JP2014520093A - グルカゴン受容体拮抗薬として有用なビフェニル誘導体 - Google Patents
グルカゴン受容体拮抗薬として有用なビフェニル誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式(I)のビフェニル誘導体、これを含む医薬組成物、並びに1つ以上のグルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる、例えば、2型糖尿病及び肥満症などの代謝疾患を含む疾患及び状態を、処置及び/又は予防する際のこれらの使用、を目的とする。(I)
【化1】
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Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる、2011年5月23日出願の米国特許仮出願第61/488,848号の利益を主張するものである。
本出願は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる、2011年5月23日出願の米国特許仮出願第61/488,848号の利益を主張するものである。
(発明の分野)
本発明は、ビフェニル誘導体、これを含む医薬組成物、並びに例えば、2型糖尿病及び肥満などの代謝疾患において、1つ以上のグルカゴン受容体に拮抗作用することによって改善させた疾患及び状態を、処置及び/又は予防する際の、これらの使用を目的とする。
本発明は、ビフェニル誘導体、これを含む医薬組成物、並びに例えば、2型糖尿病及び肥満などの代謝疾患において、1つ以上のグルカゴン受容体に拮抗作用することによって改善させた疾患及び状態を、処置及び/又は予防する際の、これらの使用を目的とする。
世界保健機関(WHO)は、世界中で1億7700万人もの糖尿病患者が存在しており、その数は2030年には二倍以上に膨れ上がる可能性があると報告している。2型糖尿病は、糖尿病の全症例のうち約90%を占める(World Health Organization,www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/(2007年、2005年12月にアクセス)。2型糖尿病の長期合併症としては、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、脳卒中、末期腎不全、網膜症による失明、神経損傷、性機能障害、感染症の頻発及び下肢の切断を招く場合のある難治性足潰瘍などが挙げられる。糖尿病患者は、母集団と比較して、心臓血管疾患又は脳卒中を2倍発症しやすく、一過性脳虚血発作を2〜6倍発症しやすく、並びに下肢の切断が必要となる可能性が15〜40倍高い。2007年には、糖尿病に関係する経済的な総損失額は1740億USドルに上るものと見積もられた。この金額は、米国で支払われる治療費のおよそ1/8を占める。
2型糖尿病(これまで、インスリン非依存性糖尿病、すなわちNIDDMと呼称されていた)に罹患している患者では、末梢組織のインスリン抵抗性と、膵臓のインスリン分泌が不十分であることとが組み合わさり、高血糖症を発症する。これらの異常により、グルコースの処分量が低下し、内在性のグルコース生産量が増大することになる。これらの異常を個々に又は合わせて逆転させることで、血糖コントロールを改善することができる。
正常血糖の維持においては、肝臓も強く関与する。グルコース生産量は、インスリン及びグルカゴンが肝臓によるグルコースの生産に対し示す拮抗作用により、維持される。2型糖尿病では、正常なグルカゴン−インスリン比が崩れている。研究結果により、肝臓によるグルコース生産量及び血漿グルカゴン濃度間には相関があることが示されており、2型糖尿病に罹患している患者では、肝臓によるインスリン耐性に強く関与するグルカゴン作用が増強していること、及びグルコース生産量が増大していることが示唆されている(REAVEN,G.,et al.,「非インスリン依存性の真性糖尿病に罹患している非肥満症及び肥満症患者における高グルカゴン血症の一日を通しての変化についての考証(Documentation of Hyperglucagonemia Throughout the Day in Nonobese and Obese Patients with Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus)」J Clin Endocrinol Metab,1987;pp106〜110,Vol.64;並びにSHAH,P.et al.,「グルカゴンの抑制欠如は2型糖尿病患者における食後高血糖に関与する(Lack of Suppression of Glucagon Contributes to Postprandial Hyperglycemia in Subjects with Type II Diabetes Mellitus)」,J Clin Endocrinol Metab,2000,pp4053〜4059,Vol.85)。絶食時グルカゴン濃度が上昇し、及び食後のグルカゴン分泌の抑制が損なわれることで、食後低血糖(hyperglycemia during postabsorptive and postprandia)が生じることになる。血漿グルカゴン濃度及び肝臓によるグルコース生産量と、絶食時グルコース濃度との正の相関は、これまでにヒトにおいて報告されている(DEFRONZO,R.A.,et al.,「非インスリン依存性糖尿病における空腹時高血糖:肝臓による過剰なグルコース生産及び粗敷に選るグルコース取り込み障害が関与(Fasting Hyperglycemia in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus: Contributions of Excessive Hepatic Glucose Production and Impaired Tissue Glucose Uptake)」Metabolism,1989,pp387〜395,Vol.38;並びにCONSOLI,A.,et al.,「NIDDM時の肝臓によるグルコース生産の増大において糖新生が示す主要な役割(Predominant Role of Gluconeogenesis in Increased Hepatic Glucose Production in NIDDM)」,Diabetes,1989,pp550〜557,Vol.38)。したがって、グルカゴン受容体拮抗剤により、2型糖尿病患者における血糖症を改善する機序として肝臓によるグルコースの放出を減少させる、有望なアプローチが提供される。
グルカゴンは、29個のアミノ酸ペプチドからなるホルモンであり、プログルカン遺伝子によりコードされており、膵臓のα細胞において、プロホルモン転換酵素2(PC2)により特異的に切断を受ける(ROUILLE,Y.,et al.,「プロホルモン転換酵素PC2が、プログルカンのグルカゴンへのプロセシングにおいて示す役割(Role of the Prohormone Convertase PC2 in the processing of Proglucagon to Glucagon)」,FEBS Letters,1997,pp119〜123,Vol.413)。プログルカン遺伝子内には、グルカン様ペプチド1(GLP1)、グルカン様ペプチド2(GLP2)、オキシントモジュリン及びグリセンチンの配列もコードされている。α細胞からのグルカゴンの分泌は、数々の因子により細かに調節されており、中でも最も重要な因子はグルコース及びインスリンである(QUESADA,I.,et al.,「膵臓α細胞の生理機能及びグルカゴン分泌:グルコース恒常性及び糖尿病における役割(Physiology of the Pancreatic alpha-cell and Glucagon Secretion: Role in Glucose Homeostasis and Diabetes)」,Endocrinology,2008;pp5〜19,Vol.199)。グルコース濃度が低下すると、特異的なATP感受性K+チャネルが活性化され、活動電位が生成され、グルカゴン分泌が刺激される(MACDONALD,P.E.,et al.,「α細胞内のKATPチャネル依存性経路は、げっ歯類及びヒトのいずれにおいてもランゲルハンス島の膵島細胞からのグルカゴン放出を調節する(A KATP Channel-Dependent Pathway within α-Cells Regulates Glucagon Release from Both Rodent and Human Islets of Langerhans)」,PLOS Biology,2007,pp1236〜1247,Vol.5)。更に、アミノ酸等による刺激(TRABELSI,F.,et al.,「ラットにおいて、運動時にアルギニンにより誘導される膵ホルモン分泌(Arginine-Induced Pancreatic Hormone Secretion During Exercise in Rats)」,J.Appl.Physiol.,pp2528〜2533,Vol.81)及び運動(BOTTGER,I.,et al.,「運動がグルカゴン分泌に対し示す効果(The Effect of Exercise on Glucagon Secretion)」,J.Clin.Endocrinology and Metabolism,1972,pp117〜125,Vol.35)もグルカゴンの分泌を刺激することが知られているが、これらの根幹をなす機序はまだよく知られていない。
グルカゴンは、主に、肝臓からのグルコース放出に対するインスリンの作用に対抗するという生理的役割をもつ。グルカゴンは、グルカゴン受容体に結合し、これを活性化させることでその作用を介在することが、最初にRodbell及びその共同研究者らにより報告されている(RODBELL M.,et al.,「ラット肝臓3の細胞膜にける、グルカゴン感受性アデニルシルカーゼ系のグルカゴンへの結合:アッセイ方法及び特異性(The Glucagon-Sensitive Adenyl Cylcase System in Plasma Membranes of Rat Liver. 3. Binging of Glucagon: Method of Assay and Specificity)」,J.Biol.Chem.,1971,pp1861〜1871,Vol.246)。配列相同性解析によると、グルカゴン受容体(GCGR)は、関連するペプチドのグルカン様ペプチド−1(GLP−1)及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドを含有する7回膜貫通型のグアノシン三リン酸(GTP)結合タンパク質(Gタンパク質)共役受容体の、クラスBファミリーのメンバーである(MAYO K.E.,et al.,「国際薬理学連合.XXXV.グルカゴン受容体ファミリー(International Union of Pharmacology. XXXV. The Glucagon Receptor Family)」,Pharmacological Reviews,2003,pp167〜194,Vol.55)。この受容体は主に肝臓及び腎臓で発現するものであり、これらの部位と比較すると低量であるが心臓、脂肪組織、副腎、膵臓、大脳皮質及び胃腸管でも発現することが判明している(HANSEN LH,et al.,「ラット組織におけるグルカゴン受容体mRNAの発現(Glucagon Receptor mRNA Expression in Rat Tissues)」、Peptides,1995,pp1163〜1166,Vol.16)。
グルカゴンの即時作用は迅速であり、一過性のものである。具体的には、グルカゴンの肝臓に対する主な作用の1つはグリコーゲン分解作用である。ホルモンの活性に関する分子機序は、その同族の受容体の活性化、Gsαサブユニットへのシグナル伝達、及びアデニル酸シクラーゼの活性化により、細胞内cAMP濃度が上昇し、続いてプロテインキナーゼA(PKA)が活性化されることで介在される。PKAは、グリコーゲンホスホリラーゼの活性化、及びグリコーゲンシンターゼの不活性化により活性化され、これにより、グリコーゲン分解による正味の糖新生量が増大する(JIANG,G.,et al.,「グルカゴン及びグルコース代謝制御(Glucagon and Regulation of Glucose Metabolism)」,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2003,pp 671〜678,Vol.284)。グリコーゲン分解に加えて、グルカゴンは、乳酸、アラニン、ピルビン酸及びグリセロールなどの前駆体からの糖新生を増強する。調節の度合いは、CREBのcAMP依存性のPKA活性化、並びにPGC1α及びPEPCKなどの糖新生遺伝子の転写活性化に関係するゲノムに依存し、及び一部依存しているようである(KOO,S−H,et al.,「CREB活性化補助因子TORC2は、空腹時グルコース代謝の重要な制御因子である(The CREB Coactivator TORC2 is a Key Regulator of Fasting Glucose Metabolism)」,Nature,2005,pp1109〜1114,Vol.437)。
グルコース恒常性におけるGCGRの役割は、この受容体を欠損しているマウスを使用して研究されている。GCGR欠損マウスでは、野生型マウスと比較して血漿グルコース及びインスリン濃度がわずかに減少しており、かつこれらのマウスでは耐糖能が向上していた(GELLING,R.,et al.,「グルカゴン受容体ノックアウトマウスにおける低血糖、高グルカゴン血症及び膵臓α細胞過形成(Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice)」,PNAS,2003,pp1438〜1443,Vol.100)。ヘテロ接合型のマウスは、明瞭な表現形を有さない。ストレプトゾトシンに暴露した際、GCGR欠損マウスが高血糖耐性を示しかつ膵臓のβ細胞が破壊されたことから、β細胞の生存及び機能に働きかけるグルカゴンのシグナル伝達が阻害されていることが示唆されている(CONARELLO,S.L.,et al.,「グルカゴン受容体ノックアウトマウスは、食事により導入される肥満症及びストレプトゾトシンにより介在されるβ細胞の破壊及び高血糖症に耐性を示す(Glucagon Receptor Knockout Mice are Resistant to Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia)」,Diabetologia,2007,pp142〜150,Vol.20)。GCGR欠損マウスは、24時間未満の絶食期間には低血糖症を示さず、かつインスリン暴露後には正常通りに回復した(GELLING,R.,et al.,「グルカゴン受容体ノックアウトマウスにおける低血糖、高グルカゴン血症及び膵臓α細胞過形成(Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice)」,PNAS,2003,pp 1438〜1443,Vol.100)。この結果により、拮抗ホルモンとは別に、グルカゴン受容体の非存在下で低血糖症を打ち消すシグナル経路の存在が示唆された。GCGR欠損マウスの肝臓膜は、エピネフリンにより誘導されるcAMP産生に対する応答性が上昇していることが判明している。加えて、欠損マウスは、長期(12〜14時間)にわたって絶食させた場合のコルチコステロン濃度が2倍に上昇していた。絶食状態が24時間続いた場合、これらのマウスは深刻な低血糖症を示した。
GCGR欠損マウスでは、α細胞が過形成されており、プログルカン遺伝子の発現レベルが上昇していた(GELLING,R.,et al.,「グルカゴン受容体ノックアウトマウスにおける低血糖、高グルカゴン血症及び膵臓α細胞過形成(Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice)」,PNAS,2003,pp 1438〜1443,Vol.100)。人間においてこの経路を慢性的に遮断した場合の長期安全性は知られていないものの、げっ歯目の膵島細胞複製能が人間の複製能よりも高いことは言及する価値がある(PARNAUD,G.,et al.,「選別したヒト及びラットβ細胞の増殖(Proliferation of Sorted Human and Rat Beta Cells)」,Diabetologia,2008,pp91〜100,Vol.51)。具体的には、ラットのβ細胞は、細胞外マトリックス上に播種し、増殖させることができ、この場合の増殖性は、リラグルチドなどの外因性の因子の存在下で更に向上する。対照的に、ヒトのβ細胞は、インビトロでは増殖させることができない。欠損マウスにおいてα細胞を過形成させると、結果として、プログルカンのプロセシング、及び膵臓によるGLP−1の生成が増加する。腸管によりプロセシングを受けたGLP−1が、グルカゴンの分泌を阻害し、インスリンの分泌を増加させ、並びにβ細胞のグルコース感受性及びβ細胞の質量を向上させるよう作用することは既知である。GLP−1は、中枢神経系(CNS)による食品の摂取も阻害する。したがって、GCGR欠損マウスにおける膵臓由来のGLP−1濃度の上昇には、グルコースにより刺激されるインスリン分泌及び耐糖能の上昇に関係している可能性もある(SLOOP,K.W.,et al.,「グルカゴン受容体のアンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビターによる、糖尿病からの膵臓及びグルカン様ペプチド−1介在性の回復(Hepatic and Glucagon-Like Peptide-1-Mediated Reversal of Diabetes by Glucagon Receptor Antisense Oligonucleotide Inhibitors)」,J Clin Invest,2004,pp1571〜1581,Vol.113)。これは近年、Gu et al.により実証されており、この発表において、著者らは、GLP−1 KOマウスにおいてマウスGCGR中和抗体を評価し、この抗体ではipGTT時の耐糖能に改善が見られないことを発見した。これらの結果に基づくと、膵臓GLP−1は、げっ歯目において、グルカゴン受容体拮抗剤の効果を著しく増大させるものと考えられる(GU,W.,et al.,「グルカゴン受容体拮抗剤による血糖コントロールの向上は、膵臓のGLP−1受容体の機能に依存する(Glucagon Receptor Antagonist-Mediated Improvements in Glycemic Control are Dependent on Functional Pancreatic GLP-1 Receptor)」,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,2010,ppE624〜E632,Vol.299)。
より最近の研究は、肝臓による脂肪酸酸化、脂質生合成、及び肝細胞の生存、に対するグルカゴン受容体の機能に焦点を当てている。グルカゴンの投与により、ラットでは脂質低下効果が促進され(GUETTE,C.,et al.,「通常飼料を摂取させた、絶食させた、高コレステロール飼料を摂取させたラットにおけるリポタンパク質組成に対し慢性的なグルカゴン投与が示す影響(Effect of Chronic Glucagon Administration on Lipoprotein Composition in Normally Fed, Fasted and Cholesterol-Fed Rats)」,Lipids,1991,pp451〜458,Vol.26)、授乳中の乳牛では脂肪肝が回復した(HIPPEN,A.R.,et al.,「グルカゴンを14日間静脈内注射することによる乳牛における脂肪肝の緩和(Alleviation of Fatty Liver in Dairy Cows with 14-Day Intravenous Infusions of Glucagon)」,J.Dairy Sci,.1999,pp1139〜1152,Vol.82)。実際に、グルカゴンは、すでに脂肪肝の治療薬として提案されている(HIPPEN,A.R.,「ケトン症及び脂肪肝の潜在的な治療薬としてのグルカゴン(Glucagon as a Potential Therapy for Ketosis and Fatty Liver)」,Vet.Clin.North Am.Food Anim.Pract.,2000,pp267〜282,Vol.16)。16時間絶食させたGCGR欠損マウスでは、トリグリセリドクリアランス及び脂質合成において欠損が示す表現形が得られた。これらの生物から単離された肝細胞では、脂肪酸β酸化能が低下していた(LONGUET,C.,et al.,「グルカゴン受容体は、空腹に適応するための代謝応答に必要とされる(The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Response to Fasting)」,Cell Metabolism,2008,pp359〜371,Vol.8)。全てではないが、一例としては(CONARELLO,S.L.,et al.,「グルカゴン受容体ノックアウトマウスは、食事により導入される肥満症及びストレプトゾトシンにより介在されるβ細胞の破壊及び高血糖症に耐性を示す(Glucagon Receptor Knockout Mice are Resistant to Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia)」,Dioabetologia,2007,pp142〜150,Vol.20)、GCGRノックアウトアニマル(LONGUET,C.,et al.,「グルカゴン受容体は、空腹に適応するための代謝応答に必要とされる(The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Response to Fasting)」,Cell Metabolism,2008,pp359〜371,Vol.8)、並びにASOにより薬理学的な処置を施した前臨床モデル(LIANG,Y.,et al.,「アンチセンスオリゴヌクレオチドによりグルカゴン受容体の発現を低下させることで、db/dbマウスにおいて糖尿病性症候群が回復した(Reduction in Glucagon Receptor Expression by an Antisense Oligonucleotide Ameliorates Diabetic Syndrome in db/db Mice)」,Diabetes,2004,pp410〜417,Vol.53)では脂肪肝が観察されている。この機序では、PKAは、独立して、肝臓においてその他のグルカゴンシグナル経路を示す。肝臓におけるグルカゴンシグナル伝達による脂肪酸酸化の増加に関係する正確な機序は、不明だが、一部は、マイトジェンにより活性化されるプロテインキナーゼ経路による、PPARαの活性化により介在されるようである。グルカゴンは、肝細胞において、p38及びERK1/2をいずれも活性化することができる。p38はPPARα活性を増大させ(BARGER,P.M.,et al.,「心肥大性の成長時のペルオキシソーム増殖因子によるα受容体の不活性化(Deactivation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α During Cardiac Hypertrophic Growth)」,The J.of Clinical Investigation,2000,pp1723〜1730,Vol.105)、ERK1/2はPPARα活性を減少させる(BARGER,P.M.,「p38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼは、ペルオキシソーム増殖因子により活性化されたα受容体を活性化する(p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Activates Peroxisome Proliferator-activated Receptor α)」,J.Biol.Chem.,2001,pp44495〜444501,Vol.276)。p38経路では、肝臓における脂質生合成が、グルカゴンにより阻害され、及びインスリンにより刺激される(XIONG,Y.,et al.,「p38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼは、肝臓による脂質合成において阻害的な役割を果たす(p38 Mitogen-activated Protein Kinase Plays an Inhibitory Role in Hepatic Lipogenesis)」,J.Biol.Chem.,2007,pp4975〜4982,Vol.282)。これらの観察により、グルカゴンによるシグナル伝達は、肝臓における脂肪酸の酸化及び合成の調節に必要であることを示唆する。この機序が、古典的な、グルカゴンによるG−タンパク質PKAシグナル伝達とは独立しているという事実により、特定のシグナル経路にのみ望ましく作用し、それに対しその他の経路については全てのグルカゴンシグナル経路の不活性化を持続させる可能性のある経路に歯止めをかけるよう作用し得る、偏向性のある拮抗剤の開発についての可能性が示唆される。
