EP1807411A1 - Cyanothiophene, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Cyanothiophene, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP1807411A1
EP1807411A1 EP05797301A EP05797301A EP1807411A1 EP 1807411 A1 EP1807411 A1 EP 1807411A1 EP 05797301 A EP05797301 A EP 05797301A EP 05797301 A EP05797301 A EP 05797301A EP 1807411 A1 EP1807411 A1 EP 1807411A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
substituted
cyano
phenyl
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05797301A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ralf Anderskewitz
Gerd Morschhäuser
Rüdiger STREICHER
Thomas Trieselmann
Rainer Walter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1807411A1 publication Critical patent/EP1807411A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to substituted cyanothiophenes, their preparation and their use for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases involving glucagon receptors.
  • Diabetes is a complex disease characterized by hyperglycemia due to lack of insulin production or lack of insulin action.
  • the metabolic complications of diabetes - hyperglycemia and ketosis - are linked to the relative or absolute increase in the ratio of glucagon to insulin. Consequently, glucagon is a hyperglycemic factor that causes the increase in blood sugar.
  • suitable antagonists that block the glucagon receptor are agents for the treatment of diabetes, whereby the production of glucose in the liver is inhibited and the levels of glucose in the patient are reduced.
  • the present invention was based on the object to show new non-peptidic agents that are suitable as highly effective glucagon receptor antagonists for the treatment of diabetes.
  • Cyanothiophenes and their use as glucagon receptor antagonists are already known.
  • US patent applications US 2004/0097552 and US 2004/0097557 describe substituted cyanothiophenes which substituted in the 2-position by an amide, alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino or heterocyclylamino group.
  • bicyclic heterocycles having glucagon receptor antagonistic activity are disclosed in international applications WO 2004/024066 and WO 2004/024065.
  • 3-cyanothiophenes which carry a halogen atom or a cyano, nitro or alkoxy group in the 4-position and / or are substituted in the 2-position by a bicycloalkylcarbonylamino group are highly effective glucagon receptor antagonists, which are particularly are suitable for the production of medicaments.
  • the present invention thus relates to the compounds of general formula I.
  • R 1 is a Ci -4 alkyl group which may be terminally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or by an amino group, where the hydrogen atoms of the amino group can be substituted independently of one another by a C 1-3 -alkyl group or a phenyl or pyridyl group which is optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group,
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a cyano, nitro, C 1- 3 -Alykl-, trifluoromethyl or Ci -4 alkyloxy and
  • R 3 is a bicyclo [2.2.1] hept-2-enyl group or
  • a cyclohexyl group in which the carbon atom in position 2 can be bridged with the carbon atom in position 5 via a -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or -CH CH- group.
  • R 1 is a Ci- 4 alkyl group which may be terminally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or by an amino group,
  • hydrogen atoms of the amino group may be independently substituted by a Ci -3 alkyl group or a group optionally substituted by a C 3 alkyl group, phenyl or pyridyl group,
  • R 2 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a cyano, nitro, Ci- 3 -Alykl-, trifluoromethyl or Ci -4 alkyloxy and
  • R 1 is a Ci -4 alkyl group which may be terminally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or by an amino group,
  • hydrogen atoms of the amino group may be independently substituted by a Ci- 3 alkyl group or a group optionally substituted by a C 3 alkyl group, phenyl or pyridyl group,
  • R 2 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a cyano, nitro or Ci -4 alkyl and oxy group
  • R 3 is a bicyclo [2.2.1] hept-2-enyl group or
  • a cyclohexyl group in which the carbon atom in position 2 can be bridged with the carbon atom in position 5 via a -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - or -CH CH group,
  • a second preferred subgroup relates to those compounds of the general formula (I) in which
  • R 1 is a Ci- 4 alkyl group which may be terminally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or by an amino group,
  • hydrogen atoms of the amino group may be independently substituted by a Ci -3 alkyl group or a group optionally substituted by a Ci- 3 alkyl group, phenyl or pyridyl group,
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a cyano, nitro, Ci- 3 -Alykl-, trifluoromethyl or Ci -4 alkyloxy and
  • R 3 is a cyclohexyl group in which the carbon atom in position 2 can be bridged with the carbon atom in position 5 via a -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 - group,
  • R 1 is a Ci -4 alkyl group which may be terminally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or lod ⁇ atom or by an amino group,
  • the hydrogen atom may be substituted e of the amino group independently of one another by a Ci -3 alkyl group or a group optionally substituted by a Ci- 3 alkyl group, phenyl or pyridyl group, or a phenyl or pyridyl group which may each be substituted by one or two C 1-3 -alkyl groups,
  • R 2 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a cyano, nitro, Ci -3 -AIyW-, trifluoromethyl or Ci -4 -Alkyloxy distr and
  • R 3 is a cyclohexyl group in which the carbon atom in position 2 can be bridged with the carbon atom in position 5 via a -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 - group,
  • R 1 is a C 2 -4 -alkyl group which is terminally substituted by an N-phenyl-N-methyl-amino group
  • R 2 is a chlorine or bromine atom or a cyano or nitro group
  • R 3 is a cyclohexyl group in which the carbon atom in position 2 can be bridged with the carbon atom in position 5 via a -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 - group,
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 3 is defined as mentioned above.
  • reaction is expediently in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base such as pyridine or 4-dimethylamino-pyridine at temperatures between -20 and 200 0 C, but preferably at temperatures between -10 and 160 0 C performed
  • R 1 and R 3 are defined as mentioned above.
  • the chlorination can, for example, with N-chlorosuccinimide in solvents such as glacial acetic acid, carbon tetrachloride or dichloromethane at temperatures between 25 10
  • chlorine especially in conjunction with Lewis acids such as aluminum chloride, can be used as a reagent.
  • the bromination can be conveniently carried out with N-bromosuccinimide in solvents such as glacial acetic acid, carbon tetrachloride or dichloromethane at temperatures between 25 and 100 0 C, preferably at 60-75 0 C.
  • solvents such as glacial acetic acid, carbon tetrachloride or dichloromethane
  • bromine especially in conjunction with Lewis acids such as aluminum chloride, can be used as a reagent.
  • the iodination can be conveniently carried out with N-iodosuccinimide in solvents such as glacial acetic acid, carbon tetrachloride or dichloromethane at temperatures between 25 and 100 0 C.
  • solvents such as glacial acetic acid, carbon tetrachloride or dichloromethane at temperatures between 25 and 100 0 C.
  • iodine may also be used as the reagent, especially in conjunction with Lewis acids such as aluminum chloride.
  • nitration is conveniently carried out with concentrated nitric acid or nitrating acid in solvents such as acetic acid or acetic anhydride at temperatures between -5 0 C and 40 0 C, preferably at room temperature.
  • solvents such as acetic acid or acetic anhydride
  • nitronium tetrafluoroborate in dichloromethane can also be used.
  • reaction is carried out, for example, with copper (I) cyanide in solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, dioxane, benzene, toluene, or acetone itril with heating, preferably under reflux.
  • solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylacetamide, dioxane, benzene, toluene, or acetone itril with heating, preferably under reflux.
  • R 1 and R 3 are defined as mentioned above and in which no further fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms or nitro groups are present, with n-butyllithium and subsequent reaction with N-fluorodibenzenesulfonimide.
