他の何らかの第三アミンのような塩基の存在下で
Fmocアミノ酸の溶液と共に樹脂の懸濁液を振とうすることによって実施される。
典型的な溶媒は、ピリジン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DMF
、NMP、THF、DMSO又はこれらの2つ又はそれ以上の混合物である。反
応は20℃〜120℃、好ましくは25℃で実施する。過剰の試薬を濾過して除
去し、上述した塩基及びアルコール、典型的にはメタノールを未反応樹脂が結合
した2-クロロトリチルクロリドのスカベンジャーとして含有する、混合物を含
めた上記のいずれかの溶媒で樹脂を洗浄する。
【0321】 工程B: DMF中20%ピペリジン溶液を使用してFmoc保護基を除去し、それを樹脂に
加えて30分間渦動撹拌する。排液後、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5
0mg/mL)を含むDMF及びDMFで樹脂を洗浄する。
【0322】 任意にN-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルメチルアミン又はもう1つ別の第三アミンのような塩基の
存在下で、DMF、NMP、THF、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン
、アセトニトリル、DMSO又はこれらの2つ又はそれ以上の混合物のような溶
媒中に過剰のFmocアミノ-安息香酸を加え、次いで任意に3-ヒドロキシ-4-オキ
ソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン、N-ヒドロキシベンゾトリ
アゾール又は1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールのような副反応抑制剤
の存在下で、DMF、NMP、THF、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、アセトニトリル、DMSO又はこれらの2つ又はそれ以上の混合物のような
溶媒中にジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1
,1’-カルボニルジイミダゾール、2-(1H-9-アザベンゾトリアゾール-1-
イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート又
はブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのような
カップリング試薬を加えてアシル化(The combinatorial index,Bunin,B.A.,編
集、1998、Academic Press,78頁)を実施する。反応は20℃〜40℃、好まし
くは25℃で実施する。過剰の試薬を濾過して除去し、反応の際に使用した溶媒
で樹脂を数回洗浄する。
【0323】 工程C: Fmoc保護基を、例えばDMF中20%ピペリジン溶液を使用して除去する。還
元的アミノ化は一般的に知られており(The combinatorial index,Bunin,B.A.,
編集、1998、Academic Press,167頁)、THF、DMF、NMP、メタノール、
エタノール、DMSO、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トリメチル
オルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、又は上記の2つ又はそれ以上
の混合物のような溶媒中、樹脂結合アミンを低いpH(酢酸又はギ酸のような酸
の添加による)の過剰のケトン又はアルデヒドと共に撹拌することによって実施
する。還元剤としてトリスアセトキシホウ水素化ナトリウムが使用できる。反応
は20℃〜120℃、好ましくは25℃で実施する。過剰の試薬を濾過して除去
し、任意に水と組み合わせて、反応の際に使用した溶媒で樹脂を数回洗浄する。
【0324】 工程D: 反応は一般に知られており(Matthews,J. ;Rivero,R. A. J. Org. Chem. 1997
,62,6090-6092)、通常、DMF、NMP、THF、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、DMSO又は上記の2つ又はそれ以上の混合物のような溶媒中、
過剰のイソシアネート又はカルバメートLea'-X-Dのような等価物と共に樹脂結
合アミンを振とうすることによって実施し、Lea'-X-Dを使用するときには、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン
又は他の何らかの第三アミン又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で実施する
。反応は20℃〜120℃、好ましくは20℃〜40℃で実施する。過剰の試薬
を濾過して除去し、反応の際に使用した溶媒で樹脂を数回洗浄する。
【0325】 工程E: 反応は既知であり(The combinatorial index, Bunin, B.A., 編集、1998、Acad
emic Press, 21頁)、一般に樹脂結合中間体をTFAの5-95%溶液と共に撹
拌することによって実施する。最終的な開裂はTHF、ジクロロメタン、1,2
-ジクロロエタン、1,3-ジクロロプロパン、トルエン又は上記の2つ又はそれ
以上の混合物のような溶媒中で実施する。反応は0℃〜80℃、好ましくは20
℃〜40℃で実施する。反応が完了したとき、生成物を濾過して取る。任意にT
FAを含む、反応の際に使用した溶媒で樹脂を順次洗浄する。生成物と洗浄液を
回収し、溶媒を減圧下で除去する。
【0326】 本発明に従った一般式(Ib)の化合物の調製を例示する特定の例を下記に述
べる。
【0327】 例75(一般手順(D)) 3-{4-[1-(4-プロピルシクロヘキシル)-3-(
4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}-プロピ
オン酸
【化176】 工程A:樹脂結合Fmocβ-アラニン Fmocβ-アラニン150μmolをジクロロメタン250μL、DMF250μL
及びジイソプロピルエチルアミン100μLの混合物に溶解し、2-クロロトリ
チルクロリドリンカーで官能基化したポリスチレン樹脂50mgに加えた。懸濁
液を25℃で4時間振とうした後、濾過によって樹脂を分離し、ジクロロメタン
:メタノール:ジイソプロピルエチルアミン 17:2:1 2×1mL及びDM
F 2×1mLで洗浄した。
【0328】 工程B:樹脂結合3-{4-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミ
ノ)メチル]ベンゾイルアミノ}-プロピオン酸 上記の樹脂結合Fmocβ-アラニンに、ピペリジンのDMF中20%溶液500
μLを加えた。30分間振とうした後、樹脂を排液し、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール(50mg/mL)を含むDMF 1mL及びDMF(2×1mL)で洗浄
した。次にDMF 430μLとジエチルイソプロピルアミン70μLの混合物
に溶解した200μmolの4-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミ
ノ)メチル]安息香酸(74.2mg)を加え、次いでDMF 500μLに溶解
した200μmolのブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート(PyBrOP、93mg)を加えた。混合物を25℃で4時間振とう
し、その後樹脂を濾過して、DMF 3×1mLで洗浄した。
【0329】 工程C:樹脂結合3-{4-[(4-プロピルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸 ピペリジンのDMF中20%溶液500μLを使用して、上記の樹脂結合3-{
4-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)メチル]ベンゾイルア
ミノ}プロピオン酸からFmoc保護基を除去した。30分間振とうした後、樹脂を
排液し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(50mg/mL)を含むDMF 1m
L及びDMF(2×1mL)、1,2-ジクロロエタン 2×1mL及び1,2-ジク
ロロエタン1mLに溶解した酢酸20μLで洗浄した。
【0330】 生じた樹脂結合3-(4-アミノメチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸を、1,
2-ジクロロエタン500μLに溶解した4-プロピルシクロヘキサノン98mg
(700μmol)、酢酸50μL及び1,2-ジクロロエタン1mL中NaBH(O
Ac) 148mg(700μmol)のスラリーで処理した。25℃で一晩振
とうした後、濾過し、ジクロロメタン2×1mL、CHOH:DMF 1:1
2×1mL及びDMF 3×1mLで洗って、樹脂結合3-{4-[(4-プロピルシクロ
ヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸を得た。
【0331】 工程D:樹脂結合3-{4-[1-(4-プロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフル
オロメトキシフェニル)ウレイドメチル]-ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 1,2-ジクロロエタン500μLに溶解した4-トリフルオロメトキシフェニ
ルイソシアネート 200μmolを上記の樹脂結合3-{4-[(4-プロピルシクロ
ヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸に加えた。混合物を2
5℃で5時間振とうした後、樹脂を濾過し、ジクロロメタン2×1mL、DMF
4×1mL、HO 2×1mL、THF 3×1mL、ジクロロメタン3×1mLで洗
って、樹脂結合3-{4-[1-(4-プロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]-ベンゾイルアミノ}プロピオン酸を得た。
【0332】 工程E:3-{4-[1-(4-プロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記の樹脂結合3-{4-[1-(4-プロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオ
ロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸を、ジク
ロロメタン中5%TFA 1mLにより25℃で1時間処理した。生成物を濾過し
て取り、樹脂をジクロロメタン1mLで洗浄した。結合抽出物を減圧下で濃縮した
。残留物をDMSO 50μL+CHCN 500μLに溶解し、Supelcosil
ABZ+25cm×10mmの5μカラムを用いた分取HPLCによって精製した。出
発溶離液組成物はH20中5%CHCNで、これが30分間でHO中90%
CHCNに変化し、その後5分間一定に保持した後、10分間で出発組成物に
もどった。流量は、1分につき1分画を回収する8mL/分で一定に保った。UV
実測値器を214nmで操作して工程をモニターした。所望の生成物を含む分画
を結合して減圧下で蒸発させ、標題化合物を得た。
【0333】 HPLC-MS(方法B)(m/z=550)、(7.46、7.58分)。
【0334】 HPLC精製によって標題化合物のシスとトランスの異性体を分離した。生成物をHP
LC-MSとH NMRによって特性づけた。
【0335】 例76(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-トランス-プロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化177】 1H NMR(400 MHz)、(DMSO-d6):δ12.20(s br,1H);8.55(s,1H);8.50(t,1H);
7.75(d,2H);7.55(d,2H);7.30(d,2H);7.20(d,2H),4.60(s,2H);4.10(t
,1H),3.40(m,2H);2.45(t,2H);0.70-1.80 ppm(m,16H)。
【0336】 HPLC-MS(方法B)(m/z=550)、(Rt= 7.46分)。
【0337】 例77(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-シス-プロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化178】 1H NMR(400 MHz)、(DMSO-d6):δ12.15(s br,1H);8.55(s,1H);8.50(t,1H);
7.80(d,2H);7.55(d,2H);7.35(d,2H);7.25(d,2H),4.65(s,2H);4.10(s
br,1H),3.45(m,2H);2.50(2H);1.15-1.65 ppm(m,13H),0.85(t,3H)。
【0338】 HPLC-MS(方法B)(m/z=550)、(7.58分)。
【0339】 例78(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-トランス-(1,1-ジメチルプロピル)シクロヘキシル]-3-(4-トリフ
ルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化179】 HPLC-MS(方法B)(m/z=578)(7.84分,7.94分)。
【0340】 例79(一般手法(D)) 3-{4-[1-(デカヒドロナフタレン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化180】 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ8.50(s,1H);8.47(t,1H);7.76(d,2H);7.55(
d,2H);7.30(d,2H);7.22(d,2H);4.60(s,2H);4.30(t,1H);3.45(m,2H)
;2.50(t,2H);1.85-0.70(m)。
【0341】 HPLC-MS(方法B)(m/z=562)(7.48分,7.49分)。
【0342】 例80(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-シス-フェニルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化181】 HPLC-MS(方法B)(m/z=584)、(7.22分,7.33分)。
【0343】 例81(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-トランス-フェニルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化182】 HPLC-MS(方法B)(m/z=584)、(7.22分,7.33分)。
【0344】 例82(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-イソプロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化183】 1H NMR(200 MHz)、(DMSO-d6):8.55(s,1H);8.45(t,1H);7.75(d,2H);7.55(
d,2H);7.35(d,2H);7.20(d,2H);4.60(s,2H);4.05-4.15(m br,1H);3.45(
m,2H);2.50(t,2H);0.90-1.8(m,10H);0.85(d,6H)。
【0345】 HPLC-MS(方法B)(m/z=550)、(Rt=7.38分,7.50分)。
【0346】 例83(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4-エチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化184】 1H NMR(300 MHz)、(DMSO-d6):δ8.55(s,1H);8.45(t,1H);7.75(d,2H);7.5
5(d,2H);7.30(d,2H);7.25(d,2H);4.60(s,2H);4.05-4.15(m br,1H);3.4
5(m,2H);2.50(t,2H);0.75-1.8(m,14H)。
【0347】 HPLC-MS(方法B)(m/z=536)、(Rt=7.59分)。
【0348】 例84(一般手法(D)) ブチル-4-[3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(4-イソプロ
ピルシクロヘキシル)ウレイド]安息香酸エステル
【化185】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.70(s,1H);8.45(t,1H);7.83(d,2H);7.78(d,2H);7.
60(d,2H);7.34(d,2H);4.67(s,2H);4.24(t,2H);4.14(m,1H);0.96(t,3
H);0.85(d,6H)。
【0349】 例85(一般手法(D)) 3-{4-[3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(3-エチルシクロペンチ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化186】 1H NMR(DMSO-d6):δ9.04(s,1H);8.48(t,1H);8.28(s,2H);7.71(d,2H);7.
62(s,1H);7.84(d,2H);4.65(s,2H)。
【0350】 例86(一般手法(D)) 3-{4-[3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロ
ナフタレン-2-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化187】 1H NMR(DMSO-d6):δ9.20(s,1H);8.50(t,1H);8.82(s,2H);7.81(d,2H);7.
62(s,1H);7.42(d,2H);7.10(m,4H);4.75(dd,2H);4.52(m,1H)。
【0351】 例87(一般手法(D)) 3-{4-[1-[4-(1,1-ジメチルプロピル)シクロヘキシル]-3-(4-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化188】 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ12.05(s br)8.60(s);8.55(s);8.45(t);7.80(d
);7.55(d);7.30(d);7.20(d);4.72(s);4.60(s);4.25(t);4.05(t);3.45(q
);2.50(t);1.90-1.00(m);0.77(s);0.73(s)。
【0352】 例88(一般手法(D)) 3-{4-[1-(4,4-ジプロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化189】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ8.55(s,1H);8.45(t,1H);7.75(d,2H);7.52(
d,2H);7.30(d,2H);7.20(d,2H);4.62(s,2H);4.05(t,1H);3.45(q,2H)
;2.45(t,2H);1.70-0.70(m,22H)。
【0353】 HPLC-MS(方法B):m/z=592,Rt=8.60分。
【0354】 本発明の化合物は、以下に記載したような従来の液相合成方法によっても調製
され得る: 例89 3-{4-[1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]dec-8-イル)-3-(4-トリフルオロメ
トキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化190】 エチル3-(4-アミノメチルベンゾイルアミノ)プロパノエート塩酸塩を、β-ア
ラニンエチルエステル塩酸塩および4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)
安息香酸から、当業者に知られた方法により調製した。
【0355】 3-{4-[(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアミノ)メチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸エチルエステル エチル3-(4-アミノメチルベンゾイルアミノ)プロパノエートヒドロクロリド
1.2g(4.18mmol)を、強く撹拌することによって1,2-ジクロロエタ
ン20mL及び飽和KCO 6mLと混合した。相を分離し、水相を別の1,2
-ジクロロエタン20mLで抽出した。HOAc 240μLを結合1,2-ジクロ
ロエタン相に加え、次いで1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン 0
.691g(4.42mmol)を加えた。NaBH(OAc) 1.272g(
6mmol)を加え、反応物を25℃で16時間撹拌した。回転減圧蒸発器で反応物
体積を約20mLに減少させ、その後HO 60mLと飽和KCO 10mLの
混合物に注ぎ入れた。相を分離し、水相を1,2-ジクロロエタン40mLで2回
抽出した。結合1,2-ジクロロエタン分画をMgSOで乾燥し、蒸発させて標題
化合物を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【0356】 3-{4-[1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-(4-トリフ
ルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エチ
ルエステル アセトニトリル1mLに溶解した4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネ
ート0.312gを、アセトニトリル5mLに溶解した上記の3-{4-[(1,4-ジ
オキサスピロ[4.5]デカン-8-イルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピ
オン酸エチルエステル0.5gに加え、25℃で反応させた。1時間後に生成物
が沈殿し、これを濾過によって回収した。
【0357】 1H NMR(400 MHz)、(DMSO-d6):δ8.55(s,1H);8.50(t,1H);7.75(d,2H);7
.50(d,2H);7.30(d,2H);7.20(d,2H);4.60(s,2H);4.20(s br,1H);4.05(
q,2H);3.75(s,4H);3.30(m,2H);2.60(t,2H);1.60-1.70(m,8H);1.15(t
,3H)。
【0358】 3-{4-[1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-3-(4-トリフ
ルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 HO 2.2mLに溶解したLiOH 180mgを、無水EtOH 22mLに溶
解した上記の全体収量の3-{4-[1-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8
-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸エチルエステルに加えた。25℃で1時間後、溶媒を蒸発させ
、HO 10mL、次いでHO 20mLに溶解したクエン酸500mgを残留
物に加えて、4-5のpHを得た。生じた生成物は、標題の酸とそのリチウム塩
の混合物であった。
【0359】 1H NMR(400 MHz)、(DMSO-d6+TFA):δ8.60(s,1H);8.50(t,1H);7.80(d,2H)
;7.55(d,2H);7.30(d,2H);7.20(d,2H);4.60(s,2H);4.20(s br,1H);3.
80(s,4H);3.45(m,2H);2.50(t,2H);1.55-1.75(m,8H)。
【0360】 HPLC-MS(方法B)(m/z=566 M+1)、(Rt=6.10分)。
【0361】 一般式(Ic)の化合物の固相合成のための一般手順(E): 本発明に従った一般式(Ic)の化合物を、アクリル酸のポリスチレン2-ク
ロロトリチルクロリド樹脂への結合とそれに続くR-NHのマイケル付加を含
む手順を使用して、保持体上で合成することができる。上述したようなアシル化
とそれに続く還元的アミノ化及び尿素形成により所望する化合物が得られる:
【化191】 ここで、
【化192】 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ又は4-ニトロフェノキシのような脱離
基であり、 R、E及びDは式(I)について定義したとおりであり、 Rは、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであ
り、そして Xは、-S(O)-(CH)r-、-C(O)NH-又は-C(S)NH-であり
、式中、rは式(I)について定義したとおりである。
【0362】 工程A1: 反応は既知であり(The combinatorial index, Bunin, B.A., 編集、1998、Acad
emic Press, 24頁)、一般にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルメチルアミン又は他の何らかの第三アミンのような塩基の存在
下でアクリル酸の溶液と共に樹脂の懸濁液を振とうすることによって実施される
。典型的な溶媒は、ピリジン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DM
F、NMP、THF、DMSO又はこれらの2つ又はそれ以上の混合物である。
反応は20℃〜120℃、好ましくは25℃で実施する。過剰の試薬を濾過して
除去し、上述した塩基及びアルコール、典型的にはメタノールを未反応樹脂が結
合した2-クロロトリチルクロリドのスカベンジャーとして含有する、混合物を
含めた上記のいずれかの溶媒で樹脂を洗浄する。
【0363】 工程A2: 反応は既知であり(Hamper, B.C.;Kolodziej, S.A.;Scates, A.M.;Smith, R.G
.;Cortez, E.J.Org.Chem.1998, 63, 703-718)、DMSO、DMF、NMP、T
HF、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン又は
これらの2つ又はそれ以上の混合物のような溶媒中、過剰の第一アミンと共に樹
脂結合アクリル酸を振とうすることによって実施する。反応は20℃〜120℃
、好ましくは25℃で実施する。過剰のアミンを濾過して除去し、反応の際に使
用した溶媒で樹脂を数回洗浄する。
【0364】 工程B: 反応は既知であり(The combinatorial index, Bunin, B.A., 編集、1998、Acad
emic Press, 78頁)、任意にN-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン又はもう1つ別の第三ア
ミンのような塩基の存在下で、DMF、NMP、THF、ジクロロメタン、1,
2-ジクロロエタン、アセトニトリル、DMSO又は上記の混合物のような溶媒
中、過剰の酸(III)を加え、次いで任意に3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジ
ヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール又は
1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールのような副反応抑制剤の存在下で、
DMF、NMP、THF、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトニ
トリル、DMSO又はこれらの2つ又はそれ以上の混合物のような溶媒中、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1’-カル
ボニルジイミダゾール、2-(1H-9-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1
,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート又はブロモ-トリ
ス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのようなカップリング
試薬を加えることによって実施する。反応は20℃〜40℃、好ましくは25℃
で実施する。過剰の試薬を濾過して除去し、反応の際に使用した溶媒で樹脂を数
回洗浄する。
【0365】 工程C: 反応は一般的に知られており(The combinatorial index, Bunin, B.A., 編集
、1998、Academic Press, 133頁)、一般には、THF、DMF、NMP、メタノ
ール、エタノール、DMSO、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トリ
メチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、又はこれらの2つ又は
それ以上の混合物のような溶媒中、工程Bで得られた樹脂結合アルデヒド又はケ
トンを低いpH(酢酸又はギ酸のような酸の添加による)の過剰のアミンと共に
撹拌することによって実施する。シアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤が
使用できる。反応は20℃〜120℃、好ましくは25℃で実施する。過剰の試
薬を濾過して除去し、任意に水と組み合わせて、反応の際に使用した溶媒で樹脂
を数回洗浄する。
【0366】 工程D: 反応は一般に知られており(Matthews, J.;Rivero, R.A.J.Org.Chem.1997, 62
, 6090-6092)、通常、DMF、NMP、THF、ジクロロメタン、1,2-ジク
ロロエタン、DMSO又は上記の2つ又はそれ以上の混合物のような溶媒中、過
剰のイソシアネート又はイソチオシアネート又はその代わりにLea'-X-Dと共に
、工程Cで得られた樹脂結合アミンを振とうすることによって実施し、Lea'-X-
Dを使用するときには、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシ
クロヘキシルメチルアミン又は他の何らかの第三アミン又は炭酸カリウムのよう
な塩基の存在下で実施する。反応は20℃〜120℃、好ましくは20℃〜40
℃で実施する。過剰の試薬を濾過して除去し、反応の際に使用した溶媒で樹脂を
数回洗浄する。 工程E: 反応は既知であり(The combinatorial index, Bunin, B.A., 編集、1998、Ac
ademic Press, 21頁)、一般に、工程Dで得られた樹脂結合中間体をTFAの5
-95%溶液と共に撹拌することによって実施する。最終的な開裂はTHF、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,3-ジクロロプロパン、トルエン又
はこれらの2つ又はそれ以上の混合物のような溶媒中で実施する。反応は0℃〜
80℃、好ましくは20℃〜40℃で実施する。反応が完了したとき、生成物を
濾過して取る。任意にTFAを含む、反応の際に使用した溶媒で樹脂を順次洗浄
する。生成物と洗浄液を回収する。溶媒を減圧下で除去する。
【0367】 一般手順(E)に従って下記の例を調製した。
【0368】 例90(一般手順(E)) 3-({4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-
3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイル}-シクロプ
ロピルメチル)アミノプロピオン酸
【化193】 工程A1:樹脂結合アクリル酸 アクリル酸150μmolをジクロロメタン500μLとジイソプロピルエチル
アミン100μLの混合物に溶解し、2-クロロトリチルクロリドリンカーで官
能基化したポリスチレン樹脂50mgに加えた。懸濁液を25℃で4時間振とう
した後、濾過によって樹脂を分離し、ジクロロメタン:メタノール:ジイソプロ
ピルエチルアミン 17:2:1 2×1mL及びDMF 2×1mLで洗浄した。
【0369】 工程A2:樹脂結合N-(シクロプロピルメチル)-3-アミノプロピオン酸 上記の樹脂結合アクリル酸(50mg)を、DMSO 300μL中シクロプ
ロピルメチルアミン300μmol(21.3mg)により25℃で72時間処理
した。過剰の試薬を濾過して除去し、樹脂をDMSO 3×1mL及びDMF 3
×1mLで洗浄した。
【0370】 工程B:樹脂結合3-[シクロプロピルメチル-(4-ホルミルベンゾイル)アミノ
]プロピオン酸 上記の樹脂結合N-(シクロプロピルメチル)-3-アミノプロピオン酸(50m
g)に、DMF 430μLとジイソプロピルエチルアミン70μLの混合物に
溶解した4-ホルミル安息香酸200μmol(30mg)を加え、次いでDMF
500μLに溶解したブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート(PyBrOP、93mg)200μmolを加えた。混合物を25℃
で4時間振とうし、その後樹脂を濾過して、DMF 3×1mL及びトリメチルオ
ルトホルメート1mLで洗浄した。
【0371】 工程C:樹脂結合3-({4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベ
ンゾイル}-シクロプロピルメチルアミノ)プロピオン酸 上記の樹脂結合3-[シクロプロピルメチル-(4-ホルミルベンゾイル)アミノ]
プロピオン酸(50mg)を、DMF:トリメチルオルトホルメート 1:1中
0.5M(0.5mmol、77.5mg)4-tert-ブチルシクロヘキシルアミン溶
液1mL、氷酢酸100μL及びDMF:トリメチルオルトホルメート 1:1
0.5mLに懸濁したシアノホウ水素化ナトリウム(750μmol、48mg)で
処理した。25℃で一晩振とうした後濾過し、DMF中20%H20 2×1mL
、DMF 3×1mL及びジクロロメタン2×1mLで洗って、所望の生成物を得た
【0372】 工程D:樹脂結合3-({4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリ
フルオロメトキシフェニル)-ウレイドメチル]ベンゾイル}シクロプロピルメチル
)アミノプロピオン酸 ジクロロメタン500μLに溶解した4-トリフルオロメトキシフェニルイソ
シアネート 200μmolを上記の樹脂結合3-({4-[(4-tert-ブチルシクロヘ
キシルアミノ)メチル]ベンゾイル}-シクロプロピルメチル)アミノプロピオン酸
(50mg)に加えた。混合物を25℃で5時間振とうした後、樹脂を濾過し、
ジクロロメタン2×1mL、DMF 4×1mL、HO 2×1mL、THF 3×
1mL及びジクロロメタン3×1mLで洗って、樹脂結合した標題の化合を得た。
【0373】 工程E:3-({4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイル}-シクロプロピルメチル)アミノ
プロピオン酸 上記の樹脂結合3-({4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフ
ルオロメトキシフェニル)-ウレイドメチル]ベンゾイル}シクロプロピルメチル)
アミノプロピオン酸(50mg)を、ジクロロメタン中5%TFA 1mLにより
25℃で1時間処理した。生成物を濾過して取り、樹脂をジクロロメタン1mLで
洗浄した。結合抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をDMSO 50μL+アセ
トニトリル500μLに溶解し、Supelcosil ABZ+25cm×10mmの5μカ
ラムを用いた分取HPLCによって精製した。出発溶離液組成物は水中5%アセトニ
トリルで、30分間で水中90%アセトニトリルに変化し、その後5分間一定に
保持した後、10分間で出発組成物にもどった。流量は、1分につき1分画を回
収する8mL/分で一定に保った。UV実測値器を214nmで操作して工程をモ
ニターした。所望の生成物を含む分画を結合して減圧下で蒸発させ、標題化合物
を得た。
【0374】 生成物をHPLC-MS(方法B):R=7.91分、m/z=618(M+1)によって特
性づけた。
【0375】 例91(一般手順(E)) 3-({4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-
3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイル}エチルアミ
ノ)プロピオン酸
【化194】 生成物をHPLC-MS(方法B):R=7.94分、m/z=592(M+1)によって特
性づけた。
【0376】 本発明の化合物はまた、下記の一般的方法が述べるように、従来の溶液相合成
法によっても調製することができる。
【0377】 一般式(Id)の化合物の溶液相合成のための一般手順(F):
【化195】 (RはC1-6-アルキルであり、 A、X、D、及びEは一般式(I)で定義したとおりであり、 Leaはクロロ、ブロモ、ヨード、メシル、又はトシルのような脱離基であり、
そして Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、又は4-ニトロフェノキシのよ
うな脱離基である。) 式(IV)の中間体が異性体の混合物である場合には、例えば式(IV)の中
間体のカラムクロマトグラフィー又は中間体イミンの結晶化によって、これらの
分離を実施してもよい。
【0378】 手順を例92において例示する。
【0379】 例92(一般手順(F)) 3-{4-[1-(4-トランス-tert-ブチルシクロヘ
キシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイル}ア
ミノ}プロピオン酸
【化196】 工程A:4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル
エステル
【化197】 炭酸カリウム(6.1g、44mmol)をDMFに加えた後、4-(ブロモメチル
)安息香酸メチルエステル(5.0g、22mmol)及び4-tert-ブチルシクロヘ
キシルアミン(シス/トランス混合物)(3.4g、22mmol)をDMFに溶解
させた。反応混合物を100℃で7時間及び20℃で16時間撹拌した。水(10
0mL)と酢酸エチル(200mL)を反応混合物に加えた。有機相を分離し、水(2×
100mL)及び塩化ナトリウムの飽和溶液(2×100mL)で洗浄した。有機相を乾燥
し(MgSO)、濾過して減圧下で濃縮し、4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシル
アミノ)メチル]安息香酸メチルエステルのシス/トランス混合物を粗生成物とし
て得た。酢酸エチルとジクロロメタン(7:3)の混合物を溶離液として用いて
、シリカ(110g)上で2つの異性体を分離した。
【0380】 トランス異性体: 微量分析:C1929NOについて計算値:C:75.21、H:9.63
、N:4.62%。実測値:C:75.02、H:9.80、N:4.64%。
【0381】 HPLC-MS(方法B):R=5.23分、m/z=304(M+1)。
【0382】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz:δ7.90(d,2H),7.48(d,2H),3.82(s,3H),3.78(s
,2H),2.302.20(m,1H),2.05-1.90(m,3H),1.73-1.65(m,2H),1.10-0.90(m,
4H),0.80(s,9H)。
【0383】 シス異性体: HPLC-MS(方法B):R=4.83分、m/z=304(M+1)。
【0384】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz:δ7.92(d,2H),7.58(d,2H),3.90(dd,1H),3.85(
s,3H),3.80(dd,1H),2.50-2.35(m,1H),2.00-1.85(m,2H),1.80-1.70(m,2H
),1.70-1.45(m,2H),1.000.80(m,1H),0.80(s,9H)。
【0385】 工程B:4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフル
オロメトキシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸
【化198】 4-[(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル
エステル(2.6g、8.6mmol)及び4-(トリフルオロメトキシ)フェニルイ
ソシアネート(1.7g、8.6mmol)をアセトニトリル(40mL)に溶解し、
20℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘプタンと酢酸エチ
ル(3:1)を溶離液として使用してシリカ(100g)上で粗生成物を精製し
、4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステルを得た。生成物をエタノ
ール(80mL)に懸濁し、水酸化ナトリウム(4N、17mL)を加えた。反応混
合物を50℃で3時間撹拌し、その後すべてのエタノールが除去されるまで減圧
下で濃縮した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、塩酸(4N)でpH2に調
整した。水相を酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、結合有機相を乾燥して(MgSO )、減圧下で濃縮し、4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-
(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸を得た。
【0386】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz:δ12.80(s,1H),8.55(s,1H),7.90(d,2H),7.55(
d,2H),7.35(d,2H),7.21(d,2H),4.62(s,2H),4.10-4.00(m,1H),2.00(s,
2H),1.80-1.60(m,4H),1.481.38(m,2H),1.20-1.00(m,2H),1.00-0.88(m,1H
),0.80(s,9H)。
【0387】 HPLC-MS(方法B):R=8.37分、m/z=493(M+1)。
【0388】 工程C:3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリ
フルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エ
チルエステル
【化199】 4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸(2.0g、4.1mmol)、1-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(0.6g、4.3mmol)及び1-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-3-エチルカルボジイミド(0.8g、4.3mmol)をDMF(40m
L)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(0.5g、4.1mmol)及び
3-アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩(0.4g、4.3mmol)のDM
F(10mL)中溶液を加えて、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。酢酸エチル
(150mL)と水(100mL)を加えて有機相を分離した。水相を酢酸エチル(50mL
)で抽出し、有機相を結合して、乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮した。ヘプタ
ンと酢酸エチル(1:1)を溶離液として使用してシリカ(80g)上で粗生成
物を精製し、3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-ト
リフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
エチルエステルを得た。
【0389】 m.p.=108-111℃。
【0390】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz:δ8.55(s,1H),8.50(t,1H),7.75(d,2H),7.55(d
,2H),7.31(d,2H),7.22(d,2H),4.60(s,2H),4.10-4.00(m,1H),3.60(s,3
H),3.45(dd,2H),2.55(t,2H),1.80-1.60(m,4H),1.50-0.80(m,5H),0.80(
s,9H)。
【0391】 HPLC-MS(方法B):R=8.43分、m/z=578(M+1)。
【0392】 工程D: 3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エチルエス
テル(1.4g、2.4mmol)をエタノール(50mL)に懸濁し、水酸化ナトリウ
ム(4N、6mL)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、その後すべて
のエタノールが除去されるまで減圧下で濃縮した。反応混合物を水(100mL)で
希釈し、塩酸(4N)でpH2に調整して、濾過によって標題化合物を分離した
【0393】 m.p.=152-154℃。
【0394】 1H NMR(DMSO-d6)、400 MHz:δ12.20(s,1H),8.55(s,1H),7.95(t,1H),7.7
5(d,2H),7.55(d,2H),7.31(d,2H),7.22(d,2H),4.60(s,2H),4.10-4.00(m
,1H),3.45(dd,2H),2.50(2H),1.80-1.60(m,4H),1.45-1.35(m,2H),1.15-
1.05(m,2H),0.95-0.85(m,1H),0.80(s,9H)。
【0395】 HPLC-MS(方法B):R=7.88分、m/z=564(M+1)。
【0396】 微量分析:C2936,0.75HOについて計算値:C:6
0.35、H:6.55、N:7.28%。実測値:C:60.47、H:6.
32、N:7.32%。
【0397】 化合物の調製のための代替方法(一般手順(K)): 一般手順(K)を下記に述べる: 工程6,一般手順(K)の下で述べたように(置換)アニリンとジホスゲンか
ら調製した純粋なイソシアネートを使用する: メチルトランス-4-{(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノメチル}ベンゾ
イルアミノプロパノエート塩酸塩(10.0g、24mmol、一般手順(K)、工
程5において酢酸エチル中無水塩化水素を使用して調製する)をアセトニトリル
(300mL)に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(4.14mL、24mmol)を
加えた。この懸濁液に4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート(3/7
5mL、24mmol)を加えた。室温で4時間撹拌を続け、その後混合物を5℃で1
6時間放置した。濾過し、低温アセトニトリルで洗って、3-{4-[1-(トランス
-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル11.9g(85%
)を得た。
【0398】 工程7: 例46、工程Dで述べた方法を用いてこのエステルを加水分解して、標題化合
物(11g、94%)を得た。
【0399】 例93 3-{4-[1-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフル
オロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化200】 工程A:4-[1-シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸
【化201】 4-[シス-4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルエス
テル(0.36g、1.2mmol)及び4-(トリフルオロメトキシ)フェニルイソ
シアネート(0.24g、1.2mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、20
℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘプタンと酢酸エチル(
9:1)を溶離液として使用してシリカ(25g)上で粗生成物を精製し、4-[
1-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステルを得た。生成物をエタノール(10mL)
に懸濁し、水酸化ナトリウム(4N、1.1mL)を加えた。反応混合物を50℃
で3時間撹拌し、その後すべてのエタノールが除去されるまで減圧下で濃縮した
。反応混合物を水(50mL)で希釈し、塩酸(4N)でpH2に調整した。水相を
酢酸エチル(75mL)で抽出し、有機相を乾燥して(MgSO)、減圧下で濃縮し、
4-[1-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ウレイドメチル]安息香酸を得た。
【0400】 微量分析:C2631について計算値:C:63.40、H:6
.34、N:5.69%。実測値:C:63.29、H:6.33、N:5.6
5%。
【0401】 1H NMR(DMSO-d6)、400 MHz:δ12.80(s,1H),8.61(s,1H),7.90(d,2H),7.5
5(d,2H),7.35(d,2H),7.22(d,2H),4.72(s,2H),4.32-4.22(m,1H),1.85-
1.70(m,2H),1.65-1.45(m,4H),1.40-1.10(m,3H),0.80(s,9H)。
【0402】 HPLC-MS(方法B):R=7.85分、m/z=493(M+1)。
【0403】 工程B:3-{4-[1-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフル
オロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エチル
エステル
【化202】 4-[1-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]安息香酸(0.3g、0.6mmol)、1-ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール(0.1g、0.7mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド(0.13g、0.7mmol)をDMF(10mL)に
溶解させた。DMF中のジイソプロピルエチルアミン(0.1g、0.7mmol)
及び3-アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩(0.07g、0.7mmol)
を加えて、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。酢酸エチル(80mL)と水
(50mL)を加えて有機相を分離した。水相を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機
相を結合して、乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮した。ヘプタンと酢酸エチル(
4:1)から残留物を結晶化して、3-{4-[1-(シス-4-tert-ブチルシクロヘ
キシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルア
ミノ}プロピオン酸エチルエステルを得た。
【0404】 m.p.=87-90℃。
【0405】 1H NMR(DMSO-d6)、400 MHz:δ8.60(s,1H),8.48(t,1H),7.75(d,2H),7.52
(d,2H),7.28(d,2H),7.21(d,2H),4.70(s,2H),4.30-4.20(m,1H),3.60(s
,3H),3.48(dd,2H),2.55(t,2H),1.82-1.70(m,2H),1.60-1.45(m,4H),1.4
0-1.10(m,3H),0.80(s,9H)。
【0406】 HPLC-MS(方法B):R=7.80分、m/z=578(M+1)。 微量分析:C3038について計算値:C:62.38、H:6
.63、N:7.27%。実測値:C:62.49、H:6.75、N:7.2
0%。
【0407】 工程C: 3-{4-[1-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エチルエステル
(0.2g、0.3mmol)をエタノール(8mL)に懸濁し、水酸化ナトリウム(
4N、0.6mL)を加えた。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、その後すべ
てのエタノールが除去されるまで減圧下で濃縮した。反応混合物を水(50mL)で
希釈し、塩酸(4N)でpH2に調整した。水相を酢酸エチル(80mL)で抽出
し、有機相を乾燥して(MgSO)、減圧下で濃縮して標題化合物を得た。
【0408】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz:δ12.20(s,1H),8.60(s,1H),8.45(t,1H),7.77(
d,2H),7.53(d,2H),7.28(d,2H),7.20(d,2H),4.70(s,2H),4.30-4.20(m,
1H),3.45(dd,2H),2.50(2H),1.82-1.70(m,2H),1.60-1.45(m,4H),1.40-1.
30(m,2H),1.20-1.10(m,1H),0.80(s,9H)。
【0409】 HPLC-MS(方法B):R=7.32分、m/z=564(M+1)。
【0410】 微量分析:C2936,0.25HOについて計算値:C:61.
53,H:6.54,N:7.18%。実測値:C:61.36,H:6.80,N:7.09%。
【0411】 以下の化合物を上記一般手法(F)を用いて調整した。
【0412】 例94(一般手法(F)) 1-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキ
シフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイル}ピペリジン-3-カルボン酸
【化203】 工程Cの3-アミノプロピオン酸メチルエステル、塩酸塩の代わりにニペコチン
酸メチルエステル、塩酸塩を用いて化合物を調整した。
【0413】 HPLC-MS(方法B):Rt=8.17分,m/z= 604(M+1)。微量分析:C32H40F3N3O5の計
算値:C:63.67,H:6.68,N:6.96%。実測値:C:63.66,H:6.75,N:6.94%。
【0414】 例95(一般手法(F)) 3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキ
シフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}酢酸
【化204】 工程Cにおいて3-アミノプロピオン酸メチルエステル、塩酸塩の代わりにグリ
シンメチルエステル、塩酸塩を用いて化合物を調製した。
【0415】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz:δ12.55(s,1H),8.76(t,1H),8.52(s,1H),7.81(
d,2H),7.55(d,2H),7.33(d,2H),7.22(d,2H),4.61(s,2H),4.10-4.00(m,
1H),3.80(d,2H),1.75-1.60(m,4H),1.45-1.30(m,2H),1.20-1.00(m,2H),1
.00-0.80(m,1H),0.80(s,9H)。
【0416】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.88分,m/z= 550(M+1)。
【0417】 例96(一般手法(F)) 3-{4-[1-2-エチルヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化205】 工程Aにおいて4-tert-ブチルシクロヘキシルアミンの代わりに2-エチルヘキ
シルアミンを用いて化合物を調製した。
【0418】1 H NMR(DMSO-d6)、400 MHz:δ12.20(s,1H),8.63(s,1H),8.49(t,1H),7.82(
d,2H),7.54(d,2H),7.31(d,2H),7.22(d,2H),4.65(s,2H),3.45(dd,2H)
,3.25(m,2H),2.50(2H),1.701.60(m,1H),1.40-1.10(m,8H),0.90-0.70(m,
6H)。
【0419】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.17 and 7.25分,m/z= 538(M+1)。
【0420】 微量分析:C27H34F3N3O5の計算値:C:60.33,H:6.37,N:7.82%。実測値:C:
60.51,H:6.60,N:7.48%。
【0421】 例97 3-{4-[1-(トランス-4-(4-トリフルオロメトキシフェニルカルバモイルオキシ)
シクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸
【化206】 4-tert-ブチルシクロヘキシルアミンの代わりにトランス 4-ヒドロキシシクロ
ヘキシルアミンを用い、一般手法(F)の記載と同様の方法を用いた固相支持体上
で化合物を調製した。
【0422】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.68分,m/z= 727(M+1)。
【0423】 微量分析:C33H32F3N4O8の計算値:C:54.55,H:4.44,N:7.71%。実測値:C:
54.17,H:4.53,N:7.44%。
【0424】 例98(一般手法(F)) 3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキ
シフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル
【化207】 化合物を、工程Dを除いた手法(F)にしたがって調整した。
【0425】 微量分析:C29H36F3N3O5.0.1H2Oの計算値:C,61.87%;H,6.44%;N,7.46%。実
測値:C,61.60%;H,6.45%;N,7.43%。HPLC-MS(方法B):m/z:564. 例99(一般手法(F)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-シアノフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化208】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.2(1H,broad),8.82(1H,s),8.48(1H,t),7.78(2H,d
),7.68(4H,s),7.32(2H,d),4.62(2H,s),4.05(1H,m),3.42(2H,dd),1.8
0-85(9H,m),0.80(9H,s)。
【0426】 HPLC-MS(方法B):m/z:505,Rt=7.28分。
【0427】 例100(一般手法(F)) 3-{4-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-1-(トランス-4-tert-ブチ
ルシクロヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化209】 出発物資4-[(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル安息香酸
メチルエステルを、一般手法(F)の工程A軒債のとおりに調整した。
【0428】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.2(s,1H),9.05(s,1H),8.45(t,1H),8.25(s,2H),7.
76(d,2H),7.61(s,1H),7.32(d,2H),4.63(s,2H),4.05(m,1H),3.45(m,2
H),1.80-0.75(m,9H),0.82(s,9H) HPLC-MS(方法B):m/z:616,Rt=8.3分。
【0429】 微量分析:C30H35F6N3O4の計算値:58.53% C;5.73% H;6.83% N;実測値:58.2
5%C;5.75% H;7.02% N。
【0430】 一般式(Ie)の化合物の液相合成のための一般手法(G):
【化210】 (R1、E、Z、およびDは式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-、又は-C(S)NH-(rは式(I)に定義されたとお
りである)であり、 Yは、-C(O)-、または-S(O)2-であり、 Rは、C1-6-アルキルであり、 Leaは、クロロ、ブロモ、イオド、メシル、またはトシルのような脱離基であ
り、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、4-ニトロフェノキシのような脱離基であ
る。) 工程A: DMF中の適切なアルカリハライド(0.02mmol)を、固体炭酸カリウム(3当量)およ
び適切なアミン、NH2-E(0.02mmol)を含んだディープウェルプレートの各ウェル
内に分注した。反応物を室温で4時間攪拌し、さらに50℃で12時間撹拌した。固
体を濾過して除去し、所望のアミンをさらに精製することなく次なる工程に用い
た。
【0431】 工程B: DMF中のアミンに、DMF中の所望のイソシアネートもしくはイソチオシアネート
、代替的にはLea'-X-D(0.02mmol)を添加した。Lea'-X-Dを使用する場合は、トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、
もしくは何らかの三次アミン、または炭酸カリウムのような塩基も添加した。反
応物を30分間振とうし、所望の尿素、またはチオ尿素を得た。
【0432】 工程C: 工程Bで得た粗生成物に、2N LiOH(10当量)水溶液を添加した。サンプルを一
晩振とうし濾過した。その後1N HCl水溶液を添加し、所望のカルボン酸を得た。
【0433】 出発物資としてのハロメチルアシルカルボキシアミドの一般的な調製: ハロメチルアリルカルボキシアミドを、対応するハロメチルアリルカルボン酸
、およびメチル又はエチル-3-アミノプロピオネート塩酸塩のカップリングから
、以下に示す手法により調製した。
【0434】 CH2Cl2、DMF、またはTHFのような適切な溶媒中のアリルカルボン酸の溶液に、
ジイソプロピルエチルアミン(3当量)および HBTU(1.1eq)を添加した。反応物を3
0分間撹拌した後、エチル又はメチル-3-アミノプロピオネート塩酸塩(1.1当量)
を添加した。
【0435】 溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル
および1N HClで取り出した。有機相を分離し、H2O(2×)、NaHCO3水溶液(3×)、
塩水(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ濃縮し、所望の生成物を得た。
【0436】 エチル3-{[4-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}プロピオネート:
【化211】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.2(t,3H),2.6(t,2H),3.5(qt,2H),4.1(qt,2H),4.8(
s,2H),7.6(d,2H),7.8(d,2H),8.6(t,1H)。
【0437】 エチル3-{[3-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}プロピオネート:
【化212】 1H NMR(DMSO-d6):δ2.61(t,2H),3.50(qt,2H),3.61(s,3H),4.81(s,2H),
7.47(t,1H),7.59(d,1H),7.79(d,1H),7.90(s,1H),8.62(brd t,1H)。
【0438】 エチル3-({[4-(ブロモメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)プロピオネート:
【化213】 CH2Cl2(200mL)中の4-ブロモメチルフェニルスルホニルクロライド(10g,37mmo
l)溶液に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(16mL,93mmol)を添加し、続いて
エチル-3アミノプロピオネート塩酸塩(5.1g,37mmol))を添加した。反応物を10
分間0℃で撹拌し、溶媒を室温で減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶
解させ、1N HCl(3×)H2ONaHCO3水溶液(3×)塩水(3×)で洗浄し、MgSO4
で乾燥させた。溶媒を濃縮してシロップを得た。エチルエーテルを添加して結晶
化を促し生成物を白い固体で得た(10g,30mmol,81%)。
【0439】 1H NMR(CDCl3):δ1.24(t,3H),2.55(t,2H),3.22(qt,2H),4.13(qt,2H),
4.50(s,2H),5.28(t,1H),7.53(d,2H),7.85(d,2H)。
【0440】 エチル3-({[5-(ブロモメチル)-2-チエニル]カルボニル}アミノ)プロピオネー
ト:
【化214】 DMF(30mL)中のメチルチオフェンカルボン酸(20g,0.14mol)溶液に、0℃でカル
ボニルジミミダゾール(23g,0.14mol)に10gずつ添加した。0℃で1時間撹拌
後、DMF(30mL)中のエチル3-アミノプロピオネート塩酸塩(21g,0.14mol)の溶液
を添加し、続いてトリエチルアミン(20mL,0.14mol)を添加した。混合物を周囲
温度で16時間撹拌し、吸引濾過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)
中に溶解させ、水(2×50mL)、1N 塩酸(2×50mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(2×5
0mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣にヘキサンを添
加して結晶化を促し、エチル3-({[(5メチル-2-チエニル)カルボニル]アミノ}プ
ロピオネート(27g,80%)を得た。
【0441】1 H NMR(CDCl3):δ1.28(t,3H),2.50(s,3H),2.62(t,2H),3.68(q,2H),4.17
(q,2H),6.60(brd s,1H),6.66(d,1H),7.30(d,1H)。
【0442】 上記生成物(27g,0.11mol)を、四塩化炭素(150mL)中に溶解させた。Nブロモス
クシンイミド(21g,0.12mol)およびAIBN(200mg)を添加した。混合物を5時間還流
させ、吸引濾過した。固体を、ろ液が無色になるまで酢酸エチルで抽出した。合
体した酢酸エチル抽出物(200mL)を水(2×50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、
濃縮した。残渣をヘキサン、酢酸エチル(1:1)から結晶化させ、エチル3-({[(
5-(ブロモメチル)-2-チエニル]カルボニル}アミノ)プロピオネートを白い固体で
得た(15g,41 %)。
【0443】 1H NMR(CDCl3):δ1.28(t,3H),2.63(t,2H),3.69(t,2H),4.18(q,2H),4.
68(s,2H),7.06(brd s,1H),7.07(d,1H),7.32(d,1H)。MS(APCl,neg.):32
0,318。
【0444】 以下の例を一般手法(G)にしたがって調製した。
【0445】 例101(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化215】 例102(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-ナフタレン-2-イルウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化216】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.83(s,9H),0.91(m,1H),1.11(m,2H),1.40(m,2H),1.
67-1.76(m,4H),2.44(t,2H),3.44(q,2H),4.10(qt,1H),4.64(s,2H),7.3
1-7.44(m,4H),7.60(dd,1H),7.72-7.83(m,5H),7.99(d,1H),8.47(t,1H),
8.57(s,1H),12.10(brd s,1H)。MS(APCl,pos):532.3,531.2,530.2,362.3
,361.2。
【0446】 例103(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化217】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.81(s,9H),0.91(m,1H),1.07(m,2H),1.39(m,2H),1.
63-1.74(m,4H),2.49(t,2H),3.44(q,2H),4.10(t,1H),4.61(s,2H),7.29(
d,2H),7.66(s,2H),7.76(d,2H),8.47(t,1H),9.21(s,1H),12.10(brd s,
1H)。MS(APCl,pos):549.2,362.2,361.2。
【0447】 例104(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化218】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.82(s,9H),0.90(m,1H),1.05-1.15(m,2H),1.40(m,2
H),1.65-1.75(m,4H),2.51(t,2H),3.44(q,2H),4.00(m,1H),4.59(s,2H)
,7.12(t,1H),7.30(d,2H),7.62(d,2H),7.75(d,2H),8.45(t,1H),8.69(s
,1H),12.50(brd s,1H)。MS(APCl,pos):552.2, 550.2, 549.2, 548.2, 362.
3, 361.2。
【0448】 例105(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸
【化219】 1H NMR(アセトン-d6):δ0.83(s,9H),0.97(m,1H),1.17(q,2H),1.54(q,2H)
,1.81(m,4H),2.50(t,2H),3.15(t,2H),4.17(t,1H),4.76(s,2H),6.60(b
rd s,1H),7.56(m,4H),7.67(d,2H),7.83(d,2H),8.19(s,1H)。MS(APCl,
pos):617.2,616.2,399.2,398.1,397.2。
【0449】 例106(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸
【化220】 1H NMR(DMSO-d6):80.82(s,9H),1.11-1.17(m,3H),1.49(q,2H),1.70(t,4H)
,2.32(t,2H),2.90(t,2H),4.01(m,2H),4.62(s,2H),7.22(d,2H),7.45(d
,2H),7.55(d,2H0,7.72(d,2H),8.59(s,1H),12.20(brd s,1H)。MS(APCl
,pos):601.3, 600.2, 399.2, 398.3, 397.2。
【0450】 例107(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)
ウレイドメチル]ベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸
【化221】 1H NMR(アセトン-d6):δ0.82(s,6H),0.84(s,3H),1.21(m 1H),1.43-1.59(m
,5H),1.79-1.92(m,3H),2.16(s,3H),2.52(t,2H),3.14(q,2H),4.36(m,
1H),4.85(s,2H),6.51(btd t,1H),7.07(d,2H),7.49-7.57(m,3H),7.83-7.
90(m,3H),11.50(brd s,1H)。MS(APCl,pos):548.2, 399.1, 398.3, 397.2。
【0451】 例108(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメチル
]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化222】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.25(s,9H),3.33(m,2H),3.43(m,2H),4.51(s,2H),4.
63(s,2H),7.14-7.17(m,3H),7.30(d,2H),7.36(d,2H),7.66(m,2H),7.79(
s,1H),8.50(t,1H),8.97(s,1H),12.25(brd s,1H)。MS(APCl,pos):1. 例109(一般手法(G)) 3-{4-[1-((1R)-1-シクロヘキシルエチル)-3-ナフタレン-2-イルウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化223】 1H NMR(CDCl3):δ0.92-1.10(m,8H),1.36(q,1H),1.59(m,2H),1.67(d,3H)
,2.51(t,2H),3.54(q,2H),4.05(m,1H),4.30(d,2H),4.50(d,2H),6.32(b
rd s,2H),6.47(brd s,1H),7.007.07(m,2H),7.23(t,1H),7.27-7.30(m,3H
),7.5407.67(m,6H)。MS(APCl,pos):503.3, 502.3, 333.3。
【0452】 例110(一般手法(G)) 3-{4-[1-((1S)-1-シクロヘキシルエチル)3-ナフタレン-2-イルウレイドメチル
]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化224】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.91(m,3H),1.09(d,3H),1.11(m,3H),1.15-1.88(m,6
H),2.44(t,2H),3.34(q,2H),4.09(q,1H),4.36(d,1H),4.80(d,1H),7.32
(t,1H),7.38(d,2H),7.42(t,1H),7.55(dd,1H),7.71-7.79(m,5H),7.97(
dd,1H),8.52(t,1H)。MS(APCl,pos):502.2, 353.0。
【0453】 例111(一般手法(G)) 3-{4-[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化225】 1H NMR(DMSO-d6):δ2.44(t,2H),2.90-3.06(m,4H),3.40-3.46(m,2H),4.67(
s,2H),5.09(qt,1H),7.06-7.21(m,4H),7.29(d,2H),7.52(d,2H),7.68(d
,2H),7.77(d,2H),8.48(t,1H),8.88(s,1H),12.00(brds,1H)。MS(APCl,
pos):558.2, 339.1。
【0454】 例112(一般手法(G)) 3-{4-[1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-3-(4-ブチルフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化226】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.87(t,3H),1.28(hex,2H),1.49(qt,2H),2.51(t,2H)
,2.69(t,2H),2.95(d,1H),3.01(d,1H),3.25(d,1H),3.30(d,1H),3.70(
q,2H),4.59(s,2H),5.21(qt,1H),6.21(s,1H),6.91(t,1H),7.02(s,4H)
,7.18(s,4H),7.37(d,2H),7.47(d,2H)。MS(APCl,pos):514.2,339.1。
【0455】 例113(一般手法(G)) 3-{5-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化227】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.61(s,9H),0.73(m,1H),0.87(q,2H),1.24(q,2H),1
.51(m,4H),2.21(t,2H),3.16(q,2H),3.73(t,1H),4.42(s,2H),6.77(d,
1H),7.02(d,2H),7.29(d,2H),7.33(d,1H),8.21(t,1H),8.37(s,1H),11
.99(brd s,1H)。MS(APCl,neg):568.0,569.0。
【0456】 例114(一般手法(G)) 3-{4-[1-((2R,3R)-2,6,6-トリメチルビシクロ[3.3.1]hept-3-イル)-3-(3,5-ジ
クロロフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化228】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.96(d,3H),1.07(s,3H),1.18(s,3H),1.65-1.71(m,2
H),1.89-1.94(m,2H),2.20-2.28(m,2H),2.44(t,2H),3.49(q,2H),4.66(s
,2H),4.85(m,1H),7.10(t,1H),7.30(d,2H),7.53(d,2H),7.80(d,2H),
8.47(t,1H),8.69(s,1H)。MS(APCl,pos):546.1,359.2,287.1。
【0457】 以下の例115〜136は全て、グルカゴン結合アッセイIIにおいて1 μM 濃度でス
クリーンした際に、50%以上のグルカゴントレーサーを置換することが見出さ
れた。これらの化合物は全て、当該ライブラリ中に存在すると思われる。
【0458】 例115(一般手法(G)) 3-{4-[1-(2-トリフルオロメトキシベンジル)-3-ナフタレン-2-イルウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化229】 例116(一般手法(G)) 3-4-[1-(2-トリフルオロメトキシベンジル)-3-(4-ブチルフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化230】 例117(一般手法(G)) 3-{4-[1-(2-トリフルオロメトキシベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルスルフ
ァニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化231】 例118(一般手法(G)) 3-{4-[1-4-トリフルオロメチルベンジル)-3-(4-ブチルフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化232】 例119(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-3-(4-ブトキシフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化233】 例120(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化234】 例121(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-3-(4-メチルフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化235】 例122(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-3-(3,4-メチレンジオキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化236】 例123(一般手法(G)) 3-{4-[1-(1-ヒドロキシシクロヘキシルメチル)-3-(3,4-メチレンジオキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化237】 例124(一般手法(G)) 3-{5-[1-(2-トリフルオロメトキシベンジル)-3-ナフタレン-2-イルウレイドメ
チル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化238】 例125(一般手法(G)) 3-{5-[1-(2-トリフルオロメトオキシベンジル)-3-(4-ブトキシフェニル)ウレ
イドメチル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化239】 例126(一般手法(G)) 3-{5-[1-(2-トリフルオロメトキシベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルスルフ
ァニルフェニル)ウレイドメチル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化240】 例127(一般手法(G)) 3-{5-[1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-ナフタレン-2-イルウレイドメチル]チオ
フェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化241】 例128(一般手法(G)) 3-{5-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-3-ナフタレン-2-イルウレイドメチ
ル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化242】 例129(一般手法(G)) 3-{5-[1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(4-ブトキシフェニル)ウレイドメチル]
チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化243】 例130(一般手法(G)) 3-{5-[1-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファニルフ
ェニル)ウレイドメチル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化244】 例131(一般手法(G)) 3-{5-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化245】 例132(一般手法(G)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(2-フェニルシクロプロピル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化246】 例133(一般手法(G)) 3-{4-[3-(4-ブロモフェニル)-1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化247】 例134(一般手法(G)) 3-{3-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化248】 例135(一般手法(G)) 3-{3-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化249】 例136(一般手法(G)) 3-{4-[3-(4-ブチルフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化250】 例137(一般手法(G)) 3-{4-[1-(1-インダン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化251】 1H NMR(DMSO-d6):δ2.52(t,2H),2.97(m,4H),3.47(qt,2H),4.72(s,2H),
7.09-7.20(m,4H),7.24(d,2H),7.29(d,2H),7.57(d,2H),7.77(d,2H),8.
48(brd t,1H),8.73(brd s,1H),12.21(brd s,1H)。MS(APCl,pos):542.2,
543.2,339.1。
【0459】 例138(一般手法(G)) 3-{4-[1-インダン-2-イル-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸
【化252】 1H NMR(DMSO-d6):δ2.51(t,2H),2.95-2.99(m,4H),3.45(qt,2H),4.71(s,
2H),7.097.18(m 5H),7.28(d,2H),7.64(s,2H),7.78(d,2H),8.49(t,1H)
,8.86(s,1H),12.21(brd s,1H)。MS(APCl,pos):526.1,339.1。
【0460】 例139(一般手法(G)) 3-{4-[1-((1S)-1-シクロヘキシルエチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化253】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.84-1.19(m,8H),1.47-1.70(m,6H),1.88(t,2H),3.16
(qt,2H),4.03(quintet,1H),4.33(d,1H),4.78(d,1H),7.10(d,2H),7.50
(d,2H),7.70(d,2H),8.62(brd s,1H),8.95(brd t,1H)。MS(APCl,pos):5
36.2,537.2,538.2。
【0461】 例140(一般手法(G)) 3-{4-[1-((1S)-1-シクロヘキシルエチル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化254】 1H NMR(CDCl3):δ1.16-1.27(m,8H),1.40(m,1H),1.69-1.80(m,5H),2.68(t
,2H),3.70(qt,2H),4.20(m,1H),4.43(dd,2H),6.44(brd s,1H),6.94(m
,2H),7.17(s,2H),7.36(d,2H),7.74(d,2H)。MS(APCl,pos):520.2,522.
1,333.2。
【0462】 一般式(If)の化合物の液相合成のための一般手法(H):
【化255】 (R1、E、Z、およびD は、式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、-(CH2)q-(qは式(I)に定義されたとおりである)であり、 Yは、-C(O)-、または-S(O)2-であり、 Rは、C1-6アルキルであり、 Leaは、クロロ、ブロモ、イオド、メシル、またはトシルのような脱離基であ
る。) 出発物資の調製は上記手法(G)に記載のとおりである。
【0463】 一般式(If)の化合物のライブラリー溶液相合成(手法(H)): 工程A: DMF中の適切なアルカリハライド(0.02mmol)を、DMF中の適切なアミン(E-NH-X-
D)(0.02mmol)および固体炭酸カリウム(2当量)を含んだディープウェルプレート
のウェル内に添加した。混合物を55℃で16時間撹拌し、アルキル化生成物を得た
【0464】 工程B: 工程Aからの粗生成物に、2M LiOH水溶液(4当量)を添加した。混合物を少なく
とも4時間撹拌した後、これらを濾過した。その後1N HCl水溶液を添加し所望の
カルボン酸を得た。
【0465】 以下の例141〜152を前記一般手法(H)にしたがって調製した。
【0466】 これらは全て、グルカゴン結合アッセイIIにおいて1 μM 濃度でスクリーンし
た際に、50%以上のグルカゴントレーサーを置換することが見出された。これ
らの化合物は全て、当該ライブラリ中に存在すると思われる。
【0467】 例141(一般手法(H)) 3-(4-{[(3,3-ジフェニルプロピル)-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]
メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化256】 例142(一般手法(H)) 3-(5-{[(3,3-ジフェニルプロピル)-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]
メチル}チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化257】 例143(一般手法(H)) 3-(4-{[(2,2-ジフェニルエチル)-(2-クロロベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイ
ルアミノ)プロピオン酸
【化258】 例144(一般手法(H)) 3-(5-{[(2,2-ジフェニルエチル)-(2-クロロベンジル)アミノ]メチル}チオフェ
ン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化259】 例145(一般手法(H)) 3-(4-{[(2-フェニルエチル)-(4-フェノキシベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイ
ルアミノ)プロピオン酸
【化260】 例146(一般手法(H)) 3-(5-{[(2-フェニルエチル)-(4-フェノキシベンジル)アミノ]メチル}チオフェ
ン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化261】 例147(一般手法(H)) 3-(5-{[(2,4-ジクロロフェネチル)-(4-メチルベンジル)アミノ]メチル}チオフ
ェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化262】 例148(一般手法(H)) 3-(5-{[ビス-(4-クロロベンジル)アミノ]メチル}チオフェン-2-カルボニルア
ミノ)プロピオン酸
【化263】 例149(一般手法(H)) 3-(4-{[(3,4-ジメトキシベンジル)-(4-イソプロピルベンジル)アミノ]メチル}
ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化264】 例150(一般手法(H)) 3-(5-{[(3,4-ジメトキシベンジル)-(4-イソプロピルベンジル)アミノ]メチル}
チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化265】 例151(一般手法(H)) 3-(4-{[(3,4-ジメトキシベンジル)-(3-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]ベ
ンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化266】 例152(一般手法(H)) 3-(5-{[(3,4-ジメトキシベンジル)-(3-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]ベ
ンジル)アミノ]メチル}チオフェン-2-カルボニルアミノ)プロピオン酸
【化267】 例153(一般手法(H)) 3-(4-{[(2,4-ジクロロフェネチル)-(4-メチルベンジル)アミノ]メチル}ベンゾ
イルアミノ)プロピオン酸
【化268】 1H NMR(MeOH-d4):δ2.38(s,3H),2.64(t,2H),3.10(m,4H),3.50(qt,2H),
4.40(s,2H),4.50(s,2H),7.20(m,4H),7.40(m,3H),7.50(d,2H),7.90(d
,2H),8.60(t,1H)。MS(APCl,pos):499.1,500.2,501.2。
【0468】 例154(一般手法(H)) 3-(4-{[ビス-(3-クロロベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオ
ン酸
【化269】 1H NMR(CDCl3):δ2.70(t,2H),3.40(s,4H),3.50(s,2H),3.70(qt,2H),6.
