AT392966B - Verfahren zur herstellung von neuen pyrimidin verbindungen und deren saeureadditionssalzen - Google Patents

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Description

AT 392 966 B
Die Erfindung betrifft die Herstellung der neuen Pyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel I
-alk-Z
OH 0) worin R1 einen C^.g-Alkyl-, Amino-, Acylamino- oder Cyanorest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet; R einen Amino-, Acylamino-, Hydrazino-, Hydrazono- oder Phenylrest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet; alk eine geradkettige oder verzweigte C Alkylen gruppe bedeutet; und Z ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl-, Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylrest bedeutet, oder der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wirken als Arzneimittel auf biologische Vorgänge im Körper.
Hinsichtlich von Verbindungen, die Wirkung als adrenerge ß-Blocker und/oder gefäßerweiternde Eigenschaften besitzen und zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen brauchbar sind, ist ein umfangreicher Stand der Technik bekannt, der auch Verbindungen der 3-(Aryloxy)-2-hydroxypropylamin-Reihe umfaßt. Derartige Verbindungen werden strukturell durch Propranolol verkörpert, das chemisch als l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol bezeichnet wird. Propranolol und einige verwandte Naphthoxypropanolamine sind in der US-PS 3 337 628 beschrieben. Es wurden zahlreiche, weitere Patente erteilt, die carbocyclische Ether betreffen, bei denen andere aromatische Ringe oder heterocyclische Systeme die Naphthoxygruppe von Propranolol ersetzen. Es wurden auch viele Abwandlungen des Aminosubstituenten der Propanolamin-Einheit beschrieben. In Patentschriften, auf die unten Bezug genommen wird, werden allgemein kardiovaskuläre Mittel mit folgender allgemeiner Strukturformel (1) Y-
NK-Z
OH (1) worin Y für einen substituierten oder unsubstituierten Aryl- oder Hetarylrest steht; und Z einen Alkyl-, Alkylphenyl- oder Alkylhetarylrest darstellt, beschrieben.
In der US-PS 4 321 398 vom 23. März 1982 beschreiben Matier et al. Verbindungen, wobei Y einen substituierten Phenylrest bedeutet und Z für eine Alkylthienyl- oder Alkylbenzothienyl-Einheit steht.
In der AT-PS 387 385 vom 15. Juni 1988 beschreibt Kreighbaum Verbindungen, worin Y ein substituiertes Pyridinsystem bedeutet und Z für eine Alkylindolyl-Einheit steht.
In der druckschriftlich veröffentlichten südafrikanischen Patentanmeldung 741070 mit Prioritätsdatum vom 20. Februar 1973 beschreiben Frei et al. Verbindungen, wobei Y ein Pyrimidinringsystem bedeutet, das unsubstituiert oder durch zahlreiche Reste substituiert sein kann. Z steht bei diesen Verbindungen für einen Alkyl- oder Alkylphenylrest. ln dieser Patentanmeldung sind jedoch keine Hydrazin- oder Hydrazon-Subsütuenten -2-
AT 392 966 B am Pyrimidinring beschrieben.
In der US-PS 4 139 623 vom 13. Februar 1979 beschreiben Jaeggi et al. Verbindungen, wobei Y einen substituierten Pyrimidinring bedeutet und Z für einen Alkoxyphenyl- oder Alkoxypyrimidinrest steht.
In den US-PS 4 042 586 (Ausscheidung) vom 16. August 1977 und 4 193 995 vom 18. März 1980 beschreiben Wasson et al. Verbindungen, wobei Z einen Alkyl-, Alkylphenyl· oder Alkylindolyrest bedeutet und Y für ein Pyrazinringsystem steht.
In der US-PS 4 324 788 vom 13. April 1982 beschreiben Dorigotti et al. Verbindungen, wobei Z einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylphenylrest bedeutet und Y für ein Hydrazon-substituiertes Pyridazinringsystem steht.
Dieser Stand der Technik kann von der vorliegenden Erfindung durch folgende Merkmale unterschieden werden. (1)
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine Propoxy-Pyrimidin-Ringstrukturkomponente, (2) der Pyrimidinring ist optimal in 2-Stellung mit einem Hydrazino- oder Hydrazonorest substituiert und (3) Z kann einen Alkylthienyl-, Alkylbenzothienyl-, Alkylbenzofuranyl- oder Alkylbenzimidazolylrest neben einem Alkylindolyl-, Alkylphenyl· und Alkylrest bedeuten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der oben angegebenen Formel I dadurch hergestellt, daß man
(a) eine X-substituierte Pyrimidinverbindung der allgemeinen Formel IV
X t (TV)
-1 I N
R"b°jL 1 9 worin X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet und R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer geeigneten W-substituierten Propanol Verbindung III oder einer Vorstufe davon, die in Form der Verbindungen ΙΠΑ, ΙΠΒ, IIIC oder EID verwendet werden, wobei ΠΙΑ für
(ΠΙΑ)
D steht, worin D ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeutet; G den Rest [-alk-Z] bedeutet, wobei alk für eine Alkylengruppe und Z für ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl-, Indol-, Thienyl-, Benzothienyl-,
Benzofuranyl- oder Benzimidazolylrest stehen; und W ein Halogenatom bedeutet, wenn X für eine Hydroxygruppe steht, oder eine Hydroxygruppe bedeutet, wenn X für ein Halogenatom steht; ΠΙΒ für 0ΠΒ)
. * H
w/y^N_G
OH -3-
AT 392 966 B steht, worin W und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; mCfür anq steht, worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt; und mDfür
V
ÖHD) steht, worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt; umsetzt und anschließend (b) wenn man in Stufe (a) die Verbindung ΠΙΑ verwendet hat, das gemäß Stufe (a) erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert; oder wenn man in Stufe (a) die Verbindung UIC verwendet hat, das gemäß Stufe (a) erhaltene Zwischenprodukt mit H2NG, worin G die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, aminiert; oder wenn man in Stufe (a) die Verbindung ΠΠ) verwendet hat, das gemäß Stufe (a) erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert, die endständige Hydroxygruppe aktiviert und einer Aminolyse mit H2NG (worin G die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) unterwirft, wobei man jeweils eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.
Es gibt zwei bevorzugte Verbindungsgruppen. Bei der ersten Gruppe IA bedeutet einen Hydrazino- oder
Hydrazonorest, bei der zweiten Gruppe IB bedeutet R^, dagegen ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Amino-, C^-Acylamino- oder Cyanorest und Z steht für eine Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl-oder BenzimidazolylresL
In der Formel I steht R* vorzugsweise für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, oder einen .4-Alkylrest. R^ bedeutet vorzugsweise einen Hydrazino- oder Hydrazonorest. Die Hydrazono-Substituenten besitzen die allgemeine Strukturformel
-NHN=C
-4-
AT 392 966 B worin Ra und R*\ die gleich oder verschieden sein können, einen Cj^-Alkyl- oder Phenylrest bedeuten. Weiter
bedeutet in der Formel I alk vorzugsweise einen t-Butylenrest. Z bedeutet vorzugsweise einen Phenyl-, Indolyl-, Thienyl- oder BenzothienylresL
Die beiden bevorzugten Verbindungsgruppen (IA und IB) der eifindungsgemäß hergestellten Verbindungen 5 unterscheiden sich dadurch, daß bei der Gruppe IA R^ einen Hydrazino- oder Hydrazonorest bedeutet, wohingegen bei der Gruppe IB R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Amino-, Cj^-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet, Z jedoch lediglich für einen Indol-, Thiophen-, Benzothiophen-, Benzofuran- oder Benzimidazolrest steht.
Die mündungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen haben kardiovaskuläre Wirkung und Wirkung als 10 adrenerge ß-Blocker. Sie sind Wirkstoffe für antihypertensive Mittel. Für die medizinische Anwendung werden pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze (d. h. solche Salze, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des organischen Kations beiträgt) bevorzugt. Die Säureadditionssalze werden erhalten durch Umsetzung einer organischen Base der Struktur I mit ein»' organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise in Lösung, oder durch ein in der IS Literatur detailliert beschriebenes und jedem Fachman zugängliches Standardverfahren. Beispiele brauchbarer organischer Säuren sind Carbonsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Bemsteinsäure, Pamosäure, Cyclaminsäure, Pivalinsäure und dgl.; brauchbare anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HJ; Schwefelsäure; Phosphorsäure; und. dgl.
Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung aller optisch isomeren Formen der neuen Verbindungen, d. h. 20 z. B. Enantiomerenmischungen, racemische Modifikationen sowie die einzelnen Enantiomeren und Diasteroisomeren. Die einzelnen optischen Isomere der Propanolamin-Verbindungsklasse, zu denen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gehören, wurden in der Regel nach einem der folgenden vier Verfahren erhalten. (1) Fraktionierte Kristallisation chiraler Säuresalzderivate; (2) Derivatisierung mit einem chiralen organischen Reagens, Auflösung und Wiedereizeugung der ursprünglichen Verbindung in optisch aktiver 25 Form; (3) Synthese des optischen Isomeren unter Verwendung chiraler Zwischenprodukte; und (4) Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler, stationäre Phasen. Die Anwendung dieser vier Methoden ist dem Fachmann bekannt
Tierversuche mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I haben ergeben, daß sie starke vasodilatatorische Eigenschaften zusammen mit einem unterschiedlichen Grad an adrenergischer 30 ß-Rezeptoiblockierungswirkung und intrinsischer sympathomimetischer Aktivität besitzen. Bei den bevorzugten Verbindungen liegt eine besonders wünschenswerte Kombination dieser Eigenschaften, gegebenenfalls zusammen mit ergänzenden pharmakologischen Wirkungen vor. Die Verbindungen sind daher insbesondere für spezifische kardiovaskuläre Indikationen, z. B. als antihypertensiv wirkende Mittel, brauchbar. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I kann an verschiedenen Tiermodellen gezeigt werden, die die Bestimmung des 35 Antagonismus von Isoproterenol bei intravenös behandelten, anästhesierten Hunden (adrenergische ß-Rezeptorwirkung), der spontanen hypertensiven und DOCA-Salz-hypertensiven Wirkung bei Ratten (antihypertensive Wirkung), der durch Angiotensin aufrechterhaltenen Ganglienblockierung bei Ratten (vasodilatatorische Wirkung) sowie verschiedene andere Tier- und Labormodelle umfassen [vgL Deitchman et al., Journal Pharmacological Methods, 2,311-321 (1980)]. 40 Die Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als Antihypertensiva, Vasodilatatoren und/oder adrenerge ß-Blocker umfaßt die systemische Verabreichung auf oralem und parenteralem Weg einer wirksamen, nichttoxischen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon. Eine wirksame Menge bedeutet eine Dosis, die die oben erwähnt«!, gewünschten pharmakologischen Wirkungen ohne unerwünschte toxische Nebenwirkungen hervorruft, wenn man 45 sie an Säugetiere einschließlich des Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen, verabreicht. Die Dosierung kann in Abhängigkeit von der zu behandelnden Person und der Verabreichungsart variieren, wobei eine Dosis von etwa 0,1 mcg bis 100 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon im allgemeinen zu dem erwünschten therapeutischen Effekt führt.
Die Herstellung der neuen Pyrimidinverbindungen kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt 50 weiden: -5- 55
AT 392 966 B
Allgemeines Verfahren
-6-
AT 392 966 B
Bei dem oben erwähnten, allgemeinen Verfahren bedeutet die Gruppe D ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise eine Phenylgruppe; G steht für den Rest [-alk-Z]; X bedeutet eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom; W bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, wenn X für eine Hydroxygruppe steht, und eine Hydroxygruppe, wenn X ein Halogenatom bedeutet. Im allgemeinen werden die Hydroxygruppen tragenden Reaktanten vor der Umsetzung mit den Halogengruppen aufweisenden Zwischenprodukten zunächst mit einer starken Base in das entsprechende Oxidanion überführt.
Dieses Verfahren umfaßt die aus dem Stand der Technik bekannten Methoden für die Herstellung von l-(subsL-Amino)-3-hetaryloxy)-2-propanolverbindungen, die in den bei der Diskussion des Stands der Technik erwähnten Patenten und Publikationen beschrieben sind. Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung eines geeignet substituierten Pyrimidins mit: (A) einer 3-(G-subst.-Oxazolidin-5-yl)-methanol-Verbindung (oder Methylhalogenid) zu der Verbindung ΠΑ und nachfolgende Hydrolyse; oder (B) einem G-subst.-Aminopropandiol (oder Halogenpropanol) der Formel ΠΙΒ; oder (C) Glycidol zu der Verbindung HC und nachfolgende Aminierung mit ^NG; oder (D) einem cyclischen Ketal zu der Verbindung HD und nachfolgende Hydrolyse, Aktivierung der endständigen Hydroxygruppe und Aminolyse mit ^NG.
Die Methode B ist im Rahmen des obigen Prozesses bevorzugt. Die Hydrolyseschritte im Rahmen des obigen allgemeinen Verfahrens werden im allgemeinen mit verdünnter Mineralsäure mit einer Konzentration von 0,1 N bis 1 N bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100 °C durchgeführt. Die Aminierungsreaktionen im Rahmen des allgemeinen Verfahrens werden durchgeführt, indem man ein Amin der Formel ^NG mit einem Epoxyether (IIC) oder einem Proandiol (aus HD) entweder in Substanz oder in Gegenwart eines reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels erhitzt. Es ist weder ein Katalysator noch ein Kondensationsmittel erforderlich. Die Reaktionstemperatur liegt geeigneterweise bei etwa 60 bis 200 °C.
Zum besseren Verständnis der einzelnen, vom allgemeinen Verfahren umfaßten Reaktionswege werden die Stufen A bis D nachfolgend anhand von spezifischen Materialien beispielhaft näher erläutert.
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Diese Reaktionsfolge wird durchgeführt, indem man die Chlorpyrimidinverbindung (IV) mit dem Kaliumsalz von 3-(l,l-Dimethylethyl)-2-phenyl-5-oxazolidinmethanol (IIIA) umsetzt und nachfolgend zur Herstellung des entsprechenden Produkts der Formel I die Verbindung Π A einer sauren Hydrolyse unterwirft.
Reaktionsweg B
HO
"Ύ CI + OK
X
Na2C03 EtSÜT*
-8-
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Gemäß dem Reaktionsweg B behandelt man Chlorpropandiol mit einem geeigneten Amin (V) in Ethanol. Das Anion des erhaltenen Aminopropandiols (ΙΠΒ), das unter Verwendung einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid, hergestellt wird, läßt man mit einem bestimmten Chlorpyrimidin zu der entsprechenden Verbindung der Strukturformel I reagieren.
Reaktionsweg C
CN
H2NCMe3 (V)
N
Ph ν' NHCMe3
OH (1)
Gemäß dem Reaktionsweg C wird 4-Hydroxy-2-phenyl-5-pyrimidincarbonitril mit Epichlorhydrin (ΠΙΟ alkyliert. Die erhaltene Epoxy-Zwischenverbindung (IIQ wird mit t-Butylamin (V) zu der entsprechenden Verbindung der Strukturformel I aminiert -9-
AT 392 966 B Reaktionsweg D
HCl Ec OH
Der Reaktionsweg D umfaßt die Bildung des Anions von Solketal (IIID) und die anschließende Umsetzung mit einem Chlorpyrimidin (IV). Saure Hydrolyse des Pyrimidinyloxyketals (HD) liefert das entsprechende Pyrimidinyloxypropandiol (VI). Nachfolgende Aktivierung der endständigen Hydroxygruppe und Aminierung mit der Verbindung V ergibt die entsprechende Verbindung der Formel l
Die bei den obigen Synthesen verwendeten Zwischenprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Verwendung von literaturbekannten Standardmethoden hergestellt werden. Beispielsweise kann man Uracile wie folgt chlorieren [vgl. Mulvey et al., J. Heterocycl. Chem., IQ, 79 (1973); Koppel et al, J. Org. Chem., 22, 181 (1962)].
-10-
AT 392 966 B
Die heterocyclischen Alkylaminopropanol-Zwischenverbindungen (HEB), die beim bevorzugten Reaktionsweg B Anwendung finden, werden hergestellt, indem man ein geeignet substituiertes heterocyclisches Alkylamin mit 3-Chlor-1,2-propandiol in refluxierendem Alkohol, der Natriumcarbonat enthält, umsetzt. Diese Umsetzung wird durch das nachstehende Reaktionsschema, das im wesentlichen die erste Stufe des Reaktionsweges B darstellt, erläutert Dabei besitzen alk und Z die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen.
+ H^N-alk-Z
Base Alk>hol^
NH-alk-Z (V) OH (I'IIB)
Die einen Hydrazino- und Hydrazonorest enthaltenden Verbindungen der Formel I erhält man aus denjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Chlorsubstituenten am Pyrimidinring aufweisen. Die entsprechenden Umsetzungen sind im nachfolgenden Schema erläutert
v
-11-
AT 392 966 B
Herstellung der Verbindungen TA
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IA
worin R* ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Cj_g-Alkyl-, Amino-, C^-Acylamino- oder Cyanorest ^Ra bedeutet; R^ für -NHNH2 oder -NHN=C steht, wobei Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein
Rb können, eine C^-Alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten; alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest bedeutet; und Z ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom oder einem Phenyl-, Indol-, Thiophen-, Benzothiophen-, Benzofuran- oder Benzimidazolrest, umfaßt zunächst die Anwendung einer der folgenden Variationen (la-d), ausgehend von einer Chlorpyrimidinverbindung der Struktur IV mit R^ = CI und endend mit einer Zwischenverbindung der Struktur I mit R^ = CI. Die vier, unten als a bis d angegebenen Verfahrensvariationen bedeuten mögliche Synthesewege, die für die erste Verfahrensstufe ausgewählt werden können. Das Verfahren wird entweder durch Einführung einer Hydrazingruppe in Stufe 2, wenn das entsprechende Hydrazin-Produkt erwünscht ist, oder durch Hydrazonbildung (Stufe 3), wenn das entsprechende Hydrazon-Produkt erwünscht ist, abgeschlossen. Das gesamte Verfahren umfaßt folgende Stufen (wobei die Stufen a bis d den oben erwähnten Stufen A bis D entsprechen).
(1) Umsetzung einer 2-Chlorpyrimidinverbindung der allgemeinen Strukturformel IV X R 1
(IV) worin R^ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen C^-Alkyl-, Amino-, C^-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet; und X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet; mit
(a) einer Oxazolidinverbindung der Formel EDA 0 r
N-alk-Z
D (ΠΙΑ) -12-
V
AT 392 966 B worin D ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise eine Phenylgruppe bedeutet; alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; und W ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, wenn X für eine Hydroxygruppe steht, und eine Hydroxygruppe bedeutet, wenn X für ein Halogenatom steht; wobei man die Zwischenverbindung der Formel IIA erhält
worin R^, D, alk und Z die im Zusammenhang mit der Formel IIA angegebenen Bedeutungen besitzen. Hydrolyse von ΠΑ ergibt die in Stufe 2 einzusetzende Zwischenverbindung I R1
(I: R2 = CI) b) einer Aminopropandiolverbindung (oder einer Halogenpropanolverbindung) der Formel ΠΙΒ
W
NH-alk-Z 0ΠΒ) worin W, alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (dieser Reaktionsweg ergibt direkt die Zwischenveibindung I mit R = CI); oder
(c) Glycidol der Formel niC ,0 ™
/\/| (DIQ
W worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man die Zwischenverbindung der Formel IIC erhält -13-
AT 392 966 B
worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, (Aminierung von HC mit V (V)
H2N-alk-Z worin alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ergibt die Zwischenverbindung I mit = CI); oder (d) Solketal der Formel ΠΠ)
(ΠΕ>)
worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man die Verbindungen der Formel HD
erhält,
worin R* die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und anschließende Hydrolyse zu der Pyrimidinyloxypropandiol-Verbindung VI
(VD -14-
AT 392 966 B worin die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Die Behandlung von VI mit Methansulfonylchlorid zur Λ
Aktivierung der endständigen Hydroxygruppe erlaubt die leichte Aminierung mit V zu I mit R = CI.
(2) Umsetzung der in Stufe 1 hergestellten Zwischenverbindung der Formel I mit Hydrazin zu der 2-Hydrazinoverbindung der Formel I
(3) Wenn das gewünschte Endprodukt ein Hydrazonderivat ist, Behandlung des in Stufe 2 erhaltenen Hydrazinderivats mit einer entsprechenden Carbonylverbindung der Formel VII
Ra
(VH) worin Ra und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter sauren Bedingungen, wobei man die
Ra «j /
Verbindungen der Formel I mit R^ = NHN = C^ erhält.
-15-
AT 392 966 B
Herstellung der Verbindungen TB
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IB T R*
(B) worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen C^-Alkyl-, Amino-, C^-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Amino-, C^-Acylamino- oder Phenylrest steht; alk eine geradkettige oder verzweigte C^.g-Alkylengruppe bedeutet; und Z ausgewählt ist unter einem Indol-, Thiophen-, Benzothiophen-, Benzofuran- oder Benzimidazolrest; umfaßt die Auswahl und die Anwendung einer der folgenden Variationen (a-d) (entsprechend den oben beschriebenen Stufen A-D).
Das Syntheseverfahren für die Verbindungen IB umfaßt die Umsetzung eines Pyrimidin-Ausgangsmaterials der Formel IV X i
1 9 worin R und R die oben im Zusammenhang mit IB angegebenen Bedeutungen besitzen; und X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet; mit
(a) einer Oxazolidinverbindung der Formel ΙΠ A (ΠΙΑ)
0 N-alk-Z
Y worin D ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise eine Phenylgruppe bedeutet; alk und Z die im Zusammenhang mit der Formel IB angegebenen Bedeutungen besitzen; und W ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, wenn X für eine Hydroxygruppe steht, und eine Hydroxygruppe bedeutet, wenn X für ein Halogenatom steht; wobei man die Zwischenverbindungen der Formel IIA erhält -16-
AT 392 966 B
(HA) * 1 Ύ wonn R , R , D, alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (Hydrolyse von ΠΑ ergibt die Verbindungen IB); oder (b) einer Aminopropandiolveibindung (oder einer Halogenpropanolaminveibindung) der Formel ΠΙΒ
NH-alk-Z PB) worin W, alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man die Verbindungen der Formel IB erhält; oder
(c) Glycidol der Formel IIIC 0 tf
PO worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man die Verbindungen der Formel HC erhält.
worin r1 und die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (V)
H2N - alk - Z -17-
AT 392 966 B worin alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ergibt die Verbindungen IB); oder (d) Solketal der Formel ΙΙΠ)
W
flUD) worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man die Verbindungen IID erhält
worin R* und die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (anschließende Hydrolyse ergibt die Verbindungen VI
(VI) 1 9 worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen). Behandlung der Verbindungen VI mit Methansulfonylchlorid führt zur Aktivierung der endständigen Hydroxygruppe und erlaubt die leichte Aminolyse mit V zu den Verbindungen IB.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen können zur Herstellung pharmazeutischer Mittel in Einheitsdosisform, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspensionen und dergl., in pharmazeutisch üblicher Weise formuliert werden. Feste Zubereitungsformen enthalten den Wirkstoff in Mischung mit nichttoxischen, pharmazeutischen Exzipientien, wie inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Desintegrationsmittel, z. B. Maisstärke, Stärke oder Alginsäure; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Acacia; und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können gegebenenfalls anhand bekannter Verfahren mit einem Überzug versehen werden, um einer Desintegration bei der Absorption im gastrointestinalen Trakt zu widerstehen und damit die Wirkung über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten. Flüssige, zur parenteralen Verabreichung geeignete Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Verbindungen der Formel I. Wäßrige Suspensionen pharmazeutischer Dosierungsformen der Verbindungen der Formel I enthalten den Wirkstoff in Mischung mit einem oder mehreren, nichttoxischen, pharmazeutischen Exzipientien, die zur Herstellung wäßrig«- Suspensionen brauchbar sind. Geeignete Exzipientien sind beispielsweise Suspendiermittel, -18-
AT 392 966 B wie Natriumcarboxymethylcelluslose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Poly vinylpyrrolidon, Tragantgummi und Acaciagummi. Geeignete Dispergiermittel oder Befeuchtungsmittel sind natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Lecithin und Polyoxyethylenstearat.
Nichtwäßrige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in Pflanzenöl, z. B. Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder ein Mineralöl, z. B. flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Zur Herstellung einer angenehm schmeckenden, oralen Zusammensetzung können die Formulierungen auch üblicherweise für pharmazeutische Mittel verwendete Süßungsmittel und Geschmacksstoffe umfassen, wie Saccharin, Natriumcyclamat, Zucker und Karamel. Die Mittel können weiterhin Absorptionsmittel, Stabilisierungsmittel, Befeuchtungsmittel und Puffer enthalten.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, die Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre biologischen Wirkungen werden durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung zu begrenzen. In den zur Erläutertung der Syntheseverfiahren dienenden, nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in °C angegeben, die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die Kemresonanzspektren (NMR) beziehen sich auf die chemische Verschiebung (δ), ausgedrückt als parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Bezugsstandard. Die relative Fläche unter den einzelnen Signalen der H-NMR-Spektren entspricht der Zahl der Wasserstoffatome bestimmter funktioneller Gruppen im Molekül. Die Mulitplizität der einzelnen Signale ist ausgedrückt als breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiple« (m) oder Dublett (d). Die Abkürzungen bedeuten DMSO-dg (Deuterodimethylsulfoxid), CDCI3 (Deuterochloroform) und sind ansonsten üblich. Die Infrarot-Spektren (IR) umfassen nur solche Wellenzahlenangaben (cm'*), die Bedeutung für die Identifizierung funktioneller Gruppen haben. Die IR-Spektren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen sind in Gew.% angegeben.
Herstellung der Zwischenverbindungen
A. Zwischenverbindungen der Formel HoN-Alk-Z
Beispiel 1 ot.q-Dimeth vl-ß-fthienvll-ethanamin
Zu einer Mischung einer 57%igen Ölemulsion von Natriumhydrid (3,1 g, 0,07 Mol), 68 ml Tetrahydrofuran und 6,87 g (0,07 Mol) Diisoproylamin tropft man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 5,98 g (0,07 Mol) Isobuttersäure. Man erhitzt die Mischung 15 min unter Rückfluß, um die Salzbildung zu vervollständigen. Nach dem Abkühlen auf 0° gibt man eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (42 ml einer 1,6 molaren Lösung, 0,07 Mol) in kleinen Portionen zu, wobei man die Temperatur unter 10° hält. Die erhaltene, trübe Lösung hält man 15 min bei 0° und erwärmt sie dann 30 min auf 30 bis 35°. Nach erneutem Abkühlen auf 0° tropft man während 15 bis 20 min 9 g (0,07 Mol) 2-Chlormethylthiophen zu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5° hält. Man hält die Mischung 30 min bei 0°, 1 h bei 30 bis 35° und kühlt sie dann auf 15°. Dazu tropft man 90 ml Wasser und trennt die wäßrige Schicht ab. Die organische Phase wäscht man mit einer Mischung aus 50 ml Wasser und 75 ml Ether. Man vereinigt die wäßrigen Extrakte, wäscht sie mit Ether und säuert dann mit konzentrierter HCl an. Das ölige Produkt wird mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte werden getrocknet (MgSO^). Entfernen des Ethers im Vakuum liefert 11,4 g (91 %) 2,2-Dimethyl- 3-(2-thienyl)-propionsäure in zur Verwendung ausreichender Reinheit
Eine Lösung von 11,2 g (0,06 Mol) 2,2-Dimethyl-3-(2-thienyl)-propionsäure, 16,7 g (0,006 Mol) Diphenylphosphorylazid (Aldrich Chemical Company) und 6,14 g (0,06 Mol) Triethylamin in 100 ml t-Butanol erhitzt man 5 h unter Rückfluß. Die Lösung gießt man in Wasser (300 ml) und extrahiert das rohe Material mit Ether. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Kochsalzlösung, trocknet sie (MgSO^) und verdampft das Lösungsmittel, wobei man 11,9 g eines Öls erhält Dieses Öl wird zu einer Mischung aus 50 ml Ethylenglykol, 20 Tropfen Wasser und 10 g KOH gegeben. Die Mischung wird 5 h unter Rückfluß erhitzt auf 25° gekühlt, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert Säureunlösliches Material wird durch Waschen mit Ether entfernt. Die wäßrige Lösung wird dann mit 50%iger NaOH-Lösung basisch gemacht das Produkt wird mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^ und im Vakuum eingeengt, wobei man 6,9 g (74 %) Produkt erhält Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur dieser Zwischenverbindung überein.
Beispiel 2 a.a-Dirnethvl-ß-G-benzoiblthienyD-ethanamin
Man stellt 2,2-Dimethyl-3-(3-benzo[b]thienyl)-propionsäure in 82%iger Rohausbeute aus 3-(Chlormethyl)-benzo[b]thiophen unter Anwendung des für die Herstellung der entsprechenden Thienyl-Zwischenverbindung im ersten Abschnitt des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens her. Das so erhaltene, gelbe, viskose Öl zeigt ein NMR-Spektrum, das mit der dieser Verbindung zugeordneten Struktur übereinstimmt und ist zur weiteren -19-
AT 392 966 B
Verwendung ausreichend rein. Eine Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten ergibt einen Rf Wert von 0,7 (Ethylacetat).
Mit dieser Benzothienyl-propionsäure-Zwischenverbindung fuhrt man ein Syntheseverfahren durch, das dem im zweiten Abschnitt des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man das rohe Ethanamin-Produkt in 71%iger Ausbeute und in zur Weiterverwendung ausreichender Reinheit erhält. Das NMR-Spektrum stimmt mit der dieser Verbindung zugeschriebenen Struktur überein. Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten ergibt einen Rf von 0,6 (CHCI3, NH3).
Beispiels l.l-Dimethvl-2-UH-benzimidazol-2-vr>-ethvlamin
Eine Lösung von 5,4 g (0,05 Mol) o-Phenylendiamin und 7,5 g (0,05 Mol) 2,2-Dimethylbemsteinsäure in 50 ml 4,8 N HCl wird ohne Kühler unter Rückfluß erhitzt, bis das Gesamtvolumen auf etwa 20 ml reduziert ist. Verdampfen bei 100° und 40 Torr ergibt eine grüne Paste, die in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 20%iger NaOH alkalisch gemacht wird (pH 9). Man filtriert die Mischung zur Entfernung von teerartigen Material und konzentriert das klare, gelbe Filtrat, kühlt und stellt den pH durch Zugabe von Essigsäure auf etwa 6 ein. Es fällt ein hellgelber Feststoff aus, der abfiltriert und an der Luft getrocknet wird, wobei man 9 g a,a-Dimethyl-lH-2-benzimidazolpropionsäure erhält, Fp. 223 bis 226° (Zers.). Umkristallisation aus Acetonitril-Methylethylketon-Methanol (30/30/40) ergibt 6,7 g (61 %) farbloser Nadeln, Fp. 266 bis 267° (Zers.).
Eine Lösung von 11,2 g (0,05 Mol) dieser Benzimidazolpropionsäure, 14,0 g (0,05 Mol) Diphenylphosphorylazid und 5,0 g (0,05 Mol) Triethylamin in 100 ml t-Butanol wird 10 h unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden bei 100° und 30 Torr verdampft, der Rückstand wird mit Ethanol-Methylenchlorid verdünnt. Filtrieren der gekühlten Mischung ergibt insgesamt 6,5 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethylpyrimido[1.6-a]benzimidazol-l(2H)-on als weißen Feststoff, Fp. 205 bis 210°. Dieses Material kann durch Umfällen aus saurer Lösung unter Verwendung von 20%iger NaOH gereinigt werden, wobei man weiße Flocken erhält, Fp. 211 bis 215 °C.
Eine Lösung von 0,5 g (0,0023 Mol) dieses cyclischen Harnstoffs und 1,0 g (0,22 Mol) 35%igem KOH in 20 ml 95%igem Ethanol erhitzt man 8 h unter Rückfluß. Anschließend wird die Mischung nahezu zur Trockene eingedampft, indem man den Kühler entfernt. Man gibt 5 ml Isopropylalkohol und 20 ml Wasser zu und verdampft die Mischung erneut nahezu zur Trockene. Die beim Kühlen erhaltene Kristallmasse isoliert man mittels eines Büchnertrichters; man erhält 0,4 g Rohprodukt, Fp. 209 bis 214°. Umkristallisation aus Isopropanol liefert 250 mg, Fp. 209 bis 211 °C.
Beispiel 4 2-f2-Amino-2-methvlpropvlVindol
Eine Lösung von 10,0 g (0,06 Mol) Indol-2-carbonsäure und 20,0 g (0,17 Mol) Thionylchlorid in 130 ml trockenem Ether rührt man 12 bis 18 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat zu einem öligen Rückstand, der in 150 ml trockenem Ether aufgenommen wird. Diese Etherlösung wird mit 80 ml Dimethylamin in 90 ml Ether behandelt Der Ether wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert Abfiltrieren des Feststoffs liefert 4,0 g (34 %) der 2-Indolylamidverbindung, Fp. 181 bis 183°.
Dieses Indolylamid wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung tropft man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran. Nach 2 ständigem Erhitzen unter Rückfluß wird die Reaktionsmischung gekühlt, mit einer geringen Menge Wasser zersetzt und mit Natriumhydroxidlösung verdünnt Man filtriert die erhaltene Mischung und konzentriert das Filtrat zu einem öligen Rückstand, der in Ethanol aufgenommen und mit einem geringen Überschuß Dimethylsulfat behandelt wird. Die erhaltene, alkoholische Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man als Rückstand das quaternäre Trimethylaminsalz erhält
Das rohe quaternäre Salz (3,0 g, 0,01 Mol) gibt man mit NaOH (2,0 g Pellets, 0,05 Mol) und 15 ml 2-Nitropropan zusammen und erhitzt die Mischung 1 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß. Die erhaltene, dunkle, dicke Mischung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure auf einen pH von etwa 6 angesäuert und anschließend mit Ether extrahiert Die Etherextrakte werden vereinigt mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und zu einem dunklen Rückstand konzentriert der an einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Methylenchlorid verdünnt wird. Entfernen des Methylenchlorids und Umkristallisation des Rohmaterials aus Isopropanol-Wasser liefert 0,4 g 2-(2-Methyl-2-nitropropyl)-indol als cremefarbenen Feststoff, Fp. 102 bis 103°.
Reduktion dieser Nitroverbindung mit Raneynickel und Hydrazin in Ethanol liefert das gewünschte Indolalkylamin als weißen Feststoff, Fp. 130 bis 133°.
Weitere Zwischenverbindungen dieser Klasse sind im Handel erhältlich, können anhand literaturbekannter Verfahren [z. B. 2-(3-Indolyl)-l,l-dimethylethylamin wird gemäß dem von Snyder et äl., J. Am. Chem. Soc., -20-
AT 392 966 B 62,3140 (1947) beschriebenen Verfahren aus 3-Indolyl-methyldimethylamin (Gramin) und 2-Nitropropan und anschließende Reduktion des erhaltenen 2-(3-Indolyl)-l,l-dimethylnitroethans hergestellt] oder durch Modifikation der vorstehend beschriebenen Synthesebeispiele hergestellt werden. Bei entsprechender Anwendung dieser Verfahren können Zwischenprodukte hergestellt werden, wobei Z einen Benzofuranrest oder einen stellungsisomeren Thiophen- und Benzothiophenrest bedeutet B. Zwischenprodukte der Formel Π
Die Zwischenprodukte da* Klasse Q können anhand von in der Literatur beschriebenen Verfahren oder gemäß den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Strukturelle Abwandlungen dieser Zwischenprodukte erzielt man durch entsprechende, dem Fachman bekannte Modifikationen.
Beispiel 5 5-r(,2.4-Diamino-6-PvrimidinvlVoxvl-3-fl.l-dimethvlethvlV2-Dhenvloxazolidin (ΠΑΊ
Zu 8,2 g (0,035 Mol) 3-(l,l-Dimethylethyl)-2-phenyl-5-oxazolidinmethanol (hergestellt gemäß dem in der US-PS 3 998 835 beschriebenen Verfahren), das in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst ist tropft man unter Stickstoff 24%iges Kaliumhydrid in Mineralöl (5,4 g, 0,032 Mol). Nach 10 minütigem Rühren bei 25° wird die Mischung 1 h auf 45° erhitzt Man gibt 4,3 g (0,03 Mol) 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin zu und erhitzt die Mischung 18 h bei 100 bis 105° in einer 100 ml Edelstahl-Parrbombe. Nach dem Abkühlen wird ein gelbes, unlösliches Gummi isoliert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, aus dem durch Verreiben mit CCI4 und Ether drei
Feststoffffaktionen isoliert werden (Fp. 92 bis 105°).
Beispiel 6 3-rr2-f3-IndolvlM.l-dimeftvlethvH-aminol-1.2-propandiol-hvdratflIBl
Eine Mischung von 10,0 g (0,053 Mol) a,a-Dimethyl-ß-(3-indolyl)-ethanamin, 11,3 g (0,106 Mol) Na2C(>3,7,0 g (0,064 Mol) 3-Chlor-l,2-propandiol und 250 ml Ethanol wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt
Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert und im Vakuum eingeengt Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst entfärbt (Darco G-60) und auf ein Volumen von 100 ml verdampft. Aus der Lösung scheidet sich ein weißer Feststoff ab, der, aus Ethylacetat umkristallisiert, 7,7 g (55 %) liefert, Fp. 112 bis 114°.
Beispiel 7 5-Brom-2-ch]or-4-('oxiranvlmethoxvVpvrimidin (ΉΟ
Eine Lösung von 13,0 g (0,175 Mol) Glycidol und 40,0 g (0,175 Mol) 5-Brom-2,3-dichlorpyrimidin in 350 ml Dimethylformamid tropft man unter Rühren und Stickstoffspülung zu einer gekühlten Suspension von Natriumhydrid (aus 10,1 g, 0,21 Mol, NaH, das von Mineralöl freigewaschen wurde) in 350 ml Dimethylformamid. Nach der Zugabe gießt man die Reaktionsmischung in eine 1:1 Mischung aus Kochsalzlösung-Wasser (4,51) und extrahiert mit Ethylacetat (5 x 750 ml). Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum konzentriert, wobei man 44,7 g eines Öls erhält, das fest wird. Verreiben des Rohprodukts mit Isopropanol-Isopropylether liefert 21,9 g (47 %) Produkt, Fp. 69 bis 73°.
Beispiel S
2-Amino-6-chlor-4-(2.3-dihvdroxvproDOxv>pvrimidin (TIPI 20,2 g (0,152 Mol) Solketal tropft man zu einer Suspension von 24,3%igem Kaliumhydrid in Öl (27,6 g, 0,167 Mol) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung gibt man eine Lösung von 25 g (0,152 Mol) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin in 500 ml Tetrahydrofuran zu. Die Mischung wird 18 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt Der Rückstand wird mit 600 ml Chloroform extrahiert Der Extrakt wird entfärbt (Darco G-60) und anschließend filtriert Kühlen des Filtrats liefert 24,3 g (61,4 %) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxalanyl)-methoxy]-pyrimidin, Fp. 149 bis 151°.
Herstellung der Endprodukte
Methode A
Beispiel 9 l-rf2.4-Diamino-6-pyrimidinvl')-oxvl-3-rfl.l-dimethvl-ethvll-aminol-2-propanol-dihvdrochlorid-hvdrat
Die Oxazolidin-Zwischenverbindung (IIA, hergestellt gemäß Beispiel 5) wird durch einstündiges Verrühren mit 40 ml 1N HCl bei 45 bis 50° hydrolysiert Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Ether gewaschen, mit 15%iger NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (K2CO3), im
Vakuum konzentriert und der Rückstand in Aceton gelöst Die Acetonlösung wird mit ethanolischer HCl angesäuert, konzentriert und der Rückstand aus Methanol-Isopropylether umkristallisiert, wobei man 1,4 g -21-
AT 392 966 B (32 %) erhält, Fp. 221 bis 223° (Zers.).
Analyse: für CjjH2jN2O2.2HCl.H2O berechnet: C 38,16% H7,28% N 20,23% gefunden: 38,32 6,92 20,27 NMR (DMSO-dg): 1,34 (9,s), 3,00 (2,m), 4,28 (3,m), 5,48 (l,s), 8,05 (4,bs), 8,78 (l,bs), 9,34 (l,bs) IR (KBr): 785,1130,1235,1380,1440,1465,1550,1650,2800 und 2970 cm'1.
Methode B
Beispiel 10 14(2-Amino-6-chlor-4-pvrimidinvlVoxvl-3-rrf3-indolvlVl.l-fdimethvlethvlll-anrinol-2-proDano1-hvdrochlorid 11,0 g (0,042 Mol) 3-[2-(3-Indolyl)-l,l-(dimethylethyl)-amino]-l^-propandiol-hydrat (HB) gibt man zu einer Lösung von 4,7 g (0,042 Mol) Kalium-t-butoxid in 275 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 1,5 ständigem Rühren unter Rückfluß tropft man dazu während 1 h eine Lösung von 6,8 g (0,042 Mol) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin in 220 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung 6 h bei 25°, läßt sie über Nacht stehen und dampft dann zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat und Wasser aufgeschlämmt, die organischen Schichten werden getrocknet (MgSO^) und zu einem gummiartigen Rückstand eingeengt. Das
Gummi wird mit warmer, verdünnter Chlorwasserstoffsäuie verrieben. Man filtriert, macht mit verdünnter Natriumhydroxidlösung basisch und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen (MgSO^) wird der Ethylacetat-Extrakt im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Isopropanol gelöst und mit ethanolischer HCl angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid (7,0 g) wird zweimal aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 4,9 g Produkt (27 %) erhält, Fp. 192 bis 195° (Zers.).
Analyse: für CJ9H24CIN5O2.HCI berechnet C 53,53 % H5,91% N 16,43% gefunden: 53,81 5,92 16,15 NMR (DMSO-dg): 1,30 (6,s), 3,05 (4,m), 4,40 (3,m), 6,11 (l,bs), 6,31 (l,s), 7,35 (7,m), 9,00 (l,bs), 9,51 (l,bs), 11,50 (l,bs) IR (KBr): 750,1145,1250,1330,1430,1560,1580,1625,2800,2980, 3330 und 3400 cm-1.
Methode C Beispiel 11 l-r('5-Bmm-2-chlor-4-pvrimidinvl'>-oxvl-3-rri.l-dimethvl-2-(,3-benzothienvl'>-ethvll-aminol-2-propanol- hvdrochlorid
Eine Lösung von 8,2 g (0,04 Mol) l,l-Dimethyl-2-(3-benzothienyl)-ethanamin in 50 ml absolutem Ethanol tropft man zu einer gerührten Suspension von 10,6 g (0,04 Mol) 5-Brom-2-chlor-4-(oxiranylmethoxy)-pyrimidin in 100 ml absolutem Ethanol. Man rührt die Mischung 3 h unter Rückfluß und säuert die erhaltene Lösung mit ethanolischer HCl an. Umkristallisation des Rohprodukts aus Methanol-Isopropylether liefert 6,9 g (34 %) Produkt, Fp. 212 bis 213° (Zers.).
Analyse: für Cjg^jErClNjC^SilCl berechnet: C 44,95% H4,37% N 8,28 % gefunden: 44,73 4,33 8,15 NMR (DMSO-d6): 1,31 (6,s), 3,42 (4,m), 4,54 (3,m), 6,05 (l,bs), 7,38 (2,m), 7,61 (1*), 8,02 (2,m), 8,72 (l,s), 9,05 (l,bs), 9,65 (ljbs) IR (KBr): 730,765,1188,1220,1335,1360,1435,1557,2800 und 2980 cm-1.
Beispiel 12 4-r3-U.l-DimethvlethvO-amino-2-hvdroxvproDoxvl-2-Dhenvl-5-pvrimidincafbonitril-hvdrochlorid Eine Mischung von 4,0 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-2-phenyl-5-pyrimidincarbonitril [Nishigaki et al., Chem. Pharm. Bull., 18/5,1003 (1970)] und 40,0 g (0,44 Mol) Epichlorhydrin rührt man 4 h bei 130 bis 140°. Die Reaktionsmischung wird zu einem Öl eingeengt und der toluollösliche Teil zur Trockene eingedampft. Zu dem -22-
AT 392 966 B Rückstand gibt man 40 ml absolutes Ethanol und 40 ml t-Butylamin und erhitzt die Lösung 6 h unter Rückfluß. Nichtumgesetztes Epichlorhydrin und Ethanol werden durch Konzentrieren im Vakuum entfernt Zum Rückstand gibt man zweimal Toluol und entfernt es im Vakuum. Man gibt 100 ml Wasser zu und filtriert unlösliches Material ab. Das Filtrat wird mit 1 N NaOH basisch gemacht und der Niederschlag in Ether gelöst Die Etherlösung wird getrocknet (MgSO^ und mit ethanolischer HCl angesäuert, wobei man das Hydrochlorid des Produktes erhält. Zweimalige Umkristallisation aus Methanol-Aceton liefert 0,6 g (12 %) Produkt, Fp. 191 bis 193° (Zers.).
Methode D
Beispiel 13 l-(2-Amino-4-chlorpvrimidin-6-vll-oxv-3-rU-methvlethvlVaminol-2-propanol
Zu ein«' Lösung von 22 g 2-Amino-6-chlor-4-[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolanyl)-methoxy] -pyrimidin (HD, Beispiel 8) in 600 ml 95%igem Ethanol gibt man konzentrierte HCl, um den pH der Lösung auf 1 einzustellen (befeuchtetes Hydrion B-Papier). Die Lösung wird 1,5 hin einem Wasserbad auf 60° erhitzt Nach dem Abkühl«! auf 25° gibt man zur Neutralisation der HCl eine 20%ige NaOH-Lösung zu und entfernt das Ethanol im Vakuum. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgeschlämmt der Feststoff abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 11,8 g (62,5 %) 2-Amino-6-chlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-pyrimidin «hält Fp. 175 bis 177°.
Man löst 10,7 g (0,049 Mol) 2-Amino-6-chlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)-pyrimidin unter Erhitzen in 50 ml Pyridin. Man kühlt die Pyridinlösung in einem Eisbad und tropft 5,5 g (0,049 Mol) Methansulfonylchlorid zu, wobei man die Temperatur unterhalb 10° hält Die Lösung wird 15 min unterhalb 10° gehalten und dann mit ein« Lösung von 100 ml Isopropylamin und 100 ml absolutem Ethanol versetzt Nach 18 stündigem Erhitzen unter Rückfluß werden das Lösungsmittel und das überschüssige Amin im Vakuum entfernt Zum Rückstand gibt man ungefähr 100 ml Wasser und anschließend 50%ige NaOH-Lösung bis pH 11. Diese basische Mischung wird mit Ether extrahiert die Eth«extrakte werden vereinigt und getrocknet (MgS04) und dann im Vakuum konzentriert, wobei man ein teilweise kristallisiertes, gelbes Öl erhält Umkristallisation dieses Materials aus Ethylacetat und dann aus Acetonilril-Isopropanol liefert 2,15 g (17 %) Produkt Fp. 166 bis 168°.
Analyse: für CjqH^C1N402 berechnet: C 46,07% Η 6,57% N 21,49% gefunden: 46,32 6,52 21,18 NMR (DMSO-dg): 1,00 (6,d, 6,0 Hz), 2,66 (3,m), 3,88 (2,m), 4,29 (2,d, 5,9 Hz), 4,72 (l,bs), 6,25 (M), 7,21 (2,bs) IR (KBr): 795,1010,1140,1250,1305,1340,1445,1570,1600,1650,1980,3200 und 3360 cm"1.
Hvdrazin/Hvdrazon-Verhindungen
Beispiel 14 1 -\(5-Brom-2-hvdrazino4-pvrimidinvlVoxvl-3-rn .1 -dimethvl-2-(,3-benzothienvlVethvll-aminol-2-propanol 2,3 g (0,071 Mol) Hydrazin tropft man unter Rühren zu einer Suspension der gemäß Beispiel 11 hergestellten, substituierten Chlorpyrimidinverbindung (6,0 g, 0,12 Mol) in 60 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 16 h unter Stickstoffatmosphäre heftig gerührt Überschüssiges Hydrazin, das sich in Form einer Bodenschicht absetzt wird mit einer Pipette entfernt. Die Tetrahydrofuranlösung, die die obere Schicht ausmacht, wird entfärbt (Darco) und im Vakuum konzentriert Der ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst und die Lösung mittels Anreiben zur Kristallisation gebracht. Abfiltrieren des Produktes liefert 4,8 g (80 %), Fp. 141 bis 143,5° (Zers.).
Analyse: für CjgH^BrN^C^S berechnet: C 48,93% H5,19% N 15,02% gefunden: 48,75 5,21 14,82 NMR (DMSO-dg): 1,02 (6,s), 2,75 (2,m), 2,90 (2,s), 4,00 (4,m), 4,36 (2,d, 5,8 Hz), 4,92 (l,bs), 731 (2,m), 7,42 (2,s), 7,89 (2,m), 8,15 (l,s), 8,26 (l,bs) IR (KBr): 730,765,1235,1285,1425,1580 und 2960 cm"1. -23-
AT 392 966 B
BaispiaUS l-rr5-Brom-2-r2-n-methvlethvlidenenVhvdrazino1-4-Dvrimidinvll-oxvl-3-rn.l-dimethvl-2-('3-benzothienvl')- ethvn-aminol-2-propanol-dihvdfochlorid 1,6 g (3,4 mMoI) der in Beispiel 14 hergestellten Hydrazinopyrimidin-Verbindung werden in 15 ml Isopropanol suspendiert, mit ethanolischer HCl angesäuert und unter Zugabe von 3 ml Aceton erwärmt. Aus der heißen Lösung scheidet sich kristallines Dihydrochlorid ab. Die Mischung wird filtriert, wobei man 1,9 g (94 %) analysenreines Produkt erhält, Fp. 197 bis 199° (Zers.).
Analyse: für C^H^BrNjC^S^HCl berechnet: C 45,60 % H 5,22 % N 12,09 % gefunden: 45,27 5,27 11,95 NMR (DMSO-dg): Ul (6,s), 2,10 (6,s), 3,28 (2,m), 3,45 (2,m) 4,60 (3,m), 7,37 (2,m), 7,60 (U), 8,02 (2jn), 8,44 (l,s), 9,30 (l,bs), 9,95 (l,bs) IR (KBr): 760,110,1160,1425,1478,1610,1640,2800 und 1980 cm'1.
Weitere Verbindungen der Formel I kann man unter Anwendung der in den vorangehenden Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten. Die Tabelle 1 enthält eine Aufstellung derartiger Verbindungen der Foimel I.
Tabelle 1
Pvrimidinvloxvnropanolamine
Beisp. Nr. R1 R2 alk z Fp. °C 16 6-C1 N% C(CH3)2CH2 H 171-172 17 6-Me nh2 C(CH3)2CH2 H 202.5-204.5 18 H CI 0 C(CH3)2CH2 H 128-143 19 6-Br II ch3cnh CHCH^Ctt, 2-Benzofuranyl 20 5-Me NHN=C(CH3)CH2CH3 CH2ch2 3-Benzofuranyl - 21 H nhnh2 C(CH3)2CH2 H 207-208 (Z) 22 H CI C(CH3)2CH2 3-Indolyl 213-215 23 H nhnh2 C(CH3)2CH2 3-Indolyl 141-146 (Z) 24 6-Me nhnh2 chch^ch7 2-Indolyl - 25 6-Br NHN=C(CH3)Ph chch3ch2 2-Benzimidazolyl 26 H CI CH(CH3)2CH2 2-Thienyl 156.5-158.5 27 H CI c(ch3)2ch2 Phenyl 165-170 28 H nhnh2 C(CH3)2CH2 Phenyl 117-120 -24-
AT 392 966 B
Tabelle 1 (Fortsetzung!
Beisp.
Nr. R1 R2 alk Z Fp. °C
29 H 30 H 31 H 32 H
33 6-Et 34 H 35 5-Br 36 5-Br 37 5-Br 38 H 39 5-Br 40 5-CH3 41 5-CH3 42 5-CH3 43 5-CH3 44 6-CH3I nhnh2 NHN=C(CH3)2 NHN=C(CH3)2 nhnh2 o
II ch3cnh
CI
CI NHN=C(CH3)2 NHN=C(CH3)2 NHN=C(CH3)2 NHN=C(CH3)2 NHN=C(CH3)2 NHN=C(CH3)2 NHN=C(CH3)2 NHN=C(CH3)2 NHN=CCH3Ph C(CH3)2CH2 C(CH3)2CH2 C(CH3)2CH2 C(CH3)2CH2 chch3ch2 C(CH3)2CH2 C(CH3)2CH2 C(CH3)2CH2 C(CH3)2CH2 C(CH3)2CH2 C(CH3)2CH2 C(CH3)2CH2 C(CH3)2CH2 C(CH3)2CH2 C(CH3)2CH2 chch3ch2 2-Thienyl 2- Thienyl Phenyl 3- Benzothienyl 2- Benzothienyl
3- Benzothienyl H
H 2- Thienyl 3- Thienyl 3-Thienyl
2- Thienyl H
Phenyl 3- Thienyl 2-Indolyl 86-110 203-205 (Z) 206-208 (Z) 125-130 208-209 (Z) 172-174 200-202 (Z) 202-203.5 (Z) 188-190 201.5-202.5 (Z) 208-209 (Z) 217-219 202-203 199-201 Z = Zersetzung
Biologische Bewertung
Man verwendete die folgenden biologischen Tests zur Beurteilung des antihypertensiven Profils einer Reihe von Verbindungen der Formel I als Vasodilatatoren mit ß-adrenerger Blockierungswirkung.
Beispiel 45
Die Wirksamkeit antihypertensiver Mittel, die keine adrenerge ß-Blocker sind, wird üblicherweise bei spontan hypertensiven Ratten bestimmt. Die Blutdruckwerte von Testtieren werden vor und 22 h nach oraler Verabreichung von 30 bis 100 mg/kg der zu testenden Verbindungen bestimmt. Die Tiere werden dann erneut behandelt und der Blutdruck wird 2 und 4 h später bestimmt Gleichzeitig mit jeder Blutdruckmessung wird die Herzfrequenz gemessen. Ein Abfall des Blutdrucks 2 oder 4 h nach der zweiten Dosierung um 19 bis 24 mmHg wird als "zweifelhaft" erachtet. Die Bezeichnungen "wirksam" und "unwirksam" stehen für einen Abfall, der größer oder kleiner als dieser Bereich ist
Beispiel 46
Die durch Angiotensin aufrechterhaltene Ganglien-Blockierung bei Ratten wird als Screeningtest zur Beurteilung der vasidilatatorischen Teilwirkung verwendet. Die prozentuale Veränderung des Blutdrucks bei anästhesierten Ratten 30 min nach intravenöser Verabreichung wird bestimmt. Die intravenöse Verabreichung erfolgt mit einer Dosierung von 3 mg/kg der zu testenden Verbindung. Die Grenzaktivität ist definiert als Abfall des Blutdrucks um etwa 10 % 30 min nach der Verabreichung. Die Bezeichnungen "wirksam" und "unwirksam" betreffen eine größere oder kleinere Erhöhung.
Beispiel 47
Der diastolische Blutdruck und das Ansprechen der Herzfrequenz auf eine fixierte Challengedosis von Isoproterenol werden vor und 15 min nach abgestuften Gaben der zu testenden Verbindung, die anästhesierten Hunden während 3 min intravenös verabreicht werden, bestimmt. Ein Stück der femoralen Arterie und Vene wird -25-

Claims (2)

  1. AT 392 966 B mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck aufzuzeichnen und die in Kochsalzlösung gelösten Arzneimittel zu verabreichen. Die Vagi werden bilateral in der mittleren Cervikalgegend des Genicks sektioniert und die Hunde werden mechanisch (Harvard-Bespirator) mit einer Frequenz von 20/min und einem Schlagvolumen von 20 ml/kg beatmet. Die Herzfrequenz wird mit einem Kardiotachometer, das mittels eines Druckpulses getriggert ist, verfolgt. Alle Messungen werden auf einem Beckman R-612-Aufzeichnungsgerät aufgezeichnet. Die Arzneimittel Wirkung ist ausgedrückt als kumulative Dosis (pg/kg), die das Ansprechen auf Isoproterenol um 50 % inhibiert. Beispiel 48 Männliche Wistar-Ratten werden mit einer intraperitoneal verabreichten Kombination von Urethan und Chloralase anästhesiert Nach Einleiten der Anästhesie wird Chlorisondamin in den Peritonealraum injiziert, um Ganglien-Blockierung zu erzeugen. Eine femorale Arterie wird mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck und die Herzfrequenz zu verfolgen; zwei femorale Venen werden mit einer Kanüle versehen, um die Verbindungen zu verabreichen. Man intubiert die Trachea und läßt die Ratten spontan atmen. Den Tieren werden vor und 15 min nach intravenöser Verabreichung der zu testenden Verbindungen abgestufte Dosen von Isoproterenol als Challenge verabreicht. Die Veränderungen der Herzfrequenz werden aufgezeichnet Die erhaltenen Daten werden zur Erstellung der Dosis-Ansprech-Kurve aufgezeichnet Diejenige Dosis an Isoproterenol, die erforderlich ist, um die Herzfrequenz um 50 Schläge/min zu erhöhen (ED^q), wird aus den Kurven interpoliert. Die Dosisverschiebung (dose shift) wird durch Bildung des Quotienten aus der ED^q nach Verabreichung des Mittels und der ED^q vor Verabreichung des Mittels berechnet PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel
    alk-Z Φ worin R* einen C^-Alkyl-, Amino-, Acylamino- Oder Cyanorest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet; 9 R einen Amino-, Acylamino-, Hydrazino-, Hydrazono- oder Phenylrest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet; alk eine geradkettige oder verzweigte C^-Alkylengruppe bedeutet; und Z ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl-, Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzoimidazolylrest bedeutet, oder der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man -26- (IV) AT 392 966 B (a) eine X-substituierte Pyrimidinverbindung der allgemeinen Formel
    worin X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet und R* und die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer geeigneten W-substituierten Propanolverbindung ΠΙ oder einer Vorstufe davon, die in Form der Verbindungen ΙΠΑ, ΙΠΒ, IIIC oder IHD verwendet werden, wobei ΠΙΑ ίω ν
    (HA) steht, worin D ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe bedeutet; G den Rest [-alk-Z] bedeutet, wobei alk für eine C^g-Alkylengruppe und Z für ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl-, Indol-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolyrest stehen; und W ein Halogenatom bedeutet, wenn X für eine Hydroxygruppe steht, oder eine Hydroxygruppe bedeutet, wenn X für ein Halogenatom steht; ΙΠΒ für
    (MB) steht, worin W und G die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; MC für O ono steht, worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt; und -27- AT 392 966 B ΠΠ) für ¥
    (DU» steht, worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt; umsetzt und anschließend (b) wenn man in Stufe (a) die Verbindung ΙΠΑ verwendet hat, das gemäß Stufe (a) erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert; oder wenn man in Stufe (a) die Verbindung mC verwendet hat, das gemäß Stufe (a) erhaltene Zwischenprodukt mit H2NG, worin G die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, aminiert; oder wenn man in Stufe (a) die Verbindung IIID verwendet hat, das gemäß Stufe (a) erhaltene Zwischenprodukt hydrolysiert, die endständige Hydroxygruppe aktiviert und einer Aminolyse mit H2NG (worin G die oben angegebenen Bedeutungen besitzt) unterwirft, wobei man jeweils eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, IA,
    worin R.1 einen C^-Alkyl-, Amino-, Acylamino- oder Cyanorest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet; Ra einen Hydrazino- oder Hydrazonorest bedeutet (wobei Hydrazono für [-NHN=C ] steht, worin ^Rb Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, einen C^-Alkyl- oder Phenylrest bedeuten); alk einen C^_g-Alkylenrest bedeutet; und Z ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl-, Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren gemäß Anspruch 1 durchführt und dann (a) (zur Herstellung der entsprechenden Hydrazinverbindung) eine gemäß Anspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel I mit Hydrazin behandelt, wobei man die 2-Hydrazino-Verbindung der Formel I -28- AT 392 966 B
    erhält; oder (b) (zur Herstellung der entsprechenden Hydrazonoverbindung) das gemäß Stufe (a) erhaltene Produkt unter sauren Bedingungen mit einer Carbonylverbindung der Formel VII 0 II Ra - C - Rb (VH) worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, behandelt, wobei man die Verbindungen der allgemeinen Formel
    NH-alk-Z erhält. -29-
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