JP7093769B2 - グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体 - Google Patents

グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP7093769B2
JP7093769B2 JP2019512783A JP2019512783A JP7093769B2 JP 7093769 B2 JP7093769 B2 JP 7093769B2 JP 2019512783 A JP2019512783 A JP 2019512783A JP 2019512783 A JP2019512783 A JP 2019512783A JP 7093769 B2 JP7093769 B2 JP 7093769B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
phenyl
compound
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019512783A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019526597A (ja
Inventor
ゴール，マイケル
スー，グォジャン
ヤン，シャイ－ミン
ルー，ティアンバォ
ジャン，ルイ
ソン，フェンビン
Original Assignee
ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． filed Critical ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー．
Publication of JP2019526597A publication Critical patent/JP2019526597A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7093769B2 publication Critical patent/JP7093769B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は米国特許仮出願第６２／３８３，６２０号（２０１６年９月６日出願）に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、インダゾール誘導体、これを含む医薬組成物、並びに例えば、２型糖尿病及び肥満症などの代謝疾患において、１つ以上のグルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害及び状態を、処置及び／又は予防する際の、これらの使用を目的とする。
世界保健機関（ＷＨＯ）は、世界中で１億７７００万人もの糖尿病患者が存在しており、その数は２０３０年には２倍以上に膨れ上がる可能性があると報告している。２型糖尿病は、全糖尿病症例のおおよそ９０％を占める（世界保健機関、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｄｉａｂｅｔｅｓ／ｇｌｏｂａｌ－ｒｅｐｏｒｔ／ｅｎ／、２０１６年更新）。２型糖尿病の長期合併症としては、アテローム性動脈硬化症、心疾患、脳卒中、末期腎疾患、失明につながる網膜症、神経損傷、性機能不全、頻発する感染症、及び下肢の切断につながり得る治療抵抗性足潰瘍が挙げられる。糖尿病患者は、母集団と比較して、心臓血管疾患を発現する又は脳卒中を有する可能性が２倍高く、一過性脳虚血発作を有する可能性が２～６倍高く、並びに下肢切断を要する可能性が１５～４０倍高い。２００７年には、糖尿病に関係する経済的な総損失額は１７４０億ＵＳドルに上るものと見積もられた。この金額は、米国で支払われる治療費のおよそ１／８を占める。
２型糖尿病（これまで、インスリン非依存性糖尿病、すなわちＮＩＤＤＭと呼称されていた）に罹患している患者では、末梢組織のインスリン抵抗性と、膵臓のインスリン分泌が不十分であることとが組み合わさり、高血糖症を発症する。これらの異常により、グルコースの処分量が低下し、内在性のグルコース生産量が増大することになる。これらの異常を個々に又は合わせて逆転させることで、血糖コントロールを改善することができる。
正常血糖の維持においては、肝臓も強く関与する。グルコース生産量は、インスリン及びグルカゴンが肝臓によるグルコースの生産に対し示す拮抗により、維持される。２型糖尿病では、正常なグルカゴン－インスリン比が崩れている。肝臓のグルコース産生と血漿グルカゴン濃度の関係を調べる研究は、２型糖尿病患者では、グルカゴン作用の上昇が、肝インスリン抵抗性及びグルコース産生速度の増加に大きな役割を果たしていることを示唆している（ＲＥＡＶＥＮ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ Ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ ｔｈｅ Ｄａｙ ｉｎ Ｎｏｎｏｂｅｓｅ ａｎｄ Ｏｂｅｓｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｎｏｎｉｎｓｕｌｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ」，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，１９８７；ｐｐ１０６～１１０，Ｖｏｌ．６４；及びＳＨＡＨ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，「Ｌａｃｋ ｏｆ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ Ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ ＴＹＰＥ ＩＩ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ」，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２０００，ｐｐ４０５３～４０５９，Ｖｏｌ．８５）。絶食時グルカゴン濃度が上昇し、及び食後のグルカゴン分泌の抑制が損なわれることで、食後低血糖（hyperglycemia during postabsorptive and postprandia）が生じることになる。血漿グルカゴン濃度及び肝臓によるグルコース生産量と、絶食時グルコース濃度との正の相関は、これまでにヒトにおいて報告されている（ＤＥＦＲＯＮＺＯ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｆａｓｔｉｎｇ Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ Ｎｏｎ－Ｉｎｓｕｌｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ：Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｕｐｔａｋｅ」Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９８９，ｐｐ３８７～３９５，Ｖｏｌ．３８；及びＣＯＮＳＯＬＩ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ＮＩＤＤＭ」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９８９，ｐｐ５５０～５５７，Ｖｏｌ．３８）。したがって、グルカゴン受容体拮抗剤により、２型糖尿病患者における血糖症を改善する機序として肝臓によるグルコースの放出を減少させる、有望なアプローチが提供される。
グルカゴンは、プログルカン遺伝子によりコードされる２９個のアミノ酸ペプチドからなるホルモンであり、膵臓のα細胞において、プロホルモン転換酵素２（ＰＣ２）により特異的に切断を受ける（ＲＯＵＩＬＬＥ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｒｏｈｏｒｍｏｎｅ Ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ＰＣ２ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ ｔｏ Ｇｌｕｃａｇｏｎ」，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，ｐｐ１１９～１２３，Ｖｏｌ．４１３）。プログルカン遺伝子内には、グルカン様ペプチド１（ＧＬＰ１）、グルカン様ペプチド２（ＧＬＰ２）、オキシントモジュリン及びグリセンチンの配列もコードされている。α細胞からのグルカゴンの分泌は、数々の因子により細かに調節されており、中でも最も重要な因子はグルコース及びインスリンである（ＱＵＥＳＡＤＡ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ａｌｐｈａ－ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ：Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｄｉａｂｅｔｅｓ」，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００８；ｐｐ５～１９，Ｖｏｌ．１９９）。グルコース濃度が低下すると、特異的なＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネルが活性化され、活動電位が生成され、グルカゴン分泌が刺激される（ＭＡＣＤＯＮＡＬＤ，Ｐ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ａ ＫＡＴＰ Ｃｈａｎｎｅｌ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐａｔｈｗａｙ ｗｉｔｈｉｎ α－Ｃｅｌｌｓ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｂｏｔｈ Ｒｏｄｅｎｔ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｉｓｌｅｔｓ ｏｆ Ｌａｎｇｅｒｈａｎｓ」，ＰＬＯＳ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７，ｐｐ１２３６～１２４７，Ｖｏｌ．５）。アミノ酸（ＴＲＡＢＥＬＳＩ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，「Ａｒｇｉｎｉｎｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ Ｄｕｒｉｎｇ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｉｎ Ｒａｔｓ」，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，ｐｐ２５２８～２５３３，Ｖｏｌ．８１）及び運動（ＢＯＴＴＧＥＲ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｏｎ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９７２，ｐｐ１１７～１２５，Ｖｏｌ．３５）などの更なる刺激がグルカゴン分泌を刺激することが知られているが、その発生機序はよくわかっていない。
グルカゴンは、主に、肝臓からのグルコース放出に対するインスリンの作用に対抗するという生理的役割をもつ。グルカゴンは、グルカゴン受容体に結合し、これを活性化させることでその作用を介在することが、最初にＲｏｄｂｅｌｌ及びその共同研究者らにより報告されている（ＲＯＤＢＥＬＬ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ｇｌｕｃａｇｏｎ－Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｅｎｙｌ Ｃｙｌｃａｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ｐｌａｓｍａ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｏｆ Ｒａｔ Ｌｉｖｅｒ．３．Ｂｉｎｇｉｎｇ ｏｆ Ｇｌｕｃａｇｏｎ：Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ．」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，ｐｐ１８６１～１８７１，Ｖｏｌ．２４６）。配列相同性解析によると、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）は、関連するペプチドのグルカン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドを含有する７回膜貫通型のグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役受容体の、クラスＢファミリーのメンバーである（ＭＡＹＯ Ｋ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＸＶ．Ｔｈｅ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｆａｍｉｌｙ．」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，ｐｐ１６７～１９４，Ｖｏｌ．５５）。この受容体は主に肝臓及び腎臓で発現するものであり、これらの部位と比較すると低量であるが心臓、脂肪組織、副腎、膵臓、大脳皮質及び胃腸管でも発現することが判明している（ＨＡＮＳＥＮ ＬＨ，ｅｔ ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍＲＮＡ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔ Ｔｉｓｓｕｅｓ．」Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９５，ｐｐ１１６３～１１６６，Ｖｏｌ．１６）。
グルカゴンの即時作用は迅速であり、一過性のものである。具体的には、グルカゴンの肝臓に対する主な作用の１つはグリコーゲン分解作用である。ホルモンの活性に関する分子機序は、その同族の受容体の活性化、Ｇｓαサブユニットへのシグナル伝達、及びアデニル酸シクラーゼの活性化により、細胞内ｃＡＭＰ濃度が上昇し、続いてプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）が活性化されることで介在される。ＰＫＡは、グリコーゲンホスホリラーゼの活性化、及びグリコーゲンシンターゼの不活性化により活性化され、これにより、グリコーゲン分解による正味の糖新生量が増大する（ＪＩＡＮＧ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２００３，ｐｐ ６７１～６７８，Ｖｏｌ．２８４）。グリコーゲン分解に加えて、グルカゴンは、乳酸、アラニン、ピルビン酸及びグリセロールなどの前駆体からの糖新生を増強する。調節の度合いは、ＣＲＥＢのｃＡＭＰ依存性のＰＫＡ活性化、並びにＰＧＣ１α及びＰＥＰＣＫなどの糖新生遺伝子の転写活性化に関係するゲノムに依存し、及び一部依存しているようである（ＫＯＯ，Ｓ－Ｈ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ＣＲＥＢ Ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ ＴＯＲＣ２ ｉｓ ａ Ｋｅｙ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｎａｔｕｒｅ，２００５，ｐｐ１１０９～１１１４，Ｖｏｌ．４３７）。
グルコース恒常性におけるＧＣＧＲの役割は、この受容体を欠損しているマウスを使用して研究されている。ＧＣＧＲ欠損マウスでは、野生型マウスと比較して血漿グルコース及びインスリン濃度がわずかに減少しており、かつこれらのマウスでは耐糖能が向上していた（ＧＥＬＬＩＮＧ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｌｏｗｅｒ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ，Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ ａｎｄ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ａｌｐｈａ Ｃｅｌｌ Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｉｎ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｎｏｃｋｏｕｔ Ｍｉｃｅ」，ＰＮＡＳ，２００３，ｐｐ１４３８～１４４３，Ｖｏｌ．１００）。ヘテロ接合型のマウスは、明瞭な表現形を有さない。ストレプトゾトシンに暴露した際、ＧＣＧＲ欠損マウスが高血糖耐性を示しかつ膵臓のβ細胞が破壊されたことから、β細胞の生存及び機能に働きかけるグルカゴンのシグナル伝達が阻害されていることが示唆されている（ＣＯＮＡＲＥＬＬＯ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｎｏｃｋｏｕｔ Ｍｉｃｅ ａｒｅ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ Ｄｉｅｔ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｌｏｓｓ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ」，Ｄｉｏａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００７，ｐｐ１４２～１５０，Ｖｏｌ．２０）。ＧＣＧＲ欠損マウスは、２４時間未満の絶食期間には低血糖症を示さず、かつインスリン暴露後には正常どおりに回復した（ＧＥＬＬＩＮＧ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｌｏｗｅｒ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ，Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ ａｎｄ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ａｌｐｈａ Ｃｅｌｌ Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｉｎ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｎｏｃｋｏｕｔ Ｍｉｃｅ」，ＰＮＡＳ，２００３，ｐｐ１４３８～１４４３，Ｖｏｌ．１００）。この結果により、拮抗ホルモンとは別に、グルカゴン受容体の非存在下で低血糖症を打ち消すシグナル経路の存在が示唆された。ＧＣＧＲ欠損マウスの肝臓膜は、エピネフリンにより誘導されるｃＡＭＰ産生に対する応答性が上昇していることが判明している。加えて、欠損マウスは、長期（１２～１４時間）にわたって絶食させた場合のコルチコステロン濃度が２倍に上昇していた。絶食状態が２４時間続いた場合、これらのマウスは深刻な低血糖症を示した。
ＧＣＧＲ欠損マウスでは、α細胞が過形成されており、プログルカン遺伝子の発現レベルが上昇していた（ＧＥＬＬＩＮＧ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｌｏｗｅｒ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ，Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ ａｎｄ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ａｌｐｈａ Ｃｅｌｌ Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｉｎ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｎｏｃｋｏｕｔ Ｍｉｃｅ」，ＰＮＡＳ，２００３，ｐｐ１４３８～１４４３，Ｖｏｌ．１００）。ヒトにおいてこの経路を慢性的に遮断した場合の長期安全性は知られていないものの、げっ歯目の膵島細胞複製能がヒトの複製能よりも高いことは言及する価値がある（ＰＡＲＮＡＵＤ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｒｔｅｄ Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｒａｔ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌｓ」，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００８，ｐｐ９１～１００，Ｖｏｌ．５１）。具体的には、ラットのβ細胞は、細胞外マトリックス上に播種し、増殖させることができ、この場合の増殖性は、リラグルチドなどの外因性の因子の存在下で更に向上する。対照的に、ヒトのβ細胞は、インビトロでは増殖させることができない。欠損マウスにおいてα細胞を過形成させると、結果として、プログルカンのプロセシング、及び膵臓によるＧＬＰ－１の生成が増加する。腸管によりプロセシングを受けたＧＬＰ－１が、グルカゴンの分泌を阻害し、インスリンの分泌を増加させ、並びにβ細胞のグルコース感受性及びβ細胞の質量を向上させるよう作用することは既知である。ＧＬＰ－１は、中枢神経系（ＣＮＳ）による食品の摂取も阻害する。したがって、ＧＣＧＲ欠損マウスにおける膵臓由来のＧＬＰ－１濃度の上昇には、グルコースにより刺激されるインスリン分泌及び耐糖能の上昇に関係している可能性もある（ＳＬＯＯＰ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｈｅｐａｔｉｃ ａｎｄ Ｇｌｕｃａｇｏｎ－Ｌｉｋｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ－１－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｂｙ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００４，ｐｐ１５７１～１５８１，Ｖｏｌ．１１３）。これは近年、Ｇｕ ｅｔ ａｌ．により実証されており、この発表において、著者らは、ＧＬＰ－１ ＫＯマウスにおいてマウスＧＣＧＲ中和抗体を評価し、この抗体ではｉｐＧＴＴ時の耐糖能に改善が見られないことを発見した。これらの結果に基づくと、膵臓ＧＬＰ－１は、げっ歯目において、グルカゴン受容体拮抗剤の効果を著しく増大させるものと考えられる（ＧＵ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｇｌｙｃｅｍｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｒｅ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ＧＬＰ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２０１０，ｐｐＥ６２４～Ｅ６３２，Ｖｏｌ．２９９）。
より最近の研究は、肝臓による脂肪酸酸化、脂質生合成、及び肝細胞の生存、に対するグルカゴン受容体の機能に焦点を当てている。グルカゴンの投与により、ラットでは脂質低下効果が促進され（ＧＵＥＴＴＥ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌｌｙ Ｆｅｄ，Ｆａｓｔｅｄ ａｎｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ－Ｆｅｄ Ｒａｔｓ」，Ｌｉｐｉｄｓ，１９９１，ｐｐ４５１～４５８，Ｖｏｌ．２６）、授乳中の乳牛では脂肪肝が回復した（ＨＩＰＰＥＮ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，「Ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ ｉｎ Ｄａｉｒｙ Ｃｏｗｓ ｗｉｔｈ １４－Ｄａｙ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｇｌｕｃａｇｏｎ」，Ｊ．Ｄａｉｒｙ Ｓｃｉ，．１９９９，ｐｐ１１３９～１１５２，Ｖｏｌ．８２）。実際に、グルカゴンは、脂肪肝の治療法として提唱されている（ＨＩＰＰＥＮ，Ａ．Ｒ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｋｅｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ」，Ｖｅｔ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．Ｆｏｏｄ Ａｎｉｍ．Ｐｒａｃｔ．，２０００，ｐｐ２６７～２８２，Ｖｏｌ．１６）。１６時間空腹にさせたＧＣＧＲ欠損マウスは、トリグリセリドクリアランス及び脂質合成に欠陥を有する表現型をもたらす。これらの生物から単離された肝細胞では、脂肪酸β酸化能が低下していた（ＬＯＮＧＵＥＴ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｆａｓｔｉｎｇ」，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，ｐｐ３５９～３７１，Ｖｏｌ．８）。全てではないが、一例としては（ＣＯＮＡＲＥＬＬＯ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｎｏｃｋｏｕｔ Ｍｉｃｅ ａｒｅ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ Ｄｉｅｔ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｂｅｔａ Ｃｅｌｌ Ｌｏｓｓ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ」，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００７，ｐｐ１４２～１５０，Ｖｏｌ．２０）、ＧＣＧＲノックアウトアニマル（ＬＯＮＧＵＥＴ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｆａｓｔｉｎｇ」，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，ｐｐ３５９～３７１，Ｖｏｌ．８）並びにＡＳＯにより薬理学的な処置を施した前臨床モデル（ＬＩＡＮＧ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ａｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｄｂ／ｄｂ Ｍｉｃｅ」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００４，ｐｐ４１０～４１７，Ｖｏｌ．５３）では脂肪肝が観察されている。この機序では、ＰＫＡは、独立して、肝臓においてその他のグルカゴンシグナル経路を示す。肝臓におけるグルカゴンシグナル伝達による脂肪酸酸化の増加に関係する正確な機序は、不明だが、一部は、マイトジェンにより活性化されるプロテインキナーゼ経路による、ＰＰＡＲαの活性化により介在されるようである。グルカゴンは、肝細胞において、ｐ３８及びＥＲＫ１／２をいずれも活性化することができる。ｐ３８はＰＰＡＲα活性を増大させ（ＢＡＲＧＥＲ，Ｐ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－α Ｄｕｒｉｎｇ Ｃａｒｄｉａｃ Ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ Ｇｒｏｗｔｈ」，Ｔｈｅ Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０００，ｐｐ１７２３－１７３０，Ｖｏｌ．１０５）、ＥＲＫ１／２はＰＰＡＲα活性を減少させる（ＢＡＲＧＥＲ，Ｐ．Ｍ．，「ｐ３８ Ｍｉｔｏｇｅｎ－Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ α」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，ｐｐ４４４９５～４４４５０１，Ｖｏｌ．２７６）。ｐ３８経路では、肝臓における脂質生合成が、グルカゴンにより阻害され、及びインスリンにより刺激される（ＸＩＯＮＧ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，「ｐ３８ Ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｐｌａｙｓ ａｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，ｐｐ４９７５～４９８２，Ｖｏｌ．２８２）。これらの観察により、グルカゴンによるシグナル伝達は、肝臓における脂肪酸の酸化及び合成の調節に必要であることを示唆する。この機序が、古典的な、グルカゴンによるＧ－タンパク質ＰＫＡシグナル伝達とは独立しているという事実により、特定のシグナル経路にのみ望ましく作用し、それに対しその他の経路については全てのグルカゴンシグナル経路の不活性化を持続させる可能性のある経路に歯止めをかけるよう作用し得る、偏向性のある拮抗剤の開発についての可能性が示唆される。
フランスにおける２型糖尿病の患者では、機能喪失を招く、ヘテロ接合型のミスセンス変異Ｇｌｙ４０Ｓｅｒが糖尿病と関係付けられている（ＨＡＮＳＥＮ，Ｌ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ｇｌｙ４０Ｓｅｒ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｇｅｎｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＮＩＤＤＭ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ Ｇｌｕｃａｇｏｎ」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９６，ｐｐ７２５～７３０，Ｖｏｌ．４５）。げっ歯目では、ＧＣＧＲの欠損により耐糖能が向上するため、何故この変異がグルコースの調節に悪影響を及ぼすのかは不明である。最近では、ヘテロ接合型の変異Ｐｒｏ８６Ｓｅｒを有する患者が文献で報告されている。この患者は、良性の膵臓腫瘍を示しており、これに加え、試験により、絶食時グルコース及びインスリン濃度が正常である状況下で、グルカゴン濃度が上昇していることが明らかとなった（約６０，０００ｐｇ／ｍＬ）（ＹＵ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，「Ｎｅｓｉｄｉｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｏｆ α Ｃｅｌｌｓ，Ｍｉｃｒｏｇｌｕｃａｇｏｎｏｍａ，ａｎｄ Ｎｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ Ｉｓｌｅｔ Ｃｅｌｌ Ｔｕｍｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｎｃｒｅａｓ」，Ｐａｎｃｒｅａｓ，２００８，ｐｐ４２８～４３１，Ｖｏｌ．３６）。腫瘍を摘除し、組織学的検査を行ったところ、α細胞の過形成が観察された。手術後には高グルカゴン血症が持続し、この症状はソマトスタチン投与により抑制された。この女性患者のグルカゴン受容体遺伝子の配列決定を行ったところ、この患者はホモ接合型のＰｒｏ８６Ｓｅｒ変異をもち、更には、この変異により機能性の応答が１／１０に低下していることが判明した（ＺＨＵＯ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓ Ｐ８６Ｓ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｈｙｐｅｒｇｌｕｃａｇｏｎｅｍｉａ，ａ Ｃｅｌｌ Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ａｎｄ Ｉｓｌｅｔ Ｃｅｌｌ Ｔｕｍｏｒ」，Ｐａｎｃｒｅａｓ，２００９，ｐｐ９４１～９４６，Ｖｏｌ．３８）。示された高濃度のグルカゴンは、恐らく、グルカゴン受容体のシグナル伝達及び正常血糖を維持するのに十分なものであった。ホモ接合型の変異は両親から遺伝的に受け継がれるため、ヘテロ接合型の変異は良性であるものと示唆される。これは一症例の報告であるため、この変異とα－細胞過形成との相関を特定する必要がある。
グルカゴン拮抗薬は、インスリン分泌の増加又はインスリン感受性の増加に焦点をおいた従来の糖尿病薬とともに、２型糖尿病を調節するための治療薬となる可能性がある。前臨床データによると、ＧＣＧＲ拮抗剤のもつ抗糖尿病効果は、２つの機序、すなわち１）肝臓においてグルカゴン作用を減弱させることによる、肝臓によるグルコース放出の減少、並びに２）膵臓におけるプレプログルカンのプロセシングの向上の結果として生じる、活性ＧＬＰ－１の２次的な増加、と関係付けられる可能性がある。
したがって、２型糖尿病及び肥満などの代謝障害を処置するための新規グルカゴン拮抗剤が未だに必要とされている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物であるインドール誘導体
Figure 0007093769000001
 ［式中、
Ｒ１は、フェニル、－（Ｃ１～２アルキル）－フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及びピリジルからなる群から選択され、
フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、又はピリジルは、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される、１つ以上の（好ましくは１～２つの）置換基で任意に置換され、
ａは、０～２の整数であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びフッ素化Ｃ１～４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び－（Ｃ１～２アルキル）－フェニルからなる群から選択され、
フェニルは、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される、１つ以上の（好ましくは１～２つの）置換基で任意に置換され、
Ｚは、Ｃ及びＮからなる群から選択される］、
並びに、これらの立体異性体及び薬学的に許容される塩を目的とする。
本発明は更に、式（ＩＩ）の化合物
Figure 0007093769000002
 ［式中、
Ｒ１は、フェニル、－（Ｃ１～２アルキル）－フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及びピリジルからなる群から選択され、
フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、又はピリジルは、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される、１つ以上の（好ましくは１～２つの）置換基で任意に置換され、
ａは、０～２の整数であり、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びフッ素化Ｃ１～４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び－（Ｃ１～２アルキル）－フェニルからなる群から選択され、
フェニルは、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される、１つ以上の（好ましくは１～２つの）置換基で任意に置換され、
Ｚは、Ｃ及びＮからなる群から選択される］、
並びに、これらの立体異性体及び薬学的に許容される塩を目的とする。
本発明は、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（ＩＩ）の化合物の調製のためのプロセスを更に目的とする。本発明は、更に、本明細書に記載の方法に従って調製される生成物に関する。
本発明の実例は、薬学的に許容される担体と本明細書に記載の方法に従って調製される生成物とを含む医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される生成物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明を例示するものは、本明細書に記載の方法に従って調製される生成物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセスである。
本発明は、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害（１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患（限定するものではないが、糖尿病合併症としての腎不全）からなる群から選択される疾患）を処置する方法を例示し、方法には、処置する必要のある患者に、治療有効量の任意の化合物又は上記医薬組成物を投与する工程を含む。
一実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害（１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患（限定するものではないが、糖尿病合併症としての腎不全）からなる群から選択される疾患）を処置する際に使用するための式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害（１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患（限定するものではないが、糖尿病合併症としての腎不全）からなる群から選択される疾患）を処置するための、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を含む組成物を目的とする。
本発明の他の例は、これらの組成物を必要としている患者の（ａ）１型糖尿病、（ｂ）２型糖尿病、（ｃ）肥満症、（ｄ）腎疾患を処置するための薬剤の調製時に、本明細書に記載の任意の化合物を使用するものである。他の例では、本発明は、これらの組成物を必要としている患者の、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、腎疾患（例えば、糖尿病合併症としての腎不全）、からなる群から選択される障害を処置するための方法に使用するための、本明細書に記載されるとおりの化合物を目的とする。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を目的とし、
Figure 0007093769000003
 式中、Ｒ１、ａ、Ｒ２、Ｒ４、及びＺは、本明細書で定義するとおりである。本発明の化合物は、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する、限定するものではないが、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患などの、状態及び障害の処置に有用である。
本発明は更に、式（ＩＩ）の化合物を目的とし、
Figure 0007093769000004
 式中、Ｒ１、ａ、Ｒ２、Ｒ４、及びＺは、本明細書で定義するとおりである。本発明の化合物は、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する、限定するものではないが、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患などの、状態及び障害の処置に有用である。
当業者は、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物が位置異性体であり、
Figure 0007093769000005
 置換基が、インダゾールコア上の１位の窒素原子又は２位の窒素原子に代わって結合していることを認識するであろう。
当業者は、いくつかの置換基変数（例えば、Ｒ１、ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｚなど）が式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物の両方に現れることを認識するであろう。当業者は、特定の置換基が式（Ｉ）の化合物に対する既定の変項に対して選択される場合、当該選択は、式（ＩＩ）の化合物に対する当該変項の範囲を制限するように意図されないことを、更に認識するであろう。同様に、式（ＩＩ）の化合物に対する既定の変項に対する特定の置換基の選択は、式（Ｉ）の化合物に対する当該変項の範囲を制限するように意図されない。
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の各変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）の範囲（又は考えられ得る置換基のマーカッシュ群）が、以下に続く実施形態で定義されるリストから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、フェニル、－（Ｃ１～２アルキル）－フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ピラゾリル、及びピリジルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ピラゾリル、又はピリジルが、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の（好ましくは１～２つの）置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ピラゾリル、及びキノリニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、又はピラゾリルが、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～２アルキル、並びに、Ｃ１～２アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～２アルコキシからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ピラゾリル、及びピリジルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ピラゾリル、又はピリジルが、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の（好ましくは１～２つの）置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インダゾリル、及びキノリニルからなる群から選択され、フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、又はインダゾリルが、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～２アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～２アルコキシからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、フェニル、４－フルオロ－フェニル、４－イソプロピル－フェニル、４－ｔ－ブチルフェニル、４－メトキシ－フェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、４－トリフルオロメトキシ－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、３，５－ジクロロ－フェニル、２－クロロ－４－メチル－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、３－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、２，４－ジメチル－フェニル、ナフト－１－イル、ナフト－２－イル、６－メトキシ－ナフト－２－イル、ピリド－３－イル、チエン－３－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾチエン－２－イル、５－フルオロ－ベンゾチエン－２－イル、６－フルオロ－ベンゾチエン－２－イル、５－メチル－ベンゾチエン－２－イル、６－メチル－ベンゾチエン－２－イル、５－メトキシ－ベンゾチエン－２－イル、１－メチル－インダゾール－５－イル、１－メチル－インダゾール－６－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、１－イソペンチル－ピラゾール－４－イル、キノリン－３－イル及びキノリン－６－イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、４－イソプロピル－フェニル、４－ｔ－ブチルフェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、ナフト－２－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾチエン－２－イル、５－フルオロ－ベンゾチエン－２－イル、６－メチル－ベンゾチエン－２－イル、及び５－メトキシ－ベンゾチエン－２－イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、４－ｔ－ブチルフェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、及びベンゾチエン－２－イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル及び２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル及び２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、４－ｔ－ブチル－フェニル、２，４－ジメチル－フェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、２－クロロ－４－メチル－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、３－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、ナフト－２－イル、６－メトキシ－ナフト－２－イル、チエン－３－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾチエン－２－イル、５－フルオロ－ベンゾチエン－２－イル、６－フルオロ－ベンゾチエン－２－イル、５－メチル－ベンゾチエン－２－イル、１－イソペンチル－ピラゾール－４－イル、１－メチル－イダゾール－５－イル、１－メチル－インダゾール－６－イル、キノリン－３－イル、及びキノリン－６－イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、４－ｔ－ブチル－フェニル、２，４－ジメチル－フェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、２－クロロ－４－メチル－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、３－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾチエン－２－イル、５－フルオロ－ベンゾチエン－２－イル、及び６－フルオロ－ベンゾチエン－２－イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、４－ｔ－ブチル－フェニル、２，４－ジメチル－フェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、２－クロロ－４－メチル－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、３－