KR20020014797A - 글루카곤 길항제/역 아고니스트 - Google Patents

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KR20020014797A
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cycloalkyl
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제스퍼 라우
페테르 마드젠
크리스티안 삼스
카르스텐 베렌스
잉게 퇴게르 그리스텐젠
베렌트 프레데리크 룬트
율라 그로브 시델만
헨닝 퇴게르젠
안토니 링
마이클 브르노 플레웨
래리 케네스 트루에스달
조세프 바그너
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한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느
노보 노르디스크 에이/에스
개리 이. 프라이드만
아구론 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

글루카곤 수용체에서 글루카곤 호르몬의 작용을 길항하는 작용을 하는 신규한 화합물 부류. 글루카곤 수용체를 길항하는 그들의 효과로 인해, 그 화합물들은 고혈당, 타입1 당뇨병, 타입2 당뇨병 그리고 비만과 같은 글루카곤-조정장애와 질병의 치료 및/또는 예방에 적당할 것이다.

Description

글루카곤 길항제/역 아고니스트{GLUCAGON ANTAGONISTS/INVERSE AGONISTS}
글루카곤은 인슐린과 협력하여 혈액내에서 글루코오스의 양의 항상성 조절을 조정하는 주요 호르몬제 이다. 글루카곤은 주로 어떤 세포(주로 간세포)를 자극하여 혈중 글루코오스 수준이 떨어질 때 글루코오스를 방출하게 한다. 글루카곤의 작용은 혈중 글루코오스 수준이 올라갈때 마다 글루코오스를 잡아 저장하도록 세포를 자극하는 인슐린의 작용과는 반대이다. 글루카곤과 인슐린은 모두 펩티드 호르몬이다.
글루카곤은 췌장의 알파 랑게르한스섬에서 생산되고, 인슐린은 베타 랑게르한스섬에서 생산된다. 진성 당뇨병은 글루코오스 물질대사의 일반적인 장애이다. 그 질병은 과혈당으로 특징되어지며, 특성상 인슐린-의존 형태인 타입 1 당뇨병, 또는 비-인슐린-의존형인 타입 2 당뇨병으로 분류될수 있다. 타입 1 당뇨병을 가진 환자는 고혈당이며 저인슐린이며, 이 형태의 질병에 대한 통상의 치료는 인슐린을 제공하는 것이다. 그러나 타입 1 또는 타입 2 당뇨병을 가진 어떤 환자들은 절대적 또는 상대적으로 높은 글루카곤 수준이 고혈당 상태에 기여하는 것으로 나타났다.건강한 대조동물에서는 물론 타입 1과 2의 당뇨병을 갖는 동물 모델에서 모두, 순환하는 글루카온에서 선택적 및 특이적 항체의 제거는 혈당 수준의 감소를 가져왔다.(Brand 등., Diabetologia 37,985 (1994); Diabetes 43, [suppl 1], 172A (1994); Am. J. Physiol. 269, E469-E477 (1995); Diabetes 44 [suppl 1], 134A (1995); Diabetes 45,1076 (1996)). 이들 연구들은 글루카곤의 억제 또는 글루카곤을 길항하는 작용이 통상의 당뇨병 항고혈당 치료에 유용한 보조제가 될 수 있다는 것을 제의한다. 글루카곤의 작용은 길항제나 역 아고니스트, 즉 글루카곤 유도 반응을 억제하거나 막는 물질을 제공함에 의해 억제될 수 있다. 길항제는 성질상 펩티드 또는 비-펩티드일수 있다. 천연의 글루카곤은 아래의 서열을 갖는 29 아미노산 펩티드이다:
His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-NH2.
글루카곤은 7-트랜스멤브레인 G-단백질 커플링된 수용체 패밀리의 글루카곤-세크레틴 분지의 일부인 그것의 수용체에 결합 및 활성화시킴으로써 작용을 발휘한다.(Jelinek 등, Science 259,1614, (1993)). 그 수용체는 아데닐일 사이클라아제 세컨드 메신저 시스템의 활성화에 의해 작용하며, 그 결과 cAMP의 수준을 증가 시킨다.
몇몇 간행물이 글루카곤 길항제로 작용하는것으로 기술된 펩티드를 개시한다. 아마도, 가장 충분히 특성화된 길항제는 DesHis1[Glu9]-글루카곤 아미드(Unson 등., Peptides 10,1171 (1989); Post 등., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90,1662 (1993))이다. 다른 길항제는 예를들면 DesHis1, Phe6[Glu9]-글루카곤 아미드 (Azizh 등., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett. 16,1849 (1995)) 또는 NLeu9, Ala11,16-글루카곤 아미드 (Unson 등., J. Biol. Chem. 269 (17), 12548 (1994))이다.
펩티드 호르몬의 펩티드 길항제는 종종 매우 효능이 있다; 그러나, 그들은 일반적으로 생리적 효소로 인한 분해와 생체내 낮은 분포로 인해 경구적인 이용이 되지 않는 것으로 알려져있다. 그러므로 경구적으로 이용가능한 펩티드 호르몬의 비-펩티드 길항제가 바람직하다. 비-펩티드 글루카곤 길항제 중에서, 퀴녹살린 유도체, (2-스티릴3- [3- (디메틸아미노) 프로필메틸아미노]-6, 7-디클로로퀴녹살린이 랫트 간 수용체로부터 글루카곤을 대체하는 것이 발견되었다(Collins, J. L. 등., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2 (9): 915-918 (1992)). West, R. R. 등., WO 94/14426 (1994)는 글루카곤 길항제로서 한쌍의 연결된 9,10-아트라세네디온 기를 포함하는 천연생산물인 스키린 및 그의 합성 유사체의 사용을 개시한다. Anderson, P. L., 미국 특허 제 4,359,474 호는 1-페닐 피라졸 유도체의 글루카곤 길항제 성질을 개시한다. Barcza, S., 미국 특허 제 4,374,130 호는 글루카곤 길항제로서 치환된 디실라시클로헥산을 개시한다. WO 98/04528 (Bayer Corporation) 는 글루카곤 길항제로서 치환된 피리딘과 비페닐을 개시한다. WO 97/16442 와 미국 특허 제 5,776,954 호(Merck & Co., Inc.)는 글루카곤 길항제로치환 피리딜 피롤을 개시하며 WO 98/21957, WO 98/22108, WO 98/22109 와 미국 특허 제 5,880,139 호 (Merck & Co., Inc.)는 길항제로서 2,4-디아릴-5-피리딜이미다졸을 개시한다. 또한 WO 97/16442, 미국 특허 제 5,837,719 호와 제 5,776,954호 (Merck & Co., Inc.)는 길항제로서 2,5-치환 아릴 피롤을 개시한다. WO 98/24780, WO 98/24782, WO 99/24404 와 WO 99/32448 (Amgen Inc.)는 치환 피리미디논과 피리돈 화합물과 치환 피리미딘 화합물을 각각 개시하는데, 이것들은 글루카곤 길항제 활성을 갖는 것으로 기술되어 있다. Madsen 등(J. Med. Chem. 1998 (41) 5151-7)은 경쟁적 인간 글루카곤 수용체 길항제로서 일련의 2- (벤즈이미다졸- 2-일티오)-1- (3, 4-디히드록시페닐)-1-에타논을 개시한다. WO 99/01423 (Novo Nordisk A/S)는 글루카곤 길항제/역 아고니스트로서 일련의 아실히드라존을 개시한다.
이들 공지의 글루카곤 길항제는 본 발명 화합물과 구조적으로 다르다.
정의
다음은 본 발명의 화합물을 기술하는데 사용되는 용어의 상세한 정의이다:
"할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I로 구성되는 군으로 부터 선택되는 원자를 말한다.
본문에서의 "C1-6-알킬"은 탄소수 1에서 6의 분지 또는 직쇄 탄화수소기를 말한다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필,이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 이소헥실, 등을 포함하지만 그에 한정되지는 않는다.
여기에서 사용되는 "C2-6-알케닐"은 탄소수 2에서 6과 적어도 하나의 이중결합을 갖는 분지 또는 직쇄 탄화수소기를 말한다. 그러한 기의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐등을 포함하지만 그에 한정되지는 않는다.
여기에서 사용되는 "C2-6알키닐"은 탄소수 2에서 6과 적어도 하나의 삼중조합을 갖는 분지 또는 직쇄 탄화수소기를 말한다. 그러한 기의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 5-헥시닐, 2,4-헥사디닐등을 포함하지만 그에 한정되지는 않는다.
여기에서 사용되는 "C1-6-알콕시"는 단독으로 또는 조합하여 라디칼-O-C1-6-알킬을 말하여 여기에서 C1-6-알킬은 위에서 정의된 것과 같다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥스옥시, 이소헥스옥시, 등을 포함하지만 그에 한정되지는 않는다.
여기에서 사용되는 "C1-6-알카노일"은 -C(O)H 또는 -C(O)-C1-5-알킬기를 나타낸다. 대표적인 예는 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴, 헥사노일 등이다.
여기에서 사용되는 "C3-8-시클로알킬"은 탄소수 3-8개를 갖는 탄소고리기를 나타낸다. 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸등이다.
여기에서 사용되는 "C3-8-시클로알케닐"은 탄소수 3-8개를 가지며, 적어도 하나의 이중결합을 갖는 탄화고리기를 나타낸다. 대표적인 예는 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 2-시클로옥테닐, 1,4-시클로옥타디엔일등이다.
여기에서 사용되는 "C4-8-시클로알케닐"은 탄소수 4-8개를 가지며 적어도 하나의 이중결합을 갖는 탄소고리기를 나타낸다. 대표적인 예는 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 2-시클로옥테닐, 1,4-시클로옥타디에닐등이다.
여기에서 사용되는 "헤테로시클일"은 질소, 산소, 그리고 황으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된 3-10원 고리를 나타낸다. 대표적인 예는 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르포리닐, 티오모르포리닐, 아지리디닐, 테트라히드로푸란일등이다.
여기에서 사용되는 용어"아릴"은 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라센일, 페난트레닐, 플루오레닐, 인데닐, 펜타레닐, 아줄레닐등과 같은 탄소고리 방향족 고리 시스템을 포함하도록 의도된다. 아릴은 또한 위에서 열거된 탄소고리 시스템의 부분적으로 수소첨가된 유도체를 포함하도록 의도된다. 그러한 부분적으로 수소첨가된 유도체의 무제한의 예들은 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸 등이다.
여기에서 사용되는 "아릴옥시"는 -O-아릴 기를 나타내며, 아릴은 위에서 정의된 것과 같다.
여기에서 사용되는 "아로일"은 -C(O)-아릴 기를 나타내며, 아릴은 위에서 정의된 것과 같다.
여기에서 사용되는 "헤테로아릴"은 푸릴, 티엔일, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 1,2,3-트리아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-옥사디아졸일, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,3-티아디아졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 테트라졸일, 티아디아지닐, 인돌일, 이소인돌일, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐(티아나프테닐), 인다졸일, 벤즈미다졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸일, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐등과 같은 질소, 산소, 그리고 황으로 부터 선택되는 하나 또는 그이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로시클릭 방향족 고리 시스템을 포함하도록 의도된다. 헤테로아릴은 또한 위에서 열거된 헤테로고리 시스템의 부분적으로 수소첨가된 유도체를 포함하도록 의도된다.그와 같은 부분적으로 수소첨가된 유도체의 무제한의 예들은 2,3-디히드로벤조푸라닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사제피닐등이다.
"아릴-C1-6-알킬","헤테로아릴-C1-6-알킬","아릴-C2-6알케닐"등은 위에서 정의된 것과 같은 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 위에서 정의된 것과 같은 C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐을 의미한다.
여기에서 사용되는 "선택적으로 치환된"은 문제의 기들이 치환되지 않거나 기술된 치환기의 하나 또는 그 이상으로 치환된 것을 의미한다. 문제의 기들이 하나 보다 많은 치환기로 치환될때 그 치환기들은 같거나 다를 수도 있다.
위에 정의된 어떤 용어들은 구조식에서 한번이상 발견될 것이며, 그러한 발견에 따라 각 용어들은 서로 독립적으로 정의되어야 할것이다.
또한 "독립적으로‥이다"와 "으로부터 독립적으로 선택된"이라는 용어를 사용할때, 문제의 기들은 같거나 다를수도 있다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명은 아래에 개시된 화학식 I의 화합물이 글루카곤의 작용을 길항한다는 예상치못한 관찰에 기초한다.
본 발명은 글루카곤 펩티드 호르몬의 작용을 길항하는 작용을 하는 약품에 관계된다. 좀더 구체적으로는 글루카곤 길항제 또는 역 아고니스트에 관계된다.
따라서, 발명은 화학식 I의 화합물과 관계된다.:
상기식에서 V는 -C(O)OR2, -C(O)NR2R3, C(O)NR2OR3,-S(O)2OR2,
이며,
여기에서
R2와 R3는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
R4는 수소, 할로겐, -CN,-CF3,-OCF3,-N02,-OR5,-NR5R6또는 C1-6-알킬이며,
여기에서 R5와 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
A 는
이며,
여기에서
b는 0또는1이며,
n 은 0,1,2 또는 3이며,
R7은 수소, C1-6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이며,
R8과 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
Y는 -C(O)-,-S(0)2-,-0-또는 원자가 결합이며,
Z는 질소, 산소 그리고 황으로부터 선택되어지는 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 부터 유도된 페닐렌 또는 2가 라디칼인데,
그런데 그것은 수소, 할로겐, -CN, -CF3,-OCF3,-NO2,-OR10,-NR10R11그리고 C1-6-알킬로 부터 선택되는 R46및 R47의 하나 또는 두개의 기로 선택적으로 치환될수 있으며,
여기에서 R10그리고 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
또는-A-Y-Z-는 함께
이며,
R1은 수소 또는 C1-6-알킬이며,
X 는
이며,
여기에서
r은 0또는1,
q 그리고 s 는 독립적으로 0,1,2 또는 3이며,
R12, R13, R14그리고 R15는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
D 는
이며,
여기에서
W 는 -O-, -S-, -S(0)2- 또는 -NR20-이며,
w'는 =CR20'-또는=N-이며,
R16, R17, R18그리고 R19는 독립적으로
·C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐,
그것은 다음으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며,
· C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 헤테로시클일, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클일-C1-6-알킬, 헤테로시클일-C2-6-알케닐 또는 헤테로시클일-C2-6-알키닐,
여기의 고리 부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될수 있으며,
C1-6알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐,
그것은 다음으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될수 있으며,
·아릴, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 또는 헤테로아릴-C2-6-알키닐,
여기의 아릴과 헤테로아릴부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수도 있을 것이며,
C1-6-알킬,C2-6-알케닐 그리고 C2-6-알키닐,
그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
여기에서 R21그리고 R22는 독립적으로 수소, -CF3, C1-6-알킬, 트리-C1-6-알킬실일, C3-8-시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬 또는 헤테로아릴이며,
또는 R21그리고 R22는 같은 질소원자에 부착되어 있을때, 이 질소 원자와 함께 선택적으로 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되는 헤테로원자를 하나 또는 두개이상 더 함유하며 선택적으로는 하나 또는 둘의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
또는 R16-R19기중 두개는 함께 인접한 위치에 함께 위치될 때 다리-(CR16'R17')a-O-(CR18'R19')c-O-를 형성할 것이다.
여기에서
a는 0,1 또는 2이며,
c는 1 또는2이며,
R16', R17',R18'그리고 R19'는 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 할로겐이며,
R20그리고 R20'은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6- 알킬이며,
E 는 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하며, 선택적으로 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 둘의 헤테로 원자를 함유하는 3-9원 모노-또는 비시클릭 고리이며, 여기에서 R23그리고 R24의 하나 또는 두개의 기는 같거나 다른 고리 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 여기에서 R31군은 고리 질소 원자에 질소 원자가 존재할때 그것에 부착될 수도 있으며, 또는
이며,
여기에서 m 그리고 p 는 독립적으로 0,1,2,3 또는 4이며, 단 m 그리고 p가 모두 같은 식에 존재할때 m 그리고 p중 적어도 하나가 0이 아니며,
R23그리고 R24는 독립적으로
·C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐,
그것은 선택적으로 다음으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될수 있으며,
·C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬리덴, C4-8-시틀로알케닐, 헤테로시클일, C3-8-시클로알킬-C1-6알킬, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클일-C1-6-알킬, 헤테로시클일-C2-6-알케닐 또는 헤테로시클일-C2-6-알키닐,
여기의 고리부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며,
C1-6-알킬, C2-6-알케닐 그리고 C2-6-알키닐,
그것은 선택적으로 다음으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며,
·아릴, 아릴옥시, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 또는 헤테로아릴-C2-6-알키닐,
아릴과 헤테로아릴부분은 다음으로 부터 선택되어지는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며,
C1-6-알킬,C2-6-알케닐 그리고 C2-6-알키닐,
그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상으로 치환될 수도 있으며,
여기에서 R36그리고 R37은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬 또는 아릴이며,
아릴부분은 -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR38, -NR38R39그리고 C1-6-알킬로부터 선택되어지는 하나 또는 그이상의 치환기로 치환될 수도 있으며,
여기에서 R38과 R39는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
또는 R36그리고 R37은 같은 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소 원자와 함께, 선택적으로 질소, 산소 그리고 황으로부터 선택되어지는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 더 함유하며 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있으며,
또는 R23그리고 R24는 같은 고리 탄소 원자나 다른 고리 탄소 원자에 부착되어 있을 때 함께 라디칼 -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-0-, -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l- 또는 -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)t-S-을 형성할 수도 있으며,
여기에서 t 그리고 l 는 독립적으로 0,1,2,3,4 또는 5이며,
R40그리고 R41은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
R25-R30은 독립적으로 수소, 할로겐,-CN,-CF3,-N02,-OR42,-NR42R43, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 또는 C4-8-시클로알케닐이며,
여기에서 R42그리고 R43은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는
R42그리고 R43은 같은 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소 원자와 함께,질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 더 함유하며 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 것이며,
R31, R32그리고 R33은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
R34그리고 R35는 독립적으로
·수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알카노일, -C(O)NR44R45또는-S(0)2R45,
·아릴, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알카노일 또는 아릴-C1-6-알킬,
아릴부분은 선택적으로 할로겐,-CN,-CF3,-OCF3,-OR44,-NR44R45그리고 C1-6-알킬로 부터 선택되어 지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
여기에서 R44그리고 R45는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는
R34그리고 R35는 탄소 원자에 부착되어 있을 때 이 탄소원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되어지는 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하며 하나 또는 두개의 이중결합을 선택적으로 함유하는 3-8원 시클릭 고리를 형성할 것이며, 또는
R34그리고 R35는 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되어지는 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 선택적으로함유하며, 하나 또는 두개의 이중결합을 선택적으로 함유하는 3-8원 시클릭 고리를 형성할 것이며,
어떤 광학이성질체 또는 기하이성질체 또는 그것의 호변이성질체질체 형태도 물론 함유하며, 이들의 혼합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 함유한다.
본 발명에 따른 화합물은 여기에 개시된 글루카곤 결합시험 (I), 글루카곤 결합시험 (II) 또는 글루카곤 결합시험 (III) 에 의해 결정되는 것과 같이 바람직하게는 5μM 미만인 IC50값을 갖는다.
좀더 바람직하게는 본발명에 따른 화합물은 여기에 개시된 글루카곤 결합시험 (I), 글루카곤 결합시험 (II) 또는 글루카곤 결합시험 (III)에 의해 결정될때 1μM미만, 좀더 바람직하게는 500 nM 미만, 더욱 바람직하게는 100 nM미만인 IC50값에 대응하는 글루카곤 길항적 활성을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 고혈당, IGT (손상된 글루코오스 내성), 타입 2 당뇨병, 타입 1 당뇨병 그리고 비만으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 징후의 치료 그리고/또는 예방에 유용하다.
발명의 더한 양상은 화학식 I'에 관계한다:
상기식에서
V는 -C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3,
이며,
여기에서,
R2그리고 R3는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
R4는 수소, 할로겐,-CN,-CF3,-OCF3,-N02,-OR5,-NR5R6또는 C1-6-알킬이며,
여기에서 R5그리고 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며;
A는
이며,
여기에서 b는 0 또는 1이며,
n은 0,1,2 또는 3이며,
R7은 수소, C1-6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이며,
R8그리고 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며;
Y는 -C(O)-,-S(O)2- 또는-0-이며;
Z는 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되어지는 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 부터 유도되는 페닐렌 또는 2가 라디칼인데,
그것은 할로겐, -CN, -CF3,-OCF3,-NO2,-OR10,-NR10R11그리고 C1-6-알킬로부터 선택되어 지는 하나 또는 두개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며,
여기에서 R10그리고 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며;
또는-A-Y-Z-는 모두 함께
이며,
R1은 수소 또는 C1-6-알킬이며;
X는
이며,
여기에서
r은 0또는1이며,
q 그리고 s는 독립적으로 0,1,2 또는 3이며,
R12, R13, R14그리고 R15는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬 ;
D는
이며,
여기에서
W는 -0-,-S- 또는 -NR20-이며,
여기에서 R20은 수소 또는 C1-6-알킬이며,
R16, R17, R18그리고 R19는 독립적으로
이며,
C1-6-알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6-알키닐,
그것은 다음으로 부터 선택되어 지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며,
C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알케닐, 헤테로시클일, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C3-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C3-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클일-C1-6-알킬, 헤테로시클일-C2-6-알케닐 또는 헤테로시클일-C2-6-알키닐
고리 부분은 선택적으로 다음으로부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될수 있으며,
C1-6-알킬, C2-6-알케닐 그리고 C2-6-알키닐,
다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
아릴, 아릴옥시, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 또는 헤테로아릴-C2-6-알키닐,
아릴 그리고 헤테로아릴 부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있을 것이며,
C1-6-알킬, C2-6-알케닐 그리고 C2-6-알키닐,
그것은 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될수 있으며,
여기에서 R21그리고 R22는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는 R21그리고 R22는 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 더욱 함유하며, 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 것이다.
또는 인접한 위치에 함께 놓여질때 R16- R19군의 2개는 다리-OCH2O-또는-OCH2CH2O-를 형성할 것이며;
E는 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하며, 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 3-9원 모노-또는 비시클릭 고리이다, 여기에서 R23그리고 R24의 하나 또는 두개의 기는 같거나 다른 고리 탄소 원자에 부착될 것이며, 여기에서 R31기는 고리 질소 원자에 질소원자가 존재할 때 그것에 부착될 수도 있으며, 또는;
이며,
여기에서
m 그리고 p는 독립적으로 0,1,2,3 또는 4이며,
R23그리고 R24는 독립적으로
C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐,
그것은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알케닐, 헤테로시클일, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐,C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C3-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C3-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클일-C1-6-알킬, 헤테로시클일-C2-6-알케닐 또는 헤테로시클일-C2-6-알키닐,
여기의 고리 부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환될수 있을 것이다.
C1-6-알킬, C2-6-알케닐 그리고 C2-6-알키닐,
그것은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의치환기로 치환될 수 있다.
아릴, 아릴옥시, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 또는 헤테로아릴-C2-6-알키닐,
아릴 그리고 헤테로아릴부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
C1-6-알킬, C2-6알케닐 그리고 C2-6-알키닐,
그것은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
여기에서 R36그리고 R37은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 아릴이며,
아릴 부분은 선택적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR38, -NR38R39그리고 C1-6-알킬로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 것이다.
여기에서 R38그리고 R39는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
또는 R36그리고 R37은 같은 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소 원자와 함께 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 더욱 함유하며 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있으며,
또는 R23그리고 R24는 같은 고리 탄소 원자 또는 다른 고리 탄소 원자에 부착되어 있을 때 함께 라디칼 -O(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-0-, -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l- 또는 -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-을 형성할 수도 있으며,
여기에서
t 그리고 l은 독립적으로 0,1,2,3,4 또는 5이며,
R40그리고 R41은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
R25-R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN,-CF3,-N02,-OR42,-NR42R43, C1-6-알킬또는 C3-8-시클로알킬,
여기에서 R42그리고 R43은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬
R31, R32그리고 R33은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬,
R34그리고 R35는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알카노일, -C(O)NR44R45또는-S(O)2R45,
아릴, 아로일, 아릴-C1-6-알카노일, 또는 아릴-C1-6-알킬,
아릴 부분은 선택적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR44R45그리고 C1-6-알킬이며,
여기에서 R44그리고 R45는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬,
또는 R34그리고 R35는 탄소원자에 부착되어 있을 때 탄소원자와 함께, 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 더 함유하며, 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 것이며,
또는 R34그리고 R35는 질소원자에 부착되어 있을 때 이 질소원자와 함께, 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 두개의 헤테로 원자를 더 함유하며, 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 것이다;
어떤 광학이성질체 또는 기하이성질체 또는 그것의 호변이성질체 형태도 물론 함유하며, 이들의 혼합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 함유한다;
여기에 개시된 글루카곤 결합시험 (I), 글루카곤 결합시험 (II) 또는 글루카곤 결합시험 (III) 에 의해 결정되는 것과 같이 바람직하게는 5μM미만인 IC50값을 가지며,
어떤 특별한 징후를 치료하기 위한 어떤 설비나 유용함에 한계를 두지 않고 그러한 행동을 갖는 정의된 식의 어떤 화합물은 글루카곤 결합시험 (I), 글루카곤 결합시험 (II) 또는 글루카곤 결합시험 (III) 에 의해 결정되는 것과 같은 5μM미만인 IC50값을 가지는 화학식 I'의 화합물을 의미한다.
또 한면에서 발명은 화학식 I"의 화합물에 관계한다:
여기에서
V는 C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2R3, -S(O)2OR2,
이며,
여기에서
R2그리고 R3는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬,
R4는 수소, 할로겐,-CN,-CF3,-OCF3,-N02,-OR5,-NR5R6또는 C1-6-알킬이며,
여기에서 R5그리고 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
A는
이며,
여기에서
b는 0또는1이며,
n는 0,1,2 또는 3이며,
R7은 수소, C1-6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이며,
R8그리고 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
Y는-C(O)-,-S(O)2-,-0-또는 원자가 결합이며,
Z는 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되어 지는 1또는 2의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6개의 헤테로 방향족 고리로 부터 유도되는 페닐렌 또는 2가 라디칼이며,
그것은 선택적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2,-OR10, -NR10R11그리고 C1-6-알킬로 부터 선택되는 하나 또는 두개의 R46그리고 R47군에 선택적으로 부착될 것이며,
여기에서 R10그리고 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬,
또는 -A-Y-Z-는 함께
이며,
R1은 수소 또는 C1-6-알킬이며,
X는 아래와 같다.
이며,
여기에서
r은 0 또는 1이며,
q 그리고 s는 독립적으로 0,1,2 또는 3이며,
R12, R13, R14그리고 R15는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
D 는
이며,
여기에서
W는 -O-, -S-, -S(0)2- 또는 -NR20-이며,
W'은 =CR20'- 또는 =N-이며,
R20그리고 R20'은 수소, C1-6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이며,
R16, R17, R18그리고 R19은 독립적으로
·C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐,
그것들은 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
·C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알케닐, 헤테로시클일, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬,C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C3-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C3-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클일-C1-6-알킬, 헤테로시클일-C2-6-알케닐 또는 헤테로시클일-C2-6-알키닐,
고리 부분은 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
C1-6-알킬, C2-6-알케닐 그리고 C2-6-알키닐,
그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
·아릴, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐,아릴- C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 또는 헤테로아릴-C2-6-알키닐,
아릴과 헤테로아릴 부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택된 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
C1-6-알킬, C2-6-알케닐 그리고 C2-6-알키닐,
그것들은 선택적으로 다음으로부터 선택된 하나 또는 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며,
여기에서 R21그리고 R22는 독립적으로 수소,-CF3, C1-6-알킬, 트리-C1-6-알킬실일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬 또는 헤테로아릴, 또는 R21그리고 R22은 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로 부터 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 더욱 함유하며 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 것이며,
또는 R16-R19기중 2개가 인접한 위치에서 함께 위치될때 다리 -(CR16'R17')a-O-(CR18'R19')c-O-를 형성할 것이며,
여기에서
a는 O, 1 또는 2이며,
c는 1 또는 2이며,
R16', R17', R18'그리고 R19'는 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 할로겐이며,
E는 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하고 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되는 하나 또는 이상의 헤테로원자를 선택적으로 더욱 함유하는 3-9원 모노-또는 비시클릭 고리이며, 여기에서 R23그리고 R24의 하나 또는 두개의 기는 같은 또는 다른 고리 탄소원자에 부착될 것이며 R31은 고리 질소 원자에 질소원자가 존재할 때그것에 부착될 수도 있으며, 또는
이며,
여기에서
m 그리고 p는 독립적으로 0,1,2,3 또는 4이며, 단 m 과 p가 같은 식에 존재할때, m 그리고 p중 적어도 하나가 모두 0이 아니며,
R23그리고 R24는 독립적으로
이며,
·C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐,
그것들은 선택적으로 다음으로부터 선택된 하나 또는 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며,
· C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬리덴, C3-8-시클로알케닐, 헤테로시클일, C3-8시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C3-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C3-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클일-C1-6-알킬, 헤테로시클일-C2-6-알케닐 또는 헤테로시클일-C2-6-알키닐,
고리 부분은 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 2이상의 치환기로 치환될 선택적으로 치환될 수 있으며,
C1-6-알킬, C2-6-알케닐 그리고 C2-6-알키닐,
그것들은 다음으로부터 선택된 하나 또는 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며,
·아릴, 아릴옥시, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 또는 헤테로아릴-C2-6-알키닐,
아릴 그리고 헤테로아릴 부분은 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 2이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며,
C1-6-알킬, C2-6-알케닐 그리고 C2-6-알키닐
그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며,
여기에서 R36그리고 R37은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 아릴,
아릴 부분은 -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR38, -NR38R39및 C1-6알킬로부터선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있다.
여기에서 R38그리고 R39는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
또는 R36과 R37은 같은 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 그리고 황으로 부터 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 더욱 함유하며 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 것이다.
또는 R23그리고 R24는 같은 고리 탄소 원자 또는 다른 고리 탄소 원자와 부착되어 있을 때 함께 다음의 라디칼-O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-, -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l- 또는 -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-,을 형성할 수도 있으며,
여기에서 t 그리고 l는 독립적으로 0,1,2,3,4 또는 5이며,
R40그리고 R41은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
R25-R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OR42, -NR42R43, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 또는 C3-8-시클로알케닐 이며,
여기에서 R42그리고 R43은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬, 또는
R42그리고 R43은 같은 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소 원자와 함께,질소, 산소, 그리고 황으로 부터 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 더욱 함유하며 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 것이다
R31, R32그리고 R33은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬,
R34그리고 R35는 독립적으로
·수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알카노일, -C(O)NR44R45또는-S(0)2R45,
·아릴, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알카노일 또는 아릴-C1-6-알킬,
아릴부분은 선택적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR44R45그리고 C1-6-알킬로 부터 선택되어지는 치환기로 선택적으로 치환될 수도 있으며,
여기에서 R44그리고 R45는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬, 또는
R34그리고 R35는 같은 탄소 원자에 부착되어 있을 때 이 탄소 원자와 함께, 질소, 산소, 그리고 황으로 부터 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하며 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8원 시클릭 고리를 형성할 것이며, 또는
R34그리고 R35는 같은 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 그리고 황으로 부터 선택되는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 더욱 함유하며 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8개의 헤테로시클릭 고리를 형성할 것이며,
어떤 광학이성질체 또는 기하이성질체 또는 그것의 호변이성질체 형태도 물론 함유하며, 이들의 혼합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 함유한다.
바람직한 구현예에서 V는 -C(O)OH,-S(O)2OH,-C(O)NHOH 또는 5-테트라졸일, 그리고 더욱 바람직하게는 -C(O)OH 또는 5-테트라졸일이다.
바람직한 구현예에서 A는
여기에서 R7은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
더욱 바람직한 A 는
이다.
바람직한 구현예에서 Y는-C(O)-이다.
또다른 바람직한 구현예에서 Y는 원자가 결합이다.
바람직한 구현예에서 Z는
이다.
여기에서 R46그리고 R47은 화학식 I에 정의된 것과 같다.
더욱 바람직하게는 , Z는
이다.
바람직한 구현예에서 R1은 수소이다.
또 다른 바람직한 구현예에서 R1은 메틸이다.
바람직한 구현예
X는
이며,
여기에서 q, r, s, R12, R13그리고 R14는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
더욱 바람직하게는, X는
이며,
여기에서 q는 0 또는 1, r은 0 또는 1, s 는 0,1 또는 2, 그리고 R13은 수소 또는 C1-6-알킬이다.
한층더 바람직하게는, X는 -C(O)NH-, -C(0)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)CH=CH-, -(CH2)S-, -C(O)-, -C(O)0- 또는 -NHC(O)-, 여기에서 s 는 0 또는 1.
더욱 바람직하게는, X는 -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -(CH2)-, -C(O)- 또는 -NHC(O)-이다.
이들중 X는 바람직하게는 -C(O)NH- 또는-C(O)NHCH(CH3)-이다.
바람직한 구현예에서 D는
이며,
여기에서 R16, R17, R18, R19그리고 R20은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
더욱 바람직하게는, D는
이며,
여기에서 R16, R17, R18그리고 R20은 화학식 I에 대해 정의된것과 같다.
바람직한 구현예에서 D는
이며,
여기에서 R16, R17그리고 R20은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
더욱 바람직하게는, R16그리고 R17은 모두 수소이고, R20은 C1-6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6알킬이다. 한층더 바람직하게는, R20은 시클로프로필메틸, 부틸, 또는 이소프로필이고, 특히 바람직하게는 이소프로필이다.
또 다른 다람직한 구현예에서 D는
이며,
여기에서 R16그리고 R17은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서 D는
이며,
여기에서 R16, R17그리고 R18은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
바람직하게는, R16, R17그리고 R18은 독립적으로
수소, 할로겐,-CN,-NO2,-CF3,-OCF3, 히드록시,-SCF3, C1-6-알킬, 히드록시로치환된 C1-6-알킬, -S(O)2R21로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -S-C1-6-알킬, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3, -S(O)2NR21R22, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오 또는 C3-8-시클로알킬티오로 치환된 C1-6-알킬이며,
여기에서 R21그리고 R22는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 트리-C1-6-알킬실일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-6-알킬, 2,3-디히드로인돌일 또는 이소인돌일, 또는 R21그리고 R22는 부착되어 있는 질소원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하며,
페녹시, 페녹시카르보닐, 페닐, 페닐-C1-6-알콕시, 페닐-C1-6-알킬, 푸라닐, 테트라졸일, 벤즈옥사졸일 또는 옥사디아졸일, 그런데 그들의 고리 시스템은 선택적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)OR21, -OR21, -NR21R22또는 C1-6-알킬, 여기에서 R21그리고 R22는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는
여기에서 인접위치에서 R16그리고 R17은 라디칼-O-CH2-O-,-CF2-O-CF2-O-또는-O-CF2-CF2-O-를 형성하며, 그리고 R18은 수소이다.
더욱 바람직하게는, R16, R17그리고 R18은 독립적으로
수소, 할로겐,-CN,-N02,-CF3,-OCF3,-SCF3, C1-6-알킬, 히드록시로 치환된 C1-6-알킬, -S(O)2R21로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -S-C1-6-알킬, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(0)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3, -S(0)2NR21R22, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오,또는 C3-8-시클로알킬티오,
여기에서 R21그리고 R22는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 트리-C1-6-알킬실일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 페닐 또는 2,3-디히드로인돌일, 또는 R21그리고 R22는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하며,
페녹시, 페닐, 벤질, 푸라닐, 테트라졸일, 벤즈옥사졸일 또는 옥사디아졸일, 그런데 그들의 고리 시스템은 선택적으로 할로겐,-C(O)OR21또는 C1-6-알킬로 치환될수 있을 것이다. 여기에서 R21은 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는
여기에서 R16그리고 R17은 인접한 위치의 라디칼 -CF2-O-CF2-O- 또는 -O-CF2-CF2-O-를 형성하며, 그리고 R18은 수소이다.
더욱 바람직하게는, R16, R17그리고 R18은 독립적으로 수소, 할로겐,-CN,-NO2,-CF3,-OCF3,-SCF3, C1-6-알킬, 히드록시로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -S-C1-6-알킬, -C(O)OR21,-C(O)R21,-CH2(O)R21,-C(O)NR21R22,-S(O)2R21, -(O)2CF3또는 -S(O)2NR21R22이며,
여기에서 R21그리고 R22는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 트리-C1-6-알킬실일, 페닐 또는 2,3-디히드로인돌일이며,
페녹시, 페닐, 벤질, 푸라닐, 테트라졸일, 벤즈옥사졸일 또는 옥사디아졸일, 그런데 그들의 고리 시스템은 선택적으로 할로겐,-C(O)OR21또는 C1-6-알킬로 치환될 수 있으며, 여기에서 R21은 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는
여기에서 인접한 위치에 있는 R16그리고 R17는 라디칼-CF2-O-CF2-O-또는-O-CF2-CF2-O-을 형성하며, 그리고 R18은 수소이다.
더욱 바람직하게는, R16, R17그리고 R18은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -S-C1-6-알킬, -C(O)OC1-6-알킬,-S(O)2C1-6-알킬,-S(0)2CF3,-C(O)N(C1-6-알킬)(C1-6-알킬), -S(O)2N(페닐)(C1-6-알킬), -C(=O)C1-6-알킬, -CH20H,-CH20 (트리-C1-6-알킬실일), 2,3-디히드로인돌-1-일술포닐, 페녹시, 페닐, 4-클로로페닐, 1,3,5-트리메틸벤질, 벤즈옥사졸일, 2-메틸테트라졸-5-일, 2-메틸-3-메톡시카르보닐푸란-5-일 또는 3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)이다.
바람직한 구현예에서 R16- R18의 하나는 수소이다.
또다른 바람직한 구현예에서 R16-R18중 두개는 수소이다.
또 다른 바람직한 구현예에서 R16그리고 R17은 독립적으로 수소이며 그리고 R18은 -OCF3,-SCF3-CF3,-S(O)2CH3, 페닐, 할로겐, C1-6-알킬, 니트로, -S-C1-6-알킬 또는-S(O)2NR21R22, 여기에서 R21은 C1-6-알킬 그리고 R22는 페닐이다.
또다른 바람직한 구현예에서 R16그리고 R17은 독립적으로 수소이며, 그리고 R18은 -OCF3또는 할로겐이다.
한층더 바람직한 구현예에서 R16은 수소이며, R17그리고 R18은 독립적으로 할로겐이거나 모두 -CF3이다.
그러나 구현예에서 R16은 수소이며, R17은 -CF3이고 R18은 할로겐, -CN, C1-6-알콕시 또는-OCF3이다.
한층 더한 구현예에서 R16는 수소이며, R17은 -OCF3이고, R18은 -S(O)2CH3,-CH20-트리-C1-6-알킬실일, 벤즈옥사졸일 또는-CH2OH.
또다른 구현예에서 R16은 수소이며, R17은 C1-6-알킬이고 R18은 -S(O)2NR21R22이며, 여기에서 R21은 C1-6-알킬 그리고 R22는 페닐이다.
한층더 또다른 구현예에서 R16, R17그리고 R18은 수소,-OCF3,-CF3,-Br,-F 그리고-Cl로 부터 선택된다.
바람직한 구현예에서 E는
이며,
여기에서
m, p 그리고 R23- R35는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
바람직하게는, E는
이며,
여기에서 m, p 그리고 R23- R35는 화학식 I에 대해 정의된것과 같다.
더욱 바람직하게는, E는
이며,
여기에서 p, R23, R24, R25, R26, R27,R28, R29, R30, R34그리고R35는 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
더욱더 바람직하게는, E는
이며,
여기에서 R23, R24, R25, R26, R27, R34그리고 R35는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
E가R34그리고 R35는 바람직하게는 독립적으로 C1-6-알킬, 수소 또는 C1-6-알콕시, 더욱 바람직하게는, R34그리고 R35는 모두 C1-6-알킬이다.
또다른 바람직한 구현예에서 E는
이며,
여기에서 R23그리고 R24는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
바람직하게는, E는
이며,
여기에서 R23그리고 R24는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
바람직하게는, R23그리고 R24는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬디엔, 페녹시, 페닐,-C(O)NR36R37그리고-OC(O)NH-페닐이며, 그중에서 페닐부분은 선택적으로 -OCF3로 치환될것이며, 여기에서 R36그리고 R37은 청구항 1에서 정의된 것과 같다, 또는 R23그리고 R24는 모두 라디칼-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-, -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-, -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-를 형성하며, 여기에서 t, l, R40그리고 R41은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
더욱 바람직하게는 R23은 수소이며, R24는 tert-부틸과 같은 C1-6-알킬 또는 시클로헥실과 같은 C3-8-시클로알킬이며, 여기에서 R23그리고 R24는 독립적으로 C1-6-알킬이며 또는 여기에서 R23과 R24는 독립적으로 라디칼-(CH2)5-를 형성한다.
또다른 바람직한 구현예에서 E는
이며,
여기에서 R25, R26그리고 R27은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
바람직하게는, E는
이며,
여기에서 R25, R26그리고 R27은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
바람직하게는, R25, R26그리고 R27는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, -CF3, -OCF3또는-NR42R43이며, 여기에서 R42그리고 R43은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
더욱 바람직하게는, E는
이며,
여기에서 R25는 -OCF3, -CF3, tert-부틸과 같은 C1-6-알킬, 피페리딜, 시클로헥실과 같은 C3-8-시클로알킬 또는 시클로헥세닐과 같은 C4-8-시클로알케닐이다.
또다른 바람직한 구현예에서 E는
이다.
이들중에서 E 는 바람직하게는
이다.
하나의 바람직한 실시예에서 본발명은 화학식 I1 의 화합물에 관계된다:
여기에서 V, A, R46, R47, R1, E, X 그리고 D는 화학식 I 또는 위의 바람직한 구현예중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명은 화학식 I2의 화합물에 관계된다:
여기에서 V, A, R46, R47, R1, E, X 그리고 D는 화학식 I 또는 위의 바람직한 구현예들중 어느 하나에 대해 정의된 것과 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명 화학식 I3의 화합물에 관계한다 :
여기에서 V, A, R46, R47, R1, E, X 그리고 D 는 화학식 I 또는 위의 바람직한 구현예들중 어느 하나에 관계된다:
그러나 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I4의 화합물에 관계된다:
여기에서 V는 -C(O)OR2,-C(O)NR2R3또는-C(O)NR2OR3, 그리고 R1, R2, R3, E, X 그리고 D 는 화학식 I 또는 위의 바람직한 구현예들 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I5의 화합물에 관련된다 :
여기에서 R46, R47, R1, E, X 그리고 D는 화학식 I 또는 위의 바람직한 구현예들중 어느하나에서 정의된 것과 같다.
더욱더 바람직한 실시예에서 본 발명은 화학식 I6의 화합물에 관계된다:
여기에서 R46, R47, R1, E, X 그리고 D는 화학식 I 또는 위의 바람직한 구현예들중 어느하나에서 정의된 것과 같다.
더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학식 I7의 화합물에 관계한다:
여기에서 R46, R47, R1, E, X 그리고 D는 화학식 I 또는 위의 바람직한 구현예들중 어느하나에서 정의된 것과 같다.
또 다른 바람직한 구현예에서 본 발명은 화학식 I8의 화합물에 관계한다:
여기에서 R46, R47, R1, E, X 그리고 D는 화학식 I 또는 위의 바람직한 구현예들중 어느하나에서 정의된 것과 같다.
또다른 바람직한 실시예에서 본 발명은 화학식 I9의 화합물에 관계한다:
여기에서 R46, R47, R1, E, X 그리고 D 화학식 I 또는 위의 바람직한 구현예들중 어느하나에서 정의된 것과 같다.
위의 화학식 I1-I3 그리고 I5-I9에서, R46그리고 R47은 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 이상의 비대칭 중심을 가질 것이며, 그리고 분리된 광학이성질체, 순수한 또는 부분적으로 순수한 광학이성질체 또는 그들의 라세믹 혼합물이 발명의 범주내에 포함되도록 의도된다.
더욱더, 이중결합 또는 완전히 또는 부분적으로 포화된 고리 시스템이 분자에 주어질때 기하이성질체가 형성될 것이다. 분리된 어떤 기하 이성질체, 순수 또는 부분적으로 순수한 기하 이성질체 또는 그들의 혼합물이 본발명의 범주에 속하도록 의도된다. 마찬가지로 한정된 회전을 갖는 조합을 갖는 분자들은 기하 이성질체를 형성할 것이다. 이들도 또한 본 발명의 범주내에 포함되도록 의도된다.
더욱더, 본발명의 어떤 화합물은 다른 호변이성질체 형태로 존재할 것이고, 그 화합물이 형성할 수 있는 어떠한 호변이성질체 형태도 본 발명의 범주내에 포함되도록 의도된다.
본 발명은 또한 본 화합물의 약학적으로 수용가능한 염을 포함한다. 그러한 염은 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염. 약학적으로 허용가능한 금속염, 암모늄 그리고 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 산첨가 염은 무기산염은 물론 유기산염을 포함한다. 적당한 무기산 염의 대표적인 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 질산 그리고 그와 유사한 것들을 포함한다. 대표적인 적당한 유기산 염의 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 시나믹산, 시트릭산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레익산, 말릭산, 말로닉산, 만델릭산, 옥살산, 피크릭산, 피루브산, 살리실릭산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타타르산, 아스코브산, 파모익산, 비스메틸렌 살리실릭산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라코닉산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루타믹산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 그리고 그와 유사한 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 첨가염의 또다른 예는 본원의 참고문헌에 포함되는 J. Pharm. Sci. 1977,66,2에 나열되어있는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 금속염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘염 그리고 그와 유사한 것들을 포함한다. 암모늄과 알킬화된 암모늄 염의 예는 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 히드록시에틸-, 디에틸-, 부틸-, 테트라메틸암모늄 염 그리고 그와 유사한 것들을 포함한다.
또한 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염은 본 화합물이 형성할 수 있는 수산화물임이 의도된다.
더우기, 약학적으로 허용가능한 염은 리신, 아르기닌 그리고 오르니틴과 같은 기본 아미노 산 염을 포함한다.
산첨가염은 화합물합성의 직접 생산물로서 얻어질 수 있다. 선택적으로, 자유 염기가 적당한 산을 포함하는 적당한 용매에 용해될 수 있다. 그리고 그 염은 용매를 증발시키거나 다르게는 염과 용매를 분리시킴에 의해서 고립된다.
본 발명의 화합물은 표준 저분자량 용매로 당업자에게 잘알려진 방법을 이용하여 용매화합물을 형성할 수 있을 것이다. 그러한 용매 화합물 또한 본 발명으 범주내에 속하는 것으로 고려된다.
발명의 본 화합물의 프로드러그(prodrug)를 포함한다. 그런데 그것은 투여시에 약학적인 활성 물질이 되기전에 물질대사 과정에 의해 화학적인 전환을 겪는다. 일반적으로 그러한 프로드러그들은 화학식 I의 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 그런데 그것은 생체내에서 화학식 I의 필요한 화합물로 생체내에서 쉽게 전환된다. 적당한 프로드러그 유도체의 선택과 준비의 전통적인 과정은 예를들면 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.에 기술되어 있다.
발명은 또한 본 화합물의 활성 대사산물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 글루카곤의 작용을 상쇄하는 작용을하며, 따라서 그러한 길항작용이 유용한 장애와 질병의 치료 그리고/또는 예방에 유용하다.
따라서, 다른 면에서, 발명은 약제로서 유용한 발명에 따른 화합물에 관계한다.
발명은 또한 활성성분로서 하나 또는 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학적인 조성물에 관계한다.
약학적인 조성물은 바람직하게는 발명에 따르는 혼합물의 약 0.05 mg - 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg - 약 500 mg 그리고 특히 바람직하게는 약 0.5 mg - 약 200 mg을 포함하는 단위 복용 형태에 있다.
더우기 발명은 장애 또는 질병의 치료 그리고/또는 예방을 위한 약학적으로 허용가능한 조성물의 준비를 위한 본 발명에 따른 화합물의 이용에 관계된다. 여기에서 글루카곤 길항작용이 유용하다.
발명은 또한 장애 또는 질병의 치료 그리고/또는 예방의 방법에 관계한다. 여기에서 글루카곤 길항 작용은 본 발명에 따르는 화합물의 효과적인 양을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 방법을 포함하는 유용한 방법이다.
글루카곤 수용체의 길항적 효과때문에 본 화합물은 어떤 글루카곤-조정장애 그리고 질병의 치료 그리고/또는 예방에 적당할 것이다.
따라서, 본 화합물은 고혈당, IGT, 인슐린 저항 신드롬, 신드롬 X, 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 지방과다혈증, 지질혈증장애, 과중성지방혈증, 글루카곤종, 급성 췌장염, 심혈관의 질병, 고혈압, 심장성 비대증, 위장의 장애, 비만, 비만의 결과로서의 당뇨병, 당뇨병의 지질혈증장애 등의 치료 그리고/또는 예방에 적용 가능할 것이다. 더우기 그것들은 글루카곤 수용체에 장애를 가지고 있는 환자를 식별하기 위한 진단상 의용약과 위산 분비의 증가와 글루카곤 투여로 인한 장관의 낮은 운동성을 역으로하는데 적용가능할 것이다
발명의 바람직한 구현예에서 본 화합물은 고혈당의 치료 그리고/또는 예방을 위한 약제의 제조에 이용된다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서 본 화합물은 포유류에서 낮아지는 혈당을 위한 약제의 생산에 이용된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 본 화합물은 IGT의 치료 그리고/또는 예방을 위한 약학적인 조성물의 제조에 이용된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서 본 화합물은 타입2 당뇨병의 치료 그리고/또는 예방을 위한 약학적인 조성물의 제조에 이용된다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서 본 화합물은 IGT에서 타입2 당뇨병으로의 진전의 늦춤 그리고/또는 예방을 위한 약학적인 조성물의 제조에 이용된다.
또 다른 본 발명의 바람직한 구현예에서 본 화합물은 타입 2 당뇨병을 필요로 하는 비-인슐린으로 부터 타입 2 당뇨병을 필요로하는 인슐린으로의 진전의 늦춤 그리고/또는 예방을 위한 약학적인 조성물의 제조에 이용된다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서 본 화합물은 타입 1 당뇨병의 치료 그리고/또는 예방을 위한 약학적인 조성물의 제조에 이용된다. 그러한 치료 그리고/또는 예방은 일반적으로 인슐린요법이 수반된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 본 화합물은 비만의 치료 그리고/또는 예방을 위한 약학적인 조성물의 제조에 이용된다.
본 발명의 더욱더 바람직한 구현예에서 본 화합물은 식욕조절 또는 에너지 소비장애의 치료 그리고/또는 예방을 위한 약학적인 조성물의 제조에 이용된다.
본 발명의 다른 양상에서 본 화합물은 예를들면 항 당뇨병, 항 비만제, 항고혈압제 그리고 당뇨병으로 부터 유래하고 당뇨병과 연관된 합병증의 치료 그리고/또는 예방을 위한 약제로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 약학적 활성 물질과 조합되어 투여될 것이다.
적당한 항당뇨제는 인슐린, 본원의 참고문헌에 포함되는 WO 98/08871 Novo Nordisk A/S에 의해 발표된 것과 같은 GLP-1 유도체는 물론 경구 활성 고혈당제를 포함한다.
경구 활성 고혈당제들은 바람직하게는 술포닐우레아, 비구아니드제, 메글리티니드, 옥사디아졸리디네디온, 티아졸린디네디온, 글루코시다아제 억제제, 글루카곤 길항제 , GLP-1 아고니스트, 본원의 참고문헌으로 포함되는 WO 97/26265 그리고 WO 99/03861 Novo Nordisk A/S에 의해 발표된 것과 같은 칼륨 채널 오프너, 인슐린 감작체, DPP-IV (디펩티딜 펩티다아제-IV) 억제제, 글루코오스신합성 그리고/또는 당원분해의 자극에 관련된 간 효소의 억제제, 글루코오스 상승 조절물, 항 지방과다혈증제 그리고 항지방혈증제와 같은 지질 물질대사를 조절하는 화합물, 식품섭취를 낮추는 화합물, PPAR (퍼옥시좀 확산제 활성 수용체)그리고 RXR (레티노이드 X 수용체)아고니스트 그리고 β세포의 ATP의존 칼륨 채널에 작용하는 약제를 포함한다.
발명의 한 구현예에서 본 화합물은 인슐린과 조합되어 투여된다.
발명의 다른 구현예에서 본 화합물은 술포닐우레아, 예를들면 톨부타미드 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리카지드와 조합되어 투여된다.
발명의 또 다른 구현예에서 본 화합물은 비구아니드 예를들면 메트포르민과 조합되어 투여된다.
다른 구현예에서 본 화합물은 메글리티니드 예를들면 레파글리니드와 조합하여 투여된다.
또 다른 구현예에서 본 화합물은 티아졸리디네디온 예를들면 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 WO 97/41097 Dr. Reddy's Research Foundation.에 의해 발표된 화합물과 조합하여 투여된다.
더우기, 본 화합물은 WO 99/19313 Dr. Reddy's Research Foundation.에 의해 발표된 인슐린 감착제와 조합하여 투여된다.
다른 구현예에서 본 화합물은 α-글루코시다아제 억제제 예를들면 미글리톨 또는 아카르보스와 조합하여 투여된다.
또 다른 구현예에서 본 화합물은 예를들면 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리카지드 또는 레파글리니드와 같은 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 약제와 조합되어 투여된다.
더우기 본 화합물은 네테글리니드와 조합되어 투여될 것이다.
다른 구현예에서 본 화합물은 항지방과다혈증제 또는 항 지방혈증제 예를 들면 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.
또 다른 실시예에서 본 화합물은 예를들면 술포닐우레아 그리고 메트포르민, 술포닐우레아 그리고 아카르보스, 레파글리니드 그리고 메트포르민, 인슐린 그리고 술포닐우레아, 인슐린 그리고 메트포르민, 인슐린 그리고 트로글리타존, 인슐린 그리고 로바스타틴, 등과 조합된 위에서 언급된 화합물 하나이상과 조합하여 투여된다.
더우기, 발명에 따른 화합물 하나 또는 이상의 항 비만제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여될 것이다.
그러한 약제는 CART (코카인 암페타민 조절된 사본) 아고니스트, NPY (뉴로펩티드 Y) 항아고니스트, MC4 (멜라노코르틴 4) 아고니스트, 오렉신 길항제, TNF (종양 네크로시스 성분) 아고니스트, CRF (코르티토트로핀 배출 성분) 아고니스트, CRF BP (코르티코트로핀 배출 성분 조합 단백질) 항 아고니스트, 유로코르틴 아고니스트, β 아고니스트, MSH (멜라노사이트-자극 호르몬) 아고니스트, MCH (멜라노사이트-농축 호르몬) 길항제, CCK (콜레시스토키닌) 아고니스트, 세로토닌 재-상승 억제제, 세로토닌 그리고 노르아드레날린 재-상승 억제제, 5HT (세로토닌) 아고니스트, 봄베신 아고니스트, 갈라닌 항 아고니스트, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (티레오트로핀 배출 호르몬) 아고니스트, UCP 2 또는 3 (커플링되지않은 단백질 2 또는 3) 조절제, 렙틴 아고니스트, DA (도파민) 아고니스트 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR β 아고니스트로 구성되는 군으로 부터 선택될 것이다.
발명의 한 구현예에서 항 비만제는 렙틴이다.
다른 구현예에서 항 비만제는 덱스암페타민 또는 암페타민이다
또 다른 구현예에서 항 항비만제는 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
다른 구현예에서 항비만제는 시부트라민이다.
또 다른 구현예에서 항비만제는 오르리스태트이다.
다른 구현예에서 항비만제 마진돌 또는 펜터민이다.
더우기, 본 화합물은 하나 또는 이상의 항고혈압제와 조합하여 투여될 것이다. 항고혈압제의 예는 알프레놀올, 아테놀올, 티몰올, 핀돌올, 프로프라놀올 그리고 메토프롤올과 같은 β-블록커, 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 그리고 라미프릴과 같은 ACE (안지오텐신 전환 효소) 억제제 , 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 그리고 베라파밀과 같은 칼슘 채널 브로커, 그리고 독사조신, 우라피딜, 프라조신 그리고 테라조신과 같은 α-블록커이다. 다른 참조문헌은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.이다.
발명에 따른 화합물과 위에 언급된 하나 또는 이상의 화합물 그리고 선택적으로는 하나 또는 이상의 약학적 활성 물질의 어떤 적당한 조합이 본 발명의 범주내에서 고려되는 것이 이해되어야 한다.
약학적 조성물
발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합되어, 단일 또는 다중 복용으로 투여될수 있다. 발명에 따른 약학적인 조성물은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19thEdition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.에 발표된 것과 같은 전통적인 기술에 따르는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 물론 다른 알려진 보조약 그리고 부형제로 형성될 수 있다.
약학적 조성물은 특히 경구, 직장, 코, 폐, 국소(볼쪽 그리고 설하를 포함한다), 경피, 내수조, 내복막, 질 그리고 비경구적(피하. 근육내, 경막내, 정맥내, 그리고 피내를 포함한다)경로와 같은 어떤 적당한 경로에 의한 투여를 위해 특히 형성될 수 있다. 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 일반적인 환경, 치료되는 환자의 연령, 치료되는 환경의 본질 그리고 선택되는 활성 성분에 의존할 것이다.
경구 투여를 위한 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 드래그, 환제, 마름모꼴, 분말 그리고 과립과 같은 고체 복용 형태를 포함한다. 적당한 곳에서, 그들은 장 코팅과 같은 코팅을 할수 있고 또는 기술분야에서 잘알려진대로 현탁 또는 늘려진 방출과 같은 활성성분의 조절된 방출을 제공하도록 형성될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 복용 형태는 용액, 에멀전, 현탁, 시럽, 그리고 연금약액을 포함한다.
장관외 투여를 위한 약학적 조성물은 살균 수용액 그리고 비수용액 주사 용액, 분산, 현탁 또는 에멀전은 물론 사용전에 살균 주사 용액 또는 분산에서 재 구성되는 살균 분말을 포함한다. 데포 주사 형성 또한 본 발명의 범주내에 있는 것으로 고려된다.
다른 적당한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입, 피부 패치, 이식등을 포함한다.
전형적인 경구 복용량은 하나 또는 그 이상으로, 약 0.001 - 약 100 mg/kg 체중/일이다. 바람직하게는 약 0.01 - 약 50 mg/kg 체중/일, 그리고 더욱 바람직하게는 1-3개와 같은 약 0.05 - 약 10 mg/kg 체중/일이다. 정확한 복용량은 빈도와 투약 방식, 성별, 나이, 체중 그리고 치료되는 환자의 상태, 체질, 그리고 치료되는 환경의 심각성 그리고 치료되야 하는 부수 질병 그리고 당업자에게 자명한 인자에 의존할 것이다.
그 형성은 당업자들에게 잘 알려진 방법으로 단위 복용량으로 편리하게 제공될 것이다. 전형적인 경구내 투여를 위한 하루 1-3회와 같은 하루 한번 또는 그 이상의 단위 복용량은 0.05 - 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 - 약 500 mg, 그리고 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg - 약 200 mg이다.
근육내, 경막내, 정맥내 그리고 유사한 투여와 같은 비경구적경로를 위해 전형적인 복용량은 경구적 투여를 위한 복용량의 약 절반이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 자유 물질 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이용될 수 있다. 한가지 예는 자유 염기의 효용을 가진 산 첨가 염 화합물이다. 화학식 I의 화합물이 자유 염기를 함유할때 그러한 염은 화학식 I의 자유 염기 요액 또는 현탁액을, 예를 들면 무기산 그리고 유기산과 같은 약학적으로 허용가능한 산의 화학적 등가물과 함께 처리함에 의한 전통적인 방식으로 준비될 수 있다. 대표적인 예는 위에 기술된 것과 같다. 히드록시기를 갖는 생리학적으로 허용가능한 염 화합물은 나트륨 또는 암모늄이온과 같은 적당한 양이온과 조합한 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
비 경구적 투여를 위해, 살균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참기름 또는 땅콩 기름내의 화학식 I의 신규한 화합물의 용액이 적용될 것이다. 그러한 수성 용액은 필요 하다면 적당히 완충되어야 할 것이며 액체 희석액은 최초로 충분한 염수 또는 글루코오스로 등장용액이 되게 한다. 그 수성 용액은 정맥내 근육내, 피하 그리고 내복막 투여에 특히 적당하다. 그 살균 수성 미디어는 당업자에게 알려진 표준 기술에 의해 모두 쉽게 이용가능하다.
적당한 약학적 담체는 불활성 고체 희석액 또는 필러(fillers), 살균 수성 용액 그리고 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 시클로덱스트린, 탈크, 겔라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 셀룰로스의 낮은 알킬 에테르이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 기름, 포스포리피드, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 또는 물이다. 유사하게, 담체 또는 희석액은 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글세세릴 디스테아레이트, 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 사용하는 것과 같은 당업자들에게 알려진어떤 현탁 배출 물질을 포함할 것이다. 약학적 조성물은 화학식 I의 신규한 혼합물을 조합함에 의해 형성되고, 약학적으로 허용가능한 담체는 그 다음 발표된 투여 경로에 적당한 다양한 형태로 쉽게 투여된다. 그 형성은 단위 복용량으로 약 업계에 알려진 방법에 의해 편리하게 제공 될 것이다.
경구 투여를 위해 적당한 본 발명의 형성은 캡슐이나 정제와 같은 분리된 단위로 제공되고, 독립적으로은 이미결정된 활성성분 양을 포함하며, 적당한 부형제를 포함할 것이다. 이들 형성은 용액 또는 현탁액, 또는 물내의 기름 또는 기름내의 물 액체 에멀전과 같은 수용액 또는 비-수용액내의 분말 또는 입자형태로 있을 것이다.
고체 담체가 경구적 투여에 이용된다면, 단단한 겔라틴 캡슐내의 분말 또는 정제형태,또는 토치(troche) 또는 마름모(lozenge)형상일수 있다. 고체 담체의 양은 매우 다양할 것이지만, 통상 약 25 mg - 약 1 g일 것이다. 만일 액체 담체가 이용된다면, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 시럽, 에멀전, 소프트 겔라틴 캡슐 또는 살균 주사 용액일것이다.
통상의 정제기술(tabletting techniques)에 의해 준비될 수 있는 전형적인 정제는 다음을 함유할 것이다:
코어:
활성 화합물 (자유 화합물 또는 그들의 염으로서) 5.0 mg
락토섬 Ph. Eur. 67.8 mg
셀룰로스, 마이크로크리스탈 (Avicel) 31.4 mg
암버라이트 1.0 mg
마그네실 스테아라스 Ph. Eur. q. s.
코팅:
HPMC approx. 9 mg
Mywacett 9-40 T* approx. 0.9 mg
*필름 코팅을 위한 가소제로 이용되는 아실화된 모노 글리세라이드.
필요하다면, 발명의 약학적 조성물은 앞서말한 것들과 같은 약학적 활성 물질과 조합된 화학식 I의 화합물을 포함할 것이다.
실험
다음 부분에서 발명의 화합물의 효율을 평가하기에 유용한 결합 시험은 물론 기능 시험이 기술된다.
화합물을 글루카곤 수용체에 조합시키는 것은 클론된 인간 글루카곤 수용체를 이용한 경쟁적 결합 시험에서 결정된다.
길항작용은 5 nM의 글루카곤의 존재하에 형성된 cAMP의 양을 억제하는 화합물의 능력으로 결정된다.
더한 특성화를 위해, 길항작용은 글루카곤 복용량-반응 곡선을 오른쪽으로 이동시키는 화합물의 능력으로 측정되는 기능 시험에서 결정된다. 적어도 3개의 다른 길항제 농도를 이용하여 Ki가 Schild 플롯으로 부터 계산되었다.
