DE102004051188A1

DE102004051188A1 - Cyanothiophene, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE102004051188A1
Application number: DE102004051188A
Authority: DE
Inventors: Ralf Dr. Anderskewitz; Thomas Dr. Trieselmann; Rüdiger Dr. Streicher; Rainer Dr. Walter; Gerd Morschhaeuser
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2004-10-21
Filing date: 2004-10-21
Publication date: 2006-04-27
Also published as: WO2006042850A1; US20060094764A1; JP2008517034A; CA2584918A1; EP1807411A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Cyanothiophene der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der R wie in den Ansprüchen definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Glugacon-Rezeptor-antagonistische Wirkung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyanothiophene, deren Herstellung und deren die Verwendung für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon-Rezeptoren beteiligt sind.
Diabetes ist eine komplexe Krankheit, die durch Hyperglykämie aufgrund eines Mangels an Insulinbildung oder mangelnder Insulinwirkung gekennzeichnet ist. Die metabolischen Komplikationen des Diabetes – die Hyperglykämie und die Ketose – sind verknüpft mit dem relativen oder absoluten Anstieg des Verhältnisses von Glucagon zu Insulin. Folglich ist Glucagon ein hyperglykämischer Faktor, der den Anstieg des Blutzuckers hervorruft.
Daher stellen geeignete Antagonisten, die den Glucagon-Rezeptor blockieren, Mittel zur Behandlung von Diabetes dar, wobei die Glucoseproduktion in der Leber inhibiert wird und die Glucosespiegel im Patienten reduziert werden.
Verschiedene Publikationen offenbaren peptidische und nicht-peptidische Glucagon-Rezeptor Antagonisten (McCormick et al., Curr. Pharm. Des. 7, 1451 (2001) eine Übersicht). Insbesondere wurde die Inhibition der Glucagon-stimulierten Glucose Produktion in Menschen für Bay 27–9955 berichtet (Petersen et al., Diabetologia 44, 2018 (2001)).

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, neue nicht-peptidische Wirkstoffe aufzuzeigen, die als hochwirksame Glucagon-Rezeptor-Antagonisten für die Behandlung von Diabetes geeignet sind.

Cyanothiophene und ihre Verwendung als Glucagon-Rezeptor-Antagonisten sind bereits bekannt. So werden beispielsweise in den US-Patentanmeldungen US 2004/0097552 und US 2004/0097557 substituierte Cyanothiophene beschrieben, die in 2-Stellung durch eine Amid-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino- oder Heterocyclylaminogruppe substituiert sind.

Ferner werden in den internationalen Anmeldungen WO 2004/024066 und WO 2004/024065 bicyclische Heterocyclen mit Glucagon-Rezeptor-antagonistischer Wirkung offenbart.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass 3-Cyanothiophene, welche in 4-Stellung ein Halogenatom oder eine Cyano-, Nitro- oder Alkoxygruppe tragen und/oder in 2-Stellung durch eine Bicycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sind, hochwirksame Glucagon-Rezeptor-Antagonisten sind, welche besonders zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die Verbindungen der allgemeinen Formel I

deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf Glucagon-Rezeptoren, ihre Verwendung zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes sowie ihre Herstellung.

In der obigen Formel (I) bedeuten
R¹ eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Cyano-, Nitro-, C_1- ₃-Alykl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkyloxygruppe und
R³ eine Bicylco[2.2.1]hept-2-enylgruppe oder
eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 über eine -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- Gruppe verbrückt sein kann.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R¹ eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R² ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Cyano-, Nitro-, C_1-3-Alykl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkyloxygruppe und
R³ eine Bicylco[2.2.1]hept-2-enylgruppe oder
eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 über eine -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R¹ eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R² ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Cyano-, Nitro- oder C_1-4-Alkyloxygruppe und
R³ eine Bicylco[2.2.1]hept-2-enylgruppe oder
eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 über eine -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Eine zweite bevorzugte Untergruppe betrifft diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R¹ eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Cyano-, Nitro-, C_1- ₃-Alykl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkyloxygruppe und
R³ eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 über eine -CH₂- oder -CH₂-CH₂- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R¹ eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R² ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Cyano-, Nitro-, C_1-3-Alykl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkyloxygruppe und
R³ eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 über eine -CH₂- oder -CH₂-CH₂- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R¹ eine C_2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine N-Phenyl-N-methyl-aminogruppe substituiert ist,
oder eine Phenylgruppe, die durch ein oder zwei Methylgruppen substiuiert sein kann,
R² ein Chlor- oder Bromatom oder eine Cyano- oder Nitrogruppe und
R³ eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 über eine -CH₂- oder -CH₂-CH₂- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.

Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind besonders hervorzuheben:

(a) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-chlor-3-cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen,
(b) 2-[(2R)-Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-4-chlor-3-cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen,
(c) 4-Chlor-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen,
(d) 4-Brom-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen,
(e) 3,4-Dicyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen,
(f) 3-Cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-4-nitro-5-phenyl-thiophen,
(g) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-3-cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen,
(h) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-3-cyano-5-{3-[methyl-(4-methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen und
(i) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-3,4-dicyano-5-{3-[methyl-(4-methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen

sowie deren Salze.

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ und R² wie oben erwähnt definiert sind, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R³-COCl (III),in der R³ wie oben erwähnt definiert ist.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie z.B. Pyridin oder 4-Dimethylamino-pyridin bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 160°C, durchgeführt

b) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R² ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Nitrogruppe bedeutet: Chlorierung, Bromierung, Iodierung oder Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ und R³ wie oben erwähnt definiert sind.

Die Chlorierung kann beispielsweise mit N-Chlorsuccinimid in Lösungsmitteln wie Eisessig, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan bei Temperaturen zwischen 25 und 100 °C durchgeführt werden. Alternativ kann auch Chlor, insbesondere in Verbindung mit Lewis-Säuren wie etwa Aluminiumchlorid, als Reagenz verwendet werden.

Die Bromierung kann zweckmäßigerweise mit N-Bromsuccinimid in Lösungsmitteln wie Eisessig, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan bei Temperaturen zwischen 25 und 100 °C, vorzugsweise- bei 60–75 °C erfolgen. Alternativ kann auch Brom, insbesondere in Verbindung mit Lewis-Säuren wie etwa Aluminiumchlorid, als Reagenz verwendet werden.

Die Iodierung kann zweckmäßigerweise mit N-Iodsuccinimid in Lösungsmitteln wie Eisessig, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan bei Temperaturen zwischen 25 und 100 °C erfolgen. Alternativ kann auch Iod, insbesondere in Verbindung mit Lewis-Säuren wie etwa Aluminiumchlorid, als Reagenz verwendet werden.

Die Nitrierung erfolgt zweckmäßigerweise mit konzentrierter Salpetersäure oder Nitriersäure in Lösungsmitteln wie beispielsweise Essigsäure oder Essigsäureanhydrid bei Temperaturen zwischen –5 °C und 40 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Alternativ kann auch Nitroniumtetrafluoroborat in Dichlormethan verwendet werden.

c) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R² eine Cyanogruppe bedeutet: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ und R³ wie oben erwähnt definiert sind, mit Cyanid.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise mit Kupfer(I)-cyanid in Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Benzol, Toluol, oder Acetonitril unter Erwärmung, vorzugsweise unter Rückfluß.

d) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R² ein Fluoratom bedeutet: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ und R³ wie oben erwähnt definiert sind und in der keine weiteren Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatome oder Nitrogruppen enthalten sind, mit n-Butyllithium und anschließende Umsetzung mit N-Fluordibenzolsulfonimid.

Die Umsetzung mit n-Butyllithium erfolgt in Lösungsmitteln wie Diethylether oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen unter –78°C, vorzugsweise in Tetrahydrofuran. Die anschließende Umsetzung mit N-Fluordibenzolsulfonimid erfolgt ebenfalls in Lösungsmitteln wie Diethylether oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen unter –78°C, vorzugsweise in Tetrahydrofuran.

e) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ eine eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können, bedeutet: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R² und R³ wie oben erwähnt definiert sind und X eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Tosyl- oder Triflatgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden sekundären Amin und anschließend gegebenenfalls Umwandlung der Substituenten an der so eingeführten Aminogruppe.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise ohne Zusatz weiterer Lösungsmittel (außer dem sekundären Amin) unter Erwärmen, z.B. durch Mikrowelleneinstrahlung.

Anschließend können gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder
die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, überführt werden.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physi kalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VI sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VIII).

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf Glucagon-Rezeptoren.

Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:

Glucagon Bindungs-Assay

Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I an den Glucagon-Rezeptor wurde in einem Verdrängungs- Bindungs-Assay bestimmt, der auf der Verdrängung von radioaktiv markiertem Glucagon von einer den rekombinanten humanen Glucagon-Rezeptor enthaltenden Membran Fraktion beruht. Die für den humanen Glucagon-Rezeptor kodierende cDNA wurde in den Expressionsvektor pcDNA3.1 (Invitrogene) kloniert. BHK-21 Zellen (Baby hamster kidney C-13 Zellen, ATCC) wurden mit diesem Konstrukt transfiziert und ein stabiler Zellklon durch Behandlung mit G-418 (Gibco) selektioniert und isoliert.