9(t,1H),7.20(m,6H),7.30(s,2H),7.40(d,2H),7.70(d,2H)。MS(APCl,p
os):471.0,472.0,473.0。
【0469】 例155(一般手法(H)) 3-(4-{[(3,3-ジフェニルプロピル)-(3,4-メチレンジオキシベンジル)アミノ]
メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化270】 1H NMR(CD3CN):δ2.46-2.54(m,2H),2.63(t,2H),2.82-2.88(m,2H),3.61(q
t,2H),3.86(t。1H),4.20-4.40(m,4H),6.02(s,2H),6.83(d,1H),6.90(d
,1H),6.97(s,1H),7.16-7.29(m,10H),7.50(d,2H),7.77(d,2H)。MS(APCl
,pos):551.2,552.2,553.2。
【0470】 一般式(Ig)の化合物の液相合成のための一般手法(I):
【化271】 (n、D、およびV は、式(I)に定義されたとおりであり、 Rは、C1-6-アルキルであり、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、または4-ニトロフェノキシのような脱離
基である。) 工程A: DMF中のエチル4-ホルミルベンゾエート(6g,33.7mmol)溶液に、4-tert-ブチル
シクロヘキシルアミン(5.8g,37.1mmol)、ナトリウムシアノボロハイドライド(3
.2g,50.6mmol)、および触媒量のTFAを添加した。溶液を室温で5時間撹拌した。
反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム(3×)水溶液,塩水(3×)で洗
浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮してシロップを得た。所望の二次アミンを酢酸
エチルを用いたシリカゲルからムクロマトグラフィにより精製した。
【0471】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.78(s,9H),0.91(brd m,5H),1.30(t,3H),1.67(brd m
,2H),1.93(brd m,2H),2。21(1H),3。77(s,2H),4。30(qt,2H),7.44(d,
2H),7。87(d,2H)。
【0472】 工程B: THF/MeOH(3/1)中の上記ベンゾエート溶液に、1M NaOH水溶液を添加した。反応
物を室温で15分間撹拌した後、溶液を1N HClで酸性にした。生成物を酢酸エチ
ル(3×)で抽出し、塩水(3×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して固体を得
た。カルボン酸生成物を、塩酸塩としてジクロロメタンから再結晶化させた。
【0473】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.82(s,9H),0.97(m,3H),1.44(qt,2H),1.81(m,2H),
2.17(m,2H),2.90(brd m,1H),4.20(t,2H),7.73(d,2H),7.95(d,2H),9.5
2(s,2H),12.60(brd s,1H)。
【0474】 工程C: DMF中のアミン溶液に所望のイソシアネート(1.1当量)または代替的にLea'-C(O
)-NH-Dを添加し、反応物を室温で10分間撹拌した。Lea'-C(O)-NH-Dを用いる場
合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチ
ルアミンもしくは何らかの三次アミン、又は炭酸カリウムのような塩基も添加し
た。溶媒を濃縮してオイルを得た。残渣を酢酸エチル中に懸濁し、低温で放置し
、所望の尿素を白色の固体で結晶化した。
【0475】 上記の方法で調製した生成物の例を以下に示す。
【0476】 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]安息香酸
【化272】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.81(brd s,9H),1.12(qt,2H),1.37(qt,2H),1.69(t,
4H),4.06(t,1H),4.62(s,2H),7.21(d,2H),7.35(d,2H),7.54(d,2H),7.
87(d,2H),8.57(s,1H),12.84(brd s,1H)。
【0477】 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチル]
安息香酸
【化273】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.82(s,9H),0.91(m,1H),1.15(qt,2H),1.37(qt,2H)
,1.69(t,4H),4.04(m,1H),4.61(s,2H),7.26(d,2H),7.35(d,2H),7.47(
d,2H),7.86(d,2H),8.49(s,1H),12.83(brd s,1H)。
【0478】 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]安息香酸
【化274】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.81(s,9H),0.92(m,1H),1.14(qt,2H),1.47(qt,2H)
,1.69-1.72(m,4H),4.04(m,1H),4.61(s,2H),7。12 t,1H),7.35(d,2H)
,7.63(d,2H),7.88(d,2H),8.87(s,1H),12.95(brd s,1H)。
【0479】 工程D: この工程は、コンビナトリアル法により溶液中で行われた。
【0480】 CH2Cl2、DMF、又はTHFのような適切な溶媒中の、上記安息香酸のいずれか1の
溶液(0.02mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(3当量)およびHBTU(1.1当量)を
添加した。反応物を30分間撹拌した後、アミン(1.1当量)を添加した。溶液を
室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。以下の例を
一般手法(I)にしたがって調製した: 例156(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]ベンズアミド
【化275】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.81(s,9H),0.90(m,1H),1.11(qt,2H),1.41(qt,2H)
,1.70(m,4H),3.13(t,2H),3.60(qt,2H),4.05(quintet,1H),4.60(s,2H)
,7.22(d,2H),7.31(d,2H),7.55(d,2H),7.73(d,2H),8.54(s,1H),8.56(
t,1H)。MS(APCl,pos):588.3。
【0481】 例157(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)エチル]ベンズアミド
【化276】 1H NMR(MeOH-d4):δ0.87(s,9H),1.01(m,1H),1.25(m,2H),1.46(q,2H),1
.83(t,4H),3.27(t,2H),3.78(t,2H),4.10(m,1H),4.67(s,2H),7.04(t,
1H),7.38(d,2H),7.43(t,2H),7.75(d,2H),8.44(brd s,1H)。MS(APCl,po
s):480.2, 478.2, 477.2, 435.1, 433.2, 290.1, 156.2。
【0482】 例158(一般手法(I)) 4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化277】 1H NMR(MeOH-d4):δ0.86(s,9H),1.01(m,1H),1.22(qt,2H),1.48(qt,2H)
,1.85(m,4H),4.11(m,1H),4.70(s,2H),7.16(d,2H),7.42(d,2H),7.46(
d,2H),7.99(d,2H)。MS(APCl,pos):560.2, 561.2, 357.1, 358.2。
【0483】 以下の例159〜171 は全て、グルカゴン結合アッセイIIにおいて1 μM 濃度で
スクリーンした際に、50%以上のグルカゴントレーサーを置換することが見出
された。これらの化合物は全て、当該ライブラリ中に存在すると思われる。
【0484】 例159(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチル]
-N-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化278】 例160(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメエチ
ル]-N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン6-イル)ベンズアミド
【化279】 例161(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2,3-ジヒドロ-1,4ベンゾジオキシン-6-イル)ベンズアミド
【化280】 例162(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチル]
-N-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)ベンズアミド
【化281】 例163(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]-N-(4-ヒドロキシ-3ニトロフェニル)ベンズアミド
【化282】 例164(一般手法(I)) 4-[1-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチル]-
N-(1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
【化283】 例165(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]-N-(1H-ピラゾロ[3,4d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
【化284】 例166(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチル]
-N-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)ベンズアミド
【化285】 例167(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2,3-ジヒドロ-1,4ベンゾジオキシン-6-イル)ベンズアミド
【化286】 例168(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2,3-ジヒドロ-1,4ベンゾジオキシン-6-イル)ベンズアミド
【化287】 例169(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)ベンズアミド
【化288】 例170(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
【化289】 例171(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)ベンズアミド
【化290】 例172(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化291】 1H NMR(MeOH-d4):δ0.92(s,9H),1.01(m,1H),1.18-1.31(m,2H),1.44-1.52
(m,2H),1.80-1.87(m,4H),4.12(m,1H),4.72(s,2H),7.05(t,1H),7.46(d
,2H),7.49(d,2H),8.02(d,2H)。MS(APCl,pos):544.2,357.2。
【0485】 例173(一般手法(I)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)ベンズアミド
【化292】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.82(s,9H),0.92(d,1H),1.04-1.20(m,2H),1.42(qt,
2H),1.70(m,4H),4.05(qt,1H),4.61(s,2H),4.73(d,2H),7.12(s,1H),7
.34(d,2H),7.62(s,2H),7.83(d,2H),8.70(s,1H),9.18(t,1H)。MS(APCl
,pos):558.2,560.2,372.2,343.2。
【0486】 例174(一般手法(I)) 4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化293】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.82(s,9H),1.01(m,1H),1.10(m,2H),1.42(m,2H),1
.74(m,4H),4.40(m,1H),4.63(s,2H),7.13(s,1H),7.39(d,2H),7.63(s,
2H),8.01(d,2H),8.73(s,1H)。MS(APCl,neg):542.1,544.1。
【0487】 例175(一般手法(I)) 4-[1-(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジクロロフェニル
)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化294】 トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシルアミンを、H. Booth, G.C. Gidle
y, P. R. Thornburrow, J. Chem. Soc. B, 1971, 1047-50にしたがって調製した
【0488】 シス異性体は、適切なアミンを用いたシクロヘキシルシクロヘキシルケトンの
還元的アミノ化に続いてシス/トランス異性体のカラムクロマトグラフィ分離に
より調製され得る。
【0489】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.82-1.10(m,10H),1.60(m,2H),1.64-1.80(m,8H),4.0
3(quintet,1H),4.64(s,2H),7.22(d,2H),7.41(d,2H),7.54(d,2H),8.03
(d,2H),8.56(s,1H),12.32(s,1H),15.90(brd s,1H)。MS(APCl,pos):586
.1,587.2,383.2,384.2。
【0490】 一般式(Ih)の化合物の液相合成の一般手法(J):
【化295】 (R1、E、およびD は、式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、
【化296】 であり、 -A-Y-は、
【化297】 (nは式(I)に定義されたとおりである)であり、Zは、式(I)に定義されたとおり
であり、 又は、 -A-Y-Z-はともになって
【化298】 であり、 Rは、C1-6-アルキルであり、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、または4-ニトロフェノキシのような脱離
基である。
【0491】 工程A: CH2Cl2中の適切なアルデヒド(0.011mmol)を、CH2Cl2中の所望のアミンを含ん
だディープウェルプレートのウェル内に分注した。この溶液に、ナトリウムトリ
アセトキシオキシボロハイドライド(1.5当量)を添加し、続いて触媒量の酢酸を
添加した。反応を15時間継続した。
【0492】 工程B: 工程Aから得られたアミンに、CH2Cl2中の所望のイソシアネートもしくはイソ
チオシアネート、または代替的にLea'-X-D(0.011mmol)を添加する。Lea'-X-Dを
用いる場合には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘ
キシルメチルアミンもしくは何らかの三次アミン、または炭酸カリウムのような
塩基も添加した。反応物を3時間撹拌し、溶媒減圧下で除去し、所望の尿素又は
チオ尿素を得た。
【0493】 工程C: 工程Bで得た残渣をDMF中に溶解させ、水溶液 2 Mリチウム 水酸化物(10当量)
を各反応ウェル内に添加した。サンプルを一晩振とうし濾過した。その後1N HCl
水溶液を添加して所望のカルボン酸を得た。
【0494】 出発物資としてのホルミルアリルカルボキシアミドの一般的な調製: ホルミルアリルカルボキシアミドを、対応するオキソアリルカルボン酸および
メチル又はエチル-3-アミノプロピオネート塩酸塩のカップリングから、以下に
記載した手法にしたがって調製した。
【0495】 CH2Cl2、DMF、又はTHFのような適切な溶媒中のホルミルアリルカルボン酸の溶
液に、ジイソプロピルエチルアミン(3当量)およびHBTU(1.1当量)を添加した。反
応物を30分撹拌した後、エチル又はメチル-3-アミノプロピオネート塩酸塩(1.1
当量)を添加した。溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残
渣を酢酸エチルおよび1NHCl中に取り上げた。有機相を分離し、H2O(2×)、NaHCO 3 水溶液(3×)、塩水(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を
得た。
【0496】 メチル3-(4-ホルミルベンゾイル)アミノlプロピオネート:
【化299】 1H NMR(DMSO-d6):δ2.62(t,2H),3.52(q,2H),3.60(s,3 H),8.00(m,4H),
8.98(t,1H),10.06(s,1H)。MS(APCl,neg.):234.0,147.9 エチル3-[(5-ホルミル-2-フロイル)アミノプロピオネート:
【化300】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.67(t,3H),2.57(t,2H),3.48(q,2H),4.08(q,2H),7
.29(d,1H),7.59(d,1H),8.83(brd t,1H),9.69(s,1H)。MS(APCl,pos.):2
40.1, 194.1, 152.0。
【0497】 エチル-4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチレート:
【化301】 この化合物を、D. R. Buckle,A. E. Fenwick,D. J.Outred,C. J.M. Rockwe
ll,J. Chem. Res. Miniprint 12(1987)3144-3177にしたがって調製した。
【0498】 エチル3-[5-ホルミル-1,3-ジオキシ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル
]プロピオネート:
【化302】 工程1:エチル3-[5-メチル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-
2-イル]プロピオネート NMP中の4-メチル無水フタル酸(21.3g,0.13mol)、エチル3-アミノプロピオネ
ート塩酸塩(20.2g,0.13mol)、およびトリエチルアミン(19mL)の溶液を、周囲温
度で3日間撹拌し、130℃まで3時間加熱した。混合物を水(300mL)中に溶解させ
、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合体した有機抽出物を1N 塩酸(2×50mL)、
炭酸水素ナトリウム溶液(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して27.3g
の黄色いオイルを得た。
【0499】1 H NMR(CDCl3):61.21(t,3H),2.50(s,3H),2.70(t,2H),3.97(t,2H),4.17
(q,2H),7.51(d,1H),7.64(s,1H),7.71(d,1H)。MS(APCl,pos.):262,216
【0500】 工程2:エチル3-[5-ブロモメチル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソイン
ドール-2-イル]プロピオネート 工程1からの物質(27.3g,0.10mol)を四塩化炭素(50mL)中に溶解させ、N-ブロ
モスクシンイミド(19.5g,0.11mol)およびAIBN(200mg)を添加した。混合物を5時
間還流させ、吸引濾過し、ろ液を濃縮して35.4gの黄色いオイルを得た。
【0501】1 H NMR(CDCl3):61.23(t,3H),2.50(s,3H),2.72(t,2H),4.00(t,2H),4.13
(q,2H),4.55(s,2H),7.71(d,1H),7.82(d,1H),7.87(s,1H)。MS(APCl,po
s.):340,342。
【0502】 工程3:エチル3-[5-ホルミル-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドー
ル-2-イル]プロピオネート 工程2からの組成物質をDMSO(70mL)中に溶解させた。粉末状のK2HPO4(18g,0.
10mol)およびKH2PO4(7g,0.05mol)を添加した。混合物を80℃で5時間撹拌し、水
(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合体した有機抽出物を乾
燥させ(MgSO4)、濃縮した。カラムクロマトグラフィ(ヘキサン、酢酸エチル 3:
1)を経て4.8gの標題化合物を得た。
【0503】1 H NMR(CDCl3):δ1.23(t,3H),2.75(t,2H),4.04(t,2H),4.13(q,2H),8.0
3(d,1H),8.26(d,1H),8.35(s,1H),10.17(s,1H)。MS(APCl,neg.):275。
【0504】 以下の例を一般手法(J)にしたがって調製した。
【0505】 例176(一般手法(J)) 3-{4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(3,3,5-トリメチルシクロヘキシル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化303】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.14-1.29(m,5H),1.33-1.37(m,1H),1.98(brd,1H),2.
49(t,2H),3.44(q,2H),4.50(m,1H),4.65(d,2H),7.11(t,1H),7.29(d,2
H),7.57(s,2H),7.78(d,2H),8.85(t,1H),8.62(s,1H),12.21(s,1H)。MS
(APCl,pos.):536.2,535.2,534.2。
【0506】 例177(一般手法(J)) 3-{4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(3,5-ジメチルシクロヘキシル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化304】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.62(q,1H),0.83(d,6H),1.15(m,2H),1.63-1.80(m,5
H),2.50(t,2H),3.37(m,2H),4.45(s,1H),4.78(s,2H),7.11(s,1H),7.2
6(d,2H),7.59(s,2H),7.77(d,2H),8.47(t,1H),8.72(s,1H),12.15(brd
,1H)。MS(APCl,pos.):520.2 例178(一般手法(J)) 3-{4-[1-(1,4-ジチアスピロ[4.5]dec-8-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化305】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.62(m,4 H),2.03(m,4 H),3.24(m,4 H),3.40(m,2 H
),4.13(m,1H),4.57(s,2H),7.23(d,2H),7.32(d,2H),7.54(d,2H),7.76
(d,2H),8.46(t,1H),8.57(s,1H),12.20(brd,1H)。MS(APCl,pos.):598.2
【0507】 例179(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化306】 1H NMR(MeOH-d4):δ1.28-1.48(m,5H),1.75-1.87(m,5H),2.54(m,1H),2.66
(t,2H),3.62(t,2H),4.98(s,2H),7.10-7.16(m,4H),7.26(d,2H),7.39(d
,2H),7.43(d,2H),7.75(d,2H)。MS(APCl,pos):584.2,585.2,586.2。
【0508】 以下の例180〜229は全て、グルカゴン結合アッセイIIにおいて1 μM 濃度でス
クリーンした際に、50%以上のグルカゴントレーサーを置換することが見出さ
れた。これらの化合物は全て、当該ライブラリ中に含まれると思われる。
【0509】 例180(一般手法(J)) 3-{4-[1-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル
)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化307】 例181(一般手法(J)) 3-{4-[1-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化308】 例182(一般手法(J)) 3-{4-[1-(2-メルカプトベンゾチアゾール-6-イル)-3-(4-トリフルオロメトキ
シフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化309】 例183(一般手法(J)) 3-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(2-メルカプトベンゾ
チアゾール-6-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化310】 例184(一般手法(J)) 4-{3-(ベンゾ[1,3]ジオキシ-5-イル)-3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル
)ベンジル]ウレイド}安息香酸
【化311】 例185(一般手法(J)) 3-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化312】 例186(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化313】 例187(一般手法(J)) 3-{4-[1-(2-フェニルシクロプロピル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化314】 例188(一般手法(J)) 3-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(2-フェニルシクロプ
ロピル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化315】 例189(一般手法(J)) 3-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(2-シクロヘキシル-1-
ヒドロキシメチルエチル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化316】 例190(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-ブロモベンジル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化317】 例191(一般手法(J)) 3-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-1-(2,2,3,3-テトラフル
オロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)ウレイドメチル]ベンゾイル
アミノ}プロピオン酸
【化318】 例192(一般手法(J)) 3-(4-{3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-[4(2,2,2-トリフルオ
ロアセチルアミノ)シクロヘキシル]ウレイド-メチル}ベンゾイルアミノ)プロピ
オン酸
【化319】 例193(一般手法(J)) 3-(4-{3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-[3-(2-メチルピペリジ
ン-1-イル)プロピル]ウレイドメチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化320】 例194(一般手法(J)) 3-{4-[1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-(4-クロロ-3-
トリフルオロメチルフェニル)ウレイドメチル]-ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化321】 例195(一般手法(J)) 3-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(5,6-ジクロロ-1H-ベ
ンズイミダゾール-2-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化322】 例196(一般手法(J)) 4-{3-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイ
ル)ベンジル]ウレイド}安息香酸
【化323】 例197(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化324】 例198(一般手法(J)) 4-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化325】 例199(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化326】 例200(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-エトキシフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化327】 例201(一般手法(J)) 3-{4-[1-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-3-(3-トリフルオロメチルスルファニ
ルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化328】 例202(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルスルファニル
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化329】 例203(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化330】 例204(一般手法(J)) 3-{4-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]hept-2-イルメチル)-3-(3-トリフルオ
ロメチルスルファニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン
【化331】 例205(一般手法(J)) 3-{4-[3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-1-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-
ジヒドロキシベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ
}プロピオン酸
【化332】 例206(一般手法(J)) 3-{4-[1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-(ナフタレン-2
-イルオキシメチル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化333】 例207(一般手法(J)) 3-{4-[1-[2-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)エチル]-3-(3-トリ
フルオロメチルスルファニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロ
ピオン酸
【化334】 例208(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(フェノキシカルボニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化335】 例209(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(2-メチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオ
ン酸
【化336】 例210(一般手法(J)) 3-({5-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルスルファニ
ルフェニル)ウレイドメチル]フラン-2-カルボニル}アミノ)プロピオン酸
【化337】 例211(一般手法(J)) 3-({5-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-トリフルオロメチルスルファ
ニルフェニル)ウレイドメチル]フラン-2-カルボニル}アミノ)プロピオン酸
【化338】 例212(一般手法(J)) 3-({5-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフ
ェニル)ウレイドメチル]フラン-2-カルボニル}アミノ)プロピオン酸
【化339】 例213(一般手法(J)) 3-({5-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチ
ルフェニル)ウレイドメチル]フラン-2-カルボニル}アミノ)プロピオン酸
【化340】 例214(一般手法(J)) 4-{4-[1-(6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]hept-2-イルメチル)-3-(4-トリフルオ
ロメトキシフェニル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化341】 例215(一般手法(J)) 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(6,6-ジメチルビシク
ロ[3.2.1]hept-2-イルメチル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化342】 例216(一般手法(J)) 4-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化343】 例217(一般手法(J)) 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフ
ェニル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化344】 例218(一般手法(J)) 4-[3-[4-(3-カルボキシプトポキシ)ベンジル]-3-(4-シクロヘキシルフェニル)
ウレイド]安息香酸
【化345】 例219(一般手法(J)) 4-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレイドメ
チル]フェノキシ}ブチル酸
【化346】 例220(一般手法(J)) 5-[3-[4-(3-カルボキシプロポキシ)ベンジル]-3-(4-シクロヘキシルフェニル)
ウレイド]イソフタル酸
【化347】 例221(一般手法(J)) 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(5-メトキシチアゾロ[
5,4-b]ピリジン-2-イル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化348】 例222(一般手法(J)) 4-{4-[1-(2-フェニルシクロプロピル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化349】 例223(一般手法(J)) 4-{4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(2-フェニルシクロプ
ロピル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化350】 例224(一般手法(J)) 4-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化351】 例225(一般手法(J)) 4-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチル]フェノキシ}ブチル酸
【化352】 例226(一般手法(J)) 4-{3-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-[4-(3-カルボキシプロポキシ)ベンジ
ル]ウレイド}安息香酸
【化353】 例227(一般手法(J)) 4-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3,5-ジメチルフェニル)ウレイド
メチル]フェノキシ}ブチル酸
【化354】 例228(一般手法(J)) 3-{5-[1-(2-メルカプトベンゾチアゾール-6-イル)-3-(4-トリフルオロメトキ
シフェニル)ウレイドメチル]-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イ
ル}プロピオン酸
【化355】 例229(一般手法(J)) 3-{5-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(2-メルカプトベンゾ
チアゾール-6-イル)ウレイドメチル]-1,3ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドー
ル-2-イル}プロピオン酸
【化356】 例230(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化357】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.80(s,9H),0.94(m,1H),1.11(qt,2H),1.39(qt,2H)
,1.69(m,4H),2.45(t,2H),3.44(qt,2H),4.05(m,1H),4.59(s,2H),7.27
(d,2H),7.31(d,2H),7.48(d,2H),7.45(d,2H),8.44(t,1H),8.47(s,1H)
,12.30(brd s,1H)。MS(APCl,pos):516.2, 514.2, 361.2, 362.2, 289.2。
【0510】 例231(一般手法(J)) 3-{4-[1-(2-フェニルシクロプロピル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化358】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.36-1.50(m,2H),2.36(m,1H),2.45(t,2H),2.79(quin
tet,1H),3.43(qt,2H),4.54(d,1H),4.75(d,1H),7.06(d,2H),7.16(t,1
H),7.23-7.30(m,6H),7.58(d,2H),7.74(d,2H),8.46(s,1H),8.48(t,1H)
,12.20(brd s,1H)。MS(APCl,pos):542.2,543.2,544.2,339.1。
【0511】 例232(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化359】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.10-1.42(m,5H),1.60-1.80(m,5H),2.45(t,2H),3.43
(qt,2H),4.92(s,2H),7.12-7.20(M,5H),7.30(d,2H),7.58(s,2H),7.74(
d,2H),8.46(t,1H),8.55(s,1H)。MS(APCl,pos):568.2,569.2,570.2,57
1.2。
【0512】 化合物調製のための代替的方法: DMF中(300mL)の4-ホルミル安息香酸(27.4g,0.18mol)溶液に、N-エチル-N'-3-
ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(34.5g,0.18mol)およびN-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(29.9g,0.22mol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間
撹拌した後、β-アラニンエチルエステル塩酸塩(65.4g,0.42mol)およびジイソ
プロピルエチルアミン(76mL,0.44mol)を添加した。16時間周囲温度で撹拌した
後、反応混合物を水(600mL)および酢酸エチル(600mL)の間で分配した。有機相を
、塩酸(1N,300mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液 (300mL)、水(2×300mL)および
塩水(300mL)で連続的に洗浄した。溶媒を回転蒸発により除去し、オイルを得た
。これを放置すると結晶化して、29.0g(65%)の3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)
プロピオン酸エチルエステルを生じた。
【0513】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.18(t,3H);2.62(t,2H);3.54(q,2H);4.09(q,2H);8
.00(s,4H);8.78(t,1H);10.08(s,1H)。
【0514】 エタノール(150mL)中の、良く撹拌した3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)プロ
ピオン酸エチルエステル(13.8g,55.3mmol)の溶液に、エタノール(75mL)中の4-
シクロヘキシルアニリン(9.70g,55.3mmol)溶液を添加した。混合物を還流まで
30分加熱し、その後酢酸(50mL)およびナトリウムシアノボロハイドライド(3.5
0g,55.5mmol)を添加した。さらに10分加熱した後、混合物を氷槽で冷却した
。固体沈殿物を濾過により回収し、水で数回洗浄し、減圧下で一晩乾燥させ、18
.16g(80%)の3-{4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ
}プロピオン酸エチルエステルを得た。
【0515】1 H NMR(CDCl3):δ1.28(t,3H);1.35(m,5H);1.78(m,5H);2.38(m,1H);2.6
4(t,2H);3.74(q,2H);4.18(q,2H);4.36(s,2H);6.53(d,2H);6.81(bt,1
H);7.00(d,2H);7.43(d,2H);7.72(d,2H)。
【0516】 3-{4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオ
ン酸エチルエステル(15.0g,0.37mol)をジクロロメタン(250mL)中に溶解させ、3
,5-ジクロロフェニルイソシアネート(6.9g,0.37mol)を添加した。混合物を一晩
室温で撹拌した。溶媒を回転蒸発で除去し、結晶質残渣をエタノール(400mL)中
に溶解させた。ナトリウム水酸化物(100mL,4N)を添加し、反応混合物を室温で3
0分放置した。水(600mL)を添加し、混合物を氷槽で冷却した。その後透明な溶液
を塩酸(100mL,4N)で酸性にし、得られた沈殿物を濾過により実質的に回収した
。アセトニトリル/水からの再結晶化により15.5gの標題化合物を白色の粉体で
得た。
【0517】 1H NMR(DMSO-d6):1.36(m,5H);1.78(m,6H);2.50(t,2H);3.44(q,2H);4
.92(s,2H);7.12(d,1H);7.16(d,2H);7.21(d,2H);7.32(d,2H);7.60(d,
2H);7.75(d,2H);8.45(t,1H);8.53(s,1H);12.20(bs,1H)。
【0518】 例233(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファニル
フェニル)-ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化360】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.10-1.35(m,5H),1.50-1.75(m,5H),2.40(m,1H),2.47
(t,2H),3.45(t,2H),4.81(s,2H),6.98(d,2H),7.10(d,2H),7.21(d,2H)
,7.33(d,2H),7.36(d,2H),7.57(d,2H)。MS(APCl,pos):600.2,601.2,60
2.2。
【0519】 例234(一般手法(J)) 3-{4-[1-([(1S,2R,5R)-6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]hept-2-イル]メチル)-3-
(4-トリフルオロメトオキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピ
オン酸
【化361】 1H NMR(MeOH-d4):δ0.90(d,1H),1.05(s,3H),1.15(s,3H),1.49(m,1H),1
.80-1.95(m,5H),2.36-2.47(m,2H),2.62(t,2H),3.40(d,2H),3.61(t,2H)
,4.70(qt,2H),7.16(d,2H),7.35(d,2H),7.41(d,2H),7.78(d,2H)。MS(A
PCl,pos):562.2,563.1。
【0520】 例235(一般手法(J)) 3-(4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-(トリフルオロメト
キシスルファニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化362】 1H NMR(CDCl3):δ0.80(s,9H),0.90(d,1H),1.20(qt,2H),1.40(qt,
2H),1.90(t,4H),2.75(t,2H),3.70(qt,2H),4.10(brd t,1H),4.50(s,2H
),6.50(s,1H),6.90(t,1H),7.20(d,2H),7.40(d,2H),7.50(d,2H),7.70
(d,2H)。MS(APCl,pos):580.2,581.2。
【0521】 例236(一般手法(J)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化363】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.78(s,9H),1.10(m,1H),1.33(m,2H),1.50(m,4H),1
.75(m,2H),2.40(t,2H),3.43(qt,2H),4.24(quintet,1H),4.69(s,2H),7
.27(d,2H),7.53(d,1H),7.747.79(m,3H),8.03(s,1H),8.45(t,1H),8.85
(s,1H);12.00(brd s,1H)。MS(APCl,pos):582.2,361.2。
【0522】 一般式(Ii)の化合物の液相合成のための一般手法(K):
【化364】 (Rは、C1-6-アルキルであり、 V、X、D、およびEは、一般式(I)に定義されたとおりであり、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、又は4-ニトロフェノキシのような脱離基
である。) 式(IV)の中間体が異性体の混合物である場合、これらの分離は式(IV)の中間体
のカラムクロマトグラフィ、又は中間体イミンの結晶化のいずれかにより行われ
得る。
【0523】 工程1:トランス-4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香
酸メチルエステル
【化365】 4-ホルミル安息香酸メチルエステル(10.6g、64.4mmol)をメタノ
ール(200mL)に溶解させた。4-tert-ブチルシクロヘキシルアミンの17:8
3のシス/トランス混合物(10.0g、64.4mmol、Aldrich)を加えて、
白色結晶の即時沈殿を導いた。混合物を30分間加熱して還流し、イミンの形成
を完了させて、その後氷浴で0℃に冷却した。その後濾過によって結晶性の純粋
なトランス-4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル
エステルを回収し、減圧下で一晩乾燥した。収量:15.3g(78%)。
【0524】1 H NMR(CDCl3),300 MHz:δ8.37 ppm.(s,1H);8.06(d,2H);7.77(d,2H);3.
92(s,3H);3.17(m,1H);1.83(m,4H);1.60(m,2H),1.09(m,3H);0.87(s,9
H)。
【0525】 微量分析:C1927NOについて計算値:C:75.71%、H:9.0
3%、N:4.65%。実測値:C:75.60%、H:9.37%、N:4.
68%。
【0526】 母液を回収して乾燥すると白色固体4.2g(22%)が残り、これは、NM
Rに従えば、主としてイミノシス異性体で構成された。
【0527】1 H NMR(CDCl3),300 MHz:δ8.36 ppm.(s,1H);8.07(d,2H);7.81(d,2H);3.
92(s,3H);3.54(m,1H);1.55-1.92(m,8H);1.14(m,1H);0.90(s,9H)。
【0528】
【化366】 トランス-4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル
エステル(21.0g、69.2mmol)をメタノール(300mL)に懸濁し、酢酸
(50mL)を加えた。生じた透明な溶液にシアノホウ水素化ナトリウム(3.5g
、55.5mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。次に回転減圧蒸発
によって反応物体積を3分の1に減少させ、酢酸エチル(500mL)を加えた。有
機相を炭酸ナトリウム溶液(5%、500mL)で洗い、NaSOで乾燥した。
回転減圧蒸発により溶媒を除去して、標題物質をさらなる反応のために十分に純
粋な白色結晶固体として得た。収量:21.1g(100%)。
【0529】1 H NMR(CDCl3),300 MHz:δ7.98 ppm.(d,2H);7.38(d,2H);3.90(s,3H);3.
86(s,2H);2.39(m,1H);2.01(m,2H);1.77(m,2H);1.51(bs,1H);0.93-1.1
8(m,5H);0.82(s,9H)。
【0530】 HPLC-MS(方法B):R=4.87分、m/z=304(M+1)。
【0531】 代替的に、工程1は一般手順(F)の工程Aと同じように実施することもでき
る。
【0532】 工程2:トランス-4-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-tert-ブチル
シクロヘキシル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエステル トランス-4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル
エステル(20.0g、65.9mmol)をTHF(300mL)に溶解させた。ジ-te
rt-ブチルピロカルボネート(16.0g、73.4mmol)及びジイソプロピル
エチルアミン(12.0g、92.9mmol)を加え、透明な溶液を室温で一晩撹
拌した。溶媒を回転減圧蒸発によって除去した。
【0533】 工程3:トランス-4-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-tert-ブチル
シクロヘキシル)アミノ]メチル}安息香酸 工程2からの結晶性残留物をzエタノール(200mL)に再溶解し、水酸化ナト
リウム水溶液(100mL、4N)を加えて、その後混合物を70℃に4時間加熱し
た。冷却後、回転減圧蒸発によって反応物体積を3分の1に減少させ、水(300m
L)を加えた。混合物をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出して、加水分解し
ていない物質の痕跡を除去した。次に水性4N HClを加えて水相をpH 3.
0に酸性化し、標題物質を緻密な結晶として溶液から分離した。結晶を水で1回
洗い、真空炉で(40℃)一晩乾燥した。収量:24.3g(93%)。
【0534】1 H NMR(CDCl3),300 MHz:δ8.04 ppm.(d,2H);7.31(d,2H);4.39(bs,2H);4
.05(bs,1H);1.78(bd,4H);0.95-1.65(m,14 H);0.83(s,9H)。シス/トラン
スカルバメート異性体の存在により、シグナルは広幅であった。
【0535】 微量分析:C2335NOについて計算値:C:70.92%、H:9.0
6%、N:3.60%。実測値:C:70.67%、H:9.36%、N:3.
57%。
【0536】 工程4:メチルトランス-4-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-tert-
ブチルシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノプロパノエート トランス-4-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-tert-ブチルシクロヘ
キシル)アミノ]メチル}安息香酸(22.0g、56.5mmol)及び1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(8.6g、57.0mmol、12%w/wの水を含む)を
DMF(300mL)に溶解させた。N-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジ
イミドヒドロクロリド(10.9g、56.8mmol)、β-アラニンメチルエス
テル(8.4g、60mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(25mL、142
mmol)を加え、透明な溶液を20℃で16時間撹拌した。溶媒を回転減圧蒸発に
よって除去し、油性残留物を酢酸エチル(500mL)に再溶解した。有機相を、5
%炭酸水素ナトリウム水溶液(2×500mL)、0.5Mクエン酸(2×250mL)
及び塩水で洗浄した後、無水NaSOで乾燥した。溶媒を除去し、残留オイ
ルをアセトニトリルから2回蒸発させた。そのオイルをさらに精製せずに使用し
た。収量:24.0g(89%)。
【0537】1 H NMR(CDCl3),300 MHz:δ7.69(d,2H);7.28(d,2H);6.81(t,1H);4.38(bs
,2H);3.23(s,3H);3.21(t,2H);2.66(t,2H);1.75(bd,4H);0.95-1.65(m
,14 H);0.80(s,9H)。
【0538】 工程5:メチルトランス-4-{N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノメチ
ル}ベンゾイルアミノプロパノエートトリフルオロアセテート メチルトランス-4-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-tert-ブチルシ
クロヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノプロパノエート(19.5g、
41.1mmol)を、氷浴で冷却しながら、TFA(200mL)とジクロロメタン(2
00mL)の混合物に溶解させた。氷浴を取り除き、混合物を室温で30分間撹拌し
た。回転減圧蒸発によって溶媒を除去し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶性残留
物を再結晶させた。収量:14.8g(74%)。
【0539】1 H NMR(CDCl3),300 MHz:δ9.98(trace of TFA);8.06(bs,2H);7.73(d,2H)
;7.41(d,2H);7.34(t,1H);4.21(t,2H);3.75(s,3H);3.74(t,2H);3.04(
m,1H);2.70(t,2H);2.17(bd,2H);1.95(bd,2H);1.50(m,2H);0.92-1.15(
m,3H);0.85(s,9H)。
【0540】 微量分析。C2234について計算値:C、59.00%;H、7.
22%;N、5.73%。実測値:C、58.95%;H、7.37%;N、5
.70%。
【0541】 (置換)アニリンとジホスゲンから工程6で使用するイソシアネートを生成す
るための一般手順: アミンの無水トルエン中溶液に、ジエチルエーテル(5当量)中1N HClを
加えた。沈殿物を形成させた。トルエンを蒸発させた。固体にさらに無水トルエ
ンを加え、再びトルエンを蒸発させて過剰のHClを除去した。この手順を2-3回
繰り返した。トルエン中の固体の混合物(300mL中約10g)にジホスゲン(ト
リクロロメチルクロロホルメート)(10当量又はそれ以上)又はホスゲンを加
えた。混合物を窒素下で一晩還流させた。透明な溶液を得た。さらに固体が存在
する場合には、さらにジホスゲンを加えて還流を継続した。透明な溶液が得られ
たとき、反応物を減圧下60-90℃で濃縮して、理論上の重量が得られるまで
トルエンと過剰のジホスゲンを除去した。粗イソシアネートにさらに無水トルエ
ンを加え、再び濃縮して過剰のHClを除去した。粗イソシアネートをさらに精製
せずに使用した。
【0542】 この方法は、工程6で使用しうる純粋な形態のイソシアネートを与える。
【0543】 例237(一般手順(K)) 3-{4-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェ
ニル)-1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化367】 工程6,フェニルカルバメート又はニトロフェニルカルバメートを使用する: 3,5-ビス-(トリフルオロメチル)アニリン(2.0g、8.7mmol)をジク
ロロメタン(80mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6m
L、9.6mmol)を加え、次いでフェニルクロロホルメート(1.1mL、8.7m
mol)をゆっくりと加えた。生じた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を
、1N塩酸(3×100mL)、水(3×100mL)、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液の混合物(1:1、2×100mL)及び水と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物
(1:1、3×100mL)で連続的に洗い、乾燥して(MgSO)、減圧下で濃縮し
た。少量のジエチルエーテルを含むヘプタンから残留物を結晶化して、(3,5
-ビス-トリフルオロメチルフェニル)カルバミン酸フェニルエステル 1.3g
(43%)を固体として得た。
【0544】 C15NOについて計算値:C、51.59%;H、2.60%;
N、4.01%。実測値:C、51.27%;H、2.56%;N、4.01%
; C、51.40%;H、2.57%;N、3.92%。
【0545】 上記のカルバミン酸フェニルエステル(1.0g、2.9mmol)を、上述した
ように調製した3-{4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート(1.07g
、2.9mmol)及びジクロロメタン(55mL)中トリエチルアミン(1.2mL、
8.6mmol)と混合し、生じた混合物を4時間還流させた。冷却した反応混合物
をトルエン(50mL)で希釈し、水(3×50mL)及び水と飽和塩化ナトリウム水溶
液の混合物(1:1、3×100mL)で洗い、乾燥して(MgSO)、減圧下で濃縮
して、3-{4-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-tert-ブ
チルシクロヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエ
ステル 1.2g(67%)を固体として得た。
【0546】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.83(9H,s),0.9-1.5(5H,m),1.70(4H,bt),2.50(2H,t
,below DMSO)、3.45(2H,q,below水)、4.05(1H,bt),4.62(2H,s),7.32(2H
,d),7.60(2H,d),8.24(2H,s),8.45(1H,t),9.00(1H,s),12(1H,bs)。
【0547】 HPLC-MS(方法B):R=9.07分、m/z=630(M+1)。
【0548】 工程7: 上記のプロピオン酸メチルエステル(1.0g、1.6mmol)を温エタノール
(50mL)に溶解し、室温に冷却した後、4N水酸化ナトリウム水溶液(6mL)を
加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。氷酢酸(10mL)を加え、混合物を減
圧下で濃縮した。残留物を水(50mL)と酢酸エチル(2×50mL)に分配した。結
合有機相を乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮して、標題化合物0.88g(93
%)を固体として得た。
【0549】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.83(9H,s),0.9-1.5(5H,m),1.70(4H,bt),2.50(2H,t
,below DMSO)、3.45(2H,q,below水)、4.05(1H,bt),4.62(2H,s),7.32(2H
,d),7.60(2H,d),8.24(2H,s),8.45(1H,t),9.00(1H,s),12(1H,bs)。
【0550】 HPLC-MS(方法B):R=8.60分、m/z=616(M+1)。
【0551】 C3035×0.25HOについて計算値:C、57.47
%;H、5.57%;N、6.93%。実測値:C、57.60%;H、5.8
1%;N、6.47%; C、57.63%;H、5.76%;N、6.45%。
【0552】 例238(一般手順(K)) 3-{4-[1-トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-3-(3,4,5-トリシクロフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プ
ロピオン酸
【化368】 (置換)アニリンとトリホスゲンからin situで生成したイソシアネートを使
用する、工程6: トリホスゲン(ビス-トリクロロメチルカルボネート)(152mg、0.5
1mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、3
,4,5-トリクロロアニリン(303mg、1.54mmol)及びジイソプロピ
ルエチルアミン(540μL、3.1mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液を
0℃で1時間かけて加えた。次に混合物を室温まで放置した。この混合物に、メ
チルトランス-4-{(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノメチル}ベンゾイル
アミノプロパノエートトリフルオロアセテート(576mg、1.54mmol)及
びジイソプロピルエチルアミン(800μL)のジクロロメタン(10mL)中溶液を
加え、室温で30分間撹拌を続けた。混合物をさらなるジクロロメタン(10mL)で
希釈し、飽和クエン酸水溶液(2×20mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(Na SO)、減圧下で濃縮して、3-{4-[1-(4-トランス-tert-ブチルシクロ
ヘキシル)-3-(3,4,5-トリシクロフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルア
ミノ}プロピオン酸メチルエステル653mg(71%)を固体として得た。
【0553】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.81(s,9H),0.92(m,1H),1.12(m,2H),1.44(m,2H),1
.68(m,4H),2.56(t,2H),3.45(q,2H),3.59(s,3H),4.05(b t,1H),4.58(s
,2H),7.30(d,2H),7.78(d,2H),7.83(s,2H),8.44(t,1H),8.75(s,1H)。
【0554】 工程7: 例92、工程Dに述べられている方法を用いてこのエステルを加水分解すると
、標題化合物を生じた(495mg、78%)。
【0555】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.82(s,9H),0.91(m,1H),1.10(m,2H),1.39(m,2H),1
.71(m,4H),2.51(t,2H),3.35(q,2H),4.01(t,1H),4.59(s,2H),7.30(d,
2H),7.78(d,2H),7.85(s,2H),8.46(t,1H),8.76(s,1H),12.21(bs,1H)。
【0556】 例239(一般手順(K)) 3-{4-[1-トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-3-(4-ブチルスルファモイルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}
プロピオン酸
【化369】 4-ニトロフェニルスルホニルクロリド(3.0g、13.5mmol)をTHF
に溶解し、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンと1-ブチルアミン(4.0mL、
41mmol)を加えて、混合物を16時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮し、
残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解して、水(50mL)及び炭酸水素ナトリウム
の10%水溶液(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮
して、N-ブチル-4-ニトロベンゼンスルホンアミド3.01g(86%)を固
体として得た。
【0557】1 H NMR(CDCl3):δ0.89(3H,t),1.30(2H,m),1.48(2H,m),3.03(2H,t),4.9
(1H,b)、8.06(2H,d),8.37(2H,d)。
【0558】 亜ジチオン酸ナトリウム(11.4g、65mmol)及び炭酸ナトリウム(5.
6g、53mmol)を水(65mL)に溶解し、70℃に加熱した。上記の4-ニト
ロフェニルスルホンアミド(2.64g、10.2mmol)のメタノール(65mL
)中懸濁液を加え、生じた混合物を70℃で1時間半撹拌した。冷却した混合物
を濾過し、濾液の体積を減圧下で50%減少させた。水性混合物を酢酸エチル(
3×60mL)で抽出し、結合有機抽出物を乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮して
、4-アミノ-N-ブチルベンゼンスルホンアミド0.14g(6%)を固体とし
て得た。
【0559】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.80(3H,t),1.2-1.4(4H,m),2.65(2H,q),5.90(2H,s)
,6.60(2H,d),7.04(1H,t),7.40(2H,d)。
【0560】 HPLC-MS(方法B):R=5.15分、m/z=229(M+1)。
【0561】 上記の4-アミノフェニルスルホンアミド(0.14g)をジクロロメタン(
6mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(172μL、1mmol)及びフェ
ニルクロロホルメート(122μL、0.92mmol)に溶解し、生じた混合物を
室温で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、1N
塩酸(3×20mL)、水(3×20mL)、水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混
合物(1:1、2×20mL)及び水と飽和塩酸ナトリウム溶液の混合物(1:1
、2×20mL)で洗浄した。乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮して、粗(4-ブ
チルスルファモイルフェニル)カルバミン酸フェニルエステルを得た。
【0562】 上記の粗カルバミン酸フェニルエステル及び3-{4-[4-トランス-tert-ブチ
ルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステ
ルトリフルオロアセテートから、上述したのと同様にして標題化合物を得た。
【0563】 HPLC-MS(方法B):R=7.37分、m/z=615(M+1)。
【0564】 例240(一般手順(K)) 3-{4-[1-トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-3-(4-ジエチルカルバモイルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}
プロピオン酸
【化370】 4-ニトロベンゾイルクロリド、ジエチルアミン及び3-{4-[4-トランス-ter
t-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチル
エステルトリフルオロアセテートから出発し、上述したのと同様にして標題化合
物を調製した。
【0565】 HPLC-MS(方法B):R=6.76分、m/z=579(M+1)。
【0566】 例241(一般手順(K)) 3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-3-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸
【化371】 4-ニトロフェノール(2.0g、14.4mmol)をDMF(50mL)に溶解し
、炭酸カリウム(6.0g、43mmol)及びブロモメチルシクロプロパン(1.
51mL、16mmol)を加えて、生じた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物
を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液(2×50mL)で洗浄
した。乾燥し(MgSO)、濃縮して、1-シクロプロピルメトキシ-4-ニトロベ
ンゼン2.23g(75%)をオイルで得た。
【0567】1 H NMR(CDCl3):δ0.40(2H,m),0.58(2H,m),1.30(1H,m),3.89(2H,d),6.9
4(2H,d),8.12(2H,d)。
【0568】 上記の4-ニトロベンゼン(2.0g、9.5mmol)をエタノール(50mL)に
溶解し、二水化塩化スズ(II)(10.7g、48mmol)を加えて、混合物を24
時間還流させた。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(4
0mL)及び1N水酸化ナトリウム水溶液(180mL)に溶解させた。この混合物
をセライトで濾過した。水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、結合有機抽出
物を乾燥して(MgSO)、減圧下で濃縮し、4-シクロプロピルメトキシアニリ
ン0.88g(52%)を得た。
【0569】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.25(2H,m),0.53(2H,m),1.15(1H,m),3.63(2H,d),4
.55(2H,s),6.4-6.5(3H,m),6.62(2H,d)。
【0570】 上記のアニリンと3-{4-[(4-トランス-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
から、例238で述べたのと同様にして標題化合物を調製した。
【0571】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.42(2H,m),0.62(2H,m),0.85(9H,s),0.92(1H,m),1
.1-1.4(5H,m),1.9(4H,bt),2.70(4H,m),4.14(1H,t),4.52(2H,s),6.08(
1H,s),6.77(2H,d),6.88(1H,t),7.10(2H,d),7.40(2H,d),7.76(2H,d)
【0572】 HPLC-MS(方法B):R=7.73分、m/z=550(M+1)。
【0573】 例242(一般手順(K)) 3-{4-[3-(2-ブロモ-4-トリフルオロメトキシフ
ェニル)-1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸
【化372】 4-トリフルオロメトキシアニリン(1.0g、5.6mmol)を氷酢酸(10mL)
に溶解させた。氷酢酸(2mL)に溶解した臭素(585μL、11mmol)を室温
で10分間撹拌しながら加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、その後水
(100mL)に注ぎ入れた。形成された固体(2,5-ジブロモ-4-トリフルオロメ
トキシアニリン)を濾過して除去した。濾液を固体水酸化ナトリウムでアルカリ
性にし、ジクロロメタン(100mL)で抽出して、乾燥し(MgSO)、濃縮して(
30℃;200mBar)、2-ブロモ-4-トリフルオロメトキシアニリン0.
57g(40%)を得た。
【0574】1 H NMR(DMSO-d6):δ5.55(2H,bs)、6.85(1H,d),7.10(1H,dd),7.37(1H,d)
【0575】 上記の2-ブロモアニリンと3-{4-[(4-トランス-tert-ブチルシクロヘキシ
ルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステルトリフルオロ
アセテートから、例238で述べたのと同様にして標題化合物を調製した。
【0576】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.86(9H,s),0.95(1H,m),1.2(2H,m),1.4(2H,m),1.9
(4H,m),2.74(2H,t),3.75(2H,q),4.16(1H,t),4.60(2H,s),6.85(1H,t)
,6.88(1H,s),7.16(1H,dd),7.31(1H,d),7.43(2H,d),7.76(2H,d),8.26
(2H,d)。
【0577】 例243(一般手順(K)) 3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-3-フェニルウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化373】 3-{4-[(4-トランス-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイル
アミノ}プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセテート及びフェニルイソ
シアネートから、一般手順(K)に従って例92を調製するための代替方法にお
いて述べたのと同様にして、標題化合物を調製した。
【0578】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.84(9H,s),0.93(1H,m),1.2(2H,m),1.4(2H,m),1.8
5(4H,m),2.63(2H,t),3.70(2H,q),4.19(1H,t),4.58(2H,s),6.75(1H,s
),6.97(1H,t),7.2-7.3(4H,m),7.4(3H,m),7.80(2H,d)。
【0579】 HPLC-MS(方法B):R=7.28分、m/z=480(M+1)。
【0580】 例244(一般手順(K)) 3-{4-[1-(4-フェノキシシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化374】 中間体、4-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-フェノキシシクロヘキシル)アミ
ノ]メチル}安息香酸の合成:
【化375】 メチル4-(ブロモメチル)ベンゾエート(5.0g、22mmol)をDMF(50m
L)に溶解して、トランス-4-アミノシクロヘキサノール(3.04g、26mmo
l)を加え、次いで炭酸カリウム(6.08g、44mmol)を加えた。反応混合
物を16時間80℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、
水(200mL)を加えた。水相を酢酸エチル(100mL)で抽出し、結合有機相を水(
2×100mL)で洗って、乾燥した(MgSO)。有機相を減圧下で濃縮して、トラ
ンス-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルエステ
ル2.5gを得た。
【0581】 HPLC-MS(方法B):m/z:264、R=3.48分。
【0582】 トランス-4-[(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル
エステル(2.26g、9.3mmol)を水酸化ナトリウム(1N、9mL)に懸濁
した。THF(11mL)に溶解したジ-tert-ブチルピロカルボネート(2.44
g、11.2mmol)を15分間加えた。さらなるTHF(8mL)を加え、反応混
合物を16時間撹拌した。THFが除去されるまで反応混合物を減圧下で蒸発さ
せた。水(25mL)、水酸化ナトリウム(1N、1.5mL)及びジエチルエーテ
ル(50mL)を加えた。水相をジエチルエーテル(25mL)で抽出し、結合有機相
を硫酸水素ナトリウム水溶液(10%、30mL)、水(3×20mL)で洗って、
乾燥した(MgSO)。有機相を減圧下で濃縮して、トランス-4-{[tert-ブトキ
シカルボニル-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエ
ステル3.60gを得た。
【0583】 HPLC-MS(方法B):m/z:364、R=5.75分。
【0584】 トランス-4-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ア
ミノ]メチル}安息香酸メチルエステル(1.0g、2.75mmol)をTHF(4
mL)に溶解して、トリフェニルホスフィン(1.12g、4.1mmol)を加え、
次いでフェノール(0.26g、2.75mmol)を加えた。THF(2mL)に溶
解したジエチルアゾジカルボキシレート(0.72g、4.1mmol)を1滴ずつ
加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エ
チルとヘプタン(1:9)を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフ
ィーによって残留物を精製し、トランス-4-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-フ
ェノキシシクロヘキシル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエステル0.27gを
得た。かかるエステルをエタノール(5mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(4N、
1mL)を加えた。5時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル
(25mL)に溶解して、塩酸(4N、1.3mL)を加えた。有機相を水(3×1
0mL)で洗い、乾燥して(MgSO)、減圧下で濃縮し、トランス-4-{[tert-ブ
トキシカルボニル-(4-フェノキシシクロヘキシル)アミノ]メチル}安息香酸0.
25gを得た。
【0585】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.85(1H,broad),7.90(2H,d),7.36(2H,d),7.22(2H,
t),6.88(3H,m),4.53(1H,m),4.43(2H,m),2.0-1.2(18H,m)。
【0586】 この中間体を標題化合物の合成のために使用した。
【0587】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.2(1H,broad),8.58(2H,s),8.48(1H,t),7.79(2H,s
),7.55(2H,s),7.37(2H,s),7.25(4H,m),6.91(3H,m),4.67(2H,s),4.58
(1H,s),4.24(1H,m),3.42(2H,dd),2.52-2.48(2H,m),2.00-1.90(2H,m),
1.80-1.55(4H,m),1.50-1.40(2H,m)。
【0588】 例245(一般手順(K)) 4-{3-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-
3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ピペリジン-1-
カルボン酸エチルエステル
【化376】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.2(1H,broad),8.42(1H,t),7.72(2H,d),7.25(2H,d
),6.02(1H,d),4.42(2H,broad),4.02(2H,q),3.92-3.60(3H,m),3.50-3.4
0(2H,m),2.90-2.70(2H,m),1.80-0.80(10H,m),0.80(13H,s)。
【0589】 例246(一般手順(K)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(
6-フェノキシピリジン-3-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン
【化377】 HPLC-MS(方法B):m/z:573、R=7.23分。
【0590】 中間体、5-アミノ-2-フェノキシピリジンの合成:
【化378】 フェノール(0.9g、9.5mmol)を水酸化ナトリウム(50%溶液、12
mL)に溶解させた。トルエン(15mL)中5-ニトロ-2-クロロピリジン(1.
5g、9.5mmol)を加え、次いで臭化テトラブチルアンモニウム(0.3g、
0.95mmol)を加えた。反応混合物を20℃で16時間、80℃で5時間撹拌
し、その後室温に冷却して、ジエチルエーテル(100mL)を加えた。有機相を水
(5×50mL)で洗い、乾燥して(MgSO)、減圧下で濃縮し、5-ニトロ-2-フ
ェノキシピリジン1.0gを得た。
【0591】 m.p.85-87℃。
【0592】 5-ニトロ-2-フェノキシピリジン(0.5g、2.3mmol)を0-5℃の温度
ので塩酸(10mL)に溶解した塩化第一スズ(2.6g、12mmol)の溶液に少しず
つ加えた。次に反応混合物を20℃で16時間撹拌した。炭酸ナトリウム(5g
)とアンモニア水(50mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し
、結合有機相を水(2×40mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮し
て、5-アミノ-2-フェノキシピリジン0.3gを得た。
【0593】1 H NMR(DMSO-d6):δ7.55(1H,s),7.33(2H,dd),7.08(2H,dd),6.93(2H,d)
,6.75(1H,d),5.12(2H,broad)。
【0594】 この化合物を対応するフェニルカルバメートに変換し(例237で述べたよう
に)、標題化合物の合成において使用した。
【0595】1 H NMR(DMSO-d6):δ8.51(1H,s),8.45(1H,broad),8.20(1H,d),7.90(1H,d
d),7.75(2H,d),7.35(4H,m),7.15(1H,t),7.05(2H,d),6.92(1H,d),4.5
7(2H,broad),4.02(1H,broad),3.40(m)、3.38(2H,m),1.80-0.80(10H,m),
0.80(13H,s)。
【0596】 例247(一般手順(K)) 3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-3-(4-シアノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸
【化379】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.2(1H,broad),8.48(1H,t),8.32(1H,broad),7.92(1
H,s),7.90(1H,d),7.75(3H,m),7.34(2H,d),4.60(2H,broad),4.03(1H,
m),3.45(2H,m),1.80-0.85(9H,m),0.80(9H,s)。
【0597】 HPLC-MS(方法B):m/z:589、R=8.07分。
【0598】 例248(一般手順(K)) 3-{4-[1-(4-シクロプロピリデンシクロヘキシル
)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プ
ロピオン酸
【化380】 中間体、4-[(4-シクロプロピリデンシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸
メチルエステルの合成:
【化381】 臭化シクロプロピルトリフェニルホスホニウム(10.8g、28mmol)を無
水THF(30mL)に懸濁し、−60℃に冷却した。N-ブチルリチウム(TH
F中1.6M、17mL、27mmol)を−40から−60℃で1滴ずつ加えた。温
度を20℃に上げ、この温度で3時間後、反応混合物を−60℃に冷却した。T
HF(30mL)に溶解した1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタル(
4.0g、26mmol)を−60℃で加え、その後温度を20℃に上げた。16時
間後、反応混合物をTHF(75mL)で希釈し、hyfloで濾過して、減圧下で濃縮
した。ヘプタンと酢酸エチル(4:1)を溶離液として使用して、フラッシュク
ロマトグラフィー(シリカの4×15cmカラム)によって残留物を精製し、8
-シクロプロピリデン-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン 2.5gを得た
(Synthetic Communications 21(20), 2015-2023, 1991参照)。
【0599】 シリカゲル(6.0g)をジクロロメタン(12mL)に懸濁し、シュウ酸(水
中10%、0.6g)を加えた。20分後、ジクロロメタン(5mL)に溶解した8-
シクロプロピリデン-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン(1.6g、8.
9mmol)を加え、反応混合物を20℃で48時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム
(200mg)を加え、1時間後に反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、4-シクロプロピリデンシクロヘキサノンの粗生成物をさらに精製せずに次
の段階に使用した。
【0600】 4-アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩(2.2g、11mmol)を1
,2-ジクロロプロパン(30mL)に懸濁し、飽和炭酸カリウム水溶液(15mL
)を加えた。翌日、有機相を分離して乾燥し(MgSO)、ジクロロメタン(15
mL)に溶解した4-シクロプロピリデンシクロヘキサノン(1.5g、11mmol
)を加え、次いで酢酸(400μL)及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム
(3.3g、16.5mmol)を加えた。20℃で72時間後、反応混合物をジク
ロロメタン(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×30mL)及
び水(5×30mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮した
。酢酸エチルとメタノール(97:3)を溶離液として使用して、フラッシュク
ロマトグラフィー(シリカ50g)によって残留物を精製し、4-[(4-シクロプ
ロピリデンシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルエステル1.1gを得
た。
【0601】1 H NMR(DMSO-d6):δ7.90(2H,d),7.48(2H,d),3.84(3H,s),3.80(2H),3.63
(1H,m),2.60-0.90(12H,m)。
【0602】 HPLC-MS(方法B):m/z:286、R=4.45分。
【0603】 この中間生成物を標題化合物の合成のために使用した。
【0604】1 H NMR(DMSO-d6):δ2.2(1H,broad),8.60(1H,s),8.43(1H,t),7.75(2H,d)
,7.55(2H,d),7.30(2H,d),7.22(2H,d),4.65(2H,broad),4.32(1H,m),3
.45(2H,m),2.60-0.90(14H,m)。
【0605】 HPLC-MS(方法B):m/z:546、R=7.38分。
【0606】 例249(一般手順(K)) 3-{4-[1-(4-シクロプロピルシクロヘキシル)-3
-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピ
オン酸
【化382】 中間体、4-[(4-シクロプロピルシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチ
ルエステルの合成:
【化383】 4-[(4-シクロプロピリデンシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルエ
ステル(1.1g、3.9mmol)をDMF(40mL)に溶解し、p-トルエンス
ルホン酸ヒドラジド(2.8g、15.4mmol)を加えた。反応混合物を100
℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)で
希釈し、水(40mL)を加えた。水相を酢酸エチル(25mL)で抽出し、結合有
機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×30mL)と水(5×30mL)で洗浄
した。有機相を乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮した。ヘプタンと酢酸エチル(
1:1)を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ25
g)によって残留物を精製し、4-[(4-シクロプロピルシクロヘキシルアミノ)
メチル]安息香酸メチルエステルを得た。
【0607】 この中間生成物を標題化合物の合成のために使用した。
【0608】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.2(1H,broad),8.51(1H,s),8.43(1H,t),7.75(2H,d
d),7.55(2H,d),7.32(2H,dd),7.22(2H,d),4.68(1H,s),4.60(1H,s),4.
10(1H,m),3.45(2H,dd),1.800.25(13H,m)。
【0609】 HPLC-MS(方法B):m/z:548、R=7.38分。
【0610】 例250(一般手順(K)) 3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-3-(4-シクロプロピルメトキシ-2-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化384】 中間体、4-シクロプロピルメトキシ-2-トリフルオロメチルアニリンを、例
241で使用したアニリン中間体と同様にして調製した。
【0611】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.1(1H,broad),8.45(1H,t),7.98(1H,broad),7.75(2
H,d),7.32(2H,d),7.29(1H,s),7.15(2H,m),4.52(2H,broad),3.88(2H,
d),3.45(1H,m),1.80-0.85(10H,m),0.80(9H,s),0.60(2H,m),0.33(2H,m
)。
【0612】 HPLC-MS(方法B):m/z:618、R=6.65分。
【0613】 例251(一般手順(K)) 3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-3-(3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化385】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.2(s,broad),8.90(1H,s),8.43(1H,t),8.10(1H,s)
,7.90(2H,dd),7.75(2H,d),7.55(1H,d),7.32(2H,d),4.61(2H,broad),
4.04(2H,m),3.45(2H,m),1.80-0.85(10H,m),0.80(9H,s)。
【0614】 例252(一般手順(K)) 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(
3-メチルスルホニルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化386】 標題化合物を、対応する3-メチルスルファニル化合物(一般手順(K))から、ス
ルファニル基を酸化し、プロピオン酸エステルを加水分解することによって調製
した。
【0615】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.2(s,broad),8.76(1H,s),8.45(1H,t),8.07(1H,s)
,7.83(1H,d),7.74(2H,d),7.50(2H,m),7.30(2H,d),4.60(2H,broad),4
.08(2H,d),3.45(2H,t),3.18(3H,s),2.50(2H,t),1.80-0.85(9H,m),0.8
0(9H,s)。
【0616】 HPLC-MS(方法B):m/z:558、R=6.52分。
【0617】 例253(一般手順(K)) 3-{4-[1-(4-トランス-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-3-(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸
【化387】 5-アミノ-3-フェニルピラゾールとトリホスゲンからin situで生成したイソ
シアネートを使用する: 5-アミノ-3-フェニルピラゾール(183mg、8.7mmol)の1,2-ジク
ロロエタン(5mL)中懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1
.2mmol)を加え、次いでトリホスゲン(115mg、0.38mmol)を加えた
。溶液を2時間加熱して還流させた。この混合物に3-{4-[(4-トランス-tert-
ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエ
ステルトリフルオロアセテート(350mg、0.70mmol)及びN,N-ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.2mmol)のDMF(4mL)中溶液を加
えて、80℃で2時間撹拌を続けた。混合物を放置して室温まで冷却し、水(50
mL)に注ぎ入れて、水相を酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。結合有機相を減
圧下で濃縮し、ジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いてシリカカラム
で精製し、3-{4-[1-(4-トランス-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(5-フェ
ニル-2H-ピラゾール-3-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
メチルエステルを固体として入手し、それをエタノール(4mL)に再溶解した。
水酸化ナトリウム(1mL、4N)を加え、反応混合物を室温で30分間放置した
。塩酸(4mL、1N)を加え、その後生じた沈殿物を濾過によって回収した。ア
セトニトリルからの再結晶化により標題化合物を得た。
【0618】1 H NMR(CDCl3):δ0.82(9H,s),0.9-1.5(5H,m),1.69(4H,bt),4.09(1H,bt)
,4.58(2H,s),6.64(1H,s),7.25-7.50(5 H,m),7.60-7.80(4H,m),8.50(1H
,t),9.0(1H,s)。
【0619】 HPLC-MS(方法B):R=6.52分、m/z:546(M+1)。
【0620】 例254(一般手順(K)) 2-{3-(4-トランス-tert-ブチルシクロヘキシル)-
3-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンゾチアゾー
ル-6-カルボン酸エチルエステル
【化388】 ピリジン中の(置換)2-アミノベンゾチアゾールとジホスゲンからin situで
生成したイソシアネートを使用する: エチル-2-アミノベンゾチアゾール-6-カルボキシレート(262mg、1.
2mmol)をピリジン(4mL)に懸濁した。ジホスゲン(80μL、0.66mmol
)を加え、溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物に3-{4-[(4-トランス-t
ert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチ
ルエステルトリフルオロアセテート(300mg、0.61mmol)及びN,N-
ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.4mmol)のDMF(4mL)中溶液
を加えて、80℃で2時間撹拌を続けた。混合物を放置して室温まで冷却し、ア
セトニトリル(50mL)に注ぎ入れて、生じた沈殿物を濾過して除去し、その後濾
液を酢酸エチル(50mL)と塩酸(2×50mL、1N)に分配した。有機相を減圧下
で濃縮してオイルを得、それをエタノール(4mL)に再溶解した。水酸化ナトリ
ウム(1mL、4N)を加え、反応混合物を室温で30分間放置した。塩酸(4mL
、1N)を加え、その後生じた沈殿物を濾過によって回収し、標題化合物を得た
【0621】 HPLC-MS(方法B):R=7.65分、m/z:609(M+1)。
【0622】 例255(一般手順(K)) 3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオ
ン酸
【化389】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.2(s,1H),8.68(s,1H),8.45(t,1H),7.74(d,2H),7
.61(s,2H),7.30(d,2H),7.11(s,1H),4.57(s,2H),4.02(m,1H),3.43(m,
2H),2.50(m,2H),1.8-0.75(m,9H),0.80(s,9H)。
【0623】 HPLC-MS(方法B):m/z=548、R=8.35分。
【0624】 MA:C2835l2について計算値:61.31% C、6.