글루카곤 결합시험 (I)
수용체 조합이 클론된 인간 수용체를 이용하여 시험되었다. (Lok 등., Gene 140,203-209 (1994)). EcorI/SSt1 제한 부위를 이용하여 pLJ6'표현 벡터에 삽입된 수용체(Lok 등.)가 아기 햄스터 신장 세포 라인에서 표현되었다(A3 BHK 570-25). 클론은 0.5 mg/mL G-418의 존재에서 선택되었고 40패시지(passage) 이상에 대해 안정하다. Kd는 0.1 nM였다.
플라즈마 멤브레인은 세포가 합류하도록 배양하고, 그들을 표면으로부터 분리하고, 세포를 차가운 완충액(30 mM NaCl, 1 mM 디티오트레이톨, 5 mg/L 루펩틴 (Sigma), 5 mg/L 펩스타틴 (Sigma), 100 mg/L 백시트라신 (Sigma) 그리고 15 mg/L 재조합체 아프로티닌 (Novo Nordisk A/S)를 함유하는 10 mM tris/HCl, pH 7.4)에서 재현탁함에 의해 제조되고, Polytron PT 10-35 균질화기 (Kinematica)를 이용하는 두개의 10-s 방출(burst)에 의해 균질화한다, 그리고 75 분동안 95.000×g 41 w/v % 수크로스의 층에서 원심분리한다. 두개의 층사이에 위치한 흰색 밴드는 완충액에서 희석되고, 40.000×g에서 45분동안 원심분리된다. 플라즈마 멤브레인을 함유하는 침전물은 완충액에서 현탁되어 사용시 까지 -80℃에서 저장된다.
글루카곤은 클로아민 T방법(Hunter and Greenwood, Nature 194,495(1962))에 따라 요오드화 되고, 음이온 교환 크로마토그래피(Jorgensen 등., Hormone and Metab. Res.4,223-224(1972))를 이용하여 정제되었다. 비활성은 요오드화 동안 460μCi/μg이다. 추적자는 알리쿼트에서 -18℃로 저장되며, 해동후 즉시 이용된다.
결합 시험은 삼중필터 미세적정량(microtiter) 플레이트에서 수행된다(MADVN65, Millipore). 이 시험에서 이용되는 완충제는 50mM HEPES, 5mM EGTA, 5mM MgCl2, 0.005%트윈 20, pH7.4였다. 글루카곤은 0.05M HCl에 용해되었고, HSA의 등량에(w/w)첨가되었고, 동결건조되었다. 사용할 날에, 그것은 물에서 용해되었고, 완충용액에서 희석되어 원하는 농도가 되었다.
시험화합물은 DMSO에서 용해되고 희석되었다. 140μL완충액, 25μL글루카곤 또는 완충제, 그리고 10μL DMSO 또는 시험 화합물이 각 웰에 첨가되었다. 추적자(50.000 cpm)이 완충제에서 희석되었고, 25μL이 각각의 웰에 첨가되었다. 완충액에서 희석된 신선하게 해동된 1-4μg 플라즈마 멤브레인 단백질이 그후 각각의 웰에 25μL 알리쿼트로 첨가되었다. 판은 30℃에서 2시간동안 보온된다. 비-특이 조합이 글루카곤 10-6M으로 결정되었다. 조합 추적자와 비-조합 추적자는 그후 진공 여과에 의해 분리되었다(Millipore vacuum manifold). 판은 2×100μL 완충액/웰 로 세척되었다. 판은 2시간동안 공기 건조되었고, 거기에 필터가 Millipore Puncher를 이용하는 판으로부터 분리되었다. 필터는 감마카운터에서 측정되었다.
기능시험(1)
기능 시험이 96 웰 미세적정량 플레이트에서 실행되었다(조직 배양 판, Nunc).
시험에서 결과 완충액 농도는 50 mM tris/HCl, 1 mM EGTA, 1.5 mM MgS04,1.7 mM ATP, 20 μM GTP, 2 mM IBMX (이소부틸-메틸-크산틴), 0.02% 트윈-20 그리고0.1 % HSA이었다. pH 는 7.4이었다. 글루카곤 그리고 지명된 길항제가 50 mM 트리스/HCl, 1 mM EGTA, 1.85 mM MgS04,0.0222 % 트윈-20 그리고 0.111 % HSA에서 희석된 35 μL 알리쿼트에 첨가되었고, pH 7.4.20 μL 50 mM 트리스/HCl, 1 mM EGTA, 1.5 mM MgS04,11.8 mM ATP, 0.14 mM GTP, 14 mM IBMX 그리고 0.1% HSA, pH 7.4가 첨가되었다. GTP는 시험 바로 전에 용해되었다.
플라즈마 단백질 5μg을 포함하는 50μL가 트리스/HCl, EGTA, MgS04, HSA 완충액 (실제 농도는 저장 플라즈마 멤브레인의 단백질농도에 의존한다).
총 시험 부피는 140 μL이었다. 시험은 계속 교반하면서 37℃에서 2시간 동안 항온처리 되었다. 반응은 25 μL 0.5 N HCl의 첨가로 종결된다. cAMP는 신틸레이션 근접 킷트의 이용에 의해 측정된다(Amersham).
글루카곤 결합시험 (Ⅱ)
수용체 조합이 클론된 인간 수용체를 이용하여 시험되었다. (Lok 등., Gene 140,203-209 (1994)). EcoRI/SSt1 제한 부위를 이용한 표현 벡터pLJ6'에 삽입된 그 수용체는 (Lok 등.) 아기 햄스터 신장 세포 라인(A3 BHK 570-25)에서 표현되었다. 클론은 0.5 mg/mL G-418 의 존재하에서 선택되었고, 40패시지 이상에 대해 안정한것으로 보여졌다. Kd 는 0.1nM로 보여졌다.
플라즈마 멤브레인이 세포가 합류하도록 배양하고, 그들을 표면으로부터 분리하고, 차가운 완충액에서 세포를 재현탁 시키며(0.32 mM 수크로스, 2 mM EGTA, 1 μg/mL 루펩틴, 5 μg/mL 펩스타틴 A, 5 μg/mL 아프로티닌, 1 mM 페닐메틸술포닐플로라이드 (모두 Sigma로 부터)를 포함하는 50mM 트리스 베이스, pH 7.4 ), 폴리트론 PT 10-35 균질화기 를 이용하는 두번의 10-s 방출에 의한 균질화(Kinematica), 그리고 원심분리법을 이용하여 제조되었다. 그 균질화물은 재현탁되고 다시 원심분리된다. 플라즈마 멤브레인을 함유하는 최종 침전물이 완충액에서 현탁되었고 -80℃에서 사용시까지 저장된다.
결합 시험이 폴리프로필렌 튜브 또는 미세적정량 플레이트에서 이중으로 수행된다. 이 시험에 이용되는 완충액은 5 mM EGTA, 5 mM MgCl2그리고 0.005% 트윈 20을 함유하는 50 mM HEPES pH 7.4였다. 샘플(글루카곤 (Bachem CA) 또는 시험 화합물)이 각각의 튜브 또는 웰에 첨가되었다. 추적자 (∼25.000 cpm) 는 완충액에서 희석되었으며, 으로의 튜브 또는 웰에 첨가되었다. 완충액에서 희석된 0.5 mg 의 신선하게 융해된 플라즈마 멤브레인 단백질은 그후 각각의 튜브 또는 웰로 알리쿼트로 첨가되었다. 튜브 또는 플레이트는 37℃에서 1시간동안 항온처리되었고, 비-특이 조합이 글루카곤 10-7M 로 결정되었다. 조합 추적자 그리고 비-조합 추적자는 그후 진공 여과에 의해 분리되었다. 튜브 또는 웰은 0.01 % 트리톤 X-100 완충액으로 2회 세척되었다. 신틸레이션 유체가 플레이트로 첨가되었고, 신틸레이션 계수기를 이용하여 방사능의 양이 측정되었다.
기능 시험 (II)
기능 시험은 전세포시험에서 화합물의 cAMP의 글루카곤 자극 형성을 길항하는 능력을 측정한다. 그 시험은 보로실리케이트 글라스 12 × 75 튜브에서 수행되었다. 시험에서 완충액 농도는 10 mM HEPES, 1 mM EGTA, 1.4 mM MgCl2, 0.1 mM IBMX, 30 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.5 mM NaH2PO4,3mM 글루코오스 그리고 0.2% BSA였다. pH는 7.4였다. 유리된 전세포 (0.5 mL, 106/mL) 는 37℃에서 10분동안 다양한 농도로 선처리되었고 그후 글루카곤으로 20분동안 자극한다. 세포의 몇몇 알리쿼트 (500 μL)가 아고니스트 활성을 시험하기 위해 시험 화합물(55 μL)단독으로 처리되었다. 반응은 원심분리법에 의해 종결되고, 그후 500 μL 0.1 % HCl를 첨가하면서 세포 융해한다. 세포잔해가 작은알로 되고 cAMP를 함유하는 상청은 증발되어 건조된다. cAMP는 RIA 킷트(NEN, NEK-033)를 이용하여 측정된다. 몇몇의 시험이 NEN로 부터 아네닐레이트 시클레이즈 플레시플레이트 시스템을 이용하여 수행되었다.
글루카곤 결합시험 (III)
BHK (아기 햄스터 신장 세포 라인) 세포가 인간 글루카곤 수용체에 의해 감염되었고, 세포의 멤브레인 조직표본이 제조되었다. 밀 세균 응집소 유도 발광제 포함 SPA 구슬(WGA 구슬) (Amersham)이 멤브레인을 조합한다.251I-글루카곤은 멤브레인내의 인간 글루카곤 수용체에 조합하고 WGA 구슬 내의 발광제를 흥분시켜 빛을 방출한다. 수용체에 조합한 샘플 또는 글루카곤은125I-글루카곤과 경합한다.
멤브레인 조직표본에서의 모든 단계들은 계속 얼음상태이거나 4℃에서 수행된다. BHK 세포는 채취되고 원심분리된다. 그 펠릿은 균질화 완충액 (25 mM HEPES pH = 7.4,2.5 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2,250 mg/L 박시트라신)에서 재현탁되고, 10-35균질화기 (Kinematica)를 이용하여 2 × 10 초동안 균질화되며, 재 현탁을 위해 사용된 것과 같은 양의 균질화 완충액을 첨가한다. 원심분리 (1000 × g으로 15분)후 상청은 차가운 원심분리 튜브로 옮겨지고 40.000 × g으로 45분 동안 원심분리된다.
펠릿은 균질화 완충액에서 재현탁되었고, 2 × 10 초 (폴리트론)로 균질화, 그리고 첨가 균질화 완충액이 첨가되었다. 현탁액은 45분 동안 40.000 × g으로 원심분리되었고 펠릿은 재현탁액 완충액 (25 mM HEPES pH = 7.4,2.5 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2)재현탁되었다. 그리고 2 × 10초 균질화되었다(폴리트론). 단백질 농도는 보통 약1.75 mg/mL정도 이었다. 안정화 완충액 (25 mM HEPES pH = 7.4, 2.5 mM CaCl2, 1. 0 mM MgCl2, 1% BSA, 500 mg/L 박시트라신, 2.5 M 수크로스)이 첨가되었으며 멤브레인 조직표본이 -80℃로 저장되었다.
글루카곤 결합시험이 옵티 플레이트(Polystyrene Microplates, Packard)에서 수행되었다. 50μL 시험 완충액 (25mM HEPES pH = 7.5, 2.5mM CaCl2,1.0 mM MgCl2, 0.003% 트윈-20, 0.005% 박시트라신, 0.05% 나트륨 아지드) 그리고 5 μL 글루카곤 또는 시험 화합물 (DMSO)이 각 웰에 첨가되었다. 50 μL 추적자 (251I-포르신 글루카곤, 70.000 cpm) 그리고 인간 글루카곤 수용체를 함유하는 50 μL 멤브레인 (12.5 μg) 이 그후 웰에 첨가되었다.
마침내 1 mg 구슬을 함유하는 50 μL WGA 구슬이 웰로 이동된다. 그 시험은쉐이커에서 4시간동안 진공되며 그후 8-48시간동안 방치된다. 옵티 플레이트는 Topcounter에서 세어진다. 비-특이 조합은 글루카곤 500 μM로 결정된다.
합성방법
다음 합성 프로토콜은 중간 화합물에 관한 것이며, 최종 생산물은 명세서와 합성 계획에서 확인된다. 본 발명의 화합물의 제조는 다음 실시예를 통해 상세히 기술되지만, 기술된 화학 반응은 발명의 글루카곤 길항제의 제조를 위한 일반적인 적용의 견지에서 발표되었다. 때때로, 반응은 발표된 발명의 범주내에 포함된 각 화합물에 기술된대로 적용되지 않을 것이다. 이것이 발생하는 화합물은 당업자들에 의해 쉽게 인식될 것이다. 이경우 반응은 당업자들에게 알려진 전통적인 변형, 즉 방해 군의 적당한 보호, 다른 전통적인 시약으로 바꾸거나 반응 조건의 경로 변형에 의해 성공적으로 수행될 것이다. 선택적으로 여기에 발표되거나 다른 전통적인 반응이 발명의 상응하는 화합물의 제조에 적용가능할 것이다. 모든 제조 방법에서, 모든 시작물질이 알려져 있거나 또는 알려진 시작물질로 부터 쉽게 제조될 것이다. 모든 온도는 섭씨이며, 만일 다르다면 지시되어 있다. 수율을 언급할 때는 모든 파트와 백분율은 질량에 의하고, 모든 파트는 용매와 용리제에 대해 언급할 때는 부피에 의한다.
다음 실시예에 보이는 어떤 NMR 데이타는 오직 선택된 데이타이다.
만일 명세서에 명기된 것과 다르다면, 시스/트랜스 이성질체 화합물은 크로마토그래피에 의해 분리될 시스 그리고 트랜스 이성질체의 혼합물로 얻어진다. 따라서, 본 발명은 시스 그리고 트랜스 이성질체의 혼합물형태는 물론 순수 이성질체형태화합물을 포함한다.
실시예에서 다음 어구는 다음과 같은 의미를 갖는다.
DMF: N, N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭사이드
Fmoc: 9-플루오렌닐메틸옥시카르보닐
HBTU: 2- (1 H-벤조트리아졸-1-일)-1, 1, 3, 3-테트라메틸우로늄 헥사플로로포스페이트
M. p.: 녹는점
NCS: N-클로로숙시니미드
NMP: N-메틸피롤리돈
-OSu: 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일옥시
TFA: 트리플루오로아세트 산
THF: 테트라히드로푸란
얻어진 최종 생산물은 분석 RP-HPLC (체류시간) 그리고/또는 HPLC-MS (분자량 그리고/또는 체류시간)에 의해 특징되어 졌다.
RP-HPLC 분석은 WatersTM600S Controller, WatersTM996 Photo diode Array Detector, WatersTM717 자동견본추출검사기, WatersTM616 펌프, WatersTM3 mm × 150 mm 3.5μ C-18 Symmetry column 그리고 214 nm에서 UV검출를 이용한 Millenium QuickSet Control Ver. 2.15 로 이루어진 물 HPLC 시스템에서 수행되었다. 선형 구배가 1 mL/분의 유속으로 15분동안, 5% - 90% 아세토니트릴/0. 1 % TFA/물로 적용되었다.
HPLC-MS (방법 A):
다음 기구가 이용되었다:
ㆍ Sciex API 100 단일 4중극 질량 분광계
ㆍ Perkin Elmer 시리즈 200 Quard 펌프
ㆍ Perkin Elmer 시리즈 200 자동견본추출검사기
ㆍ Applied Biosystems 785A UV 검출기
ㆍ Sedex 55 증발 빛 산란검출기
ㆍ 정기적인 펌프작용에 의해 조절되는 Valco작동기를 갖는 Valco칼럼 스위치
Macintosh PowerPC 7200 컴퓨터에서 작동되는 Sciex 샘플 조절 소프트웨어가 조절과 데이터 획득에 이용되었다.
HPLC 펌프가 다음을 함유하는 4개의 용리제 저장소에 연결되어 있다:
A: 아세토니트릴
B: 물
C: 0.5% 물내의 TFA
D: 0.02 M 암모늄 아세테이트
샘플에 대한 필요조건은 그들이 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, THF, 물 그리고 그들의 혼합물과 같은 허용가능한 용매에서 분석된 대략 500㎍/mL의 화합물을함유한다는 것이다. (매우 높은 농도의 용출용매는 낮은 아세토니트릴 농도에서 크로마토그래피를 방해할 것이다.)
분석은 실온에서 컬럼에 20 μg/mL의 샘플 용액을 주입함에 의해 수행되는데, 그것은 0.05% TFA 또는 0.002M 암모늄 아세테이트내의 아세토니트릴의 구배로 용출되었다. 분석 방법에 따라 다양한 용출 조건이 이용되었다.
칼럼으로 부터의 용리물은 흐름 분리 T-연결기를 통과하여 지나가는데 그것은 대략 1 m. 75μ용해 실리카 모세관을 통해 API 100 분광기의 API 계면으로 대략 20 μL/분 (1/50) 통과한다 .
남은 1.48 mL/분 (49/50) 는 UV 검출기를 통해 그리고 ELS 검출기를 통과한다.
LC-분석중에 검출 데이타가 질량 분광계, UV 검출기 그리고 ELS 검출기로 부터 함께 얻어진다.
다른 방법을 위해 이용되는 LC 조건, 검출기 세팅 그리고 질량 분광계 세팅이 다음 표에 주어졌다.
HPLC-MS (방법 B):
이 방법은 방법A와 동일 하지만 다음 조건과 세팅을 이용한다:
HPLC-MS (방법 C):
다음 기구가 이용된다:
ㆍ Hewlett Packard 시리즈 1100 MSD G1946A 단일 4중극 질량 분광계
ㆍ Hewlett Packard 시리즈 1100 MSD G1312A Bin 펌프
ㆍ Hewlett Packard 시리즈 1100 MSD G1313A ALS 자동견본추출검사기
ㆍ Hewlett Packard 시리즈 1100 MSD G1315A DAD 다이오드 배열 검출기
HP Vectra 컴퓨터에서 작동하는 HP LC/MSD ChemStation 조절 소프트웨어가 기구조절과 데이터 획득에 이용되었다.
HPLC 펌프가 다음을 함유하는 두개의 용리제 저장소에 연결되었다:
A: 0.05% 물내의 TFA
B: 아세토니트릴
분석은 아세토니트릴 0.05% TFA내의 아세토니트릴의 구배로 용출된 컬럼에 샘플용액 1μL 주입에 의해 상온에서 수행된다 .
사용되는 HPLC 조건, 검출기 세팅 그리고 질량 분광계 세팅은 다음 표에서주어졌다.
HPLC-MS (방법 D):
다음 기구가 이용되었다:
ㆍ Hewlett Packard 시리즈 1100 G1312A Bin 펌프
ㆍ Hewlett Packard 시리즈 1100 G13 15A DAD 다이오드 배열 검출기
ㆍ Sciex 300 3중 4중극 질량 분광계
ㆍ Gilson 215 마이크로 주입기
ㆍSedex 55 증발 빛 산란검출기
펌프 그리고 검출기는 Maclntosh G3 컴퓨터로 작동하는 MassChrom 1.1.1소프트웨어에 의해 조절되었다. Gilson Unipoint Version 1.90는 자동-주입기를 조절한다.
HPLC 펌프가 다음을 함유하는 두개의 용리제에 연결되었다:
A: 0.01% 물내에 TFA
B: 0.01% 아세토니트릴내의 TFA
분석은 상온에서 적당한 샘플 부피를 (바람직하게는 1 μL)아세토니트릴의 구배로 용출되는 칼럼으로 주입함에 의해 수행된다.
이용된 HPLC 조건, 검출기 세팅 그리고 질량분광계 세팅은 :
HPLC-MS (방법 E):
다음 기구가 사용되었다:
ㆍHewlett Packard 시리즈 1100 MSD G1946A 단일 4중극 질량 분광계
ㆍHewlett Packard 시리즈 1100 MSD G1312A Bin 펌프
ㆍHewlett Packard 시리즈 1100 MSD G1313AALS 자동견본추출검사기
ㆍHewlett Packard 시리즈 1100 MSD G1315A DAD 다이오드 배열 검출기
HP Vectra 컴퓨터에서 작동하는 HP LC/MSD ChemStation 조절 소프트웨어가 장치 조절 그리고 데이터 획득에 이용된다.
HPLC 펌프가 다음을 함유하는 두개의 용리제 저장소에 연결된다:
A: 0.01% 물내의 TFA
B: 아세토니트릴
분석은 상온에서 1 μL 샘플 용액을0.01%TFA내의 아세토니트릴의 구배로 용출되는 칼럼으로 주입함에 의해 수행된다.
HPLC 조건, 검출기 세팅 그리고 질량분광계 세팅은 다음의 표에 주어진다.
HPLC-MS (방법 F):
다음 기구가 이용되었다:
ㆍ'Hewlett Packard 시리즈 1100 G1312A Bin 펌프
ㆍHewlett Packard 시리즈 1100 칼럼 구획
ㆍHewlett Packard 시리즈 1100 G13 15A DAD 다이오드 배열 검출기
ㆍHewlett Packard 시리즈 1100 MSD
그 기구는 HP Chemstation 소프트웨어에 의해 조절되었다.
HPLC 펌프는 다음을 함유하는 두개의 용리제 저장소에 연결되었다:
A: 0.01 % 물내의 TFA
B: 0.01 % 아세토니트릴내의 TFA
분석은 40℃에서 적당한 샘플 부피를 (바람직하게는 1 μL) 아세토니트릴의 구배로 용출되는 칼럼으로 주입함에 의해 수행된다.
이용된 HPLC 조건, 검출기 세팅 그리고 질량분광계 세팅이 다음 표에 주어진다.
본 발명의 화합물은 다음HPLC 방법을 이용하여 정제될 것이다:
히트 분획 방법 I
히트의 HPLC 정제/분획이 Nucleosil C-18 7 μm 8 × 100 mm 칼럼(Grom에 의해 충전)에서 수행되었다. 0.01 % TFA 가 첨가된 물/아세토니트릴의 표준구배가 이용되었다. 10% 유기 조절제에서 시작하여 18분후 100% 유기 조절제로 끝나는 흐름 비율 9 mL/분. 이 조건은 1분동안 계속된다. 4 mL의 단편이 깊은 웰 수집플레이트에서 수집되었다.
장비:
25 mL H1 펌프 헤드가 설비된 2 Gilson 306 펌프 , Gilson 806 마노메터 그리고 Gilson 811c 동적 혼합 챔버. UV 검출은 Gilson 119 UV/VIS 검출기로 수행된다. Gilson 215 Nebula는 조합된 주입기 그리고 단편 수집기로서 이용된다.
히트 분획 방법 II
히트의 HPLC 정제/분획이 Waters Xterra 칼럼 MS C185 μm 7.8 × 100 mm 칼럼에서 수행되었다. 0.01 % TFA 가 첨가된 물/아세토니트릴의 표준구배가 이용되었다. 10% 유기 조절제에서 시작하여 11분후 100% 조절제로 끝나는 흐름 비율 15 mL/분. 이 조건은 1분동안 계속된다. 4 mL의 단편이 깊은 웰 수집플레이트에서 수집되었다.
장비:
15 mL H1 펌프 헤드가 설비된 1 Gilson 321 펌프 , UV 검출은 Gilson 119 UV/VIS 검출기로 수행된다. Gilson 215 Nebula는 조합된 주입기 그리고 단편 수집기로서 이용된다.
화학식 Ia의 화합물의 고체 상 합성을 위한 일반적인 절차(A):
여기에서
R1, Z, E 그리고 D는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
A는
이며,
여기에서 R8그리고 R9는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
X 는
이며,
여기에서 r은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
Lea은 클로로, 브로모, 요오도, 메실 또는 토실과 같은 이탈기이며,
Lea'은 -OSu, 클로로, 페녹시 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이며, 그리고
수지는 Wang 링커와 같은 링커를 갖는 폴리스티렌 수지이다:
여기에서 PS 폴리스티렌이다.
단계 A:
반응은 알려져 있고(Wang S. J., J. Am. Chem. Soc. 95,1328,1973) , N, N-4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재하에서 디이소프로필 카르보디이미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드의 2-5분자 과잉으로 활성된 Fmoc-방어 아미노산 4-10분자 과잉을 갖는 Wang 링커와 같은 링커로 장착된 폴리스티렌을 교반하여 일반적으로 수행된다. 에스테르화반응은 THF, 다이옥산, 톨루엔, 디클로로메탄, DMF, NMP 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매에서 수행된다. 반응은 0 ℃에서 80℃, 바람직하게는 20℃에서 40℃에서 수행된다 . 에스테르화반응이 완전히 과잉일때, 시약은 여과에 의해 제거된다. 그 수지는 반응에서 이용된 용매로 연속적으로 세척되고, 그후 메탄올로 세척한다. 수지결합 생산물은 더욱 건조되어 분석될수 있다.
단계 B:
N-플루오렌닐메틸옥시카르보닐 보호기가 DMF 또는 NMP (Carpino L., Han G., J. org. Chem. 37,3404,1972)와 같은 극성 용매내의 피페리딘과 같은 2차 아민의 20%-50%용액을 갖는 수지결합 유도체를 처리함에 의해 제거된다 . 반응은 20℃ 그리고 180℃, 바람직하게는 20℃ 그리고 40℃에서 수행된다. 탈보호는 수지로 부터 배출된 피페리딘- 디벤조풀벤 부가물의 흡수도에 의해 양이 측정될 수 있다(The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p. 219). 그 반응이 완결될 때 과잉 시약은 여과에 의해 제거된다. 그 수지는 연속적으로 반응에서 사용되는 용매로 세척되었다. 결과 수지결합 중간체는 산(II)로 아실화된다. 아실화는 알려져있고(The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p. 78) 그리고 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 곁반응 억제제의 존재하에서 디이소프로필카르보디이미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드 2-5 분자 과잉으로 활성된 산(II)의 2-5 분자 과잉을 갖는 수지결합 중간체를 교반하여 일반적으로 수행된다. 아실화는 THF, 다이옥센, 톨루엔, 디클로로메탄, DMF, NMP 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매에서 수행된다. 반응은 0℃ 그리고 80℃, 바람직하게는 20℃ 그리고 40 ℃에서 수행된다. 아실화가 종결될때 과잉 시약은 여과에 의해 제거된다. 수지는 연속적으로 반응에서 이용되는 용매로 세척되었다. 그후 메탄올로 세척되었다. 수지결합 생산물은 더 건조되어 분석될 수 있다.
단계 C:
반응은 알려져 있고 (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p. 112), 단계 B에서 얻어진 수지결합 중간체를 1020 분자 과잉 아민과 교반하여 일반적으로 수행된다. 구핵성 치환은 DMSO, DMF, NMP 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매에서 수행된다. 반응은 20℃ 그리고 120℃, 바람직하게는 60℃ 그리고 80 ℃에서 수행된다. 반응이 완결된때 과잉 시약은 여과에 의해 제거된다. 그 수지는 반응에서 이용되는 용매로 세척되고, 그후 메탄올로 세척되었다. 수지결합 생산물은 더 건조되어 분석될 수 있다.
단계 D:
반응은 알려져 있고 (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p. 78) , 일반적으로 단계 C에서 얻어지는 수지결합 중간체를 피리딘 그리고/또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재하에서 디이소프로필카르보디이미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드의 2-5 분자 과잉으로 활성된 4-10분자 과잉산 HO-X-D과 함께 교반하여 수행된다. 반응은 THF, 다이옥센, 톨루엔, 디클로로메탄, DMF, NMP 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매에서 수행된다. 반응은 0℃ - 80℃, 바람직하게는 20℃ - 40℃사이에서 수행된다. 반응이 완결된때 과잉 시약은 여과에 의해서 제거된다. 교환적으로 아세토니트릴, 톨루엔, DMF, NMP, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 DMSO 또는 이들의 둘 또는이상의 혼합물과 같은 적당한 용매에서 Lea'-X-D용액이 첨가되며 그 혼합물은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 만일 필요하다면 가열하에서 다른 3차 아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 와류된다. 그 수지는 연속적으로 반응에서 이용되는 용매로 세척되고, 이어 디클로로메탄으로 세척되었다.
단계 E:
반응은 알려져 있고 (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p. 78), 일반적으로 단계 D에서 얻어지는 수지결합 중간체를 TFA용액 50-95%와 함께 교반하여 수행된다. 최종 분해는 THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,3-디클로로프로판, 톨루엔 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매에서 수행된다. 반응은 0℃ - 80℃, 바람직하게는 20℃ - 40℃사이에서 수행된다. 반응이 완결된때 과잉 시약은 여과에 의해서 제거된다. 수지는 디클로로메탄으로 세척되며, 생산물과 세척폐액이 수집되었다. 용매가 제거되고 생산물은 진공에서 건조된다. 잔류물은 메탄올과 디클로로메탄(1mL)의 1: 1혼합물에서 용해되고, 그리고 진공에서 농축되었다. 생산물 Ia는 밤동안 진공에서 건조된다.
화학식 Ia의 화합물의 고체상 합성을 위한 일반적인 과정 (B) :
선택적으로, 과정 (A) 의 단계 B 그리고 C는 수지결합 알데히드 또는 케톤의 환원적 아민화이다:
(화학식 Ia)
R1,Z,E 그리고 D는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다,
A는
이며,
여기에서
R8그리고 R9는 화학식 I 대해 정의된 것과 같다,
X 는
이며,
여기에서 r은 화학식 I 대해 정의된 것과 같다,
Lea'는 -OSu, 클로로, 페녹시 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이며,
수지는 Wang 링커와 같은 링커를 갖는 폴리스티렌 수지이다:
여기에서 PS 폴리스티렌이다.
단계 B:
이 단계는 산 (III)이 산 (II)대신에 사용되는 변형을 갖는 일반적인 과정 (A)의 단계 B와 동일하다.
단계 C:
반응은 일반적으로 알려져 있고(The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 133), THF, DMF, NMP, 메탄올, 에탄올, DMSO, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리메틸 오르토포메이트, 트리에틸 오르토포메이트, 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매에서 낮은 pH (아세트 산 또는 포름산과 같은 산의 첨가에 의해)로 수지결합 알데히드 또는 케톤을 과잉 아민과 교반하여 일반적으로 수행된다. 나트륨 시아노보로히드리드와 같은 환원제가 사용될 것이다. 반응은 20℃-120℃, 바람직하게는 25 ℃에서 수행된다.
다음 실시예 1-9는 일반적인 과정 (A)에 따라 수행되었다.
실시예 1 (일반적인 과정 (A))
3-(4-{[N-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-카르보닐)-N-(2,2-디페닐에틸)아미노]메틸}벤조일-아미노) 프로피온 산
단계 A: 수지결합 Fmoc-3-아미노프로피온 산
Wang 링커가 장착된 폴리스티렌 수지 (1.07 mmol/g, 25.0 g, 26.75 mmol)가 25℃에서 4- 디메틸아미노피리딘 (0.2 g)의 존재하에서 디이소프로필카르보디이미드 (8.5 mL, 54 mmol) 와 활성화된 100mL THF내의 N-Fmoc-3-아미노프로피온 산 (33.3 g, 107 mmol) 용액으로 25℃에서 밤새 처리되었다. 과잉 시약은 여과에 의해 제거되었고, 수지결합 중간체는 3 × 100 mL THF, 3 × 100 mL DMF 그리고 3 × 100 mL 메탄올로 연속하여 세척되고, 수지 진공에서 50℃로 16시간동안 건조되어 31.54 g 수지결합 Fmoc-3-아미노프로피온 산을 얻었다.
수지결합 중간체 (25 mg)의 작은 샘플이 회수되어, 30분동안 50% 디클로로메탄내의 TFA로 처리되었다. 그 수지는 유출되었고 디클로로메탄으로 수회 세척되었다. 조합된 여과액은 진공에서 농축되었다. 잔여물은 10 mL 아세토니트릴로 희석되었고 HPLC로 분석되었다. 수율은 214 nm 에서 HPLC추적으로 부터 표준 용액에 비교하여 계산되었다.
단계 B: 수지결합 3-[4-(브로모메틸) 벤조일]아미노프로피온 산
위의 수지결합 Fmoc-3-아미노프로피온 산 (3.95 g, 2.4 mmol)이 15분동안 50% DMF내의 피페리딘 40 mL 로 처리되었다. 시약은 여과에 의해 제거되었다. 수지는 연속하여 3 × 20 mL DMF와 DMF내의 N-히드록시벤조트리아졸 1M용액 20mL로 세척되었다. 결과 수지결합 중간체는 4-브로모메틸- 벤조산 (2.15 g, 10 mmol) 그리고 디이소프로필카르보디이미드 (1.57 mL, 10 mmol)에 의해 활성화된 25 mL THF 내의 N-히드록시벤조트리아졸 (1.52 g, 10 mmol)용액으로 처리되었다. 반응은 12시간동안 25℃에서 수행되었다. 과잉시약은 여과에 의해 제거되었다. 수지결합 중간체는 연속적으로 3 × 20 mL THF, 3 × 20 mL DMF 그리고 3 × 20 mL 메탄올로 세척되었다. 수지는 50℃로 진공에서 16시간동안 건조되어 3.77 g 수지결합 3-[4-(브로모-메틸) 벤조일] 아미노프로피온 산을 얻었다.
수지결합 중간체의 분석 샘플(0.05 g)이 회수되어 30분동안 1mL 50% 디클로로메탄내의 TFA 로 처리되었다. 수지를 유출시키고 디클로로메탄으로 수회 세척되었다. 조합된 여과액은 진공에서 농축되고, 잔여물은 20 mL 아세토니트릴로 희석되고, 분석적 RP-HPLC (Rt= 8.25 분)와 HPLC-MS (방법 A) (m/z = 287 (M + 1))에 의해 특성화 되었다.
단계 C: 수지결합 3-(4-{[(N-2,2-디페닐에틸)메틸]벤조일}아미노)프로피온산
위의 수지결합 3-[4-(브로모메틸)벤조일]아미노프로피온산(1.0 g, 0.64 mmol)이 2,2-디페닐에틸아민(1.26 g, 6.4 mmol)으로 4 mL DMSO에서 처리되었다. 그 반응은 80℃에서 12시간동안 교반되었다. 과잉 시약은 여과에 의해 제거되었다. 수지는 연속적으로 3 × 10 mL DMSO와 3 × 10 mL 메탄올로 세척되며, 진공에서 50℃로 16시간동안 건조되어 1.07 g 수지결합 3-(4-{[(N-2,2-디페닐에틸)메틸]벤조일}아미노)프로피온산을 얻었다.
수지결합 중간체의 분석 샘플 (0.05 g)이 회수되었고, 1 mL 50% 디클로로메탄내의 TFA로 30분동안 처리되었다. 수지를 유출시키고 디클로로메탄으로 수회 세척되었다. 조합된 여과물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 아세토니트릴 20 mL에 용해되고, 분석 RP-HPLC (Rt= 8.70 분)와 HPLC-MS (방법 A) (m/z = 417 (M + 1))에 의해 특성화 되었다.
단계 D: 수지결합 3-(4-{[N-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-카르보닐)-N-(2,2-디페닐-에틸)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
위의 수지결합 3-(4-{[N-2,2-디페닐에틸)메틸]벤조일}아미노)프로피온산 (1.02 g, 0.61 mmol)이 THF내에서 현탁되었고, 연속적으로 2 × 10 mL THF, 5% THF내의 2 × 10 mL 디이소프로필에틸아민 그리고 5 × 10 mL THF로 세척되었다. 수지 슬러리는 그후 4 mL THF내의 5-클로로벤조[b]티오펜-3-카르복실산(0.51 g, 2.4 mmol), 4 mL 피리딘, 디이소프로필카르보디이미드 (0.19 mL, 1.2 mmol) 그리고 4-디메틸아미노피리딘 (24 mg, 0.12 mmol)로 처리되었다. 그 반응 혼합물은 25℃에서 12시간동안 저어졌다. 수지를 유출시키고 연속적으로 3 × 10 mL THF, 3 × 10 mL DMF 그리고 5 × 10 mL 디클로로메탄으로 세척되었고, 다음 단계에서 어떤 특성화 없이 이용되었다.
단계 E: 3-(4-{[N-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-카르보닐)-N-(2,2-디페닐에틸)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
수지결합 3-(4-{[N-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-카르보닐)-N-(2,2-디페닐에틸)-아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산이 50% 디클로로메탄(10mL)내의 TFA용액으로 처리되었다. 분열혼합물은 45분 동안 25℃에서 교반되었다. 수지를 유출시키고 디클로로메탄으로 수회 세척되었다. 조합된 여과물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 메탄올과 디클로로메탄(1mL)의 1: 1 혼합물에서 용해되었고, 진공에서 농축되어 표제 화합물 0.359 g을 얻었다. 생산물은 분석 RP-HPLC (Rt= 14.2 분)과 HPLC-MS (방법 A) (m/z = 597 (M + 1))에 의해 특성화 되었다.
가공하지 않은 생산물(50 mg)은 아세토니트릴과 물 혼합물을 용출하는 RP-C18 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다(Sep-Pak, Waters). 순수 부분은 저장되고 진공에서 증발되어 순수 표제 혼합물 16.7 mg을 얻었다.
실시예 2 (일반적인 과정 (A))
3-(4-{[N-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-카르보닐)-N-(3,4-디클로로페닐에틸)아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
생산물은 분석 RP-HPLC (Rt= 14.12 분) 과 HPLC-MS (방법 A) (m/z = 589 (M + 1))에 의해 특성화 되어 졌다.
실시예 3 (일반적인 과정 (A))
3-(4-{[N-(2-벤조[b]티오펜-3-일-아세틸)-N-(4-tert-부틸시클로헥실)아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
생산물은 분석RP-HPLC (Rt= 14.96 분)와 HPLC-MS (방법 A) (m/z = 535 (M + 1))에 의해 특성화 되어 졌다.
실시예 4 (일반적인 과정 (A))
3-(4-{[N- (벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-N- (4-tert-부틸시클로헥실) 아미노]메틸} 벤조일- 아미노) 프로피온산
생산물은 분석 RP-HPLC (Rt= 15.17 분)과 HPLC-MS (방법 A) (m/z = 521 (M + 1))에 의해 특성화 되어 졌다.
실시예 5 (일반적인 과정 (A))
3-(4-{[N-[3-(2,6-디클로로페닐)아크릴로일]-N-(2-에틸헥실)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
생산물은 분석 RP-HPLC (Rt= 15.26 분)과 HPLC-MS (방법 A) (m/z = 533 (M + 1))에 의해 특성화 되어 졌다.
실시예 6 (일반적인 과정 (A))
3- (4-{[N-[3- (2, 6-디클로로페닐) 아크릴로일]-N- (4-tert-부틸벤질) 아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
생산물은 분석 RP-HPLC (Rt= 15.08 분)과 HPLC-MS (방법 A) (m/z = 567 (M + 1))에 의해 특성화 되어 졌다.
실시예 7 (일반적인 과정 (A))
3-(4-{[N-(벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-N-(4-tert-부틸벤질)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
생산물은 분석 RP-HPLC (Rt= 14.70 분)과 HPLC-MS (방법 A) (m/z = 529 (M + 1))에 의해 특성화 되어 졌다.
실시예 8 (일반적인 과정 (A))
3-(4-{[N-4-클로로벤조일)-N-(3,3-디페닐프로필)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
생산물은 분석 RP-HPLC (Rt= 13.6 분)과 HPLC-MS (방법 A) (m/z = 555 (M + 1))에 의해 특성화 되어 졌다.
실시예 9 (일반적인 과정 (A))
3-(3-{[N-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-카르보닐)-N-(2,2-디페닐에틸)아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
생산물은 분석 RP-HPLC (Rt= 14.5 분)과 HPLC-MS (방법 A) (m/z = 597 (M + 1))에 의해 특성화 되어 졌다.
화학식 Ib의 화합물의 고체상 합성을 위한 일반적인 과정 (C):
여기에서
A, Z, R', E 그리고 D는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다,
X는 -S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-, 여기에서 r 은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다,
Lea 는 클로로, 브로모, 요오도,메실 또는 토실과 같은 이탈기이다,
Lea'는 -OSu, 클로로, 페녹시 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이다, 그리고
수지는 Wang 링커와 같은 링커를 갖는 폴리스티렌수지를 나타낸다:
여기에서 PS 폴리스티렌을 나타낸다.
단계 A:
Wang 수지 (10.0 g, Bachem 1250,0.96 mmol/g)가 NMP (100 mL)에 현탁되었고, 유출되었고, THF (100 mL)에서 재현탁되었으며 다시 유출되었다. Fmoc-방어 아미노산 (예를들면 Fmoc-β-알라닌) (58 mmol), 디이소프로필카르보디이미드 (4.2 g, 34 mmol) 그리고 THF (80 mL)내의 4-디메틸아미노피리딘 (0.07 g, 0.6 mmol)이 수지에 첨가되었고 16시간동안 와류된다. 수지는 유출되고 THF (3 × 100 mL)와 NMP (3 × 100 mL)로 세척되었다.
단계 B:
단계 A에서 합성된 모든 수지가 이 단계에서 이용된다. NMP (100 mL)내의 피페리딘용액이 20% 수지로 첨가되고 그 혼합물은 1시간동안 와류된다. 유출후에 수지는 NMP (3 × 100 mL)과 THF (5 × 100 mL)에서 세척되었다. 중간체(II)의 용액, 예를들면 4-(브로모메틸) 벤조산 (또는 그들의 치환된 유사체) (29 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (4.4 g, 29 mmol) 그리고 THF (70 mL)내의 디이소프로필카르보디이미드 (3.6 g, 29 mmol)가 첨가되고 그 혼합물은 16시간동안 와류된다. 수지는 유출되고, THF (2 × 100 mL), NMP (2 × 100 mL), 디클로로메탄 (2 × 100 mL) 그리고 메탄올 (5 × 100 mL)로 세척되고, 진공에서 건조된다.
단계 C:
단계 B에서 합성된 수지 6 g이 이 단계에서 이용된다. DMSO내의 일차 아민용액(예를들면 2-펜에틸아민 또는 4-tert-부틸시클로헥실아민) (48 mmol)이 수지로 첨가되고, 80℃에서 16시간동안 와류된다. 수지는 유출되고, NMP (3 × 100 mL), 디클로로메탄 (3 × 100 mL) 그리고 메탄올 (4 × 100 mL)로 세척되고, 진공에서건조된다.
단계 D:
단계 C에서 생산된 수지 50 mg이 이 단계에서 이용된다. 그 수지는 NMP (1.5 mL)에서 현탁되고, 유출된다. 이소티오시아네이트 또는 NMP (1 mL)내의 이소시아네이트 (예를들면 페닐이소시아네이트 또는 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트) (0.24 mmol)가 첨가되고 그 혼합물은 16시간동안 와류된다. 선택적으로, 아세토니트릴, 톨루엔, DMF, NMP, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물와 같은 적당한 용매내의 Lea'-X-D 용액이 첨가되고, 그 혼합물은 필요하다면 가열중에 있는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 다른 3차 아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 와류된다. 수지는 유출되고, DMF (3 × 1 mL), 메탄올 (3 × 1 mL), 2-프로판올 (3 × 1 mL), tert-부틸-메틸에테르 (3 × 1 mL) 그리고 디클로로메탄 (3 × 1 mL)으로 세척되었다.
단계 E:
단계 D에서 합성된 모든 수지가 이용된다. TFA 과 디클로로메탄 (1: 1,2 mL)용액이 수지에 첨가되고 45분동안 와류된다. 수지는 유출되고 용리제는 진공에서 증발되어 화학식 Ib의 화합물을 생성산다.
선택적으로 그 화합물은 크로마토그래피 예를들면 HPLC에 의해 정제되었다.
화학식 Ib의 화합물은 단일 화합물 또는 위의 조합적 접근에서 언급된 프로토콜을 이용한 평행 합성에 의해 제조될 수 있다. 수천의 화학식 Ib의 화합물이반-자동 또는 완전히 자동화 될 수 있는 이 조합적 접근에 의해 제조될 수 있다. 이 프로토콜의 자동화는 예를들면 자동 합성 장치를 이용하는 96 웰 장비를 이용하여 수행될 수 있다.
다음 실시예들은 일반적인 과정 (C)에 따라 제조되었다.
실시예 10 (일반적인 과정 (C))
3- {4- [3-비페닐-4-일-1- (2-에틸헥실) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 C): Rt= 4.30 분, m/z = 530 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 11 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 C): Rt = 4.33분, m/z = 564 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 12 (일반적인 과정 (C))
3-{4- [3-비페닐-4-일-l- (4-tert-부틸시클로헥실) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 C): Rt= 4.40 분, m/z = 556 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 13 (일반적인 과정 (C))
3-{ 4-[ 1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (3-트리플루오로메틸페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}- 프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 C): Rt= 4.31 분, m/z = 548 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 14 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(2-에틸헥실)-3-(4-페녹시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 C): Rt= 4.30 분, m/z = 546 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 15 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-메틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 C): Rt= 3.78분, m/z = 522 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 16 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,4-디클로로페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 C): Rt= 4.62 분, m/z = 548 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 17 (일반적인 과정. (C))
3-{4- [1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-페녹시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 C): Rt= 4.30 분, m/z = 572 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 18 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(3,3-디페닐프로필)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 C): Rt= 4.13 분, m/z = 620 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 19 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
그 생산물은 그 생산물은 HPLC-MS (방법 C): Rt= 4.00 분, m/z = 598 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 20 (일반적인 과정 (C))
3-{4- [3- (3-시아노페닐)-1- (2-에틸헥실) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 5.50 분, m/z = 479 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 21 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(2-에틸헥실)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 6.17 분, m/z = 552 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 22 (일반적인 과정 (C))
3- {4- [1- (4-메틸시클로헥실)-3- (4-페녹시헥실) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 5.73 분, m/z = 530 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 23 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(2-티오펜-2-일에틸)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 5.60 분, m/z = 514 (M + 1)에 의해서특성화 되어 졌다.
실시예 24 (일반적인 과정 (C))
3-{4- [1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (5-클로로-2, 4-디메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일 아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 6.30 분, m/z = 574 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 25 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(2-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 6.10 분, m/z = 548 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 26 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[l- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (3-메틸술패닐페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 6.03 분, m/z = 526 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 27 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-팬에틸우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 5.53 분, m/z = 508 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 28 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[3-비페닐-2-일-1-(4-tert-부틸시클로헥실)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 6.14 분, m/z = 556 (M + 1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 29 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-이소프로필페닐)우레이도메틸]벤조일}아미노프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.98 분, m/z = 522 (M+1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 30 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-메틸술패닐페닐)우레이도메틸]벤조일}아미노프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.58 분, m/z = 526 (M+1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 31 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일} 아미노프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 6.93분, m/z = 510 (M+1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 32 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-아세틸페닐)우레이도메틸]벤조일}아미노프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.03 분, m/z = 522 (M+1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 33 (일반적인 과정 (C))
4- {3- (4-tert-부틸시클로헥실)-3-[4- (2-카르복시에틸카르바모일) 벤질]우레이도}벤조산 부틸 에스테르
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.33분에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 34 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-클로로페닐)우레이도메틸]벤조일}아미노프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.68 분, m/z = 514 (M+1)에 의해서 특성화 되어 졌다.
실시예 35 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-트랜스-tert-부틸시클로헥실)-3-(2,4-디클로로페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.25 분, m/z = 548 (M +1).
실시예 36 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[l- (2-에틸헥실)-3- (4-트리플루오로메틸페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 37 (일반적인 과정 (C))
4-[3-[4-(2-카르복시에틸카르바모일)벤질]-3-(2-에틸헥실)우레이도]벤조산부틸에스테르
실시예 38 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[3-(4-클로로페닐)-1-(2-에틸헥실)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 39 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(2-에틸헥실)-3-p-톨일우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 40 (일반적인 과정 (C))
3-[3-[4- (2-카르복시에틸카르바모일) 벤질]-3- (2-에틸헥실) 우레이도]벤조산 에틸 에스테르
실시예 41 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(2-에틸헥실)-3-(4-메틸술패닐페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 42 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(2-에틸헥실)-3-(4-에틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 43 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(2-에틸헥실)-3-(4-이소프로필페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 44 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1- (3-메틸시클로헥실)-3- (4-페녹시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
실시예 45 (일반적인 과정 (C))
3-{4- [3- (4-벤질옥시페닐)-1- (4-메틸시클로헥실) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
실시예 46 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-[2-(3,4-디클로로페닐)에틸)-3-(4-에틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 47 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[3-(4-벤질옥시페닐-1-[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 48 (일반적인 과정 (C))
3-{4- [1- (2-메틸시클로헥실)-3- (4-페녹시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
HPLC-MS (방법 C): m/z: 530, Rt = 6.96 분.
실시예 49 (일반적인 과정 (C))
4- [3-[4- (2-카르복시에틸카르바모일) 벤질]-3- (2-페닐프로필) 우레이도]벤조산 부틸에스테르
실시예 50 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[3-(4-이소프로필페닐)-1-(2-페닐프로필)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 51 (일반적인 과정 (C))
4-{3-[4-(2-카르복시에틸카르바모일)벤질]-3-[2-(4-클로로페닐)에틸]우레이도}벤조산 부틸 에스테르
실시예 52 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-[2-(4-클로로페닐)에틸]-3-(4-이소프로필페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 53 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(2,2-디페닐에틸)-3-(4-페녹시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 C): m/z 614,Rt=7.35분
실시예 54 (일반적인 과정 (C))
4-[3-[4-(2-카르복시에틸카르바모일)벤질]-3-(2,2-디페닐에틸)우레이도]벤조산부틸에스테르
실시예 55 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(2,2-디페닐에틸)-3-(4-이소프로필페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 56 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-이소프로필페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 57 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-페녹시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 58 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 59 (일반적인 과정 (C))
3- {4- [1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
실시예 60 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[3-(4-아세틸페닐)-1-(4-tert-부틸시클로헥실)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 61 (일반적인 과정 (C))
4-{3-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-[4-(2-카르복시에틸카르바모일)벤질]우레이도}벤조산 부틸 에스테르
실시예 62 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-이소부틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 63 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 64 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(2-에틸헥실)-3-(4-이소부틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 65 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 66 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[3-(4-이소프로필페닐)-1-(2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
실시예 67 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-니트로페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 68 (일반적인 과정 (C))
3- {4-[1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4'-시아노비페닐-4-일) 우레이도메틸]벤조일아미노}- 프로피온산
실시예 69 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[3-(4-부톡시페닐)-1-(4-tert-부틸-시클로헥실)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 70 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
실시예 71 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z: 566, Rt= 7.95 분.
실시예 72 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,4-디플루오로페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z: 517, Rt= 7.29 분.
실시예 73 (일반적인 과정 (C))
4-{3- (4-tert-부틸시클로헥실)-3-[4- (2-카르복시에틸카르바모일) 벤질]우레이도} 벤조산 이소프로필 에스테르
HPLC-MS (방법 B): m/z: 566, Rt= 7.69 분.
실시예 74 (일반적인 과정 (C))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z: 583, Rt= 8.03 분.
화학식 Ib의 화합물의 고체상 합성을 위한 일반적인 과정 (D):
화학식 Ib의 화합물은 다음 방법을 이용하여 제조될 수 있다:
(화학식 Ib)
여기에서
R', A, Z, E 그리고 D는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
X는 -S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-, 여기에서 r은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
Lea'는 -OSu, Cl-, PhO-, 또는 4-NO2-PhO-와 같은 이탈기를 나타낸다, 그리고
여기에서 PS는 폴리스티렌이다.
단계 A:
반응은 알려져 있고 (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998,Academic Press, p.24) 일반적으로 수지 현탁액을 Fmoc아미노산과 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 다른 삼분자의 아민과 같은 염기의 존재하에서 교반하여 일반적으로 수행된다. 전형적인 용매는 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, DMF, NMP, THF, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물이다. 반응은 20℃ - 120℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 과잉시약은 여과되고, 수지는 위에 언급된 염기와 알코올 전형적으로는 메탄올을 미반응 수지결합 2-클로로트리틸염화물의 불순물제거제로서 함유하는 위에 언급된 용매와 그들의 혼합물로 세척되었다.
단계 B:
Fmoc 보호기는 수지로 20% DMF내의 피페리딘용액을 이용하여 제거되고, 그것이 수지로 첨가되며 0.5시간동안 와류된다. 유출후에 수지는 1-히드록시벤조트리아졸 (50 mg/mL)와 DMF를 함유하는 DMF로 세척되었다.
아실화는(The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 78) DMF, NMP, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매내에, 선택적으로는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 또다른 삼분자의 아민과 같은 염기의 존재하에서 과잉Fmoc 아미노-벤조산을 첨가함에 의해 수행되며, 이어 DMF, NMP, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물, 선택적으로는 3-히드록시-4-옥소-3, 4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진, N-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸과 같은 곁 반응 억제제의 존재하에서 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸,2-(1H-9-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링제에 의해 수행된다. 반응은 20℃- 40℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 과잉시약은 여과되고, 수지는 반응중에 이용된 용매로 수회 세척되었다.
단계 C:
Fmoc 보호기는 예를들면 20% DMF내의 피페리딘을 이용하여 제거된다. 환원적인 아민화는 일반적으로 알려져 있고(The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 167) 수지결합 아민을 낮은 PH (아세트산 또는 포름산과 같은 산의 첨가에 의해)에서 과잉 케톤 또는 알데히드와 THF, DMF, NMP, 메탄올, 에탄올, DMSO, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리메틸오르토포르메이트, 트리에틸오르토포르메이트 또는 위의 것의 둘 또는 이상의 혼합물와 같은 용매에서 저어서 수행된다. 환원제로 나트륨 트리스아세톡시 보로히드리드가 이용될 수 있다. 반응은 20℃ - 120℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 과잉시약은 여과되고, 수지는 반응중에 이용되는 용매, 선택적으로는 물과 조합하여 수회 세척되었다.
단계 D:
반응은 일반적으로 알려져 있고, (Matthews, J.; Rivero, R. A. J. Org. Chem. 1997,62,60906092) 보통 수지결합 아민을 과잉 이소시아네이트 또는 DMF, NMP, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, DMSO 또는 위의 것의 둘 또는 이상의혼합물과 같은 용매내의 카르바메이트 Lea'-X-D과 같은 등가물과 교반하여 수행되며, Lea'-X-D를 이용할 때에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 다른 삼분자의 아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 교반하여 수행된다. 반응은 20℃-120℃, 바람직하게는 20℃-40℃에서 수행된다. 과잉시약은 여과되고, 수지는 반응중에 이용된 용매로 수회 세척되었다.
단계 E:
반응은 알려져 있고 (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p.21) , 일반적으로 수지결합 중간체를 5-95% TFA용액과 교반하여 수행된다. 최종 분열은 THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,3-디클로로프로판, 톨루엔 또는 위의 것의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매하에서 수행된다. 반응은 반응은 0 ℃ - 80℃, 바람직하게는 20℃ -40 ℃에서 수행된다. 반응이 완결되었을때 생산물은 여과에 의해 제거된다. 수지는 연속적으로 반응중에 이용된 용매, 선택적으로는 TFA를 함유하는 용매를 이용하여 세척되었다. 생산물과 세척물은 모아지고 용매는 진공에서 제거된다.
발명에 따른 화학식 Ib의 화합물의 제조를 예시하는 구체적인 실시예가 아래에 제공된다.
실시예 75 (일반적인 과정 (D))
3-{ 4- [1- (4-프로필시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
단계 A: 수지결합 Fmoc β-알라닌
150 μmol Fmoc β-알라닌이 250 μL 디클로로메탄, 250 μL DMF 그리고 100 μL 디이소프로필에틸아민의 혼합물에서 용해되고, 2-클로로트리틸염화물 링커로 기능화된 50 mg 폴리스티렌 수지에 첨가되었다. 현탁액을 4시간동안 25℃에서 교반후, 수지는 여과에 의해 고립되고 2 × 1 mL 디클로로메탄: 메탄올: 디이소프로필에틸아민 17: 2: 1 그리고 2 × 1 mL DMF로 세척되었다.
단계 B: 수지결합 3-{4- [(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노) 메틸]벤조일아미노} 프로피온산
위의 수지결합 Fmoc β-알라닌에 500 μL 20% DMF내의 피페리딘용액이 첨가되었다. 30분 동안 교반하면서, 수지를 유출시키고 1-히드록시벤조트리아졸 (50 mg/mL) 과 DMF (2 × 1 mL)를 함유하는 1 mL DMF로 세척되었다. 그후 430 μL DMF 과 70 μL 디에틸이소프로필아민의 혼합물에 용해된 200 μmol 4- [ (9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노) 메틸] 벤조산 (74.2 mg)가 첨가된 후 500 μL DMF에 용해된 200 μmol 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP, 93 mg)가 첨가되었다. 그 혼합물은 4시간동안 25℃에서 교반된 후 여과되고 3 × 1 mL DMF로 세척되었다.
단계 C: 수지결합 3-{4-[(4-프로필시클로헥실아미노)메틸]벤조일아미노}프로피온산
Fmoc 보호기가 위의 수지결합 3- {4- [ (9H-플루오렌-9-일- 메톡시카르보닐아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산으로부터 DMN내의 피페리딘 20%용액 500 μL을 이용하여 제거된다. 30분동안 교반하면서 수지를 유출시키고 1-히드록시벤조트리아졸 (50 mg/mL) 과 DMF (2 × 1 mL), 2 × 1 mL 1,2-디클로로에탄 그리고 1 mL 1,2-디클로로에탄에 용해된 20 μL 아세트산을 함유하는 1 mL DMF으로 세척되었다.
결과 수지결합 3- (4-아미노메틸벤조일아미노) 프로피온산은 500μL 1,2-디클로로에탄에 용해된 98 mg 4-프로필시클로헥사논 (700 μmol) 50μL 아세트산 그리고 1 mL 1,2-디클로로에탄내의 148 mg NaBH (OAc)3(700 mol)의 슬러리로 처리되었다. 밤새 25℃에서 교반후 여과되고, 2 × 1 mL 디클로로메탄, 2 × 1 mL CH30H: DMF 1: 1 그리고 3 × 1 mL DMF로 세척하여 수지결합 3- {4- [ (4-프로필시클로헥실아미노)메틸] 벤조일아미노} 프로피온산을 얻었다.
단계 D: 수지결합 3- {4-[1- (4-프로필시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페실) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
500 μL 1,2-디클로로에탄에 용해된 200 μmol 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트가 위의 수지결합 3-{4-[(4-프로필시클로헥실아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산에 첨가되었다. 혼합물을 5시간동안 25℃에서 교반후 여과하고 수지를 2 × 1 mL 디클로로메탄, 4 × 1 mL DMF, 2 × 1 mL H2O, 3 × 1 mL THF, 3 × 1 mL 디클로로메탄으로 세척후 수지결합 3- {4- [1- (4-프로필시클로헥실)-3- (4-트리플루오로 메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노} 프로피온산을 얻었다.
단계 E: 3-{4-[1- (4-프로필시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일 아미노} 프로피온산
위의 수지결합 3- {4- [l- (4-프로필시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노} 프로피온산은 1mL 5% 디클로로메탄내의 TFA로 1시간동안 25℃로 처리되었다. 그 생산물은 여과되었고 그 수지는 1 mL 디클로로메탄으로 세척되었다. 조합된 추출물은 진공에서 농축되었고, 잔류물은 50 μL DMSO + 500 μL CH3CN에 용해되었고, Supelcosil ABZ+ 25 cm × 10 mm 5μ 칼럼을 이용하는 제조용 HPLC로 여과되었다. 시작 용리제 조성은 30분동안 바뀌면서 5% 물내의 CH3CN - 90% 물내의 CH3CN 이며, 그것은 5분동안 균일하게 유지된후, 10분동안 시작조성으로 돌아간다. 흐름 비율은 8 mL/분로 유지되며 분당 1 부분을 수집한다. 그 과정은 214nm에서 작동하는 UV 탐지기를 이용하여 감시될 수 있다. 원하는 생산물을 함유하는 부분이 조합되었고 진공에서 증발되어 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B) (m/z = 550), (7.46,7.58 분)
HPLC여과는 표제화합물의 시스 그리고 트랜스 이성질체의 분리를 가능케한다. 생산물은 HPLC-MS 와1H NMR로 특성화되었다.
실시예 76 (일반적인 과정 (D))
3-{4-[1-(4-트랜스-프로필시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B) (m/z = 550), (Rt= 7.46 분).
실시예 77 (일반적인 과정 (D))
3-{4-[1-(4-시스-프로필시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐))우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
HPLC-MS (방법 B) (m/z = 550), (7.58 분).
실시예 78 (일반적인 과정 (D))
3-{4-[1-(4-트랜스-(1,1-디메틸프로필)시클로헥실]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B) (m/z =578) (7.84 분, 7.94 분).
실시예 79 (일반적인 과정 (D))
3-{4- [1- (데카히드로나프탈렌-2-일)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
HPLC-MS (방법 B) (m/z = 562) (7.48 분, 7.49 분).
실시예 80 (일반적인 과정 (D))
3-{4-[l- (4-시스-페닐시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B) (m/z = 584), (7.22 분, 7.33 분).
실시예 81 (일반적인 과정 (D))
3-{4-[1-(4-트랜스-페닐시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B) (m/z = 584), (7.22 분, 7.33 분).
실시예 82 (일반적인 과정 (D))
3-{4-[1-(4-이소프로필시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B) (m/z = 550), (Rt= 7.38 분, 7.50 분)
실시예 83 (일반적인 과정 (D))
3-{4-[1-(4-에틸시틀로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B) (m/z = 536), (Rt= 7.59 분).
실시예 84 (일반적인 과정 (D))
4-[3-[4-(2-카르복시에틸카르바모일)벤질]-3-(4-이소프로필시클로헥실)우레이도]벤조산 부틸에스테르
실시예 85 (일반적인 과정 (D))
3-{4-[3-(3, 5-비스 (트리플루오로메틸) 페닐)-1- (3-에틸시클로펜틸) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
실시예 86 (일반적인 과정 (D))
3-{4-[3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 87 일반적인 과정 (D))
3-{4-[1-[4-(1,1-디메틸프로필)시클로헥실]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 88 (일반적인 과정 (D))
3-{4-[l- (4, 4-디프로필시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 592, Rt= 8.60 분.
발명의 화합물은 아래에 기술된 것과 같은 전통적인 용액 상 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.:
실시예 89
3-{4-[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
에틸 3- (4-아미노메틸벤조일아미노) 프로파노에이트 염화수소는 β-알라닌 에틸 에스테르 염화수소 와 4- (tert-부톡시카르보닐아미노메틸) 벤조산으로 당업자에게 알려진 방법으로 제조되었다.
3-{4-[(1, 4-디옥사스피로[4. 5]덱-8-일아미노) 메틸]벤조일아미노}프로피온산 에틸 에스테르
1.2 g 에틸 3- (4-아미노메틸벤조일아미노) 프로파노에이트 염화수소 (4.18 mmol)가 20 mL 1,2-디클로로에탄 과 6 mL 포화 K2CO3를 격렬하게 교반하여 혼합되었다. 그 상은 분리되었고, 수성 상은 또다른 20 mL 1,2-디클로로에탄으로 추출되었다. 240 μL HOAc가 조합된 1,2-디클로로에탄 상에 첨가된후 0.691 g 1,4-디옥사스피로 [4.5] 데칸-8-원 (4.42 mmol)이 첨가되었다. 1.272 g NaBH (OAc)3(6 mmol)이 첨가되고 반응은 16시간동안 25℃에서 교반되었다. 반응 부피는 로터리 증발기에서 약 20 mL로 감소된후 60 mL H20 와 10 mL 포화 K2CO3의 혼합물로 부어졌다. 상이 분리되고 그 수성 상은 40 mL 1,2-디클로로에탄으로 2회 추출되었다. 조합된 1,2-디클로로에탄 부분은 MgSO4로 건조되었고 증발되어 표제 화합물을 얻었다. 가공하지 않은 생산물이 더이상의 정제없이 다음단계에서 이용되었다.