フランスにおける2型糖尿病の患者では、機能喪失を招く、ヘテロ接合型のミスセンス変異Gly40Serが糖尿病と関係付けられている(HANSEN,L.H.,et al.,「NIDDMに関係付けられる、ヒトグルカゴン受容体遺伝子におけるGly40Ser変異により、グルカゴンに対する受容体の感受性は低下する(The Gly40Ser Mutation in the Human Glucagon Receptor Gene Associated with NIDDM Results in a Receptor with Reduced Sensitivity to Glucagon)」,Diabetes,1996,pp725〜730,Vol.45)。げっ歯目では、GCGRの欠損により耐糖能が向上するため、何故この変異がグルコースの調節に悪影響を及ぼすのかは不明である。最近では、ヘテロ接合型の変異Pro86Serを有する患者が文献で報告されている。この患者は、良性の膵臓腫瘍を示しており、これに加え、試験により、絶食時グルコース及びインスリン濃度が正常である状況下で、グルカゴン濃度が上昇していることが明らかとなった(約60,000pg/mL)(YU,R.et al.,「膵島細胞症及び細胞過形成、マイクログルカゴノーマ及び膵島細胞腫瘍の非機能化(Nesidioblastosis and Hyperplasia of a Cells, Microglucagonoma, and Nonfunctioning Islet Cell Tumor of the Pancreas)」,Pancreas,2008,pp428〜431,Vol.36)。腫瘍を摘除し、組織学的検査を行ったところ、α細胞の過形成が観察された。手術後には高グルカゴン血症が持続し、この症状はソマトスタチン投与により抑制された。この女性患者のグルカゴン受容体遺伝子の配列決定を行ったところ、この患者はホモ接合型のPro86Ser変異をもち、更には、この変異により機能性の応答が1/10に低下していることが判明した(ZHUO,C.,et al.,「ヒトグルカゴン受容体のP86Sホモ接合型変異は、高グルカゴン血症、細胞過形成及び島細胞腫瘍と関連付けられる(Homozygous P86S Mutation of the Human Glucagon Receptor Is Associated with Hyperglucagonemia, a Cell Hyperplasia, and Islet Cell Tumor)」,Pancreas,2009,pp941〜946,Vol.38)。示された高濃度のグルカゴンは、恐らく、グルカゴン受容体のシグナル伝達及び正常血糖を維持するのに十分なものであった。ホモ接合型の変異は両親から遺伝的に受け継がれるため、ヘテロ接合型の変異は良性であるものと示唆される。これは一症例の報告であるため、この変異とα細胞過形成との相関を特定する必要がある。
グルカゴン拮抗薬は、インスリン分泌の増加又はインスリン感受性の増加に焦点をおいた従来の糖尿病薬とともに、2型糖尿病を調節するための治療薬となる可能性がある。前臨床データによると、GCGR拮抗剤のもつ抗糖尿病効果は、2つの機序、すなわち1)肝臓においてグルカゴン作用を減弱させることによる、肝臓によるグルコース放出の減少、並びに2)膵臓におけるプレプログルカンのプロセシングの向上の結果として生じる、活性GLP−1の2次的な増加、と関係付けられる可能性がある。
したがって、2型糖尿病及び肥満などの代謝性疾患を処置するための新規グルカゴン拮抗剤が未だに必要とされている。
本発明は、式(I)の化合物
L1は、−CH2−、−CH(CH3)−及び−C(O)−からなる群から選択され、
aは0〜3の整数であり、
各R1は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜4アルキル、フッ化C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、フッ化C1〜4アルコキシ、−SO2−(C1〜2アルキル)、−C(O)−C1〜2アルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル及びC5〜6シクロアルケニル(cyaloalkenyl)からなる群から選択され、
bは0〜2の整数であり、
各R2は、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、フッ化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フッ化C1〜4アルコキシ及び−C(O)−C1〜2アルキル独立してからなる群から選択され、
cは0〜3の整数であり;
各R3は、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、フッ化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ及びフッ化C1〜4アルコキシ独立してからなる群から選択され、
dは0〜4はであり、
各R4は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、フッ化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フッ化C1〜4アルコキシ及び−C(O)−C1〜2アルキルから独立してからなる群から選択される)
並びにその製薬上許容できる塩、を目的とする。
本発明は更に、式(I)の化合物を調製するための方法を目的とする。本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品を更に目的とする。
本発明の実例は、製薬上許容できる担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。
本発明は、グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させた疾患(1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症及び腎疾患(限定するものではないが、糖尿病合併症としての腎不全)からなる群から選択される疾患)を処置する方法を例示し、方法には、処置する必要のある患者に、治療有効量の任意の化合物又は上記医薬組成物を投与する工程を含む。
一実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させた疾患(1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症及び腎疾患(限定するものではないが、糖尿病合併症としての腎不全)からなる群から選択される疾患)を処置する際に使用するための式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させた疾患(1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症及び腎疾患(限定するものではないが、糖尿病合併症としての腎不全)からなる群から選択される疾患)を処置するための、式(I)の化合物を含む組成物を目的とする。
本発明の他の例は、これらの組成物を必要としている患者の(a)1型糖尿病、(b)2型糖尿病、(c)肥満症、(d)腎疾患を処置するための薬剤の調製時に、本明細書に記載の任意の化合物を使用するものである。他の例では、本発明は、これらの組成物を必要としている患者の、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症、腎疾患(例えば、糖尿病合併症としての腎不全)、からなる群から選択される疾患を処置するための方法に使用するための、本明細書に記載される通りの化合物を目的とする。
本発明は、式(I)の化合物、を目的とする:
R1、R2、R3及びR4置換基の結合部位を定義するにあたって、付番に関し以下の慣例法を適用する。
一実施形態では、本発明は、式中、L1が−CH2−及び−C(O)−である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、L1が−CH(CH3)−である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、L1が−CH2−である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、L1が−C(O)−である、式(I)の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、aが0〜2の整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、aが1又は2から選択される整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、aが0又は1から選択される整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、aが0である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、aが1である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、aが2である、式(I)の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式中、各R1が、独立してハロゲン、C1〜4アルキル、フッ化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ及びフッ化C1〜4アルコキシからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各R1が、独立して、ハロゲン、C1〜3アルキル、フッ化C1〜2アルキル及びC1〜2アルコキシからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。
他の実施形態では、本発明は、式中、各R1が、独立してクロロ、イソプロピル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各R1が、独立して5−クロロ、3−イソプロピル、5−トリフルオロメチル及び3−メトキシからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R1が5−クロロである、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R1が5−トリフルオロメチルである、式(I)の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式中、R1置換基が3位及び/又は5位にて結合している、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R1が3位にて結合している、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R1が5位にて結合している、式(I)の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式中、bが0又は1から選択される整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、bが1又は2から選択される整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、bが0である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、bが1である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、bが2である、式(I)の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式中、R2が、独立して、ハロゲン、C1〜2アルキル、フッ化C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ及びフッ化C1〜2アルコキシからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各R2が、独立して、ハロゲン及びC1〜2アルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。
他の実施形態では、本発明は、式中、各R2が、独立して、フルオロ及びメチルからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R2が、3−フルオロ及び2−メチルからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R2が2−メチルである、式(I)の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式中、R2置換基が2位及び/又は3位にて結合している式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R2が2位にて結合している、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R2が3位にて結合している、式(I)の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、cが0〜2の整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、cが1又は2から選択される整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、cが0又は1から選択される整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、cが0である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、cが1である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、cが2である、式(I)の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式中、各R3が、ハロゲン、C1〜2アルキル、フッ化C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ及びフッ化C1〜2アルコキシ独立してからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各R3が独立してハロゲンから選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R3がクロロである、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R3が2−クロロである、式(I)の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式中、R3が2位にて結合している、式(I)の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、dが0〜3の整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、dが1〜3から選択される整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、dが1又は2から選択される整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、dが0〜2から選択される整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、dが0又は1から選択される整数である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、dが0である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、dが1である、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、dが2である、式(I)の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式中、各R4が、独立して、ハロゲン、ニトロ、C1〜2アルキル、フッ化C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ及びフッ化C1〜2アルコキシからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各R4が、独立して、ハロゲン、ニトロ、C1〜2アルキル及びフッ化C1〜2アルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各R4が、独立してフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル及びニトロからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各R4が、独立して4’−フルオロ、2’−クロロ、4’−クロロ、2’−メチル、4’−トリフルオロメチル及び3’−ニトロからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各R4が、独立して、4’−フルオロ、2’−クロロ、4’−クロロ及び3’−ニトロからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各R4が、独立して、2’−クロロ、4’−クロロ、2’−メチル及び4’−トリフルオロメチルからなる群から選択される、式(I)の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式中、R4置換基が、2’位、3’位及び/又は4’位にて結合している、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R4置換基が、2’位及び/又は4’位にて結合している、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R4置換基が、3’位及び/又は4’位にて結合している、式(I)の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、R4が4’位にて結合している、式(I)の化合物を目的とする。
本発明の付加的実施形態は、本明細書で定義された1つ以上の変数に対して選択される置換基(すなわち、L1、a、R1、b、R2、c、R3、d及びR4)は、独立して、本明細書に定義される通りの一覧表から選択される任意の個々の置換基又は任意の置換基のサブセットとして、選択される。
本発明の別の実施形態は、下の表1に列挙される代表的な化合物から選択される任意の1つの化合物、又は化合物のサブセットである。本発明の代表的な化合物は、下の表1に列挙する通りである。
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。好ましくは、ハロゲンは、塩素、臭素及びフッ素からなる群から選択される。
本明細書で使用するとき、用語「CX〜Yアルキル」の式中、X及びYは、単独で使用する場合又は置換基の一部として使用する場合のいずれにせよ整数であり、直鎖及びX及びY個の炭素原子を含有する分岐鎖を包含する。例えば、C1〜4アルキルラジカルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びt−ブチルなど、1〜4個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖が包含される。
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「フッ化C1〜4アルキル」は、上記に定義された通りの任意のC1〜4アルキル基のうち少なくとも1つのフッ素原子で置換されているものを意味するものとし、好適な例としては、限定するものではないが、−CF3、−CH2−CF3、−CF2−CF2−CF2−CF3及び同様物などが挙げられる。
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「C2〜4アルキニル」は、任意の、直鎖又は分岐鎖状であり、炭素原子を2〜4個含み、二重結合を少なくとも1つ含有している、好ましくは二重結合を1つ含有している、部分的に不飽和の炭素鎖意味するものとする。好適な例としては、−CH=CH2、−CH2−CH=CH3、−CH=CH−CH3、−C(=CH2)−CH3及び同様物などが挙げられる。
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「C1〜4アルコキシ」は、1〜4個の炭素原子を含有する上記の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ及び同様物など。
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「フッ素化C1〜4アルコキシ」は、少なくとも1個のフッ素原子で置換された、上記定義の任意のC1〜4アルコキシ基を意味するものとする。好適な例としては、−OCF3、−OCH2−CF3、−OCF2−CF2−CF2−CF3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「C3〜6シクロアルキル」は、任意の安定な3〜6員の単環の飽和環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味するものとする。
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「C5〜6シクロアルケニル」は、任意の適切な5−又は6員の部分的に不飽和の単環系を意味するものとする。好ましくは、C5〜6シクロアルケニルは、不飽和二重結合を1つ含有する。好適な例としては、限定するものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及び同様物などが挙げられる。
特定の基が「置換された」(例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなど)場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される、1個又はそれ以上の置換基、好ましくは1〜5個の置換基、より好ましくは1〜3個の置換基、最も好ましくは1〜2個の置換基を有してもよい。
置換基に関連して、用語「独立して」は、1より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを意味する。
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
本発明による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約80%以上のエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約90%以上のエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約95%以上のエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約98%以上のエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約99%以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約80%より多いか又は約80%に等しいジアステレオマー過剰率、より好ましくは、約90%より多いか又は約90%に等しいジアステレオマー過剰率、更に好ましくは、約95%より多いか又は約95%に等しいジアステレオマー過剰率、更により好ましくは約98%より多いか又は約98%に等しいジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、約99%より多いか又は約99%に等しいジアステレオマー過剰率で存在する。
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物(すなわち、水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物(一種又は複数)との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。本発明の1つの実施形態において、式(I)の化合物は単離された形態で存在する。本発明の1つの実施形態において、式(I)の化合物は単離された形態で存在する。
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約5モルパーセント未満、好ましくは約2モルパーセント未満、より好ましくは約0.5モルパーセント未満、最も好ましくは約0.1モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の1つの実施形態において、式(I)の化合物は、実質的に純粋な形態として存在する。
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式(I)の化合物を説明するために用いるとき、単離された式(I)の化合物中の対応する塩形態のモルパーセントが、約5モルパーセント未満、好ましくは約2モルパーセント未満、より好ましくは約0.5モルパーセント未満、最も好ましくは約0.1モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式(I)の化合物、は、実質的に対応する塩形態を含まない形態で存在する。
本明細書で使用するとき、別途記載がない限り、用語「グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる状態、疾病又は疾患」は、1つ以上のグルカゴン受容体に拮抗作用させた場合に、記載の状態、疾病又は疾患に関係する少なくとも1つの症状が改善する又は消失する、状態、疾病又は疾患を意味するものとする(shall mean and)。好適な例としては、限定するものではないが、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症及び腎疾患(例えば、糖尿病合併症としての腎不全)が挙げられる。好ましくは、グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる状態、疾病又は疾患は、2型糖尿病及び肥満症からなる群から選択される。
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「腎疾患」は、持続性高グルカゴン血症により特徴づけられる糖耐性を示す患者における腎肥大、糸球体障害及び微量アルブミン尿症に関係する腎疾患を包含するものとする。