43% H、7.66% N;実測値 61.20% C、6.59% H、7.34% N。
【0625】 一般式(Ij)の化合物の固相合成のための一般手順(L):
【化390】 (A、V、Z、R、E及びDは式(I)について定義したとおりであり、 Xは、
【化391】 であり、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、又は4-ニトロフェノキシのような脱
離基である。) 工程A: 反応は既知であり(The combinatorial index, Bunin, B.A., 編集、1998、Aca
demic Press, 24頁)、一般にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
、ジシクロヘキシルメチルアミン又は他の何らかの第三アミンのような塩基の存
在下でV-A-Z-C(O)Rの溶液と共に樹脂の懸濁液を振とうすることによっ
て実施する。典型的な溶媒は、ピリジン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエ
タン、DMF、NMP、THF、DMSO又はこれらの2つ又はそれ以上の混合
物である。反応は20℃〜120℃、好ましくは25℃で実施する。過剰の試薬
を濾過して除去し、上述した塩基及びアルコール、典型的にはメタノールを未反
応樹脂が結合した2-クロロトリチルクロリドのスカベンジャーとして含有する
、混合物を含めた上記のいずれかの溶媒で樹脂を洗浄する。
【0626】 工程B:工程Bは一般手順(T)の工程Cと同じである。
【0627】 工程C:工程Cは一般手順(T)の工程Dと同じである。
【0628】 工程D:工程Dは一般手順(T)の工程Eと同じである。
【0629】 出発物質、D-N=C=Oの調製: N,N-ジメチル-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド 3-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(22.8mmol、5.05g)を無水
THF(50mL)に溶解させた。THF中ジメチルアミン(2M、34mL)を加え
、混合物を2時間還流させた。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発さ
せた。残留物を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水(3×50mL)で洗って、MgSO で乾燥した。溶媒を蒸発させて標題化合物を得た。
【0630】 1-(3-ニトロベンゼンスルホニル)ピペリジンを、ジメチルアミンの代わりに
ピペリジンを使用して上述したように調製した。
【0631】 3-アミノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド 上記のN,N-ジメチル-3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(20.4mmol、
4.7g)のエタノール(50mL)中溶液にSnCl(105mmol、19.9g
)を加え、混合物を1時間還流させた。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残留
物に酢酸エチル(200mL)とNaHCO(飽和、100mL)を加え、次いでさらな
る酢酸エチル200mLと水500mLを加えた。相を分離し、有機相を水で2回洗浄した
。有機相を濾過し、水(2×100mL)で洗って、MgSOで乾燥し、蒸発させて、
標題化合物を得た。
【0632】 3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニルアミンを1-(3-ニトロベンゼンスル
ホニル)ピペリジンから上述したように調製した。
【0633】 3-イソシアネート-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化392】 上記の3-アミノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(3.26g、1
6mmol)のトルエン(200mL)中のスラリーにトリホスゲン(1.67g)を加
え、混合物を16時間還流して蒸発させた。残留物をさらに精製せずに使用した
【0634】 1-(3-イソシアネートベンゼンスルホニル)ピペリジンを3-ピペリジン-1-
スルホニル)フェニルアミンから上述したように調製した。
【0635】
【化393】 3-アミノチオフェノール(40mmol、5g)のDMF(50mL)中溶液にK
CO(4.8mmol、6.63g)とブロモエタン2.98mLを加えた。混合物
を25℃で一晩撹拌し、氷水200mLに注ぎ入れた。酢酸エチル200mLを加えて、相
を分離した。水相を酢酸エチル100mLで抽出し、結合有機抽出物をMgSOで乾燥
した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(100mL)と酢酸エチル中HCl(2M
、20mL)に再溶解して、3-エチルスルファニルフェニルアミンヒドロクロリ
ドを得、それを濾過によって回収した。
【0636】 上記の3-エチルスルファニルフェニルアミンヒドロクロリド(31.6mmol
、6g)のトルエン(100mL)中のスラリーにジホスゲン(トリクロロメチルク
ロロホルメート、158mmol、31.3g)を加え、混合物を2時間還流して透
明な溶液を得た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をさらに精製せずに使用した。
【0637】 下記の例において使用する他の出発物質を同様にして調製した。
【0638】 例256(一般手順(L)) 4-[3-(3-シアノフェニル)-1-(4-シクロヘキシ
ルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化394】 工程A:樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド150μmolを、ジ
クロロメタン250μL、DMF 250μL及びジイソプロピルエチルアミン
100μLの混合物に溶解し、2-クロロトリチルクロリドリンカーで官能基化
したポリスチレン樹脂50mgに加えた。懸濁液を25℃で4時間振とうした後
、濾過して樹脂を分離し、ジクロロメタン:メタノール:ジイソプロピルエチル
アミン 17:2:1 2×1mLとDMF 2×1mLで洗浄した。
【0639】 工程B:樹脂結合4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テ
トラゾール-5-イル)ベンズアミド 上記の樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(5
0mg)を、4-シクロヘキシルアニリン(0.25mmol、41.25g)のD
MFとトリメチルオルトホルメートの混合物(1:1、0.5mL)中0.5M溶
液及び氷酢酸(50μL)により25℃で1時間処理し、次いでDMFとメタノ
ールの混合物(1:1、0.25mL)に溶解したシアノホウ水素化ナトリウム(
250μmol、16mg)で処理した。25℃で4時間振とうし、濾過して、D
MFとメタノールの混合物(1:1、2×1mL)、DMF 3×1mL及びジクロ
ロメタン2×1mLで洗って、所望の生成物を得た。
【0640】 工程C:樹脂結合4-[3-(3-シアノフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド ジクロロエタン500μLに溶解した3-シアノフェニルイソシアネート20
0μmolを上記の樹脂結合4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(
2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(50mg)に加えた。混合物を25℃
で5時間振とうし、濾過して、樹脂をジクロロメタン2×1mL、DMF 4×1
mL、HO 2×1mL、THF 3×1mL及びジクロロメタン3×1mLで洗って
、樹脂結合した標題化合物を得た。
【0641】 工程D:4-[3-(3-シアノフェニル)-1-(4-シクロヘキシルシフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンズアミド 上記の樹脂結合4-[3-(3-シアノフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル
)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(50mg)を
、ジクロロメタン中5%TFA 1mLにより25℃で1時間処理した。生成物を
濾過して取り、樹脂をジクロロメタン1mLで洗浄した。結合抽出物を真空で濃縮
した。残留物をDMSO 50μL+アセトニトリル 500μLに溶解し、S
upelcosil ABZ+25cm×10mmの5μカラムを用いた分取HP
LCによって精製した。出発溶離液組成物は水中5%アセトニトリルであり、これ
を30分間で水中90%アセトニトリルに変化させ、次に5分間一定に保持した
後、10分間かけて出発組成物にもどした。流量は、1分につき1分画を回収す
る8mL/分で一定に保った。UV実測値器を214nmで操作して工程をモニタ
ーした。所望の生成物を含む分画を結合して減圧下で蒸発させ、標題化合物を得
た。
【0642】 任意に、当該化合物を、例えばアセトニトリルからの再結晶化によって精製す
ることができる。
【0643】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.35(s br,1H);8.58(s,1H);8.05(d,2H);7
.95(s,1H);7.73(d,1H);7.50-7.38(m,4H);7.20(s,4H);5.00(s,2H);1.8
5-1.60(m,5H);1.45-1.10(m,6H)。
【0644】 HPLC-MS(方法B):m/z=521、R=7.60分。
【0645】 例257(一般手順(L)) 4-[3-ベンゾチアゾール-6-イル-1-(4-tert-ブ
チルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化395】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.5(s,1H);8.28(s,1H);8.05(d,2H);7.93(d,2H);7.
55(d,1H);7.48(d,2H);7.43(d,2H);7.22(d,2H);5.03(s,2H);1.28(s,9
H)。
【0646】 HPLC-MS(方法B):m/z=527(M+1)。R=6.47分。
【0647】 例258(一般手順(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(1,1-
ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-1-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化396】 ベンゾチオフェン部分は、市販の6-アミノ-1,1-ジオキソ-1H-1-ベンゾ
[b]チオフェンから、当業者に既知の方法を用いて、Pd/C及びHを使用し
て合成した。先に述べた方法によってアニリンをイソシアネートに変換した。
【0648】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.40(s,1H);8.60(s,1H);8.05(s,2H);7.88(s,1H);
7.68(d,1H);7.45(d,2H);7.39(d,1H);7.20(s,4H);5.00(s,2H)。3.58(t
,2H);3.30(t,2H);1.85-1-65(m,5H);1.50-1.15(m,5H)。
【0649】 HPLC-MS(方法B):m/z=586(M+1)。R=7.88分。
【0650】 例259(一般手順(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(1,1-ジオ
キソ-2,3-ジヒドロ-1H-1-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)ウレイドメチル]
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化397】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.40(s,1H);8.65(s,1H);8.05(s,2H);7.88(s,1H);
7.60(d,1H);7.48(d,2H);7.45-7.38(m,3H);7.22(d,2H);5.00(s,2H);3.
58(t,2H);3.34(t,2H);1.32(s,9H)。
【0651】 HPLC-MS(方法B):m/z=560(M+1)。R=7.58分。
【0652】 例260(一般手順(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2-フル
オロ-5-メチルスルホニルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-
イル)ベンズアミド
【化398】 2-フルオロ-5-メチルスルホニルフェニルイソシアネートを、対応する2-フ
ルオロ-5-メチルスルホニル-1-ニトロベンゼンから、先に述べたように対応す
るアニリンへの還元を通して調製した。
【0653】1 H NMR(DMSO-d6):δ11.50(s br,1H);8.30(d,1H);8.00(d,2H);7.90(s,1H
);7.65(m,1H);7.50-7.40(m,3H);7.25(s,4H);5.05(s,2H);3.18(s,3H)
;1.85-1-65(m,5H);1.50-1.15(m,5H)。
【0654】 HPLC-MS(方法B):m/z=592(M+1)。R=7.04分。
【0655】 例261(一般手順(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(5-メチ
ルスルホニル-2-メチルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イ
ル)ベンズアミド
【化399】 5-メチルスルホニル-2-メチルフェニルイソシアネートを、対応する5-メチ
ルスルホニル-2-メチル-1-ニトロベンゼンから、先に述べたようにして対応す
るアニリンに還元し、次いでイソシアネートに変換することを通して調製した。
【0656】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.10(s br,1H);8.15(s,1H);8.05(d,2H);7.62(m,6H
);7.28(dd,4H);5.03(s,2H);3.15(s,3H);2.10(s,3H);1.85-1-65(m,5H)
;1.50-1.15(m,5H)。
【0657】 HPLC-MS(方法B):m/z=588(M+1)。R=7.10分。
【0658】 例262(一般手順(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチ
ルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化400】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.40(s,1H);8.82(s,1H);8.08(d,2H);7.75(m,2H);
7.45(d,2H);7.25-7.15(m,5H);5.02(s,2H);1.85-1-65(m,5H);1.50-1.15(
m,5H)。
【0659】 HPLC-MS(方法B):m/z=582(M+1)。R=8.05分。
【0660】 標題化合物の調製のための代替的方法:
【化401】 3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの調製: 3-フルオロ-5-トリフルオロメチルアニリン(2g、11.2mmol)をジエ
チルエーテル20mLに溶解し、濃塩酸(37%、1.5mL、18mmol)を加えた
。25℃で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、白色固体をトルエン(3
×20mL)で除去した。ジホスゲン(20mL)を塩酸塩に加え、混合物を一晩還流さ
せた。過剰のジホスゲンを減圧下で除去し、透明なオイルをトルエン(3×20
mL)で除去した。得られたイソシアネートをさらに精製せずに使用した。
【0661】 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチ
ルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドの調
製: 4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イ
ル)ベンズアミド(3g、7.96mmol)のDMF(50mL)中スラリーに上記の
3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを加え、混合物を
80℃に加熱した。2時間後、反応物を放置して25℃に冷却し、アセトニトリ
ル(500mL)を加えた。混合物を濾過し、沈殿物を廃棄して、濾液を蒸発させた
。残留物をアセトニトリル(75mL)中で還流し、放置して25℃に冷却した。濾
過後、新たな沈殿物が形成され、標題化合物(850mg)が生じた。
【0662】 例263(一般手順(L)) 4-[3-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-tert-ブチルフ
ェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化402】 HPLC-MS(方法B):m/z=617(M+1)。R=7.95分。
【0663】1 H NMR(DMSO):δ12.40(s,1H);8.80(s,1H);8.10(s,1H);8.04(d,2H);7.9
2(s,1H);7.50(s,1H);7.49(d,2H);7.42(d,2H);7.23(d,2H);5.02(s,2H
);1.32(s,9H)。
【0664】 例264(一般手順(L)) 4-[3-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル
)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-
イル)ベンズアミド
【化403】 HPLC-MS(方法B):m/z=642(M+1)。R=8.45分。
【0665】 標題化合物の調製のための代替的方法: 3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの調製: 3-ブロモ-5-トリフルオロメチルアニリン(2.16g、9mmol)をジエチ
ルエーテル20mLに溶解し、濃塩酸(37%、1.5mL、18mmol)を加えた。
25℃で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、白色固体をトルエン(3×
20mL)で除去した。ジホスゲン(13mL)を塩化アンモニウム塩に加え、冷却
したとき固形物質が沈殿しなくなるまで、混合物を3時間半還流させた。過剰の
ジホスゲンを減圧下で除去し、透明なオイルをトルエン(3×20mL)で除去し
た。得られたイソシアネートをさらに精製せずに使用した。
【0666】 4-[3-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシル
フェニル)ウレイドメチル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドの調製: 上記のイソシアネートをDMF(20mL)に溶解し、4-[(4-シクロヘキシルフェ
ニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(1.88g
、5mmol)を加えて、混合物を80℃に加熱した。1時間後、反応物を放置して
25℃に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリル(10mL)中で還流し
、放置して25℃に冷却した。濾過し、減圧下で乾燥して、所望の生成物を分離
した(2.5g)。
【0667】1 H NMR(DMSO):δ12.35(s,1H);8.75(s,1H);8.10(s,1H);8.04(d,2H);7.9
2(s,1H);7.50(s,1H);7.48(d,2H);7.23(s,4H);5.00(s,2H);1.85-1-65(
m,5H);1.45-1.15(m,5H)。
【0668】 HPLC-MS(方法F):m/z=642(M+1)。R=5.67分。
【0669】 例265(一般手順(L)) 3-(4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(エチルフェニルスルファ
モイル)フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化404】 HPLC-MS(方法B):m/z=683(M+1)。R=7.60分。
【0670】 例266(一般手順(L)) 4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(メチルフェニルスルファモイ
ル)フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化405】 HPLC-MS(方法B):m/z=665(M+1)。R=7.67分。
【0671】 例267(一般手順(L)) 4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(2,3-ジヒドロインドール-
1-スルホニル)フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベン
ズアミド
【化406】 HPLC-MS(方法B):m/z=677(M+1)。R=7.75分。
【0672】 例268(一般手順(L)) 4-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)
-1-(4-シクロヘキス-1-エニルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾー
ル-5-イル)ベンズアミド
【化407】 出発物質、4-(シクロヘキス-1-エニル)フェニルアミンを下記のように調製
した: 工程1:1-(1-ブロモシクロヘキシル)-4-(ニトロベンゼン)
【化408】 4-シクロヘキシルニトロベンゼン(22.6g、0.11mol)及びN-ブロ
モスクシニミド(21.6g、0.12mol)をテトラクロロメタン(200mL)に
懸濁し、触媒量のジベンゾイルペルオキシドを加えた。反応混合物を80℃で4
時間半撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(400mL
)に溶解し、水(100mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(200mL)で抽出し、結
合有機相を水(3×150mL)で洗い、MgSOで乾燥して、減圧下で濃縮した。残
留物を酢酸エチルとヘプタンから結晶化し、1-(ブロモシクロヘキシル)-4-ニ
トロベンゼン18.4gを得た。
【0673】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.29-1.40(1H,m),1.60-1.71(3H,d),1.73-1.85(2H,m)
,2.06-2.18(2H,m),2.55(2H,m),7.92(2H,d),8.34(2H,d)。
【0674】 m.p.:83.5−85.5℃。
【0675】 MA:計算値:50.72% C、4.97% H、4.93% N;実測値
50.65% C、5.10% H、4.91% N。
【0676】 工程2:1-シクロヘキス-1-エニル-4-ニトロベンゼン
【化409】 1-(ブロモシクロヘキシル)-4-ニトロベンゼン(18.4g、64.8mmol
)、炭酸リチウム(5.3g、71.2mmol)、及び臭化リチウム(6.2g、
71.2mmol)をDMF(100mL)中で一緒にして160℃で2時間反応させた
。反応混合物を20℃に冷却し、酢酸エチル(500mL)で希釈して、水(300mL)
で洗浄した。水相を酢酸エチル(200mL)で抽出し、結合有機相を水(3×150m
L)で洗って、MgSOで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘプタン(1
:9)を溶離液として使用して残留物をシリカ(350g)で精製し、1-シク
ロヘキス-1-エニル-4-ニトロベンゼン11.7gを得た。
【0677】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.57-1.69(2H,m),1.60-1.70(2H,m),2.18-2.29(2H,m)
,2.38-2.46(2H,m),6.46(1H,t),7.67(2H,d),8.17(2H,d)。
【0678】 工程3:4-(シクロヘキス-1-エニル)フェニルアミン
【化410】 1-シクロヘキス-1-エニル-4-ニトロベンゼン(11.7g、57.6mmol
)を高温の無水エタノール(170mL)に溶解させた。塩化第一スズ(65g、
288mmol)を加え、反応混合物を還流温度で1時間半撹拌した。反応混合物を
減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチル(700mL)と水(700mL)を加え、水
酸化ナトリウム(4N)でpH7に中和した。酢酸エチル(150mL)を加え、混
合物をセライトで濾過した。濾液の有機相を水と塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
い、MgSOで乾燥して、減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘプタン(1:4)を
溶離液として使用して残留物をシリカ(200g)で精製し、4-(シクロヘキス
-1-エニル)フェニルアミン7.4gを得た。
【0679】 HPLC-MS(方法B):m/z:174、R=4.05分。
【0680】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.52-1.60(2H,m),1.63-1.72(2H,m),2.13(2H,m),2.28
(2H,m),5.0(2H,s),5.90(1H,t),6.50(2H,d),7.08(2H,d)。
【0681】 工程Bの4-(シクロヘキス-1-エニル)フェニルアミンを使用して標題化合物
を調製した。
【0682】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.40(s,1H);8.92(s,1H);8.28(s,2H);8.04(d,2H);
7.61(s,1H);7.48(d,2H);7.46(d,2H);7.25(d,2H);6.20(s br,1H);5.03
(s,2H);2.38(m br,2H);2.18(m br,2H);1.71(m br,2H);1.60(m br,2H)
【0683】 HPLC-MS(方法B):m/z:630(M+1)、R=8.25分。
【0684】 例269(一般手順(L)) 4-[3-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキス-
1-エニルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミ
【化411】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.40(s,1H);8.75(s,1H);8.10(s,1H);8.04(d,2H);
7.92(s,1H);7.50-7.35(m,5H);7.25(d,2H);6.20(s br,1H);5.03(s,2H)
;2.35(m br,2H);2.15(m br,2H);1.72(m br,2H);1.60(m br,2H)。HPLC-M
S(方法B):m/z=641(M+1)。Rt=8.27分。
【0685】 例270(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベン
ジル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化412】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.40(s,1H);8.04(d,2H);7.53(d,1H);7.45(s,1H);
7.38(d,2H);7.24(d,2H);7.12(d,2H);6.69(t,1H); 6.69(t, 1H); 4.90(
s, 2H), 4.30(d, 2H); 4.30(d, 2H), 1.80-1.65(m, 5H); 1.50-1.15(m, 5H)。
【0686】 HPLC-MS(方法B):m/z=596(M+1)。Rt=7.70分。
【0687】 例271(一般手法(L)) 4-[3-(3,5-ビス-トリフルオロフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化413】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.40(s br,1H);8.95(s,1H);8.25(s,1H);8.05(d,2H
);7.62(s,1H);7.45(d,2H);7.24(s,4H);5.02(s,2H);1.82-1.65(m, 5H)
; 1.50-1.15(m, 5H)。
【0688】 HPLC-MS(方法B):m/z=632(M+1)。Rt=8.37分。
【0689】 例272(一般手法(L)) 4-[3-(4-アセチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイドメチル]-
N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化414】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.35(s br,1H);8.62(s,1H);8.05(d,2H);7
.85(d,2H);7.60(d,2H);7.45(d,2H);7.20(s,4H);5.00(s,2H);1.85-1.6
0(m,5H);1.45-1.10(m,6H)。
【0690】 HPLC-MS(方法B):m/z=538,Rt=7.42分。
【0691】 例273(一般手法(L)) 4-[3-(4-アセチルフェニル)-1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化415】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.35(s br,1H);8.85(s,1H);8.05(d,2H);7
.85(d,2H);7.62(d,2H);7.43(d,2H);4.70(s,2H);4.10(t br,1H);1.85-
0.90(m,9H);0.85(s,9H)。
【0692】 HPLC-MS(方法B):m/z=518,Rt=7.35分。
【0693】 例274(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-シアノフェニル)ウレイドメチル]
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化416】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.30(s br,1H);8.73(s,1H);8.05(d,2H);7
.93(s,1H);7.75(d,1H);7.50-7.30(m,4H);4.65(s,2H);4.08(t br,1H);
1.83-0.90(m,9H);0.85(s,9H)。
【0694】 HPLC-MS(方法B):m/z=501,Rt=7.62分。
【0695】 例275(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-ジメチルスルファモイルフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化417】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.40(s br,1H);8.70(s,1H);8.05(d,2H);7
.90(s,1H);7.73(d,1H);7.50-7.40(m,3H);7.30(d,1H);7.20(s,4H);5.0
0(s,2H);2.60(s,6H)1.851.60(m,5H);1.45-1.10(m,6H)。
【0696】 HPLC-MS(方法B):m/z=603,Rt=7.08分。
【0697】 例276(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-ジメチルスルファモイルフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化418】 1H NMR(200 MHz,DMSO-d6):δ12.40(s br,1H);8.70(s,1H);8.05(d,2H);7
.90(t,1H);7.70(d,1H);7.55-7.35(m,5H);7.30(d,1H);7.23(d,2H);5.0
0(s,2H);2.60(s,6H)1.28(s,9H)。
【0698】 HPLC-MS(方法B):m/z=577,Rt=6.48分。
【0699】 例277(一般手法(L)) 4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(ピペリジン-1-スルホニル)フェニル
]ウレイドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化419】 1H NMR(300 MHz),(DMSO-d6):δ12.40(s br,1H);8.70(s,1H);8.05(d,2H)
;7.90(s,1H);7.70(d,1H);7.52-7.18(m,8H);5.00(s,2H);2.90(t,4H)1.
65-1.35(m,6H);1.28(s,9H)。
【0700】 HPLC-MS(方法B):m/z=617,Rt=7.22分。
【0701】 例278(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルスルファニルフ
ェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化420】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.40(s br,1H);8.58(s,1H);8.05(d,2H);7
.90(s,1H);7.70(d,1H);7.45(d,2H);7.40(t,1H);7.30-7.15(m,5H);5.0
0(s,2H);1.85-1.10(m,11H)。
【0702】 HPLC-MS(方法B):m/z=596,Rt=8.30分。
【0703】 例279(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-フェニルウレイドメチル]-N-(2H-テトラ
ゾール-5-イル)ベンズアミド
【化421】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.35(s br,1H);8.12(s,1H);8.05(d,2H);7
.48(d,2H);7.42(t,1H);7.20(m,6H);6.95(t,1H);5.00(s,2H);1.85-1.1
0(m,11H)。
【0704】 HPLC-MS(方法B):m/z=496,Rt=7.72分。
【0705】 例280(一般手法(L)) 4-[1-(4-ブチルフェニル)-3-フェニルウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5
-イル)ベンズアミド
【化422】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.35(s br,1H);8.10(s,1H);8.04(d,2H);7
.46(d,2H);7.42(d,2H);7.30-7.10(m,6H);6.95(t,1H);5.00(s,2H);2.5
5(t,2H);1.55(k,2H);1.32(sx,2H);0.90(t,3H)。
【0706】 HPLC-MS(方法B):m/z=470,Rt=7.38分。
【0707】 例281(一般手法(L)) 4-[1-(4-ブチルフェニル)-3-(3-シアノフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テト
ラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化423】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.35(s br,1H);8.50(s,1H);8.05(d,2H);
7.95(s,1H);7.75(d,1H);7.46-7.38(m,4H);7.20(s,4H);5.00(s,2H);2.
55(t,2H);1.55(k,2H);1.32(sx,2H);0.90(t,3H)。
【0708】 HPLC-MS(方法B):m/z=495,Rt=7.28分。
【0709】 例282(一般手法(L)) 4-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化424】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.40(s br,1H);8.70(s,1H);8.05(d+s,3H)
;7.80(d,1H);7.55(d,1H);7.45(d,2H);7.22(s,4H);5.00(s,2H);1.85-
1.10(m,11H)。
【0710】 HPLC-MS(方法B):m/z=598,Rt=8.55分。
【0711】1 H NMR(MeOH-d4):δ1.20-1.50(m,5H),1.75-1.90(m,5H),2.55(m,1H),5.02
(s,2H),7.19(d,2H),7.30(d,2H),7.44-7.50(m,3H),7.60(d,1H),7.90(s
,1H),7.99(d,2H)。MS(APCl,neg):596.2,598.2,375.2,376.2。
【0712】 例283(一般手法(L)) 4-[3-(3-アセチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイドメチル]-
N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化425】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.40(s br,1H);8.48(s,1H);8.05(d+s,3H)
;7.68(d,1H);7.58(d,1H);7.45(d,2H);7.38(t,1H);7.20(s,4H);5.00(
s,2H);2.10(s,3H);1.85-1.10(m,11H)。
【0713】 HPLC-MS(方法B):m/z=538,Rt=7.38分。
【0714】 例284(一般手法(L)) 4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化426】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.40(s br,1H);8.90(s,1H);8.05(d+s,3H)
;7.83(d,1H);7.60(d,1H);7.50-7.30(m,6H);5.05(s,2H)。
【0715】 HPLC-MS(方法B):m/z=600,Rt=7.75分。
【0716】 例285(一般手法(L)) 4-[3-(3-ニトロフェニル)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチ
ル]ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化427】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.40(s br,1H);9.00(s,1H);8.48(t,1H);8
.05(d,2H);7.92(d,1H);7.82(d,1H);7.60-7.30(m,7H);5.05(s,2H)。
【0717】 HPLC-MS(方法B):m/z=543,Rt=6.62分。
【0718】 例286(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)ウレイドメチル]-N-
(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化428】 1H NMR(200 MHz,DMSO-d6):δ12.40(s br,1H);8.78(s,1H);8.48(t,1H);8
.05(d+s,3H);7.90(d,1H);7.78(d,1H);7.55-7.42(m,3H);7.22(s,4H);5
.05(s,2H);1.85-1.10(m,11H)。
【0719】 HPLC-MS(方法B):m/z=541,Rt=7.67分。
【0720】 例287(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H
-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化429】 1H NMR(200 MHz,DMSO-d6):δ12.40(s br,1H);8.82(s,1H);8.48(t,1H);8
.05(d,2H);7.93(d,1H);7.81(d,1H);7.60-7.35(m,5H);7.25(d,2H);5.0
5(s,2H);1.30(s,9H)。
【0721】 HPLC-MS(方法B):m/z=515,Rt=7.13分。
【0722】 例288(一般手法(L)) 4-[1-(4-ブチルフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テト
ラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化430】 1H NMR(200 MHz,DMSO-d6):δ12.40(s br,1H);8.82(s,1H);8.50(t,1H);8
.05(d,2H);7.93(d,1H);7.81(d,1H);7.60-7.45(m,3H);7.20(s,4H);5.0
3(s,2H);2.60(t,2H);1.55(k,2H);1.35(sx,2H);0.90(t,3H)。
【0723】 HPLC-MS(方法B):m/z=515,Rt=7.33分。
【0724】 例289(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-エチルスルファニルフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化431】 HPLC-MS(方法B):m/z=556,Rt=8.07分。
【0725】 例290(一般手法(L)) 5-{3-(4-sec-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)
ベンジル]ウレイドイソフタル酸ジメチルエステル
【化432】 HPLC-MS(方法B):m/z=586,Rt=7.23分。
【0726】 例291(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化433】 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.1-1.4(5H,m),1.65-1.85(5H,m),5.00(2H,s),7.2(6
H,m),7.46(2H,d),7.55(2H,d),8.04(2H,d),8.43(1H,s),12.4(1H,bs)
【0727】 HPLC-MS(方法B):Rt=8.22分,m/z=580(M+1)。
【0728】 標題化合物の合成のための代替方法: DMF(400mL)中の4-カルボキシベンズアルデヒド(40.2g,0.27mol)の溶液に、N
エチル-N'-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(65.5g,0.33mol)を添加し
、続いて5-アミノテトラゾール一水化物(36.6g,0.35mol)を添加した。混合物を
24時間周囲温度で撹拌した。その後反応物体積を回転蒸発により半分にまで減ら
し、水(800mL)を添加した。沈殿物を濾過により回収し、冷たいアセトニトリル
で洗浄し、一晩真空炉で乾燥させ、46.0g(80%)の4-ホルミル-N-(2H-テトラゾー
ル-5-イル)ベンズアミドを得た。
【0729】1 H NMR(DMSO-d6):δ8.08(d,2H);8.26(d,2H);10.15(s,1H);12.68(bs,1H)
【0730】 4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(8.94g,41.2mmol)をDM
F(50mL)中に、穏やかに加熱することにより溶解した。メタノール(100mL)中の4-
シクロヘキシルアニリン(7.20g,41.2mmol)の溶液を添加し、turbid 懸濁液を形
成した。懸濁液を70℃にまで1時間加熱した。その後、酢酸(50mL)およびナトリ
ウムシアノボロハイドライド(2.0g,31.7mmol)を添加した。turbid 懸濁液を70
℃にまでさらに1時間加熱した後、氷槽で0℃にまで冷却した。不要物質を濾過
により回収し水で二度洗浄し、一晩真空炉で乾燥させて12.94g(83.5%)の4-[(4シ
クロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミ
ドを得た。
【0731】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.28(m,5H);1.68(m,5H);2.28(m,1H);4.32(s,2H);6
.17(bs,1H);6.48(d,2H);6.88(d,2H);7.52(d,2H);8.03(d,2H);12.30(s
,1H)。
【0732】 DMF(120mL)中の4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラ
ゾール-5-イル)ベンズアミド(12.5g,33.2mmol)の懸濁役に、4-トリフルオロメ
トキシフェニルイソシアネート(6.8g,33.2mmol)を添加した。80℃にまで加熱
して透明な溶液を得た。80℃で30分間加熱した後、溶液を室温にまで冷却し
た。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣のオイルを高温アセトニトリル(500mL)
中に取り上げた。冷却後分離した標題の物質を濾過により回収し、低温アセトニ
トリルで二度洗浄した後15.32g(80.0%)の標題化合物を得た。
【0733】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.35(m,5H);1.78(m,5H);2.42(m,1H);4.96(s,2H);7
.20(s,4H);7.24(d,2H);7.47(d,2H);7.55(d,2H);8.02(d,2H);8.44(s,
1H);12.35(s,1H)。
【0734】 例292(一般手法(L)) 4-[1-(4-ブチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化434】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.90(3H,t),1.33(2H,sixte)、1.56(2H,pentet),2.55(
2H,partly hidden by DMSO)、5.00(2H,s),7.20(4H,s),7.23(2H,d),7.45(
2H,d),7.57(2H,d),8.02(2H,d),8.36(1H,s),12.4(1H,bs)。
【0735】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.85分,m/z=554(M+1)。
【0736】 例293(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルファニルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化435】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.28(9H,s),2.43(3H,s),5.01(2H,s),6.36(1H,d),7
.15-7.25(4H,m),7.40(3H,m),7.48(2H,d),8.04(2H,d),8.25(1H,s),12.
4(1H,bs)。
【0737】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.42分,m/z=516(M+1)。
【0738】 例294(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【0739】
【化436】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.30(9H,s),5.01(2H,s),7.25(2H,d),7.30(1H,d),7
.4-7.5(5H,m),7.75(1H,m),7.93(1H,s),8.05(2H,d),8.62(1H,s),12.4(
1H,bs)。
【0740】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.58分,m/z=538(M+1)。
【0741】 例295(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-シアノフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H
-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化437】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.28(9H,s),5.00(2H,s),7.24(2H,d),7.4-7.5(6H,m)
,7.77(1H,dt)、7.94(1H,s),7.93(1H,s),8.04(2H,d),8.60(1H,s),12.3
(1H,bs)。
【0742】 HPLC-MS(方法B):Rt=6.83分,m/z=495(M+1)。
【0743】 例296(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-クロロフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H
-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化438】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.28(9H,s),5.01(2H,s),7.00(1H,d),7.2-7.25(3H,m
),7.35-7.4(3H,m),7.47(2H,d),7.64(1H,t),8.05(2H,d),8.43(1H,s),
12.4(1H,bs)。
【0744】 HPLC-MS(方法C):Rt=5.38分,m/z=504(M+1)。
【0745】 例297(一般手法(L)) 4-[3-(3-アセチルフェニル)-1-(4-tert-ブチルフェニル)ウレイドメチル]-N-(
2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化439】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.28(9H,s),2.53(3H,s),5.03(2H,s),7.24(2H,d),7
.4(3H,m),7.48(2H,d),7.57(1H,d),7.78(1H,d),8.0-8.05(3H,m),8.49(
1H,s),12.4(1H,bs)。
【0746】 HPLC-MS(方法C):Rt=4.75分,m/z=512(M+1)。
【0747】 例298(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-メチルスルファニルフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化440】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.1-1.4(5H,m),1.6-1.8(5H,m),2.40(3H,s),5.00(2H
,s),7.2(6H,m),7.40(2H,d),7.46(2H,d),8.04(2H,d),8.20(1H,s),8.
0-8.05(3H,m),8.49(1H,s),12.3(1H,bs)。
【0748】 HPLC-MS(方法C):Rt=5.73分,m/z=542(M+1)。
【0749】 例299(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-シクロプロピルメチルスルファニル
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化441】 HPLC-MS(方法B):m/z:582,Rt=8.28分。
【0750】 例300(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-シクロペンチルスルファニルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化442】 HPLC-MS(方法B):m/z:596,Rt=8.70分。
【0751】 例301(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファニルフ
ェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化443】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ8.63(s,1H);8.04(d,2H);7.64(d,2H);7.56(
d,2H);7.23(d,2H);7.18(d,2H);4.49(s2H);1.80(m,4H);1.69(m,1H);1
.38(m,4H);1.27(m,1H)。
【0752】 HPLC-MS(方法B)m/z=596,Rt= 8.58分。
【0753】 例302(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルファニルフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化444】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.22(s,1H),7.95(d,2H),7.40(d,3H),7.25-7.10(m,6
H),6.83(d,1H),4.97(s,2H),4.02(m,1H),2.42(s,3H),1.85-1.15(m,10H
)。
【0754】 HPLC-MS(方法B):m/z:542,Rt=7.92分。
【0755】 例303(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルスルホニルフェ
ニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化445】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.4(s,1H),8.90(s,1H),8.32(s,1H),8.11(d,1H),8
.03(d,2H),7.70(m,2H),7.45(d,2H),7.23(s,4H),5.00(s,2H),1.85-1.1
5(m,10H)。
【0756】 HPLC-MS(方法B):m/z:628,Rt=8.05分。
【0757】 例304(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(35-ジクロロフェニル)ウレイドメチル]
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化446】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.25(s,1H),8.61(s,1H),8.02(d,2H),7.60(s,2H),
7.45(d,2H),7.21(dd,4H),7.15(s,1H),4.97(s,2H),1.85-1.15(m,10H)。
【0758】 HPLC-MS(方法B):m/z:564,Rt=8.62分。
【0759】 例305(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-メチルフェニル
)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化447】 中間体3-メチルスルホニル-4-メチルアニリンの調製: 窒素雰囲気下で、塩化チオニル(4ml,58mmol)およびメタンスルホン酸(9mL,1
46mmol)を90分還流させた。4-ニトロトルエン(4g,29mmol)およびトリフルオロ
メタンスルホン酸(200μL,3mmol)を添加し、混合物を48時間120℃で放置した。
混合物を0℃にまで冷却し、水(50mL)を慎重に添加し、続いて酢酸エチル(150mL)
を添加した。有機相を分離させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2×50mL)およ
び水(2×50mL)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン/酢酸エチル、1:1)により精製して0.75g
の2-メチルスルホニル-1-メチル-4-ニトロベンゼンを得た。
【0760】1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ2.78(3H,s);3.35(3H,s);7.78(1H,d);8.47(
1H,dd);8.63(1H,s)。
【0761】 2-メチルスルホニル-1-メチル-4-ニトロベンゼン(500mg,2.3mmol)を無水エタ
ノール(15mL)中に溶解させた。塩化錫(2.6g,11.6mmol)を添加し、反応混合物を
75℃で4時間撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、pHを、炭酸ナトリウム飽和溶
液で塩基性反応に調整し、続いて酢酸エチル(150mL)を添加した。有機相を水(2
×50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、0.36gの3-メチルスルホ
ニル-4-メチルアニリンをオイルで得た。
【0762】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ2.42(3H,s);3.11(3H,s);5.42(2H,s);6.75(
1H,dd);7.06(1H,d);7.16(1H,d)。
【0763】 3-メチルスルホニル-4-メチルアニリンから、対応するイソシアネート化合物
を先に記載したとおりに調製した。イソシアネート化合物を、標題化合物の調製
のための一般手法(L)の工程Dに用いた。
【0764】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.35(s,1H),8.05(d,2H),7.52(d,2H),7.39(d,2H),
6.49(d,1H),4.35(s,2H),2.30(m,1H),2.09(s,3H),1.85-1.15(m,10H)。
【0765】 HPLC-MS(方法B):m/z:589,Rt=7.0分。
【0766】 例306(一般手法(L)) 4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]ウレ
イドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化448】 標題化合物を、3-アセチルフェニルイソシアネートを用いて調製し、還元剤と
してメタノール中のナトリウムボロハイドライドを用いた3-アセチル群の液相還
元にしたがって4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-アセチルフェニル]ウレ
イドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを得た。
【0767】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.35(s,1H),8.15(s,1H),8.03(d,1H),7.46(d,2H),
7.39(s,1H),7.32(d,1H),7.20(m,5H),6.90(d,1H),5.10(d,1H),5.00(s
,2H),4.63(m,1H),1.85-1.15(m,13H)。
【0768】 HPLC-MS(方法B):m/z:540,Rt=6.9分。
【0769】 微量分析:C30H33N7O3の計算値:66.77% C,6.16% H,18.17% N;実測値:66.52
%C,6。21% H,17.93% N。
【0770】 例307(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化449】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.45(s,1H),7.95(d,2H),7.55(d,2H),7.40(dd,4H),
7.20(dd,4H),6.18(t,1H),5.00(s,2H),2.35(m,2H),2.18(m,2H),1.72(m
,2H),1.60(m,2H)。
【0771】 HPLC-MS(方法B):m/z:578,Rt=7.83分。
【0772】 例308(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化450】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.79(s,1H),8.48(s,1H),7.95(m,3H),7.80(d,1H),7
.51(t,1H),7.42(dd,4H),7.22(d,2H),6.19(t,1H),5.00(s,2H),2.35(m
,2H),2.18(m,2H),1.72(m,2H),1.60(m,2H)。
【0773】 HPLC-MS(方法B):m/z:539,Rt=7.3分。
【0774】 例309(一般手法(L)) 4-{1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル]ウレイ
ドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化451】 標題化合物を3-アセチルフェニルイソシアネートを用いて調製し、還元剤とし
てメタノール中のナトリウムボロハイドライドを用いた3-アセチル群の液相還元
、続いてthe 支持体からの開裂にしたがい4-{1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-ウ
レイドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを得た。
【0775】1 H NMR(DMSO-d6):δ8.18(s,1H),8.03(d,2H),7.48(d,2H),7.39(d,2H),7
.32(d,1H),7.20(d,2H),7.15(t,1H),6.90(d,1H),5.10(d,1H),5.00(s,
2H),4.63(m,1H),1.3(s,9H)。
【0776】 HPLC-MS(方法B):m/z:514,Rt=6.2分。
【0777】 例310(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化452】 HPLC-MS(方法B):m/z:572,Rt=6.4分。
【0778】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.3(s,1H),9.08(s,1H),8.25(s,2H),8.03(d,2H),7
.61(s,1H),7.42(d,2H),7.11(s,1H),4.65(s,2H),4.08(m,1H),1.80-0.7
5(m,9H),0.81(s,9H) HPLC-MS(方法B):m/z:612,Rt=8.5分。
【0779】 微量分析:C28H31F6N7O2の計算値:54.99% C;5.11% H;16.03%N;実測値:54.6
2% C;5.15% H;15.85% N。
【0780】 例311(一般手法(L)) 4-[3-[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-4-トリフルオロメトキ
シフェニル]-1-(4-シクロヘキシルフェニル)-ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾ
ール-5-イル)ベンズアミド
【化453】 発煙硝酸(5mL)を氷槽で冷却した。メチル2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾエ
ート(5g,22.7mmol)をゆっくりと30分以内で温度を15℃未満を保ちながら添
加した。その後反応物を60℃で1時間、室温で2時間撹拌した。混合物を氷水に
注ぎ、オイルを分離した。このオイルに上澄み溶液を静かに注ぎ、さらに水(50m
L)を添加した。炭酸水素ナトリウムで中和した後、混合物を酢酸エチルで抽出し
た(25mL)。水相をもう一度酢酸エチル(15mL)で抽出した。合体した有機相を飽和
食塩(2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、5.69gの5-ニトロ-
2-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステルを得た。
【0781】1 H NMR(DMSO-d6):δ3.93(3H,s),7.82(1H,d),8.58(1H,d),8.67(1H,s)。
【0782】 HPLC-MS(方法B):m/z:266;Rt=6.0分。
【0783】 5-ニトロ-2-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル(5.69g,21.5mmol)
をエタノール99.9%(80mL)中に溶解させ、二水化塩化錫(II)(24.2g,107mmol)を
添加した。懸濁液をオイル槽で75℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。酢酸エ
チル(100mL)および水(50mL)を添加し、4N水酸化ナトリウム(50mL)でpHをpH8に
調製した。液体を沈殿物から取り出した。酢酸エチルで二度洗浄した。水相を酢
酸エチル(60mL)で二度抽出した。合体した有機相を塩化ナトリウム飽和溶液(2×
100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘプタン(
1:1) を溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィ(120gシリカ)による精製を
経て、3.8gの5-アミノ-2-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステルを得た
1H NMR (DMSO-d6):δ3.82 (3H,s), 5.63 (2H, s), 6.79 (1H, d), 7.07 (IH,
s), 7.11 (IN, d)。
【0784】 HPLC-MS (方法B): m/z: 236, Rt = 4.6 mm。
【0785】 温度計と添加漏斗とを備えた三つ又フラスコで、窒素下において、5-アミノ-2
-トリフルオロメトキシ安息香酸メチルエステル(3.0g, 12.8 mmol) をTHF (20mL
)中に溶解させた。撹拌および氷令しながら、リチウムアルミニウム水酸化物(TH
F中に1M, 15mL)を10分未満で滴下添加した。撹拌を室温で1時間続け、反応物
を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(150mL) および水(50mL)に懸濁させ
た後、celiteを介して濾過し、ジクロロメタンおよび水で洗浄した。ろ液を分離
し、水相を、ジクロロメタン(30mL)で一度以上抽出した。合体した有機相を水(2
×20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、減圧下で濃縮し、2.47gの (5-アミノ-2-ト
リフルオロメトキシフェニル)メタノールを得た。
【0786】1 H NMR(DMSO-d6):δ3.92(2H,d),5.18(1H,t),5.28(2H,s),6.45(1H,d),6
.91(1H,d)。
【0787】 HPLC-MS(方法B):m/z:208,Rt=7.2分。
【0788】 5-アミノ-2-トリフルオロメトキシフェニル)メタノール(1.2g,5.8mmol)をMF(
5mL)中に溶解させ、イミダゾール(0.48g,7.1mmol)およびtert-ブチルジメチル
シリルクロライド(0.99g,6.6mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、水
(20mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)を抽出し、合体した有機相を
水(10mL)、クエン酸(10mL,10%)、および水(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4 )、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタン(1:3)を溶離剤とし
て用いたカラムクロマトグラフィ(110g,シリカ)により精製し、1.2gの3-(tert
ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-4-トリフルオロメトキシアニリンを得た
【0789】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.82(9H,s),3.25(6H,s),4.52(2H,s),5.23(2H,s),6
.41(1H,d),6.61(1H,s),6.86(1H,d)。
【0790】 HPLC-MS(方法B):m/z:322;Rt=7.17分。
【0791】 トリホスゲン(0.09g,0.31mmol)をジクロロメタン(2mL)中に窒素下で溶解させ
、氷上で冷却した。3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-4-トリフル
オロメトキシフェニルアミン(0.3g,0.93mmol)をトルエンで二度蒸発させ、ジク
ロロメタン(2mL)中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL,1.86mmol
)を添加した。この溶液をその後トリホスゲン溶液に添加し、2時間後、室温でDM
F(6mL)中の4-[(4シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラゾール-5
-イル)ベンズアミド(0.35g,0.93mmol)溶液を添加した。4-[(4-シクロヘキシル
ヘニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを添加する前
に、水分を全て除去するためにトルエンから二度抽出した。混合物を窒素下で80
℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(80mL)およびクエン
酸(25mL,10%)で抽出した。水相をジクロロメタン(30mL)で抽出し、合体した有
機相をクエン酸(3×25mL,10%)で洗浄し、、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を
ジクロロメタンおよびエタノール中の10% アンモニア(85:15)を溶離剤として
用いたカラムクロマトグラフィ(35gシリカ)により精製し、97mgの4-[3-[3-(tert
-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-4-トリ-フルオロメトキシフェニル]-1-
(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベン
ズアミドを得た。
【0792】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.08(6H,s),0.89(9H,s),1.17-1.45(5H,m),1.67-1.82
(5H,m),4.67(2H,s),5.00(2H,s),7.16-7.25(5H,m),7.45(3H,d),7.63(1
H,s),8.02(2H,d),8.44(1H,s)11.97(1H,broad)。
【0793】 HPLC-MS(方法B):m/z:610(ジメチル-tert-ブチルシリルなしで)。
【0794】 例312(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化454】 3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートの合成 DMF(150mL)中のメチルヨウ化物(59.0g,0.41mol)溶液に、炭酸カリウム(23.0g
,0.16mol)を添加した。2-(トリフルオロメトキシ)チオフェノール(16.0g,0.08
mol)を30分間数回に分けて添加した。その後反応混合物を一晩激しく撹拌した
。(250mL)を添加した。反応混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合体し
た有機相を食塩の50%飽和水溶液(4×100mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下
で濃縮し、15.0gの1-メチルスルファニル-2-トリフルオロメトキシベンゼンを得
た。
【0795】 1-メチルスルファニル-2-トリフルオロメトキシベンゼン(15.0g,72mmol)をジ
クロロメタン(200mL)中に溶解させ、m-クロロペルオキシ安息香酸(39.0g,216mm
ol)を30分間少しずつ添加した。反応混合物をその後一晩放置した。ジクロロ
メタン(200mL)を添加し、続いて、水酸化ナトリウム(2N,200mL)をゆっくりと添
加した。有機相を分離させ、水酸化ナトリウム(2N,3×150mL)で抽出し、乾燥さ
せ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、15.8gの1-メチルスルホニル-2トリフルオロメトキ
シベンゼンを得た。
【0796】1 H NMR(400 MHz,CDCl3):δ8.11(d,1H);7.71(t,1H);7.48(m,2H)3.23(s 1H
)。
【0797】 微量分析:C8H7F3O3Sの計算値:40.00 % C,2.94 % H;実測値 40.22 % C,2.92
%H。m.p. 44-46℃。
【0798】 1-メチルスルホニル-2-トリフルオロメトキシベンゼン(15.7g,65mmol)を濃縮
した硫酸(27mL)中に溶解させ、溶液を40℃にまで加熱した。硝酸(100%,27mL)を
45分に亘って滴下添加した。反応混合物を一晩60℃で放置し、冷却し、その後
砕いた氷に(300mL)注いだ。沈殿した生成物を濾過により分離し、水(10×50mL)
で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、17.5gの3メチルスルホニル-4-トリフルオロメトキ
シニトロベンゼンを得た。
【0799】1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ8.69(d,1H);8.64(d,1H);7.95(d,1H)3.45(s
3H)。
【0800】 微量分析:C8H6F3NO5Sの計算値:33.69% C,2.12% H,4.91% N;実測値 33。91%
C,2.08% H,4.92% N。m.p. 102-104℃。
【0801】 3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメトキシニトロベンゼン(17.5g)をメタノ
ール(400mL)中に溶解させ、続いて炭素上のパラジウム(10%,50%水,3.2g)を添
加した。反応混合物を17時間1 atmの水素で水素化し、濾過し、減圧下で濃縮し
、14.3gの3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメトキシアニリンを得た。
【0802】1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ7.26(d,1H);7.14(d,1H);6.85(dd,1H)5.89(s
,2H)3.21(s,3H)。
【0803】 微量分析:C8H8F3NO3Sの計算値:37.65% C,3.16% H,5.49% N;実測値,37.65%
C,3.14% H,5.45% N。m.p. 106-109℃。
【0804】 酢酸エチル(6 ml)中に溶解した3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメトキシ
アニリン(2.0mmol,500mg)に、酢酸エチル(5 ml)中の3N HClを添加し、続いて減
圧下で濃縮した。残渣をトルエン(3×5mL)で濃縮し、各回毎に減圧下で濃縮した
。残渣にトルエン(10mL)およびトリクロロメチルクロロホルメート(6mmol,0.73
mL)を添加し、N2雰囲気下で懸濁液を静かに2時間120℃で還流させた。トリクロ
ロメチルクロロホルメート(6mmol,0.73mL)をさらに添加し、還流を一晩続けた
。反応混合物を減圧下で濃縮し、3-メチルスルホニル-4トリフルオロメトキシフ
ェニルイソシアネートを得た。
【0805】 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドの合
成 標題化合物の調製のために、3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメトキシフ
ェニルイソシアネートを、さらに特徴付けることなく用いた。
【0806】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ10.72(s,1H);10.38(s,1H);8.51(d,1H);8.2
8(dd,1H);7.93(d,2H),7.67(dd 1H),7.46(d,2H),7.42(d,2H),7.23(d,2
H);5.08(s,2H);1.28(s,9H)。
【0807】 HPLC-MS(方法B)m/z=632,Rt=6.98分。
【0808】 以下の例を例312の記載と同様に製造した。
【0809】 例313(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-メチルスルホニル-4-トリフルオ
ロメトキシフェニル)ウレイドメチル](2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化455】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.25(s,br,1H);8.95(s,1H);8.19(d,1H),
8.04(d 2H),7.42(d,2H),4.68(s,2H),4.09(t,br,1H);3.28(s,3H);0.82
(s,9H)。
【0810】 HPLC-MS(方法B)m/z=638,Rt=7.37分。
【0811】 例314(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-トリフルオロメ
トキシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化456】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ10.72(s,1H);10.38(s,1H);8.51(d,1H),8.2
8(dd 1H),7.93(d,2H),7.67(dd,1H),7.46(d,2H)7.23(s,4H);5.06(s,2H)
【0812】 HPLC-MS(方法B)m/z=658,Rt=7.47分。
【0813】 例315(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-トリフ
ルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズ
アミド
【化457】 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ10.72(s,1H);10.46(s,1H),8.52(d,1H);8.2
8(dd,1H),7.93(d,2H),7.46(d,2H),7.41(d,2H),7.23(d,2H),6.18(s,1
H),3.27(m,2H),2.18(m,2H),1.71(m,2H),1.6(m,2H)。
【0814】 HPLC-MS(方法B)m/z=656,Rt=7.23分。
【0815】 例316(一般手法(L)) 4-[3-(3,5-ジクロロフェニル)-1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化458】 1H NMR(DMSO-d6):δ4.90(2H,s),6.91(2H,d),7.07(2H,d),7.13(1H,t),7
.44(2H,d),7.65(2H,d),8.02(2H,d),8.28(1H,s)。
【0816】 HPLC-MS(方法B):m/z=565(M+1)、Rt=4.37分。
【0817】 例317(一般手法(L)) 4-[3-(3-メチルスファニルフェニル)-1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化459】 1H NMR(DMSO-d6):δ4。97(2H,s),6.83(1H,d),6.95-7.25(6H,m),7.4-7.5(
3H,m),7.95(1H,s),8.00(2H,d),12.4(1H,s)。
【0818】 HPLC-MS(方法B):m/z=543(M+1)、Rt=4.72分。
【0819】 例318(一般手法(L)) 4-[1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化460】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.5-1.6(6H,m),3.15(4H,bs)、4.93(2H,s),6.94(2H,d
),7.10(2H,d),7.22(2H,d),7.45(2H,d),7.55(2H,d),8.03(2H,d),8.10
(1H,s),12.4(1H,s)。
【0820】 HPLC-MS(方法B):m/z=581(M+1)、Rt=5.02分。
【0821】 例319(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチルフェ
ニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化461】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.40(brs,1H);8.60(s,1H);8.05(d,2H);7.52(s,1H)
;7.48(s,1H);7.46(d,2H);7.20(dd,4H);6.80(s,1H);5.03(s,2H);3.78
(s,3H);1.85-1.60(m,5H);1.501.15(m,5H)。
【0822】 HPLC-MS(方法B):m/z=594(M+1)。Rt=7.92分。
【0823】 例320(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(5-メチルスルホニルチオフェン-2-イル
)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化462】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.40(s,1H);10.10(s,1H);8.06(d,2H);7.42(m,3H)
;7.28(d,2H);7.19(d,2H);6.70(d,1H);3.20(s,3H);1.75-1.60(m,5H);
1.50-1.10(m,5H)。
【0824】 HPLC-MS(方法B):m/z=580(M+1)。Rt=6.45分。
【0825】 例321(一般手法(L)) 4-[3-(3,5-ビス(メチルスルホニル)フェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)
-ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化463】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.45(s,2H);8.05-7.95(m,3H);7.50-7.42(m,2H);7.22
(dd,4H);5.00(s,2H);1.90-1.70(m,5H);1.45-1.30(m,5H)。
【0826】 HPLC-MS(方法B):m/z=652(M+1)。Rt=6.33分。
【0827】 3,5-ビス(メチルスルホニル)フェニルアミンの調製:
【化464】 1,3-ビス-ベンゼンチオール(5g,35.2mmol)をアセトニトリル(50mL)中に溶解
させ、イオドメタン(4.62mL,73.9mmol)および炭酸カリウム(10.7g,77.4mmol)
を添加した。一晩25℃で撹拌した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した
。残渣を水(100mL)および酢酸エチル(100mL)の間で分配した。水相を酢酸エチル
(2×50mL)を抽出し、合体した有機抽出物をMgSO4 で乾燥させ蒸発させた。残渣
を17 torr、138℃で蒸留させ、1,3ビス(メチルスルファニル)ベンゼン(3.20g)を
得た。
【0828】 上記1,3-ビス(メチルスルファニル)ベンゼン(3.20g)をH2SO4(8mL)中に溶解さ
せ、氷槽で冷却した。H2SO4 をおよびHNO3の混合物(1:1,10mL)を滴下添加した
。30分25℃で撹拌し、温度を100℃にまで上昇させ、3時間維持した。反応混合
物を(100mL)に注ぎ、いまだ出発物資(2.90g)を含んだ沈殿物を得た。この物質を
H2SO4(5.2mL)中に溶解させ、H2SO4 およびHNO3の混合物(1:1,10.4mL)を添加し
た。混合物を110℃で一晩加熱し、氷(100mL)に注いだ。形成した沈殿物を濾過に
より回収した(1.01g)。ヘプタンおよび酢酸エチル(4:1)を溶離剤として用いた
シリカゲル上のクロマトグラフィにより所望の1,3-ビス(メチルスルホニル)-5-
ニトロベンゼン(0.7g)を得た。
【0829】 メタノール(10mL)中のを1,3-ビス(メチルスルホニル)-5-ニトロベンゼン(0.7g
)のスラリに、木炭上のパラジウム(0.1g)を添加し、混合物を大気圧で25℃で1時
間水素化した。反応混合物を濾過し蒸発させた。残渣を酢酸エチル(25mL)中に懸
濁させ、酢酸エチル中のHCl(5mL,appr.2M)を添加した。濾過を経て所望のアニ
リンをその塩酸塩で得、これを先に記載したように、ジホスゲンを用いてイソシ
アネートに変換した。
【0830】 例322(一般手法(L)) 3-(4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(メチルフェニルスルファモイル)
フェニル]ウレイドメチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化465】 HPLC-MS(方法B):m/z=669(M+1)。Rt=7.38分。
【0831】 例323(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-フェネチルウレイドメチル]-N-(2H-テト
ラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化466】 1H NMR(DMSO):δ12.40(s,1H);8.00(d,2H);7.40-7-08(m,8H);7.02(d,2H)
;5.70(t,1H);4.90(s,2H);3.27(q,2H);2.72(t,2H);1.75-1.62(m,5H):
1.45-1.10(m,5H)。
【0832】 HPLC-MS(方法B):m/z=524(M+1)。Rt=7.35分。
【0833】 例324(一般手法(L)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-フェネチルウレイドメチル]-N-(2H-
テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化467】 1H NMR(DMSO):δ12.35(s,1H);8.00(d,2H);7.45-7.10(m,7H);6.45(sbr 1H
);4.50(d br 2H);4.10+3.85(s br,1H);3.30(s br,2H);2.80(s br,2H);1
.80-1.00(m,9H);0.80(s,9H)。
【0834】 HPLC-MS(方法B):m/z=504(M+1)。Rt=7.05分。
【0835】 例325(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化468】 1H NMR(DMSO):δ12.30(s,1H);8.52(s,1H);8.05(d,2H);7.70(s,1H);7.5
0-7.38(m,6H);7.20(d,2H);6.18(s br,1H);5.00(s,2H);2.38(m,2H);2.
15(m,2H);1.71(m,2H);1.58(m,2H)。
【0836】 HPLC-MS(方法B):m/z=562(M+1)。Rt=7.90分。
【0837】 例326(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル
)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化469】 1H NMR(DMSO):δ12.35(s,1H);8.60(s,1H);8.05(2H);7.91(s,1H);7.78(d
,1H);7.487.40(m,5H);7.30(d,1H);7.23(d,2H);6.20(t,1H);5.00(s,1
H);2.38(m,2H);2.15(m,2H);1.72(m,2H);1.60(m,2H)。
【0838】 HPLC-MS(方法B):m/z=562(M+1)。Rt=7.73分。
【0839】 例327(一般手法(L)) 4-[3-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化470】 HPLC-MS(方法B):m/z:544,Rt=7.88分。
【0840】1 H NMR(DMSO6):δ1.18-1.48(5H,m),1.66-1.87(5H,m),2.26(3H,s),5.00(2
H,s),7.22(4H,dd),7.3(2H,d),7.47(2H,d),7.62(1H,s),8.02(2H,d),
8.30(1H,s),12.2(1H,broad)。
【0841】 例328(一般手法(L)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメ
チルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化471】 HPLC-MS(方法B):m/z:580,Rt=7.67分。
【0842】 一般式(Ik)の化合物の液相合成のための一般手法(M):
【0843】
【化472−1】 (Rは、C1-6-アルキルであり、 X,D,およびEは一般式(I)に定義されたとおりであり、 Lea'は、-OSu,クロロ,フェノキシ,又は4-ニトロフェノキシのような脱離基
である。) 式(IV)の中間体が異性体の混合物である場合、これらの分離は、式(IV)の中間
体のカラムクロマトグラフィ、又は式(IV)の中間体の結晶化のいずれかにより行
うことができる。
【0844】 例329(一般手法(M)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-フェニルウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾ
ール-5-イル)ベンズアミド
【0845】
【化472−2】 工程1: 工程1は、一般手法(K)の記載と同様である。代替的には、一般手法(F)の工程
Aの記載のとおりに行うことができる。
【0846】 工程2: 4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)メチル]安息香酸メチルエステル(18.3g,6
1mmol,上記にて調製された)を、THF(300mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルア
ミン(15mL,3.13mmol)中に溶解させ、触媒量の4-ジメチルアミノピリジン、およ
びジ-tert-炭酸ブチル(14.8g,68mmol)を添加した。得られた混合物を16時間還
流させ、冷却し、減圧下で濃縮した。
【0847】 工程3: 残渣をエタノール(450mL)中に溶解させ、4N 水溶液 水酸化ナトリウム(135mL)
を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。4N 塩酸(140mL)を、時々砕いた氷を
添加することにより冷却しながら添加した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し
、減圧下で30℃で乾燥させ、14.5g(62%)の4-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-ter
t-ブチルフェニル)アミノ]メチル}安息香酸を固体で得た。
【0848】1 H NMR(CDCl3):δ1.29(9H,s),1.42(9H,s),4.89(2H,s),7.10(2H,bd)、7.
