SE466309B - 1-pyrimidinyloxi-3-hetarylalkylamino-2-propanoler, farmaceutisk komposition och framstaellning daerav - Google Patents

1-pyrimidinyloxi-3-hetarylalkylamino-2-propanoler, farmaceutisk komposition och framstaellning daerav

Info

Publication number
SE466309B
SE466309B SE8402476A SE8402476A SE466309B SE 466309 B SE466309 B SE 466309B SE 8402476 A SE8402476 A SE 8402476A SE 8402476 A SE8402476 A SE 8402476A SE 466309 B SE466309 B SE 466309B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
amino
propanol
compound
hydrazino
dimethyl
Prior art date
Application number
SE8402476A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8402476L (sv
SE8402476D0 (sv
Inventor
J E Lawson
W L Martier
H R Roth
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SE8402476D0 publication Critical patent/SE8402476D0/sv
Publication of SE8402476L publication Critical patent/SE8402476L/sv
Publication of SE466309B publication Critical patent/SE466309B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

466 309 7 Amerikanska patentet 4 321 398 avslöjar föreningar, vari Y är substituerad fenyl och Z är en alkyltienyl- eller alkylbensotienylgrupp.
Amerikanska patentansökan 414 748 av den 3 sep- tember 1982 avslöjar föreningar, vari Y är ett substi- tuerat pyridinsystem och Z är en alkylindolylgrupp.
Sydafrikanska patentansökan 741070 åberopande prioritet från den 20 februari 1973 avslöjar före- ningar, vari Y är ett pyrimidinringsystem, antingen osubstituerat eller substituérat med en grupp, som kan väljas från en lång lista av möjliga substituenter.
Z är för denna serie av föreningar alkyl eller alkyl- fenyl. Några hydrazin- eller hydrazonsubstituenter på pyrimidinringen avslöjas icke i detta ärende.
Amerikanska patentet 4 139-623.avslöjar även förerr ~ ningar, vari Y är en substituerad pyrimidinring med Z är alkoxifenyl eller alkoxipyrimidin.
De amerikanska patenten 5 042 586 och 4 193 995 avslöjar föreningar, där Z är alkyl, alkylfenyl eller alkylindolyl med Y är ett pyrazinringsystem.: Likaledes avslöjar det amerikanska.patentet 4 324 788 föreningar, där Z är alkyl, cykloalkyl eller alkylfenyl men Y är ett hydrazonsubstitueratrpyriâæçß zinringsystem. _ 1 Ovan angivna patentskriiterïskiljer sig från; föreliggande uppfinning på grund av en eller flera __ av följande särskiljande egenskaper. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning (T) innefattar som- strukturell komponent en propoxipyrimidinring; (2) pyrimidinringen är substitüèrad i Zfställningen-med¿-5. en hydrazino- eller hydrazonogrupp och (3) Z kan vara alkyltienyl, alkylbensotienyl, alkylbensofnranyl eller alkylbensimidaznlyl.förutom alkylindolyí, alkylfenyïr, p och alkyl.
Eöreligganâe uppfinning ævse;rsâleäesren;se:iea karäiovaskulâra.medel med vascdilaterande och hehe-- adrenergiska blockeringsegenskaper, vilket gör dem 466 309 användbara som antihypertensiva medel. Uppfinningen innefattar föreningar med den allmänna formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
I strukturformeln ovan är Rl Cl_6-alkyl, amino, Cl_4-acylamino, cyano, halogen eller väte; R2 är hydrazino eller hydrazono; alk är CI_6-alkylen, som antingen är rakkedjig eller förgrenad; och Z är väte, fenyl, indolyl, tienyl, bensotienyl, bensofuranyl eller bensimidazolyl.
Uppfinningen innefattar, såsom nämns, föreningar med ,_ ovan angivna formel I och syraadditionssalter dårar. I I formel I är Rl' är rakkedjig eller förgrenaå; amino,'Ci_4fñCyIam§no,_ih, alkyl med l-6 kolatomer, som antingen cyano, halogen eller väte- I-de,föredragna.föreningarna _är R1 väte, Cl_4-alkyl eller halogen, företrädesvis ; brom. R2 är hydrazino eller hyårazono. Hydrazonosub- stituenten har den allmänna strukturen -NHN=C 466 509 3G vari Ra och Rb är lika eller olika och är C1_3-alkyl- eller fenylgrupper. I formel I'är alk en alkylengrupp med 1-6 kolatomer, som antingen är rakkedjig eller förgrenad och företrädesvis är t-butylen. Z är väte, fenyl, indol, tienyl, bensotienyl, bensofuranyl eller bensimidazolyl. I de föredragna föreningarna är Z fenyl, indolyl, tienyl eller bensotienyl.