Eine Membranfraktion, die den rekombinanten humanen Glucagon-Rezeptor enthält, wurde von diesem Klon durch folgende Schritte hergestellt: Konfluent wachsende Zellen wurden durch eis-gekühlten PBS-Puffer (Gibco) mit 0.05% EDTA abgelöst und suspendiert. Nach einer Zentrifugation wurde das Pellet in einem Puffer (10mM Tris/HCl, pH 7.2; 0.01 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid)) suspendiert und für 90 Minuten bei 4°C inkubiert. Nach einer Behandlung des Lysates mit einem Homogenisator (Dounce) wurden Zellkerne und andere zelluläre Bestandteile durch eine Zentrifugation bei 500 g für 10 Minuten abgetrennt. Der Überstand wurde anschließend bei 100.000 g für 35 Minuten zentrifugiert, um die Membranen zu pelletieren. Die präzipitierten Membranen wurden in Inkubationspuffer (50 mM Tris/HCl, pH 7.2; 100mM NaCl; 5 mM MgCl2; 1 mM EDTA; 0.2% BSA (bovine serum albumin)) suspendiert, aliquotiert und bei –80°C gelagert.

Die Verdrängung von Glucagon wurden gemessen, indem 20μg der Membranfraktion, 50.00 cpm 125I-Glucagon (Amersham Pharmacia) und eine Konzentration der Testsubstanz für 60 Minuten bei 20°C in einem Volumen von 100μl in Inkubationspuffer in einer Mikrotiterplatte (Optiplate, Packard Instruments) inkubiert wurden. Der gebundene Radioligand wurde von dem freien Liganden durch Filtration und Waschung über GC/B Filter (Packard) auf einem Multiscreen-Vakuumfiltrationssystem (Millipore) getrennt. Die Messung erfolgte in einem Topcount Scintillationszähler (Packard). Die Bindung in Gegenwart von 1 µM unmarkiertem Glucagon (Wherl GmbH) wurde als unspezifisch definiert. Die Analyse der Daten wurde so durchgeführt, dass der Prozentsatz der gebundenen Aktivität in Gegenwart einer Testsubstanz bestimmt wurde. Die Ergebnisse wurden als IC₅₀-Werte berechnet. Die in den Beispielen 1 bis 25 aufgeführten Verbindungen ergeben IC₅₀-Werte kleiner 10 µM.

Die erfindungsgemäßen Glucagon-Rezeptor-Antagonisten können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5–30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein zur Anwendung gelangen oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen aus der Gruppe bestehend aus:
acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denileukin, diftitox, etanercept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, glucagon, ilomastat, imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril, metformin, mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbazepine, pegvisomant, pioglitazone, ponalrestat, pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone, sirolimus, sorbinil, tolrestat, troglitazone, voglibose, zenarestat und zopolrestat.

Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10–300 mg pro Erwachsener.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Verwendete Abkürzungen:

DMF: N,N-Dimethylformamid

Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
2-Amino-3-cyano-4-trifluormethyl-5-(2,5-dimethylphenyl)-thiophen
a. 4,4,4-Trifluor-2-(2,5-dimethylphenvl)-3-oxo-butyronitril
26.1 g (145 mmol) 2,5-Dimethylphenylacetonitril werden in Ethanol gelöst und mit 20.2 g (112 mmol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 30 Minuten Rühren werden 21.4 g (142 mmol) Trifluoressigsäureethylester zugetropft. Anschließend wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 34 g (78% der Theorie)
C₁₂H₁₀F₃NO (241.21)
Massenspektrum: (M-H)^– = 240
b. 1,1,1-Trifluor-3-(2,5-dimethylphenvl)-propan-2-on
34 g (241 mmol) 4,4,4-Trifluor-2-(2,5-dimethylphenyl)-3-oxo-butyronitril werden in 80 ml Eisessig gelöst und mit 40 ml 60-proz. Schwefelsäure versetzt. Anschließend erhitzt man 30 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlung der Reaktionslösung wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, 10-proz. Natriumcarbonatlösung und Wasser waschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Phase bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Ausbeute: 21.3 g (70% der Theorie)
C₁₁H₁₁F₃O (216.20)
c. 2-Amino-3-cyano-4-trifluor-5-(2,5-dimethylphenyl)-thiophen
21.3 g (99 mmol) 1,1,1-Trifluor-3-(2,5-dimethylphenyl)-propan-2-on werden in 70 ml Ethanol gelöst und mit 6.54 g (99 mmol) Malonsäuredinitril, 3.17 g (99 mmol) Schwefel und 11 ml (100 mmol) N-Methylmorpholin versetzt. Anschließend erhitzt man in der Mikrowellenapparatur (CEM Discovery) 30 Minuten auf 120°C bei 200 Watt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (Toluol/Essigester = 9:1) chromatographiert. Das Produkt wird aus Petrolether/Essigester kristallisiert.
Ausbeute: 8 g (27% der Theorie)
C₁₄H₁₁F₃N₂S (296.31)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 297
Beispiel II
2-Amino-3-cyano-5-(2,5-dimethylphenyl)-thiophen
Hergestellt analog Beispiel I durch Umsetzung von (2,5-Dimethylphenyl)-acet-aldehyd, Malonsäuredinitril, Schwefel und Triethylamin in DMF.
C₁₃H₁₂N₂S (228.31)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 229
Beispiel III
2-Amino-3-cyano-4-trifluor-5-phenyl-thiophen
Hergestellt analog Beispiel I durch Umsetzung von 1,1,1-Trifluor-3-phenyl-propan-2-on, Malonsäuredinitril, Schwefel und N-Methylmorpholin in Glycol.
C₁₂H₇F₃N₂S (268.26)
Schmelzpunkt: 172°C
Massenspektrum: (M-H)^– = 267
Beispiel IV
2-Amino-4-bromo-3-cyano-5-(2,5-dimethylphenyl)-thiophen
a. 4,5-Dibrom-3-cyano-2-nitrothiophen
4.00 g (10.9 mmol) 3,4,5-Tribrom-2-nitrothiophen und 1.38 g (15.4 mmol) Kupfer(I)cyanid werden in 10 mL DMF gelöst und 43 Stunden bei 90°C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 100 ml Essigester versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 4:1) chromatographiert.
Ausbeute: 370 mg (11 % der Theorie)
C₅Br₂N₂O₂S (311.94)
R_f = 0.30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9:1)
b. 4-Brom-3-cyano-5-(2,5-dimethylphenyl)-2-nitrothiophen
Zu einer Lösung von 100 mg (0.32 mmol) 4,5-Dibrom-3-cyano-2-nitrothiophen in 2 ml Dioxan werden 50 mg (0.33 mmol) 2,5-Dimethylphenylboronsäure sowie 20 mg (0,027 mmol) [1,1'-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-palladium(II)-chlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 50 ml Wasser und 50 ml Essigester versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer konzentriert.
Ausbeute: 55 mg (51 % der Theorie)
C₁₃H₉BrN₂O₂S (337.19)
R_f = 0.64 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
c. 2-Amino-4-bromo-3-cyano-5-(2,5-dimethylphenyl)-thiophen
Zu einer Lösung von 50 mg (0.15 mmol) 4-Brom-3-cyano-5-(2,5-dimethylphenyl)-2-nitrothiophen in 10 ml Aceton werden bei Raumtemperatur 1.6 ml (1.2 mmol) Titan(III)chlorid (10% in 20–30-proz. Salzsäure) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 10-proz. Natronlauge basisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer konzentriert.
Ausbeute: 27 mg (59% der Theorie)
C₁₃H₁₁BrN₂S (307.21)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 309, 307
R_f = 0.38 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
Beispiel V
2-Amino-5-(3-chlorpropyl)-3-cyanothiophen
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 5.0 g (24.9 mmol) 5-Chlorpentanal in 1.64 g (24.9 mmol) Malonsäuredinitril gelöst und mit 7.43 g (72.8 mmol) Aluminiumoxid (basisch, Aktivitätsstufe I) versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Dichlormethan zugegeben und vom Feststoff abgesaugt. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 5.5 ml Ethanol gelöst und mit 750 mg (23.4 mmol) Schwefel versetzt. Bei Raumtemperatur werden 1.44 ml (13.9 mmol) Diethylamin zugetropft. Anschließend wird die Reaktionslösung 16 Stunden bei 35°C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 80:20 → 63:37) chromatographiert.
Ausbeute: 781 mg (18% der Theorie)
C₈H₉ClN₂S (200.70)
R_f-Wert: 0.4 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
Beispiel VI
2-Amino-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-4-methylthiophen
Hergestellt analog Beispiel I aus 6-Chlorhexan-2-on, Malonsäuredinitril, Schwefel und Diethylamin in Ethanol.
Ausbeute: 26% der Theorie
C₉H₁₁ClN₂S (214.72)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 217, 215
R_f-Wert: 0.7 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)
Beispiel VII
2-Amino-3-cyano-5-phenlthiophen
Hergestellt analog Beispiel I aus Phenylacetaldehyd, Malonsäuredinitril, Schwefel und N-Methylmorpholin in Ethanol.
Schmelzpunkt: 177–178°C
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 4:1)
Beispiel VIII
2-Amino-3-cyano-4-methoxy-5-propylthiophen
6.00 g (36.5 mmol) 2-(1-Methoxy-pentyliden)-malonsäuredinitril werden in 7.5 ml Methanol gelöst und mit 1.20 g (37.4 mmol) Schwefel und 4.02 ml (36.5 mmol) N-Methylmorpholin versetzt. Die Reaktionslösung wird im Mikrowellenreaktor für 15 Minuten auf 110°C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Toluol/Essigester = 96:4) chromatographiert.
Ausbeute: 0.68 g (10% der Theorie)
C₉H₁₂N₂OS (196.27)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 197
Herstellung der Endprodukte:
Allgemeine Herstellungsvorschrift für die Beispiele 1 bis 8