3-{4-[1-(1,4-디옥사스피로[4.5]덱-8-일)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산 에스테르
1 mL 아세토니트릴에 용해된 0.312 g 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트가 5 mL 아세토니트릴에 용해된 위의 3- {4- [ (1,4-디옥사스피로 [4.5] 덱-8-일아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르 0.5 g에 첨가되었고 25℃에서 반응되었다. 생산물은 1시간 후에 침전되었고 여과에 의해 수집되었다.
3- {4-[1- (1, 4-디옥사스피로[4. 5]덱-8-일)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일 아미노} 프로피온산
2.2 mL H20에 용해된 180 mg LiOH가 22 mL abs. EtOH에 용해된 위의 3- {4- [1- (1,4-디옥사스피로 [4.5] 덱-8-일)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르의 생산물 전부에 첨가되었다. 1시간후 25℃에서 용매가 증발되었고 10mL H2O가 잔류물에 첨가된 후 20mL H2O에 용해된 500mg 시트릭 산이 잔류물에 첨가되어 pH 4-5가 된다. 결과 생산물은 산과 그것의 리튬염의 혼합물이었다.
HPLC-MS (방법 B) (m/z = 566 M+1), (Rt= 6.10 분).
화학식 Ic의 화합물의 고체 상 합성을 위한 일반적인 과정 (E)
발명에 따른 화학식 Ic의 화합물은 아클릴산이 폴리스티렌 2-클로로트리틸염화물수지에 부착과 그 후 R7-NH2의 Michael 첨가를 포함하는 절차를 이용하여 고체 지지체에서 합성될 수 있다. 아실화 후 환원적아민화, 그리고 위에 기술된 것과 같은 우레아 형성으로 원하는 화합물을 얻었다.
여기에서
여기에서 PS는 폴리스티렌이다.
Lea'는 -OSu, 클로로, 페녹시 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이다,
R1, E 그리고 D 는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
R7은 C1-6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 그리고
X는 -S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-, 여기에서 r은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
단계 A1:
반응은 알려져 있고 (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998,Academic Press, p. 24), 일반적으로 수지의 현탁액을 아크릴산과 함께 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 다른 삼분자의 아민과 같은 염기의 존재하에서 교반된다. 전형적인 용매는 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, DMF, NMP, THF, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물이다. 반응은 20℃ - 120℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 과잉시약은 여과되고, 수지는 위에 언급된 것과 같은 염기와 알코올, 특히 메탄올을 미반응 수지결합 2-클로로트리틸염화물의 불순물 제거제로서 함유하는 위에 언급된 용매의 혼합물을 포함하는 위에 언급된 용매로 세척되었다.
단계 A2:
반응은 알려져 있고 (Hamper, B. C.; Kolodziej, S. A.; Scates, A. M.; Smith, R. G.; Cortez, E. J. Org. Chem. 1998,63,703-718) 수지결합 아크릴산을 DMSO, DMF, NMP, THF, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매내의 과잉 1차 아민과 교반하여 수행된다. 반응은 20℃ -120℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 과잉 아민은 여과되고 수지는 반응중에 이용된 용매로 수회 세척되었다.
단계 B:
반응은 알려져 있고 (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p.78) , DMF, NMP, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, DMSO 또는 위의 혼합물과 같은 용매내의 과잉산(III), 선택적으로는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 또다른 삼분자의 아민과 같은 염기의 존재하에서 첨가하고, 그 후 DMF, NMP, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매내의 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 2- (1H- 9-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플화 시약을 선택적으로는 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진, N-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸과 같은 곁반응 억제제의 존재하에서 수행된다. 반응은 20℃ - 40℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 과잉 시약은 여과되고 수지는 반응에서 이용된 용매로 수회 세척되었다.
단계 C:
반응은 일반적으로 알려져 있고, (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 133), 일반적으로 단계 B에서 얻어진 THF, DMF, NMP, 메탄올, 에탄올, DMSO, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리메틸오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트, 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매내의 수지결합 알데히드 또는 케톤을 과잉 아민으로 낮은 pH (아세트산 또는 포름산과 같은 산의 첨가에 의해)에서 교반하여 수행된다. 나트륨 시아노보로히드리드와 같은 환원제가 이용될 수 있다. 반응은 20℃ - 120℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 과잉 시약은 여과되고 수지는 반응에서 이용된 용매로, 선택적으로는 물과 조합되어 수회 세척되었다.
단계 D:
반응은 일반적으로 알려져 있고, (Matthews, J.; Rivero, R. A. J. Org. Chem. 1997,62,6090- 6092) 단계 C에서 얻은 수지결합 아민을 과잉 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트로 또는 선택적으로 DMF, NMP, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, DMSO 또는 위의 것의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매내의 Lea'-X-D과 Lea'-X-D를 이용할 때에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 다른삼분자의 아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 교반하여 수행된다. 반응은 20 ℃ - 120 ℃, 바람직하게는 20℃ - 40 ℃에서 수행된다. 과잉 시약은 여과되고 수지는 반응에서 이용된 용매로 수회 세척되었다.
단계 E:
반응은 알려져 있고 (The combinatorial index, Ed. Bunin B. A., 1998, Academic press, p.21) , 일반적으로 단계 D에서 얻은 수지결합 중간체를 5-95% TFA용액과 교반하여 수행된다. 최종 분열은 THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,3-디클로로프로판, 톨루엔 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매내어서 수행된다. 반응은 0 ℃ - 80℃, 바람직하게는 20℃ - 40℃에서 수행된다. 반응이 완결되었을때 생산물은 여과에 의해 제거된다. 수지는 연속적으로 반응에서 이용된 용매로 , 선택적으로는 TFA를 함유하는 용매로 세척되었다. 생산물과 세척물은 모아지고 용매는 진공에서 제거된다.
다음 실시예는 일반적인 과정(E)에 따라 제조되었다.
실시예 90 (일반적인 과정 (E))
3- ({4-[l- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일}시클로프로필메틸) 아미노프로피온산
단계 A1: 수지결합 아크릴산
150 μmol 아크릴산이 500 μL 디클로로메탄 과 100 μL 디이소프로필에틸아민의 혼합물에 용해되었고, 2-클로로트리틸 염화물 링커로 기능화된 50 mg 폴리스티렌 수지에 첨가되었다. 4시간 동안 25℃에서 현탁물을 교반후, 수지는 여과에 의해 고립되고 2 ×1 mL 디클로로메탄: 메탄올: 디이소프로필에틸아민 17: 2: 1 과 2 × 1 mL DMSO로 세척되었다.
단계 A2: 수지결합 N- (시클로프로필메틸)-3-아미노프로피온산
위의 수지결합 아크릴산 (50 mg)이 300μL DMSO내의 시클로프로필메틸 아민 (21.3 mg)으로 72시간동안 25℃에서 처리되었다. 과잉 시약은 여과되고 수지는 3 × 1 mL DMSO 와 3 × 1 mL DMF로 세척되었다.
단계 B: 수지결합 3-[시클로프로필메틸- (4-포르밀벤조일) 아미노]프로피온산
위의 수지결합 N- (시클로프로필메틸) 3-아미노프로피온산 (50 mg)에 430μL DMF와 70μL 디이소프로필에틸아민의 혼합물에 용해된 200 μmol 4-포르밀벤조산 (30 mg)이 첨가되었고, 이어 500μL DMF에 용해된 200μmol 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP, 93 mg)이 첨가되었다. 그 혼합물은 25℃에서 4시간 동안 교반되있고 여과되며 그 수지를 3 × 1 mL DMF 과 1 mL 트리메틸오르토포르메이트로 세척되었다.
단계 C: 수지결합 3- ({4- [ (4-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸]벤조일시클로프로필메틸아미노) 프로피온산
위의 수지결합 3- [시클로프로필메틸- (4-포르밀벤조일) 아미노] 프로피온산 (50 mg)이 DMF: 트리메틸오르토포르메이트 1: 1내의 1 mL 0.5 M (0.5 mmol, 77.5 mg) 4-tert-부틸시클로헥실아민 용액 , 100 μL 빙초산 과 0.5 mL DMF: 트리메틸오르토포르메이트 1: 1내에서 현탁된 나트륨 시아노보로히드리드 (750 pmol, 48 mg)로 처리되었다. 밤새 25℃에서 교반후 여과하고 2 × 1 mL 20% DMF내의 H20 , 3 × 1 mL DMF 그리고 2 × 1 mL 디클로로메탄으로 세척되어 원하는 생산물을 얻었다.
단계 D: 수지결합 3- (4-[1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐)-우레이도메틸]벤조일시클로프로필메틸) 아미노프로피온산
500 μL 디클로로메탄에 용해된 200 μmol 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트가 위의 수지결합 3-({4-[(4-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸] 벤조일}-시클로- 프로필메틸) 아미노프로피온산 (50 mg)에 첨가되었다. 그 혼합물을 5분동안 25℃에서 교반후 여과하고 수지를 2 × 1 mL 디클로로메탄, 4 × 1 mL DMF, 2 × 1 mL H2O, 3 × 1 mL THF 그리고 3 × 1 mL 디클로로메탄으로 세척하여 표제의 수지 결합 화합물을 얻었다.
단계 E: 3- ({4-[l- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일}시클로프로필메틸) 아미노프로피온산
위의 수지결합 3- ({4- [l- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐)-우레이도 메틸] 벤조일} 시클로프로필메틸) 아미노프로피온산 (50 mg)이 1 mL 5% 디클로로메탄내의 TFA로 1 시간 동안 25℃에서 처리되었다. 생산물은 여과되고 , 수지는 1mL 디클로로메탄으로 세척되었다. 그 조합 추출물은 진공에서 농축되었고, 잔류물은 50 μL DMSO + 500 μL 아세토니트릴에 용해되고 Supelcosil ABZ+ 25 cm × 10 mm 5 칼럼을 이용하는 제조용 HPLC로 정제되었다. 시작 용리제 조성물은 5% 물내의 아세토니트릴이었고, 30 분 동안 90% 물내의 아세토니트릴로 변화하는데 그것은 5분동안 일정하게 유지되며 그후 10분동안 시작 조성물로 돌아간다. 흐름비율은 8 mL/분 으로 유지되어 분당 한 부분을 수집한다. 그 과정은 214 nm에서 작동하는 UV 검출기를 이용하여 감시되었다. 원하는 생산물을 함유하는 부분은 조합되어 진공에서 증발되고 표제 화합물을 얻었다.
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.91 분, m/z = 618 (M+1).
실시예 91 (일반적인 과정 (E))
3-({4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일}에틸아미노) 프로피온산
그 생산물은 HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.94 분, m/z = 592 (M+1)에 의해 특성화 되었다.
발명의 화합물은 다음 일반적인 방법 설명과 같은 전통적인 용액 상 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Id의 용액 상 합성을 위한일반적인 과정 (F)
여기에서 R 은 C1-6-알킬,
A, X, D, 그리고 E 는 화학식 I에서 기술된 것과 같다,
Lea는 클로로, 브로모, 요오도,메실, 또는 토실과 같은 이탈기이다, 그리고
Lea'은 -OSu, 클로로, 페녹시, 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이다.
화학식 IV의 중간체가 이성질체의 혼합물인 경우, 이들의 분리는 예를들면 화학식 IV의 중간체의 칼럼 크로마토그래피에 의해 또는 중간체 이민의 결정화에 의해 수행될 것이다.
그 과정은 실시예 92에 예시되어 있다.
실시예 92 (일반적인 과정 (F))
3-{4- [1- (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일 아미노} 프로피온산
단계 A: 4- [ (4-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸]벤조산 메틸 에스테르
4- (브로모메틸) 벤조산 메틸 에스테르 (5.0 g, 22 mmol) 그리고 4-tert-부틸시클로헥실아민 (시스/트랜스 혼합물) (3.4 g, 22 mmol)이 DMF내에 용해된후 탄산칼륨 (6.1 g, 44 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 7시간동안 , 20℃에서 16시간동안 교반되었다. 물(100 mL)와 에틸 아세테이트 (200 mL)가 반응혼합물에 첨가되었다. 유기 상은 고립되었고 물(2 × 100 mL)과 염화나트륨 포화용액(2 × 100 mL)으로 세척되었다. 유기 상은 건조되었고(MgS04), 여과되어 진공에서 농축되어 4-[(4-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르의 시스/트랜스 혼합물을 가공하지 않은 생산물로서 얻었다. 두개의 이성질체가 실리카 (110 g)에서 옹리제로 에틸 아세테이트와 디클로로메탄 (7: 3)의 혼합물을 이용하여 분리되었다.
트랜스 이성질체:
미량분석: C19H29NO2에 대한 계산치:
C: 75.21, H: 9.63, N: 4.62%. 실측치:
C: 75.02, H: 9.80, N: 4.64%.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 5.23 분, m/z= 304 (M + 1).
시스 이성질체:
HPLC-MS (방법 B): Rt= 4.83 분, m/z= 304 (M + 1).
단계 B: 4- [1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조산
4- [ (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (2.6 g, 8.6 mmol)과 4- (트리플루오로메톡시) 페닐 이소시아네이트 (1.7 g, 8.6 mmol)가 아세토니트릴 (40 mL)에서 용해되어 20℃에서 16시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고 가공하지 않은 생산물은 헵탄과 에틸 아세테이트 (3: 1)을 옹리제로 이용하는 실리카(100g)에서 4-[l- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조산 메틸 에스테르을 얻었다. 생산물은 에탄올 (80 mL)에서 현탁되어 수산화 나트륨(4N, 17 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물 은 50℃에서 3시간동안 교반되고 진공에서 모든 에탄올이 제거될때까지 진공에서 농축되었다. 반응 혼합물은 물(100 mL)로 희석되었고 pH 2까지 염산(4N)으로 조절되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트 (3 × 75 mL)로 추출되고 조합된 유기상은 건조(MgS04)되어 진공에서 농축되고 4- [1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐)- 우레이도메틸] 벤조산을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.37 분, m/z= 493 (M + 1).
단계 C: 3-{4-[1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산 에틸 에스테르
4- [l- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조산 (2.0 g, 4.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.6 g, 4.3 mmol) 그리고 1- (3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (0.8 g, 4.3 mmol)가 DMF (40 mL)에 용해되었다. 디이소프로필에틸아민 (0.5 g, 4.1 mmol)과 3-아미노프로피온산 에틸 에스테르, DMF (10 mL)내의 염화수소(0.4 g, 4.3 mmol)의 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 16시간동안 20℃에서 교반되었다. 에틸 아세테이트 (150 mL) 와 물(100 mL)이 첨가되었고, 유기상이 고립되었다. 수성 용액은 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출되었고, 유기 상이 조합되었고, 건조되었고(MgS04), 진공에서 농축되었다. 가공하지 않은 생산물은 헵탄과 에틸 아세테이트 (1: 1)를 옹리제로 이용하는 실리카(80g)에서 정제되었고, 3- {4- [1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다.
M. p. = 108-111℃.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.43 분, m/z= 578 (M + 1).
단계 D:
3- {4- [1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일 아미노} 프로피온산 에틸 에스테르 (1.4 g, 2.4 mmol)가 에탄올 (50 mL)에서 현탁되었고 수산화 나트륨 (4 N, 6 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간동안 50℃에서 교반된 후 진공에서 모든 에탄올이 제거될 때 까지 농축되었다. 반응 혼합물은 물(100 mL)로 희석되고 pH 2 까지 염산 (4N)으로 조절되었고 표제 화합물이 여과에 의해 고립되었다,
M. p. = 152-154 ℃.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.88 분, m/z= 564 (M + 1).
미량분석: C29H36F3N305, 0.75H20에 대한 계산치:
C: 60.35, H: 6.55, N: 7.28%. 실측치:
C: 60.47, H: 6.32, N: 7.32%.
그 화합물의 제조를 위한 선택적인 방법(일반적인 과정 (K)):
일반적인 과정 (K)는 아래에 기술되어 있다:
단계 6,일반적인 과정 (K)에서 설명된 것과 같은 (치환된)아닐린과 디포스겐으로 부터 제조된 순수 이소시아네이트의 이용:
메틸 트랜스-4-{(4-tert-부일시클로헥실) 아미노메틸} 벤조일아미노프로파노에이트, 염화수소 (10.0 g 24 mmol, 일반적인 과정 (K)의 무수물 염화수소를 이용하여 에틸아세테이트에 의해 제조, 단계 5)가 아세토니트릴 (300 mL)에서 현탁되었고, 디이소프로필에틸아민 (4.14 mL, 24 mmol)이 첨가되었다. 이 현탁물에 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트 (3.75 mL, 24 mmol)이 첨가되었다. 실온에서의 교반은 4시간동안 계속되었고, 그 후 그 혼합물은 5℃로 16시간동안 놓아졌다. 여과와 차가운 아세토니트릴로 세척으로 11.9 g (85%) 3- {4- [1- (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐)- 우레이도메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다.
단계 7:
실시예 46,단계 D에 기술된 방법을 이용하는 에스테르의 가수분해로 표제 화합물(11 g, 94%)을 얻었다.
실시예 93
3-{4-[1-(시스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
단계 A: 4-[l- (시스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조산
4- [(시스-4-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (0.36 g, 1.2 mmol) 와 4- (트리플루오로메톡시) 페닐 이소시아네이트 (0.24 g, 1.2 mmol)가 아세토니트릴 (10 mL)에 용해되었고 20℃에서 16시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고 가공하지 않은 생산물은 헵탄과 에틸 아세테이트 (9: 1)를 옹리제로 이용하는 실리카(25g)에서 정제하여 4- [l- (시스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 생산물은 에탄올 (10 mL)에서 현탁되었고 수산화 나트륨 (4N, 1.1 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 50℃에서 3시간동안 교반된 후 진공에서 모든 에탄올이 제거될 때 까지 농축되었다. 반응 혼합물은 물(50 mL)로 희석되고 pH 2까지 염산(4N)으로 조절되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트 (75 mL)로 추출되었고, 유기 상은 건조(MgS04)되어 진공에서 농축되어 4- [1- (시스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조산을 얻었다.
미량분석: C26H31F3N204에 대한 계산치:
C: 63.40, H: 6.34, N: 5.69%. 실측치:
C: 63.29, H: 6.33, N: 5.65%.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.85 분, m/z= 493 (M + 1).
단계 B: 3-{4- [1- (시스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노}프로피온산 에틸 에스테르
4- [l- (시스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조산 (0.3 g, 0.6 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.1 g, 0.7 mmol) 그리고 1- (3-디메틸아미노프로필)- 3-에틸카르보디이미드 (0.13 g, 0.7 mmol)가 DMF (10 mL)에 용해되었다. 디이소프로필에틸아민 (0.1 g, 0.7 mmol)과 3-아미노프로피온산 에틸 에스테르, DMF내의 염화수소 (0.07 g, 0.7 mmol) 가 첨가되었고 반응 혼합물은 16시간동안 20℃에서 교반되었다. 에틸 아세테이트 (80 mL)와 물(50 mL)이 첨가되었고, 유기 상이 고립되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출되었고 유기 상이 조합되었고 건조(MgS04)되며 진공에서 농축되었다. 잔류물은 헵탄과 에틸 아세테이트 (4: 1)로 부터 결정화되어 3- {4- [l- (시스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시- 페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르을 얻었다.
M. p. = 87-90℃.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.80 분, m/z= 578 (M + 1).
미량분석: C30H38F3N305에대한 계산치:
C: 62.38, H: 6.63, N: 7.27%. 실측치:
C: 62.49, H: 6.75, N: 7.20%.
단계 C:
3- {4- [l- (시스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸] 벤조일아미노)- 프로피온산 에틸 에스테르 (0.2 g, 0.3 mmol)가 에탄올 (8 mL)에서 현탁되었고 수산화 나트륨(4N, 0.6 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 16시간동안 20℃에서 교반된후 진공에서 모든 에탄올이 제거될 때 까지 농축되었다. 반응 혼합물은 물(50 mL)희석되고 pH 2까지 염산 (4N)으로 조절되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트 (80 mL)로 추출되었고, 유기 상은 건조 (MgS04)되고 진공에서 농축되어 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.32 분, m/z= 564 (M + 1).
미량분석: C29H36F3N305, 0.25H20에 대한 계산치:
C: 61.53, H: 6.54, N: 7.18%. 실측치:
C: 61.36, H: 6.80, N: 7.09%.
다음 화합물은 위에 기술된 것과 같은 일반적인 과정 (F)를 이용하여 제조되었다.
실시예 94 (일반적인 과정 (F))
1-{4-[1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일}피페리딘-3-카르복실산
화합물은 니페코트산 메틸 에스테르, 3-아미노프로피온산 메틸 에스테르 대신 염화수소, 단계 C의 염화수소를 이용하여 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.17 분, m/z= 604 (M + 1).
미량분석: C32H40F3N305에 대한 계산치:
C: 63.67, H: 6.68, N: 6.96%. 실측치:
C: 63.66, H: 6.75, N: 6.94%.
실시예 95 (일반적인 과정 (F))
3-{4-[1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}아세트산
화합물은 글리신 메틸 에스테르, 3-아미노프로피온산 메틸 에스테르대신에 염화수소, 단계 C의 염화수소를 이용하여 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.88 분, m/z= 550 (M + 1).
실시예 96 (일반적인 과정 (F))
3-{4-[1-(2-에틸헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
화합물은 단계 A의 4-tert-부틸시클로헥실아민 2-에틸헥실아민을 이용하여 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.17 과 7.25 분, m/z= 538 (M + 1).
미량분석: C27H34F3N305에 대한 계산치:
C: 60.33, H: 6.37, N: 7.82%. 실측치:
C: 60.51, H: 6.60, N: 7.48%.
실시예 97
3-{4-[1- (트랜스-4- (4-트리플루오로메톡시페닐카르바모일옥시) 시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시 페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
본 화합물은 4-tert-부틸시클로헥실아민대신에 트랜스 4-히드록시시클로헥실아민을 이용하는 일반적인 과정 (F)에서 기술된 것과 같은 방법을 이용하여 고체 지지체에서 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.68 분, m/z= 727 (M + 1).
미량분석: C33H32F3N408에 대한 계산치:
C: 54.55, H: 4.44, N: 7.71%. 실측치:
C: 54.17, H: 4.53, N: 7.44%.
실시예 98 (일반적인 과정 (F))
3-{4-[l- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르
화합물은 과정(F)에 따라 제조되지만 단계 D를 생략한다.
미량분석: C29H36F3N305. 0.1 H20에 대한 계산치:
C, 61.87%; H, 6.44%; N, 7.46%. 실측치:
C, 61.60%; H, 6.45%; N, 7.43%.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 564.
실시예 99 (일반적인 과정 (F))
3- {4-[1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-시아노페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z: 505, Rt= 7.28 분.
실시예 100 (일반적인 과정 (F))
3-{4-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
시작 물질, 4- [(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸벤조산 메틸 에스테르가 일반적인 과정 (F)의 단계 A에 기술된 것 처럼 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 616, Rt= 8.3 분.
MA: C30H35F6N304에 대한 계산치:
58.53% C; 5.73% H; 6.83% N; 실측치
58.25% C; 5.75% H; 7.02% N.
화학식 Ie의 화합물의 용액 상 합성을 위한 일반적인 과정 (G):
여기에서 R1, E, Z 그리고 D는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
X는 -S(O)2-(CH2)r-, -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-, 여기에서 r은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다,
Y는 -C(O)- 또는 -S(0)2-,
R은 C1-6-알킬,
Lea은 클로로, 브로모, 요오도, 메실 또는 토실과 같은 이탈기, 그리고
Lea'는 -OSu, 클로로, 페녹시, 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이다.
단계 A:
적당한 DMF내의 알킬할라이드(0.02 mmol)는 고체 탄산칼륨 (3 당량)과 적당한 아민, NH2-E, (0.02 mmol)을 함유하는 깊은 웰 플레이트로 분배되었다. 반응은 상온에서 4시간동안 교반되고 50℃에서 12시간동안 교반되었다. 고체는 여과되었고 원하는 아민은 다음단계에서 더이상의 정제없이 이용되었다.
단계 B:
DMF내의 아민에 원하는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트가 첨가되었고, 또는 선택적으로 DMF내의 Lea'-X-D (0.02 mmol)가 첨가되었다. Lea'-X-D 를 이용할 때 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 어떤 삼분자의 아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기가 또한 첨가되었다. 반응은 30분동안 교반되어 원하는 우레아 또는 티오우레아를 얻었다.
단계 C:
단계 B에서 얻어진 가공하지 않은 생산물에 2 N LiOH (10 당량)이 첨가되었다. 그 샘플은 밤새 교반되고 여과되었다. 수성 1 N HCl은 그후 첨가되어 원하는 카르복실산을 얻었다.
시작물질로서 할로메틸아릴카르복사미드의 일반적인 제조:
할로메틸아릴카르복사미드가 아래에 기술된 절차에 따라 상응하는 할로메틸아릴카르복실산과 메틸 또는 에틸-3-아미노프로피오네이트 염화수소의 커플링으로 부터 제조되었다.
CH2Cl2, DMF 또는 THF과 같은 적당한 용매내의 아릴카르복실산의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3 eq) 과 HBTU (1.1 eq)이 첨가되었다. 반응은 30분동안 교반되어 에틸 또는 메틸-3-아미노프로피오네이트 염화수소 (1.1 eq)가 첨가되었다. 그 용액은 실온에서 4시간동안 교반되었다. 용매는 낮은 압력에서 증발되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 1 N HCl에서 녹여진다. 유기층은 분리되었고 H20 (2 ×), 수성 NaHCO3(3 ×), 소금물 (2 ×)로 세척되고, MgS04로 건조되며 농축되어 원하는 생산물을 얻었다.
에틸 3-{[4-(클로로메틸) 벤조일]아미노}프로피오네이트:
에틸 3-{[3-(클로로메틸) 벤조일]아미노}프로피오네이트:
에틸3-({[4-(브로모메틸)페닐]술포닐}아미노)프로피오네이트:
0℃에서 CH2Cl2(200 mL)내의 4-브로모메틸페닐술포닐염화물 (10 g, 37 mmol)용액에 디이소프로필에틸아민 (16 mL, 93 mmol)이 첨가된후 에틸-3-아미노프로피오네이트 염화수소 (5.1 g, 37 mmol))가 첨가되었다. 반응은 10분동안 0℃에서 저어지고 용매는 실온에서 낮은 압력에서 증발된다. 잔류물은 에틸아세테이트에 용해되었고 1 N HCl (3×), H2O, 수성 NaHCO3(3×), 소금물 (3×)로 세척되며 MgSO4로 건조된다. 용매는 농축되어 시럽을 얻었다. 에틸 에테르의 첨가는 흰 고체 결정을 유도한다(10 g, 30 mmol, 81%).
에틸 3- ({[5-(브로모메틸)-2-티에닐]카르보닐}아미노)프로피오네이트:
DMF (30 mL)내에 메틸티오펜 카르복실산 (20 g, 0.14 mol)용액에 0℃에서 10 g 부분으로 카르복실디이미다졸(23 g, 0.14 mol)이 첨가되었다. 0℃에서 1시간동안 교반후 DMF (30 mL)내의 에틸 3-아미노프로피오네이트 염화수소 (21 g, 0.14 mol)용액이 첨가되었고, 트리에틸아민 (20 mL, 0.14 mol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 주변온도에서 16시간동안 교반되었고, 흡입에 의해 여과되었고, 여과물은 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해되었고, 물(2 × 50 mL), 1 N염산(2 × 50 mL), 나트륨 비탄산염 용액(2 × 50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척되며, 건조되었고(MgSO4), 농축되었다. 헥산의 잔류물에의 첨가는 에틸 3-({[(5-메틸-2-티에닐) 카르보닐] 아미노} 프로피오네이트 (27 g, 80%)의 결정화를 유도하였다.
위의 생산물(27 g, 0.11 mol)은 탄소 테트라염화물 (150 mL)에 용해되었다. N-브로모숙시니미드 (21 g, 0.12 mol) 그리고 AIBN (200 mg)가 첨가되었다. 혼합물은 5시간 동안 환류되었고, 흡입에의해 여과되었다. 고체는 에틸아세테이트로 여과물이 무색으로 보일 때까지 추출되었다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물 (200 mL)은 물 (2 × 50 mL)로 세척되었고, MgS04로 건조되며 농축되었다. 잔류물은 헥산, 에틸 아세테이트 1: 1 로 부터 재결정화되어 에틸 3- ( { (5- (브로모메틸)-2-티에닐] 카르보닐} 아미노) 프로피오네이트 흰색 고체(15 g, 41 %)를 얻었다.
MS (APCI, neg.): 320,318.
다음 실시예들은 일반적인 과정 (G)에 따라 제조되었다.
실시예 101 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메틸술패닐페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
실시예 102 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-나프탈렌-2-일우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 103 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(2,6-디클로로피리딘-4-일)우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 104 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 105 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]벤젠술포닐아미노) 프로피온산
실시예 106 (일반적인 과정 (G))
3- {4- [1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤젠술포닐- 아미노) 프로피온산
실시예 107 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)우레이도메틸]벤젠술포닐아미노) 프로피온산
실시예 108 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-(4-tert-부틸벤질)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 109 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-((1R)-1-시클로헥실에틸)-3-나프탈렌-2-일우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 110 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-((1S)-1-시클로헥실에틸)-3-나프탈렌-2-일우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 111 (일반적인 과정 (G))
3- {4- [1- (2. 3-디히드로-1 H-인덴-2-일)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸l벤조일아미노)- 프로피온산
실시예 112 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-3-(4-부틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 113 (일반적인 과정 (G))
3- {5-[1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸] 티오펜-2- 카르보닐아미노) 프로피온산
실시예 114 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-((2R,3R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.3.1]헵트-3-일)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]벤조일아미노) 프로피온산
다음 115 - 136의 실시예는 모두 글루카곤 결합시험 Ⅱ에서 1 μM 농도로 스크린될 때 50%이상 글루카곤 추적자를 대체한 것이 발견되었다. 이들 화합물들은 모두 도서관에 존재할 것으로 기대된다.
실시예 115 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-(2-트리플루오로메톡시벤질)-3-나프탈렌-2일우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 116 (일반적인 과정 (G))
3-{4- [1- (2-트리플루오로메톡시벤질)-3- (4-부틸페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노) 프로피온산
실시예 117 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-(2-트리플루오로메톡시벤질)-3-(4-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]벤조일아미노) 프로피온산
실시예 118 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-4-트리플루오로메틸벤질)-3-(4-부틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 119 (일반적인 과정 (G))
3- {4-[1- (4-트리플루오로메틸벤질)-3- (4-부톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노) 프로피온산
실시예 120 (일반적인 과정 (G))
3-{4- [1- (4-트리플루오로메틸벤질)-3- (4-트리플루오로메틸술패닐페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노) 프로피온산
실시예 121 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-3-(4-메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 122 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-(4-히드록시-3-메톡시벤질)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노) 프로피온산
실시예 123 (일반적인 과정 (G))
3- {4- [1- (1-히드록시시클로헥실메틸)-3- (3. 4-메틸렌디옥시페닐) 우레이도메틸]벤조일- 아미노) 프로피온산
실시예 124 (일반적인 과정 (G))
3-{5-[1-(2-트리플루오로메톡시벤질)-3-나프탈렌-2-일우레이도메틸]티오펜-2-카르보닐아미노) 프로피온산
실시예 125 (일반적인 과정 (G))
3-{5-[1-(2-트리플루오로메톡시벤질)-3-(4-부톡시페닐)우레이도메틸]티오펜-2-카르보닐아미노) 프로피온산
실시예 126 (일반적인 과정 (G))
3-{5-[1-(2-트리플루오로메톡시벤질)-3-(4-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]티오펜-2-카르보닐아미노) 프로피온산
실시예 127 (일반적인 과정 (G))
3-{5-[1-(4-tert-부틸벤질)-3-나프탈렌-2-일우레이도메틸]티오펜-2-카르보닐아미노)프로피온산
실시예 128 (일반적인 과정 (G))
3-{5-[l- (4-트리플루오로메틸벤질)-3-나프탈렌-2-일우레이도메틸]티오펜-2-카르보닐아미노) 프로피온산
실시예 129 (일반적인 과정 (G))
3-{5-[1- (4-tert-부틸벤질)-3- (4-부톡시페닐) 우레이도메틸]티오펜-2-카르보닐아미노)- 프로피온산
실시예 130 (일반적인 과정 (G))
3-{5-[1-(4-tert-부틸벤질)-3-(4-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]티오펜-2-카르보닐아미노) 프로피온산
실시예 131 (일반적인 과정 (G))
3-{5-[1- (4-트리플루오로메틸벤질)-3- (4-트리플루오로메틸술패닐페닐) 우레이도메틸]티오펜- 2-카르보닐아미노) 프로피온산
실시예 132 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(2-페닐시클로프로필)우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 133 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[3-(4-브로모페닐)-1-(4-tert-부틸시클로헥실)우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 134 (일반적인 과정 (G))
3-{3-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 135 (일반적인 과정 (G))
3-{3-[1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (3, 5-디클로로페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노) 프로피온산
실시예 136 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[3-(4-부틸페닐)-1-(4-트리플루오로메틸벤질)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 137 (일반적인 과정 (G))
3- {4- [1- (1-인단-2-일)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노) 프로피온산
실시예 138 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-인단-2-일-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]벤조일아미노]프로피온산
실시예 139 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-((1S)-1-시클로헥실에틸)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 140 (일반적인 과정 (G))
3-{4-[1-((1S)-1-시클로헥실에틸)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
화학식 If의 화합물의 용액상 합성을 위한 일반적인 과정 (H)
여기에서
R1, E, Z 그리고 D는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
X는 - (CH2)q-, 여기에서 q는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
Y는 -C(O)- 또는-S(0)2-,
R은 C1-6-알킬 그리고
Lea 는 클로로, 브로모, 요오도, 메실 또는 토실과 같은 이탈기이다.
시작 물질의 제조는 위의 과정(G)에 기술된 것과 같다.
화학식 If의 화합물의 라이브러리 용액 상 합성:
단계 A:
적당한 DMF 내의 알킬할라이드 (0.02 mmol)가 DMF내의 적당한 아민 (E-NH-X-D) (0.02 mmol)과 고체 탄산칼륨 (2 eq)을 함유하는 깊은 웰 플레이트로 첨가되었다. 그 혼합물은 55℃에서 16시간동안 교반되어 알킬화된 생산물을 얻었다.
단계 B:
단계 A로 부터의 가공하지 않은 생산물에 수성 2M LiOH (4 eq)이 첨가되었다. 그 혼합물은 적어도 4시간동안 교반되어 여과되었다. 수성 1 N HCl이 그후 첨가되어 원하는 카르복실산을 얻었다.
다음 실시예 141 - 152는 일반적인 과정 (H)에 따라 제조되었다. 그들은 모두 글루카곤 결합시험 Ⅱ에서 1μM 농도에서 스크린 될 때 추적자 50%이상이 대체되었음이 발견되었다. 그 화합물들은 모두 도서관에 있을 것으로 기대된다.
실시예 141 (일반적인 과정 (H))
3- (4-{[(3, 3-디페닐프로필)- (4-트리플루오로메틸벤질) 아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
실시예 142 (일반적인 과정 (H))
3-(5-{[(3,3-디페닐프로필)-(4-트리플루오로메틸벤질)아미노]메틸}티오펜-2-카르보닐아미노) 프로피온산
실시예 143 (일반적인 과정 (H))
3- (4-{[(2, 2-디페닐에틸)- (2-클로로벤질) 아미노]메틸} 벤조일아미노) 프로피온산
실시예 144 (일반적인 과정 (H))
3-(5-{[(2,2-디페닐에틸)-(2-클로로벤질)아미노]메틸}티오펜-2-카르보닐아미노)프로피온산
실시예 145 (일반적인 과정 (H))
3-(4-{[(2-페닐에틸)-(4-페녹시벤질)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 146 (일반적인 과정 (H))
3-(5-{[(2-페닐에틸)-(4-페녹시벤질) 아미노]메틸}티오펜-2-카르보닐아미노)프로피온산
실시예 147 (일반적인 과정 (H))
3-(5-{[(2,4-디클로로팬에틸)-(4-메틸벤질)아미노]메틸}티오펜-2-카르보닐아미노)프로피온산
실시예 148 (일반적인 과정 (H))
3- (5- {[비스- (4-클로로벤질) 아미노]메틸} 티오펜-2-카르보닐아미노) 프로피온산
실시예 149 (일반적인 과정 (H))
3-(4-{[(3,4-디메톡시벤질)-(4-이소프로필벤질)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 150 (일반적인 과정 (H))
3-(5-{[(3,4-디메톡시벤질)-(4-이소프로필벤질)아미노]메틸}티오펜-2-카르보닐아미노)프로피온산
실시예 151 (일반적인 과정 (H))
3-(4-{[(3,4-디메톡시벤질)-(3-[3-트리플루오로메틸페녹시]벤질)아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
실시예 152 (일반적인 과정 (H))
3-(5-{[(3,4-디메톡시벤질)-(3-[3-트리프루오로메틸페녹시]벤질)아미노]메틸}티오펜-2-카르보닐아미노) 프로피온산
실시예 153 (일반적인 과정 (H))
3-(4-{[(2, 4-디클로로팬에틸)- (4-메틸벤질) 아미노]메틸벤조일아미노) 프로피온산
실시예 154 (일반적인 과정 (H))
3-(4-{[비스-(3-클로로벤질)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 155 (일반적인 과정 (H))
3-(4-{[(3,3-디페닐프로필)-(3,4-메틸렌디옥시벤질)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
화학식 Ig의 화합물의 용액 상 합성을 위한 일반적인 과정 (I)
여기에서 n, D 그리고 V는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
R은 C1-6-알킬 그리고
Lea'는 -OSu, 클로로, 페녹시 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이다.
단계 A:
DMF내의 에틸 4-포르밀벤조에이트(6 g, 33.7 mmol)용액에 4-tert-부틸시클로헥실아민 (5.8 g, 37.1 mmol), 나트륨 시아노보로히드리드 (3.2 g, 50. 6 mmol)와 TFA의 촉매적인 양을 첨가하였다. 용액은 5시간동안 실온에서 교반되고 반응은 에틸아세테이틀로 희석되고 수성 나트륨 비탄산염 (3×), 소금물 (3×)로 세척되었고 MgS04로 건조되며, 시럽으로 농축되었다. 원하는 이차아민은 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
단계 B:
위의 THF/MeOH (3/1)내의 벤조에이트의 용액에 수성 1M NaOH가 첨가되었다. 반응은 실온에서 15분동안 교반한 후, 용액은 1 N HCl로 산성으로 만들어 진다. 생산물은 에틸 아세테이트 (3×)로 추출되었고 소금물 (3×)로 세척되고, MgS04로 건조되었고, 고체로 농축되었다. 카르복실산 생산물은 디클로로메탄 으로 부터 염화수소염으로서 재결정화되었다.
단계 C:
DMF내의 아민 용액에 원하는 이소시아네이트 (1.1 eq) 또는 선택적으로 Lea'-C(O)-NH-D가 첨가되었고, 반응은 실온에서 10분동안 교반되었다. Lea'-C(O)-NH-D를 이용할 때 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 삼분자의 아민과 같은 또는 탄산칼륨과 같은 염기가 또한 첨가되었다. 용매는 농축되어 오일이 되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트에서 현탁되었고 차갑게 보관되었다. 원하는 우레아는 흰색 고체로서 결정화 되었다.
이러한 방식으로 제조되는 생산물의 실시예들이 아래에 보여진다.
4-[l- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조산
4-[1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-클로로페닐) 우레이도메틸]벤조산
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]벤조산
단계 D:
이 단계는 용액내에서 조합적인 방식으로 수행되었다.
CH2Cl2, DMF, 또는 THF와 같은 적당한 용매내의 위의 벤조산들(0.02 mmol)중의 하나의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3 eq)과 HBTU (1.1 eq)가 첨가되었다. 반응은 30분동안 교반된후 아민(1.1 eq)이 첨가되었다. 용액은 실온에서 4시간동안 교반되었다. 용매는 낮은 압력에서 증발되어 가공하지 않은 생산물을 얻었다.
다음 실시예들은 일반적인 과정 (I)에 따라 제조되었다.
실시예 156 (일반적인 과정 (I))
4- [1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- 4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- [2- (1 H-테트라졸-5- 일)에틸] 벤즈아미드
실시예 157 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]벤즈아미드
실시예 158(일반적인 과정(I))
4- [1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸- 5-일) 벤즈아미드
다음 실시예들 159 - 171는 모두 글루카곤 결합시험Ⅱ에서 1 μM 농도에서 스크린될때 글루카곤 추적자의 50%이상을 대체한 것이 발견되었다. 화합물들은 모두 도서관에 있을 것으로 기대된다.
실시예 159 (일반적인 과정(I))
4- [1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-클로로페닐) 우레이도메틸]-N- (1 H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
실시예 160 (일반적인 과정(I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-클로로페닐)우레이도메틸]-N-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-벤즈아미드
실시예 161 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]-N-(2,3-디히드로-1,4벤조디옥신-6-일) 벤즈아미드
실시예 162 (일반적인 과정 (I))
4- [1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-클로로페닐) 우레이도메틸]-N- (4-히드록시-3-니트로페닐)벤즈아미드
실시예 163 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]-N-(4-히드록시-3-니트로페닐) 벤즈아미드
실시예 164 (일반적인 과정 (I))
4-[1- 4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-클로로페닐) 우레이도메틸]-N- (1 H-피라졸로[3, 4-d]피리미딘- 4-일) 벤즈아미드
실시예 165 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일) 벤즈아미드
실시예 166 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-클로로페닐)우레이도메틸]-N-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일) 벤즈아미드
실시예 167 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]-N-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일) 벤즈아미드
실시예 168 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]-N-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일) 벤즈아미드
실시예 169 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]-N-(4-히드록시-3-니트로페닐)벤즈아미드
실시예 170 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일) 벤즈아미드
실시예 171 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]-N-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1 H-이소인돌-5-일) 벤즈아미드
실시예 172 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
실시예 173 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일메틸)벤즈아미드
실시예 174 (일반적인 과정 (I))
4-[1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (3, 5-디클로로페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
실시예 175 (일반적인 과정 (I))
4-[1-(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
트랜스-4-시클로헥실시클로헥실아민은 H. Booth, G. C. Gidley, P. R. Thornburrow, J. Chem. Soc. B, 1971,1047-50에 따라 제조되었다.
시스 이성질체는 시클로헥실시클로헥실 케톤을 적당한 아민과 환원적인 아민화 후 시스/트랜스 이성질체의 칼럼 크로마토그래피에 의해 제조될 것이다.
MS (APCI, pos): 586.1,587.2,383.2,384.2.
화학식 Ih의 화합물의 용액상 합성을 위한 일반적인 과정(J):
여기에서
R1, E 그리고 D는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
X는 -C(O)NH-, -C(O)NH-CH2-O-, -C(O)NH-C(O)O- 또는 -C(S)NH-,
-A-Y-는 -(CH)2-NH-C(O)- 또는 -(CH2)n-O-, 여기에서 n 은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같고, Z는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
또는
-A-Y-Z-는 모두 함께
이며,
R은 C1-6-알킬 그리고
Lea'는 -OSu, 클로로, 페녹시 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이다.
단계 A:
적당한 CH2Cl2내의 알데히드 (0.011 mmol)가 원하는 CH2Cl2내의 아민을 함유하는 깊은 웰 플레이트안으로 분배되었다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.5 eq)를 첨가후 촉매적인 양의 아세트산을 첨가한다. 반응 15시간동안 진행되도록 방치된다.
단계 B:
단계 A로 부터의 결과 아민에 원하는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 또는 선택적으로 CH2Cl2내의 Lea'-X-D (0.011 mmol)가 첨가되었다. Lea'-X-D를이용할 때 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 삼분자의 아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기가 또한 첨가되었다. 반은은 3시간동안 교반되었고, 용매는 낮은 압력하에서 제거되어 원하는 우레아나 티오우레아를 얻었다.
단계 C:
단계 B에서 얻어진 잔류물이 DMF내에서 용해되었고, 수성 2 M 리튬 수산화물 (10 eq.)이 각 반응 웰로 첨가되었다. 샘플들은 밤새 교반되고 여과되었다.
수성 1 N HCl이 그후 첨가되어 원하는 카르복실산을 얻었다.
시작 물질로서 포르밀아릴카르복사미드의 제조:
포르밀아릴카르복사미드가 상응하는 옥소아릴카르복실산 그리고 메틸 또는 에틸-3-아미노프로피오네이트 염화수소의 커플링으로 부터 아래에 기술된 절차에 따라 제조되었다.
CH2Cl2, DMF, 또는 THF와 같은 적당한 용매내의 포르밀아릴카르복실산의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3 eq)과 HBTU (1.1 eq)가 첨가되었다. 반응은 30분동안 교반된후 에틸 또는 메틸-3-아미노프로피오네이트 염화수소 (1.1 eq)가 첨가되었다. 그 용액은 실온에서 4시간동안 교반되었다. 용매는 낮은 압력에서 증발되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 1 N HCl에서 들어 녹여졌다. 유기 층은 분리되어지고, H20 (2×), 수성 NaHCO3(3×), 소금물 (2×)로 세척되며, MgS04로 건조되며 농축되어, 원하는 생산물을 얻었다.
메틸 3- [(4-포르밀벤조일) 아미노]프로피오네이트:
에틸 3- [ (5-포르밀-2-푸로일) 아미노프로피오네이트:
에틸4-(4-포르밀페녹시)부티레이트:
이 화합물은 D. R. Buckle, A. E. Fenwick, D. J. Outred, C. J. M. Rockwell, J. Chem. Res. Miniprint 12 (1987) 3144-3177에 따라 제조되었다.
에틸3-[5-포르밀-1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]프로피오네이트:
단계 1: 에틸 3-[5-메틸-1, 3-디옥소-1, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일l프로피오네이트
NMP 내의 4-메틸프탈릭 무수물 (21.3 g, 0.13 mol), 에틸 3-아미노프로피오네이트 염화수소 (20.2 g, 0.13 mol), 그리고 트리에틸아민 (19 mL)의 용액이 주위온도에서 3일간 교반되었고, 130℃로 3시간동안 가열되었다. 혼합물은 물(300 mL)로 희석되었고, 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 1 N 염산 (2 × 50 mL), 나트륨 비탄산염 용액(2 × 50 mL)으로 세척되었고, 건조되며(MgS04), 농축되어 27.3 g 노란색 오일을 얻었다.
단계 2: 에틸 3-[5-브로모메틸-1, 3-디옥소-1, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]프로피오네이트
단계 1로 부터의 물질 (27.3 g, 0.10 mol)이 탄소 테트라염화물 (50 mL)와 N-브로모숙시니미드 (19.5 g, 0.11 mol)에 용해되고 AIBN (200 mg)이 첨가되었다. 혼합물은 5시간동안 재환류되었고, 흡입에 의해 여과되었으며, 여과물은 농축되어 35.4 g노란색 오일을 얻었다.
단계 3: 에틸 3-[5-포르밀-1, 3-디옥소-1, 3-디히드로-2H-이소인돌-2-일]프로피오네이트
단계 2로 부터의 가공되지 않은 물질이 DMSO (70 mL)에서 용해되었다. 분말 K2HPO4 (18 g, 0.10 mol) 과 KH2PO4(7 g, 0.05 mol)이 첨가되었다. 혼합물은 80℃에서 5시간동안 교반되었고, 물(500 mL)로 희석되었으며, 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물이 건조되었고(MgS04), 농축되었다. 칼럼 크로마토그래피후에 표제화합물(헥산, 에틸 아세테이트 3: 1) 4.8 g 이 얻어졌다.
다음 실시예들은 일반적인 과정(J)에 따라 제조되었다.
실시예 176 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[3-(3,5-디클로로페닐)-1-(3,3,5-트리메틸시클로헥실)우레이도메틸]벤조일아미노)프로피온산
실시예 177 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[3- (3, 5-디클로로페닐)-1- (3, 5-디메틸시클로헥실) 우레이도메틸]벤조일아미노) 프로피온산
실시예 178 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(1,4-디티아스피로[4.5]덱-8-일)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노) 프로피온산
실시예 179 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
다음 실시예들 180-229는 모두 글루카곤 결합시험에서 1μM 농도에서 스크린될 때 글루카곤 추적자 50%이상을 대체하는 것이 발견되었다. 화합물들은 모두 도서관에 있을 것으로 기대된다.
실시예 180 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-[2-(3-클로로페닐)에틸]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 181 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-[2-(3-클로로페닐)에틸]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
실시예 182 (일반적인 과정 (J))
3-{4- [1- (2-머캡토벤조티아졸-6-일)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 183 (일반적인 과정 (J))
3- {4- [3- (4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1- (2-머캡토벤조티아졸-6-일) 우레이도메틸]- 벤조일아미노}프로피온산
실시예 184 (일반적인 과정 (J))
4-{3-(벤조[1,3]디옥소-5-일)-3-[4-(2-카르복시에틸카르바모일) 벤질]우레이도}벤조산
실시예 185 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
실시예 186 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3,5-디메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 187 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1- (2-페닐시클로프로필)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 188 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-페닐시클로프로필)우레이도메틸]벤조일아미노) 프로피온산
실시예 189 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-시클로헥실-1-히드록시메틸에틸) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 190 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(4-브로모벤질)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 191 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 192 (일반적인 과정 (J))
3- (4- {3- (4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1- [4 (2,2,2-트리플루오로아세틸아미노) 시클로헥실]우레이도메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 193 (일반적인 과정 (J))
3-(4-{3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]우레이도메틸}벤조일아미노) 프로피온산
실시예 194 (일반적인 과정 (J))
3- {4- [1- (1-아세틸-2, 3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3- (4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 195 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 196 (일반적인 과정 (J))
4-{3- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- [4- (2-카르복시에틸카르바모일) 벤질]우레이도}벤조산
실시예 197 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,5-디메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 198 (일반적인 과정 (J))
4-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]페녹시}부티르산
실시예 199 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
실시예 200 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-에톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 201 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-[2-(3-클로로페닐)에틸]-3-(3-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
실시예 202 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 203 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(나프탈렌-2-일옥시메틸)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 204 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-일메틸)-3-(3-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 205 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[3-(나프탈렌-2-일옥시메틸)-1-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 206 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-(나프탈렌-2-일옥시메틸)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 207 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-[2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)에틸]-3-(3-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 208 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(페녹시카르보닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 209 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실) -3-(2-메틸-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 210 (일반적인 과정 (J))
3-({5-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]푸란-2-카르보닐}아미노) 프로피온산
실시예 211 (일반적인 과정 (J))
3- ({5-[1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (3-트리플루오로메틸술패닐페닐) 우레이도메틸]푸란-2- 카르보닐} 아미노) 프로피온산
실시예 212 (일반적인 과정 (J))
3-({5-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]푸란-2-카르보닐} 아미노) 프로피온산
실시예 213 (일반적인 과정 (J))
3-({5-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]푸란-2카르보닐}아미노) 프로피온산
실시예 214 (일반적인 과정 (J))
4- 4-[1- (6, 6-디메틸비시클로 [3.1.1]헵트-2-일메틸)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도- 메틸]페녹시}부티르산
실시예 215 (일반적인 과정 (J))
4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(6,6-디메틸비시클로[3.2.1]헵트-2-일메틸)우레이도메틸]페녹시} 부티르산
실시예 216 (일반적인 과정 (J))
4-{4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]페녹시}부티르산
실시예 217 (일반적인 과정 (J))
4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]페녹시}부티르산
실시예 218 (일반적인 과정 (J))
4-{3- [4- (3-카르복시프로폭시) 벤질]-3- (4-시클로헥실페닐) 우레이도]벤조산
실시예 219 (일반적인 과정 (J))
4-{4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3,5-디메틸페닐)우레이도메틸]페녹시}부티르산
실시예 220 (일반적인 과정 (J))
5-[3-[4- (3-카르복시프로폭시) 벤질]-3- (4-시클로헥실페닐) 우레이도]이소프탈산
실시예 221 (일반적인 과정 (J))
4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)우레이도메틸]페녹시}부티르산
실시예 222 (일반적인 과정 (J))
4-{4-[1-(2-페닐시클로프로필)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]페녹시}부티르산
실시예 223 (일반적인 과정 (J))
4-{4-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-페닐시클로프로필)우레이도메틸]페녹시}부티르산
실시예 224 (일반적인 과정 (J))
4-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]페녹시}부티르산
실시예 225 (일반적인 과정 (J))
4-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]페녹시}부티르산
실시예 226 (일반적인 과정 (J))
4-{3-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-[4-(3-카르복시프로폭시)벤질]우레이도}벤조산
실시예 227 (일반적인 과정 (J))
4-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,5-디메틸페닐)우레이도메틸]페녹시}부티르산
실시예 228 (일반적인 과정 (J))
3-{5-[1-(2-머캡토벤조티아졸-6-일)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]-1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}프로피온산
실시예 229 (일반적인 과정 (J))
3-{5-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(2-머캡토벤조티아졸-6-일)우레이도메틸]1,3디옥소-1, 3-디히드로-이소인돌-2-일}프로피온산
실시예 230 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-클로로페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 231 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(2-페닐시클로프로필)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 232 (일반적인 과정 (J))
3-{ 4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3, 5-디클로로페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
화합물의 제조를 위한 선택적인 방법
DMF (300 mL)내의 4-포르밀벤조산 (27.4 g, 0.18 mol)의 용액에 N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 (34.5 g, 0.18 mol)와 N-히드록시벤조트리아졸 (29.9 g, 0.22 mol)이 첨가되었다. 결과 혼합물은 1시간동안 실온에서 교반되었고, 그후 β-알라닌 에틸 에스테르 염화수소 (65.4 g, 0.42 mol)와 디이소프로필에틸아민 (76 mL, 0.44 mol)이 첨가되었다. 16시간후 주위 온도에서 교반하면서 반응혼합물은 물(600 mL)과 에틸 아세테이트 (600 mL)로 구획되었다. 유기 상은 염산 (1N, 300 mL), 포화 수성 염화암모늄 (300 mL), 물(2 × 300 mL) 그리고 소금물 (300 mL)로 연속적으로 세척되었다. 용매는 용매는 로터리 증발에 의해 제거되어 오일을 남기는데, 거기에 결정화가 일어나서 29.0 g (65%) 3- (4- 포르밀벤조일아미노) 프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다.
잘 교반된 에탄올 (150 mL)내의 3- (4-포르밀벤조일아미노) 프로피온산 에틸 에스테르 (13.8 g, 55.3 mmol)용액에 에탄올 (75 mL)내의 4-시클로헥실아닐린 (9.70 g, 55.3 mmol)용액이 첨가되었다. 그 혼합물은 가열되어 30분동안 환류된 후, 아세트산 (50 mL)과 나트륨 시아노보로히드리드 (3.50 g, 55.5 mmol)가 첨가되었다. 10분동안의 첨가 가열후, 혼합물은 냉각조에서 냉각되었다. 고체 침전물은 여과에 의해 수집되었고, 찬 물로 수회 세척되었고, 진공 오븐에서 밤새 건조되어 18.16 g (80%) 3- {4- [ (4-시클로헥실페닐아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다.
3- {4- [ (4-시클로헥실페닐아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르 (15.0 g, 0.37 mol)가 디클로로메탄 (250 mL)에서 용해되었고, 3,5-디클로로페닐이소시아네이트 (6.9 g, 0.37 mol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 용매는 로터리 증발에 의해 제거되고, 결정 잔여물이 에탄올 (400 mL)에서 재용해되었다. 수산화 나트륨 (100 mL, 4N)이 첨가되었고, 반응혼합물은 실온에서 30분동안 방치된다. 물(600 mL)이 첨가되고 혼합물은 냉각조에서 냉각되었다. 투명한 용액은 그후 염산 (100 mL, 4N)으로 산화되었고, 결과 침전물은 연속적으로 여과에 의해 수집되었다. 아세토니트릴/물로 부터의 재결정화로 15.5 g의 표제 화합물을 백색 파우더 형태로 얻었다.
실시예 233 (일반적인 과정 (J))
3- {4-[l- (4-시클로헥실페닐)-3- (4-트리플루오로메틸술패닐페닐)-우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 234 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-([(1S,2R,5R)-6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵트-2-일]메틸)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 235 (일반적인 과정 (J))
3- (4- [1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4- (트리플루오로메톡시술패닐페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 236 (일반적인 과정 (J))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
화학식 Ii의 화합물의 용액 상 합성을 위한 일반적인 과정 (K)
여기에서 R은 C1-6-알킬,
V, X, D, 그리고 E는 화학식 I에서 정의된 것과 같다, 그리고
Lea'는 -OSu, 클로로, 페녹시, 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이다.
화학식 IV의 중간체가 이성질체의 혼합물인 경우, 이들의 분리는 화학식 IV의 중간체의 칼럼 크로마토그래피 또는 중간체 이민의 결정화에 의해 수행될 수 있다.
단계 1: 트랜스-4- [ (4-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸]벤조산 메틸 에스테르
4-포르밀벤조산 메틸 에스테르 (10.6 g, 64.4 mmol)가 메탄올 (200 mL)에 용해되었다. 4-tert-부틸시클로헥실아민 (10.0 g, 64.4 mmol, Aldrich)의 17: 83 시스/트랜스 혼합물이 첨가되면서 즉시 흰색 결정 침전이 되었다. 혼합물은 30분동안 환류되어 이민 형성을 완성한 후, 0℃로 냉각조에서 냉각된다. 결정 순수 트랜스-4- [ (4-tert-부틸시클로헥실이미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르가 여과에 의해 수집되고, 밤새 진공에서 건조된다. 수율: 15.3 g (78%).
미량분석: C19H27NO2에 대한 계산치
C: 75.71%, H: 9.03%, N: 4.65%. 실측치:
C: 75.60%, H: 9.37%, N: 4.68%.
모(mother) 용액은 건조되어 4.2 g (22%) 흰색 고체를 남기고, 그것은 NMR에따르면, 주로 이미노 시스 이성질체로 구성된다.
트랜스-4- [ (4-tert-부틸시클로헥실이미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (21.0 g, 69.2 mmol)가 메탄올 (300 mL)에 현탁되어 있고, 아세트산 (50 mL)이 첨가되었다. 투명한 결과 용액에 나트륨 시아노보로히드리드 (3.5 g, 55.5 mmol)가 첨가되었고 그 혼합물은 주변 온도에서 30분동안 교반되었다. 반응 부피는 그후 로터리 증발에 의해 1/3로 감소되었고, 에틸 아세테이트 (500 mL)가 첨가 되었다. 유기상은 탄산나트륨 용액(5%, 500 mL)으로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었다. 용매는 로터리 증발에 의해 제거되어 다음 반응을 위해 충분히 순수한 흰색 결정고체인 표제물질을 남긴다. 수율: 21.1 g (100%).
HPLC-MS (방법 B: Rt= 4.87 m/z = 304 (M +1).
선택적으로, 단계 1은 일반적인 과정 (F) 의 단계 A와 같은 방식으로 수행될 수 있다.
단계 2: 트랜스-4-{[N- (tert-부톡시카르보닐)-N- (4-tert-부틸시클로헥실) 아미노]메틸}벤조산 메틸 에스테르
트랜스-4- [ (4-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르(20.0 g, 65.9 mmol)가 THF (300 mL)에 용해되었다. 디-tert-부틸피로탄산염 (16.0 g, 73.4 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (12.0 g, 92.9 mmol)이 첨가되고, 투명한 용액은 주변온도에서 밤새 교반되었다. 용매는 로터리 증발에 의해 제거되었다.
단계 3: 트랜스-4-{[N- (tert-부톡시카르보닐)-N- (4-tert-부틸시클로헥실) 아미노]메틸벤조산
단계 2로 부터의 결정 잔류물은 에탄올 (200 mL)에서 재용해되었고, 수성 수산화 나트륨 용액 (100 mL, 4N)이 첨가된후, 그 혼합물은 4시간동안 70℃까지 가열되었다. 냉각후, 반응 부피는 로터리 증발에 의해 1/3까지 감소되고, 물(300 mL)이 첨가되었다. 그 혼합물은 디에틸에테르(2 × 200 mL)로 추출되어 비 가수분해 물질의 흔적을 제거한다. 수성 상은 그후 수성 4N의 HCl의 첨가에 의해 산화되고, 그후 용액에서 조밀한 결정으로서의 표제물질이 분리된다. 결정은 물로 1회 세척되었고, 밤새 진공 오븐(40℃)에서 건조되었다. 수율: 24.3 g (93%).
신호는시스/트랜스 카르바메이트 이성질체의 존재로 인해 범위가 넓다.
C23H35NO4를 위한 미량분석:
C, 70.92%; H, 9.06%; N, 3.60%. 실측치:
C, 70.67%; H, 9.36%; N: 3.57%.
단계 4: 메틸 트랜스-4-{[N- (tert-부톡시카르보닐)-N- (4-tert-부일시클로헥실) 아미노]메틸} 벤조일아미노프로파노에이트
트랜스-4- { [N- (tert-부톡시카르보닐)-N- (4-tert-부틸시클로헥실) 아미노] 메틸} 벤조산 (22.0 g, 56.5 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 (8.6 g, 57.0 mmol, 12% w/w 물 함유)이 DMF (300 mL)에 용해되었다. N-디메틸아미노프로필-N'-에틸카르보디이미드 염화수소 (10.9 g, 56.8 mmol), β-알라닌 메틸 에스테르 (8.4 g, 60 mmol) 그리고 디이소프로필에틸아민 (25 mL, 142 mmol)이 첨가되고 그 투명한 용액은 20℃에서 16시간동안 교반되었다. 용매는 로터리 증발에 의해 제거되었고, 잔류 오일은 에틸 아세테이트 (500 mL)에 재용해되었다. 유기상은 5% 수성 탄산수소나트륨 용액(2 × 500 mL), 0.5 M 시트르산(2 × 250 mL) 그리고 소금물로 세척된 후 무수 Na2S04로 세척되었다.용매는 제거되고 잔류 오일은 아세토니트릴로 부터 2회 증발되었다. 오일은 더 이상의 정제없이 이용되었다. 수율: 24.0 g (89%).
단계 5: 메틸 트랜스-4-{[N- (4-tert-부일시클로헥실) 아미노메틸} 벤조일아미노프로파노에이트 트리플루오로아세테이트
메틸 트랜스-4- {[N- (tert-부톡시카르보닐)-N- (4-tert-부일시클로헥실) 아미노] 메틸} 벤조일아미노프로파노에이트 (19.5 g, 41.1 mmol)가 TFA (200 mL)와 디클로로메탄 (200 mL)의 혼합물에 용해되면서, 얼음 조에서 냉각된다. 얼음 조가 제거되고 혼합물은 실온에서 30분동안 교반되었다. 용매는 로터리 증발에 의해 제거되었고, 결정 잔류물은 에틸 아세테이트/헵탄으로 부터 결정화되었다. 수율:14.8g(74%).
미량분석. C22H34N203. C2HF302에 대한 계산치:
C, 59.00%; H, 7.22%; N, 5.73%. 실측치:
C, 58.95%; H, 7.37%; N: 5.70%.
단계 6에서 이용될 (치환된)아닐린과 포스겐으로 부터 이소시아네이트을 형성하기 위한 일반적인 과정:
무수 톨루엔내의 아민의 용액에 디에틸 에테르(5 eq)내의 1 N HCl이 첨가되었다. 침전이 형성된다. 톨루엔은 증발되었다. 고체에 무수 톨루엔이 더 첨가되고, 톨루엔은 다시 과잉 HCl을 제거하기 위해 증발되었다. 이 과정은 2-3회 반복되었다. 톨루엔내의 고체의 혼합물에 (300 mL내에 약10 g) 디포스겐(트리클로로메틸 클로로포르메이트)(10 eq 또는 이상) 또는 포스겐이 첨가되었다. 그 혼합물은 밤새 질소하에서 환류되었다. 투명한 용액이 얻어졌다. 만일 고체가 더 존재한다면, 디 포스겐이 더 첨가되고, 환류가 계속된다. 투명한 용액이 얻어질때, 반응은 진공에서 60-90℃에서 이론적인 질량이 얻어질 때 까지 톨루엔과 과잉 디포스겐을 제거하기 위해 농축되었다. 가공되지 않은 이소시아네이트에 무수 톨루엔이 더 첨가되고, 과잉 HCl을 제거하기 위해 농축되다. 가공되지 않은 이소시아네이트는 더 이상의 정제없이 이용되었다.