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾチエン－２－イル、及び５－フルオロ－ベンゾチエン－２－イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、４－ｔ－ブチルフェニル、２，４－ジメチル－フェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、及び２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ１が、２，４－ジクロロ－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、及び２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式中、ａが０～２の整数である、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ａが０～１の整数である、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ａが０である、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ａが１である、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ａが２である、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、フッ素化Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びフッ素化Ｃ１～２アルコキシからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～２アルキル、フッ素化Ｃ１～２アルキル、及びＣ１～２アルコキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ２が、４－クロロ、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、４－トリフルオロメチル、６－クロロ、６－メチル、及び７－メチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ２が、４－クロロ、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、６－クロロ、６－メチル、及び７－メチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ２が、４－クロロ、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、６－クロロ、及び６－メチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ２が、４－クロロ、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、及び６－メチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ２が、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、及び６－メチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ２が、４－メトキシ、４－エトキシ、及び６－メチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、ａが１～２の整数であり、Ｒ２基が、インドールコアの４－、６－及び／又は７－位に結合している、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ａが１～２の整数であり、好ましくはａが１であり、Ｒ２基が、インドールコアの４－及び／又は６－位に結合している、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル及び－（Ｃ１～２アルキル）－フェニルからなる群から選択され、フェニルが、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～２アルコキシからなる群から独立して選択される、１～２つの置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～２アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル及び－（Ｃ１～２アルキル）－フェニルからなる群から選択され、フェニルが、ハロゲン、Ｃ１～２アルキル及びフッ素化Ｃ１～２アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、メチル、ｎ－プロピル、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル、３，３，３－トリフルオロ－ｎ－プロピル、２－フルオロ－２－メチル－ｎ－プロピル、４，４，４－トリフルオロ－ｎ－ブチル、３，３，４，４，４－ペンタフルオロ－ｎ－ブチル、メトキシ－エチル－、シクロプロピル－メチル－、シクロブチル－メチル－、シクロブチル－エチル－、シクロペンチル－メチル－、シクロペンチル－エチル－、シクロヘキシル－メチル－、シクロヘキシル－エチル－、４－トリフルオロメチル－フェニル、フェニルエチル－、及び４－クロロ－フェニルエチル－からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、メチル、ｎ－プロピル、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル、３，３，３－トリフルオロ－ｎ－プロピル、３，３，４，４，４－ペンタフルオロ－ｎ－ブチル、２－フルオロ－２－メチル－プロピル、メトキシ－エチル－、シクロプロピル－メチル－、シクロブチル－メチル－、シクロブチル－エチル－、シクロペンチル－メチル－、シクロペンチル－エチル－、シクロヘキシル、シクロヘキシル－メチル－、シクロヘキシル－エチル－、４－トリフルオロメチル－フェニル、フェニルエチル－、及び４－クロロ－フェニルエチル－からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、ｎ－プロピル、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル、３，３，３－トリフルオロ－ｎ－プロピル、３，３，４，４，４－ペンタフルオロ－ｎ－ブチル、２－フルオロ－２－メチル－プロピル、シクロプロピル－メチル－、シクロブチル－メチル－、シクロブチル－エチル－、シクロペンチル－メチル－、シクロペンチル－エチル－、シクロヘキシル、シクロヘキシル－メチル－、シクロヘキシル－エチル－、フェニルエチル－、及び４－クロロ－フェニルエチル－からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル、３，３，３－トリフルオロ－ｎ－プロピル、シクロブチル－メチル－、シクロブチル－エチル－、シクロペンチル－メチル－、シクロヘキシル－メチル－、及びシクロヘキシル－エチル－からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、イソブチル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル、３，３，３－トリフルオロ－ｎ－プロピル、シクロブチル－メチル－、シクロペンチル－メチル－、シクロヘキシル、シクロヘキシル－メチル－、シクロヘキシル－エチル－、及び４－クロロ－フェニルエチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、イソブチル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル、３，３，３－トリフルオロ－ｎ－プロピル、シクロヘキシル－メチル－、及びシクロヘキシル－エチル－からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、イソブチル及び２，２－ジメチル－ｎ－プロピルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４が、イソブチル及びｎ－ヘキシルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ４がイソブチルである、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、３－［［４－［（１Ｒ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メトキシ－インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、３－［［４－［（１Ｓ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、３－［［４－［（１Ｓ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、３－［［４－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、３－［［４－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－２－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、並びに、これらの立体異性体及び薬学的に許容される塩、からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、３－［［４－［（１Ｓ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、３－［［４－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、並びに、これらの立体異性体及び薬学的に許容される塩、からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、３－［［４－［（１Ｒ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メトキシ－インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、３－［［４－［（１Ｓ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、３－［［４－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－２－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、並びに、これらの立体異性体及び薬学的に許容される塩、からなる群から選択される、式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
特定の実施形態では、本発明は、「＊」印で示される立体中心が、エナンチオマーの混合物として、好ましくはラセミ化合物として存在する、式（Ｉ）の化合物を目的とする。特定の実施形態では、本発明は、「＊」印で示される立体中心が、対応するＳ－配置のエナンチオマー過剰率で存在する、式（Ｉ）の化合物を目的とする。特定の実施形態では、本発明は、「＊」印で示される立体中心が、対応するＲ－配置のエナンチオマー過剰率で存在する、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
特定の実施形態では、本発明は、「＊」印で示される立体中心が、エナンチオマーの混合物として、好ましくはラセミ化合物として存在する、式（ＩＩ）の化合物を目的とする。特定の実施形態では、本発明は、「＊」印で示される立体中心が、対応するＳ－配置のエナンチオマー過剰率で存在する、式（ＩＩ）の化合物を目的とする。特定の実施形態では、本発明は、「＊」印で示される立体中心が、対応するＲ－配置のエナンチオマー過剰率で存在する、式（ＩＩ）の化合物を目的とする。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｓ－又はＲ－立体配置（「＊」印で示される立体中心において）のエナンチオマー過剰率で存在し、かかるエナンチオマー過剰率は、好ましくは５０％～１００％の範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲であり、より好ましくは、エナンチオマー過剰率は約７５％、より好ましくは約８０％、より好ましくは約９０％、より好ましくは約９５％、より好ましくは約９７％、より好ましくは約９８％、より好ましくは約９９％である。
本発明の更なる実施形態は、本明細書において定義される可変要素のうちの１つ以上について選択される置換基（すなわち、Ｒ１、ａ、Ｒ２、Ｒ４、Ｚなど）が、本明細書に定義される完全なリストから選択される任意の単独の置換基又は置換基の任意のサブセットとなるように独立して選択されるものを含む。
本発明の別の実施形態は、以下の表１～２において列挙される代表的な化合物から選択される任意の単一の化合物又は化合物のサブセットである。
本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下の表１に列挙するとおりである。式（ＩＩ）の代表的な化合物は、以下の表２に列挙するとおりである。特に明記しない限り、列挙された化合物には立体中心が存在し、このような化合物は複数の立体構造体の混合物として製造された。立体中心が存在し、Ｓ＊又はＲ＊表記が記載されている場合、Ｓ＊及びＲ＊表記は、化合物が立体異性体のうちの一方があるエナンチオマー過剰率で調製されたが、中心の正確な立体配置は決定されなかったことを示す。立体中心が存在し、Ｓ又はＲ表記が記載されている場合、Ｓ及びＲの表記は、化合物が立体異性体のうちの一方があるエナンチオマー過剰率で調製され、更に、中心の正確な立体配置が、示されるＳ又はＲであると判定されたことを示す。
Figure 0007093769000006
Figure 0007093769000007
Figure 0007093769000008
Figure 0007093769000009
Figure 0007093769000010
Figure 0007093769000011
Figure 0007093769000012
Figure 0007093769000013
Figure 0007093769000014
定義
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。好ましくは、ハロゲンは、塩素、臭素及びフッ素からなる群から選択される。
本明細書で使用するとき、用語「ＣＸ～Ｙアルキル」は、Ｘ及びＹが整数であり、単独又は置換基の一部として使用されるいずれの場合も、Ｘ～Ｙ個の炭素原子を含む長鎖及び分岐鎖を含む。例えば、Ｃ１～４アルキルラジカルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔ－ブチルなどの１～４個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖が挙げられる。
当業者であれば、用語「－（ＣＸ～Ｙアルキル）－」は、Ｘ及びＹが整数であり、本明細書で定義する任意の、直鎖又は分岐鎖ＣＸ～Ｙアルキル炭素鎖を意味するものであり、かかるＣＸ～Ｙアルキル鎖は二価であり、２点の結合部位を介して、好ましくは２個の末端炭素原子を介して更に結合されることを認識するであろう。例えば、用語「－（Ｃ１～２アルキ）－」は、－ＣＨ２－及び－ＣＨ２ＣＨ２－を含むものとする。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「フッ素化Ｃ１～４アルキル」は、少なくとも１つのフッ素原子で置換された上記に定義された任意のＣ１～４アルキル基を意味し、好適な例として、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＦ２－ＣＦ２－ＣＦ２－ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、「Ｃ１～４アルコキシ」は、１～４個の炭素原子を含有する上記の直鎖又は分岐鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ及び同様物など。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「フッ素化Ｃ１～４アルコキシ」は、少なくとも１個のフッ素原子で置換されている、上で定義したとおりの任意のＣ１～４アルコキシ基を意味するものとする。好適な例としては、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２－ＣＦ３、－ＯＣＦ２－ＣＦ２－ＣＦ２－ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「ＣＸ～Ｙシクロアルキル」は、Ｘ及びＹが整数であり、任意の安定なＸ～Ｙ員の単環式飽和環系を意味するものとする。例えば、用語「Ｃ３～６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含むものとする。
特定の基が「置換された」場合（例えば、アルキル、シクロアルキル、フェニルなど）、その基は、置換基のリストから独立して選択される１つ以上の置換基、好ましくは１～５つの置換基、より好ましくは１～３つの置換基、最も好ましくは１～２つの置換基を有してよい。
置換基に関し、用語「独立して」は、このような置換が１つ以上可能であるとき、かかる置換基が互いに同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
本明細書で使用するとき、表記「＊」は、立体中心の存在を示すものとする。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、そのエナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
更に、本発明の化合物に関し、結晶形態の一部は多型として存在してよく、それらをそのようなものとして本発明に含めることを意図している。加えて、本発明の化合物の一部は、水と溶媒和物（すなわち、水和物）を形成してよく、又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含することを意図している。
本明細書、特にスキーム及び実施例において使用する略語は、以下のとおりである。
Figure 0007093769000015
Figure 0007093769000016
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り用語「単離形態」は、化合物が、他の化合物（複数可）、溶媒系若しくは生物学的環境とのあらゆる固形混合物から分離された形で存在することを意味するものとする。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離された形態で存在する。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離された形態で存在する。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態として存在する。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の化合物中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で存在する。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「グルカゴン受容体に拮抗することで改善する状態、疾病又は障害」は、１つ以上のグルカゴン受容体に拮抗した場合に、記載の状態、疾病又は障害に関係する少なくとも１つの症状が改善する又は消失する、状態、疾病又は障害を意味するものとする。好適な例としては、限定するものではないが、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患（例えば、糖尿病合併症としての腎不全）が挙げられる。好ましくは、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する状態、疾病又は障害は、２型糖尿病及び肥満症からなる群から選択される。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「腎疾患」は、持続性高グルカゴン血症により特徴づけられる糖耐性を示す患者における腎肥大、糸球体障害及び微量アルブミン尿症に関係する腎疾患を包含するものとする。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、「治療する」、及び「治療」などの用語は、疾病、病状、又は障害の治療を目的とする、被験体又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状又は合併症の発生の予防、症状又は合併症の緩和、又は疾病、病状、若しくは障害の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ若しくは２つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤化の低減、（ｃ）別の症状の発現の遅延若しくは回避、及び／又は（ｄ）障害若しくは病状の発現の遅延又は回避を含むものとする。
本発明が予防法を目的とする場合、この方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）が、予防される障害、疾患、若しくは状態のうち少なくとも１つの症状を経験又は示している任意の対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）を含むものであることを当業者は認識するであろう。更に、それを必要とする対象は、加えて、予防される障害、疾患、又は病状の任意の症状も示していないが、上記障害、疾患、又は病状の進行のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって判断されている対象（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）であり得る。例えば、特に限定されるものではないが、対象の、家族歴、素因、併発（重複）疾患又は併発（重複）状態、遺伝子検査などを含む対象の医療歴の結果として、対象を、障害、疾患、又は状態の発現の危険性がある（それ故に予防又は予防的治療の必要がある）とみなし得る。
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、治療すべき及び／又は予防すべき疾病又は障害の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾病又は障害の症状の緩和を含む、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含するよう意図されている。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
より正確な記載を提供するため、本明細書において、定量的表現の一部は約Ｘ量から約Ｙ量の範囲として引用される。範囲が挙げられている場合、その範囲は、挙げられている上限及び下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量の全範囲、又はその範囲内の任意の量若しくは範囲を含むと理解される。
記載された説明においてより広範囲に与えられる場合、「反応させる」及び「反応した」というような用語は（ａ）こうした化学物質の実際に記載された形態、及び（ｂ）化合物の命名時に考慮される媒質中でのこうした化学物質の任意形態、のいずれかをとっている化学物質を指して本明細書で使用される。
当業者は、特に指示がない限り、（１つ又は複数の）反応工程が、適切な条件下で、既知の方法に従って行われ、望ましい生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば塩基、溶媒など）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一であっても又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、かかる反応工程もまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続した反応段階又は工程段階が中間生成物（すなわち、２つの連続した反応段階又は工程段階のうち最初の生成物）を単離することなく実行される場合、第１及び第２の反応段階又は工程段階が、同じ溶媒又は溶媒系中で実行できるかあるいは溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系中で実行でき、これらが既知の方法に従って完了し得ることも更に認識するであろう。
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び構成要素の例を、本明細書における以下の詳細な説明にて提供する。当業者であれば、前述の例の列挙が、本明細書の後に続く「特許請求の範囲」に記載の本発明をいかなる点においても限定することを意図したものではなく、また限定すると見なすべきではないことを認識されるであろう。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「脱離基」は、置換反応又は追出し反応中に離脱する荷電又は非荷電原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、トリフラート及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。保護基は、その後の便利な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合して当該窒素原子が反応に参加しないように保護し得る、かつ反応後に容易に除去され得る基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、式中、Ｒが例えばメチル、エチル、ｔ－ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＨ２－などである式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｒのカルバメート基；式中、Ｒ’が例えばメチル、フェニル、及びトリフルオロメチルなどである式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’のアミド基；式中、Ｒ”が例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－イル－、及び２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンなどである、式－ＳＯ２－Ｒ”のＮ－スルホニル誘導体基、が挙げられるがこれらに限定されない。他の好適な窒素保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子が反応への参加するのを防止することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ－ブチル－ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などに記載されるような従来の保護基を用いることによって達成されるだろう。
本発明による化合物の調製プロセスにより立体異性体混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来法により分離することができる。化合物はラセミ体として調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的な合成、又は分割のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば（－）－ジ－ｐ－トルオイル－Ｄ－酒石酸及び／又は（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸のような光学的に活性な酸と共に塩を形成させることでジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生などの標準的方法により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分割することもできる。あるいは、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。
更に、標準物質と比較してキラルＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。エナンチオマー過剰率を次のように算出してよい：
［（Ｒモル－Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、得られる混合物におけるＲ及びＳモル分率であり、Ｒモル＋Ｓモル＝１となる。あるいは、所望のエナンチオマーと調製された混合物の比旋光度から、次のようにエナンチオマー過剰率を算出してもよい：
ｅｅ＝（［α－実測値］／［α－最大値］）×１００。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで目的の化合物に容易に変換可能な、当該化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法における用語「投与」には、本明細書に記載される様々な障害の、具体的に開示された化合物による治療か、又は具体的に開示されていなくとも、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される、化合物による治療が含まれるものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
薬剤での使用に関し、本発明の化合物の塩類は、非毒性の「薬学的に許容される塩類」を示す。しかしながら、他の塩類が本発明による化合物又はこれらの薬学的に許容される塩の調製に有用な場合がある。化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、酸付加塩類が挙げられ、酸付加塩類は例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより形成できる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、これらの好適な薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩類、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩類、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩、及び好適な有機配位子で形成された塩類、例えば、第四級アンモニウム塩類を挙げることができる。したがって、代表的な薬学的に許容される塩類としては、次のもの：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。
医薬的に許容できる塩の製造に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、（＋）－カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルコロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソ－グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸。
医薬的に許容できる塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リシン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基。
一般的な合成法
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に概説される方法に従って調製できる。
Figure 0007093769000017
これによると、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である、好適に置換された式（Ｖ）の化合物（式中、ＬＧ１は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ（すなわち、－ＯＳＯ２ＣＦ３）、アセチルオキシ、Ｃｌなどといった好適に選択された脱離基であり、Ａ１は、Ｃ１～４アルキル、好ましくは、メチル又はエチルからなる群から選択される）を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に選択された式（ＶＩ）の化合物と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの好適に選択されたカップリング触媒の存在下で、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、トルエンなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
式（ＶＩＩ）の化合物を、例えばＮＢＳ、Ｂｒ２、ＨＢｒなどの好適に選択された臭素化剤と、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどのラジカル開始剤の存在下で、四塩化炭素、ＤＣＭ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌなどといった好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である、好適に置換された式（ＩＸ）の化合物（例えば、５－ブロモ－インダゾールの、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である、好適に置換された式Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２の化合物であるボロン酸との、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの好適に選択されたカップリング剤の存在下、Ｋ２ＣＯ３などの好適に選択された塩基の存在下、１，４－ジオキサン／水などの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中の反応）、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨなどの好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＮＭＰ（Ｎ－メチル－２－ピロリドン）などの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（Ｘ）の化合物と対応する式（ＸＩ）の化合物の混合物を得る。
式（Ｘ）及び式（ＸＩ）の化合物の混合物を既知の方法によって加水分解して、Ａ１－アルキルエステルを対応するカルボン酸に変換し、対応する式（ＸＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）の化合物の混合物を得る。例えば、Ａ１がメチルである場合、式（Ｘ）及び式（ＸＩ）の化合物の混合物を、メタノールなどのアルコール中でＬｉＯＨ／ＴＨＦと反応させる。別の例では、式（Ｘ）及び式（ＸＩ）の化合物の混合物を、ＮａＯＨ、ＴＦＡなどの好適に選択された酸又は塩基とＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で反応させる。
式（ＸＩＩ）及び式（ＸＩＩＩ）の化合物の混合物を、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、ＰＧ１は、Ｃ１～４アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、ｔｅｒｔ－ブチルなどの好適に選択された保護基である）であって、既知の化合物である好適に保護されたβ－アラニンと、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔなどの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＥＤＣＩなどと組み合わせて反応させ、対応する式（ＸＶ）と式（ＸＶＩ）の化合物の混合物を得る。
式（ＸＶ）及び式（ＸＶＩ）の化合物の混合物を既知の方法に従って脱保護し、それぞれ対応する式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ１基がｔ－ブチルであるとき、式（ＸＶ）と式（ＸＶＩ）の化合物の混合物を、ＴＦＡ、（ＣＨ３）３ＳｉＩ、ＨＣｌなどの好適に選択された酸と、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、Ｈ２Ｏなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させることによって脱保護する。別の例では、ＰＧ１がＣ１～４アルキルであるとき、式（ＸＶ）と式（ＸＶＩ）の化合物の混合物を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどの好適に選択された塩基と、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、ＭｅＯＨ／１，４－ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で加水分解することによって脱保護する。
当業者であれば、代替的に、既知の方法（例えば、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによる）に従って、式（Ｘ）及び式（ＸＩ）の化合物を分離し、次いで、式（Ｘ）及び式（ＸＩ）の個々の化合物を、次に、上記のように反応させ（連続的に、（ａ）Ａ１基を除去し、（ｂ）式（ＸＩＶ）の化合物と反応させて保護されたβ－アラニンを付加し、（ｃ）β－アラニンＰＧ１保護基を除去する）、対応する式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を個々に調製することを認識するであろう。
当業者であれば、反応工程が位置異性体の混合物を生じさせる場合、かかる位置異性体の混合物を個々の化合物に分離でき、この個々の化合物を上記のように更に反応させて、対応する式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を得ることができることを更に認識するであろう。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２に概説されるプロセスに従って代替的に調製することもできる。
Figure 0007093769000018
これによると、例えば上記スキーム１に記載されるように調製された、好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物を既知の方法によって加水分解して、Ａ１－アルキルエステルを対応するカルボン酸に変換し、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成する。例えば、Ａ１がメチルである場合、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、メタノールなどのアルコール中でＬｉＯＨ／ＴＨＦと反応させる。別の例では、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＴＦＡなどの好適に選択された酸又は塩基とＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で反応させる。
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、ＰＧ１は、Ｃ１～４アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、ｔｅｒｔ－ブチルなどの好適に選択された保護基である）であって、既知の化合物である好適に保護されたβ－アラニンと、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔなどの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＥＤＣＩなどと組み合わせて反応させ、対応する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は例えば上記スキーム１に記載されるように調製された化合物である、好適に置換された式（ＩＸ）の化合物と、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨなどの好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＮＭＰなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＶ）の化合物と対応する式（ＸＶＩ）の化合物の混合物を得る。
式（ＸＶ）及び式（ＸＶＩ）の化合物の混合物を既知の方法に従って脱保護し、それぞれ対応する式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ１基がｔ－ブチルであるとき、式（ＸＶ）と式（ＸＶＩ）の化合物の混合物を、ＴＦＡ、（ＣＨ３）３ＳｉＩ、ＨＣｌなどの好適に選択された酸と、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、Ｈ２Ｏなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させることによって脱保護する。別の例では、ＰＧ１がＣ１～４アルキルであるとき、式（ＸＶ）と式（ＸＶＩ）の化合物の混合物を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどの好適に選択された塩基と、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、ＭｅＯＨ／１，４－ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で加水分解することによって脱保護する。
あるいは、式（ＸＶ）及び式（ＸＶＩ）の化合物の混合物を個々の化合物に分離し、続いてそのそれぞれを本明細書に記載されるように反応させてＰＧ１基を除去し、それぞれ対応する式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を得る。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、スキーム３に概説されるプロセスに従って代替的に調製することもできる。
Figure 0007093769000019
これによると、例えば上記スキーム１に記載されるように調製された、好適に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である好適に置換された式（ＸＩＸ）の化合物（式中、ＬＧ２は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなどの好適に選択された脱離基である）と、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨなどの好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＮＭＰなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸ）の化合物と対応する式（ＸＸＩ）の化合物の混合物を得る。
式（ＸＸ）及び式（ＸＸＩ）の化合物の混合物を既知の方法によって加水分解して、Ａ１－アルキルエステルを対応するカルボン酸に変換し、対応する式（ＸＸＩＩ）の化合物と対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の混合物を得る。例えば、Ａ１がメチルである場合、式（ＸＸ）及び式（ＸＸＩ）の化合物の混合物を、メタノールなどのアルコール中でＬｉＯＨ／ＴＨＦと反応させる。別の例では、式（ＸＸ）及び式（ＸＸＩ）の化合物の混合物を、ＮａＯＨ、ＴＦＡなどの好適に選択された酸又は塩基とＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で反応させる。
式（ＸＸＩＩ）及び式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の混合物を、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、ＰＧ１は、Ｃ１～４アルキル（好ましくはメチル又はエチル）、ｔｅｒｔ－ブチルなどの好適に選択された保護基である）であって、既知の化合物である好適に保護されたβ－アラニンと、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔなどの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＥＤＣＩなどと組み合わせて反応させ、対応する式（ＸＸＩＶ）の化合物と対応する式（ＸＸＶ）の化合物の混合物を得る。
式（ＸＸＩＶ）と式（ＸＸＶ）の化合物の混合物を、式（ＸＸＶＩ）の化合物であって、既知の化合物又は既知の方法によって調製された化合物である好適に置換されたボロン酸と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの好適に選択された無機塩基の存在下で、ＴＨＦ／水、１，４－ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水などの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で反応させ、対応する式（ＸＶ）の化合物と対応する式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
式（ＸＶ）及び式（ＸＶＩ）の化合物の混合物を既知の方法に従って脱保護し、それぞれ対応する式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ１基がｔ－ブチルであるとき、式（ＸＶ）と式（ＸＶＩ）の化合物の混合物を、ＴＦＡ、（ＣＨ３）３ＳｉＩ、ＨＣｌなどの好適に選択された酸と、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、Ｈ２Ｏなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させることによって脱保護する。別の例では、ＰＧ１がＣ１～４アルキルであるとき、式（ＸＶ）と式（ＸＶＩ）の化合物の混合物を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨなどの好適に選択された塩基と、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、ＭｅＯＨ／１，４－ジオキサンなどの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で加水分解することによって脱保護する。
当業者であれば、上記スキーム３に記載される反応工程が位置異性体の混合物を生じさせる場合、かかる位置異性体の混合物を個々の化合物に分離でき、続いて個々の化合物を上記のように更に反応させて、所望の対応する式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を得ることができることを認識するであろう。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法によって調製されてよい化合物である。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、上記スキーム１に記載されるように調製できる。あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、スキーム４に概要が示される方法に従って調製してもよい。
Figure 0007093769000020