1 mmol der entsprechenden Norbornan-, Norbornen- oder Bicyclo[2.2.2]octan-carbonsäure wird in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 0.3 ml Oxalylchlorid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird bis zum Rückstand eingeengt. Das entsprechende Säurechlorid wird zu einer auf 5 °C gekühlten Lösung von 0.3 g (1 mmol) 2-Amino-3-cyano-4-trifluormethyl-5-(2,5-dimethylphenyl)-thiophen (Beispiel I) und 0.24 ml (3 mmol) Pyridin in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionslösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, und zweimal mit 1 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 9:1) chromatographiert.
Beispiel 9
2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-5-(2,5-dimethylphenyl)-thiophen
Hergestellt analog Beispiel 1–8 aus (+)-(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure und 2-Amino-3-cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen (Beispiel I). Ausbeute: 35 % der Theorie
C₂₁H₂₂N₂OS (350.49)
Schmelzpunkt: 168–169°C
R_f-Wert: 0.59 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 4:1).
Beispiel 10
2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo]2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-chlor-3-cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen
0.5 g (1.4 mmol) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen (Beispiel 9) werden in 30 ml Eisessig bei 70°C gelöst und 0.22 g (1 .6 mmol) N-Chlorsuccinimid hinzu gegeben. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit 10-proz. Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und anschließend bis zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 9:1) chromatographiert und das gereinigte Produkt aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 0.1 g (18 % der Theorie)
C₂₁H₂₁ClN₂OS (384.92)
Schmelzpunkt: 117–119°C.
Massenspektrum: (M-H)^– = 385, 383
R_f-Wert: 0.69 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 4:1)
Beispiel 11
2-[(2R)-Bicyclo]2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-4-chlor-3-cyano-5-(2,5-dimethylphenyl)-thiophen
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[(R)-Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen.
Ausbeute: 36 % der Theorie
C₂₂H₂₃ClN₂OS (398.95)
Schmelzpunkt: 208–210°C.
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 401, 399
Beispiel 12
4-Chlor-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen
a. 3-Cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenylthioghen
Hergestellt analog Beispiel 1–8 aus 2-Amino-3-cyano-5-phenylthiophen (Beispiel VII) und Cyclohexancarbonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 81 % der Theorie
C₁₈H₁₈N₂OS (310.41)
Schmelzpunkt: 208–210°C
b. 4-Chlor-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenylthiophen
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 3-Cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen.
Ausbeute: 29% der Theorie
C₁₈H₁₇ClN₂OS (344.86)
Schmelzpunkt: 175–180°C.
Massenspektrum: (M-H)^– = 345, 343
Beispiel 13
4-Brom-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino-5-phenyl-thiophen
1.1 g (4 mmol) 3-Cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen (Beispiel 12a) werden bei 50°C in 5 ml Eisessig suspendiert und innerhalb 10 Minuten mit 0.62 g (4 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach weiteren 2 Stunden Rühren bei dieser Temperatur und anschließendem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und mit Eisessig gewaschen.
Aubeute: 300 mg (22% der Theorie)
C₁₈H₁₇BrN₂OS (389.31)
Schmelzpunkt: 167–168°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 391, 389
Beispiel 14
3,4-Dicyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen
0.75 g (1.9 mmol) 4-Brom-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen (Beispiel 13) und 0.26 g (2.9 mmol) Kupfer(I)-cyanid werden in 5 ml wasserfreiem DMF 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktions gemisch eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 95:5) chromatographiert. Das gereinigte Produkt wird in Dichlormethan gelöst, etwas Methanol hinzugegeben, und das Dichlormethan destillativ entfernt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt.
Ausbeute: 0.29 g (45% der Theorie)
C₁₉H₁₇N₃OS (335.42)
Schmelzpunkt: 208–212°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 336
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 4:1).
Beispiel 15
3-Cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-4-nitro-5-phenyl-thiophen
1 g (3 mmol) 3-Cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenylthiophen (Beispiel 12a) werden in 80 ml Essigsäureanhydrid vorgelegt. Bei 5°C tropft man langsam 4 ml 60-proz. Salpetersäure zu. Nach 10 Minuten Rühren bei dieser Temperatur wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 10 ml Eis gegeben und verrührt. Anschließend werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol und Dichlormethan versetzt, das Dichlormethan abdestilliert und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 0.1 g (9% der Theorie)
C₁₈H₁₇N₃O₃S (355.41)
Schmelzpunkt: 213–214°C
Massenspektrum: (M-H)^– = 354
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 4:1)
Beispiel 16
3-Cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-4-methoxy-5-propyl-thiophen
0.68 g (3.5 mmol) 2-Amino-3-cyano-4-methoxy-5-propylthiophen (Beispiel VIII) und 0.84 ml (10.4 mmol) Pyridin werden in 25 ml Dichlormethan gelöst. Innerhalb von 10 Minuten werden bei 10°C 0.48 ml Cyclohexancarbonsäurechlorid in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit verdünnter Salzsäure sowie mit Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Essigester = 95:5). Das isolierte Produkt wird aus Diisopropylether umkristallisiert.
Ausbeute: 0.32 g (30% der Theorie)
C₁₆H₂₂N₂O₂S (306.42)
Schmelzpunkt: 146–147°C
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 307
Beispiel 17
2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-3-cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen
Hergestellt analog Beispiel 1–8 aus 2-Amino-4-brom-3-cyano-5-(2,5-dimethylphenyl)-thiophen (Beispiel IV) und (1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 63 % der Theorie
C₂₁H₂₁BrN₂OS (429.37)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 431, 429
R_f-Wert: 0.72 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
Beispiel 18
2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-3-cyano-5-{3-[methyl-(4-methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen-hydrochlorid
a. 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-thiophen
Hergestellt analog Beispiel 1–8 aus 2-Amino-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-thiophen (Beispiel V) und (1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 48% der Theorie