  • reaction with n-butyllithium is carried out in solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran at temperatures below -78 ° C, preferably in tetrahydrofuran.
  • solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran at temperatures below -78 ° C, preferably in tetrahydrofuran.
  • N-fluorodibenzenesulfonimide is also carried out in solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran at temperatures below -78 ° C, preferably in tetrahydrofuran.
  • X represents a leaving group such as a chlorine, bromine or iodine atom or a tosyl or Triflat dock, with a corresponding secondary amine and then optionally converting the substituents on the amino group thus introduced.
  • reaction is conveniently carried out without the addition of further solvents (except the secondary amine) with heating, e.g. by microwave radiation.
  • any protecting groups used during the reaction may be cleaved off and / or
  • the resulting compounds of the formula I are converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the resulting cis / trans mixtures can be chromatographed into their cis and trans isomers, the resulting compounds of the general formula I which are present in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and US Pat Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) into their optical antipodes and compounds of the general formula I having at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physical properties. 13
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound, salts or derivatives such.
  • Particularly common optically active acids are e.g. the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-O-p-toluoyl-tartaric acid, malic acid, mandelic acid,
  • Camphorsulfonic acid glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohols are (+) - or (-) - menthol and, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl as the optically active acyl radical in amides.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids.
  • Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • novel compounds of the formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerated salts.
  • suitable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine. 14
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting action on glucagon receptors.
  • the binding of the compounds of formula I of the invention to the glucagon receptor was determined in a displacement binding assay based on the displacement of radiolabelled glucagon from a membrane fraction containing the recombinant human glucagon receptor.
  • the human glucagon receptor-encoding cDNA was cloned into the expression vector pcDNA3.1 (Invitrogene).
  • BHK-21 cells Boby hamster kidney C-13 cells, ATCC
  • a stable cell clone was selected and isolated by treatment with G-418 (Gibco).
  • a membrane fraction containing the recombinant human glucagon receptor was prepared from this clone by the following steps: Confluent growing cells were detached from ice-cooled PBS buffer (Gibco) with 0.05% EDTA and suspended. After centrifugation, the pellet was suspended in a buffer (10 mM Tris / HCl, pH 7.2, 0.01 mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride)) and incubated for 90 minutes at 4 ° C. After treatment of the lysate with a homogenizer (Dounce), cell nuclei and other cellular components were separated by centrifugation at 500 g for 10 minutes. The supernatant was then centrifuged at 100,000 g for 35 minutes to pellet the membranes. The precipitated membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris / HCl, pH 7.2; 15
  • the displacement of glucagon were measured by the Membranfrak ⁇ tion 20 .mu.g, 50.00 cpm 1251 glucagon (Amersham Pharmacia) and a concentration of the test substance for 60 minutes at 20 0 C in a volume of 100 .mu.l in Inkubations ⁇ buffer in a microtiter plate (OptiPlate, Packard Instruments) were incubated.
  • the bound radioligand was separated from the free ligand by filtration and washing through GC / B filters (Packard) on a Multiscreen Vacuum Filtration System (Millipore). The measurement was carried out in a Topcount scintillation counter (Packard).
  • Binding in the presence of 1 ⁇ M unlabeled glucagon (Wherl GmbH) was defined as unspecific. Analysis of the data was performed to determine the percentage of bound activity in the presence of a test substance. The results were calculated as IC 5 o values. The compounds listed in Examples 1 to 25 give IC 50 values smaller
  • the glucagon receptor antagonists of the invention may be administered orally, transdermally, by inhalation or parenterally.
  • the compounds according to the invention are present as active constituents in customary administration forms, for example in compositions which consist essentially of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as, for example, tablets, dragees, capsules, wafers, powders , Solutions, suspensions, emulsions, syrups, suppositories, transdermal systems etc.
  • An effective dose of the compounds according to the invention is in an oral application between 1 and 100, preferably between 1 and 50, more preferably between 5-30 mg / dose, in intravenous or intramuscular use between 0.001 and 50, preferably between 0.1 and 10 mg / dose.
  • inhalation erfindungs ⁇ according to solutions are suitable which contain from 0.01 to 1, 0, preferably 0.1 to 0.5% active ingredient.
  • the use of powders is preferred. It is likewise possible to use the compounds according to the invention as infusion solution, preferably in a physiological saline solution or nutrient salt solution.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, optionally also in combination with other pharmacologically active substances from the group consisting of: acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denileukin, diftitox, etanercept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide , glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, glucagon, ilomastat, imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril, metformin, mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbazepine, pegvisomant, pioglitazone,
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to obtain the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used. 17
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example
  • Injection solutions are prepared in the usual manner, e.g. with the addition of preserving agents, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and filled into injection bottles or ampoules.
  • preserving agents such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid
  • the capsules containing one or more active substances or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with excipients which are provided for this purpose, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • a therapeutically effective daily dose is between 1 and 800 mg, preferably 10 - 300 mg per adult.
  • reaction solution is stirred at 35 ° C for 16 hours. Thereafter, the solvent is removed in vacuo. The residue is on silica gel
  • reaction solution is stirred for 12 hours at room temperature, diluted with dichloromethane, and washed twice with 1 N hydrochloric acid.
  • organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness.
  • Example V 2-amino-5- (3-chloropropyl) -3-cyano-thiophene (Example V) and (1S, 2R, 4R) -bicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylic acid chloride.
  • Example 18 Prepared analogously to Example 14 from 2 - [(1S, 2R, 4R) -bicyclo [2.2.1] hept-2-ylcarbonylamino] -4-bromo-3-cyano-5- ⁇ 3- [methyl- (4- methylphenyl) -amino] -propyl ⁇ -thiophene hydrochloride (Example 18) and copper (I) cyanide in DMF.
  • Example 20 Prepared analogously to Example 18c from 2 - [(1S, 2R, 4R) -bicyclo [2.2.1] hept-2-ylcarbonylamino] -5- (3-chloropropyl) -3-cyano-4-methylthiophene (Example 20) and N-methyl-p-toluidine.
  • Example 23 Prepared analogously to Example 18c from 2- (bicyclo [2.2.2] oct-2-ylcarbonylamino) -5- (3-chloropropyl) -3-cyano-4-methylthiophene (Example 23) and N-methyl-allylamine.
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved 35
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is forced through a sieve with 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C. and the granules are subsequently poured through the same sieve.
  • curved tablet cores with a diameter of 6 mm are pressed on a tableting machine.
  • the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer which consists essentially of sugar and talcum.
  • the finished dragees are polished with wax.
  • Substance and cornstarch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and dried.
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into hard gelatin capsules size 1.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 and treated with sodium chloride as isotonic, the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate under aseptic conditions in ampoules 37
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • the hard fat is melted.
  • the ground active substance is dispersed homogeneously. It is cooled to 38 ° C and poured into slightly pre-cooled suppository molds.
  • 1 drag core contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate.
  • a tableting machine compacts are produced with a diameter of about 13 mm, these are on a suitable machine 38
  • the dragee cores produced in this way are coated with a film which consists essentially of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the finished film dragees are shined with beeswax. Dragee weight: 245 mg.