28(2H,d),7.37(2H,d),8.05(2H,d)。
【0849】 HPLC-MS(方法B):Rt=8.10分,m/z=328((M-tBu)+1)(trace:384(M+1))。
【0850】 工程4: 上記安息香酸(2.80g,7.3mmol)をDMF(20mL)中に溶解させ、1-ヒドロキシベン
ゾトリアゾール(1.18g,8.8mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩(1.54g,8.0mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1
時間撹拌した。5-アミノテトラゾール水和物(0.90g,8.8mmol)を添加し、混合物
を室温で16時間撹拌した。水(75mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×75mL)で
抽出した。合体した有機相を、水および食塩飽和水溶液(1:1,2×100mL)の混合
物、および水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をジ
エチルエーテル(30mL)から結晶化させ、1.89g(57%)の(4-tert-ブチルフェニル)-
[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]カルバミン酸tert-ブチル
エステルを固体で得た。
【0851】1 H NMR(CDCl3):1.29(9H,s),1.43(9H,s),4.93(2H,s),7.13(2H,bd)、7.30
(2H,d),8.28(2H,d),12.5(1H,s)。
【0852】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.63分,m/z=395((M-tBu)+1)(trace:451(M+1))。
【0853】 工程5: 上記カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.7g,3.77mmol)を酢酸エチル(12mL)
中に懸濁し、酢酸エチル(12mL)中の3.4 M 乾燥HCl溶液を添加し、懸濁液を室温
で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、再び酢酸エチル中に懸濁した。減
圧下で濃縮し、1.49g(100%)の4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H
-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド塩酸塩を固体で得た。
【0854】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.37(9H,s),4.56(2H,s),7.18(2H,bd)、7.38(2H,d),
7.68(2H,d),8.19(2H,d),12.4(1H,s)。
【0855】 HPLC-MS(方法B):Rt=5.22分,m/z=351(M+1)。
【0856】 工程6: 上記ベンズアミド塩酸塩(242mg,0.63mmol)を、ジクロロメタン(10mL)、N,N-
ジイソプロピルエチルアミン(330 L,1.89mmol)、およびフェニルイソシアネー
ト(68μL,0.63mmol)と混合させ、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。
代替的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシ
ルメチルアミンもしくは何らかの三次アミン、または炭酸カリウムのような塩基
を添加しなければならない場合、Lea'-X-Dを用いることができる。混合物をジク
ロロメタン(20mL)で希釈し、混合物をクエン酸飽和水溶液(20mL)で洗浄し、有機
相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化
させ、141mg(48%)の標題化合物を固体で得た。
【0857】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.29(9H,s),5.00(2H,s),6.95(1H,t),7.2-7.3(4H,m)
,7.3-7.5(7H,m),8.04(2H,d),8.18(1H,s),12.3(1H,s)。
【0858】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.22分,m/z=470(M+1)。
【0859】 同様に以下の化合物を製造した。
【0860】 例330(一般手法(M)) 4-[3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-tert-ブチルフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化473】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.29(9H,s),5.01(2H,s),7.30(1H,t),7.43(2H,d),7
.47(2H,d),7.64(1H,s),8.05(2H,d),8.25(2H,s),9.00(1H,s)12.3(1H,s
)。
【0861】 HPLC-MS(方法B):Rt=8.43分,m/z=606(M+1)。
【0862】 例331(一般手法(M)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化474】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.28(9H,s),5.01(2H,s),7.23(2H,d),7.40(2H,d),7
.45(2H,d),7.56(1H,d),7.80(1H,dd),8.05(3H,m),8.73(1H,s)12.3(1H,
s)。
【0863】 HPLC-MS(方法B):Rt=8.18分,m/z=572(M+1)。
【0864】 例332(一般手法(M)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化475】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.28(9H,s),5.02(2H,s),7.21(2H,d),7.38(2H,d),7
.46(2H,d),7.56(2H,d),7.63(2H,d),8.04(2H,d),8.64(1H,s)12.3(1H,s
)。
【0865】 HPLC-MS(方法B):Rt=8.20分,m/z=570(M+1)。
【0866】 例333(一般手法(M)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレイドメチル]-N
-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化476】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.35(9H,s),4.95(2H,s),6.88(1H,s),6.96(1H,t),7
.10(2H,d),7.38(2H,d),7.43(4H,m),8.13(2H,d),8.64(1H,s),12.3(1H
,s)。
【0867】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.98分,m/z=538(M+1)。
【0868】 例334(一般手法(M)) 4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-シクロプロピルメトキ
シ-2-トリフルオロメチルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イ
ル)ベンズアミド
【化477】 1H NMR(DMSO-d6):δ7.98(3H,m),7.42(2H,d),7.32(1H,d),7.18(1H,d),7
.13(1H,s),4.55(2H,broad),3.88(2H,d),1.80-0.85(10H,m),0.80(9H,s)
,0.60(2H,m),0.33(2H,m)。
【0869】 HPLC-MS(方法B):m/z:614,Rt=8.32分。
【0870】 中間体4-シクロプロピルメトキシ-2-トリフルオロメチルフェニルアミンの合
成:
【化478】 1-ニトロ-4-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチルベンゼン(5.0g,14mmol)および
シクロプロピルカルビノール(1.75g,24mmol)を窒素下でTHF(20mL)中に溶解させ
た。トリフェニルホスフィン(9.5g,36mmol)を添加し、THF(10mL)中に溶解した
ジエチルアゾジカルボン酸(5.7mL,36mmol)を30分に亘って添加した。反応混
合物を20℃で16時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(25mL)
およびヘプタン(40mL)中に溶解させた。混合物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮し
た。残渣をヘプタンおよび酢酸エチル(9:1)を溶離剤として用いたフラッシュク
ロマトグラフィ(350gシリカ)で精製し、1.4gの4-シクロプロピルメトキシ-1-ニ
トロ-2-トリフルオロメチルベンゼンを得た。
【0871】 HPLC-MS(方法B):m/z:262,Rt=7.6分。
【0872】 塩化錫(4.75g,21mmol)を、エタノール(12mL)中の4-シクロプロピルメトキシ-
1ニトロ-2-トリフルオロメチルベンゼン(1.1g, 4.2 mmol)溶液に添加した。反応
温度を70°Cまでに1.5時間上昇させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢
酸エチル(20mL)中に溶解させた。水(15mL)を添加し、炭酸水素カーボネートをpH
7にまで添加した。混合物を濾過し、有機相を回収した。
【0873】 水相を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合体した有機相を乾燥させ(MgSO4)、減
圧下で濃縮し、残渣をヘプタンおよび酢酸エチル(9:1)を溶離剤として用いたフ
ラッシュクロマトグラフィ(38g)で精製し、0.49gの4-シクロプロピルメトキシ-2
-トリフルオロメチルフェニルアミンを得た。
【0874】1 H NMR(DMSO-d6):δ6.98(1H,d),6.85(1H,s),6.79(1H,d),5.10(2H,broad
),3.72(2H,d),1.15(1H,m),0.53(2H,m),0.31(2H,m)。
【0875】 HPLC-MS(方法B):m/z:232,Rt=5.9分。
【0876】 中間体生成物を、例239の記載と同様の方法を用いて対応するフェニルカルバ
メートに変換し、標題化合物の合成のために用いた。
【0877】 例335(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2,5-ジクロロチオフェン-3-イル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化479】 中間体 2,5-ジクロロ-3-チエニルイソシアネートを、2,5ジクロロ-3-チエニル
カルボン酸上のCurtius 反応により調製した。
【0878】1 H NMR(DMSO-d6):δ7.63(s,1H),7.49(d,2H),7.33(d,2H),7.27(s,1H),7
.22(dd,4H),4.88(s,2H),1.8-1.6(m,5H),1.4-1.2(m,6H) HPLC-MS(方法B):m/z:567,Rt=8.5分。
【0879】 例336(一般手法(M)) 4-3-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化480】 HPLC-MS(方法B):m/z=558(M+1)、Rt=7.83分。
【0880】1 H NMR(DMSO-d6):δ1。2-1.4(8H,m),1.7-1.8(5H,m),4.90(3H,m),7.1-7.2
(4H,m),7.35(5H,m),7.52(1H,m),8.02(2H,d)。
【0881】 例337(一般手法(M)) 4-[3-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド,対掌体A,最初に溶離され
【化481】 例336の化合物を、(R,R)-Whelk-O 1カラム(250-21.1 mm,Regis)(n-ヘプタン
:エタノール、1:1で、15mL/分の流速で溶出)を用いて純粋な対掌体に分離し
た。化合物を酢酸エチル:エタノール:酢酸:n-ヘプタン(0.9:1.1:0.09:1.1
)中に溶解させ(5mg/mL)、10mg(2mL)ずつ注入し、225および254nmで検出した。
2つの対掌体AおよびBはTR 9-12 分(A)およびTR 37-42分(B)でそれぞれ溶離され
、これらの画分は回収され(10mL/分画)、プールされた。対掌体の純度は、エタ
ノール:(n-ヘプタン+0.1% TFA)=40:60を0.6mL/分の流速で用いて、TR(A):14
.6分かつTR(B):12.0分で溶離されるChiralcel OD(250-4.6mm,Daicel)カラムを
使用して決定された。
【0882】 使用した機器:HP1090(analytical runs)、Gilson HPLC system(preparative ru
n)。
【0883】 例338(一般手法(M)) 4-[3-[1-(4-クロロフェニル)エチル]-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイド
メチル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド,対掌体B,二番目に溶離され
【化482】 この化合物を、例337第2の溶離対掌体(対掌体B)として得た。HPLCデータにつ
いては例337を参照されたい。
【0884】 例339(一般手法(M)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-メトキシフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化483】 4-メトキシ-3-メチルスルホニルアニリンを、Holmes,Ingold & Ingold,J. C
hem. Soc.,1927,1684-90の記載のとおりに調製し、対応するイソシアネート
を、例240に記載のトリホスゲン方法を用いて調製した。
【0885】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.30(9H,s),3.22(3H,s),3.90(3H,s),5.00(2H,s),7
.2(3H,m),7.40(2H,d),7.45(2H,d),7.80(1H,dd),7.94(1H,d),8.03(2,
d),8.48(1H,s),12.2(H,s)。
【0886】 HPLC-MS(方法B):m/z=578(M+1)、Rt=5.63分。
【0887】 例340(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-メトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化484】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.2-1.4(5H,m),1.55-1.8(5H,m),3.22(3H,s),3.90(3H
,s),4.99(2H,s),7.2(5H,m),7.44(2H,d),7.79(1H,dd),7.92(1H,d),8
.02(2H,d),8.47(1H,s),11.9(1H,s),12.3(1H,s)。
【0888】 HPLC-MS(方法B):m/z=604(M+1)、Rt=6.40分。
【0889】 例341(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾ
ール-2-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化485】 ピリジン中の(置換された)2-アミノベンゾチアゾールおよびジホスゲンからin
situ で形成されたイソシアネートを用いて: 2-アミノ-6-(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール(334mg,1.43mmol)をピ
リジン(5mL)中に溶解させた。ジホスゲン(0.1mL,0.83mmol)を添加し、反応混合
物を2時間室温で撹拌した。4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(2
H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(400mg,1.06mmol)を添加し、反応混合物
を80℃にまで2時間加熱した。反応混合物をアセトニトリル(50mL)中に注ぎ、-2
0℃で一晩貯蔵しし、得られた沈殿物を実質的に濾過により回収し、標題化合物
を得た。
【0890】 HPLC-MS(方法D):Rt=6.20分,m/z=637(M+1)。
【0891】 例342(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(6-ニトロベンゾチアゾール-2-イル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化486】 HPLC-MS(方法D):Rt=5.67分,m/z=598(M+1)。
【0892】 例343(一般手法(M)) 2-{3-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイ
ル)ベンジル]ウレイド}ベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチルエステル
【化487】 HPLC-MS(方法D):Rt=5.83分,m/z=625(M+1)。
【0893】 例344(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化488】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.2-1.4(m,5H),1.7-1.8(m,5H),5.00(s,2H),6.93(d,
1H),7.22(m,4H),7.34(t,1H),7.45(m,3H),7.60(s,1H),8.05(d,2H),8.
53(s,1H),12.4(bs,1H)。
【0894】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.93分,m/z=580(M+1)。
【0895】 例345(一般手法(M)) 4-(2-ブロモベンジル)-1-(4-シクロヘキシルフェニルウレイドメチル]-N-(2H-
テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化489】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.2-1.5(m,5H),1.7-1.8(m,5H),4.25(d,2H),4.92(s,
2H),6.46(m,1H),7.15-7.30(m,6H),7.45(m,3H),7.56(d,1H),8.07(d,2H
),12.4(s,1H)。
【0896】 例346(一般手法(M)) 4-(1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3.4-ジクロロフェニル)ウレイドメチル
]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化490】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.3-1.4(m,5H),1.7-1.8(m,5H),5.00(s,2H),7.22(m,
4H),7.45(m,3H),7.83(s,1H),8.04(d,2H),8.53(s,1H),12.4(s,1H)。
【0897】 HPLC-MS(方法B):Rt=8.07分,m/z=564(M+1)。
【0898】 例347(一般手法(M)) 4-[1-4-シクロヘキシルフェニル)3-(4-トリフルオロメトキシベンジル)ウレイ
ドメチル]-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化491】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.2-1.4(m,5H),1.7-1.8(m,5H),2.57(s,1H),4.28(d,
2H),4.91(s,2H),6.57(t,1H),7.14(d,2H),7.22(d,2H),7.29-7.40(m,6H
),8.02(d,2H),12.3(s,1H)。
【0899】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.68分,m/z=594(M+1)。
【0900】 例348(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2-トリフルオロメトキシベンジル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化492】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.2-1.4(m,5H),1.7-1.8(m,5H),2.55(s,1H),4.34(d,
2H),4.91(s,2H),6.44(t,1H),7.17(d,2H),7.22(d,2H),7.29-7.42(m,6H
),8.02(d,2H),12.3(s,1H)。
【0901】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.72分,m/z=594(M+1)。
【0902】 例349(一般手法(M)) 4-[3-(3-ブロモフェニル)-1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化493】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.59(m,2H),1.72(m,2H),2.17(m,2H),2.35(m,2H),5
.01(s,2H),6.19(t,1H),7.1-7.25(m,4H),7.5-7.5(m,5H),7.79(s,1H),8
.04(d,2H),8.42(s,1H),12.4(s,1H)。
【0903】 HPLC-MS(方法C):Rt=5.73分,m/z=574(M+1)。
【0904】 例350(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化494】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.2-1.4(m,5H),1.7-1.8(m,5H),4.99(s,2H),6.44(t,
1H),7.12(t,1H),7.20(s,1H),7.25-7.35(m,6H),7.49(d,2H),8.05(d,2H
),8.11(d,1H),12.4(s,1H)。
【0905】 HPLC-MS(方法B):Rt=8.20分,m/z=580(M+1)。
【0906】 例351(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(2-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化495】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.60(m,2H),1.71(m,2H),2.17(m,2H),2.33(m,2H),5
.01(s,2H),6.19(m,1H),7.15(t,1H),7.30-7.50(m,9H),7.99(d,1H),8.0
5(d,2H),12.4(s,1H)。
【0907】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.90分,m/z=578(M+1)。
【0908】 例352(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化496】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.60(m,2H),1.70(m,2H),2.18(m,2H),2.34(m,2H),5
.00(s,2H),6.19(t,1H),6.93(d,1H),7.22(d,2H),7.35(t,1H),7.4-7.5(
m,5H),7.60(s,1H),8.03(d,2H),8.53(s,1H),12.4(s,1H)。
【0909】 HPLC-MS(方法B):m/z=578(M+1)、Rt=7.77分。
【0910】 例353(一般手法(M)) 4-[3-ビフェニル2-イルメチル-1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化497】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.59(m,2H),1.70(m,2H),2.15(m,2H),2.33(m,2H),4
.21(d,2H),4.90(s,2H),6.15(t,1H),6.28(t,1H),7.10(d,2H),7.18(d,
1H),7.3-7.5(m,15H),7.95(s,1H),8.00(d,2H),12.3(s,1H)。
【0911】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.78分,m/z=584(M+1)。
【0912】 例354(一般手法(M)) 4-[3-ビフェニル2-イルメチル-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイドメチル
]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化498】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.15-1.4(m,5H),1.6-1.8(m,5H),4.20(d,2H),4.88(s
,2H),6.16(t,1H),7.08(d,2H),7.11(m,3H),7.3-7.45(m,11H),8.00(d,
2H),12.4(s,1H)。
【0913】 例355(一般手法(M)) (R)-4-[3-[1-(4-ブロモフェニル)エチル]-1-(シクロヘキシ-1-エニルフェニル
)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化499】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.72分,m/z=601(M+1)。
【0914】 例356(一般手法(M)) 4-[3-(3-ブロモフェニル)-1-(4-シクロヘキシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2
H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化500】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.3-1.5(m,5H),1.7-1.8(m,5H),4.99(s,2H),7.1-7.2(
m,7H),7.4-7.5(m,3H),7.78(s,1H),8.02(d,2H),8.40(s,1H),12.4(s,1
H)。
【0915】 HPLC-MS(方法B):m/z=576(M+1)、Rt=7.88分。
【0916】 例357(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-tert-ブチルフェニル)ウレイドメチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化501】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.25(s,9H),1.3-1.5(m,5H),1.7-1.8(m,5H),4.99(s,
2H),6.99(d,1H),7.1-7.3(m,6H),7.4-7.5(m,3H),8.05(d,2H),8.13(s,1
H),12.4(s,1H)。
【0917】 HPLC-MS(方法C):m/z=552(M+1)、Rt=6.27分。
【0918】 例358(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(2,2,4,4-テトラフルオロ-4H-
ベンゾ[1,3]ジオキシン-6-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)
ベンズアミド
【化502】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.60(2H,m),1.70(2H,m),2.17(2H,br s),2.35(2H,br
s),5.03(2H,s),6.20(1H,s),7.20-7.30(2H,m),7.35-7.50(6H,m),7.85
,(1H,d),8.04(3H,m),8.65,(1H,s),12.40(1H,s)。
【0919】 例359(一般手法(M)) 4-[3-(3-シアノ-5-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化503】 1H NMR(DMSO):δ12.40(s,1H);8.90(s,1H);8.25(s,1H);8.20(s,1H);8.0
2(d,2H);7.86(s,1H);7.48(d,2H);7.22(s,4H);5.00(s,2H);1.85-1.65(
m,5H);1.45-1.20(m,5H)。
【0920】 HPLC-MS(方法B):m/z=589(M+1)。Rt=5.83分。
【0921】 3-アミノ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリルの調製: 商業的に入手可能な3-ニトロ-5-トリフルオロメチル安息香酸(10g,42.5mmol)
をトルエン(50mL)およびDMF(0.5mL)中に溶解させ、塩化チオニル(5mL)を添加し
た。混合物を4時間還流させた。20℃にまで冷却した後、揮発物を減圧下で除去
した。残渣をトルエン(50mL)中に再び溶解させ、stripした。トルエン(50mL)を
残渣に添加し、溶液を氷で冷却し、濃縮アンモニア水溶液(10mL)を添加した。混
合物を一晩撹拌し、20℃にまで昇温した。3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベン
ズアミドを濾過により回収した。
【0922】 上記3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンズアミド(7.25g)をDMF(25mL)中に溶
解させ、氷冷したDMF(20mL)中のPOCl3(10mL)の溶液に添加した。混合物を30分0
℃で撹拌した後、40℃まで4時間加熱した。反応混合物を氷(300mL)に添加し、1
時間撹拌し、3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリルを濾過により回収
した。
【0923】 3-ニトロ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル(1g,4.63mmol)をジメタノー
ル(8mL)中に溶解させ、活性炭(0.1g)、FeCl3・6H2O(17mg,0.06mmol)、およびN,
N-ジメチルヒドラジン(3.7mL,48.6mmol)を添加した。混合物を一晩還流させた
。混合物を濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を、ヘプタンをよび酢酸エ
チル(4:1)の混合物を溶離剤として用いたシリカ上のクロマトグラフィにより精
製し3-アミノ-5トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た。
【0924】 アニリンをすでに記載した方法で、対応するイソシアネートに変換した。
【0925】 例360(一般手法(M)) 4-[3-(3-ベンゾキサゾール-2-イル-4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-(4-
シクロヘキシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズア
ミド
【化504】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.32-1.50(m,5H);1.63-1.86(m,5H);5.04(s,2H);7.26
(s,5H);7.437.55(m,5H);7.76-7.92(m,3H);8.05(d,2H);8.51(d,1H);8.
84(s,1H);12.17(s,1H)。
【0926】 2-(5-イソシアネート-2-トリフルオロメトキシフェニル)ベンゾキサゾールの
調製:
【化505】 濃縮硫酸(26mL)を、26mLの100%硝酸を含んだフラスコに温度を2-6℃に保ちな
がら滴下添加した。この温度で撹拌しながら2-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニ
トリル(26.16g,0.1398mol)を滴下添加した。添加が完了したところで混合物を6
0℃で1時間加熱し、氷水に注いだ。沈殿物を濾過して除去し、中和反応まで炭
酸水素ナトリウム水溶液で処理した。結晶を回収して乾燥させ、28.53g(82%)の5
-ニトロ-2-トリフルオロメトキシ安息香酸を得た。
【0927】 Mp 134-135℃。
【0928】1 H NMR(DMSO-d6):δ7.79(dd,1H),8.53(dd,1H),8.64(d,1H),14.13(br s,
1H)。
【0929】 10mLの無水エタノールの中5-ニトロ-2-トリフルオロメトキシ安息香酸(6.43g
,25.6mmol)および128mgの10%Pd/Cの混合物を水素雰囲気下で一晩室温で撹拌し
た。触媒を濾過して除去し、ろ液を蒸発させて乾燥させた。re残渣をジエチルエ
ーテルで摩砕し、触媒を濾過して除去し乾燥させ、1.644g(29%)の5-アミノ-2-ト
リフルオロメトキシ安息香酸を得た。
【0930】 Mp 196-197℃。
【0931】1 H NMR(DMSO-d6):δ5.83(br s,2H),6.74(dd,1H),7.06(m,2H),12.52(br s
,1H)。
【0932】 10mLのポリリン酸中の5-アミノ-2-トリフルオロメトキシ安息香酸(750mg,3.3
9mmol)および2-アミノフェノール(370mg,3.39mmol)の混合物750mgを加熱し、25
0℃で3.5時間撹拌した。混合物を撹拌しながら氷水に注ぎ、続いてNaHCOをpH 8
まで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で二度、塩水で洗浄
し、活性炭ですすぎ、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させてオイルを得た。TLCによれ
ばこのオイルは2つの化合物を含んだ。この混合物をDMF中に溶解させ、semi分
取用HPLC(Gilson 215 Liquid Handler)で分配し(停滞相:RP18,移動相:水/MeC
N,勾配95%/5%−5%/95%)、216mg(22%)の3-ベンゾキサゾール-2-イル-4-トリフル
オロメトキシフェニルアミンを結晶で得た Mp 133-135℃。
【0933】1 H NMR(DMSO-d6):δ5.73(br s,2H),6.82(dd,1H),7.23(dd,1H),7.44(m,3
H),7.82(m,2H)。
【0934】 5mLの乾燥トルエン中の3-ベンゾキサゾール-2-イル-4-トリフルオロメトキシ
フェニルアミン(210mg,0.71mmol)の溶液を撹拌しながら、酢酸エチル中の3.1N
塩酸1.15mLを添加した。沈殿物を蒸発により濃縮した。さらに5mLのトルエンを
添加し、続いて蒸発させた。この手法を3回繰り返し、過剰な塩酸を除去した。
アミン塩酸塩を5mLのトルエン中に溶解させ、トリクロロメチルクロロホルメー
ト(0.853mL,7.1mmol)を添加した。混合物を一晩 窒素雰囲気下で還流させ、70
℃で乾燥させ、続いて乾燥トルエンでストリップした。2-(5-イソシアネート-2-
トリフルオロメトキシフェニル)ベンゾキサゾール(160mg,70%)を、結晶で得、
標題化合物を合成するために直ちに用いた。
【0935】 例361(一般手法(M)) 4-[3-(2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-シクロヘキシ-1-エニル
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化506】 HPLC-MS(方法B):m/z:630,Rt=8.48分。
【0936】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.54-1.62(2H,m),1.68-1.78(2H,m),2.18(2H,broad),
2.34(2H,broad),5.02(2H,s),6.21(1H,broad),7.32(2H,d),7.48(4H,dd)
,7.65(1H,d),7.90(1H,d),8.02(2H,d),8.40(1H,s),11.95(1H,broad)。
【0937】 例362(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(3-メチル-5-トリフルオロメチ
ルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化507】 HPLC-MS(方法B):m/z:576,Rt=8.02分。
【0938】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.60(2H,m),1.70(2H,m),2.17(2H,m),2.32(3H,s),2
.35(2H,m),5.02(2H,s),6.20(s,1H),7.12(1H,s),7.24(2H,d),7.42(2H
,d),7.46(2H,d),7.60(1H,s),7.74(1H,s),8.03(2H,d),8.49(1H,s),1
2.39(1H,s)。
【0939】 微量分析:C30H28F3N7O2の計算値:62.60% C;4.90% H;17.03% N。実測値:62.
57% C;4.95% H;17.07% N。
【0940】 例363(一般手法(M)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-メチル-5-トリフルオロメチルフ
ェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化508】 HPLC-MS(方法D):m/z:558,Rt=5.44分。
【0941】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.83(9H,s),0.96(1H,m),1.14(2H,m),1.44(2H,m),1
.73(4H,m),2.25(3H,s),4.04(1H,m),4.64(2H,s),7.10(1H,s),7.40(2H
,d),7.59(1H,s),7.75(1H,s),8.03(2H,d),8.66(1H,s),12.49(1H,s)。
【0942】 例364 2-{3-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイ
ル)ベンジル]ウレイド}ベンゾチアゾール-6カルボン酸
【化509】 2-{3-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイ
ル)ベンジル]ウレイド}ベンゾチアゾール-6-カルボン酸エチルエステル(16mg,0
.025mmol)をエタノール(4mL)中に溶解させた。水酸化ナトリウム(1mL,4 N)を添
加し、反応混合物を室温で16時間放置した。塩酸(4mL,1N)を添加し、得られた
沈殿物を実質的に濾過により回収し、標題化合物を得た。
【0943】 HPLC-MS(方法B):Rt=6.68分,m/z=597(M+1)。
【0944】 例365(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシフェニル)-3-(6-メトキシベンゾチアゾール-2-イル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化510】 HPLC-MS(方法D):Rt=5.53分,m/z=583(M+1)。
【0945】 例366(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2,2,4,4-テトラフルをロ-4H-ベンゾ[1
,3]ジオキシン-6-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズア
ミド
【化511】 HPLC-MS(方法D):Rt=6.17分,m/z=626(M+1)。
【0946】 例367(一般手法(M)) 4-[3-(4-ブトキシ-3-メチルスルホニルフェニル)-1-(4-tert-ブチルフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化512】 4-ブトキシ-3-メチルスルホニルアニリンを、4-メトキシ-3-メチルスルホニル
アニリンから、Gitis,Malinovskii,Prokhoda & Sribnaya J. Gen. Chem. USSR
(Engl. transl.)1960(30)、3045-7の記載のとおりに調製し、対応するイソシア
ネートを例240に記載したトリホスゲン方法を用いて調製した。
【0947】1 H NMR(DMSO-d6):δ4.11(2H,t),4.96(2H,s),7.18(3H,m),7.37(5H,m),7
.9(3H,m),8.45(1H,s)。
【0948】 HPLC-MS(方法B):m/z=620(M+1)、Rt=6.97分。
【0949】 例368(一般手法(M)) 4-[3-(4-ブトキシ-3-メチルスルホニルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化513】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.94(3H,t),1.3-1.55(8H,m),1.7-1.8(8H,m),3.22(3H
,s),4.10(2H,t),4.98(2H,s),7.2-7.3(5H,m),7.46(2H,d),7.78(1H,dd
),7.93(1H,d),8.05(2H,d),8.45(1H,s),12.4(1H,s)。
【0950】 HPLC-MS(方法B):m/z=646(M+1)、Rt=7.70分。
【0951】 例369(一般手法(M)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルメチルフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化514】 3-メチルスルホニルメチルフェニルイソシアネートを次のように調製した: m-ニトロベンジルクロリド(4.21g、24.5mmol)をDMF(40mL
)に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム(3.00g、29.4mmol)を加
えて、生じた混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、
残留物を水(100mL)と酢酸エチル(100mL)に分配した。水相を酢酸エチル(10
0mL)で抽出し、結合有機相を乾燥して(MgSO)、減圧下で蒸発させ、1-メチ
ルスルホニルメチル-3-ニトロベンゼン4.45g(84%)を得た。
【0952】1 H NMR(CDCl3):δ2.92(3H,s),4.39(2H),7.65(1H,t),7.80(1H,d),8.29(2
H,m)。
【0953】 1-メチルスルホニルメチル-3-ニトロベンゼン(4.70g、21.8mmol
)をエタノール(70mL)に加え、混合物を加熱して還流させた。還流の際に、
混合物をSnCl二水化物(24.6g、109mmol)に加え、還流での加熱
を1時間継続した。冷却後、混合物を氷/水(200mL)に注ぎ入れ、1N水酸化
ナトリウムで中和した(pH7)。混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢
酸エチルで洗浄した。結合濾液と洗浄液からの相を分離し、水相を酢酸エチル(
2×150mL)で抽出した。結合有機相を乾燥し(MgSO)、減圧下で蒸発させて
、3-(メチルスルホニルメチル)アニリン2.23g(55%)を得た。
【0954】1 H NMR(DMSO-d6):δ2.77(3H,s),3.76(2H,bs)、4.15(2H,s),6.75(3H,m),
7.18(1H,t)。
【0955】 例240で述べたトリホスゲン法を使用して対応するイソシアネートを調製し
た。
【0956】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.2-1.4(6H,m,1.7-1.8(5H,m),2.91(3H,s),4.40(2H,
s),5.00(2H,s),6.99(1H,d),7.2-7.3(5H,m),7.46(4H,m),8.03(2H,d),
8.32(1H,s),12.4(1H,s)。
【0957】 HPLC-MS(方法B):m/z=588(M+1)、R=7.48分。
【0958】 例370(一般手順(M)) 4-{1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[3-(2-メチ
ル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ウレイドメチル}-N-(2H-テトラゾール-
5-イル)ベンズアミド
【化515】 3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルイソシアネートを次のよう
に調製した: m-ニトロシアノベンゼン(10.g、67.5mmol)をDMFに溶解し、塩
化アンモニウム(7.2g、135mmol)及びアジ化ナトリウム(8.8g、1
35mmol)を加えて、生じた混合物を125℃で16時間撹拌した。室温に冷却
した後、混合物を水(1L)に注ぎ入れ、1N塩酸で酸性化し、直ちに濾過した
。母液を1時間放置し、濾過して、固体を水で洗い、吸引によって乾燥して、5
-(3-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール9.3g(72%)を得た。
【0959】1 H NMR(DMSO-d6):δ7.94(1H,t),8.43(1H,ddd)、8.48(1H,dt)、8.85(1H,t)
【0960】 上記の5-(3-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール(6.52g、34mmol)を
DMF(75mL)に溶解し、炭酸カリウム(14g)及びヨードメタン(2.23
mL、36mmol)を加えて、生じた混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で蒸
発させた後、混合物を水(150mL)と酢酸エチル(100mL)に分配した。水相を
酢酸エチル(100mL)で抽出し、結合有機相を乾燥して(MgSO)、減圧下で蒸
発させた。残留物をヘプタンとジエチルエーテルの混合物で洗い、1-及び2-メ
チル-5-(3-ニトロフェニル)テトラゾールの混合物7g(100%)を得た。
カラムクロマトグラフィーを使用してこれらの異性体を分離した。
【0961】 2-メチル-5-(3-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール(2.12g、10mmol
)をエタノール(50mL)に加え、加熱して還流させた。還流の際に、混合物をS
nCl二水化物(11.6g、52mmol)に加え、混合物を2時間還流して加
熱した。冷却後、混合物を氷/水(200mL)に注ぎ入れ、1N水酸化ナトリウム
で中和した(pH7に)。混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル
で洗浄した。結合濾液と洗浄液について相を分離し、水相を酢酸エチル(2×2
50mL)で抽出した。結合有機相を乾燥し(MgSO)、減圧下で蒸発させて、3-(
2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリンを得た。
【0962】1 H NMR(CDCl3):δ3.80(2H,bs)、4.40(3H,s),6.79(1H,ddd)、7.28(1H,dd)
,7.47(1H,m),7.51(1H,dt)。
【0963】 例240で述べたトリホスゲン法を使用して対応するイソシアネートを調製し
た。
【0964】 HPLC-MS(方法B):m/z=552(M+1)、R=6.58分。
【0965】 例371(一般手順(M)) 4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(2-
メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]ウレイドメチル}-N-(2H-テトラゾ
ール-5-イル)ベンズアミド
【化516】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.2-1.4(6H,m),1.6-1.8(5H,m),4.40(3H,s),5.01(2H
,s),7.22(4H,m),7.40(1H,t),7.45(3H,m),7.65(2H,d),8.01(2H,d),8
.23(1H,s),8.52(1h,s),12.0(1H,bs)。
【0966】 HPLC-MS(方法B):m/z=578(M+1)、R=5.37分。
【0967】 例372 3-{4-[1-(4-ブチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化517】 4-ホルミル安息香酸(15g、100mmol)をDMF(250mL)に溶解し、
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(14.9g、110mmol)及びN-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(21.1g
、110mmol)を加えて、生じた混合物を室温で30分間撹拌した。トリエチル
アミン(34.8mL、250mmol)及びβ-アラニンメチルエステル塩酸塩(1
5.4g、110mmol)を加え、生じた混合物を室温で1時間撹拌した。さらな
るトリエチルアミン(17.4mL)とβ-アラニンメチルエステル塩酸塩(7.
7g)を加えて、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、
残留物を酢酸エチル(200mL)と水(200mL)に分配した。有機相を乾燥し(MgSO )、濃縮して、3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチルエステ
ル16.2g(70%)をオイルで得た。
【0968】1 H NMR(CDCl3):δ2.70(2H,t),3.69(3H,s),3.70(2H,q),7.68(1H,bt),7.
9-8.0(4H,m),10.1(1H,s)。
【0969】 上記のプロピオン酸メチルエステル(2.0g、8.5mmol)をDMF(20mL)
に溶解し、トリエチルオルトホルメート(10mL)、氷酢酸(1mL)、シアノホウ水
素化ナトリウム(0.81g、12.8mmol)及び4-ブチルアニリン(1.2
7g、8.5mmol)を加えて、生じた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物
を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解して、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液(3×100mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO)、減圧下で濃
縮した。酢酸エチルとヘプタンの混合物(3:1)で溶出する、シリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、3-{4-[(4-ブチルフェニ
ルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル1.54g(
49%)をオイルで得た。
【0970】1 H NMR(CDCl3):a 0.92(3H,t),1.33(2H,m),1.54(2H,pentet),2.50(2H,t)
,2.67(2H,t),3.72(5H,m),4.38(2H,s),6.55(2H,d),6.83(1H,bt),6.98
(2H,d),7.43(2H,d),7.74(2H,d)。
【0971】 上記のプロピオン酸メチルエステル(0.5g、1.4mmol)をアセトニトリ
ル(10mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(232μL、1.4m
mol)及び4-(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート(308μL、
2.0mmol)を加えて、生じた混合物を室温で16時間撹拌した。さらなる4-(
トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート(308μL、2.0mmol)を
加えて、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残
留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(3×50mL)で洗って、乾燥し(MgSO )、減圧下で濃縮した。1%氷酢酸を含む酢酸エチルとヘプタンの混合物(1:
1)で溶出する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精
製した。これにより、3-{4-[1-(4-ブチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメ
トキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステ
ル0.53g(69%)をオイルで得た。
【0972】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.98(3H,t),1.30(2H,m),1.55(2H,quintet),2.60(4H
,m),3.48(2H,q),3.61(3H,s),4.95(2H,s),7.15(4H,m),7.22(2H,d),7
.33(2H,d),7.54(2H,d),7.75(2H,d),8.30(1H,s),8.49(1H,t)。
【0973】 HPLC-MS(方法B):R=8.00分、m/z=572(M+1)。
【0974】 上記のプロピオン酸メチルエステル(0.53g、0.93mmol)を1,4-
ジオキサン(50mL)に溶解させた。4N水酸化ナトリウム水溶液(6mL)を加え
て、生じた混合物を室温で4時間撹拌した。氷酢酸(10mL)を加え、混合物を減圧
下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、水(30mL)で洗浄し
た。水相を酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、結合有機相を乾燥して(MgSO )、減圧下で濃縮し、標題化合物0.49g(95%)をオイルで得た。
【0975】1 H NMR(CDCl3):δ0.94(3H,t),1.37(2H,m),1.62(2H,quintet),2.64(2H,t
),2.71(2H,t),3.73(5H,m),4.94(2H,s),6.29(1H,s),6.87(1H,t),7.04
(2H,d),7.09(2H,d),7.21(2H,d),7.29(2H,d),7.34(2H,d),7.68(2H,d)
【0976】 例373 3-{4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化518】 上記の3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチルエステル(2.
0g、8.5mmol)をDMF(20mL)に溶解させた。トリエチルオルトホルメート
(10mL)、氷酢酸(1mL)、シアノホウ水素化ナトリウム(0.81g、12.8
mmol)及び4-tert-ブチルアニリン(1.27g、8.5mmol)を加えて、生じ
た混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(100m
L)に加え、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。結合有機抽出物を飽
和塩化ナトリウム水溶液(3×100mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO
、減圧下で濃縮した。酢酸エチルとヘプタンの混合物(1:1)で溶出する、シ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、3-{4-[(4-
tert-ブチルフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエス
テル0.87g(30%)をオイルで得た。
【0977】1 H NMR(CDCl3):δ1.28(9H,s),2.67(2H,t),3.73(5H,m),4.04(1H,s),4.3
8(2H,s),6.57(2H,d,6.83(2H,d),7.19(2H,d),7.44(2H,d),7.73(2H,d)
【0978】 HPLC-MS(方法B):R=6.63分、m/z=369(M+1)。
【0979】 上記のプロピオン酸メチルエステル(0.82g、2.2mmol)をアセトニト
リル(15mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(378μL、
2.2mmol)及び4-(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート(500
μL、3.3mmol)を加えた。生じた混合物を室温で5時間撹拌し、還流で16
時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(50
mL)に溶解して、水(2×50mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮し
た。1%氷酢酸を含む酢酸エチルとヘプタンの混合物(1:1)から残留物を結
晶化し、3-{4-[(1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル0.
40g(32%)を固体として得た。
【0980】1 H NMR(CDCl3):δ1.34(9H,s),2.67(2H,t),3.72(5H,m),4.94(2H,s),6.3
0(1H,s),6.80(1H,t),7.1(4H,m),7.3-7.4(4H,m),7.43(2H,d),7.70(2H
,d)。
【0981】 上記のプロピオン酸メチルエステル(0.25g、0.44mmol)を1,4-
ジオキサン(25mL)に溶解させた。4N水酸化ナトリウム水溶液(6mL)を加
えて、混合物を室温で16時間撹拌した。36%塩酸水溶液(10mL)を加え、混合
物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。結合有機抽出物を乾燥して(MgSO
、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルとヘプタンの混合物から残留物を結晶化
し、標題化合物0.10g(42%)を固体として得た。
【0982】1 H NMR(CDCl3):δ1.33(9H,s),2.70(2H,t),3.71(2H,q),4.95(2H,s),6.3
2(1H,s),6.88(1H,t),7.1(4H,m),7.28(2H,d),7.35(2H,d),7.43(2H,d)
,7.68(2H,d)。
【0983】 例374 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化519】 4-ホルミル安息香酸メチルエステル(10.6g、64mmol)をメタノール
(200mL)に溶解し、4-tert-ブチルアニリン(9.61g、64mmol)を加え
、生じた懸濁液を15分間還流させた。室温に冷却後、TFA(5.18mL、6
8mmol)を加え、次いでシアノホウ水素化ナトリウム(3.26g、52mmol)
を少しずつ加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残
留物を酢酸エチル(200mL)と1N水酸化ナトリウム水溶液(150及び100mL)
に分配した。有機相を乾燥し(MgSO)、減圧下で蒸発させて、4-[(4-tert-
ブチルフェニルアミノ)メチル]安息香酸メチルエステル19.0g(99%)を
固体として得た。
【0984】1 H NMR(CDCl3):δ1.28(9H,s),3.92(3H,s),4.39(2H,s),6.57(2H,d),7.2
0(2H,d),7.44(2H,d),8.00(2H,d)。
【0985】 上記の安息香酸メチルエステル(0.73g、2.44mmol)をアセトニトリ
ル(7mL)に溶解し、4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート(40
5μL、2.68mmol)を加えた。生じた混合物を室温で3時間撹拌し、その後
1時間半還流させた。冷却して減圧下で濃縮した後、最初に酢酸エチルとヘプタ
ンの混合物(1:6)で溶出し、次に酢酸エチルとヘプタンの混合物(1:3)
で溶出する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し
、4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]安息香酸メチルエステル1.14g(94%)をオイルで得た。
【0986】1 H NMR(CDCl3):δ1.35(9H,s),3.91(3H,s),4.97(2H,s),6.30(1H,s),7.1
(4H,m),7.327.43(6H,m),7.96(2H,d)。
【0987】 TLC:Rf=0.11(SiO;酢酸エチル/ヘプタン(1:6))。
【0988】 HPLC-MS(方法B):R=9.05分、m/z=501(M+1)。
【0989】 上記のウレイドメチル安息香酸メチルエステル(1.14g、2.28mmol)
を1,4-ジオキサン(25mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を
加えた。生じた混合物を室温で1時間撹拌した。エタノール(15mL)と1N水
酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、生じた混合物を室温で16時間撹拌した。
混合物を減圧下で濃縮し、1N塩酸(100mL)と酢酸エチル(2×50mL)に分配
した。結合有機相を乾燥し(MgSO)、減圧下で濃縮して、4-[1-(4-tert-ブ
チルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]安息香
酸847mg(76%)を固体として得た。
【0990】1 H NMR(CDCl3):δ1.33(9H,s),3.91(3H,s),4.97(2H,s),6.30(1H,s),7.1
(4H,m),7.33(2H,d),7.43(4H,m),8.03(2H,d)。
【0991】 HPLC-MS(方法B):R=8.25分、m/z=487(M+1)。
【0992】 上記のウレイドメチル安息香酸(508mg、1.04mmol)をジクロロメタ
ン(20mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(546μL、3.1
3mmol)及び2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(321mg、1.15mmol)を加
えた。生じた混合物を室温で30分間撹拌した。5-アミノテトラゾール水化物
(118mg、1.15mmol)を加え、生じた混合物を室温で16時間撹拌した
。混合物を水(200mL)と酢酸エチル(2×100mL)に分配した。結合有機相を乾
燥し、減圧下で濃縮した。1%酢酸を含む、酢酸エチルとヘプタンの混合物(1
:1)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精
製した。これにより、標題化合物194mg(34%)を固体として得た。
【0993】1 H NMR(CDCl3):δ1.33(9H,s),3.91(3H,s),5.01(2H,s),6.35(1H,s),7.1
0(2H,d),7.14(2H,d),7.36(2H,d),7.45(2H,d),7.58(2H,d),8.22(2H,d
),12.3(1H,s)。
【0994】 HPLC-MS(方法B):R=7.95分、m/z=554(M+1)。
【0995】 例375 4-[3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(トラン
ス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-
イル)ベンズアミド
【化520】 トランス-4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル安息香酸メチル
エステル(一般手順(K)、工程1で述べたように調製する)から出発し、3,
5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネートと反応させて、加水分解
し、5-アミノテトラゾールとカップリングして、例374で述べたのと同様に
この化合物を調製した。
【0996】 HPLC-MS(方法B):m/z=612。R=8.38分。
【0997】1 H NMR(DMSO6):δ0.83(9H,s),0.96(1H,m),1.14(2H,m),1.44(2H,m),1.7
3(4H,m),4.09(1H,m),4.68(2H,s),7.45(2H,d),7.63(1H,s),8.07(2H,d
),8.29(2H,s),9.08(1H,s),12.49(1H,s)。
【0998】 例376 4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフ
ルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2-ヒドロキシカルバモイルエチ
ル)ベンズアミド
【化521】 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸(例92で述べたよ
うに調製する;0.2g、0.36mmol)をDMF(5mL)に溶解し、1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(53mg、0.39mmol)及びN-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(75mg、0.39mmo
l)を加えて、生じた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し
、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(85μL、0.50mmol)及びO-(ト
リメチルシリル)ヒドロキシルアミン(60μL、0.50mmol)を加えて、混
合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル
(50mL)に溶解して、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。水相を酢
酸エチル(2×50mL)で抽出し、結合有機抽出物を乾燥して(MgSO)、減圧下
で濃縮した。酢酸エチルと氷酢酸の混合物(9:1)で溶出する、シリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより、標題化合
物95mg(46%)を固体として得た。
【0999】 HPLC-MS(方法B):R=7.32分、m/z=579(M+1)。
【1000】 例377 4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフ
ルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]-N-ヒドロキシカルバモイルメチル-
ベンズアミド
【化522】 3-{4-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}酢酸(例95)から、当
該技術において記述されているような標準的ペプチドカップリング条件を用いて
この化合物をO-トリメチルシリルヒドロキシルアミンとカップリングすること
により、上記の化合物を調製した。
【1001】1 H NMR(DMSO-d6):δ10.60(1H,s),8.78(1H,s),8.65(1H,t),8.52(1H,s),
7.80(2H,d),7.55 82H,d),7.34(2H,d),7.23(2H,d),4.60(2H,broad),4.
05(1H,m),3.75(2H,d),1.800.85(10H,m),0.80(9H,s)。
【1002】 微量分析。C2835,0.75HOについて計算値:C、5
8.17%;H、6.36%;N、9.69%。実測値:C、58.29%;H
、6.28%;N、9.97%。
【1003】 例378 4-[3-(2-ブチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソ
インドール-5-イル)-1-(4-tert-ブチルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テ
トラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化523】 4-ニトロフタルイミド(7.20g、37.5mmol)及びn-ブロモブタン(
25.5g、186mmol)のDMF(50mL)中溶液に炭酸カリウム(10.0g
、72.5mmol)を加え、生じた混合物を16時間100℃に加熱した。反応混
合物を室温に冷却し、水(200mL)と酢酸エチル(200mL)に分配した。有機層を
分離し、塩水で1回洗って、無水NaSOで乾燥した。溶媒を回転蒸発器に
よって減圧下で除去するとN-ブチル-4-ニトロフタルイミドがオイルとして生
じ、これを放置して結晶化させた。収量:9.37g(100%)。
【1004】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.89(t,3H);1.26(m,2H);1.53(m,2H);3.48(t,2H);6
.44(bs,2H);6.78(dd,1H);6.92(d,1H);7.46(d,1H)。
【1005】 N-ブチル-4-ニトロフタルイミド(1.45g、5.8mmol)のメタノール
(30mL)中溶液を、亜ジチオン酸ナトリウム(6.50g、37.1mmol)と
炭酸ナトリウム(3.22g、30.5mmol)の十分に撹拌した水(40mL)溶
液に、温度を70℃に保持しながら1滴ずつ加えた。添加後、70℃での加熱を
さらに30分間続け、その後反応混合物を放置して室温に冷却した。回転蒸発に
よって反応物体積を3分の1に低減し、残りの水溶液をジエチルエーテル(2×
50mL)で抽出した。結合有機相を無水NaSOで乾燥し、その後放置して乾
燥した。残留油をエタノール/水から再結晶化し、N-ブチル-4-アミノフタル
イミド750mg(59%)を得た。
【1006】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.89(t,3H);1.26(m,2H);1.53(m,2H);3.48(t,2H);6
.44(bs,2H);6.78(dd,1H);6.92(d,1H);7.46(d,1H)。
【1007】 N-ブチル-4-アミノフタルイミド(100mg、0.46mmol)をトルエン
(2mL)に懸濁し、ビス(トリクロロメチル)カルボネート(50mg、0.1
7mmol)を加えた。混合物を1時間加熱して還流し、その後冷却して、回転蒸発
により乾燥した。固形残留物をDMF(2mL)に再溶解した。4-[(4-tert-ブ
チルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(1
61mg、0.46mmol)を加え、混合物を2時間100℃に加熱した。室温に
冷却した後、水(3mL)を加え、沈殿したゴムを濾過によって回収した。アセト
ニトリルから再結晶化して、標題化合物を白色粉末として得た。収量:20mg
(30%)。
【1008】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.88(t,3H);1.25(m,2H);1.28(s,9H);1.55(m,2H);3
.54(t,2H);5.03(s,2H);7.25(d,2H);7.42(d,2H);7.48(d,2H);7.72(d,
1H);7.80(d,1H);8.02(s,1H);8.04(d,2H);8.95(s,1H);12.26(bs,1H)。
【1009】 HPLC-MS(方法B):595.4(M+1)、R=7.68分。
【1010】 例379 4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[1-(5-メトキシナフタ
レン-2-イル)エチル]ウレイドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズア
ミド
【化524】 対応するカルボン酸のクルチウス転位を通してイソシアネートをin situで調
製した:
【化525】 2-(5-メトキシナフタレン-2-イル)プロピオン酸(0.26g、1.12mm
ol)をトルエン(10mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.52mL)を加え、
次いで、ジフェニルホスホリルアジド(0.40mL、1.86mmol)を加えた。
混合物を25℃で2時間撹拌し、4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(0.14g0.37mmol)を
加えた。25℃で16時間、次いで100℃で一晩撹拌を続けた。溶媒を減圧下
で除去し、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(1:1)を溶離液として使用する、
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、標題化合物
を得た。
【1011】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.40(s,1H);8.05(d,2H);7.72(d,2H);7.62(s,1H);
7.45-7.35(m,3H);7.28(s,1H);7.25-7.10(m,5H);5.05(m,1H);4.93(d,2H
);3.86(s,3H);1.75-1.65(m,4H);1.50-1.15(m,9H)。
【1012】 HPLC-MS(方法B):m/z=604(M+1)、R=8.08分。
【1013】 例380 4-[N-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N’-(4-トリ
フルオロメトキシベンゾイル)ヒドラジノメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル
)ベンズアミド
【化526】 トランス-4-トリフルオロメトキシ安息香酸N’-(4-tert-ブチルシクロヘキ
シル)ヒドラジド(350mg、1.0mmol)及びメチル4-(ブロモメチル)ベン
ゾエート(220mg、1.0mmol)をDMF(5.0mL)に溶解させた。炭酸
水素ナトリウム(300mg)を加え、混合物を窒素ガス下に室温で16時間撹
拌した。水(30mL)を加え、混合物をジエチルエーテル(2×25mL)で抽出
した。結合有機相をNaSOで乾燥し、減圧下で蒸発させて、4-[N-(4-t
ert-ブチルシクロヘキシル)-N’-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ヒドラ
ジノメチルベンゾエートを白色結晶として得た。収量:430mg(85%)。
【1014】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.82(s,9H);0.95(m,3H);1.23(m,2H);1.78(m,2H);2
.06(m,2H);3.82(s,3H);4.14(s,2H);7.38(d,2H);7.54(d,2H);7.71(d,
2H);7.85(d,2H);9.24(s,1H)。
【1015】 メチル4-[N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N’-(4-トリフルオロメト
キシベンゾイル)ヒドラジノメチルベンゾエート(400mg、0.78mmol)
を穏やかに加熱してメタノール(40mL)に溶解させた。室温に冷却した後、水
酸化ナトリウム水溶液(4mL;4N)を加えた。混合物を2時間加熱して還流し
、その後放置して室温に冷却した。酢酸(3.0mL)を加えた後、溶媒を減圧下
で除去した。水(30mL)を残留物に加え、不溶性物質を濾過によって回収した
。アセトニトリルから再結晶化して、4-[N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-
N’-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ヒドラジノメチル安息香酸を得た。
収量:320mg(83%)。
【1016】1 H NMR(DMSO-d6):6 0.82(s,9H);0.96(m,3H);1.24(m,2H);1.78(m,2H);2
.05(m,2H);2.85(t,1H);4.13(s,2H);7.38(d,2H);7.50(d,2H);7.72(d,
2H);7.82(d,2H);9.26(s,1H)。
【1017】 HPLC-MS(方法B):493.2(M+1)、R=7.92分。
【1018】 4-[N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N’-(4-トリフルオロメトキシベ
ンゾイル)ヒドラジノメチル安息香酸(264mg、0.54mmol)、N-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール一水化物(82mg、0.54mmol)及びN-エチル-N
’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド(105mg、0
.54mmol)をDMF(4.0mL)に溶解させた。混合物を室温で30分間撹拌
し、次に5-アミノテトラゾール一水化物(100mg、0.96mmol)を加え
た。その後反応混合物を室温で48時間撹拌し続けた。混合物を水(40mL)に
注ぎ入れ、沈殿した物質を濾過によって回収した。水で数回洗浄した後、物質を
減圧下で乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た。収量:257.2mg(
86%)。
【1019】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.82(s,9H);0.98(m,3H);1.25(m,2H);1.80(m,2H);2
.07(m,2H);4.16(s,2H);7.38(d,2H);7.59(d,2H);7.73(d,2H);8.02(d,
2H);9.26(s,1H);12.27(bs,1H)。
【1020】 HPLC-MS(方法B):560.4(M+1)、R=7.77分。
【1021】 例381 3-{4-[1-(1-シクロプロパンカルボニルピペリジン-4-イル)-
3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロ
ピオン酸
【化527】 4-[1-[4-(2-メトキシカルボニルエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(4-
トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステル 4-[1-[4-(2-メトキシカルボニルエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(4-
トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルを先に述べた方法(4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
エステルを用いた還元的アミノ化)と同様にして調製した。
【1022】 3-{4-[1-ピペリジン-4-イル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 酢酸エチル(2M)中HCl 20mLを、4-[1-[4-(2-メトキシカルボニルエ
チルカルバモイル)ベンジル]-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド]
ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.60g)の酢酸エチル2
5mL中の懸濁液に加えることにより、Boc保護基を除去した。25℃で一晩撹
拌した後、溶媒を蒸発させて所望する化合物を得た。
【1023】 3-{4-[1-(1-シクロプロパンカルボニルピペリジン-4-イル)-3-(4-トリ
フルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メ
チルエステル 3-{4-[1-ピペリジン-4-イル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(0.20g
)のDMF(5mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL)及びシ
クロプロピルカルボン酸塩化物(0.16mL)を加えた。混合物を25℃で一晩
撹拌した。水(100mL)と酢酸エチル(100mL)を加え、相を分離して、有機相を
NHCl(飽和、2×50mL)と水(50mL)で洗浄した。MgSOで乾燥した後、
溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【1024】 3-{4-[1-(1-シクロプロパンカルボニルピペリジン-4-イル)-3-(4-トリ
フルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記の3-{4-[1-(1-シクロプロパンカルボニルピペリジン-4-イル)-3-(
4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオ
ン酸メチルエステル(0.17g、0.28mmol)をエタノール10mLに溶解し
、水(1mL)に溶解した水酸化リチウム(14mg、0.56mmol)を加えて加
水分解した。混合物を50℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物に水(
25mL)を加えた後、HCl(1N)を加えてpHを3-4に調整し、標題化合物を
沈殿物として分離した。
【1025】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.22(s br,1H);8.60(s,1H);8.45(t,1H);7
.75(d,2H);7.55(d,2H);7.32(d,2H);7.22(d,2H);4.62(s,2H);4.50-4.3
0(m,3H);3.45(q,2H);3.05(t br,1H):2.50(t,2H);1.95(m,1H);1.70-1.
40(m,4H);0.70(m,4H)。
【1026】 HPLC-MS(方法B):m/z=577、R=5.40分。
【1027】 例382 3-{4-[1-(4-ジエチルカルバモイルシクロヘキシル)-3-(4-ト
リフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化528】 4-[(4-カルボキシシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルエステル メチル4-ホルミルベンゾエート(5g、30mmol)をDMF(60mL)に溶
解し、4-アミノシクロヘキシルカルボン酸(4.36g、30mmol)とNaB
(1.1g、30mmol)を加えた。混合物を70℃で一晩撹拌した。トリメ
チルオルトホルメート(10mL)を加え、混合物を100℃で一晩撹拌した。トルエ
ンを加え、混合物を135℃に加熱して、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させてDM
F溶液を得、そこにHCl(1N、30mL)を加えて沈殿を生じさせた。濾過によ
って所望の生成物を回収した。
【1028】 4-[1-(4-カルボキシシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル 上記の4-[(4-カルボキシシクロヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルエス
テル(1g、3.4mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解し、4-トリフル
オロメトキシフェニルイソシアネート(0.73g、3.4mmol)を加えた。5
0℃で一晩撹拌した後25℃に冷却して沈殿物を形成させ、それを濾過によって
除去した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物を、シリカを固定相とし、酢酸エチ
ル、メタノール及び酢酸の混合物(15:1:0.1)を溶離液として使用する
クロマトグラフィーによって精製した。
【1029】 4-[1-(4-ジエチルカルバモイルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル 上記の4-[1-(4-カルボキシシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル(0.30g、0.6mmol)
をDMF(10mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミドヒドロクロリド(EDAC、0.12g、0.6mmol)及び1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール(HOBt、0.098g、0.65mmol)を加えた。混
合物を25℃で30分間撹拌した後、ジエチルアミン(76μL)を加えた。混
合物を25℃で一晩反応させた。水(100mL)と酢酸エチル(100mL)を加え、相
を分離して、水相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。結合有機相をMgSO
で乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を得た。
【1030】 3-{4-[1-(4-ジエチルカルバモイルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記の4-[1-(4-ジエチルカルバモイルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオ
ロメトキシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステルを既に述べた方法
によって標題化合物に変換した。
【1031】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.22(s br,1H);8.55(s,1H);8.45(t,1H);7
.75(d,2H);7.55(d,2H);7.30(d,2H);7.20(d,2H);4.55(s,2H);4.10(t b
r,1H);3.45(q,2H);3.20(m,2H):2.70(s br,1H);2.10-1.40(m,8H);1.10
(t,3H);0.95(t,3H)。
【1032】 HPLC-MS(方法B):m/z=607、R=6.50分。
【1033】 例383 3-{4-[1,5-ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-ビウレットメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸酸
【化529】 エチル3-(4-アミノメチルベンゾイルアミノ)プロパノエート塩酸塩を、アラニ
ンエチルエステル塩酸塩および4-(tett-ブトキシカルボニルアミノメチル)安息
香酸から、当業者に知られた方法により調製した。
【1034】 3-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸酸エチルエステル
【化530】 アセトニトリル(5mL)中のエチル3-(4-アミノメチルベンゾイルアミノ)プロパ
ノエート塩酸塩(0.25g,0.87mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.15mL)
を、4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート(0.37g,1.74mmol)と50℃
で一晩反応させた。25℃にまで冷却した後、生成物を沈殿させ、濾過により回収
した。
【1035】 3-{4-[1,5-ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-ビウレットメチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸酸エチルエステル DMF(5mL)中の上記3-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル
]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸酸エチルエステル(0.32g,0.71mmol)溶液に、
水酸化ナトリウム(17mg,0.71mmol)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌し
た。その後4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート(0.22g,1.06mmol)
を添加し、混合物を5時間25℃で撹拌した。生成物を濾過により分離した。
【1036】 3-{4-[1,5-ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-ビウレットメチル]-ベ
ンゾイルアミノ}プロピオン酸酸 上記3-{4-[1、5-ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3-ビウレットメチル
]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸酸エチルエステルを、すでに記載した方法によ
り、標題化合物に加水分解した。
【1037】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.22(s br,1H);10.20(s,2H);7.75(d,2H);
7.55(d,4H);7.42(d,1H);7.32(d,4H);5.10(s,2H);3.45(q,2H)。
【1038】 HPLC-MS(方法B):m/z=629,Rt=7.61分。
【1039】 例384 3-(4-{[ビス(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイ
ルアミノ)プロピオン酸酸
【化531】 樹脂結合Fmocβアラニン 150μmolのFmocβアラニンを、250μLのジクロロメタン、250μLDMF、および1
00μLジイソプロピルエチルアミンの混合物中に溶解させ、2-クロロトリチルク
ロライドリンカーで官能基化された50mgのポリスチレン樹脂に添加した。この懸
濁液を4時間25℃で振とうした後、樹脂を濾過により分離させ、2×1mLのジク
ロロメタン:メタノール:ジイソプロピルエチルアミン(17:2:1)および2×1mL
のDMFで洗浄した。
【1040】 樹脂結合3-{4-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)メチル
]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記の樹脂結合Fmocβ-アラニンに、ピペリジンのDMF中20%溶液500
μLを加えた。30分間振とうした後、樹脂を排液し、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール(50mg/mL)を含むDMF 1mL及びDMF(2×1mL)で洗浄
した。次にDMF 430μLとジエチルイソプロピルアミン70μLの混合物
に溶解した200μmolの4-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミ
ノ)メチル]安息香酸(74.2mg)を加え、次いでDMF 500μLに溶解
した200μmolのブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート(PyBrOP、93mg)を加えた。混合物を25℃で4時間振とう
し、その後樹脂を濾過して、DMF 3×1mLで洗浄した。
【1041】 樹脂結合3-{4-{[ビス(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]メチル}ベ
ンゾイルアミノ}プロピオン酸 ピペリジンのDMF中20%溶液500μLを使用して、上記の樹脂結合3-{
4-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)メチル]ベンゾイルア
ミノ}プロピオン酸からFmoc保護基を除去した。30分間振とうした後、樹脂を
排液し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(50mg/mL)を含むDMF 1m
L及びDMF(2×1mL)、1,2-ジクロロエタン 2×1mL及び1,2-ジク
ロロエタン1mLに溶解した酢酸20μLで洗浄した。
【1042】 生じた樹脂結合3-(4-アミノメチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸を、1,
2-ジクロロエタン500μLに溶解した4-トリフルオロメチルベンズアルデヒ
ド98mg(700μmol)、酢酸50μL及びNaBH(OAc) 148
mg(700μmol)の1,2-ジクロロエタン1mL中のスラリーで処理した。2
5℃で一晩振とうした後、濾過し、ジクロロメタン2×1mL、CHOH:DM
F(1:1)2×1mL及びDMF 3×1mLで洗って、樹脂結合3-{4-{[ビス
(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ}プロピオ
ン酸を得た。
【1043】 3-{4-{[ビス(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイル
アミノ}プロピオン酸 上記の樹脂結合3-{4-{[ビス(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノ]メチ
ル}ベンゾイルアミノ}プロピオン酸を、ジクロロメタン中5%TFA 1mLによ
り25℃で1時間処理した。生成物を濾過して取り、樹脂をジクロロメタン1mL
で洗浄した。結合抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をDMSO 50μL+C
CN 500μLに溶解し、Supelcosil ABZ+25cm×10mmの5μカ
ラムを用いた分取HPLCによって精製した。出発溶離液組成物はHO中5%CH CNであり、これを30分間かけてHO中90%CHCNに変化させ、次
に5分間一定に保持した後、10分間かけて出発組成物にもどした。流量は、1
分につき1分画を回収する8mL/分で一定に保った。UV実測値器を214nm
で操作して工程をモニターした。所望の生成物を含む分画を結合して減圧下で蒸
発させ、標題化合物を得た。
【1044】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ8.48(t,1H);7.82(d,2H);7.72(d,2H);7.62(
d,2H);7.45(d,2H);3.85(br,6H)。
【1045】 HPLC-MS(方法B):m/z=539、5.90分。
【1046】 一般式(Im)の化合物の液相合成のための一般手法(N):
【化532】 (A、Y、Z、E、X、D、およびR1は、式(I)に定義されたとおりであり、 Rは、C1-6-アルキルである。) 工程A: ジクロロメタン中の適切なカルボニルを、ジクロロメタン中の所望のアミン(1
.1当量)と反応させた。この溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライ
ド(1.5当量)を添加し、続いて触媒量の酢酸、またはTFAを添加した。反応物を15
時間放置して反応させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム(2×)、水(2×)、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を乾燥させて、
粗製の所望のアミンを得た。
【1047】 工程B: ジクロロメタン中の工程Aからのアミンを添加し、ジクロロメタン中のR-OC(O
)-A-Y-Z-C(O)-R1,例えばエチル3-[(4-ホルミルベンゾイル)アミノ)]プロピオネ
ート(0.9当量)を添加した。R-O(CO)-A-Y-Z-C(O)-R1 は一般手法(J)の記載と同様
に方法で、ホルミルアリルカルボキシアミドの一般調製のもとで調製し得る。こ
の溶液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.5当量)を添加し、続い
て触媒量の酢酸、またはTFAを添加した。反応物を15時間放置して反応させた。
反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、水(2×)、塩水で
洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を乾燥させ、粗製の所望のアミンを得た。
【1048】 工程C: 工程Bで得た残渣をDMF中に溶解させ、 2M 水酸化リチウム水溶液(10当量)を
添加した。反応物を一晩浸透し、濾過した。
【1049】 以下の例を、一般手法(N)にしたがって調製した。
【1050】 例385(一般手法(N)) 3-(4-{[4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-トリフルオロメトキシベンジル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化533】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.79(s,9H),0.86-1.05(m,3H),1.60(qt,2H),1.82(d,
2H),2.27(d,2H),2.50(t,2H),3.02(t,1H),3.45(qt,2H),4.18(m,2H),4
.50(m,2H),7.36(d,2H),7.62(d,2H),7.34(d,2H),7.81(d,2H),8.63(t,
1H),10.80(brd s,1H),12.00(brd s,1H)。MS(APCl,pos):2。
【1051】 例386(一般手法(N)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-トリフルオロメトキシベンジル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化534】 1H NMR(MeOH-d4):δ0.95-1.15(m,5H),1.40-1.52(m,5H),2.12(m,1H),2.39
(t,2H),3.39(qt,2H),4.47-4.49(m,4H),6.51(d,2H),6.77(d,2H),6.91(
d,2H),7.06(m,4H),7.50(d,2H)。MS(APCl,pos):552.2 例387(一般手法(N)) 3-(4-{[(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-(4-トリフルオロメトキ
シベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化535】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.80-1.06(m,10H),1.20(qt,2H),1.51-1.90(m,9H),2.
14(t,2H),2.20(m,1H),3.33(t,2H),3.57(brd m,4H),7.22(d,2H),7.37(
d,2H),7.42(d,2H),7.68(d,2H)。MS(APCl,pos):561.2,562.2,489.2。
【1052】 一般式(In)の化合物の液相合成のための一般手法(O):
【化536】 (E,X,D,A,およびV は式(I)に定義されたとおりであり、RはC1-6アルキルで
ある。) 工程A: ジクロロメタン中の適切なカルボニル化合物,D-X-CHOを、ジクロロメタン中
の所望のアミン(1.1当量)と反応させた。この溶液にナトリウムトリアセトキシ
ボロハイドライド(1.5当量)を添加し、続いて触媒量の酢酸、またはTFAを添加し
た。反応物を15時間放置して反応させた。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム(2×)、水(2×)、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒
を乾燥させて粗製の所望のアミンを得た。
【1053】 工程B: ジクロロメタン中の工程Aからのアミンに、ジクロロメタン中のC1-6-アルキ
ル4-ホルミルベンゾエート(0.9当量)を添加した。この溶液にナトリウムトリア
セトキシボロハイドライド(1.5当量)を添加し、続いて触媒量の酢酸、またはTFA
を添加した。反応物を15時間放置して反応させた。反応物を酢酸エチルで希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウム(2×)、水(2×)、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ
た。溶液を蒸発させて組成の所望のアミンを得た。
【1054】 工程C: 工程Bで得た残渣をDMF中に溶解させ、2M 水酸化リチウム水溶液(10当量)を添
加した。反応物を一晩浸透し、酢酸エチルで希釈し、水(3×)、塩水で洗浄し、M
gSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【1055】 工程D: ジクロロメタン、DMF、又はTHFのような適切な溶媒中の、工程Cからの酸の溶
液に、ジイソプロピルエチルアミン(5当量)および2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-
イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)(1.1当量
)を添加した。反応物を30分間撹拌し、5-アミノテトラゾール塩酸塩(3当量)を添
加した。溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸
エチルおよび1N HCl中に取り上げた。有機相を分離し、H2O(2×)、水溶液 NaHCO 3 (3×)、塩水(2×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た
【1056】 以下の例を、一般手法(O)にしたがって調製した。
【1057】 例388(一般手法(O)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-トリフルオロメトキシベンジル)アミノ]
メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化537】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.28(m,5H),1.70(m,5H),2.30(m,1H),4.74(s,2H),4
.77(s,2H),6.57(d,2H),6.95(d,2H),7.32-7.44(m,6H),8.07(d,2H),12.
40(brd s,1H),15.90(brd s,1H)。MS(APCl,Neg):549.2,550.2,551.2。
【1058】 一般式(Io)の化合物の液相合成のための一般手法(P):
【化538】 (EおよびDは式(I)に定義されたとおりであり、Aは-CH2-CH2-NH-、または-NH-で
あり、Vはテトラゾール-5-イルまたはC(O)OR2(R2 は水素、またはC1-6-アルキ
ル)である。) 工程A: アセトニトリル中の適切な一次アミン(0.011mmol)を、アセトニトリル中のN,N
'-ジスクシンイミジル炭酸塩(0.011mmol)を含んだ反応チューブ内に分配した。
溶液を室温で4時間撹拌し、対応するカルバメートを定量的収率で得た。
【1059】 工程B: 工程Aから得られたカルバメートに、アセトニトリル中の対応するアミン(0.0
11mmol)を添加した。反応物を80℃一晩撹拌した。減圧下で溶媒を乾燥させて所
望の尿素を得た。
【1060】 VがC(O)OC1-6-アルキルである場合、第3の合成工程Cを付け加えることがで
き、ここでは(C(O)OC1-6-アルキルが C(O)OHに加水分解される。
【1061】 工程C: 工程Bで得た残渣をDMF中に溶解させ、2 M水酸化リチウム(10当量)水溶液を各
反応槽に添加した。試料を一晩浸透し、濾過した。その後1N HCl水溶液を添加し
て所望のカルボン酸を得た。
【1062】 以下の例を一般手法(P)にしたがって調製した。
【1063】 例389(一般手法(P)) 4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(プロパン-2-スルホニルメチル)フェ
ニル]ウレイドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化539】 THF(100mL)中の3-ニトロベンジル臭化物(3g,13.9mmol)および2-プロパンチオ
ール(1.16g,15.3mmol)の溶液にCsCO3(6.5g,20mmol)を添加した。混合物を16
時間還流し、濾過した。ろ液に、過剰な3-クロロペルオキシ安息香酸を添加した
。混合物を室温で16時間撹拌し、3分の1の体積にまで濃縮し、水(100mL)で希
釈し、エーテルで抽出した。有機抽出物を10% 炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥さ
せ(Na2SO4)、濃縮して、所望の生成物および出発物資を含んだ混合物を得た。ヘ
キサンおよび酢酸エチル(2:1)の混合物で溶離するシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィの後、純粋なイソプロピル3-ニトロベンジルスルホン(2.7g,80%)を
分離した。
【1064】1 H NMR(CDCl3):δ1.42(d,6H),3.09(m,1H),4.29(s,2H),7.59(t,1H),7.7
9(d,1H),8.2-8.3(s overlap with d,2H)。
【1065】 エタノール(50mL)中のイソプロピル3-ニトロベンジルスルホン(1.4g,5.8mmol
)溶液に100mgのPd/C(10%)を添加した。混合物を水素雰囲気下で室温で30分撹拌
した。溶媒を濾過して除去し、ろ液を濃縮した、イソプロピル3-アミノベンジル
スルホンを得た。
【1066】1 H NMR(CDCl3):δ1.32(d,6H),3.02(m,1H),4.15(s,2H),6.65-6.82(m,3H)
,7.14(t,1H)。
【1067】 この標題化合物を、イソプロピル3-アミノベンジルスルホンおよび4-[(4-シク
ロヘキシルアミノアニリノ)メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
から、ジ-(N-スクシンイミジル)炭酸塩を用いた尿素の形成のための一般手法に
従って調製した。
【1068】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.27(d,6H),1.28-1.45(m,6H),1.62-1.88(m,5H),3.20
(m,1H),4.36(s,2H),4.99(s,2H),7.00(d,1H),7.15-7.30(m,3H),7.47-7
.55(m,4H),7.98(d,2H),8.28(s,1H),11.3(br,1H)。LC-MS(APCl,pos.):6
16(M+1)。
【1069】 例390(一般手法(P)) 3-(4-{1-(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-[3-(N-メチル-N-フ
ェニルスルファモイル)-4-メチルフェニル]ウレイドメチル}ベンゾイルアミノ)
プロピオン酸
【化540】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.90-1.30(m,13H),1.39(q,2H),1.65(m,8H),2.14(s,
3 H),2.48(m,2H),3.59(m,2H),3.32(q,2H),4.03(m,1H),4.59(s,2H),7
.18(m,3H),7.33(m,5H),7.67(d,1H),7.73(d,2H),7.96(s,1H),8.43(m,
1H),8.58(s,1H)。MS(APCl,pos.):703.3(M+1)。
【1070】 例391(一般手法(P)) 3-(4-{1-(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-ビフェニル2-イルメ
チル}ウレイドメチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化541】 1H NMR(DMSO-d6):δ(m,10H),1.39(q,2H),1.60(m,8H),2.46(m,2 H),3.4
3(q,2H),3.85(m,1H),3.97(d,2H),4.44(s,2H),6.50(s,1H),6.94(d,1H
),7.02-7.23(m,10H),7.52(d,2H),7.75(d,2H,8.23(t,1H)。MS(APCl,pos
.):596.4(M+1)。
【1071】 例392(一般手法(P)) 5-(3-{3-(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-[4-(2-カルボキシエ
チルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}フェニル)2-メチルフラン-3-カルボン酸
メチルエステル
【化542】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.70-1.25(m,10H),1.41(q,2H),1.66(m,8H),2.47(m,
2H),3.78(s,3H),4.08(m,1H),4.62(s,2H),7.02(s,1H),(m,4H),7.43(d
,2H),7.75(d,2H),7.81(s,1H),8.45(s,1H)。MS(APCl,pos.):644.3(M+1)
【1072】 例393(一般手法(P)) 3-{4-[1-(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-(3-ブロモ-5-トリフ
ルオロメチルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化543】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.62-1.25(m,10H),1.39(q,2H),1.65(m,8H),2.40(m,
2H),3.32(q,2 H),4.04(m,1H),4.60(s,2H),7.31(d,2H),7.46(s,1H),7
.75(d,2H),7.93(s,1H),8.08(s,1H),8.45(s,1H),8.83(s,1H)。MS(APCl
,pos.):652.2,654.1(M+1)。
【1073】 例394(一般手法(P)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化544】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.38(m,6H),1.79(m,5H),2.48(m,2 H)4.96(s,2H),7.
22(m,4H),7.36(d,2H),7.50(s,1H),7.77(d,2H),7.94(s,1H),8.09(s,1
H),8.50(s,1H),8.71(s,1H)。MS(APCl,pos.):646.2,648.2(M+1)。
【1074】 例395(一般手法(P)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,5-ジクロロベンジル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化545】 工程A: アセトニトリル(10mL)中のD-NH2(例えば3,5-ジクロロベンジルアミン)(1.13mm
ol)の溶液にN,N'-ジスクシンイミジル炭酸塩(360mg,1.13mmol)を添加した。反
応混合物を室温で4時間撹拌した。
【1075】 工程B: 中間体 3-{4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}
プロピオン酸エチルエステル(1.13mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(440
mg,3.42mmol)を反応混合物に添加し、反応混合物を75℃で一晩加熱し、減圧下
で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り上げ、1N HCl(2×)、塩水(3×)で洗浄し
、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。物質をシリカゲルカラム内に導入し
、酢酸エチル/ヘキサン(20/80)で希釈した。
【1076】 工程C: 工程Bからの生成物(150mg,0.250mmol)をメタノール(20mL)中に溶解させ、2
M LiOH(20mL)を添加した。反応物を30分間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラム内に導入し、酢酸エチルで希釈した。エチルエーテル/ジクロロメタンか
らの再結晶化を経て標題化合物をベージュ色の固体で得た(35mg, 25%収量)。
【1077】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.10-1.34(m,6H),1.70-1.78(m,5H),2.45(t,2H),3.44(
qt,2H),4.21(d,2H),4.84(s,2H),6.55(t,1H),7.08(d,2H),7.19-7.21(m
,6H),7.44(s,1H),7.74(d,2H),8.45(t,IH),12.10(brd s,1H)。MS(APCI
,pos):582.1,584.2。
【1078】 例396(一般手法(P)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ
ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)ウレイド-メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)
ベンズアミド
【化546】 アセトニトリル(10mL)中の2,2,3,3-テトラフルオロ-6-アミノ-2,3-ジヒドロベ
ンゾ[1,4]ジオキシン(120mg,0.53mmol)の溶液に、N,N'-ジスクシンイミジル炭
酸塩(130mg,0.53mmol)添加した。溶液を4時間室温で撹拌した後、4-[(4-シクロ
ヘキシルフェニルアミノ)-メチル]-N-(1H-テトラゾール-5-イル)(1H-テトラゾー
ル-5-イル)ベンズアミド(200mg,0.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(
210mg,1.59mmol)を添加した。反応混合物を75℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し
た残渣を酢酸エチル中に取り上げ、1N HCl(2×)、塩水(3×)で洗浄し、MgSO4
で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をシリカゲルカラム内に導入し、MeOH/酢
酸エチル(5/95)で希釈した。その後粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶
化させ、標題化合物を白色−ベージュ色の粉末で得た(12mg,0.019mmol)。
【1079】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.36(m,6H),1.78(m,5H),4.99(s,2H),7.21(m,4H),7
.33(s,2H),7.45(d,2H),7.63(s,1H),8.01(s,2H),8.57(s,1H),12.20(br
d s,1H),16.00(brd s,1H)。MS(APCl,pos):626.2,627.2。
【1080】 例397(一般手法(P)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,5-ジクロロベンジル)ウレイドメチル
]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化547】 3,5-ジクロロベンジルアミン(200mg,1.14mmol)の溶液に、N,N'-ジスクシンイ
ミジル炭酸塩(360mg,1.13mmol)を添加した。この溶液を4時間室温で撹拌した後
、テトラゾールイルアミノアミドベンジルアニリン(420mg,1.13mmol)およびジ
イソプロピルエチルアミン(440mg,3.42mmol)を添加した。反応物を75℃で一晩
加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中にし、1N HCl(2×)、塩水(3×)
で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。標題化合物を分取用HPLCに
より精製した。
【1081】1 H NMR(DMSO-d6):S 11.22(m,6H),1.71(m,5H),4.24(s,2H),4.90(s,2H),
6.64(t,1H),7.13(d,2H),7.23(d,2H),7.27(s,2H),7.39(d,2H),7.45(s
,1H),8.04(d,2H),12.29(brd s,1H),16.00(brd s,1H)。MS(APCl,pos):5
80.0。
【1082】 一般式(Ip)の化合物の固相合成のための一般手法(Q):
【化548】 (A、R1、E、およびDは式(Ia)で定義されたとおりであり、 Leaは、クロロ、ブロモ、イオド、メシル、またはトシルのような脱離基であ
り、 樹脂は、
【化549】 (PSはポリスチレンを表す) のようなリンカーを備えたポリスチレン樹脂を表す。) 工程A、工程B、および工程Cはすでに記載した一般手法(A)の下で行われる
【1083】 代替的には、樹脂は、2-クロロトリチルリンカーを備えたポリスチレン樹脂で
あり得る。この場合、工程Aは、例えば一般手法(L)又は一般手法(V)に記載のと
おりに行われる。
【1084】 工程D: 反応は、工程Cに記載のとおりに得た樹脂結合中間体をビストリクロロ炭酸メ
チル(3.3 当量)と撹拌することにより行われる。反応は、ジイソプロピルエチル
アミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等のような塩基10当量を含
んだ、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、又はトルエンのような溶媒中で行
われる。反応は0℃〜40℃の間、好ましくは0℃〜20Cの間で行われる。反応物が
完了した際(1-3時間)、過剰な試薬を濾過により除去する。その後樹脂をジクロ
ロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、樹脂結合クロロカルバモイルに誘導され
た中間体を得た。
【1085】 工程E: 反応は、工程Dで得た樹脂結合クロロカルバモイルに誘導された中間体を、10
-20 モル過剰の D-OH型のアルコールと共に、等モル過剰のジイソプロピルエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジアザビシクロウンデ
セン、又は好ましくは[2.2.2]-ジアザビシクロオクタンのような塩基の存在下で
撹拌することにより行われる。反応は、DMF、N-メチル-2-ピロリドン、ジクロロ
メタン、1,2-ジクロロエタン、THF、トルエン、又はこれらのうち2つ以上から
なる混合物のような溶媒中で行われる。反応は0℃〜120℃の間、好ましくは25℃
で行われる。反応物が完了した際(12-16時間)、過剰な試薬を濾過により除去し
た。その後樹脂を反応で用いた溶媒で洗浄し、続いてジクロロメタンです迂回洗
浄した。樹脂を減圧下で乾燥させ、樹脂結合カルバミン酸塩を得た。
【1086】 工程F: 反応はすでに知られており(The combinatorial Index,Ed.Bunin,B.A.1998
,Academic Press,p.21)、一般的には、樹脂結合中間体を、ジクロロメタン中
のTFA の5-95%溶液渡河することにより行われる。反応を0℃〜40℃の間、好まし
くは25℃で行う。反応物の終了後、生成物を濾過により除去しする。樹脂を反応
の間に用いた、任意にはTFAを含む溶媒で連続的に洗浄した。生成物と洗浄液を
とか蝟集し、溶媒を減圧下で除去した。
【1087】 本発明による一般式(Ip)の化合物の調製を表す特定の例を以下に提示する。
【1088】 例398(一般手法(Q)) 3-(4-{[(ビフェニル-4-イルオキシカルボニル)-(4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化550】 工程D:樹脂結合3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N-(クロロカルバ
モイル)アミノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 一般手法Aのもとで工程Cにしたがって調製した樹脂結合3-{4-[1-(4-tert-ブ
チルシクロヘキシル)アミノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸(100mg,0.1
mmol)をジクロロメタン中に1時間懸濁した。溶媒を濾過により除去し、ジクロ
ロメタン(1.0mL)中のビストリクロロ炭酸メチル(89mg,0.3mmol)およびジイソプ
ロピルエチルアミン(175 ul,1.0mmol)の混合物を添加した。混合物を90分間室
温で撹拌した。過剰な試薬を濾過により除去し、樹脂を実質的にジクロロメタン
(4×)で洗浄した。樹脂を減圧下で乾燥させ、105mgの樹脂結合3-{4-[1-(4-tert-
ブチルシクロヘキシル)-N-(クロロカルバモイル)アミノメチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸を得た。
【1089】 工程E:樹脂結合3-(4-{[(ビフェニル-4-イルオキシカルボニル)-(4-tert-ブチ
ルシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸 工程Dで調製した樹脂(50mg,0.05mmol)に、DMF中の(1.0mL)のビフェニル-4-o
l溶液(85mg;0.5mmol)および(2.2.2)-ジアザビシクロオクタン(56mg;0.5mmol)の
溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、樹脂をDMF(3×)
で洗浄し、続いてジクロロメタン(10×)で洗浄した。樹脂を減圧下で乾燥させ、
65mgの樹脂結合3-(4-{[(ビフェニル-4-イルオキシカルボニル)-(4-teft-ブチル
シクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸を得た。
【1090】 工程F:3-(4-{[(ビフェニル-4-イルオキシカルボニル)-(4-tert-ブチルシクロ
ヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸 上記で得た樹脂に、ジクロロメタン中の2mLの50% TFAを添加した。30分25℃で
撹拌した後、溶媒を濾過により除去した。樹脂を二度ジクロロメタン中の50%のT
FAで洗浄し、合体したろ液と洗浄液を高速吸引遠心分離により蒸発させて乾燥さ
せ、標題物質を淡色のオイルで得た。生成物を分析HPLC-MSおよびNMRにより特徴
付けた。
【1091】1 H NMR(DMSO):6 8.44(s,1H);8.35(s,1H);7.78(d,2H);7.45(d,2H);7.38
(d,2H);7.34(d,2H);6.94(m,5H);4.60(s,2H);0.81(s,9H)。
【1092】 例399(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-ニトロフェノキシカルボニル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化551】 1H NMR(DMSO):δ8.40(t,1H);8.25(d,2H);7.82(d,2H);7.78(d,2H);7.44
(d,2H);4.61(s,2H);0.85(s,9H)。
【1093】 例400(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3,5-ジクロロフェノキシカルボニル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化552】 1H NMR(DMSO):δ8.57(t,1H);7.88(d,2H);7.60(s,1H);7.50(m,4H);7.40
(d,2H);7.29(d,2H)。
【1094】 例401(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3,4-ジクロロフェノキシカルボニル
)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化553】 1H NMR(DMSO):δ8.58(t,1H);7.91(d,2H);7.73(d,1H);7.58(d,1H);7.48
(d,2H);7.22(d,1H)。
【1095】 例402(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3,5-ジクロロフェノキシカルボニル
)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化554】 1H NMR(DMSO):δ8.59(t,1H);7.90(d,2H);7.55(m,4H);7.35(s,1H)。
【1096】 例403(一般手法(Q)) 3-(4-{[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシカルボニル)-(4-tert-ブチ
ルシクロヘキシル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化555】 1H NMR(DMSO):δ8.58(t,1H);8.12((d,1H);8.05(d,2H);7.90(m,2H);7.5
5(m,2H)。
【1097】 例404(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(2,4-ジブロモフェノキシカルボニル
)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化556】 1H NMR(DMSO):δ8.04(s,1H);7.91(d,2H);7.71(d,1H);7.52(d,2H);7.37
(m,1H)。
【1098】 例405(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(-トリフルオロメトキシフェノキシ
カルボニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化557】 1H NMR(DMSO):δ8.59(t,1H);7.91(d,2H);7.47(dd,4H);7.30(d,2H)。
【1099】 例406(一般手法(Q)) (4-tert-ブチルフェニル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジ
ル]カルバミン酸3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルエステル
【化558】 1H NMR(DMSO):δ8.17(s,2H);8.11(s,1H);7.67(d,2H);7.51(m,4H);5.18
(s,2H)。
【1100】 例407(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルフェニル)-(2,4-ジクロロフェノキシカルボニル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化559】 1H NMR(DMSO):5 8.58(t,1H);7.89(d,2H);7.84(s,1H);7.56(dd,1H);7.4
8(m,5H);7.39(d,2H);5.06(s,2H)。
【1101】 例408(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3-トリフルオロメトキシフェノキシ
カルボニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化560】 1H NMR(DMSO):δ8.59(t,1H);7.91(d,2H);7.69(t,1H);7.47(dd,4H);7.3
2(m,1H);7.27(m,1H);7.20(m,1H)。
【1102】 例409(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルフェニル)-(3,5-ジクロロフェノキシカルボニル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化561】 1H NMR(DMSO):8.60(t,1H);7.88(d,2H);7.60(s,1H);7.50(m,4H);7.46(d
,2H);7.43(d,2H);5.08(s,2H)。
【1103】 例410(一般手法(Q)) 3-(4-{[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシカルボニル)-(4-tert-ブチ
ルフェニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化562】 1H NMR(DMSO):δ8.60(t,1H);8.15(s,2H);8.10(s,1H);7.89(d,2H);7.55
(d,2H);7.49(s,4H);5.11(s,1H)。
【1104】 例411(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルフェニル)-(4-トリフルオロメトキシフェノキシカルボ
ニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化563】 1H NMR(DMSO):δ8.59(t,1H);7.88(d,2H);7.48(m,6H);7.39(m,4H);5.09
(s,2H)。
【1105】 例412(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルフェニル)-(3-トリフルオロメトキシフェノキシカルボ
ニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化564】 1H NMR(DMSO):δ8.59(t,1H);7.88(d,2H);7.61(t,1H);7.48(m,4H);7.39
(m,5H);5.09(s,2H)。
【1106】 例413(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-tert-シクロヘキシルフェニル)-(4-ニトロフェノキシカルボニル)
アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化565】 1H NMR(DMSO):8.57(t,1H);8.36(d,2H);7.88(d,2H);7.55(d,2H);7.49(d
,2H);7.40(d,2H);7.31(d,2H);5.09(s,2H)。
【1107】 例414(一般手法(Q)) 3-4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3-ニトロフェノキシカルボニル)アミノl
メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化566】 1H NMR(DMSO):δ8.57(t,1H);8.19(m,2H);7.88(d,2H);7.76(dd,2H)7.51(
d,2H);7.41(d,2H);7.31(d,2H);5.10(s,2H)。
【1108】 例415(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(2-ニトロフェノキシカルボニル)アミノ
]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化567】 1H NMR(DMSO):δ8.59(t,1H);8.21(d,1H);7.89(m,3H);7.63-7.31(m,7H)
;5.05(s,2H)。
【1109】 例416(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(2,4-ジクロロフェノキシカルボニル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化568】 1H NMR(DMSO):δ8.58(t,1H);7.88(d,2H);7.83(s,1H);7.57-7.45(m,5H)
;7.38(d,2H);7.31(d,2H);5.06(s,2H)。
【1110】 例417(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3,4-ジフルオロフェノキシカルボニル)
アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化569】 1H NMR(DMSO):δ8.58(t,1H);7.87(d,2H);7.55-7.45(m,4H);7.38(d,2H)
;7.29(d,2H);7.13(m,1H);5.07(s,2H)。
【1111】 例418(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-メチルスルファニルフェノキシカル
ボニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化570】 1H NMR(DMSO):δ8.58(t,1H);7.87(d,2H);7.46(d,2H);7.35(m,4H);7.29
(d,2H);7.18(d,2H);5.07(s,2H)。
【1112】 例419(一般手法(Q)) 3-(4-{[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシカルボニル)-(4-シクロヘ
キシルフェニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化571】 1H NMR(DMSO):δ8.58(t,1H);8.14(s,2H);8.10(s,1H);7.88(d,2H);7.53
(d,2H);7.47(d,2H);7.31(d,2H);5.10(s,2H)。
【1113】 例420(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(2,4-ジブロモフェノキシカルボニル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化572】 1H NMR(DMSO):δ8.57(t,1H);8.04(s,1H);7.88(d,2H);7.72(d,1H);7.50
(bd,2H);7.42(m,3H);7.38(d,2H);5.05(s,2H)。
【1114】 例421(一般手法(Q)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3-トリフルオロメトキシフェノキシカ
ルボニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化573】 1H NMR(DMSO):8.59(t,1H);7.88(d,2H);7.62(t,1H);7.49(d,2H);7.41-7
.30(m,7H);5.09(s,2H)。
【1115】 一般式(Ig)の化合物の固相合成のための一般手法:
【化574】 (A、R1、E、およびDは、式(Ia)に定義されたとおりであり、 Leaは、クロロ、ブロモ、イオド、メシル、またはトシルのような脱離基であ
り、 樹脂は、
【化575】 (PSはポリスチレンを表す。) のようなリンカーを備えたポリスチレン樹脂である。) 工程Aおよび工程Bは、一般手法Aの下に記載のとおりに行われる。
【1116】 工程C: 反応は、工程Bで得た樹脂結合中間体を、10〜20モル過剰のヒドラジドと撹拌
することにより行われる。求核置換は、DMSO、DMF、N-メチル-2-ピロリドン、ま
たはこれらの2以上からなる混合物のような溶媒中で行う。反応は20℃〜120℃
の間、好ましくは60℃〜80℃の間で行う。反応終了後、過剰な試薬を濾過により
除去する。樹脂を連続的に反応に用いた溶媒で洗浄し、続いてメタノールを含ん
だ洗浄液で洗浄する。樹脂結合生成物をさらに乾燥させ、分析した。
【1117】 工程D: 還元的アミノ化は一般的に知られており(The combinatorial Index、Ed.Bunin
、B.A.1998、Academic Press,p. 167)、工程Cで得た樹脂結合ヒドラジド中間
体を、過剰なアルデヒド又はケトンを低pH(酢酸または蟻酸のような酸を添加す
ることによる)で撹拌することにより行われる。反応はTHF、DMF、Nメチル-2-ピ
ロリドン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ト
リメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、又はこれらのうち2
つ以上からなる混合物のような溶媒中で行われる。還元試薬として、ナトリウム
シアノボロハイドライドを使用することができる。反応は20℃〜120℃の間、好
ましくは25℃で行われる。反応完了後、過剰な試薬を濾過により除去し、樹脂を
反応中に用いた溶媒で数回洗浄する。樹脂結合生成物をさらに乾燥させ、分析し
た。
【1118】 工程E: 開裂反応は知られており(The combinatorial Index, Ed. Bunin, B. A. 1998,
Academic Press,p. 21)、一般的に、樹脂結合中間体をジクロロメタン中のTFA
の5-95%溶液と撹拌することにより行われる。反応は0℃〜40℃の間、好ましくは
25℃で行われる。反応完了後、生成物を濾過により除去した。樹脂を連続的に反
応中に用いた、任意的にはTFAを含んだ溶媒で洗浄する。生成物および洗浄液を
回収し、溶媒を減圧下で除去する。
【1119】 本発明による一般式(Iq)の化合物の調製を示す特定の例を以下に提示する。
【1120】 例422(一般手法(R)) 3-{4-[N-(3,5-ジクロロベンジル)-N'-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ヒ
ドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化576】 工程C:樹脂結合3-{4-[N'-(4-トリフルオロメトキシベンゾイル)ヒドラジノ
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 樹脂結合3-[4-(ブロモメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸(50mg;0.05mmo
l)を一般手法(A)の記載のとおりに調製し、DMSO中に1時間懸濁した。溶媒を濾
過により除去し、DMSO(1mL)中の4-トリフルオロメトキシベンゾイルヒドラジド(
110mg;0.5mmol)の溶液を添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した後、過
剰な試薬を濾過により除去した。樹脂をその後DMF(3×1mL)で洗浄し、続いてジ
クロロメタン(3×1mL)で洗浄し、50mgの樹脂結合した3-{4-[N'-(4-トリフルオロ
メトキシベンゾイル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸を得た
【1121】 工程D:樹脂結合3-{4-[N-(3,5-ジクロロベンジル)-N-(4-トリフルオロメトキ
シベンゾイル)ヒドラジンメチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸 上記で得た樹脂結合中間体に、トリメチルオルトホルメート(1.0mL)中の混合
物3,5-ジクロロ-ベンズアルデヒド(175mg、1.0mmol)および酢酸(0.1mL)を添加し
た。樹脂を2時間周囲温度で撹拌した。DMF(1.0mL)中に溶解したナトリウムシア
ノボロハイドライド(63mg、1.0mmol)をその後添加し、得られた混合物を室温で1
6時間撹拌した。過剰な試薬を濾過により除去し、樹脂 をDMF(3×1mL)で、続い
てジクロロメタン(8×)で洗浄した。
【1122】 工程E:3-4-{N-(3,5-ジクロロベンジル)-N'-(4-トリフルオロメトキシベンゾ
イル)ヒドラジノメチル]-ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記で得た樹脂に、ジクロロメタン中の50%のTFA 2mLを添加した。30分25℃で
撹拌した後、溶媒を濾過により除去した。樹脂をジクロロメタン中の50%のTFAで
二度洗浄し、合体したろ液と洗浄液を取り出し、高速吸引遠心分離により乾燥さ
せ、標題化合物を淡色のオイルで得た。生成物を、分析LC-MSおよびNMRにより特
徴付けた。
【1123】1 H NMR(DMSO):δ9.62(s,1H);8.47(t,1H);7.80(d,2H);7.70(d,2H);7.52
(s,2H);7.49(d,2H);7.42(d,2H);4.22(s,2H);4.16(s,2H)。
【1124】 HPLC-MS(方法B):m/z=584.2(M+1)。Rt=7.11分。
【1125】 例423(一般手法(R)) 3-{4-[N-{4-(1,1-ジメチルプロピル)シクロヘキシル]-N'-(4-トリフルオロメ
トキシベンゾイル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化577】 1H NMR(DMSO):δ9.21(s,1H);8.42(s,1H);7.73(dd,4H);7.49(d,2H);7.4
0(d。2H);4.11(s,2H);1.20(t,3H);1.04(q,2H);0,74(s,6H)。
【1126】 HPLC-MS(方法B):m/z=578.2(M+1)。Rt=7.74分。
【1127】 例424(一般手法(R)) 3-{4-[N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N'-(4-トリフルオロメトキシベンゾ
イル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化578】 1H NMR(DMSO):δ9.20(s,1H);8.42(t,1H);7.72(dd,4H);7.50(d,2H);7.4
0(d,2H);4.14(s,2H);0.84(s,9H)。
【1128】 HPLC-MS(方法B):m/z=564.4(M+1)。Rt=7.47分。
【1129】 例425(一般手法(R)) 3-{4-[N-(オクタヒドロ-4,7-メタノインデン-5-イル)-N'-(4-トリフルオロメ
トキシベンゾイル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化579】 1H NMR(DMSO):δ9.29(s,1H);8.46(t,1H);7.75(d,2H);7.70(d,2H);7.47
(d,2H);7.40(d,2H)。
【1130】 HPLC-MS(方法B):m/z=560.4(M+1)。Rt=7.51分。
【1131】 例426(一般手法(R)) 3-{4-[N-(4-フェニルシクロヘキシル)-N'-(4-トリフルオロメトキシベンゾイ
ル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化580】 1H NMR(DMSO):δ9.38(s,1H);8.46(t,1H);7.76(d,2H);7.71(d,2H);7.53
(d,2H);7.40(d,2H);7.18-7.43(m,5H);4.18(s,2H)。
【1132】 HPLC-MS(方法B):m/z=584.4(M+1)。Rt=7.01分。
【1133】 例427(一般手法(R)) 3-{4-[N-(デカヒドロナフタレン-2-イル)-N'-(4-トリフルオロメトキシベンゾ
イル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化581】 1H NMR(DMSO):δ9.23(s,1H);8.42(t,1H);7.72(dd,4H);7.50(d,2H);7.4
2(d,2H);4.15(s,2H)。
【1134】 HPLC-MS(方法B):m/z=562.4(M+1)。Rt=7.24分。
【1135】 例428(一般手法(R)) 3-{4-[N'-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)-N-(4-tert-ブチルシク
ロヘキシル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化582】 1H NMR(DMSO):δ9.55(s,1H);8.46(t,1H);8.26(s,2H);7.75(d,2H);7.50
(d,2H);4.18(s,2H);0.85(s,9H)。
【1136】 HPLC-MS(方法B):m/z=616.4(M+1)。Rt=8.11分。
【1137】 例429 3-{4-[N-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N-(4-トリフルオロメトキ
シベンゾイル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化583】 氷冷したTHF(100mL)中のヒドラジン水和物(16mL,25%(w/w)、125mmol)の溶液
に、THF(50mL)中の4-トリフルオロメトキシベンゾイルクロライド(4.3g,19.2mm
ol)の溶液を30分に亘って添加した。溶液をさらに30分撹拌した後、エーテ
ル(200mL)で希釈した。その後濁った有機溶液を水(3×200mL)および塩水(200mL)
で洗浄した。乾燥(Na2SO4)させた後、溶媒を回転蒸発により除去した。固体の残
渣をエタノール/水(1:1,200mL)中に溶解させ、不溶の物質を濾過して除去し、
ろ液を取り出して乾燥させ、3.63g(86%)の純粋な4-トリフルオロメトキシ安息香
酸ヒドラジドを得た。
【1138】1 H NMR(DMSO-d6),300 MHz:δ9.90(s,1H);7.92(d,2H);7.45(d,2H),4.52(
bs,2H)。
【1139】 HPLC-MS(方法B):Rt= 4.04分,m/z=221(M+1)。
【1140】 上記4-トリフルオロメトキシ安息香酸ヒドラジド(3.60g,16.3mmol)および4-t
ert-ブチルシクロヘキサノン(2.52g,16.3mmol)をエタノール(150mL)中に溶解さ
せ、溶液を還流まで加熱した。30分後、粉末化したナトリウムボロハイドライ
ド(0.96g,25.2mmol)を慎重に添加し、混合物をさらに30分間還流で撹拌した
。反応物を25℃にまで冷却し、ナトリウムボロハイドライドの残留物を酢酸(10m
L)を添加することにより急冷した。反応混合物の体積を回転蒸発により3分の1
にまで減らした後、水(100mL)およびジエチルエーテル(200mL)を添加した。その
後有機相を冷却し、塩水で一度洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。有機相を取
り出して乾燥させ、残渣オイルをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル G 60,酢
酸エチル/ヘプタン(1:4))により精製し、4トリフルオロメトキシ安息香酸N'-(4
-tert-ブチルシクロヘキシル)ヒドラジドの純粋なトランスおよびシス異性体を
得た。
【1141】 トランス異性体:TLC:Rf=0.10 酢酸エチル/ヘプタン(1:4)。
【1142】1 H NMR(DMSO-d6),300 MHz:δ10.04(s,1H);7.94(d,2H);7.45(d,2H);4.98
(bs,1H);2.65(m,1H);1.06-1.95(m,4H);0.86-1.12(m,5H);0.80(s,9H)。
シス異性体:TLC:Rf= 0.25 酢酸エチル/ヘプタン(1:4)。
【1143】1 H NMR(DMSO-d6),300 MHz:δ10.02(s,1H);7.96(d,2H);7.45(d,2H);4.89
(bs,1H);3.08(s,1H);1.85(m,2H);1.31-1.52(m,6H);0.95(m,1H);0.85(
s,9H)。
【1144】 トランス-3-{4-[N-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N'-(4-トリフルオロメト
キシベンゾイル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 トランス-4-トリフルオロメトキシ安息香酸N'-(4-tert-ブチルシクロヘキシル
)ヒドラジン(715mg, 2 mmol)をDMSO(8mL)中に溶解させ、例1の記載のとおりに
調製された、3-[4-(ブロモメチル)ベンゾイル]アミノプロパン酸に誘導化された
Wang樹脂(2.0g, 負荷は略0.5 mmol/g)に添加した。この混合物を80℃にまで24時
間撹拌した後、冷却した。排出させた後、樹脂をDMSO(3×)、DMF(3×)、および
ジクロロメタン(10×)で洗浄した。50% TFA/ジクロロメタン溶液(8mL)をその後
添加し、混合物を30分間25℃で放置した。浮遊物を回収し、樹脂を実質的に50%
TFA/ジクロロメタン溶液(8mL)で一度洗浄した。合体させた浮遊物を洗浄液を取
り出して回転蒸発により乾燥させ、茶色のオイルを得た。さらにカラムクロマト
グラフィ(シリカG60, 400メッシュ, 48% 酢酸エチル, 48% ヘプタン, 4% 酢酸)
により精製し、結晶化(エタノール/水)して標題化合物を細針状で得た。
【1145】 Rf=0.15 酢酸エチル/ヘプタン(1:1)。
【1146】1 H NMR(DMSO-d6),300 MHz:δ12.18(s,1H);9.20(s,1H);8.42(t,1H);7.74
(d,2H);7.72(d,2H);4.47(d,2H);7.38(d,2H);4.12(s,2H);3.42(dt,2H
);2.82(m,1H);2.50(t,2H);2.04(bd,2H);1.77(bd,2H);1.24(m,2H);0.
96(m,3H);0.82(s,9H)。
【1147】 HPLC-MS(方法B):Rt=7.57分,m/z=564(M+1)。
【1148】 一般式(Ib)の化合物の固相合成のための一般手法(S): 工程BおよびCを、一般手法(C)に比較して、工程Cが樹脂結合されたアルデヒド
またはケトンの還元的アミノ化となるように改変する。
【1149】
【化584】 (A、Z、R1、E、および Dは、式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、-S(O)2-(CH2)r-、-C(O)NH-、または-C(S)NH-(rは式(I)に定義されたと
おりである)であり、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、または4-ニトロフェノキシのような脱離
基であり、 樹脂は、Wangリンカーのようなリンカーを具備したポリスチレン樹脂:
【化585】 (PSはポリスチレンを示す) を表す。
【1150】 工程B: Fmoc保護基を、DMF中の20% ピペリジンの溶液を用いて除去し、これを樹脂に
添加し、0.5時間渦動撹拌する。排液した後、樹脂を1-ヒドロキシベンゾトリア
ゾール(50mg/mL)を含んだDMFおよびDMFで洗浄する。アシル化(The combinatoria
l index,Ed.Bunin,B.A.1998,AcademicPress,p.78)を、DMF、N-メチルピロ
リジノン、THF、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、DMSO
、またはこれらのうち2つ以上からなる混合物のような溶媒中の過剰な酸(III)
を、任意的にはN-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、または他の三次アミンのような塩基の
存在下でを添加し、続いてDMF、N-メチルピロリジノン、THF、ジクロロメタン、
1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、DMSO、またはこれらのうち2つ以上から
なる混合物のような溶媒中の、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピ
ルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール、2-(1H-9-アザベンゾトリ
アゾール-1-イル)-1、1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1
H-9-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロリン酸塩、又はブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロ
リン酸塩のようなカップリング試薬を、任意的には3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-
ジヒドロ-1、2,3-ベンゾトリアジン、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、又は1-
ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールのような副反応阻害剤の存在下で添加す
ることにより行われる。
【1151】 反応を20℃〜40℃の間で、好ましくは25℃で行う。過剰な試薬を濾過して除去
し、樹脂を反応中に用いた溶媒で数回洗浄する。
【1152】 工程C: 反応は一般的に知られており(The combinatorial index,Ed.Bunin,B.A.19
98,Academic Press,p.133)、一般的には、樹脂結合アルデヒド又はケトンを
、低pH(酢酸、または蟻酸のような酸の添加による)で、THF、DMF、N-メチルピロ
リジノン、メタノール、エタノール、DMSO、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタ
ン、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、又はこれらの
うち2つ以上からなるの混合物のような溶媒中で、過剰なアミンと撹拌すること
により行われる。還元剤としてナトリウムシアノボロハイドライドを用いること
ができる。反応物は20℃〜120℃の間、好ましくは25℃で行われる。
【1153】 例430(一般手法(S)) 3-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化586】 1H NMR(DMSO):δ6.52(2H,d),7.20(2H,d),7.43(2H,d),7.77(2H,d),8.47
(1H,t)。
【1154】 工程A:樹脂結合Fmocβ-アラニン 150μmolのFmocβ-アラニンを、DMFおよびジイソプロピルエチルアミン(430:
70)の混合物500μL中に溶解させ、Wangリンカーで官能基化された50mgのポリス
チレン樹脂に添加した。DMF(500μL)中に溶解した200μmolのPyBrOPを添加した
。懸濁液を4時間25℃で振とうした後、樹脂を濾過により分離し、3×1mLのDMFで
洗浄した。
【1155】 工程B:樹脂結合3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)プロピオン酸 上記の樹脂結合Fmocβ-アラニンに、DMF中の20%ピペリジン溶液1000μLを添加
した。30分振とうした後、樹脂を取り出し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5
0mg/mL)を含んだDMF 1mLおよびDMF(2×1mL)で洗浄した。その後、2001μmolの4-
ホルミル安息香酸(30mg)およびジイソプロピルエチルアミン(70μL)をDMF(430μ
L)中に溶解させ、樹脂に添加し、続いてDMF(500μL)中に溶解したPyBrOPジ200μ
molに添加した混合物を4時間25℃で浸透し、続いて濾過し、樹脂をDMF(3×1mL)
およびトリメチルオルトホルメート(1×1mL)で洗浄した。
【1156】 工程C:樹脂結合3-{4-[(4-ブロモフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}
プロピオン酸 上記樹脂結合3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)プロピオン酸(50mg)を、DMF(50
0μL)およびトリメチルオルトホルメート(500μL)の混合物中の4-ブロモアニリ
ン(500μmol)溶液で処理した。氷酢酸(100 L)を添加し、混合物を1時間25℃で
浸透した。DMFおよびトリメチルオルトホルメート(1:1,1mL)の混合物中に懸濁
したナトリウムシアノボロハイドライド(750μmol)を添加し、混合物を25℃で16
時間渦動撹拌し、続いて濾過し、DMFおよび水(4:1,2×1mL)の混合物で洗浄し
、続いて3×1mLのDMFおよび2×1mLジクロロメタンで洗浄し、所望の生成物を得
た。
【1157】 工程D:樹脂結合3-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフ
ェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 500μLジクロロメタン中に溶解した200μmolの4-トリフルオロメトキシフェニ
ルイソシアネートジを、上記樹脂結合3-{4-[(4-ブロモフェニルアミノ)メチル]
ベンゾイルアミノ}プロピオン酸(50mg)に添加した。混合物を16時間25℃で振と
うし、続いて濾過し、樹脂を4×1mLのDMF、2×1mL水、3×1mLのTHFおよび5×1mL
ジクロロメタンで洗浄し、樹脂結合標題化合物を得た。
【1158】 工程E:3-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記樹脂結合3-{4-[1-(4-ブロモフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸(50mg)を、ジクロロメタン
中の50% TFA溶液1mLと1時間25℃で処理した。生成物を濾過して除去し、樹脂を
1mLジクロロメタンで洗浄した。合体した抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を分
取用 HPLCで精製し、標題化合物を得た。
【1159】 一般手法(S)にしたがって以下の化合物を製造した: 例431(一般手法(S)) 3-{4-[1-(2-クロロベンジル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイド
メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化587】 1H NMR(DMSO):δ4.63(2H,s),4.65(2H,s),7.2-7.4(7H,m),7.47(1H,d),7
.61(2H,d),7.81(2H,d),8.49(1H,t),8.90(1H,s)。
【1160】 例432(一般手法(S)) 3-{4-[1-3,4-ジクロロベンジル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化588】 1H NMR(DMSO):δ8.85(s,1H);8.46(t,1H);7.80(d,2H);7.61(d,2H);7.59
(s,1H);7.50(s,1H);7.35(d,2H);7.25(d,2H);7.23(s,1H);4.65(s,2H)
;4.52(s,2H);3.46(q,2H);2.50(t,2H)。
【1161】 例433(一般手法(S)) 3-{4-[1-(4-イソプロピルベンジル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化589】 1H NMR(DMSO):δ8.80(s,1H);8.51(t,1H);7.82(d,2H);7.60(d,2H);7.30
d,2H);7.25(d,2H);7.21(d,2H);7.18(d,2H);4.61(s,2H);4.55(s,1H)
;3.46(q,2H);1.20(d,6H)。
【1162】 例434(一般手法(S)) 3-{4-[1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化590】 1H NMR(DMSO):δ8.46(t,1H);8.10(s,1H);7.78(d,2H);7.55(d,2H);7.35
(d,2H);7.25(d,2H);7.12(d,2H);7.05(d,2H);4.90(s,2H)。
【1163】 一般式(Ij)の化合物の固相合成のための一般手法(T): 代替的には、一般手法(S)に用いたthe 固相支持体を2-クロロトリチルポリス
チレン樹脂にすることが可能である。
【1164】
【化591】 (V、A、Z、R1、E、およびD は、式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、-C(O)NH-、または-C(S)NH-であり、 Lea'は、-OSu、クロロ、フェノキシ、または4-ニトロフェノキシのような脱離
基である。) 工程A: 反応はすでに知られており(The combinatorial index,Ed.Bunin,B.A.1998
,Academic Press,p.24)、一般的には、樹脂および求核性Fmocで保護化された
アミン(V-A-Fmoc)溶液の懸濁液を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルメチルアミンもしくは何らかの他の三次アミンのような
塩基の存在下で振とうすることにより行われる。典型的な溶媒は、ピリジン、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DMF、N-メチルピロリジノン、THF、DMSO、
他はこれらのうち2つ以上からなる混合物である。反応は20℃〜120℃の間、好
ましくは25℃で行われる。過剰な試薬を濾過して除去し、樹脂を、上記塩基およ
び上記アルコール(典型的にはメタノール)を含んだ混合物を含む、無反応の樹
脂結合2-クロロトリチルクロライドのスカベンジャーとしての上記溶媒のいずれ
かで洗浄した。
【1165】 工程B:工程Bは、一般手法(S)の工程Bと同一である。
【1166】 工程C:工程Cは、一般手法(S)の工程Cと同一である。
【1167】 工程D:工程Dは、一般手法(S)の工程Dと同一である。
【1168】 工程E:工程Eは、一般手法(S)の工程Eと同一である。
【1169】 例435(一般手法(T)) 3-{4-[1-(4-ブトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化592】 工程A:樹脂結合Fmocβ-アラニン 150μmolのFmocβ-アラニンを、250μLのジクロロメタン、250μLのDMFおよび
100μLジイソプロピルエチルアミンの混合物中に溶解させ、2-クロロトリチルリ
ンカーに官能基化された50mgのポリスチレン樹脂に添加した。懸濁液を4時間25
℃で振とうした後、樹脂を濾過により分離させ、2×1mLのジクロロメタン:メタ
ノール:ジイソプロピルエチルアミン(17:2:1)および2×1mLのDMFで洗浄し
た。
【1170】 工程B:樹脂結合3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)プロピオン酸 上記の樹脂結合Fmocβ-アラニンに、DMF中のピペリジン20%溶液500μLを添加
した。30分振とうした後、樹脂を取り出して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5
0mg/mL)を含んだ1mLのDMFおよびDMF(2×1mL)で洗浄した。その後DMF(500μL)中
に溶解した200μmolの4-ホルミル安息香酸(30mg)および200μmolのHOBt(31mg)を
樹脂に添加し、続いてアセトニトリル(500μL)中に溶解した200μmolのジイソプ
ロピルカルボジイミド(DIC,25.2mg)を添加した。混合物を4時間25℃で振とうし
、続いて濾過し、樹脂をDMF(3×1mL)で洗浄した。
【1171】 工程C:樹脂結合3-{4-[(4-ブトキシフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸 上記樹脂結合3-(4-ホルミルベンゾイルアミノ)プロピオン酸(50mg)を、DMFお
よびトリメチルオルトホルメート(1:1,0.5mL)と氷酢酸(50μL)との混合物中の
4-ブトキシアニリン(0.25mmol,41.25mg)の0.5 M溶液で1時間25℃で処理した。
DMFおよびメタノール(1:1,0.25mL)の混合物中に溶解したナトリウムシアノボ
ロハイドライド(250μmol,16mg)を添加し、混合物を25℃で4時間渦動撹拌し、
続いて濾過し、DMFおよびメタノールの混合物(1:1,2×1mL)、3×1mLのDMF、お
よび2×1mLのジクロロ-メタンで洗浄して所望の生成物を得た。
【1172】 工程D:樹脂結合3-{4-[1-(4-ブトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシ
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 500μLのジクロロエタン中に溶解した200μmolの4-トリフルオロメトキシフェ
ニルイソシアネートジを上記3-{4-[(4-ブトキシフェニルアミノ)メチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸(50mg)に添加した。混合物を5時間25℃で振とうし、続
いて濾過し、樹脂を2×1mLジクロロメタン、4×1mLのDMF、2×1mLのH2O、3×1mL
のTHF、および3×1mLジクロロメタンで洗浄し、樹脂結合標題化合物を得た。
【1173】 工程E:3-{4-[1-(4-ブトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸 上記樹脂結合3-{4-[1-(4-ブトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸(50mg)を、ジクロロメタ
ン中の5% TFA 1mLで、1時間25℃で処理した。生成物を濾過して除去し、樹脂を
1mLジクロロメタンで洗浄した。合体した抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を50
μLのDMSO+500μLのアセトニトリル中に溶解させ、Supelcosil ABZ+ 25 cm×10
mm 5μカラムを用いた分取用HPLCにより精製した。出発溶離液組成物は水中5
%アセトニトリルで、30分間で水中90%アセトニトリルに変化し、その後5
分間一定に保持した後、10分間で出発組成物にもどった。流量は、1分につき
1分画を回収する8mL/分で一定に保った。UV実測値器を214nmで操作し
て工程をモニターした。所望の生成物を含んだ分画を合体させ、減圧下で蒸発さ
せて標題化合物を得た。
【1174】1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ12。20(s br,1H);8.50(t,1H);8.09(s,1H);
7.73(d,2H);7.55(d,2H);7.30(d,2H);7.20(d,2H);7.10(d,2H);6.90(d
,2H);4.90(s,2H);3.95(t,2H);3.45(m,2H);2.50(t,2H);1.60(k,2H)1.
42(sx,2H);0.95(t,3H) 上記のとおりに以下の例を製造することができる。
【1175】 例436(一般手法(T)) 3-{4-[1-キノリン-3-イル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチ
ル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化593】 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ12。20(s br,1H);8.80(m,2H);8.45(t,1H);
8.25(s,1H);8.00(d,2H);7.95(d,2H);7.78(m,3H);7.60(t,1H);7.55(d
,2H);7.38(d,2H);7.24(d,2H);5.12(s,2H);3.45(m,2H);2.50(t,2H)。
【1176】 例437(一般手法(T)) 3-{4-[3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチルフェニ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化594】 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ12.15(s br,1H);8.95(s,1H);8.48(t,1H);7
.75(d,2H);7.68(d,2H);7.58(d,2H);7.50(d,2H);7.35(d,2H);7.25(d,
2H);5.10(s,2H);3.45(m,2H);2.50(t,2H)。
【1177】 例438(一般手法(T)) 3-{4-[1,3-ビス(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸
【化595】 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ12.25(s br,1H);8.65(s,1H);8.48(t,1H);7
.75(d,2H);7.55(d,2H);7.35(m,6H);7.22(d,2H);5.00(s,2H);3.40(m,
2H);2.50(t,2H)。
【1178】 例439(一般手法(T)) 3-{4-[1-(4-プロピルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化596】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.20(s,1H);8.45(t,1H);8.30(s,1H);7.73
(d,2H);7.52(d,2H);7.32(d,2H);7.20-7.10(m,6H);4.95(s,2H);3.45(m
,2H);2.50(m,4H);1.60(sx,2H);0.90(t,3H)。
【1179】 例440(一般手法(T)) 3-{4-[1-(4-ブチル-2-メチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化597】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.20(s br,1H);8.45(t,1H);7.87(s,1H);7
.75(d,2H);7.52(d,2H);7.30(d,2H);7.22(d,2H);7.10(s,1H)7.05(d,1H
);6.95(d,1H);5.15-4.85(d br,2H);3.45(m,2H);2.55-2.50(m,4H);1.60
(k,2H);1.32(sx,2H);0.90(t,3H)。
【1180】 例441(一般手法(T)) 3-{4-[1-(4-イソプロポキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化598】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.47(t,1H);8.10(s,1H);7.75(d,2H);7.56(d,2H);7
.36(d,2H);7.23(d,2H);7.12(d,2H);6.90(d,2H);4,92(s,2H);4.60(q
,1H);1.25(d,6H)。
【1181】 例442(一般手法(T)) 3-{4-[1-(4-エトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化599】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.46(t,1H);8.06(s,1H);7.78(d,2H);7.56(d,2H);7
.34(d,2H);7.22(d,2H);7.14(d,2H);6.92(d,2H);4.91(s,2H);4.01(q,
2H);1.32(t,3H)。
【1182】 例443(一般手法(T)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)ウレイドメチル]
ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化600】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.20(s br,1H);8.78(s,1H);8.45(s+t,2H);7.92(d,
1H);7.80(d,1H);7.75(d,2H);7.50(t,1H)7.30(d,2H);7.20(d,2H);7.15
(d,2H);4.95(s,2H);3.45(m,2H);2.50(t,2H);1.90-1.10(m,11H)。
【1183】 HPLC-MS(方法B):m/z=545(M+1)。Rt=7.47分。
【1184】 一般式(Ir)の化合物の固相合成のための一般手法(U): 代替的には、先に記載した一般方法(T)により得た一般式(If)の分子は工程D
の後修飾され得る。これは手法(T)の工程Dと同様の工程を含む全ての一般手法
に適用される。
【1185】
【化601】 (A,V,Z,R1,E、およびD は、式(I)に定義されたとおりであり、 D'は、スルフィド類、スルホキシド類,又はエステル類等にさらに誘導化され
得る官能基を有するDのサブグループであり、 Xは、
【化602】 である。) 工程D2:硫化物類、またはスルホキシド類の酸化 反応はすでに知られており(The combinatorial index,Ed.Bunin,B.A.1998
,Academic Press,p.132)、樹脂結合中間体を、ジクロロメタン、1,2-ジクロ
ロエタン、THF、またはこれらからなる混合物のような溶媒中の、3-クロロペル
オキシ安息香酸、または過酢酸のような酸化試薬と処理することにより行われる
。反応は、20℃〜120℃の間で、好ましくは25℃で行われる。過剰な試薬を濾過
して除去し、樹脂をジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DMF、N-メチルピロ
リジノン、THF、DMSO、又はこれらのうち2つ以上からなる混合物で洗浄する。
【1186】 工程D2:エステル類の誘導化 エステル加水分解。反応はすでに知られており(Hoekstra et al,Bioorg.Med
.Chem.Lett.1996,6,2371-2376)、樹脂結合中間体を、THF又はジオキサンの
ような溶媒中のカリウムトリメチルシラノレートの溶液と処理することにより行
われる。反応は20℃〜120℃、好ましくは25℃で行われる。過剰な試薬を濾過し
て除去し、樹脂をジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジオキサン、DMF、N-
メチルピロリジノン、THF、DMSO、又はこれらのうち2つ以上からなる混合物を
酢酸のような酸と組合せたもので洗浄し、対応する樹脂結合カルボン酸を得る。
【1187】 この樹脂結合カルボン酸を、DMF、N-メチルピロリジノン、THF、ジクロロメタ
ン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、DMSO、またはこれらのうち2つ以上
からなる混合物のような溶媒中のピリジンの存在下で、ペンタフルオロフェニル
トリフルオロアセテート、または4-ニトロフェニルトリフルオロアセテートを用
いることにより、活性に変換する。反応は20℃〜40℃の間、好ましくは25℃で行
われる。過剰な試薬を濾過して除去し、樹脂を反応の間に用いた溶媒で数回洗浄
する。
【1188】 上記樹脂結合活性エステルを、アンモニア、一次または二次アミン,N-ヒドロ
キシアミジン、またはヒドラジドのような求核試薬と反応させ、樹脂結合カルボ
ン酸誘導体を得た。
【1189】 例444(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化603】 工程A:樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 150μmolの4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを、250μL
のジクロロメタン、250μLのDMF、および100μLのジイソプロピルエチルアミン
の混合物中に溶解させ、2-クロロトリチルクロライドで官能基化された50mgのポ
リスチレン樹脂に添加した。懸濁液を4時間25℃で振とうした後、樹脂を濾過に
より分離させ、2×1mLのジクロロメタン:メタノール:ジイソプロピルエチルア
ミン(17:2:1)および2×1mLのDMFで洗浄した。
【1190】 工程C:樹脂結合4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テト
ラゾール-5-イル)ベンズアミド 上記樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(50mg)を
、DMFおよびトリメチルオルトホルメート(1:1,0.5mL)と氷酢酸(50μL)の混合
物中の4-シクロヘキシルアニリン(0.25mmol,41.25mg)の0.5 M溶液で1時間25℃
で処理し、続いてDMFおよびメタノール(1:1,0.25mL)の混合物中に溶解したナ
トリウムシアノボロハイドライド(250μmol,16mg)で処理した。25℃で4時間振
とうし、続いて濾過し、DMFおよびメタノールの混合物(1:1,2×1mL)、3×1mL
のDMF、および2×1mLのジクロロメタンで洗浄して所望の生成物を得た。
【1191】 工程D:樹脂結合4-[1-(4-シクロヘキシフェニル)-3-(3-メチルスルファニル
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 500μLのジクロロエタン中に溶解した200μmolの3-チオメチルフェニルイソシ
アネートジを、上記樹脂結合4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]-N-(
2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(50mg)に添加した。混合物を5時間25℃で
振とうし、続いて濾過し、2×1mLのジクロロメタン、4×1mLのDMF、2×1mLのH2O
、3×1mLのTHF、および3×1mLのジクロロメタンで洗浄し、樹脂結合標題化合物
を得た。
【1192】 工程D2:樹脂結合4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 上記の樹脂結合4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルファニル
フェニル)ウレイドメチル]N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドに、1,2-ジ
クロロエタン(500μL)中の3-クロロペル安息香酸(2.0〜2.8mmol)の溶液を添加し
た。混合物を一晩25℃で振とうした。濾過に続いて樹脂をジクロロメタン(2×1m
L)で洗浄し、樹脂結合標題化合物を得た。
【1193】 工程E:4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 上記樹脂結合4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェ
ニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(50mg)をDMF(4
×1mL)、H2O(2×1mL)、THF(3×1mL)、およびジクロロメタン(3×1mL)で洗浄し、
ジクロロメタン中の5% TFA 1mLで1時間25℃で処理した。生成物を濾過して除去
し、樹脂を1mLのジクロロメタンで洗浄した。合体した抽出物を減圧下で濃縮し
た。残渣を50μLのDMSO+500μLのアセトニトリル中に溶解させ、Supelcosil AB
Z+ 25 cm×10 mm 5μカラムを用いた分取用HPLCで精製した。出発溶離液組成物
は水中5%アセトニトリルで、30分間で水中90%アセトニトリルに変化し、
その後5分間一定に保持した後、10分間で出発組成物にもどった。流量は、1
分につき1分画を回収する8mL/分で一定に保った。UV実測値器を214nm
で操作して工程をモニターした。所望の生成物を含んだ分画を合体させ、減圧下
で蒸発させて標題化合物を得た。
【1194】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.30(s br,1H);8.70(s,1H);8.05(d,2H);7
.75(m,1H);7.52-7.42(m,4H);7.20(s,4H);5.00(s,2H);3.15(s,3H);1.8
5-1.60(m,5H);1.50-1.15(m,6H)。
【1195】 HPLC-MS(方法B)m/z=574,Rt=7.18分。
【1196】 上記のとおりに以下の例を製造し得る。
【1197】 例445(一般手法(U)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)ウレ
イドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化604】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.30(s br,1H);8.82(s,1H);8.05(d,2H);8
.15-8.00(m,3H);7.78(d,1H);7.55-7.45(m,4H);4.65(s,2H);4.10(tbr,1
H);3.13(s,3H);1.83-0.90(m,9H);0.85(s,9H)。
【1198】 HPLC-MS(方法B)m/z=554,Rt=7.12分。
【1199】 例446(一般手法(U)) 4-[1-(4-sec-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)ウレイドメチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化605】 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.35(sbr,1H);8.65(s,1H);8.10-8.00(m,4H)
;7.75(m,1H);7.52-7.42(m,4H);7.20(s,4H);5.00(s,2H);3.15(s,3H);
2.55(q,1H);1.55(k,2H);1.20(d.311);0.75(t,3H)。
【1200】 HPLC-MS (method B) m/z = 548, Rt=6.03 分。
【1201】 例447(一般手法(U)) 4-[1-(4-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)ウレイドメチル]-
N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化606】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.90(3H,t),1.42(2H,sixtet),1.57(2H,pentet),2.58
(2H,DMSOにより一部隠蔽される),3.15(3H,s),5.02(2H,s),7.21(4H,s),7
.45-7.52(4H,m),7.85(1H,m),8.08.1(3H,m),8.61(1H,s),12.4(1H,bs)。
【1202】 HPLC-MS(方法B):Rt=6.37分,m/z=548(M+1)。
【1203】 例448(一般手法(U)) 4-[1-(4-sec-ブチルフェニル)-3-(4-メチルスルホニルフェニル)ウレイドメチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化607】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.30(s br,1H);8.72(s,1H);8.05(d,2H);7
.75(d,2H);7.70(d,2H);7.45(d,2H);7.20(s,4H);5.00(s,2H);3.11(s,
3H);2.60(q,1H);1.55(k,2H);1.20(d。3H);0.75(t,3H)。
【1204】 HPLC-MS(方法B)m/z=548,Rt=6.03分。
【1205】 例449(一般手法(U)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)ウレイドメ
チル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化608】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.30(9H,s),3.18(3H,s),5.03(2H,s),7.24(2H,d),7
.41(2H,d),7.45-7.55(8H,m),7.85(1H,m),8.05(2H,d),8.08(1H,s),8.7
0(1H,s),12.4(1H,bs)。
【1206】 HPLC-MS(方法B):Rt=5.97分,m/z=548(M+1)。
【1207】 例450(一般手法(U)) 4-[3-(3-メチルスルホニルフェニル)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化609】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.35(s,1H);8.85(s,1H);8.05(d,2H);7.75
(m,1H);7.557.35(m,9H);7.20(s,4H);5.05(s,2H);3.15(s,3H)。
【1208】 HPLC-MS(方法B)m/z=576,Rt=5.42分。
【1209】 例451(一般手法(U)) 4-[3-(4-メチルスルホニルフェニル)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化610】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.35(s,1H);8.95(s,1H);8.05(d,2H);7.70
(d,2H);7.65(d,2H);7.49(d,2H);7.43(d,2H),7.45(d,2H);5.05(s,2H)
;3.12(s,3H)。
【1210】 HPLC-MS(方法B)m/z=576,Rt=5.42分。
【1211】 例452(一般手法(U)) 4-[3-(3-エチルスルホニルフェニル)-1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化611】 HPLC-MS(方法B)m/z=590,Rt=5.90分。
【1212】 例453(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-エチルスルホニルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化612】 HPLC-MS(方法B)m/z=588,Rt=7.10分。
【1213】 例454(一般手法(U)) 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-エチルスルホニルフェニル)ウレイドメ
チル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化613】 HPLC-MS(方法B)m/z=561,Rt=6.40分。
【1214】 例455(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルスルホニルフェ
ニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化614】 1H NMR(DMSO-d6):9.20(1H,broad),7.90(5H,m),7.79(1H,dd),7.44(2H,d)
,7.21(4H,s),5.00(2H,broad),1.90-1.00(10H,m)。
【1215】 HPLC-MS(方法B):m/z:628,Rt=8.05分。
【1216】 例456(一般手法(U)) 3-3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-{4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)
ベンジル]ウレイド}安息香酸
【化615】 工程A:樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 1500μmolの4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを、2500μ
Lのジクロロメタン、2500μLのDMF、および1000μLジイソプロピルエチルアミン
のの混合物中に溶解させ、2-クロロトリチルクロライド官能基化された500mgの
ポリスチレン樹脂に添加した。懸濁液を4時間25℃で振とうした後、樹脂を濾過
により分離させ、2×10mLのジクロロメタン:メタノール:ジイソプロピルエチ
ルアミン(17:2:1)および2×10mLのDMFで洗浄した。
【1217】 工程C:樹脂結合4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テトラゾ
ール-5-イル)ベンズアミド 上記樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(500mg)を
、DMFおよびトリメチルオルトホルメート(1:1,5mL)と氷酢酸(500μL)の混合物
中の4-tert-ブチルアニリン(2.5mmol,412.5mg)の0.5 M溶液で1時間25℃で処理
し、続いてDMFおよびメタノール(1:1,2.5mL)の混合物中に溶解したナトリウム
シアノボロハイドライド(2.5mmol,160mg)で処理した。25℃で4時間振とうし、
続いて濾過し、メタノールおよびDMF(1:1,2×10mL)の混合物、DMF(3×10mL)、
およびジクロロメタン(2×10mL)で洗浄し、所望の生成物を得た。
【1218】 工程D:樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-
イルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸メチルエステル 5mLのジクロロエタン中に溶解した2.50mmolの3-イソシアネート安息香酸メチ
ルエステルジを、上記樹脂 4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-
テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(500mg)に添加した。混合物を5時間25℃で振
とうし、続いて濾過し、樹脂をジクロロメタン(2×10mL)、DMF(2×10mL)、およ
びTHF(3×10mL)で洗浄し、樹脂結合標題化合物を得た。
【1219】 工程D2:エステルの誘導化 樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバ
モイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸 上記の樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イ
ルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸メチルエステルを、THF(1 M,5mL)
中のカリウムトリメチルシラノレートの溶液に添加した。混合物を4時間25℃で
振とうし、濾過し、THF(20%,5mL)中の酢酸の溶液と25℃で一晩反応させた。濾
過に続いて樹脂をジクロロメタン(2×10mL)で洗浄し、樹脂結合標題化合物を得
た。
【1220】 工程E:3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバ
モイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸 上記樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル
カルバモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸(500mg)を、DMF(4×10mL)、H2O(2×1
0mL)、THF(3×10mL)、ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄し、ジクロロメタン中の5
% TFA 10mLで1時間25℃で処理した。生成物を濾過して除去し、樹脂を10mLのジ
クロロメタンで洗浄した。合体した抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニ
トリル中で結晶化させ、標題化合物を得た。
【1221】1 H NMR(200 MHz,DMSO-d6):δ12.90(s br,1H);12.35(s br,1H);8.50(s,1H
);8.05(d,2H);7.75(d,1H)7.60-7.15(m,8H);5.00(s,2H);1.22(s,9H)。
【1222】 HPLC-MS(方法B)m/z=514,Rt=5.98分。
【1223】 例457(一般手法(U)) 3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)
ベンジル]ウレイド}安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
【化616】 工程D2:エステルの誘導化 樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカル
バモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 上記の樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イ
ルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸に、DMF(5mL)中のピリジン(500μL
)の溶液を添加し、続いてペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート(850
μL)を添加した。混合物を4時間25℃で振とうし、濾過し、DMF(2×10mL)で洗浄
し、樹脂結合標題化合物を得た。
【1224】 工程E:3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバ
モイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル 上記樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル
カルバモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル(50
0mg)を、DMF(4×10mL)、H2O(2×10mL)、THF(3×10mL)、ジクロロメタン(3×10mL
)で洗浄し、ジクロロメタン中の5%TFA 10mLで1時間25℃で処理した。生成物を
濾過して除去し、樹脂を10mLのジクロロメタンで洗浄した。合体した抽出物を減
圧下で濃縮した。残渣をCH3CN中で再結晶化させ、標題化合物を得た。
【1225】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.30(s br,1H);8.05(d,2H);8.00-7.60(m,2
H)7.55-7.15(m,8H);5.00(s,2H);1.22(s,9H)。
【1226】 HPLC-MS(方法B)m/z=680,Rt=8.27分。
【1227】 例458(一般手法(U)) N-メチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカル
バモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化617】 工程D2:エステルの誘導化 樹脂結合N-メチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-
イルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド 上記の樹脂結合3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イ
ルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル
に、THF(2M,5mL)中のメチルアミン溶液を添加した。混合物を25℃で一晩振とう
し、濾過し、THF(2×10mL)で洗浄し、樹脂結合標題化合物を得た。
【1228】 工程E:N-メチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-
イルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド 上記樹脂結合N-メチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾー
ル-5-イルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド(500mg)を、DMF(4×10
mL)、H2O(2×10mL)、THF(3×10mL)、ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄し、ジクロ
ロメタン中の5% TFA 10mLで1時間25℃で処理した。生成物を濾過して除去し、
樹脂を10mLのジクロロメタンで洗浄した。合体した抽出物を減圧下で濃縮した。
残渣をCH3CNから再結晶化させ、標題化合物を得た。
【1229】1 H NMR(200 MHz,DMSO-d6):δ12.35(s br,1H);8.40(s,1H);8.43(q,1H);8
.05(d,2H);7.85(s,1H);7.63(d,1H);7.50-7.15(m,8H);5.03(s,2H);2.8
0(d,3H);1.25(s,9H)。
【1230】 HPLC-MS(方法B):m/z=527,Rt=5.55分。
【1231】 上記のとおりに以下の例を製造した。
【1232】 例459(一般手法(U)) 3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)
ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化618】 HPLC-MS(方法B):m/z=513,Rt=5.52分。
【1233】 例460(一般手法(U)) N-エチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカル
バモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化619】 1H NMR(200 MHz,DMSO-d6):δ12.35(s br,1H);8.40(m,2H);8.05(d,2H);7
.80(s,1H);7.63(d,1H);7.55-7.15(m,8H);5.03(s,2H);3.30(dq,2H);1.
30(s,9H);1.12(t,3H)。
【1234】 HPLC-MS(方法B):m/z=541,Rt=5.83分。
【1235】 例461(一般手法(U)) N,N-ジメチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル
カルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化620】 1H NMR(200 MHz,DMSO-d6):δ12.35(s br,1H);8.40(s,1H);8.05(d,2H);7
.55-7.15(m,9H);6.98(d,1H);5.03(s,2H);2.95(d,br,6H);1.30(s,9H)
【1236】 HPLC-MS(方法B):m/z=541,Rt=5.80分。
【1237】 例462(一般手法(U)) N,N-ジエチル-3-{3-(4-tert-ブチルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル
カルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化621】 1H NMR(200 MHz,DMSO-d6):δ12.35(s br,1H);8.40(s,1H);8.05(d,2H);7
.50-7.18(m,9H);6.95(d,1H);5.01(s,2H);3.24(s,br,4H);1.30(s,9H)
;1.10(s,br,6H)。
【1238】 HPLC-MS(方法B)m/z=569,Rt=6.77分。
【1239】 例463(一般手法(U)) N,N-ジメチル-3-{3-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-
イルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化622】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.30(s br,1H);8.35(s,1H);8.05(d,2H);7
.50(m,4H);7.20(m,5H);6.95(d,1H);5.00(s,2H);3.15(s,3H);2.94(d b
r,6H);1.85-1.15(m,11H)。
【1240】 HPLC-MS(方法B):m/z=567,Rt=6.47分。
【1241】 例464(一般手法(U)) N-ブチル-N-メチル-3-{3-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾー
ル-5-イルカルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化623】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ12.30(s br,1H);8.35(s,1H);8.05(d,2H);7
.48(m,4H);7.35-7.20(m,5H);6.95(d,1H);5.00(s,2H);2.92(dbr,3H);1
.85-0.70(m,18H)。
【1242】 HPLC-MS(方法B):m/z=609,Rt=7.51分。
【1243】 例465(一般手法(U)) N-ブチル-3-{3-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル
カルバモイル)ベンジル]ウレイド}ベンズアミド
【化624】 1H NMR(300 MHz,DMSO-d6):5 11.35(s br,1H);8.55(m,2H);8.05(d,2H);7
.70(s,1H);7.62(d,1H);7.42(m,3H);7.35-7.10(m,5H);5.00(s,2H);1.8
5-1.10(m,15H);0.90(t,3H)。
【1244】 HPLC-MS(方法B):m/z=595,Rt=7.48分。
【1245】 例466(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(2-メチルスルホニルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化625】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.40(s,1H);8.50-8.45(s+d,2H);8.05(d,2H);7.68(d
,1H);7.65(t,1H);7.52(d,2h);7.22(s,4H);7.18(t,1H);5.00(s,2H);
3.00(s,3H);1.85-1-65(m,5H);1.50-1.15(m,5H)。
【1246】 HPLC-MS(方法B):m/z=574(M+1)。Rt=7.38分。
【1247】 例467(一般手法(U)) 4-[3-(2-クロロ-5-メチルスルファモイルフェニル)-1-(4-シクロヘキシルフェ
ニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化626】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.5(d,1H);7.76(d br,2H);7.60-7.35(m,5H);7.32(s
,4H);5.00(s,2H);2.43(d,3H);1.85-1-65(m,5H);1.50-1.15(m,5H)。
【1248】 HPLC-MS(方法B):m/z=623(M+1)。Rt=7.82分。
【1249】 例468(一般手法(U)) 4-{1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジア
ゾール-5-イル)フェニル]ウレイドメチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズ
アミド
【化627】 オキサジアゾールを、例458に記載のアミンの代わりに、N-ヒドロキシイブチ
ルアミジンを求核試薬として用いて調製した。樹脂からの開裂の後、オキサジア
ゾールへの閉環を乾留トルエン中で行った。
【1250】1 H NMR(DMSO-d6):δ12.05(s br,1H);8.68(s,1H);8.28(s,1H);8.05(d,2H
);7.80(d,1H);7.63(d,1H);7.55-7.45(m,3H);7.20(s,4H);5.04(s,2H)
;3.12(h,1H);1.85-1-65(m,5H);1.50-1.15(m+d,11H) HPLC-MS(方法B):m/z=624(M+1)。Rt=8.07分。
【1251】 例469(一般手法(U)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルスルホニルフェニル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化628】 1H NMR(DMSO-d6):8.65(s,1H);8.51(t,1H);8.05(s,1H);8.78(m,1H);7.7
5(d,2H);7.45(m,2H);7.30(d,2H);7.22(d,2H);7.12(d,2H);4.95(s,2H
);3.40(m);3.15(s,3H);2.43(t,2H);1.90-1.15(m) HPLC-MS(方法B):m/z=578(M+1)。Rt=6.32分。
【1252】 例470(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-シクロプロピルメチルスルホニルフ
ェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化629】 HPLC-MS(方法B):m/z:614,Rt=7.35分。
【1253】 例471(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-シクロペンチルスルホニルフェニル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化630】 HPLC-MS(方法B):m/z:628,Rt=7.55分。
【1254】 例472(一般手法(U)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3-メチルするフィニルフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化631】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.58(s,1H),7.99(d,2H),7.80(s,1H),7.63(d,1H),7
.42(d,2H),7.40(d,1H),7.20(dd,4H),5.00(s,2H),2.70(s,3H),1.85-1.
15(m,10H)。
【1255】 HPLC-MS(方法B):m/z:558,Rt=6.22分。
【1256】 一般式(Ij')の化合物の固相合成のための一般手法(V): 代替的には、一般手法(B)に用いた固相支持体を2-クロロトリチルポリスチレ
ン樹脂とすることができる。
【1257】
【化632】 (V,A,Z,R1,E、およびD は、式(I)に定義されたとおりであり、 Xは、
【化633】 (r は式(I)に定義されたとおりである)であり、
【化634】 である。) 工程A: 反応はすでに知られており(The combinatorial index,Ed.Bunin,B.A.1998
,Academic Press,p.24)、一般的には、樹脂と、Fmoc保護されたアミン(V-A-F
moc)又は(IV)の溶液との懸濁液を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルメチルアミンもしくは何らかの他の三次アミンのような
塩基の存在下で振とうすることにより行われる。典型的な溶媒は、ピリジン、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、DMF、NMP、THF、DMSO、又はこれらのうち
2つ以上からなる混合物である反応は20℃〜120℃の間、好ましくは25℃で行わ
れる。過剰な試薬を濾過して除去し、樹脂を、上記塩基および上記アルコール(
典型的にはメタノール)を含んだ混合物を含む、無反応の樹脂結合2-クロロトリ
チルクロライドのスカベンジャーとしての上記溶媒のいずれかで洗浄する。
【1258】 工程B:工程Bは一般手法(S)の工程Bと同一である。
【1259】 工程C:工程Cは一般手法(S)の工程Cと同一である。
【1260】 工程D: アシル化(The combinatorial index,Ed.Bunin,B.A.1998,AcademicPress,
p.78)は、DMF、THF、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロプロ
パン、アセトニトリル、DMSO、またはこれらのうち2つ以上からなる混合物のよ
うな溶媒中の過剰なD-X-OHを、任意的にはN-メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、または他の
三次アミンのような塩基の存在下で添加し、続いてDMF、N-メチルピロリジノン
、THF、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロプロパン、アセト
ニトリル、DMSO、またはこれらのうち2つ以上からなる混合物のような溶媒中の
、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1,1'-カ
ルボニルジイミダゾール、2-(1H-9-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBrOP)、又はブロモ-トリス-
ピロリジノホスホニウムヘキサヘキサフルオロリン酸塩のようなカップリング試
薬を、任意的には 3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジ
ン、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、又は1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリア
ゾールのような副反応阻害剤の存在下で添加することにより行われる。反応は、
20℃〜60℃、好ましくは50℃で行われる。過剰な試薬を濾過して除去し、樹脂を
反応中に用いた溶媒で数回洗浄する。
【1261】 工程E:工程Eは一般手法(S)の工程Eと同一である。
【1262】 例473(一般手法(V)) ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(2H-
テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド
【化635】 工程A:樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 150μmolの4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを、250μL
ジクロロメタン、250μ LDMF、および100μLジイソプロピルエチルアミンの混合
物中に溶解させ、2-クロロトリチルクロライド官能基化された50mgのポリスチレ
ン樹脂に添加した。懸濁液を4時間25℃で振とうした後、樹脂を濾過により分離
し、2×1mLのジクロロメタン:メタノール:ジイソプロピルエチルアミン(17:
2:1)および2×1mLのDMFで洗浄した。
【1263】 工程C:樹脂結合4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]-N-(2H-テ
トラゾール-5-イル)ベンズアミド 上記樹脂結合4-ホルミル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(50mg)を
、NMPおよびトリメチルオルトホルメート(1:1,0.5mL)と氷酢酸(50μL)との混
合物中の4-tert-ブチルシクロヘキシルアミン(0.25mmol,38.75mg)の0.5 M溶液
で1時間25℃で処理し、続いてNMPおよびメタノール(1:1,0.25mL)の混合物中
に溶解したナトリウムシアノボロハイドライド(250μmol,16mg)で処理した。25
℃で4時間振とうし、続いて濾過し、NMPおよびメタノールの混合物(1:1,2×1m
L)、NMP(3×1mL)、および1,2-ジクロロプロパン(DCP)とジイソプロピルエチルア
ミンの混合物(7:1,2×1mL)で洗浄し、所望の生成物を得た。
【1264】 工程D:樹脂結合ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘ
キシル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド 上記の樹脂結合4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]-N-(2H-テト
ラゾール-5-イル)ベンズアミドに、NMP、DCP、およびジイソプロピルエチルアミ
ン(4.5:4.5:1,1mL)の混合物中のベンゾ [b]チオフェン-2-カルボン酸(400μm
ol)の溶液を添加し、続いてDCP(500μL)中のPyBrOP(400μmol)を添加した。混合
物を3時間50℃で反応させた。樹脂を25℃にまで冷却し、NMP(4×1mL)およびDCM(
10×1mL)で洗浄した。
【1265】 工程E:ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[
4-(2H-テトラゾール-5-イル-カルバモイル)ベンジル]アミド 上記樹脂結合ンゾ [b]チオフェン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド(50mg)をジクロ
ロメタン中の20% トリフルオロ酢酸 1.2mLで1時間25℃で処理した。生成物を濾
過して除去し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
【1266】1 H NMR(DMSO):δ8.14(d,2H);8.1-7.9(m,2H);7.81(s,2H);7.60-7.50(m,3
H);4.96(s,1H);4.89(s br,1H)。
【1267】 HPLC-MS(方法D):m/z=517(M+1)。Rt=5.80分。
【1268】 上記のとおりに以下の例を製造した。
【1269】 例474(一般手法(V)) 3H-インデン-1-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-{4-(2H-テトラゾ
ール-5-イルカルバモイル)ベンジル]-アミド
【化636】 1H NMR(DMSO):δ8.15(d,2H);7.70-7.30(m,6H);6.82(d,1H) HPLC-MS(方法E):m/z=499(M+1)。Rt=3.07分。
【1270】 例475(一般手法(V)) ベンゾフラン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(2H-テトラゾ
ール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド
【化637】 1H NMR(DMSO.異性体 ca 1:1):δ8.13(d,2H);7.95-7.65(m,2H);7.56(d,2
H);7.55-7.30(m,2H);4.88(s br,2H);4.23(s br,1H)。
【1271】 HPLC-MS(方法E):m/z=501(M+1)。Rt=3.20分。
【1272】 例476(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3-チオフェン-2-イルアクリロイル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化638】 1H NMR(DMSO.異性体 ca 1:1):δ8.20-8.05(m,2H);7.80-7.40(m,4H);7.40
-6.85(2H);4.87(s,1H);4.75(s,1H)。
【1273】 HPLC-MS(方法E):m/z=495(M+1)。Rt=3.07分。
【1274】 例477(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイ
ル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化639】 1H NMR(DMSO.異性体 ca 1:1):δ8.20(m,2H);7.60(m,6H);6.84(d,1H);4
.88(s,1H);4.78(s,1H)。
【1275】 HPLC-MS(方法E):m/z=555(M+1)。Rt=3.39,3.45分。
【1276】 例478(一般手法(V)) 4-{[[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイル]-(2,2-ジフェニルエチル)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化640】 1H NMR(DMSO.異性体 ca 1:1):δ8.11(s,2H);7.70-7.25(m,16 H);7.20(d
,1H);6.93(d,1H);4.63(s,1H);4.57(s,1H);4.50(t,1H);4.26(d,2H)。
【1277】 HPLC-MS(方法E):m/z=598(M+1)。Rt=3.09分。
【1278】 例479(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルフェニル)-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイル]アミ
ノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化641】 1H NMR(DMSO):δ8.10(d,2H);7.68(d,1H);7.56-7.48(m,6H);7.41(t,1H)
;7.26(d,2H);6.56(d,1H);5.17(s,2H)。
【1279】 HPLC-MS(方法E):m/z=549(M+1)。Rt=3.47分。
【1280】 例480(一般手法(V)) 4-({(4-シクロヘキシルフェニル)-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイル]
アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化642】 1H NMR(DMSO):δ8.07(d,2H);7.67(d,1H);7.55(d,2H);7.49(d,2H);7.40
(t,1H);7.32(d,2H);7.23(d,2H);6.55(d,1H);5.16(d,2H)。
【1281】 HPLC-MS(方法E):m/z=575(M+1)。Rt=3.76分。
【1282】 例481(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3-ニトロベンゾイル)アミノ]メチル}-N-(2
H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化643】 1H NMR(DMSO):δ8.20(d,1H);8.17(s,1H);8.09(d,2H);7.81(d,1H);7.60
(m,3H);7.14(dd,4H);5,29(s,2H)。
【1283】 HPLC-MS(方法E):m/z=526(M+1)。Rt=3.18分。
【1284】 例482(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(2-ヒドロキシ-6-メチルスルファニルベン
ゾイル)アミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化644】 HPLC-MS(方法E):m/z=543(M+1)。Rt=3.25分。
【1285】 例483(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-メチルスルホニルベンゾイル)アミノ]メ
チル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化645】 1H NMR(DMSO):δ8.09(d,2H);8.09(d,4h);7.84(d,2H);7.65(d,2H);7.57
(m,3-4H);7.12(s,4H);5.24(s,2H)。
【1286】 HPLC-MS(方法E):m/z=559(M+1)。Rt=2.77分。
【1287】 例484(一般手法(V)) 4-{[(4-クロロヘキシルフェニル)-(4-シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]メチ
ル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化646】 1H NMR(DMSO):δ8.08(d,2H)7.53(d,2H);7.30(d,2H);7.15-7.05(m,6H);5
.21(s,2H)。
【1288】 HPLC-MS(方法E):m/z=563(M+1)。Rt=3.99分。
【1289】 例485(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-トリフロウルメトキシベンゾイル)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化647】 1H NMR(DMSO):δ8.09(d,2H);7.56(d,2H);7.51(d,2H);7.28(d,2H);7.10
(dd,4H);5.24(s,2H)。
【1290】 HPLC-MS(方法E):m/z=565(M+1)。Rt=3.52分。
【1291】 例486(一般手法(V)) ナフタレン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(2H-テトラゾー
ル-5-イルカルバモイルベンジル]アミド
【化648】 HPLC-MS(方法E):m/z=511(M+1)。Rt=3.47分。
【1292】 例487(一般手法(V)) (4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)
ベンジル]-ビフェニル-4-カルボン酸アミド
【化649】 1H NMR(DMSO):δ8.15(d,2H);7.90-7.40(m,9H);4.84(s,2H)。
【1293】 HPLC-MS(方法D):m/z=537(M+1)。Rt=6.13分。
【1294】 例488(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]
メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化650】 1H NMR(DMSO):6 8.13(d,2H);7.70-7.30(m,6H);4.79(s,1H)。
【1295】 例489(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-トリフロウルメトキシベンゾイル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化651】 1H NMR(DMSO):δ8.14(d,2H);7.70-7.40(m,6H);4.82(s,2H)。
【1296】 HPLC-MS(方法D):m/z=545(M+1)。Rt=5.70分。
【1297】 例490(一般手法(V)) 5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(2H-
テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド
【化652】 1H NMR(DMSO):δ8.13(d,2H);7.90(s,1H);7.54(dd,4H);4.98(s,1H)。
【1298】 HPLC-MS(方法D):m/z=535(M+1)。Rt=6.10分。
【1299】 例491(一般手法(V)) 4-{[[2-(4-クロロフェノキシ)プロピオニル]-(4-シクロヘキシルフェニル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化653】 1H NMR(DMSO):6 8.09(d,2H);7.41(d,2H);7.34(d,2H);7.25(dd,4H);6.7
5(d,2H);5.00(d,2H);4.61(d,1H)。
【1300】 HPLC-MS(方法D):m/z=559(M+1)。Rt=6.10分。
【1301】 例492(一般手法(V)) 4-({(4-シクロヘキシルフェニル)-[2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)アセ
チル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化654】 1H NMR(DMSO):δ8.10(d,2H);7.45(m,3H);7.30(m,3H);7.20(m,3H);7.08
(s,1H);5.03(s,1H)。
【1302】 HPLC-MS(方法D):m/z=579(M+1)。Rt=6.23分。
【1303】 例493(一般手法(V)) 4-({(4-シクロヘキシルフェニル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)プ
ロピオニル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化655】 1H NMR(DMSO):δ8.10(d,2H);7.43(d,2H);7.31(d,2H);7.25(s,4H);6.83
(d,2H);5.01(dd,2H);4.83(q,1H)。
【1304】 HPLC-MS(方法D):m/z=609(M+1)。Rt=6.27分。
【1305】 例494(一般手法(V)) 4-({(4-シクロヘキシルフェニル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセ
チル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化656】 1H NMR(DMSO):δ8.09(d,2H);7.47(d,2H);7.33-7.22(m,8H);5.03(s,2H)
【1306】 HPLC-MS(方法D):m/z=579(M+1)。Rt=6.27分。
【1307】 例495 4-({(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-(3-クロロベンゾイル)アミノ}メチ
ル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化657】 1H NMR(DMSO):δ12.4(S,1H),8.02(d,2H),7.50(d,2H),7.35(m,1H),7.42
(s,1H),7.25(m,4H),7.06(d,2H),6.12(t,1H),5.19(s,2H),2.22(m,2H)
,2.12(m,2H),1.65(m,2H),1.55(m,2H) 例496(一般手法(V)) 4-({(4-シクロヘキシルフェニル)-[2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセチル]ア
ミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化658】 1H NMR(DMSO):δ8.11(d,2H);7.48(d,2H);7.38-7.32(m,3H);7.27-7.20(m
,3H);7.08(t,1H);5.03(s,2H)。
【1308】 HPLC-MS(方法D):m/z=531(M+1)。Rt=5.87分。
【1309】 例497(一般手法(V)) 4-{[(2-ビフェニル-4-イルアセチル)-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メ
チル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化659】 1H NMR(DMSO):δ8.10(d,2H);7.72(d,2H);7.64(d,2H);7.54(t,2H);7.48
(d,2H);7.43(t,1H);7.34(d,2H);7.26-7.21(m,4H);5.02(s,2H)。
【1310】 HPLC-MS(方法D):m/z=571(M+1)。Rt=6.50分。
【1311】 例498(一般手法(V)) 4-{[[2-(3-クロロフェノキシ)プロピオニル]-(4-シクロヘキシルフェニル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化660】 1H NMR(DMSO):δ8.09(d,2H);7.41(d,2H);7.33(t,1H);7.29(d,2H);7.23
(d,2H);7.08(d,1H);6.75,(m,2H);5.10(d,1H);4.92(d,1H);4.82(q,1
H)。
【1312】 HPLC-MS(方法D):m/z=559(M+1)。Rt=6.10分。
【1313】 例499(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(2-ナフト-2-イルアセチル)アミノ]メチル}
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化661】 1H NMR(DMSO):δ8.09(d,2H);9.95(m,1H);7.92-7.85(m,2H);7.58-7.54(m
,3H);7.48(d,2H);7.32(d,3H);7.24(d,2H);5.05(s,2H)。
【1314】 HPLC-MS(方法D):m/z=545(M+1)。Rt=6.23分。
【1315】 例500(一般手法(V)) 4-{[[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-(4-シクロヘキシルフェニル)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化662】 1H NMR(DMSO):δ8.11(d,2H);7.94(d,1H);7.59(d,1H);7.51(d,2H);7.53
(t,2H);7.40(d,1H);7.36(d,2H);7.28(d,2H);6.55(d,1H);5.19(s,2H)
【1316】 HPLC-MS(方法D):m/z=541(M+1)。Rt=6.13分。
【1317】 例501(一般手法(V)) 4-{[[3-(2-ブロモフェニル)アクリロイル]-(4-シクロヘキシルフェニル)アミ
ノ]メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化663】 1H NMR(DMSO):δ8.11(d,2H);7.91(d,1H);7.76(d,1H);7.52(d,2H);7.43
-7.30(m,5H);7.28(d,2H);6.50(d br,1H);5.19(s,2H); HPLC-MS(方法D):m/z=587(M+1)。Rt=6.23分。
【1318】 例502(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)
アセチル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化664】 1H NMR(DMSO.異性体 2:1):δ8.17+8.07(d,2H);7.55-7.45(m,2H);7.45-7
.30(m,4H);4.80+4.64(s,2H)。
【1319】 HPLC-MS(方法D):m/z=559(M+1)。Rt=5.97分。
【1320】 例503(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイ
ル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化665】 1H NMR(DMSO.異性体 1:1):δ8.18-8.12(m,2H);7.68-7.30(m,7H);6.85(d
,1H);4.88(s,1H);4.79(s,1H)。
【1321】 HPLC-MS(方法D):m/z=555(M+1)。Rt=6.13分。
【1322】 例504(一般手法(V)) 3-[4-({(2,2-ジフェニルエチル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセ
チル]アミノ}メチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化666】 1H NMR(DMSO):δ8.58(t,1H);8.53(t,1H);7.88(d,2H);7.82(d,2H);7.47
-7.26(m,28 H);7.20(d,2H);7.15(d,2H);4.62(s,2H);4.52(t,2H);4.41
(s,2H);4.08(d,2H);4.03(d,2H)。
【1323】 HPLC-MS(方法D):m/z=605(M+1)。Rt=5.33分。
【1324】 例505(一般手法(V)) 3-(4-{[[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイル]-(2,2-ジフェニルエチル)ア
ミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化667】 1H NMR(DMSO):δ8.55(t,1H);7.84(dd,2H);7.83-7.24(m,16);7.18+6.95(d
,1H);4.704.50(m,3H);4.21(t,2H)。
【1325】 HPLC-MS(方法D):m/z=601(M+1)。Rt=5.33分。
【1326】 例506(一般手法(V)) 3-[4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)アセチル]アミノ}メチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化668】 1H NMR(DMSO.異性体):δ8.57+8.51(t,1H);7.90+7.79(d,2H);7.50-7.30(
m,6H);4.74+4.60(s,2H)。
【1327】 HPLC-MS(方法D):m/z=563(M+1)。Rt=5.73分。
【1328】 例507(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-イソブチルベンゾイル)アミノ]メチル}-
N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化669】 HPLC-MS(方法D):m/z=537(M+1)。Rt=6.57分。
【1329】 例508(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-ベンジルベンゾイル)アミノ]メチル}-N-
(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化670】 1H NMR(DMSO):δ8.09(d,2H);7.55(d,2H);7.34-7.30(m,4H);7.26-7.04(m
,9H);5.20(s,2H)。
【1330】 HPLC-MS(方法D):m/z=571(M+1)。Rt=6.27分。
【1331】 例509(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(9-オキソ-9H-フルオレン-4-カルボニル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化671】 1H NMR(DMSO):δ8.17(d,2H);7.72(d,1H);7.68-7.62(m,3H);7.55-7.50(m
,2H);7.45(d,1H);7.25(t,1H);7.05(d,2H);7.02(d,2H);5.30(s,2H)。
【1332】 HPLC-MS(方法D):m/z=583(M+1)。Rt=5.63分。
【1333】 例510(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3-トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]
メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化672】 1H NMR(DMSO):δ8.09(d,2H);7.76(d,1H);7.71(d,1H);7.59-7.55(m,4H)
;7.12(s,4H);5.30(s,2H)。
【1334】 HPLC-MS(方法D):m/z=549(M+1)。Rt=5.87分。
【1335】 例511(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-イソブチルベンゾイル)アミノ]メチ
ル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化673】 1H NMR(DMSO):δ8.12(d,2H);7.60-7.28(m,6H);4.80(m,2H) HPLC-MS(方法D):m/z=517(M+1)。Rt=6.50分。
【1336】 例512(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-ベンジルベンゾイル)アミノ]メチル}
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化674】 1H NMR(DMSO):δ8.07(d,2H);7.60-7-15(m,11H)。
【1337】 HPLC-MS(方法D):m/z=551(M+1)。Rt=6.23分。
【1338】 例513(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]
メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化675】 1H NMR(DMSO):δ8.10(d,2H);7.60-7.40(m,4H);4.80-4.70(m,3H)。
【1339】 HPLC-MS(方法D):m/z=519(M+1)。Rt=5.87分。
【1340】 例514(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3-トリフルオロメチルベンゾイル)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化676】 1H NMR(DMSO):δ8.11(d,2H);8.00-7.70(m,3H);7.65-7.40(m,3H);4.70(s
,2H)。
【1341】 HPLC-MS(方法D):m/z=529(M+1)。Rt=5.77分。
【1342】 例515(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(ナフト-1-イルカルボニル)アミノ]メチ
ル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化677】 HPLC-MS(方法D):m/z=511(M+1)。Rt=5.77分。
【1343】 例516(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(1H-インドール-4-イルカルボニル)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化678】 1H NMR(DMSO):δ8.20-8.05(m,2H);7.70-7.60(m,1H);7.60-7.45(m,3H);7.
28-7.12(m,1H);7.08(d,1H);6.40(m,1H);4.70(s br 2H)。
【1344】 HPLC-MS(方法D):m/z=500(M+1)。Rt=5.03分。
【1345】 例517(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(4-メチルスルホニルフェニル)アセ
チル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化679】 1H NMR(DMSO.異性体 2:1): セット1(副異性体):δ8.16(d,2H);7.88(d,2H);7.52(d,2H);7.47(d,2H)
;4.80(s,2H)。
【1346】 セット2(主異性体):δ8.06(d,2H);7.96(d,2H);7.64(d,2H);7.42(d,2H)
;4.70(s,2H)。
【1347】 HPLC-MS(方法D):m/z=553(M+1)。Rt=4.83分。
【1348】 例518(一般手法(V)) 4-{[(4-イソブチルベンゾイル)-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)アミノ]メチ
ル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化680】 1H NMR(DMSO):δ8.11(d,2H);7.55(d,2H);7.31(d,2H);7.08(d,2H);6.96
(d,2H);6.80(d,2H);5.10(s,2H)。
【1349】 HPLC-MS(方法D):m/z=538(M+1)。Rt=4.23分。
【1350】 例519(一般手法(V)) 4-{[(4-ベンジルベンゾイル)-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)アミノ]メチル}
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化681】 1H NMR(DMSO):δ8.07(d,2H);7.51(d,2H);7.32-7.28(m,4H);7.25-7.18(m
,3H);7.13(d,2H);6.93(d,2H);6.76(d,2H);5.10(s,2H)。
【1351】 HPLC-MS(方法D):m/z=572(M+1)。Rt=4.17分。
【1352】 例520(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-イソブチルベンゾイル)アミノ]メチ
ル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化682】 1H NMR(DMSO):δ8.54(t,1H);7.83(d,2H);7.44(d,2H);7.26(d,2H);7.09
-7.04(m,4H);7.00(d,2H);5.18(s,2H)。
【1353】 HPLC-MS(方法D):m/z=541(M+1)。Rt=6.17分。
【1354】 例521(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-ベンジルベンゾイル)-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチル}
ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化683】 1H NMR(DMSO):δ8.53(t,1H);7.82(d,2H);7.42(d,2H);7.33-7.20(m,9H)
;7.08(d,2H);7.00(d,2H);5.10(s,2H)。
【1355】 HPLC-MS(方法D):m/z=575(M+1)。Rt=6.00分。
【1356】 例522(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(9-オキソ-9H-フルオレン-3-カルボニル
)アミノ]メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化684】 HPLC-MS(方法D):m/z=587(M+1)。Rt=5.40分。
【1357】 例523(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-イソプロポキシベンゾイル)アミノ]
メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化685】 1H NMR(DMSO):δ8.52(t,1H);7.78(d,2H);7.40(d,2H);7.27(d,2H);7.09
(d,2H);7.00(d,2H);6.76(d,2H);5.15(s,2H)。
【1358】 HPLC-MS(方法D):m/z=543(M+1)。Rt=5.67分。
【1359】 例524(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3-トリフルオロメチルベンゾイル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化686】 1H NMR(DMSO):δ8.54(t,1H);7.82(d,2H);7.75(d,1H);7.70(d,1H);7.56
(t,1H);7.53(s,1H);7.46(d,2H);7.10(d,2H);7.07(d,2H);5.20(s,2H)
【1360】 HPLC-MS(方法D):m/z=553(M+1)。Rt=5.63分。
【1361】 例525(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-ベンジルベンゾイル)-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]メチ
ル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化687】 1H NMR(DMSO):δ8.54(t,1H);7.84(d,2H);7.50-7.20(m,11H); HPLC-MS(方法D):m/z=555(M+1)。Rt=6.00分。
【1362】 例526(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-イソプロポキシベンゾイル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化688】 1H NMR(DMSO):δ8.52(t,1H);7.82(d,2H);7.45-7.37(m,4H);7.07-6.97(m
,2H)。
【1363】 HPLC-MS(方法D):m/z=523(M+1)。Rt=5.60分。
【1364】 例527(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3-トリフルオロメチルベンゾイル)
アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化689】 1H NMR(DMSO):δ8.54(s,1H);8.00-7-70(m,6H);7.60-7.30(m 2H);4.77(s,
2H)。
【1365】 HPLC-MS(方法D):m/z=533(M+1)。Rt=5.53分。
【1366】 例528(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(1H-インドール-4-カルボニル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化690】 HPLC-MS(方法D):m/z=504(M+1)。Rt=5.00分。
【1367】 例529(一般手法(V)) 4-({(2,2-ジフェニルエチル)-[2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)アセチル
]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化691】 HPLC-MS(方法D):m/z=601(M+1)。Rt=5.60分。
【1368】 例530(一般手法(V)) 3-({(2,2-ジフェニルエチル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)プロピ
オニル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化692】 1H NMR(DMSO):δ8.15(d,1H);8.08(d,1H);7.50-7.20(m,12H);6.74(d,1H)
;6.64(d,1H);5.27(q,1H);5.16(q,1H);4.80(d,1H);(4.68(d,1H);4.60
-4.49(m,2H)。
【1369】 HPLC-MS(方法D):m/z=631(M+1)。Rt=5.63分。
【1370】 例531(一般手法(V)) 4-({(2,2-ジフェニルエチル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アセチル
]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化693】 1H NMR(DMSO):δ8.13(d,1H);8.08(d,1H);7.50-7-28(m,14);7.20(d,1H)
;7.14(d,1H);4.65(s,1H);4.55(t,1H)。
【1371】 例532(一般手法(V)) 4-(2-ベンジルスルファニルアセチル)-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メ
チル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化694】 HPLC-MS(方法D):m/z=541(M+1)。Rt=6.03分。
【1372】 例533(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3-フェノキシプロピオニル)アミノ]メチル
}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化695】 1H NMR(DMSO):δ8.11(d,2H);7.51(d,2H);7.39-7.30(m,3H);7.26(d,2H)
;7.03-6.97(m,4H);5.20(s,2H);4.25(t,2H)。
【1373】 HPLC-MS(方法D):m/z=525(M+1)。Rt=5.90分。
【1374】 例534(一般手法(V)) 4-{[4-シクロヘキシルフェニル)-(3-ナフタレン-1-イルアクリロイル)アミノ]
メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化696】 HPLC-MS(方法D):m/z=557(M+1)。Rt=6.50分。
【1375】 例535(一般手法(V)) 4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-フェニルブチリール)アミノ]メチル}-N-
(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【1376】
【化697−1】 HPLC-MS(方法D):m/z=523(M+1)。Rt=6.13分。
【1377】 例536(一般手法(V)) 4{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(2-フェニルシクロプロパンカルボニル)
アミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【1378】
【化697−2】 1H NMR(DMSO):δ8.09(d,2H);8.04(d,2H);7.44(d,4H);7.40-7.10(m,8H)
;7.01(d,2H);4.92(d,1H);4.77(d,1H);4.72(d,1H);4.68(d,1H);4.44(
t,1H);4.13(t,1H)。
【1379】 HPLC-MS(方法D):m/z=501(M+1)。Rt=5.77分。
【1380】 例537(一般手法(V)) 4-{[(2-ベンジルスルファニルアセチル)-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【1381】
【化697−3】 HPLC-MS(方法D):m/z=521(M+1)。Rt=5.87分。
【1382】 例538(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-フェニルbut-3-エノイル)アミノ]メ
チル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化698】 HPLC-MS(方法D):m/z=501(M+1)。Rt=5.83分。
【1383】 例539(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]ア
ミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化699】 1H NMR(DMSO)(分子は1:2の二つの異性体として存在する):副異性体:δ8.22(d
,2H);4.94(s,2H);3.96(s,2H)。 主異性体:δ8.10(d,2H);4.68(s,2H);
4.30(s,2H)。 両異性体:δ7.707.30(m)。
【1384】 HPLC-MS(方法D):m/z=543(M+1)。Rt=6.20分。
【1385】 例540(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(4-クロロフェニル)-4-オキソブチリ
ール]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化700】 HPLC-MS(方法D):m/z=551(M+1)。Rt=5.93分。
【1386】 例541(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-オキソ-4-フェニルブチリール)アミ
ノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化701】 HPLC-MS(方法D):m/z=515(M+1)。Rt=5.60分。
【1387】 例542(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(4-クロロフェノキシ)プロピオニルl
アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化702】 HPLC-MS(方法D):m/z=539(M+1)。Rt=5.97分。
【1388】 例543(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)
アセチル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化703】 1H NMR(DMSO)(異性体):δ8.18-8.05(two d,2H);7.60-7.15(m,6H);4.90-4.6
0(two s,2H)。
【1389】 HPLC-MS(方法D):m/z=559(M+1)。Rt=6.03分。
【1390】 例544(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3-ナフタレン-1イル-アクリロイル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化704】 HPLC-MS(方法D):m/z=537(M+1)。Rt=6.23分。
【1391】 例545(一般手法(V)) 4-([(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-フェニルブチリール)アミノ]メチル}
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化705】 1H NMR(DMSO)(異性体):δ8.15,8.11(d,2H);7.45-7.15(m,7H);65(s,2H)。
【1392】 HPLC-MS(方法D):m/z=503(M+1)。Rt=5.97分。
【1393】 例546(一般手法(V)) 4-([(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3H-インデン-1-カルボニル)アミノ]メ
チル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化706】 HPLC-MS(方法D):m/z=499(M+1)。Rt=5.67分。
【1394】 例547(一般手法(V)) 4-{[(2-ビフェニル-4-イルアセチル)-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]
メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化707】 HPLC-MS(方法D):m/z=551(M+1)。Rt=6.27分。
【1395】 例548(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[2-(3-クロロフェノキシ)プロピオニル]
アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化708】 1H NMR(DMSO):δ8.05(d,2H);7.44(t,1H);7.34(d,2H);7.13(d,1H);7.10
(s,1H);7.01(d,1H);5.70(q,1H);4.60-4.70(dd,2H)。
【1396】 HPLC-MS(方法D):m/z=539(M+1)。Rt=5.97分。
【1397】 例549(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[3-(4-クロロフェニル)アクロロイル]ア
ミノ]メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化709】 1H NMR(DMSO)(異性体):δ8.15(d);8.11(d);7.90(d);7.70-7.62(m);7.58(d)
;7.55-7.42(m);7.03(d);5.15(s);5.00(s)。
【1398】 HPLC-MS(方法D):m/z=521(M+1)。Rt=6.07分。
【1399】 例550(一般手法(V)) 4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(2-フェニルプロピオニル)アミノ]メチ
ル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化710】 HPLC-MS(方法D):m/z=489(M+1)。Rt=5.83分。
【1400】 例551(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[3-(3-クロロフェニル)アクロロイル]ア
ミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化711】 1H NMR(DMSO)(異性体):δ8.15(d) 8.11 8(d)8.00(s);7.85-7-75(m);7.70-7-4
0(m);7.11(d);5.05(s);4.85(s)。
【1401】 HPLC-MS(方法D):m/z=521(M+1)。Rt=6.03分。
【1402】 例552(一般手法(V)) 4-({(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリロイ
ル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化712】 1H NMR(DMSO):δ8.16(d);8.13(d);7.70-7.30(m);6.84(d)。
【1403】 HPLC-MS(方法D):m/z=555(M+1)。Rt=6.23分。
【1404】 例553(一般手法(V)) 4-{[[2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル]-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化713】 1H NMR(DMSO):δ8.13(d,2H);7.48(d,2H);7.41-7.36(m,2H);7.34-7.30(m
,3H);7.05(d,2H);6.93(d,2H);5.00(s,2H)。
【1405】 HPLC-MS(方法D):m/z=479(M+1)。Rt=564分。
【1406】 例554(一般手法(V)) 4-({(4-ピペリジン-1-イルフェニル)-[2-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ
)プロピオニル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化714】 1H NMR(DMSO):δ8.10(d,2H);7.40(d,2H);7.36(d,2H);7.13(d,2H);6.95
(d,2H);6.90(d,2H)。 5.05(d,1H);4.95(d,1H);4.80(q,1H)。
【1407】 HPLC-MS(方法D):m/z=610(M+1)。Rt=4.83分。
【1408】 例555(一般手法(V)) 4-{[[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ア
ミノ]メチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化715】 1H NMR(DMSO):δ8.13(d,2H);7.95(d,1H);7.60(d,1H);7.54-7.45(m,5H)
;7.15(d,2H);7.01(d,2H);6.58(d,1H);5.13(s,2H)。
【1409】 HPLC-MS(方法D):m/z=542(M+1)。Rt=4.37分。
【1410】 例556(一般手法(V)) 4-({(2,2-ジフェニルエチル)-2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)アセチル]
アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化716】 1H NMR(DMSO)(異性体):δ8.56(t)、8.52(t);7.87(d);7.81(d);7.50-7.22(m)
;7.13(s);7.08(t);6.99(s);4.26(s);4.51(q);4.43(s);4.07(d);4.02(d)
【1411】 HPLC-MS(方法D):m/z=605(M+1)。Rt=5.37分。
【1412】 例557(一般手法(V)) 5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロ
ヘキシル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド
【化717】 HPLC-MS(方法C):m/z=584(M+1)、Rt=8.07分。
【1413】 例558(一般手法(V)) 5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(4-シクロヘキシルフェ
ニル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル-カルバモイル)ベンジル]アミド
【化718】 HPLC-MS(方法B):m/z=604(M+1)、Rt=8.33分。
【1414】 例559(一般手法(V)) 5-トリフルオロメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸(4-tert-ブチルフェニ
ル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル-カルバモイル)ベンジル]アミド
【化719】 HPLC-MS(方法B):m/z=578(M+1)、Rt=7.78分。
【1415】 例560(一般手法(V)) 3-(4-{[[4-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボニル]-(4-シクロヘキシル
フェニル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化720】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.25(br s,1H);8.50(t,1H);8.05(s,1H);7.75(d,2H
);7.42-7.30(m,6H);7.28(d,2H);7.18(d,2H);6.62(s,1H);5.09(s,2H)
;1.80-1.65(m,5H);1.40-1.15(m,5H)。
【1416】 HPLC-MS(方法B):Rt=8.32分,m/z=601(M+1)。
【1417】 例561(一般手法(V)) 3-(4-{[(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)-(4-シクロヘキシルフェニル)
アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化721】 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.51 (t, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.67 (s, 1H); 7.49 (
d, iH); 7.42-7.32 (m,3H); 7.21 (d, 2H); 7.14 (d, 2H); 6.47 (s, 1H);
5.11 (s, 2H); 1.80-1.65 (m, 5H); 1.45-1.10 (m,5H)。
【1418】 HPLC-MS (方法B): mlz = 559 (M+1), Rt=7.88 分。
【1419】 例562(一般手法(V)) 3-(4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニ
ル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化722】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.25(s,1H);8.52(t,1H);7.92-7-70(m,4H);7.50-7.1
5(m,4H);4.80(d br,2H);4.25-4.00(d br,1H);3.50(dd,2H);1.90-1.50(m
,6H);1.10-0.90(m,3H);0.75(s,9H)。
【1420】 HPLC-MS(方法B):m/z=539(M+1)。Rt=7.85分。
【1421】 例563(一般手法(V)) 3-(4-{[(5-クロロベンゾフラン-2-カルボニル)-(2,2-ジフェニルエチル)アミ
ノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化723】 1H NMR(DMSO-d6):δ8.52(t,1H);7.80(s,3H);7.58(d,1H);7.50-7.05(m,1
4 H);4.65(s,2H);4.50-4.05(m,2H)。
【1422】 HPLC-MS(方法B):m/z=581(M+1)。Rt=7.17分。
【1423】 例564(一般手法(V)) 4-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸(4-tert-ブチルシクロヘキシ
ル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル-カルバモイル)ベンジル]アミド
【化724】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.40(s,1H);8.10(m,3H);7.85-7.65(m,3H);7.50(m,
4H);4.85(br d,2H);4.42+4.18(m br,1H);1.95-1.48(m,7H);1.20-1.00(m
,2H);0.80(s,9H)。
【1424】 HPLC-MS(方法B):m/z=577(M+1)。Rt=8.37分。
【1425】 例565(一般手法(V)) 4-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸(4-シクロヘキシルフェニル)-
[4-(2H-テトラゾール-5-イル-カルバモイル)ベンジル]アミド
【化725】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.40(s,1H);8.05(d+s,3H);7.52(d,2H);7.35(s,4H)
;7.28(d,2H);7.18(d,2H);6.61(s,1H);5.11(s,2H);1.90-1.65(m,5H);
1.60-1.15(5H)。
【1426】 HPLC-MS(方法B):m/z=597(M+1)。Rt=8.65分。
【1427】 例566(一般手法(V)) 4-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸(2,2-ジフェニル-エチル)-{4-
(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジル]アミド
【化726】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.44(s,1H);8.10(s+d,3H);7.60(d,2H);7.45-7.15(m
,15H);4.62(s,2H);4.59(s br,1H);4.28(br s,2H)。
【1428】 HPLC-MS(方法B):m/z=619(M+1)。Rt=7.67分。
【1429】 例567(一般手法(V)) 4-[1-(4-シクロヘキシフェニル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)ウレイド
メチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化727】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.30(s,1H);8.60(s,1H);8.03(d,2H);7.88(s,1H);
7.72(d,1H);7.48(m,3H);7.38(d,1H);7.20(s,4H);5.00(s,2H);1.85-1.
65(m,5H);1.50-1.20(m,5H)。
【1430】 HPLC-MS(方法B):m/z=564(M+1)、Rt=7.85分。
【1431】 以下の化合物ライブラリーを一般手法(V)に従って製造した。全ての化合物は
、当該ライブラリー中に存在すると思われる。
【1432】
【化728】
【化729】
【化730】
【化731】
【化732】 例568 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-3-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメ
トキシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化733】 4-[3-(3-tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-4-トリフルオロメ
トキシフェニル]-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テ
トラゾール-5-イル)ベンズアミド(0.09g、0.12mmol)(例293)
をTHF(2mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF中溶液(
0.4mL、0.4mmol、1M)を加えた。混合物を6時間半撹拌し、減圧下で濃
縮した。シリカ35g及びジクロロメタンとエタノール中10%アンモニア(8
0:20)を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーによって残留物を
精製し、標題化合物75mgを得た。
【1433】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.52-1.62(6H,m),1.68-1.83(5H,m),4.50(2H,d),4.98
(2H,s),5.36(1H,t),7.16-7.22(5H,m),7.40(2H,d),7.53(1H,dd),7.64(
1H,d),7.95(2H,d),8.44(1H,s),10.67(1H,broad)。
【1434】 HPLC-MS(方法B):m/z=610、R=7.34分。
【1435】 例569 2-{4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-メチル
フェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}エタンスルホン酸
【化734】 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メチルスルホニル-4-メチルフェ
ニル)ウレイドメチル]安息香酸(300mg、0.6mmol)をDMF(10mL)に溶
解させた。ヒドロキシベンゾトリアゾール(100mg、0.7mmol)及びN-(
3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(13
0mg、0.7mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで2-アミ
ノエタンスルホン酸(110mg、0.9mmol)及びジイソプロピルエチルアミ
ン(120mg、160μl、1.0mmol)を加えた。16時間後、反応混合物
を水(40mL)に注ぎ入れ、硫酸水素ナトリウムでpHを調整して酸性反応させ
、溶液を減圧下で濃縮した。メタノールとジクロロメタン(10:90)を溶離
液として使用するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル20g)によって
残留物を精製し、標題化合物0.2gを得た。
【1436】1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H);8.48(t,1H);8.05(s,1H)7.78(d
,1H);7.71(d,2H);7.38(d,2H);7.36(d,2H);7.31(d,1H);7.18(d,2H);
4.95(s,2H);3.5(q,2H);3.17(s,3H);2.66(t,2H);2.54(s,3H);1.27(s,
9H)。
【1437】 HPLC-MS(方法B):m/z=602、R=4.8分。
【1438】 例570 3-(4-{[シス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-(4-トリフルオロメトキ
シベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化735】 4-トリフルオロメトキシベンジルアミン(2.76g、14.4mmol)のメ
タノール(150mL)中溶液に、4-(4-シクロヘキシル)シクロヘキサノン(2.
60g、14.4mmol)及びNaBH(OAc)(3.64g、17.2mmol
)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、吸引濾過した。濾液を濃縮し、残
留物を酢酸エチル(150mL)に溶解して、NaHCO溶液(100mL)、塩水(1
00mL)で洗い、乾燥して(NaSO)、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィーによってシス異性体とトランス異性体を分離した。シス異性体を副産物と
共にヘキサン、酢酸エチル(5:1)で溶出し、さらなる精製と特性指摘を行わ
ずに次の段階で使用した。純粋なトランス異性体をヘキサン、酢酸エチル(3:
1)で溶出した。
【1439】 N-[4-(トランス-4-シクロヘキシル)シクロヘキシル]-4-トリフルオロメト
キシベンジルアミン: 1H NMR(CDCl3):δ0.82-1.17(m,11H),1.59-1.76(m,7H),1.86(d,2H),2.4
1(m,1H),3.81(s,2 H),7.16(d,2H),7.34(d,2H)。 MS(APCl,pos.):356.2
(M+1)。
【1440】 粗製N-4-(シス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-4-トリフルオロメトキ
シベンジルアミン(760mg)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、エチル3-[
(4-ホルミルベンゾイル)アミノ]プロピオネート(240mg、1.0mmol)及
びNaBH(OAc)(240mg、1.1mmol)を加えた。室温で16時間
撹拌した後、混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、NaHCO溶液(10mL)、塩
水(10mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(ヘキサン、酢酸エチル、3:1)により、N-[4-({シス-4-シクロヘキシ
ル)シクロヘキシル)]-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}メチル)ベ
ンゾイル]-β-アラニンエチルエステル(226mg)を得た。
【1441】1 H NMR(CDCl3):δ0.82-1.86(m,23H),2.49(m,1H),2.64(t,2H),3.62(s,2H
),3.66(s,2H),3.70(q,2H),4.15(q,2 H),6.84(t,1H),7.12(d,2H),7.3
5(d,2H),7.40(d,2H),7.68(d,2H)。MS(APCl,pos.):589.2(M+1)。
【1442】 上記のエステルをTHF(10mL)に溶解し、1M LiOH(0.5mL)を加えた。
室温で16時間撹拌した後、溶液を1N HClでpH=4に酸性化し、濃縮した
。残留物をアセトン(15mL)に溶解し、吸引濾過して、濾液を濃縮した。標題
化合物をHPLCによって精製した。
【1443】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.71-1.87(m,20H),2.37(t,2 H),3.40(t,2H),3.61(s
,2H),3.63(s,2H),7.20(d,2H),7.39(d,2 H),7.44(d,2H),7.67(d,2H)
,8.53(t,1H)。MS(APCl,pos.):561.3(M+1)。
【1444】 例571 3-(4-{[トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-(4-トリフルオロメ
トキシベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化736】 N-[4-(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキシル)]-4-トリフルオロメト
キシベンジルアミン(149mg、0.42mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶
液に、エチル3-[(4-ホルミルベンゾイル)アミノ]プロピオネート(104mg
、0.42mmol)及びNaBH(OAc)(132mg、0.62mmol)を加
えた。室温で16時間撹拌した後、さらなるアルデヒド(100mg)とNaBH(O
Ac)(132mg)を加えた。室温で72時間撹拌した後、混合物を酢酸エ
チル(20mL)で希釈し、NaHCO溶液(10mL)、塩水(10mL)で洗って、乾燥し(
MgSO)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン、酢酸エチル、
3:1)によって標題化合物(74.2mg)を得た。
【1445】1 H NMR(CDCl3):δ0.82-1.77(m,21H),1.89(d,2H),2.38(tt,1H),2.64(t,2
H),3.60(s,2H),3.64(s,2H),3.72(q,2H),4.16(q,2H),6.82(t,1H),7.1
2(d,2H),7.35(d,2H),7.40(d,2H),7.68(d,2H)。MS(APCl,pos.):589.2(M
+1)。
【1446】 上記のエステルをTHFに溶解し、過剰の1M LiOHを加えた。室温で16時
間撹拌した後、溶液を1N HClでpH=4に酸性化し、濃縮した。残留物をア
セトン(15mL)に溶解し、吸引濾過して、濾液を濃縮した。エチルエーテルを
加えて標題化合物を結晶化させた。収量:65mg。
【1447】1 H NMR(DMSO-d6,D2O,NaOD):δ0.80-1.82(m,20H),2.13(t,2 H),2.60(t,1
H),3.33(t,2H),3.55(s,2H),3.57(s,2H),7.22(d,2H),7.36(d,2H),7.4
2(d,2H),7.68(d,2H)。MS(APCl,pos.):561.2(M+1)。
【1448】 例572 4-({(4-シス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-[4-(トリフルオロメトキシ
)ベンジル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化737】 シス-N-4-(4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-4-トリフルオロメトキシベ
ンジルアミン(1.70g)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、メチル4-ホル
ミルベンゾエート(500mg、3.04mmol)及びNaBH(OAc)(5
00mg、2.36mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、混合物をジク
ロロメタン(20mL)で希釈し、NaHCO溶液(2×20mL)と塩水(20mL)で洗
って、乾燥し(MgSO)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン
、酢酸エチル、9:1)により、メチル4-({(4-シス-シクロヘキシルシクロ
ヘキシル)-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}メチル)ベンゾエート
(836mg)を得た。
【1449】1 H NMR(CDCl3):δ0.77-1.85(m,20H),2.50(m,1H),3.62(s,2 H),3.68(s,2
H),3.90(s,3H),7.11(d,2H),7.35(d,2 H),7.40(d,2H),7.95(d,2H)。M
S(APCl,pos.):504.2(M+1)。
【1450】 上記のエステル(836mg、1.66mmol)をTHF(10mL)に溶解し、メタ
ノール(10mL)と1M KOH(4mL)を加えた。混合物を5時間還流し、1N
HClでpH=4に酸性化し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、塩
水(10mL)で洗って、乾燥し(NaSO)、濃縮した。残留物をヘキサンと酢
酸エチルから結晶化した。収量:4-({(4-シス-シクロヘキシルシクロヘキシ
ル)-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸786mg
を白色固体として得た。
【1451】1 H NMR(CD3OD):δ0.70(m,2 H),(m,8H),1.61-2.00(m,10H),3.38(t,1H),
4.26(m,2H),4.54(m,2H),7.34(d,2H),7.67(d,2H),7.75(d,2H),7.87(d
,2H)。 MS(APCl,pos.):490.2(M+1)。
【1452】 上記の安息香酸(250mg、0.51mmol)のDMF(8mL)中溶液に、ジ
イソプロピルエチルアミン(0.18mL、130mg、0.61mmol)及びHB
TU(228mg、0.61mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、5-
アミノテトラゾール(105mg、1.01mmol)を加えた。混合物を16時間
撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(2×10
mL)及び塩水(10mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮した。残留物をジクロロ
メタンに溶解させた。エーテルとヘキサンを加えて、標題化合物を結晶化した。
収量:26mg。
【1453】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.70-0.84(m,2H),(m,18H),2.40(m,1H),3.65(s,2H)
,3.70(s,2H),7.27(d,2H),7.46(d,2H),7.50(d,2 H),8.01(d,2H)。MS(A
PCl,pos.):557.2(M+1)。
【1454】 例573 4-({(4-シス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-[4-(トリフルオロメトキシ
)ベンジル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)ベンズアミド
【化738】 上記の4-({(4-シス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-[4-(トリフルオロメ
トキシ)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸(242mg、0.49mmol)のD
MF(8mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL、130mg
、0.61mmol)及びHBTU(220mg、0.59mmol)を加えた。室温で
15分間撹拌した後、5-アミノメチルテトラゾール(58mg、0.59mmol
)を加えた。混合物を16時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル
(20mL)に溶解し、水(2×10mL)及び塩水(10mL)で洗って、乾燥し(MgSO
、濃縮した。残留物をHPLCによって精製し、標題化合物を得た。
【1455】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.75-1.80(m,20H),2.45(m,1H),3.63(s,2H),3.65(s,
2H),4.67(d,2H),7.28(d,2H),7.43(d,2H),7.46(d,2 H),7.82(d,2H),8
.96(t,1H)。MS(APCl,pos.):571.2(M+1)。
【1456】 例574 4-({(4-トランス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-[4-(トリフルオロメト
キシ)ベンジル]アミノ}メチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化739】 トランス-N-4-(4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-4-トリフルオロメトキ
シベンジルアミン(350mg、0.98mmol)のジクロロメタン中溶液に、メ
チル4-ホルミルベンゾエート(160mg、0.98mmol)及びNaBH(O
Ac)(310mg、1.47mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌
した。さらなるアルデヒド(160mg)とNaBH(OAc)(360mg
)を加えた。室温で72時間撹拌を続けた。混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し
、NaHCO溶液(10mL)と塩水(10mL)で洗って、乾燥し(NaSO)、濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン、酢酸エチル、5:1)によ
り、メチル4-({(4-トランス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-[4-(トリフル
オロメトキシ)ベンジル]アミノ}メチル)ベンゾエート(290mg)を得た。
【1457】1 H NMR(CDCl3):δ0.88-1.31(m,11H),1.59-1.72(m,7H),1.88(d,2H),2.39(
m,1H),3.61(s,2H),3.66(s,2H),3.90(s,3 H),7.11(d,2H),7.35(d,2 H
),7.41(d,2H),7.95(d,2H)。MS(APCl,pos.):504.2(M+1)。
【1458】 上記のメチルベンゾエート(290mg、0.57mmol)をTHF(5mL)に溶
解し、メタノール(5mL)と1M KOH(2mL)を加えた。混合物を90分間還
流し、1N HClでpH=4に酸性化して、濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL
)に溶解し、塩水(10mL)で洗って、乾燥し(NaSO)、濃縮した。残留物
をヘキサンと酢酸エチルから結晶化し、4-({(4-トランス-シクロヘキシルシ
クロヘキシル)-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸
(252mg)を白色固体として得た。
【1459】1 H NMR(CD3OD):δ0.87-1.36(m,11H),1.59-1.72(m,7H),1.73(d,2H),2.41(
m,1H),3.64(s,4H),4.11(s,1H),7.17(d,2H),7.35(d,2H),7.44(d,2H)
,7.87(d,2H)。MS(APCl,pos.):490.2.2(M+1)。
【1460】 上記の安息香酸(215mg、0.44mmol)のDMF(10mL)中懸濁液に、ジ
イソプロピルエチルアミン(0.23mL、166mg、1.28mmol)及びHB
TU(200mg、0.53mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、5-
アミノテトラゾール(180mg、1.75mmol)を溶液に加えた。16時間撹
拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、水(3
×10mL)及び塩水(10mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー(CHCl、メタノール、95:5)により標題化合物110
mgを得、それをHPLCによってさらに精製した。
【1461】1 H NMR(CD3OD):δ0.98-1.27(m,9H),1.64-1.85(m,7H),1.93(m,2H),2.14(m
,2H),3.23(m,1H),4.52(m,4H),7.36(d,2H),7.53(d,2H),7.60(d,2 H)
,8.10(d,2H)。MS(APCl,pos.):557.3(M+1)。
【1462】 例575 4-[1-(4-シス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-(4-(トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化740】 4-(アミノメチル)ベンゾエートヒドロクロリド(2.0g、10mmol)(P.
M. O’Brienら、J. Med. Chem. 37, 1994, 1810-22に従って調製する)のエタノ
ール(150mL)中懸濁液に、4-(4-シクロヘキシル)シクロヘキサノン(1.8
g、10mmol)及びNaBH(OAc)(2.7g、12mmol)を加えた。混
合物を室温で16時間撹拌し、吸引濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル(150mL)に溶解して、NaHCO溶液(100mL)、塩水(100mL)で洗って
、乾燥し(NaSO)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって
シス異性体とトランス異性体を分離した。シス異性体(340mg)をヘキサン
、酢酸エチル、5:1で溶出し、トランス異性体(338mg)をヘキサン、酢
酸エチル、1:1で溶出した。
【1463】 メチル4-[4-(シス-4-シクロヘキシル)シクロヘキシル)アミノメチル)ベン
ゾエート:1 H NMR(CDCl3):δ0.91-1.75(m,20H),2.75(m,1H),3.82(s,2H),3.91(s,3H
),7.41(d,2H),8.00(d,2H)。MS(APCl,pos.):330.2(M+1)。
【1464】 メチル4-[4-(トランス-4-シクロヘキシル)シクロヘキシル)アミノメチル)
ベンゾエート:1 H NMR(CDCl3):δ0.87-1.20(m,11H),1.59-1.72(m,7H),1.83(d,2H),2.36(
m,1H),3.80(s, 2H), 3.87(s, 2H), 7.33(d, 2H), 7.95(d, 2H)。MS(APCl,pos
.):330.2(M+1)。
【1465】 メチル4-[4-(シス-4-シクロヘキシル)シクロヘキシル)アミノメチル)ベン
ゾエート(340mg、1.03mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、4
-(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート(210mg、1.03mmol
)を加えた。室温で16時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈
し、1N HCl(5mL)、塩水(5mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮した。ヘキ
サン、酢酸エチル、1:1から再結晶化して、4-[1-(4-シス-シクロヘキシル
シクロヘキシル)-3-(4-(トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]安息
香酸メチルエステル290mgを得た。
【1466】1 H NMR (CDCl3):δ0.79-1.95 (m, 20H), 3.93(s, 3H), 4.48(m, 1H), 4.55(s,
2H), 6.15(s,1H), 7.07(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.45(d, 2H), 8.08(d, 2H)。MS(
APCI, pos.): 533.2(M+1)。
【1467】 上記のエステル(290mg、0.54mmol)をTHF(5mL)に溶解し、メタ
ノール(5mL)と1M KOH(2mL)を加えた。混合物を1時間還流し、1N H
ClでpH=4に酸性化して、濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、塩
水(10mL)で洗って、乾燥し(NaSO)、濃縮した。残留物をヘキサンと酢
酸エチルから結晶化し、4-[1-(4-シス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-(
4-(トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル)安息香酸192mgを白色
固体として得た。
【1468】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.66-1.80(m,20H),4.04(m,1H),4.62(s,2H),7.20(d,
2H),7.37(d,2H),7.51(d,2H),7.86(d,2H),8.54(s,1H)。 MS(APCl,pos.)
:519.1(M+1)。
【1469】 上記の安息香酸(192mg、0.36mmol)のDMF(10mL)中溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.19mL、137mg、0.72mmol)及びHBT
U(190mg、0.51mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、5-ア
ミノテトラゾール(74mg、0.72mmol)を加えた。16時間撹拌した後、
溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(2×10mL)、塩水
(10mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮した。残留物をHPLCによって精製し、
標題化合物を得た。
【1470】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.66-1.80(m,20H),4.10(m,1H),4.65(s,2H),7.23(d,
2H),7.43(d,2H),7.54(d,2H),8.05(d,2H),8.58(s,1H),12.26(s,1H)。M
S(APCl,pos.):586.1(M+1)。
【1471】 例576 4-[1-(4-トランス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-(4-(トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミ
【化741】 メチル4-[4-(トランス-4-シクロヘキシル)シクロヘキシル)アミノメチル]
ベンゾエート(338mg、1.03mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に
、室温で4-(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート(210mg、1
.03mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン(1
0mL)で希釈し、1N HCl(5mL)、塩水(5mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン、酢酸エチル、5:1)後、4
-[1-(4-トランス-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-(4-(トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル487mgを得た。
【1472】1 H NMR(CDCl3):δ0。91-1.41(m,12H),1.61-1.90(m,8H),3.93(s,3H),4.19
(m,1H),4.55(s,2H),6.18(s,1H)。 7.07(d,2H),7.20(d,2H),7.45(d,2H
),8.06(d,2H)。MS(APCl,pos.):533.2(M+1)。
【1473】 上記のエステル(487mg、0.99mmol)をTHF(10mL)に溶解し、メタ
ノール(5mL)と1M KOH(4mL)を加えた。混合物を80℃で90分間撹拌
し、1N HClでpH=4に酸性化して、濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)
に溶解し、塩水(10mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮した。残留物をヘキサ
ン、酢酸エチルから結晶化し、4-[1-(トランス-4-シクロヘキシルシクロヘキ
シル)-3-(4-(トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル)安息香酸380
mgを白色固体として得た。
【1474】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.91-1.15(m,10H),1.37(q,2H),1.63(m,8H),4.04(m,
1H),4.60(s,2H),7.21(d,2H),7.34(d,2H),7.53(d,2H),7.86(d,2H),8.
54(s,1H)。MS(APCl,pos.):519.1(M+1)。
【1475】 上記の安息香酸(380mg、0.71mmol)のDMF(10mL)中溶液に、ジイ
ソプロピルエチルアミン(0.38mL、275mg、2.12mmol)及びHBT
U(320mg、0.86mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、5-ア
ミノテトラゾール(150mg、1.45mmol)を加えた。混合物を16時間撹
拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(2×10mL
)、塩水(10mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮した。残留物をジクロロメタ
ンに溶解させた。エーテルを加えて、標題化合物を結晶化した。収量:215m
g。
【1476】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.82-1.18(m,10H),1.40(q,2H),1.63(m,8H),4.03(m,
1H),4.63(s,2H),7.21(d,2H),7.41(d,2H),7.57(d,2H),8.03(d,2H),8.
56(s,1H),12.32(s,1H),15.95(s,1H)。MS(APCl,pos.):586.1(M+1)。
【1477】 例577 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルシクロヘキシル)-3-(4-(トリフルオロメト
キシフェニル)ウレイドメチル)ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化742】 5-アミノテトラゾールの代わりに3-アミノプロピオネートのエチルエステル
を使用し、その後加水分解して、例575及び576で述べたのと同様にしてこ
の化合物を調製した。
【1478】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.07-0.08(m,2H),1.05-1.13(m,5H),1.32-1.50(m,6H)
,1.64-1.91(m,7H),2.51(t,2H),3.48(qt,2H),4.07(brd m,1H),4.62(s,
2H),7.21(d,2H),7.33(d,2H),7.52(d,2H),7.76(d,2H),8.46(brd t,1H)
,8.53(brd s,1H),12.16(brd s,1H)。MS(APCl,pos):590.3,544.0,518.2
,3.87.2,388.2。
【1479】 例578 5-[1-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-(トリフルオロメ
トキシフェニル)ウレイドメチル]チオフェン-2-カルボン酸(2H-テトラゾール-
5-イル)アミド
【化743】 メチル5-ホルミル-チオフェン-2-カルボキシレート(1.65g、9.6mm
ol)(C. Goddard, J. Heterocycl. Chem. 28, 1991,17-28に従って調製する)
のメタノール(10mL)中溶液に、4-(tert-ブチルシクロヘキシル)アミン(シス/
トランス混合物)を加えた。室温で16時間放置した後、沈殿物を吸引濾過して
除去し、5-[(4-トランス-tert-ブチルシクロヘキシルイミノ)メチル]チオフェ
ン-2-カルボン酸メチルエステル1.82gを得た。
【1480】1 H NMR(CDCl3):5 0.87(s,9H),1.07-1.17(m,3H),1.51-1.63(m,2H),1.77-1
.88(m,4H),3.13(m,1H),3.88(s,3H),7.25(d,1H),7.72(d,1H),8.36(s,
1H)。
【1481】 上記からのトランス-イミン(1.82g、5.9mmol)をジクロロメタン(20
mL)に溶解し、NaBH(OAc)(1.5g、7.1mmol)を加えた。混合
物を室温で16時間撹拌し、水(20mL)で希釈して、NaHCO溶液(20mL)、塩
水(20mL)で洗って、乾燥し(NaSO)、濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(ヘキサン、酢酸エチル、2:1)により、5-[(4-トランス-tert-ブ
チルシクロヘキシルアミノ)メチル]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル6
92mgを得た。
【1482】1 H NMR(CDCl3):δ0.85(s,9H),1.00-1.15(m,5H),1.80(m,2H),2.00(m,2 H
),2.44(m,1H),3.88(s,3H),4.04(s,2H),6.92(d,1H),7.68(d,1H)。MS(A
PCl,pos.):310.1(M+1)。
【1483】 上記のアミン(692mg、2.23mmol)をジクロロメタン(12mL)に溶
解し、4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート(454mg、2.2
3mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、混合物を濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー(ヘキサン、酢酸エチル、5:1)により、5-[1-(4-ト
ランス-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウ
レイドメチル]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル1.1gを得た。
【1484】1 H NMR(CDCl3):δ0.87(s,9H),0.98(t,1H),1.12-1.27(m,2H),1.48(q,2H)
,1.88(m,4 H),3.89(s,3H),4.04(s,2H),3.98(m,1H),4.65(s,2H),6.42
(s,1H),7.06(d,1H),7.13(d,2H),7.37(d,2H),7.71(d,1H)。MS(APCl,po
s.):513.1(M+1)。
【1485】 上記のエステル(1.1g、2.14mmol)をTHF(15mL)に溶解し、メ
タノール(2mL)と2M LiOH(5mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し
、1N HClでpH=4に酸性化して、濃縮した。残留物を酢酸エチル(20mL)に
溶解し、塩水(10mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮した。残留物をヘキサン
、酢酸エチルから結晶化し、5-[1-(4-トランス-tert-ブチルシクロヘキシル)
-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレイドメチル]チオフェン-2-カルボ
ン酸745mgを白色固体として得た。
【1486】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.85(s,9H),0.90(q,1H),1.09(q,2H),1.53(q,2H),1
.68(m,4H),4.02(m,1H),4.68(s,2H),7.07(d,1H),7.25(d,2H),7.54(d,
1H),7.56(d,2H),8.63(s,1H)。
【1487】 上記のカルボン酸(400mg、0.90mmol)のDMF(7mL)中溶液に、
ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、206mg、1.60mmol)及びH
BTU(360mg、0.96mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、5
-アミノテトラゾール(136mg、1.60mmol)を加えた。72時間撹拌し
た後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(20mL)に溶解し、水(2×10mL
)、塩水(10mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(ヘキサン、酢酸エチル、1:2)により標題化合物120mgを得た
【1488】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.83(s,9H),0.96(q,1H),1.12(q,2H),1.50(q,2H),1
.73(m,4H),3.96(m,1H),4.70(s,2H),7.14(d,1H),7.24(d,2H),7.55(d,
2H),8.04(d,1H),8.64(s,1H),12.37(s,1H),15.92(s,1H)。MS(APCl,pos.
):566.1(M+1)。
【1489】 例579 1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-1-{(4-[(2H-テトラゾール-5-イルア
ミノ)メチル]ベンジル}-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)尿素
【化744】 5-アミノテトラゾール(4.25g、50mmol)のエタノール(25mL)中
懸濁液にトリエチルアミン(6.9mL、5.05g、50mmol)を加えた。透明
な溶液にテレフタルアルデヒドモノ(ジエチルアセタール)(10.4g、50m
mol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、酸化白金(150mg)を加え、混
合物を50psiで16時間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮し
た。水と濃塩酸を加えて残留物を結晶化した。固体を濾過して取り、4-[(2H-テ
トラゾール-5-イルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドヒドロクロリドを得た。
【1490】1 H NMR(DMSO-d6):δ4.50(d,2 H),7.33(s,1H),7.54(d,2 H),7.66(t,1H)7
.88(d,2H),9.98(s,1H)。MS(APCl,pos.):204.0(M+1)。
【1491】 上記の4-[(2H-テトラゾール-5-イルアミノ)メチル]ベンズアルデヒドヒドロ
クロリド(1.0g、4.17mmol)のメタノール(10mL)中懸濁液に、透明な溶
液が得られるまでトリエチルアミンを加えた。4-(tert-ブチルシクロヘキシル)
アミン(シス/トランス混合物)(650mg、4.17mmol)を加えた。酢酸
を加えてpHを6に調整した。混合物を室温で16時間撹拌し、NaBH(OA
c)(1.0g、4.7mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、混合物
を濾過し、濃縮した。粗{4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシルアミノ)メチル]ベ
ンジル}-(2H-テトラゾール-5-イル)アミンをさらに精製せずに次の段階で使用
した。MS(APCl,pos.):343.2(M+1)。
【1492】 上記のアミン(288mg、0.84mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に
4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート(180mg、0.84mmol
)を加えた。室温で16時間撹拌した後、標題化合物(75mg)をシス異性体
とトランス異性体の混合物として晶出させた。
【1493】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.80,0.82(2 s,9H),0.92(m,1H),1.09(q,2H),1.34-1
.51(m,3H),1.64-1.75(m,3H),4.00(m,0.75H),4.21(m,0.25H),4.35(d,2H
),4.53(s,1.5H),4.64(s,0.5H),7.14(d,1H),7.16-7.29(m,6H),7.53(d,
2H),7.55(s,1H),8.46(s,0.75H),8.55(s,0.25H)。MS(APCl,pos.):546.2(
M+1)。
【1494】 一般式(Is)及び(Is’)の化合物の溶液相合成のための一般手順(W)
【化745】 (RはC1-6アルキルであり、 D及びEは一般式(I)において定義したとおりであり、そして Leaは、クロロ、ブロモ、ヨード、メシル又はトシルのような脱離基である。
) 一般手順(W)を下記の例によって例示する。
【1495】 例580(一般手順(W)) 3-(4-{[(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3,5-ジクロロベン
ジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化746】 工程1:この工程は、一般式(K)、工程1で述べたのと同じである。
【1496】 工程2:工程1から得た生成物(1.15g、3.8mmol)及び3,5-ジク
ロロベンジルクロリド(0.74g、3.8mmol)のアセトニトリル(50mL)中
溶液に炭酸カリウム(0.79g、5.7mmol)を加えた。混合物を一晩還流さ
せた。室温に冷却した後、水(100mL)を加え、混合物をジエチルエーテルで抽
出した。有機相を乾燥し(MgSO)、濃縮して、粗生成物を得、それをカラムク
ロマトグラフィーで精製し、4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3,5-ジ
クロロベンジル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエステル1.7g(97%)を
得た。
【1497】1 H NMR(CDCl3):δ0.85(s,9H),1.22-1.59(m,5H),1.78-198(m,4H),2.41(m
,1H),3.57(s,2H))、3.66(s,2H),3.87(s,3H),7.18(s,1H),7.24(s,2H)
,7.40(d,2H),9.08(d,2H)。LC-MS(APCl,pos.):463(M+1)。
【1498】 代替的に、工程2は、シアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤と共にアル
デヒド(D-CH-Leaの代わりにD-CHO)を使用する還元的アルキル化とし
て実施することができる。
【1499】 工程3:工程2から得た生成物(1.7g)のメタノール(30mL)中溶液に
10%水酸化カリウム水溶液(10mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混
合物を水で希釈し、ジエチルエーテル(2×30mL)で抽出した。水相を希塩酸
で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO)、濃縮
して、4-{[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3,5-ジクロロベンジル)アミ
ノ]メチル}安息香酸1.6g(100%)を得た。
【1500】1 H NMR(CDCl3,8):8.01(s,9H),0.9-1.10(m,4H),1.66(m,1H),1.89(m,2H)
,2.32(m,2H),3.10(m,1H),4.21(s,2H),4.52(m,2H),7.58(s,1H),7.60-
7.70(m,3H),7.88(d,2H),11.0(br,1H)。LC-MS(APCl,pos.):449(M+1)。
【1501】 工程4:工程3で得た生成物(1.6g、3.7mmol)のDMF(30mL)中
懸濁液に、HBTU(1.5g、4.0mmol)及びジイソプロピルエチルアミン
(1g、8mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでβ-アラニ
ンエチルエステル塩酸塩(1.2g、8mmol)を0℃で加えた。反応をTLCに
よってモニターし、反応が完了したときにDMFを減圧下で蒸発させた。工程4
からの生成物を、さらなる精製あるいは特性指摘を行わずに次の段階で使用した
【1502】 工程5:工程4からの生成物(1.7g)のメタノール(30mL)中溶液に2
M水酸化リチウム水溶液(10mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その
後水で希釈して、ジエチルエーテル(2×30mL)で洗浄した。水層を希塩酸で
酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO)、濃縮
して、粗生成物を得、それをHPLCで精製し、標題化合物を得た。
【1503】1 H NMR:(DMSO-d):δ0.78(s,9H),0.89(m,3H),1.29(qt,2H),1.77(d,2H)
,1.85(d,2H),2.31(t,1H),2.47(t,2H),3.42(qt,2H),3.60(s,2H),3.62
(s,2H),7.36(m,3H),7.40(d,2H),7.76(d,2H),8.47(t,1H)。MS(APCl,po
s):519.2,521.1。
【1504】 例581(一般手順(W)) 3-(4-{[(3-ブロモベンジル)-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチル}
ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化747】 1H NMR:(MeOH-d4):δ1.34-1.37(m,5H),1.70-1.77(m,5H),2.20(m,1H),2.
56(t,2H),3.60(t,2H),4.11(s,2H),4.65(s,2H),6.61(d,2H),6.95(d,2
H),7.20(d,2H),7.30(m,4H),7.72(d,2H)。MS(APCl,pos):551.1,552.0。
【1505】 例582(一般手順(W)) 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(3,5-ジクロロベンジル)アミノ]
メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化748】 1H NMR:(DMSO-d6):δ1.20-1.28(m,5H),1.67-1.71(m,5H),2.30(m,1H),2.
46(t,2H),3.44(qt,2H),4.69(s,2H),4.73(s,2H),6.53(d,2H),6.94(d,
2H),7.28(s,2H),7.31(d,2H),7.47(s,1H),7.77(d,2H),8.49(brd t,1H)
。MS(APCl,pos):539.2,541.0,542.0。
【1506】 例583(一般手順(W)) 3-(4-{[(3-シクロベンジル)-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチル}
ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化749】 1H NMR:(DMSO-d6):δ1.05-1.38(m,5H),1.57-1.80(m,5H),2.29(br,1H),2
.46(t,2H),3.42(q,2H),4.68(d,4H),6.53(d,2H),6.92(d,2H),7.18-7.4
5(m,5H),7.76(d,2H),8.46(t,1H),12.3(br,1H)。LC-MS(APCl,pos.):505
(M+1)。
【1507】 例584(一般手順(W)) 4-{[(3-ブロモベンジル)-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチル}-N-
(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化750】 1H NMR:(DMSO-d6):δ1.16-1.27(m,5H),1.69-1.72(m,5H),2.29(brd m,1H)
,4.71(s,2H),4.77(s,2H),6.54(d,2H),6.94(d,2H),7.28(s,2H),7.42(
m,4H),8.03(d,2H),12.25(brd s,1H),16.00(brd s,1H)。MS(APCl,pos):
545.2。
【1508】 例585(一般手法(W)) 4- [(3-クロロベンジル)-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチル}-N-(2H-
テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化751】 1H NMR:(DMSO-d6):δ1.16-1.24(m,5H),1.60-1.70(m,5H),2.30(m,1H),4.
71(s,2H),4.77(d,2H),6.54(d,2H),6.93(d,2H),7.21(d,1H),7.29(m,2
H),7.34(d,1H),7.41(d,2H),8.05(d,2H),12.36(s,1H),16.04(brd s,1H
)。MS(APCl,pos):501.2,503.1。
【1509】 例586 3-(4-{[(trsns-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-トリフルオロメトキシベン
ゾイル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化752】 この化合物を、典型的なアシル化手法、続いて加水分解にしがたって、トリフ
ルオロメトキシベンゾイルクロライドを用いて3-{4-[(トランス-4-tert-ブチル
シクロヘキシルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸メチルエステル
を製造した。
【1510】1 H NMR:(CDCl3):δ0.76(m,10H),1.46(d,2H),1.60-1.80(brd m,6H),2.60
(t,2H),3.56(m,1H),3.63(qt,2H),4.69(s,2H),7.18(m,2H),7.32(m,2H
),7.45(m,2H),7.70(d,2H)。MS(APCl,pos):549.2,550.2 一般式(It)の化合物の液相合成のための一般手法(X):
【化753】 (DおよびE は、式(I)に定義されたとおりである。) 工程1:ジクロロエタン中の所望の酸クロライド(0.01mmol)の溶液を、1mLの
ディープウェルプレートの適切なウェル内に配置した。その後、ジクロロエタン
中のヒドラジド(0.01mmol)の溶液、およびジクロロエタン中のトリエチルアミン
(0.05mmol)の溶液を、ディープウェルプレートの全てのウェルに添加した。反応
混合物を12時間反応させた。
【1511】 工程2:上記のウェルに、過剰な水溶液 2M LiOHを添加した。プレートを少な
くとも3時間撹拌した後、溶媒を除去して粗生成物を得た。
【1512】 出発物質(ヒドラジン)は次のように調製することができる: 3-{4-[N-4-シス-tert-ブチルシクロヘキシル)ヒドラジノメチル]ベンゾイ
ルアミノ}プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の調製:
【化754】 Fmoc-ヒドラジド(12g、47.2mmol)をエタノール(400mL)に溶解
し、4-tert-ブチルシクロヘキサノン(8.73g、56.6mmol)を加えた。
氷酢酸(4mL)を加え、溶液を室温で18時間撹拌した。溶液を最初の容量の1
/4に濃縮し、酢酸エチル(600mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO 水溶液(1×200mL)、塩水(2×200mL)で洗い、MgSOで乾燥して、濃縮し、
黄色の泡沫を得た。20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにより、N’-(4-tert-ブチルシクロヘキシリデン)ヒド
ラジンカルボン酸9H-フルオレン-9-イルエチルエステルを(16.9g、9
2%収量)をベージュ色の泡沫として得た。
【1513】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ9.98(s,1H),7.89(d,2H),7.48(d,2H),7.43(
m,2H),7.31(m,2H),4.29(d,2H),2.12(m,1H),1.80(m,4H),1.12(m,4H)
,0.86(m,10H)。
【1514】 APCl [M]+=391.2。
【1515】 上記のシクロヘキシリデン化合物(16.9g、43.3mmol)を無水エタノ
ール(400mL)に溶解し、PtO(200mg、0.9mmol)を加えた。溶
液をHガス(1気圧)下に室温で18時間撹拌した。溶液をシリカゲル床に通
し、2容量の酢酸エチルを加えて濃縮し、黄色の泡沫を得た。10%酢酸エチル
/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、N’
-(4-シス-tert-ブチルシクロヘキシル)ヒドラジンカルボン酸9H-フルオレン-
9-イルメチルエステルを白色の泡沫(12g、71%収量)として得た。15
%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、対応するトランス異性体、N’-(4-トラ
ンス-tert-ブチルシクロヘキシル)ヒドラジンカルボン酸9H-フルオレン-9-イ
ルメチルエステル(2g、12%収量)を白色泡沫として得た。
【1516】1 H NMR(300 MHz)(CDCl3):δ7.78(d,2H),7.59(d,2H),7.43(m,2H),7.34(m
,2H),4.48(d,2H),4.25(t,1H),3.21(m,1H),1.80(m,2H),1.36(m,6H),
1.01(m,1H),0.87(s,9H)。
【1517】 APCl [M]+=393.2。
【1518】 上記のシス異性体(8g、20mmol)をアセトニトリル(200mL)に溶解し、
3-(4-クロロメチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸エチルエステル(6g、2
2.4mmol)、炭酸カリウム(8.4g、61mmol)及びヨウ化ナトリウム(触
媒量)を加え、溶液を50℃で36時間撹拌した。溶液を酢酸エチル(800mL
)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(3×300mL)、塩水(3×300mL)で洗っ
て、MgSOで乾燥し、濃縮して、金色の泡沫を得た。50%酢酸エチル/ヘキサ
ンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3-{4-[N-(
4-シス-tert-ブチルシクロヘキシル)-N’-(9H-フルオレン-9-イルメチルメ
トキシカルボニル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エチルエ
ステル(6g、47%収量)を白色泡沫として得た。
【1519】1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (d, 2H),
7.53 (d, 2H), 7.51 (t,2H), 7.42 (m, 4H), 7.25 (t, 2H), 4.17 (d, 2H), 4.0
4 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.57(d, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.78 (
m, 2H), 1.33 (m, 4H), 1.01 (m, 1H), 0.85 (s, 9H)。
【1520】 APCl [M]+ = 626.3。
【1521】 上記のプロピオン酸エチルエステル(6g、9.6mmol)をDMF(15mL)
に溶解し、室温で撹拌しながらピペリジン(1.5mL)を加えた。10分後にT
LCは完全な変換を示した。溶液を酢酸エチル(350mL)で希釈し、水(2×10
0mL)、塩水(1×100mL)で洗って、20%酢酸エチル/ヘキサンを充填したシ
リカゲルカラムに有機層を直接負荷した。20%酢酸エチル/ヘキサン1Lをカ
ラムに流し、次いで50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで80%酢酸エチル/ヘ
キサンで生成物を溶出した。生成物を含む各々の50mL分画に、1M HCl/ジエ
チルエーテル4mLを加えた。分画を結合し、濃縮して、3-{4-[N-(4-シス-te
rt-ブチルシクロヘキシル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エ
チルエステル塩酸塩(3.6g、85.5%収量)を橙色の固体として得た。化
合物を直ちに次の段階で使用した。
【1522】 APCl [M]+=404.3。
【1523】 3-{4-[N-(1-エチルペンチル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピ
オン酸エチルエステル塩酸塩の調製:
【化755】 Fmoc-ヒドラジド(12g、47.2mmol)をエタノール(400mL)に溶解
し、2-エチルヘキサノール(7.3g、56.6mmol)を加えた。氷酢酸(4m
L)を加え、溶液を室温で18時間撹拌した。N’-(1-エチルペンチリデン)ヒ
ドラジンカルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステルを溶液から沈殿さ
せ、真空濾過によって回収して、エタノールで洗い、ベージュ色の針状結晶(8
g、47%収量)を得た。
【1524】 APCl [M]+=365.2。
【1525】 上記のエチルペンチリデン化合物(8g、21.9mmol)を無水エタノール(
600mL)に溶解し、PtO(150mg、0.68mmol)を加えた。溶液を
ガス(1気圧)下に室温で6時間撹拌した。溶液をシリカゲル床に通し、2
容量の酢酸エチルを加えて濃縮し、白色の泡沫を得た。15%酢酸エチル/ヘキ
サンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、N’-(1-
エチルペンチル)ヒドラジンカルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
(7g、87%収量)を白色泡沫として得た:APCI[M]=367.2。
【1526】 上記のエチルペンチル化合物(7g、19.1mmol)をアセトニトリル(200m
L)に溶解し、3-(4-クロロメチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸エチルエス
テル(5.7g、21mmol)を加えた。炭酸カリウム(7.9g、57.3mmol
)及びヨウ化ナトリウム(触媒量)を加え、溶液を50℃で36時間撹拌した。
溶液を酢酸エチル(800mL)で希釈し、飽和NaHCO水溶液(3×300mL
)、塩水(3×300mL)で洗って、MgSOで乾燥し、濃縮して、ベージュ色の泡
沫を得た。60%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、3-{4-[N-(1-エチルペンチル)-N’-(9H-フルオレ
ン-9-イルメチルメトキシカルボニル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プ
ロピオン酸エチルエステル(6g、52.4%収量)を白色泡沫として得た。
【1527】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ9.51(t,1H),9.39(s,1H),7.87(d,2H),7.71(
d,2H),7.58(d,2H),7.39(m,4H),7.28(m,2H),4.28(m,2H),4.19(d,2H)
,4.05(q,2H),3.89(s,2H),3.48(q,2H),2.56(m,3H),1.19(m,12H),0.80
(m,6H)。
【1528】 APCl [M]= 600.3。
【1529】 上記のプロピオン酸エチルエステル化合物(2.5g、4.2mmol)をDMF
(15mL)に溶解し、室温で撹拌しながらピペリジン(1.5mL)を加えた。1
0分後にTLCは完全な脱保護を示した。溶液を酢酸エチル(350mL)で希釈し
、HO(2×100mL)、塩水(1×100mL)で洗って、20%酢酸エチル/ヘキ
サンを充填したシリカゲルカラムに有機層を直接負荷した。20%酢酸エチル/
ヘキサン1Lをカラムに流し、次いで50%酢酸エチル/ヘキサン、次いで80
%酢酸エチル/ヘキサンで生成物を溶出した。生成物を含む各々の50mL分画に、
1M HCl/ジエチルエーテル4mLを加えた。分画を結合し、濃縮して、3-{4-
[N-(1-エチルペンチル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エ
チルエステル塩酸塩(1.2g、69.6%収量)を橙色の固体として得た。化
合物を直ちに次の段階で使用した。
【1530】 APCl [M]= 378.2。
【1531】 (1)の調製:Tamura, Y.;Minamikawa, J.;Ikeda, M.Synthesis 1977, 1参
【化756】 塩化メシチレンスルホニル(6.75g、31mmol)を、氷浴上で撹拌しなが
ら20分間かけてエチルアセトヒドロキサメート(3.2g、31mmol)及びト
リエチルアミン(4.6mL)のDMF(25mL)中溶液に1滴ずつ加えた。0-
10℃でさらに20分間撹拌を続け、反応混合物を氷/水(100mL)に注ぎ入れ
た。溶液を10分間撹拌し、白色固体を沈殿させた。生成物を真空濾過によって
回収し、水(200mL)で洗浄した。固体を酢酸エチル(200mL)に溶解し、MgSO で乾燥した。溶液を濃縮してオフホワイト色の固体を得、それを高温のヘキサン
に溶解させた。溶液を−30℃の冷凍室に一晩置いて白色結晶を形成した。濾過
して結晶を回収し、1時間吸引して乾燥し、生成物(1)(6g、90%収量)
を得た。
【1532】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ7.71(s,2H),3.84(q,2H),2.56(s,6H),2.29(
s,3H),2.01(s,3H),1.12(t,3H)。
【1533】 APCl [M]+=286.1。
【1534】 (2)の調製:Tamura, Y.;Minamikawa, J.;Ikeda, M.Synthesis 1977, 1参
照。
【1535】 (1)(2g、6.7mmol)のジオキサン(8mL)中溶液に、0℃で撹拌しな
がら10分間かけて70%過塩素酸(1.2mL)を1滴ずつ加えた。0-10℃
で溶液をさらに10分間撹拌し、反応混合物を氷/水(100mL)に注ぎ入れた。
溶液を10分間撹拌し、白色固体を沈殿させた。固体を濾過して回収し、冷水(
200mL)で洗い、次いで低温ヘキサン(100mL)で洗って、1時間吸引を維持して
乾燥し、生成物(2)(1.4g、97%収量)を白色粉末として得た。
【1536】1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6):δ9.24(bs,2H),6.78(s,2H),2.51(s,6H),2.18
(s,3H)。
【1537】 APCl [M-NH2]-= 199.0。
【1538】 3-{4-[N-(4-シクロヘキシルフェニル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミ
ノ}プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の調製:
【化757】 3-{4-[(4-シクロヘキシルフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}プロ
ピオン酸エチルエステル(0.6g、1.47mmol)をジクロロメタン(12mL
)に溶解し、0℃で撹拌しながらO-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン
(0.79g、3.68mmol)を加えた。溶液を20分間撹拌した。溶液を最初
の容量の1/4に濃縮し、25%酢酸エチル/ヘキサンを充填したシリカゲルカ
ラムに負荷した。生成物を5%メタノール/酢酸エチルで溶出した。生成物を含
む各々の50mL分画に、1M HCl/ジエチルエーテル4mLを加えた。分画を結合
し、濃縮して、さび色の固体を得た。固体を酢酸エチル(10mL)に溶解し、ヘキサ
ン(20mL)を加えた。白色の沈殿物が形成され、それを濾過して回収し、酢酸エチ
ルで洗って、3-{4-[N-(4-シクロヘキシルフェニル)ヒドラジノメチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸エチルエステル塩酸塩(0.1g、15%収量)を
白色固体として得た。化合物を次の段階まで−70℃の冷凍室で保存した。
【1539】 APCl [M]+= 424.2。
【1540】 一般式(X)に従って調製される生成物の例。
【1541】 例587(一般手法(X)) 3-{4-[N'-(4-ブトキシベンゾイル)-N-インダン-2-イルヒドラジノメチル]ベン
ゾイルアミノ}プロピオン酸
【化758】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.91(t,3H),1.41(quintet,2H),1.67(quintet,2H),2.
49(t,2H,3.96(t,2 H),4.15(m,2 H),6.88(d,2H),7.09-7.18(m,2H),7.1
0-7.20(m,2H),7.50(t,4H),7.72(d,2H),8.47(t,1H),9.13(s,1H)。MS(AP
Cl,pos.):530.2。
【1542】 例588(一般手法(X)) 3-{4-[N-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N'-(3,5-ジクロロベンゾイル)
ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化759】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.85(s,9H),1.04(m,1H),1.37(m,4H),1.58(m,2H),1
.92(m,2H),2.44(t,2H),3.42(t,2H),4.16(m,3H),7.44(d,2H),7.58(s,
2H),7.74(d,2 H),7.75(s,1H),8.48(t,1H),9.42(s,1H)。MS(APCl,pos.)
:548.2,550.1。
【1543】 例589(一般手法(X)) 3-{4-[N-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N'-(3,4-ジフルオロベンゾイ
ル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化760】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.85(s,9H),1.03(m,1H),1.36(m,4H),1.59(m,2H),1
.92(m,2H),2.44(t,2H),3.41(t,2H),4.04(m,3H),7.46(m,4H),7.60(q,
1H),7.72(d,2H),8.47(t,1H),9.30(s,1H)。MS(APCl,pos.):516.2。
【1544】 例590(一般手法(X)) 3-{4-[N-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N'-(3-トリフルオロメトキシ
ベンゾイル)ヒドラジノメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化761】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.87(s,9H),1.08(m,1H),1.38(m,4H),1.61(m,2H),1
.95(m,2H),3.41(t,2H),4.10(m,2H),7.45-7.53(m,3H),7.62(d,1H),7.7
4(d,1H),8,44(t,1H),9.38(s,1H),12.19(s,1H)。MS(APCl,pos.):564.2
【1545】 例591(一般手順(X)) 3-(4-{N-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-N’-[5-(2,4,6-ト
リメチルベンジル)フラン-2-カルボニル]ヒドラジノメチル}ベンゾイルアミノ)
プロピオン酸
【化762】 1H NMR(DMSO-d6):δ0.86(s,9H),1.10(s,1H),1.25-1.35(m,4H),1.57(m,2
H),1.91(m,2H),2.20(s,9H),2.47(t,2H),3.31(m,1H),3.42(t,2H),3.9
0(s,2H),4.08(m,2H),7.79(s,1H),6.83(s,2H),6.85(d,1H),7.47(d,1H
),7.73(d,1H),8.48(t,1H),8.90(s,1H),12.18(s,1H)。
【1546】 5-(2,4,6-トリメチルベンジル)フラン-2-カルボニルクロリドの調製: 工程A:1,3,5-トリメチルベンゼン(6.85g、57mmol)、メチル
5-クロロメチル-2-フラノエート(2.48g、14.2mmol)及び三塩化ア
ルミニウム(2.46g、18mmol)をジクロロメタン(30mL)中で4時間還
流させた。反応物を水でクエンチングし、2つの層を分離した。有機層を濃縮し
、シリカゲルカラムに通した。ヘキサンを移動相として使用して生成物を溶出し
た。5-(2,4,6-トリメチルベンジル)フラン-2-カルボン酸メチルエステル
(86%)を黄色のオイルで得た。
【1547】 工程B:上記からのメチルエステル(2.9g、11.6mmol)をメタノール
(50mL)に溶解し、4M NaOH(12mL、46.5mmol)を加えた。反応物
を一晩撹拌し、1N HClを用いて酸性化した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチ
ルに溶解して、塩水で洗い、MgSOで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、対応する
カルボン酸(2.7g、98%)を明黄色固体として得た。
【1548】 工程C:フラニルカルボン酸(2.59g、0.6mmol)をジクロロメタン(2
0mL)に溶解し、塩化チオニル(10mL、106mmol)を1滴ずつ加えた。反応物
を3時間還流し、濃縮して乾燥した。残留物を、ジクロロメタンを使用したシリ
カゲルプラグカラムに通した。溶媒を蒸発させた後、5-(2,4,6-トリメチ
ルベンジル)フラン-2-カルボニルクロリド(2.7g、97%)を黄色固体と
して得た。MS(APCl,pos.):602.3。
【1549】 例592(一般手順(X)) 3-(4-{N-(4-シクロヘキシルフェニル)-N’-[5-(2,4,6-トリメチル
ベンジル)フラン-2-カルボニル]ヒドラジノメチル}ベンゾイルアミノ)プロピオ
ン酸
【化763】 1H NMR(アセトン-d6):δ1.20-1.38(m,5H),1.70-1.80(m,5H),2.24(s,3H),
2.27(s,6H),2.41(m,1H),2.65(t,2H),3.65(qt,2H),3.94(s,2H),4.84(s
,2H),5.92(s,1H),6.81(d,2H),6.85(d,2H),7.04(s,1H),7.06(d,2H),
7.58(d,2H),7.84(d,2H),9.61(s,1H)。MS(APCl,pos):620.2,621.3。
【1550】 一般式(Iu)の化合物の溶液相合成のための一般手順(Y):
【化764】 (E及びDは式(I)について定義したとおりであり、そして RはC1-6アルキルである。
【1551】 例593(一般手順(Y)) 4-[1-(4-シクロヘキス-1-エニルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル
)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化765】 4-シクロヘキス-1-エニルアニリン: シクロヘキサノン(50g、9.325mmol)とアニリン(95g、1mol)
の12M HCl(100mL)中混合物、及びエタノール(15mL)を110℃で4日
間還流させた。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層を6M NaOHで
塩基性にした。有機層を分離し、塩水(3×)で洗って、MgSOで乾燥し、濃縮
して、褐色のオイルを得た。粗生成物の約半分をシリカゲルカラムに注入し、5
%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、所望の生成物をアニリンと共に得た。結合
有機分画を1N HClで抽出し、分離した。水層に塩水を加えて、4-シクロヘキ
ス-1-エニルアニリン(9g)をクリーム色の固体として沈殿させた。
【1552】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.50-1.60(m,2H),1.60-1.70(m,2H),2.10-2.15(m,2H)
,2.20-2.30(brd s,2H),5.00(s,2H),5.90(t,1H),6.50(d,2H),7.10(d,2
H)。
【1553】 工程A:E-NH(例えば、上述したように調製した4-シクロヘキセニルア
ニリン)(0.023mol)と4-ホルミルベンゾエート(3.77g、0.02
3mmol)のジクロロメタン(50mL)及びメタノール(15mL)中溶液に触媒量の
酢酸を加えた。溶液を3時間撹拌した後、Na(OAc)BH(24g、0.
115mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(3×)、塩水(2×)で洗って、Mg
SOで乾燥し、濾過して濃縮し、橙色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラ
ムに注入し、酢酸エチル/ヘキサン(5/95)で溶出して、4-[(4-シクロヘ
キス-1-エニルフェニルアミノ)メチル]安息香酸メチルエステル(5g、0.0
15mmol)を得た。
【1554】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.56(m,2H),1.67(m,2H),2.11(m,2H),2.25(m,2H),3
.81(s,3H),4.34(d,2H),5.89(t,1H),6.34(t,1H),6.49(d,2H),7.10(d,
2H),7.47(d,2H),7.90(d,2H)。MS(APCl,pos):322.1,323.1。
【1555】 工程B:上記の4-[(4-シクロヘキス-1-エニルフェニルアミノ)メチル]安息
香酸メチルエステル(5g、0.015mmol)を無水ジクロロメタンに溶解し、
ジイソプロピルエチルアミン(5.8g、0.045mmol)を加えた。この溶液
にイソシアネート(例えば3,5-ジクロロフェニルイソシアネート)(0.0
18mol)を加えた。反応混合物を3時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで溶出
し、1N HCl(2×)、水、塩水で洗って、MgSOで乾燥し、濾過して、減圧
下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに注入し、酢酸エチル/ヘキサン(1
0/90)で溶出して、4-[3-(3,5-ジクロロフェニル-1-(シクロヘキス-
1-エニルフェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル(4g)を得た。M
S(APCl,pos):509.0,510.0,511.1。
【1556】 工程C:上記の4-[3-(3,5-ジクロロフェニル-1-(シクロヘキス-1-エニ
ルフェニル)ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル(1.5g、2mmol)のT
HF(30mL)及びメタノール(10mL)中溶液に過剰の2M LiOH(10mL)を加えた
。反応混合物を3時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り
、1N HCl(2×)、HO(2×)、塩水で洗って、MgSOで乾燥した。溶
媒を蒸発させ、生成物をオイルで得た。オイルをジクロロメタン中に取った。撹
拌後、4-[3-(3,5-ジクロロフェニル-1-(シクロヘキス-1-エニルフェニル
)ウレイドメチル]安息香酸(1.2g、定量的)を溶液から結晶化した。
【1557】 工程D:上記の安息香酸(0.4g、0.81mmol)のDMF(4mL)中溶液
に、HBTU(0.37g、0.90mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0
.30g、2.4mmol)及び5-アミノテトラゾール(0.24g、2.4mmol
)を加えた。溶液を16時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1
N HCl(3×)、塩水(3×)で洗って、MgSOで乾燥し、濾過して、シロッ
プに濃縮した。オイルにジクロロメタンを加えて、標題化合物(200mg、0
.36mmol)をクリーム色がかった白色の固体として沈殿させた。
【1558】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.52-1.78(m,4H),2.08-2.25(br,2H),2.26-2.40(br,2H
),5.00(s,2H),6.19(br,1H),7.14(s,1H),7.22(d,2H),7.36-7。50(dd,4
H),7.62(s,2H),8.03(d,2H),12.37(s,1H),16.02(s,1H)。LC-MS(APCl,po
s.):562(M+1)。
【1559】 例594(一般手法(Y)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(1H-インドール-5-イル)ウレイドメチル
]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化766】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.12-1.46(m,5H),1.62-1.83(m,5H),5.01(s,1H),6.32
(s,1H),7。05-7.08(q,1H),7.17-7.29(m,6H),7.48(d,2H),7.55(s,1H),
7.85(s,1H),8.05(d,2H),10.9(s,1H),12.36(s,1H),16.0-16.2(br,1H)。
MS(APCl,pos.):535(M+1)。
【1560】 例595(一般手法(Y)) 4-1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,4-ジクロロベンジル)ウレイドメチル]
-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化767】 1H NMR:(DMSO-d6):δ1.20(m,1H),1.30-1.50(m,4H),1.60-1.70(m,5H),4.
21(s,2H),4.89(s,2H),6.60(m,1H),7.14(d,2H),7.21(d,3H),7.39(d,2
H),7.46(s,1H),7.56(d,1H),8.03(d,2H),12.30(s,1H),16.00(brd s,1H
)。MS(APCl,pos):578.1, 589.1, 580.1。
【1561】 例596(一般手法(Y)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-((1S)-1-フェニルエチル)ウレイドメチ
ル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化768】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.15-1.45(m,9H),1.64-1.80(m,5H),4.82-4.98(m,3H)
,6.16(d,2H),7.08-7.38(m,11H),7.98(d,2H),11.0(br,1H)。LC-MS(APCl
,pos.):524(M+1)。
【1562】 例597(一般手法(Y)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化769】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.10-1.90(m,10H),2.30(br,1H),5.02(s,2H),7.18-7.
40(m,4H),7.45(d,2H),7.95-8.20(m,5H),9.14(s,1H),12.34(s,1H)。LC-
MS(APCl,pos.):589(M+1)。
【1563】 例598(一般手法(Y)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-((1R)-1-フェニルエチル)ウレイドメチ
ル])-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化770】 1H NMR(アセトン-d6):δ1.18-1.48(m,9H),1.68-1.88(m,4H),2.52(m,1H),
4.98(s,2H),5.05(m,1H),5.37(d,1H),7.15-7.35(m,9H),7.47(d,2H),8.
09(d,2H),11.3(br,1H)。LC-MS(APCl,pos.):524(M+1)。
【1564】 例599(一般手法(Y)) 4-3-(4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシ-1-エニル
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化771】 HPLC-MS(方法B):m/z:587。Rt=7.65分。
【1565】1 H NMR(DMSO6):δ1.55-1.63(2H,m),1.68-1.76(2H,m),2.17(2H,broad),2.
35(2H,broad),5.05(2H,s),6.20(1H,broad),7.28(2H,d),7.43(4H,dd),
8.02(5H,m),8.18(1H,s),9.20(1H,s),12.35(1H,s)。
【1566】 微量分析:C30H25F3N8O2,0.5mol H2Oの計算値:60.50% C;4.40% H;18.81% N
;実測値:60.80% C;4.49% H;18.51% N。
【1567】 例600(一般手法(Y)) 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェ
ニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化772】 HPLC-MS(方法B):m/z:582。Rt=7.75分。
【1568】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.20-1.45(5H,m),1.65-1.85(5H,m),5.00(2H,s),7.22
(4H,m),7.38(1H,t),7.48(2H,d),7.80(1H,broad),7.92(1H,d),8.03(2H
,d),8.62(1H,s),12.4(1H,broad)。
【1569】 例601(一般手法(Y)) 4-[3-(4-ブロモ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-(4-シクロヘキシ-1-エニ
ルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化773】 HPLC-MS(方法B):m/z:641,Rt=8.2分。
【1570】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.55-1.65(m,2H),1.67-1.77(m,2H),2.19(broad,2H),
2.35(broad,2H),5.00(s,2H),6.20(s,1H),7.23(d,2H),7.45(dd,4H),7.
72(d,1H),7.75(d,1H),8.04(d,2H),8.05(s,1H),8.72(s,1H),12.4(broa
d,1H)。
【1571】 微量分析:C29H25BrF3N7O2の計算値:54.39% C;3.93% H;15.31%N。実測値:54
.25% C;4.02% H;15.16% N。
【1572】 例602(一般手法(Y)) 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル
フェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化774】 HPLC-MS(方法B):m/z:574,Rt=7.85分。
【1573】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.83(9H,s),0.96(1H,m),1.14(2H,m),1.44(2H,m),1
.73(4H,m),3.80(3H,s),4.08(1H,m),4.68(2H,s),6.82(1H,s),7.42(2H
,d),7.46(1H,s),7.53(1H,s),8.05(2H,d),8.71(1H,s),12.36(1H,s)。
【1574】 微量分析:C28H34F3N7O3の計算値:58.63% C;5.97% H;17.09% N;実測値:58.
45% C;6.29% H;17.04% N。
【1575】 例603(一般手法(Y)) 4-[3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(シス-4-tert-ブチルシク
ロヘキシル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化775】 HPLC-MS(方法B):m/z:512,Rt=8.20分。
【1576】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.83(9H,s),1.20(1H,m),1.35(2H,m),1.55(4H,m),1
.77(2H,m),4.31(1H,m),4.76(2H,s),7.42(2H,d),7.61(1H,s)8.05(2H,d
),8.26(2H,s),9.12(1H,s),12.32(1H,s)。
【1577】 例604 4-[1-(4-シクロプロピルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化776】 1H NMR(DMSO-d6):δ12.2(s,broad),8.59(1H,s),8.03(2H,d),7.55(2H,d)
,7.42(2H,d),7.22(2H,d),4.63(2H,broad),4.12(1H,m),1.80-1.00(9H,
m),0.49(2H,m),0.35(2H,m)。
【1578】 HPLC-MS(方法B):m/z:544,Rt=7.70分。
【1579】 一般式(Iv)の化合物の液相調製のための一般手法(Z):
【化777】 (EおよびD は式(I)に定義したとおりであり、RはC1-6-アルキルである。) 例605(一般手順(Z)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキス-1-エニルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェ
ニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化778】 この一般手順(Z)の工程AからCは、一般手順(Y)の工程AからCと同様
である。
【1580】 工程D:上記の安息香酸(0.4g、0.81mmol、工程Cにおいて調製)の
DMF(4mL)中溶液に、HBTU(0.37g、0.90mmol)、ジイソプロ
ピルエチルアミン(0.30g、2.4mmol)及びエチル3-アミノプロパノエ
ートヒドロクロリド(0.30g、2.4mmol)を加えた。溶液を16時間撹拌
した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl(3×)、塩水(3×)で洗
って、MgSOで乾燥し、濾過して、シロップに濃縮した。粗生成物をシリカゲル
カラムに注入し、酢酸エチル/ヘキサン(1/3-4/6)で溶出して、3-{4-
[1-(4-シクロヘキス-1-エニルフェニル)-3-(3,5-ジクロロフェニル)ウレ
イドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸エチルエステルを定量的収量で得た
【1581】 工程E:工程Dで調製したプロピオン酸エチルエステルをTHF(6mL)及び
MeOH(3mL)に溶解させた。次に2M LiOHの溶液(3mL)を加え、反応物
を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに
取り、1N HCl(2×)、塩水(2×)で洗って、MgSOで乾燥し、濾過して
、シロップに濃縮した。ヘキサンを加えた後、摩砕して、標題化合物(270m
g、0.48mmol)をクリーム色の固体として沈殿させた。
【1582】1 H NMR(アセトン-d6):δ1.58-1.85(m,4H),2.15-2.28(m,2H),2.32-2.44(m,
2H),2.65(t,2H),3.63(q,2H),5.01(s,2H),6.24(m,1H),7.04(m,1H),7.
22(d,2H),7.38-7.48(m,4H),7.61(d,2H),7.70-7.88(m,4H),10.7(br,1H)
。LC-MS(APCl,pos.):567(M+1)。
【1583】 例606(一般手順(Z)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(3,4-ジクロロベンジル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化779】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.15(m,1H),1.34(t,4H),1.70(m,1H),1.75(d,4H),2
.45(t,2H),3.45(qt,2H),4.20(d,2H),4.84(s,2H),6.56(t,1H),7.08(d
,2H),7.19-7.27(m,5H),7.45(s,1H),7.57(d,1H),7.73(d,2H),8.48(t,
1H),12.21(s,1H)。MS(APCl,pos):582.1, 583.1, 584.1。
【1584】 例607(一般手順(Z)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(1H-インドール-5-イル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化780】 1H NMR(DMSO-d6):δ:1.12-1.45(m,5H),1.63-1.87(m,5H),2.40-2.55(br,2
H),3.43(q,2H),4.96(s,2H),6.32(s,1H),7.0-7.08(q,1H),7.13-7.29(m
,6H),7.36(d,2H),7.54(s,1H),7.76(m,3H),8.48(t,1H),10.9(s,1H)。
LC-MS(APCl,pos.):539(M+1)。
【1585】 例608(一般手法(Z)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-((1R)-1-フェニルエチル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化781】 1H NMR(アセトン-d6):δ1.18-1.48(m,9H),1.68-1.90(m,4)、2.51(m,1H),2
.65(t,2H),3.63(q,2H),4.91(s,2H),5.03(m,1H),5.28(d,1H),7.08-7.3
5(m,11H),7.70-7.82(m,3H),10.7(br,1H)。LC-MS(APCl,pos.):528(M+1)。
【1586】 例609(一般手法(Z)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-((1S)-1-フェニルエチル)ウレイドメ
チル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化782】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.12-1.40(m,9H),1.62-1.85(m,5H),2.50(t,2H),3.43
(q,2H),4.784.95(m,3H),6.09(d,2H),7.07(d,2H),7.14-7.34(m,9H),7.
73(d,2H),8.44(s,1H),12.15(s,1H)。LC-MS:(APCl,pos.):528(M+1)。
【1587】 例610(一般手法(Z)) 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[(1R)-1-(2-ナフチル)エチルlウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化783】 1H NMR(DMSO-d6):δ1.15-1.86(m,14H),2.50(t,2H),3.44(q,2H),4.87(s,
2H),5.06(t,1H),6.26(d,2H),7.10(d,2H),7.19(d,2H),7.26(d,2H),7.
43-7.50(m,3H),7.68-7.76(m,3H),7.80-7.91(m,3H),8.44(s,1H),12.13(s
,1H)。LC-MS(APCl,pos.):578(M+1)。
【1588】 例611 2-{4-[1-[4-(2-カルボキシエチルカルバモイル)ベンジル]-3-(4-トリフルオロ
メトキシフェニル)ウレイド]シクロヘキシル}2-メチルプロピオン酸エチルエス
テル
【化784】 反応の概要:
【化785】 エチル2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]dec-7-エン-8-イル)2-メチ
ルプロパノエート: −78℃のジイソプロピルアミン(10.1g、0.1mol)のTHF(50mL
)中溶液に、15分間かけてn-ブチルリチウム(ヘキサン中2M溶液48mL)
を加えた。15分後、エチルイソブチレート(11.6g、0.1mol)を15
分間かけて1滴ずつ加えた。−78℃でさらに15分間おいた後、あらかじめ冷
却しておいた1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタルのTHF(80m
L)中溶液を、15分間かけてカニューレを通して加えた。−78℃で2時間撹
拌した後、混合物を室温に達するまで放置した。それを塩化アンモニウム溶液(
100mL)に注ぎ、エーテル(3×50mL)で抽出した。結合有機抽出物を乾燥し(M
gSO)、濃縮して、無色のオイル22gを得た;GC-MS(pos.):27
3、255、181。
【1589】 粗生成物をピリジン(80mL)に溶解し、氷浴中で冷却しながら塩化チオニル
(7.5mL)を1滴ずつ加えた。室温で16時間撹拌した後、水(100mL)及び
エーテル(300mL)を加えた。2つの層を分離し、有機層を1N HCl(3×50mL
)、塩水(2×50mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮して、エチル2-(1,
4-ジオキサスピロ[4.5]dec-7-エン-8-イル)2-メチルプロパノエート
18.3gを無色のオイルで得た。
【1590】1 H NMR(CDCl3):δ1.22(t,3H),1.30(s,6H),1.74(t,2H),2.18(m,2H),2.3
3(s,2H),3.96(m,4H),4.13(q,2H),5.50(s,1H)。
【1591】 GC-MS(pos.):255,181。
【1592】 N-{4-[([3-(2-エトキシ-1,1-ジメチル-2-オキソエチル)シクロヘキシ
ル){[4-(トリフルオロメトキシ)アニリノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンゾ
イルアミノ}プロピオン酸 エチル2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]dec-7-エン-8-イル)2-メチ
ルプロパノエート(694mg、3.51mmol)のTHF(5mL)中溶液に1N H
Clを加えた。混合物を室温で72時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)で
希釈し、エーテル(3×30mL)で抽出した。結合有機抽出物を乾燥し(MgSO )、濃縮して、無色のオイル666mgを得た;GC-MS(pos.):21
1、138。生成物をエタノール(5mL)に溶解し、Pd/C 20mg(10%
Pd)を加えた。混合物を水素ガス下で16時間撹拌した。触媒を、セライトを
通して吸引濾過して除去し、濾液を濃縮して無色のオイル670mgを得た。こ
の物質をDMF(10mL)及びTHF(10mL)に溶解して、N-[4-(アミノメチル)ベ
ンゾイルアミノ]プロピオン酸(700mg、3.14mmol)を加え、次いでト
リアセトキシホウ水素化ナトリウム(1.0g、4.7mmol)を加えた。混合物
を室温で5日間撹拌し、吸引濾過した。濾液を濃縮し、メタノール及びジクロロ
メタンと同時蒸発させた。残留物をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリエチル
アミン(1mL)及び4-トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート(650
mg、3.20mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、混合物を吸引濾過
し、濾液を濃縮した。残留物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、1N HCl(
2×50mL)、塩水(50mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮した。クロロホル
ム/メタノール、9:1で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、標題化合物を得た。
【1593】1 H NMR(CD3OD):δ1.06(s,1H),1.09(s,6H),1.22(t,2H),1.46-1.85(m,8H)
,2.69(t,2H),3.60(t,2H),4.03-4.15(m,2H),4.07(s,2H),7.14(d,2H),
7.34-7.41(m,4H),7.77(d,2H)。MS(APCl,pos.):622.2。
【1594】 例612 3-({6-[4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェ
ニル)ウレイドメチル]ピリジン-3-カルボニル}アミノ)プロピオン酸
【化786】 6-メチルニコチン酸(4.9g、35.7mmol)のDMF(50mL)中溶液に
、HBTU(16.2g、42.8mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1
1.0g、85mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、β-アラニン
エチルエステル塩酸塩(6.57g、42.8mmol)を0℃で加えた。反応物を
TLCでモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を四塩化炭素(20
0mL)に溶解させた。NCS(5.2g、38.9mmol)及び触媒量の過酸化ベ
ンゾイルを加えた。2時間還流させた後、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン/
酢酸エチル、1:1で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより
、エチル3-{[(6-クロロメチル-3-ピリジニル)カルボニル}アミノプロパノエ
ート(2.9g、全体的収量30%)を白色固体として得た。
【1595】1 H NMR(CDCl3):δ1.20(t,3H),2.55(t,2H),3.70(q,2H),4.13(q,2H),4.6
8(s,2H),7.52(d,1H),7.57(t,1H),8.15(d,1H),8.94(s,1H)。
【1596】 エチル3-{[(6-クロロメチル-3-ピリジニル)カルボニル}アミノプロパノエ
ート(4.0g、14.8mmol)のDMSO(40mL)中溶液に、KHPO (2.6g、14.8mmol)、KHPO(1.0g、7.4mmol)及び臭化
ナトリウム(1.5g、14.8mmol)を加えた。混合物を窒素下に100℃で
6時間加熱した。TLCは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物
を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。結合有機抽出物を
乾燥し(MgSO)、濃縮した。この物質(アルデヒド)をさらに精製せずに次の
段階で使用した。
【1597】 粗物質(283mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、tert-ブチルシクロ
ヘキシルアミン(70mg、0.45mmol)及びトリアセトキシホウ水素化ナト
リウム(190mg、0.89mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し
、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(20mL)、塩水(20mL)で洗
って、乾燥し(MgSO)、濃縮した。クロロホルム:メタノール:アンモニア:
水、90:10:0.5:0.5で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィーにより、所望する第二アミン(190mg)を得た:MS(APCI
,pos.):390.2。
【1598】 この物質をクロロホルム(5mL)に溶解し、4-トリフルオロメトキシフェニルイ
ソシアネート(150mg、0.73mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した
後、混合物を濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル、1:1で溶出するシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物のエチルエステル(225
mg)を得た。
【1599】1 H NMR(CDCl3):δ0.84(s,9H),0.91-1.84(m,9H),1.27(t,3H),2.66(t,2H)
,3.74(q,2H),4.12(m,1H),4.17(q,2H),4.48(s,2H),7.07(t,1H),7.12(
d,2H),7.41(d,1H),7.46(d,2H),8.13(d,1H),8.98(d,1H),9.54(s,1H)
,9.75(s,1H)。
【1600】 上記の物質をTHF(5mL)に溶解し、1M LiOH(1mL)を加えた。室温で3
時間撹拌した後、溶液を1N HClでpH=4に酸性化し、濃縮した。残留物を
クロロホルム(20mL)に溶解し、塩水(10mL)で洗って、乾燥し(MgSO)、濃縮し
た。ヘキサンを加えてジクロロメタンから標題化合物を結晶化した。
【1601】1 H NMR(DMSO-de):δ0.82(s,9H),0.93-1.75(m,9H),2.50(t,2H),3.43(t,2
H),4.63(m,1H),4.63(s,2H),7.24(d,2H),7.38(d,1H),7.55(d,2H),8.1
3(d,1H),8.73(t,1H),8.93(s,1H),9.05(s,1H)。MS(APCl,pos.):565.1。
【1602】 例613 3-(4-{[(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(3-メチルスルホニル
ベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化787】 3-メチルスルホニル安息香酸(10g、50mmol)の無水メタノール(100mL
)中溶液に濃硫酸(10mL)を加えた。混合物を4時間還流し、その後3分の1の容
量に濃縮した。水(200mL)を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有
機抽出物を10%炭酸ナトリウム溶液で洗い、NaSOで乾燥した。濃縮後
、メチル3-メチルスルホニルベンゾエート8.6g(81%)を得た。
【1603】1 H NMR(CDCl3):δ3.11(s,3H),4.02(s,3H),7.68(t,1H),8.13(d,1H),8.3
2(d,1H),6.00(s,1H)。
【1604】 メチル3-メチルスルホニルベンゾエート(4.4g、20.3mmol)の無水
THF(100mL)中溶液に、0℃でシリンジを通して水素化アルミニウムリチウ
ム(7mL、THF中1.0M溶液)を加えた。
【1605】1 H NMR(CDCl3)8:0.78(s,9H),0.81-0.96(br,3H),1.18-1.39(br,2H),1.71-
1.98(m,4H),2.40(t,1H),2.56(br,2H),3.53(m,6H),7.25-7.86(m,8H)。L
C-MS(APCl,pos.):529(M+1)。
【1606】 例614 3-{4-[3-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)-1-スピロ[5.5]undec-3-イ
ルウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化788】 標題化合物を例89の記載と同様に製造した。
【1607】1 H NMR(DMSO):δ12.20(s br,1H);9.05(s,1H);8.48(t,1H);8.22(s,2H);
7.72(d,2H);7.55(s,1H);7.32(d,2H);4.65(s,2H);4.08(t br,1H);3.48
(q,2H);1.70-1.05(m,18H)。
【1608】 HPLC-MS(方法B):m/z=628(M+1)。Rt=8.30分。
【1609】 スピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを、Rice et al,J. Org.Chem.,26,2637-264
0,(1964).の記載のとおりに調製した。
【1610】 例615 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(6-トリフルオロメトキシベンゾチアゾール
-2-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化789】 標題化合物を例341の記載と同様に製造した。
【1611】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.30(9H,s),5.14(2H,s),7.20-7.42,(7H,m),7.48(2H
,d),7.98,(1H,s),8.08(2H,d),12.40(1H,s)。
【1612】 例616 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(6-メチルスルホニルベンゾチアゾール-
2-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化790】 標題化合物を例341の記載と同様に製造した。
【1613】 HPLC-MS(方法C):Rt=5.07分,m/z=631(M+1)。
【1614】 例617 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(6,7-(テトラフルオロエチレンジオキシ
)ベンゾチアゾール-2-イル)ウレイドメチル1-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベン
ズアミド
【化791】 6,7-(テトラフルオロエチレンジオキシ)ベンゾチアゾール-2-イルアミンを、
6-アミノ-2,2,3,3-テトラフルオロ-1,4-ベンゾジオキサンジオキサンから、Stuc
kwisch C. G. J. Am. Chem. Soc. 1949 71,3417に記載の一般手法を用いて調製
した: 酢酸(16mL)中の、6-アミノ-2,2,3,3-テトラフルオロ-1,4-ベンゾジオキシン(2
g,9mmol)およびナトリウムチオシアネート(3.5g,43mmol)の懸濁液に、酢酸(7m
L)中に溶解した臭素(1.4g,9mmol)を撹拌しながら温度を35℃未満に保ちつつ
滴下添加した。全ての臭素を添加した後、混合物を16時間撹拌し、その後濾過し
残渣を水で洗浄した。合体したろ液と洗浄液を濃縮したアンモニア水溶液で中和
した。沈殿物を濾過で回収し、乾燥させ、トルエン/ヘキサンから再結晶化し、6
,7-(テトラフルオロエチレンジオキシ)ベンゾチアゾール-2-イルアミンを得た。
【1615】 上記6,7-(テトラフルオロエチレンジオキシ)ベンゾチアゾール-2-イルアミン
を、先に記載したのと同様の方法を用いて標題化合物に変換した。
【1616】1 H NMR(CDCl3):δ5.5(2H,br s),7.30(1H,s),7.37,(1H,s)。
【1617】 HPLC-MS(方法B):Rt=8.72分,m/z=683(M+1)。
【1618】 例618 3-(4-{([(3-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾイル)スピロ[5.5]undec-3-
イル-アミノ]メチル]ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化792】 エチルエステル3-[4-(スピロ[5.5]undec-3-イルアミノメチル)ベンゾイルアミ
ノ]プロピオン酸エチルエステルを、スピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを用いた3-(
4-アミノメチル-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸エチルエステルの還元アルキル
化により調製した。3-[4-(スピロ[5.5]undec-3-イルアミノメチル)ベンゾイルア
ミノ]プロピオン酸エチルエステル(200mg,499μmol)を、アセトニトリル(5mL)
およびジイソプロピルエチルアミン(170μL)中に溶解させ、氷槽で冷却した。ア
セトニトリル(5mL)中に溶解した商業的に入手可能な3-フルオロ-5-(トリフルオ
ロ-メチル)ベンゾイルクロライド(136mg,602mol)を液化添加した。反応はを、H
PLCに示されるように1時間以内に終了した。溶媒を蒸発させ、残渣に水(10mL)
を、続いて飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)を添加した。生成物を酢酸エチル(2×
50mL)を用いて抽出した。合体した酢酸エチル抽出物を水(20mL)および塩水(20mL
)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて3-(4-{[(3-フルオ
ロ-5-トリフルオロメチルベンゾl)スピロ[5.5]undec-3-イルアミノ]メチル}ベン
ゾイルアミノ)プロピオン酸エチルエステル(295mg)を得、これを水酸化ナトリウ
ムを用いて加水分解し、標題化合物を得た。
【1619】1 H NMR(DMSO):δ8.45(t,1H);7.75-7.15(m,7H);4.70+4.50(s+s,2H);2.30(
t,2H);1.700.70(m,18-20H)。
【1620】 HPLC-MS(方法D):m/z=563(M+1)。Rt=3.46分。
【1621】 例619 3-(4-{[(ベンゾ[blチオフェン-2-カルボニル)スピロ[5.5]undec-3-イルアミノ
]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化793】 例619の記載と同様の方法で調製した。
【1622】1 H NMR(DMSO):δ12.30(s br,1H);8.51(t,1H);8.05-7.55(m,5H);7.50(m 4
H);4.70(s,2H);3.30(s br,2H);1.80-0.90(m,18H)。
【1623】 HPLC-MS(方法D):m/z=533(M+1)。Rt=3.51分。
【1624】 ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロライドを、トルエン(2mL)、DMF(2 滴)
、およびチオニールクロライド(50μL)をベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸に
添加することにより調製した。混合物を還流まで5時間加熱し、続いて溶媒を除
去して粗生成物を得、これをさらに精製することなく用いた。
【1625】 例620 4-[3-メチルスルホニルフェニル)-1-スピロ[5.5]undec-3-イルウレイドメチル
]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化794】 4-アミノメチル安息香酸メチルエステル塩酸塩(1.45g,7.2mmol)を1,2-ジクロ
ロエタン(50mL)中に懸濁させ、炭酸カリウム飽和水溶液を添加した。相を分離さ
せ、水相をさらなる1,2-ジクロロエタン(50mL)で抽出した。合体した有機相に氷
酢酸(435μL,7.6mmol)を添加し、続いてスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン(1.2g,
7.2mmol)を添加した。懸濁液を30分間25℃で撹拌し、ナトリウムトリアセトキシ
ボロハイドライド(2.27g,10.7μmol)を添加した。2日間25℃で撹拌した後、水(
100mL)および炭酸カリウム飽和水溶液(15mL)を添加した。相を分離させ、水相を
1,2-ジクロロエタン(2×100mL)で抽出した。合体した有機相を水(100mL)および
塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ蒸発させて4-(スピロ[5.5]undec-3-イ
ルアミノメチル)安息香酸メチルエステルを得、これをさらに精製することなく
次なる工程に用いた。
【1626】
【化795】 上記4-(スピロ[5.5]undec-3-イルアミノメチル)安息香酸メチルエステル(1.02
g,3.2mmol)をアセトニトリル(50mL)および3-(メチルチオ)フェニルイソシアネ
ート(668mg,4mmol)に添加した。2日間撹拌したところ、反応はHPLCに示すよう
に、不完全と見られたので、さらに3-(メチルチオ)フェニルイソシアネート(240
mg)を添加した。2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン(2
mL)中に取り上げ、ジクロロメタンを溶離剤として用いたシリカ上のクロマトグ
ラフィにより精製し、4-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-1-スピロ[5.5]un
dec-3-イル-ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル(680mg)を得た。
【1627】
【化796】 上記4-[3-(3-メチルスルファニルフェニル)-1-スピロ[5.5]undec-3-イル-ウレ
イドメチル]安息香酸メチルエステル(550mg,1.14mmol)を1,2-ジクロロエタン(1
0mL)中に溶解させ、m-クロロペル安息香酸(611mg)を添加した。反応物をHPLCに
よりモニターした。完了後、ジクロロメタン(20mL)を添加して反応中に形成され
た全ての沈殿物を溶解させた。水(20mL)を添加し、相を分離させた。水相をジク
ロロメタン(20mL)で抽出し、合体した有機相を炭酸カリウム飽和水溶液(20mL)、
水(20mL)、および塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣
を、ヘプタンおよびアセテート(1:1)の混合物を溶離剤として用いてシリカ(159g
)上で精製し、4-[3-(3-メチルスルホニルフェニル)-1-スピロ[5.5]undec-3-イル
-ウレイドメチル]安息香酸メチルエステル(362mg)を得た。
【1628】 4-[3-(3-メチルスルホニルフェニル)-1-スピロ[5.5]undec-3-イル-ウレイドメ
チル]安息香酸メチルエステルを、ジオキサン中の3当量のNaOH(aq)(4M)を用いて
、対応するカルボキシル酸に加水分解した。
【1629】
【化797】 4-[3-(3-メチルスルホニルフェニル)-1-スピロ[5.5]undec-3-イル-ウレイドメ
チル]安息香酸(32.2mg,64.6mol)を、DMF(1mL)中に溶解させ、N'-(3-ジメチルア
ミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDAC)(16.5mg,86μmol)および5
-アミノテトラゾール・H2O(16.5mg,160mol)を添加した。混合物を25℃で1日撹
拌し、減圧下で濃縮した。塩水(5mL)を残渣に添加し、続いてエタノールおよび
クロロホルム(1:2,10mL)の混合物を添加した。相を分離させ、水相をエタノー
ルおよびクロロホルム(1:2,2×10mL)の混合物で抽出した。合体した有機抽出
物をMgSO4上で乾燥させ蒸発させた。残渣を分取用 HPLCにより精製し、標題化合
物を得た。
【1630】1 H NMR(DMSO):δ12.30(s br,1H);8.80(s,1H);8.11-8.02(m,3H);7.85(dt
,1H);7.55-7.40(m,4H);4.70(s,2H);4.10(m br 1H);3.18(s,3H);1.68-1
.10(m,18H)。
【1631】 HPLC-MS(方法D):m/z=566(M+1)。Rt=3.03分。
【1632】 例621 3-(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-(メチルスルホニル)フェノキシカル
ボニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化798】 一般手法(Q)に記載した2-クロロトリチル樹脂(50mg)上にアセンブリーした 3-
(4-{[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-メチルスルホニル)フェノキシカルボニル
)アミノ]メチル}ベンゾイルアミノ)プロピオン酸(0.05mmol)を、NMP(0.50mL)中
の3-クロロペル安息香酸(34.5mg,0.200mmol)で一晩処理した。溶媒をdrained o
ffし、樹脂をDMF(3×)、続いてジクロロメタン(10×)で洗浄した。生成物を、ジ
クロロメタン中の5%TFA を用いて一般手法(Q)に記載のとおりに、支持体から開
裂させ、高速吸引を用いて溶媒を除去した後、純粋な生成物を結晶で得た。収量
:5.0mg。
【1633】 HPLC-MS(方法B):m/z=579,Rt=6.55分。
【1634】 例622 (4-シクロヘキシルフェニル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベン
ジル]カルバミン酸4-(メチルスルホニル)-フェニルエステル
【化799】 先に記載した例621のとおりに調製した。収量:15mg。
【1635】 HPLC-MS(方法B):m/z=575,Rt=6.88分。
【1636】 例623 (4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)
ベンジル]カルバミン酸-4-(メチル-スルホニル)フェニルエステル
【化800】 先に記載した例621のとおりに調製した。収量:15mg。
【1637】 HPLC-MS(方法B):m/z=555,Rt=7.07分。
【1638】 例624 (4-tert-ブチルフェニル)-{4-(2H-テトラゾール-5-イルカルバモイル)ベンジ
ル]カルバミン酸-4-(メチルスルホニル)-フェニルエステル
【化801】 先に記載した例621のとおりに調製した。収量:15mg。
【1639】 HPLC-MS(方法B):m/z=549,Rt=6.35分。
【1640】 本発明のフタルイミド化合物のための出発物資の調製: N-イソプロピルフタルイミド-4-イソシアネート
【化802】 工程1:4-ニトロイソフタルイミド(25.0g,130.0mmol)をDMF(250mL)中に溶解
させた。イソプロピル臭化物(61.0mL,650mmol)および炭酸カリウム(36.0g,260
mmol)を添加し、混合物を60℃まで一晩加熱した。水(1.0 L)を添加し、形成され
た沈殿物を濾過により回収し、二度水で洗浄し、一晩真空炉でで乾燥させ、21.3
g(70%)の純粋なN-イソプロピル-4-ニトロフタルイミドを得た。
【1641】1 H NMR(DMSO-d6):δ1.42 ppm(d,6H);4.44(m,1H);8.07(d,1H);8.45(s,1H
);8.61(d,1H)。
【1642】 工程2:N-イソプロピル-4-ニトロフタルイミド(10.0g,43.0mmol)をTHF(200m
L)およびDMF(100mL)の混合物中に溶解させた。炭素上の10%パラジウム触媒(1.0g
,50% 湿重量)を添加し、混合物を低圧装置(1 atm.)で一晩水素化した。その後
、短いセライトのパッドに混合物を通して濾過することにより触媒を除去した。
ろ液を蒸発させて乾燥させ、定量的収率(8.70g)の純粋なN-イソプロピル-4アミ
ノフタルイミドを得た。
【1643】1 H NMR(CDCl3):61.46 ppm(d,6H);4.47(m,1H);6.82(dd,1H);7.00(d,1H)
;7.55(d,1H)。
【1644】 工程3:N-イソプロピル-4-アミノフタルイミド(9.50g,47mmol)をTHF(200mL)
中に溶解させた。撹拌しながら、酢酸エチル(90mL,3.5 M,315mmol)中のHCl溶
液をゆっくりと添加し、アニリニウム塩酸塩を形成した。溶媒を除去し、沈殿物
を再び懸濁してTHFから二度蒸発させた。その後固体の残渣をトルエン(250mL)中
に懸濁し、トリクロロメチルクロロホルメート(60mL,500mmol)を添加した。懸
濁液を還流まで加熱し、2時間後、透明な溶液を得た。還流を一晩続けた。溶液
を室温まで冷却した後、溶媒を蒸発により除去した。結晶の残渣をトルエン(2×
200mL)およびアセトニトリル(2×200mL)でストリップし、得られたN-イソプロピ
ルフタルイミド-4-イソシアネートをさらに精製することなく次なる反応に用い
た。収量:10.7g(99%)。
【1645】1 H NMR(CDCl3):δ1.49 ppm(d,6H);4.50(m,1H);7.37(d,1H);7.51(s,1H)
;7.76(d,1H)。
【1646】 N-ブチルフタルイミド-4-イソシアネート
【化803】 この物質を、N-イソプロピルフタルイミド-4-イソシアネートのための記載の
とおりに調製した。
【1647】 N-(シクロプロピルメチル)フタルイミド-4-イソシアネート
【化804】 工程1:4-ニトロフタルイミド(6.15g,32.0mmol)をDMF(60mL)中に溶解させた
。シクロプロピルメチル臭化物(9.3mL,96mmol)および炭酸カリウム(8.85g,64.
0mmol)を添加し、混合物を100℃にまで4時間加熱した。混合物を室温にまで冷却
し、その後水(500mL)と酢酸エチル(400mL)との間で分配した。有機相を回収し、
Na2SO4で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を用いて蒸発させた。残渣を一晩真空炉で
乾燥させ、6.49g(82%)の純粋なN-シクロプロピルメチル-4-ニトロフタルイミド
を粉末で得た。
【1648】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.36 ppm(d,2H);0.50(d,2H);1.12(m,1H);3.51(d,2H
);8.13(d,1H);8.50(s,1H);8.62(d,1H)。
【1649】 工程2:メタノール(200mL)中のN-シクロプロピルメチル-4-ニトロフタルイミ
ド(6.0g,24mmol)を、温度を70℃に維持しながら30分にわたって、水(200mL)
中のナトリウムジチオナイト(27.0g,156mmol)および炭酸ナトリウム(13.0g,12
5mmol)の溶液に滴下添加した。混合物を70℃でさらに50分撹拌した後、室温に
まで冷却した。その後反応物の体積を回転蒸発により3分の1にまで減らした。
水(400mL)を添加し、懸濁液を酢酸エチルで抽出した(2×450mL)。合体した有機
溶液を無水 MgSO4で乾燥させ、溶媒をその後回転蒸発により除去し、2.52g(49%)
の純粋なN-シクロプロピルメチル-4アミノフタルイミドを粉体で得た。
【1650】1 H NMR(DMSO-d6):0.25 ppm(d,2H);0.44(d,2H);1.05(m,1H);3.35(d,2H)
;6.46(s,2H);6.78(d,1H);6.92(s,1H);7.46(d,1H)。
【1651】 HPLC-MS(方法B):m/z=217,Rt=4.65分。
【1652】 工程3:N-シクロプロピルメチル-4-アミノフタルイミド(2.5g,11.6mmol)を
トルエン(30mL)中に懸濁させ、ビス(トリクロロメチル)炭酸塩(2.28g,7.71mmol
)を添加した。混合物を、不活性ガス雰囲気下で2時間還流まで加熱した。反応
混合物を氷槽で冷却した後濾過した。ろ液をその後取り出して乾燥させ、油状の
残渣を石油エーテル(40mL)中に懸濁させた。純粋な標題物質を沈殿物として得、
これを濾過により回収し、冷たい石油エーテルで二度洗浄し、1.50g(54%)のN-(
シクロプロピルメチル)フタルイミド-4-イソシアネートを得た。
【1653】1 H NMR(CDCl3):δ0.37 ppm(m,2H);0.50(m,2H);1.19(m,1H);3.54(d,2H)
;7.89(d,1H);7.54(s,1H);7.81(d,1H)。
【1654】 N-シクロプロピルフタルイミド-4-イソシアネート
【化805】 工程1:4-ニトロ無水フタル酸(5.60g,28.9mmol)をTHF(50mL)中に溶解させ、
シクロプロピルアミン(2.10mL,30mmol)を、不活性雰囲気下で撹拌しながらゆっ
くりと添加し。30分後、懸濁液を得た。トリエチルアミン(8.2mL,60mmol)お
よびジイソプロピルカルボジイミド(5.50mL,35mmol)を添加し、続いてDMF(100m
L)を添加した。反応混合物をその後70℃にまで48時間加熱した。混合物を室温ま
で冷却し、反応物体積を、減圧下で回転蒸発により元の体積の10分の1にまで
減らした。沈殿したN,N'-ジイソプロピル尿素を濾過により除去し、水(40mL)を
母液に添加し、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過により回収し、一晩真空炉で
乾燥させ、6.02g(90%)のNシクロプロピル-4-ニトロフタルイミドを得た。
【1655】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.92 ppm(m,4H);2.71(s,1H);8.07(d,1H);8.44(d,1H
);8.58(dd,1H)。
【1656】 HPLC-MS(方法B):m/z=233,Rt=4.67分。
【1657】 工程2:N-シクロプロピル-4-ニトロフタルイミド(10.0g,43.0mmol)をエタノ
ール(200mL)中に溶解させた。二水化塩化錫(II)(49.0g,215mmol)を添加し、混
合物を還流まで一晩加熱した。冷却した後、混合物を砕いた氷(1.0 L)に注ぎ、p
Hを1N NaOHを用いて6.5に調整した。混合物を小さなセライト床に通し、ろ液を
実質的に酢酸エチル(1.2 L)で抽出した。有機相を無水 MgSO4を用いて乾燥させ
、溶媒を回転蒸発により減圧下で除去し、結晶のN-シクロプロピル-4-アミノフ
タルイミドを得た。収量:6.0g(69%)。
【1658】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.85 ppm(m,4H);2.55(m,1H);6.41(bs,2H);6.77(d,1
H);6.86(d,1H);7.44(dd,1H)。
【1659】 工程3:N-シクロプロピル-4-アミノフタルイミド(3.00g,15.0mmol)をTHF(50
mL)中に溶解させた。3.5 N HCl-酢酸エチル溶液(26mL,90.0mmol)を添加し、塩
酸塩の塩の中間体沈殿物を得た。溶媒を除去し、結晶質残渣をトルエン(50mL)中
に懸濁させた。トリクロロメチルクロロホルメート(22.0mL,180mmol)を添加し
、懸濁液を還流まで加熱した。2時間後に透明な溶液を得た。溶液を還流まで一
晩加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、残渣を二度、アセトニトリルでstrip
し、微量の塩酸を除去した。結晶質残渣(N-シクロプロピルフタルイミド-4-イソ
シアネート)は、さらなる合成のために実質的に純粋であった。
【1660】1 H NMR(CDCl3):δ1.10 ppm(m,4H);2.66(m,1H);7.39(d,1H);7.75(d,1H)
;7.78(dd,1H)。
【1661】 例625 4-3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)-1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)
ウレイドメチル1-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化806】 2-クロロトリチル樹脂(500mg)上に一般手法(Q)の下で記載されたとおりにアセ
ンブリーした 4-[(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニルアミノ)メチル]-N-(2H-テ
トラゾール-5-イル)ベンズアミド(0.5mmol)を、NMP/1,2ジクロロプロパン(1:5
,10mL)中のN-ブチルフタルイミド-4-イソシアネート(1220mg,5.0mmol)の溶液
に48時間処理した。溶媒を排出し、樹脂をDMF(3×)およびジクロロメタン(10×)
で洗浄した。10% TFA/ジクロロメタンを用いて標準的な開裂を行い、溶媒を蒸発
させて粉末を得、これをさらにアセトニトリルからの再結晶化により精製し、22
7mg(73%)の標題化合物を得た。
【1662】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.89 ppm(t,3H);1.28(q,2H);1.57(m,4H);1.72(m,2H
);2.17(m,2H);2.45(m,2H);3.54(t,2H);5.04(s,2H);6.20(t,1H);7.25
(d,2H);7.41(d,2H);7.48(d,2H);7.72(d,1H);7.84(dd,1H);8.01(d,1H
);8.03(d,2H),8.92(s,1H);12.35(s,1H)。
【1663】 HPLC-MS(方法B):m/z=620,Rt=5.15分。
【1664】 例626 3-{4-[3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)-1-(4-tert-ブチルフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化807】 樹脂結合3-{4-[(4-tert-ブチルフェニルアミノ)メチル]-ベンゾイルアミノ}プ
ロピオン酸を用いて先に記載したとおりに調製した。TFA 開裂および溶媒の蒸発
を経てオイルを得た。オイルをエタノール(3mL)中に取り上げ、撹拌しながら水(
25mL)に滴下添加した。微細な白色の粉末を得、これを濾過により除去し、一晩
真空炉で乾燥させ、231mg(77%)の標題化合物を得た。
【1665】1 H NMR(DMSO-d6):δ0.89 ppm(t,3H);1.26(s,9H);1.28(m,2H);1.54(m,2H
);2.48(m,2H);3.42(m,2H);3.53(t,2H);7.20(d,2H);7.35(d,2H);7.39
(d,2H);7.71(d,1H);7.76(d,2H);7.80(dd,1H);8.03(d,1H);8.47(t,1H
);8.95(s,1H);12.25(bs,1H)。
【1666】 HPLC-MS(方法B):m/z=599,Rt=7.15分。
【1667】 以下の例627〜645を同様の方法で調製した: 例627 4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(N-イソプロピルフタルイミド-4-イル)
ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化808】 HPLC-MS(方法B):m/z=607.0,Rt=7.62分。
【1668】 例628 4-[1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-(N'-イソプロピルフタルイミド-4-イル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化809】 HPLC-MS(方法B):m/z=581.0,Rt=7.62分。
【1669】 例629 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(N-イソプロピルフタルイミド-5-イ
ル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化810】 HPLC-MS(方法B):m/z=531.0,Rt=7.52分。(シス-異性体);Rt=7.62分。(ト
ランス-異性体)。
【1670】 例630 3-{4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(N'-イソプロピルフタルイミド-4-イル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化811】 HPLC-MS(方法B):m/z=585.0,Rt=6.83分。
【1671】 例631 3-{4-[1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(N'-イソプロピルフタルイミド-4-イ
ル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化812】 HPLC-MS(方法B):m/z=611.0,Rt=7.42分。
【1672】 例632 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(N'-イソプロピルフタルイミド-4
-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化813】 HPLC-MS(方法B):m/z=591.0,Rt=7.35分。(シス-異性体);Rt=7.45分。(ト
ランス-異性体)。
【1673】 例633 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)ウ
レイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化814】 HPLC-MS(方法B):m/z=601.0,Rt=7.68分。(シス-異性体);Rt=7.83分。(ト
ランス-異性体)。
【1674】 例634 3-{4-[3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)-1-(4-tert-ブチルフェニル)ウレイ
ドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化815】 HPLC-MS(方法B):m/z=599.0,Rt=7.15分。
【1675】 例635 3-{4-[3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウ
レイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化816】 HPLC-MS(方法B):m/z=625.0,Rt=7.68分。
【1676】 例636 4-[3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)-1-(4-シクロヘキシルフェニル)ウレイ
ドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化817】 HPLC-MS(方法B):m/z=621.0,Rt=7.92分。
【1677】 例637 3-{4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(N'-ブチルフタルイミド-4-イル)
ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化818】 HPLC-MS(方法B):m/z=605.0,Rt=7.58分。(シス-異性体);Rt=7.68分。(ト
ランス-異性体)。
【1678】 例638 4-[1-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタル
イミド-4-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化819】 HPLC-MS(方法B):m/z=599.0,Rt=7.52分。(シス-異性体);Rt=7.72分。(ト
ランス-異性体)。
【1679】 例639 4-[1-(シクロヘキシルフェニル)-3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタルイミド
-4-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化820】 HPLC-MS(方法B):m/z=619.0,Rt=7.73分。
【1680】 例640 4-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタルイミド-
4-イル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化821】 HPLC-MS(方法B):m/z=593.0,Rt=7.20分。
【1681】 例641 3-{4-[1-4-tert-ブチルシクロヘキシル)-3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタ
ルイミド-4-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化822】 HPLC-MS(方法B):m/z=603.0,Rt=7.38分。
【1682】 例642 3-{4-[3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタルイミド-4-イル)-1-(4-シクロヘキ
シフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化823】 HPLC-MS(方法B):m/z=623.0,Rt=7.45分。
【1683】 例643 3-{4-[3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタルイミド-4-イル)-1-(4-tert-ブチ
ルフェニル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化824】 HPLC-MS(方法B):m/z=597.0,Rt=6.89分。
【1684】 例644 4-[3-(N'-[シクロプロピルメチル]フタルイミド-4-イル)-1-(4-シクロヘキシ-
1-エニルフェニル)ウレイドメチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化825】 HPLC-MS(方法B):m/z=617.0,Rt=7.48分。
【1685】 例645 3-{4-[1-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-3-(N'[シクロプロピルメチル]
フタルイミド-4-イル)ウレイドメチル]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
【化826】 HPLC-MS(方法B):m/z=621.0,Rt=7.32分。
【1686】 例646 4-{1-[1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ウレ
イド]エチル}-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化827】 工程1:4-アセチル安息香酸(4.00g,24.4mmol)、5-アミノテトラゾール一水
化物(3.00g,2.91mmol)およびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩
酸塩(7.00g,3.55mmol)をDMF(25mL)中に溶解させ、周囲温度で48時間撹拌した。
反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、一晩真空炉で乾燥させた
後5.50g(98%)の純粋な4-アセチル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドを
得た。
【1687】1 H NMR(DMSO-d6):δ2.64 ppm(s,3H);8.12(d,2H),8.20(d,2H)。 12.60(bs
,1H)。
【1688】 工程2:4-アセチル-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド(1.00g,4.32m
mol)および4-tert-ブチルアニリンをTHF(15mL)中に溶解させた。トリエチルアミ
ン(2.1mL,15.0mmol)を添加し、混合物を0℃にまで氷槽で冷却した。温度が0℃
近くに維持されるように保証したシリンジを用いてニートのチタン四塩化物(0.2
5mL,2.25mmol)を滴下添加した。その後混合物を一晩室温で撹拌した。メタノー
ル(10mL)中のナトリウムシアノボロハイドライド(0.88g,14mmol)をゆっくりと
添加し、反応混合物をさらに60分撹拌した。その後反応混合物を氷水(100mL)に
注ぎ、1M 塩酸水溶液を用いてpHを2に調整した。粗生成物を濾過により回収し
、真空炉で一晩 乾燥させた。粗生成物をDMF/酢酸エチル(1:1,5mL)中に取り上
げ、5%酢酸/酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルカラムを通過させた。
純粋な分画を貯め、蒸発させて乾燥させた。4-[1-(4-tert-ブチルフェニルアミ
ノ)エチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミドの収量は1.12g(71%)であ
った。
【1689】1 H NMR(DMSO-de):δ1.15 ppm(s,9H);1.43(d,3H);4.52(q,1H);6.09(bs,1
H);6.41(d,2H);7.00(d,2H);7.56(d,2H);8.04(d,2H);12.30(s,1H)。
【1690】 工程3: 4-[1-(4-tert-ブチルフェニルアミノ)エチル]-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベ
ンズアミド(100mg,0.28mmol)および4-トリフルオロメトキシフェニルイソシア
ネート(70mg,0.30mmol)をDMF(0.6mL)中に溶解させ、溶液を80℃にまで3時間加
熱した。混合物を室温にまで冷却し、実質的に回転蒸発を用いて乾燥させた。残
渣のオイルを最小量の DMF/アセトニトリル(1:1)中に溶解させ、分取用HPLC精
製に供した。純粋な分画を貯留し、濃縮して乾燥させ、10mg(8%)の標題化合物を
得た。
【1691】 HPLC-MS(方法B):m/z=568.0,Rt=5.31分。
【1692】 さらに、本発明による以下の化合物が好ましい。
【1693】
【化828】
【化829】
【化830】
【化831】 さらに、本発明による以下の好ましい化合物を、これまでに記載した一般手法
に従って調製し得る:
【化832】
【化833】
【化834】
【化835】
【化836】
【化837】
【化838】
【化839】
【化840】
【化841】
【化842】
【化843】
【化844】
【化845】
【化846】
【化847】
【化848】
【化849】
【化850】
【化851】
【化852】
【化853】
【化854】
【化855】
【化856】
【化857】
【化858】 これまでの記載から、本発明の全ての化合物を調製するための上記手法におい
て、他の出発物資および他の中間体化合物が代替し得ることは明らかである。こ
こに開示された方法は、当業における熟練者にとって明らかなすでに確立された
化学的技術に基づくものであり、従って本発明の全ての化合物は先の開示により
広義に可能である。
【1694】 よって本発明は、その精神性または必要不可欠な特性から逸脱することなく、
他の特定の形式において具体化され得る。記載された態様は全ての特性における
例証であるとみなされ、かつ制限的ではない。したがって発明の範疇は、これま
での記載内容よりむしろ特許請求の範囲により示されるものである。特許請求の
範囲と合法的に均等である意味および範囲内から生ずる全ての修飾は、特許請求
の範囲の範疇内であると容認されるであろう。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成13年6月15日(2001.6.15)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 但し、 Vは、-C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -S(O)2OR2,
【化2】 であり、 ここで、 R2 およびR3は、独立に、水素またはC1-6-アルキルであり、 R4は、独立に、水素, ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR5, -NR5R6
たはC1-6-アルキルであり、 ここで、 R5 および R6は、独立に、水素またはC1-6-アルキルであり、 Aは、
【化3】 であり、 ここで、 bは 0または1であり、 nは 0, 1, 2または3であり、 R7は水素、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり
、 R8 およびR9 独立に、水素またはC1-6-アルキルであり R46 および R47 は独立に、水素, ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR10 , -NR10R11およびC1-6-アルキルから選択され、ここでR10およびR11は独立に、
水素またはC1-6-アルキルであり、 R1 は水素、または Cl-6-アルキルであり、 X は
【化4】 であり、 ここで、 r は 0または1であり、 q および s は独立に、0, 1, 2 または 3であり、 R12, R13, R14 および R15 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 D は
【化5】 であり、 ここで、 W は -O-, -S-, -S (0)2- または -NR20- であり、 W'は =CR20'- または =N- であり、 R16, R17, R18およびR19 は独立に、 ・水素, ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OC
F2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3-, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22,
-S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21 R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH 2 OR21, -CH2NR21R22,-OC(O)R21, -C(O)R21, -C(O)OR21、 ・C1-6-アルキル, C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル、 これらは任意に、CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21および -C(O)OR21から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 ・C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロアルケニル,ヘテロシクリル, C3-8-シクロ
アルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロ
アルキルオキシ, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ, C3-8-シクロアルキ
ルチオ, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-ア
ルキニル, C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル, C4-8-シクロアルケニル-C2- 6 -アルケニル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル, ヘテロシクリル-C1-6 -アルキル, ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル, ヘテロシクリル-C2-6-アルキニ
ル、 これらのうちの環状部分は任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 および -C(O)OR21, C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, およびC2-6-アルキニル から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは任意に -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21, -C(O)OR21 から選ばれる一以上の置換基で置換されてもよい ・またはアリール, アリールオキシ, アリールオキシカルボニル, アロイル, ア
リール-C1-6-アルコキシ,アリール-C1-6-アルキル, アリール-C2-6-アルケニル,
アリール-C2-6-アルキニル, ヘテロアリール, ヘテロアリール-C1-6-アルキル,
ヘテロアリール-C2-6-アルケニル またはヘテロアリール-C2-6-アルキニル, このうち、アリールおよびヘテロアリール部分は、任意に、 ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(0)2R21, -OS(0)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2OR21, -CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21, および -C(O)OR21, C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル および C2-6-アルキニル, から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは、任意に -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21, および -C(O)OR21 から選択される一以上の置換基で置換されてもよい であり、 ここで、R21 およびR22は独立に、水素, -CF3, C1-6-アルキル, tri-C1-6-
アルキルシリル, C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル,
アリール, アリール-C1-6-アルキル, またはヘテロアリールであるか、 または R21 およびR22は、同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と共
に、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個の更なるヘテロ原子を
含み、且つ任意に1または2の二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成し、 または、R15 〜 R19 は、隣接位置に置かれるときは、一緒になってブリッ
ジ -(CR16'R17')a-O-(CR18'R19')c-O- を形成してもよく、 ここで、 a は 0, 1 または 2であり、 c は 1 または 2であり、 R16', R17', R18' および R19'は独立に、水素, C1-6-アルキル または ハロゲンであり、 R20 およびR20'は独立に、水素, C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル, または C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、 E は、任意に1または2の二重結合を含み、且つ任意に窒素、酸素または硫黄か
ら選択される1または2のヘテロ原子を含んでもよい3〜9員の単環基もしくは二環
基であり、ここで1または2個の基 R23 および R24 が同一もしくは異なる環炭素
に結合していてもよく、また基R31が環窒素原子に結合してもよく、または
【化6−1】
【化6−2】 であり、 ここで、 m および p は独立に、0, 1, 2, 3 または 4であり(但し、mおよびpが 同じ式中に存在するときは、mおよびpの少なくとも一方は0ではない)、 R23およびR24は独立に、 ・水素, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -COF2CHF2, -SCF3, -OR36, -
NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C
(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 または -C(O)OR36、 ・C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, またはC2-6-アルキニル、 これは、任意に -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36, および -C(O)OR36から選択される一以上の置換基で置換されてもよい ・または C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアルキリデン, C4-8-シクロアルケ
ニル,ヘテロシクリル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアル
キル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル, C4-8-シクロア
ルケニル-C1-6-アルキル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルケニル, C4-8-シク
ロアルケニル-C2-6-アルキニル, ヘテロシクリル-C1-6-アルキル, ヘテロシクリ
ル-C2-6-アルケニル, またはヘテロシクリル-C2-6-アルキニル、 これらの環部分は、任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 および -C(O)OR36, C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, およびC2-6-アルキニル から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは、任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 および -C(O)OR36 から選択される一以上の置換基で置換されてもよい ・またはアリール, アリールオキシ, アロイル, アリール-C1-6-アルコキシ,ア
リール-C1-6-アルキル, アリール-C2-6-アルケニル, アリール-C2-6-アルキニル
, ヘテロアリール, ヘテロアリール-C1-6-アルキル, ヘテロアリール-C2-6-アル
ケニル または ヘテロアリール-C2-6-アルキニルであり、 これらのアリールおよびヘテロアリール部分は、任意に、 ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR36, -NR36R37, -SR36, -NR36S(O)2R37, -S(O)2NR36R37, -S(O)NR36R37, -S(O)R36, -S(O)2R36, -OS(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -CH2C(O)NR36R37, -OCH2C(O)NR36R37, -CH2OR36, -CH2NR36R37, -OC(O)R36, -C(O)R36 および -C(O)OR36 C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, C2-6-アルキニル から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは、任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 および -C(O)OR36 から選択される一以上の置換基で置換されてもよい ここで、 R36 および R37 は独立に、水素, C1-6-アルキル またはアリールであり
、 これらのアリール部分は任意に、ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR38, -NR38R39 および C1-6-アルキルから選択される一以上の置換 基で置換されてもよく、 ここで、 R38 および R39 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 または R36 および R37 は、同じ窒素原子に結合するときは、前記窒素原 子と共に、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される1または2の更な るヘテロ原子を含み、且つ任意に1または2の二重結合を含む3〜8員の ヘテロ環を形成してもよく、 または R23 および R24 は、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子に結合
するときは、一緒になって、 -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-基, -(CH2)t-CR40R4 1 -(CH2)l-基, または -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)1-S-基を形成してもよく、 ここで、 t および l は独立に、0, 1, 2, 3, 4 または 5であり、 R40 および R41 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 R25〜R30は独立に、水素, ハロゲン, -CN, -CF3, -NO2, -OR42, -NR42R43 , C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル, または C4-8-シクロアルケニルで あり、 ここで、R42 および R43 は独立に、水素または C1-6-アルキルであ
るか、 または R42 および R43 は、同じ窒素原子に結合するときは、該窒素 原子と共に、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される1または2 の更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に1または2の二重結合を含む 3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、 R31, R32 および R33 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 R34 および R35 は独立に、 ・水素, C1-6-アルキル, C1-6-アルコキシ, C1-6-アルカノイル, -C(O)NR44R45 または -S(O)2R45 ・またはアリール, アロイル, アリール-C1-6-アルコキシ, アリール-C1-6-アル
カノイル, アリール-C1-6-アルキルであり、 これらのアリール部分は任意に、ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR44R45 および C1-6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換さ れてもよい ここで、R44 および R45 は独立に、水素またはC1-6-アルキルであり
、 または R34 および R35 は、炭素原子に結合するときは、該炭素原子と共に
、任意に窒素、酸素または硫黄から選択される1または2のヘテロ原子を含み、
且つ任意に1または2の二重結合を含む3〜8員環を形成し、 または R34 および R35 は、窒素原子に結合するときは、該窒素原子と共に、
任意に窒素、酸素または硫黄から選択される1または2の更なるヘテロ原子を含
み、且つ任意に1または2の二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成する。
【化7】 である化合物: 但し、R7 は請求項1で定義した通りである。
【化8】 である化合物。
【化9】 である化合物。
【化10】 である化合物
【化11】 である化合物。
【化12】 である化合物: 但し、q, r, s, R12, R13 および R14 は請求項1で定義した通りである。
【化13】 である化合物: 但し、q は 0 または 1であり、r は 0 または 1であり、s は 0, 1 または 2
であり、R13 は 水素 または Cl-6-アルキルである。
【化14】 である化合物: 但し、R16, R17, R18, R19 および R20 は請求項1で定義した通りである。
【化15】 である化合物: 但し、R16, R17, R18, および R20 は請求項1で定義した通りである。
【化16】 である化合物: 但し、R16, R17 および R20 は請求項1で定義した通りである。
【化17】 である化合物: 但し、R16 および R17 は請求項1で定義した通りである。
【化18】 である化合物: 但し、R16, R17 および R18 は請求項1で定義した通りである。
【化19−1】
【化19−2】 であり、 ここで m, p および R23 〜R35 は請求項1で定義した通りである化合物。
【化20−1】
【化20−2】 であり、 ここで m, p および R23 〜R35 は請求項1で定義した通りである化合物。
【化21】 であり、 ここで p, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34 および R35 は請
求項1で定義した通りである化合物。
【化22】 であり、 ここで R23, R24, R25, R26, R27, R34 および R35 は請求項1で定義した通
りである化合物。
【化23】 であり、 ここで R23 および R24 は請求項1で定義した通りである化合物。
【化24】 であり、 ここで R23 および R24 は請求項1で定義した通りである化合物。
【化25】 であり、 ここで R25 , R26 および R27 は請求項1で定義した通りである化合物。
【化26】 であり、 ここで R25 , R26 および R27 は請求項1で定義した通りである化合物。
【化27】 であり、 ここで R25 は -OCF3, -CF3, tert-ブチルのようなC1-6-アルキル, ピペリジ
ル, シクロヘキシルのようなC3-8-シクロアルキル, またはシクロヘキセニルの
ような C4-8-シクロアルケニルである化合物。
【化28】 である化合物。
【化29】 である化合物。
【化30】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜55の何れか1項で定義
した通りである。
【化31】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜56の何れか1項で定義
した通りである。
【化32】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜57の何れか1項で定義
した通りである。
【化33】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜58の何れか1項で定義
した通りである。
【化34】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜59の何れか1項で定義
した通りである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/36 A61K 31/36 4C050 31/381 31/381 4C054 31/4035 31/4035 4C055 31/404 31/404 4C063 31/41 31/41 4C072 31/4184 31/4184 4C084 31/423 31/423 4C086 31/4245 31/4245 4C204 31/428 31/428 4C206 31/429 31/429 4H006 31/437 31/437 31/44 31/44 31/445 31/445 31/4468 31/4468 31/47 31/47 31/519 31/519 45/00 45/00 A61P 3/04 A61P 3/04 3/08 3/08 3/10 3/10 43/00 111 43/00 111 C07C 243/38 C07C 243/38 271/56 271/56 271/58 271/58 275/26 275/26 275/28 275/28 275/30 275/30 275/32 275/32 275/34 275/34 275/36 275/36 275/38 275/38 275/40 275/40 275/42 275/42 311/39 311/39 317/32 317/32 323/37 323/37 323/62 323/62 C07D 209/08 C07D 209/08 209/48 211/58 211/58 211/60 211/60 213/75 213/75 215/38 215/38 231/38 Z 231/38 235/30 A 235/30 257/04 C 257/04 F 277/82 277/82 307/68 307/68 307/85 307/85 317/66 317/66 319/18 319/18 333/20 333/20 333/40 333/40 333/60 333/60 333/70 333/70 339/06 339/06 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 487/04 143 487/04 143 513/04 301 513/04 301 343 343 209/48 Z (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT,AU, AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,C N,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ,EE ,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR, HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,K P,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU ,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX, NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,S G,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT,TZ ,UA,UG,UZ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 ラウ、イェスパー デンマーク国、ディーケー − 3520 フ ァールム、ローゼンベンゲット 3 (72)発明者 マドセン、ペーター デンマーク国、ディーケー − 2880 バ グスバエルド、ウルベビエルグ 7 (72)発明者 サムス、クリスティアン デンマーク国、ディーケー − 1973 フ レデリクスベルグ・シー、ヤコブ・ダンネ フェルドスベイ 4エー・1 (72)発明者 ベーレンズ、カルステン デンマーク国、ディーケー − 2200 コ ペンハーゲン・エヌ、ルンドトフテガーデ 107、1・ティーエイチ (72)発明者 クリステンセン、インゲ・トーガー デンマーク国、ディーケー − 2800 リ ングビー、クルスビーエルトフテン 52 (72)発明者 ルント、ベーレンド・フレデリック デンマーク国、ディーケー − 2980 コ ッケダル、ローゼンハーベン 118 (72)発明者 シデルマン、ウーラ・グローベ デンマーク国、ディーケー − 2950 ベ ドベーク、ドロニンゲーンゲン 10エー (72)発明者 トーゲルセン、ヘニング デンマーク国、ディーケー − 3520 フ ァールム、グレゲルスミンデベイ 8 (72)発明者 リング、アンソニー アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92131 サン・ディエゴ、カミニト・クエ スタ 10933 (72)発明者 プリュー、マイケル・ブルーノ アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92130 サン・ディエゴ、カミニト・エバ 4711 (72)発明者 トゥルースデイル、ラリー・ケネス アメリカ合衆国、カリフォルニア州 92131 サン・ディエゴ、ルー・チャンベ リー 10382 (72)発明者 バグナー、ジョセフ アメリカ合衆国、アリゾナ州 85737 オ ーロ・バレー、エヌ・グランビル・キャニ オン・ウェイ 12381 Fターム(参考) 4C022 KA04 4C023 CA05 GA10 NA08 4C031 JA09 4C033 AE09 AE17 AE18 AE20 4C037 CA10 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF01 GG04 4C054 AA02 BB01 CC04 CC09 DD01 DD32 EE01 FF01 FF30 4C055 AA01 BA42 BB01 BB04 CA02 CA53 CB17 DA01 4C063 AA01 BB09 CC47 CC62 CC92 CC94 DD07 DD47 EE01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF07 GG07 GG08 HH02 JJ03 UU01 4C084 AA19 ZA701 ZA702 ZC032 ZC352 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA06 BA13 BB03 BB04 BC13 BC21 BC28 BC62 BC84 CB06 GA04 GA07 GA10 MA01 MA02 MA04 ZA70 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB20 GB32 4C206 AA01 AA02 AA03 HA30 KA01 MA01 MA02 MA04 ZA70 ZC35 4H006 AA01 AB27 BJ50 BM30 BM72 BS10 BV72 RA32 RA52 RB34 TA04

Claims (88)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式 (I)の化合物、その何れかの光学異性体、幾何異性体
    、もしくは互変異性体(これらの混合物を含む)、またはその薬学的に許容可能
    な塩: 【化1】 但し、 Vは、-C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -S(O)2OR2, 【化2】 であり、 ここで、 R2 およびR3は、独立に、水素またはC1-6-アルキルであり、 R4は、独立に、水素,ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR5, -NR5R6また
    はC1-6-アルキルであり、 ここで、 R5 および R6は、独立に、水素またはC1-6-アルキルであり、 Aは、 【化3】 であり、 ここで、 bは 0または1であり、 nは 0, 1, 2または3であり、 R7は水素、C1-6-アルキル、またはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり
    、 R8 およびR9 は独立に、水素またはC1-6-アルキルであり Y は -C(O)-, -S(O)2-, -O- または原子価結合であり、 Z は フェニレン、または窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を
    含む5員または6員のヘテロ芳香族環から誘導される二価の基であり、これは水素
    , ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR10 , -NR10R11 およびC1-6-アルキル
    から選択される一または二の R46およびR47で任意に置換されてもよく、ここでR 10 およびR11は独立に水素またはC1-6-アルキルであり、 または -A-Y-Z- が一緒になって 【化4】 であり R1 は水素、または Cl-6-アルキルであり、 X は 【化5】 ここで、 r は 0または1であり、 q および s は独立に、0, 1, 2 または 3であり、 R12, R13, R14 および R15 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 D は 【化6】 であり、 ここで、 W は -O-, -S-, -S(0)2- または -NR20- であり、 W'は =CR20- または =N- であり、 R16, R17, R18およびR19 は独立に、 ・水素, ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OC
    F2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22,
    -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -OS(O)2R21, -C(O)NR21R 22 , -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -CH2C(O)NR21R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2 OR21, -CH2NR21R22,-OC(O)R21, -C(O)R21, -C(O)OR21, C1-6-アルキル, C2-6-ア
    ルケニルまたはC2-6-アルキニル、 これらは任意に、CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21および -C(O)OR21から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 ・C3-8-シクロアルキル, C4-8-シクロアルケニル,ヘテロシクリル, C3-8-シクロ
    アルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロ
    アルキルオキシ, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ, C3-8-シクロアルキ
    ルチオ, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-ア
    ルキニル, C4-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル, C4-8-シクロアルケニル-C2- 6 -アルケニル, C4-8-シクロアルケニル-C2-6-アルキニル, ヘテロシクリル-C1-6 -アルキル, ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル, ヘテロシクリル-C2-6-アルキニ
    ル, これらのうちの環状部分は任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21 および -C(O)OR21, C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, およびC2-6-アルキニル から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは任意に -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21, および -C(O)OR21 から選ばれる一以上の置換基で置換されてもよい ・またはアリール, アリールオキシ, アリールオキシカルボニル, アロイル, ア
    リール-C1-6-アルコキシ,アリール-C1-6-アルキル, アリール-C2-6-アルケニル,
    アリール-C2-6-アルキニル, ヘテロアリール, ヘテロアリール-C1-6-アルキル,
    ヘテロアリール-C2-6-アルケニル またはヘテロアリール-C2-6-アルキニル, このうち、アリールおよびヘテロアリール部分は、任意に、 ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR21, -NR21R22, -SR21, -NR21S(O)2R22, -S(O)2NR21R22, -S(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(0)2R21, -OS(0)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -CH2OR21, -CH2NR21R22, -OC(O)R21, -C(O)R21, および -C(O)OR21, C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル および C2-6-アルキニル, から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは、任意に -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR21, -NR21R22, -SR21, -S(O)R21, -S(O)2R21, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, NR21C(O)R22, -OCH2C(O)NR21R22, -C(O)R21, および -C(O)OR21 から選択される一以上の置換基で置換されてもよい であり、 ここで、R21 およびR22は独立に、水素, -CF3, C1-6-アルキル, tri-C1-6-ア
    ルキルシリル, C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, ア
    リール, アリール-C1-6-アルキル, またはヘテロアリールであるか、 または R21 およびR22は、同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と共に
    、窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個の更なるヘテロ原子を含
    み、且つ任意に1または2の二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成し、 または、R15 〜 R19 は、隣接位置に置かれるときは、一緒になってブリッジ
    -(CR16'R17')a-O-(CR18'R19')c-O- を形成してもよく、 ここで、 a は 0, 1 または 2であり、 c は 1 または 2であり、 R16', R17', R18' および R19'は独立に、水素, C1-6-アルキル またはハロゲ
    ンであり、 R20 およびR20'は独立に、水素, C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル, また
    は C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、 E は、任意に1または2の二重結合を含み、且つ任意に窒素、酸素または硫黄か
    ら選択される1または2のヘテロ原子を含んでもよい3〜9員の単環もしくは二環基
    であり、ここで1または2個の基 R23 および R24 が同一もしくは異なる環炭素に
    結合していてもよく、また基R31が環窒素原子(存在するとき)に結合してもよ
    く、または 【化7】 であり、 ここで、 m および p は独立に、0, 1, 2, 3 または 4であり(但し、mおよびpが同じ式
    中に存在するとき、mおよびpの少なくとも一方は0ではない)、 R23およびR24は独立に、 ・水素, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -COF2CHF2, -SCF3, -OR36, -
    NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C
    (O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 または -C(O)OR36、 ・または C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, またはC2-6-アルキニル、 これは、任意に -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36, および -C(O)OR36から選択される一以上の置換基で置換されてもよい ・または C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアルキリデン, C4-8-シクロアルケ
    ニル,ヘテロシクリル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアル
    キル-C2-6-アルケニル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキニル, C4-8-シクロア
    ルケニル-C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルケニル, ヘテロシク
    リル-C1-6-アルキル, ヘテロシクリル-C2-6-アルケニル, またはヘテロシクリル
    -C2-6-アルキニル、 これらの環部分は、任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 および -C(O)OR36, C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, およびC2-6-アルキニル から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは、任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 および -C(O)OR36 から選択される一以上の置換基で置換されてもよい ・またはアリール, アリールオキシ, アロイル, アリール-C1-6-アルコキシ,ア
    リール-C1-6-アルキル, アリール-C2-6-アルケニル, アリール-C2-6-アルキニル
    , ヘテロアリール, ヘテロアリール-C1-6-アルキル, ヘテロアリール-C2-6-アル
    ケニル または ヘテロアリール-C2-6-アルキニルであり、 これらのアリールおよびヘテロアリール部分は、任意に、 ハロゲン, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR36, -NR36R37, -SR36, -NR36S(O)2R37, -S(O)2NR36R37, -S(O)NR36R37, -S(O)R36, -S(O)2R36, -OS(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -CH2C(O)NR36R37, -CH2C(O)NR36R37, -CH2OR36, -CH2NR36R37, -OC(O)R36, -C(O)R36 および -C(O)OR36 C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル, C2-6-アルキニル から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、 これらは、任意に、 -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -OR36, -NR36R37, -SR36, -S(O)R36, -S(O)2R36, -C(O)NR36R37, -OC(O)NR36R37, -NR36C(O)R37, -OCH2C(O)NR36R37, -C(O)R36 および -C(O)OR36 から選択される一以上の置換基で置換されてもよい ここで、R36 および R37 は独立に、水素, C1-6-アルキル またはアリールで
    あり、 これらのアリール部分は任意に、ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR38, -NR38R39 および C1-6-アルキルから選択される一以上の置換 基で置換されてもよく、 ここで、 R38 および R39 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 または R36 および R37 は、同じ窒素原子に結合するときは、前記窒素原子と
    共に、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される1または2の更なるヘテロ原
    子を含み、且つ任意に1または2の二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成しても
    よく、 または R23 および R24 は、同じ環炭素原子または異なる環炭素原子に結合す
    るときは、一緒になって、 -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-基, -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-基, または -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)1-S-基を形成し
    てもよく、 ここで、 t および l は独立に、0, 1, 2, 3, 4 または 5であり、 R40 および R41 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 R25〜R30は独立に、水素, ハロゲン, -CN, -CF3, -NO2, -OR42, -NR42R43, C1 -6 -アルキル, C3-8-シクロアルキル, または C4-8-シクロアルケニルであり、 ここで、R42 および R43 は独立に、水素または C1-6-アルキルであるか、 または R42 および R43 は、同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と共
    に、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される1または2の更なるヘテロ原子
    を含み、且つ任意に1または2の二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成してもよ
    く、 R31, R32 および R33 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、 R34 および R35 は独立に、 ・水素, C1-6-アルキル, C1-6-アルコキシ, C1-6-アルカノイル, -C(O)NR44R45 または -S(O)2R45 ・またはアリール、アロイル、アリール-C1-6-アルコキシ, アリール-C1-6-アル
    キルであり、 これらのアリール部分は任意に、ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR44R45 および C1-6-アルキルから選択される一以上の 置換基で置換されてもよい ここで、R44 および R45 は独立に、水素またはC1-6-アルキルであり、 または R34 および R35 は、炭素原子に結合するときは、該炭素原子と共に、
    任意に窒素、酸素または硫黄から選択される1または2のヘテロ原子を含み、且
    つ任意に1または2の二重結合を含む3〜8員環を形成し、 または R34 および R35 は、窒素原子に結合するときは、該窒素原子と共に、
    任意に窒素、酸素または硫黄から選択される1または2の更なるヘテロ原子を含
    み、且つ任意に1または2の二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成する。
  2. 【請求項2】 請求項1に記載の化合物であって、Vが -C(O)OH, -S(O)20H,
    -C(O)NHOH または5テトラゾリルである化合物。
  3. 【請求項3】 請求項2に記載の化合物であって、Vが -C(O)OHである化合
    物。
  4. 【請求項4】 請求項2に記載の化合物であって、Vが 5-テトラゾリルであ
    る化合物。
  5. 【請求項5】 請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物であって、Aが 【化8−1】 である化合物: 但し、R7 は請求項1で定義した通りである。
  6. 【請求項6】 請求項5に記載の化合物であって、A が、 【化8−2】 である化合物。
  7. 【請求項7】 請求項5に記載の化合物であって、A が 【化8−3】 である化合物。
  8. 【請求項8】 請求項5に記載の化合物であって、A が 【化8−4】 である化合物
  9. 【請求項9】 請求項5に記載の化合物であって、A が 【化8−5】 である化合物。
  10. 【請求項10】 請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物であって、Y が
    -C(O)- である化合物。
  11. 【請求項11】 請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物であって、Y が
    原子価結合である化合物。
  12. 【請求項12】 請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物であって、Z が 【化9】 である化合物: 但し、R46 および R47 は請求項1で定義した通りである。
  13. 【請求項13】 請求項12に記載の化合物であって、Z が 【化10】 である化合物。
  14. 【請求項14】 請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物であって、R1 が水素である化合物。
  15. 【請求項15】 請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物であって、R1 がメチルである化合物。
  16. 【請求項16】 請求項1〜15の何れか1項に記載の化合物であって、X
    が 【化11】 である化合物: 但し、q, r, s, R12, R13 および R14 は請求項1で定義した通りである。
  17. 【請求項17】 請求項16に記載の化合物であって、X が 【化12】 である化合物: 但し、q は 0 または 1であり、r は 0 または 1であり、s は 0, 1 または 2
    であり、R13 は 水素 または Cl-6-アルキルである。
  18. 【請求項18】 請求項17に記載の化合物であって、X が -C(O)NH-,
    -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)CH=CH-, -(
    CH2)s-, -C(O)-, -C(O)O- または -NHC(O)- であり、s は 0 または 1 である化
    合物。
  19. 【請求項19】 請求項18に記載の化合物であって、X が -C(O)NH-,
    -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -CH2-, -C(O)-
    または -NHC(O)- である化合物。
  20. 【請求項20】 請求項19に記載の化合物であって、X が -C(O)NH- であ
    る化合物。
  21. 【請求項21】 請求項19に記載の化合物であって、X が -C(O)NHCH(CH3 )- である化合物。
  22. 【請求項22】 請求項1〜21の何れか1項に記載の化合物であって、 D
    が 【化13】 である化合物: 但し、R16, R17, R18, R19 および R20 は請求項1で定義した通りである。
  23. 【請求項23】 請求項22に記載の化合物であって、D が 【化14】 である化合物: 但し、R16, R17, R18, および R20 は請求項1で定義した通りである。
  24. 【請求項24】 請求項23に記載の化合物であって、D が 【化15】 である化合物: 但し、R16, R17 および R20 は請求項1で定義した通りである。
  25. 【請求項25】 請求項24に記載の化合物であって、R16 および R17
    両者とも水素であり、R20 は C1-6-アルキル または C3-8-シクロアルキル-C1-6 -アルキルである化合物。
  26. 【請求項26】 請求項24または25に記載の化合物であって、R20 がシ
    クロプロピルメチル, ブチル または イソプロピルである化合物。
  27. 【請求項27】 請求項26に記載の化合物であって、R20 がイソプロピル
    である化合物。
  28. 【請求項28】 請求項23に記載の化合物であって、D が 【化16】 である化合物: 但し、R16 および R17 は請求項1で定義した通りである。
  29. 【請求項29】 請求項23に記載の化合物であって、D が 【化17】 である化合物: 但し、R16, R17 および R18 は請求項1で定義した通りである。
  30. 【請求項30】 請求項22、23,28または29に記載の化合物であっ
    て、R16, R17 および R18 は独立に、 水素, ハロゲン, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, ヒドロキシ, -SCF3, C1-6-アルキ
    ル, ヒドロキシで置換されたC1-6-アルキル, -S(O)2R21で置換されたC1-6-アル
    キル, C1-6-アルコキシ, -S-C1-6-アルキル, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(0)R21 , -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(0)2R21, -S(0)2CF3, -S(0)2NR21R22, C3-8-シク
    ロアルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル-C1- 6 -アルキルチオ, またはC3-8-シクロアルキルチオであり、 ここで、R21 および R22 は独立に、水素, C1-6-アルキル, tri-C1-6-アルキ
    ルシリル, C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, フェニ
    ル, フェニル-C1-6-アルキル, 2,3-ジヒドロインドリルもしくはイソインドリル
    であるか、またはR21 および R22 はそれらが結合している窒素原子と共にピペ
    リジン環を形成し、または フェノキシ, フェノキシカルボニル, フェニル, フェニル-C1-6-アルコキシ, フ
    ェニル-C1-6-アルキル, フラニル, テトラゾリル, ベンズオキサゾリル または
    オキサジアゾリルであり、それらの環系は任意に、ハロゲン, -CN, -CF3, -OCF3 , -N02, -C(O)OR21, -OR21, -NRR21R22 または C1-6-アルキルで置換されてもよ
    く、ここで R21 および R22 は独立に、水素 または C1-6-アルキルであり、 或いは、隣接位置にある R16 および R17 は、-O-CH2-O-, -CF2-O-CF2-O- ま
    たは -O-CF2-CF2-O-基を形成し、R18 は水素である化合物。
  31. 【請求項31】 請求項30に記載の化合物であって、R16, R17 および R1 8 は独立に、 水素, ハロゲン, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-アルキル, ヒドロキ
    シで置換されたC1-6-アルキル, -S(O)2R21で置換されたC1-6-アルキル, C1-6-ア
    ルコキシ, -S-C1-6-アルキル, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R2 2 , -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(0)2CF3, -S(0)2NR21R22, C3-8-シクロアルキル-C1 -6 -アルコキシ、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルチオ, またはC3-8-シクロ
    アルキルチオであり、 ここで、R21 および R22 は独立に、水素, C1-6-アルキル, tri-C1-6-アルキ
    ルシリル, C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル, フェニ
    ル, もしくは 2,3-ジヒドロインドリルであるか、またはR21 および R22 はそれ
    らが結合している窒素原子と共にピペリジン環を形成し、または フェノキシ, フェニル, ベンジル, フラニル, テトラゾリル, ベンズオキサゾリ
    ル または オキサジアゾリルであり、それらの環系は任意に、ハロゲン, -C(O)O
    R21, または C1-6-アルキルで置換されてもよく、ここで R21 は水素 または C1 -6 -アルキルであり、 或いは、隣接位置にある R16 および R17 は、-CF2-O-CF2-O- または -O-CF2-
    CF2-O-基を形成し、R18 は水素である化合物。
  32. 【請求項32】 請求項31に記載の化合物であって、R16, R17 および R1 8 は独立に、 水素, ハロゲン, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-アルキル, ヒドロキ
    シで置換されたC1-6-アルキル, C1-6-アルコキシ, -S-C1-6-アルキル, -C(O)OR2 1 , -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)2R21, -S(0)2CF3, または -S(0
    )2NR21R22 であり、 ここで、R21 および R22 は独立に、水素, C1-6-アルキル, tri-C1-6-アルキ
    ルシリル, フェニル, もしくは 2,3-ジヒドロインドリル、または フェノキシ, フェニル, ベンジル, フラニル, テトラゾリル, ベンズオキサゾリ
    ル または オキサジアゾリルであり、それらの環系は任意に、ハロゲン, -C(O)O
    R21, または C1-6-アルキルで置換されてもよく、ここで R21 は水素 または C1 -6 -アルキルであり、 或いは、隣接位置にある R16 および R17 は、-CF2-O-CF2-O- または -O-CF2-
    CF2-O-基を形成し、R18 は水素である化合物。
  33. 【請求項33】 求項32に記載の化合物であって、R16, R17 および R18
    は独立に、水素, ハロゲン, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-アルキル,
    C1-6-アルコキシ, -S-C1-6-アルキル, -C(O)OC1-6-アルキル, -S(O)2C1-6-アル
    キル, -S(0)2CF3, -C(O)N(C1-6-アルキル)(C1-6-アルキル), -S(0)2N(フェニル
    )(C1-6-アルキル), -C(=O)C1-6-アルキル, -CH2OH, -CH2O(tri-C1-6-アルキル
    シリル), 2,3-ジヒドロインドール-1-イルスルホニル, フェノキシ, フェニル,
    4-クロロフェニル, 1,3,5-トリメチルベンジル, ベンズオキサゾリル, 2-メチル
    テトラゾール-5-イル, 2-メチル-3-メトキシカルボニルフラン-5-イル または 3
    -イソプロピル-[1,2,4] オキサジアゾール-5-イルである化合物。
  34. 【請求項34】 請求項30〜33の何れか1項に記載の化合物であって、
    R16 〜 R18 のうちの一つが水素である化合物。
  35. 【請求項35】 請求項30〜33の何れか1項に記載の化合物であって、
    R16 〜 R18 のうちの二つが水素である化合物。
  36. 【請求項36】 請求項30に記載の化合物であって、R16 および R17
    両者とも水素であり、R18 は -OCF3, -SCF3, -CF3, -S(O)2CH3, フェニル, ハロ
    ゲン, C1-6-アルキル, ニトロ, -S-C1-6-アルキル または -S(O)2NR21R22であり
    、R21 は C1-6-アルキルであり、R22 はフェニルである化合物。
  37. 【請求項37】 化合物 請求項30に記載の化合物であって、R16 および
    R17 は両者とも水素であり、R18 は -OCF3 またはハロゲンである化合物。
  38. 【請求項38】 請求項30に記載の化合物であって、R16 は水素であり、
    R17 およびR18 は両者ともハロゲンであるか、または両者とも -CF3 である化合
    物。
  39. 【請求項39】 請求項30に記載の化合物であって、R16 は水素であり、
    R17 は -CF3 であり、R18 はハロゲン, -CN, C1-6-アルコキシ, または -OCF3
    である化合物。
  40. 【請求項40】 請求項30に記載の化合物であって、R16 は水素であり、
    R17 は -OCF3 であり、R18 は -S(O)2CH3, -CH2O-tri-C1-6-アルキルシリル,ま
    たは -CH2OH である化合物。
  41. 【請求項41】 請求項30に記載の化合物であって、R16 は水素であり、
    R17 は C1-6-アルキルであり、R18 は -S(O)2NR21R22であり、ここで R21 は C1 -6 -アルキル、R22 は フェニルである化合物。
  42. 【請求項42】 請求項30に記載の化合物であって、R16, R17 および R1 8 は水素, -OCF3, -CF3, -Br, -F, および -Cl から選択される化合物。
  43. 【請求項43】 請求項1〜42の何れか1項に記載の化合物であって、E
    は 【化18】 であり、 ここで m, p および R23 〜R35 は請求項1で定義した通りである化合物。
  44. 【請求項44】 請求項43に記載の化合物であって、E は 【化19】 であり、 ここで m, p および R23 〜R35 は請求項1で定義した通りである化合物。
  45. 【請求項45】 請求項44に記載の化合物であって、E は 【化20】 であり、 ここで p, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34 および R35 は請
    求項1で定義した通りである化合物。
  46. 【請求項46】 請求項45に記載の化合物であって、E は 【化21】 であり、 ここで R23, R24, R25, R26, R27, R34 および R35 は請求項1で定義した通
    りである化合物。
  47. 【請求項47】 請求項46に記載の化合物であって、R34 および R35
    独立に、C1-6-アルキル, 水素 または C1-6-アルコキシである化合物。
  48. 【請求項48】 請求項47に記載の化合物であって、R34 および R35
    両者共に C1-6-アルキルである化合物。
  49. 【請求項49】 請求項45に記載の化合物であって、E は 【化22】 であり、 ここで R23 および R24 は請求項1で定義した通りである化合物。
  50. 【請求項50】 請求項49に記載の化合物であって、E は 【化23】 であり、 ここで R23 および R24 は請求項1で定義した通りである化合物。
  51. 【請求項51】 請求項49または50に記載の化合物であって、R23 and
    R24 は独立に、水素, C1-6-アルキル, C3-8-シクロアルキル, C3-8-シクロアル
    キリデン, フェノキシ, フェニル, -C(O)NR36R37 および -OC(O)NH-フェニルか
    ら選択され、それらのフェニル部分は任意に -OCF3 で置換されてもよく、ここ
    で R36 および R37 は請求項1で定義した通りであるか、または R23 および R2 4 は一緒になって,基 -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l, -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-,
    -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S- を形成し、ここで t, l, R40 および R41 は請
    求項1で定義した通りである化合物。
  52. 【請求項52】 請求項51に記載の化合物であって、R23 は水素であり、
    R24 は tert-ブチルのような C1-6-アルキルであるか、またはシクロヘキシルの
    ような C3-8-シクロアルキルであり、ここで R23 および R24 は両者共に C1-6-
    アルキルであるか、または R23 および R24 が一緒になって -(CH2)5- を形成す
    る化合物。
  53. 【請求項53】 請求項46に記載の化合物であって、E は 【化24】 であり、 ここで R25 , R26 および R27 は請求項1で定義した通りである化合物。
  54. 【請求項54】 請求項53に記載の化合物であって、E は 【化25】 であり、 ここで R25 , R26 および R27 は請求項1で定義した通りである化合物。
  55. 【請求項55】 請求項53または54に記載の化合物であって、R25, R26 および R27 独立に、水素, ハロゲン, C1-6-アルキル, C1-6-アルコキシ, C3-8 -シクロアルキル, C4-8-シクロアルケニル, -CF3, -OCF3 または -NR42R43 から
    選択され、ここで R42 および R43 は請求項1で定義した通りである化合物。
  56. 【請求項56】 請求項55に記載の化合物であって、E は 【化26】 であり、 ここで R25 は -OCF3, -CF3, tert-ブチルのようなC1-6-アルキル, ピペリジ
    ル, シクロヘキシルのようなC3-8-シクロアルキル, またはシクロヘキセニルの
    ような C4-8-シクロアルケニルである化合物。
  57. 【請求項57】 請求項46に記載の化合物であって、E は 【化27】 である化合物。
  58. 【請求項58】 請求項57に記載の化合物であって、E は 【化28】 である化合物。
  59. 【請求項59】 一般式(I1)で表される請求項1に記載の化合物: 【化29】 但し、V, A, R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜58の何れか1項
    で定義した通りである。
  60. 【請求項60】 一般式(I2)で表される請求項1に記載の化合物: 【化30】 但し、V, A, R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜59の何れか1項
    で定義した通りである。
  61. 【請求項61】 一般式(I3)で表される請求項1に記載の化合物: 【化31】 但し、V, A, R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜60の何れか1項
    で定義した通りである。
  62. 【請求項62】 一般式(I4)で表される請求項1に記載の化合物: 【化32】 但し、V は -C(O)OR2, -C(O)NR2R3 または -C(O)NR2OR3であり、 また R1, R2 , R3, E, X および D は請求項1〜61の何れか1項で定義した通りである。
  63. 【請求項63】 一般式(I5)で表される請求項1に記載の化合物: 【化33】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜62の何れか1項で定義
    した通りである。
  64. 【請求項64】 一般式(I6)で表される請求項1に記載の化合物: 【化34】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜63の何れか1項で定義
    した通りである。
  65. 【請求項65】 一般式(I7)で表される請求項1に記載の化合物: 【化35】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜64の何れか1項で定義
    した通りである。
  66. 【請求項66】 一般式(I8)で表される請求項1に記載の化合物: 【化36】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜65の何れか1項で定義
    した通りである。
  67. 【請求項67】 一般式(I9)で表される請求項1に記載の化合物: 【化37】 但し、R46, R47, R1, E, X および D は、請求項1〜66の何れか1項で定義
    した通りである。
  68. 【請求項68】 請求項59〜61または63から67の何れか1項に記載
    の化合物であって、R46 およびR47の両方が水素である化合物。
  69. 【請求項69】 請求項1〜68の何れか1項に記載の化合物であって、こ
    こに開示したグルカゴン結合試験(I)、グルカゴン結合試験(II)およびグル
    カゴン結合試験(III)によって決定されるIC50 の値が5μM以下である化合物
  70. 【請求項70】 請求項69に記載の化合物であって、ここに開示したグル
    カゴン結合試験(I)、グルカゴン結合試験(II)またはグルカゴン結合試験(I
    II)で決定されるグルカゴン拮抗活性が、1μM未満、好ましくは500 nM未満、更
    に好ましくは100 nM未満のIC50値に対応する化合物。
  71. 【請求項71】 請求項1〜70の何れか1項に記載の化合物であって、高
    血糖症、IGT、2型糖尿病、1型糖尿病および肥満からなる群から選択される
    適応症の治療および/または予防のために有用な化合物。
  72. 【請求項72】 請求項1〜71の何れか1項に記載の化合物であって、医
    薬として使用するための化合物。
  73. 【請求項73】 1以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に
    、活性成分として請求項1〜71の何れか1項に記載の化合物を含有する薬学的
    組成物。
  74. 【請求項74】 請求項73に記載の薬学的組成物であって、単位投与形態
    において、約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好まし
    くは約0.5 mg〜約200 mgの請求項1〜71に記載の化合物を含有する薬学的組成
    物。
  75. 【請求項75】 グルカゴン拮抗活性が有益である障害または疾患の治療お
    よび/または予防のための医薬を製造するための、請求項1〜71の何れか1項
    に記載の化合物の使用。
  76. 【請求項76】 グルカゴン媒介性の障害および疾患を治療および/または
    予防する医薬を製造するための、請求項1〜71の何れか1項に記載の化合物の
    使用。
  77. 【請求項77】 高血糖症を治療および/または予防する医薬を製造するた
    めの、請求項1〜71の何れか1項に記載の化合物の使用。
  78. 【請求項78】 哺乳類における血中グルコースを低下させる医薬を製造す
    るための、請求項1〜71の何れか1項に記載の化合物の使用。
  79. 【請求項79】 IGTを治療および/または予防する医薬を製造するため
    の、請求項1〜71の何れか1項に記載の化合物。
  80. 【請求項80】 2型糖尿病を治療および/または予防する医薬を製造する
    ための、請求項1〜71の何れか1項に記載の化合物の使用。
  81. 【請求項81】 請求項80に記載の使用であって、IGTから2型糖尿病
    への進行を遅延させまたは防止する医薬を製造するための使用。
  82. 【請求項82】 請求項80に記載の使用であって、非インスリン要求性2
    型糖尿病のインスリン要求性2型糖尿病への進行を遅延させまたは防止する医薬
    を製造するための使用。
  83. 【請求項83】 1型糖尿病を治療および/または予防する医薬を製造する
    ための、請求項1〜71の何れか1項に記載の化合物の使用。
  84. 【請求項84】 請求項75〜83の何れか1項に記載の使用であって、更
    にもう一つの抗糖尿病約での治療を含むレジメにおける使用。
  85. 【請求項85】 肥満を治療および/または予防する医薬を製造するための
    、請求項1〜71の何れか1項に記載の化合物の使用。
  86. 【請求項86】 更にもう一つの抗肥満薬での治療を含むレジメに置いて、
    肥満を治療および/または予防する医薬を製造するための、請求項1〜71の何
    れか1項に記載の化合物の使用。
  87. 【請求項87】 グルカゴン拮抗剤作用によって媒介される障害または疾患
    を予防または治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、有効量の
    、請求項1〜71の何れか1項に記載の化合物または請求項73または74に記
    載の薬学的組成物を投与することを含む方法。
  88. 【請求項88】 請求項87に記載の方法であって、前記化合物の有効量が
    約0.05 mg〜約2000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約1000 mg、特に好ましくは約0.5
    mg〜約500/日である方法。
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