C₁₆H₁₉ClN₂OS (322.85)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 325, 323
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:1)
b. 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-thiophen
Eine Lösung von 100 mg (0.31 mmol) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-thiophen in 0.4 ml Dichlormethan wird mit 82 mg (0.62 mmol) wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend werden 18 μl (0.34 mmol) Brom zugegeben. Man erhitzt 3 Stunden zum Rückfluss. Danach werden nochmals 50 mg (0.38 mmol) Aluminiumchlorid und 10 μl (0.19 mmol) Brom zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt nochmals 2 Stunden zum Rückfluss. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 5-proz. Natriumbisulfitlösung gegossen. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt (110 mg) wird sofort weiter umgesetzt.
c. 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-3-cyano-5-{3-[methyl-(4-methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen-hydrochlorid
110 mg (0.271 mmol) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-thiophen werden mit 0.6 ml (4.6 mmol) N-Methyl-p-toluidin versetzt und im Mikrowellenreaktor für 45 Minuten auf 160°C erhitzt. Danach werden 2.5 ml 2 N Salzsäure und 5 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionslösung wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, 2 N Sodalösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC (Agilent) gereinigt.
Ausbeute: 13 mg (9% der Theorie über 2 Stufen)
C₂₄H₂₈BrN₃OS × HCl (522.93)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488, 486
Beispiel 19
2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-3,4-dicyano-5-{3-[methyl-(4-methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-3-cyano-5-{3-[methyl-(4-methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophenhydrochlorid (Beispiel 18) und Kupfer(I)cyanid in DMF.
Ausbeute: 16 % der Theorie
C₂₅H₂₈N₄OS × HCl (469.04)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 433
Beispiel 20
2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-4-methylthiophen
Hergestellt analog Beispiel 1–8 aus 2-Amino-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-5-methyl-thiophen (Beispiel VI) und (1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 43% der Theorie
C₁₇H₂₁ClN₂OS (336.88)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 339, 337
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
Beispiel 21
2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-4-methyl-5-{3-[methyl-(4-methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 18c aus 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-4-methylthiophen (Beispiel 20) und N-Methyl-p-toluidin.
Ausbeute: 48% der Theorie
C₂₅H₃₁N₃OS × HCl (458.06)
Schmelzpunkt: 116–129°C (Zersetzung)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 422
Beispiel 22
2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-4-methyl-5-{3-[methyl-(2-pyridyl)-amino]-prop}-thiophen-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 18c aus 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-4-methylthiophen (Beispiel 20) und 2-(Methylamino)-pyridin.
Ausbeute: 12% der Theorie
C₂₃H₂₈N₄OS × 2HCl (481.48)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 409
Beispiel 23
2-fBicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-4-methylthiophen
Hergestellt analog Beispiel 1–8 aus 2-Amino-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-4-methylthiophen (Beispiel VI) und Bicyclo[2,2,2]octan-2-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 82% der Theorie
C₁₈H₂₃ClN₂OS (350.91)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 353, 351
R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
Beispiel 24
2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino-3-cyano-4-methyl-5-{3-[methyl-(4-methyl-phenyl)-amino]-propyl}-thiophen-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 18c aus 2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino)-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-4-methylthiophen (Beispiel 23) und N-Methyl-p-toluidin.
Ausbeute: 47% der Theorie
C₂₆H₃₃N₃OS × HCl (472.09)
Schmelzpunkt: 133–140°C (starkes Sintern ab 125°C)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 436
Beispiel 25
2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-4-methyl-5-{3-[methyl-(2-pyridyl)-amino]-propyl}-thiophen-dihydrochlorid
a. 2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-4-methyl-5-[3-(N-methyl-allyl-amino)-propyl]-thiophen
Hergestellt analog Beispiel 18c aus 2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino)-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-4-methylthiophen (Beispiel 23) und N-Methyl-allylamin.
Ausbeute: 98% der Theorie
C₂₂H₃₁N₃OS (385.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 386
b. 2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-4-methyl-5-(3-methylamino-propyl)-thiophen
Zu einer Lösung von 573 mg (1.49 mmol) 2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-4-methyl-5-[3-(N-methyl-allylamino)-propyl]-thiophen in 3.5 ml Dichlormethan werden unter einer Stickstoffatmosphäre 696 mg (4.46 mmol) 1,3-Dimethylbarbitursäure und 17 mg (0.015 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch für 16 Stunden auf 35–40°C. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in gesättigter Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Man extrahiert mit Ether/Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt (560 mg) wird sofort weiter umgesetzt.
C₁₉H₂₇N₃OS (345.50)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 346
c. 2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-4-methyl-5-{3-[methyl-(2-pyridyl)-amino]-propyl}-thiophen-dihydrochlorid
200 mg (0.579 mmol) 2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-4-methyl-5-(3-methylamino-propyl)-thiophen werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 1.5 ml DMF gelöst und mit 0.17 ml (1.78 mmol) 2-Brompyridin und 160 mg (1.16 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Man erhitzt in der Mikrowellenapparatur für 60 Minuten auf 100°C. Nach Zugabe von weiteren 0.1 ml (1.05 mmol) 2-Brompyridin wird nochmals für 6 Stunden in der Mikrowellenapparatur auf 130°C erhitzt. Nach Filtration von Unlöslichem wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC (Agilent, RP-Phase) gereinigt.
Ausbeute: 59 mg (21 % der Theorie)
C₂₄H₃₀N₄OS × 2 HCl (495.51)
Schmelzpunkt: >80°C (Zersetzung)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 423 Beispiel 26