이 방법은 단계 6에서 이용될 수 있는 순수한 형태의 이소시아네이트를 얻었다.
실시예 237 (일반적인 과정 (K))
3- {4-[3- (3, 5-비스-트리플루오로메틸페닐)-1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
페닐 카르바메이트 또는 니트로페닐 카르바메이트를 이용하는 단계 6
3,5-비스- (트리플루오로메틸)아닐린 (2.0 g, 8.7 mmol)이 디클로로메탄 (80 mL)에 용해되었고 N, N-디이소프로필에틸아민 (1.6 mL, 9.6 mmol)이 첨가된 후 서서히 페닐 클로로포르메이트(1.1 mL, 8.7 mmol)가 첨가되었다. 결과 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었고, 그 혼합물은 1 N 염산 (3 × 100 mL), 물(3 × 100 mL), 물과 포화 수성 탄산수소나트륨 (1: 1,2 × 100 mL)의 혼합물과 물과 포화 수성 염화나트륨 (1: 1, 3 × 100 mL)의 혼합물로 연속적으로 세척되었고, 건조(MgS04)되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 디에틸 에테르를 약간 함유하는 헵탄으로 부터 결정화 되어 고체 1.3 g (43%) (3,5-비스-트리플루오로메틸페닐) 카르바믹 산 페닐 에스테르를 얻었다.
C15H9F6NO2를 위한 계산치:
C, 51.59%; H, 2.60%; N, 4.01%. 실측치:
C, 51.27%; H, 2.56%; N, 4.01%;
C, 51.40%; H, 2.57%; N, 3.92%.
위의 카르바믹 산 페닐 에스테르 (1.0 g, 2.9 mmol)가 3-{4-[(4-tert-부틸-시클로헥실아미노)메틸]벤조일아미노}프로피온산메틸에스테르, 위에 기술된 대로 제조된 트리플루오로아세테이트(1.07g, 2.9mmol) 그리고 디클로로메탄(55mL)내의 트리에틸아민(1.2mL, 8.6mmoL)과 혼합되었고, 결과 혼합물은 4시간동안 환류되었다. 냉각된 반응혼합물은 톨루엔(50mL)로 희석되었고, 물(3×50mL) 그리고 물과 포화 수성 염화나트륨(1:1, 3×100mL)의 혼합물로 세척되었으며, 건조(MgSO4)되고 진공에서 농축되어 1.2g(67%) 고체 3-{4-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-tert-부틸-시클로헥실)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산 메틸에스테르를 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 9.07 분, m/z = 630 (M +1).
단계 7:
위의 프로피온산메틸에스테르(1.0g, 1.6mmol)이 따듯한 에탄올(50mL)에 용해되었고, 실온으로 냉각후 4N 수성 수산화 나트륨이 첨가되었다. 반응 혼합물이 실온에서 1시간동안 교반되었다. 빙초산(10mL)가 첨가되고 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 물(50mL)과 에틸아세테이트(2×50mL)로 분획되었다. 그 조합된 유기 상이 건조(MgSO4)되고 진공에서 농축되어 0.88g(93%) 고체 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6): 8 0.83 (9H, s), 0.9-1.5 (5H, m), 1.70 (4H, bt), 2.50 (2H, t, DMSO), 3.45 (2H, q, 물), 4.05 (1 H, bt), 4.62 (2H, s), 7.32 (2H, d), 7.60 (2H, d), 8.24 (2H, s), 8.45 (1 H, t), 9.00 (1H, s), 12 (1 H, bs).
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.60 분, m/z = 616 (M +1).
C30H35F6N304× 0.25H20를 위한 계산치:
C, 57.47%; H, 5.57%; N, 6.93%. 실측치:
C, 57.60%; H, N, 6.47%;
C, 57.63%; H, 5.76%; N, 6.45%.
실시예 238 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (3, 4, 5-트리클로로페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
(치환된)아닐린과 트리포스겐으로부터 그자리에서 형성된 이소시아네이트를 이용하는 단계 6:
트리포스겐 (비스-트리클로로메틸탄산염) (152 mg, 0.51 mmol)이 디클로로메탄 (4 mL)에 용해되고, 0℃로 냉각되었다. 이 용액에 디클로로메탄 (3 mL)내의 3,4,5-트리클로로아닐린 (303 mg, 1.54 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (540 μL, 3.1 mmol)이 0℃에서 1시간동안 첨가되었다. 그 혼합물은 그후 실온으로 된다. 이 혼합물에 디클로로메탄 (10 mL)내의 메틸 트랜스-4- { (4-tert-부일시클로헥실) 아미노메틸} 벤조일아미노프로파노에이트 트리플루오로아세테이트 (576 mg, 1.54 mmol)와 디이소프로필에틸아민 (800 μL) 용액이 첨가되고, 실온에서의 교반은 30분동안 계속된다. 그 혼합물은 디클로로메탄 (10 mL)으로 더 희석되고, 포화 수성 시트르산(2 × 20 mL)으로 세척되었다. 유기 상은 건조 (Na2SO4)되었고, 진공에서 농축되어 653 mg (71%) 고체 3- {4- [1- (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실)-3- (3,4,5- 트리클로로페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다.
단계 7:
실시예 92, 단계 D에 기술된 방법을 이용하는 이 에스테르의 가수분해는 표제 화합물(495 mg, 78%)을 얻었다.
실시예 239 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-부틸술패모일페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
4-니트로페닐술포닐 염화물 (3.0 g, 13.5 mmol)가 THF에 용해되었고, 촉매적인 양의 4-디메틸아미노피리딘과 1-부틸아민 (4.0 mL, 41 mmol)가 첨가되고, 그 혼합물은 16시간동안 환류되었다. 혼합물은 진공에서 농축되고, 잔류물은 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해되고, 물(50 mL)과 10% 수성 탄산수소나트륨 (50 mL)용액으로 세척되었다. 유기 상은 건조 (MgS04)되며 진공에서 농축되어 3.01 g (86%) 고체 N-부틸-4-니트로벤젠술폰아미드를 얻었다.
나트륨 디티오니트 (11.4 g, 65 mmol)와 탄산나트륨 (5.6 g, 53 mmol)이 물(65 mL)에 용해되고 70℃로 가열되었다. 위의 메탄올 (65 mL)내의 4-니트로페닐술폰아미드 (2.64 g, 10.2 mmol)의 현탁액이 첨가되고 결과 혼합물이 70℃에서 1.5시간동안 교반되었다. 냉각된 혼합물은 여과되고 여과액은 진공에서 50% 감소되었다. 그 수성 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 × 60 mL)로 추출되고, 조합된 유기 추출물은 건조(MgS04)되며 진공에서 농축되어 0.14 g (6%) 고체 4-아미노-N-부틸벤젠술폰아미드를 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 5.15 분, m/z = 229 (M +1).
위의 4-아미노페닐술폰아미드 (0.14 g)가 디클로로메탄 (6 mL), N, N-디이소프로필에틸아민 (172 μL, 1 mmol) 그리고 페닐 클로로포르메이트 (122 μL, 0.92 mmol)에서 용해되었고, 결과 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 반응혼합물은 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석되었고, 1 N 염산 (3 × 20 mL), 물(3 × 20 mL), 물과 탄산수소나트륨의 포화용액의 혼합물 (1: 1,2 × 20 mL) 그리고 물과 염화나트륨의 혼합물 (1: 1,2 × 20 mL)로 세척되었다. 건조하며(MgS04), 진공에서 농축되어 가공되지않은 (4-부틸-술파모일페닐)카르바믹 산 페닐 에스테르를 얻었다.
위의 가공되지 않은 카르바믹 산 페닐 에스테르와 3- {4- [ (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실- 아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트로 부터 표제 화합물이 위에서 기술된 것과 유사하게 얻어졌다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.37 분, m/z = 615 (M +1).
실시예 240 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-디에틸카르바모일페닐)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
표제 화합물은 위에서 기술된 것과 유사하게 4-니트로벤조일 염화물, 디에틸아민 그리고 3- {4- [ (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸] 벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트로 부터 시작하여 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 6.76 분, m/z = 579 (M +1).
실시예 241 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-시클로프로필메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
4-니트로페놀 (2.0 g, 14.4 mmol)이 DMF (50 mL) 그리고 탄산칼륨 (6.0 g, 43 mmol)과 브로모메틸시클로프로판 (1.51 mL, 16 mmol)이 첨가되었으며 결과 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 그 혼합물은 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석되었고, 염화나트륨의 포화 수성 용액(2 × 50 mL)으로 세척되었다. 건조(MgS04)하며 농축되어 2.23 g (75%) 오일 1-시클로프로필메톡시-4-니트로벤젠을 얻었다.
위의 4-니트로벤젠 (2.0 g, 9.5 mmol)이 에탄올 (50 mL)에 용해되었고 틴(II)염화이수산화물 (10.7 g, 48 mmol)이 첨가되고 그 혼합물은 24시간동안 환류되었다. 냉각후, 그 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (40 mL)와 1 N 수성 수산화 나트륨 (180 mL)에 용해되었다. 이 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출되었으며 조합된 유기 추출물은 건조(MgSO4)되고 진공에서 농축되어 0.88 g (52%) 4-시클로프로필메톡시아닐린을 얻었다.
위의 아닐린과 3- {4- [ (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸] 벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트로 부터 표제화합물이 실시예 238에서 기술된 것과 유사하게 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.73 분, m/z = 550 (M +1).
실시예 242 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[3-(2-브로모-4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실) 우레이도메틸]- 벤조일아미노}프로피온산
4-트리플루오로메톡시아닐린 (1.0 g, 5.6 mmol)이 빙초산 (10 mL)에 용해되었다. 빙초산 (2 mL)에 용해된 브롬 (585 μL, 11 mmol)이 10분동안 실온에서 교반되면서 첨가되었다. 결과 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반되었고, 그후 물 (100 mL)로 부어졌다. 형성된 고체(2,5-디브로모-4-트리플루오로메톡시아닐린)는 여과되었다. 여과액은 고체 수산화 나트륨으로 알칼리성으로 되었고 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출되었고, 건조(MgS04)되고 농축(30℃; 200 mBar)되어 0.57 g (40%) 2-브로모-4-트리플루오로메톡시아닐린을 얻었다.
위의 2-브로모아닐린과 3- {4- [ (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트로 부터 표제 화합물이 실시예 238에 기술된 것과 유사하게 제조되었다.
실시예 243 (일반적인 과정 (K))
3-{4- [1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-페닐우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
3- {4- [ (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트와 페닐이소시아네이트로 부터 표제 화합물이 일반적인 과정 (K)에 따른 실시예 92를 제조하기 위한 선택적인 방법에서 기술된 것과 유사하게 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.28 분, m/z = 480 (M +1).
실시예 244 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1-(4-페녹시시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
중간체 4- { [tert-부톡시카르보닐- (4-페녹시시클로헥실) 아미노] 메틸}벤조산의 합성:
메틸 4- (브로모메틸) 벤조에이트 (5.0 g, 22 mmol)가 DMF (50 mL)에 용해되었고, 트랜스-4-아미노시클로헥사놀 (3.04 g, 26 mmol)의 첨가후 탄산칼륨 (6.08 g, 44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 은 80℃까지 16시간동안 가열되었다. 반응혼합물은 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석되었고, 물 (200 m)이 첨가되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출되었으며, 조합된 유기 상은 물 (2 × 100 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되었다. 유기상은 진공에서 농축되어 2.5 g 트랜스-4- [ (4-히드록시시클로헥실아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 264, Rt= 3.48 분.
트랜스-4- [ (4-히드록시시클로헥실아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (2.46 g, 9.3 mmol)가 수산화 나트륨 (1 N, 9 mL)에서 현탁되었다. THF (11 mL)에 용해된 디-tert-부틸피로카르보네이트 (2.44 g, 11.2 mmol)가 15분동안 첨가되었다. 추가적인 THF (8 mL)가 첨가되었고 반응혼합물은 16시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 THF가 제거될 때까지 진공에서 증발되었다. 물 (25 mL), 수산화 나트륨 (1 N, 1.5 mL), 그리고 디에틸 에테르 (50 mL)가 첨가되었다. 물 상은 디에틸에테르(25 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 상은 나트륨 황화수소 수성 용액(10%, 30mL), 물 (3 × 20 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되었다. 유기상은 진공에서 농축되어 3.60 g 트랜스-4-{ [tert-부톡시카르보닐- (4-히드록시시클로헥실)- 아미노] 메틸} 벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 364, Rt= 5.75 분.
트랜스-4- {[tert-부톡시카르보닐 (4-히드록시시클로헥실) 아미노] 메틸} 벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 2.75 mmol)가 THF (4 mL)에서 용해되었고, 트리페닐포스핀(1.12 g, 4.1 mmol)이 첨가된 후 페놀(0.26 g, 2.75 mmol)이 첨가되었다. THF (2 mL)에 용해된 디에틸아조디카르복실레이트(0.72 g, 4.1 mmol)가 적가되었고, 반응혼합물은 16시간동안 교반되었다. 반응혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 옹리제로서 에틸 아세테이트 그리고 헵탄 (1: 9)를 이용하는 플래쉬(flash) 크로마토그래피(100g실리카)에 의해 여과되어 0.27 g 트랜스-4- { [tert-부톡시카르보닐- (4-페녹시시클로헥실) 아미노] 메틸} 벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 에스테르가 에탄올 (5 mL)에 용해되고 수산화 나트륨 (4N, 1 mL)이 첨가되었다. 5시간후 반응혼합물이 진공에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (25 mL)에서 농축되었으며, 염산 (4N, 1.3 mL)이 첨가되었다. 유기 상은 물 (3 × 10 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되고 진공에서 농축되어 0.25 g 트랜스-4- { [tert-부톡시카르보닐- (4-페녹시시클로헥실) 아미노] 메틸} 벤조산을 얻었다.
이 중간체는 표제화합물을 합성하는데 이용된다.
실시예 245 (일반적인 과정 (K))
4-{3- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- 4- (2-카르복시에틸카르바모일) 벤질]우레이도피페리딘-1- 카르복실산 에틸 에스테르
실시예 246 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(6-페녹시피리딘-3-일)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z: 573, Rt= 7.23 분.
중간체 5-아미노-2-페녹시피리딘의 합성:
페놀 (0.9 g, 9.5 mmol)이 수산화 나트륨(50% 용액, 12 mL)에 용해되었다. 톨루엔 (15 mL)내의 5-니트로-2-클로로피리딘 (1.5 g, 9.5 mmol)가 첨가되고, 이어 테트라부틸암모늄 브롬화물 (0.3 g, 0.95 mmol)이 첨가되었다 . 반응 혼합물은 16시간동안 20℃에서, 그리고 5시간동안 80℃에서 교반된후, 실온으로 냉각되고 디에틸 에테르(100 mL)가 첨가되었다. 유기상은 물 (5 × 50 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되었고, 진공에서 농축되어 1.0 g 5-니트로-2-페녹시피리딘을 얻었다.
M. p. 85-87 ℃.
5-니트로-2-페녹시피리딘 (0.5 g, 2.3 mmol)이 0-5℃에서 농축된 염산(10 mL)에 용해된 염화주석 (2.6 g, 12 mmol)용액에 부분 첨가되었다. 반응 혼합물은 그후 20℃에서 16시간 동안 교반되었다. 탄산나트륨 (5 g)과 수성 암모니아 (50 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL) 로 추출되었고, 조합된 유기상은 물 (2 × 40 mL)로 세척되었다, 건조(MgS04)되고, 진공에서 농축되어 0.3 g 5-아미노-2-페녹시피리딘을 얻었다.
이 화합물은 (실시예 237에서 기술된 것 처럼) 상응하는 페닐카르바메이트로 변형되었고, 표제 화합물의 합성에 이용되었다.
1H NMR (DMSO-d 6): 8 8.51 (1H, s), 8.45 (1 H, 브로드), 8.20 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.75 (2H, d), 7.35 (4H, m), 7.15 (1H, t), 7.05 (2H, d), 6.92(1H, d), 4.57 (2H, 브로드 ), 4.02 (1H, 브로드), 3.40 (m), 3.38 (2H, m), 1.80-0.80 (10H, m), 0.80 (13H, s).
실시예 247 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-시아노-2-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z: 589, Rt= 8.07 분.
실시예 248 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1- (4-시클로프로필리덴시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
중간체 4- [ (4-시클로프로필리덴시클로헥실아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르의 합성:
시클로프로필트리페닐포스포늄 브롬화물 (10.8 g, 28 mmol)이 건조 THF (30 mL)에서 현탁되었고 -60℃로 냉각되었다. N-부틸리튬 (THF내의 1.6M , 17 mL, 27 mmol)이 -40에서 -60℃에서 적가되었다. 온도가 20℃까지 상승되고 이온도에서 3시간후, 반응 혼합물은 -60℃까지 냉각되었다. THF (30 mL)에 용해된 1,4-시클로헥산 디온 모노 에틸렌 케탈(4.0 g, 26 mmol)가 -60℃에서 첨가된 후 온도가 20℃까지 올려졌다. 16시간후 반응혼합물은 THF (75 mL)로 희석되었고, 하이플로(hyflo)를 통해 여과되고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 옹리제로 헵탄과 에틸아세테이트(4:1)을 이용하는 플래쉬 크로마토그래피(실리카 4 × 15 cm 칼럼)에 의해 여과되어 2.5 g 8-시클로프로필리덴-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸 (cf Synthetic Communications 21 (20), 20152023,1991).
실리카겔 60 (6.0 g)이 디클로로메탄 (12 mL)에서 현탁되었고 옥살산(10% 물, 0.6 g)이 첨가되었다. 20분후 디클로로메탄(5 mL)에 용해된 8-시클로프로필리덴-1,4-디옥사-스피로 [4.5] 데칸(1.6 g, 8.9 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물이 48시간동안 20℃에서 교반되었다. 탄산수소나트륨 (200 mg)이 첨가되었고 1시간 후에 반응혼합물이 여과되었다. 여과액은 진공에서 농축되었고 가공하지 않은 생산물 4-시클로프로필리덴시클로헥사논이 더이상의 정제없이 다음단계에 이용되었다.
4-아미노메틸벤조산 메틸 에스테르, 염화수소염(2.2 g, 11 mmol)이 1,2 디클로로프로판 (30 mL)내에서 현탁되었고 수성 탄산칼륨 포화 용액 (15 mL)이 첨가되었다. 다음날 유기상이 고립되었고 건조(MgS04)되었다. 디클로로메탄 (15 mL)에 용해된 4-시클로프로필리덴시클로헥사논 (1.5 g, 11 mmol)이 첨가되고 아세트산 (400 μL)과 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (3.3 g, 16.5 mmol)가 첨가되었다. 72시간후 20℃에서 반응 혼합물은 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석되고 수성 포화 탄산수소나트륨 (2 × 30 mL)과 물 (5 × 30 mL)로 세척되었다. 유기 상은 건조 (MgS04)되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 옹리제로 에틸 아세테이트와 메탄올 (97: 3)을 이용하는 플래쉬 크로마토그래피(50 g 실리카)에 의해 정제되어 1.1 g 4- [ (4-시클로프로필리덴시클로헥실아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 286, Rt= 4.45 분.
이 중간 생산물은 표제화합물의 합성을 위해 이용되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 546, Rt= 7.38 분.
실시예 249 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1-(4-시클로프로필시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}- 프로피온산
중간체 4- [ (4-시클로프로필시클로헥실아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르의 합성:
4- [ (4-시클로프로필리덴시클로헥실아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (1.1 g, 3.9 mmol)이 DMF (40 mL)에 용해되었고 p-톨루엔술폰산 히드라지드 (2.8 g, 15.4 mmol)가 첨가되었다. 반응은 100℃까지 16시간동안 가열되었다. 실온 까지 냉각후 반응혼합물은 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석되었고 물 (40 mL)이 첨가되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 상은 수성 포화 탄산수소나트륨 (2 × 30 mL)과 물 (5 × 30 mL)로 세척되었다. 유기 상은 건조(MgS04)되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 옹리제로 헵탄과 에틸 아세테이트 (1: 1)를 이용하는 플래시 크로마토그래피(25 g 실리카)에 의해 정제되어 4- [ (4-시클로프로필시클로헥실아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르를 얻는다.
이 중간생산물은 표제화합물의 합성을 위해 이용된다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 548, Rt= 7.38 분.
실시예 250 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-시클로프로필메톡시-2-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
중간체, 4-시클로프로필메톡시-2-트리플루오로메틸아닐린이 실시예 241에서 이용되는 아닐린 중간체와 유사하게 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 618, Rt= 6.65 분.
실시예 251 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3-시아노-4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 252 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3-메틸술포닐페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
표제 화합물이 상응하는 3-메틸술패닐 화합물(일반적인 과정 (K))로 부터 제조된 후 술패닐기의 산화와 프로피온산 에스테르의 가수분해가 뒤따른다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 558, Rt= 6.52 분.
실시예 253 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1-(4-트랜스-tert-부틸시클로헥실)-3- (5-페닐-2H-피라졸-3-일) 우레이도메틸] 벤조일아미노}프로피온산
5-아미노-3-페닐피라졸과 트리포스겐으로 부터 그자리에서 형성된 이소시아네이트의 이용:
1,2-디클로로에탄 (5 mL)내의 5-아미노-3-페닐피라졸의 현탁액(183 mg, 8.7mmol)에 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.2 mmol)이 첨가된후 트리포스겐 (115 mg, 0.38 mmol)이 첨가되었다. 그 용액은 2시간동안 가열되어 환류되었다. 이 혼합물에 3- {4- [ (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (350 mg, 0.70 mmol)와 DMF (4 mL)내의 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.2 mmol)이 첨가되고 80℃에서의 교반이 2시간동안 계속되었다. 그 혼합물은 실온까지 냉각되고 물 (50 mL)고 물 상은 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 세척되었다. 조합된 유기 상은 진공에서 농축되었고 디클로로메탄/메탄올 (95: 5)을 갖는 실리카 칼럼에서 정제되어 에탄올 (4 mL)에 용해된 고체 3- {4- [1- (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실)-3- (5-페닐-2H-피라졸-3-일) 우레이도메틸]- 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다. 수산화 나트륨 (1 mL, 4 N)이 첨가되고 반응 혼합물은 실온에서 30분동안 방치되었다. 염산 (4 mL, 1 N)이 첨가되고 결과 침전물은 그후 여과에 의해 수집되었다. 아세토니트릴로부터의 결정화로 표제화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 6.52 분, m/z = 546 (M+1).
실시예 254 (일반적인 과정 (K))
2-{3-(4-트랜스-tert-부틸시클로헥실)-3-[4-(2-카르복시에틸카르바모일)벤질]우레이도}벤조티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르
(치환된)피리딘내의 디포스겐과 2-아미노벤조티아졸로 부터 그자리에서 형성된 이소시아네이트의 이용:
에틸-2-아미노벤조티아졸-6-카르복실레이트 (262 mg, 1.2 mmol)가 피리딘 (4 ml)내에서 현탁되었다. 디포스겐 (80 μL, 0.66 mmol)이 첨가되었고, 그 용액은 실온에서 2시간동안 교반되었다. 이 혼합물에 DMF (4 mL)내에 3- {4- [ (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실아미노)메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (300 mg, 0.61 mmol)와 N, N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.4 mmol)가 첨가되고 80℃에서의 교반이 2시간동안 계속되었다. 그 혼합물은 실온까지 냉각되고 아세토니트릴 (50 mL)로 부어진다. 결과 침전물은 여과되고 여과액은 에틸 아세테이트 (50 mL) 와 염산 (2 × 50 mL, 1 N)으로 분획된다. 유기상은 진공에서 농축되어 에탄올 (4 mL)에 재용해된 오일을 얻는다. 수산화 나트륨 (1 mL, 4 N)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 30분동안 방치되었다. 염산 (4 mL, 1 N)이 첨가되었고, 결과 침전물이 그후 여과에 의해 수집되어 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.65 분, m/z = 609 (M +).
실시예 255 (일반적인 과정 (K))
3-{4-[1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z: 548, Rt= 8.35분
MA: C28H35Cl2N304에 대한 계산치 :
61.31% C, 6.43% H, 7.66% N; 실측치
61.20% C, 6.59% H, 7.34% N.
화학식 Ii의 화합물의 고체 상 합성을 위한 일반적인과정(L):
(화학식 Ii)
여기에서
A, V, Z, R1, E 그리고 D는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
X 는
이며,
, 그리고
여기에서 PS는 폴리스티렌이다.
Lea'는 -OSu, 클로로, 페녹시, 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이다.
단계 A:
반응은 알려져 있고 (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p.24), 일반적으로 수지 현탁액을 V-A-Z-C(O)R1의 용액과 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 다른 삼분자의 아민과 같은 염기의 존재하에서 교반에 의해 수행된다. 전형적인 용매는 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, DMF, NMP, THF, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물이다. 반응은 20℃ - 120℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 과잉시약은 여과되고, 수지는 미반응된 수지 결합 2-클로로트리틸염화물의 불순물제거제로서 알코올, 전형적으로는 메탄올을 함유하는 위에 언급된 용매와 그들의 혼합물로 세척된다.
단계 B:
단계 B는 일반적인 과정 (T)의 단계 C와 동일하다.
단계 C:
단계 C 는 일반적인 과정 (T)의 단계 D와 동일하다.
단계 D:
단계 D 는 일반적인 과정 (T)의 단계 E와 동일하다.
시작물질 D-N=C=O의 제조:
N,N-디메틸-3-니트로-벤젠술폰아미드
3-니트로벤젠술포닐 염화물 (22.8 mmol, 5.05 g)이 드라이 THF (50 mL)에 용해되었다. THF (2M, 34 mL)내의 디메틸아민이 첨가되었고 그 혼합물은 2시간 동안 환류되었다. 냉각하면서, 그 혼합물은 여과되었으며 그 여과액은 진공에서 증발되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해되었고, 물 (3 × 50 mL)로 세척되고 MgS04로 건조되었다. 용매를 증발시켜 표제 화합물은 얻었다.
1- (3-니트로벤젠술포닐) 피페리딘이 위에 기술된 대로 디메틸아민대신 피페리딘을 이용하여 제조되었다.
3-아미노-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
위의 에탄올 (50 mL)내의 N, N-디메틸-3-니트로-벤젠술폰아미드(20.4 mmol, 4.7 g)의 용액에 SnCl2(105 mmol, 19.9 g)가 첨가되었고, 그 혼합물은 1시간동안 환류되었다. 냉각하면서, 용매는 진공에서 제거되었다. 에틸 아세테이트 (200 mL)와 NaHCO3(sat, 100 mL)가 잔류물에 첨가되었고, 또다른 200 mL 에틸 아세테이트와 500 mL 물이 첨가되었다. 상은 분리되었고 유기상은 물로 2회 세척되었다. 유기상은 여과되었고, 물(2 × 100 mL)로 세척되었고, MgSO4로 증발되어 표제화합물을 남긴다.
3- (피페리딘-1-술포닐)페닐아민이 위에 기술된 대로 1- (3-니트로- 벤젠술포닐) 피페리딘로 부터 제조되었다.
3-이소시아내이토-N, N-디메틸벤젠술폰아미드
위의 톨루엔 (200 mL)내의 3-아미노-N, N-디메틸벤젠술폰아미드 (3.26 g, 16 mmol)의 슬러리에 트리포스겐 (1.67 g)이 첨가되었고, 그 혼합물은 16시간 환류되었고 증발되었다. 잔류물은 더이상의 정제없이 이용되었다.
1- (3-이소시아네이토벤젠술포닐)피페리딘이 위에 기술된 대로 3-피페리딘-1-술포닐) 페닐아민로 부터 제조되었다.
1-에틸술패닐-3-이소시아네이토벤젠
DMF (50 mL)내의 3-아미노티오페놀(40 mmol, 5 g)의 용액에 K2CO3(4.8 mmol, 6.63 g)과 2.98 mL 브로모에탄이 첨가되었다. 혼합물은 밤새 25℃에서 교반되었고 200 mL 얼음물로 부어졌다. 200 mL 에틸아세테이트가 첨가되었고 상은 분리되었다. 수성 상은 100 mL 에틸아세테이트로 추출되었고, 조합된 유기 추출물은 MgS04로 건조되었다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)내의 잔류물과 에틸 아세테이트 (2M, 20 mL)내의 HCl을 재용해하여 3-에틸술패닐페닐아민 염화수소를 얻었고 그것은 여과에 의해 수집되었다.
위에 기술된 톨루엔 (100 mL)내의 3-에틸술패닐페닐아민 염화수소 (31.6 mmol, 6 g)의 슬러리에 디포스겐 (트리클로로메틸 클로로포르메이트, 158 mmol, 31.3 g)이 첨가되었고 혼합물은 2시간동안 환류되어 투명한 용액을 제공하였다. 용매는 진공에서 제거되었으며 잔류물은 더이상의 정제없이 이용되었다.
다음 실시예들에 이용된 다른 시작물질들은 유사한 방식으로 제조되었다.
실시예 256 (일반적인 과정 (L))
4-{3- (3-시아노페닐)-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
단계 A: 수지결합 4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
150 μmol 4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드가 250 μL 디클로로메탄, 250 μL DMF 그리고 100 μL 디이소프로필에틸아민에 용해되었고 2-클로로트리틸 염화물 링커로 기능화된 50 mg 폴리스티렌 수지에 첨가되었다. 그 현탁물은 4시간동안 25℃에서 교반후 수지는 여과에 의해 고립되었고, 2 × 1 mL 디클로로메탄: 메탄올: 디이소프로필에틸아민 17: 2: 1 그리고 2 × 1 mL DMF로 세척되었다.
단계 B: 수지결합 4-[ (4-시클로헥실페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
위의 수지결합 4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (50 mg)가 DMF 그리고 트리메틸오르토포르메이트 (1: 1,0.5 mL) 그리고 빙초산 (50 μL)의 혼합물내의 4-시클로헥실아닐린 (0.25 mmol, 41.25 mg) 0.5 M용액으로 1시간동안 25℃에서 처리된 후 DMF와 메탄올 (1: 1,0.25 mL)의 혼합물에 용해된 나트륨 시아노보로히드리드 (250 μmol, 16 mg)으로 처리되었다. 25℃에서 4시간동안 교반후 여과하고 DMF 그리고 메탄올 (1: 1,2×1 mL), 3 × 1 mL DMF 그리고 2 × 1 mL 디클로로메탄으로 세척하여 원하는 생산물을 얻었다.
단계 C: 수지결합 4-[3- (3-시아노페닐)-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
500 μL 디클로로에탄에 용해된 200 μmol 3-시아노페닐이소시아네이트가 위의 수지결합 4- [ (4-시클로헥실페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (50 mg)에 첨가되었다. 그 혼합물을 5시간동안 25℃에서 교반후 여과하고 그 수지를 2 × 1 mL 디클로로메탄, 4 × 1 mL DMF, 2 × 1 mL H2O, 3 × 1 mL THF 그리고 3 × 1 mL 디클로로메탄으로 세척하여 수지결합 표제 화합물을 얻었다.
단계 D: 4- (3-(3-시아노페닐)-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
위의 수지결합 4- [3- (3-시아노페닐)-1- (4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (50 mg)가 1 mL 5% 디클로로메탄내의 TFA로 1시간동안 25℃에서 처리되었다. 생산물은 여과되었고, 수지는 1 mL 디클로로메탄으로 세척되었다. 조합된 추출물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 50 μL DMSO + 500 μL 아세토니트릴에 용해되었고 Supelcosil ABZ+ 25 cm × 10 mm 5μ 칼럼을 이용하는 제조용 HPLC 에 의해 정제되었다. 시작 용리제 조성물은 30분동안 5%에서 90%로 변하는 물내의 아세토니트릴이었는데 그것은 그후 5분동안 일정하게 유지된 후 10분동안 시작 조성물로 되돌아 간다. 흐름비율은 분당 한 부분을 수집하는 8 mL/분으로 계속 유지되었다. 그 과정은 214 nm에서 작동하는 UV 검출기를 이용하여 감시되었다. 원하는 생산물을 함유하는 부분이 조합되었고 진공에서 증발되어 표제화합물을 얻었다.
선택적으로, 그 화합물은 예를들면 아세토니트릴로 부터 재 결정화에 의해 정제될 수 있다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 521, Rt= 7.60 분.
실시예 257 (일반적인 과정 (L))
4- [3-벤조티아졸-6-일-1- (4-tert-부틸페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 527 (M+1). Rt= 6.47 분.
실시예 258 (일반적인 과정 (L))
4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (1, 1-디옥소-2, 3-디히드로-1 H-1-벤조[b]티오펜-6-일) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
벤조티오펜 부분이 상업적으로 이용가능한 6-아미노-1,1-디옥소-1H-1-벤조 [b] 티오펜으로 부터 Pd/C와 H2를 이용하여 당업계에 알려진 방법으로 합성될 수 있다. 아닐린은 위에 언급된 방법에 의해 이소시아네이트로 전환되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 586 (M+1). Rt= 7.88 분.
실시예 259 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[b]티오펜-6-일)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 560 (M+1). Rt= 7.58 분.
실시예 260 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(2-플루오로-5-메틸술포닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
2-플루오로-5-메틸실포닐페닐 이소시아네이트가 상응하는 2-플루오로-5-메틸실포닐-1-니트로벤젠 으로 부터 환원을 경유하여 앞서 기술된 대로 상응하는 아닐린으로 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 592 (M+1). Rt= 7.04 분.
실시예 261 (일반적인 과정 (L))
4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (5-메틸술포닐-2-메틸페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸- 5-일) 벤즈아미드
5-메틸술포닐-2-메틸페닐 이소시아네이트가 상응하는 5-메틸술포닐-2-메틸-1-니트로벤젠로 부터 환원을 경유하여 상응하는 아닐린으로 제조된 후 앞서 기술된 대로 이소시아네이트로의 전환이 뒤따른다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 588 (M+1). Rt= 7.10 분.
실시예 262 (일반적인 과정 (L))
4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5- 일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 582 (M+1). Rt= 8.05 분.
표제화합물의 제조를 위한 선택적인 방법:
3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트의 제조:
3-플루오로-5-트리플루오로메틸아닐린 (2 g, 11.2 mmol)이 20 mL 디에틸에테르에 용해되었고 농축된 염산(37%, 1.5 mL, 18 mmol)이 첨가되었다. 1시간동안 25℃에서 교반하면서, 용매는 진공에서 제거되고 흰색 고체는 톨루엔으로 스트립되고 디포스겐 (20 mL)이 염화수소염에 첨가되었다. 그리고 그 혼합물은 밤새 환류되었다. 과잉 디포스겐은 진공에서 제거되고 투명한 오일이 톨루엔 (3 × 20 mL)으로 스트립되었다. 얻은 이소시아네이트는 더이상의 정제없이 이용되었다.
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드:
DMF (50 mL)내의 4- [ (4-시클로헥실페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (3 g, 7.96 mmol)의 슬러리가 위의 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트에 첨가되었고, 그 혼합물은 80℃까지 가열되었다. 2시간후 반응은 25℃까지 냉각되고 아세토니트릴 (500 mL)이 첨가되었다. 그 혼합물은 여과되었고, 침전물은 버리고 여과액은 증발되었다. 잔류물은 아세토니트릴 (75 mL)에서환류되었고 25℃까지 냉각된다. 여과후, 새로운 침전물이 형성되어 표제 화합물(850 mg)을 얻는다.
실시예 263 (일반적인 과정 (L))
4-[3- (3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)-1- (4-tert-부틸페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5- 일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 617 (M+1). Rt= 7.95 분.
실시예 264 (일반적인 과정 (L))
4- [3- (3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5- 일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 642 (M+1). Rt= 8.45 분.
표제화합물의 제조를 위한 선택적인 방법:
3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트의 제조:
3-브로모-5-트리플루오로메틸아닐린(2.16 g, 9 mmol)이 20 mL 디에틸에테르에 용해되었고, 농축된 염산 (37%, 1.5 mL, 18 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 25℃에서 교반하면서, 용매가 진공에서 제거되고 흰색 고체는 톨루엔 (3 × 20 mL)으로 스트립되었다. 디포스겐 (13 mL)이 염화암모늄 염에 첨가되었고 혼합물은 냉각시 침전되는 고체 물질이 없을 때까지 3.5시간동안 환류된다. 과잉 디포스겐은 진공에서 스트립되었고 투명한 오일이 톨루엔 (3 × 20 mL)으로 스트립되었다. 얻어진 이소시아네이트는 더이상의 정제없이 이용되었다.
4- [3- (3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드의 제조:
위의 이소시아네이트가 DMF (20 mL)에 용해되었고, 4- [ (4-시클로헥실페닐- 아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (1.88 g, 5 mmol)가 첨가되었고 그 혼합물은 80℃에서 가열되었다. 1시간 후 반응은 25℃까지 냉각되고 용매가 증발된다. 잔류물은 아세토니트릴 (10 mL)에서 환류되었고 25℃까지 냉각된다. 원하는 생산물은 여과에 의해 고립되고 진공에서 건조되었다(2.5 g).
HPLC-MS (방법 F): m/z = 642 (M+1). Rt= 5.67 분.
실시예 265 (일반적인 과정 (L))
3-(4-{1-(4-시클로헥실페닐)-3-[3-(에틸페닐술패모일)페닐]우레이도메틸}벤조일아미노)프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 683 (M+1). Rt= 7.60 분.
실시예 266 (일반적인 과정 (L))
4-{1-(4-시클로헥실페닐)-3-[3-(메틸페닐술패모일)페닐]우레이도메틸}-N-(2H-테트라졸5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 665 (M+1). Rt= 7.67 분.
실시예 267 (일반적인 과정 (L))
4-{1-(4-시클로헥실페닐)-3-[3-(2,3-디히드로인돌-1-술포닐)페닐]우레이도메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 677 (M+1). Rt= 7.75 분.
실시예 268 (일반적인 과정 (L))
4- [3- (3, 5-비스-트리플루오로메틸페닐)-l- (4-시클로헥스-1-엔일페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸- 5-일) 벤즈아미드
시작물질 4- (시클로헥스-1-엔일) 페닐아민 이 다음 방식으로 제조되었다:
단계 1: 1- (1-브로모시클로헥실)-4-니트로벤젠
4-시클로헥실니트로벤젠 (22.6 g, 0.11 mol)과 N-브로모숙시니미드 (21.6 g, 0.12 mol)가 테트라클로로메탄(200 mL)에 현탁되었고 촉매적인 양의 디벤조일 퍼록시드가 첨가되었다. 반응혼합물은 80℃에서 4.5시간동안 교반되었고, 반응혼합물은 진공에서 농축되었고, 잔류물은 에틸 아세테이트 (400 mL)에 용해되었고 물(100 mL)로 세척되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출되었고 조합된 유기 상은 물 (3 × 150 mL)로 세척되고, MgS04로 건조되며 진공에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 헵탄으로 부터 결정화되어 18.4 g 1- (브로모시클로헥실)-4-니트로벤젠을 얻었다.
M. p.: 83.5-85.5℃.
MA:계산치
50.72% C, 4.97% H, 4.93% N; 실측치
50.65% C, 5.10% H, 4.91% N.
단계 2: 1-시클로헥스-1-엔일-4-니트로벤젠
1- (브로모시클로헥실)-4-니트로벤젠 (18.4 g, 64.8 mmol), 리튬 탄산염 (5.3 g, 71.2 mmol), 그리고 리튬 브롬화물 (6.2 g, 71.2 mmol) DMF (100 mL)에서 2시간동안 160℃에서 함께 반응되었다. 반응혼합물은 20℃까지 냉각되고 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석되고, 물 (300 mL)로 세척되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출되었고 조합된 유기 상은 물 (3 × 150 mL)로 세척되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 (350 g)에서 에틸 아세테이트와 헵탄 (1: 9)을 옹리제로 이용하여 정제되어 11.7 g 1-시클로헥스-1-엔일-4-니트로벤젠을 얻었다.
단계 3: 4- (시클로헥스-l-엔일) 페닐아민
1-시클로헥스-1-엔일-4-니트로벤젠 (11.7 g, 57.6 mmol)이 뜨거운 순수 에탄올 (170 mL)에 용해되었다. 염화주석 (65 g, 288 mmol)이 첨가되었고 반응혼합물이 환류온도에서 1.5시간동안 교반되었다. 반응혼합물은 진공에서 농축되었고, 잔류물에 에틸 아세테이트 (700 mL)와 물 (700 mL)을 첨가하였고, 수산화 나트륨 (4 N)으로 pH 7까지 중화되었다. 에틸 아세테이트 (150 mL)가 첨가되고 그 혼합물은 셀라이트를 통하여 여과되었다. 여과액의 유기상은 물과 염화나트륨 포화 용액으로 세척되었고, MgS04로 건조되었고, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 실리카 (200 g)에서 에틸 아세테이트와 헵탄 (1: 4)을 옹리제로 이용하여 정제되어 7.4 g 4-(시클로헥스-1-엔일) 페닐아민을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 174, Rt= 4.05 분.
표제 화합물은 단계 B의 4- (시클로헥스-1-엔일) 페닐아민을 이용하여 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 630 (M+1). Rt= 8.25 분.
실시예 269 (일반적인 과정 (L))
4- [3- (3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)-l- (4-시클로헥스-1-엔일페닐) 우레이도메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 641 (M+1). Rt= 8.27 분.
실시예 270 (일반적인 과정 (L))
4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5- 일) 벤즈아미드
실시예 271 (일반적인 과정 (L))
4-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS(방법 B): m/z = 632(M+1). Rt= 8.37분.
실시예 272 (일반적인 과정 (L))
4-[3-(4-아세틸페닐)-1-(4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 538, Rt= 7.42 분.
실시예 273 (일반적인 과정 (L))
4-[3- (4-아세틸페닐)-1- (4-tert-부틸시클로헥실) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 518, Rt= 7.35 분.
실시예 274 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3-시아노페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 501, Rt= 7.62 분.
실시예 275 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-디메틸술패모일페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 603, Rt= 7.08 분.
실시예 276 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-디메틸술패모일페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 577, Rt= 6.48 분.
실시예 277 (일반적인 과정 (L))
4-[1- (4-시클로헥실 페닐)-3-[3- (피페리딘-1-술포닐) 페닐]우레이도메틸}-N- (2H-테트라졸-5- 일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 617, Rt= 7.22 분.
실시예 278 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 596, Rt= 8.30 분.
실시예 279 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-페닐우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 496, Rt= 7.72 분.
실시예 280 (일반적인 과정 (L))
4- [1- (4-부틸페닐)-3-페닐우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 470, Rt= 7.38 분.
실시예 281 (일반적인 과정 (L))
4- [1- (4-부틸페닐)-3- (3-시아노페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 495, Rt= 7.28 분.
실시예 282 (일반적인 과정 (L))
4-[ 3- (4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 598, Rt= 8.55 분.
MS (APCI, neg): 596.2, 597.2,598.2,375.2,376.2.
실시예 283 (일반적인 과정 (L))
4- [3-(3-아세틸페닐)-1-(4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 538, Rt= 7.38 분.
실시예 284 (일반적인 과정 (L))
4- [3- (4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-1- 4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 600, Rt= 7.75 분.
실시예 285 (일반적인 과정 (L))
4- [3- (3-니트로페닐)-1- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸- 5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 543, Rt= 6.62 분.
실시예 286 (일반적인 과정 (L))
4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-니트로페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 541, Rt= 7.67 분.
실시예 287 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-니트로페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 515, Rt= 7.13 분.
실시예 288 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-부틸페닐)-3-(3-니트로페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 515, Rt= 7.33 분.
실시예 289 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-에틸술패닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 556, Rt= 8.07 분.
실시예 290 (일반적인 과정 (L))
5- {3- (4-sec-부틸페닐)-3- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질우레이도이소프탈산 디메틸 에스테르
HPLC-MS (방법 B): m/z = 586, Rt= 7.23 분.
실시예 291 (일반적인 과정 (L))
4-[l-(4-시클로헥실페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.22 분, m/z = 580 (M +1).
표제화합물의 제조를 위한 선택적인 방법:
DMF (400 mL)내의 4-카르복시벤즈알데히드 (40. 2 g, 0.27 mol)용액에 N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 (65.5 g, 0.33 mol)가 첨가되고 이어 5-아미노테트라졸 모노 수화물(36.6 g, 0.35 mol)이 첨가되었다. 혼합물은 24시간동안 주변온도에서 교반되었고, 반응 부피는 그후 로터리 증발에 의해 1/2까지 환원되었고, 물 (800 mL)이 첨가되었다. 침전물은 여과에 의해 수집되고, 차가운 아세토니트릴로 세척되고 진공오븐에서 밤동안 건조되어 46.0 g (80%)의 4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드를 얻었다.
4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (8.94 g, 41.2 mmol)가 약하게 가열하면서 DMF (50 mL)용해되었다. 메탄올 (100 mL)내의 4-시클로헥실아닐린 (7.20 g, 41.2 mmol)용액이 첨가되고 탁한 현탁액이 형성되었다. 그 현탁액은 70℃까지 1시간 동안 가열된다. 아세트산 (50 mL)과 나트륨 시아노보로히드리드 (2.0 g, 31.7 mmol)가 그후 첨가되었다.
탁한 현탁액이 첨가로 1시간동안 70℃까지 가열되었다. 얼음조에서 0℃까지 냉각된다. 불용성 물질은 여과에 의해 수집되고 물로 2회 세척후, 밤새 진공 오븐에서 건조되어 12.94 g (83.5%) 4- [ (4시클로헥실페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드를 얻었다.
DMF (120 mL)내의 4- [ (4-시클로헥실페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (12.5 g, 33.2 mmol)현탁액에 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트 (6.8 g, 33.2 mmol)가 첨가되었다. 투명한 용액이 80℃까지 가열하면서 얻어졌다. 80℃에서 30분 가열후, 그 용액은 실온까지 냉각된다. 용매는 로터리 증발에 의해서 제거되었고 잔류 오일은 뜨거운 아세토니트릴 (500 mL)로 녹여진다. 냉각하면서 분리되는 표제물질은 여과에 의해 수집되며 차가운 아세토니트릴로 2회 세척되어 표제화합물 15.32 g (80.0%)을 얻는다.
실시예 292 (일반적인 과정 (L))
4-[1- (4-부틸페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.85 분, m/z = 554 (M +1).
실시예 293 (일반적인 과정 (L))
4-[1- (4-tert-부틸페닐)-3- (3-메틸술패닐페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.42 분, m/z = 516 (M +1).
실시예 294 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐) 우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.58 분, m/z = 538 (M +1).
실시예 295 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-시아노페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 6.83 분, m/z = 495 (M +1).
실시예 296 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-클로로페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 C): Rt= 5.38 분, m/z = 504 (M +1).
실시예 297 (일반적인 과정 (L))
4-[3-(3-아세틸페닐)-1-(4-tert-부틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 C): Rt= 4.75 분, m/z = 512 (M +1).
실시예 298 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(4-메틸술패닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 C): Rt= 5.73 분, m/z = 542 (M +1).
실시예 299 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-시클로프로필메틸술패닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 582, Rt= 8.28 분.
실시예 300 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-시클로펜틸술패닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 596, Rt= 8.70 분.
실시예 301 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(4-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B) m/z = 596, Rt= 8.58 분.
실시예 302 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-메틸술패닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 542, Rt= 7.92 분.
실시예 303 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-트리플루오로메틸술포닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 628, Rt= 8.05 분.
실시예 304 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3 5-디클로로페닐) 우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5- 일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 564, Rt= 8.62 분.
실시예 305 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-메틸술포닐-4-메틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
중간체 3-메틸술포닐-4-메틸아닐린의 제조:
질소분위기하에서, 티오닐클로라이드(4ml, 58 mmol)과 메탄술폰산(9 mL, 146 mmol)이 90분동안 환류되었다. 4-니트로톨루엔 (4 g, 29 mmol)과 트리플루오로메탄-술폰산(200 uL, 3 mmol)이 첨가되었고, 그 혼합물은 48시간동안 120℃으로 방치되었다. 그 혼합물은 0℃까지 냉각되고, 물 (50 mL)이 조심스럽게 첨가된 후 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하였다. 유기 상이 분리되었고, 나트륨수소탄산염 (2 × 50 mL)과 물 (2 × 50 mL) 포화용액으로 추출되었다. 유기 상이 건조 (MgS04)되었고, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸아세테이트, 1: 1)에 의해 정제되어 0.75 g 2-메틸술포닐-1- 메틸-4-니트로벤젠을 얻었다.
2-메틸술포닐-1-메틸-4-니트로벤젠 (500 mg, 2.3 mmol)이 순수 에탄올 (15 mL)에 용해되었다. 염화주석 (2.6 g, 11.6 mmol)이 첨가되었고, 반응혼합물은 75℃에서 4시간동안 교반되었다. 그 혼합물은 물 (50 mL)로 부어지고, pH는 탄산나트륨 포화용액으로 염기반응으로 조절되며, 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가한다. 유기상은 물 (2 × 50 mL)로 추출되었고, 건조(MgSO4)되며 진공에서 농축되어 오일로서 0.36 g 3-메틸술포닐-4-메틸아닐린을 얻었다.
3-메틸술포닐-4-메틸아닐린으로 부터 상응하는 이소시아네이토 화합물이 위에 기술된 대로 제조되었다. 이소시아네이토 화합물은 일반적인 과정 (L) 단계 D를 표제화합물의 제조를 위해 이용하였다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 589, Rt= 7.0 분.
실시예 306 (일반적인 과정 (L))
4-{1-(4-시클로헥실페닐)-3-[3-(1-히드록시에틸)페닐]우레이도메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
표제 화합물이 3-아세틸페닐이소시안트를 이용하여 4- {1- (4-시클로헥실페닐)-3- [3-아세틸페닐] 우레이도메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드를 얻은후 환원제로서 메탄올내의 나트륨 보로히드리드를 이용하여 3-아세틸기의 용액상 환원반응을 한다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 540, Rt= 6.9 분.
MA: C30H33N7O3에 대한 계산치:
66.77% C, 6.16% H, 18.17% N; 실측치:
66.52% C, 6. 21% H, 17.93% N.
실시예 307 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 578, Rt= 7.83 분.
실시예 308 (일반적인 과정 (L))
4-[1- (4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3- (3-니트로페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 539, Rt= 7.3 분.
실시예 309 (일반적인 과정 (L))
4-{1-(4-tert-부틸페닐)-3-[3-(1-히드록시에틸)페닐]우레이도메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
표제 화합물이 3-아세틸페닐이소시안트를 이용하여 제조되어 4- {1- (4-tert-부틸페닐)-3- 우레이도메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드를 얻은 후 지지체로 부터 분열전 환원제로서 나트륨 보로히드리드를 이용하는 3-아세틸기의 용액상 형성 반응을 한다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 514, Rt= 6.2 분.
실시예 310 (일반적인 과정 (L))
4- [1- (4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3- (3-메틸술포닐페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 572, Rt= 6.4 분.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 612, Rt= 8.5 분.
MA: C28H31F6N702에 대한 계산치:
54.99% C; 5. 11% H; 16.03% N; 실측치:
54.62% C; 5.15% H; 15.85% N.
실시예 311 (일반적인 과정 (L))
4-[3-[3- (tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-트리플루오로메톡시페닐]-1- (4-시클로헥실페닐)- 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
훈증하는 질산 (5 mL)이 냉각조에서 냉각되었다. 메틸 2- (트리플루오로메톡시) 벤조에이트 (5 g, 22.7 mmol)가 서서히 30분 내에 15℃이하의 온도를 유지하면서 첨가되었다. 반응은 그후 60℃에서 1시간 실온에서 2시간동안 교반되었다. 그 혼합물은 얼음물에 부어지고 거기에서 오일이 분리된다. 수성 상청액을 가만히 따르고 부가적인 물 (50 mL)이 오일에 첨가되었다. 탄산수소나트륨으로 중화후, 그 혼합물은 에틸 아세테이트 (25 mL)로 추출되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트 (15 mL)로 한번더 추출되었다. 조합된 유기 상은 포화 염화나트륨 (2 × 15 mL)으로 세척되고, 건조(MgS04)되며, 진공에서 농축되어 5.69 g 5-니트로-2-트리플루오로메톡시벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 266; Rt= 6.0 분.
5-니트로-2-트리플루오로메톡시벤조산 메틸 에스테르 (5.69 g, 21.5 mmol)가 에탄올 99.9% (80 mL)에 용해되었고 염화주석(II)이수산기화합물 (24.2 g, 107 mmol)이 첨가되었다. 그 현탁액은 오일-조에서 75℃로 2시간동안 교반되었고 진공에서 농축되었다. 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물(50mL)가 첨가되었고, pH는 4N 수산화 나트륨(50mL)로 pH8로 조절되었다. 그 액체는 침전물로 부터 가만히 따르고 침전물은 에틸아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기상은 포화 염화나트륨(2×100mL)으로 세척되었고, 건조(MgS04)되며 진공에서 농축되었다. 옹리제로 에틸아세테이트와 헵탄(1:1)을 이용하는 칼럼 크로마토그래피(120g 실리카)에 의해 정제하여 3.8g 5-아미노-2-트리플루오로메톡시벤조산메틸에스테르를 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 236, Rt= 4.6 분.
5-아미노-2-플루오로메톡시벤조산메틸에스테르(3.0g,12.8mmol)가 질소하에서 온도계와 깔때기를 구비한 삼구플라스크에서 THF(20mL)에 용해되었다. 교반하면서 얼음-냉각 리튬 암모늄 수산화물(THF내의 1M,15 mL)가 10초이내에 적가되었다. 교반은 실온에서 1시간동안 계속되었고 반응은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄(150mL)과 물(50mL)에 현탁된 후, 셀라이트를 통해 여과 되고, 디클로로메탄과 물로 세척되었다. 여과액은 분리되고, 물 상은 한번더 디클로로메탄(30mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 물(2×20mL)로 세척되었고, 건조(MgSO4)되고, 진공에서 농축되어 2.47 g (5-아미노-2-트리플루오로메톡시페닐) 메탄올을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 208, Rt= 7.2 분.
5-아미노-2-트리플루오로메톡시페닐) 메탄올 (1.2 g, 5.8 mmol)이 DMF (5 mL)에 용해되었고 이미다졸(0.48g, 7.1mmol)과 tert-부틸실디메틸실일 염화물 (0.99 g, 6.6 mmol)이 첨가되었다. 반응혼합물은 16시간동안 교반되었고, 물(20 mL)이 첨가되었다. 그 혼합물은 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출되었고, 조합된 유기 상은 물 (10 mL), 시트르산 (10 mL, 10%) 그리고 물 (2 × 10 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되며 진공에서 농축되었다. 잔류물은 옹리제로 에틸 아세테이트와 헵탄 (1: 3)을 이용하는 칼럼 크로마토그래피(110g, 실리카)에 의해 정제되어 1.2 g 3- (tert부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-트리플루오로메톡시아닐린을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 322; Rt= 7.17 분.
트리포스겐 (0.09 g, 0.31 mmol)이 질소하에서 디클로로메탄 (2 mL)에 용해되었고, 얼음에서 냉각되었다. 3- (tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-트리플루오로메톡시페닐 아민 (0.3 g, 0.93 mmol) 이 톨루엔으로 2회 증발되고 디클로로메탄(2 mL)에 용해되고 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.86 mmol)이 첨가되었다. 이용액은 그후 트리포스겐 용액에 첨가되었다, 2시간후 실온에서 DMF (6 mL)내의 4- [ (4-시클로헥실페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (0.35 g, 0.93 mmol) 의 슬러리가 첨가되었다. 4- [ (4-시클로헥실헨일아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드를 첨가하기전 이것은 톨루엔으로부터 2회 농축되어 물 함량을 제거한다. 그 혼합물은 질소하에서 80℃에서 2시간동안 교반되었고, 잔류물은 디클로로메탄 (80 mL)과 시트르산 (25 mL, 10%)으로 추출되었다. 수성 상은 디클로로메탄 (30 mL)으로 추출되었고, 조합된 유기상은 감귤산 (3 × 25 mL, 10%)으로 세척되었고, 건조되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 옹리제로 디클로로메탄과 10% 에탄올내의 암모니아 85:15를 이용하는 칼럼 크로마토그래피(35 g 실리카)에 의해 정제되어 97 mg 4- [3- [3- (tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-트리플루오로메톡시페닐]-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드를 얻는다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 610 (디메틸-tert-부틸실일이 없는).
실시예 312 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-메틸술포닐-4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
3-메틸술포닐-4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트의 합성
DMF (150 mL)내의 메틸 요오드화물 (59.0 g, 0.41 mol)의 용액에 탄산칼륨 (23.0 g, 0.16 mol)이 첨가되었다. 2- (트리플루오로메톡시) 티오페놀 (16.0 g, 0.08 mol)이 30분동안 부분첨가되었다. 반응혼합물은 그후 밤새 격렬하게 저어진다. 물 (250 mL)이 첨가되었다. 반응혼합물은 에틸 아세테이트 (2 × 150 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 50% 포화 염화나트륨 수성용액(4 × 100 mL)으로 추출되었고, 건조(MgS04)되었으며, 진공에서 농축되어 15.0 g 1-메틸술패닐-2-트리플루오로메톡시벤젠을 얻었다.
1-메틸술패닐-2-트리플루오로메톡시벤젠 (15.0 g, 72 mmol)이 디클로로메탄 (200 mL)에 용해된 후 m-클로로퍼옥시벤조산 (39.0 g, 216 mmol)이 30분동안 소량 첨가되었다. 반응혼합물은 밤새 방치되었다. 디클로로메탄 (200 mL)이 첨가된 후 수산화 나트륨 (2N, 200 mL)이 서서히 첨가되었다. 유기상은 분리되었고 수산화 나트륨 (2N, 3 × 150 mL)으로 추출되고, 건조 (MgS04)되고, 진공에서 농축되어 15.8 g 1-메틸술포닐-2-트리플루오로메톡시벤젠을 얻었다.
MA: C8H7F303S에 대한 계산치:
40.00 % C, 2.94 % H; 실측치
40.22 % C, 2.92 % H.
m. p. 44-46 ℃.
1-메틸술포닐-2-트리플루오로메톡시벤젠 (15.7 g, 65 mmol)이 농축된 황산(27mL)에 용해되었고, 그 용액은 40℃까지 가열되었다. 질산 (100%, 27 mL)이 45분동안 적가되었다. 반응혼합물은 밤새 60℃에서 방치되고, 냉각된후, 부셔진 얼음(300 mL)에 부어진다. 침전된 생산물은 여과에 의해 고립되고, 물 (10 × 50 mL)로 세척되며 건조(MgSO4)되어 17.5 g 3-메틸술포닐-4-트리플루오로메톡시니트로벤젠을 얻었다.
MA: C8H6F3NO5S에 대한 계산치:
33.69% C, 2.12% H, 4.91% N; 실측치
33. 91% C, 2.08% H, 4.92% N.
m. p. 102-104 ℃.
3-메틸술포닐-4-트리플루오로메톡시니트로벤젠 (17.5g)이 메탄올 (400 mL)에 용해된 후 탄소(10%, 50% 물, 3.2 g)위에 팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물은 17시간동안 수소 1 atm에서 가수분해 되었고, 여과되고 진공에서 농축되어 14.3 g 3-메틸술포닐-4-트리플루오로메톡시아닐린을 얻었다.
MA: C8H8F3NO3S에 대한 계산치:
37.65% C, 3.16% H, 5.49% N; 실측치,
37.65% C, 3.14% H, 5.45% N.
m. p. 106-109 ℃.
에틸 아세테이트 (6 ml)에 용해된 3-메틸술포닐-4-트리플루오로메톡시아닐린 (2.0 mmol, 500 mg)에 에틸 아세테이트 (5 ml)내의 3N HCl이 첨가된 후 진공에서 농축되었다. 잔류물은 톨루엔 (3 × 5 mL)으로 처리되고 그때마다 진공에서 농축되었다. 잔류물에 톨루엔 (10 mL)과 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (6 mmol, 0.73 mL)가 첨가되고, N2환경하에서 그 현탁액은 온화하게 2시간동안 120℃에서 환류되었다. 부가적인 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (6 mmol, 0.73 mL)가 첨가되고 환류가 밤새 계속되었다. 반응혼합물은 진공에서 농축되어 3-메틸술포닐-4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트를 얻었다.
4-[1- (4-tert-부틸페닐)-3- (3-메틸술포닐-4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
3-메틸술포닐-4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트가 표제화합물의 제조를 위해 더이상의 특성화 없이 이용되었다.
HPLC-MS (방법 B) m/z = 632, Rt= 6.98 분.
다음 실시예들은 실시예 312에서 기술된 것과 유사하게 만들어진다.
실시예 313 (일반적인 과정 (L))
4-[l- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (3-메틸술포닐-4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B) m/z = 638, Rt= 7.37 분.
실시예 314 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-메틸술포닐-4-트리플루어로메톡시페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B) m/z = 658, Rt= 7.47 분.
실시예 315 (일반적인 과정(L))
4-[1- (4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3- (3-메틸술포닐-4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]- N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B) m/z = 656, Rt= 7.23 분.
실시예 316 (일반적인 과정 (L))
4-[3-[3,5-디클로로페닐)-1- (4-피페리딘-1-일페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 565 (M+1), Rt= 4.37 분.
실시예 317 (일반적인 과정 (L))
4-[3-(3-메틸술패닐페닐)-1-(4-피페리딘-1-일페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 543 (M+1), Rt= 4.72 분.
실시예 318 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-피페리딘-1-일페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 581 (M+1), Rt= 5.02 분.
실시예 319 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 594 (M+1). Rt= 7.92 분.
실시예 320 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(5-메틸술포닐티오펜-2-일)-우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 580 (M+1). Rt= 6.45 분.
실시예 321 (일반적인 과정 (L))
4-[3-(3,5-비스(메틸술포닐)페닐)-1-(4-시클로헥실페닐)-우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 652 (M+1). Rt= 6.33 분.
3,5-비스(메틸술포닐) 페닐아민의 제조:
1,3-비스-벤젠티올(5 g, 35.2 mmol)이 아세토니트릴 (50 mL)에 용해되었고요오도메탄 (4.62 mL, 73.9 mmol)과 탄산칼륨 (10.7 g, 77.4 mmol)을 첨가하였다. 밤새 25℃에서 교반하면서, 그 혼합물은 여과되고 용매는 진공에서 제거되었다. 잔류물은 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL)로 분획되었다. 수성층은 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출되며 조합된 유기 추출물은 MgS04로 건조되어 증발되었다. 잔류물은 17 torr, 138℃에서 증류되었고, 1,3-비스(메틸술패닐) 벤젠 (3.20 g)을 얻었다.
위의 1,3-비스(메틸술패닐) 벤젠 (3.20 g)이 H2SO4(8 mL)에 용해되었고 얼음조에서 냉각되었다. H2SO4과 HN03(1: 1,10 mL)가 적가되었다. 30분동안 25℃에서 교반하면서, 온도는 100℃까지 상승되고 3시간동안 유지된다. 반응혼합물을 얼음(100 mL)에 부어 여전히 시작물질(2.90 g)을 함유하는 침전물을 얻었다. 이 물질은 H2SO4(5.2 mL)에 용해되었고 H2SO4과 HN03(1: 1,10.4 mL)의 혼합물을 첨가하였다. 그 혼합물은 110℃에서 밤새 가열되었고, 얼음(100 mL)으로 부어졌다. 그 형성된 침전물은 여과(1.01 g)에 의해 수집되었다. 옹리제로 헵탄과 에틸 아세테이트 (4: 1)의 혼합물을 이용한 실리카겔에서의 크로마토그래피로 원하는 1,3-비스(메틸술포닐)-5-니트로벤젠 (0.7 g)을 얻었다.
메탄올 (10 mL)내의 1,3-비스(메틸술포닐)-5-니트로벤젠 (0.7 g)의 슬러리에 숯(0.1 g)상의 팔라듐을 첨가하였고 그 혼합물은 대기압 25℃ 에서 1시간동안 수소화되었다. 반응 혼합물은 여과되고 증발되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (25 mL)에서 현탁되었고, 에틸 아세테이트 (5 mL, appr. 2M)내의 HCl이 첨가되었다. 원하는 아닐린을 그것의 염화수소염으로서 여과에 의해 얻는데 그것은 앞서 기술된 대로 디포스겐을 이용하여 이소시아네이트로 전환되었다.