För medicinskt bruk föredras de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna (dvs. sådana salter där anjonen icke signifikant bidrar till den orga- niska katjonens toxicitet eller farmakologisk aktivi- tet). Syraadditionssalterna erhålles antingen genom omsättning av en organisk bas med strukturen I med en organisk eller Oorganisk syra, företrädesvis ge- nom kontakt till lösning, eller medelst någon av~del standardmetoder som är beskrivna i litteraturen och är tillgängliga för fackmannen- Exempel.gâ användbara organiska syror är karboxylsyror såsom maleinsyra, ättiksyra, vinsyra, propionsyra, fumarsyra, isetion- syra, bärnstensyra, pamoinsyra, cyklamsyra, pivalin- syra och liknande; användbara oorganiska syror är halidvätesyror såsom HCI, HBr, HI; svavelsyra; fos- forsyra och liknande. _ _ y i _ Det torde även inses att samtliga föreningar enligt föreliggande uppfinning innefattar alla op- tiskt isomera former, dvs;.blandningar av enantio- merer, exempelvis racemiska modifikationer, liksom individuella enantiomerer och diastereomerer. De.. individuella optiska isomerernalav föreningarna i propanolaminklassen, till vilken föreliggande H föreningarhörf harallmänt 'erhållits 'medel .någon _ av följande fyra grundmetoderr Dessa_är; T) frak- tionerad omkristallisation.argchiralsyrasaltderbwugsz) derivatisering med ett chiraltaurganiskr.reagens; A upgsgjälkning':nhregenererinç'a!'dem ursgrnngliga föreningen i optiskt aktiv form: 3) syntes av'den enkla optiska isomeren under användning av chirala - 466 509 mellanprodukter; och 4) kolonnkromatografi under använd- ning av chirala stationära faser. Tillämpningen av dessa olika metoder är välkända för fackmannen.
Biologisk provning av föreliggande'föreningar med formel I på djur har visat att de uppvisar potenta vasodilaterande egenskaper jämte olika grader av adre- nergisk beta-receptorblockerande aktivitet och en inne- boende sympatomimetisk aktivitet. Föredragna föreningar har en speciellt gynnsamm kombination av ovan angivna verkningar och understödjande farmakologiska verkningar eller frånvaro därav, som gör dem speciellt lämpliga för specifika kardiovaskulära indikationer, exempelvis användning som antihypertensiva. Användbarheten av före- ningarna med formeln I kan påvisas i olika djurmodeller innefattande antagonism av isoproterenol hos anesteti-~f cerad hund, som har behandlats intravenöst (adrener- gisk beta- receptorverkan). spontant.hypertensiv och¿a DOCA-salt-hvpertensiv råtta (antihypertensi verkan),;”_ angiotensininducerad ganglionblockerad råttmodell (vasodilatorisk verkan) och i olika andra djur- och laboratoriemodeller (se Deitchman, et.al., Journal.; Pharmacological Methods, 3, 311-321 (T980)).i Användningen som antihypertensiya medel, vaso- dilatorer och/eller beta-aärenergiska-blockeringar- - medel vid terapeutiska förfaranden innefattar.sys-*_ä- temisk administrering, både oralt och parenteralt,";_ av en effektiv ogiftig mängd av en förening med for- meln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraaddi- tionssalt därav. En effektiv mängd innebär en dos, som utövar den önskade farmakolcgiska aktiviteten, såsom har angivits ovan, utan några otillbörliga toxiska biverkningar vid administrering till ett dägg- djur, som i behov av en dylik behandling. Dqseringen varierarrbercenâe på objektet och.det valda administre- ringssättet från cirka 0,1 ug till 100 mg/kg kropps- vikt.für en förening:meä formeln I eller ett farmar- ceutiskttgodtaghart'syraaåšitinnssaltiåârav. ä, 466 309 Grundstrukturen (I) hos föreningarna enligt före- liggande uppfinning kan tillhandahållas medelst ett lämpligt allmänt förfarande. Detta förfarande innebär att man kopplar en X-substituerad pyrimidin (IV) med en lämplig W-substituerad propanol eller propanolmellan- produkt (III), följt av hydrolys och/eller aminolys, om så erfordras, med den substituerade aminokomponenten i föreningen med formeln I.
I föreliggande sammanhang avses på Me en metyl- grupp.
Allmänt förfarande fw ß N F» (IIA) D ' 466 509 Hydrolys (IIC) Cl 7 Z) MeS02 "l I) Hydrolyg \\SL, _ (I) 466 509 36 Vid ovan åskådliggjorda allmänna förfarande är gruppen D väte eller företrädesvis fenyl; G är gruppen -alk-Z ; X är hydroxyl eller halogen, företrädesvis klorid; W är halogen, företrädesvis klorid, när X är hydroxyl,ccnärhydroxyl när X är halogen, I allmänhet omvandlas den hydroxyluppbärande reaktanten initiellt till oxidanjonen med en stark bas innan omsättning med den halogenuppbärande mellanprodukten.