Tabletten pro Tablette

Wirkstoff der Formel I 100 mg

Milchzucker 140 mg

Maisstärke 240 mg

Polyvinylpyrrolidon 15 mg

Magnesiumstearat 5 mg

500 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt. Beispiel 27

Tabletten	pro Tablette
Wirkstoff der Formel IA	80 mg
Maisstärke	190 mg
Milchzucker	55 mg
Mikrokristalline Cellulose	35 mg
Polyvinylpyrrolidon	15 mg
Natrium-carboxymethylstärke	23 mg
Magnesiumstearat	2 mg
	400 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe. Beispiel 28

Dragées pro Dragée

Wirkstoff der Formel IA 5 mg

Maisstärke 41,5 mg

Milchzucker 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 3 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Dragéekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert. Beispiel 29

Kapseln pro Kapsel

Wirkstoff der Formel IA 50 mg

Maisstärke 268,5 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt. Beispiel 30

Ampullenlösung

Wirkstoff der Formel IA 50 mg

Natriumchlorid 50 mg

Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff. Beispiel 31

Suppositorien

Wirkstoff der Formel IA 50 mg

Adeps solidus 1650 mg

1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Beispiel 32

Dragées mit 75 mg Wirksubstanz

1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz	75,0 mg
Calciumphosphat	93,0 mg
Maisstärke	35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose	15,0 mg
Magnesiumstearat	1,5 mg
	230,0 mg

Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.