これによると、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である、好適に置換された式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ３は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなどの好適に選択された脱離基であり、Ａ１は、Ｃ１～４アルキル、好ましくは、メチル又はエチルである）を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である、好適に置換された式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ４は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなどの好適に選択された脱離基である）と、ＮｉＩ２・Ｈ２Ｏなどの好適に選択された触媒の存在下で、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（ｄｐｐＢｚ）などの好適に選択された配位子の存在下で、４，４－ジ－ｔ－ブチル－２，２’－ジピリジルなどの好適に選択された窒素系二座配位子の存在下で、マンガン（Ｍｎ）などの金属の存在下で反応させ、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
これによると、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である、好適に置換された式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ３は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなどの好適に選択された脱離基であり、Ａ１は、Ｃ１～４アルキル、好ましくは、メチル又はエチルである）を、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である、好適に置換された式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ４は、ＢＦ３ －Ｋ＋などである）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの好適に選択された触媒の存在下で、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４などの好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、１，４－ジオキサン、トルエンなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
式（ＶＩＩ）の化合物を、例えばＮＢＳ、Ｂｒ２、ＨＢｒなどの好適に選択された臭素化剤と、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどのラジカル開始剤の存在下で、四塩化炭素、ＤＣＭ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌなどといった好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、スキーム５に概要が示される方法に従って調製してもよい。
Figure 0007093769000021
これによると、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である、好適に置換された式（ＸＸＩＸ）の化合物（式中、ＬＧ３は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなどの好適に選択された脱離基であり、Ａ１は、Ｃ１～４アルキル、好ましくは、メチル又はエチルである）を、式（ＸＸＸ）の化合物であって、既知の化合物又は既知の方法で調製された化合物である、好適に置換されたボロン酸と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＣｓＦなどの好適に選択された塩基の存在下で、ＴＨＦ／水、１，４－ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水などの好適に選択された溶媒又は溶媒混合物中で反応させ、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
式（ＶＩＩ）の化合物を、例えばＮＢＳ、Ｂｒ２、ＨＢｒなどの好適に選択された臭素化剤と、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮなどのラジカル開始剤の存在下で、四塩化炭素、ＤＣＭ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌなどといった好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、本明細書で後述する実施例に記載される手順に従い、当業者に容易に認識され理解されるように、試薬、出発材料、及び条件を変更して調製してもよい。
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、特にエナンチオ濃縮された式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、スキーム６に概説される方法に従って調製できる。
Figure 0007093769000022
これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸＩ）の化合物（式中、ＬＧ５は、ＺｎＢｒ又はＺｎＩである）を、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物であって、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された酸クロリドと、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などの好適に選択されたカップリング剤の存在下で、ＴＨＦ、１，４－ジオキサンなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、（Ｓ）－メチル－ＣＢＳ及びＢＨ３Ｍｅ２Ｓの混合物などの好適に選択されたエナンチオ選択性還元剤と、ＴＨＦ、トルエンなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応するエナンチオ濃縮された式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得る。
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、既知の化合物である塩化メシルと、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの好適に選択された有機塩基の存在下で、ＤＣＭ、トルエン、ＴＨＦなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、反応させて、対応する式（ＸＸＸＶ）の化合物を生成する。
式（ＸＸＸＶ）の化合物を、既知の化合物又は例えば上記スキーム１に記載されるように調製された化合物である、好適に置換された式（ＩＸ）の化合物と、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨなどの好適に選択された塩基の存在下で、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＮＭＰなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＸＸＶＩ）の化合物と対応する式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の混合物を得る。
式（ＸＸＸＶＩ）と式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物の混合物を、例えば、スキーム１の式（Ｘ）及び式（ＸＩ）の化合物の代わりに使用して記載されるように反応させ、対応するエナンチオ濃縮された式（Ｉａ）と式（ＩＩａ）の化合物を得る。
当業者であれば、エナンチオ濃縮された式（ＸＸＸＩＶ）の化合物と後続の化合物との反応は、顕著な量のラセミ化をもたらさないことが予想されることを認識するであろう。したがって、スキーム６のプロセスは、エナンチオ濃縮された式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物をもたらす。
あるいは、当業者であれば、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、例えば、上記の（Ｒ）－メチル－ＣＢＳ及びＢＨ３Ｍｅ２Ｓの混合物と反応させて、対向する立体配向の対応する式（ＸＸＸＩＶ）の化合物、すなわち、式（ＸＸＸＩＶ－Ａ）の化合物を得て、
Figure 0007093769000023
 次に、この式（ＸＸＸＩＶ－Ａ）の化合物をスキーム６に記載されるように反応させ、対応する式（Ｉｂ）及び（ＩＩｂ）の化合物を得ることができることを更に認識するであろう。
Figure 0007093769000024
当業者であれば、上記スキーム６に記載される反応工程が位置異性体の混合物を生じさせる場合、かかる位置異性体の混合物を個々の化合物に分離でき、続いて個々の化合物を上記のように更に反応させて、所望の対応するエナンチオ濃縮された式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を得ることができることを更に認識するであろう。
あるいは、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、スキーム７に概要が示される方法に従って調製してもよい。
Figure 0007093769000025
これによると、Ａ１がＣ１～４アルキル、好ましくはメチル又はエチルである、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式（ＸＸＸＩＸ）の化合物と、グリニャール条件下（ＴＨＦなどの好適に選択された無水溶媒中）で反応させ、対応する式（ＸＬ）の化合物を得る。
式（ＸＬ）の化合物を、ＰＣＣ、Ｍａｒｔｉｎ試薬、ＭｎＯ２などの好適に選択されたオキシダントと、ＤＣＭ、アセトニトリルなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＬＩ）の化合物を得る。
式（ＸＬＩ）の化合物を、既知の化合物であるクロロ（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ボラン（（＋）－ジイソピノカンフェイルクロロボランとしても知られる）と、ＴＨＦ、トルエン、Ｅｔ２Ｏなどの好適に選択された有機溶媒中で反応させて対応するエナンチオ濃縮された式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。
医薬組成物
本発明は、１つ以上の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を更に含む。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物は、１種以上の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することによって調製することができる。担体は、望ましい投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて、様々の形態をとってよい。それゆえに、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。経口固形製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水から構成され、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注射用の懸濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造してもよい。
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として本発明の１つ以上の化合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合するが、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内のような非経口により、様々な形態をとることができる。組成物を経口剤形態に調製する際、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。所望される場合には、標準的な技術により錠剤に糖衣又は腸溶コーティングしてもよい。非経口用の担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性の補助などを目的として又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、小さじ１杯など毎に、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することになる。本明細書に記載の医薬組成物は、単位用量（例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじなど）当たり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ又はこの間の任意の量若しくは範囲を含有することになり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約１５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間の任意の量若しくは範囲の用量で与えてよい。しかし、患者の要求、治療する状態の重症度、及び用いる化合物に応じて投薬量を変えてよい。連日投与又は間欠投与のいずれを用いてもよい。
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、若しくは直腸投与のための、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアゾル若しくは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は坐薬などの単位剤形である。あるいは、本組成物は、１週間に１回又は１カ月に１回の投与に好適な形態で提供され得る。例えば、筋肉注射用のデポ剤を提供するようデカン酸塩など活性化合物の不溶性塩を構成することもできる。錠剤のような固体組成物の製造に関しては、主要な有効成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物の均質混合物又はその薬学的に許容される塩を含有する固体の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に約０．０１ｍｇ～約１，０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用するという利点をもたらす剤形を提供するためにコーティングされてもよく、又は別の方法で配合されてもよい。例えば、錠剤若しくは丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分を含むことができ、後者は前者を封入する形態のものである。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗する働きをし、かつその内核成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる、腸溶性の層により分離することができる。かかる腸溶性の層又はコーティングには様々な物質を使用することができ、かかる物質は、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と共に多くのポリマー酸を含む。
経口投与又は注入投与用に本発明の新規の組成物を組み込むことのできる液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などのような食用油により香味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁液用の好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル－ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
本発明に記載の状態、疾病又は障害の処置は、本明細書で定義する任意の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を使用して実施することもできる。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物、又はこれに含まれる任意の量若しくは範囲の化合物；好ましくは約１．０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物、又はこれに含まれる任意の量若しくは範囲の化合物を含有することができ、並びに選択した投与態様に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要とされ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、固体形態、例えば、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル（各々、即時放出、持効性及び徐放製剤を含む）、顆粒及び粉末、並びに液体形態、例えば、溶液、シロップ、エリキシル、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。
有利には、本発明の化合物は１日に１回の用量で投与することができ、又は１日の全投薬用量を１日に、２回、３回、又は４回の用量に分割して投与してもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知の、適切な鼻腔用ビヒクルの局所的使用を介する鼻腔内投与形態で、又は経皮的な皮膚パッチを介して、投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するには、用量投与は当然のことながら投与レジメン全体を通じて間欠的ではなく連続的に行われる。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与の際には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の薬学的に許容される好不活性担体と組み合わせることができる。更に、望ましい又は必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤もまた、その得られる混合物に組み込まれ得る。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
液体は、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与には、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
本発明の医薬組成物を調製する際、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と共に十分に混合するが、この担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。薬学的に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会によって出版されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ中に見ることができる。
医薬組成物の配合方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－３（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．編集）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２（Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．編集）、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－２（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．編集、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．出版）などの数々の出版物に記載されている。
本発明の化合物は、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する必要のある状態、障害又は疾病を処置する際にはいつでも、当該技術分野で確立された投与レジメンに従って任意の前述の組成物の形態で、投与することもできる。
生成物の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１ｍｇ～約１０，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与については、好ましくは、処置すべき患者への投薬量の対症調整のために０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で当該組成物を提供する。薬物の有効量は、通常、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、又はその中の任意の量若しくは範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１～約１０００．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．１～約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５～約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．７５～約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。化合物は、１日あたり１～４回の投薬計画で投与されてもよい。
投与する最適用量は、当業者により容易に決定することが可能であり、使用される特定の化合物、投与方法、調製物の強度、投与方法、及び病状の進行状態によって様々に異なり得る。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与回数をはじめとする、治療を受ける特定の患者に関連する因子により、結果として投薬量の調整が必要になる。
当業者は、適切で既知の一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、所与の障害を治療又は予防するための試験化合物の性能が予測されることを認識するであろう。
当業者であれば、健常な患者及び／又は所与の障害を患う患者を対象としたファースト・イン・ヒューマン試験、用量範囲及び効力試験を含むヒト臨床試験を、臨床及び医学分野で周知の方法に従って実施することができることを更に認識するであろう。
合成例
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
以下の例中に、残留物として単離された合成生成物を掲載する。この用語「残留物」が、その生成物を単離した物理的状態を限定せず、例えば、固体、油、フォーム、ゴム及びシロップなどを含んでよいことは、当業者には理解されるであろう。
以下の実施例では、いくつかの合成工程は、本発明の化合物のインダゾールコア上のＮ原子への置換基の結合をもたらす。当業者であれば、このようなカップリング反応により、一般に、インダゾールのＮ－１及びＮ－２窒素原子に結合した２つの位置異性体の調製をもたらすことを認識するであろう。かかる位置異性体を、以下の実施例において、それぞれ「Ｎ－１置換化合物」及び「Ｎ－２置換化合物」と示す。
実施例１－化合物番号１
３－（４－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000026
工程Ａ：５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸（１．０８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６８ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中反応混合物を、Ｎ２下１２０℃にて、マイクロ波中で３時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮により、固体が得られた。固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と共に粉砕し、濾過した。得られた灰白色固体を回収した。濾液を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体を得た。濾過後及びカラム後に回収した固体（５－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－インダゾール）を合わせ、次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ））、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（５－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－フェニル）－インダゾール）（０．４３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、４－（１－ブロモ－３－メチルブチル）安息香酸（０．５４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．６７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、６８℃の油浴中で１６時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を、高真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン～ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、灰白色発泡固体としてＮ－１置換化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．６０（ｍ，８Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６６－２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．０３－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；
続いて、白色発泡固体としてＮ－２置換化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７－７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：Ｎ－１置換化合物（灰白色発泡固体）（１８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１ｖ／ｖ／ｖ）（１２ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間の後、５０℃で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで中和した後、ブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により、灰白色発泡固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０－７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．４９（ｍ，５Ｈ）、５．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６－２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．０５－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：室温の、工程Ｃの灰白色発泡体（３０３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３８－７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４－２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５６８［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程Ｅ：工程Ｄで調製した白色固体（２７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物の濃縮後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２～ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を白色の発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５－３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６４－２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６－１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５１２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１で調製した物質のキラルＨＰＬＣによる分離により、Ｒ＊配向が指定された対応するエナンチオ濃縮された化合物番号３７と、Ｓ＊配向が指定された対応するエナンチオ濃縮された化合物番号１６３を得た。
実施例２－化合物番号３４
３－（４－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000027
工程Ａ：実施例１、工程Ｂで調製したＮ－２置換白色発泡固体（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１ｖ／ｖ／ｖ）（１２ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間の後、５０℃で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで中和した後、ブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により、灰白色発泡固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．００－８．１０（ｍ，３Ｈ）、７．７６－７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５４－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．４２－７．５０（ｍ，４Ｈ）、５．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．０９－２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４０－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：室温の、工程Ａで調製した灰白色発泡体（１６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７７－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０－２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１－１．５０（ｍ，１０Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：上記工程Ｂで調製した白色固体（１４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物の濃縮後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２～ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を白色の発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４３－７．５２（ｍ，４Ｈ）、５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３－２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３－１．４１（ｍ，１０Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５１２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３－化合物番号６８
３－（４－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000028
工程Ａ：室温の、４－（１－ブロモエチル）安息香酸（２．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中混合物に、メチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（１．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、Ｈ２Ｏ（２回）、ブラインで連続的に洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により残留物が得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．９Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．１Ｈ）（２つの回転異性体０．９Ｈ＋１．１Ｈ＝２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１．１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．９Ｈ）（２つの回転異性体０．９Ｈ＋１．１Ｈ＝２Ｈ）、６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．５５Ｈ）、５．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．４５Ｈ）（２つの回転異性体０．５５Ｈ＋０．４５Ｈ＝１Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．６５Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．３５Ｈ）（２つの回転異性体１．６５Ｈ＋１．３５Ｈ＝３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程Ｂ：工程Ａの白色固体及びメチル３－（４－（１－ブロモ－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエート（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、６８℃の油浴中で１８時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％～８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、灰白色発泡固体としてＮ－１置換化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５－７．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２８－７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６－３．７２（ｍ，５Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４８４［Ｍ＋Ｈ＋］；
続いて、フラスコ壁に貼り付いた無色フィルムとしてＮ－２置換化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．７１－７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．５４－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７－３．７３（ｍ，５Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３－２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４８４［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程Ｃ：工程Ｂで調製した灰白色の発泡固体（Ｎ－１置換化合物１９９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１ｖ／ｖ／ｖ）（１２ｍＬ）中）を、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮によって残留物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を白色の発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４－７．５６（ｍ，５Ｈ）、７．２７－７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
実施例４－化合物番号１６１
３－（４－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）エチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000029
実施例３、工程Ｂで調製した無色フィルム（Ｎ－２置換化合物、１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１ｖ／ｖ／ｖ）（１２ｍＬ）中）を、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮によって残留物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を帯黄色の発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．４５－７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
実施例５－化合物番号９
３－（４－（１－（５－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000030
工程Ａ：５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（２．１０ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）、メチル４－（１－ブロモ－３－メチルブチル）ベンゾエート（３．０５ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．１８ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、６８℃の油浴中で６時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を高真空下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン～ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色油としてＮ－１置換化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５－１．４７（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；
続いて、帯褐色油としてＮ－２置換化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．４８－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５－１．４６（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：上記工程Ａで調製した黄色油（Ｎ－１置換化合物、１．２５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１ｖ／ｖ／ｖ、４８ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃の油浴中で２時間撹拌した。塩酸（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を添加して混合物を中和した。ブラインを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により、わずかな帯黄色の発泡固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：７．９４－８．０７（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３３－７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０１－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３６－１．４９（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：室温の、工程Ｂのわずかな帯黄色の発泡固体（１．１１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（０．４６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により残留物が得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン～ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７－２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７－１．４６（ｍ，１０Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４５８，４６０［Ｍ－ｔＢｕ］。
工程Ｄ：工程Ｃの黄色固体（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２，４－ジクロロフェニル）ボロン酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン～ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５－７．４４（ｍ，５Ｈ）、７．２８－７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１－１．５２（ｍ，１０Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５８０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程Ｅ：工程Ｄで調製した白色固体（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１ｖ／ｖ、４ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３５－７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．２４－７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１－２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５２４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６－化合物番号２２６
３－（４－（１－（５－（２，４－ジクロロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000031
工程Ａ：実施例５、工程Ａで調製した帯褐色油（Ｎ－２置換化合物、０．７１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１ｖ／ｖ／ｖ、１２ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃の油浴中で２時間撹拌した。塩酸（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を添加して混合物を中和した。ブラインを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により、帯黄色の発泡固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４－１．４５（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：室温の、工程Ａで調製した帯黄色の発泡固体（０．６３ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、メチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（０．２５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により残留物が得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフ（ヘプタン中１０％～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、灰色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７－３．７３（ｍ，５Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．０４－２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
工程Ｃ：工程Ｂで調製した灰色固体（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（２，４－ジクロロフェニル）ボロン酸（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ・ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中混合物を、８５℃、Ｎ２下で４時間加熱した。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４２－７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．２８－７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８－３．７３（ｍ，５Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３８［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程Ｄ：工程Ｃで調製した白色固体（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１ｖ／ｖ／ｖ）（６ｍＬ）中）を、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液との反応を行った後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により、白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５－３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４５－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０６－２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５２４［Ｍ＋Ｈ＋］。