실시예 322 (일반적인 과정 (L))
3-(4-{1-(4-시클로헥실페닐)-3-[3-(메틸페닐술패모일)페닐]우레이도메틸}-벤조일아미노) 프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 669 (M+1). Rt= 7.38 분.
실시예 323 (일반적인 과정 (L))
4- [1- (4-시클로헥실페닐)-3-팬에틸우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 524 (M+1). Rt= 7.35 분.
실시예 324 (일반적인 과정 (L))
4-[1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3-팬에틸우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 504 (M+1). Rt= 7.05 분.
실시예 325 (일반적인 과정 (L))
4-[1- (4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3- (3, 4-디클로로페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 562 (M+1). Rt= 7.90 분.
실시예 326 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 562 (M+1). Rt= 7.73 분.
실시예 327 (일반적인 과정 (L))
4-[3- (3-클로로-4-메틸페닐)-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 544, Rt= 7.88 분.
실시예 328 (일반적인 과정 (L))
4-[1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 580, Rt= 7.67 분.
화학식 Ik의 화합물의 용액 상 합성을 위한 일반적인 과정 (M):
여기에서 R은 Cl-6-알킬이다,
X, D, 그리고 E는 화학식 I에 정의된 것과 같다, 그리고
Lea'는 -OSu, 클로로, 페녹시, 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이다.
화학식 IV의 중간체가 이성질체의 혼합물인 경우 이들의 분리는 화학식 IV의 중간체의 칼럼 크로마토그래피 또는 중간체 이민의 결정화에 의해 수행될 수 있다.
실시예 329 (일반적인 과정 (M))
4-1- (4-tert-부틸페닐)-3-페닐우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
단계 1:
단계 1은 일반적인 과정 (K)에서 기술된 것과 같다. 선택적으로, 일반적인 과정 (F)의 단계 A에서 기술된대로 수행될 수 있다.
단계 2:
4- [ (4-tert-부틸페닐아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (18.3 g, 61 mmol, 위에서 기술된 대로 제조됨)이 THF (300 mL)과 N, N-디이소프로필에틸아민 (15 mL, 3.13 mmol)에 용해되었고, 4-디메틸아미노피리딘과 디-tert-부틸디탄산염의 촉매적인 양 (14.8 g, 68 mmol)이 첨가되었다. 결과 혼합물은 16시간동안 환류되었고, 냉각되고, 진공에서 농축되었다.
단계 3:
잔류물이 에탄올 (450 mL)에 용해되었고 4N 수성 수산화 나트륨 (135 mL)을 첨가하였고, 그 혼합물은 실온에서 3일간 교반되었다. 때때로 부셔진 얼음의 첨가로 냉각하면서 4N 염산 (140 mL)이 첨가되었다. 그 혼합물은 여과되었고 고체는 물로 세척되었고, 30℃에서 진공에서 농축되어 14.5 g (62%) 고체 4- { [tert-부톡시카르보닐- (4-tert-부틸페닐) 아미노] 메틸} 벤조산을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.10 분, m/z = 328 ((M-tBu) +1) (흔적: 384 (M+1)).
단계 4:
위의 벤조산 (2.80 g, 7.3 mmol)이 DMF (20 mL)에 용해되었고, 1-히드록시벤조트리아졸(1.18 g, 8.8 mmol)과 N- (3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소 (1.54 g, 8.0 mmol)가 첨가되었고 결과 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반되었다. 5-아미노테트라졸 수산화물 (0.90 g, 8.8 mmol)이 첨가되었고 그 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었고, 물 (75 mL)이 첨가되고 그 혼합물은 에틸 아세테이트 (2 × 75 mL)로 추출되었다. 조합된 유기상은 물과 포화 수성 염화나트륨 (1: 1,2 × 100 mL)의 혼합물과 물 (100 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 디에틸에테르(30 mL)로 부터 결정화되어 1.89 g (57%) 고체 (4-tert-부틸페닐)- [4- (2H-테트라졸-5- 일카르바모일) 벤질] 카르바믹 산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.63 분, m/z = 395 ((M-tBu) +1) (흔적: 451 (M+1)).
단계 5:
위의 카르바믹 산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g, 3.77 mmol)가 에틸 아세테이트 (12 mL)에서 현탁되었고, 3.4 M 에틸 아세테이트 (12 mL)내의 건 HCl 용액이 첨가되었고, 그 현탁액은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 그 혼합물은 진공에서 농축되었고, 에틸 아세테이트에서 재현탁되었다. 1.49 g (100%) 고체 4- [ (4-tert- 부틸페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 염화수소를 진공에서 농축에 의해 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 5.22 분, m/z = 351 (M +1).
단계 6:
위의 벤즈아미드 염화수소 (242 mg, 0.63 mmol)가 디클로로메탄 (10 mL), N, N-디이소프로필에틸아민 (330 μL, 1.89 mmol), 그리고 페닐이소시아네이트 (68 μL, 0.63 mmol)와 섞이고 그 결과 혼합물은 25℃에서 16시간동안 교반되었다. 선택적으로 Lea'-X-D가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 다른 삼분자의 아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기가 첨가되는 경우와 같은 때 이용될 수 있다. 그 혼합물은 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석되고, 그 혼합물은 포화 수성 시트르산 (20 mL)으로 세척되고, 유기 상은 건조 (MgS04)되며 진공에서 농축되었다. 잔류물은 디에틸에테르로 부터 결정화되었고 141 mg (48%) 고체 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.22 분, m/z = 470 (M +1).
유사하게, 다음 화합물들이 만들어 진다.
실시예 330 (일반적인 과정 (M))
4-[3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-tert-부틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.43 분, m/z = 606 (M +1).
실시예 331 (일반적인 과정 (M))
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.18 분, m/z = 572 (M +1).
실시예 332 (일반적인 과정 (M))
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(4-트리플루오로메틸술패닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.20 분, m/z = 570 (M +1).
실시예 333 (일반적인 과정 (M))
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.98 분, m/z = 538 (M +1).
실시예 334 (일반적인 과정 (M))
4-[1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-시클로프로필메톡시-2-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 614, Rt= 8.32 분.
중간체 4-시클로프로필메톡시-2-트리플루오로메틸페닐아민의 합성:
1-니트로-4-히드록시-2-트리플루오로메틸벤젠 (5.0 g, 14 mmol)과 시클로프로필카르비놀(1.75 g, 24 mmol)이 질소하에서 THF (20 mL)에 용해되었다. 트리페닐포스핀(9.5 g, 36 mmol)이 첨가되었고, THF (10 mL)내의 디에틸아조카르복실레이트(5.7 mL, 36 mmol)가 30분동안 첨가되었다. 반응 혼합물은 20℃에서 16시간동안 교반되었고 그후 진공에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (25 mL)와 헵탄 (40 mL)에 용해되었다. 그 혼합물은 여과되었고 그 여과액은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 옹리제로 헵탄과 에틸 아세테이트 (9: 1)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피(350 g 실리카)에 의해 정제되어 1.4 g 4-시클로프로필메톡시-1-니트로-2-트리플루오로메틸벤젠을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 262, Rt= 7.6 분.
염화주석 (4.75 g, 21 mmol)이 에탄올(12mL)내의 4-시클로프로필메톡시-1-니트로-2-트리플루오로메틸벤젠 (1.1g, 4.2mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 온도는 70℃까지 15시간동안 상승되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고 잔류물은 에틸 아세테이트(20mL)에 용해되었다. 물(15mL)가 첨가되었고 탄산수소나트륨 pH 7까지 첨가되었다. 그 혼합물은 여과되었고 유기상은 수집되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 건조(MgS04)되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 옹리제로 헵탄과 에틸 아세테이트 (9: 1)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피(38 g)에 의해 정제되어 0.49 g 4- 시클로프로필메톡시-2-트리플루오로메틸페닐아민을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 232, Rt= 5.9 분.
이 중간 생산물은 실시예 239에 기술된 것과 같은 방법을 이용하여 상응하는 페닐카르바메이트로 변형되었고 표제화합물의 합성에 이용되었다.
실시예 335 (일반적인 과정 (M))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(2,5-디클로로티오펜-3-일)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
중간체 2,5-디클로로-3-티에닐이소시아네이트가 Curtius반응에 의해 2,5-디클로로-3-티에닐카르복실산에서 제조되었다.
HPLC-MS(방법 B): m/z 567, Rt= 8.5 분.
실시예 336 (일반적인 과정 (M))
4- [3-[1- (4-클로로페닐) 에틸]-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 558 (M+1), Rt= 7.83 분.
실시예 337 (일반적인 과정 (M))
처음 용출된 4-[3-[1-(4-클로로페닐) 에틸]-1-(4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드, 거울상이성질체 A,
실시예 336의 화합물은 흐름비율 15 mL/분으로 n-헵탄: 에탄올, 1: 1 와 함께 용출된 (R, R)-Whelk-O 1 칼럼(250-21.1 mm, Regis)을 이용하여 순수 거울상이성질체로 분리된다. 그 화합물은 에틸 아세테이트: 에탄올: 아세트산: n-헵탄 (0.9: 1.1: 0.09: 1.1), 5 mg/ml에 용해되었고, 10 mg (2 ml)의 부분으로 주입되었고 225와 254 nm에서 검출되었다. 두개의 거울상이성질체 A와 B는 TR9-12 분 (A)과 TR 37-42 분(B)에서 각각 검출되었고, 그 부분들은 수집(10 mL/부분)되어 고였다. 거울상이성질체의 순도는 0.6 mL/분의 비율, TR(A): 14.6분과 TR(B): 12.0분으로 에탄올: (n-헵탄+0.1% TFA), 40: 60로 용출된 Chiralcel OD (250-4.6mm, Daicel)칼럼을 이용하여 결정되었다.
사용된 기구:
HP1090 (분석 작업(analytical runs)), Gilson HPLC 시스템(제조작업(preparative runs)).
실시예 338 (일반적인 과정 (M))
두번째 용출된 4-[3 -[1- (4-클로로페닐) 에틸]-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드, 거울상이성질체 B
이 화합물은 두 번째 용출하는 실시예 337의 거울상이성질체 (거울상이성질체 B)로서 얻어진다. HPLC-데이타는 실시예 337참조.
실시예 339 (일반적인 과정 (M))
4-[1- (4-tert-부틸페닐)-3- (3-메틸술포닐-4-메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸- 5-일)벤즈아미드
4-메톡시-3-메틸술포닐아닐린은 Holmes, Ingold & Ingold, J. Chem. Soc., 1927,1684-90에 기술된 대로 제조되었고, 상응하는 이소시아네이트는 실시예 240에 기술된 트리포스겐 방법을 이용하여 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 578 (M+1), Rt= 5.63 분.
실시예 340 (일반적인 과정 (M))
4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-메틸술포닐-4-메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 604 (M+1), Rt= 6.40 분.
실시예 341 (일반적인 과정 (M))
4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (6-트리플루오로메톡시벤조티아졸-2-일) 우레이도메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
피리딘내의 (치환된)디포스겐과 2-아미노벤조티아졸로 부터 그자리에서 형성된 이소시아네이트의 이용:
2-아미노-6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸 (334 mg, 1.43 mmol)이 피리딘(5 mL)에 용해되었다. 디포스겐 (0.1 mL, 0.83 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반되었다. 4- [ (4-시클로헥실페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (400 mg, 1.06 mmol)가 첨가되었고 반응 혼합물은 80℃까지 2시간동안 가열되었다. 반응 혼합물은 아세토니트릴 (50 mL)로 부어지고 -20℃에서 밤새 저장되었고 결과 침전물은 연속적으로 여과에 의해 수집되어 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 D): Rt = 6.20 분, m/z = 637 (M+1).
실시예 342 (일반적인 과정 (M))
4- [1- (4-시클로헥실페닐)-3- (6-니트로벤조티아졸-2-일) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): Rt= 5.67 분, m/z = 598 (M+1).
실시예 343 (일반적인 과정 (M))
2-{3-(4-시클로헥실페닐)-3-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]우레이도}벤조티아졸-6-카르복실산 에틸 에스테르
HPLC-MS (방법 D): Rt= 5.83 분, m/z = 625 (M+1).
실시예 344 (일반적인 과정 (M))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.93 분, m/z = 580 (M +1).
실시예 345 (일반적인 과정 (M))
4-[3-(2-브로모벤질)-1- (4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
실시예 346 (일반적인 과정 (M))
4- (1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3. 4-디클로로페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.07 분, m/z = 564 (M +1).
실시예 347 (일반적인 과정 (M))
4- [1- (4-시클로헥실페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시벤질) 우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.68 분, m/z = 594 (M +1).
실시예 348 (일반적인 과정 (M))
4- [1- (4-시클로헥실페닐)-3- (2-트리플루오로메톡시벤질) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.72 분, m/z = 594 (M +1).
실시예 349 (일반적인 과정 (M))
4-[3-(3-브로모페닐)-1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 C): Rt= 5.73 분, m/z = 574 (M +1).
실시예 350 (일반적인 과정 (M))
4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (2-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.20 분, m/z = 580 (M +1).
실시예 351 (일반적인 과정 (M))
4-[1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3- (2-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.90 분, m/z = 578 (M +1).
실시예 352 (일반적인 과정 (M))
4-[1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3-(3-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 578 (M +1), Rt= 7.77 분.
실시예 353 (일반적인 과정 (M))
4-[3-비페닐-2-일메틸-1- (4-시클로헥스-1-엔일페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.78 분, m/z = 584 (M +1).
실시예 354 (일반적인 과정 (M))
4-[3-비페닐-2-일메틸-1-(4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
실시예 355 (일반적인 과정 (M))
(R)-4-[3-[1- (4-브로모페닐) 에틸]-1- (시클로헥스-1-엔일페닐) 우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.72 분, m/z = 601 (M +1).
실시예 356 (일반적인 과정 (M))
4-[3-(3-브로모페닐)-1-(4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 576 (M +1), Rt= 7.88 분.
실시예 357 (일반적인 과정 (M))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-tert-부틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 C): m/z = 552 (M +1), Rt= 6.27 분.
실시예 358 (일반적인 과정 (M))
4-[1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3-(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
실시예 359 (일반적인 과정 (M))
4-[3-(3-시아노-5-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 589 (M+1). Rt= 5.83 분.
3-아미노-5-트리플루오로메틸벤조니트릴의 제조:
상업적으로 이용가능한 3-니트로-5-트리플루오로메틸벤조산 (10 g, 42.5 mmol)이 톨루엔 (50 mL)과 DMF (0.5 mL)에 용해되었고 염화티오닐 (5 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물은 4시간동안 환류되었다. 20℃까지 냉각후, 휘발성물들은 진공에서 제거되었고, 잔류물은 톨루엔 (50 mL)에 재용해되어 증류하여 스트립되었다. 톨루엔 (50 mL)이 잔류물에 첨가되고, 그 용액은 얼음으로 냉각되었고 농축된 수성 암모니아 (10 mL)를 첨가하였다. 그 혼합물은 밤새 교반되었고 20℃에 달하게 한다. 3-니트로-5-트리플루오로메틸벤즈아미드는 여과에 의해 수집되었다.
위의 3-니트로-5-트리플루오로메틸벤즈아미드 (7.25 g)가 DMF (25 mL)에 용해되었고 DMF (20 mL)내의 POCl3(10 mL) 얼음-냉각된 용액에 첨가되었다. 그 혼합물은 30분동안 0℃에서 교반된 후 40℃까지 4시간동안 가열되었다. 반응 혼합물은 얼음 (300 mL)에 첨가되었고, 1시간동안 교반되고 3-니트로-5-트리플루오로메틸벤조니트릴은 여과에 의해 수집되었다.
3-니트로-5-트리플루오로메틸벤조니트릴(1 g, 4.63 mmol)이 메탄올 (8 mL)에 용해되었고, 활성탄(0.1 g), FeCl3·H2O (17 mg, 0.06 mmol)과 N, N-디메틸히드라진(3.7 mL, 48.6 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물은 밤새 환류되었다. 그 혼합물은 여과되었고, 휘발성 물질은 진공에서 제거되었다. 잔류물은 옹리제로 헵탄과 에틸 아세테이트 (4: 1)의 혼합물을 이용하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-아미노-5-트리플루오로메틸벤조니트릴을 얻었다.
아닐린은 위에 기술된 방법에 의해 상응하는 이소시아네이트로 전환되었다.
실시예 360 (일반적인 과정 (M))
4-[3-(3-벤즈옥사졸-2-일-4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
2- (5-이소시아네이토-2-트리플루오로메톡시페닐) 벤즈옥사졸의 제조:
농축된 황산(26 mL)이 26 mL 100% 질산을 함유하는 플라스크로 적가되었다. 이때 온도는 2-6℃로 유지되었다. 이온도에서 교반이 계속되었고 이때 2- (트리플루오로메톡시) 벤조니트릴 (26.16 g, 0.1398 mol)이 적가되었다. 첨가가 완결되었을때 그 혼합물은 60℃에서 1시간동안 가열되었고 얼음물로 부어졌다. 침전물은 여과되고 중화반응때 까지 수성 탄산수소나트륨으로 처리되었다. 결정은 수집되었고 건조되어 28.53 g (82%) 5-니트로-2-트리플루오로메톡시벤조산을 얻었다.
Mp 134-135 ℃.
5-니트로-2-트리플루오로메톡시벤조산 (6.43 g, 25.6 mmol)과 128 mg 10% 10 mL 순수 에탄올내의 Pd/C의 혼합물이 수소 환경에서 밤새 실온에서 교반되었다. 그 촉매는 여과되었고 그 여과액은 증발되어 건조되었다. 그 재-잔류물은 디에틸에테르와 빻아지고 그 결정은 여과되고 증발되어 1.644 g (29%) 5-아미노-2-트리플루오로메톡시벤조산을 얻었다.
Mp 196-197 ℃.
10 mL 폴리포스포릭산 내의 750 mg 5-아미노-2-트리플루오로메톡시벤조산 (750 mg, 3.39 mmol)과 2-아미노페놀 (370 mg, 3.39 mmol)의 혼합물이 가열되어 250℃에서 3.5시간동안 가열되고 교반되었다. 그 혼합물은 교반하면서 얼음물로 부어진후 pH 8이 될때까지 NaHCO3가 첨가되었다. 그 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되었다. 그 유기상은 물로 2회,소금물로 세척되고, 활성탄으로 헹궈지며, MgS04로 건조되었고 증발하여 오일을 얻는데 그 오일은 TLC에 따르면 2개의 혼합물을 함유한다. 이 혼합물은 DMF에 용해되며 반 제조용 HPLC (Gilson 215 Liquid Handler), 정지한 상: RP18, 움직이는 상: 물/MeCN 인자 95%/5%-5%/95%에 의해 분리되어 216mg (22%) 3-벤즈옥사졸-2-일-4-트리플루오로메톡시페닐아민 결정을 얻는다.
Mp 133-135 ℃.
5 mL 드라이 톨루엔내의 3-벤즈옥사졸-2-일-4-트리플루오로메톡시페닐아민(210 mg, 0.71 mmol)의 용액이 1.15 mL 3.1 N 에틸 아세테이트내의 염산이 첨가되면서 교반되었다. 그 침전물은 증발에 의해 농축되었다. 또다른 5 mL의 톨루엔이 첨가된 후 증발되었다. 이 과정은 3회 반복되어 과잉염산을 제거하였다. 아민 염화수소가 5 mL 톨루엔에 용해되었고 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (0.853 mL, 7.1 mmol)가 첨가되었다. 그 혼합물은 밤새 질소하에서 환류되었고, 70℃에서 증발된 후 드라이 톨루엔으로 스트립하였다. 2- (5-이소시아네이토-2-트리플루오로메톡시페닐) 벤즈옥사졸 (160 mg, 70%)이 결정으로서 얻어지고 즉시 표제화합물의 합성에 이용되었다.
실시예 361 (일반적인 과정 (M))
4-[3-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 630, Rt= 8.48 분.
1H NMR (DMSO-d 6): 8 1.54-1.62 (2H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 2.18 (2H, 브로드), 2.34 (2H, 브로드), 5.02 (2H, s), 6.21 (1 H, 브로드), 7.32 (2H, d), 7.48 (4H, dd), 7.65 (1 H, d), 7.90 (1 H, d), 8.02 (2H, d), 8.40 (1 H, s), 11.95 (1 H, 브로드).
실시예 362 (일반적인 과정 (M))
4-[1- (4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3- (3-메틸-5-트리플루오로메틸페닐) 우레이도메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 576, Rt= 8.02 분.
미량분석: C30H28F3N702에 대한 계산치:
62.60% C; 4.90% H; 17.03% N. 실측치:
62.57% C; 4.95% H; 17.07% N.
실시예 363 (일반적인 과정 (M))
4- [l- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (3-메틸-5-트리플루오로메틸페닐) 우레이도메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z: 558, Rt= 5.44 분.
실시예 364
2-{3-(4-시클로헥실페닐)-3-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]우레이도}벤조티아졸-6-카르복실산
2- {3- (4-시클로헥실페닐)-3- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질] 우레이도} 벤조티아졸-6- 카르복실산 에틸 에스테르 (16 mg, 0.025 mmol)가 에탄올 (4 mL)에 용해되었다. 수산화 나트륨 (1 mL, 4 N)이 첨가되었고 반응 혼합물이 실온에서 16시간동안 방치된다. 염산 (4 mL, 1 N)이 첨가되었고, 결과 침전물은 그후 여과에 의해 수집되어 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 6.68 분, m/z = 597 (M+1).
실시예 365 (일반적인 과정 (M))
4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (6-메톡시벤조티아졸-2-일) 우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): Rt= 5.53 분, m/z = 583 (M+1).
실시예 366 (일반적인 과정 (M))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): Rt= 6.17 분, m/z = 626 (M+1).
실시예 367 (일반적인 과정 (M))
4-[3-(4-부톡시-3-메틸술포닐페닐)-1-(4-tert-부틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
4-부톡시-3-메틸술포닐아닐린이 4-메톡시-3-메틸술포닐아닐린로 부터 Gitis,Malinovskii, Prokhoda & Sribnaya J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1960 (30), 3045-7에 기술된 대로 제조되었고, 상응하는 이소시아네이트가 실시예 240에서 기술된 대로 트리포스겐 방법을 이용하여 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 620 (M+1), Rt= 6.97 분.
실시예 368 (일반적인 과정 (M))
4-[3- (4-부톡시-3-메틸술포닐페닐)-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸- 5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 646 (M+1), Rt= 7.70 분.
실시예 369 (일반적인 과정 (M))
4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-메틸술포닐메틸페닐) 우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
3-메틸술포닐메틸페닐 이소시아네이트가 다음과 같이 제조되었다:
m-니트로벤질 염화물 (4.21 g, 24.5 mmol)이 DMF (40 mL)에 용해되었고 나트륨 메탄술피네이트 (3.00 g, 29.4 mmol)와 결과 혼합물이 실온에서 16시간동안 교반되었다. 진공에서 용매이 증발후에 잔류물은 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL)로 분획되었다. 수성상은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출되었고 조합된 유기상은 건조(MgS04)되고 진공에서 증발되어 4.45 g (84 %) 1-메틸술포닐메틸-3-니트로벤젠을 얻었다.
1-메틸술포닐메틸-3-니트로벤젠 (4.70 g, 21.8 mmol)에 에탄올 (70 mL)이 첨가되었고 그 혼합물은 가열되어 환류되었다. 환류시 그 혼합물에 SnCl2 이수산기화합물 (24.6 g, 109 mmol)이 첨가되었고 환류시 가열은 1시간동안 계속되었다. 냉각후, 그 혼합물은 얼음/물 (200 mL)로 부어지고 1N수산화나트륨으로 (pH 7까지)중화되었다. 그 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고, 그 필터 케익은 에틸 아세테이트로 세척되었다. 조합된 여과액으로 부터의 상과 세척물이 분리되었고, 그 수성상은 에틸 아세테이트 (2 × 150 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 건조(MgS04)되었고 진공에서 증발되어 2.23 g (55%) 3- (메틸술포닐메틸) 아닐린을 얻었다.
상응하는 이소시아네이트가 실시예 240에 기술된 트리포스겐 방법을 이용하여 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 588 (M+1), Rt= 7.48 분.
실시예 370 (일반적인 과정 (M))
4-{1-(4-tert-부틸페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]우레이도메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
3- (2-메틸-2H-테트라졸-5-일) 페닐이소시아네이트가 다음과 같이 제조되었다:
m-니트로시아노벤젠 (10 g, 67.5 mmol)가 DMF에 용해되었고, 염화암모늄 (7.2 g, 135 mmol)과 나트륨 아지드(8.8 g, 135 mmol)가 첨가되었고 결과 혼합물은 125℃에서 16시간동안 교반되었다. 실온으로 냉각후, 그 혼합물은 물 (1 L)로 부어지고, 1 N 염산으로 산화되며 즉시 여과되었다. 그 모용액( mother liquor)이 1시간동안 방치되었고 여과되고 그 고체는 물로 세척되고 흡입에 의해 건조되어 9.3 g(72%) 5- (3-니트로페닐)-2H-테트라졸을 얻었다.
위의 5- (3-니트로페닐)-2H-테트라졸(6.52 g, 34 mmol)이 DMF (75 mL)에 용해되었고, 탄산칼륨 (14 g)과 요오도메탄 (2.23 mL, 36 mmol)이 첨가되었고 그 결과 혼합물이 실온에서 16시간동안 교반되었다. 진공에서 증발후, 그 혼합물은 물(150mL)와 에틸 아세테이트(100mL)로 분획되었다. 그 수성상은 에틸아세테이트(100mL)로 추출되었고, 그 조합된 유기 상은 건조(MgSO4)되었고, 진공에서 증발되었다. 그 잔류물은 헵탄과 디에틸 에테르의 혼합물로 세척되어 7g(100%) 1-그리고2-메틸-(3-니트로페닐)테트라졸을 얻었다. 이들 이성질체들은 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 분리되었다.
2-메틸-5-(3-니트로페닐)-2H-테트라졸(2.12g, 10mmol)에 에탄올(50mmol)이 첨가되었고 가열되어 환류되었다. 환류시, 그 혼합물에 SnCl2이수산화물(11.6g, 52mmol)이 첨가되었고, 그 혼합물은 환류시 2시간동안 가열되었다. 냉각후, 그 혼합물은 얼음/물(200mL)로 부어졌고 1N 수산화나트륨으로 (pH 7까지) 중화되었다. 그 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되었고, 그 필터 케익은 에틸아세테이트로 세척되었다. 조합된 여과액과 세척하고난 물에 대해 상이 분리되었고 수성상은 에틸 아세테이트 (2 × 250 mL)로 추출되었다. 조합된 유기상은 건조(MgSO4)되었으며 진공에서 증발하여 3- (2-메틸-2H-테트라졸-5-일) 아닐린을 얻었다.
상응하는 이소시아네이트는 실시예 240에서 기술된 트리포스겐방법을 이용하여 제조되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 552 (M+1), Rt= 6.58 분.
실시예 371 (일반적인 과정 (M))
4-{1-(4-시클로헥실페닐)-3-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5--일)페닐]우레이도메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 578 (M+1), Rt= 5.37 분.
실시예 372
3-{4- [1- (4-부틸페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
4-포르밀벤조산 (15 g, 100 mmol)이 DMF (250 mL)에 용해되었고, 1-히드록시벤조트리아졸 (14.9 g, 110 mmol)과 N- (3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소 (21.1 g, 110 mmol)가 첨가되었고 결과 혼합물이 실온에서 30분동안 교반되었다. 트리에틸아민 (34.8 mL, 250 mmol)과 β-알라닌 메틸 에스테르 염화수소 (15.4 g, 110 mmol)가 첨가되었고 결과 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반되었다. 트리에틸아민 (17.4 mL)과 β-알라닌 메틸 에스테르 염화수소 (7.7 g)가 더 첨가되었고 그 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 그 혼합물은 진공에서 농축되었고 잔류물은 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL)로 분획되었다. 유기 상은 건조 (MgS04)되었고 농축되어 16.2 g (70%) 오일 3- (4-포르밀벤조일아미노) 프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다.
위의 프로피온산 메틸 에스테르 (2.0 g, 8.5 mmol)가 DMF (20 mL)과 트리에틸 오르토포르메이트 (10 mL)에 용해되었고, 빙초산 (1 mL), 나트륨 시아노보로히드리드 (0.81 g, 12.8 mmol) 그리고 4-부틸아닐린(1.27 g, 8.5 mmol)이 첨가되었고 결과 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 그 혼합물은 진공에서 농축되었고 잔류물은 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해되었고 포화 수성 염화나트륨 (3 × 100 mL)으로 세척되었다. 유기 상은 건조 (MgS04)되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 헵탄 (3: 1)의 혼합물로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1.54 g (49%) 오일 3- {4- [ (4-부틸페닐아미노) 메틸]- 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다.
위의 프로피온산 메틸 에스테르 (0.5 g, 1.4 mmol)가 아세토니트릴 (10 mL)에 용해되었고, N, N-디이소프로필에틸아민 (232 μL, 1.4 mmol)과 4- (트리플루오로메톡시) 페닐- 이소시아네이트 (308 μL, 2.0 mmol)을 첨가하였고, 결과 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 4- (트리플루오로메톡시) 페닐이소시아네이트 (308 μL, 2.0 mmol)가 더 첨가되었고, 그 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 반응혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해되었고 물 (3 × 50 mL)로 세척되었고,건조(MgS04)되었고, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 1%빙초산을 함유하는 에틸아세테이트와 헵탄(1:1)의 혼합물로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 이것으로 0.53 g (69%) 오일 3- {4- [1- (4-부틸페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.00 분, m/z = 572 (M+1).
위의 프로피온산 메틸 에스테르 (0.53 g, 0.93 mmol)가 1,4-디옥산(50 mL)에 용해되었다. 4N 수성 수산화 나트륨 (6 mL)이 첨가되었고 결과혼합물은 실온에서 4시간동안 실온에서 교반되었다. 빙초산 (10 mL)이 첨가되었고, 그 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해되었고, 물 (30 mL)로 세척되었다. 수성상은 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출되었고, 조합된 유기물은 건조 (MgS04)되었고 농축되어 0.49 g (95%) 오일 표제 화합물을 얻었다.
실시예 373
3-{4-[1- (4-tert-부틸페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
위의 3- (4-포르밀벤조일아미노) 프로피온산 메틸 에스테르 (2.0 g, 8.5 mmol)가 DMF (20 mL)에 용해되었다. 트리에틸 오르토포르메이트 (10 mL), 빙초산 (1 mL), 나트륨 시아노보로히드리드 (0.81 g, 12.8 mmol) 그리고 4-tert-부틸아닐린 (1.27 g, 8.5 mmol)이 첨가되었고 결과 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 그 혼합물에 포화 수성 염화나트륨 (100 mL)이 첨가되었고, 그혼합물은 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 포화 수성 염화나트륨 (3 × 100 mL)으로 세척되었고, 건조 (MgS04)되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 에틸아세테이트와 헵탄(1:1)의 혼합물로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 0.87 g (30%) 오일 3- {4- [ (4-tert-부틸페닐- 아미노)메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 6.63 분, m/z = 369 (M+1).
위의 프로피온산 메틸 에스테르 (0.82 g, 2.2 mmol)가 아세토니트릴 (15 mL)에 용해되었고, N, N-디이소프로필에틸아민 (378μL, 2.2 mmol)과 4- (트리플루오로메톡시)페닐이소시아네이트 (500 μL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 결과 혼합물은 실온에서 5시간동안 실온에서 그리고 16시간동안 환류시 교반되었다. 냉각된 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고, 잔류물은 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해되었으며 물 (2 × 50 mL)로 세척되고, 건조(MgS04)되고, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 1% 빙초산을 함유하는 에틸아세테이트와 헵탄(1:1)의 혼합물로 부터 결정화되어 0.40 g (32%) 고체 3-{4- [1- (4-tert-부틸페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다.
위의 프로피온산 메틸 에스테르 (0.25 g, 0.44 mmol)가 1,4-디옥산 (25 mL)에 용해되었다. 4N 수성 수산화 나트륨 (6 mL)이 첨가되었고 그 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 36% 수성 염산 (10 mL)이 첨가되었고 그 혼합물으 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 건조 (MgS04)되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 디에틸에테르와 헵탄의 혼합물로 부터 결정화되어0.10 g (42%) 고체 표제 화합물을 얻었다.
실시예 374
4- [1- (4-tert-부틸페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
4-포르밀벤조산 메틸 에스테르 (10.6 g, 64 mmol)가 메탄올 (200 mL)에 용해되었다. 4-tert-부틸아닐린 (9.61 g, 64 mmol)이 첨가되었고 결과 현탁물은 15분동안 환류되었다. 실온까지 냉각후, TFA (5.18 mL, 68 mmol)가 첨가되고 나트륨 시아노보로히드리드 (3.26 g, 52 mmol)가 부분첨가되었고, 결과 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (200 mL)과 1 N 수성 수산화 나트륨 (150 그리고 100 mL)로 분획되었다. 유기 상은 건조 (MgS04)되었고, 진공에서 증발되어 19.0 g (99%) 고체 4- [ (4-tert-부틸페닐아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
위의 벤조산 메틸 에스테르 (0.73 g, 2.44 mmol)가 아세토니트릴 (7 mL)에 용해되었고, 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트 (405 μL, 2.68 mmol)가 첨가되었다. 결과 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반된후 1.5시간동안 환류되었다. 냉각과 진공에서 농축후, 잔류물은 에틸아세테이트와 헵탄(1:6)의 혼합물로 처음 용출되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후 1.14 g (94%) 오일 4- [1- (4-tert-부틸페닐)-3- (4-트리플루오로- 메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
TLC: Rf = 0.11 (Si02; 에틸 아세테이트/헵탄 (1: 6)).
HPLC-MS (방법 B): Rt= 9.05 분, m/z = 501 (M+1).
위의 우레이도메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.14 g, 2.28 mmol)가 1,4-디옥산 (25 mL)에 용해되었고, 1 N 수성 수산화 나트륨 (5 mL)을 첨가하였다. 결과 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반되었다. 에탄올 (15 mL)과 1 N 수성 수산화 나트륨 (5 mL)이 첨가되었고 결과 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 그 혼합물은 진공에서 농축되었고 1N염화수소산(100 mL)과 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 분획되었다. 조합된 유기상은 건조 (MgS04)되었고, 진공에서 농축되어 847mg (76%) 고체 4- [1- (4-tert-부틸페닐)-3- (4-트리플루오로- 메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조산을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.25 분, m/z = 487 (M+1).
위의 우레이도메틸-벤조산 (508 mg, 1.04 mmol)이 디클로로메탄 (20 mL)에 용해되었고, N, N-디이소프로필에틸아민 (546 μL, 3.13 mmol)과 2-(1H-벤조- 트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (321 mg, 1.15 mmol)가 첨가되었다. 결과 혼합물은 실온에서 30분동안 교반되었다. 5-아미노테트라졸 수산화물 (118 mg, 1.15 mmol)이 첨가되었고 결과 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 그 혼합물은 물 (200 mL)과 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 분획되었고, 조합된 유기상은 건조되어 진공에서 농축되었다. 잔류물은 1% 아세트산을 함유하는 에틸아세테이트와 헵탄(1:1)의 혼합물로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 이에 의해 194 mg (34%) 고체 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.95 분, m/z = 554 (M+1).
실시예 375
4-[3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
이 화합물은 실시예 374에 기술된 것과 유사하게 트랜스-4- [ (4- tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸벤조산 메틸 에스테르 (일반적인 과정 (K), 단계 1에 기술된 것처럼 제조)로부터 시작하여 그후 3,5-비스 (트리플루오로메틸) 페닐 이소시아네이트와의 반응이 뒤따르며, 가수분해와 5-아미노테트라졸과의 커플링이 뒤따른다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 612. Rt= 8.38 분.
실시예 376
4- [1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2- 히드록시카르바모일에틸) 벤즈아미드
3- {4- [1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노}- 프로피온산 (실시예 92; 0.2 g, 0.36 mmol에 기술된대로 제조)이 DMF (5 mL)에 용해되었고, 1-히드록시벤조트리아졸 (53 mg, 0.39 mmol)과 N- (3-디메틸아미노프로필)- N'-에틸카르보디이미드 염화수소 (75 mg, 0.39 mmol)가 첨가되고, 결과 혼합물은 실온에서 30분동안 교반되었다. 그 혼합물은 0℃까지 냉각되었고 N, N- 디이소프로필에틸아민 (85 μL, 0.50 mmol)과 0- (트리메틸실일) 히드록실아민 (60 μL, 0.50 mmol)이 첨가되었고 그 혼합물은 실온에서 16시간동안교반되었다. 그 혼합물은 진공에서 농축되었고 잔류물은 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해되고 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)용액으로 세척되었다. 수성상은 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출되었으며 조합된 유기 추출물은 건조(MgSO4)되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 빙초산 (9: 1)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 이에의해 95 mg (46%) 고체 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.32 분, m/z = 579 (M +1).
실시예 377
4-[l-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]-N-히드록시카르바모일메틸-벤즈아미드
이 화합물은 3- {4- [1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로- 메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노} 아세트산 (실시예 95)로 부터, 이화합물을 기술에서 알려진것과 같은 표준 펩티드 커플링 환경을 이용하는 O-트리메틸실일히드록실아민과 커플링에 의해 제조되었다.
미량분석. C28H35F3N405, 0.5H20에 대한 계산치:
C, 58.17%; H, 6.36%; N, 9.69%. 실측치:
C, 58.29%; H, 6.28%; N, 9.97%.
실시예 378
4- [3- (2-부틸-1, 3-디옥소-2, 3-디히드로-1 H-이소인돌-5-일)-1- (4-tert-부틸페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
DMF (50 mL)내의 4-니트로프탈이미드 (7.20 g, 37.5 mmol)와 n-브로모부탄 (25.5 g; 186 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (10.0 g; 72.5 mmol)이 첨가되고 결과 혼합물이 100℃까지 16시간동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고 물 (200 mL)과 에틸 아세테이트 (200 mL)로 분획되었다. 유기상은 분리되었고, 소금물로 1회 세척되었고, 무수 Na2SO4로 건조되었다. 그 용매는 진공에서 로터리증발에 의해 제거되어 오일 N-부틸-4-니트로프탈이미드를 얻고 그것은 방치하여 결정화된다. 수율: 9.37 g (100%).
메탄올 (30 mL)내의 N-부틸-4-니트로프탈이미드 (1.45 g, 5.8 mmol)의 용액이 잘 교반된 물 (40 mL)내의 나트륨 디티오니트 (6.50 g, 37.1 mmol)와 나트륨카르보네이트(3.22 g, 30.5 mmol)에 적가 첨가되는 한편 온도는 70℃에서 유지되었다. 첨가후, 70℃에서 가열이 30분동안 더 계속되었고, 그후 반응혼합물은 실온까지 냉가되었다. 반응 부피는 로터리 증발에 의해 1/3까지 감소되었다, 잔류 물 용액은 디에틸에테르(2 × 50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 무수 Na2SO4로 건조되었고, 건조물을 회수하였다. 잔류 오일은 에탄올/물로 부터 결정화되어 750 mg (59%) N-부틸-4-아미노프탈이미드를 얻었다.
N-부틸-4-아미노프탈이미드 (100 mg, 0.46 mmol)가 톨루엔 (2 mL)에 현탁되었고, 비스(트리클로로메틸) 탄산염 (50 mg, 0.17 mmol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 가열되어 1시간동안 환류되었다, 그후 냉각되어 로터리증발에 의해 건조물을 회수하였다. 그 고체 잔류물은 DMF (2 mL)에 재용해되었고, 4- [ (4-tert-부틸페닐아미노) 메틸]-N-2H-테트라졸-5- 일) 벤즈아미드 (161 mg, 0.46 mmol)가 첨가되고 그 혼합물은 100 ℃까지 2시간동안 가열되었다. 실온까지 냉각후, 물 (3 mL)이 첨가되었고 침전된 검(gum)은 여과에 의해 수집되었다. 아세토니트릴로부터의 재결정화로 흰색 분말의 표제 화합물을 얻었다. 수율: 20 mg (30%).
HPLC-MS (방법 B): 595.4 (M+1). Rt= 7.68 분.
실시예 379
4-{1-(4-시클로헥실페닐)-3-[1-(5-메톡시나프탈렌-2-일) 에틸]우레이도메틸}-N-(2H 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
이소시아네이트가 상응하는 카르복실산의 Curtius 재배열에 의해 그자리에서 제조되었다:
2- (5-메톡시나프탈렌-2-일) 프로피온산 (0.26 g, 1.12 mmol)이 톨루엔 (10 mL)에 용해되었다. 트리에틸아민 (0.52 mL)이 첨가되고 디페닐포스포릴 아지드(0.40 mL, 1.86 mmol)가 첨가되었다. 그 혼합물은 2시간동안 25℃에서 교반되었고 4- [ (4-시클로헥실페닐아미노)- 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드 (0.14 g, 0.37 mmol)가 첨가되었다. 25℃에서 16시간동안 교반이 계속되었고 그후 100℃에서 밤새 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었고 잔류물은 옹리제로 헵탄과 에틸아세테이트 (1: 1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 604 (M+1). Rt= 8.08 분.
실시예 380
4-[N-(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-N'- (4-트리플루오로메톡시벤조일) 히드라지노메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
트랜스-4-트리플루오로메톡시벤조산 N'- (4-tert-부틸시클로헥실) 히드라지드 (350 mg, 1.0 mmol) 와 메틸 4- (브로모메틸) 벤조에이트 (220 mg, 1.0 mmol)가 DMF (5.0 mL)에 용해되었다. 탄산수소나트륨 (300 mg)이 첨가되었고, 그 혼합물은 16시간동안 주위온도에서 질소환경하에서 교반되었다. 물 (30 mL)이 첨가되었고 그 혼합물은 디에틸에테르 (2 × 25 mL)로 추출되었다. 조합된 유기상은 Na2SO4로 건조되었고 진공에서 증발하여 흰색결정 메틸 4- [N- (4-tert-부틸시클로헥실)-N'- (4-트리플루오로메톡시벤조일) 히드라지노메틸벤조에이트를 얻었다. 수율: 430 mg (85%).
메틸 4- [N- (4-tert-부틸시클로헥실)-N'- (4-트리플루오로메톡시벤조일) 히드라지노메틸벤조에이트 (400 mg, 0.78 mmol)가 온화하게 가열함에 의해 메탄올 (40 mL)에 용해되었다. 실온까지 냉각후 , 수성 수산화 나트륨 (4 mL; 4N)이 첨가되었다. 그 혼합물은 가열되어 2시간동안 환류된 후 주변온도까지 냉각되었다. 아세트산 (3.0 mL)이 첨가된 후 용매가 진공에서 제거되었다. 물 (30 mL)이 잔류물에 첨가되었고, 불용성물질은 여과에 의해 수집되었다. 아세토니트릴로 부터 재결정화하여 4- [N- (4-tert-부틸시클로헥실)-N'- (4-트리플루오로메톡시-벤조일) 히드라지노메틸벤조산을 얻었다. 수율: 320 mg (83%).
HPLC-MS (방법 B): 493.2 (M+1). Rt= 7.92 분.
4- [N- (4-tert-부틸시클로헥실)-N'- (4-트리플루오로메톡시벤조일) 히드라지노메틸벤조산 (264 mg; 0.54 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 모노히드리드 (82 mg, 0.54 mmol) 그리고 N-에틸-N'-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 염화수소 (105 mg, 0.54 mmol)가 DMF (4.0 mL)에 용해되었다. 그 혼합물은 실온에서 30분동안 교반되었고, 그후 5-아미노테트라졸 모노히드리드(100 mg; 0.96 mmol)가 첨가되었다. 반응혼합물은 그후 주변온도에서 48시간동안 교반되게 방치되었다. 그 혼합물은 물(40 mL)에 부어졌고, 침전물은 여과에 의해 수집되었다. 물로 수회 세척후 그 물질은 진공에서 건조되어 흰색분말 표제 화합물을 얻었다. 수율: 257.2 mg; (86%).
HPLC-MS (방법 B): 560.4 (M+1). Rt= 7.77 분.
실시예 381
3-{4-[1-(1-시클로프로판카르보닐피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
4-[1-[4-(2-메톡시카르보닐에틸카르바모일)벤질]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4- [1- [4- (2-메톡시카르보닐에틸카르바모일) 벤질]-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 앞서 기술된 것과 유사하게 제조되었다(4-아미노피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하는 환원적인 아민화).
3-{4-[1-피페리딘-4-일-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르 히드로 염화물
Boc-보호기가 에틸 아세테이트 (2M)내의 20 mL HCl을 25 mL 에틸 아세테이트내의 4- [1- [4- (2-메톡시카르보닐에틸카르바모일) 벤질]-3- (4-트리플루오로메톡시-페닐)- 우레이도] 피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.60 g)에 첨가함에 의해 제거되었다. 25℃로 밤새 교반후 용매를 증발시켜 원하는 화합물을 얻었다.
3- {4- 1- (1-시클로프로판카르보닐피페리딘-4-일)-3- (4-트리플루오로메톡시-페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노}프로피온산 메틸 에스테르
DMF (5 mL)내의 3- {4- [1-피페리딘-4-일-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일- 아미노} 프로피온산 메틸 에스테르 염화수소 (0.20 g)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.30 mL)과 시클로프로필카르복실산 염화물 (0.16 mL)이 첨가되었다. 그 혼합물은 25℃로 밤새 교반되었다. 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL)가 첨가되었다. 그 상은 분리되었고 유기상은 NH4Cl (포화., 2 × 50 mL)과 물 (50 mL)로 세척되었다. MgS04로 건조하면서, 용매가 증발되고 잔류물은 칼럼 크로마토그래피로 정제되었다.
3-{4-[1-(1-시클로프로판카르보닐피페리딘-4-일)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노} 프로피온산
위의 3- {4- [1- (1-시클로프로판카르보닐피페리딘-4-일)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐)- 우레이도메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 메틸 에스테르 (0.17 g, 0.28 mmol)가 10 mL 에탄올에 용해되었고, 물 (1 mL)에 용해된 리튬 수산화물 (14 mg, 0.56 mmol)의 첨가에 의해 가수분해되었다. 그 혼합물은 50℃에서 2시간동안 교반되었다. 용매는 증발되고 물 (25 mL)이 혼합물에 첨가되었고 그후 HCl (1 N)를 첨가하여 pH를 3-4로 조절하면서 표제 화합물이 침전물로서 고립되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 577, Rt= 5.40 분.
실시예 382
3-{4-[1- (4-디에틸카르바모일시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일 아미노} 프로피온산
4- [ (4-카르복시시클로헥실아미노) 메틸]벤조산 메틸 에스테르
메틸 4-포르밀벤조에이트 (5 g, 30 mmol)가 DMF (60 mL)에 용해되었고, 4-아미노시클로헥실카르복실산 (4.36 g, 30 mmol)과 NaBH4(1. 1 g, 30 mmol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 70℃에서 밤새 교반되었다. 트리메틸오르토포르메이트 (10 mL)가 첨가되었고 그 혼합물은 100℃에서 밤새 교반되었다. 톨루엔이 첨가되었고 그 혼합물은 135℃까지 가열되었고 밤새 교반되었다. 용매가 증발되어 DMF 용액을 남기는데, 거기에 HCl (1 N, 30 mL)이 첨가되어 침전을 일으킨다. 원하는 생산물은 여과에 의해 수집되었다.
4-[1- (4-카르복시시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조산 메틸 에스테르
위의 4- [ (4-카르복시시클로헥실아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (1 g, 3.4 mmol)가 아세토니트릴 (25 mL)에 용해되었고 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트 (0.73 g, 3.4 mmol)가 첨가되었다. 50℃에서 밤새 교반후 250℃까지 냉각하여 침전물을 형성하는데 그것은 여과에 의해 제거되었다. 그 여과액은 진공에서농축되고 생산물은 움직이지 않는 상으로 실리카를 이용하고 옹리제로 에틸 아세테이트, 메탄올 그리고 아세트산의 혼합물(15: 1: 0.1)을 이용하는 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
4-[1-(4-디에틸카르바모일시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조산 메틸 에스테르
DMF (10 mL) 에 용해된 위의 4- [1- (4-카르복시시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (0.30 g, 0.6 mmol)에 1-에틸-3- (3- 디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염화수소 (EDAC, 0.12 g, 0.6 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 0.098g, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 30분 교반후, 디에틸아민(76 μL)이 첨가되었다. 그 혼합물은 밤새 25℃에서 반응하게하고 물 (100 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL)가 첨가되었다. 그 상은 분리되고 수성상은 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)추출되었다. 조합된 유기상은 MgS04로 건조되어 원하는 생산물은 얻었다.
3-{4-[1-(4-디에틸카르바모일시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
위의 4-[1-(4-디에틸카르바모일시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조산 메틸 에스테르가 이미 기술된 방법에 의해 표제 화합물로 전환되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 607, Rt= 6.50 분.
실시예 383
3-{4-[1,5-비스(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-비우레트메틸]벤조일아미노}프로피온산
에틸 3- (4-아미노메틸벤조일아미노) 프로파노에이트 염화수소가 β-알라닌 에틸 에스테르 염화수소와 4- (tert-부톡시카르보닐아미노메틸) 벤조산으로부터 당업자에게 알려진 방법으로 제조되었다.
3-{4- [3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산 에틸 에스테르
아세토니트릴 (5 mL)과 디이소프로필에틸아민 (0.15 mL)내의 에틸 3- (4-아미노메틸벤조일아미노) 프로파노에이트 염화수소 (0.25 g, 0.87 mmol)가 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트 (0.37 g, 1.74 mmol)와 50℃에서 밤새 반응되었다. 25℃까지 냉각하면서 그 생산물은 침전되었고 여과에 의해 수집되었다.
3-{4-[1,5-비스(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-비우레트메틸]벤조일아미노}프로피온산 에틸 에스테르
위의 DMF (5 mL)내의 3- {4- [3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노}- 프로피온산 에틸 에스테르 (0.32 g, 0.71 mmol) 용액에 나트륨히드리드(17 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였고, 그 혼합물은 25℃에서 1시간동안 교반되었다. 그후 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트 (0.22 g, 1.06 mmol)가 첨가되었고 그 혼합물은 5시간동안 25℃에서 교반되었다. 생산물은 여과에 의해 고립되었다.
3-{4-[1,5-비스(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-비우레트메틸]-벤조일아미노}-프로피온산
위의 3- {4- [1,5-비스 (4-트리플루오로메톡시페닐)-3-비우레트메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르가 이미 기술된 방법들에 의해 표제 화합물로 가수분해되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 629, Rt= 7.61 분.
실시예 384
3- (4-{ [Bis (4-트리플루오로메틸벤질) 아미노]메틸} 벤조일아미노) 프로피온산
수지결합 Fmoc β-알라닌
150 μmol Fmoc β-알라닌이 250 μL 디클로로메탄, 250 μL DMF 그리고 100 μL 디이소프로필에틸아민에서 용해되었고, 2-클로로트리틸 염화물 링커로 기능화된 50 mg 폴리스티렌 수지에 첨가되었다. 그 현탁물을 4시간동안 25℃에서 교반후, 수지가 여과에 의해 고립되었고 2 × 1 mL 디클로로메탄: 메탄올: 디이소프로필에틸아민 (17: 2: 1) 그리고 2 × 1 mL DMF로 세척되었다.
수지결합 3-{4-[ (9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노) 메틸]벤조일아미노}-프로피온산
위의 수지결합 Fmoc β-알라닌에 DMF내의 500 μL 20% 피페리딘 용액이 첨가되었다. 30분동안 교반하면서 그 수지를 유출시키고 1-히드록시벤조트리아졸 (50 mg/mL)과 DMF (2 × 1 mL)를 함유하는 1 mL DMF로 세척되었다. 그후 200 μmol 4- [ (9H-플루오렌- 9-일메톡시카르보닐아미노) 메틸] 벤조산 (74.2 mg)이 430 μL DMF에 용해되었고 70 μL 디에틸이소프로필아민이 첨가된후 200 μmol 브로모-tris-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP, 93 mg)가 500 μL DMF에 용해되었다. 그 혼합물은 4시간동안 25℃에서 교반된후 여과하고 수지를 3 × 1mL DMF로 세척하였다.
수지결합 3- (4-{[비스 (4-트리플루오로메틸벤질) 아미노]메틸} 벤조일아미노) 프로피온산
Fmoc 보호기가 DMF내의 500 μL 20% 피페리딘 용액을 이용하는 위의 수지결합 3- {4- [ (9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산으로 부터 제거되었다. 30분동안 교반하면서, 수지를 유출시키고 1-히드록시벤조트리아졸 (50 mg/mL)과 DMF (2 × 1 mL)를 함유하는 1 mL DMF , 2 × 1 mL 1,2-디클로로에탄 그리고 1 mL 1,2-디클로로에탄에 용해된 20 μL 아세트산으로 세척되었다.
결과 수지결합 3- (4-아미노메틸벤조일아미노) 프로피온산이 500 μL 1,2-디클로로에탄, 50 μL 아세트산 그리고 1 mL 1,2-디클로로에탄내의 148 mg NaBH (OAc)3(700 μmol)의 슬러리에 용해된 98 mg 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (700, μmol)로 처리되었다. 밤새 25℃에서 교반후 여과하고 2 × 1 mL 디클로로메탄, 2 × 1 mL CH30H: DMF (1: 1) 그리고 3 × 1 mL DMF로 세척하여 수지결합 3- (4- { [비스 (4-트리플루오로- 메틸벤질) 아미노] 메틸}-벤조일아미노) 프로피온산을 얻었다.
3-(4-{[비스(4-트리플루오로메틸벤질) 아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
위의 수지결합 3- (4- { [비스 (4-트리플루오로메틸벤질) 아미노] 메틸} 벤조일아미노)프로피온산 이 디클로로메탄내의 1 mL 5% TFA로 1시간동안 25℃에서 처리되었다. 생산물은 여과되고, 수지는 1 mL 디클로로메탄으로 세척되었다. 조합된 추출물은 진공에서 농축되었고, 잔류물은 50 μL DMSO + 500 μL CH3CN에서 용해되었고 Supelcosil ABZ+ 25 cm × 10 mm 5μ칼럼을 이용하는 제조용 HPLC에 의해 정제되었다. 시작 용리제 조성은 5% H20내의 CH3CN에서 30분동안 90% H20 내의 CH3CN로 바뀌는데 그것은 그후 5분동안 일정하게 유지된후 시작물질로 10분동안 돌아간다. 흐름 비율은 8 mL/분로 일정하게 유지하며 분당 1부분을 수집한다. 그 과정은 214 nm에서 작동하는 UV 검출기를 이용하여 감시되었다. 원하는 생산물을 함유하는 부분이 조합되었고 진공에서 증발되어 표제화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 539,5.90 분.
화학식 Im의 화합물의 용액상 합성을 위한 일반적인과정(N):
여기에서
A, Y, Z, E, X, D 그리고 R1는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다. 그리고
R은 C1-6-알킬이다.
단계 A:
적당한 디클로로메탄내의 카르보닐이 원하는 디클로로메탄내의 아민(1.1 eq)과 반응하였다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.5 eq.)를 첨가한후 촉매적인 양의 아세트산 또는 TFA가 첨가되었다. 반응은 방치되어 15시간동안 계속된다.
반응은 에틸 아세테이트로 희석되었고 포화 나트륨 비탄산염 (2 ×), 물 (2 ×), 소금물로 세척되었고, MgS04로 건조되었다. 용매를 증발시켜 가공되지 않은 원하는 아민을 얻었다.
단계 B:
단계 A로 부터의 디클로로메탄내의 아민에 R-OC(O)-A-Y-Z-C (O)-R1, 예를들면 디클로로메탄내의 에틸 3- [ (4-포르밀벤조일) 아미노)] 프로피오네이트(0.9 eq)를 첨가하였다. R-O(CO)-A-Y-Z-C(O)-R1는 일반적인 포르밀아릴카르복사미드의 제조 이하의 일반적인 과정 (J)에서 기술된것과 유사한 방식으로 제조될 것이다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.5 eq.)를 첨가하였고 그후 촉매적인 양의 아세트산 또는 TFA를 첨가하였다. 반응은 방치되어 15시간동안 계속되었다. 반응물은 에틸아세테이트로 희석되었고 포화 나트륨 비탄산염 (2 ×), 물 (2 ×),소금물로 세척되었고 MgS04로 건조되었다. 용매를 증발시켜 가공되지 않은 원하는 아민을 얻었다.
단계 C:
단계 B에서 얻어진 잔류물이 DMF에 용해되었고, 수성 2M 리튬 수산화물 (10 eq)이 첨가되었다. 반응물은 밤새 교반되어 여과되었다.
다음 실시예들은 일반적인 과정 (N)에 따라 제조되었다.
실시예 385 (일반적인 과정 (N))
3-(4-{[4-tert-부틸시클로헥실)-(4-트리플루오로메톡시벤질)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
MS (APCI, pos): 535.2, 536.2, 537.2.
실시예 386 (일반적인 과정 (N))
3- (4-{[(4-시클로헥실페닐)- (4-트리플루오로메톡시벤질) 아미노]메틸벤조일아미노) 프로피온산
MS (APCI, pos): 552.2
실시예 387 (일반적인 과정 (N))
3-(4-{[(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)-(4-트리플루오로메톡시벤질)아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
MS (APCI, pos): 561.2,562.2,489.2.
화학식 In의 화합물의 용액상 합성을 위한 일반적인 과정 (O):
여기에서
E, X, D, A, 그리고 V는 화학식 I에서 기술된 것과 같다. 그리고
R은 C1-6-알킬이다.
단계 A:
디클로로메탄내의 적당한 카르보닐화합물 , D-X-CHO가 디클로로메탄내의 원하는 아민 (1.1 eq)과 반응하였다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (1.5 eq.)를 첨가하였고 촉매적인 양의 아세트산 또는 TFA를 첨가하였다. 반응은 방치되어 15시간 계속되었다. 반응물은 에틸아세테이트로 희석되었고, 포화 비탄산나트륨 (2 ×), 물 (2 ×), 소금물로 세척되었고, MgS04로 건조되었다. 용매를 증발시켜 가공되지 않은 원하는 아민을 얻었다.
단계 B:
단계 A로 부터 디클로로메탄내의 아민에 디클로로메탄내의 C1-6-알킬 4-포르밀벤조에이트 (0.9 eq)이 첨가되었다. 이용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(1.5 eq.)가 첨가된후 촉매적인 양의 아세트산 또는 TFA가 첨가되었다. 반응은 방치되어 15시간동안 계속되었다. 반응물은 에틸아세테이트로 희석되었고 포화 비탄산나트륨(2 ×), 물 (2 ×), 소금물로 세척되었고, MgS04로 건조되었다. 용매를 증발시켜 가공되지 않은 원하는 아민을 얻었다.
단계 C:
단계 B에서 얻어진 잔류물이 DMF에 용해되었고, 수성 2M 리튬 수산화물 (10 eq)이 첨가되었다. 반응물은 밤새 교반되고, 에틸아세테이트로 희석되었고, 물 (3 ×), 소금물로 세척되었고, MgS04로 건조되었고 여과되고, 농축되었다.
단계 D:
디클로로메탄, DMF, 또는 THF와 같은 적당한 용매내의 단계 C로 부터의 산용액에 디이소프로필에틸아민 (5 eq)과 2- (1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (1.1 eq)이 첨가되었다. 반응은 30분동안 교반된후 5-아미노테트라졸 염화수소 (3 eq)가 첨가되었다. 용액은 실온에서 4시간동안 교반되었다. 용매는 감압하에서 증발되었다. 잔류물은 에틸아세테이트와 1N HCl에 녹여졌다. 유기 층은 분리되어지고, H20 (2 ×), 수성 NaHCO3(3 ×), 소금물 (2 ×)로 세척되고, MgS04로 건조되었고, 농축되어, 원하는 생산물을 얻었다.
다음 실시예들은 일반적인 과정 (O)에 따라 제조되었다.
실시예 388 (일반적인 과정 (O))
4-{ [ (4-시클로헥실페닐)- (4-트리플루오로메톡시벤질) 아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
MS (APCI, Neg): 549.2,550.2,551.2.
화학식 Io의 화합물의 용액상 합성을 위한 일반적인 과정(P):
여기에서
E 와 D는 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
A 는 -CH2-CH2-NH-또는-NH-이며,
V 는 테트라졸-5-일 또는 C(O)OR2, 여기에서 R2은 수소 또는 C1-6-알킬이다.
단계 A:
아세토니트릴내의 적당한 1차 아민 (0.011 mmol)이 아세토니트릴내의 N, N'-디숙신이미딜 탄산염 (0.011 mmol)을 함유하는 반응기 튜브안으로 분배되었다. 그 용액들은 실온에서 4시간동안 실온에서 교반되어 상응하는 카르바메이트 정량적수율을 얻었다.
단계 B:
단계 A로 부터의 결과 카르바메이트에 상응하는 아세토니트릴 내의 아민 (0.011 mmol)이 첨가되었다. 반응물은 80℃에서 밤새 교반되었다. 감압하에서의 용매의 증발로 원하는 우레아를 얻었다.
V가 C(O)OC1-6-알킬인 경우, 세번째 합성 단계 C는 C(O)OC1-6-알킬이 C(O)OH로 가수분해되는 곳에 첨가될 것이다.
단계 C:
단계 B에서 얻어진 잔류물이 DMF에 용해되었고, 수성 2 M 리튬 수산화물 (10 eq.)이 각 반응 용기안으로 첨가되었다. 그 샘플들은 밤새 교반되고 여과되었다. 수성 1 N HCl이 그후 첨가되어 원하는 카르복실산을 얻었다.
다음 실시예들은 일반적인 과정 (P)를 따라 제조되었다.
실시예 389 (일반적인 과정 (P))
4-{1-(4-시클로헥실페닐)-3-[3-(프로판-2-술포닐메틸)페닐]우레이도메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
THF (100 mL)내의 3-니트로벤질 브롬화물 (3 g, 13.9 mmol)과2-프로판티올(1.16 g, 15.3 mmol)에 CsCO3, (6.5 g, 20 mmol)가 첨가되었다. 그 혼합물은 16시간동안 환류되었고, 여과되었다. 여과액에 과잉 3-클로로퍼옥시벤조산이 첨가되었다. 그 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었고, 농축되어 부피가 1/3이 되었고, 물 (100 mL)로 희석되고, 에테르로 추출되었다. 유기상은 10% 탄산나트륨으로 세척되었고, 증발(Na2SO4)되었고, 농축되어 원하는 생산물과 시작물질을 함유하는 혼합물을 제공한다. 헥산과 에틸 아세테이트 (2: 1)의 혼합물로 용출되는 실리카겔 크로마토그래피를 거쳐 순수 이소프로필 3-니트로벤질 술폰 (2.7 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (d, 6H), 3.09 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.2-8.3 (s, d 겹침, 2H).
위의 에탄올 (50 mL)내의 이소프로필 3-니트로벤질 술폰 (1.4 g, 5.8 mmol)용액에 100 mg Pd/C (10%)가 첨가되었다. 그 혼합물은 수소 환경하에서 실온에서 30분동안 교반되었다. 촉매가 여과되고, 여과액은 농축되어 이소프로필 3-아미노벤질술폰을 얻었다.
이 표제 화합물이 디- (N-숙신이미딜) 탄산염를 갖는 우레아의 형성을 위한 일반적인 과정에 따르는 이소프로필 3-아미노벤질술폰과 4- [ (4-시클로헥실- 아닐리노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드로 부터 제조되었다.
LC-MS (APCI, pos.): 616 (M+1).
실시예 390 (일반적인 과정 (P))
3-(4-{1-(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)-3-[3-(N-에틸-N-페닐술패모일)-4-메틸페닐]우레이도메틸}벤조일아미노) 프로피온산
MS (APCI, pos.): 703.3 (M+1).