  • Composition 1 tablet contains:
  • Production method Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening the wet mass (2.0 mm mesh size) and dried in a rack drier at 50 0 C er ⁇ is sieved neut (1, 5 mm mesh size) and mixed into the lubricant. The preß ⁇ ready mixture is processed into tablets. Tablet weight: 220 mg
  • Diameter 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch. 39
  • 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and filtered through a sieve
  • 1 capsule contains:
  • Corn starch drink about 180.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • 1 suppository contains:
  • Active ingredient 1 00 g
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g of methyl p-hydroxybenzoate 0.05 g of propyl p-hydroxybenzoate 0.01 g
  • Dest. Water is heated to 70 0 C.
  • p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and also glycerol and carboxymethylcellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and with stirring
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Cyanothiophene der allgemeinen Formel (I), in der R wie in den Ansprüchen definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Glugacon-Rezeptor-antagonistische Wirkung.

Description

Cyanothiophene, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Cyanothiophene, deren Herstellung und deren die Verwendung für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Glucagon-Rezeptoren beteiligt sind.
Diabetes ist eine komplexe Krankheit, die durch Hyperglykämie aufgrund eines Mangels an Insulinbildung oder mangelnder Insulinwirkung gekennzeichnet ist. Die metabolischen Komplikationen des Diabetes - die Hyperglykämie und die Ketose - sind verknüpft mit dem relativen oder absoluten Anstieg des Verhältnisses von Glucagon zu Insulin. Folglich ist Glucagon ein hyperglykämischer Faktor, der den Anstieg des Blutzuckers hervorruft.
Daher stellen geeignete Antagonisten, die den Glucagon-Rezeptor blockieren, Mittel zur Behandlung von Diabetes dar, wobei die Glucoseproduktion in der Leber inhibiert wird und die Glucosespiegel im Patienten reduziert werden.
Verschiedene Publikationen offenbaren peptidische und nicht-peptidische Glucagon- Rezeptor Antagonisten (McCormick et al., Curr. Pharm. Des. 7, 1451 (2001) eine Übersicht). Insbesondere wurde die Inhibition der Glucagon-stimulierten Glucose Produktion in Menschen für Bay 27-9955 berichtet (Petersen et al., Diabetologia 44, 2018 (2001)).
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, neue nicht-peptidische Wirkstoffe aufzuzeigen, die als hochwirksame Glucagon-Rezeptor-Antagonisten für die Behandlung von Diabetes geeignet sind.
Cyanothiophene und ihre Verwendung als Glucagon-Rezeptor-Antagonisten sind bereits bekannt. So werden beispielsweise in den US-Patentanmeldungen US 2004/0097552 und US 2004/0097557 substituierte Cyanothiophene beschrieben, die in 2-Stellung durch eine Amid-, Alkylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino- oder Heterocyclylaminogruppe substituiert sind.
Ferner werden in den internationalen Anmeldungen WO 2004/024066 und WO 2004/024065 bicyclische Heterocyclen mit Glucagon-Rezeptor-antagonistischer Wirkung offenbart.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass 3-Cyanothiophene, welche in 4- Stellung ein Halogenatom oder eine Cyano-, Nitro- oder Alkoxygruppe tragen und/oder in 2-Stellung durch eine Bicycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sind, hochwirksame Glucagon-Rezeptor-Antagonisten sind, welche besonders zur Her¬ stellung von Arzneimitteln geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit die Verbindungen der allge- meinen Formel I
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf Glucagon-Rezeptoren, ihre Ver¬ wendung zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes sowie ihre Herstellung.
In der obigen Formel (I) bedeuten
R1 eine Ci-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei Ci-3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Cyano-, Nitro-, C1- 3-Alykl-, Trifluormethyl- oder Ci-4-Alkyloxygruppe und
R3 eine Bicylco[2.2.1]hept-2-enylgruppe oder
eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlen¬ stoffatom in Position 5 über eine -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- Gruppe verbrückt sein kann.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine Ci-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei Ci-3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Cyano-, Nitro-, Ci-3-Alykl-, Trifluormethyl- oder Ci-4-Alkyloxygruppe und
R3 eine Bicylco[2.2.1]hept-2-enylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlen¬ stoffatom in Position 5 über eine -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine Ci-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei Ci-3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Cyano-, Nitro- oder Ci-4-Alkyl- oxygruppe und
R3 eine Bicylco[2.2.1]hept-2-enylgruppe oder
eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlen¬ stoffatom in Position 5 über eine -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. Eine zweite bevorzugte Untergruppe betrifft diejenigen Verbindungen der allge¬ meinen Formel (I), in denen
R1 eine Ci-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei d-3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Cyano-, Nitro-, Ci- 3-Alykl-, Trifluormethyl- oder Ci-4-Alkyloxygruppe und
R3 eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoff atom in Position 2 mit dem Kohlen¬ stoffatom in Position 5 über eine -CH2- oder -CH2-CH2- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine Ci-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lod¬ atom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoff atom e der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können, oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein oder zwei Ci-3-Alkyl- gruppen substiuiert sein können,
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Cyano-, Nitro-, Ci-3-AIyW-, Trifluormethyl- oder Ci-4-Alkyloxygruppe und
R3 eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlen¬ stoffatom in Position 5 über eine -CH2- oder -CH2-CH2- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine C2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine N-Phenyl-N-methyl-aminogruppe substituiert ist,
oder eine Phenylgruppe, die durch ein oder zwei Methylgruppen substiuiert sein kann,
R2 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Cyano- oder Nitrogruppe und
R3 eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlen- stoffatom in Position 5 über eine -CH2- oder -CH2-CH2- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind besonders hervorzuheben: (a) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-chlor-3-cyano-5-(2,5- dimethyl-phenyl)-thiophen,
(b) 2-[(2R)-Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-4-chlor-3-cyano-5-(2,5-dimethyl- phenyl)-thiophen,
(c) 4-Chlor-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen,
(d) 4-Brom-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen,
(e) 3,4-Dicyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen,
(f) 3-Cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-4-nitro-5-phenyl-thiophen,
(g) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-3-cyano-5-(2,5- dimethyl-phenyl)-thiophen,
(h) 2-[(1 S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-3-cyano-5-{3- [methyl-(4-methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen und
(i) 2-[(1 S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylcarbonylamino]-3,4-dicyano-5-{3-[methyl-(4- methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 wie oben erwähnt definiert sind,
mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel
R3-COCI (III),
in der R3 wie oben erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylen¬ chlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie z.B. Pyridin oder 4-Dimethylamino-pyridin bei Tempe- raturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 1600C, durchgeführt
b) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom¬ oder lodatom oder eine Nitrogruppe bedeutet: Chlorierung, Bromierung, lodierung oder Nitrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R3 wie oben erwähnt definiert sind.
Die Chlorierung kann beispielsweise mit N-Chlorsuccinimid in Lösungsmitteln wie Eisessig, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan bei Temperaturen zwischen 25 10
und 100 0C durchgeführt werden. Alternativ kann auch Chlor, insbesondere in Verbindung mit Lewis-Säuren wie etwa Aluminiumchlorid, als Reagenz verwendet werden.