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、「処置する」、「処置」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、患者又は罹病者(好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト)の管理及びケアを包含し、並びに症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の除去のための、本発明の化合物の投与を包含するものとする。
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「予防」は、(a)1つ以上の症状の頻度の低減、(b)1つ以上の症状の重篤度の軽減、(c)更なる症状の発現の遅延化若しくは回避、並びに/又は、(d)疾患若しくは状態の発現の遅延化若しくは回避、を含むものとする。
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者(すなわち、予防を必要とする患者)が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも1つの症状を経験又は示しているいずれの患者あるいは罹病者(好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト)をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする被験体は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている被験体(好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト)であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併(併発)障害又は合併(併発)症状、遺伝子検査などを含めた、患者の医療履歴の結果として、患者は障害、疾患又は状態の発生のリスクがあると(またそれゆえ、予防又は予防的処置の必要があると)見なされる場合がある。
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、患者は、処置及び/又は予防すべき疾病又は疾患の少なくとも1つの症状を経験し及び/又は示している。
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、また、そのような所定の値に関する実験条件及び/又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の定量的表現の一部は、約Xの量〜約Yの量の範囲として記載される。範囲が列挙される場合、その範囲は、列挙された上限及び下限に限定されず、約Xの量〜約Yの量の完全範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲を含むことが理解される。
本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」などの用語は、本明細書において、(a)そのような化学的実体の実際に記述されている形態、及び(b)その化合物が名称付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうち、任意の1つである化学的実態を指す。
当業者は、特に指示がない限り、反応工程(1又は複数)は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス/種類(例えば、塩基、溶媒等)が方法の1を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の2つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、前記反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、2つの連続反応又はプロセス工程が、中間生成物(すなわち、2つの連続反応又はプロセス工程の最初の生成物)を単離することなく実行される場合、第1及び第2の反応又はプロセス工程が、同じ溶媒又は溶媒系で実行され得る、又は溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系で実行され得、これらは既知の方法に従って完了し得ることを更に理解する。
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、Br、Cl、I、メシラート、トシラート、トリフラート及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要とされる及び/又は望ましい場合がある。このような保護は、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;及びT.W.Greene & P.G.M.Wuts,「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」,John Wiley & Sons,1991.により記載されるものなどの従来の保護基による手法により実施することもできる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合させることで窒素原子を反応から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−C(O)OR(式中、Rは、例えばメチル、エチル、t−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、CH2=CH−CH2−等である)の基、アミド−式−C(O)−R’(式中、R’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル等である)の基、N−スルホニル誘導体−式−SO2−R”(式中、R”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、2,2,5,7,8−ペンタミチルクロマン−6−イル−、2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンゼン等である)の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、T.W.Greene & P.G.M.Wuts,「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」,John Wiley & Sons,1991に見ることができる。
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への参加から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、t−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル(TMS)、MOM、THP等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、T.W.Greene & P.G.M.Wuts,「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」,John Wiley & Sons,1991などの文脈に見ることができる。
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、(−)−ジ−p−トルオイル−D−酒石酸及び/又は(+)−ジ−p−トルオイル−L−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割されてもよい。
更に、標準物質に対するキラルHPLCを用いて、鏡像体過剰率(%ee)を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる:
[(Rモル−Sモル)/(Rモル+Sモル)]×100%
式中、Rモル及びSモルは、得られる混合物におけるR及びSモル分率であり、Rモル+Sモル=1となる。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる:
ee=([α−obs]/[α−max])×100
[(Rモル−Sモル)/(Rモル+Sモル)]×100%
式中、Rモル及びSモルは、得られる混合物におけるR及びSモル分率であり、Rモル+Sモル=1となる。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる:
ee=([α−obs]/[α−max])×100
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に述べられている。
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容できる塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの製薬上許容できる塩の調製に有用となり得る。化合物の好適な製薬上許容できる塩としては、例えば、化合物の溶液を、製薬上許容できる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と共に混合して形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な製薬上許容できる塩としては、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩など)、及び好適な有機リガンドで形成された塩(例えば、第四級アンモニウム塩など)が挙げられ得る。したがって、代表的な、製薬学的に許容され得る塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−カンファー酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルコロン酸(D-glucoronic acid)、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸(hipuric acid)、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸(sebaic acid)、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸。
薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
一般的な合成法
スキーム1に概説されるプロセスにより、式中、L1が、−CH2−及び−CH(CH3)−である式(I)の化合物が調製できる。
スキーム1に概説されるプロセスにより、式中、L1が、−CH2−及び−CH(CH3)−である式(I)の化合物が調製できる。
適宜、DCE、DCM、THF及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(Oac)3)、シアノ水素化ほう素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下、酢酸、四塩化チタン、及び同様物などの適切に選択された酸又はルイス酸の存在下で、適切に置換された式(X)の化合物(式中、RAは水素又はメチルであり、A1は、C1〜4アルキルから適切に選択され、好ましくはエチル又はt−ブチルである)を、適切に置換された式(XI)の化合物、既知の化合物又は既知の方法により(例えば以降のスキーム3で記載の通りに)調製された化合物と反応させて、対応する式(XII)の化合物を生成する。
THF/メタノール、DCE、DCM及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式(XII)の化合物を、NaOH、TFA及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式(Ia)の化合物を生成する。
スキーム2に概説されるプロセスにより、式(X)の化合物を調製することができる。
適宜、DIPEA、TEA、ピリジン及び同様物などの、好適に選択された有機塩基の存在下、好ましくはDIPEAの存在下、HATU、HOBtとEDCIとの組み合わせ及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下で、適切に置換された式(V)の化合物(式中、LG1は、Br、Cl、I及び同様物などの適切に選択された脱離基であり、好ましくはブロモである)、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物を、適切に置換された式(VI)の化合物(式中、A1は、エチル、t−ブチル及び同様物など適切に選択されたC1〜4アルキルである)と反応させて、式(VII)の化合物を生成する。
式(VII)の化合物を、THF/水、1,4−ジオキサン/水、エタノール/トルエン、DME/水及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒中で、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、K2CO3、Na2CO3及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、適切に置換された式(Ixa)の化合物(式中、RAは水素又はメチルであり、Xは適切に選択されたボロン酸(すなわち、−B(OH)2)又は適切に選択されたボロン酸エステルである)、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式(X)の化合物を生成する。
あるいは、式中、LG1ブロモである式(VII)の化合物は、1,4−ジオキサン及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Pd(dppf)Cl2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、式(VII)の化合物を既知の化合物であるピナコラートジボロン(pincoldiboron)と反応させて、対応する式(VIII)の化合物(式中、ブロモ(LG1)が、対応するピナコラートボロンエステル(pincol boronic ester)ヘと変換される)を生成してもよい。
次に、式(VIII)の化合物を、THF/水、1,4−ジオキサン/水、エタノール/トルエン、DME/水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、K2CO3、Na2CO3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、適切に置換された式(Ixb)の化合物(式中、RAは水素又はメチルであり、かつLG2は、Br、Cl、I及び同様物などの適切に選択された脱離基である)、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式(X)の化合物を生成する。
下記のスキーム3に概説されるプロセスにより、式(XI)の化合物を調製することができる。
適宜、THF/水、1,4−ジオキサン/水、エタノール/トルエン、DME/水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、K2CO3、Na2CO3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、適切に置換された式(XIII)の化合物(LG3は、Br、Cl、I及び同様物などの適切に選択された脱離基である)を、適切に置換された式(XIV)の化合物と反応させて、対応する式(XI)の化合物を生成する。
あるいは、式(I)の化合物(式中、L1は、−CH2−及び−CH(CH3)−から選択される)は、スキーム4に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
適宜、DCE、DCM、THF及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(Oac)3)、シアノ水素化ほう素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下、酢酸、四塩化チタン、及び同様物などの適切に選択された酸又はルイス酸の存在下で、適切に置換された式(X)の化合物(式中、RAは水素又はメチルであり、A1は、適宜C1〜4アルキルから選択され、好ましくはエチル又はt−ブチルである)、例えば上記スキーム1に記載の通りに調製された化合物を、適切に置換された式(XIII)の化合物(式中、LG3は、Br、Cl、I及び同様物などの適切に選択された脱離基である)と反応させて、対応する式(XV)の化合物を生成する。
THF/水、1,4−ジオキサン/水、エタノール/トルエン、DME/水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、K2CO3、Na2CO3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、式(XV)の化合物を、式(XIV)の適切に置換されたボロン酸、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式(XII)の化合物を生成する。
THF/メタノール、DCE、DCM及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式(XII)の化合物を、NaOH、TFA及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式(Ia)の化合物を生成する。
式(I)の化合物(式中、L1は、−CH2−及び−CH(CH3)−から選択される)は、スキーム5に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
適宜、THF/水、1,4−ジオキサン/水、エタノール/トルエン、DME/水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、K2CO3、Na2CO3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、適切に置換された式(XVII)の化合物(式中、RAは水素又はメチルであり、LG4は、Br、Cl、I及び同様物などの適切に選択された脱離基である)を、適切に置換された式(VIII)の化合物(式中、A1は、適宜C1〜4アルキルから選択され、好ましくはエチル又はt−ブチルである)、例えば、上記スキーム2に記載の通りに調製された化合物と反応させて、対応する式(XII)の化合物を生成する。
THF/メタノール/水、DCE、DCM及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式(XII)の化合物を、NaOH、LiOH、TFA及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式(Ia)の化合物を生成する。
下記のスキーム6に概説されるプロセスにより、式(XVII)の化合物を調製することができる。
適宜、好ましくは約65℃〜約80℃の範囲の温度にて、ベンゼン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン及び同様物などの適切に選択された溶媒中で、過酸化ベンゾイル、AIBN及び同様物などの適切に選択されたラジカル開始剤の存在下で、適切に置換された式(XVIII)の化合物(式中、RAは水素又はメチルであり、LG5は、Br、Cl、I及び同様物などの適切に選択された脱離基である)、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物を、NBS、ジブロモジメチルヒダントイン及び同様物などの適切に選択された臭素源と反応させて、対応する式(XIX)の化合物を生成する。
DMF、NMP及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、TEA、DIPEA、K2CO3、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び同様物などの適切に選択された有機又は無機塩基の存在下で、式(XIX)の化合物を、適切に置換された式(XI)の化合物、例えば、上記スキーム3に記載の通りに調製された化合物と反応させて、対応する式(XVII)の化合物を生成する。
式(I)の化合物(式中、L1は、−CH2−及び−CH(CH3)−から選択される)は、スキーム7に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
適宜、THF/水、1,4−ジオキサン/水、エタノール/トルエン、DME/水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、K2CO3、Na2CO3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、適切に置換された式(XX)の化合物(式中、LG6は、Br、Cl、I及び同様物などの適切に選択された脱離基である)、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物を、適切に置換された式(XXI)のボロン酸化合物(式中、RAは水素又はメチルである)、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式(XXII)の化合物を生成する。
好ましくは約80℃の温度にてベンゼン、1,1−ジクロロエタン、ジクロロベンゼン及び同様物などの適切に選択された溶媒中で、過酸化ベンゾイル、AIBN及び同様物などの適切に選択されたラジカル開始剤の存在下で、式(XXII)の化合物を、NBS、ジブロモジメチルヒダントイン及び同様物などの適切に選択された臭素源と反応させて、対応する式(XXIII)の化合物を生成する。
DMF、NMP及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、TEA、DIPEA、K2CO3、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び同様物などの適切に選択された有機又は無機塩基の存在下で、式(XXIII)の化合物を、適切に置換された式(XI)の化合物、例えば、上記スキーム3に記載の通りに調製された化合物と反応させて、対応する式(XXIV)の化合物を生成する。
THF/メタノール及び同様物などの適切に選択された溶媒又は混合溶媒中で、式(XXIV)の化合物を、NaOH、KOH、LiOH及び同様物などの適切に選択された塩基と反応させて、対応する式(XXV)の化合物を生成する。
THF、DMF及び同様物などの適切に選択された溶媒中で、DIPEA、TEA、ピリジン及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、好ましくはDIPEAの存在下で、HATU、HOBtとEDCIの組み合わせ及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下で、式(XXV)の化合物を、適切に置換された式(VI)の化合物(式中、A1は、適宜C1〜4アルキルから選択され、好ましくはエチル又はt−ブチルである)、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式(XII)の化合物の化合物を生成する。
THF/メタノール、DCE、DCM及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式(XII)の化合物を、NaOH、TFA及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式(Ia)の化合物を生成する。
式(I)の化合物(式中、L1は、−CH2−及び−CH(CH3)−から選択される)は、スキーム8に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
適宜、DMF、NMP及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、TEA、DIPEA、K2CO3、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び同様物などの適切に選択された有機又は無機塩基の存在下で、適切に置換された式(XXIII)の化合物(式中、RAは水素又はメチルであり、A2は、適宜C1〜4アルキルから選択され、好ましくはエチル又はt−ブチルである)、例えば、上記スキーム7に記載の通りに調製された化合物を、適切に置換された式(XIII)の化合物(式中、LG2は、Br、Cl、I及び同様物などの適切に選択された脱離基である)と反応させて、対応する式(XXVI)の化合物を生成する。
THF/メタノール及び同様物などの適切に選択された溶媒又は混合溶媒中で、式(XXVI)の化合物を、NaOH、KOH、LiOH及び同様物などの適切に選択された塩基と反応させて、対応する式(XXVII)の化合物を生成する。
THF、DMF及び同様物などの適切に選択された溶媒中で、DIPEA、TEA、ピリジン及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、好ましくはDIPEAの存在下で、HATU、HOBtとEDCIの組み合わせ及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下で、式(XXVII)の化合物を、適切に置換された式(VI)の化合物(式中、A1は、適宜C1〜4アルキルから選択され、好ましくはエチル又はt−ブチルである)、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式(XXVIII)の化合物を生成する。
THF/水、1,4−ジオキサン/水、エタノール/トルエン、DME/水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、K2CO3、Na2CO3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、式(XXVIII)の化合物を、適切に置換された式(XIV)のボロン酸、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式(XII)の化合物の化合物を生成する。