Detta förfarande utnyttjar inom tekniken kända metoder för framställning av 1-(substituerad amino)- 3-hetaryloxi)-2-propanoler, vilka avslöjas i de pa- tent och publikationer var till hänvisas i redogörel- sen för teknikens ståndpunkt inledningsvis. I grund och botten innefattar förfarandet omsättning av den på lämpligt sätt substituerade-pyrimidinen med an- tingen (A) en 3-(G-substitueradÉoxazolidin-5-yI)- metanol (eller metylhaliä) för erhållande av IIA, följt av hydrolys, eller (B) en G-substituerad aminopropandiol (eller halopropanol) med formeln IIIB eller (C) glycidol för.erhållande av IIC, följt NG, eller.(D) den cykliska ketalen _ 2 l för erhållande av IID, följt av hydrolysy aktfveringf av aminering med H av'den:ändstâende.hydroxigruppenuoch.aminolysnmed HZNG. Metod B föredrages vid förfarandet ovan. Hydro- lylstegen vid ovan angivna allmänna förfarande ut- föres vanligen med utspädd mineralsyra i en koncentra-- tion av 0,1 - 1N och:vid temperaturer av cirka 20-100°C.
Amineringsreaktionerna vid det allmänna förfarandet kan utföras genom att man helt enkelt upphettar en amin.med formeln HZNH med en.apoxieter-(IIC) eller propandiol (frân IID), antingen i outspädd form. _ eller i närvaro av ett reaktionsinert organiskt_Z iasningsneaei. mqen :amiga-mr elle: kmaensatiqns- medel kräves. Lämpliga reaktionstemperaturer;är cirka. ao-zucfc.
För-en bättre-förståelse av de reakticsvâga: som omfattas av det allmänna förfarandet beskrivas vägarna A-D närmare i detalj nedan med specifika ut- gångsmaterial.
Reaktionsväg A Cl + H i | KH _ -CM 0 N CM _______-ä 0 e3 w * a m 0 H2 2 _ Ph _ (IV) Ph HZN NHZ (IIIA) (IIA) 133 Hcl NH2 O Nåmes >_3¶ * en NH: V 1* i i (n Detta reaktionsscheña utföres genom omsättning av kiorpyrimiain mn mea kaliumsalæ-.eu-av si-nn-dimetyl- etgl)~2-feny1-5-oxazolídinmetanøl (IIIA[¿ följt av sur hyårolys av IIEüför'erhållande av prndpkten med gi Ü motsvarande struktn:.I. V A 466 309 Reaktiønsväg B flo/ïAcl + HZN | EVE-_; no OH NH | OH N1 ( IIIB) 1) has šjšj (I) Vid reaktionsväg B lbehandlasklorpropancïiol med en lämplig amin (V) i etanol. Anjonen av der; erhållna aminnpropandiolen (IIIB) , framgtällâ. under. använd- ning av en stark bas såsom natriumhydrid ellerkaliunr- tl-hutczxichfå: :agera mia: umali' vilket: resulterar. i prucïukter: meä strukturen I.
N H O ll 466 509 Reaktionsväg C on C" /\ Ph (IV) (II C) HZNCEÉES.
V (V) Ph (II För att åskådliggöra reaktionsväg C alkyleras 4- hyâ:oxí-2-feny1-5-pyrimiñinkarbonitgil'meä epiklor-1 hyñrin (IIIC) och.den erhållna epoxiåellanprodukten.
(IIC) amineras med t-butylamin (V) för çrhâllande Å av produkten med struktuzformèl I. 466 509 12 Reaktionsväg D ° Å Ä KH --+ 0 X THF - . Me N m: (m) (Inn) ' (un) HCL.