以下の化合物（以下の実施例７～１５に示される）を、鈴木カップリング工程において好適に置換されたボロン酸を選択し、置き換えて、実施例５及び６に記載の手順に従って同様に調製した。
実施例７－化合物番号３９
３－（４－（１－（５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000032
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．１３－７．２４（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３－３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６１－２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８－化合物番号１６８
３－（４－（１－（５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000033
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、７．４０－７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．１４－７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０６－２．２０（ｍ，Ｊ＝１４．０，７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９－化合物番号４１
３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000034
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７－７．４９（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２－２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．０４－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５５８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０－化合物番号２２５
３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000035
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．８０（ｍ，５Ｈ）、７．５３－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７－５．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８－１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５５８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１１－化合物番号８４
３－（（４－（３－メチル－１－（５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンジル）アミノ）プロパン酸
Figure 0007093769000036
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３９－７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．２８－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．７３－６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４－２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０５－２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．５３（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１２－化合物番号１８９
３－（４－（３－メチル－１－（５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000037
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．４３－７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１３－化合物番号３８
３－（（４－（１－（５－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンジル）アミノ）プロパン酸
Figure 0007093769000038
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７－７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．３４－７．４２（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６１－３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６１－２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４８６［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４－化合物番号１０
３－（（４－（３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンジル）アミノ）プロパン酸
Figure 0007093769000039
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．４１－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．７４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２－２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０－１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）０．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５４０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１５－化合物番号１１８
３－（（４－（１－（５－（３，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンジル）アミノ）プロパン酸
Figure 0007093769000040
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．５２（ｍ，６Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６－６．７４（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４－３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６２－２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．０３－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５２４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１６－化合物番号１１３
３－（５－（１－（５－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000041
工程Ａ：５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（２．６９ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）、メチル５－（１－ブロモ－３－メチルブチル）ピコリネート（３．５５ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５．３４ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、６８℃の油浴中で６０時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を高真空下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して黄色油（Ｎ－１置換化合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５－１．４７（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）；
続いて、第２の黄色油（Ｎ－２置換化合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８－５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０４－２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：第１の黄色油（Ｎ－１置換化合物、１．８５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１ｖ／ｖ／ｖ、６０ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃の油浴中で２時間撹拌した。塩酸（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を添加して混合物を中和した。ブラインを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により、白色の発泡固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８６－７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３５－１．４６（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：室温の、工程Ｂで調製した白色発泡体（１．７９ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（０．９２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２．３８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により残留物が得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３－２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６－１．４８（ｍ，１０Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５１５，５１７［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程Ｄ：工程Ｃの白色固体（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２，４－ジクロロフェニル）ボロン酸（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン～ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３－２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３－１．５１（ｍ，１０Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５８１，５８３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程Ｅ：４Ｎ ＨＣｌ中の工程Ｄで調製した白色固体（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９５－８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．７４－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３４－７．４８（ｍ，３Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８－１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５２５，５２７［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１７－化合物番号８３
３－（５－（１－（５－（２，４－ジクロロフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000042
工程Ａ：実施例１６、工程Ａで調製した第２の黄色油（Ｎ－２置換化合物、１．０８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１ｖ／ｖ／ｖ、１８ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃の油浴中で２時間撹拌した。塩酸（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を添加して混合物を中和した。ブラインを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により、黄色の発泡固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．０３－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：室温の、工程Ａで調製した黄色発泡体（１．０４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、メチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（０．４１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により残留物が得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、帯黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８－３．７５（ｍ，５Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２－２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３－１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：工程Ｂで調製した帯黄色固体（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（２，４－ジクロロフェニル）ボロン酸（２１ｍｇ、０１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中混合物を、８５℃、Ｎ２下で４時間加熱した。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２９－７．３５（ｍ，３Ｈ）、５．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８－３．７６（ｍ，５Ｈ）、２．５７－２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．０９－２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３９－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５８１，５８３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程Ｄ：工程Ｃで調製した白色固体（４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１ｖ／ｖ／ｖ）（６ｍＬ）中）を、ＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和した後、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により、灰白色固体として表題化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０５－８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２８－７．３５（ｍ，３Ｈ）、５．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．０４－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５２５，５２７［Ｍ＋Ｈ＋］。
以下の化合物（以下の実施例１８～２７に示される）を、鈴木カップリング工程において好適に置換されたボロン酸を選択し、置き換えて、実施例１６及び１７に記載の手順に従って同様に調製した。
実施例１８－化合物番号３６
３－（５－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000043
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９０－８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．６３－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．０３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５－２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，１０Ｈ）、１．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５１３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９－化合物番号１４
３－（５－（１－（５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000044
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３－７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１８－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１４－７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７－２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．９９－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２０－化合物番号２５２
３－（５－（１－（５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000045
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１５－７．２４（ｍ，４Ｈ）、５．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．０７－２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．３９－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５０５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２１－化合物番号４３
３－（５－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000046
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．７９－７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．６５－７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１－３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７０－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．０１－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３３－１．４６（ｍ，１Ｈ）、０．９９－１．０６（ｍ，３Ｈ）、０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５５９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２－化合物番号５３
３－（５－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000047
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．５７－８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５４－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７－５．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６９－３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６６－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５５－２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．０８－２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３９－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５５９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２３－化合物番号７９
３－（５－（１－（５－（ベンゾフラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000048
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．５２－８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１－７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１－７．３１（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４－２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８－１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４９７［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２４－化合物番号２６０
３－（５－（１－（５－（ベンゾフラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000049
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１１－８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２０－７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６－３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．４４－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．０７－２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．３６－１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）４９７［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２５－化合物番号２６２
３－（５－（３－メチル－１－（５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000050
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５－２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．０８－２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４０－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２６－化合物番号１１４
３－（５－（３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000051
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４－７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５５－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７－７．３０（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７－２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３９－１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５４１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２７－化合物番号７０
３－（５－（３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000052
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２１－８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．０８－８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．８２－７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．７２－７．７９（ｍ，３Ｈ）、６．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６０－２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２－１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５２５［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２８－化合物番号４７
３－（４－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000053
工程Ａ：５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－インダゾール（０．４９ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、メチル４－（１－ブロモ－３－メチルブチル）ベンゾエート（０．５９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．９０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、６８℃の油浴中で１６時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を、高真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン～ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、帯黄色固体（Ｎ－１置換化合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．６３－２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．００－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．４７（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；
続いて、第２の帯黄色固体（Ｎ－２置換化合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：７．９３－８．０２（ｍ，３Ｈ）、７．３５－７．５０（ｍ，４Ｈ）、５．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．４９－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６－１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：上記工程Ａで調製した第１の帯黄色固体（Ｎ－１置換化合物、０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１ｖ／ｖ／ｖ、１２ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃の油浴中で２時間撹拌した。塩酸（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を添加して混合物を中和した。ブラインを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により、帯黄色の発泡固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０７－８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３－２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．００－２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．４７（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５，Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５，Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：室温の、工程Ｂで調製し帯黄色の発泡固体（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（０．０９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により残留物が得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフ（ヘプタン中１０％～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３－２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６－１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：工程Ｃで調製した黄色固体（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン～ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、帯黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２－７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９－２．５８（ｍ，５Ｈ）、２．０３－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｅ：工程Ｄで調製した帯黄色固体（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１ｖ／ｖ、４ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインを加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって、混合物を中和した。中和した混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮によって残留物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物をわずかに帯黄色の発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２２－７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３－２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．０２－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５２６［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２９－化合物番号７８
３－（４－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－４－メチル－２－Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000054
工程Ａ：実施例２８、工程Ａで調製した第２の帯黄色固体（Ｎ－２置換化合物、０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１：１ｖ／ｖ／ｖ、１２ｍＬ）溶液を、ＬｉＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。塩酸（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を添加して混合物を中和した。ブラインを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により、灰白色固体が得られた。
工程Ｂ：室温の、工程Ａで調製した灰白色固体（０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（０．０７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮により残留物が得られ、これをシリカゲルでのクロマトグラフ（ヘプタン中１０％～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４－７．４６（ｍ，４Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７－２．５８（ｍ，６Ｈ）、２．１４（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０－１．４７（ｍ，１０Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ：工程Ｂで調製した白色固体（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ボロン酸（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．２４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波中１２０℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物をＮａ２ＳＯ４及びセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘプタン～ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、帯黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７－２．６０（ｍ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，１０Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ：工程Ｃで調製した帯黄色固体（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１ｖ／ｖ、４ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインを加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって、混合物を中和した。中和した混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液の濾過及び濃縮によって残留物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を白色の発泡固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１－７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．２４－７．２９（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．０９－２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５２６［Ｍ＋Ｈ＋］。
以下の化合物（以下の実施例３０～６６に示される）を、好適に置換されたインダゾールを出発材料として選択し、置き換えて、実施例２８及び２９に記載の手順に従って同様に調製した。
実施例３０－化合物番号５５
３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000055
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７３－７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．４４（ｍ，４Ｈ）、７０７－７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０－２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．００－２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．５４（ｍ，１Ｈ）、０．９２－１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３１－化合物番号１８
３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000056
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１－７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０９－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４０－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３２－化合物番号２１
３－（４－（３－メチル－１－（４－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000057
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．１７－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０３－７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．７７－６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３－３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６１－２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０２－２．１５（ｍ，４Ｈ）、１．３９－１．５４（ｍ，１Ｈ）、０．９４－１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５５２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３３－化合物番号６３
３－（４－（３－メチル－１－（４－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000058
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、７．１８－７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６－６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．８２－５．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６９－３．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６７－２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４７－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．４３－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５５２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３４－化合物番号１２７
３－（４－（１－（５－（２，４－ジクロロフェニル）－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000059
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７－７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．７６－６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．６７－５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０－２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｔｔ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６－１．５４（ｍ，１Ｈ）、０．９２－１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３８，５４０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３５－化合物番号２０
３－（４－（１－（５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000060
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ７．９６－８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１－７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．８５－６．９１（ｍ，１Ｈ）、５．７９－５．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７－２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．１２－２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．４２－１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５１８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３６－化合物番号１３５
３－（４－（１－（４－クロロ－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000061
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１－７．５５（ｍ，７Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３－６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３－２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．０４－２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．３９－１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９４－１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３７－化合物番号２３２
３－（４－（１－（４－クロロ－５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈインダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000062