실시예 391 (일반적인 과정 (P))
3-(4-{1-(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)-3-비페닐-2-일메틸}우레이도메틸}벤조일아미노) 프로피온산
MS (APCI, pos.): 596.4 (M+1).
실시예 392 (일반적인 과정 (P))
5-(3-{3-(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)-3-[4-(2-카르복시에틸카르바모일)벤질]우레이도}페닐)-2-메틸푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
MS (APCI, pos.): 644.3 (M+1).
실시예 393 (일반적인 과정 (P))
3-{4-[1-(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)-3-(3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
MS (APCI, pos.): 652.2,654.1 (M+1).
실시예 394 (일반적인 과정 (P))
3-{4- [1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐) 우레이도메틸]벤조일- 아미노) 프로피온산
MS (APCI, pos.): 646.2,648.2 (M+1).
실시예 395 (일반적인 과정 (P))
3-{4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3, 5-디클로로벤질) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
단계 A:
아세토니트릴 (10 mL)내의 D-NH2(예를들면. 3,5-디클로로벤질아민) (1.13 mmol)용액에 N, N'-디숙신이미딜탄산염 (360 mg, 1.13 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간동안 교반되었다.
단계 B:
중간체 3- {4- [ (4-시클로헥실페닐아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르 (1.13 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (440 mg, 3.42 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었고, 반응 혼합물은 75℃에서 밤새 가열되었고 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 에틸아세테이트에 용해되었고 1 N HCl (2 ×), 소금물 (3 ×)로 세척되었으며, MgS04로 건조되었고, 여과되었고, 농축되었다. 그 물질은 실리카겔로 유도 되었으며 에틸 아세테이트/헥산 (20/80)으로 용출되었다.
단계 C:
단계 B로 부터의 생산물 (150 mg, 0.250 mmol)이 메탄올 (20 mL)에 용해되었고, 2 M LiOH (20 mL) 이 첨가되었다. 반응은 30분동안 교반되었고 농축되었다. 잔류물은 실리카겔 칼럼으로 유입되었고, 에틸아세테이트로 용출되었다. 에틸에테르/디클로로메탄으로 부터 재결정화에 의해 베이지색의 고체 표제화합물(35mg, 25%수율)을 얻었다.
MS(APCl, pos): 582.1, 584.2.
실시예 396 (일반적인 과정 (P))
4- [1- (4-시클로헥실페닐)-3- (2, 2, 3, 3-테트라플루오로-2, 3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일) 우레이도- 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
아세토니트릴 (10 mL)내의 2,2,3,3-테트라플루오로-6-아미노-2, 3-디히드로벤조 [1,4] 디옥신 (120 mg, 0.53 mmol)용액에 N, N'-디숙신이미딜탄산염 (130 mg, 0.53 mmol)이 첨가되었고, 4시간동안 실온에서 교반후, 4- [ (4-시클로헥실페닐아미노)- 메틸]-N-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드 (200 mg, 0.53 mmol)와 디이소프로필에틸아민 (210 mg, 1.59 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물이 75℃에서 밤새 가열되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해되었고 1 N HCl (2 ×), 소금물 (3 ×)로 세척되었고, MgS04로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 그 물질은 실리카겔로 유입되었고 MeOH/에틸 아세테이트 (5/95)로 용출되었다. 가공하지 않은 생산물은 그후 에틸 아세테이트/헥산로 부터 재결정화되어 흰색 베이지 분말(12 mg, 0.019 mmol) 표제 화합물을 얻었다.
MS (APCI, pos): 626.2, 627.2.
실시예 397 (일반적인 과정 (P))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3,5-디클로로벤질)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
3,5-디클로로벤질아민 (200 mg, 1.14 mmol)에 N, N'- 디숙신이미딜탄산염 (360 mg, 1.13 mmol)이 첨가되었다. 실온에서 4시간동안 교반후, 테트라졸일아미노아미도벤질아닐린 (420 mg, 1.13 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (440 mg, 3.42 mmol)이 첨가되었다. 그 반응은 75℃에서 밤새 가열되었고 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 녹여졌고, 1 N HCl (2 ×), 소금물 (3 ×)로 세척되었고, MgS04로 건조되었고, 여과되었고, 농축되었다. 표제 화합물은 제조용 HPLC에 의해 정제되었다.
MS (APCI, pos): 580.0.
화학식 Ip의 화합물의 용액상 합성을 위한 일반적인 과정 (Q):
여기에서
A, R1, E 그리고 D 는 화학식 Ia에 대해 정의된 것과 같다.
Lea는 클로로, 브로모, 요오도, 메실 또는 토실과 같은 이탈기이다, 그리고
수지 Wang 링커와같은 링커를 갖는 폴리스티렌 수지를 나타낸다:
여기에서 PS 폴리스티렌을 나타낸다.
단계 A, 단계 B 그리고 단계 C는 일반적인 과정 (A)이하에서 기술된 것과 같이 수행된다.
선택적으로, 수지는 2-클로로트리틸 링커를 갖는 폴리스티렌 수지일 수 있다. 이 경우, 단계 A는 예를들면 일반적인 과정 (L) 또는 일반적인 과정 (V)에서 기술된 것과 같이 수행된다.
단계 D:
반응은 단계 C에서 기술된 대로 얻어진 수지결합 중간체를 비스트리클로로메틸 탄산염 (3.3 당량)과 함께 교반하여 수행된다. 반응은 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민 그리고 그와 유사한것과 같은 10당량 염기를 함유하는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 톨루엔과 같은 용매에서 수행된다. 반응은 0℃ - 40℃, 바람직하게는 0℃ - 20℃에서 수행된다. 반응이 완결되었을때(1-3 h), 과잉 시약은 여과에 의해 제거된다. 수지는 디클로로메탄으로 세척되었고 진공에서 건조되어 수지결합 클로로카르바모일 유도 중간체를 남긴다.
단계 E:
반응은 단계 D에서 얻어진 수지결합 클로로카르바모일 유도 중간체를 타입 D-OH의 10-20몰 과잉 알코올로 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 디아자비시클로운디센 또는 바람직하게는 [2.2.2]-디아자비시클로옥탄과 같은 염기의 같은 몰수 하에서 교반함에 의해 수행된다. 반응은 DMF, N-메틸-2-피롤리돈, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, THF, 톨루엔 또는 이들의 하나 또는 이상의 혼합물과 같은 용매에서 수행된다. 반응은 0℃ - 120℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 반응이 완결되었을때 (12-16 시간) 과잉 시약은 여과에 의해 제거된다. 수지는 그후 반응중에 이용된 용매와 함께 세척된후 디클로로메탄으로 수회 세척되었다. 수지는 진공에서 건조되어 수지결합 카르바메이트를 남긴다.
단계F:
반응은 알려져 있고 (The combinatorial Index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p.21) 일반적으로 수지결합 중간체를 디클로로메탄내의 THF 5-95% 용액과 함께 교반함에 의해 수행된다. 반응은 0℃ - 40℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 반응이 완결되었을때, 생산물은 여과에 의해 제거된다. 수지는 연속적으로 반응중에 이용된 용매로 세척되고, 선택적으로는 TFA를 함유한다. 생산물과 세척물이 수집되고, 용매가 진공에서 제거된다.
발명에 따르는 화학식 (Ip)의 화합물의 제조를 예시하는 구체적인 실시예들이 아래에 있다.
실시예 398 (일반적인 과정 (Q))
3- (4- { [ (비페닐-4-일옥시카르보닐)- (4-tert-부틸시클로헥실) 아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
단계D:수지결합 3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-N-(클로로카르바모일)아미노메틸]벤조일아미노}프로피온산
일반적인 과정 A하의 단계 C에 따라 제조되는 수지결합 3- {4- [1- (4-tert-부틸시클로헥실) 아미노메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 (100 mg, 0.1 mmol)이 디클로로메탄에 1시간동안 현탁되었다. 용매는 여과에 의해 제거되었고, 디클로로메탄 (1,0 mL)내의 비스트리클로로메틸 탄산염 (89 mg, 0.3 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (175 ul, 1.0 mmol)의 혼합물이 첨가되었다. 그 혼합물은 90 분동안 실온에서 교반되었다. 과잉시약은 여과에 의해 제거되었고, 수지는 그후 디클로로메탄 (4 ×)으로 세척되었다. 수지는 진공에서 건조되어 105 mg 수지결합 3- {4- [1- (4-tert-부틸시클로헥실)-N- (클로로카르바모일) 아미노메틸] 벤조일아미노} 프로피온산을 남겼다.
단계 E: 수지결합 3-(4-{[(비페닐-4-일옥시카르보닐)-(4-tert-부틸시클로헥실)아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
단계 D에서 제조된 수지 (50 mg, 0.05 mmol)에 (85 mg; 0.5 mmol) 비페닐-4-올과, DMF (1.0 mL)내의 (2.2.2)-디아자비시클로옥탄 (56 mg; 0.5 mmol)의 용액이 첨가되었다. 그 혼합물은 실온에서 밤새 교반되었다. 용매가 제거되었고, 수지는 DMF (3 ×)로 세척후 디클로로메탄 (10 ×)으로 세척한다. 수지는 진공에서 건조되어 65 mg 수지결합 3- (4- { [ (비페닐-4-일옥시카르보닐)- (4-tert-부틸시클로헥실) 아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산을 남긴다.
단계 F: 3- (4-{[ (비페닐-4-일옥시카르보닐)- (4-tert-부틸시클로헥실) 아미노]메틸}- 벤조일아미노) 프로피온산
위에서 얻어진 수지에 2 mL 50% 디클로로메탄내의 TFA가 첨가되었다. 30분동안 25℃에서 교반후, 용매는 여과에 의해 제거된다. 수지는 50% 디클로로메탄내의 TFA로 2회 세척되고, 조합된 여과액과 세척물은 속도 진공 원심분리기에 의해 증발되어 건조되어 엷은색 오일의 표제 물질을 남긴다. 그 생산물은 분석 HPLC-MS와NMR에 의해 특성화 되어 졌다.
실시예 399 (일반적인 과정 (Q))
3- (4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)- (4-니트로페녹시카르보닐) 아미노]메틸벤조일아미노) 프로피온산
실시예 400 (일반적인 과정 (Q))
3- (4-{[(4-시클로헥실페닐)- (3, 5-디클로로페녹시카르보닐) 아미노]메틸} 벤조일아미노)- 프로피온산
실시예 401 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(3,4-디클로로페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 402 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(3,5-디클로로페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 403 (일반적인 과정 (Q))
3- (4-{ [ (3,5-비스 (트리플루오로메틸) 페녹시카르보닐)- (4-tert-부틸시클로헥실) 아미노]메틸- 벤조일아미노) 프로피온산
실시예 404 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(2,4-디브로모페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 405 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(4-트리플루오로메톡시페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
실시예 406 (일반적인 과정 (Q))
(4-tert-부틸페닐)-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]카르바믹산 3,5-비스(트리플루오로- 메틸)페닐 에스테르
실시예 407 (일반적인 과정 (Q))
3- (4-{[(4-tert-부틸페닐)- (2, 4-디클로로페녹시카르보닐) 아미노]메틸벤조일아미노)- 프로피온산
실시예 408 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(3-트리플루오로메톡시페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
실시예 409 (일반적인 과정 (Q))
3- (4-{[ (4-tert-부틸페닐)- (3, 5-디클로로페녹시카르보닐) 아미노]메틸벤조일아미노)- 프로피온산
실시예 410 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시카르보닐)-(4-tert-부틸페닐)아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
실시예 411 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-tert-부틸페닐)-(4-트리플루오로메톡시페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 412 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-tert-부틸페닐)-(3-트리플루오로메톡시페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 413 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-tert-시클로헥실페닐)-(4-니트로페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 414 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-시클로헥실페닐)- (3-니트로페녹시카르보닐) 아미노]메틸} 벤조일아미노) 프로피온산
실시예 415 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-시클로헥실페닐)-(2-니트로페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노}프로피온산
실시예 416 (일반적인 과정 (Q))
3- (4-{[(4-시클로헥실페닐)- (2, 4-디클로로페녹시카르보닐) 아미노]메틸벤조일아미노)- 프로피온산
실시예 417 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-시클로헥실페닐)-(3,4-디플루오로페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 418 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-시클로헥실페닐)-(4-메틸술패닐페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 419 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시카르보닐)-(4-시클로헥실페닐)아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
실시예 420 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-시클로헥실페닐)-(2,4-디브로모페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
실시예 421 (일반적인 과정 (Q))
3-(4-{[(4-시클로헥실페닐)-(3-트리플루오로메톡시페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
화학식 Iq의 화합물의 고체상 합성을 위한 일반적인 과정 (R):
여기에서
A, R1, E 그리고 D는 화학식 Ia에 대해 정의된 것과 같다.
Lea는 클로로, 브로모, 요오도,메실 또는 토실과 같은 이탈기이다, 그리고
수지는 Wang 링커와 같은 링커를 갖는 폴리스티렌수지를 나타낸다:
여기에서 PS 폴리스티렌을 나타낸다.
단계 A 와 단계 B 는 일반적인 과정 A이하 기술된 것 처럼 수행된다.
단계 C:
반응은 단계B에서 얻어진 수지 결합 중간체를 10-20몰 과잉 히드라지드와 교반함에 의해 수행된다. 구핵성 치환은 DMSO, DMF, N-메틸-2-피롤리돈 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매내에서 수행된다. 반응은 20℃ - 120℃, 바람직하게는 60 ℃ - 80 ℃에서 수행된다. 반응이 종결되었을때, 과잉 시약은 여과에 의해 제거된다. 수지는 연속적으로 반응에서 이용된 용매로 세척된후, 메탄올로 세척되었다. 수지결합 생산물은 또한 건조되었고 분석될 수 있다.
단계 D:
환원적인 아민화가 일반적으로 알려져 있고(The combinatorial Index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 167), 단계 C에서 얻어지는 수지 결합 히드라지드를 낮은 pH(아세트산 또는 포름산과 같은 산의 첨가에 의해)에서 과잉 알데히드 또는 케톤과 교반함에 의해 수행된다. 반응은 THF, DMF, N-메틸-2-피롤리돈, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리메틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트, 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매하에서 수행된다. 환원 시약으로서 나트륨 시아노보로히드리드가 이용될 수 있다.반응은 20℃ - 120℃, 바람직하게는 25 ℃에서 수행된다. 반응이 종결되었을때, 과잉 시약은 여과에 의해 제거되고, 수지는 반응중에 이용되었던 용매로 수회 세척되었다. 수지결합 생산물은 또한 건조되었고 분석될수 있다.
단계 E:
분열 반응은 알려져 있고(The combinatorial Index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 21), 일반적으로 수지결합 중간체를 5-95% 디클로로메탄내의 TFA용액과 교반에 의해 수행된다. 반응은 0℃ - 40℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다. 반응이 종결되었을때, 생산물은 여과에 의해 제거된다. 수지는 연속적으로 반응중 이용된 용매, 선택적으로는 TFA를 함유하는 용매로 세척되었다. 그 생산물과 세척물이 수집되고 용매는 진공에서 제거된다.
발명에 따른 화학식 Iq의 화합물의 제조를 예시하는 구체적인 실시예가 아래에 제공된다.
실시예 422 (일반적인 과정 (R))
3-{4- [N- (3, 5-디클로로벤질)-N'- (4-트리플루오로메톡시벤조일) 히드라지노메틸]벤조일아미노}- 프로피온산
단계 C:수지결합 3-{4-[N'-(4-트리플루오로메톡시벤조일) 히드라지노메틸]벤조일아미노} 프로피온산
일반적인 과정 (A)이하에 기술된 것처럼 제조된 수지결합 3- [4- (브로모메틸) 벤조일아미노] 프로피온산 (50 mg; 0.05 mmol)이 1시간동안 DMSO에 현탁되었다. 용매는 여과에 의해 제거되었고, DMSO (1 mL)내의 4-트리플루오로메톡시벤조일히드라지드 (110 mg; 0.5 mmol)용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃에서 16시간동안 교반된 후 과잉 시약은 여과에 의해 제거되었다. 수지는 그후 DMF (3 × 1 mL)로 세척된후 디클로로메탄 (3 × 1 mL)으로 세척되어 50 mg 수지결합된 3- {4- [N'- (4- 트리플루오로메톡시벤조일) 히드라지노메틸] 벤조일아미노} 프로피온산을 얻었다.
단계 D: 수지결합 3-{4-[N-(3,5-디클로로벤질)-N'-(4-트리플루오로메톡시벤조일) 히드라지노메틸]벤조일아미노}프로피온산
위에서와 같이 얻어진 수지결합 중간체에 트리메틸 오르토포르메이트 (1.0 mL)내의 3,5-디클로로-벤즈알데히드 (175 mg, 1.0 mmol)와 아세트산 (0.1 mL)의 혼합물이 첨가되었다. 그 수지는 주변온도에서 2시간동안 교반되었고, DMF (1.0 mL) 에 용해된 나트륨 시아노보로히드리드 (63 mg, 1.0 mmol)가 첨가되었고 그 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 과잉시약은 여과에 의해 제거되었고, 그 수지는 DMF (3 × 1 mL)로 세척후 디클로로메탄 (8 ×)로 세척되었다.
단계 E: 3-{4-[N- (3, 5-디클로로벤질)-N'- (4-트리플루오로메톡시벤조일) 히드라지노메틸]- 벤조일아미노}프로피온산
위에서 얻어진 수지에 2 mL 50% 디클로로메탄내의 TFA가 첨가되었다. 30분동안 25℃에서 교반된 후, 용매가 여과에 의해 제거되었다. 수지는 50% 디클로로메탄내의 TFA로 2회 세척되었고, 조합된 여과액과 세척물은 속도 진공 원심분리기에 의해 건조되어 엷은 색 오일 표제화합물을 남겼다.
그 생산물은 분석LC-MS와 NMR로 특성화되어진다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 584.2 (M+1). Rt= 7.11 분.
실시예 423 (일반적인 과정 (R))
3-{ 4-[ N-[4- (1, 1-디메틸프로필) 시클로헥실]-N'- (4-트리플루오로메톡시벤조일) 히드라지노메틸]- 벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 578.2 (M+1). Rt= 7.74 분.
실시예 424 (일반적인 과정 (R))
3-{4-[N-(4-tert-부틸시틀로헥실)-N'-(4-트리플루오로메톡시벤조일)히드라지노메틸]벤조일아미노} 프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 564.4 (M+1). Rt= 7.47 분.
실시예 425 (일반적인 과정 (R))
3-{4-[N-(옥타히드로-4,7-메타노인덴-5-일)-N'-(4-트리플루오로메톡시벤조일)히드라지노메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 560.4 (M+1). Rt= 7.51 분.
실시예 426 (일반적인 과정 (R))
3-{4-[N-(4-페닐시클로헥실)-N'-(4-트리플루오로메톡시벤조일)히드라지노메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 584.4 (M+1). Rt= 7.01 분.
실시예 427 (일반적인 과정 (R))
3-{4-[N-(데카히드로나프탈렌-2-일)-N'-(4-트리플루오로메톡시벤조일)히드라지노메틸]벤조일아미노} 프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 562.4 (M+1). Rt= 7.24 분.
실시예 428 (일반적인 과정 (R))
3-{4-[N'-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-N-(4-tert-부틸시클로헥실)히드라지노메틸]벤조일아미노} 프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 616.4 (M+1). Rt= 8.11 분.
실시예 429
3-{4- [N- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-N'- (4-트리플루오로메톡시벤조일) 히드라지노메틸]- 벤조일아미노} 프로피온산
얼음-냉각된 THF (100 mL)내의 히드라진 수산화물 (16 mL, 25% (w/w), 125 mmol)용액에 THF (50 mL)내의 4-트리플루오로메톡시벤조일 염화물 (4.3 g, 19.2 mmol)의 용액이 30 분동안 첨가된 후 에테르(200 mL)로 희석되었다. 탁한 유기 용액이 그후 물 (3 × 200 mL)과 소금물 (200 mL)로 세척되었다. 건조(Na2SO4)후 용매가 로터리 증발에 의해 제거되었다. 고체 잔류물이 에탄올/물 (1: 1,200 mL)에 용해되었고, 불용성 물질은 여과되었고, 여과액은 건조되어 3.63 g (86%) 순수 4-트리플루오로메톡시벤조산 히드라지드를 남긴다.
1H NMR(DMSO-d 6), 300MHz: δ9.90(s, 1H); 7.92(d, 2H); 7.45(d, 2H), 4.52(bs, 2H).
HPLC-MS (방법 B): Rt= 4.04 분, m/z = 221 (M+1).
위의 4-트리플루오로메톡시벤조산 히드라지드(3.60 g, 16.3 mmol)와 4-tert-부틸시클로헥사논 (2.52 g, 16.3 mmol)이 에탄올 (150 mL)에 용해되었고, 그 용액은 가열되어 환류된다. 30분후, 분말나트륨 보로히드리드 (0.96 g, 25.2 mmol)가 조심스럽게 첨가되고, 그 혼합물은 환류시 첨가적으로 30분 동안 교반되었다. 반응은 25℃로 냉각되었고, 나트륨 보로히드리드의 잔류물은 아세트산 (10 mL)의 첨가에 의해 식힌다. 반응혼합물의 부피는 로터리 증발에 의해 1/3까지 감소후 물 (100 mL) 과 디에틸에테르(200 mL)를 첨가한다. 유기상은 그 후 수집되고, 소금물로 1회 세척되며, 무수 Na2SO4로 건조되었다. 유기 상은 건조되었고, 잔류 오일은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어(실리카 겔 G 60, 에틸 아세테이트/헵탄 (1: 4)) 4-트리플루오로메톡시벤조산 N'- (4-tert-부틸시클로헥실) 히드라지드의 순수 트랜스와 시스 이성질체를 얻었다.
트랜스 이성질체: TLC: Rf= 0.10 에틸 아세테이트/헵탄 (1: 4).
시스 이성질체: TLC: Rf= 0.25 에틸 아세테이트/헵탄 (1: 4).
트랜스-3-4- [N- (4-tert-부틸시클로헥실)-N'- (4-트리플루오로메톡시벤조일) 히드라지노메틸]벤조일 아미노} 프로피온산
트랜스-4-트리플루오로메톡시벤조산 N'- (4-tert-부틸시클로헥실)히드라지드(715mg, 2mmol)이 DMSO(8mL)에 용해되었고, 실시예 1에 기술된 것과 같이 제조된 3-[4-(브로모메틸)벤조일]아미노프로파노산 유도 Wang수지(2.0g, 로딩 app. 0.5mmol/g)에 첨가되었다. 그 혼합물은 80℃까지 24시간동안 가열되었고, 그후 냉각되었다. 유출후, 수지는 DMSO(3×), DMF(3×) 그리고 디클로로메탄(10×)으로 세척되었다. 50% TFA/디클로로메탄 용액(8mL)가 그후 첨가되었고, 그 혼합물은 30분동안 25℃에서 방치되었다. 상청액이 수집되었고, 수지는 그후 50% TFA/디클로로메탄용액(8mL)로 한번 세척되었다. 조합된 상청액과 세척물이 로터리 증발에의해 건조되어 갈색오일을 남긴다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 G60, 400메시, 48% 에틸 아세테이트, 48%헵탄, 4%아세트산)에 의해 더욱 여과되며, 결정화(에탄올/물)에 의해 표제화합물의 미세한 침상결정체를 얻었다.
Rf= 0. 15 에틸 아세테이트/헵탄 (1: 1).
HPLC-MS (방법 B): Rt= 7.57 분, m/z = 564 (M+1).
화학식 Ib의 화합물의 고체상 합성을 위한 일반적인 과정 (S):
단계 B 와 C 가 일반적인 과정 (C)와 비교해볼때 일부 변경되어 단계 C는 수지결합 알데히드 또는 케톤의 환원적인 아민화 이다:
(화학식 Ib)
여기에서
A, Z, R1, E 그리고 D는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다,
X는 -S(O)2-(CH2))r-,-C(O)NH- 또는 -C(S)NH-이다, 여기에서 r 은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다,
Lea'는 -OSu, 클로로, 페녹시 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이며,
수지는 Wang 링커와 같은 링커를 갖는 폴리스티렌 수지를 나타낸다:
여기에서 PS는 폴리스티렌을 나타낸다.
단계 B:
Fmoc 보호기가 20% DMF내의 피페리딘용액을 이용하여 제거되는데, 그것은 수지로 첨가되고 0.5시간동안 와류된다. 유출후 그 수지는 1-히드록시벤조트리아졸 (50 mg/mL)을 함유하는 DMF 와 DMF로 세척되었다.
아크릴화(The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 78)가 DMF, N-메틸피롤리디논, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매의 하에서, 선택적으로는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 또다른 삼분자의 아민과 같은 염기의 존재하에서, 과잉 산(Ⅲ)를 첨가함에 의해 수행되고, 그후 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 2-(1H-9-아자벤조트리아졸-1-일)-1, 1, 3, 3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1H-9-아자벤조트리아졸-1-일)-1, 1, 3, 3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플화제에 의해 DMF, N-메틸피롤리디논, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매에서, 선택적으로는 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진, N-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7- 아자벤조트리아졸과 같은 곁반응 억제제의 존재하에서 수행된다 . 반응은 20 ℃ - 40 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 수행되며, 과잉시약은 여과되고, 수지는 반응중에 이용되는 용매로 수회 세척되었다.
단계 C:
반응은 일반적으로 알려져 있고, (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 133) 일반적으로 수지결합 알데히드 또는 케톤을 과잉 아민과 낮은 pH (아세트산 또는 포름산과 같은 산의 첨가에 의해)에서 THF, DMF, N-메틸피롤리디논, 메탄올, 에탄올, DMSO, 디클로로 메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리메틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트, 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매내에서 수행된다. 환원제로는 나트륨 시아노보로히드리드가 이용될 것이다. 반응은 20℃ - 120℃, 바람직하게는 25℃에서 수행된다.
실시예 430 (일반적인 과정 (S))
3-{4-[1-(4-브로모페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
단계 A: 수지결합 Fmoc β-알라닌
150 μmol Fmoc β-알라닌이 500μL DMF와 디이소프로필에틸아민 (430: 70)의 혼합물에 용해되었고 ,링커와 기능화된 50 mg 폴리스티렌 수지에 첨가되었다. DMF (500 μL)에 용해된 200 μmol PyBrOP 가 첨가되었다. 그 현탁액을 4시간동안25℃에서 교반후, 그 수지는 여과에 의해 고립되었고 3 × 1 mL DMF로 세척되었다.
단계 B: 수지결합 3- (4-포르밀벤조일아미노) 프로피온산
위의 수지 결합 Fmoc β-알라닌에 1000 μL 20% DMF내의 피페리딘용액에 첨가되었다. 30분동안 교반하면서, 수지를 유출시키고 1-히드록시벤조트리아졸 (50 mg/mL)과 DMF (2 × 1 mL)를 함유하는 1 mL DMF로 세척하였다. 그후 200 μmol 4-포르밀벤조산 (30 mg)과 디이소프로필에틸아민 (70 μL)이 DMF (430 uL)에 용해되었고 수지에 첨가된 후 DMF (500 μL)에 용해된 200 μmol PyBrOP 에 첨가되었다. 그 혼합물은 4시간동안 25℃에서 교반후 DMF (3 × 1 mL)와 트리메틸오르토포르메이트 (1 × 1 mL)를 갖는 수지의 여과와 세척이 뒤따른다.
단계 C: 수지결합 3-{4-[(4-브로모페닐아미노) 메틸]벤조일아미노}프로피온산
위의 수지결합 3- (4-포르밀벤조일아미노) 프로피온산 (50 mg)이 DMF (500μL)와 트리메틸오르토포르메이트 (500 μL)의 혼합물내의 4-브로모아닐린 (500 μmol)용액으로 처리되었다. 빙초산 (100μ L)이 첨가되었고 그 혼합물은 1시간 동안 25℃에서 교반되었다. DMF 와 트리메틸 오르토포르메이트 (1: 1,1 mL)의 혼합물에 현탁된 나트륨 시아노보로히드리드 (750, μmol)가 첨가되었고, 그 혼합물은 25℃에서 16시간동안 와류된 후 DMF와 물 (4: 1,2 × 1 mL)혼합물의 여과와 세척이 뒤따르고 3 × 1 mL DMF 와 2 × 1 mL 디클로로메탄의 여과와 세척후 원하는 생산물을 얻었다.
단계 D: 수지결합 3-{4-[1- (4-브로모페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]- 벤조일아미노}프로피온산
500 μL 디클로로메탄에 용해된 200 μmol 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트가 위의 수지결합 3- {4- [ (4-브로모페닐아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 (50 mg)에 첨가되었다. 그 혼합물을 16시간동안 25℃에서 교반후, 4 × 1 mL DMF, 2 × 1 mL 물, 3 × 1 mL THF 그리고 5 × 1 mL 디클로로메탄를 갖는 수지의 여과와 세척하여 수지결합 표제 화합물을 얻었다.
단계 E: 3-{4- [1- (4-브로모페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}- 프로피온산
위의 수지결합 3- {4- [1- (4-브로모페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]- 벤조일아미노} 프로피온산 (50 mg)이 1 mL 50% 디클로로메탄내의 TFA로 1시간동안 25℃에서 처리되었다. 그 생산물은 여과되었고, 수지는 1 mL 디클로로메탄로 세척되었고, 조합된 추출물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 제조용 HPLC로 정제되어 표제 화합물을 얻었다.
다음 화합물은 일반적인 과정 (S)에 따라 제조되었다:
실시예 431 (일반적인 과정 (S))
3-{4-[1-(2-클로로벤질)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 432 (일반적인 과정 (S))
3-{4-[1-(3, 4-디클로로벤질)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}- 프로피온산
실시예 433 (일반적인 과정 (S))
3-{4-[1-(4-이소프로필벤질)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 434 (일반적인 과정 (S))
3-{4-[1-(4-피페리딘-1-일페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
화학식 Ij의 화합물의 고체 상 합성을 위한 일반적인 과정 (T) :
선택적으로, 일반적인 과정 (S)에 이용되는 고체 지지체는 2-클로로트리틸 폴리스티렌 수지일 수 있다.
여기에서
V, A, Z, R1, E 그리고 D 는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
X 는 -C(O)NH- 또는-C(S)NH- 이고,
Lea'는 -OSu, 클로로, 페녹시 또는 4-니트로페녹시와 같은 이탈기이다.
단계 A:
반응은 알려져 있고 (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p.24), 일반적으로 수지 현탁액을 구핵성 Fmoc 보호 아민 (V-A-Fmoc)과 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 다른 삼분자의 아민과 같은 염기의 존재하에서 교반에 의해 수행될 수 있다. 전형적인 용매는 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, DMF, N-메틸피롤리디논, THF, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물이다. 반응은 20℃-120℃, 바람직하게는 25 ℃에서 수행된다. 과잉시약은 여과되고, 수지는 위에서 언급된 것과 같은 염기와 알코올, 전형적으로는 메탄올을 함유하는 위에서 언급된 용매와 그들의 혼합물을 포함하는 용매로하여, 불순물제거제로는 미반응 수지 결합 2-클로로트리틸염화물로하여 세척되었다.
단계 B:
단계 B는 일반적인 과정 (S)의 단계 B에 유사하다.
단계 C:
단계 C는 일반적인 과정 (S)의 단계 C에 유사하다.
단계 D:
단계 D는 일반적인 과정 (S)의 단계 D에 유사하다.
단계 E:
단계 E 는 일반적인 과정 (S)의 단계 E에 유사하다.
실시예 435 (일반적인 과정 (T))
3-{4-[1-(4-부톡시페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일)아미노}프로피온산
단계 A: 수지결합 Fmoc β-알라닌
150 μmol Fmoc β-알라닌이 250 μL 디클로로메탄, 250 μL DMF 그리고 100 μL 디이소프로필에틸아민의 혼합물에 용해되었고, 2-클로로트리틸 링커로 기능화된 50 mg 폴리스티렌 수지에 첨가되었다. 25℃에서 4시간동안 그 현탁액을 교반한 후, 수지는 여과에 의해 고립되었고, 2 × 1 mL 디클로로메탄: 메탄올: 디이소프로필에틸아민 17: 2: 1 과 2 × 1 mL DMF로 세척되었다.
단계 B: 수지결합 3- (4-포르밀벤조일아미노) 프로피온산
위의 수지결합 Fmoc β-알라닌에 500 μL 20% DMF내의 피페리딘용액이 첨가되었고, 30분 교반후, 수지를 유출시키고 1-히드록시벤조트리아졸 (50 mg/mL)과 DMF (2 × 1 mL)를 함유하는 1 mL DMF로 세척되었다. 그후 DMF (500 μL)에 용해된 200 μmol 4-포르밀벤조산 (30 mg)과 200 μmol HOBt (31 mg)가 수지에 첨가되었고, 아세토니트릴 (500 μL)에 용해된 200 μmol 디이소프로필 카르보디이미드 (DIC, 25.2 mg)가 첨가되었다. 그 혼합물은 4시간동안 25℃에서 교반후, DMF (3 ×1 mL)를 갖는 수지의 여과와 세척이 뒤따른다.
단계 C: 수지결합 3-{4-[(4-부톡시페닐아미노)메틸]벤조일아미노}프로피온산
위의 수지결합 3- (4-포르밀벤조일아미노) 프로피온산 (50 mg)이 DMF과 트리메틸오르토포르메이트 (1: 1,0.5 mL)의 혼합물내의 0.5 M 4-부톡시아닐린 (0.25 mmol, 41.25 mg)과 빙초산 (50 μL)으로 1시간동안 25℃에서 처리되었다. DMF 와 메탄올 (1: 1,0.25 mL) 의 혼합물에 용해된 나트륨 시아노보로히드리드 (250 μmol, 16 mg)가 첨가되었고, 그 혼합물은 25℃에서 4시간동안 와류된 후, 여과와 DMF와 메탄올 (1: 1,2 × 1 mL), 3 × 1 mL DMF 와 2 × 1 mL 디클로로메탄의 혼합물로 세척하여 원하는 생산물을 얻었다.
단계 D: 수지결합 3-{4- [1- (4-부톡시페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
500 μL 디클로로에탄에 용해된 200 μmol 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트가 위의 수지결합 3- {4- [ (4-부톡시페닐아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 (50 mg)에 첨가되었다. 그 혼합물을 5시간동안 25℃에서 교반후, 여과하고 그수지를 2 × 1 mL 디클로로메탄, 4 × 1 mL DMF, 2 × 1 mL H20,3 × 1 mL THF 그리고 3 × 1 mL 디클로로메탄으로 세척하여 수지결합 표제 화합물을 얻었다.
단계 E: 3-{4-[1- (4-부톡시페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
위의 수지결합 3- {4- [l- (4-부톡시페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]- 벤조일아미노} 프로피온산 (50 mg)이 1 mL 5% 디클로로메탄내의 TFA으로 1시간동안 25℃에서 처리되고, 생산물은 여과되고, 그 수지는 1 mL 디클로로메탄으로 세척되었다. 조합된 추출물은 진공에서 농축되었고, 잔류물은 50 μL DMSO + 500 μL 아세토니트릴에 용해되었고, Supelcosil ABZ+ 25 cm × 10 mm 5μ칼럼을 이용하는 제조용 HPLC에 의해 정제되었다. 시작 용리제 조성은 5% 물내의 아세토니트릴에서 30분에 걸쳐 90% 물내의 아세토니트릴이었고, 그것은 5분동안 일정하게 유지되었고, 그후 10분에 걸쳐 시작 조성으로 되돌아 갔다. 흐름 비율은 8 mL/분로 일정하게 유지되어 분당 1부분을 수집한다. 그 과정은 214nm에서 작동하는 UV 검출기에 의해 감시된다. 원하는 생산물을 함유하는 부분이 조합되고, 진공에서 증발되어 표제화합물을 얻었다.
다음 실시예들은 위에 기술된 대로 제조될 수 있다.
실시예 436 (일반적인 과정 (T))
3-{4-[1-퀴놀린-3-일-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 437 (일반적인 과정 (T))
3-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(4-트리플루오로메틸페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
실시예 438 (일반적인 과정 (T))
3-{4-[1,3-비스(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 439 (일반적인 과정 (T))
3-{4-[1-(4-프로필페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 440 (일반적인 과정 (T))
3-{4-[1-(4-부틸-2-메틸페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 441 (일반적인 과정 (T))
3-{4-[1-(4-이소프로폭시페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 442 (일반적인 과정 (T))
3-{4-[1-(4-에톡시페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
실시예 443 (일반적인 과정 (T))
3-{4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-니트로페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 545 (M+1). Rt= 7.47 분
화학식 Ir의 화합물의 고체상 합성을 위한 일반적인 과정 (U):
선택적으로, 앞서 기술된 일반적인 방법(T)에 기술된 화학식 Ii분자들은 단계 D이후 변형될 수 있다. 이것은 과정(T)의 단계 D에 유사한 단계를 포함하는 모든 과정들에 적용된다:
여기에서
A, V, Z, R1, E 그리고 D는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다,
D'는 황화물 , 황산화물, 또는 에스테르와 같은 유도체일 수 있는 기능기들을 함유하는 D의 하위군이다.
X 는
여기에서 PS 는 폴리스티렌이다.
단계 D2: 황화물 또는 황산화물의 산화
반응은 알려져 있고 (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p.132), 수지 결합 중간체를 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, THF 또는 그들의 혼합물같은 용매내의 3-클로로퍼록시벤조산 또는 퍼아세트산과 같은 산화제와 함께 처리되었다. 반응은 20℃- 120 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 수행되고. 과잉시약은 여과되고, 수지는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, DMF, N-메틸피롤리디논, THF, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물로 세척되었다.
단계 D2: 에스테르의 유도체
에스테르 가수분해. 반응은 알려져 있고 (Hoekstra 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996,6, 2371-2376),그 수지 결합 중간체를 THF 또는 디옥산과같은 용매내의 칼륨 트리메틸실라놀에이트의 용액과 처리함에 의해 수행된다. 반응은 20 ℃- 120℃, 바람직하게는 25 ℃에서 수행된다. 과잉시약은 여과되고, 수지는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디옥산, DMF, N-메틸피롤리디논, THF, DMSO 또는 아세트산과 같은 산과 조합된 이들의 둘 또는 이상의 혼합물로 세척되어 상응하는 수지결합 카르복실산을 얻었다.
위의 수지결합 카르복실산은 활성에스테르로 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 또는 4-니트로페닐 트리플루오로아세테이트를 이용하여 DMF, N-메틸피롤리디논, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 아세토니트릴, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매내의 피리딘의 존재하에서 전환될 수 있다. 반응은 20 ℃ - 40 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 수행되며. 과잉시약은 여과되고, 수지는 반응중에 이용된 용매로 수회 세척되었다.
위의 수지결합 활성 에스테르가 암모니아, 1차 또는 2차 아민, N-히드록시아미딘 또는 히드라지드와 같은 구핵성원자와 반응하여 수지결합 카르복실산 유도체를 얻었다.
실시예 444 (일반적인 과정 (U))
4-[l- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-메틸술포닐페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
단계 A: 수지결합 4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
150 μmol 4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드가 250 μL 디클로로메탄, 250 μL DMF 그리고 100 μL 디이소프로필에틸아민의 혼합물에 용해되었고2-클로로트리틸 염화물로 기능화된 50 mg 폴리스티렌 수지에 첨가되었다. 그 현탁물을 4시간동안 25℃에서 교반한 후, 그 수지는 여과에 의해 고립되고 2 × 1 mL 디클로로메탄:메탄올: 디이소프로필에틸아민 17: 2: 1 그리고 2 × 1 mL DMF로 세척되었다.
단계 C: 수지결합 4-[(4-시클로헥실페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
위의 수지결합 4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (50 mg)는 0.5 M DMF 과 트리메틸오르토포르메이트 (1: 1,0.5 mL)혼합물내의 4-시클로헥실아닐린 (0.25 mmol, 41.25 mg)과 빙초산 (50 μL)으로 1시간동안 25℃에서 처리되고 DMF과 메탄올 (1: 1,0.25 mL)의 혼합물에 용해된 나트륨 시아노보로히드리드 (250 μmol, 16 mg)로 처리되었다. 25℃에서 4시간동안 교반후 여과하고 DMF와 메탄올 (1: 1,2 × 1 mL), 3 × 1 mL DMF 그리고 2 × 1 mL 디클로로메탄의 혼합물로 세척하여 원하는 생산물을 얻었다.
단계 D: 수지결합 4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-메틸술패닐페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
500 μL 디클로로에탄에 용해된 200 μmol 3-티오메틸페닐이소시아네이트가 위의 수지결합 4- [ (4-시클로헥실페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (50 mg)에 첨가되었다. 그 혼합물을 5시간동안 25℃에서 교반후 여과하고 2 × 1 mL 디클로로메탄, 4 × 1 mL DMF, 2 × 1 mL H20,3 × 1 mL THF 그리고 3 × 1 mL 디클로로메탄으로 세척하여 수지결합 표제 화합물을 얻었다.
단계 D2: 수지결합 4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-메틸술포닐페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
위의 수지결합 4- [1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-메틸술패닐페닐) 우레이도메틸] N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드에 1,2-디클로로에탄 (500 μL)내의 3-클로로퍼벤조산 (2.0-2.8 mmol)용액이 첨가되었다. 그 혼합물은 밤새 25℃에서 교반되었다. 여과후 그 수지를 디클로로메탄 (2 × 1 mL)으로 세척하여 수지결합 표제 화합물을 얻었다.
단계 E: 4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-메틸술포닐페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
위의 수지결합 4- [1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3-메틸술포닐페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (50 mg)가 DMF (4 × 1 mL), H2O (2 × 1 mL), THF (3 × 1 mL) 그리고 디클로로메탄 (3 × 1 mL)으로 세척되었고, 1 mL 5% 디클로로메탄내의 TFA로 1시간동안 25℃에서 처리되었다. 생산물은 여과되고, 수지는 1 mL 디클로로메탄으로 세척되었다. 조합된 추출물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 50 μL DMSO + 500 μL 아세토니트릴에 용해되었고 Supelcosil ABZ+ 25 cm × 10 mm 5 칼럼을 이용하는 제조용 HPLC에 의해 정제되었다. 시작 용리제 조성은 5% 물내의 아세토니트릴에서 30분동안 변화하며 90% 물내의 아세토니트릴이었고, 그것은 다음에 5분동안 일정하게 유지된후, 10분에 걸쳐 시작조성으로 돌아간다. 흐름 비율은 8 mL/분로 일정하게 유지되며 분당 1부분을 수집한다. 그 공정은 214nm에서 작동하는 UV 검출기를 이용하여 감시된다. 원하는 생산물을 함유하는 부분이 조합되었고 진공에서 증발하여 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B) m/z = 574, Rt= 7.18 분.
다음 실시예들은 위에서 기술된 대로 제조될 수 있다.
실시예 445 (일반적인 과정 (U))
4-[1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (3-메틸술포닐페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5- 일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B) m/z = 554, Rt= 7.12 분.
실시예 446 (일반적인 과정 (U))
4-[1-(4-sec-부틸페닐)-3-(3-메틸술포닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS(방법 B)m/z=548, Rt= 6.03분.
실시예 447 (일반적인 과정 (U))
4-[1-(4-부틸페닐)-3-(3-메틸술포닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 6.37 분, m/z = 548 (M +1).
실시예 448 (일반적인 과정 (U))
4-[1- (4-sec-부틸페닐)-3- (4-메틸술포닐페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B) m/z = 548, Rt = 6.03 분.
실시예 449 (일반적인 과정 (U))
4-[1- (4-tert-부틸페닐)-3- (3-메틸술포닐페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): Rt= 5.97 분, m/z = 548 (M +1).
실시예 450 (일반적인 과정 (U))
4-[3-(3-메틸술포닐페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B) m/z = 576, Rt= 5.42 분.
실시예 451 (일반적인 과정 (U))
4-[3-(4-메틸술포닐페닐)-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B) m/z = 576, Rt= 5.42 분.
실시예 452 (일반적인 과정 (U))
4- [3- (3-에틸술포닐페닐)-1- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS(방법 B)m/z=590, Rt=5.90분.
실시예 453 (일반적인 과정 (U))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-에틸술포닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B) m/z = 588, Rt= 7.10 분.
실시예 454 (일반적인 과정 (U))
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-에틸술포닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B) m/z = 561, Rt=6.40 분.
실시예 455 (일반적인 과정 (U))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(4-트리플루오로메틸술포닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 628, Rt= 8.05 분.
실시예 456 (일반적인 과정 (U))
3-{3- (4-tert-부틸페닐)-3-[4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]우레이도} 벤조산
단계 A: 수지결합 4-포르밀-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
1500 μmol 4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드가 2500 μL 디클로로메탄, 2500 μL DMF 그리고 1000 μL 디이소프로필에틸아민의 혼합물에 용해되었고, 2-클로로트리틸 염화물로 기능화된 500 mg 폴리스티렌 수지에 첨가되었다. 그 현탁액을 4시간동안 25℃에서 교반후, 그 수지는 여과에 의해 고립되고 2 × 10 mL 디클로로메탄: 메탄올: 디이소프로필에틸아민 17: 2: 1 그리고 2 × 10 mL DMF로세척되었다.
단계 C: 수지결합 4- [ (4-tert-부틸페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
위의 수지결합 4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (500 mg)가 0.5 M DMF와 트리메틸오르토포르메이트 (1: 1,5 mL)의 혼합물내의 4-tert-부틸아닐린 (2. 5 mmol, 412.5 mg)과 빙초산 (500 μL)으로 1시간동안 25℃에서 처리된후 DMF와 메탄올 (1: 1,2.5 mL)의 혼합물에 용해된 나트륨 시아노보로히드리드 (2.5 mmol, 160 mg)로 처리되었다. 25℃에서 4시간동안 교반후 여과하고 메탄올 과 DMF (1: 1,2 × 10 mL), DMF (3 × 10 mL) 그리고 디클로로메탄 (2 × 10 mL)으로 세척하여 원하는 생산물을 얻었다.
단계 D: 수지결합 3-{3- (4-tert-부틸페닐)-3-[4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질] 우레이도} 벤조산 메틸 에스테르
5 mL 디클로로에탄에 용해된 2.50 mmol 3-이소시아네이토벤조산 메틸 에스테르가 위의 수지 4- [ (4-tert-부틸페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (500 mg)에 첨가되었다. 그 혼합물을 5시간동안 25℃에서 교반후 여과하고 그 수지를 디클로로메탄 (2 × 10 mL), DMF (2 × 10 mL) 그리고 THF (3 × 10 mL)로 세척하여 수지결합 표제 화합물을 얻었다.
단계 D2: 에스테르의 유도체
수지결합 3-{3- (4-tert-부틸페닐)-3- 4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질] 우레이도} 벤조산
위의 수지결합 3- {3- (4-tert-부틸페닐)-3- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]- 우레이도} 벤조산 메틸 에스테르가 THF (1 M, 5 mL)내의 칼륨 트리메틸실라놀에이트에 첨가되었다. 그 혼합물은 4시간동안 25℃에서 교반되고, 여과되고, THF (20%, 5 mL)내의 아세트산용액과 25℃에서 밤새 반응시킨다. 여과후 그 수지를 디클로로메탄 (2 × 10 mL)으로 세척하여 수지 결합 표제 화합물을 얻었다.
단계 E: 3-[3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]우레이도}벤조산
위의 수지결합 3- {3- (4-tert-부틸페닐)-3- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]- 우레이도} 벤조산 (500 mg)이 DMF (4 × 10 mL), H2O (2 × 10 mL), THF (3 × 10 mL), 디클로로메탄 (3 × 10 mL)로 세척되었고, 10 mL 5% 디클로로메탄내의 TFA로 1시간동안 25℃로 처리되었다. 생산물은 여과되고, 수지는 10 mL 디클로로메탄으로 세척되었다. 조합된 추출물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 아세토니트릴로 결정화되어 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B) m/z = 514, Rt= 5.98 분.
실시예 457 (일반적인 과정 (U))
3-{3- (4-tert-부틸페닐)-3- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]우레이도}벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르
단계 D2: 에스테르의 유도체
수지결합 3-{3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]우레이도}벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르
위의 수지결합 3- {3- (4-tert-부틸페닐)-3- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]- 우레이도} 벤조산에 DMF (5 mL)내의 피리딘 (500 μL)이 첨가된 후 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (850 μL)가 첨가되었다. 그 혼합물은 4시간동안 25℃에서 교반되었고, 여과되고, DMF (2 × 10 mL)로 세척되고, 수지결합 표제화합물을 얻었다.
단계 E: 3-{3-(4-tert-부틸페닐)-3- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질] 우레이도} 벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르
위의 수지결합 3- {3- (4-tert-부틸페닐)-3- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]- 우레이도} 벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르 (500 mg)가 DMF (4 × 10 mL), H20 (2 × 10 mL), THF (3 × 10 mL), 디클로로메탄 (3 × 10 mL)으로 세척되었고, 10 mL 5% 디클로로메탄내의 TFA로 1시간동안 25℃에서 처리되었다. 생산물은 여과되고, 수지는 10 mL 디클로로메탄으로 세척되었다. 조합된 추출물은 진공에서농축되었다.잔류물이 CH3CN에서 결정화되어 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B) m/z = 680, Rt= 8.27 분.
실시예 458 (일반적인 과정 (U))
N-메틸-3-{3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]우레이도}벤즈아미드
단계 D2: 에스테르의 유도체
수지결합 N-메틸-3-{3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]우레이도}벤즈아미드
위의 수지결합 3- {3- (4-tert-부틸페닐)-3- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]- 우레이도} 벤조산 펜타플루오로페닐 에스테르에 THF (2M, 5 mL)내의 메틸아민용액이 첨가되었다. 그 혼합물은 25℃에서 밤새 교반되고 여과되고 THF (2 × 10 mL)로 세척되어 수지 결합 표제 화합물을 얻었다.
단계 E: N-메틸-3-{3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]우레이도}벤즈아미드
위의 수지결합 N-메틸-3- {3- (4-tert-부틸페닐)-3- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일)- 벤질] 우레이도} 벤즈아미드 (500 mg)가 DMF (4 × 10 mL), H20 (2 × 10 mL), THF (3 × 10 mL), 디클로로메탄 (3 × 10 mL)으로 세척되었고, 10 mL 5% 디클로로메탄내의 TFA로 1시간동안 25℃에서 처리되었다. 생산물은 여과되고, 수지는 10 mL 디클로로메탄으로 세척되었다. 조합된 추출물들은 진공에서 농축되고 잔류물은 CH3CN로 부터 재결정화되어 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 527, Rt= 5.55 분
다음 실시예들은 위에서 기술된 대로 제조되었다.
실시예 459 (일반적인 과정 (U))
3-{3-(4-tert-부틸페닐)-3- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일 벤질] 우레이도} 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 513, Rt= 5.52 분.
실시예 460 (일반적인 과정 (U))
N-에틸-3-{3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]우레이도}벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 541, Rt= 5.83 분.
실시예 461 (일반적인 과정 (U))
N, N-디메틸-3-{ 3- (4-tert-부틸페닐)-3-[4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]우레이도} 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 541, Rt= 5.80 분.
실시예 462 (일반적인 과정 (U))
N,N-디에틸-3-{3-(4-tert-부틸페닐)-3-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]우레이도}벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B) m/z = 569, Rt= 6.77 분.
실시예 463 (일반적인 과정 (U))
N,N-디메틸-3-{3-(4-시클로헥실페닐)-3-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]우레이도}벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 567, Rt= 6.47 분.
실시예 464 (일반적인 과정 (U))
N-부틸-N-메틸-3-{3- (4-시클로헥실페닐)-3- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일)-벤질]우레이도} 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 609, Rt= 7.51 분.
실시예 465 (일반적인 과정 (U))
N-부틸-3-{3-(4-시클로헥실페닐)-3-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)-벤질]우레이도}벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 595, Rt= 7.48 분.
실시예 466 (일반적인 과정 (U))
4-[1- (4-시틀로헥실페닐)-3- (2-메틸술포닐페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 574 (M+1). Rt= 7.38 분
실시예 467 (일반적인 과정 (U))
4-[3-(2-클로로-5-메틸술파모일페닐)-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸- 5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 623 (M+1). Rt= 7.82 분.
실시예 468 (일반적인 과정 (U))
4-{1- (4-시클로헥실페닐)-3-[3- (3-이소프로필- [1, 2, 4]옥사디아졸-5-일)페닐]우레이도메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
옥사디아졸이 실시예 458에서 기술된 아민 대신에 구핵성 원자로서 N-히드록시-이소부티라미딘을 이용하여 제조되었다. 수지로 부터 분열후, 옥사디아졸로의 고리 닫힘이 환류하는 톨루엔에서 수행되었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 624 (M+1). Rt= 8.07 분.
실시예 469 (일반적인 과정 (U))
3-{4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-메틸술포닐페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 578 (M+1). Rt= 6.32 분.
실시예 470 (일반적인 과정 (U))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-시클로프로필메틸술포닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 614, Rt= 7.35 분.
실시예 471 (일반적인 과정 (U))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-시클로펜틸술포닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 628, Rt = 7.55 분.
실시예 472 (일반적인 과정 (U))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-메틸술피닐페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 558, Rt= 6.22 분.
화학식 Ij'의 화합물의 고체상 합성을 위한 일반적인 과정 (V):
선택적으로, 일반적인 과정 (B)에 이용되는 고체지지체는 2-클로로트리틸 폴리스티렌 수지일 수 있다.
여기에서
V, A, Z, R1, E 그리고 D 는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
X 는
여기에서 r은 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다, 그리고
여기에서 PS는 폴리스티렌이다.
단계 A:
반응은 알려져 있고 (The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p.24) , 일반적으로 수지의 현탁액을 구핵성 Fmoc 보호 아민 (V-A-Fmoc) 또는 (IV)의 용액과 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 다른 삼분자의 아민과 같은 염기의 존재하에서 교반함에 의해 수행된다. 전형적인 용매는 피리딘, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, DMF, NMP, THF, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물이다. 반응은 20 ℃ - 120 ℃, 바람직하게는 25 ℃에서 수행된다. 과잉시약은 여과되고, 수지는 위에 언급된 염기와 알코올, 전형적으로는 메탄올을 함유하며, 불순물제거제로 미반응 수지결합 2-클로로트리틸염화물을 이용하여 위에 언급된 용매와 그들의 혼합물로 세척되었다.
단계 B:
단계 B 는 일반적인 과정 (S)의 단계 B에 유사하다.
단계 C:
단계 C는 일반적인 과정 (S)의 단계 C에 유사하다.
단계 D:
아실화(The combinatorial index, Ed. Bunin, B. A. 1998, Academic Press, p. 78)는 DMF, N-메틸피롤리디논, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로프로판, 아세토니트릴, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매내의, 과잉 D-X-OH의 첨가에 의해 선택적으로는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실메틸아민 또는 다른 삼분자의 아민의 존재하에서 수행되고, DMF, N-메틸피롤리디논, THF, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디클로로프로판, 아세토니트릴, DMSO 또는 이들의 둘 또는 이상의 혼합물과 같은 용매내의, 디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 2-(1H-9-아자벤조트리아졸-1-일)-1, 1, 3, 3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP) 또는 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플화 시약의 첨가에 의해 선택적으로는 3-히드록시-4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진, N-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸과 같은 곁반응 억제제의 존재하에서 수행된다. 반응은 20 ℃ - 60 ℃, 바람직하게는 50 ℃에서 수행된다. 과잉시약은 여과되고, 수지는 반응중에 이용된 용매로 수회 세척되었다.
단계 E:
단계 E는 일반적인 과정(S)의 단계 E와 동일하다.
실시예 473 (일반적인 과정 (V))
벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (4-tert-부틸시클로헥실)-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]아미드
단계 A: 수지결합 4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
150 μmol 4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드가 250 μL 디클로로메탄, 250 μL DMF 그리고 100 μL 디이소프로필에틸아민의 혼합물에 용해되었고 2-클로로트리틸 염화물로 기능화된 50 mg 폴리스티렌 수지에 첨가되었다. 그 현탁물을 4시간동안 25℃에서 교반후, 그 수지는 여과에 의해 고립되었고, 2 × 1 mL 디클로로메탄: 메탄올: 디이소프로필에틸아민 17: 2: 1 그리고 2 × 1 mL DMF으로 세척되었다.
단계 C: 수지결합 4-[(4-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
위의 수지결합 4-포르밀-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (50 mg)가 NMP과 트리메틸오르토포르메이트 (1: 1,0.5 mL)의 혼합물내의 4-tert-부틸시클로헥실아민 (0.25 mmol, 38.75 mg) 0.5M 용액 그리고 빙초산 (50 μL)으로 1시간동안 25℃에서 처리된후, NMP과 메탄올 (1: 1,0.25 mL)의 혼합물에 용해된 나트륨 시아노보로히드리드 (250 μmol, 16 mg)로 처리되었다. 25℃에서 4시간동안 교반후 여과하고 NMP 과 메탄올 (1: 1,2 × 1 mL), NMP (3 × 1 mL)의 혼합물과 1,2-디클로로프로판 (DCP)과 디이소프로필에틸아민 (7: 1,2 × 1 mL)의 혼합물로 세척되어 원하는 생산물을 얻었다.
단계 D: 수지결합 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (4-tert-부틸시클로헥실)- [4- (2H- 테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]아미드
위의 수지결합 4- [ (4-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드 에 NMP, DCP 그리고 디이소프로필에틸아민 (4.5: 4.5: 1,1 mL)의 혼합물내의 벤조 [b] 티오펜-2-카르복실산 (400 μmol)의 용액을 첨가한 후 DCP (500μL)내의 PyBrOP (400 μmol )용액을 첨가하였다. 그 혼합물은 3시간동안 50℃에서 반응되게 하였다. 그 수지는 25 ℃까지 냉각하는 한편 NMP (4 × 1 mL)와 DCM (10 × 1 mL)로 세척되었다.
단계 E: 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (4-tert-부틸시클로헥실)- [4- (2H-테트라졸-5-일- 카르바모일) 벤질]아미드
위의 수지결합 벤조 [b] 티오펜-2-카르복실산 (4-tert-부틸시클로헥실)- [4- (2H- 테트라졸-5-일카르바모일) 벤질] 아미드 (50 mg)가 디클로로메탄내의 1.2 mL 20% 트리플루오로아세트산으로 1시간동안 25℃에서 처리되었다. 생산물은 여과되고, 진공에서 농축되어 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 D): m/z = 517 (M+1). Rt= 5.80 분.
다음 실시예들은 위에서 기술된 대로 만들어질 수 있다.
실시예 474 (일반적인 과정(V))
3H-인덴-1-카르복실산 (4-tert-부틸시클로헥실)-[4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]아미드
HPLC-MS (방법 E): m/z =499 (M+1). Rt= 3.07 분.
실시예 475 (일반적인 과정 (V))
벤조푸란-2-카르복실산 (4-tert-부틸시클로헥실)-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]아미드
1H NMR (DMSO. 이성질체 ca 1: 1): δ8.13(d, 2H); 7.95-7.65(m, 2H); 7.56(d, 2H); 7.55-7.30(m, 2H); 4.88(s br, 2H); 4.23(s br, 1H).
HPLC-MS (방법 E): m/z = 501 (M+1). Rt= 3.20 분.
실시예 476 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)- (3-티오펜-2-일아크릴로일) 아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
1H NMR (DMSO. 이성질체 ca 1: 1): δ 8.20-8.05 (m, 2H); 7.80-7.40 (m, 4H); 7.40-6.85 (2H); 4.87 (s, 1 H); 4.75 (s, 1 H).
HPLC-MS (방법 E): m/z = 495 (M+1). Rt= 3.07 분.
실시예 477 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-[3-(2,6-디클로로페닐)아크릴로일]아미노메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
1H NMR (DMSO. 이성질체 ca 1: 1): δ 8.20 (m, 2H); 7.60 (m, 6H); 6.84 (d, 1H); 4.88 (s, 1H); 4.78 (s, 1H).
HPLC-MS (방법 E): m/z = 555 (M+1). Rt= 3.39,3.45 분.
실시예 478 (일반적인 과정 (V))
4-{[[3-(2,6-디클로로페닐)아크릴로일]-(2,2-디페닐에틸)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
1H NMR (DMSO. 이성질체 ca 1: 1): δ 8.11 (s, 2H); 7.70-7.25 (m, 16 H); 7.20 (d, 1H); 6.93 (d, 1 H); 4.63 (s, 1 H); 4.57 (s, 1 H); 4.50 (t, 1 H); 4.26 (d, 2H).
HPLC-MS (방법 E): m/z = 598 (M+1). Rt= 3.09 분.
실시예 479 (일반적인 과정 (V))
4-(4-tert-부틸페닐)- [3- (2, 6-디클로로페닐)아크릴로일]아미노} 메틸)-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 E): m/z = 549 (M+1). Rt= 3.47 분.
실시예 480 (일반적인 과정 (V))
4- ({ (4-시클로헥실페닐)- [3- (2, 6-디클로로페닐) 아크릴로일]아미노}메틸)-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 E): m/z = 575 (M+1). Rt= 3.76 분.
실시예 481 (일반적인 과정 (V))
4-{ [ (4-시클로헥실페닐)- (3-니트로벤조일) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 E): m/z = 526 (M+1). Rt= 3.18 분.
실시예 482 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-시클로헥실페닐)- (2-히드록시-6-메틸술패닐벤조일)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸- 5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 E): m/z = 543 (M+1). Rt= 3.25 분.
실시예 483 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-시클로헥실페닐)-(4-메틸술포닐벤조일)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 E): m/z = 559 (M+1). Rt= 2.77 분.
실시예 484 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-시클로헥실페닐)-(4-시클로헥실벤조일)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 E): m/z = 563 (M+1). Rt= 3.99 분.
실시예 485 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-시클로헥실페닐)- (4-트리플로오르메톡시벤조일) 아미노]메틸-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 E): m/z = 565 (M+1). Rt= 3.52 분.
실시예 486 (일반적인 과정 (V))
나프탈렌-2-카르복실산 (4-tert-부틸시클로헥실)- [4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]아미드
HPLC-MS (방법 E): m/z = 511 (M+1). Rt= 3.47 분.
실시예 487 (일반적인 과정 (V))
비페닐-4-카르복실산(4-tert-부틸시클로헥실)-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)벤질]아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z =537 (M+1). Rt= 6.13 분.
실시예 488 (일반적인 과정(V))
4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(4-시클로헥실벤조일)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
실시예 489 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(4-트리플로오르메톡시벤조일)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 545 (M+1). Rt= 5.70 분.
실시예 490 (일반적인 과정 (V))
5-클로로벤조푸란-2-카르복실산(4-tert-부틸시클로헥실)-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일)-벤질]아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 535 (M+1). Rt= 6.10 분.
실시예 491 (일반적인 과정 (V))
4-{[[2- (4-클로로페녹시) 프로피온일]-(4-시클로헥실페닐) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 559 (M+1). Rt= 6.10 분.
실시예 492 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-시클로헥실페닐)-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐)아세틸]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 579 (M+1). Rt= 6.23 분.
실시예 493 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-시클로헥실페닐)-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시)프로피온일]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 609 (M+1). Rt= 6.27 분.
실시예 494 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-시클로헥실페닐)-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세틸]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 579 (M+1). Rt= 6.27 분.
실시예 495
4-({(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-(3-클로로벤조일)아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
실시예 496 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-시클로헥실페닐)-[2-(2,4-디플루오로페닐)아세틸]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 531 (M+1). Rt= 5.87 분.
실시예 497 (일반적인 과정 (V))
4-{[(2-비페닐-4-일-아세틸)- (4-시클로헥실페닐) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 571 (M+1). Rt= 6.50 분.
실시예 498 (일반적인 과정 (V))
4-{[[2-(3-클로로페녹시)프로피온일]-(4-시클로헥실페닐)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 559 (M+1). Rt= 6.10 분.
실시예 499 (일반적인 과정 (V))
4-{[ (4-시클로헥실페닐)- (2-나프스-2-일아세틸) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 545 (M+1). Rt= 6.23 분.
실시예 500 (일반적인 과정 (V))
4-{[[3-(2-클로로페닐)아크릴로일]-(4-시클로헥실페닐)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 541 (M+1). Rt= 6.13 분.