Die Bromierung kann zweckmäßigerweise mit N-Bromsuccinimid in Lösungsmitteln wie Eisessig, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan bei Temperaturen zwischen 25 und 100 0C, vorzugsweise bei 60-75 0C erfolgen. Alternativ kann auch Brom, insbesondere in Verbindung mit Lewis-Säuren wie etwa Aluminiumchlorid, als Reagenz verwendet werden.
Die lodierung kann zweckmäßigerweise mit N-Iodsuccinimid in Lösungsmitteln wie Eisessig, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan bei Temperaturen zwischen 25 und 100 0C erfolgen. Alternativ kann auch lod, insbesondere in Verbindung mit Lewis-Säuren wie etwa Aluminiumchlorid, als Reagenz verwendet werden.
Die Nitrierung erfolgt zweckmäßigerweise mit konzentrierter Salpetersäure oder Nitriersäure in Lösungsmitteln wie beispielsweise Essigsäure oder Essigsäureanhydrid bei Temperaturen zwischen -5 0C und 40 0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Alternativ kann auch Nitroniumtetrafluoroborat in Dichlormethan verwendet werden.
c) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R2 eine Cyanogruppe bedeutet: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R3 wie oben erwähnt definiert sind, mit Cyanid. 11
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise mit Kupfer(l)-cyanid in Lösungsmitteln wie N, N- Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Benzol, Toluol, oder Aceton itril unter Erwärmung, vorzugsweise unter Rückfluß.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R2 ein Fluoratom bedeutet: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R3 wie oben erwähnt definiert sind und in der keine weiteren Fluor-, Chlor-, Brom-, lodatome oder Nitrogruppen enthalten sind, mit n-Butyllithium und anschließende Umsetzung mit N-Fluordibenzolsulfonimid.
Die Umsetzung mit n-Butyllithium erfolgt in Lösungsmitteln wie Diethylether oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen unter -78°C, vorzugsweise in Tetrahydrofuran. Die anschließende Umsetzung mit N-Fluordibenzolsulfonimid erfolgt ebenfalls in Lösungsmitteln wie Diethylether oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen unter -78°C, vorzugsweise in Tetrahydrofuran.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R1 eine eine Ci-4-Alkyl- gruppe, die endständig durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine Ci-3- Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können, bedeutet: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VI), 12
in der R2 und R3 wie oben erwähnt definiert sind und
X eine Abgangsgruppe wie beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Tosyl- oder Triflatgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden sekundären Amin und anschließend gegebenenfalls Umwandlung der Substituenten an der so eingeführten Aminogruppe.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise ohne Zusatz weiterer Lösungsmittel (außer dem sekundären Amin) unter Erwärmen, z.B. durch Mikrowelleneinstrahlung.
Anschließend können gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder
die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, überführt werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoff atom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromato¬ graphie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Inter- science, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen For¬ mel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physi- 13
kalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auf¬ trennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure,
Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbe¬ sondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitro- nensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom¬ men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. 14
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il bis VI sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VIII).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharma¬ kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf Glucagon- Rezeptoren.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Glucagon Bindungs-Assay
Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I an den Glucagon- Rezeptor wurde in einem Verdrängungs- Bindungs-Assay bestimmt, der auf der Verdrängung von radioaktiv markiertem Glucagon von einer den rekombinanten humanen Glucagon-Rezeptor enthaltenden Membran Fraktion beruht. Die für den humanen Glucagon-Rezeptor kodierende cDNA wurde in den Expressionsvektor pcDNA3.1 (Invitrogene) kloniert. BHK-21 Zellen (Baby hamster kidney C-13 Zellen, ATCC) wurden mit diesem Konstrukt transfiziert und ein stabiler Zellklon durch Behandlung mit G-418 (Gibco) selektioniert und isoliert. Eine Membranfraktion, die den rekombinanten humanen Glucagon-Rezeptor enthält, wurde von diesem Klon durch folgende Schritte hergestellt: Konfluent wachsende Zellen wurden durch eis-gekühlten PBS-Puffer (Gibco) mit 0.05% EDTA abgelöst und suspendiert. Nach einer Zentrifugation wurde das Pellet in einem Puffer (1OmM Tris/HCI, pH 7.2; 0.01 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid)) suspendiert und für 90 Minuten bei 4°C inkubiert. Nach einer Behandlung des Lysates mit einem Homo- genisator (Dounce) wurden Zellkerne und andere zelluläre Bestandteile durch eine Zentrifugation bei 500 g für 10 Minuten abgetrennt. Der Überstand wurde anschlie¬ ßend bei 100.000 g für 35 Minuten zentrifugiert, um die Membranen zu pelletieren. Die präzipitierten Membranen wurden in Inkubationspuffer (50 mM Tris/HCI, pH 7.2; 15
10OmM NaCI; 5 mM MgCI2; 1 mM EDTA; 0.2% BSA (bovine serum albumin)) sus¬ pendiert, aliquotiert und bei -800C gelagert.
Die Verdrängung von Glucagon wurden gemessen, indem 20μg der Membranfrak¬ tion, 50.00 cpm 1251-Glucagon (Amersham Pharmacia) und eine Konzentration der Testsubstanz für 60 Minuten bei 200C in einem Volumen von 100μl in Inkubations¬ puffer in einer Mikrotiterplatte (Optiplate, Packard Instruments) inkubiert wurden. Der gebundene Radioligand wurde von dem freien Liganden durch Filtration und Waschung über GC/B Filter (Packard) auf einem Multiscreen-Vakuumfiltrations- system (Millipore) getrennt. Die Messung erfolgte in einem Topcount Scintillations- Zähler (Packard). Die Bindung in Gegenwart von 1μM unmarkiertem Glucagon (Wherl GmbH) wurde als unspezifisch definiert. Die Analyse der Daten wurde so durchgeführt, dass der Prozentsatz der gebundenen Aktivität in Gegenwart einer Testsubstanz bestimmt wurde. Die Ergebnisse wurden als IC5o-Werte berechnet. Die in den Beispielen 1 bis 25 aufgeführten Verbindungen ergeben IC50-Werte kleiner
Die erfindungsgemäßen Glucagon-Rezeptor-Antagonisten können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispiels- weise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeu¬ tischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispiels¬ weise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungs¬ gemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1 ,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen. 16
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein zur Anwendung gelangen oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen aus der Gruppe bestehend aus: acarbose, beraprost, bexarotene, Captopril, denileukin, diftitox, etanercept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimepiride, glipizide, glucagon, ilomastat, Imidapril, insulin, lanreotide, linogliride, lisinopril, metformin, mexiletine, miglitol, minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbazepine, pegvisomant, pioglitazone, ponalrestat, pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone, sirolimus, sorbinil, tolrestat, troglitazone, voglibose, zenarestat und zopolrestat.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten herge- stellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, bei¬ spielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 17
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoff kombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise
Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungs- mittein, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylen- diamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthal¬ tenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln ein¬ kapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorge¬ sehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10 - 300 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: 18
Verwendete Abkürzungen:
DMF N,N-Dimethylformamid
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I 2-Amino-3-cvano-4-thfluormethyl-5-(2.5-dimethylphenyl)-thiophen
a. 4,4,4-Trifluor-2-(2,5-dimethylphenyl)-3-oxo-butyronitril
26.1 g (145 mmol) 2,5-Dimethylphenylacetonitril werden in Ethanol gelöst und mit
20.2 g (112 mmol) Kalium-tert.butylat versetzt. Nach 30 Minuten Rühren werden
21.4 g (142 mmol) Trifluoressigsäureethylester zugetropft. Anschließend wird 4 Stun¬ den zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Ether gewaschen. Die wäss- rige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die orga¬ nische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 34 g (78% der Theorie) Massenspektrum: (M-H)" = 240
b. 1.1.1 -Trifluor-3-(2.5-dimethylphenvh-propan-2-on
34 g (241 mmol) 4,4,4-Trifluor-2-(2,5-dimethylphenyl)-3-oxo-butyronitril werden in 80 ml Eisessig gelöst und mit 40 ml 60-proz. Schwefelsäure versetzt. Anschließend erhitzt man 30 Stunden zum Rückfluss. Nach Abkühlung der Reaktionslösung wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, 10-proz. Natriumcarbonatlösung und Wasser waschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Phase bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Ausbeute: 21.3 g (70% der Theorie) CnH11F3O (216.20) 19
c. 2-Amino-3-cvano-4-trifluor-5-(2,5-dimethylphenvh-thiophen 21.3 g (99 mmol) 1 ,1 ,1-Trifluor-3-(2,5-dimethylphenyl)-propan-2-on werden in 70 ml Ethanol gelöst und mit 6.54 g (99 mmol) Malonsäuredinitril, 3.17 g (99 mmol) Schwe¬ fel und 11 ml (100 mmol) N-Methylm Orphol in versetzt. Anschließend erhitzt man in der Mikrowellenapparatur (CEM Discovery) 30 Minuten auf 1200C bei 200 Watt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (Toluol/ Essigester = 9:1) chromatographiert. Das Produkt wird aus Petrolether/Essigester kristallisiert.