THF/メタノール、DCE、DCM及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式(XII)の化合物を、NaOH、TFA及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式(Ia)の化合物を生成する。
式(I)の化合物(式中、L1は、−CH2−及び−CH(CH3)−から選択される)は、スキーム9に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
適宜、適切に選択された溶媒又はTHF/水、1,4−ジオキサン/水、エタノール/トルエン、DME/水及び同様物などの混合溶媒中で、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、K2CO3、Na2CO3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、適切に置換された式(XX)の化合物(式中、LG6は、Br、Cl、I及び同様物などの適切に選択された脱離基であり、A2は、適宜C1〜4アルキルから選択され、好ましくはメチルである)、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物を、適切に置換された式(Ixa)の化合物(式中、RAは水素又はメチルであり、Xは適切に選択されたボロン酸(すなわち、−B(OH)2)又は適切に選択されたボロン酸エステル)、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式(XXIX)の化合物を生成する。
DCE、DCM、THF及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(NaBH(Oac)3)、シアノ水素化ほう素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下、酢酸、四塩化チタン、及び同様物などの適切に選択された酸又はルイス酸の存在下で、式(XXIX)の化合物を、適切に置換された式(XI)の化合物、既知の化合物又は既知の方法により(例えば以降のスキーム3で記載の通りに)調製された化合物と反応させて、対応する式(XXIV)の化合物を生成する。
THF/メタノール及び同様物などの適切に選択された溶媒又は混合溶媒中で、式(XXIV)の化合物を、NaOH、KOH、LiOH及び同様物などの適切に選択された塩基と反応させて、対応する式(XXV)の化合物を生成する。
THF、DMF及び同様物などの適切に選択された溶媒中で、DIPEA、TEA、ピリジン及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、好ましくはDIPEAの存在下で、HATU、HOBtとEDCIの組み合わせ及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下で、式(XXV)の化合物を、適切に置換された式(VI)の化合物(式中、A1は、適宜C1〜4アルキルから選択され、好ましくはエチル又はt−ブチルである)、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式(XII)の化合物の化合物を生成する。
THF/メタノール、DCE、DCM及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式(XII)の化合物を、NaOH、TFA及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式(Ia)の化合物を生成する。
式(I)の化合物(式中、L1は、−C(O)−である)は、以降のスキーム10に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
適宜、DIPEA、TEA、ピリジン及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、好ましくはDIPEAの存在下で、HATU、HOBtとEDCIの組み合わせ及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下で、適切に置換された式(V)の化合物(式中、LG1は、Br、Cl、I及び同様物などの適切に選択された脱離基であり、好ましくはブロモである)、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物を、適切に置換された式(VI)の化合物(式中、A1は、エチル、t−ブチル及び同様物などの適切に選択されたC1〜4アルキルである)と反応させて、対応する式(VII)の化合物を生成する。
THF/水、1,4−ジオキサン/水、エタノール/トルエン、DME/水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、Pd(Oac)2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、K2CO3、Na2CO3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、式(VII)の化合物の化合物を、適切に置換された式(XXX)の化合物、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式(XXXI)の化合物を生成する。
式(XXXI)の化合物を、アセトン/水混合物及び同様物などの適切に選択された溶媒又は混合溶媒中で、KmnO4及び同様物などの適切に選択された酸化剤と反応させて、対応する式(XXXII)の化合物を生成する。
THF、DMF及び同様物などの適切に選択された溶媒中で、DIPEA、TEA、ピリジン及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、好ましくはDIPEAの存在下で、HATU、HOBtとEDCIの組み合わせ及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下で、式(XXXII)の化合物を、適切に置換された式(XI)の化合物、例えば、上記スキーム3に記載の通りに調製された化合物と反応させて、対応する式(XXXIII)の化合物を生成する。
THF/メタノール、DCE、DCM及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式(XXXIII)の化合物を、NaOH、TFA及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式(Ib)の化合物を生成する。
医薬組成物
本発明は更に、1つ又はそれ以上の式(I)の化合物と、薬学的に許容されうる担体とを含有する薬学的組成物を含んでなる。本明細書に記載した本発明の化合物のうち1つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物又は医薬担体を伴う化合物をしっかりと混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路(例えば、経口、非経口)に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、例えば糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位に関し調整するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。
本発明は更に、1つ又はそれ以上の式(I)の化合物と、薬学的に許容されうる担体とを含有する薬学的組成物を含んでなる。本明細書に記載した本発明の化合物のうち1つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物又は医薬担体を伴う化合物をしっかりと混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路(例えば、経口、非経口)に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、例えば糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位に関し調整するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。
本発明の薬学的組成物を調製するために、活性成分としての1つ又はそれ以上の本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内などの非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の製薬学的媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤のための好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物を含み、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などの経口固形製剤のための適切な担体及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び同様物を含む。投与における容易性により、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口用量単位形態であり、その場合、固体薬学的担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤及び同様物を使用することができる。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯及び同様物当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な量の活性成分を含むであろう。本明細書に記載の医薬組成物は、単位用量(例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじなど)当たり約0.01mg〜約1000mg又はこの間の任意の量若しくは範囲を含有することになり、約0.01mg/kg/日〜約300mg/kg/日又はこの間の任意の量若しくは範囲、好ましくは約0.1mg/kg/日〜約50mg/kg/日又はこの間の任意の量若しくは範囲、好ましくは約0.05mg/kg/日〜約15mg/kg/日又はこの間の任意の量若しくは範囲の用量で与えてよい。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的(post-periodic)投与の使用のいずれかを用いることができる。
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は縣濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。代替的に、組成物は、週1回又は月1回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤などの固形組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば従来の打錠調製成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴム及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩の均質混合物を含む固形予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、この組成物を、同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に約0.01mg〜約1,000mg(又はその中の任意の量若しくは範囲)の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用するという利点を生じる剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。2つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
本発明に記載の状態、疾病又は疾患の処置は、本明細書で定義する任意の化合物及び製薬上許容できる担体を含む医薬組成物を使用して実施することもできる。医薬組成物は、約0.01mg〜約1000mgの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物、好ましくは約1.0mg〜約500mgの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物を含有してよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な薬学的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む)、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び縣濁剤のような液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。
有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日用量で投与されてもよく、又は全一日用量を一日2回、3回又は4回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮送達システム形態で投与するために、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的ではなく連続的であろう。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するためには、有効薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などの毒性のない薬学的に許容される経口不活性担体と加え合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、好適な結合剤、潤滑剤、錠剤崩壊剤及び着色剤を得られる混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロース及び同様物などの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与用には、無菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
本発明の薬学的組成物を調製するには、活性成分としての式(I)の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するのだが、その担体は、投与(例えば、経口又は非経口)に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬上許容できる好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの薬剤として許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会(American Pharmaceutical Association)及び英国薬剤師会(Pharmaceutical Society of Great Britain)出版の「Handbook of Pharmaceutical Excipients」に見出すことができる。
医薬組成物を配合する方法は、例えば、Marcel Dekker,Inc.出版の、Lieberman et al編、「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets」、第2版、改訂及びExpanded、第1〜3巻、Avis et al編、「Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications」、第1〜2巻、及びLieberman et al編、「Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems」、第1〜2巻のような多数の刊行物に記載されている。
本発明の化合物は、グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる必要のある状態、疾患又は疾病を処置する際にはいつでも、当該技術分野で確立された投与レジメンに従って任意の前述の組成物の形態で、投与することもできる。
生成物の1日用量は、ヒト成人につき1日当たり0.01mg〜約10,000mg又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者の用量の症状による調整のために、好ましくは0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及び500ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、1日当たり約0.01mg/kg〜約300mg/kg体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、1日当たり約0.1〜約1000.0mg/kg体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、1日当たり約0.1〜約50.0mg/kg体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、1日当たり約0.5〜約25.0mg/kg体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、1日当たり約0.5〜約15mg/kg体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、1日当たり約0.75〜約7.5mg/kg体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。化合物は、1日当たり1〜4回の投薬計画で投与されてもよい。
投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病状態の進行により変動するであろう。加えて、罹病者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置されている特定の罹病者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。
当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び/又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、所定の疾患を処置又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。
当業者は更に、健康な受診者及び/又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与(first-in-human)、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。
合成例
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。本明細書に記載の以降の実施例では、実施例番号は、上記の表1に掲載の通りの化合物(ID)番号と一致する。
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。本明細書に記載の以降の実施例では、実施例番号は、上記の表1に掲載の通りの化合物(ID)番号と一致する。
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、個体、油、泡状体、ゴム、シロップ、及び同様物を含み得ることを理解するであろう。
実施例1:3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程A:2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン
3−クロロ−4−ヨードアニリン(3.0g,11.8mmol)、(4−クロロ−2−メチルフェニル)ボロン酸(2.4g,14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g,1.2mmol)及びK2CO3(3.3g,23.7mmol)を、1,4−ジオキサン(40mL)及び水(10mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
3−クロロ−4−ヨードアニリン(3.0g,11.8mmol)、(4−クロロ−2−メチルフェニル)ボロン酸(2.4g,14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g,1.2mmol)及びK2CO3(3.3g,23.7mmol)を、1,4−ジオキサン(40mL)及び水(10mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
工程B:2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
過酸化ベンゾイル(固体,1.5g,6.3mmol)を、2−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.0g,41.8mmol)及びNBS(8.2g,46.0mmol)のベンゼン溶液(200mL)に加え、得られた混合物を還流させた。16時間後、得られた混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
過酸化ベンゾイル(固体,1.5g,6.3mmol)を、2−ブロモ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.0g,41.8mmol)及びNBS(8.2g,46.0mmol)のベンゼン溶液(200mL)に加え、得られた混合物を還流させた。16時間後、得られた混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
工程C:N−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン
2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.0g,6.3mmol)、2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(1.7g,6.9mmol)及びK2CO3(1.3g,9.4mmol)をDMF(20mL)で希釈し、80℃に加熱した。3時間後、得られた混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.0g,6.3mmol)、2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(1.7g,6.9mmol)及びK2CO3(1.3g,9.4mmol)をDMF(20mL)で希釈し、80℃に加熱した。3時間後、得られた混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
工程D:メチル2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート
N−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(324mg,0.66mmol)、(4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(143mg,0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(54mg,0.07mmol)及びK2CO3(183mg,1.33mmol)を、1,4−ジオキサン(6mL)及び水(1.5mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
N−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(324mg,0.66mmol)、(4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(143mg,0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(54mg,0.07mmol)及びK2CO3(183mg,1.33mmol)を、1,4−ジオキサン(6mL)及び水(1.5mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
工程E:2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
3M NaOH水溶液(0.6mL,1.8mmol)をメチル2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(326mg,0.6mmol)のTHF(3mL)及びMeOH(1.5mL)溶液に加え、得られた均質な混合物を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、2M HClにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、HPLCにより精製し、表題化合物を生成した。
3M NaOH水溶液(0.6mL,1.8mmol)をメチル2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(326mg,0.6mmol)のTHF(3mL)及びMeOH(1.5mL)溶液に加え、得られた均質な混合物を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、2M HClにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、HPLCにより精製し、表題化合物を生成した。
工程F:エチル3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
固体HATU(221mg,0.58mmol)を2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(280mg,0.53mmol)、i−Pr2Net(0.46mL,2.64mmol)及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド(89mg,0.58mmol)のDMF溶液(2mL)に加え、得られた混合液を45℃に加温した。16時間後、得られた混合液をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。
固体HATU(221mg,0.58mmol)を2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(280mg,0.53mmol)、i−Pr2Net(0.46mL,2.64mmol)及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド(89mg,0.58mmol)のDMF溶液(2mL)に加え、得られた混合液を45℃に加温した。16時間後、得られた混合液をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。
工程G:3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
3M NaOH水溶液(0.4mL,1.2mmol)を、エチル3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(260mg,0.4mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、2M HClにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、HPLCにより精製し、表題化合物を生成した。
3M NaOH水溶液(0.4mL,1.2mmol)を、エチル3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(260mg,0.4mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、2M HClにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、HPLCにより精製し、表題化合物を生成した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.65〜8.72(m,1H),7.95(d,J=8.07Hz,2H),7.70〜7.85(m,2H),7.60(d,J=7.83Hz,3H),7.33(s,1H),7.18〜7.27(m,1H),7.05(d,J=8.07Hz,1H),6.90(d,J=8.31Hz,1H),6.68〜6.75(m,1H),6.54(s,1H),6.45(d,J=8.31Hz,1H),4.25(s,2H),3.44〜3.51(m,2H),2.50〜2.58(m,2H),2.02(s,3H);MS m/z 601(M+H)。
実施例2:3−(2’−(((2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程A:メチル2’−ホルミル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート
2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.0g,4.0mmol)、(4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(854mg,4.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(324mg,0.4mmol)及びK2CO3(1.1g,7.9mmol)を、1,4−ジオキサン(24mL)及び水(6mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.0g,4.0mmol)、(4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(854mg,4.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(324mg,0.4mmol)及びK2CO3(1.1g,7.9mmol)を、1,4−ジオキサン(24mL)及び水(6mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
工程B:2’−ホルミル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
3M NaOH水溶液(3.9mL,11.8mmol)を、メチル2’−ホルミル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(1.2g,3.9mmol)のTHF(10mL)及びMeOH(5mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、2M HClにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、HPLCにより精製し、表題化合物を生成した。
3M NaOH水溶液(3.9mL,11.8mmol)を、メチル2’−ホルミル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(1.2g,3.9mmol)のTHF(10mL)及びMeOH(5mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、2M HClにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、HPLCにより精製し、表題化合物を生成した。
工程C:エチル3−(2’−ホルミル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
HATU(固体,1.7g,4.5mmol)を、2’−ホルミル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(1.2g,4.1mmol)、i−Pr2Net(3.6mL,20.4mmol)及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド(689mg,4.5mmol)のDMF溶液(20mL)に加え、得られた混合物を45℃に加温した。16時間後、得られた混合液をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
HATU(固体,1.7g,4.5mmol)を、2’−ホルミル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(1.2g,4.1mmol)、i−Pr2Net(3.6mL,20.4mmol)及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド(689mg,4.5mmol)のDMF溶液(20mL)に加え、得られた混合物を45℃に加温した。16時間後、得られた混合液をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程D:2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン
3−クロロ−4−ヨードアニリン(3.0g,11.8mmol)、(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(2.9g,14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g,1.2mmol)及びK2CO3(3.3g,23.7mmol)を、1,4−ジオキサン(40mL)及び水(10mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
3−クロロ−4−ヨードアニリン(3.0g,11.8mmol)、(2−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(2.9g,14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.0g,1.2mmol)及びK2CO3(3.3g,23.7mmol)を、1,4−ジオキサン(40mL)及び水(10mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
工程E:エチル3−(2’−(((2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
NaBH(Oac)3(固体,162mg,0.76mmol)を、エチル3−(2’−ホルミル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(150mg,0.38mmol)、2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(131mg,0.46mmol)及びAcOH(0.1mL,1.91mmol)のDCE溶液(2mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。16時間後、得られた混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)シリカゲルにドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
NaBH(Oac)3(固体,162mg,0.76mmol)を、エチル3−(2’−ホルミル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(150mg,0.38mmol)、2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(131mg,0.46mmol)及びAcOH(0.1mL,1.91mmol)のDCE溶液(2mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。16時間後、得られた混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)シリカゲルにドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程F:3−(2’−(((2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
3M NaOH水溶液(0.25mL,0.76mmol)を、エチル3−(2’−(((2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(168mg,0.25mmol)のTHF(4mL)及びMeOH(2mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、2M HClにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、HPLCにより精製し、表題化合物を生成した。
3M NaOH水溶液(0.25mL,0.76mmol)を、エチル3−(2’−(((2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(168mg,0.25mmol)のTHF(4mL)及びMeOH(2mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、2M HClにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、HPLCにより精製し、表題化合物を生成した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.65〜8.72(m,1H),7.97(d,J=8.07Hz,2H),7.73〜7.75(m,2H),7.58〜7.66(m,5H),7.50〜7.56(m,1H),7.27(d,J=7.82Hz,1H),6.94(d,J=8.31Hz,1H),6.57(s,1H),6.48(d,J=8.31Hz,1H),4.26(s,2H),3.44〜3.54(m,2H),2.50〜2.57(m,2H),2.11(s,3H);MS m/z 635(M+H)。
実施例3:3−(2’−(((2,2’−ジクロロ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程A:2,2’−ジクロロ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン
3−クロロ−4−ヨードアニリン(3.0g,11.8mmol)、(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(3.2g,14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(969mg,1.2mmol)及びK2CO3(3.3g,23.7mmol)を、1,4−ジオキサン(40mL)及び水(10mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
3−クロロ−4−ヨードアニリン(3.0g,11.8mmol)、(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(3.2g,14.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(969mg,1.2mmol)及びK2CO3(3.3g,23.7mmol)を、1,4−ジオキサン(40mL)及び水(10mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
工程B:3−(2’−(((2,2’−ジクロロ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンを2,2’−ジクロロ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例2に記載の通りに表題化合物を調製した。
2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンを2,2’−ジクロロ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例2に記載の通りに表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.63〜8.72(m,1H),7.91〜8.01(m,3H),7.79〜7.85(m,1H),7.70〜7.78(m,2H),7.58〜7.65(m,3H),7.51(d,J=7.58Hz,1H),7.00(d,J=8.56Hz,1H),6.57(s,1H),6.45〜6.52(m,1H),4.27(s,2H),3.44〜3.54(m,2H),2.51〜2.58(m,2H);MS m/z 655(M+H)。
実施例4:3−(2’−(((2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程A:2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン
4−ヨードアニリン(10.0g,45.7mmol)、(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸(10.5g,54.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.7g,4.6mmol)及びK2CO3(12.6g,91.3mmol)を、1,4−ジオキサン(200mL)及び水(50mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱−た。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
4−ヨードアニリン(10.0g,45.7mmol)、(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸(10.5g,54.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.7g,4.6mmol)及びK2CO3(12.6g,91.3mmol)を、1,4−ジオキサン(200mL)及び水(50mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱−た。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
工程B:3−(2’−(((2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンを2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例2に記載の通りに表題化合物を調製した。
2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンを2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例2に記載の通りに表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.67(t,J=5.13Hz,1H),7.96(d,J=8.07Hz,2H),7.71〜7.83(m,2H),7.57〜7.68(m,4H),7.42(d,J=8.56Hz,1H),7.33(d,J=8.31Hz,1H),7.07〜7.16(m,J=8.31Hz,2H),6.44〜6.54(m,J=8.31Hz,2H),4.25(s,2H),3.48(q,J=6.52Hz,2H),2.51〜2.58(m,2H);MS m/z 587(M+H)。
実施例5:3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程(STPE)A:メチル2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート
実施例1に記載の通りに調製したN−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(500mg,1.0mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(339mg,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(84mg,0.1mmol)及びK2CO3(283mg,2.0mmol)を、1,4−ジオキサン(8mL)及び水(2mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
実施例1に記載の通りに調製したN−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(500mg,1.0mmol)、メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(339mg,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(84mg,0.1mmol)及びK2CO3(283mg,2.0mmol)を、1,4−ジオキサン(8mL)及び水(2mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
工程(STPE)B:2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸
3M NaOH水溶液(0.26mL,0.79mmol)を、メチル2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(340mg,0.61mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、2M HClにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、得られた残渣を更なる精製はせずに次工程に使用した。
3M NaOH水溶液(0.26mL,0.79mmol)を、メチル2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(340mg,0.61mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、2M HClにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、得られた残渣を更なる精製はせずに次工程に使用した。
工程C:エチル3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
HATU(固体,184mg,0.49mmol)を、2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(240mg,0.44mmol)、i−Pr2Net(0.38mL,2.20mmol)及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド(74mg,0.49mmol)のDMF溶液(1.2mL)に加え、得られた混合物を45℃に加温した。16時間後、得られた混合液をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
HATU(固体,184mg,0.49mmol)を、2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(240mg,0.44mmol)、i−Pr2Net(0.38mL,2.20mmol)及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド(74mg,0.49mmol)のDMF溶液(1.2mL)に加え、得られた混合物を45℃に加温した。16時間後、得られた混合液をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程D:3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
3M NaOH水溶液(0.16mL,0.49mmol)を、エチル3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(240mg,0.37mmol)のTHF(4mL)及びMeOH(2mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、2M HClにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を生成した。
3M NaOH水溶液(0.16mL,0.49mmol)を、エチル3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(240mg,0.37mmol)のTHF(4mL)及びMeOH(2mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、2M HClにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を生成した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.59〜8.66(m,1H),7.85(s,1H),7.78〜7.83(m,1H),7.70〜7.77(m,2H),7.49(s,1H),7.31〜7.39(m,2H),7.23(dd,J=2.20,8.07Hz,1H),7.04(d,J=8.07Hz,1H),6.90(d,J=8.31Hz,1H),6.63〜6.70(m,1H),6.49(s,1H),6.44(d,J=8.31Hz,1H),4.01(s,2H),3.47〜3.52(m,2H),2.51〜2.58(m,2H),2.12(s,3H),2.01(s,3H);MS m/z 615(M+H)。
実施例6:3−(2’−(((2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程A:N−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン
実施例1に記載の通りに調製した2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.5g,7.9mmol)、実施例2に記載の通りに調製した2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(2.5g,8.7mmol)及びK2CO3(1.6g,11.8mmol)をDMF(20mL)で希釈し、80℃に加熱した。3時間後、得られた混合液をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
実施例1に記載の通りに調製した2−ブロモ−1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.5g,7.9mmol)、実施例2に記載の通りに調製した2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(2.5g,8.7mmol)及びK2CO3(1.6g,11.8mmol)をDMF(20mL)で希釈し、80℃に加熱した。3時間後、得られた混合液をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
工程(STPE)B:3−(2’−(((2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
N−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンをN−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例5に記載の通りに化合物を調製した。
N−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2,4’−ジクロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンをN−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例5に記載の通りに化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.55〜8.63(m,1H),7.85(s,2H),7.70〜7.83(m,2H),7.63(s,1H),7.50(s,2H),7.35(d,J=8.07Hz,1H),7.26(d,J=7.82Hz,1H),6.94(d,J=8.31Hz,1H),6.67〜6.74(m,1H),6.51(s,1H),6.46(d,J=8.31Hz,1H),4.02(s,2H),3.43〜3.53(m,2H),2.51〜2.58(m,2H),2.12(s,3H),2.11(s,3H);MS m/z 649(M+H)。
実施例7:3−(2’−(((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程A:tert−ブチル3−(4−ブロモ−3−メチルベンズアミド)プロパノアート
HATU(固体,2.1g,5.6mmol)を、4−ブロモ−3−メチル安息香酸(1.0g,4.7mmol)、i−Pr2Net(2.4mL,14.0mmol)及びβ−アラニンtert−ブチルエステルヒドロクロリド(845mg,4.7mmol)のDMF溶液(25mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。16時間後、得られた混合液を濃縮し、EtOAcで希釈し、水、1N KHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
HATU(固体,2.1g,5.6mmol)を、4−ブロモ−3−メチル安息香酸(1.0g,4.7mmol)、i−Pr2Net(2.4mL,14.0mmol)及びβ−アラニンtert−ブチルエステルヒドロクロリド(845mg,4.7mmol)のDMF溶液(25mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。16時間後、得られた混合液を濃縮し、EtOAcで希釈し、水、1N KHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程B:tert−ブチル3−(2’−ホルミル−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
tert−ブチル3−(4−ブロモ−3−メチルベンズアミド)プロパノアート(700mg,2.0mmol)、(2−ホルミルフェニル)ボロン酸(399mg,2.7mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(453mg,0.7mmol)及びK2CO3(565mg,4.1mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)及び水(4mL)に溶解させて、得られた混合物を85℃に加熱した。3時間後、得られた混合液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
tert−ブチル3−(4−ブロモ−3−メチルベンズアミド)プロパノアート(700mg,2.0mmol)、(2−ホルミルフェニル)ボロン酸(399mg,2.7mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(453mg,0.7mmol)及びK2CO3(565mg,4.1mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)及び水(4mL)に溶解させて、得られた混合物を85℃に加熱した。3時間後、得られた混合液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程C:tert−ブチル3−(2’−(((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
NaBH(Oac)3(固体,438mg,2.1mmol)を、tert−ブチル3−(2’−ホルミル−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(292mg,0.8mmol)、4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(210mg,1.0mmol)及びAcOH(0.24mL,4.1mmol)のDCE溶液(1mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。16時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
NaBH(Oac)3(固体,438mg,2.1mmol)を、tert−ブチル3−(2’−ホルミル−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(292mg,0.8mmol)、4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(210mg,1.0mmol)及びAcOH(0.24mL,4.1mmol)のDCE溶液(1mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。16時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程D:3−(2’−(((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
tert−ブチル3−(2’−(((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアートを20% TFA/DCM溶液(10mL)に溶解させ、得られた混合物を室温で攪拌した。2時間後、得られた混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解させ、ヘプタンにより析出させた。析出された固体を減圧下で乾燥させ、表題化合物を生成した。
tert−ブチル3−(2’−(((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアートを20% TFA/DCM溶液(10mL)に溶解させ、得られた混合物を室温で攪拌した。2時間後、得られた混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解させ、ヘプタンにより析出させた。析出された固体を減圧下で乾燥させ、表題化合物を生成した。
1H NMR(DMSO−d6)δ 8.56〜8.57(m,2H),7.12〜7.82(m,13H),6.48〜6.51(m,2H),3.94(s,2H),3.45〜3.50(m,2H),2.51〜2.58(m,5H),2.51(s,3H);MS m/z 500(M+H)。
実施例8:3−(5’−クロロ−2’−(((2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程A:tert−ブチル3−(4−ブロモベンズアミド)プロパノアート
HATU(固体,4.5g,11.9mmol)を4−ブロモ安息香酸(2.0g,9.9mmol)、i−Pr2Net(5.3mL,14.0mmol)及びβ−アラニンtert−ブチルエステルヒドロクロリド(1.8g,9.9mmol)のDMF溶液(5mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。3日後、得られた混合液を濃縮し、EtOAcで希釈し、水、1N KHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、表題化合物を生成し、これを更なる精製はせずに以降の工程に使用した。
HATU(固体,4.5g,11.9mmol)を4−ブロモ安息香酸(2.0g,9.9mmol)、i−Pr2Net(5.3mL,14.0mmol)及びβ−アラニンtert−ブチルエステルヒドロクロリド(1.8g,9.9mmol)のDMF溶液(5mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。3日後、得られた混合液を濃縮し、EtOAcで希釈し、水、1N KHSO4、水、飽和NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、表題化合物を生成し、これを更なる精製はせずに以降の工程に使用した。
工程B:tert−ブチル3−(5’−クロロ−2’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
tert−ブチル3−(4−ブロモベンズアミド)プロパノアート(1.0g,3.0mmol)、(5−クロロ−2−ホルミルフェニル)ボロン酸(730mg,4.0mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(99mg,0.2mmol)及びK2CO3(565mg,4.1mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)及び水(4mL)に溶解させて、得られた混合物を85℃に加熱した。3時間後、得られた混合液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
tert−ブチル3−(4−ブロモベンズアミド)プロパノアート(1.0g,3.0mmol)、(5−クロロ−2−ホルミルフェニル)ボロン酸(730mg,4.0mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(99mg,0.2mmol)及びK2CO3(565mg,4.1mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)及び水(4mL)に溶解させて、得られた混合物を85℃に加熱した。3時間後、得られた混合液を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程C:tert−ブチル3−(5’−クロロ−2’−(((2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
NaBH(Oac)3(固体,232mg,1.1mmol)をtert−ブチル3−(5’−クロロ−2’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(212mg,0.5mmol)、2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(130mg,0.5mmol)及びAcOH(0.12mL,2.2mmol)のDCE溶液(1mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。3日後、得られた混合液をDCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
NaBH(Oac)3(固体,232mg,1.1mmol)をtert−ブチル3−(5’−クロロ−2’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(212mg,0.5mmol)、2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(130mg,0.5mmol)及びAcOH(0.12mL,2.2mmol)のDCE溶液(1mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。3日後、得られた混合液をDCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程D:3−(5’−クロロ−2’−(((2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
tert−ブチル3−(5’−クロロ−2’−(((2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアートを、20% TFA/DCM溶液(8mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。2時間後、得られた混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにより粉砕し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を生成した。
tert−ブチル3−(5’−クロロ−2’−(((2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアートを、20% TFA/DCM溶液(8mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。2時間後、得られた混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにより粉砕し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を生成した。
1H NMR(DMSO−d6)δ 12.25(br s,1H),8.7(br s,1H),7.10〜8.10(m,13H),6.45〜6.60(m,3H),4.15〜4.30(m,2H),3.50〜3.65(m,2H),2.60〜2.80(m,2H);MS m/z 554(M+H)。
実施例9:3−(2’−(((4’−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程A:2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン
4−ブロモアニリン(500mg,2.9mmol)、(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ボロン酸(720mg,3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(721mg,0.9mmol)及びK2CO3(2.4g,17.4mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)及び水(4mL)に溶解させて、得られた混合物を85℃に加熱した。3時間後、得られた混合液を室温に冷却し、濾過した。ろ液をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
4−ブロモアニリン(500mg,2.9mmol)、(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)ボロン酸(720mg,3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(721mg,0.9mmol)及びK2CO3(2.4g,17.4mmol)を、1,4−ジオキサン(10mL)及び水(4mL)に溶解させて、得られた混合物を85℃に加熱した。3時間後、得られた混合液を室温に冷却し、濾過した。ろ液をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程B:3−(2’−(((4’−フルオロ−3’−ニトロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
(5−クロロ−2−ホルミルフェニル)ボロン酸及び2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンを、それぞれ(2−ホルミルフェニル)ボロン酸及び2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例8に記載の通りに表題化合物を調製した。
(5−クロロ−2−ホルミルフェニル)ボロン酸及び2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンを、それぞれ(2−ホルミルフェニル)ボロン酸及び2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例8に記載の通りに表題化合物を調製した。
1H NMR(DMSO−d6)δ 12.27(br s,1H),8.61〜8.70(m,1H),8.15〜8.25(m,1H),7.85〜8.00(m,3H),7.28〜7.69(m,9H),6.45〜6.60(m,3H),4.15〜4.30(m,2H),3.46〜3.60(m,2H),3.28〜3.45(m,3H);MS m/z 514(M+H)。
実施例10:3−(5’−クロロ−2’−(((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程A:メチル3−(4−ブロモ−2−フルオロベンズアミド)プロパノアート
HATU(固体,1.6g,4.2mmol)を、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(750mg,3.2mmol)、i−Pr2Net(1.1mL,6.4mmol)及びβ−アラニンメチルエステルヒドロクロリド(584mg,4.2mmol)のTHF溶液(7mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。16時間後、得られた混合液をEtOAc及び1N HCl水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
HATU(固体,1.6g,4.2mmol)を、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(750mg,3.2mmol)、i−Pr2Net(1.1mL,6.4mmol)及びβ−アラニンメチルエステルヒドロクロリド(584mg,4.2mmol)のTHF溶液(7mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。16時間後、得られた混合液をEtOAc及び1N HCl水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程B:メチル3−(5’−クロロ−3−フルオロ−2’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
メチル3−(4−ブロモ−2−フルオロベンズアミド)プロパノアート(743mg,2.4mmol)、(5−クロロ−2−ホルミルフェニル)ボロン酸(586mg,3.2mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(177mg,0.2mmol)及び2M K2CO3水溶液(2.4mL,4.9mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)に溶解させて、得られた混合物を90℃に加熱した。16時間後、得られた混合液を室温に冷却し、EtOAc及び1N HCl水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
メチル3−(4−ブロモ−2−フルオロベンズアミド)プロパノアート(743mg,2.4mmol)、(5−クロロ−2−ホルミルフェニル)ボロン酸(586mg,3.2mmol)、1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(177mg,0.2mmol)及び2M K2CO3水溶液(2.4mL,4.9mmol)を、1,4−ジオキサン(20mL)に溶解させて、得られた混合物を90℃に加熱した。16時間後、得られた混合液を室温に冷却し、EtOAc及び1N HCl水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程C:メチル3−(5’−クロロ−2’−(((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
NaBH(Oac)3(固体,223mg,1.1mmol)をメチル3−(5’−クロロ−3−フルオロ−2’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(191mg,0.5mmol)及び4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(128mg,0.6mmol)のDCE溶液(3mL)に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合液をDCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
NaBH(Oac)3(固体,223mg,1.1mmol)をメチル3−(5’−クロロ−3−フルオロ−2’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(191mg,0.5mmol)及び4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(128mg,0.6mmol)のDCE溶液(3mL)に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合液をDCMで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程D:3−(5’−クロロ−2’−(((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
1M NaOH水溶液(2.0mL,2.0mmol)を、メチル3−(5’−クロロ−2’−(((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(150mg,0.3mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(5mL)溶液に加え、得られた均質な混合液をヒートガンにより加熱した。20分後、2N HCl水溶液を加え、水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、表題化合物を生成した。
1M NaOH水溶液(2.0mL,2.0mmol)を、メチル3−(5’−クロロ−2’−(((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(150mg,0.3mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(5mL)溶液に加え、得られた均質な混合液をヒートガンにより加熱した。20分後、2N HCl水溶液を加え、水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、表題化合物を生成した。
1H NMR(CDCl3):δ 8.14(t,1H),7.47(d,1H),7.42(d,2H),7.28〜7.39(8H),7.15(d,1H),6.53(d,2H),4.21(s,2H),3.77(dt,2H),2.75(t,2H);MS m/z 537(M+H)。
実施例11:3−(5’−クロロ−3−フルオロ−2’−(((4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンを4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例10に記載の通りに表題化合物を調製した。
1H NMR(CD3OD):δ 7.81(t,1H),7.52(d,1H),7.46(d,1H),7.44(dd,1H),7.36(dd,1H),7.31(d,2H),7.23〜7.29(4H),7.06(d,1H),7.03(d,1H),6.50(d,2H),4.17(s,2H),3.64(t,2H),2.61(t,2H);MS m/z 521(M+H)。
実施例12:3−(5’−クロロ−2’−(((2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンを2’,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例10に記載の通りに表題化合物を調製した。
1H NMR(CDCl3):δ 8.07(t,1H),7.45(d,1H),7.30〜7.43(4H),7.14〜7.27(7H),7.10(d,1H),6.50(d,2H),4.16(s,2H),3.74(br,2H),2.68(br,2H);MS m/z 571(M+H)。
実施例13:3−(5’−クロロ−2’−(1−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程A:1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノール
固体NaBH4(354mg,9.4mmol)を、0℃の、1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノン(1.8g,7.8mmol)のTHF(5mL)及びMeOH(15mL)溶液に加えた。30分後、2N HCl水溶液をゆっくりと加え、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層の抽出物を乾燥させ(Na2SO4)濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
固体NaBH4(354mg,9.4mmol)を、0℃の、1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノン(1.8g,7.8mmol)のTHF(5mL)及びMeOH(15mL)溶液に加えた。30分後、2N HCl水溶液をゆっくりと加え、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層の抽出物を乾燥させ(Na2SO4)濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程B:N−(1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エチル)−4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン
未希釈のメタンスルホニルクロリド(0.40mL,5.1mmol)を、0℃の、1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノール(1.2g,5.1mmol)及びEt3N(0.78mL,5.6mmol)のDCM溶液(20mL)に加え、得られた混合物を徐々に室温に加温させた。30分後、Et3N(0.78mL,5.6mmol)及び4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(1.0g,5.1mmol)を連続して加え、得られた混合物を室温で攪拌した。16時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
未希釈のメタンスルホニルクロリド(0.40mL,5.1mmol)を、0℃の、1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エタノール(1.2g,5.1mmol)及びEt3N(0.78mL,5.6mmol)のDCM溶液(20mL)に加え、得られた混合物を徐々に室温に加温させた。30分後、Et3N(0.78mL,5.6mmol)及び4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(1.0g,5.1mmol)を連続して加え、得られた混合物を室温で攪拌した。16時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程C:エチル5’−クロロ−2’−(1−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート
N−(1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エチル)−4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(129mg,0.31mmol)、4−(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(89mg,0.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(34mg,0.05mmol)及びK2CO3(106mg,0.76mmol)の湿潤DMF(3mL)溶液を90℃に加熱した。16時間後、得られた混合液を室温に冷却し、濾過した。ろ液をEtOAcで希釈し、水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
N−(1−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)エチル)−4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(129mg,0.31mmol)、4−(エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(89mg,0.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(34mg,0.05mmol)及びK2CO3(106mg,0.76mmol)の湿潤DMF(3mL)溶液を90℃に加熱した。16時間後、得られた混合液を室温に冷却し、濾過した。ろ液をEtOAcで希釈し、水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程D:エチル3−(5’−クロロ−2’−(1−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
3M NaOH水溶液(0.16mL,0.48mmol)を、エチル5’−クロロ−2’−(1−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(47mg,0.10mmol)のTHF(1mL)及びMeOH(0.4mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を60℃に加熱した。1時間後、得られた混合液を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた残渣を更なる精製はせずに次工程に使用した。
3M NaOH水溶液(0.16mL,0.48mmol)を、エチル5’−クロロ−2’−(1−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(47mg,0.10mmol)のTHF(1mL)及びMeOH(0.4mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を60℃に加熱した。1時間後、得られた混合液を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた残渣を更なる精製はせずに次工程に使用した。
HATU(固体,37mg,0.10mmol)を、上記の通りに調製した残渣(5’−クロロ−2’−(1−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸)、i−Pr2Net(0.04mL,0.24mmol)及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド(15mg,0.10mmol)のDMF溶液(1mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。3時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程E:3−(5’−クロロ−2’−(1−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
3M NaOH水溶液(0.17mL,0.52mmol)を、エチル3−(5’−クロロ−2’−(1−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(49mg,0.09mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。1時間後、得られた混合液を2M HClにより酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
3M NaOH水溶液(0.17mL,0.52mmol)を、エチル3−(5’−クロロ−2’−(1−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(49mg,0.09mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。1時間後、得られた混合液を2M HClにより酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ=7.85(d,J=8.3Hz,2H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,2H),7.36〜7.41(m,2H),7.31〜7.35(m,2H),7.27〜7.31(m,2H),7.24〜7.27(m,1H),7.18(d,J=2.2Hz,1H),6.85(t,J=6.0Hz,1H),6.41(d,J=8.6Hz,2H),4.49(q,J=6.6Hz,1H),3.77(q,J=6.1Hz,2H),2.75(t,J=5.9Hz,2H),1.39ppm(d,J=6.6Hz,3H).MS m/e 533(M+H)。
実施例14:3−(5’−クロロ−2’−(1−((4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンを4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例13に記載の通りに表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=8.70(br.s.,1H),7.99(m,2H),7.40〜7.65(m,6H),7.07〜7.37(m,5H),6.36(m,2H),4.32(br.s.,1H),3.50(br.s.,2H),2.42〜2.66(m.,2H),1.41ppm(br.s.,3H).MS m/z 517(M+H)。
実施例15:3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程A:2−クロロ−6−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
2M n−BuLi溶液(2.07mL,4.3mmol)を、−78℃の、1−クロロ−3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(870mg,4.1mmol)のTHF溶液(20mL)に加えた。45分後、未希釈のDMF(0.39mL,5.0mmol)を加え、得られた溶液を徐々に0℃に加温し、NH4Cl溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
2M n−BuLi溶液(2.07mL,4.3mmol)を、−78℃の、1−クロロ−3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(870mg,4.1mmol)のTHF溶液(20mL)に加えた。45分後、未希釈のDMF(0.39mL,5.0mmol)を加え、得られた溶液を徐々に0℃に加温し、NH4Cl溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程B:メチル2’−ホルミル−3’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート
2−クロロ−6−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(224mg,0.94mmol)、(4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(219mg,1.22mmol)、S−PHOS(115mg,0.28mmol)、Pd(Oac)2(32mg,0.14mmol)及びK3PO4(597mg,2.81mmol)を、湿潤PhMe(8mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層の抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
2−クロロ−6−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(224mg,0.94mmol)、(4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(219mg,1.22mmol)、S−PHOS(115mg,0.28mmol)、Pd(Oac)2(32mg,0.14mmol)及びK3PO4(597mg,2.81mmol)を、湿潤PhMe(8mL)に溶解させて、得られた混合物を80℃に加熱した。16時間後、得られた混合液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層の抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程C:2,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン
4−ブロモ−3−クロロアニリン(2.0g,9.7mmol)、(4−クロロフェニル)ボロン酸(2.0g,12.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(713mg,1.0mmol)、2M Na2CO3(12.2mL,24.4mmol)水溶液を、1,4−ジオキサン(30mL)に溶解させて、得られた混合物を90℃に加熱した。16時間後、得られた混合液を室温に冷却し、次にEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を生成した。
4−ブロモ−3−クロロアニリン(2.0g,9.7mmol)、(4−クロロフェニル)ボロン酸(2.0g,12.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(713mg,1.0mmol)、2M Na2CO3(12.2mL,24.4mmol)水溶液を、1,4−ジオキサン(30mL)に溶解させて、得られた混合物を90℃に加熱した。16時間後、得られた混合液を室温に冷却し、次にEtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を生成した。
工程D:メチル2’−(((2,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート
NaBH(Oac)3(固体,113mg,0.54mmol)をメチル2’−ホルミル−3’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(121mg,0.36mmol)及び2,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(93mg,0.39mmol)のDCE溶液(4mL)に添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
NaBH(Oac)3(固体,113mg,0.54mmol)をメチル2’−ホルミル−3’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(121mg,0.36mmol)及び2,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(93mg,0.39mmol)のDCE溶液(4mL)に添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。16時間後、得られた混合液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程E:エチル3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
3M NaOH水溶液(0.34mL,1.02mmol)を、メチル2’−(((2,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(191mg,0.34mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を60℃に加熱した。1時間後、得られた混合液を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた残渣を更なる精製はせずに次工程に使用した。
3M NaOH水溶液(0.34mL,1.02mmol)を、メチル2’−(((2,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(191mg,0.34mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を60℃に加熱した。1時間後、得られた混合液を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた残渣を更なる精製はせずに次工程に使用した。
HATU(固体,130mg,0.10mmol)を、上記の通りに調製した残渣(2’−(((2,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸)、i−Pr2Net(0.15mL,0.85mmol)及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド(52mg,0.34mmol)のDMF溶液(3mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。3時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程F:3−(2’−(((2,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
3M NaOH水溶液(0.17mL,0.52mmol)を、エチル3−(5’−クロロ−2’−(1−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(49mg,0.09mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。1時間後、得られた混合液を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
3M NaOH水溶液(0.17mL,0.52mmol)を、エチル3−(5’−クロロ−2’−(1−((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)エチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(49mg,0.09mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。1時間後、得られた混合液を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ=12.25(br.s.,1H),8.61(t,J=4.9Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.57(d,J=8.1Hz,2H),7.38〜7.47(m,3H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.25(s,1H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.60(s,1H),6.53(d,J=8.6Hz,1H),6.28(m,1H),4.03(m,2H),3.96(s,3H),3.46(q,J=6.4Hz,2H),2.49〜2.55ppm(m,2H).MS m/z 617(M+H)。
実施例16:3−(2’−(((2’−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程A:2’−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン
4−ブロモ−3−クロロアニリン及び(4−クロロフェニル)ボロン酸を、それぞれ4−ブロモアニリン及び(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸に変えて、実施例15に記載の通りに表題化合物を調製した。
4−ブロモ−3−クロロアニリン及び(4−クロロフェニル)ボロン酸を、それぞれ4−ブロモアニリン及び(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸に変えて、実施例15に記載の通りに表題化合物を調製した。
工程B:3−(2’−(((2’−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−メトキシ−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
2,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンを2’−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例15に記載の通りに表題化合物を調製した。
2,4’−ジクロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンを2’−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミンに変えて、実施例15に記載の通りに表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d 12.24(br.s.,1H),8.60(t,J=5.14Hz,1H),7.83〜7.94(m,3H),7.71(d,J=8.07Hz,1H),7.52〜7.63(m,3H),7.43(s,1H),7.25(s,1H),7.18〜7.23(m,J=8.07Hz,2H),6.55〜6.63(m,J=8.31Hz,2H),6.13〜6.20(m,1H),4.04(d,J=3.42Hz,2H),3.96(s,3H),3.45(q,J=6.60Hz,2H),2.49〜2.55(m,2H);MS m/z 651(M+H)。
実施例17:3−(2’−(((2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
工程(STPE)A:2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
2M n−BuLi溶液(5.8mL,11.6mmol)を、−78℃の1,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.5g,11.6mmol)のTHF溶液(60mL)に加えた。45分後、未希釈のDMF(0.39mL,5.0mmol)を加え、得られた溶液を徐々に0℃に加温し、NH4Cl溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
2M n−BuLi溶液(5.8mL,11.6mmol)を、−78℃の1,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.5g,11.6mmol)のTHF溶液(60mL)に加えた。45分後、未希釈のDMF(0.39mL,5.0mmol)を加え、得られた溶液を徐々に0℃に加温し、NH4Cl溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程B:メチル3’−クロロ−2’−ホルミル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート
2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(406mg,1.7mmol)、(4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(150mg,0.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(81mg,0.1mmol)及びK3PO4(769mg,3.3mmol)を、湿潤1,4−ジオキサン(20mL)に溶解させて、得られた混合物を90℃に加熱した。10時間後、得られた混合液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層の抽出物を乾燥させ(Na2SO4)濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(406mg,1.7mmol)、(4−(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(150mg,0.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(81mg,0.1mmol)及びK3PO4(769mg,3.3mmol)を、湿潤1,4−ジオキサン(20mL)に溶解させて、得られた混合物を90℃に加熱した。10時間後、得られた混合液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層の抽出物を乾燥させ(Na2SO4)濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程C:メチル2’−ホルミル−3’−(プロパ−1−エン−2−イル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート
メチル3’−クロロ−2’−ホルミル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(430mg,1.3mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(0.59mL,3.1mmol)、S−PHOS(103mg,0.3mmol)、Pd(Oac)2(28mg,0.1mmol)及びK3PO4水和物(1.3g,6.3mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)及び水(0.3mL)に溶解させて、得られた混合物を90℃に加熱した。16時間後、得られた混合液を室温に冷却し、セライト濾過した。ろ液をEtOAcで希釈し、水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
メチル3’−クロロ−2’−ホルミル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(430mg,1.3mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(0.59mL,3.1mmol)、S−PHOS(103mg,0.3mmol)、Pd(Oac)2(28mg,0.1mmol)及びK3PO4水和物(1.3g,6.3mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)及び水(0.3mL)に溶解させて、得られた混合物を90℃に加熱した。16時間後、得られた混合液を室温に冷却し、セライト濾過した。ろ液をEtOAcで希釈し、水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程D:メチル2’−(ヒドロキシメチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート
H−Cube(10Bar H2)を使用し、40℃、流速1mL/minにてメチル2’−ホルミル−3’−(プロパ−1−エン−2−イル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(122mg,0.35mmol)のMeOH(10mL)溶液を水素化した。得られた溶液を濃縮して表題化合物を生成し、これを更なる精製はせずに次工程に使用した。
H−Cube(10Bar H2)を使用し、40℃、流速1mL/minにてメチル2’−ホルミル−3’−(プロパ−1−エン−2−イル)−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(122mg,0.35mmol)のMeOH(10mL)溶液を水素化した。得られた溶液を濃縮して表題化合物を生成し、これを更なる精製はせずに次工程に使用した。
工程(STPE)E:エチル3−(2’−(ヒドロキシメチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
3M NaOH水溶液(0.48mL,1.45mmol)を、メチル2’−(ヒドロキシメチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(85mg,0.24mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を60℃に加熱した。1時間後、得られた混合液を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた残渣を更なる精製はせずに次工程に使用した。
3M NaOH水溶液(0.48mL,1.45mmol)を、メチル2’−(ヒドロキシメチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(85mg,0.24mmol)のTHF(2mL)及びMeOH(1mL)溶液に加え、得られた均質な混合液を60℃に加熱した。1時間後、得られた混合液を2M HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、得られた残渣を更なる精製はせずに次工程に使用した。
HATU(固体,92mg,0.24mmol)を、上記の通りに調製した残渣(3−(2’−(ヒドロキシメチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸)、i−Pr2Net(0.10mL,0.61mmol)及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド(37mg,0.24mmol)のDMF溶液(3mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。3時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程F:エチル3−(2’−(ブロモメチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
未希釈CBr4(65mg,0.20mmol)を、エチル3−(2’−(ヒドロキシメチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(85mg,0.20mmol)及びPPh3(51mg,0.20mmol)のDCE溶液(3mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。16時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
未希釈CBr4(65mg,0.20mmol)を、エチル3−(2’−(ヒドロキシメチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(85mg,0.20mmol)及びPPh3(51mg,0.20mmol)のDCE溶液(3mL)に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。16時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程G:エチル3−(2’−(((2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート
エチル3−(2’−(ブロモメチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(23mg,0.05mmol)、2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(13mg,0.05mmol)及びK2CO3(12mg,0.09mmol)をアセトン(2mL)に希釈し、得られた混合物を50℃に加熱した。2時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
エチル3−(2’−(ブロモメチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(23mg,0.05mmol)、2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−アミン(13mg,0.05mmol)及びK2CO3(12mg,0.09mmol)をアセトン(2mL)に希釈し、得られた混合物を50℃に加熱した。2時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
工程H:3−(2’−(((2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
3M NaOH水溶液(0.03mL,0.08mmol)を、エチル3−(2’−(((2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(9mg,0.01mmol)のTHF(1.0mL)及びMeOH(0.5mL)溶液に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。2時間後、得られた混合液を1N HCl水溶液により酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
3M NaOH水溶液(0.03mL,0.08mmol)を、エチル3−(2’−(((2−クロロ−2’−メチル−4’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−3’−イソプロピル−5’−(トリフルオロメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパノアート(9mg,0.01mmol)のTHF(1.0mL)及びMeOH(0.5mL)溶液に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。2時間後、得られた混合液を1N HCl水溶液により酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.80(d,J=7.83Hz,2H),7.66(s,1H),7.43〜7.52(m,4H),7.38(s,1H),7.24(d,J=8.07Hz,1H),6.96(d,J=8.31Hz,1H),6.84(t,J=5.75Hz,1H),6.61(s,1H),6.48(d,J=8.07Hz,1H),4.13(s,2H),3.75(q,J=5.30Hz,2H),3.27〜3.39(m,1H),2.74(t,J=5.50Hz,2H),2.20(s,3H),1.35(d,J=6.60Hz,6H);MS m/z 677(M+H)。
実施例18:3−(2’−(((4’−クロロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)アミノ)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イルカルボキサミド)プロパン酸
4−ブロモ−3−メチル安息香酸を4−ブロモ安息香酸に変えて、実施例7に記載の通りに表題化合物を調製した。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 12.24(br.s.,1H),8.60(t,J=5.38Hz,1H),7.86〜7.97(m,J=8.07Hz,2H),7.48〜7.61(m,6H),7.35(d,J=8.31Hz,2H),7.39(d,J=8.80Hz,2H),7.23〜7.31(m,1H),6.49〜6.58(m,J=8.56Hz,2H),6.35〜6.47(m,1H),4.11〜4.21(m,2H),3.43〜3.54(m,2H),2.54〜2.59(m,2H);MS m/z 485(M+H)。
生物学的実施例1:ヒトグルカゴン受容体(GCGR)を発現しているHEK293細胞由来の膜に対する125I−グルカゴンの結合の阻害
完全長のヒトGCGR(受入番号:NM000160)を、pcDNA3.1にクローン化させ、これをHEK293細胞(hGluc−1HEK)に安定的に形質移入させ、G418選択条件下(500μg/mL)で維持した。10% FBS及び1% GlutaMaxを添加したDMEM/F12培地により細胞培養を行った。これらの細胞から、次の通りに膜を調製した:T225フラスコから細胞を回収し、低浸透圧性溶解緩衝液、すなわちComplete Protease inhibitors(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)を添加した50mM HEPES(pH 7.4)に再懸濁した。氷上で加圧型細胞破砕装置により細胞を20回処理し、700×gでスピンダウンさせて核及び未溶解細胞を除去した。得られたペレットを低浸透圧性溶解緩衝液に再懸濁し、上記工程を繰り返した。低速遠心分離を行い、上清を合わせて、続いて4℃にて100K×gで1時間スピンダウンし、得られたペレットを、50mM HEPES(pH 7.4)及び10%のスクロースを含有させた緩衝液に再懸濁させ、BCAアッセイにより測定した際の濃度が1mg/mLになるよう、タンパク質濃度を調整した。膜を分注し、−80℃で保存した。384ウェルフォーマットで、ろ過法により結合アッセイを実施した。化合物の存在下で、最終濃度6μg/ウェルにて、膜を0.3nM 125I−グルカゴンと室温で2時間インキュベートした。1ウェルあたりの反応溶液の総用量は40μLであった。アッセイ緩衝液は、50mM HEPES(pH 7.4)、5mM MgCl2、1mM CaCl2及び0.2% BSAにより構成された。次に、PEI処理したフィルタープレートに30μL反応溶液を移し、吸引ろ過した。次にプレートを5回洗浄し、室温で一晩乾燥させた。翌日、プレートの底部をシールテープで覆い、蛍光物質を添加した。フィルターにより得られた総カウント数を、装置Top Countにより定量化した。Excelで非線形回帰モデルのマクロによりIC50値を算出し、Ki値に変換した。
完全長のヒトGCGR(受入番号:NM000160)を、pcDNA3.1にクローン化させ、これをHEK293細胞(hGluc−1HEK)に安定的に形質移入させ、G418選択条件下(500μg/mL)で維持した。10% FBS及び1% GlutaMaxを添加したDMEM/F12培地により細胞培養を行った。これらの細胞から、次の通りに膜を調製した:T225フラスコから細胞を回収し、低浸透圧性溶解緩衝液、すなわちComplete Protease inhibitors(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)を添加した50mM HEPES(pH 7.4)に再懸濁した。氷上で加圧型細胞破砕装置により細胞を20回処理し、700×gでスピンダウンさせて核及び未溶解細胞を除去した。得られたペレットを低浸透圧性溶解緩衝液に再懸濁し、上記工程を繰り返した。低速遠心分離を行い、上清を合わせて、続いて4℃にて100K×gで1時間スピンダウンし、得られたペレットを、50mM HEPES(pH 7.4)及び10%のスクロースを含有させた緩衝液に再懸濁させ、BCAアッセイにより測定した際の濃度が1mg/mLになるよう、タンパク質濃度を調整した。膜を分注し、−80℃で保存した。384ウェルフォーマットで、ろ過法により結合アッセイを実施した。化合物の存在下で、最終濃度6μg/ウェルにて、膜を0.3nM 125I−グルカゴンと室温で2時間インキュベートした。1ウェルあたりの反応溶液の総用量は40μLであった。アッセイ緩衝液は、50mM HEPES(pH 7.4)、5mM MgCl2、1mM CaCl2及び0.2% BSAにより構成された。次に、PEI処理したフィルタープレートに30μL反応溶液を移し、吸引ろ過した。次にプレートを5回洗浄し、室温で一晩乾燥させた。翌日、プレートの底部をシールテープで覆い、蛍光物質を添加した。フィルターにより得られた総カウント数を、装置Top Countにより定量化した。Excelで非線形回帰モデルのマクロによりIC50値を算出し、Ki値に変換した。
生物学的実施例2:
細胞機能アッセイ時のIC50値:cAMP読み取り値
完全長のヒトGCGR(受入番号:NM000160)を、pcDNA3.1にクローン化させ、これをHEK293細胞(hGluc−1HEK)に安定的に形質移入させ、G418選択条件下(500μg/mL)で維持した。10% FBS及び1% GlutaMaxを添加したDMEM/F12培地により細胞培養を行った。グルカゴン刺激により放出されたcAMPを、製造元の指示通りにLANCE法により定量した。実験当日に、使用済みの培地を除去し、細胞をハンクス平衡塩溶液(HBSS)で洗浄し、細胞を非酵素系性細胞分散溶液により回収し、HBSSで1回洗浄する。0.83×106個/ml濃度で細胞を刺激用緩衝液に再懸濁し、cAMP検出抗体を添加した。次に、この溶液6μl/ウェルを384ウェルプレートに分注した(細胞密度5000個/ウェル)。試験化合物をDMSOに段階希釈し、50nlを細胞溶液の上部に分注し、30分インキュベートした。次に、6μlの2xグルカゴン溶液(アッセイ時最終濃度100pM)を加え、5分後に検出混合液を加え、反応を停止させた。得られた混合液を、遮光しつつ1.5時間インキュベートした。EnVision装置において、TR−FRETにより既知の標準に対しcAMP濃度を定量した。Excelで非線形回帰モデルのマクロによりIC50値を算出し、Ki値に変換した。
細胞機能アッセイ時のIC50値:cAMP読み取り値
完全長のヒトGCGR(受入番号:NM000160)を、pcDNA3.1にクローン化させ、これをHEK293細胞(hGluc−1HEK)に安定的に形質移入させ、G418選択条件下(500μg/mL)で維持した。10% FBS及び1% GlutaMaxを添加したDMEM/F12培地により細胞培養を行った。グルカゴン刺激により放出されたcAMPを、製造元の指示通りにLANCE法により定量した。実験当日に、使用済みの培地を除去し、細胞をハンクス平衡塩溶液(HBSS)で洗浄し、細胞を非酵素系性細胞分散溶液により回収し、HBSSで1回洗浄する。0.83×106個/ml濃度で細胞を刺激用緩衝液に再懸濁し、cAMP検出抗体を添加した。次に、この溶液6μl/ウェルを384ウェルプレートに分注した(細胞密度5000個/ウェル)。試験化合物をDMSOに段階希釈し、50nlを細胞溶液の上部に分注し、30分インキュベートした。次に、6μlの2xグルカゴン溶液(アッセイ時最終濃度100pM)を加え、5分後に検出混合液を加え、反応を停止させた。得られた混合液を、遮光しつつ1.5時間インキュベートした。EnVision装置において、TR−FRETにより既知の標準に対しcAMP濃度を定量した。Excelで非線形回帰モデルのマクロによりIC50値を算出し、Ki値に変換した。
上記生物学的実施例1及び生物学的実施例2に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験した。結果を以下の表2に掲載する。
配合実施例1
固形の経口投与製剤−予測実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例2で調製した化合物100mgを、十分な微粉乳糖と共に配合し、580〜590mgの合計量を得て、サイズOの硬質ゲルカプセル剤に充填した。
固形の経口投与製剤−予測実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例2で調製した化合物100mgを、十分な微粉乳糖と共に配合し、580〜590mgの合計量を得て、サイズOの硬質ゲルカプセル剤に充填した。
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び/又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
Claims (21)
- 式(I)の化合物、又はその製薬学的に許容され得る塩
L1は、−CH2−、−CH(CH3)−及び−C(O)−からなる群から選択され、
aは0〜3の整数であり、
各R1は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜4アルキル、フッ化C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4アルコキシ、フッ化C1〜4アルコキシ、−SO2−(C1〜2アルキル)、−C(O)−C1〜2アルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル及びC5〜6シクロアルケニル(cyaloalkenyl)からなる群から選択され、
bは0〜2の整数であり、
各R2は、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、フッ化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フッ化C1〜4アルコキシ及び−C(O)−C1〜2アルキル独立してからなる群から選択され、
cは0〜3の整数であり、
各R3は、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、フッ化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ及びフッ化C1〜4アルコキシ独立してからなる群から選択され、
dは0〜4はであり、
各R4は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜4アルキル、フッ化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フッ化C1〜4アルコキシ及び−C(O)−C1〜2アルキルから独立してからなる群から選択される)。 - 請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩(式中、
L1は、−CH2−、−CH(CH3)からなる群から選択され、
aは0〜2の整数であり、
各R1は、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、フッ化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ及びフッ化C1〜4アルコキシ独立してからなる群から選択され、
bは0又は1の整数であり、
各R2は、ハロゲン、シアノ、C1〜2アルキル、フッ化C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ及びフッ化C1〜2アルコキシ独立してからなる群から選択され、
cは0〜2の整数であり、
各R3は、ハロゲン、シアノ、C1〜2アルキル、フッ化C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ及びフッ化C1〜2アルコキシ独立してからなる群から選択され、
dは1〜3であり、
各R4は、独立して、ハロゲン、ニトロ、C1〜2アルキル、フッ化C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ及びフッ化C1〜2アルコキシからなる群から選択される)。 - 請求項2に記載の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩(式中、
L1は、−CH2−、−CH(CH3)からなる群から選択され、
aは0〜2の整数であり、
各R1は、独立して、ハロゲン、C1〜3アルキル、フッ化C1〜2アルキル及びC1〜2アルコキシからなる群から選択され、
bは0又は1の整数であり、
R2は、ハロゲン及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、
cは0又は1の整数であり、
R3はハロゲンから選択され、
dは1又は2の整数であり、
各R4は、独立して、ハロゲン、ニトロ、C1〜2アルキル及びフッ化C1〜2アルキルからなる群から選択される)。 - 請求項3に記載の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩(式中、
L1は、−CH2−、−CH(CH3)からなる群から選択され、
aは0〜2の整数であり、
各R1は、独立して、5−クロロ、3−イソプロピル、5−トリフルオロメチル及び5−メトキシからなる群から選択され、
bは0又は1の整数であり、
R2は3−フルオロ及び2−メチルからなる群から選択され、
cは0又は1の整数であり、
R3はクロロであり、
dは1又は2の整数であり、
各R4は、独立して、4’−フルオロ、2’−クロロ、4’−クロロ、2’−メチル、4’−トリフルオロメチル及び3’−ニトロからなる群から選択される)。 - 請求項4に記載の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩(式中、
L1は−CH2−であり、
aは0又は1の整数であり、
R1は5−クロロであり、
bは0又は1の整数であり、
R2は3−フルオロ及び2−メチルからなる群から選択され、
cは0であり、
dは1又は2の整数であり、
各R4は、独立して、4’−フルオロ、2’−クロロ、4’−クロロ及び3’−ニトロからなる群から選択される)。 - 請求項4に記載の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩(式中、
L1が−CH2−であり、
aは1〜2の整数であり;
R1は、5−クロロ、3−イソプロピル、5−トリフルオロメチル及び3−メトキシからなる群から選択され、
bは0又は1の整数であり、
R2は2−メチルであり、
cは0又は1の整数であり;
R3は2−クロロであり、
dは1又は2の整数であり、
各R4は、独立して、2’−クロロ、4’−クロロ、2’−メチル及び4’−トリフルオロメチルからなる群から選択される)。 - 製薬学的に許容できる担体と請求項1に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 製薬学的に許容できる担体と請求項1に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と製薬学的に許容可能な担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と製薬学的に許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
- 疾患の処置方法であって、治療有効量の請求項1の化合物を、これを必要としている患者に投与する工程を含む、グルカゴン受容体に拮抗作用することにより疾患を改善させる、処置方法。
- 前記グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる疾患が、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 治療有効量の請求項8に記載の組成物を、これを必要としている患者に投与する工程を含む、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症又は腎疾患の処置方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の組成物を、これを必要としている患者に投与する工程を含む、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される状態の処置方法。
- 処置を必要としている患者における(a)1型糖尿病、(b)2型糖尿病、(c)肥満症又は(d)腎疾患、を処置するための薬剤を調製する際の、請求項1に記載の化合物の使用。
- 処置を必要としている患者における1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症及び腎疾患、からなる群から選択される疾患を処置するための方法に使用するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 薬剤として使用するための、請求項1に記載の化合物。
- グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる疾患の処置に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される疾患の処置に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる疾患の処置に使用するための、請求項1に記載の化合物を含む組成物。
- グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される疾患の処置に使用するための、請求項1に記載の化合物を含む組成物。
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