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５－３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１－２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．３９－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５７２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３８－化合物番号６７
３－（４－（１－（４－クロロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000063
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７－７．４１（ｍ，４Ｈ）、６．７５－６．８３（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３－３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５９－２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．０３－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３９－１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３９－化合物番号１４７
３－（４－（１－（４－クロロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000064
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．７６（ｍ，６Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３－７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０－化合物番号１４１
３－（４－（１－（４－クロロ－５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000065
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３２－７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３－６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２－３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６１－２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．０２－２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３６－１．５４（ｍ，１Ｈ）、０．９２－１．０１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５９２，５９４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４１－化合物番号２９
３－（４－（１－（４－メトキシ－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000066
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．２３－７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，２Ｈ）、６．７１－６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２－２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．０２－２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．４０－１．５９（ｍ，１Ｈ）、０．９６－１．０２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５６８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４２－化合物番号２３３
３－（４－（１－（４－メトキシ－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000067
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３－７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７３－５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６９－３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．４８－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１１－２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５６８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４３－化合物番号１０３
３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000068
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５－７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．０５－７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．７５－６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．６０－３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５７－２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．０１－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３９－１．５４（ｍ，１Ｈ）、０．９１－１．００（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５８８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４４－化合物番号１３７
３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000069
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１－７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４－６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６３－３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５８－２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４７－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０８－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３９－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５８８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４５－化合物番号９９
３－（４－（１－（５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000070
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．０２－７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．７８－６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．６３－３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．５９－２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．０１－２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．４０－１．５４（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４６－化合物番号６４
３－（４－（１－（５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－４－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000071
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３－７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１－６．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６７－３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．４６－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４０－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５３４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４７－化合物番号２５８
３－（５－（３－メチル－１－（４－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000072
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ：８．６０－８．７２（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９３－８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．２５－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１１－７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．９８－２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．３５－１．４９（ｍ，１Ｈ）、０．９３－１．０５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５５３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４８－化合物番号１５５
３－（５－（３－メチル－１－（４－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000073
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５１－８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６－７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．４５－７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．２２－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７０－３．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０８－２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．４０－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４９－化合物番号１９８
３－（５－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000074
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ：８．５８－８．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９２－８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５－７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．００－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．４９（ｍ，１Ｈ）、０．９３－１．０５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５７３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５０－化合物番号１５４
３－（５－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000075
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４３－８．４９（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５５－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２－３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５－２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１０－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５７３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５１－化合物番号２５０
３－（５－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000076
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９４－８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３６－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５８９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５２－化合物番号１７８
３－（５－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000077
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５－８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５８９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５３－化合物番号２１３
３－（５－（１－（４－メトキシ－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000078
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ：８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９５－８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７－７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２－２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．９８－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５６９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５４－化合物番号２３６
３－（５－（１－（４－メトキシ－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000079
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３４－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．０３－７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．９５－６．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．６１－３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５８－２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．０９－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３１－１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．０３－１．０９（ｍ，３Ｈ）、０．９３－１．０３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５６９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５５－化合物番号１７９
３－（５－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－エトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000080
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９５－８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９－７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１－４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．００－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３９－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）６０３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５６－化合物番号２０５
３－（５－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－エトキシ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000081
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８－４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９－１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）６０３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５７－化合物番号１９７
３－（５－（１－（４－エトキシ－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000082
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９５－８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２７－７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３－４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４－２．２６（ｍ，３Ｈ）、１．９９－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．３６－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５８３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５８－化合物番号２０７
３－（５－（１－（４－エトキシ－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000083
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，２Ｈ）、７．４７－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６－４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０－１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５８３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５９－化合物番号２６３
３－（５－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000084
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９－３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５－２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４８－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０４－２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３３－１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）６２７［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６０－化合物番号２４６
３－（５－（３－メチル－１－（５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈインダゾール－２－イル）ブチル）ピコリンアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000085
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００－８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．４３－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６－２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１－１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６１－化合物番号１９０
３－（４－（１－（５－（２，４－ジクロロフェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000086
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３－７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．２３－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３－６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．７３－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）（カルボン酸のプロトンは示されていない）；ＭＳ：５３９（Ｍ＋＋１）。
実施例６２－化合物番号１４８
３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000087
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２２－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０８－７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３４－２．４６（ｍ，６Ｈ）、２．１４（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６－１．５３（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）（カルボン酸のプロトンは示されていない）；ＭＳ：５１９（Ｍ＋＋１）。
実施例６３－化合物番号１４３
３－（４－（１－（５－（２，４－ジメチルフェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000088
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０－７．６２（ｍ，３Ｈ）、６．８８－７．１６（ｍ，５Ｈ）、５．７１－５．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０８－２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．３６－１．５５（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）（カルボン酸のプロトンは示されていない）；ＭＳ：４９９（Ｍ＋＋１）。
実施例６４－化合物番号１４９
３－（４－（１－（５－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000089
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０－７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．１，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）（カルボン酸のプロトンは示されていない）；ＭＳ：５７３（Ｍ＋＋１）。
実施例６５－化合物番号１０５
３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000090
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６２－７．７４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３－７．４３（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５－７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８－６．７８（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０－２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０１－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：５１９（Ｍ＋＋１）。
実施例６６－化合物番号１７７
３－（４－（１－（５－（２，４－ジメチルフェニル）－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000091
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６－７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９９－７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．２３－２．４４（ｍ，６Ｈ）、２．０５－２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．９２－１．０４（ｍ，６Ｈ）（カルボン酸のプロトンは示されていない）；ＭＳ：４９９（Ｍ＋＋１）。
実施例６７－化合物番号２２３
３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000092
工程Ａ：メチル４－（４，４，４－トリフルオロブチル）ベンゾエート
ＮｉＩ２・ｘＨ２Ｏ（８７．７ｍｇ、０．１９８ｍｏｌ）、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン（４２．６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（２５．４ｍｇ、０．０９３ｍｏｌ）、メチル４－ヨードベンゾエート（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、１－ヨード－４，４，４－トリフルオロブタン（４５４．１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、電磁撹拌棒を備えた５ｍＬのマイクロ波用バイアルに移した。続いて、このバイアルをゴム製セプタムで蓋をし、アルゴンガスでパージした。ＤＭＰＵ（２ｍＬ）、ピリジン（１滴）をバイアルに注入した。マンガン粉末（２０４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを、１２０℃６０分間のマイクロ波照射下に置いた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１０％＞＞＞２０％）で精製して、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．００－２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８５－１．９８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ：メチル４－（１－ブロモ－４，４，４－トリフルオロブチル）ベンゾエート
メチル４－（４，４，４－トリフルオロブチル）ベンゾエート（５８９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（４６８．３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びＢＰＯ（５７．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのＣＣｌ４中混合物を、８６℃で４時間撹拌した後、室温まで冷却した。沈殿物を濾別した後、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１０％＞＞＞１５％）で精製して、残留物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０２－８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．４５－７．４９（ｍ，２Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．４４－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０７－２．２８（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｃ：メチル４－（１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブチル）ベンゾエート
メチル４－（１－ブロモ－４，４，４－トリフルオロブチル）ベンゾエート（４３７．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、５－ブロモインダゾール（２９１．６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３７１．９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＭＦ中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１０％＞＞＞２０％）により精製し、２種類の生成物を得た。
メチル４－（１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブチル）ベンゾエート（３５０ｍｇ、５９％）及びメチル４－（１－（５－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロブチル）ベンゾエート（Ｎ－１置換化合物）。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０５－８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．８９－３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．２４（ｍ，２Ｈ）。
並びに、メチル４－（１－（５－ブロモ－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－４，４，４－トリフルオロブチル）ベンゾエート（Ｎ－２置換化合物）。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９－５．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８４－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．０１－２．１７（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｄ：４－（１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブチル）安息香酸
メチル４－（１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブチル）ベンゾエート（Ｎ－１置換化合物、３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：５）の溶液に、２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４２７．０。
工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブチル）ベンズアミド）プロパノエート
４－（１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブチル）安息香酸（３４６．５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノプロパノエート（１７６．８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０２．１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２４．２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３１４．５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞２０％＞＞＞３０％）により精製し、残留物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．０４－２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブチル）ベンズアミド）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブチル）ベンズアミド）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－フェニルボロン酸（３２．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２Ｎ、０．１４ｍＬ）の５ｍＬの１，４－ジオキサン中混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１０％＞＞＞３５％）で精製して、白色発泡体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．３６－７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．２９－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０－５．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５９－３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．９６－３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．１０－２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｇ：３－［［４－［１－［５－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）インダゾール－１－イル］－４，４，４－トリフルオロ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブチル）ベンズアミド）プロパノエート（５７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＤＣＭ溶液に、１ｍＬのＴＦＡを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物＼を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３－７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０－６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．５３－５．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３－３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０８－２．２２（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５４８．０。
以下の化合物（以下の実施例６８～９７に示される）を、鈴木カップリング工程において好適に置換されたボロン酸を選択し、置き換えて、上記の手順に従って同様に調製した。
実施例６８－化合物番号８
３－［［４－［１－［５－（４－クロロ－２－メチル－フェニル）インダゾール－２－イル］－４，４，４－トリフルオロ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000093
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：９．７９－１０．０９（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，３Ｈ）、７．３７－７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．１１－７．３２（ｍ，４Ｈ）、５．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５－３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６１－２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｔｄ，Ｊ＝１４．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０５－２．１５（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５４４．２。
実施例６９－化合物番号１１１
３－［［４－［１－［５－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］－４，４，４－トリフルオロ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000094
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．７７（ｍ，５Ｈ）、７．５１－７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０－３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０８－２．２３（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５９８．０。
実施例７０－化合物番号４０
３－［［４－［１－［５－（４－クロロ－２－メチル－フェニル）インダゾール－１－イル］－４，４，４－トリフルオロ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000095
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．５７－８．９１（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．９Ｈｚ，３Ｈ）、７．２６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１－７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９－５．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０９－２．１９（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５４４．２。
実施例７１－化合物番号１６７
３－［［４－［１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］－４，４，４－トリフルオロ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000096
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３－７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．０６－７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２－３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８－２．２５（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５９８．０。
実施例７２－化合物番号１１２
３－［［４－［１－［５－（２，４－ジクロロフェニル）インダゾール－１－イル］－４，４，４－トリフルオロ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000097
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４－７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．２６－７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．７６－６．９９（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８－２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．２７（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５６４．０。
実施例７３－化合物番号２２４
３－［［４－［１－［５－（２，４－ジクロロフェニル）インダゾール－２－イル］－４，４，４－トリフルオロ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000098
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：９．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１８．７，８．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２－７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０１－７．１７（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｔｄ，Ｊ＝１４．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２－２．１７（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５６４．０。
実施例７４－化合物番号７５
３－［［４－［４，４，４－トリフルオロ－１－［５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000099
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６４－７．７２（ｍ，６Ｈ）、７．５４－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３２－７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．８２－６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０７－２．２１（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５６４．２。
実施例７５－化合物番号４４
３－［［４－［４，４，４－トリフルオロ－１－［５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000100
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６２－７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３－６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．６０－５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９－２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．０８－２．２３（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７８．２。
実施例７６－化合物番号１１
３－［［４－［１－［５－（ベンゾフラン－２－イル）インダゾール－１－イル］－４，４，４－トリフルオロ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000101
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９－７．３６（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８２－６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６－２．２０（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５３６．２。
実施例７７－化合物番号１１５
３－［［４－［１－［５－（ベンゾチオフェン－２－イル）インダゾール－１－イル］－４，４，４－トリフルオロ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000102
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７４－７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３０－７．３９（ｍ，５Ｈ）、６．６６－６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５２．２。
実施例７８－化合物番号７６
３－［［４－［４，４，４－トリフルオロ－１－［５－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000103
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３１－７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．２５－７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０７－２．２１（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５８０．２。
実施例７９－化合物番号４５
３－［［４－［１－［５－（３，５－ジクロロフェニル）インダゾール－１－イル］－４，４，４－トリフルオロ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000104
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６－７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０－７．４０（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９－３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．０８－２．２２（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５６４．０。
実施例８０－化合物番号５０
３－［［４－［４，４，４－トリフルオロ－１－［５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－２－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000105
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７２－７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．５３（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６－７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０２－７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９４－７．０１（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７－３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２－２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．０７－２．１８（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７８．２。
実施例８１－化合物番号１６
３－［［４－［１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－２－イル］－４，４，４－トリフルオロ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000106
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４２－７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１－５．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４－３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．０４－２．１９（ｍ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５９８．０。
実施例８２－化合物番号１２２
３－［［４－［１－［５－（ベンゾチオフェン－２－イル）インダゾール－２－イル］－４，４，４－トリフルオロ－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000107
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ：８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７５－７．８６（ｍ，５Ｈ）、７．７０－７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５－７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５－３．００（ｍ，１Ｈ）、２．５３－２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．１６－２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９７－２．１２（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５２．２。
実施例８３－化合物番号２５
３－［［４－［３－メチル－１－［６－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000108
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．８，７．９Ｈｚ，４Ｈ）、６．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０－２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０１－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．３９－１．５４（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５３８．２。
実施例８４－化合物番号１３４
３－［［４－［３－メチル－１－［６－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－２－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000109
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３９－７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０９－２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５３８．２。
実施例８５－化合物番号９３
３－［［４－［３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000110
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：９．５８－１０．３５（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６－７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．１５－７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２－３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６２－２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．０４－２．１０（ｍ，７Ｈ）、１．４２－１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．９４－１．０４（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５２．１５。
実施例８６－化合物番号１７４
３－［［４－［１－［５－（ベンゾチオフェン－２－イル）－６－メチル－インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000111
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７５－７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６－７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２－２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．０１－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．９１－１．０１（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５２６．０。
実施例８７－化合物番号１５８
３－［［４－［１－［５－（５－フルオロベンゾチオフェン－２－イル）－６－メチル－インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000112
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７１－７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０５－７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３－３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６３－２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．４８－２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．０２－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９５－１．０２（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５４４．２。
実施例８８－化合物番号９４
３－［［４－［１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000113
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７２－７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３１－７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０－２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．０６－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．５７（ｍ，１Ｈ）、０．９４－１．０３（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７２．１０。
実施例８９－化合物番号９５
３－［［４－［１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000114
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：９．４１－９．９４（ｍ，１Ｈ）、７．９２－８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．６７－７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｓ，２Ｈ）、７．３３－７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．０４－７．１７（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７２．１０。
実施例９０－化合物番号５４
３－［［４－［３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－２－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000115
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．８４－９．４２（ｍ，１Ｈ）、７．９４－８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－７．１９（ｍ，１Ｈ）、５．６９－５．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．４４－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０５－２．１５（ｍ，７Ｈ）、１．４０－１．４９（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５２．１５。
実施例９１－化合物番号２６１
３－［［４－［１－［６－クロロ－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000116
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．５７（ｍ，６Ｈ）、７．１９－７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０－２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．０８－２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．４０－１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．８８－１．０４（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７２．１０。
実施例９２－化合物番号３０
３－［［４－［１－［６－クロロ－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000117
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０－７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９９－７．１５（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．４５－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．３６－１．５０（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７２．１０。
実施例９３－化合物番号３３
３－［［５－［１－［６－クロロ－５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000118
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．６０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６－７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５５－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３７－７．４５（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３７－１．４８（ｍ，１Ｈ）、０．９５－１．０８（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５９３．０。
実施例９４－化合物番号１４０
３－［［５－［１－［６－クロロ－５－（４－クロロ－２－メチル－フェニル）インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000119
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３－７．１０（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄｔ，Ｊ＝９．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．７，５．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７－２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．３６－１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９３－１．０６（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５３９．２。
実施例９５－化合物番号１０２
３－［［５－［１－［６－クロロ－５－（４－クロロ－２－メチル－フェニル）インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000120
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：９．５２－１０．５８（ｍ，１Ｈ）、８．５４－８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．４５－８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．０５－８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．８１－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５０－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．１６－７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．００－７．１３（ｍ，１Ｈ）、５．５７－５．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５－２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．０７－２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．４１－１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５４１．２。
実施例９６－化合物番号１７６
３－［［５－［１－［６－クロロ－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000121
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３－７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．６８－５．８９（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．４３（ｄｓｘｔ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３－１．０７（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７３．２。
実施例９７－化合物番号１４６
３－［［５－［１－［６－クロロ－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000122
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４９－８．６５（ｍ，２Ｈ）、８．０８－８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．９，８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３－７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．１９－７．３１（ｍ，１Ｈ）、５．６３－５．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４－２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．０５－２．２１（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９１－１．０６（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７３．２。
実施例９８－化合物番号２５３
３－［［４－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000123
工程Ａ：エチル４－（３－メチルブタノイル）ベンゾエート
４－（エトキシカルボニル）フェニル－ヨウ化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃のジクロルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４０３ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくりと加えた。２０分後、３－メチルブタノイルクロリド（６．０３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を、水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞５％）により精製して、最初は無色油であり、放置すると白色固体になるものを得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１０－８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ）－エチル４－（１－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ベンゾエート
０℃に冷却した、（Ｓ）－ＣＨ３－ＣＢＳ（７４３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ボランジメチルスルフィド（１６．８ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）で処理し、得られた混合物を０℃で２５分間撹拌した。エチル４－（３－メチルブタノイル）ベンゾエート（６．２８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を反応混合物にゆっくりと加え、これを２．５時間撹拌し続け、得られた混合物を室温まで加温した。続いて、得られた混合物をＭｅＯＨでクエンチし、２５分間撹拌させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞２０％）により精製し、無色を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｃ：（Ｒ）－エチル４－（３－メチル－１－（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンゾエート
－１０℃の（Ｒ）－エチル４－（１－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ベンゾエート（４．４６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（３．９４ｍＬ、２８．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７０ｍＬ）に、塩化メシル（２．０５ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を－１０℃で４時間撹拌し、０．１Ｎ ＨＣｌとＤＣＭに分配した。有機層を合わせ、水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、明橙色のゲルを得、これをヘプタンを用いて白色固体（９６．４３％ｅｅ）に結晶化した。
工程Ｄ：（Ｓ）－エチル４－（３－メチル－１－（６－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンゾエート及び（Ｓ）－エチル４－（３－メチル－１－（６－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ブチル）ベンゾエート
５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メチル－１Ｈ－インダゾール（４．１０ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（５２７．７ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下室温で１５ｍＬの無水ＤＭＦを加え、得られた混合物をアルゴン下、室温で４０分間撹拌し続けた。得られた混合物を０℃に冷却し、１５ｍＬのＤＭＦ中の（Ｒ）－エチル４－（３－メチル－１－（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）ベンゾエート（４．５６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物をアルゴン下、室温で更に３時間撹拌し続け、０．１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞５％＞＞＞１５％）により精製し、両方とも白色の発泡固体である２種類の異性体を得た。
第１の異性体は、（Ｓ）－エチル４－（３－メチル－１－（６－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンゾエート（Ｎ－１置換化合物、３．１２ｇ、収率：４６．５％、＞９８％ｅｅ）であった。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０２－８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．９４－８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，５Ｈ）、７．１４－７．２５（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．０３－２．１４（ｍ，７Ｈ）、１．４５－１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６－１．０５（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５０９．２。第２の異性体は、（Ｓ）－エチル４－（３－メチル－１－（６－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ブチル）ベンゾエート（Ｎ－２置換化合物、１．８３ｇ、収率：２７．３％、９９．２％ｅｅ）であった。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：７．９８－８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．９３－７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５０－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．６５－５．７８（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．０５－２．１８（ｍ，７Ｈ）、１．４７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．５Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５０９．２。
工程Ｅ：（Ｓ）－４－（３－メチル－１－（６－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）安息香酸
（Ｓ）－エチル４－（３－メチル－１－（６－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンゾエート（３．１２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１２．３ｍＬ、３Ｎ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：４８１．２。
工程Ｆ：（Ｓ）－メチル３－（４－（３－メチル－１－（６－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート
（Ｓ）－４－（３－メチル－１－（６－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）安息香酸（２．９４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、メチル３－アミノプロパノエート（１．１１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．５２ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（９３７ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の３５ｍＬのジクロロメタン中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３．２０ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、得られた残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１０％＞＞＞４０％）により精製して、白色の発泡固体を得た（９９．１％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５－７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．６８－６．８６（ｍ，１Ｈ）、５．５９－５．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６６－３．７５（ｍ，５Ｈ）、２．６５－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３－２．１６（ｍ，７Ｈ）、１．４５－１．５７（ｍ，１Ｈ）、０．９５－１．０４（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５６７．６。
工程Ｇ：３－［［４－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
（Ｓ）－メチル３－（４－（３－メチル－１－（６－メチル－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート（２．９５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の１８ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１ｖ／ｖ）溶液に、１２ｍＬの３Ｎ ＮａＯＨを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．６４－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．１５－７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９－２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．０１－２．１４（ｍ，７Ｈ）、１．４９（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．８９－１．０３（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５２．４。
以下の化合物（以下の実施例９９～１００に示される）を、好適に置換されたインダゾール出発材料を選択し、置き換えて、実施例９８に記載の手順に従って同様に調製した。
実施例９９－化合物番号２４８
３－［［４－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－２－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000124
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：７．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６１－３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４－２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，７Ｈ）、１．４４（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、０．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．５Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５２．４０。
実施例１００－化合物番号２４１
（Ｓ）－３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000125
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ：８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３－７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．４０－７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４－３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６６－２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．９８－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３５－１．５５（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７１．８０。
実施例１０１－化合物番号８５
３－［［４－［（１Ｒ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000126
工程Ａ：メチル４－（１－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ベンゾエート
メチル４－ホルミルベンゾエート（９．３２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの無水ＴＨＦ中溶液に、窒素下０℃でイソブチルマグネシウムブロミド（２Ｎ、３１．２ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞２０％）により精製し、無色油を得た。
工程Ｂ：メチル４－（３－メチルブタノイル）ベンゾエート
メチル４－（１－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ベンゾエート（４．５０ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（４．８０ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。混合物を室温で３時間撹拌させ、反応をＴＬＣでモニターした。変換完了後、反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞１０％）で精製して、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０－２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｃ：（Ｓ）－メチル４－（１－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ベンゾエート
ＤＩＰ－Ｃｌ（－）（１．６０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解し、窒素下で－７８℃に冷却した。続いて、この混合物に２ｍＬのＴＨＦ中４－（３－メチルブタノイル）ベンゾエート（１．０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、合計１６時間撹拌し続けた。得られた混合物をＭｅＯＨ、続いて３ｍＬの濃ＨＣｌ（３７％）を加えることによってクエンチし、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞２０％）により精製し、無色油を得た（９７．５％ｅｅ）。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４５－１．５６（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｄ：（Ｒ）－メチル４－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンゾエート
（Ｓ）－メチル４－（１－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ベンゾエート（４９．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール（６６．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８３．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の０．８ｍＬのＴＨＦ中混合物に、ＤＩＥＡ（６７．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、残留物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８－７．５１（ｍ，５Ｈ）、５．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．６４－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．０１－２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４０－１．５４（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｅ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエート
（Ｒ）－メチル４－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンゾエート（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、まず、ＮａＯＨの存在下で酸（２０ｍｇ）に加水分解した。得られた酸（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノプロパノエート（９．７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と混合した。次いで、この混合物に１．５ｍＬのＴＨＦを加え、続いてＤＩＥＡ（１５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０＞＞＞３０％）で精製して、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９－７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）、５．８４－６．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｆ：３－［［４－［（１Ｒ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（５－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパノエート（２４．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、これに０．５ｍＬのＴＦＡを加え、混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４－７．７７（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）、５．９６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５－２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５８．２。
以下の化合物（以下の実施例１０２～１１１に示される）を、好適に置換されたインダゾール出発材料を選択し、置き換えて、実施例９８及び１０１に記載の手順に従って同様に調製した。
実施例１０２－化合物番号１４５
（Ｒ）－３－（４－（１－（４－メトキシ－５－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－３－メチルブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000127
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７－７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．２６－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、０．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５６８．２０。
実施例１０３－化合物番号２２９
３－［［４－［（１Ｒ）－３－メチル－１－［６－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000128
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．９Ｈｚ，４Ｈ）、６．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０－２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０１－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．５４（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５３８．２。
実施例１０４－化合物番号９０
３－［［４－［（１Ｓ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000129
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．７３－７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８－７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．８４－６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０－２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．０９－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．４３－１．５２（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５８．２。
実施例１０５－化合物番号１９１
３－［［４－［（１Ｒ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メトキシ－インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000130
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１３－８．３３（ｍ，１Ｈ）、７．７１－７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．４１－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４－１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５８８．２。
実施例１０６－化合物番号１５０
３－［［４－［（１Ｓ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メトキシ－インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000131
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１０－８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．６７－７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．４０－７．６１（ｍ，６Ｈ）、６．９７－７．１６（ｍ，２Ｈ）、５．７０－５．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．６１－２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４３－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０９－２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．３６－１．５４（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５８８．２。
実施例１０７－化合物番号２０１
３－［［４－［（１Ｓ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メトキシ－インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000132
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，３Ｈ）、７．５１－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）、７．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７１－６．８７（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．５８－２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、０．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５８８．２。
実施例１０８－化合物番号１９２
３－［［４－［（１Ｓ）－１－［４－メトキシ－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000133
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７－７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．２７－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．５９－２．７４（ｍ，３Ｈ）、２．０６－２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、０．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５６８．２。
実施例１０９－化合物番号１８０
３－［［４－［（１Ｓ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000134
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：９．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７－７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４－７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７－１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７２．２。
実施例１１０－化合物番号１９６
３－［［４－［（１Ｓ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000135
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６５－７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１－７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．６７－５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１－２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４０－１．５９（ｍ，１Ｈ）、０．９３－１．０４（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７２．２。
実施例１１１－化合物番号１５６
３－［［４－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［４－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－２－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000136
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：９．９７－１０．５４（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、７．１７－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６３－３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１３－２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．４０－１．５１（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５２．３。
以下の化合物（以下の実施例１１２～１２０に示される）を、好適に置換されたアリールアルキルブロミド及びインダゾールを出発材料として選択し、置き換えて、実施例５及び６に記載の手順に従って同様に調製した。
実施例１１２－化合物番号２１４
３－［［５－［３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000137
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４３－８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２０．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１５－７．３４（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５－２．７８（ｍ，３Ｈ）、２．０５－２．１５（ｍ，７Ｈ）、１．４３－１．５９（ｍ，１Ｈ）、０．９５－１．０８（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５３．２。
実施例１１３－化合物番号１８７
３－［［５－［３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－２－イル］ブチル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000138
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４６－７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１５－７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２－２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．０７－２．１７（ｍ，７Ｈ）、１．４０－１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５５３．２。
実施例１１４－化合物番号２５９
３－［［５－［１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000139
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：１０．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１－８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２６．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２６－７．４２（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１－２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，１Ｈ）、１．３８－１．６２（ｍ，１Ｈ）、０．９３－１．０８（ｍ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７３．２。
実施例１１５－化合物番号２４２
３－［［５－［１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－インダゾール－２－イル］－３－メチル－ブチル］ピリジン－２－カルボニル］アミノ］プロパン酸
Figure 0007093769000140
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：１０．３１－１１．３３（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５２－７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．４９（ｍ，２Ｈ）、５．７４－５．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１－２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．９９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．２Ｈｚ，６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：５７３．２。
実施例１１６－化合物番号５６
３－（４－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000141
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７１－７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．６３（ｍ，５Ｈ）、７．４１－７．４７（ｍ，２Ｈ）、６．８０－６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．６５－５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．２７－２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）、０．９７－１．０２（ｍ，３Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７－化合物番号２２
３－（４－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000142
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８１－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．５８－７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４６－７．５５（ｍ，６Ｈ）、６．９３－６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８－化合物番号２３
３－（４－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－４－メチルペンチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000143
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４０－７．６２（ｍ，８Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６５－２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．２９－２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．１９－１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６．３Ｈｚ，６Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９－化合物番号２２７
３－（４－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－４－メチルペンチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000144
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７０－７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．４２－７．５７（ｍ，７Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、５．７６－５．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）、１．６２－１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．１７－１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８８－０．９１（ｍ，６Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０－化合物番号２４
３－（４－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－シクロヘキシルエチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000145
工程Ａ：窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、マグネシウム（４２０ｍｇ、１７．５０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、（２－ブロモエチル）シクロヘキサン（３ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を入れた。この溶液を３時間還流させてから、室温まで冷却した。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している２５０ｍＬの別の三つ口丸底フラスコに、トリメチルボレート（２．４６ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、－７８℃で撹拌しながら入れた。この混合物に、上記で調製した溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、得られた混合物にＫＨＦ２（４．９２６ｇ、６３．１５ｍｍｏｌ、４．００当量）及び水（８０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を３×１００ｍＬのプロパン－２－オンで洗浄し、得られた濾液を真空下で濃縮して、カリウム（２－シクロヘキシルエチル）トリフルオロボレートを白色固体として得た。
工程Ｂ：窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している１００ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－ブロモベンゾエート（７４０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液、カリウム（２－シクロヘキシルエチル）トリフルオロボレート（９５０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．３０当量）の水（１５ｍＬ）溶液、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１０５℃で一晩撹拌した。冷却後、得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２×３０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、メチル４－（２－シクロヘキシルエチル）ベンゾエートを明黄色油として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｃ：５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－（２－シクロヘキシルエチル）ベンゾエート（８００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液、ＮＢＳ（５８０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、安息香酸ペルオキシ無水物（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０１当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で２時間還流して撹拌した後、室温まで冷却した。固形物を濾別した。濾液を、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出して、黄色油としてメチル４－（１－ブロモ－２－シクロヘキシルエチル）ベンゾエートを得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｄ：２５ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－（１－ブロモ－２－シクロヘキシルエチル）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．１５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液、５－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－インダゾール（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中６０℃で一晩撹拌した後、２５ｍＬの水を添加することによりクエンチした。得られた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０～２０：１）で溶出して、第１の黄色油（Ｎ－１置換化合物）及び第２の黄色油（Ｎ－２置換化合物）を得た（ＥＳ，ｍ／ｚ）４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：２５ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－（２－（５－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－シクロヘキシルエチル）ベンゾエート（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（８／２ｍＬ）溶液、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１０．００当量）の水（２ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を３時間、室温で撹拌した。この溶液のｐＨ値を、２Ｎ ＨＣｌによって２に調整した。得られた混合物を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４－（２－（５－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－シクロヘキシルエチル）安息香酸を黄色油として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）４８１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｆ：２５ｍＬ容の丸底フラスコに、４－（２－（５－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－シクロヘキシルエチル）安息香酸（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。続いて、この混合物に、＼ＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）及びエチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、水で希釈し、２×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２×２０ｍＬの塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出して、エチル３－（４－（２－（５－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－シクロヘキシルエチル）ベンズアミド）プロパノエートを黄色油として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｇ：２５ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３－（４－（１－（５－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－シクロヘキシルエチル）ベンズアミド）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の、テトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（４／１ｍＬ）溶液、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１０．００当量）の水（１ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を３時間、室温で撹拌した。この溶液のｐＨ値を、２Ｎ ＨＣｌによって２に調整した。得られた溶液を３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×１５ｍＬのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残留物を、次の条件、すなわち、（１＃－Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相：水／０．０５％ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ（５０％ ＣＨ３ＣＮから１０分で７５％まで上げ、２分で１００％まで上げ、２分で５０％まで下げる）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣで精製し、３－（４－（１－（５－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）－２－シクロヘキシルエチル）プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δδ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６０－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５４－７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．４７－７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４１－７．４３（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、５．７７－５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６９－３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．６２－２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１２－２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．０５－１．１８（ｍ，６Ｈ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物（以下の実施例１２１～１２３に示される）を、好適に置換されたアリールアルキルブロミド出発材料を選択し、置き換えて、実施例１２０に記載の手順に従って同様に調製した。
実施例１２１－化合物番号２２８
３－（４－（１－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－シクロヘキシルエチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000146
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７８－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７２－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５６－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．９０－６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．８３－５．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４７－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１３－２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８６－１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．１６－１．３７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２２－化合物番号２３９
３－（４－（３－シクロブチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000147
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２－７．７６（ｍ，６Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．８２－５．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９－２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．１５－２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０５－２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．５０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３－化合物番号２１５
３－（４－（３－シクロブチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）プロピル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000148
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７３－７．８８（ｍ，７Ｈ）、７．６５－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．７２－５．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２７－２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０８－２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４０－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２５－１．３５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４－化合物番号１８５
３－（４－（３－フルオロ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000149
工程Ａ：１０００ｍＬ容の丸底フラスコに、４－ホルミル安息香酸（２２ｇ、１４６．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）のテトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）溶液、ジメチル２－オキソプロピルホスホネート（１０ｇ、６０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００．００ｍｍｏｌ、２．００当量）の水（１６０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、２５０ｍＬの水を添加することにより反応を停止した。この溶液のｐＨ値を、２Ｎ ＨＣｌによって２に調整した。得られた溶液を、２×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を３×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｅ）－４－（３－オキソブタ－１－エニル）安息香酸を白色固体として得た。
工程Ｂ：１０００ｍＬ容の丸底フラスコに、（Ｅ）－４－（３－オキソブタ－１－エニル）安息香酸（１０ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（８００ｍＬ）溶液、パラジウム炭素（１０ｇ）を入れた。上記溶液にＨ２を導入した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによりモニターした。固形物を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、４－（３－オキソブチル）安息香酸を白色固体として得た。
工程Ｃ：不活性雰囲気の窒素がパージ及び維持された１００ｍＬの３首丸底フラスコに、４－（３－オキソブチル）安息香酸（３０００ｍｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液を入れ、続いて－１０℃でＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ）（１４．６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、０℃の水を添加することにより反応を停止した。この溶液のｐＨ値を、１Ｎ ＨＣｌによって２に調整した。得られた溶液を、２×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×２０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出して、４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）安息香酸を白色固体として得た。
工程Ｄ：１５０ｍＬ容の丸底フラスコに、４－（３－オキソブチル）安息香酸（３０００ｍｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（８０ｍＬ）溶液、硫酸（０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を加熱して、油浴中で一晩還流させた。次いで、水（２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を、３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、３×３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）で溶出して、４－（３－オキソブチル）ベンゾエートを明黄色油として得た。
工程Ｅ：２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ベンゾエート（１５００ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）溶液、ＮＢＳ（１２６０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）２Ｏ２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を加熱して油浴中で１時間還流させた後、得られた混合物を室温に冷却した。固形物を濾別した。濾液を、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１００：１）で溶出して、メチル４－（１－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ベンゾエートを黄色油として得た。
工程Ｆ：２５ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－（１－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）ベンゾエート（５１５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中６０℃で一晩撹拌し、その後、２５ｍＬの水を添加することにより反応を停止した。得られた溶液を、３×２５の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、３×２５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出して、第１の明黄色油としてのメチル４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンゾエート（Ｎ－１置換化合物）と、第２の明黄色油としてのメチル４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ブチル）ベンゾエート（Ｎ－２置換化合物）の混合物を得た。
工程Ｇ：１０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンゾエート（１１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次いで、この混合物に－７８℃でＤＡＳＴ（０．１２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、０℃の水を添加することにより反応を停止した。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、２×５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）で溶出して、メチル４－（３－フルオロ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンゾエートを明黄色油として得た。
工程Ｈ：１０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－（３－フルオロ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンゾエート（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（４／１ｍＬ）溶液、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１０．００当量）の水（１ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温にて２時間撹拌し、その後、水（２５ｍＬ）を添加することにより反応を停止した。この溶液のｐＨ値を、２Ｎ ＨＣｌによって２に調整した。得られた溶液を、２×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２×５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４－（３－フルオロ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）安息香酸を明黄色油として得た。
工程Ｉ：５０ｍＬ容の丸底フラスコに、４－（３－フルオロ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）安息香酸（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液、エチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（２５．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＰＥＡ（７１．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、１５ｍＬの水を添加することにより反応を停止した。得られた溶液を、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、３×２５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出して、エチル３－（４－（３－フルオロ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパノエートを明黄色油として得た。
工程Ｊ：１０ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３－（４－（３－フルオロ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパノエート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（８／２ｍＬ）溶液、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１０．００当量）の水（２ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。この溶液のｐＨ値を、２Ｎ ＨＣｌによって２に調整した。得られた溶液を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、２×２０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、次の条件、すなわち、（１＃－Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相：水／０．０５％ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ（５０％ ＣＨ３ＣＮから１０分で７５％まで上げ、２分で１００％まで上げ、２分で５０％まで下げる）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣで精製し、３－（４－（３－フルオロ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８２－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７４－７．７９（ｍ，６Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．１２－６．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２－３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０－２．５６（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物（以下の実施例１２５に示される）を、メチル４－（３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ブチル）ベンゾエート（工程Ｆで第２の明黄色油として調製されたＮ－２置換化合物）を反応させる実施例１２４の工程Ｇ～Ｊに記載の手順に従って同様に調製した。
実施例１２５－化合物番号２５６
３－（４－（３－フルオロ－３－メチル－１－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000150
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８１－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７４－７．９３（ｍ，４Ｈ）、７．６５－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５５－７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．１０－６．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５－３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．５９－２．６８（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６－化合物番号１０１
３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000151
工程Ａ：窒素の不活性雰囲気でパージし、維持している５００ｍＬ容の丸底フラスコに、４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３．７２ｇ、１９．５８０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）溶液、メチル４－（ブロモメチル）ベンゾエート（３．００ｇ、１３．１００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５０ｇ、１．３００ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＣｓＦ（５．００ｇ、３２．８９０ｍｍｏｌ、２．５０当量）の水（４５ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を油浴中１０５℃で一晩撹拌し、その後、２００ｍＬの水を添加することにより反応を停止した。得られた溶液を、３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、３×２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エーテル（５０：１）で溶出して、メチル４－（４－トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾエートを明黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンゾエート（１４００ｍｇ、４．７６０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）溶液、ＮＢＳ（１５３０ｍｇ、８．６００ｍｍｏｌ、１．８０当量）、過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を加熱して油浴中で２時間還流させた後、得られた混合物を室温に冷却した。固体を濾過して取り除き、濾液を真空下にて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、ＰＥ：ＥＡ（１００：１）で溶出して、メチル４－（ブロモ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンゾエートを黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－（ブロモ（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンゾエート（４３０ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール（２００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２１３ｍｇ、１．５４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を加熱して、油浴中で一晩還流させた。次に２５ｍＬの水を加えて反応を停止した。得られた溶液を、３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、３×２５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、ＰＥ：ＥＡ（２０：１）で溶出して、第１の白色固体としてのメチル４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ベンゾエート（Ｎ－１置換化合物）、ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
及び第２の白色固体としてのメチル４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル）ベンゾエート（Ｎ－２置換化合物）の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（４／１ｍＬ）溶液を入れ、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２２７ｍｇ、５．４００ｍｍｏｌ、１０．００当量）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を３時間、室温で撹拌した。この溶液のｐＨ値を、２Ｎ ＨＣｌによって２に調整した。得られた溶液を、３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を３×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）安息香酸を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ：５０ｍＬ容の丸底フラスコに、４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）安息香酸（３２０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液、エチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（１０８．８ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（４５０．４ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＰＥＡ（３０５．８ｍｇ、２．３７０ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。得られた溶液を室温にて一晩撹拌し、その後、１５ｍＬの水を添加することにより反応を停止した。得られた溶液を、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、３×２５ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、ＰＥ：ＥＡ（２０：１）で溶出して、３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ベンズアミド）プロパノエートを白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ：５０ｍＬ容の丸底フラスコに、エチル３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ベンズアミド）プロパノエート（１５０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン／ＭｅＯＨ（４／１ｍＬ）溶液を入れ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９９ｍｇ、２．３００ｍｍｏｌ、１０．００当量）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を２時間、室温で撹拌した。この溶液のｐＨ値を、２Ｎ ＨＣｌによって２に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、３×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、次の条件、すなわち、（１＃－Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－１）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相：水と０．０５％ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ（５０％ ＣＨ３ＣＮから１０分で７５％まで上げ、２分で１００％まで上げ、２分で５０％まで下げる）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣで精製し、３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．８８（ｍ，１０Ｈ）、７．４４－７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３５－７．３８（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物（以下の実施例１２７に示される）を、メチル４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル）ベンゾエート（工程Ｃで第２の白色固体として調製された、Ｎ－２置換化合物）を置き換えて、実施例１２６の工程Ｄ～Ｆに記載の手順に従って同様に調製した。
実施例１２７－化合物番号６６
３－（４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000152
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８０－７．８８（ｍ，４Ｈ）、７．６７－７．７６（ｍ，６Ｈ）、７．３４－７．４３（ｍ，５Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）６１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の化合物（以下の実施例１２８に示される）を、鈴木カップリング工程において１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを置き換えて、実施例５に記載の手順に従って同様に調製した。
実施例１２８－化合物番号１２
３－（４－（３－メチル－１－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ブチル）ベンズアミド）プロパン酸
Figure 0007093769000153
１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８１－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．６０－７．８１（ｍ，４Ｈ）、７．３０－７．４６（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０－２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．０１－２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．２
本発明の追加の化合物は、当業者に容易に認識されるように、好適な試薬、出発物質及び反応物質を選択し、置き換えて、本明細書に記載される一般的な合成スキーム及び実施例に従って同様に調製した。
生物学的実施例１－仮想例
ヒトグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）を発現しているＨＥＫ２９３細胞由来の膜に対する１２５Ｉ－グルカゴンの結合の阻害
ｐｃＤＮＡ３．１にサブクローニングされた完全長のヒトＧＣＧＲ（受入番号：ＮＭ０００１６０）を、ＨＥＫ２９３細胞（ｈＧｌｕｃ－１ＨＥＫ）に安定的にトランスフェクトし、Ｇ４１８選択下（５００μｇ／ｍＬ）で維持する。細胞培養物を、１０％ ＦＢＳ及び１％ ＧｌｕｔａＭａｘ（商標）Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能、カタログ番号３５０５００６１）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で維持する。これらの細胞から、次のとおりに膜を調製する：Ｔ２２５フラスコから細胞を回収し、低浸透圧性溶解緩衝液、すなわちＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を加えた５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁する。氷上で加圧型細胞破砕装置により細胞を２０回処理し、７００ｘｇで回転して核及び未溶解細胞を除去する。得られたペレットを低浸透圧性溶解緩衝液に再懸濁し、上記工程を繰り返す。低速遠心分離した上清を合わせ、続いて、４℃にて１００Ｋｘｇで１時間回転させる。得られたペレットを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）及び１０％スクロースを含有する緩衝液に再懸濁し、タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能、カタログ番号２３２２５）で測定し、１ｍｇ／ｍＬに調節する。膜を分注し、－８０℃で保存する。３８４ウェルフォーマットで、濾過法により結合アッセイを実施する。化合物の存在下で、最終濃度６μｇ／ウェルにて、膜を０．３ｎＭ１２５Ｉ－グルカゴンと室温で２時間インキュベートし、ウェルあたりの反応溶液の総用量は４０μＬとする。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２及び０．２％ＢＳＡからなる。次に、ＰＥＩ処理したフィルタープレートに３０μＬ反応溶液を移し、吸引濾過する。次にプレートを５回洗浄し、室温で一晩乾燥させる。翌日、プレートの底部をシールテープで覆い、蛍光物質を加える。フィルターにより保持された総カウント数を、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ装置で定量化する。Ｅｘｃｅｌで非線形回帰モデルのマクロによりＩＣ５０値を算出し、Ｋｉ値に変換する。
生物学的実施例２：
細胞機能アッセイ時のＩＣ５０値：ｃＡＭＰ読み取り値
完全長のヒトＧＣＧＲ（受入番号：ＮＭ０００１６０）を、ｐｃＤＮＡ３．１にクローン化させ、これをＨＥＫ２９３細胞（ｈＧｌｕｃ－１ＨＥＫ）に安定的に形質移入させ、Ｇ４１８選択条件下（５００μｇ／ｍＬ）で維持した。細胞培養物を、１０％ ＦＢＳ及び１％ ＧｌｕｔａＭａｘ（商標）Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能、カタログ番号３５０５００６１）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で維持した。グルカゴン刺激により放出されたｃＡＭＰを、製造元の指示どおりにＬＡＮＣＥ法により定量した。実験当日に、使用済みの培地を除去し、細胞をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄し、細胞を非酵素系性細胞分散溶液により回収し、ＨＢＳＳで１回洗浄した。０．８３×１０６個／ｍＬ濃度で細胞を刺激用緩衝液に再懸濁し、ｃＡＭＰ検出抗体を加えた。次に、この溶液６μｌ／ウェルを３８４ウェルプレートに分注した（細胞密度５０００個／ウェル）。試験化合物をＤＭＳＯに段階希釈し、５０ｎｌを細胞溶液の上部に分注し、３０分インキュベートした。次に、６μｌの２ｘグルカゴン溶液（アッセイ時最終濃度１００ｐＭ）を加え、５分後に検出混合液を加え、反応を停止させた。得られた混合液を、遮光下で１．５時間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ装置でのＴＲ－ＦＲＥＴによって、既知の標準に対してｃＡＭＰ濃度を定量化した。Ｅｘｃｅｌで非線形回帰モデルのマクロによりＩＣ５０値を算出し、Ｋｉ値に変換した。
生物学的実施例２に記載の手順に従って本発明の代表的化合物を試験し、結果を下の表３に収載する。
Figure 0007093769000154
Figure 0007093769000155
Figure 0007093769000156
Figure 0007093769000157
Figure 0007093769000158
 ＊ＮＴは、化合物が試験されなかったことを示す。
生物学的実施例３
血糖値を測定するグルカゴン負荷インビボアッセイ
グルカゴン受容体拮抗剤の有効性は、正常イヌのグルカゴン負荷試験を用いて評価した。試験前に、雄性ビーグル犬を一晩絶食させた。試験化合物（化合物番号１９６は３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ、並びに化合物番号１８０、２４８及び２５３は１０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクル（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を、胃管チューブから投与した。９０分後、イヌ（１．５歳、～９Ｋｇ）に、５μμｇ／ｋｇの用量のグルカゴン（Ｇｌｕｃａｇｏｎ、ｒＤＮＡ由来、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））の単回筋注によるグルカゴン負荷試験を行った。血糖値を、グルカゴン投与後－１０分、０分（負荷時）、１０分、２０分、３０分、及び６０分に測定した。
測定された血中グルコース濃度は、ビヒクル処理群と比較して、グルカゴン負荷時間中に化合物番号１８０による処理が血中グルコース濃度を著しく低下させ、この効果は６０分を超えて持続したことを示した。１０ｍｇ／ｋｇの化合物番号１９６、化合物番号１８０、及び化合物番号２５３は、血糖のＧＣＧが関与する増加を有意に阻害した（それぞれビヒクルに対した２３．９％、２８．９％、及び１７．１％阻害）。化合物番号２４８は、ビヒクルで処理した動物に対して１５％のみの阻害を示した。３ｍｇ／ｋｇの化合物番号１９６は、血糖のＧＣＧが関与する増加に影響を及ぼす傾向があった（５．９％阻害として測定）。
製剤実施例１－仮想例
固体経口剤形
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１０１のように調製した１００ｍｇの化合番号２５３を、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０～５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
製剤実施例２－仮想例
固体経口剤形
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１１０のように調製した１００ｍｇの化合番号１８０を、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０～５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［請求項１］
式（Ｉ）の化合物
Figure 0007093769000159
 ［式中、
Ｒ １ は、フェニル、－（Ｃ １～２ アルキル）－フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、又はピリジルは、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、フッ素化Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ及びフッ素化Ｃ １～４ アルコキシからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換され、
ａは、０～２の整数であり、
各Ｒ ２ は、独立して、ハロゲン、Ｃ １～４ アルキル、フッ素化Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ、及びフッ素化Ｃ １～４ アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ ４ は、Ｃ １～６ アルキル、フッ素化Ｃ １～４ アルキル、－（Ｃ １～２ アルキル）－Ｏ－（Ｃ １～４ アルキル）、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－（Ｃ １～２ アルキル）－Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、及び－（Ｃ １～２ アルキル）－フェニルからなる群から選択され、
前記フェニルは、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、フッ素化Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ及びフッ素化Ｃ １～４ アルコキシからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｚは、Ｃ及びＮからなる群から選択される］、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
［請求項２］
式中、
Ｒ １ が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル及びピリジルからなる群から選択され、
前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、又はピリジルが、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、フッ素化Ｃ １～２ アルキル、Ｃ １～２ アルコキシ及びフッ素化Ｃ １～２ アルコキシからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
ａが、０～２の整数であり、
各Ｒ ２ が、独立して、ハロゲン、Ｃ １～２ アルキル、フッ素化Ｃ １～２ アルキル、Ｃ １～２ アルコキシ、及びフッ素化Ｃ １～２ アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ ４ が、Ｃ １～６ アルキル、フッ素化Ｃ １～４ アルキル、－（Ｃ １～２ アルキル）－Ｏ－（Ｃ １～４ アルキル）、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－（Ｃ １～２ アルキル）－Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、及び－（Ｃ １～２ アルキル）－フェニルからなる群から選択され、
前記フェニルが、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、フッ素化Ｃ １～２ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシ及びフッ素化Ｃ １～２ アルコキシからなる群から独立して選択される、１～２つの置換基で任意に置換されており、
Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
［請求項３］
式中、
Ｒ １ が、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ピラゾリル及びキノリニルからなる群から選択され、
前記フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、又はピラゾリルが、ハロゲン、Ｃ １～６ アルキル、フッ素化Ｃ １～２ アルキル、並びに、Ｃ １～２ アルコキシ及びフッ素化Ｃ １～２ アルコキシからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
ａが、０～１の整数であり、
各Ｒ ２ が、ハロゲン、Ｃ １～２ アルキル、フッ素化Ｃ １～２ アルキル、及びＣ １～２ アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ ４ が、Ｃ １～６ アルキル、フッ素化Ｃ １～４ アルキル、－（Ｃ １～２ アルキル）－Ｏ－（Ｃ １～２ アルキル）、Ｃ ３～６ シクロアルキル、－（Ｃ １～２ アルキル）－Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、及び－（Ｃ １～２ アルキル）－フェニルからなる群から選択され、
フェニルが、ハロゲン、Ｃ １～２ アルキル及びフッ素化Ｃ １～２ アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されており、
Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
［請求項４］
式中、
Ｒ １ が、フェニル、４－フルオロ－フェニル、４－イソプロピル－フェニル、４－ｔ－ブチルフェニル、４－メトキシ－フェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、４－トリフルオロメトキシ－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、３，５－ジクロロ－フェニル、２－クロロ－４－メチル－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、３－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、２，４－ジメチル－フェニル、ナフト－１－イル、ナフト－２－イル、６－メトキシ－ナフト－２－イル、ピリド－３－イル、チエン－３－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾチエン－２－イル、５－フルオロ－ベンゾチエン－２－イル、６－フルオロ－ベンゾチエン－２－イル、５－メチル－ベンゾチエン－２－イル、６－メチル－ベンゾチエン－２－イル、５－メトキシ－ベンゾチエン－２－イル、１－メチル－インダゾール－５－イル、１－メチル－インダゾール－６－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、１－イソペンチル－ピラゾール－４－イル、キノリン－３－イル及びキノリン－６－イルからなる群から選択され、
ａが、０～１の整数であり、
Ｒ ２ が、４－クロロ、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、４－トリフルオロメチル、６－クロロ、６－メチル、及び７－メチルからなる群から選択され、
Ｒ ４ が、メチル、ｎ－プロピル、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル、３，３，３－トリフルオロ－ｎ－プロピル、２－フルオロ－２－メチル－ｎ－プロピル、４，４，４－トリフルオロ－ｎ－ブチル、３，３，４，４，４－ペンタフルオロ－ｎ－ブチル、メトキシ－エチル－、シクロプロピル－メチル－、シクロブチル－メチル－、シクロブチル－エチル－、シクロペンチル－メチル－、シクロペンチル－エチル－、シクロヘキシル－メチル－、シクロヘキシル－エチル－、４－トリフルオロメチル－フェニル、フェニルエチル－、及び４－クロロ－フェニルエチル－からなる群から選択され、
Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
［請求項５］
式中、
Ｒ １ が、４－イソプロピル－フェニル、４－ｔ－ブチルフェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、ナフト－２－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾチエン－２－イル、５－フルオロ－ベンゾチエン－２－イル、６－メチル－ベンゾチエン－２－イル、及び５－メトキシ－ベンゾチエン－２－イルからなる群から選択され、
ａが、０～１の整数であり、
Ｒ ２ が、４－クロロ、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、６－クロロ、及び６－メチルからなる群から選択され、
Ｒ ４ が、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル、３，３，３－トリフルオロ－ｎ－プロピル、シクロブチル－メチル－、シクロブチル－エチル－、シクロペンチル－メチル－、シクロヘキシル－メチル－、及びシクロヘキシル－エチル－からなる群から選択され、
Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
［請求項６］
式中、
Ｒ １ が、４－ｔ－ブチルフェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、及びベンゾチエン－２－イルからなる群から選択され、
ａが、０～１の整数であり、
Ｒ ２ が、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、及び６－メチルからなる群から選択され、
Ｒ ４ が、イソブチル及び２，２－ジメチル－ｎ－プロピルからなる群から選択され、
Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
［請求項７］
式中、
Ｒ １ が、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、及び２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニルからなる群から選択され、
ａが１であり、
Ｒ ２ が、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、及び６－メチルからなる群から選択され、
Ｒ ４ が、イソブチルであり、
Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、
又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
［請求項８］
Ｒ １ が、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、及び２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニルからなる群から選択され、
ａが１であり、
Ｒ ２ が、４－メトキシ、４－エトキシ、及び６－メチルからなる群から選択され、
Ｒ ４ が、イソブチルであり、
Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択されるものからなる群から選択される、化合物、
並びに、これらの立体異性体及び薬学的に許容される塩。
［請求項９］
３－［［４－［（１Ｓ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、
３－［［４－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、
並びに、これらの立体異性体及び薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
［請求項１０］
薬学的に許容される担体と請求項１に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
［請求項１１］
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
［請求項１２］
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
［請求項１３］
治療有効量のグルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
［請求項１４］
前記グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
［請求項１５］
治療有効量の１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症又は腎疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１０に記載の組成物の使用。
［請求項１６］
１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症又は腎疾患の治療を必要とする対象において、それらを治療するための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
［請求項１７］
医薬品として使用するための、請求項１に記載の化合物。
［請求項１８］
グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための、請求項１に記載の化合物。
［請求項１９］
１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための、請求項１に記載の化合物。
［請求項２０］
グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
［請求項２１］
１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 0007093769000160
     ［式中、
    Ｒ１は、フェニル、－（Ｃ１～２アルキル）－フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及びピリジルからなる群から選択され、
    前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、又はピリジルは、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換され、
    ａは、０～２の整数であり、
    各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、及びフッ素化Ｃ１～４アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び－（Ｃ１～２アルキル）－フェニルからなる群から選択され、
    前記フェニルは、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～４アルコキシからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で任意に置換され、
    Ｚは、Ｃ及びＮからなる群から選択される］、
    又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  2. 式中、
    Ｒ１が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル及びピリジルからなる群から選択され、
    前記フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、キノリニル、ピラゾリル、又はピリジルが、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～２アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～２アルコキシからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
    ａが、０～２の整数であり、
    各Ｒ２が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～２アルキル、フッ素化Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～２アルコキシ、及びフッ素化Ｃ１～２アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び－（Ｃ１～２アルキル）－フェニルからなる群から選択され、
    前記フェニルが、単独で、又は置換基の一部として、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～２アルコキシからなる群から独立して選択される、１～２つの置換基で任意に置換されており、
    Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
    又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  3. 式中、
    Ｒ１が、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ピラゾリル及びキノリニルからなる群から選択され、
    前記フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、又はピラゾリルが、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～２アルキル、並びに、Ｃ１～２アルコキシ及びフッ素化Ｃ１～２アルコキシからなる群から独立して選択される１～２つの置換基で任意に置換されており、
    ａが、０～１の整数であり、
    各Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１～２アルキル、フッ素化Ｃ１～２アルキル、及びＣ１～２アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ４が、Ｃ１～６アルキル、フッ素化Ｃ１～４アルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｏ－（Ｃ１～２アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、－（Ｃ１～２アルキル）－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、及び－（Ｃ１～２アルキル）－フェニルからなる群から選択され、
    フェニルが、ハロゲン、Ｃ１～２アルキル及びフッ素化Ｃ１～２アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換されており、
    Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
    又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  4. 式中、
    Ｒ１が、フェニル、４－フルオロ－フェニル、４－イソプロピル－フェニル、４－ｔ－ブチルフェニル、４－メトキシ－フェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、４－トリフルオロメトキシ－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、３，５－ジクロロ－フェニル、２－クロロ－４－メチル－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、３－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、２，４－ジメチル－フェニル、ナフト－１－イル、ナフト－２－イル、６－メトキシ－ナフト－２－イル、ピリド－３－イル、チエン－３－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾチエン－２－イル、５－フルオロ－ベンゾチエン－２－イル、６－フルオロ－ベンゾチエン－２－イル、５－メチル－ベンゾチエン－２－イル、６－メチル－ベンゾチエン－２－イル、５－メトキシ－ベンゾチエン－２－イル、１－メチル－インダゾール－５－イル、１－メチル－インダゾール－６－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、１－イソペンチル－ピラゾール－４－イル、キノリン－３－イル及びキノリン－６－イルからなる群から選択され、
    ａが、０～１の整数であり、
    Ｒ２が、４－クロロ、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、４－トリフルオロメチル、６－クロロ、６－メチル、及び７－メチルからなる群から選択され、
    Ｒ４が、メチル、ｎ－プロピル、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル、３，３，３－トリフルオロ－ｎ－プロピル、２－フルオロ－２－メチル－ｎ－プロピル、４，４，４－トリフルオロ－ｎ－ブチル、３，３，４，４，４－ペンタフルオロ－ｎ－ブチル、メトキシ－エチル－、シクロプロピル－メチル－、シクロブチル－メチル－、シクロブチル－エチル－、シクロペンチル－メチル－、シクロペンチル－エチル－、シクロヘキシル－メチル－、シクロヘキシル－エチル－、４－トリフルオロメチル－フェニル、フェニルエチル－、及び４－クロロ－フェニルエチル－からなる群から選択され、
    Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
    又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  5. 式中、
    Ｒ１が、４－イソプロピル－フェニル、４－ｔ－ブチルフェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、ナフト－２－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾチエン－２－イル、５－フルオロ－ベンゾチエン－２－イル、６－メチル－ベンゾチエン－２－イル、及び５－メトキシ－ベンゾチエン－２－イルからなる群から選択され、
    ａが、０～１の整数であり、
    Ｒ２が、４－クロロ、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、６－クロロ、及び６－メチルからなる群から選択され、
    Ｒ４が、イソブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、２，２－ジメチル－ｎ－プロピル、ｎ－ヘキシル、３，３，３－トリフルオロ－ｎ－プロピル、シクロブチル－メチル－、シクロブチル－エチル－、シクロペンチル－メチル－、シクロヘキシル－メチル－、及びシクロヘキシル－エチル－からなる群から選択され、
    Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、
    又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  6. 式中、
    Ｒ１が、４－ｔ－ブチルフェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、２－メチル－４－クロロ－フェニル、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、及びベンゾチエン－２－イルからなる群から選択され、
    ａが、０～１の整数であり、
    Ｒ２が、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、及び６－メチルからなる群から選択され、
    Ｒ４が、イソブチル及び２，２－ジメチル－ｎ－プロピルからなる群から選択され、
    Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、
    又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  7. 式中、
    Ｒ１が、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、及び２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニルからなる群から選択され、
    ａが１であり、
    Ｒ２が、４－メチル、４－メトキシ、４－エトキシ、及び６－メチルからなる群から選択され、
    Ｒ４が、イソブチルであり、
    Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、
    又は、これらの立体異性体若しくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、２－メチル－４－トリフルオロメチル－フェニル、及び２－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニルからなる群から選択され、
    ａが１であり、
    Ｒ２が、４－メトキシ、４－エトキシ、及び６－メチルからなる群から選択され、
    Ｒ４が、イソブチルであり、
    Ｚが、Ｃ及びＮからなる群から選択されるものからなる群から選択される、化合物、
    並びに、これらの立体異性体及び薬学的に許容される塩。
  9. ３－［［４－［（１Ｓ）－１－［５－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６－メチル－インダゾール－１－イル］－３－メチル－ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、
    ３－［［４－［（１Ｓ）－３－メチル－１－［６－メチル－５－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］インダゾール－１－イル］ブチル］ベンゾイル］アミノ］プロパン酸、
    並びに、これらの立体異性体及び薬学的に許容される塩、
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  10. 薬学的に許容される担体と請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
  11. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
  12. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む医薬組成物の製造方法。
  13. 治療有効量のグルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. 前記グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。
  15. 治療有効量の１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症又は腎疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１０に記載の組成物の使用。
  16. １型糖尿病、２型糖尿病、肥満症又は腎疾患の治療を必要とする対象において、それらを治療するための医薬品の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  18. １型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される、グルカゴン受容体に拮抗することで改善する障害を治療するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
JP2019512783A 2016-09-06 2017-09-05 グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体 Active JP7093769B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662383620P 2016-09-06 2016-09-06
US62/383,620 2016-09-06
PCT/US2017/050003 WO2018048762A1 (en) 2016-09-06 2017-09-05 Indazole derivatives useful as glucagon receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019526597A JP2019526597A (ja) 2019-09-19
JP7093769B2 true JP7093769B2 (ja) 2022-06-30

Family

ID=59887407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019512783A Active JP7093769B2 (ja) 2016-09-06 2017-09-05 グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10000473B2 (ja)
EP (1) EP3510026B1 (ja)
JP (1) JP7093769B2 (ja)
CN (1) CN109923109B (ja)
AU (1) AU2017324724B2 (ja)
ES (1) ES2828899T3 (ja)
TW (1) TWI757332B (ja)
WO (1) WO2018048762A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201811752A (zh) 2016-09-06 2018-04-01 比利時商健生藥品公司 用作升糖素受體拮抗劑之吲唑衍生物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002544254A (ja) 1999-05-17 2002-12-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
JP2006516622A (ja) 2003-01-27 2006-07-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピラゾール、このような化合物を含有する組成物及び使用方法
JP2009502923A (ja) 2005-07-26 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換ピラゾールを合成するための方法
WO2010098994A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997013756A1 (fr) 1995-10-13 1997-04-17 Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha Derives de pyrazole et compositions insecticides contenant de tels derives comme ingredients actifs
US6613942B1 (en) * 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2006283175A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MX2013013731A (es) * 2011-05-23 2014-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de acido picolaminado-propanoico como antagonistas del receptor de glucagon.
TWI692469B (zh) * 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002544254A (ja) 1999-05-17 2002-12-24 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニスト
JP2006516622A (ja) 2003-01-27 2006-07-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピラゾール、このような化合物を含有する組成物及び使用方法
JP2009502923A (ja) 2005-07-26 2009-01-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 置換ピラゾールを合成するための方法
WO2010098994A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，25(19)，2015年，P.4143-4147

Also Published As

Publication number Publication date
ES2828899T3 (es) 2021-05-28
CN109923109A (zh) 2019-06-21
EP3510026A1 (en) 2019-07-17
WO2018048762A1 (en) 2018-03-15
TWI757332B (zh) 2022-03-11
TW201811751A (zh) 2018-04-01
US10000473B2 (en) 2018-06-19
AU2017324724A1 (en) 2019-03-07
CN109923109B (zh) 2022-06-17
US20180065955A1 (en) 2018-03-08
AU2017324724B2 (en) 2020-11-12
JP2019526597A (ja) 2019-09-19
EP3510026B1 (en) 2020-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8748624B2 (en) Picolinamido-propanoic acid derivatives useful as glucagon receptor antagonists
JP7071340B2 (ja) グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体
JP7093769B2 (ja) グルカゴン受容体拮抗薬として有用なインダゾール誘導体
WO2014123203A1 (ja) 糖尿病治療薬
JP6906607B2 (ja) グルカゴン受容体拮抗剤として有用なインドール誘導体
JP2014520093A (ja) グルカゴン受容体拮抗薬として有用なビフェニル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200728

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210817

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20211112

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220117

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220524

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220620

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7093769

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150