Ausbeute: 8 g (27% der Theorie)
Massenspektrum: (M+H)+ = 297
Beispiel Il
2-Amino-3-cvano-5-(2,5-dimethylphenyl)-thiophen Hergestellt analog Beispiel I durch Umsetzung von (2,5-Dimethylphenyl)-acet- aldehyd, Malonsäuredinitril, Schwefel und Triethylamin in DMF. Massenspektrum: (M+H)+ = 229
Beispiel III
2-Amino-3-cvano-4-trifluor-5-phenyl-thiophen
Hergestellt analog Beispiel I durch Umsetzung von 1 ,1 ,1-Trifluor-3-phenyl-propan-2- on, Malonsäuredinitril, Schwefel und N-Methylmorpholin in Glycol. Schmelzpunkt: 172°C
Massenspektrum: (M-H) = 267
Beispiel IV
2-Amino-4-bromo-3-cvano-5-(2.5-dimethylphenyl)-thiophen
a. 4,5-Dibrom-3-cvano-2-nitrothiophen 20
4.00 g (10.9 mmol) 3,4,5-Tribrom-2-nitrothiophen und 1.38 g (15.4 mmol) Kupfer(l)cyanid werden in 10 mL DMF gelöst und 43 Stunden bei 900C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 100 ml Essigester versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Petrolether/Essigester = 4:1) chromatographiert. Ausbeute: 370 mg (11% der Theorie) C5Br2N2O2S (311.94)
Rf = 0.30 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9:1)
b. 4-Brom-3-cvano-5-(2.5-dimethylphenyl)-2-nitrothiophen
Zu einer Lösung von 100 mg (0.32 mmol) 4,5-Dibrom-3-cyano-2-nitrothiophen in 2 ml Dioxan werden 50 mg (0.33 mmol) 2,5-Dimethylphenylboronsäure sowie 20 mg (0,027 mmol) [1 ,1 '-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-palladium(ll)-chlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und an¬ schließend mit 50 ml Wasser und 50 ml Essigester versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten orga- nischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer konzentriert.
Ausbeute: 55 mg (51% der Theorie)
Rf = 0.64 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
c. 2-Amino-4-bromo-3-cvano-5-(2,5-dimethylphenyl)-thiophen
Zu einer Lösung von 50 mg (0.15 mmol) 4-Brom-3-cyano-5-(2,5-dimethylphenyl)-2- nitrothiophen in 10 ml Aceton werden bei Raumtemperatur 1.6 ml (1.2 mmol) Titan(lll)chlorid (10% in 20-30-proz. Salzsäure) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 10-proz. Natron¬ lauge basisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die 21
vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer konzentriert. Ausbeute: 27 mg (59% der Theorie) Ci3HnBrN2S (307.21) Massenspektrum: (M+H)+ = 309, 307
Rf = 0.38 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
Beispiel V
2-Amino-5-(3-chlorpropyD-3-cvanothiophen Unter einer Stickstoffatmosphäre werden 5.0 g (24.9 mmol) 5-Chlorpentanal in 1.64 g
(24.9 mmol) Malonsäuredinitril gelöst und mit 7.43 g (72.8 mmol) Aluminiumoxid
(basisch, Aktivitätsstufe I) versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wird Dichlormethan zugegeben und vom Feststoff abgesaugt. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 5.5 ml Ethanol gelöst und mit 750 mg (23.4 mmol) Schwefel versetzt. Bei Raumtemperatur werden 1.44 ml (13.9 mmol) Diethylamin zugetropft.
Anschließend wird die Reaktionslösung 16 Stunden bei 35°C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel
(Petrolether/Essigester = 80:20 -> 63:37) chromatographiert. Ausbeute: 781 mg (18% der Theorie)
C8H9CIN2S (200.70)
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1)
Beispiel VI 2-Amino-5-(3-chlorpropyl)-3-cvano-4-methylthiophen
Hergestellt analog Beispiel I aus 6-Chlorhexan-2-on, Malonsäuredinitril, Schwefel und Diethylamin in Ethanol.
Ausbeute: 26% der Theorie
C9H11CIN2S (214.72) Massenspektrum: (M+H)+ = 217, 215
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1) 22
Beispiel VII
2-Amino-3-cvano-5-phenylthiophen
Hergestellt analog Beispiel I aus Phenylacetaldehyd, Malonsäuredinitril, Schwefel und N-Methylmorpholin in Ethanol. Schmelzpunkt: 177-178°C
RrWert: 0.34 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 4:1 )
Beispiel VIII 2-Amino-3-cvano-4-methoxy-5-propylthiophen 6.00 g (36.5 mmol) 2-(1-Methoxy-pentyliden)-malonsäuredinitril werden in 7.5 ml Methanol gelöst und mit 1.20 g (37.4 mmol) Schwefel und 4.02 ml (36.5 mmol) N- Methylm Orphol in versetzt. Die Reaktionslösung wird im Mikrowellenreaktor für 15 Minuten auf 1100C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Toluol/Essigester = 96:4) chromatographiert. Ausbeute: 0.68 g (10% der Theorie) C9H12N2OS (196.27) Massenspektrum: (M+H)+ = 197
Herstellung der Endprodukte:
Allgemeine Herstellunαsvorschrift für die Beispiele 1 bis 8
1 mmol der entsprechenden Norboman-, Norbornen- oder Bicyclo[2.2.2]octan- carbonsäure wird in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 0.3 ml Oxalylchlorid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird bis zum Rückstand eingeengt. Das entsprechende Säurechlorid wird zu einer auf 5 0C gekühlten Lösung von 0.3 g (1 mmol) 2-Amino-3-cyano-4-trifluormethyl-5-(2,5-dimethylphenyl)-thiophen (Beispiel I) und 0.24 ml (3 mmol) Pyridin in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Die Reaktions¬ lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt, und zweimal mit 1 N Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird über Mag¬ nesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 9:1) chromatographiert. 23
Schmelzpunkt Name
Beisp. [0C]
2-[(1 S,2S,4R)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylcarbonyl-
242 amino]-3-cyano-4-trifluormethyl-5-(2,5- dimethylphenyl)-thiophen
2-[(1 S,2S,4S)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yl-
209-211 carbonylamino]-3-cyano-4-trifluormethyl-5- (2,5-dimethylphenyl)-thiophen
2-[(1 R,2S,4S)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylcarbonyl-
230 amino]-3-cyano-4-trifluormethyl-5-(2,5- dimethylphenyl)-thiophen
2-[(1 S,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yl-
226-227 carbonylamino]-3-cyano-4-trifluormethyl-5- (2,5-dimethylphenyl)-thiophen
2-[(1 R,2R,4S)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-
239-240 ylcarbonyl-amino]-3-cyano-4-trifluormethyl-5-
(2,5-dimethylphenyl)-thiophen
2-[(1 R,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-yl-
213-214 carbonylamino]-3-cyano-4-trifluormethyl-5-
(2,5-dimethylphenyl)-thiophen
2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonyl-
231 -233 amino]-3-cyano-4-trifluormethyl-5-(2,5- dimethylphenyl)-thiophen
2-[Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-4-
8 242-244 chlor-3-cyano-4-trifluoimethyl-5-(2,5-dimethyl- phenyl)-thiophen 24
Beispiel 9
2-r(1 S.2R.4R)-Bicvclor2.2.nhept-2-ylcarbonylaminol-3-cvano-5-(2.5-dimethylphenvO- thiophen
Hergestellt analog Beispiel 1-8 aus (+)-(1 S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbon- säure und 2-Amino-3-cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen (Beispiel I). Ausbeute: 35 % der Theorie Schmelzpunkt: 168-1690C RrWert: 0.59 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 4:1).
Beispiel 10
2-r(1S.2R.4R)-Bicvclor2.2.1lhept-2-ylcarbonylaminol-4-chlor-3-cvano-5-(2.5-dimethyl- phenvD-thiophen
0.5 g (1.4 mmol) 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-5- (2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen (Beispiel 9) werden in 30 ml Eisessig bei 7O0C gelöst und 0.22 g (1.6 mmol) N-Chlorsuccinimid hinzu gegeben. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei 700C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit 10-proz. Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und an¬ schließend bis zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Cyclo- hexan/Essigester = 9:1) chromatographiert und das gereinigte Produkt aus Methanol kristallisiert. Ausbeute: 0.1 g (18 % der Theorie) C2IH21CIN2OS (384.92) 25
Schmelzpunkt: 117-1190C.
Massenspektrum: (M-H)" = 385, 383
RrWert: 0.69 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 4:1)
Beispiel 11
2-r(2R)-Bicvclof2.2.21oct-2-ylcarbonylaminol-4-chlor-3-cvano-5-(2.5-dimethylphenvπ- thiophen
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[(R)-Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-3- cyano-5-(2,5-dimethyl-phenyl)-thiophen.
Ausbeute: 36 % der Theorie
C22H23CIN2OS (398.95)
Schmelzpunkt: 208-2100C.
Massenspektrum: (M+H)+ = 401 , 399
Beispiel 12
4-Chlor-3-cvano-2-(cvclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen
a. 3-Cvano-2-(cvclohexylcarbonylamino)-5-phenylthiophen Hergestellt analog Beispiel 1-8 aus 2-Amino-3-cyano-5-phenylthiophen (Beispiel VII) und Cyclohexancarbonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 81 % der Theorie )
Schmelzpunkt: 208-2100C
b. 4-Chlor-3-cvano-2-(cvclohexvlcarbonvlamino)-5-phenvlthiophen 26
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 3-Cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl- thiophen.
Ausbeute: 29% der Theorie
Schmelzpunkt: 175-18O0C.
Massenspektrum: (M-H)" = 345, 343
Beispiel 13 4-Brom-3-cvano-2-(cvclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen
1.1 g (4 mmol) 3-Cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen (Beispiel
12a) werden bei 5O0C in 5 ml Eisessig suspendiert und innerhalb 10 Minuten mit 0.62 g (4 mmol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach weiteren 2 Stunden Rühren bei dieser
Temperatur und anschließendem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und mit Eisessig gewaschen.
Aubeute: 300 mg (22% der Theorie)
Schmelzpunkt: 167-1680C
Massenspektrum: (M+H)+ = 391 , 389
Beispiel 14
3.4-Dicvano-2-(cvclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen
0.75 g (1.9 mmol) 4-Brom-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen (Beispiel 13) und 0.26 g (2.9 mmol) Kupfer(l)-cyanid werden in 5 ml wasserfreiem DMF 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktions- 27
gemisch eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Cyclohexan/Essigester = 95:5) chromatographiert. Das gereinigte Produkt wird in Dichlormethan gelöst, etwas Methanol hinzugegeben, und das Dichlormethan destillativ entfernt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 0.29 g (45% der Theorie) Schmelzpunkt: 208-2120C Massenspektrum: (M+H)+ = 336 Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 4:1).
Beispiel 15 3-Cvano-2-(cvclohexylcarbonylamino)-4-nitro-5-phenyl-thiophen
1 g (3 mmol) 3-Cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenylthiophen (Beispiel 12a) werden in 80 ml Essigsäureanhydrid vorgelegt. Bei 50C tropft man langsam 4 ml 60- proz. Salpetersäure zu. Nach 10 Minuten Rühren bei dieser Temperatur wird die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktions¬ gemisch wird auf 10 ml Eis gegeben und verrührt. Anschließend werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Methanol und Dichlormethan versetzt, das Dichlormethan ab¬ destilliert und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 0.1 g (9% der Theorie)
Schmelzpunkt: 213-2140C
Massenspektrum: (M-H)" = 354
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Toluol/Essigester = 4:1) 28
Beispiel 16 3-Cvano-2-(cvclohexylcarbonylamino)-4-methoxy-5-propyl-thiophen
0.68 g (3.5 mmol) 2-Amino-3-cyano-4-methoxy-5-propylthiophen (Beispiel VIII) und 0.84 ml (10.4 mmol) Pyridin werden in 25 ml Dichlormethan gelöst. Innerhalb von 10 Minuten werden bei 100C 0.48 ml Cyclohexancarbonsäurechlorid in 5 ml Dichlor¬ methan zugetropft. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit verdünnter Salzsäure sowie mit Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Essig- ester = 95:5). Das isolierte Produkt wird aus Diisopropylether umkristallisiert. Ausbeute: 0.32 g (30% der Theorie) Schmelzpunkt: 146-1470C Massenspektrum: (M+H)+ = 307
Beispiel 17
2-f(1S.2R.4R)-Bicvclor2.2.1lhept-2-ylcarbonylaminol-4-brom-3-cvano-5-(2.5- dimethyl-phenvP-thiophen
Hergestellt analog Beispiel 1-8 aus 2-Amino-4-brom-3-cyano-5-(2,5-dimethylphenyl)- thiophen (Beispiel IV) und (1 S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 63 % der Theorie Massenspektrum: (M+H)+ = 431 , 429
Rf-Wert: 0.72 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1) 29
Beispiel 18
2-r(1 S.2R.4R)-Bicvclor2.2.1lhept-2-ylcarbonylaminol-4-brom-3-cvano-5-(3-fmethyl-(4- methylphenvπ-aminol-propyD-thiophen-hvdrochlorid
a. 2-r(1S.2R.4R)-Bicvclor2.2.1 lhept-2-ylcarbonylaminol-5-(3-chlorpropyl)-3-cvano- thiophen
Hergestellt analog Beispiel 1 -8 aus 2-Amino-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-thiophen (Beispiel V) und (1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1 ]heptan-2-carbonsäurechlorid.
Ausbeute: 48% der Theorie
Massenspektrum: (M+H)+ = 325, 323
RrWert: 0.58 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:1 )
b. 2-[(1 S.2R.4R)-Bicvclor2.2.1 lhept-2-ylcarbonylamino1-4-brom-5-(3-chlorpropyn-3- cvano-thiophen
Eine Lösung von 100 mg (0.31 mmol) 2-[(1 S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonyl- amino]-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-thiophen in 0.4 ml Dichlormethan wird mit 82 mg (0.62 mmol) wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend werden 18 μ\ (0.34 mmol) Brom zugegeben. Man erhitzt 3 Stunden zum Rückfluss. Danach wer¬ den nochmals 50 mg (0.38 mmol) Aluminiumchlorid und 10 /vi (0.19 mmol) Brom zugegeben. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt nochmals 2 Stun¬ den zum Rückfluss. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 5-proz. Natriumbi- sulfitlösung gegossen. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt (110 mg) wird sofort weiter um¬ gesetzt. 30
c. 2-[(1 S.2R.4RVBicvclo[2.2.1 lhept-2-ylcarbonylanninol-4-brom-3-cvano-5-(3- [methyl-(4-methylphenvn-aminol-propyl)-thiophen-hvdrochlorid 110 mg (0.271 mmol) 2-[(1 S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-5- (3-chlorpropyl)-3-cyano-thiophen werden mit 0.6 ml (4.6 mmol) N-Methyl-p-toluidin versetzt und im Mikrowellenreaktor für 45 Minuten auf 1600C erhitzt. Danach werden 2.5 ml 2 N Salzsäure und 5 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionslösung wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, 2 N Sodalösung, Was¬ ser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat ge¬ trocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird über präparative HPLC (Agilent) gereinigt.
Ausbeute: 13 mg (9% der Theorie über 2 Stufen) C24H28BrN3OS x HCl (522.93) Massenspektrum: (M+H)+ = 488, 486
Beispiel 19
2-r(1 S,2R,4R)-Bicvclor2.2.1lhept-2-ylcarbonylaminol-3.4-dicvano-5-(3-rmethyl-(4- methvIphenvD-aminoi-propyIHhiophen-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 14 aus 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonyl- amino]-4-brom-3-cyano-5-{3-[methyl-(4-methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen- hydrochlorid (Beispiel 18) und Kupfer(l)cyanid in DMF.
Ausbeute: 16 % der Theorie
C25H28N4OS x HCl (469.04) Massenspektrum: (M+H)+ = 433
Beispiel 20
2-[(1S.2R.4R)-Bicvclof2.2.1lhept-2-ylcarbonylaminol-5-(3-chlorpropyl)-3-cvano-4- methylthiophen 31
Hergestellt analog Beispiel 1-8 aus 2-Amino-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-5-methyl- thiophen (Beispiel VI) und (1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1 ]heptan-2-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 43% der Theorie
Massenspektrum: (M+H)+ = 339, 337
RrWert: 0.46 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1 )
Beispiel 21 2-r(1S.2R.4R)-Bicvclof2.2.1lhept-2-ylcarbonylaminol-3-cvano-4-methyl-5-(3-fmethyl- (4-methylphenyl)-aminol-propyl)-thiophen-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 18c aus 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylcarbonyl- amino]-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-4-methylthiophen (Beispiel 20) und N-Methyl-p- toluidin.
Ausbeute: 48% der Theorie
C25H3IN3OS x HCl (458.06)
Schmelzpunkt: 116-129°C (Zersetzung) Massenspektrum: (M+H)+ = 422
Beispiel 22
2-r(1S.2R.4R)-Bicvclof2.2.1lhept-2-ylcarbonylamino1-3-cvano-4-methyl-5-(3-fmethyl- (2-pyridvπ-aminol-propylHhiophen-dihvdrochlorid 32
Hergestellt analog Beispiel 18c aus 2-[(1S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylcarbonyl- amino]-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-4-methylthiophen (Beispiel 20) und 2- (Methylamino)-pyridin. Ausbeute: 12% der Theorie C23H28N4OS x 2HCI (481.48) Massenspektrum: (M+H)+ = 409
Beispiel 23 2-rBicvclo[2.2.21oct-2-ylcarbonylaminol-5-(3-chlorpropyl)-3-cvano-4-methylthiophen
Hergestellt analog Beispiel 1-8 aus 2-Amino-5-(3-chlorpropyl)-3-cyano-4-methyl- thiophen (Beispiel VI) und Bicyclo[2,2,2]octan-2-carbonsäurechlorid. Ausbeute: 82% der Theorie Massenspektrum: (M+H)+ = 353, 351 Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
Beispiel 24
2-(Bicvclo[2.2.21oct-2-ylcarbonylamino)-3-cvano-4-methyl-5-(3-[methyl-(4-methyl- phenvD-aminol-propyD-thiophen-hvdrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 18c aus 2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino)-5-(3- chlorpropyl)-3-cyano-4-methylthiophen (Beispiel 23) und N-Methyl-p-toluidin. 33
Ausbeute: 47% der Theorie
C26H33N3OS x HCl (472.09)
Schmelzpunkt: 133-1400C (starkes Sintern ab 1250C)
Massenspektrum: (M+H)+ = 436
Beispiel 25
2-(Bicvclor2.2.21oct-2-ylcarbonylaminol-3-cvano-4-methyl-5-(3-[methyl-(2-pyridyl)- aminol-propyIHhiophen-dihvdrochlorid
a. 2-(Bicvclor2.2.21oct-2-ylcarbonylaminol-3-cvano-4-methyl-5-r3-(N-methyl-allyl- amino)-propyll-thiophen
Hergestellt analog Beispiel 18c aus 2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino)-5-(3- chlorpropyl)-3-cyano-4-methylthiophen (Beispiel 23) und N-Methyl-allylamin.