Kerngewicht: 230 mg

Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.
Beispiel 33
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 100,0 mg

Milchzucker 80,0 mg

Maisstärke 34,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

220,0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.

Tablettengewicht: 220 mg

Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 34

Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz	150,0 mg
Milchzucker pulv.	89,0 mg
Maisstärke	40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure	10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	10,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	300,0 mg

Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.

Tablettengewicht: 300 mg

Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 35
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz

1 Kapsel enthält:

Wirkstoff 150,0 mg

Maisstärke getr. ca. 180,0 mg

Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg

ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Kapselfüllung: ca. 320 mg

Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 36
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 150,0 mg

Polyethylenglykol 1500 550,0 mg

Polyethylenglykol 6000 460,0 mg

Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg

2000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 37

Suspension mit 50 mg Wirksubstanz

100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff	1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz	0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester	0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester	0,01 g
Rohrzucker	10,00 g
Glycerin	5,00 g
Sorbitlösung 70%ig	20,00 g
Aroma	0,30 g
Wasser dest.	ad 100 ml

Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 38
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirkstoff 10,0 mg

0,01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 39
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz

Zusammensetzung:

Wirkstoff 50,0 mg

0,01 n Salzsäure s.q.

Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R¹ eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können, oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substiuiert sein können, R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Cyano-, Nitro-, C_1- ₃-Alykl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkyloxygruppe und R³ eine Bicylco[2.2.1]hept-2-enylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 über eine -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R¹ eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können, oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substiuiert sein können, R² ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Cyano-, Nitro-, C_1-3-Alykl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkyloxygruppe und R³ eine Bicylco[2.2.1]hept-2-enylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 über eine -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen R¹ eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können, oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substiuiert sein können, R² ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Cyano-, Nitro- oder C_1-4-Alkyloxygruppe und R³ eine Bicylco[2.2.1]hept-2-enylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 über eine -CH₂-, -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R¹ eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können, oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei C_1-3-Alkylgruppen substiuiert sein können, R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Cyano-, Nitro-, C_1- ₃-Alykl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkyloxygruppe und R³ eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 über eine -CH₂- oder -CH₂-CH₂- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, in denen R¹ eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können, oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substiuiert sein können, R² ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Cyano-, Nitro-, C_1-3-Alykl-, Trifluormethyl- oder C_1-4-Alkyloxygruppe und R³ eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 über eine -CH₂- oder -CH₂-CH₂- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 5, in denen R¹ eine C_2- ₄-Alkylgruppe, die endständig durch eine N-Phenyl-N-methyl-aminogruppe substituiert ist, oder eine Phenylgruppe, die durch ein oder zwei Methylgruppen substiuiert sein kann, R² ein Chlor- oder Bromatom oder eine Cyano- oder Nitrogruppe und R³ eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 über eine -CH₂- oder -CH₂-CH₂- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I): (a) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-chlor-3-cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen, (b) 2-[(2R)-Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-4-chlor-3-cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen, (c) 4-Chlor-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen, (d) 4-Brom-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen, (e) 3,4-Dicyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen, (f) 3-Cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-4-nitro-5-phenyl-thiophen, (g) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-3-cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen, (h) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-3-cyano-5-{3-[methyl-(4-methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen und (i) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-3,4-dicyano-5-{3-[methyl-(4-methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen sowie deren Salze.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach Anspruch 1 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes geeignet ist.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ und R² wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel R³-COCl (III),in der R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R² ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Nitrogruppe bedeutet: eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ und R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, fluoriert, chloriert, bromiert, iodiert oder nitriert wird, oder c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R² eine Cyanogruppe bedeutet: eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ und R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, mit Cyanid umgesetzt wird, oder d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R¹ eine eine C_1-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C_1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können, bedeutet: eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R² und R³ wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und X eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden sekundären Amin umgesetzt wird und anschließend gegebenenfalls die Substituenten an der so eingeführten Aminogruppe umgewandelt werden, und/oder anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden.