DK166583B - 1-pyrimidinyloxy-3-alkylamino-2-propanoler, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
1-pyrimidinyloxy-3-alkylamino-2-propanoler, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK166583B DK166583B DK227884A DK227884A DK166583B DK 166583 B DK166583 B DK 166583B DK 227884 A DK227884 A DK 227884A DK 227884 A DK227884 A DK 227884A DK 166583 B DK166583 B DK 166583B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- hydrazino
- propanol
- oxy
- dimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
i
DK 166583 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyrimidinyloxypro-panolaminer med kardiovaskulære, specielt vasodilaterende og beta-adre-nergisk blokerende aktiviteter, der gør dem nyttige som anti hypertensive midler.
5 Der findes en omfattende mængde kendt teknik vedrørende forbindel ser af 3-(aryloxy)-2-hydroxypropylamin-rækken, som besidder beta-adre-nergisk receptorblokerende aktivitet og/eller vasodilaterende egenskaber, og som er nyttige ved behandling af kardiovaskulære sygdomme. Et typisk strukturelt eksempel på sådanne forbindelser er propranolol med 10 den kemiske betegnelse l-isopropyl-amino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol. Propranolol og nogle beslægtede naphthoxypropanolaminer er omhandlet i US-patentskrift nr. 3.337.628 udstedt 22. august 1967. Talrige efterfølgende patentskrifter omfatter carbocykliske ethere, hvori andre aromatiske ringe eller heterocykliske systemer erstatter naphthoxygruppen i 15 propranolol. Talrige variationer er også blevet beskrevet for propanol-amindelens aminosubstituent. Referencetrykskrifter, som er omtalt nedenfor, viser generelt kardiovaskulære midler med følgende fælles struktur (1): OH (1) hvori Y er usubstitueret eller substitueret aryl eller hetaryl, og Z er al kyl, al kyl phenyl eller al kylhetaryl.
25 Matier, et al., omtaler i US-patentskrift nr. 4.321.39S, udstedt 23. marts 1982, forbindelser, hvori Y er substitueret phenyl, og Z er en al kyl thienyl- eller alkylbenzothienyldel.
Frei, et al., sydafrikansk patentansøgning nr. 741070 med prioritetsindleveringsdato 20. februar 1973 omhandler forbindelser, hvori Y er 30 et pyrimidinringsystem, der enten er usubstitueret eller substitueret med en gruppe udvalgt blandt en lang række mulige substituenter. Z kan i denne række af forbindelser være alkyl eller alkylphenyl. Ingen hydrazin- eller hydrazonsubstituenter på pyrimidinringen er omhandlet i dette tilfælde.
35 Jaeggi, et al., US-patentskrift nr. 4.139.623, udstedt 13. februar 1979, omhandler også forbindelser, hvori Y er en substitueret pyrimidin-ring, men Z er alkoxyphenyl eller alkoxypyrimidin.
Wasson, et. al., har i US-patentskrifter nr. 5.042.586, udstedt 16.
2
DK 166583 B
august 1977, og nr. 4.193.995, udstedt 18. marts 1980, omtalt forbindelser, hvori Z er alkyl, alkylphenyl eller al kyl i ndolyl, men Y er et pyrazinringsystem.
Tilsvarende omhandler Dorigotti, et al., US-patentskrift nr.
5 4.324.788, udstedt 13. april 1982, forbindelser, hvori Z er alkyl, cycloalkyl eller alkylphenyl, men Y er et hydrazon-substitueret pyrida-zinringsystem.
I J. Med. Chem., 1978, vol. 21, nr. 1, s. 123-126, beskrives forbindelser, hvor Y er 2-phenyl-6-chlor-pyrimidinyl-4, med ^-blokerende 10 aktivitet, hvilken aktivitet er svagere end den for propranolol. Der er intet anført om vasodilaterende aktivitet.
I GB patent nr. 1.465.946 beskrives andre forbindelser, hvor Y er substitueret 4-pyrimidinyl, med /J-blokerende aktivitet, men der er intet anført om vasodilaterende aktivitet.
15 I DK fremlæggelsesskrift nr. 156568B beskrives forbindelser, hvor Y
er phenyl eller naphthyl. Forbindelserne har ^-blokerende og vasodilaterende aktivitet.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig strukturelt væsentligt fra det i sidstnævnte trykskrift omhandlede, især 20 ved at de omfatter en propoxypyrimidinring, hvor pyrimidinringen er substitueret i 2-stillingen med en hydrazin- eller hydrazondel.
Det er på denne baggrund overraskende, at de omhandlede forbindelser har vasodilaterende og beta-adrenergisk blokerende aktiviteter, der gør dem nyttige som anti hypertensive midler. Pyrimidinyloxypropanolamin-25 derivaterne ifølge opfindelsen har den almene formel (I) eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
R1 30 alk-Z (I)
/-N OH
R2 I ovenstående strukturformel kan R1 være Cj gal kyl, amino, acyl amino, cyano, halogen eller hydrogen, R2 kan være -NHNHg eller 35 /
-NHN=C
\ Rb
DK 166583B
3 d b hvor R og R er ens eller forskellige og betegner Chalky! eller phenyl, alk betegner forgrenet eller ligekædet Cj gal kyl en, og Z betyder hydrogen, phenyl, indolyl, thienyl eller benzothienyl.
I foretrukne forbindelser er R1 hydrogen, C^alkyl og halogen, 5 især brom. I formel (I) er alk fortrinsvis t-butylen. Z er fortrinsvis phenyl, indolyl, thienyl eller benzothienyl.
Til medicinsk brug foretrækkes de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, de salte hvori anionen ikke væsentligt påvirker toksiciteten eller den farmakologiske aktivitet af deres organiske kation.
10 Syreadditionssaltene opnås enten ved omsætning af en organisk base med formel (I) med en organisk eller uorganisk syre, fortrinsvis ved kontakt i opløsning, eller ved enhver af de standardmetoder, som er beskrevet i litteraturen, og som er tilgængelige for enhver fagmand. Eksempler på nyttige organiske syrer er carboxylsyrer såsom maleinsyre, eddikesyre, 15 vinsyre, propionsyre, fumarsyre, isethionsyre, ravsyre, pamoinsyre, cy-klamsyre, pavalinsyre og lignende; nyttige uorganiske syrer er hydrogen-halogenidsyrer såsom HC1, HBr, HI, svovlsyre, phosphorsyre og lignende.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse omfatter alle optisk isomere former, d.v.s. blandinger af enantiomere, for eksempel 20 racemiske modifikationer, samt de individuelle enantiomere. Disse individuelle enantiomere betegnes alment i henhold til den optiske rotation, de bevirker, med (+) og (-), (1) og (d) eller kombinationer af disse symboler. Symbolerne (L) og (D) samt symbolerne (S) og (R), der står for henholdsvis sinister og rectus, betegner en absolut rumlig konfiguration 25 af den enantiomere. Hvor ingen isomerbetegnelse er givet for en forbindelse, er forbindelsen den racemiske modifikation.
De individuelle optiske isomere af gruppen af aryloxypropanolamin-derivater, som de foreliggende forbindelser tilhører, er mest almindeligt blevet opnået ved hjælp af én af fire basale metoder. Disse er: 1) 30 fraktioneret omkrystallisation fra chiral syre-sal tderivater, 2) deriva-tisering med et chiral-organisk reagens, opspaltning og regenerering af den oprindelige forbindelse på optisk aktiv form, 3) syntese af den enkelte optiske isomer ved anvendelse af chirale mellemprodukter, og 4) søjlekromatografi under anvendelse af chirale stationære faser. Anven-35 delser af disse forskellige metoder er velkendte for fagmanden.
Biologisk testning af repræsentative eksempler på forbindelser med den almene formel (I) i dyr viser, at de besidder kraftige vasodilate-rende egenskaber sammen med varierende grader af adrenergisk beta-recep-
DK 166583B
4 torblokerende egenskaber samt medfølgende sympatomimetisk aktivitet, (se tabel 2). Foretrukne forbindelser har en særlig ønskelig kombination af de foregående virkninger, og farmakologiske bivirkninger eller mangel på samme, der gør dem særligt egnede til specifikke kardiovaskulære indika-5 tioner, for eksempel anvendelse som anti hypertensive midler. Anvendeligheden af forbindelserne med formel (I) kan påvises i forskellige dyremodeller, som omfatter antagonisme af isoproterenol i den intravenøst behandlede anæstetiserede hund (adrenergisk beta-receptorvirkning), den spontane hypertensive og DOCA-salt hypertensive rotte (antihypertensiv 10 virkning), den angiotensin-opretholdte ganglion-blokerede rottemodel (vasodilatorisk virkning) og en anæstetiseret rottemodel (alfa-adrenergisk blokade) samt i forskellige andre dyr (laboratoriemodeller) (jvf.: Deitchman, et al., Journal Pharmacological Methods, 3, 311-321 (1980)).
Til anvendelse som anti hypertensive midler, vasod-ilatoriske midler 15 og/eller adrenergisk blokerende midler administreres systemisk, ad både oral og parenteral vej, en effektiv, non-toksisk mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. En effektiv mængde skal forstås som en dosis, der udøver den ønskede farmakologiske virkning, såsom de ovenfor angivne, uden uønskede 20 toksiske bivirkninger ved administrering til et pattedyr med behov for sådan behandling. Dosis vil variere i afhængighed af individet og den valgte administreringsvej med et forventet interval på ca. 0,1 /tg til 100 mg/kg legemsvægt af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til tilvejebringelse af den 25 ønskede terapeutiske virkning.
Endvidere angår opfindelsen et farmaceutisk præparat på enhedsdosisform, som er egnet til systemisk administrering til et menneske eller pattedyr, hvilket præparat er ejendommeligt ved det i krav 5's kendetegnende del angivne.
30 Overalt i denne beskrivelse betyder Me en methyl gruppe.
De hydrazino- og hydrazonoholdige forbindelser med formel (I) opnås ud fra tilsvarende forbindelser indeholdende en chlorsubstituent på pyrimidinringdelen. Disse omdannelser er belyst i det følgende skema.
5
DK 166583 B
5 ) N OH j—N OH
Cl WD®2 0 n »· V,
HC1 R-C-R
10
V
R1
15 /j^-O^Y^NH-aik-Z
/X -
HNN=C , nR
20
Tilsvarende kan forbindelser med formel (I)» hvori R1 er amino, omdannes til det tilsvarende acylaminoanaloge via direkte acylering af aminogruppen.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af en 25 forbindelse med formel (I) r! (Q/^'^V^NH-alk-Z (Π 30 \-« ®H .
é eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvori R1 betegner hydrogen, Chalky!, amino, Cj ^acylamino, 35 . Ra cyano eller halogen, R2 er -NHNH, eller -NHN=CCL » hvor Ra og ^Rb R*3 er ens eller forskellige og betegner Cj^alkyl eller phenyl, alk er 6
DK 166583 B
ligekædet eller forgrenet C^alkylen, og Z betyder hydrogen, phenyl, indolyl, thienyl eller benzothienyl, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man a) underkaster en forbindelse med formlen 5
^QV^Y^NH-alk-Z
>-** OH
io ci et behandlingstrin med hydrazin til dannelse af den 2-hydrazino-analoge forbindelse med formlen (I) 15 20 NHNH2 (I: R2 = NHNH2) eller b) såfremt den hydrazonanaloge ønskes, underkaster det i trin a) 25 opnåede hydrazinderivat behandling med en passende carbonyl forbi ndel se (VII) 0 30 Ra-C-Rb (VII) hvor Ra og Rb har de ovenfor angivne betydninger, under sure betingelser til opnåelse af forbindelsen med formel (I), hvori R2 = 35
Ra
NHN=C
\ Rb 7
DK 166583 B
R1 5 O-r-
OH
/ X
UHN-C
V
10
Ra (I: R2 = NHN=C^ )
"V
15 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan formuleres i henhold til konventionel farmaceutisk praksis for tilvejebringelse af farmaceutiske præparater på enhedsdosisform omfattende for eksempel tabletter, kapsler, pulvere, granulater, emulsioner, suspensioner og lignende. De faste præparater indeholder den aktive bestanddel i blan-20 ding med non-toksiske farmaceutiske excipienter såsom inerte diluenter, for eksempel calciumcarbonat, natriumcarbonat, lactose, calciumphosphat eller natriumphospat, granulerings- og desintegreringsmidler, for eksempel majs, stivelse eller algininsyre, bindemidler, for eksempel stivelse, gelatine eller acacia, og smøremidler, for eksempel magnesiumstea-25 rat, stearinsyre eller talkum. Tabletterne kan være uovertrukne, eller de kan overtrækkes på kendt måde til forsinkelsen af nedbrydning og absorption i mave-tarmkanalen og herved tilvejebringe en blivende virkning over et længere tidsrum. Flydende præparater, der er egnede til parenteral administrering, omfatter opløsninger, suspensioner eller 30 emulsioner af forbindelserne med formel (I). De vandige suspensioner af de farmaceutiske dosisformer af forbindelserne med formel (I) indeholder den aktive bestanddel i blanding med én eller flere non-toksiske farmaceutiske excipienter, der vides at være egnede ved fremstillingen af vandige suspensioner. Egnede excipienter er for eksempel suspensionsmid-35 ler såsom natriumcarboxymethylcellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl-methylcellulose, natriumalginat, polyvinyl pyrrol idon, tragacanth-gummi, og acacia-gummi. Egnede fordelings- eller befugtningsmidler er naturligt forekomne phosphatider, for eksempel lecithin, polyoxyethylenstearat.
DK 166583B
8
Ikke-vandige suspensioner kan formuleres ved at suspendere den aktive bestanddel i vegetabilsk olie, for eksempel olivenolie, sesamolie, kokosnødolie, eller i en mineralolie, for eksempel flydende paraffin. Suspensionerne kan indeholde et fortykkelsesmiddel såsom 5 bivoks, hård paraffin eller cetylalkohol. Søde- og duftmidler, der almindeligvis anvendes i farmaceutiske præparater kan også tilsættes, såsom saccharin, natriumcyclamat, sukker og karamel, for tilvejebringelsen af et velsmagende produkt. Præparaterne kan også indeholde andre absorptionsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler og puffere.
10 De omhandlede forbindelser, deres fremstilling og biologiske virkninger fremgår nærmere af de følgende eksempler. I de følgende fremstillingseksempler er temperaturer udtrykt i °C, og smeltepunkter er ikke korrigerede. Værdierne for de kernemagnetiske resonansspektre (NMR) refererer til kemiske skifteværdier (δ) udtrykt som de-le pr. million 15 (ppm) overfor tetramethylsilan (TMS) som standardreference. Det relative areal, som er anført for de forskellige skifteværdier i de spektrale H NMR-data svarer til antallet af hydrogenatomer for en bestemt funktionel type i molekylet. Arten af skifterne med hensyn til multiplicitet er rapporterede som bred singlet (bs), singlet (s), mulitiplet (m) eller 20 dublet (d). Anvendte forkortelser er DMS0-d6 (deuterodimethyl sulf-oxid), CDC13 (deuterochloroform), og er iøvrigt konventionelle. De infrarøde spektralbeskri vel ser (IR) omfatter kun absorptionsbølgetal (cm"*) med funktionel gruppe af identifikationsværdi. IR-bestemmelserne foretoges under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som diluent. Elementær-25 analyserne er rapporteret som vægtprocenter.
Syntese af mellemprodukter 30 Eksempel 1 a,tt-Dimethyl-j3-(thienyl)ethanamin
En blanding af 57% olieemulsion af natriumhydrid (3,1 g, 0,07 mol), tetrahydrofuran (58 ml) og diisopropylamin (6,87 g, 0,07 mol) omrørtes 35 under nitrogenatmosfære, idet isosmørsyre (5,98 g, 0,07 mol) tilsattes dråbevis. Blandingen opvarmedes ved tilbagesvaling i 15 minutter til afslutning af saltdannelsen. Efter afkøling til 0° tilsattes en opløsning af n-butyllithium i hexan (42 ml 1,6 molær opløsning, 0,07 mol) i små 9
DK 166583 B
portioner, idet temperaturen holdtes under 10°. Den resulterende uklare opløsning holdtes ved 0° i 15 minutter og opvarmedes dernæst til 30 til 35° i 30 minutter. Efter fornyet afkøling til 0° tilsattes 2-chlor-methylthiophen (9 g, 0,07 mol) dråbevis i løbet af 15 til 20 minutter, 5 mens temperaturen holdtes mellem 0 og 5e. Blandingen holdtes ved 0° i 30 minutter, i intervallet 30 til 35° i 1 time og afkøledes dernæst til 15°. Vand (90 ml) tilsattes dråbevis, og det vandige lag fraskiltes. Den organiske fase vaskedes med en blanding af vand (50 ml) og ether (75 ml). De vandige ekstrakter forenedes, vaskedes med ether og gjordes sure 10 med koncentreret HC1. Det olieagtige produkt ekstraheredes med ether, og de forenede etherekstrakter tørredes (MgSOJ. Fjernelse af etheren i vakuum gav 11,4 g (91%) 2,2-dimethyl-3-(2-thienyl)propionsyre af tilstrækkelig renhed til brug.
En opløsning af 2,2-dimethyl-3-(2-thienyl)propionsyre (11,2 g, 0,06 15 mol), diphenylphosphorylazid (16,7 g, 0,06 mol) (Aldrich Chemical Company) og triethylamin (6,14 g, 0,06 mol) i t-butanol (100 ml) opvarmedes ved tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningen hældtes i vand (300 ml), og det rå materiale ekstraheredes med ether. De forenede ekstrakter vaskedes med saltvand, tørredes (MgS04) og inddampedes til 11,9 g 20 olie. Denne olie sattes til en blanding af ethylenglycol (50 ml), H20 (20 dråber) og KOH (10 g). Blandingen opvarmedes ved tilbagesvaling i 5 timer, afkøledes til 25', fortyndedes med H20 (300 ml) og gjordes sur til pH 1 med koncentreret HC1. Surt uopløseligt materiale fjernedes ved udvaskning med ether. Den vandige opløsning gjordes dernæst basisk med 25 50% NaOH-opløsning, og produktet ekstraheredes med ether.
Etherekstrakterne forenedes, vaskedes med saltvand, tørredes (MgS04) og koncentreredes i vakuum til 6,9 g (74%) produkt. NMR-spektret er i overensstemmelse med strukturen for dette mellemprodukt.
30 Eksempel 2 g,tt-Dimethyl-/3-(3-benzo(b)thienyl )ethanamin 2,2-Dimethyl-3-(3-benzo(b}thienyl)propionsyre opnåedes i 82% råt udbytte ud fra 3-(chlormethyl)benzo(b}thiophen under anvendelse af fremgangsmåden til fremstillling af det tilsvarende thienyl mel!emprodukt, 35 som beskrevet i første afsnit af eksempel 1. Den således opnåede gule, viskose olie udviste et NMR-spektrum, som var i overensstemmelse med den formodede struktur, og den var tilstrækkelig ren til fortsat brug. Tyndtlagskromatografi på kisel pi ader gav = 0,7 (ethyl acetat).
DK 166583B
10
Anvendelse af dette benzothienylpropionsyremellemprodukt i en med andet afsnit af eksempel 1 analog syntesemetode resulterede i et 71% udbytte af det rå ethanaminderivat med et NMR-spektrum, som var i overensstemmelse med den formodede struktur og tilstrækkelig rent til brug.
5 Tyndtlagskromatografi på kisel pi ader gav = 0,6 (CHC13, NH3).
Eksempel 3 2-(2-Amino-2-methylpropyl)i ndol
En opløsning af indo!-2-carboxylsyre (10,0 g, 0,06 mol) og thio-10 nylchlorid (20,0 g, 0,17 mol) i 130 ml tør ether omrørtes i 12 til 18 timer ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet koncentreredes til en olieagtig remanens, som optoges i 150 ml tør ether. Denne etheropløsning behandledes med 80 ml dimethylamin i 90 ml ether. Etheren fjernedes ved koncentration i 15 vakuum, og remanensen krystalliseredes i isopropyl al kohol. Det faste stof isoleredes ved filtrering til dannelse af 4,0 g (34%) 2-indolyl-amidprodukt, smeltepunkt 181 til 183°.
Denne indolylamid opløstes i 100 ml tetrahydrofuran, og den resulterende opløsning sattes dråbevis til en omrørt suspension bestående af 20 3 g 1ithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Efter tilbagesvaling i 2 timer afkøledes reaktionsblandingen og spaltedes med en lille mængde vand og fortyndet natriumhydroxidopløsning. Den resulterende blanding filtreredes, og filtratet koncentreredes til en residualolie, som optoges i ethanol og behandledes med et lille 25 overskud af dimethyl sul fat. Den resulterende alkoholiske opløsning omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer og koncentreredes dernæst i vakuum til tørhed, hvilket som remanens gav det trimethylaminkvaternære salt.
Det rå kvaternære saltprodukt (3,0 g, 0,01 mol) forenedes med NaOH (2,0 g tabletter, 0,05 mol) og 2-nitropropan (15 ml), og blandingen op-30 varmedes ved tilbagesvaling under en nitrogenatmosfære i 1 time. Den resulterende mørke tykke blanding afkøledes, fortyndedes med vand, gjordes sur med eddikesyre til en pH-værdi på ca. 6 og ekstraheredes dernæst med ether. Etherekstrakterne forenedes, vaskedes med vand, tørredes (MgS04) og koncentreredes til en mørk remanens, som kroma-35 tograferedes på en kisel kolonne og fortyndedes med methylenchlorid.
Fjernelse af methylenchloridet og omkrystallisering af det rå materiale fra isopropyl al kohol-vand gav 0,4 g 2-(2-methyl-2-nitropropyl)indol som et cremefarvet fast stof, smeltepunkt 102 til 103°.
11
DK 166583 B
Reduktion af dette ni troprodukt med Raney nikkel og hydrazin i ethanol giver den ønskede indolalkylamin som et hvidt fast stof, smeltepunkt 130 til 133°.
Yderligere mellemprodukter af denne art kan enten opnås kommer-5 cielt, eller fremstilles ved hjælp af fra litteraturen kendte fremgangsmåder (for eksempel fremstilles 2-(3-i ndolyl)-1,1-dimethyl ethyl ami n ved hjælp af den af Snyder, et al., i J.Am.Chem.Soc., 69, 3140 (1947), omtalte fremgangsmåde ud fra 3-indolylmethyldimethylamin (gramin) og 2-nitropropan efterfulgt af reduktion af den resulterende 2-(3-indolyl)-10 1,1-dimethylnitroethan), eller ved modifikation af de tidligere beskrevne synteseeksempler. Under passende anvendelse af disse fremgangsmåder kan mellemprodukter, hvori Z er still ingsisomere af thiophen og benzothiophen, fremstilles.
15
Eksempel 4 (IIA) 5-((2,4-Diamino-6-pyrimidinyl)oxy)-3-(l,l-dimethylethyl)-2-phenyloxazolidin 3-(l,l-Dimethylethyl)-2-phenyl-5-oxazolidinmethanol (8,2 g, 0,035 20 mol, der er fremstillet i henhold til fremgangsmåden omtalt i US-patent-skrift nr. 3.998.835, udstedt 21. december 1976 og overdraget til Sandoz, Ltd.) opløstes i tetrahydrofuran (60 ml) og behandledes dråbevis, under nitrogen, med 24% kaliumhydrid i mineralolie (5,4 g, 0,032 mol). Efter omrøring ved 25° i 10 minutter opvarmedes blandingen ved 45° 25 i 1 time. 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin (4,3 g, 0,03 mol) tilsattes, og blandingen opvarmedes i en 100 ml Parr bombe af rustfrit stål ved 100 til 105° i 18 timer. Efter afkøling opsamledes en gul, uopløselig gummi. Filtratet koncentreredes til en olie, ud fra hvilken tre udbytter af fast stof (smeltepunkt 92 til 105°) i soleredes ved tri turering med 30 CC14 og ether.
Eksempel 5 (IIB) 3-[(-2-(3-Indolyl)-1,1-dimethyl ethyl)aminol-1,2-propandiol-hydrat 35 En blanding af α,α-dimethyl-j3-(3-indolyl)ethanamin (10,0 g, 0,053 mol), Na2C03 (11,3 g, 0,106 mol), 3-chlor-l,2-propandiol (7,0 g, 0,064 mol) og ethanol (250 ml) omrørtes natten over ved tilbagesvaling.
Efter afkøling filtreredes blandingen og koncentreredes i vakuum. Rema- 12
DK 166583 B
nensen opløstes i ethylacetat, affarvedes ("Darco G-60") og inddampedes til et volumen på 100 ml. Fra opløsningen udfældede et hvidt fast stof, som omkrystalli seredes fra ethylacetat til dannelse af 7,7 g (55%), smeltepunkt 112 til 114°.
5
Eksempel 6 (IIC) 5-Brom-2-chlor-4-(oxiranylmethoxy)pyrimidin
En opløsning af glycidol (13,0 g, 0,175 mol) og 5-brom-2,3-dichlor-10 pyrimidin (40,0 g, 0,175 mol) i dimethyl formamid (350 ml) sattes dråbevis til en omrørt, nitrogenskyllet, afkølet suspension af natriumhydrid (ud fra 10,1 g, 0,21 mol, NaH, som var vasket fri for mineralolie) i dimethyl formamid (350 ml). Efter tilsætningen hældtes reaktionsblandingen i 1:1 saltvand-vand (4,5 1) og ekstraheredes med ethylacetat (5 x 750 15 ml). Forenede ekstrakter vaskedes med vand og saltvand, tørredes (MgSOJ og koncentreredes i vakuum til dannelse af 44,7 g af en olie, som størknede. Tri turering af det rå produkt i isopropyl al kohol-isopro-pylether gav 21,9 g (47%) produkt, smeltepunkt 69 til 73°.
20
Eksempel 7 (IIP) 2-Amino-6-chlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)pyrimidin
Solketal (20,2 g, 0,152 mol) sattes dråbevis til en suspension af 24,3% kaliumhydrid i olie (27,6 g, 0,167 mol) i 500 ml tør tetrahydrofu-25 ran. Efter endt hydrogenudvikling, tilsattes en opløsning af 2-ami no- 4,6-dichlorpyri mi din (25 g, 0,152 mol) i 500 ml tetrahydrofuran. Blandingen til bagesval edes i 18 timer, og tetrahydrofuranen fjernedes dernæst i vakuum, og remanensen ekstraheredes med 600 ml chloroform. Ekstrakten affarvedes ("Darco G-60") og filtreredes dernæst. Afkøling af 30 filtratet gav 24,3 g (61,4%) 2-amino-6-chlor-4-{4-(2,2-dimethyl-l,3-di-oxalanyl)methoxy}pyrimidin, smeltepunkt 149 til 151°.
Eksempel 8 35 1-f(5-Brom-2-chlor-4-pyrimidinyl)oxy)-3-((l,l-dimethyl-2-(3-benzothie-nyl)ethyl)amino)-2-propanol-hydrochlorid
En opløsning af l,l-dimethyl-2-(3-benzothienyl)ethanamin (8,2 g, 0,04 mol) i absolut ethanol (50 ml) sattes dråbevis til en omrørt sus- 13
DK 166583 B
pension af 5-brom-2-chlor-4-(oxiranylmeth0xy)pyrimidin (10,6 g, 0,04 mol) i absolut ethanol (100 ml). Blandingen omrørtes ved tilbagesvaling i 3 timer, og den resulterende opløsning gjordes sur med ethanolisk HC1. Omkrystallisation af det rå produkt fra methanol-isopropylether gav 6,9 5 g (34¾) produkt, smeltepunkt 212 til 213° (dek.).
Analyse. Beregnet for CigH21BrClN302S*HCl: C, 44,95; H, 4,37; N, 8,28. Fundet C, 44,73; H, 4,33; N, 8,15.
NMR (DMS0-d6): 1,31 (6,s); 3,42 (4,m); 4,54 (3,m); 6,05 (l,bs); 7,38 (2,m); 7,61 (1,s); 8,02 (2,m); 8,72 (l,s); 9,05 (l,bs); 9,65 10 (l,bs).
IR (KBr): 730, 765, 1188, 1220, 1335, 1360, 1435, 1557, 2800 og 2980 cm"1.
15 Syntese af produkter Eksempel 9 1-f(5-Brom-2-hydrazino-4-pyrinridinyl)oxy)-3-{fl,l-dimethyl-2-(3-benzo-20 thienyl)ethyl)amino)-2-propanol
Hydrazin (2,3 g, 0,071 mol) sattes dråbevis til en omrørt suspension, af det i eksempel 8 fremstillede substituerede chlorpyrimidin-produkt (6,0 g, 0,12 mol) i tetrahydrofuran (60 ml). Blandingen omrørtes kraftigt under nitrogen i 16 timer. Overskydende hydrazin i form af et 25 bundlag fjernedes med pipette, og tetrahydrofuranopløsningen, som udgjorde toplaget, affarvedes ("Darco") og koncentreredes i vakuum. Den tilbageblevne olie opløstes i isopropylalkohol, og krystallisering induceredes ved skrabning. Filtrering gav 4,8 g (80%) produkt, smeltepunkt 141 til 143,5° (dek.).
30 Analyse. Beregnet for CigH24BrN502S: C, 48,93; H, 5,19; N, 15,02. Fundet: C, 48,75; H, 5,21; N, 14,82.
NMR (DMS0-d6): 1,02 (6,s); 2,75 (2,m); 2,90 (2,s); 4,00 (4,m); 4,36 (2,d, 5,8 Hz); 4,92 (l,bs); 7,31 (2,m); 7,42 (l,s); 7,89 (2,m); 8,15 (1,s); 8,26 (l,bs).
35 IR (KBr): 730, 765, 1235, 1285, 1425, 1580 og 2960 cm"1.
14
DK 166583 B
Eksempel 10 l-({5-Brom-2-{2-(l-methy1ethyl iden)hydrazino)4-pyrimidinyl)oxy)-3-({1,1-dimethyl-2-(3-benzothien.yl lethyl lami nol-2-propanol -di h.ydrochl orid
Den i eksempel 9 fremstillede hydrazinopyrimidinforbindelse (1,6 g, ‘5 3,4 mmol) suspenderedes i isopropyl al kohol (15 ml), gjordes sur med ethanol i sk HC1 og opvarmedes under tilsætning af acetone (3 ml). Krystallinsk dihydrochlorid adskiltes fra den varme opløsning. Blandingen filtreredes til dannelse af 1,9 g (94%) analytisk rent produkt, smeltepunkt 197 til 199° (dek.).
10 Analyse. Beregnet for C22H28BrN502S*2HCl: C, 45,60; H, 5,22; N, 12,09. Fundet: C, 45,27; H, 5,27; N, 11,95.
NMR (DMS0-d6): 1,31 (6,s); 2,10 (6,s); 3,28 (2,m); 3,45 (2,m); 4,60 (3,m); 7,37 (2,m); 7,60 (l,s); 8,02 (2,m); 8,44 (l,s); 9,30 (1,bs); 9,95 (l,bs).
15 IR (KBr): 760, 1110, 1160, 1425, 1478, 1610, 1640, 2800 og 2980 cm'1.
Yderligere produkter med formel (I) fremstilledes under anvendelse af fremgangsmåderne omtalt i de ovenstående eksempler. I tabel 20 1 er vist nogle udvalgte yderligere forbindelser med formel (I).
15
DK 166583 B
Tabel 1
Pyrimi di nyloxypropanolami ner 5 Eks.
nr. R- R- alk_ Z_ Smeltepkt., °C
11 H NHNH2 C(CH3)2CH2 H 207-208 (dek.) 10 12 H · NHNH2 C(CH3)2CH2 3-indolyl 141-146 (dek.) 13 6-Me NHNH2 CHCH3CH2 2-indolyl 14 H NHNH2 C(CH3)2CH2 phenyl . 117-120 15 15 H NHNH2 C(CH3)2CH2 2-thienyl 86-110 16 H NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 2-thienyl 203-205 (dek.) 20 17 H NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 phenyl 206-208 (dek.) 18 H NHNH2 C(CH3)2CH2 3-benzo 125-130 thienyl 25 19 5Br NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 H 200-202 (dek.) 20 5Br NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 2-thienyl 202-203,5(dek.) 21 H NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 3-thienyl 188-190 30 22 5Br NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 3-thienyl 201,5-202,5 (dek.) 23 5CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 2-thienyl 208-209 (dek.) 35 24 5CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 H 217-219 1 5CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 phenyl 202-203 16
DK 166583 B
Eks.
nr. R- R- alk_ Z_ Smeltepkt., °C
26 5CH3 NHN=C(CH3)2 C(CH3)2CH2 3-thienyl 199-201 5 i1 27 6CH3CNH NHN=CCH3Ph CHCH3CH2 2-indolyl -
Biologisk vurdering
De biologiske tests anvendtes for at bestemme den anti hypertensive 10 profil af en række forbindelser med formel (I) i deres egenskab af vasodilatorer med beta-adrenergisk blokerende aktivitet.
Eksempel 28
Effektiviteten af andre anti hypertensive midler end adrenergisk 15 beta-receptorbiokerende midler vurderes normalt i den spontant hypertensive rotte. Bl odtryksværdi er bestemmes for testdyr før samt 22 timer efter orale doser på 30 til 100 mg/kg af testforbindelser. Derefter doseres dyrene på ny, og trykmålinger udføres 2 og 4 timer senere. Hjerterytmen bestemmes ligeledes for hver trykmåling. Et fald i blodtryk 20 2 eller 4 timer efter den anden dosis i intervallet 19 til 24 mmHg betragtes som "tvivlsomt". "Aktive" og "inaktive" betegnelser er formindskelser, som er større og mindre end dette interval.
Eksempel 29 25 Den angiotensin-holdte gang!ion-blokerede rottemodel anvendes som en screeningtest til vurdering af vasodilatoraktivitetskomponenten.
Procentuelle ændringer i blodtryk i anæstetiserede rotter 30 minutter efter intravenøs dosering bestemmes. Den intravenøse dosering foretages med testforbindelser ved 3 mg/kg. Grænseaktivitet defineres som ca. en 30 10% formindskelse i blodtryk målt 30 minutter efter dosering. "Aktive" og "inaktive" bestemmelser er forøgelser større og mindre end dette.
Eksempel 30
Reaktioner i di astol i sk blodtryk og hjerterytme på en fikseret 35 angrebsdosis isoproterenol opnås før og 15 minutter efter graduerede doser testforbindelse, som er indgivet intravenøst over et 3 minutters interval til anæstetiserede hunde. En gren af en femoral arterie og vene forsynes med kanyle til registrering af blodtryk og til administrering 17
DK 166583 B
af de aktive forbindelser, som er opløst i saltvand. Vagi sektioneredes bilateralt i det midtcervicale område af ryggen, og hundene ventileredes mekanisk ("Harvard" respirator) med stueluft ved en hastighed på 20/mi-nut og en slagvolumen på 20 ml/kg. Hjerteslag måles med et kardiotacho-5 meter, der aktiveres af trykpulsen. Alle målinger registreres på en "Beckman R-612" recorder. Virkningen af den aktive forbindelse udtrykkes som en kumulativ dosis (/xg/kg), der bevirker 50% inhibering af reaktionen på isoproterenol.
10 Eksempel 31
Rotter (Wistar-hanner) anæstetiseres med en kombination af urethan og chloral ase intraperitonealt. Efter induktion af anæstesi injiceres chlorisondamin i det peritoneale hulrum til fremkaldelse af gang!ionblokade. En femoral arterie forsynedes med kanyle for måling af blodtryk 15 og hjerterytme, og to femorale vener forsynedes med kanyle til administrering af forbindelser. Trakea intuberedes, og rotter fik lejlighed til at ånde spontant. Dyrene blev angrebet før og 15 minutter efter intravenøs administrering af testforbindelsen med graduerede doser isoproterenol, og ændringerne i hjerterytme registreredes. Resultaterne af-20 sattes til opnåelse af dosisreaktionskurver, og den dosis isoproterenol, som krævedes for at fremkalde en forøgelse i hjerterytme på 50 slag pr. minut (ED50), interpoleredes fra kurverne. Dosisskifter beregnes ved at dividere ED50-værdien efter indgivelse af aktivt stof med ED50-værdien før aktivt stof.
25 18
DK 166583 B
Ό) S.
φ ^ o O O
w _ o o o o o o o o o m o ^ o o o o in o o o σ cm <n in © t n t n in cm o O cm «- 3 <a ™ *- λ «- «- λ Σ -* Λ > ϊ é Λ Λ c 0) c ο ο Ο ·£ λ ro cm ru 1 ^ £ Ε m w in w w ® T3 o V,/ in in "λ W U o ri * -SsrScO'tM'OM'i 2 to ° co o st co eo ό ro ό »— Ό ^ i » »- m w κι g C t' t- "ί i rO ' CM i iiiii* i··* g o o « · I I · 0 r fe q fe □> ·* · S C O -Ω g S rn S o ε o ° T *-» Dl Q O g ^ ® i·- O N- vj* ^ o O' t- O' Ό N- CO CO O CM O' *. co g -n to ? t ° ~ v T ~'T'TV *r T tn ? £ ΐ t & > 8 »? £ q S; = <o -ac (Λ
O , rOO«-sriMOCM«-© -sf co co Ό ° O O' *— Ό fO
•M O t— i «- i + i i «— «- i i t— CM I«-I t- «5 , o; * ’ 4* * i*i i * N ^ * - Έ «!
CD ΙΛ Z
η λ q |Ξ *“ Λ Λ O O Λ CT . /"ν/·\©*·ν*>νΟΟΟ^ν sv ^ O λ λ s*v Λ λ λ Λ η ^ > ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο ο ο ο «Ω ‘ΓΓ roro'—roro«— *~^ιη in co «- ιη ιη ιη ιηιηιη ro
^ ^ “ ν ν ν V \/ W W W VS W/ ν ν/ W W VI VI V/ V/ VI
'5 Ε®οιηη^ο.Νθ3Νθιη ο ιί ο ο <- ν ο ιλ co μ γ- ra,^; ' pi^rJmOOKlr- ι ro i- ιμ « + ro + Ό- cvi 0) £ fe _ l'ltll.l + + + ' , , , t §1-1 fe CL >*
Q C/l -C
.c ’r; c· -p fe ^ ^ ~ . -* > “ φ ® ·*· cn Έ § Φ fe ® ^ ilt C (!) ^ Λ Λ I"' Λ ^ /S Λ ^ Λ Λ Λ Λ Λ ^ S o -g α Γ ο ο OoOOt-roo ^ ο ο ο Q οο0 Λ ο i* c ο ^ t- ro «- t- t- ~ ο w TJ Ο) >ί ο V W W w VI V VS VS VS VS VS .. VS VS w ϋ
ft CO 2: ro -g C
, i φ /λ in Φ β J2 ^ " O O N fv O C\J ^ CO S >ί Ό N N O O ^ -¾ o £ S g ·ΐ' « r\? nT rj M' ro p m in o o' q.' >r o* m' «—
tn I II I I I I I I III I
i_ vf o ό N· ro o O' o· o co o i- \ in o o m m c in co in in Ό N cvi ro ^ in m in N co co o o o fO LO Ό Ό Ό Ό N· co CO CO O* O' O' O O' O' O o -a t- ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro vi ^ y r- r* «—«—«— t— r- r- t— t— t— r· r* t— r- r- r* «—
«I
«— CM vt in Ό N- CO O' CO O O' O t— CM ro vi ΙΛ Ό
LU| *— «— t— ^ ^ ^ t— f f“ (VI (Μ (VI CM CM CM CM
DK 166583 B
19 Φ
TJ
c D) .V *- «V CD <0 ^ O) -* > 5 ε ™ “ O E ·— § Φ O ^
E fc II
4-» T3 *-· % C Φ
/-> Φ > -M
< Q< C/3 Φ > x æ o> c.
. ς/5 £_ C <D
• r- V CL ·*" t-
. /-s φ 1_ 4J
OC'"vOT“ Ut-ΦίΛ ^ ·- o ~ ro +l ro , “ 'c
9 o E τ c ~ i; 2 fc -8 I
'"'‘"{o o.c\j^+ E ’-5 g ·α C 4-> i in i t. § «0 ο Φ » i +j φ 83 £ .Ξ <- - t > > Φ L.
φ n ra »- > Φ
C>^· £ m (Λ · <U CD
C0·0 cg, c: o? ^ O
(0-· <o a e ^ ^
0 m “ -u ^ C
CO *j <- g ·- 0) ° » S. ε ω (U , >. O 0) ίο ΐ; £0-=^^8- Q -V 0^4^730)73 0) V. U n> C S , !° •'o; Λ -L ro > <- J- ~ S < S ε ss-g S u 2 05 ., > ro cm -*-n « ti c ±! 1 ·- o t- in in o« o «g -i mcflin + · —/ c cd u E “2
g C +l J3 C O ^ E
, φ C £_ -C Φ o
i £ £ v ,° « > M S
8 fe S -i l >· g < <= §: * 8Æ2S^ro
£ ro 73 ^ £ E
o) ^ 13 w
CD Φ O
V n — Q. ri O
φ 2 — >s SX in u S o · -c o
Φ l -M L. 4-» -J
d <n « ro « £ i £ _ °. o: ~ £ £ £ .5 o 2 ro α = f? ro ° «μ i- t-·
O 4_» t? ·*- · O O
Φ O CD o f\J < *-* Λ V C g § fe ~ o fe ~ .2 E ^ ~ g? “ - s i „ > ro' S ra lo "" &S ro ro
r, ·— λ _73*J EL
C II O^+I — S C 73 -4 »- « g c in ** T S m ro ro _ „ g
Cfjo *jg I > t °
™ L = tn s. fn a ^ E ^ .J-4JL
r-0)p + fO C._ .r- D) 0) LCO)
o Q- i i 0) 0)4iO -no>L
»e £ li li “g. i I I L l> Φ c *C l- 4·* 4·» Φ »i- tfl 4S4J 0)L0)73C »
roS S ro+Joro^L
wS_ *j“>.Ltfl—->0)0)a ii C —I'^C 0)0 >J2 4->> 0) Λί > .2 ^ «Β o · ·- 73 ·- S ^ .“tjs ^ E j ^ Έ o) i"" cl.
“-*-8 O ΛΙ Λ£„·Π>Ο<0) fe°"2 fe ° ^ v ico “ · ro “ c Ό 6 ξ »oj; il·" gi H So «g)C a:*4 OL ro« >*4 TJ o » i ,™S <Λ v a -Ό >> ,ο··^ε'3ΗΛ5 .73<ro· i. 5 v “ TT ^“>°T°1s1Il «588 S 8! SSfe 3 fe 3 I ?!ro Ό ϊ2 “ 3¾ Ϊ g « S l SJ2 «5 ti S- “gg!2 i i2 2 73 -E -O i- ro g ocig £ So9ro O N "U Λ£ -a c ro ··- —» s: ro -* x φ i_ ro o m .1 Q. L· N ·*-
CD I O "D (D -C
AC L. >. ·- Φ
Lul α x o >
Claims (10)
1. Pyrimidinyloxypropanolaminderivat, kendetegnet, ved at det har den almene formel (I) K1
5 A JJ V-O^^I^Nra-alk-Z ( i ) )-N OH i2 10 eller er et syreadditionssalt deraf, hvori R1 betegner Cj^alkyl, amino, acyl ami no, cyano, halogen eller hydrogen, Ra
15 R2 betegner -NHNH2 eller -NHN=C , hvor Ra og Rb er ens Rb eller forskellige og betegner C^_3alkyl eller phenyl, alk betegner forgrenet eller ligekædet Chalky!en, og Z betyder hydrogen, phenyl, indolyl, thienyl eller benzothienyl.
2. Pyrimidinderivat ifølge krav 1, kendetegnet, ved at R1 er hydrogen, C^alkyl eller halogen, Ra og Rb er methyl, alk er t-butylen, og Z er phenyl, indolyl, thienyl eller benzothienyl.
3. Pyrimidinderivat ifølge krav 2, kendetegnet, ved at R1 betyder 5-brom eller 5-methyl.
4. Pyrimidinderivat ifølge krav 1, kendetegnet, ved at det er 1-[(1,1-dimethyl ethyl) amino]-3-[(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)oxy]-2-propanol, l-[(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)oxy]-3-[[2-(lH-indol-3-yl)-1,1-30 dimethyl ethyl]amino]-2-propanol, 1-[(1,1-dimethyl-2-phenylethyl)amino]-3-[(2-hydrazino-4-pyrimidi-nyl)oxy]-2-propanol,
1-C[1,1-dimethyl-2-(2-thienyl) ethyl ]amino]-3-[(2-hydrazino-4-py-rimidinyl)oxy]-2-propanol, 35 l-[[1,1-dimethyl-2-(2-thienyl)ethyl ]amino]-3-[[2-[2-(l-methylethyl- iden)hydrazino]pyrimidin-4-yl]oxy]-2-propanol, 1-[(1,1-dimethyl-2-phenyl ethyl) amino]-3-[[2-[2-(1-methyl ethyliden)-hydrazino]pyrimidin-4-yl]oxy]-2-propanol, DK 166583 B 1-[[1,1-dimethyl-2-(3-benzothienyl) ethyl]ami no]-3-[(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)oxy]-2-propanol, l-[(5-brom-2-hydrazino-4-pyrimidinyl)oxy]-3-[[l,l-dimethyl-2-(3-benzothienyl) ethyl]ami no]-2-propanol, 5 l-[[5-brom-2-[2-(1-methyl ethyliden)hydrazino]pyrimidin-4-yl]oxy]- 3-[[1,1-dimethyl-2-(3-benzothienyl)ethyl]ami no]-2-propanol, l-[[5-brom-2-[2-(l-methylethyliden)hydrazino]pyrimidin-4-yl]oxy]-3-[(1,1-dimethyl ethyl) amino]-2-propanol, 1-[[5-brom-2-[2-(1-methyl ethyliden)hydrazino]pyrimidin-4-yl]oxy]-10 3-[[1,1-dimethyl-2-(2-thienyl) ethyl]ami no]-2-propanol, 1-[[1,1-dimethyl-2-(3-thienyl)ethyl]amino]-3-[[2-[2-(1-methyl ethyl -iden)hydrazino]pyrimidin-4-yl]oxy]-2-propanol, l-[[5-brom-2-[2-(l-methylethyliden)hydrazino]pyrimidin-4-yl]oxy]-3-[[1,1-dimethyl-2-(3-thienyl)ethyl]amino]-2-propanol ,-15 1-[[1,1-dimethyl-2-(2-thienyl) ethyl]ami no]-3-[[5-methyl-2-[2-(1- methylethyl iden)hydrazino]pyrimidin-4-yl]oxy]-2-propanol, 1-[(1,1-dimethyl ethyl) ami no]-3-[[5-methyl-2-[2-(1-methyl ethyl -iden)hydrazino]pyrimidin-4-yl]oxy]-2-propanol, 1-[(1,1-di methyl-2-phenyl ethyl) ami no]-3-[[5-methyl-2-[2-(1-methyl -20 ethyliden)hydrazino]pyrimidin-4-yl]oxy]-2-propanol, eller l-[[1,1-dimethyl-2-(3-thienyl)ethyl]amino]-3-[[5-methyl-2-[2-(1-methylethyliden)hydrazino]pyrimidin-4-yl]oxy]-2-propanol.
5. Farmaceutisk præparat på enhedsdosisform, som er egnet til systemisk administrering til et menneske eller pattedyr, kende-25 tegnet, ved at det omfatter en farmaceutisk bærer og en mængde af en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller 3, som er tilstrækkelig til at tilvejebringe en effektiv, men non-toksisk antihypertensiv dosis på fra 0,1 iiq til 100 mg af forbindelsen med formel (I) pr. kg legemsvægt af værten.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I) Ri 35 l ΈΓ eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, hvori R1 betegner Cj^alkyl, amino, acylamino, cyano, halogen eller DK 166583 B hydrogen, Ra R2 betegner -NHNH2 eller -NHN=C v , hvor Ra og R*3 er ens \ Rb 5 eller forskellige og betegner ^alkyl eller phenyl, alk er Cj^alkylen, og Z betyder hydrogen, phenyl, indolyl, thienyl eller benzothienyl, k e n d e t e g n e t, ved at man a) underkaster den til forbindelsen med formel (I) svarende 2-10 chloranaloge et behandlingstrin med hydrazin til dannelse af den 2- hydrazinoanaloge forbindelse med formel (I) R1 (I: R2 = NHNH2) “^2 eller b) såfremt den hydrazonoanaloge ønskes, underkaster pro-20 duktet fra trin (a) behandling med en carbonyl forbi ndel se (VII) 0 a« b R -C-Rd (VII) a h 25 hvori Ra og R° har de ovenfor anførte betydninger, under sure betingelser til opnåelse af forbindelsen med formlen H1
30 NR-alk-Z OH /X HHH-C V 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/493,124 US4517188A (en) | 1983-05-09 | 1983-05-09 | 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols |
| US49312483 | 1983-05-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK227884D0 DK227884D0 (da) | 1984-05-08 |
| DK227884A DK227884A (da) | 1984-11-10 |
| DK166583B true DK166583B (da) | 1993-06-14 |
| DK166583C DK166583C (da) | 1993-10-25 |
Family
ID=23958998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK227884A DK166583C (da) | 1983-05-09 | 1984-05-08 | 1-pyrimidinyloxy-3-alkylamino-2-propanoler, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4517188A (da) |
| JP (1) | JPS59206364A (da) |
| KR (1) | KR900005015B1 (da) |
| AT (1) | AT392966B (da) |
| AU (1) | AU576761B2 (da) |
| BE (1) | BE899608A (da) |
| CA (1) | CA1279064C (da) |
| CH (1) | CH659247A5 (da) |
| CY (1) | CY1522A (da) |
| DE (1) | DE3416976A1 (da) |
| DK (1) | DK166583C (da) |
| ES (3) | ES8604529A1 (da) |
| FI (1) | FI80268C (da) |
| FR (1) | FR2545825B1 (da) |
| GB (1) | GB2139623B (da) |
| GR (1) | GR81557B (da) |
| HK (1) | HK17590A (da) |
| IE (1) | IE57410B1 (da) |
| IT (1) | IT1175492B (da) |
| LU (1) | LU85354A1 (da) |
| NL (1) | NL8401450A (da) |
| PT (1) | PT78570A (da) |
| SE (1) | SE466309B (da) |
| SG (1) | SG4890G (da) |
| ZA (1) | ZA843378B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4598149A (en) * | 1984-03-02 | 1986-07-01 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents |
| PH22520A (en) * | 1984-11-12 | 1988-10-17 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them |
| US5177215A (en) * | 1984-11-12 | 1993-01-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds and pharmaceutical use thereof |
| JPS6242974A (ja) * | 1985-08-20 | 1987-02-24 | Ube Ind Ltd | ピリミジニルオキシアルカン酸アミド誘導体および除草剤 |
| US5030640A (en) * | 1989-01-05 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof |
| EP0901459B1 (en) | 1996-04-09 | 2005-06-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcilytic compounds |
| US6818660B2 (en) | 1996-04-09 | 2004-11-16 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcilytic compounds |
| US7202261B2 (en) | 1996-12-03 | 2007-04-10 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcilytic compounds |
| TW483881B (en) | 1996-12-03 | 2002-04-21 | Nps Pharma Inc | Calcilytic compounds |
| US7037916B2 (en) | 1999-07-15 | 2006-05-02 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists |
| WO2002038106A2 (en) * | 2000-10-25 | 2002-05-16 | Smithkline Beecham Corporation | Calcilytic compounds |
| AU2002322720B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-11-13 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| AU2004273057C1 (en) | 2003-09-08 | 2011-06-30 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Non-peptide agonists and antagonists of adrenomedullin and gastrin releasing peptide |
| WO2006116718A2 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Proteus Biomedical, Inc. | Pharma-informatics system |
| JP2010503710A (ja) | 2006-09-18 | 2010-02-04 | ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 受容体関連タンパク質（ｒａｐ）結合体の投与による肝障害の処置 |
| ES2919563T3 (es) | 2009-02-20 | 2022-07-27 | Enhanx Biopharm Inc | Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión |
| EA024559B1 (ru) | 2009-05-06 | 2016-09-30 | Лаборэтори Скин Кэа, Инк. | Композиции для нанесения на кератинизированную поверхность кожи млекопитающего и способ доставки |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL300886A (da) * | 1962-11-23 | |||
| US4193995A (en) * | 1972-05-05 | 1980-03-18 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazine compounds and compositions |
| US4042586A (en) * | 1972-05-05 | 1977-08-16 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation | 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazines |
| CH584209A5 (en) * | 1973-02-20 | 1977-01-31 | Ciba Geigy Ag | 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity |
| AR207133A1 (es) * | 1973-02-20 | 1976-09-15 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la elaboracion de derivados de 1-piridiloxi 1-pirimidiniloxi y 1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano |
| US4195090A (en) * | 1973-02-20 | 1980-03-25 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions therewith |
| CH567484A5 (da) * | 1973-04-05 | 1975-10-15 | Sandoz Ag | |
| JPS5839832B2 (ja) * | 1974-02-20 | 1983-09-01 | チバ ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト | 新規ピラジン化合物の製法 |
| US4139623A (en) * | 1974-05-14 | 1979-02-13 | C-G Corp. | Cyclic-substituted derivatives of 1-amino-2-propanol |
| CH588308A5 (da) * | 1975-02-18 | 1977-05-31 | Escher Wyss Ag | |
| GB1585950A (en) * | 1976-08-02 | 1981-03-11 | Ici Ltd | Pyrimidine compoudns and their use as herbicides |
| IT1165040B (it) * | 1979-04-23 | 1987-04-22 | Isf Spa | Alcossialchilidenidrazinopiridazione e procedimento per la loro preparazione |
| JPS55151570A (en) * | 1979-05-15 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Pyrimidine derivatives, their preparation and antimicrobial for agriculture |
| US4312398A (en) * | 1979-09-28 | 1982-01-26 | The Boeing Company | Method of forming fiber and metal composite structures |
| US4400201A (en) * | 1980-12-15 | 1983-08-23 | Sandoz Ltd. | Novel pyrimidinyl ethers, their use as herbicides, herbicidal compositions comprising said pyrimidinyl ethers and processes for the preparation thereof |
| US4321398A (en) * | 1981-05-07 | 1982-03-23 | Mead Johnson & Company | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols |
-
1983
- 1983-05-09 US US06/493,124 patent/US4517188A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-05-04 ZA ZA843378A patent/ZA843378B/xx unknown
- 1984-05-04 FR FR8406989A patent/FR2545825B1/fr not_active Expired
- 1984-05-04 KR KR1019840002428A patent/KR900005015B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-05-07 NL NL8401450A patent/NL8401450A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-05-08 IT IT20841/84A patent/IT1175492B/it active
- 1984-05-08 AU AU27792/84A patent/AU576761B2/en not_active Ceased
- 1984-05-08 FI FI841841A patent/FI80268C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 BE BE0/212896A patent/BE899608A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 DK DK227884A patent/DK166583C/da active
- 1984-05-08 CA CA000453766A patent/CA1279064C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-08 SE SE8402476A patent/SE466309B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 DE DE19843416976 patent/DE3416976A1/de not_active Ceased
- 1984-05-08 IE IE1137/84A patent/IE57410B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 CH CH2253/84A patent/CH659247A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 ES ES532282A patent/ES8604529A1/es not_active Expired
- 1984-05-08 GR GR74645A patent/GR81557B/el unknown
- 1984-05-08 GB GB08411636A patent/GB2139623B/en not_active Expired
- 1984-05-09 LU LU85354A patent/LU85354A1/fr unknown
- 1984-05-09 JP JP59091166A patent/JPS59206364A/ja active Pending
- 1984-05-09 PT PT78570A patent/PT78570A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 AT AT1522/84A patent/AT392966B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-15 ES ES545198A patent/ES8704154A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-13 ES ES551966A patent/ES8702372A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-01-19 SG SG48/90A patent/SG4890G/en unknown
- 1990-03-08 HK HK175/90A patent/HK17590A/xx unknown
- 1990-11-16 CY CY1522A patent/CY1522A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166583B (da) | 1-pyrimidinyloxy-3-alkylamino-2-propanoler, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| EP1794143B1 (en) | Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents | |
| US20060276528A1 (en) | Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents | |
| DE60104717T2 (de) | Benzothiophenderivate, verhahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| JP2002513387A (ja) | 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト | |
| SK17932000A3 (sk) | 2-(3,5-bis-trifluórmetylfenyl)-n-metyl-n-(6-morfolin-4-yl-4-o- tolylpyridin-3-yl)izobutyramid, spôsob jeho prípravy a liečivo obsahujúce túto zlúčeninu | |
| AU778888B2 (en) | Substituted norbornylamino derivatives, method for the production thereof, use thereof as a medicament or a diagnostic reagent and medicaments containing said compounds | |
| FI67544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat | |
| CA2006743A1 (en) | Azaazulene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and antiinflammatory agent containing the same | |
| CA1092606A (en) | 1-(n-acylcarbamoyl)-2-cyano-aziridines and the preparation thereof | |
| KR20010024074A (ko) | 이미다졸린 화합물 | |
| CA2458808A1 (en) | Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents | |
| AU2002331179A1 (en) | Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents | |
| SE460419B (sv) | Substituerade 1-pyridyloxi-3-indolylalkylamino-2-propanoler, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| JPS59184162A (ja) | キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物 | |
| US4792559A (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline substituted 5-aminopentanenitrile compounds and their use as calcium modulators | |
| JPS61183274A (ja) | ドーパミン‐β‐ヒドロキシラーゼ抑制物質 | |
| DK162089B (da) | 1-phenoxy-3-hydroxyindolylalkylamino-2-propanoler og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| DE3217206C2 (da) | ||
| DK157683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzoquinolizinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| HU176501B (en) | Process for preparing new 1-/azacyclic aralkoxy-phenyl/-2- or -3-/bis-aryl-alkyl-amino/-alkanes | |
| HU224310B1 (hu) | 1,2-Dihidrociklobutabenzol-származékok, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| JPH0449553B2 (da) | ||
| PL162009B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych etanoloaminy |