Ausbeute: 98% der Theorie C22H3I N3OS (385.57)
Massenspektrum: (M+H)+ = 386
b. 2-(Bicvclor2.2.21oct-2-ylcarbonylaminol-3-cvano-4-methyl-5-(3-methylamino- propyD-thiophen Zu einer Lösung von 573 mg (1.49 mmol) 2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-3- cyano-4-methyl-5-[3-(N-methyl-allylamino)-propyl]-thiophen in 3.5 ml Dichlormethan werden unter einer Stickstoffatmosphäre 696 mg (4.46 mmol) 1 ,3-Dimethylbarbitur- säure und 17 mg (0.015 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) gegeben. Man erhitzt das Reaktionsgemisch für 16 Stunden auf 35-400C. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in gesättigter Natriumcarbo- natlösung aufgenommen. Man extrahiert mit Ether/Dichlormethan, wäscht die orga¬ nische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das so erhaltene Rohprodukt (560 mg) wird sofort weiter umgesetzt. Ci9H27N3OS (345.50) 34
Massenspektrum: (M+H)+ = 346
c. 2-(Bicvclor2.2.21oct-2-ylcarbonylaminol-3-cvano-4-methyl-5-(3-rmethyl-(2-pyridvπ- aminol-propyD-thiophen-dihvdrochlorid 200 mg (0.579 mmol) 2-(Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-3-cyano-4-methyl-5-(3- methylamino-propyl)-thiophen werden unter einer Stickstoffatmosphäre in 1.5 ml
DMF gelöst und mit 0.17 ml (1.78 mmol) 2-Brompyridin und 160 mg (1.16 mmol)
Kaliumcarbonat versetzt. Man erhitzt in der Mikrowellenapparatur für 60 Minuten auf
1000C. Nach Zugabe von weiteren 0.1 ml (1.05 mmol) 2-Brompyridin wird nochmals für 6 Stunden in der Mikrowellenapparatur auf 1300C erhitzt. Nach Filtration von
Unlöslichem wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand über präparative HPLC (Agilent, RP-Phase) gereinigt.
Ausbeute: 59 mg (21% der Theorie)
C24H30N4OS x 2 HCl (495.51) Schmelzpunkt: >80°C (Zersetzung)
Massenspektrum: (M+H)+ = 423
Beispiel 26
Tabletten pro Tablette Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mq
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt 35
und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
Beispiel 27
Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mq
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium- carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
Beispiel 28
Dragees pro Dragee
Wirkstoff 5 mg
Maisstärke 41 ,5 mg
Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg Magnesiumstearat 0,5 mg
80 mg 36
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut ge¬ mischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm -Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat an¬ schließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durch¬ messer von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf be¬ kannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
Beispiel 29
Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg Magnesiumstearat 1.5 mg
320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine¬ kapseln Größe 1 abgefüllt.
Beispiel 30
Ampullenlösunα
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen 37
abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 31
Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mα
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 400C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Beispiel 32
Draαees mit 75 mα Wirksubstanz
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mq
230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium¬ stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durch¬ messer von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine 38
durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesent¬ lichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 33
Tabletten mit 100 mα Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg
220,0 mg
Herstellunqverfahren: Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 500C wird er¬ neut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pre߬ fertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. 39
Beispiel 34
Tabletten mit 150 mα Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1 ,0 mq
300,0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit
1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen. Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden
Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
40
Beispiel 35
Hartqelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm- Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 36
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. 41
Beispiel 37
Suspension mit 50 mα Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1 ,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der
Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 38
Ampullen mit 10 mα Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 10 ,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2 ,0 ml 42
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 39
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

43Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)
in der
R1 eine Ci-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei Ci-3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Cyano-, Nitro-, Ci- 3-Alykl-, Trifluormethyl- oder Ci-4-Alkyloxygruppe und
R3 eine Bicylco[2.2.1]hept-2-enylgruppe oder
eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlen¬ stoffatom in Position 5 über eine -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze. 44
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Ci-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei Ci.3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Cyano-, Nitro-, C1-S-AIyW-, Trifluormethyl- oder Ci-4-Alkyloxygruppe und
R3 eine Bicylco[2.2.1]hept-2-enylgruppe oder
eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlen- stoffatom in Position 5 über eine -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen
R1 eine C1-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, 45
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei Ci-3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Cyano-, Nitro- oder C-ι-4-Alkyl- oxygruppe und
R3 eine Bicylco[2.2.1]hept-2-enylgruppe oder
eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlen¬ stoffatom in Position 5 über eine -CH2-, -CH2-CH2- oder -CH=CH- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Ci-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine Ci-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein bis drei Ci-3-Alkylgruppen substiuiert sein können,
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Cyano-, Nitro-, Ci- 3-Alykl-, Trifluormethyl- oder Ci-4-Alkyloxygruppe und 46
R3 eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlen¬ stoffatom in Position 5 über eine -CH2- oder -CH2-CH2- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, in denen
R1 eine Ci-4-Alkylgruppe, die endständig durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lod- atom oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine C1-3-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können,
oder eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils durch ein oder zwei C-ι-3-Alkyl- gruppen substiuiert sein können,
R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom oder eine Cyano-, Nitro-, Ci-3-AIyW-, Trifluormethyl- oder Ci-4-Alkyloxygruppe und
R3 eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlen- stoffatom in Position 5 über eine -CH2- oder -CH2-CH2- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 5, in denen 47
R1 eine C2-4-Alkylgruppe, die endständig durch eine N-Phenyl-N-methyl-aminogruppe substituiert ist,
oder eine Phenylgruppe, die durch ein oder zwei Methylgruppen substiuiert sein kann,
R2 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Cyano- oder Nitrogruppe und
R3 eine Cyclohexylgruppe, in der das Kohlenstoffatom in Position 2 mit dem Kohlen- stoffatom in Position 5 über eine -CH2- oder -CH2-CH2- Gruppe verbrückt sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
(a) 2-[(1 S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylcarbonylamino]-4-chlor-3-cyano-5-(2,5- dimethyl-phenyl)-thiophen,
(b) 2-[(2R)-Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonylamino]-4-chlor-3-cyano-5-(2,5-dimethyl- phenyl)-thiophen,
(c) 4-Chlor-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen,
(d) 4-Brom-3-cyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen,
(e) 3,4-Dicyano-2-(cyclohexylcarbonylamino)-5-phenyl-thiophen,
(f) S-Cyano^-fcyclohexylcarbonylamino^-nitro-δ-phenyl-thiophen, 48
(g) 2-[(1 S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-3-cyano-5-(2,5- dimethyl-phenyl)-thiophen,
(h) 2-[(1 S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylcarbonylamino]-4-brom-3-cyano-5-{3- [methyl-(4-methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen und
(i) 2-[(1 S,2R,4R)-Bicyclo[2.2.1 ]hept-2-ylcarbonylamino]-3,4-dicyano-5-{3-[methyl-(4- methylphenyl)-amino]-propyl}-thiophen
sowie deren Salze.
8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes geeignet ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 49
in der R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind,
mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel
R3-COCI (III),
in der R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R2 ein Fluor-, Chlor-, Brom¬ oder lodatom oder eine Nitrogruppe bedeutet: eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, fluoriert, chloriert, bromiert, jodiert oder nitriert wird, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R2 eine Cyanogruppe bedeutet: eine Verbindung der allgemeinen Formel
50
in der R1 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, mit Cyanid umgesetzt wird, oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R1 eine eine Ci-4-Alkyl- gruppe, die endständig durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei die Wasserstoffatome der Aminogruppe unabhängig voneinander durch eine Ci-3- Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkylgruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe substituiert sein können, bedeutet: eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und X eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einem entsprechenden sekundären Amin umgesetzt wird und anschließend gegebenenfalls die Substituenten an der so eingeführten Aminogruppe umgewandelt werden,
und/oder
anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder
die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden.
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