실시예 501 (일반적인 과정 (V))
4-{[[3-(2-브로모페닐)아크릴로일]-(4-시클로헥실페닐)아미노]메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS(방법 D): m/z=587(M+1). Rt=6.23분.
실시예 502 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세틸]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
1H NMR (DMSO. 이성질체 2: 1): δ 8.17 + 8.07 (d, 2H); 7.55-7.45 (m, 2H); 7.45-7.30 (m, 4H); 4.80 + 4.64 (s, 2H).
HPLC-MS (방법 D): m/z = 559 (M+1). Rt= 5.97 분.
실시예 503 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-[3-(2,6-디클로로페닐)아크릴로일]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
1H NMR (DMSO. 이성질체 1: 1): δ 8.18-8.12 (m, 2H); 7.68-7.30 (m, 7H); 6.85 (d, 1H); 4.88 (s, 1 H); 4.79 (s, 1 H).
HPLC-MS (방법 D): m/z = 555 (M+1). Rt= 6.13 분.
실시예 504 (일반적인 과정 (V))
3-[4-({(2,2-디페닐에틸)-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세틸]아미노}메틸)벤조일아미노]프로피온산
HPLC-MS (방법 D): m/z = 605 (M+1). Rt= 5.33 분.
실시예 505 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[[3-(2,6-디클로로페닐) 아크릴로일]-(2,2-디페닐에틸) 아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
HPLC-MS (방법 D): m/z = 601 (M+1). Rt= 5.33 분.
실시예 506 (일반적인 과정 (V))
3-[4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)아세틸]아미노}메틸)벤조일아미노]프로피온산
1H NMR (DMSO. 이성질체): δ 8.57 + 8.51 (t, 1H); 7.90 + 7.79 (d, 2H); 7.50-7.30 (m, 6H); 4.74 + 4.60 (s, 2H).
HPLC-MS (방법 D): m/z = 563 (M+1). Rt= 5.73 분.
실시예 507 (일반적인 과정 (V))
4-{[ (4-시클로헥실페닐)- (4-이소부틸벤조일) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 537 (M+1). Rt= 6.57 분.
실시예 508 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-시클로헥실페닐)- (4-벤질벤조일) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 571 (M+1). Rt= 6.27 분.
실시예 509 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-시클로헥실페닐)- (9-옥소-9H-플루오렌-4-카르보닐) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 583 (M+1). Rt= 5.63 분.
실시예 510 (일반적인 과정 (V))
4-{[ (4-시클로헥실페닐)- (3-트리플루오로메틸벤조일) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 549 (M+1). Rt= 5.87 분.
실시예 511 (일반적인 과정 (V))
4- {[ (4-tert-부틸시클로헥실)- (4-이소부틸벤조일) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 517 (M+1). Rt= 6.50 분.
실시예 512 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(4-벤질벤조일)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z =551 (M+1). Rt= 6.23 분.
실시예 513 (일반적인 과정 (V))
4- {[(4-tert-부틸시클로헥실)- (4-이소프로폭시벤조일) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 519 (M+1). Rt= 5.87 분.
실시예 514 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(3-트리플루오로메틸벤조일) 아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 529 (M+1). Rt= 5.77 분.
실시예 515 (일반적인 과정 (V))
4- {[(4-tert-부틸시클로헥실)- (나프스-1-일카르보닐) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 511 (M+1). Rt= 5.77 분.
실시예 516 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(1H-인돌-4-일카르보닐)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 500 (M+1). Rt= 5.03 분.
실시예 517 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-[2-(4-메틸술포닐페닐)아세틸]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
1H NMR (DMSO. 이성질체 2: 1):
Set 1 (부수적인 이성질체): 8 8.16 (d, 2H); 7.88 (d, 2H); 7.52 (d, 2H); 7.47 (d, 2H); 4.80 (s, 2H).
Set 2 (주된 이성질체): a 8.06 (d, 2H); 7.96 (d, 2H); 7.64 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 4.70 (s, 2H).
HPLC-MS (방법 D): m/z = 553 (M+1). Rt= 4.83 분.
실시예 518 (일반적인 과정 (V))
4-{[ (4-이소부틸벤조일)- (4-피페리딘-1-일페닐) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 538 (M+1). Rt= 4.23 분.
실시예 519 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-벤질벤조일)- (4-피페리딘-1-일페닐) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z =572 (M+1). Rt= 4.17 분.
실시예 520 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[(4-시클로헥실페닐)-(4-이소부틸벤조일)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
HPLC-MS (방법 D): m/z = 541 (M+1). Rt= 6.17 분.
실시예 521 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[(4-벤질벤조일)-(4-시클로헥실페닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
HPLC-MS (방법 D): m/z = 575 (M+1). Rt= 6.00 분.
실시예 522 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[(4-시클로헥실페닐)- (9-옥소-9H-플루오렌-3-카르보닐) 아미노]메틸}벤조일아미노)- 프로피온산
HPLC-MS (방법 D): m/z = 587 (M+1). Rt= 5.40 분.
실시예 523 (일반적인 과정 (V))
3- (4-{[(4-시클로헥실페닐)- (4-이소프로폭시벤조일) 아미노]메틸} 벤조일아미노) 프로피온산
HPLC-MS (방법 D): m/z = 543 (M+1). Rt= 5.67 분.
실시예 524 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[(4-시클로헥실페닐)-(3-트리플루오로메틸벤조일)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
HPLC-MS (방법 D): m/z = 553 (M+1). Rt= 5.63 분.
실시예 525 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[(4-벤질벤조일)-(4-tert-부틸시클로헥실)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
HPLC-MS (방법 D): m/z = 555 (M+1). Rt= 6.00 분.
실시예 526 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(4-이소프로폭시벤조일)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
HPLC-MS (방법 D): m/z = 523 (M+1). Rt= 5.60 분.
실시예 527 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(3-트리플루오로메틸벤조일)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
HPLC-MS (방법 D): m/z = 533 (M+1). Rt= 5.53 분.
실시예 528 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(1H-인돌-4-카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
HPLC-MS (방법 D): m/z = 504 (M+1). Rt= 5.00 분.
실시예 529 (일반적인 과정 (V))
4-({(2,2-디페닐에틸)-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐)아세틸]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 601 (M+1). Rt= 5.60 분.
실시예 530 (일반적인 과정 (V))
4-({(2,2-디페닐에틸)-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시)프로피온일]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 631 (M+1). Rt= 5.63 분.
실시예 531 (일반적인 과정 (V))
4- ({(2, 2-디페닐에틸)-[2- (4-트리플루오로메톡시페닐) 아세틸]아미노}메틸)-N- (2H-테트라졸-5- 일) 벤즈아미드
실시예 532 (일반적인 과정 (V))
4-{[(2-벤질술패닐아세틸)-(4-시클로헥실페닐)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 541 (M+1). Rt= 6.03 분.
실시예 533 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-시클로헥실페닐)- (3-페녹시프로피온일) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 525 (M+1). Rt= 5.90 분.
실시예 534 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-시클로헥실페닐)- (3-나프탈렌-1-일아크릴로일) 아미노]메틸-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 557 (M+1). Rt= 6.50 분.
실시예 535 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-시클로헥실페닐)-(4-페닐부티릴)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 523 (M+1). Rt= 6.13 분.
실시예 536 (일반적인 과정 (V))
4{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(2-페닐시클로프로판카르보닐)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 501 (M+1). Rt= 5.77 분.
실시예 537 (일반적인 과정 (V))
4-{[(2-벤질술패닐아세틸)-(4-tert-부틸시클로헥실)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 521 (M+1). Rt= 5.87 분.
실시예 538 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(4-페닐부트-3-에노일) 아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 501 (M+1). Rt= 5.83 분.
실시예 539 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-[2-(2,6-디클로로페닐)아세틸]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
1H NMR (DMSO) (분자는 이성질체로 존재한다 1: 2): 부수적인 이성질체: δ 8.22 (d, 2H); 4.94 (s, 2H); 3.96 (s, 2H). 주된 이성질체: 8 8.10 (d, 2H); 4.68 (s, 2H); 4.30 (s, 2H). 두 이성질체 모두: 8 7.707.30 (m).
HPLC-MS (방법 D): m/z = 543 (M+1). Rt= 6.20 분.
실시예 540 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-[4-(4-클로로페닐)-4-옥소부티릴]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 551 (M+1). Rt= 5.93 분.
실시예 541 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)- (4-옥소-4-페닐부티릴) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 515 (M+1). Rt= 5.60 분.
실시예 542 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-[2- (4-클로로페녹시) 프로피온일]아미노} 메틸)-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 539 (M+1). Rt= 5.97 분.
실시예 543 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-[2-(3-트리플루오로메톡시페닐)아세틸]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
1H NMR (DMSO) (이성질체): δ 8.18-8.05 (두개 d, 2H); 7.60-7.15 (m, 6H); 4.90-4.60 (두개 s, 2H).
HPLC-MS (방법 D): m/z = 559 (M+1). Rt= 6.03 분.
실시예 544 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-(3-나프탈렌-1일-아크릴로일)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 537 (M+1). Rt= 6.23 분.
실시예 545 (일반적인 과정 (V))
4-([(4-tert-부틸시클로헥실)-(4-페닐부티릴)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
1H NMR (DMSO) (이성질체): δ 8.15,8.11 (d, 2H); 7.45-7.15 (m, 7H); 65 (s, 2H).
HPLC-MS (방법 D): m/z = 503 (M+1). Rt= 5.97 분.
실시예 546 (일반적인 과정 (V))
4-([(4-tert-부틸시클로헥실)-(3H-인덴-1-카르보닐)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 499 (M+1). Rt= 5.67 분.
실시예 547 (일반적인 과정 (V))
4-{[(2-비페닐-4-일아세틸)-(4-tert-부틸시클로헥실)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 551 (M+1). Rt= 6.27 분.
실시예 548 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-[2-(3-클로로페녹시)프로피온일]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 539 (M+1). Rt= 5.97 분.
실시예 549 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)- [3- (4-클로로페닐)아크롤로일]아미노}메틸)-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
1H NMR (DMSO) (이성질체): δ 8.15 (d); 8.11 (d); 7.90 (d);. 7.70-7.62 (m); 7.58 (d); 7.55-7.42 (m); 7.03 (d); 5.15 (s); 5.00 (s).
HPLC-MS (방법 D): m/z = 521 (M+1). Rt= 6.07 분.
실시예 550 (일반적인 과정 (V))
4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(2-페닐프로피온일)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 489 (M+1). Rt= 5.83 분.
실시예 551 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-[3-(3-클로로페닐)아크롤로일]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
1H NMR (DMSO) (이성질체): δ 8.15 (d) 8.11 8 (d) 8.00 (s); 7.85-7-75 (m); 7.70-7-40 (m); 7.11 (d); 5.05 (s); 4.85 (s).
HPLC-MS (방법 D): m/z = 521 (M+1). Rt= 6.03 분.
실시예 552 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-tert-부틸시클로헥실)-[3-(2,6-디클로로페닐)아크릴로일]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 555 (M+1). Rt= 6.23 분.
실시예 553 (일반적인 과정 (V))
4-{[[2- (2, 6-디클로로페닐) 아세틸]- (4-피페리딘-1-일페닐)아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 479 (M+1). Rt= 564 분.
실시예 554 (일반적인 과정 (V))
4-({(4-피페리딘-1-일페닐)-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시)프로피온일]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 610 (M+1). Rt= 4.83 분.
실시예 555 (일반적인 과정 (V))
4-{[[3-(2-클로로페닐)아크릴로일]-(4-피페리딘-1-일페닐)아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 D): m/z = 542 (M+1). Rt= 4.37 분.
실시예 556 (일반적인 과정 (V))
4- ({ (2, 2-디페닐에틸)-2- (3-트리플루오로메톡시페닐) 아세틸]아미노} 메틸)-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
1H NMR (DMSO) (이성질체): δ 8.56 (t), 8.52 (t); 7.87 (d); 7.81 (d); 7.50-7.22 (m); 7.13 (s); 7.08 (t); 6.99 (s); 4.26 (s); 4.51 (q); 4.43 (s); 4.07 (d); 4.02 (d).
HPLC-MS (방법 D): m/z = 605 (M+1). Rt= 5.37 분.
실시예 557 (일반적인 과정 (V))
5-트리플루오로메톡시-1 H-인돌-2-카르복실산 (4-tert-부틸시클로헥실)- [4-(2H-테트라졸-5- 일카르바모일) 벤질]아미드
HPLC-MS (방법 C): m/z = 584 (M+1), Rt= 8.07 분.
실시예 558 (일반적인 과정 (V))
5-트리플루오로메톡시-H-인돌-2-카르복실산(4-시클로헥실페닐)-[4-(2H-테트라졸-5-일-카르바모일)벤질]아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 604 (M+1), Rt= 8.33 분.
실시예 559 (일반적인 과정 (V))
5-트리플루오로메톡시-1 H-인돌-2-카르복실산 (4-tert-부틸페닐)-[4- (2H-테트라졸-5-일- 카르바모일)벤질]아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 578 (M+1), Rt= 7.78 분.
실시예 560 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[[4- (4-클로로페닐) 티오펜-2-카르보닐]- (4-시클로헥실페닐) 아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.32 분, m/z = 601 (M+1).
실시예 561 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)-(4-시클로헥실페닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
HPLC-MS(방법 B): m/z = 559(M+1), Rt= 7.88분
실시예 562 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 539 (M+1). Rt= 7.85 분.
실시예 563 (일반적인 과정 (V))
3-(4-{[(5-클로로벤조푸란-2-카르보닐)-(2,2-디페닐에틸)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 581 (M+1). Rt= 7.17 분.
실시예 564 (일반적인 과정 (V))
4-(4-클로로페닐) 티오펜-2-카르복실산 (4-tert-부틸시클로헥실)- [4- (2H-테트라졸-5-일- 카르바모일)벤질]아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 577 (M+1). Rt= 8.37 분.
실시예 565 (일반적인 과정 (V))
4- (4-클로로페닐) 티오펜-2-카르복실산 (4-시클로헥실페닐)- [4- (2H-테트라졸-5-일-카르바모일) 벤질]아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 597 (M+1). Rt= 8.65 분.
실시예 566 (일반적인 과정 (V))
4- (4-클로로페닐) 티오펜-2-카르복실산 (2, 2-디페닐-에틸)-[4- (2H-테트라졸-5-일-카르바모일) 벤질]아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 619 (M+1). Rt= 7.67 분.
실시예 567 (일반적인 과정 (V))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 564 (M+1), Rt= 7.85 분.
다음 화합물의 라이브러리는 일반적인 과정 (V)에 따라 만들어 졌다. 모든화합물은 라이브러리에 있을 것으로 기대된다.
실시예 568
4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3-(3-히드록시메틸-4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
4- [3- [3-tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-4-트리플루오로메톡시페닐]-1- (4-시클로헥실페닐) - 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (0.09 g, 0.12 mmol) (실시예 293)가 THF (2 mL)에 용해되었고, THF (0,4 mL, 0,4 mmol, 1M)내의 테트라부틸암모늄 불화물 용액이 첨가되었다. 그 혼합물은 6.5시간동안 교반되었고, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 35 g 실리카와 옹리제로 디클로로메탄과 10% 에탄올내의 암모니아(80: 20)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제화합물 75 mg을 얻었다.
HPLC ms (방법 B): m/z: 610, Rt= 7.34 분.
실시예 569
2-{4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3- (3-메틸술포닐-4-메틸페닐) 우레이도메틸]-벤조일아미노}- 에탄술폰산
4- [1- (4-tert-부틸페닐)-3- (3-메틸술포닐-4-메틸페닐) 우레이도메틸] 벤조산 (300 mg, 0.6 mmol)이 DMF (10 ml)에 용해되었다. 히드록시벤조트리아졸 (100 mg, 0.7 mmol)과 N- (3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염화수소 (130 mg, 0.7 mmol)가 첨가되었고, 그 혼합물은 실온에서 교반된 후 2-아미노에탄술폰산 (110 mg, 0.9 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (120 mg, 160 μl, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 16시간후 반응 혼합물이 물 (40 mL)로 부어지고, pH는 황산 수소 나트륨과의 산성 반응에 의해 조절되었다. 그 용액은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 옹리제로 메탄올과 디클로로메탄 (10: 90)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피(20g 실리카겔)에 의해 정제되어 0.2 g 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z: 602, Rt= 4.8 분.
실시예 570
3- (4-{[(시스-4-시클로헥실시클로헥실)- (4-트리플루오로메톡시벤질) 아미노]메틸벤조일아미노)- 프로피온산
메탄올 (150 mL)내의 4-트리플루오로메톡시벤질아민 (2.76 g, 14.4 mmol)용액에 4-(4-실로헥실) 시클로헥사논 (2.60 g, 14.4 mmol)과 NaBH (OAc)3(3.64 g, 17.2 mmol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었고, 흡입에 의해 여과되었다. 여과액은 농축되었고, 잔류물은 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해되었고, NaHCO3용액(100 mL), 소금물 (100 mL)로 세척되었고, 건조 (Na2SO4)되었고, 농축되었다. 그 시스와 트랜스-이성질체는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리되었다. 시스-이성질체는 헥산, 에틸 아세테이트 (5: 1)와 함께 용출된 부산물과 함께 다음단계에서 더 이상의 정제와 특성화없이 이용되었다. 순수 트랜스-이성질체는 헥산, 에틸 아세테이트 (3: 1)와 함께 용출되었다.
N- [4- (트랜스-4-시클로헥실) 시클로헥실)]-4-트리플루오로메톡시벤질아민:
가공하지 않은 디클로로메탄 (10 mL)내의 N-4- (시스-4-시클로헥실시클로헥실)-4-트리플루오로메톡시벤질아민 (760 mg)에 에틸 3- [ (4-포르밀벤조일) 아미노] 프로피오네이트 (240 mg, 1.0 mmol) 와 NaBH (OAc)3(240 mg, 1.1 mmol)이 첨가되었다. 16시간동안 실온에서 교반후, 그 혼합물은 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석되었고, NaHCO3용액 (10 mL), 그리고 소금물 (10 mL)으로 세척되었고, 건조(MgS04)되고, 농축되었다. N- [4- ( {시스-4-시클로헥실) 시클로헥실)]- [4- (트리플루오로메톡시)벤질] 아미노} 메틸) 벤조일]-β-알라닌 에틸 에스테르 (226 mg)를 플레쉬 크로마토그래피 (헥산, 에틸 아세테이트, 3: 1) 에 의해 얻었다.
위의 에스테르가 THF (10 mL)에 용해되었다. 1 M LiOH (0.5 mL)가 첨가되었다. 실온에서 16시간동안 교반후, 그 용액은 1 N HCl로 pH = 4까지 산성화되었고, 농축되었다. 잔류물이 아세톤(15 mL)에 용해되었고, 흡입에 의해 여과되었고, 그 여과액이 농축되었다. 표제 화합물은 HPLC에 의해 정제되었다.
MS (APCI, pos.): 561.3 (M+1).
실시예 571
3-(4- {[(트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)- (4-트리플루오로메톡시벤질) 아미노]메틸} 벤조일- 아미노) 프로피온산
디클로로메탄 (10mL)내의 N- [4- (트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)]-4-트리플루오로메톡시벤질아민 (149 mg, 0.42 mmol)의 용액에 에틸 3- [ (4-포르밀벤조일) 아미노] 프로피오네이트 (104 mg, 0.42 mmol)와 NaBH(OAc)3(132 mg, 0.62 mmol)가 첨가되었다. 16시간동안 실온에서 교반후, 추가적인 알데히드 (100 mg)와 NaBH(OAc)3(132 mg)가 첨가되었다. 72시간동안 실온에서 교반후, 그 혼합물은 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석되었고, NaHCO3용액 (10 mL), 소금물 (10 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되고, 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산, 에틸 아세테이트, 3: 1)에 의해 표제 화합물 (74.2 mg)을 얻었다.
MS (APCI, pos.): 589.2 (M+1)
위의 에스테르가 THF에 용해되었고, 과잉 1 M LiOH가 첨가되었다. 실온에서 16시간동안 교반후, 그 용액은 1 N HCl로 pH=4까지 산성화되고, 농축되었다. 잔류물은 아세톤(15 mL)에 용해되고, 흡입에 의해 여과되고, 그 여과액이 농축되었다. 에틸 에테르의 첨가로 표제화합물이 결정화되었다. 수율: 65 mg.
MS (APCI, pos.): 561.2 (M+1).
실시예 572
4- ({(4-시스-시클로헥실시클로헥실)- [(트리플루오로메톡시) 벤질]아미노} 메틸)-N- (2H-테트라졸-5- 일) 벤즈아미드
디클로로메탄 (10 mL)내의 가공하지 않은 시스-N-4- (4-시클로헥실시클로헥실)-4-트리플루오로메톡시벤질아민 (1.70g)에 메틸 4-포르밀벤조에이트 (500 mg, 3.04 mmol)와 NaBH(OAc)3(500 mg, 2.36 mmol)이 첨가되었다. 실온에서 16시간동안 교반후, 그 혼합물은 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석되었고, NaHCO3용액 (2 × 20 mL)과 소금물 (20 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되었고, 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산, 에틸 아세테이트, 9: 1)에 의해 메틸 4- ( { (4-시스-시클로헥실시클로헥실)- [4- (트리플루오로메톡시)- 벤질] 아미노} 메틸) 벤조에이트 (836 mg)가 제조되었다.
MS (APCI, pos.): 504.2 (M+1).
위의 에스테르 (836 mg, 1.66 mmol)가 THF (10 mL)과 메탄올 (10 mL)에 용해되었고, 1 M KOH (4 mL)가 첨가되었다. 그 혼합물은 5시간동안 환류되었고, 1 N HCl로 pH = 4까지 산성화되었고, 농축되었다. 잔류물이 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해되었고, 소금물 (10 mL)로 세척되었고, 건조 (Na2SO4)되고, 농축되었다. 잔류물이 헥산과 에틸아세테이트로부터 결정화 되었다. 수율: 786 mg 흰색 고체 4- ( { (4-시스-시클로헥실시클로헥실)- [4- (트리플루오로메톡시) 벤질]- 아미노} 메틸) 벤조산
DMF (8 mL)내의 위의 벤조산 (250 mg, 0.51 mmol)용액에 디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 130 mg, 0.61 mmol)과 HBTU (228 mg, 0.61 mmol)가 첨가되었고, 15분동안 실온에서 교반후, 5-아미노테트라졸(105 mg, 1.01 mmol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 16시간동안 교반되었고, 용매가 증발되었다. 잔류물이 에틸 아세테이트 (20 mL)용해되었고, 물 (2 × 10 mL)과 소금물 (10 mL)로 세척되고, 건조 (MgS04)되고, 농축되었다. 잔류물이 디클로로메탄에 용해되었다. 에테르와 헥산의 첨가로, 표제 화합물이 결정화되었다. 수율: 26 mg.
MS (APCI, pos.): 557.2 (M+1).
실시예 573
4-({(4-시스-시클로헥실시클로헥실)-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}메틸)-N-(2H-테트라졸-5- 일메틸) 벤즈아미드
위의 DMF (8 mL)내의 4- ( { (4-시스-시클로헥실시클로헥실)- [4- (트리플루오로메톡시) 벤질]- 아미노} 메틸) 벤조산 (242 mg, 0.49 mmol)용액에 디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 130 mg, 0.61 mmol)과 HBTU (220 mg, 0.59 mmol)이 첨가되었고, 15분동안 실온에서 교반후, 5-아미노메틸테트라졸 (58 mg, 0.59 mmol)이 첨가되었다.
그 혼합물은 16시간동안 교반되었고, 용매가 증발되었다. 잔류물이 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해되고, 물 (2 × 10 mL)과 소금물 (10 mL)로 세척되고, 건조(MgS04)되고, 농축되었다. 잔류물은 HPLC 에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다.
MS (APCI, pos.): 571.2 (M+1).
실시예 574
4- ({ (트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)- 4- (트리플루오로메톡시) 벤질]아미노메틸)-N- (2H-테트라졸- 5-일) 벤즈아미드
디클로로메탄내의 트랜스-N-4- (4-시클로헥실시클로헥실)-4-트리플루오로메톡시벤질아민 (350 mg, 0.98 mmol)에 메틸 4-포르밀벤조에이트 (160 mg, 0.98 mmol)와 NaBH(OAc)3(310 mg, 1.47 mmol)가 첨가되었고, 그 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 추가적인 알데히드(160 mg)와 NaBH(OAc)3(360 mg)이 첨가되었다. 교반이 72시간동안 실온에서 계속되었다. 그 혼합물은 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석되었고, NaHCO3용액 (10 mL) 과 소금물 (10 mL)로 세척되었고, 건조(Na2SO4)되고, 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산, 에틸 아세테이트, 5: 1)에 의해 메틸 4- ( { (4-트랜스- 시클로헥실시클로헥실)- [4- (트리플루오로메톡시) 벤질] 아미노} 메틸) 벤조에이트 (290 mg)을 얻었다.
MS (APCI, pos.): 504.2 (M+1).
위의 메틸 벤조에이트 (290 mg, 0.57 mmol)가 THF (5 mL)에 용해되었고, 메탄올(5 mL)과 1 M KOH (2 mL)가 첨가되었다. 그 혼합물은 90분 동안 환류되었고, 1 N HCl로 pH = 4까지 산성화되고, 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (20mL)에 용해되었고, 소금물 (10 mL)로 세척되었고, 건조(Na2SO4)되었고, 농축되었다. 잔류물이 헥산, 에틸 아세테이트로 부터 결정화되어 흰색고체 4- ( { (4-트랜스-시클로헥실시클로헥실)- [4- (트리플루오로메톡시) 벤질] 아미노} 메틸) 벤조산 (252 mg)을 얻었다.
MS (APCI, pos.): 490.2.2 (M+1).
위의 DMF (10mL)내의 벤조산 (215 mg, 0.44 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (0.23 mL, 166 mg, 1.28 mmol)과 HBTU (200 mg, 0.53 mmol)가 첨가되었고, 15 분동안 실온에서 교반후, 5-아미노테트라졸 (180 mg, 1.75 mmol)이 용액에 첨가되었다. 16시간동안 교반후, 용매가 증발되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해되었고, 물 (3 × 10 mL)과 소금물 (10 mL)로 세척되었고, 건조 (MgS04)되었고, 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3, 메탄올, 95: 5)에 의해 110 mg 표제 화합물이 얻어졌는데 그것은 HPLC에 의해 더욱 정제되었다.
MS (APCI, pos.): 557.3 (M+1).
실시예 575
4-[1-(4-시스-시클로헥실시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페일)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
에탄올 (150 mL)내의 메틸 4- (아미노메틸) 벤조에이트 염화수소 (2.0 g, 10 mmol)( P. M. O'Brien 등., J. Med. Chem. 37,1994,1810-22에 따라 제조된)에 4- (4-실로헥실) 시클로헥사논 (1.8 g, 10 mmol)과 NaBH(OAc)3(2.7 g, 12 mmol)가 첨가되었다. 그 혼합물은 16시간동안 실온에서 교반되었고, 흡입에 의해 여과되었다. 그 여과액이 농축되었고, 잔류물은 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해되었고, NaHCO3용액(100 mL), 소금물 (100 mL)로 세척되었고, 건조(Na2SO4)되고, 농축되었다.시스-와 트랜스-이성질체가 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리되었다. 시스-이성질체 (340 mg)는 헥산, 에틸 아세테이트, 5: 1로 용출되었고, 트랜스-이성질체 (338 mg)는 헥산, 에틸 아세테이트, 1: 1로 함께 용출되었다.
메틸 4- [4- (시스-4-시클로헥실) 시클로헥실) 아미노메틸) 벤조에이트:
MS (APCI, pos.): 330.2 (M+1).
메틸 4- [4- (트랜스-4-시클로헥실) 시클로헥실) 아미노메틸) 벤조에이트:
MS (APCl, pos.): 330.2(M+1)
디클로로메탄(8mL)내의 메틸 4- [4- (시스-4-시클로헥실) 시클로헥실) 아미노메틸) 벤조에이트(340mg, 1.03mmol)에 4-(트리플로오로메톡시)페닐이소시아네이트(210mg, 1.03mmol)이 첨가되었다. 16시간동안 실온에서 교반후, 그 혼합물은 디클로로메탄(10mL)로 희석되었고, 1N HCl(5mL), 소금물(5mL)로 세척되었고, 건조(MgSO4)되었고, 농축되었다. 헥산, 에틸아세테이트 1:1로 부터의 재결정화로 290mg 4-[1-(4-시스-시클로헥실시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조산 메틸에스테르를 제조하였다.
MS(APCl, pos.): 533.2(M+1)
위의 에스테르(290mg, 0.54mmol)가 THF(5mL)와 메탄올(5mL)에 용해되었고 1M KOH(2mL)가 첨가되었다. 그 혼합물은 1시간동안 환류되었고, 1N HCl로 pH=4까지 산성화되었고, 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트(20mL)에 용해되었고, 소금물(10mL)로 세척되었고, 건조(Na2SO4)되었고, 농축되었다. 잔류물은 헥산, 에틸아세테이트로 부터 결정화되어 192mg 흰색 고체 4-[1-(4-시스-시클로헥실시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조산을 얻었다.
위의 DMF (10 mL)내의 벤조산 (192 mg, 0.36 mmol)용액에 디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 137 mg, 0.72 mmol)과 HBTU (190 mg, 0.51 mmol)가 첨가되었다. 15분동안 실온에서 교반후, 5-아미노테트라졸 (74 mg, 0.72 mmol)이 첨가되었다. 16시간동안 교반후, 용매가 증발되었고, 잔류물이 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해되었고, 물 (2 × 10 mL), 소금물 (10 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되었고, 농축되었다. 잔류물은 HPLC로 정제되어 표제 화합물을 얻었다.
MS (APCI, pos.): 586.1 (M+1).
실시예 576
4-1- (4-트랜스-시클로헥실시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페일) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
디클로로메탄 (8 mL)내의 메틸 4- [4- (트랜스-4-시클로헥실) 시클로헥실) 아미노메틸] 벤조에이트 (338 mg, 1.03 mmol)용액에 실온에서 4- (트리플루오로메톡시)페닐이소시아네이트 (210 mg, 1.03 mmol)가 첨가되었다. 16시간동안 실온에서 교반후, 그 혼합물이 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석되었고, 1 N HCl (5 mL), 소금물 (5 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되었고, 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산, 에틸 아세테이트, 5: 1)에 의해 487 mg 4- [1- (4-트랜스-시클로헥실시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페일) 우레이도메틸]- 벤조산 메틸 에스테르가 얻어졌다.
MS (APCI, pos.): 533.2 (M+1).
위의 에스테르 (487 mg, 0.99 mmol)가 THF (10 mL)과 메탄올 (5 mL)에 용해되었고, 1 M KOH (4 mL)가 첨가되었다. 그 혼합물은 80℃에서 90분동안 교반되었고, 1 N HCl로 pH = 4까지 산성화되었고, 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해되었고, 소금물 (10 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되었고, 농축되었다. 잔류물은 헥산, 에틸 아세테이트로 부터 결정화되어 380 mg 흰색 고체 4- [1- (트랜스-4-시클로헥실시클로헥실)-3- (4트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 벤조산 을 얻었다.
MS (APCI, pos.): 519.1 (M+1).
위의 DMF (10 mL) 내의 벤조산 (380 mg, 0.71 mmol)용액에 디이소프로필에틸아민 (0.38 mL, 275 mg, 2.12 mmol)과 HBTU (320 mg, 0.86 mmol)가 첨가되었다. 15분동안 실온에서 교반후, 5-아미노테트라졸(150 mg, 1.45 mmol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 16시간동안 교반되었고, 용매가 증발되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해되었고, 물 (2 × 10 mL), 소금물 (10 mL)로 세척되었고,건조(MgS04)되었고, 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄에 용해되었다. 에테르의 첨가로 표제 화합물이 결정화되었다. 수율: 215 mg.
MS (APCI, pos.): 586.1 (M+1).
실시예 577
3-{4-[1-(4-시클로헥실시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
이 화합물은 5-아미노테트라졸대신에 3-아미노프로피오네이트의 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 575와 576에 기술된 것과 같이 제조된 후 가수분해된다.
MS (APCI, pos): 590.3,544.0,518.2,3.87.2,388.2.
실시예 578
5-[1- (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]티오펜-2- 카르복실산 (2H-테트라졸-5-일) 아미드
메탄올 (10 mL)내의 메틸 5-포르밀-티오펜-2-카르복실레이트 (1.65 g, 9.6 mmol) (C. Goddard, J. Heterocycl. Chem. 28,1991,17-28에 따라 제조)의 용액에 4- (tert-부틸시클로헥실) 아민 (시스/트랜스 혼합물)이 첨가되었다. 실온에서 16시간 동안 방치후, 침전물이 흡입에 의해 여과되어 1.82 g 5- [ (4-트랜스-tert- 부틸시클로헥실이미노) 메틸] 티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다.
위의 (1.82 g, 5.9 mmol)로 부터의 트랜스-이민이 디클로로메탄 (20 mL)에 용해되었고, NaBH(OAc)3(1.5 g, 7.1 mmol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 16시간동안 실온에서 교반되었고, 물 (20 mL)로 희석되었고, NaHCO3용액(20 mL), 소금물 (20 mL)로 세척되었고, 건조 (Na2SO4)되었고, 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산, 에틸 아세테이트, 2: 1)에 의해 692 mg 5- [ (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸] 티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다.
MS (APCI, pos.): 310.1 (M+1).
위의 아민 (692 mg, 2.23 mmol)이 디클로로메탄 (12 mL)에 용해되었고, 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트 (454 mg, 2.23 mmol)가 첨가되었다. 16시간동안 실온에서 교반후, 그 혼합물은 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산, 에틸 아세테이트, 5: 1)에 의해 1.1 g 5- [1- (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시- 페닐) 우레이도메틸] 티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르가 제조되었다.
위의 에스테르 (1.1 g, 2.14 mmol)가 THF (15 mL)과 메탄올 (2 mL)에 용해되었고, 2M LiOH (5 mL)이 첨가되었다. 그 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었고, 1 N HCl로 pH = 4까지 산성화되고, 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해되었고, 소금물 (10 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되었고, 농축되었다. 잔류물은 헥산, 에틸 아세테이트로 부터 결정화되어 745 mg 흰색고체 5- [1- (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실)-3- (4-트리- 플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸] 티오펜-2-카르복실산을 얻었다.
위의 DMF (7 mL)내의 카르복실산 (400 mg, 0.90 mmol)이 디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 206 mg, 1.60 mmol)과 HBTU (360 mg, 0.96 mmol)이 첨가되었다. 15분동안 실온에서 교반후, 5-아미노테트라졸 (136 mg, 1.60 mmol)이 첨가되었다. 72시간동안 교반후, 용매가 증발되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해되었고, 물 (2 × 10 mL), 소금물 (10 mL)로 세척되었고, 건조(MgSO4)되었고, 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산, 에틸 아세테이트, 1: 2)에 의해 120 mg 표제 화합물을 얻었다.
MS (APCI, pos.): 566.1 (M+1).
실시예 579
1-(4-tert-부틸시클로헥실)-l-{4-[(2H-테트라졸-5-일아미노)메틸]벤질}-3-(4-트리플루오로메톡시- 페닐)우레아
에탄올 (25 mL)내의 5-아미노테트라졸(4.25g, 50 mmol)에 트리에틸아민 (6.9 mL, 5.05 g, 50 mmol)이 첨가되었다. 투명한 용액에 테레프스알데히드 모노 (디에틸 아세탈) (10.4 g, 50 mmol)이 첨가되었다. 실온에서 2시간 동안 교반후, 산화 백금 (150 mg)이 첨가되었고, 그 혼합물은 50 psi에서 16시간동안 수소화되었다. 촉매가 여과되고, 그 여과액이 농축되었다. 물과 conc. HCl의 첨가로 잔류물이 결정화되었고, 고체는 여과되어 4- [ (2H-테트라졸-5-일아미노) 메틸]- 벤즈알데히드염화수소를 얻었다.
MS (APCI, pos.): 204.0 (M+1).
위의 메탄올 (10 mL) 내의 4-[(2H-테트라졸-5-일아미노) 메틸] 벤즈알데히드 염화수소 (1.0 g, 4.17 mmol)에 트리에틸아민이 투명한 용액이 얻어질때까지 첨가되었다. 4- (tert-부틸시클로헥실) 아민 (시스/트랜스-혼합물) (650 mg, 4.17 mmol)이 첨가되었다. 아세트산이 pH를 6까지 조절하기 위해 첨가되었다. 그 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었고, NaBH(OAc)3(1.0 g, 4.7 mmol)이 첨가되었다. 16시간동안 실온에서 교반후, 그 혼합물이 여과되었고, 농축되었다. 가공하지 않은 {4- [ (4-tert-부틸시클로헥실- 아미노) 메틸] 벤질}- (2H-테트라졸-5-일) 아민이 다음단계에서 더이상의 정제없이 이용되었다.
MS (APCI, pos.): 343.2 (M+1).
위의 디클로로메탄 (10 mL)내의 아민(288 mg, 0.84 mmol)용액에 4-트리플루오로메톡시페닐이소시아네이트 (180 mg, 0.84 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 16시간동안 교반후, 표제 화합물 (75 mg)이 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물로 결정화되었다.
MS (APCI, pos.): 546.2 (M+1).
화학식 Is과 Is'의 화합물의 고체상 합성을 위한 일반적인 과정 (W):
여기에서 R은 C1-6-알킬이다,
D와 E는 화학식 I에서 정의된 것과 같고,
Lea는 클로로, 브로모, 요오도,메실 또는 토실과 같은 이탈기이다.
일반적인 과정 (W)은 다음 실시예에 의해 설명된다.
실시예 580 (일반적인 과정 (W))
3-(4-{[(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-(3,5-디클로로벤질)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
단계 1: 이 단계는 일반적인 과정 (K) 단계 1에서 기술된 것과 동일하다.
단계 2:아세토니트릴 (50 mL)내의 3,5-디클로로벤질염화물 (0.74 g, 3.8mmol)과 단계 1 (1.15 g, 3.8 mmol) 로 부터 얻어진 생산물의 용액에 탄산칼륨 (0.79 g 5.7 mmol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 밤새 환류되었다. 실온까지 냉각후, 물 (100 mL)이 첨가되었고, 그 혼합물은 디에틸에테르로 추출되었다. 그 유기 추출물은 건조(MgS04)되었고, 농축되어 가공하지 않은 생산물을 얻었는데 그것은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 1.7 g (97%) 4-{[(4-tert-부틸시클로헥실)-(3,5-디클로로벤질) 아미노] 메틸} 벤조산 메틸 에스테르를 얻었다.
LC-MS (APCI, pos.): 463 (M+1).
선택적으로, 단계 2는 알데히드 (D-CH2-Lea대신 D-CHO)를 나트륨 시아노보로히드리드와 같은 환원제와 함께 이용하는 환원적 알칼화로서 수행될 수 있다.
단계 3: 메탄올 (30 mL)내의 단계 2 (1.7 g)로 부터의 생산물의 용액에 10% 수성 칼륨 수산화물 (10 mL)과 그 혼합물이 실온에서 2시간동안 교반되었다. 그 혼합물은 물로 희석되었고, 디에틸에테르(2 × 30 mL)로 추출되었다. 그 수성층은 희석 염산으로 중화되었고, 디에틸에테르로 추출되었다.
그 유기 추출물은 건조(MgS04)되었고, 농축되어 1.6 g (100%) 4-{[(4-tert부틸시클로헥실)- (3, 5-디클로로-벤질) 아미노] 메틸} 벤조산을 얻었다.
LC-MS (APCI, pos.): 449 (M+1).
단계 4: 단계 3에서 얻어진 DMF (30 mL)내의 생산물(1.6 g, 3.7 mmol)에 HBTU (1.5 g, 4.0 mmol)과 디이소프로필에틸아민 (1 g, 8 mmol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 0℃에서 30분동안 교반되었고, 그후 β-알라닌 에틸 에스테르 염화수소 (1.2 g, 8 mmol)가 0℃에서 첨가되었다. 그 반응은 TLC에 의해 감시되었고, DMF가 진공에서 반응이 종결되었을때 증발되었다. 단계 4로 부터의 생산물이 다음 단계에서 더이상의 정제나 특성화 없이 이용되었다.
단계 5: 단계 4로 부터의 메탄올 (30 mL)내의 생산물(1.7 g)의 용액에 2M 수성 리튬 수산화물 (10 mL)이 첨가되었다. 그 혼합물은 실온에서 30분동안 교반되었고 그후 물로 희석되었고, 디에틸 에테르(2 × 30 mL)로 세척되었다. 그 수성 층은 희석 염산으로 산성화되었고, 디에틸에테르로 추출되었다. 그 유기 추출물이 건조(MgS04)되었고, 농축되어 정제되지 않은 생산물을 얻는데, 그것은 HPLC 로 정제되어 표제 화합물을 얻었다.
MS (APCI, pos): 519.2,521.1
실시예 581 (일반적인 과정 (W))
3- (4-{[ (3-브로모벤질)- (4-시클로헥실페닐) 아미노]메틸벤조일아미노) 프로피온산
MS (APCI, pos): 551.1,552.0
실시예 582 (일반적인 과정 (W))
3-(4-{[(4-시클로헥실페닐)-(3,5-디클로로벤질)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
MS (APCI, pos): 539.2,541.0,542.0
실시예 583 (일반적인 과정 (W))
3-(4-{[(3-클로로벤질)-(4-시클로헥실페닐)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
LC-MS (APCI, pos.): 505 (M+1).
실시예 584 (일반적인 과정 (W))
4-{[(3-브로모벤질)-(4-시클로헥실페닐) 아미노]메틸}-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
MS (APCI, pos): 545.2
실시예 585 (일반적인 과정 (W))
4- { [ (3-클로로벤질)- (4-시클로헥실페닐) 아미노]메틸}-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
MS (APCI, pos): 501.2,503.1
실시예 586
3-(4-{[(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-(4-트리플루오로메톡시벤조일)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
이 화합물은 3- {4- [ (트랜스-4-tert-부틸시클로헥실아미노) 메틸] 벤조일- 아미노} 프로피온산 메틸 에스테르로 부터 트리플루오로메톡시벤조일 염화물과 함께 전형적인 아실화 과정에 따라 제조되었고, 그후 가수분해된다.
MS (APCI, pos): 549.2,550.2
화학식 It의 화합물의 고체상 합성을 위한 일반적인 과정(X):
여기에서 D 와 E는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
단계 1: 원하는 디클로로에탄내의 산성 염화물 (0.01 mmol)이 1 mL 깊은-웰 판 중 적당한 웰에 놓여진다. 디클로로에탄내의 히드라지드(0.01 mmol)용액과 디클로로에탄내의 트리에틸아민 (0.05 mmol)용액이 그 후 모든 깊은-웰 판으로 첨가되었다. 반응 혼합물을 12시간 반응 시킨다.
단계 2: 위의 웰에 과잉 수성 2M LiOH이 첨가되었다. 그 판을 적어도 3시간 교반한 후, 그 용매가 제거되어 가공하지 않은 생산물을 얻었다.
시작물질(히드라진)은 다음과 같이 제조될 수 있다.
3- {4- [N-4-시스-tert-부틸시클로헥실) 히드라지노메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르 염화수소의 제조:
Fmoc-히드라지드 (12 g, 47.2 mmol)가 에탄올 (400 mL)에 용해되었고, 4-tert-부틸시클로헥사논 (8.73 g, 56.6 mmol)이 첨가되었다. 빙초산 (4 mL)이 첨가되었고 그 용액은 실온에서 18시간동안 교반되었다. 그 용액은 원래의 부피의 1/4까지 농축되었고 에틸 아세테이트 (600 mL)로 희석되었다. 그 유기 층은 sat. aq NaHCO3(1 × 200 mL), 소금물 (2 × 200 mL)로 세척되었고, MgS04로 건조되었고 농축되어 노란 폼을 얻었다. 20% 에틸 아세테이트/헥산과 함께 용출하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 N'- (4-tert-부틸시클로헥실리덴) 히드라진카르복실산 9H-플루오렌-9- 일에틸 에스테르를 베이지 폼 (16.9 g, 92% 수율)으로 얻었다.
APCI [M]+= 391.2.
위의 시클로헥실리덴 화합물(16.9 g, 43.3 mmol)이 무수 에탄올 (400 mL)에용해되었고, Pt02(200 mg, 0.9 mmol)이 첨가되었다. 그 용액은 실온에서 18시간동안 H2환경(1 atm)하에서 교반되었다. 그 용액은 실리카 겔의 베드를 통해 통과되었고, 2배 부피의 에틸아세테이트를 흘려주었고, 농축되어 노란색 폼을 얻었다. 10% 에틸 아세테이트/헥산과 함께 용출하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 N'- (4-시스-tert-부틸시클로헥실)히드라진 카르복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 흰색 폼(12 g, 71 % 수율)를 얻었다. 15% 에틸 아세테이트/헥산과 함께 용출함에 의해 트랜스 이성질체, N'- (4-트랜스-tert-부틸시클로헥실) 히드라진카르복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (2 g, 12% 수율)흰색 폼을 얻어진다.
시스 이성질체:1H NMR (300 MHz) (CDC13): δ 7.78 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 4.48 (d, 2H), 4.25 (t, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.36 (m, 6H), 1.01 (m, 1H), 0.87 (s, 9H).
APCI [M]+= 393.2.
위의 시스 이성질체 (8 g, 20 mmol)가 아세토니트릴 (200 mL)에 용해되었고, 3- (4- 클로로메틸벤조일아미노) 프로피온산 에틸 에스테르 (6 g, 22.4 mmol), 탄산칼륨 (8.4 g, 61 mmol), 그리고 나트륨 요오드화물 (촉매적인) 이 첨가되었고 50℃에서 36시간동안 교반되었다. 그 용액은 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석되었고 수성 sat NaHCO3(3 × 300 mL), 소금물 (3 × 300 mL)로 세척되었고, MgS04로 건조되었고, 농축되어 금색 폼을 얻었다. 50% 에틸 아세테이트/헥산와 함께 용출하는실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에의한 정제로 3-{4-[N-(4-시스-tert-부틸시클로헥실)-N'-(9H-플루오렌-9-일메틸-메톡시카르보닐)히드라지노메틸]벤조일아미노}프로피온산 에틸에스테르 흰색 폼(6g, 47% 수율)을 얻었다.
APCl[M]+=626.3.
위의 프로피온산 에틸에스테르(6g , 9.6mmol)이 DMF(15mL)에 용해되었고, 피페리딘(1.5mL)가 실온에서 교반되면서 첨가되었다. TLC는 10분후 완전한 전환을 보였다. 그 용액은 에틸아세테이트(350mL)로 희석되었고, 물(2×100mL), 소금물(1×100mL)로 세척되었고 유기상은 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 충전된 실리카겔에 직접 장착되었다. 20% 에틸 아세테이트/헥산 1L가 칼럼을 통해 내뿜어진 후 50%에틸 아세테이트/헥산, 80%에틸 아세테이트/헥산이 내뿜어지는데 거기에는 생산물이 발견되지 않는다. 생산물을 함유하는 각각의 50mL부분에 4mL 1M HCl/디에틸 에테르가 첨가되었다. 그 부분은 조합되었고 농축되어 3- {4- [N-4-시스-tert-부틸시클로헥실) 히드라지노메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르 염화수소가 오렌지색 고체(3.6 g, 85.5% 수율)로서 얻어진다. 그 화합물은 즉시 다음단계에서 이용되었다.
APCI [M]+= 404.3.
3- {4- [N- (1-에틸펜틸) 히드라지노메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸에스테르 염화수소의 제조:
Fmoc-히드라지드(12 g, 47.2 mmol)가 에탄올 (400 mL)에 용해되었고, 2-에틸헥사날(7.3 g, 56.6 mmol)이 첨가되었다. 빙초산 (4 mL)이 첨가되었고 그 용액은 18 시간동안 실온에서 교반되었다. N'- (1-에틸펜틸리덴) 히드라진카르복실산 9H-플루오렌-9- 일메틸 에스테르가 용액에서 침전되었고, 진공 여과에 의해 수집되었고 에탄올로 헹궈져서 베이지색 침상 결정체(8 g, 47% 수율)를 얻었다.
APCI [M]+= 365.2.
위의 에틸펜틸리덴 화합물 (8 g, 21.9 mmol)이 무수 에탄올 (600 mL)에 용해되었고, Pt02(150 mg, 0.68 mmol)이 첨가되었다. 그 용액은 H2 환경하에서(1 atm) 실온으로 6시간동안 교반되었다. 그 용액은 실리카겔의 베드를 통해 통과한 후 2배의 부피의 에틸 아세테이트를 흘려준후 농축되어 흰색 폼을 얻었다. 15% 에틸 아세테이트/헥산과 함께 용출하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 N'- (1-에틸펜틸) 히드라진카르복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르를 흰색 폼(7 g, 87% 수율)으로 얻었다:
APCI [M]+= 367.2.
위의 에틸펜틸 화합물 (7 g, 19.1 mmol)이 아세토니트릴 (200 mL)에 용해되었고, 3- (4-클로로메틸벤조일아미노) 프로피온산 에틸 에스테르 (5.7 g, 21 mmol)가 첨가되었다.탄산칼륨 (7.9 g, 57.3 mmol)과 나트륨 요오드화물 (촉매적인)이 첨가되었고 그 용액은 50℃에서 36시간 동안 교반되었다. 그 용액은 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석되었고, 수성 sat NaHCO3(3 × 300 mL), 소금물 (3 × 300 mL)로 세척되었고, MgS04로 건조되었으며, 농축되어 베이지 폼을 얻었다. 60% 에틸 아세테이트/헥산과 함께 용출하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로 3- {4- [N- (1-에틸펜틸)-N'- (9H-플루오렌-9-일메틸메톡시카르보닐) 히드라지노메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르를 흰색 폼(6 g, 52.4% 수율)으로 얻었다.
APCI [M]+= 600.3.
위의 프로피온산 에틸 에스테르 화합물(2.5 g, 4.2 mmol)이 DMF (15 mL)에 용해되었고, 피페리딘 (1.5 mL)이 실온에서 교반하면서 첨가되었다. TLC는 10분후 완전한 탈보호를 보였다. 그 용액은 에틸 아세테이트 (350 mL)로 희석되었고, H20 (2 × 100 mL), 소금물 (1 × 100 mL)로 세척되었고, 그 유기 층은 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 충전된 실리카 겔 칼럼에 직접적으로 장착되었다. 1 L 20% 에틸아세테이트/헥산이 칼럼을 통해 내뿜어진후 50% 에틸 아세테이트/헥산, 80% 에틸 아세테이트/헥산이 내뿜어지는데 그것은 생산물이 발견되지 않는다. 생산물을 함유하는 각각의 50 mL 부분에, 4 mL 1 M HCl/디에틸 에테르가 첨가되었다. 그 부분은 조합되었고 농축되어 3-{4- [N- (1-에틸펜틸) 히드라지노메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르 염화수소가 오렌지색 고체(1.2 g, 69.6% 수율)로 얻어지고, 그 화합물은 다음단계에서 즉시 이용되었다.
APCI [M]+= 378.2.
(1)의 제조: Tamura, Y.; Minamikawa, J.; Ikeda, M. Synthesis 1977,1.참조
메시틸렌술포닐 염화물(6.75 g, 31 mmol)이 DMF (25 mL)내의 에틸 아세토히드록사메이트 (3.2 g, 31 mmol)와 트리에틸아민 (4.6 mL)의 용액에 얼음 조에서 교반하면서 20분동안 적가되었다. 교반은 첨가적으로 20분 동안 0 - 10℃에서 계속되었고, 반응 혼합물은 얼음/물 (100 mL)로 부어졌다. 그 용액은 10분동안 교반되었고, 흰색고체가 침전되었다. 그 생산물은 진공여과에 의해 수집되었고 물(200 mL)로 세척되었고, 그 고체는 디에틸에테르(200 mL)에 용해되었고, MgS04로 건조되었다. 그 용액은 농축되어 뜨거운 헥산에 용해되어 있는 흰색 고체를 얻었다. 흰색 결정은 그 용액을 -30 ℃ 냉각기 에서 밤새 방치함에 의해 형성되었다. 그 결정은여과에 의해 수집되었고 한시간동안 흡입으로 건조되었고, 생산물(1) (6g, 90% 수율)을 얻었다.
APCI [M]+= 286. 1.
(2)의 제조: Tamura, Y.; Minamikawa, J.; Ikeda, M. Synthesis 1977,1 참조.
디옥산 (8 mL)내의 (1) (2 g, 6.7 mmol)의 용액에 70% 퍼염소산 (1.2 mL)이 0℃에서 10분동안 교반하면서 적가되었다. 그 용액은 0 - 10℃에서 첨가적으로 10분동안 교반되었고, 반응 혼합물은 얼음/물 (100 mL)로 부어졌다. 그 용액은 10분동안 교반되었고 흰색 고체가 침전되었다. 그 고체는 여과에 의해 수집되었고 차가운 물(200 mL)로 세척후 차가운 헥산 (100 mL)으로 세척되었고, 1시간동안 흡입을 유지함에 의해 건조되어 생산물(2)을 흰색 분말(1.4 g, 97% 수율)로 얻었다.
APCI [M-NH2]-= 199.0.
3- {4- [N- (4-시클로헥실페닐) 히드라지노메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르 염화수소의 제조:
3- {4- [ (4-시클로헥실페닐아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르 (0.6 g, 1.47 mmol)가 디클로로메탄 (12 mL)에 용해되었고 O-메시틸렌술포닐히드록실아민 (0.79 g, 3.68 mmol)이 0℃에서 교반하면서 첨가되었다. 그 용액은 20분동안 교반되었다. 그 용액은 그 원래 부피의 1/4까지 농축되었고, 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 충전된 실리카 겔 칼럼에 장착되었다. 그 생산물은 5% 메탄올/에틸 아세테이트가 발견되지 않는다. 생산물을 함유하는 각각의 50 mL 부분에 , 4 mL 1 M HCl/디에틸 에테르가 첨가되었다. 그 부분은 조합되고 농축되어 녹빛의 고체를 얻었다. 그 고체는 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해되었고, 헥산 (20 mL)이 첨가되었다. 흰색 침전이 형성되었고, 여과에 의해 수집되었고, 에틸 아세테이트로 헹구어 3- {4- [N- (4-시클로- 헥실페닐) 히드라지노메틸] 벤조일아미노} 프로피온산 에틸 에스테르 염화수소를 흰색고체 (0.1 g, 15% 수율)로 얻었다. 그 생산물은 냉각기에 다음 단계까지-70 ℃에서 저장되었다.
APCI [M]+= 424.2.
일반적인 과정 (X)에 따라 제조되는 생산물의 실시예.
실시예 587 (일반적인 과정 (X))
3- {4- [N'- (4-부톡시벤조일)-N-인단-2-일히드라지노메틸]벤조일아미노} 프로피온산
MS (APCI, pos.): 530.2.
실시예 588 (일반적인 과정 (X))
3-{4-[N-(시스-4-tert-부틸시클로헥실)-N'-(3,5-디클로로벤조일)히드라지노메틸]벤조일아미노}프로피온산
MS (APCI, pos.): 548.2,550.1.
실시예 589 (일반적인 과정 (X))
3-{4-[N-(시스-4-tert-부틸시클로헥실)-N'- (3, 4-디플루오로벤조일) 히드라지노메틸]벤조일아미노}- 프로피온산
MS (APCI, pos.): 516.2.
실시예 590 (일반적인 과정 (X))
3-{4-[N-(시스-4-tert-부틸시클로헥실)-N'-(3-트리플루오로메톡시벤조일)히드라지노메틸]벤조일아미노}프로피온산
MS (APCI, pos.) : 564. 2.
실시예 591 (일반적인 과정 (X))
3-(4-N-(시스-4-tert-부틸시클로헥실)-N'-[5-(2,4,6-트리메틸벤질)푸란-2-카르보닐]히드라지노메틸}벤조일아미노) 프로피온산
5- (2,4,6-트리메틸벤질) 푸란-2-카르보닐 염화물의 제조:
단계 A: 1,3,5-트리메틸벤젠 (6.85 g, 57 mmol), 메틸 5-클로로메틸-2-푸라노에이트 (2.48 g, 14.2 mmol) 그리고 알루미늄 트리염화물 (2.46 g, 18 mmol)이 디클로로메탄 (30 mL)내에서 4시간동안 환류되었다. 반응은 물로 식혀지고, 두 개의 츠이 분리되었다. 유기 층이 농축되었고 실리카 겔 칼럼을 통해 통과되었다. 헥산은 생산물을 용출시키기 위한 이동상으로 이용되었다. 5- (2,4,6-트리메틸벤질) 푸란-2카르복실산 메틸 에스테르가 노란색 오일로서 얻어졌다(86%).
단계 B: 위로 부터의 메틸 에스테르 (2.9 g, 11.6 mmol)가 메탄올 (50 mL)에 용해되었고, 4 M NaOH (12 mL, 46.5 mmol)이 첨가되었다. 반응은 밤새 교반되었고 1 N HCl을 이용하여 산성이 되었다. 반응 혼합물이 농축되었고, 에틸 아세테이트에 용해되었고, 소금물로 세척되었고, MgS04로 건조되었다. 용매를 증발시키면서, 상응하는 카르복실산이 노란색 고체로 얻어졌다.(2.7 g, 98%).
단계 C: 푸라닐 카르복실산 (2.59 g, 0.6 mmol)이 디클로로메탄 (20 mL)에용해되었고 티오닐 염화물 (10 mL, 106 mmol)이 적가되었다. 반응은 3시간동안 환류되었고 농축되어 건조되었다. 잔류물은 디클로로메탄을 이용하는 실리카겔 플러그 칼럼을 통해 통과되었다. 5- (2,4,6-트리메틸벤질) 푸란-2-카르보닐 염화물이 노란색 고체로 얻어졌다(2.7 g, 97%).
MS (APCI, pos.): 602.3
실시예 592 (일반적인 과정 (X))
3- (4- {N- (4-시클로헥실페닐)-N'-[5- (2, 4, 6-트리메틸벤질) 푸란-2-카르보닐]히드라지노메틸}- 벤조일아미노) 프로피온산
MS (APCI, pos): 620.2,621.3.
화학식 Iu의 화합물의 용액상 제조를 위한 일반적인 과정 (Y):
여기에서
E 와 D 는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
R 은 C1-6-알킬이다.
실시예 593 (일반적인 과정 (Y))
4-[1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3-(3, 5-디클로로페닐) 우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드
4-시클로헥스-1-엔일아닐린:
12 M HCl (100 mL)내의 시클로헥사논 (50 g, 0.325 mol)과 아닐린 (95 g, 1 mol) 그리고 에탄올 (15 mL)의 혼합물이 110℃에서 4일간 환류되었다. 용액은 냉각되었고 에틸아세테이트로 희석되었다. 수성 층은 6 M NaOH로 염기화 되었다. 유기층은 분리되었고, 소금물 (3×)로 세척되었고, MgS04로 건조되었고, 농축되어 갈색오일을 얻었다. 가공하지 않은 생산물의 약 절반이 실리카 겔 칼럼으로 도입되었고 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출되어 아닐린과 함께 원하는 생산물을 얻었다. 조합된 유기 부분은 1 N HCl으로 추출되었고, 분리되었다. 수성 층으로의 소금물의 첨가로 크림색 고체의 4-시클로헥스-1-엔일아닐린(9 g)이 침전하였다.
단계 A: 디클로로메탄 (50 mL)내의 E-NH2(예를들면 위에서 기술된 대로 제조된 4-시클로헥세닐아닐린) (0.023 mol)와 메틸 4-포르밀벤조에이트 (3.77 g, 0.023 mol) 그리고 메탄올 (15 mL)의 용액에 촉매적인 양의 아세트산이 첨가되었다. 그 용액을 3시간 동안 교반후, Na(OAc)3BH (24 g, 0.115 mol)이 첨가되었다. 반응은 실온에서 16시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되었고 수성 나트륨 비탄산염 (3×), 소금물 (2×)로 세척되었고, MgS04로 건조되었고, 여과되었고, 농축되어 오렌지색 고체를 얻었다. 가공하지 않은 생산물이 실리카 겔의 칼럼으로 도입되었고 에틸 아세테이트/헥산 (5/95)과 용출되어 4- [ (4-시클로헥스-1-엔일페닐아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (5g, 0.015 mol)를 얻었다.
MS (APCI, pos): 322.1,323.1.
단계 B: 위의 4- [ (4-시클로헥스-1-엔일페닐아미노) 메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (5 g, 0.015 mol)가 무수 디클로로메탄에 용해되고 디이소프로필에틸아민 (5.8 g, 0.045 mol)이 첨가되었다. 이 용액에 이소시아네이트(예를들면. 3,5-디클로로페닐이소시아네이트) (0.018 mol)가 첨가되었다. 반응혼합물을 3시간동안 교반후, 그 용액은 에틸 아세테이트로 희석되었고, 1 N HCl (2×), 물, 소금물로 세척되었고, MgS04로 건조되었고, 여과되었고, 낮은 압력에서 농축되었다. 잔류물이 실리카 겔 칼럼으로 도입되었고, 에틸 아세테이트/헥산 (10/90)와 함께 용출되어 4- [3- (3, 5-디클로로페닐-1-(시클로헥스-1-엔일페닐) 우레이도메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (4 g)를 얻었다.
MS (APCI, pos): 509.0.510.0,511.1.
단계 C: 위의 THF (30 mL)내의 4- [3- (3, 5-디클로로페닐-1- (시클로헥스-1-엔일페닐) 우레이도메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (1.5 g, 2 mmol)와 메탄올 (10 mL)의 용액에 과잉 2 M LiOH (10 mL)이 첨가되었다. 반응혼합물을 3시간동안 교반후, 그 용액이 농축되었다. 잔류물이 에틸 아세테이트에 용해되고, 1 N HCl (2×), H20 (2×), 소금물로 세척되고, MgS04로 건조되었다. 용매를 증발시켜 오일인 생산물을 얻었다. 그 오일은 디클로로메탄에서 녹여지고, 교반하면서, 4- [3- (3, 5-디클로로페닐-1- (시클로헥스-1-엔일페닐) 우레이도메틸] 벤조산 (1.2 g, 양적인)이 용액에서 결정화되었다.
단계 D: 위의 DMF (4 mL) 내의 벤조산 (0.4 g, 0.81 mmol)용액에 HBTU (0.37 g, 0.90 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.30 g, 2.4 mmol), 그리고 5-아미노테트라졸 (0.24 g, 2.4 mmol)이 첨가되었다. 그 용액을 16시간동안 교반후, 반응혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되었고 1 N HCl (3×), 소금물 (3×)로 세척되었고, MgS04로 건조되었으며, 여과되어, 시럽으로 농축되었다. 디클로로메탄을 오일로 첨가함에 의해, 표제화합물이 흰-크림색의 고체(200 mg, 0.36 mmol)로 침전되었다.
LC-MS (APCI, pos.): 562 (M+1).
실시예 594 (일반적인 과정 (Y))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(1H-인돌-5-일)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
MS (APCI, pos.): 535 (M+1).
실시예 595 (일반적인 과정 (Y))
4- 1- (4-시클로헥실페닐)-3- (3, 4-디클로로벤질) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
MS (APCI, pos): 578.1, 579.1, 580.1
실시예 596(일반적인 과정 (Y))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-((1S)-1-페닐에틸)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
LC-MS (APCI, pos.): 524 (M+1).
실시예 597 (일반적인 과정 (Y))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5일)벤즈아미드
LC-MS (APCI, pos.): 589 (M+1).
실시예 598 (일반적인 과정 (Y))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-((1R)-1-페닐에틸)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
LC-MS (APCI, pos.): 524 (M+1).
실시예 599 (일반적인 과정 (Y))
4-[3- (4-시아노-3-트리플루오로메틸페닐)-1- (4-시클로헥스-1-엔일페닐) 우레이도메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 587. Rt= 7.65 분.
미량분석: C30H25F3N802,0.5 mol H20에 대한 계산치:
60.50% C; 4.40% H; 18. 81% N; 실측치:
60.80% C; 4.49% H; 18. 51% N.
실시예 600 (일반적인 과정 (Y))
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 582. Rt= 7.75 분.
실시예 601 (일반적인 과정 (Y))
4-[3-(4-브로모-3-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐) 우레이도메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 641, Rt= 8.2 분.
미량분석: C29H25BrF3N702에 대한 계산치:
54.39% C; 3.93% H; 15.31% N. 실측치:
54.25% C; 4.02% H; 15.16% N.
실시예 602 (일반적인 과정 (Y))
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 574, Rt= 7.85 분.
미량분석: C28H34F3N703에 대한 계산치:
58.63% C; 5.97% H; 17.09% N; 실측치:
58.45% C; 6.29% H; 17.04% N.
실시예 603 (일반적인 과정 (Y))
4-[3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-(시스-4-tert-부틸시클로헥실)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 512, Rt= 8.20 분.
실시예 604
4-[1-(4-시클로프로필시클로헥실)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5- 일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z: 544, Rt= 7.70 분.
화학식 Iv의 화합물의 용액상 제조를 위한 일반적인 과정 (Z):
여기에서
E 와 D는 화학식 I에 대해 정의된 것과 같다.
R은 C1-6-알킬이다.
실시예 605 (일반적인 과정 (Z))
3-{4-[1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3- (3, 5-디클로로페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
이 일반적인 과정 (Z)의 단계 A - C는 일반적인 과정 (Y)의 단계 A - C에 유사하다.
단계 D: 위의 DMF (4 mL)내의 벤조산 (단계 C에서 제조된 0.4 g, 0.81 mmol)의 용액에 HBTU (0.37 g, 0.90 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.30 g, 2.4 mmol), 그리고 에틸 3-아미노프로파노에이트 염화수소 (0.30 g, 2.4 mmol)가 첨가되었다. 그 용액을 16시간동안 교반후, 반응물은 에틸 아세테이트로 희석되었고, 1 N HCl (3×), 소금물 (3×)로 세척되었고, MgS04로 건조되었고, 여과되었고, 시럽으로 농축되었다. 정제하지 않은 물질이 실리카 겔 칼럼으로 도입되었고, 에틸 아세테이트/헥산 (1/3 - 4/6)과 함께 용출되어 3- {4- [1- (4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3- (3, 5-디클로로페닐) 우레이도메틸] 벤조일아미노}- 프로피온산 에틸 에스테르를 정량적인 수율로 얻었다.
단계 E: 단계 D에서 제조된 프로피온산 에틸 에스테르가 THF (6 mL)과 MeOH(3 mL)에 용해되었다. 2 M LiOH (3 mL)의 용액이 그후 첨가되었고 반응은 실온에서 30분간 교반되었다. 용매가 감소된 압력하에서 증발되었다. 에틸 아세테이트에 잔류물이 녹았고, 1 N HCl (2×), 소금물 (2×)로 세척되었고, MgS04로 건조되었고, 여과되었고, 시럽으로 농축되었다. 헥산의 첨가후 침전된 크림색 고체 표제 화합물 (270 mg, 0.48 mmol)을 분쇄하였다.
LC-MS (APCI, pos.): 567 (M+1).
실시예 606 (일반적인 과정 (Z))
3-{4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(3,4-디클로로벤질)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
MS (APCI, pos): 582.1, 583.1, 584.1
실시예 607 (일반적인 과정 (Z))
3-{4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(1H-인돌-5-일)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
LC-MS (APCI, pos.): 539 (M+1).
실시예 608 (일반적인 과정 (Z))
3-{4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-((1R)-1-페닐에틸)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
LC-MS (APCI, pos.): 528 (M+1).
실시예 609 (일반적인 과정 (Z))
3-{4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-((1S)-1-페닐에틸)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
LC-MS: (APCI, pos.): 528 (M+1).
실시예 610 (일반적인 과정 (Z))
3- 4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- [(1 R)-1- (2-나프틸) 에틸]우레이도메틸]벤조일아미노}- 프로피온산
LC-MS (APCI, pos.): 578 (M+1).
실시예 611
2-{4-[1-[4-(2-카르복시에틸카르바모일)벤질]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도]시클로헥실}-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
반응개요:
에틸 2- (1,4-디옥사스피로 [4.5] 덱-7-엔-8-일)-2-메틸프로파노에이트:
THF (50 mL)내의 디이소프로필아민 (10.1 g, 0.1 mol)의 용액에 -78 ℃에서 n-부틸 리튬 (헥산내의 48 mL 2M용액)이 15분동안 첨가되었다. 15 분후 에틸 이소부티레이트 (11.6 g, 0.1 mol)가 15분동안 점가되었다. 또 15분후 -78℃에서, 선냉각된 THF (80 mL)내의 1,4-시클로헥산디온 모노에틸 케탈용액이 15분동안 캐뉼러를 경유하여 첨가되었다. 2시간동안 -78 ℃에서 교반후, 그 혼합물은 실온으로 된다. 그것은 염화암모늄용액(100 mL)으로 부어지고, 에테르(3 × 50 mL)로 추출되었다. 그 조합된 유기 추출물은 건조(MgS04)되고, 농축되어 22 g 무색 오일을 얻었다; GC-MS (pos.): 273,255,181.
그 가공되지 않은 물질이 피리딘 (80 mL)에서 용해되었고, 염화티오닐 (7.5 mL)이 얼음조에서 냉각하면서 적가되었다. 16시간동안 실온에서 교반후, 물(100 mL)과 에테르(300 mL)가 첨가되었다. 그 두 층이 분리되었고, 유기 층은 1 N HCl (3 × 50 mL), 소금물 (2 × 50 mL)로 세척되었고, 건조 (MgS04)되었고, 농축되어 18.3 g 무색 오일 에틸 2- (1,4-디옥사스피로 [4,5]-덱-7-엔-8-일)-2-메틸프로파노에이트를 얻었다.
GC-MS (pos.): 255,181.
N-{4-[([3-(2-에톡시-1, 1-디메틸-2-옥소에틸) 시클로헥실] {[4-(트리플루오로메톡시) 아닐리노] 카르보닐}- 아미노) 메틸] 벤조일아미노} 프로피온산
THF (5 mL)내의 에틸 2- (1,4-디옥사스피로 [4.5]덱-7-엔-8-일)-2-메틸프로파노에이트 (694 mg, 3.51 mmol)에 1 N HCl이 첨가되었다. 그 혼합물은 실온에서 72시간동안 교반되었고, 나트륨 비탄산염 용액 (20 mL)으로 희석되었고, 에테르(3 × 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물이 건조(MgS04)되었고, 농축되어 666 mg 무색오일, GC-MS (pos.) 211,138을 얻었다. 그 물질은 에탄올 (5 mL)에 용해되었고, 20 mg Pd/C (10% Pd)가 첨가되었다. 그 혼합물은 수소 환경하에서 16시간동안 교반되었다. 촉매는 흡입에 의해 셀라이트를 통해 여과되었고, 그 여과액은 농축되어 670 mg 무색오일을 얻었다. 이 물질은 DMF (10 mL)과 THF (10 mL)에 용해되었고, N- [4- (아미노메틸) 벤조일아미노] 프로피온산 (700 mg, 3.14mmol)이 첨가된 후 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드 (1.0 g, 4.7 mmol)첨가되었다. 그 혼합물은 실온에서 5일동안 교반되었고, 흡입에 의해 여과되었다. 그 여과액은 농축되었고, 메탄올과 디클로로메탄과 함께 증발되었다. 잔류물은 디클로로메탄 (5 mL)과 트리에틸아민 (1 mL)에 용해되었고, 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트 (650 mg, 3.20 mmol)가 첨가되었다. 16시간동안 실온에서 교반후, 그 혼합물은 흡입에 의해 여과되었고, 그 여과액은 농축되었다. 잔류물이 디클로로메탄 (100 mL)에 용해되었고, 1N HCl (2 × 50 mL), 소금물 (50 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되었고, 농축되었다. 클로로포름/메탄올 9:1과 함께 용출되는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에의해 표제화합물이 제조되었다.
MS (APCI, pos.): 622.2
실시예 612
3-({6-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레이도메틸]피리딘-3-카르보닐}아미노) 프로피온산
반응개요:
DMF (50 mL)내의 6-메틸니코틴산(4.9 g, 35.7 mmol)의 용액에 HBTU (16.2 g, 42.8 mmol)와 디이소프로필에틸아민 (11.0 g, 85 mmol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 0℃에서 30 분동안 교반되었고, β-알라닌 에틸 에스테르 염화수소 (6.57 g, 42.8 mmol)가 0℃에서 첨가되었다. 그 반응은 TLC에 의해 감시되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되고, 잔류물은 탄소 테트라염화물 (200 mL)에 용해되었다. NCS (5.2 g, 38.9 mmol)와 촉매적인 양의 벤조일 퍼옥사이드가 첨가되었다. 2시간동안 환류후, 용매가 진공에서 제거되었다. 헥산/에틸 아세테이트, 1: 1 과 함께 용출하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 흰색고체 에틸 3- {[(6-클로로메틸-3-피리딘일) 카르보닐} 아미노프로파노에이트(2.9 g, 총괄 수율 30%)가 제조되었다.
1H NMR(CDCl3): δ 1.20(t, 3H), 2.55(t,2H), 3.70(q, 2H), 4.13(q, 2H), 4.68(s, 2H), 7.52(d, 1H), 7.57(t, 1H), 8.15(d, 1H), 8.94(s, 1H).
DMSO (40 mL)내의 에틸 3- {[(6-클로로메틸-3-피리딘일) 카르보닐} 아미노프로파노에이트 (4.0 g, 14.8 mmol)에 KH2PO4(2.6 g, 14.8 mmol), K2HP04(1. 0 g, 7.4 mmol) 그리고 나트륨 브롬화물 (1.5 g, 14.8 mmol)이 첨가되었다. 그 혼합물은100℃에서 질소하에서 6시간동안 가열되었다. TLC 는 그 시작 물질이 완전히 소모되었음을 보여준다. 그 혼합물은 물 (100 mL)로 부어지고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출되었다. 그 조합된 유기 추출물은 건조(MgS04)되었고, 농축되었다. 이 물질 (알데히드)는 다음단계에서 더이상의 정제없이 이용되었다.
가공하지 않은 물질(283 mg)이 디클로로메탄 (10 mL)에 용해되었고, tert-부틸시클로헥실아민 (70 mg, 0.45mmol)과 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드 (190 mg, 0.89 mmol)가 첨가되었다. 그 혼합물은 실온에서 16시간동안 교반되었고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석되었고, 나트륨 비탄산염 용액 (20 mL), 소금물 (20 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되었고, 농축되었다. 클로로포름:메탄올: 암모니아: 물, 90: 10: 0.5: 0.5과 함께 용출하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에의해 원하는 이차 아민 (190mg)이 제조되었다. MS (APCI, pos.): 390.2
이 물질은 클로로포름 (5 mL)에 용해되었고, 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트 (150 mg, 0.73 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 16시간동안 교반후, 그 혼합물이 농축되었다. 헥산: 에틸 아세테이트, 1: 1 와 함께 용출하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 에스테르 표제 화합물 (225 mg)을 얻었다.
위의 물질이 THF (5 mL)에 용해되었고, 1 M LiOH (1 mL)이 첨가되었다. 실온에서 3시간동안 교반후, 그 용액이 1 N HCl로 pH = 4까지 산성화되었고, 농축되었다. 잔류물이 클로로포름 (20 mL)에 용해되었고, 소금물 (10 mL)로 세척되었고, 건조(MgS04)되었고, 농축되었다. 헥산의 첨가로 디클로로메탄으로 부터 표제화합물이 결정화되었다.
MS (APCI, pos.): 565.1.
실시예 613
3-(4-{[(트랜스-4-tert-부틸시클로헥실)-(3-메틸술포닐벤질)아미노]메틸}벤조일아미노)프로피온산
반응개요:
무수 메탄올 (100 mL)내의 3-메틸술포닐벤조산 (10 g, 50 mmol)에 conc. 황산 (10 mL)이 첨가되었다. 그 혼합물은 4시간동안 환류되었고 그 후 1/3 부피로 농축되었다. 물(200 mL)이 첨가되었고, 그 혼합물은 디에틸 에테르로 추출되었다. 그 유기 추출물은 10% 탄산나트륨용액으로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 농축후, 8.6 g (81 %) 메틸 3-메틸술포닐벤조에이트를 얻었다.
1H NMR (CDCI3) : δ: 3.11 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.68 (t, 1H), 8.13 (d, 1 H), 8.32 (d, 1H), 6.00 (s, 1H).
무수 THF (100 mL)내의 메틸 3-메틸술포닐벤조에이트 (4.4 g, 20.3 mmol)용액에 리튬 알루미늄 수소화물 (THF내의 7 mL, 1.0 M용액)이 0℃에서 주입기를 경유하여 첨가되었다.
2시간동안 실온에서 교반후, 그 혼합물이 물로 희석되었고, 디에틸에테르로 추출되었다. 그 조합된 유기 추출물이 건조(MgS04)되었고, 농축되어 3-메틸술포닐 벤질 알코올(3.5g, 93%)을 얻었다.
디클로로메탄 (50 mL)내의 3-메틸술포닐 벤질 알코올 (3.5 g, 28.6 mmol)에 피리디늄 클로로 크로메이트(PCC) (9.1 g, 42.2 mmol)가 첨가되었다. 그 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반되었다. 반응의 마무리와 헥산: 에틸 아세테이트, 1: 1과 함께 용출하는 실리카겔 크로마토그래피후, 3-메틸술포닐벤즈 알데히드가 흰색 고체로 얻어졌다.
드라이 DMF (50 mL)내의 3-메틸술포닐벤즈알데히드 (0.93 g, 5.1 mmol)와 에틸 3- ( { [4- (tert-부틸)- 시클로헥실] 아미노} 메틸) 벤조일] 아미노} 프로파노에이트 (1.9 g, 5.1 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드 (1.6 g, 7.5 mmol)와 촉매적인 양의 트리플루오로아세트산이 첨가되었고, 그 혼합물은 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 조합된 유기 추출물이 건조(MgS04)되었고, 농축되었다. 잔류물이 메탄올에 용해되었고, 2M LiOH 수성 용액에 의해 감화되었다. 반응이 완결된 후, 그 혼합물이 2M HCl로 산성화되었고, 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 조합된 유기 추출물이 건조(MgS04)되었고, 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (APCI, pos.): 529 (M+1).
실시예 614
3-{4-[3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-스피로[5.5]운덱-3-일우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
표제 화합물이 실시예 89에 기술된 것과 유사하게 만들어 졌다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 628 (M+1). Rt= 8.30 분.
스피로 [5.5]운데칸-3-원 이 Rice 등, J. Org. Chem., 26,26372640, (1964)에 기술된 대로 제조되었다.
실시예 615
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(6-트리플루오로메톡시벤조티아졸-2-일)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
표제 화합물이 실시예 341에 기술된 것과 유사하게 제조되었다.
실시예 616
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(6-메틸술포닐벤조티아졸-2-일)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
표제 화합물이 실시예 341에 기술된 것과 유사하게 제조되었다.
HPLC-MS (방법 C): Rt= 5.07 분, m/z = 631 (M+1).
실시예 617
4-[1- (4-시클로헥실페닐)-3- (6, 7- (테트라플루오로에틸렌디옥시) 벤조티아졸-2-일) 우레이도메틸]- N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
6,7- (테트라플루오로에틸렌디옥시) 벤조티아졸-2-일아민이 6-아미노-2,2,3,3-테트라플루오로-1,4-벤조다이옥센으로부터 Stuckwisch C. G. J Am. Chem. Soc. 1949 71,3417에 기술된 일반적인 과정을 이용하여 제조되었다:
아세트산 (16 mL)내의 6-아미노-2,2,3,3-테트라플루오로-1,4-벤조다이옥센(2 g, 9 mmol)과 나트륨 티오시아네이트(3.5 g, 43 mmol)의 현탁액에 교반하면서 온도가 35℃이하로 유지되면서 아세트산(7 mL)에 용해된 브롬 (1.4 g, 9 mmol)이 적가되었다. 모든 브롬이 첨가된후 그 혼합물은 16시간동안 교반되었고, 그후 여과되었고 잔류물은 물로 세척되었다. 조합된 여과액과 세척물은 농축된 수성 암모니아로 중성화되었다. 그 침전물은 필터에서 수집되었고, 건조되었고, 톨루엔/헥산으로 부터 결정화되어 6,7- (테트라플루오로에틸렌디옥시)벤조티아졸-2-일아민을 얻었다.
위의 6,7- (테트라플루오로에틸렌디옥시) 벤조티아졸-2-일아민이 위에서 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물로 전환되었다.
HPLC-MS (방법 B): Rt= 8.72 분, m/z = 683 (M +1).
실시예 618
3- (4- ( [ (3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조일) 스피로 [5. 5]운덱-3-일-아미노]메틸}벤조일아미노)- 프로피온산
3- [4- (스피로 [5.5] 운덱-3-일아미노메틸) 벤조일아미노] 프로피온산 에틸 에스테르가 스피로 [5.5] 운데칸-3-원 과 함께 3- (4-아미노메틸-벤조일아미노) 프로피온산 에틸 에스테르의 환원적 알킬화에 의해 제조되었다. 3- [4- (스피로[5.5] 운덱-3-일아미노메틸) 벤조일아미노] 프로피온산 에틸 에스테르 (200 mg, 499 μmol)이 아세토니트릴 (5 mL)과 디이소프로필에틸아민 (170 μL)에 용해되었고, 얼음조에서 냉각되었다. 상업적으로 이용가능한 아세토니트릴(5mL)에 용해된 3-플루오로-5- (트리플루오로- 메틸) 벤조일염화물 (136 mg, 602 mol)이 적가되었다. 반응은 한시간내에 HPLC에 의해 보여진대로 완결되었다. 용매는 증발되었고, 물 (10 mL)이 잔류물에 첨가된후, 포화 나트륨 비탄산염 (10 mL)이 첨가되었다. 그 생산물은 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)를 이용하여 추출되었다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물은 물 (20 mL)과 소금물 (20 mL)로 세척되었다. 유기 상은 MgS04로 건조시켰고, 용매를 증발시켜 3-(4-{[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조일) 스피로 [5.5] 운덱-3-일-아미노] 메틸} 벤조일아미노) 프로피온산 에틸 에스테르 (295 mg)를 얻고, 그것은 수산화나트륨을 이용하여 가수분해되어 표제화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 D): m/z = 563 (M+1). Rt= 3.46 분.
실시예 619
3- (4-{[(벤조[b]티오펜-2-카르보닐) 스피로 [5. 5]운덱-3-일-아미노]메틸}벤조일아미노)- 프로피온산
실시예 619에 기술된 것과 유사하게 제조되었다.
HPLC-MS (방법 D): m/z = 533 (M+1). Rt= 3.51 분.
벤조 [b] 티오펜-2-카르보닐 염화물이 톨루엔 (2 mL), DMF (2 방울) 그리고 티오닐 염화물 (50 μL)을 벤조 [b] 티오펜-2-카르복실산에 첨가하여 제조되었다. 그 혼합물을 5시간 환류를 위해 가열한후 용매를 제거후 가공하지 않은 생산물을 얻었는데, 그것은 더이상의 정제없이 이용되었다.
실시예 620
4-[3-(3-메틸술포닐페닐)-1-스피로[5.5]운덱-3-일우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
4-아미노메틸벤조산 메틸 에스테르 염화수소 (1.45 g, 7.2 mmol)가 1,2-디클로로에탄 (50 mL)에서 현탁되었고, 포화 수성 탄산칼륨이 첨가되었다. 그 상은 분리되었고 그 수성 층은 1,2-디클로로에탄 (50 mL)의 또 다른 부분으로 추출되었다. 조합된 유기 상에 빙초산 (435 μL, 7.6 mmol)이 첨가된후, 스피로 [5.5] 운데칸-3-원 (1.2 g, 7.2 mmol)이 첨가되었다. 그 현탁물은 30분동안 25℃에서 교반되었고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.27 g, 10.7 μmol)가 첨가되었다. 2일간 25℃에서 교반후, 포화 수성 탄산칼륨 (15 mL)이 첨가되었다. 그 상이 분리되었고 그 수성 층이 1,2-디클로로에탄 (2 × 100 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 물 (100 mL)과 소금물 (100 mL)로 세척되었고, MgS04로 건조되었고, 증발되어 4- (스피로 [5.5] 운덱-3-일아미노메틸) 벤조산 메틸 에스테르 가 제조되는데 그것은 그 다음 단계에서 더이상의 정제없이 이용되었다.
4- [3- (3-메틸술패닐-페닐)-l-스피로 [5.5] 운덱-3-일-우레이도메틸]-벤조산 메틸 에스테르
위의 4- (스피로 [5.5] 운덱-3-일아미노메틸) 벤조산 메틸 에스테르 (1.02 g, 3.2 mmol)에 아세토니트릴 (50 mL)과 3- (메틸티오) 페닐이소시아네이트 (668 mg, 4 mmol)가 첨가되었다. 2일간 교반하면서, 반응은 HPLC에 의해 보여진대로 불완전한 것으로 보인다. 따라서 또다른 3- (메틸티오) 페닐이소시아네이트 (240 mg)가 첨가되었다. 2시간동안 교반후 용매가 증발되었다. 잔류물이 디클로로메탄 (2 mL)에서 녹은후 옹리제로 디클로로메탄을 이용하여 실리카 크로마토그래피에 의해 정제되어 4- [3- (3-메틸술패닐- 페닐)-1-스피로 [5.5] 운덱-3-일-우레이도메틸]벤조산 메틸 에스테르 (680 mg)을 얻었다.
4- [3- (3-메틸술포닐-페닐)-1-스피로 [5.5] 운덱-3-일-우레이도메틸]-벤조산 메틸 에스테르
위의 4- [3- (3-메틸술패닐페닐)-1-스피로 [5.5] 운덱-3-일-우레이도메틸] 벤조산 메틸 에스테르 (550 mg, 1.14 mmol)가 1,2-디클로로에탄 (10 mL)에 용해되었고, m-클로로퍼벤조산 (611 mg)이 첨가되었다. 반응은 HPLC에 의해 감시되었다. 종결되었을때, 디클로로메탄(20mL)이 첨가되어 반응중에 형성된 어떤 침전물을 용해시킨다. 물(20mL)이 첨가되었고, 상이 분리되었다. 그 수성 상은 디클로로메탄(20mL)으로 추출되었고 조합된 유기 상은 포화 수성 탄산칼륨(20mL), 물(20mL), 그리고 소금물(20mL)로 세척되었고, MgSO4로 건조되었고 증발되었다. 잔류물은 옹리제로 헵탄과 에틸아세테이트(1:1)혼합물을 이용하는 실리카(150g)에서 정제되어 4-[3-(3-메틸술포닐페닐)-1-스피로[5.5]운덱-3-일-우레이도메틸]벤조산메틸에스테르(362mg)을 얻었다.
4-[3-(3-메틸술포닐페닐)-1-스피로[5.5]운덱-3-일-우레이도메틸]벤조산메틸에스테르가 다이옥산에서 3당량 NaOH를 이용하여 상응하는 카르복실산으로 가수분해되었다.
4- [3- (3-메틸술포닐페닐)-1-스피로 [5.5] 운덱-3-일우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
4- [3- (3-메틸술포닐페닐)-1-스피로 [5.5] 운덱-3-일-우레이도메틸] 벤조산 (32.2 mg, 64.6μ mol) 이 DMF (1 mL)에 용해되었고, N'- (3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 염화수소 (EDAC) (16.5 mg, 86 μmol)와 5-아미노테트라졸·H2O (16,5 mg, 160 mol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 25℃에서 1일간 교반되었고 진공에서 농축되었다. 소금물 (5 mL)이 잔류물에 첨가된 후 에탄올과 클로로포름 (1: 2,10 mL)의 혼합물이 첨가되었다. 그 상은 분리되었고, 수성 층이 에탄올과 클로로포름 (1: 2,2 × 10 mL)의 혼합물로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 MgS04로 건조되었고, 증발되었다. 잔류물은 제조용 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 D): m/z = 566 (M+1). Rt= 3.03 분.
실시예 621
3- (4- { (4-시클로헥실페닐)- (4- (메틸술포닐) 페녹시카르보닐) 아미노]메틸벤조일아미노) 프로피온산
일반적인 과정 (Q)에서 기술된 대로 2-클로로트리틸 수지 (50 mg)에서 집합된 3-(4-{[(4-시클로헥실페닐)-(4-메틸술포닐)페녹시카르보닐)아미노]메틸}벤조일아미노) 프로피온산 (0.05 mmol)이 NMP (0.50 mL)내의 3-클로로퍼벤조산 (34.5 mg, 0.200 mmol)으로 밤새 처리되었다. 그 용매는 유출되고, 그 수지는 DMF (3 ×)로 세척후 디클로로메탄 (10 ×)으로 세척되었다. 그 생산물은 지지체로부터 5% 디클로로메탄내의 TFA를 이용하여 일반적인 과정 (Q)에서 기술된 대로 쪼개졌고, 그 순수 생산물은, 속도 진공을 이용하여 용매의 제거후 결정으로 얻어졌다. 수율: 5.0 mg.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 579, Rt= 6.55 분.
실시예 622
(4-시클로헥실페닐)-[4-(2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]카르바믹 산 4-(메틸술포닐)- 페닐 에스테르
위의 실시예 621에서 기술된 대로 제조. 수율: 15 mg.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 575, Rt= 6.88 분.
실시예 623
(4-tert-부틸시클로헥실)- 4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]카르바믹 산 4- (메틸- 술포닐)페닐에스테르
위의 실시예 621에서 기술된 대로 제조. 수율: 15 mg.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 555, Rt= 7.07 분.
실시예 624
(4-tert-부틸페닐)-[4- (2H-테트라졸-5-일카르바모일) 벤질]카르바믹 산 4- (메틸술포닐)- 페닐 에스테르
위의 실시예 621에서 기술된 대로 제조. 수율: 15 mg.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 549, Rt= 6.35 분.
발명의 프탈이미드 화합물을 위한 시작물질의 제조:
N-이소프로필프탈이미드-4-이소시아네이트
단계 1: 4-니트로이소프탈이미드 (25.0 g, 130.0 mmol)가 DMF (250 mL)에 용해되었다. 이소프로필 브롬화물 (61.0 mL, 650 mmol)과 탄산칼륨 (36.0 g, 260 mmol)이 첨가되었고, 그 혼합물은 60℃까지 밤새 가열되었다. 물 (1.0 L)이 첨가되었고, 형성된 침전물은 여과에 의해 수집되었다. 물로 2회 세척되었으며, 밤새 진공 오븐에서 건조되어 21.3 g (70%) 순수 N-이소프로필-4-니트로프탈이미드를 얻었다.
단계 2: N-이소프로필-4-니트로프탈이미드 (10.0 g, 43.0 mmol)가 THF (200 mL)와 DMF (100 mL)의 혼합물에 용해되었다. 탄소(1,0 g, 50% 습윤질량)위의 10%팔라듐 촉매가 첨가되었고 그 혼합물은 낮은 -압력 장치(1 atm.)에서 밤새 수소화되었다. 그 촉매는 그후 짧은 셀라이트패드를 통해 그 혼합물을 여과하여 제거되었다. 그 여과액은 증발되어 건조되어 정량적 수율(8.70 g)의 순수 N-이소프로필-4아미노프탈이미드를 얻었다.
단계 3: N-이소프로필-4-아미노프탈이미드 (9.50 g, 47 mmol)가 THF (200 mL)에 용해되었다. 교반하면서, 에틸 아세테이트 (90 mL, 3.5 M, 315 mmol)내의 HCl의 용액이 서서히 첨가되어 아닐리늄 염화수소를 형성하였다. 용매가 제거되었고, 침전물은 재현탁되고 THF로 부터 2회 재현탁되었다. 고체 잔류물은 그후 톨루엔 (250 mL)에 현탁되었고, 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (60 mL, 500 mmol)가 첨가되었다. 그 현탁물은 가열되어 환류되고 2시간 후 투명한 용액이 얻어졌다. 환류가 밤새 계속되었다. 그 용액은 용매가 증발에 의해 제거되기 전에 실온으로 냉각되었다. 결정 잔류물은 톨루엔 (2 × 200 mL)과 아세토니트릴 (2 × 200 mL)로 스트립하였다, 그리고 얻어진 N-이소프로필프탈이미드-4-이소시아네이트는 더이상의 정제없이 그후의 반응에 이용되었다. 수율: 10.7 g (99%).
N-부틸프탈이미드-4-이소시아네이트
이 물질은 N-이소프로필프탈이미드-4-이소시아네이트에 대해 기술된 것과 유사하게 제조되었다.
N- (시클로프로필메틸) 프탈이미드-4-이소시아네이트
단계 1: 4-니트로프탈이미드 (6.15 g, 32.0 mmol)가 DMF (60 mL)에 용해되었다. 시클로프로필메틸 브롬화물 (9.3 mL, 96 mmol)과 탄산칼륨 (8.85 g, 64.0 mmol)이 첨가되었고, 그 혼합물은 100℃까지 4시간 동안 가열하였다. 그 혼합물은 실온까지 냉각된후, 물 (500 mL)과 에틸 아세테이트 (400 mL)로 분획되었다. 그 유기 상이 수집되었고, Na2S04로 건조되었고, 여과되었고, 로터리 증발을 이용하여 건조되었다. 잔류물이 밤새 진공 오븐에서 건조되어 6.49 g (82%) 분말의 순수 N-시클로프로필메틸-4-니트로프탈이미드를 얻었다.
단계 2: 메탄올 (200 mL)내의 N-시클로프로필메틸-4-니트로프탈이미드 (6.0 g, 24 mmol)가 70℃를 유지하면서 물(200mL)내의 나트륨 디티오니트 (27.0 g, 156 mmol)와 탄산나트륨 (13.0 g, 125 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 적가되었다. 그 혼합물은 실온까지 냉각전에 70℃에서 첨가적으로 50분동안 교반되었다. 반응 부피는 그후 로터리 증발에 의해 1/3까지 감소되었다. 물 (400 mL)이 첨가되었고, 그 현탁액은 에틸 아세테이트 (2 × 450 mL)로 추출되었다. 그 조합된 유기 용액은 무수 MgS04로 증발되었다. 용매는 그후 로터리 증발에 의해 제거되어 2.52 g (49%)의 분말의 순수 N-시클로프로필메틸-4-아미노프탈이미드를 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 217, Rt= 4.65 분.
단계 3: N-시클로프로필메틸-4-아미노프탈이미드 (2.5 g, 11.6 mmol)가 톨루엔 (30 mL)에 현탁되었고 비스(트리클로로메틸) 탄산염 (2.28 g, 7.71 mmol)이 첨가되었다. 그 혼합물은 가열되어 2시간동안 불활성 분위기하에서 환류되었다. 반응 혼합물은 여과전에 얼음조에서 냉각되었다. 그 여과액은 건조되었고, 오일성 잔류물은 석유에테르(40 mL)에 현탁되었다. 순수 표제물질은 침전물로 얻어지는데, 그것은 여과에 의해 수집되고 석유 에테르로 2회 세척되어 1.50 g (54%) N- (시클로프로필메틸) 프탈이미드-4-이소시아네이트를 얻었다.
N-시클로프로필프탈이미드-4-이소시아네이트
단계 1: 4-니트로프탈릭 무수물 (5.60 g, 28.9 mmol)이 THF (50 mL)에 용해되었고, 시클로프로필아민 (2.10 mL, 30 mmol)이 불활성 분위기 하에서 교반하면서 서서히 첨가되었다. 30분후 현탁액이 얻어졌다. 트리에틸아민 (8.2 mL, 60 mmol)과 디이소프로필카르보디이미드 (5.50 mL, 35 mmol)가 첨가된후 DMF (100 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 그후 70℃까지 48시간동안 가열되었다. 그 혼합물은 실온까지 냉각되었고 반응 부피가 진공에서 로터리 증발에 의해 원래 부피의 1/10까지 감소되었다. 침전된 N, N'-디이소프로필우레아는 여과에 의해 제거되었고, 물 (40 mL)이 모용액으로 첨가되어 침전 형성된다. 그 침전물은 여과에 의해 수집되었고 밤새 진공 오븐에서 건조되어 6.02 g (90%) N-시클로프로필-4-니트로프탈이미드를 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 233, Rt= 4.67 분.
단계 2: N-시클로프로필-4-니트로프탈이미드 (10.0 g, 43.0 mmol)가 에탄올 (200 mL)에 용해되었다. 주석 (II) 염화물 이수산기화합물 (49.0 g, 215 mmol)이 첨가되었고, 그 혼합물이 가열되어 밤새 환류되었다. 냉각후 그 혼합물은 분쇄된 얼음(1.0 L)으로 부어졌고, pH는 1 N NaOH를 이용하여 6.5까지 조절되었다. 그 혼합물은 작은 셀라이트 베드를 통해 통과하였고, 여과액은 그후 에틸 아세테이트 (1.2 L)로 추출되었다. 유기 상은 무수 MgS04를 이용하여 건조되었고, 용매는 진공에서 로터리 증발에 의해 제거되어 결정질 N-시클로프로필-4-아미노프탈이미드를 얻었다. 수율: 6.0 g (69%).
단계 3: N-시클로프로필-4-아미노프탈이미드 (3.00 g, 15.0 mmol)가 THF (50 mL)에 용해되었다. 3.5 N HCl-에틸 아세테이트 용액(26 mL, 90.0 mmol)이 첨가되어 즉시 염화수소염으로 침전한다. 용매가 제거되고, 결정질 잔류물은 톨루엔 (50 mL)에 현탁되었다. 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (22.0 mL, 180 mmol)가 첨가되고 현탁액이 가열되어 환류되었다. 2시간후 투명한 용액이 얻어졌다.
그 용액은 가열되어 밤새 환류되었다. 냉각후, 용매가 제거되고, 잔류물은 아세토니트릴로 염산의 흔적을 없애기 위해 2회 스트립되었다. 결정질 잔류물 (N-시클로프로필프탈이미드-4-이소시아네이트)는 다음 합성을 하기에 충분히 순수하였다.
실시예 625
4-3-(N'-부틸프탈이미드-4-일)-1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
일반적인 과정 (Q)이하에 기술된 것과 같이 2-클로로트리틸 수지 (500 mg)에서 조립된 4- [ (4-시클로헥스-1-엔일페닐아미노) 메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (0.5 mmol)가 NMP/1,2-디클로로프로판 (1: 5,10 mL)내의 N-부틸프탈이미드-4-이소시아네이트 (1220 mg, 5.0 mmol)의 용액으로 48시간동안 처리되었다. 용매가 유출되었고, 수지는 DMF (3 ×)와 디클로로메탄 (10 ×)로 세척되었다. 표준 분열 10% TFA/디클로로메탄과 용매의 증발로 분말을 얻는데, 그것은 아세토니트릴로 부터 재결정화에 의해 더욱 정제되어 227 mg (73%) 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 620, Rt= 5.15 분.
실시예 626
3-{4- [3- (N'-부틸프탈이미드-4-일)-1- (4-tert-부틸페닐) 우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
위에 기술된대로 수지결합 3- {4- [ (4-tert-부틸페닐아미노) 메틸]- 벤조일아미노} 프로피온산을 이용하여 제조되었다. 오일은 TFA 분열과 용매의 증발후에 얻어졌다. 오일은 에탄올 (3 mL)내에서 녹고 교반하면서 물 (25 mL)에 적가시킨다. 미세한 흰 분말이 얻어지는데 그것은 여과에 의해 수집되었고, 밤새 진공 오븐에서 건조되어 231 mg (77%) 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 599, Rt= 7.15 분.
다음 실시예 627 - 645는 유사한 방식으로 제조되었다:
실시예 627
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3- (N-이소프로필프탈이미드-4-일) 우레이도메틸]-N- (2H-테트라졸-5-일)- 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 607.0, Rt= 7.62 분.
실시예 628
4-[1-(4-tert-부틸-페닐)-3-(N'-이소프로필프탈이미드-4-일)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 581.0, Rt= 7.62 분.
실시예 629
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(N'-이소프로필프탈이미드-5-일) 우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 531.0, Rt= 7.52 분. (시스-이성질체); Rt= 7.62 분. (트랜스-이성질체).
실시예 630
3-{4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(N'-이소프로필프탈이미드-4-일)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 585.0, Rt= 6.83 분.
실시예 631
3- {4-[1- (4-시클로헥실-페닐)-3- (N'-이소프로필프탈이미드-4-일) 우레이도메틸]벤조일아미노}- 프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 611.0, Rt= 7.42 분.
실시예 632
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(N'-이소프로필프탈이미드-4-일)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 591.0, Rt= 7.35 분. (시스-이성질체); Rt= 7.45분. (트랜스-이성질체).
실시예 633
4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(N'-부틸프탈이미드-4-일)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 601.0, Rt= 7.68 분. (시스-이성질체); Rt= 7.83 분. (트랜스-이성질체).
실시예 634
3-{4-[3-(N'-부틸프탈이미드-4-일)-1-(4-tert-부틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 599.0, Rt= 7.15 분.
실시예 635
3-{4-[3-(N'-부틸프탈이미드-4-일)-1-(4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 625.0, Rt= 7.68 분.
실시예 636
4-[3-(N'-부틸프탈이미드-4-일)-1-(4-시클로헥실페닐)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 621.0, Rt= 7.92 분.
실시예 637
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(N'-부틸프탈이미드-4-일)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 605.0, Rt= 7.58 분. (시스-이성질체); Rt= 7.68분. (트랜스-이성질체).
실시예 638
4- [1- (4-tert-부틸시클로헥실)-3- (N'-[시클로프로필메틸]프탈이미드-4-일) 우레이도메틸]-N- (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 599.0, Rt= 7.52 분. (시스-이성질체); Rt= 7.72 분. (트랜스-이성질체).
실시예 639
4-[1-(4-시클로헥실페닐)-3-(N'-[시클로프로필메틸]프탈이미드-4-일)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 619.0, Rt= 7.73 분.
실시예 640
4-[1-(4-tert-부틸페닐)-3-(N'-[시클로프로필메틸]프탈이미드-4-일)우레이도메틸]-N-(2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 593.0, Rt= 7.20 분.
실시예 641
3-{4-[1-(4-tert-부틸시클로헥실)-3-(N'-[시클로프로필메틸]프탈이미드-4-일)우레이도메틸]벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 603.0, Rt= 7.38 분.
실시예 642
3-{4- [3- (N'-[시클로프로필메틸]프탈이미드-4-일)-1- (4-시클로헥실페닐) 우레이도메틸]- 벤조일아미노}프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 623.0, Rt= 7.45 분.
실시예 643
3-{4-[3-(N'-[시클로프로필메틸]프탈이미드-4-일)-1-(4-tert-부틸페닐)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 597.0, Rt= 6.89 분.
실시예 644
4- [3- (N'-[시클로프로필메틸]프탈이미드-4-일)-1- (4-시클로헥스-1-엔일페닐) 우레이도메틸]-N (2H- 테트라졸-5-일) 벤즈아미드
HPLC-MS (방법 B): m/z = 617.0, Rt= 7.48 분.
실시예 645
3-{4-[1-(4-시클로헥스-1-엔일페닐)-3-(N'-[시클로프로필메틸]프탈이미드-4-일)우레이도메틸]벤조일아미노} 프로피온산
HPLC-MS (방법 B): m/z = 621.0, Rt= 7.32 분.
실시예 646
4-{1-[1- (4-tert-부틸페닐)-3- (4-트리플루오로메톡시페닐) 우레이도]에틸}-N- (2H-테트라졸-5- 일) 벤즈아미드
단계 1: 4-아세틸벤조산 (4.00 g, 24.4 mmol), 5-아미노테트라졸 모노수산화물 (3.00 g, 2.91 mmol) 그리고 에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드 염화수소 (7.00 g, 3.55 mmol)가 DMF (25 mL)에 용해되었고, 주위온도에서 48시간동안 교반되었다. 반응 혼합물이 얼음-물로 부어졌고, 침전물은 여과에 의해 수집되어 5.50 g (98%) 순수 4-아세틸-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드가 진공 오븐에서 밤새 건조후 얻어졌다.
단계 2: 4-아세틸-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (1.00 g, 4.32 mmol)와 4-tert-부틸아닐린 이 THF (15 mL)에 용해되었다. 트리에틸아민 (2.1 mL, 15.0mmol)이 첨가되었고, 그 혼합물은 얼음조에서 0℃까지 냉각되었다. 순수한 티타늄 테트라염화물 (0.25 mL, 2.25 mmol)이 시린지를 이용하여 온도가 0℃ 근처에서 유지되는 것을 확인하면서 적가되었다.
그 혼합물은 그후 밤새 실온에서 밤새 교반되었다. 메탄올 (10 mL)내의 나트륨 시아노 보로히드리드 (0.88 g, 14 mmol)의 용액이 서서히 첨가되었고, 반응혼합물은 60분 동안 더욱 교반되었다. 반응혼합물이 물 (100 mL)로 부어지고 pH는 1 M 수성 염산를 이용하여 2로 조절되었다. 가공하지 않은 생산물은 여과에 의해 수집되었고, 진공 오븐에서 밤새 건조되었다. 가공하지 않은 생산물은 DMF/에틸 아세테이트 (1: 1,5 mL)에 녹았고, 옹리제로 5% 아세트산/에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 칼럼을 통과되었다. 순수한 부분은 모아두고 증발되어 건조된다. 4- [1- (4-tert-부틸페닐아미노) 에틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드의 수율은 1.12 g (71%)였다.
단계 3: 4- [l- (4-tert-부틸페닐아미노) 에틸]-N- (2H-테트라졸-5-일) 벤즈아미드 (100 mg, 0.28 mmol)와 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트 (70 mg, 0.30 mmol)가 DMF (0.6 mL)에 용해되었고, 용액은 80℃까지 3시간 동안 가열되었다. 그 혼합물은 실온까지 냉각된후, 로터리 증발을 이용하여 건조되었다. 잔류 오일은 최소 DMF/아세토니트릴 (1: 1)에 용해되었고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 순수한 부분은 모아지고 농축되어 건조되어 10 mg (8%) 표제 화합물을 얻었다.
HPLC-MS (방법 B): m/z = 568.0, Rt= 5.31 분.
또한, 발명에 따른 다음 화합물들이 바람직하다:
또한, 발명에 따른 다음 바람직한 화합물이 다음 설명에서 행해지는 일반적인 과정에 따라 제조될 것이다.
다른 시작물질들과 다른 중간체 화합물들이 발명의 모든 화합물의 제조를 위한 위의 과정에서 대체될 수 있다는 것이 앞서 말한 것으로 부터 명백하다. 여기에 기술된 방법은 당업자들에게 명백할 확립된 화학적 기술에 기초되며, 따라서 모든발명의 화합물은 상기 개시에 의해 대체로 가능할 것이다.
따라서, 발명은 다른 명세서에서 그 발명사상이나 본질적인 특성으로 부터 벗어남 없이 구현 될 것이다. 기술된 구현물은 모든면에서 단지 예시적이며, 제한되지 않고, 따라서 발명의 관점은 앞서말한 상세한 설명에서 보다는 첨부된 청구범위에 의해 제시될 것이다. 청구범위의 법적으로 등가인 의미와 범위내의 모든 변형은 청구범위의 범주내에 속하는 것으로 여겨질 수 있다.

Claims (88)

  1. 화학식 I의 화합물, 이들의 어떤 광학 또는 기하 이성질체 또는 그들의 호변이성질체질체 형태, 또한 이들의 혼합물 그들의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 I)
    상기식에서,
    V는 -C(O)OR2, -C(O)NR2R3, -C(O)NR2OR3, -S(O)2OR2,
    이며,
    여기에서,
    R2와 R3는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
    R4는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR5, -NR5R6, 또는 C1-6-알킬이며,
    여기에서 R5와 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며,
    A는
    이며, 여기에서,
    b는 0또는 1이며,
    n은 0, 1, 2, 또는 3이며,
    R7은 수소, C1-6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이며,
    R8과 R9은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
    Y는 -C(0)-, -S(0)2-, -0- 또는 원자가 결합이며,
    Z는 질소, 산소 그리고 황으로부터 선택되어지는 1 또는 2 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 고리로 부터 유도된 페닐렌 또는 2가 라디칼인데,
    그것은 수소, 할로겐, -CN, CF3, -OCF3, -NO2, -OR10, -NR10R11그리고 C1-6-알킬로 부터 선택되는 R46및 R47의 하나 또는 두개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며,
    여기서 R10그리고 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며,
    또는 -A-Y-Z-는 모두 함께
    이며,
    R1은 수소 또는 C1-6-알킬이며,
    X는
    이며, 여기에서,
    r은 0또는 1이며,
    q와 s는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며,
    R12, R13, R14그리고 R15는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
    D는
    이며, 여기에서,
    W는 -O-, -S-, -S(O)2- 또는 NR20-이며,
    W'은 =CR20'- 또는 =N- 이며,
    R16, R17, R18, 그리고 R19는 독립적으로
    ㆍC1-6-알킬, C2-6-알케닐, 또는 C2-6-알키닐,
    그런데 그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    ㆍC3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, 헤테로시클일, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬옥시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오, C3-8-시클로알킬티오, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클일-C1-6-알킬, 헤테로시클일-C2-6-알케닐 또는 헤테로시클일-C2-6-알키닐,
    여기의 고리 부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 그리고 C2-6-알키닐,
    그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    ㆍ아릴, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 또는 헤테로아릴-C2-6-알키닐,
    여기의 아릴과 헤테로아릴 부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수 있을 것이며,
    C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 그리고 C2-6-알키닐,
    그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기에서 R21과 R22는 독립적으로 수소, -CF3, C1-6-알킬, 트리-C1-6-알킬실일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아릴, 아릴-C1-6-알킬 또는 헤테로아릴이며,
    또는 R21과 R22는 같은 질소원자에 부착되어 있을때 이 질소원자와 함께, 선택적으로 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 더 함유하며 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 것이며,
    또는 R16-R19기중 두개는 함께 인접한 위치에 놓여질 때 다리 -(CR16'R17')a-O-(CR18'R19')c-O- 를 형성할 것이며, 여기에서,
    a는 0, 1, 또는 2이며,
    c는 1 또는 2이며,
    R16', R17', R18', 그리고 R19'은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 할로겐이며,
    R20과 R20'은 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬이며,
    E는 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유하며, 선택적으로 질소, 산소, 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 3-9원 모노- 또는 비시클릭 고리이며, 여기에서 R23와 R24의 하나 또는 두개의 기는 같거나 다른 고리 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 여기에서 R31은 고리 질소원자가 존재할때 그것에 부착될 수도 있으며, 또는
    이며,
    여기에서
    m과 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며, 단 m과 p가 같은 식에 존재할때 m과 p중 적어도 하나가 0이 아니며,
    R23과 R24는 독립적으로
    ㆍC1-6-알킬, C2-6-알케닐, 또는 C2-6-알키닐,
    그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며,
    ㆍC3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬리덴, C4-8-시클로알케닐, 헤테로시클일, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬-C2-6-알케닐, C3-8-시클로알킬-C2-6-알키닐, C4-8-시클로알케닐-C1-6-알킬, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알케닐, C4-8-시클로알케닐-C2-6-알키닐, 헤테로시클일-C1-6-알킬, 헤테로시클일-C2-6-알케닐 또는 헤테로시클일-C2-6-알키닐,
    여기의 고리 부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며,
    C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 그리고 C2-6-알키닐,
    그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며,
    ㆍ아릴, 아릴옥시, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알킬, 아릴-C2-6-알케닐, 아릴-C2-6-알키닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-6-알킬, 헤테로아릴-C2-6-알케닐 또는 헤테로아릴-C2-6-알키닐,
    여기의 아릴과 헤테로아릴 부분은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며,
    C1-6-알킬, C2-6-알케닐, 그리고 C2-6-알키닐,
    그것들은 선택적으로 다음으로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며,
    여기에서 R36과 R37은 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 아릴이며,
    여기의 아릴부분은 선택적으로 -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR38, -NR38R39및 C1-6-알킬로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수도 있으며,
    여기에서 R38과 R39는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
    또는 R36과 R37은 같은 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소원자와 함께, 선택적으로 질소, 산소 그리고 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 더 함유하며 선택적으로 하나 또는 둘의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있으며,
    또는 R23과 R24는 같은 고리탄소원자 또는 다른 고리탄소원자에 부착되어 있을때 함께 라디칼 -O-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-, -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l또는 -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-을 형성할 수도 있으며,
    여기에서,
    t와 l은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이며,
    R40과 R41은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며,
    R25-R30은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -NO2, -OR42-NR42R43, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐이며,
    여기에서, R42와 R43은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는
    R42와 R43은 같은 질소원자에 부착되어 있을 때 이 질소원자와 함께, 질소, 산소 그리고 황으로부터 선택되어지는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 더 함유하고 선택적으로 하나 또는 둘의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
    R31, R32와 R33은 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이다.
    R34와 R35는 독립적으로
    ㆍ수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알카노일, -C(O)NR44R45, 또는 -S(O)2R45,
    ㆍ아릴, 아로일, 아릴-C1-6-알콕시, 아릴-C1-6-알카노일 또는 아릴-C1-6-알킬,
    이중 아릴 부분은 선택적으로 -CN, -CF3, -OCF3, -OR44, -NR44R45및 C1-6-알킬로 부터 선택되어지는 하나 또는 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기에서 R44와 R45는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는
    R34와 R35는 탄소 원자에 부착되어있을 때 이 탄소원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로 부터 선택되어지는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 선택적으로 함유하며 선택적으로 하나 또는 둘의 이중결합을 함유하는 3-8원 시클릭 고리를 형성할 것이며, 또는,
    R34와 R35는 질소 원자에 부착되어 있을 때 이 질소원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되어지는 하나 또는 둘의 헤테로원자를 선택적으로 더 함유하고 선택적으로 하나 또는 둘의 이중결합을 함유하는 3-8원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
  2. 제 1 항에 있어서, V가 -C(O)OH, -S(O)2OH, -C(O)NHOH 또는 5-테트라졸일인것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, V가 -C(O)OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, V가 5-테트라졸일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, A가
    이며, 여기에서 R7이 제 1 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, A가
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, A가
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, A가
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서, A가
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(O)- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, Y가 원자가 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, Z가
    이며, 여기에서 R46과 R47이 제 1 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, Z가
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항중 어는 한 항에 있어서, R1이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서, X가
    이며, 여기에서, q, r, s, R12, R13, 그리고 R14이 제 1 항에서 정의된 것과같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, X가
    이며, 여기에서 q는 0 또는 1, r은 0 또는 1, s는 0, 1 또는 2, 그리고 R13은 수소 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, X가 -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)CH=CH-, -(CH2)S-, -C(O)-, -C(O)O- 또는 -NHC(O)-, 이며, 여기에서 s는 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, X가 -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)NHCH(CH3)-, -C(O)NHCH2CH2-, -C(O)CH2-, -CH2-, -C(O)- 또는 -NHC(O)- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, X가 -C(O)NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 19 항에 있어서, X가 -C(O)NHCH(CH3)-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서, D가
    이며, 여기에서 R16, R17, R18, R19그리고 R20은 제 1 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, D가
    이며, 여기에서 R16, R17, R18, 그리고 R20이 제 1 항에 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, D가
    이며, 여기에서 R16, R17그리고 R20이 제 1 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, R16과 R17은 모두 수소이고 R20은 C1-6-알킬 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서, R20은 시클로프로필메틸, 부틸 또는 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, R20이 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 23 항에 있어서, D가
    이며, 여기에서 R16과 R17은 제 1 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 23 항에 있어서, D가
    이며, 여기에서 R16, R17그리고 R18이 제 1 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 22 항, 제 23 항, 제 28 항, 또는 제 29 항중 어느한 항에 있어서, R16, R17, 그리고 R18이 독립적으로
    수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 히드록시, -SCF3, C1-6-알킬, 히드록시로 치환된 C1-6-알킬, -S(O)2R21로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -S-C1-6-알킬, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3, -S(O)2NR21R22, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오 또는 C3-8-시클로알킬티오,
    여기에서 R21과 R22는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 트리-C1-6-알킬실일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-6-알킬, 2,3-디히드로인돌일 또는 이소인돌일이며, 또는 R21과 R22는 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피페리딘고리를 형성하며,
    페녹시, 페녹시카르보닐, 페닐, 페닐-C1-6-알콕시, 페닐-C1-6-알킬, 푸라닐, 테트라졸일, 벤즈옥사졸일, 또는 옥사디아졸일, 그들의 고리 시스템은 선택적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)OR21, -OR21, -NR21R22또는 C1-6-알킬로 치환될 수 있으며, 여기에서 R21과 R22는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이거나,
    여기에서 인접위치에서의 R16과 R17은 라디칼 -O-CH2-O-, -CF2-O-CF2-O- 또는-O-CF2-CF2-O-를 형성하며, R18은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서, R16, R17, 그리고 R18은 독립적으로
    수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-알킬, 히드록시로 치환된 C1-6-알킬, -S(O)2R21로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -S-C1-6-알킬, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)R21, -S(O)2R21, -S(O)2CF3, -S(O)2NR21R22, C3-8-시클로알킬-C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬티오 또는 시클로알킬티오이며,
    여기에서 R21과 R22는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 트리-C1-6-알킬실일, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 페닐 또는 2,3-디히드로인돌일, 또는 R21과 R22는 그것들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피페리딘고리를 형성하며,
    페녹시, 페닐, 벤질, 푸라닐, 테트라졸일, 벤즈옥사졸일 또는 옥사디아졸일, 그들의 고리 시스템은 선택적으로 할로겐, -C(O)OR21또는 C1-6-알킬이며, 여기에서 R21은 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는
    여기에서 인접위치에서의 R16과 R17은 라디칼 -CF2-O-CF2-O- 또는 -O-CF2-CF2-O-를 형성하며, R18은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, R16, R17, 그리고 R18은 독립적으로
    수소, 할로겐, -CH, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-알킬, 히드록시로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -S-C1-6-알킬, -C(O)OR21, -C(O)R21, -CH2(O)R21, -C(O)NR21R22, -S(O)2R21, -(O)2CF3또는 -S(O)2NR21R22이며,
    여기에서, R21과 R22는 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 트리-C1-6-알킬실일, 페닐 또는 2,3-디히드로인돌일이며,
    페녹시, 페닐, 벤질, 푸라닐, 테트라졸일, 벤즈옥사졸일 또는 옥사디아졸일, 그들의 고리 시스템은 선택적으로 할로겐, -C(O)OR21또는 C1-6-알킬로 치환될 수도 있으며, 여기에서 R21은 수소 또는 C1-6-알킬이며, 또는
    여기에서 인접위치에서의 R16과 R17은 라디칼 -CF2-O-CF2-O- 또는 -O-CF2-CF2-O-를 형성하며, R18은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서, R16, R17그리고 R18은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -SCF3, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, -S-C1-6-알킬, -C(O)OC1-6-알킬, -S(O)2C1-6-알킬, -S(O)2CF3, -C(O)N(C1-6-알킬)(C1-6-알킬), -S(O)2N(페닐)(C1-6-알킬), -C(=O)C1-6-알킬, -CH2OH, -CH2O(트리-C1-6-알킬실일), 2,3-디히드로인돌-1-일술포닐, 페녹시, 페닐, 4-클로로페닐, 1,3,5-트리메틸벤질, 벤즈옥사졸일, 2-메틸테트라졸-5-일, 2-메틸-3-메톡시카르보닐푸란-5-일 또는 이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 30 항 내지 제 33 항중 어느 한 항에 있어서, R16내지 R18중 하나가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 30 항 내지 제 33 항중 어느 한 항에 있어서, R16내지 R18중 두개가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 30 항에 있어서, R16과 R17이 모두 수소이고, R18이 -OCF3, -SCF3-CF3, -S(O)2CH3, 페닐, 할로겐, C1-6-알킬, 니트로, -S-C1-6-알킬 또는 -S(O)2NR21R22이며, 여기에서 R21은 C1-6-알킬 이며 R22는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 30 항에 있어서, R16과 R17은 모두 수소이고, R18은 -OCF3또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 30 항에 있어서, R16은 수소이고, R17과 R18은 모두 수소이거나 모두 -CF3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 30 항에 있어서, R16은 수소, R17은 -CF3이고, R18은 할로겐, -CN, C1-6-알콕시 또는 -OCF3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 30 항에 있어서, R16은 수소, R17은 -OCF3이며, R18은 -S(O)2CH3, -CH2O-트리-C1-6-알킬실일, 벤즈옥사졸일 또는 -CH2OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 30 항에 있어서, R16은 수소, R17은 C1-6-알킬 그리고 R18은 -S(O)2NR21R22이며, 여기에서 R21은 C1-6-알킬이며, R22는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 30 항에 있어서, R16, R17그리고 R18은 수소, -OCF3, -CF3, -Br, -F 그리고 -Cl로 부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 상기 항중 어느 한 항에 있어서, E가
    이며, 여기에서
    m, p 그리고 R23내지 R35가 청구항 1에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 43 항에 있어서, E가
    이며, 여기에서,
    m, p 그리고 R23내지 R35가 청구항 1에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 44 항에 있어서, E가
    이며, 여기에서 p, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R34, 그리고 R35가 청구항 1에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 45 항에 있어서, E가
    이며, 여기에서 R23, R24, R25, R26, R27, R34, 그리고 R35가 청구항 1에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 46 항에 있어서, R34와 R35는 독립적으로 C1-6알킬, 수소 또는 C1-6-알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 47 항에 있어서, R34와 R35가 모두 C1-6-알킬인것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 45 항에 있어서, E가
    이며, 여기에서 R23과 R24가 제 1 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 49 항에 있어서, E가
    이며, 여기에서 R23과 R24가 제 1 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 49 항 또는 제 50 항에 있어서, R23과 R24가 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬리덴, 페녹시, 페닐, -C(O)NR36R37그리고 -OC(O)NH-페닐로 부터 선택되어지며, 그중 페닐 부분은 선택적으로 -OCF3로 치환될 수 있는데, 여기에서 R36과 R37은 제 1 항에서 정의된 것과 같거나, R23과 R24는 함께 라디칼 -(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-, -0-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-O-, -S-(CH2)t-CR40R41-(CH2)l-S-,
    을 형성하며, 여기에서 t, l, R40과 R41은 제 1 항에 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 51 항에 있어서, R23은 수소, 그리고 R24는 tert-부틸과 같은 C1-6-알킬 또는 시클로헥실과 같은 C3-8-시클로알킬이며, 여기에서 R23, R24는 모두 C1-6-알킬이며, 또는 여기에서 R23과 R24가 라디칼 -(CH2)5-를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 46 항에 있어서, E가
    이며, 여기에서 R25, R26과 R27은 제 1 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 53 항에 있어서, E가
    이며, 여기에서 R25, R26과 R27가 제 1 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 53 항 또는 제 54 항에 있어서, R25, R26그리고 R27은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C3-8-시클로알킬, C4-8-시클로알케닐, -CF3. -OCF3또는 -NR42R43으로 부터 선택되어 지며, R42와 R43은 제 1 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 55 항에 있어서, E가
    이며, R25는 -OCF3, -CF3, tert-부틸과 같은 C1-6-알킬, 피페리딜, 시클로헥실과 같은 C3-8-시클로알킬, 시클로헥세닐과 같은 C4-8-시클로알케닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 46 항에 있어서, E가
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 57 항에 있어서, E가
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제 1 항에 있어서, 화학식 I1의 화합물
    (화학식 I1)
    여기에서 V, A, R46, R47, R1, E, X 그리고 D가 제 1 항 또는 상기 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제 1 항에 있어서, 화학식 I2의 화합물
    (화학식 I2)
    여기에서 V, A, R46, R47, R1, E, X 그리고 D가 제 1 항 또는 상기 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제 1 항에 있어서, 화학식 I3의 화합물
    (화학식 I3)
    여기에서 V, A, R46, R47, R1, E, X 그리고 D가 제 1 항 또는 상기 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 1 항에 있어서, 화학식 I4의 화합물
    (화학식 I4)
    여기에서 V는 -C(O)OR2, -C(O)NR2R3또는 -C(O)NR2OR3이며, R1, R2, R3, E, X 그리고 D가 제 1 항 또는 상기 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제 1 항에 있어서, 화학식 I5의 화합물
    (화학식 I5)
    여기에서 R46, R47, R1, E, X 그리고 D가 제 1 항 또는 상기 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제 1 항에 있어서, 화학식 I6의 화합물
    (화학식 I6)
    여기에서 R46, R47, R1, E, X 그리고 D가 제 1 항 또는 상기 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제 1 항에 있어서, 화학식 I7의 화합물
    (화학식 I7)
    여기에서 R46, R47, R1, E, X 그리고 D가 제 1 항 또는 상기 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제 1 항에 있어서, 화학식 I8의 화합물
    (화학식 I8)
    여기에서 R46, R47, R1, E, X 그리고 D가 제 1 항 또는 상기 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제 1 항에 있어서, 화학식 I9의 화합물
    (화학식 I9)
    여기에서 R46, R47, R1, E, X 그리고 D가 제 1 항 또는 상기 항중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제 59 항 내지 제 61 항 또는 제 63 항 내지 제 67 항중 어느한 항에 있어서, R46과 R47이 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  69. 상기 항중 어느 한 항에 있어서, IC50값이 여기에서 개시된 글루카곤 결합시험(Ⅰ), 글루카곤 결합시험(Ⅱ) 또는 글루카곤 결합시험(Ⅲ)에 의해 결정될 때, 5μM보다 크지 않은 것을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제 69 항에 있어서, 여기에서 개시된 글루카곤 결합시험(Ⅰ), 글루카곤 결합시험(Ⅱ) 또는 글루카곤 결합시험(Ⅲ)에 의해 결정될 때, 1μM미만, 바람직하게는 500nM미만, 더욱 바람직하게는 100nM미만인 IC50값에 대응하는 글루카곤 길항적 활성을 갖는 것을 특징으로하는 화합물.
  71. 상기 항중 어느 한 항에 있어서, 고혈당, IGT, 타입 2 당뇨병, 타입 1 당뇨병 그리고 비만으로 구성되는 군으로 부터 선택되는 징후의 치료 및/또는 예방에 유용한 시약임을 특징으로 하는 화합물.
  72. 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 용도를 특징으로 하는 화합물.
  73. 하나 또는 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 따르는 적어도 한가지 화합물은 활성성분으로서 포함하는 약학적 조성물.
  74. 제 73 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 따르는 화합물 약 0.05mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 500mg, 그리고 특히 바람직하게는 0.5mg 내지 약 200mg을 포함하는 단위 복용형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  75. 글루카곤 길항 작용이 유용한 장애 또는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  76. 글루카곤-조정장애와 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  77. 고혈당의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  78. 포유류에서 혈당을 낮추기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  79. IGT의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  80. 타입 2 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  81. IGT로 부터 타입 2 당뇨병으로의 진전의 지연 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 80 항에 따르는 화합물의 용도.
  82. 비 인슐린 요구 타입 2 당뇨병으로 부터 인슐린 요구 타입 2 당뇨병으로의 진전의 지연 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 80 항에 따르는 화합물의 용도.
  83. 타입 1 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  84. 또다른 항당뇨제로의 치료를 추가로 포함하는 양생법에서 제 75 항 내지 제 83 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  85. 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  86. 또 다른 항비만제로의 치료를 추가로 포함하는 양생법에서 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  87. 글루카곤 길항 작용에 의해 조정되는 장애 또는 질병의 치료 및/또는 예방을 요하는 환자에게 제 1 항 내지 제 71 항중 어느 한 항에 따르는 화합물이나 제 73 항 또는 제 74 항에 따르는 약학적 조성물의 효과적인 양의 투여를 포함하는것을 특징으로 하는 글루카곤 길항 작용에 의해 조정되는 장애 또는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  88. 제 87 항에 있어서, 화합물의 효과적인 양이 하루 약 0.05mg 내지 약2000mg, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 500mg의 범위내에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
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