KtOKï v Me LÜ-O/fnmclme 2 2) n name H N OH _2 Z NH; (V) f 3G Reaktionsväg D innbär bildning av anjonen ¿v_ solketal (IIID), följt av koppling med en klorpyri- miâin (IV). Sur hydrolys av pyrímidinyloxiketalen (IID} ger motsvarande gyrimiâinyíoxipzcpaqáiol (VI)¿ Efter aktivering av den ändståenåešhyárcxigruppèn ger animering me&.V g:n&nk:en;meä:st:nktn: I- 13 466 509 De kemiska mellanprodukter som användes vid ovan angivna syntes är kommersiellt tillgängliga eller kan framställas under användning av standardmetoder för framställning därav, såsom har rapporterats i littera- turen. Så exempelvis kan uraciler lätt kloreras (se Mulvey, et al., J. Heterocycl. Chem., 10, 79 (1973); Koppel, et al., J. Org. Chem., 27, 181 (1962) såsom visas nedan. 'f i i ' c1 R /l\m-x I Poc13 R i Û f: ° 5 N c1 R _ H' C1_4 filkïls-Br' ' (IV) De heterocykliska alkylaminopropanolmellanprodukterna (IIIB), som utnyttjas vid den föredragna reaktions-' g vägen B, framställes.lämpligen genom at:;man omsätterï' en på lämpligt sätt sunsuitueraa netemayriislpaikyif amin med 3-klor-1,2-propandiol i återloppskokande alkohol, som innehåller natrännkarbqat;,Dettat§ö;;f farande åskådliggöres medelst nedan angivna reaktion, som är i huvudsak det.första.steget_i reaktionsväg B.
I detta reaktionsschema har alk och Z de i samband med formeln I angivna betydelserna. uø/Sßfill + uzu-alk-z __.ba'”f__., (V) (mm De hydrazinn-~ochïhydrazonohaltiga föreningarnaffi meä strnkturfbrmeln Iierhålles utgående från före: ningarna. så formeln I innehållande.en.kIn:suhsti-' tuent på pyrimiäinringen. Dessa cmvand1ingar1åskâä-'¿ liggöres i följande reaktionsschema. áüf/f\\T//^\\nu-alkfß _ 14 466 309 n _ R: HZNNH2 N ĶH"'21k"Å /ï/\V¶_a1k_z »_- N on , _ N OH Cl NHNHZ <1, az - c1> _ O Il ucl Ra-c-Rb NE-alk-Z Likaledes kan föreningarna med fbrmeln I,”varin- RI är amino, omvandlas till motsvarande acylamino-æ analog via en.direkt.acylering av aminogruppen.
Således innebär en aspekt av föreliggande upp- finning att man framställer föreningarna enligt upp- finningen medelst följande-förfaranden. Stegen a.-df nedan motsvarar reaktionsvâgarna A"- D i det ovan an- givna allmänna förfarandet. g Framställning av förening Ing För framställning av en förening med formeln 36 466 509 vari R1 är väte, C1_6-alkyl, amino, C1_4-acylamino, A _ Ra cyano eller halogen; R2 är -NHNH2 eller -NHN=Q\ b R där Ra och Rb är lika eller olika och är C1_3-alkyl eller fenyl; alk är C1_6-alkylen, som är rakkedjig eller förgrenad; och Z är väte, fenyl,indolyl,tienyl, bensotienyl,bensofuranyl eller bensimidazolyl,innebär förfarandet initiell .användning av någon av följande variationer (1a-d) begynnande med en klorpyridin- förening med strukturen IV, där R2=Cl, och slutande med en mellanprodukt med strukturen I, där R2 är Cl.
De fyra metodvariationer som visas som a-d nedan, representerar valfria syntesvägar, som kan väljas för begynnelsesteget vid förfarandet. Eörfarandet fullbordas antingen genom införande av hydrazin- gruppen i steg 2, om en hyårazïnprodnkt önskas, eller: med hydrazonbildning (steg 3), om en hydrazonprodukt önskas. Totalförfarandet innefattar (med stegen a-d motsvarande ovan beskrivna steg A-D): Å 1. Omsättning av en 2-klorpyrimidinförening med ' strukturen IV _(IW vari R1 är väte, C1_6-allyl, amino, Q1_4-acylamino,. cyano eller halogen och X,är hydrogyl eller halogen¿ a) med en oxazolidin'med,strukturen IIIAL gYlan-z (IIIA) 466 309 vari D är väte eller företrädesvis fenvl; -alk och Z har ovan angivna betydelser; och W är halogen, företrädesvis klor, när X är hydroxyl och W är hydroxyl, när X är halogen; för erhållande av mellan- produkten med strukturen IIA NO ^rfl ä)-N 0\\T//Nang-z Cl (IIA) vari. Rï, n, an; och oz han. de :samband med formeln.
IIIA ovan angivna betydelserna. Hydroïys av IIA ger mellanprodukten I.
Rl N r “mark-z i P- OH c _ (I: c för användning i steg 2; b) ned en aminopropandiol (eller halopropanol) med strukturen IIIB UR (IIE§ ' 466 so9 vari W, alk, och Z har ovan angivna betydelser (denna reaktionsväg ger mellanprodukten I (R=Cl' direkt)i eller c) med glycidol (IIIC) w-“'^f\<í:Ü (I11c) vari W har ovan angivna betydelse, för erhållande av mellanprodukten IIC_ (IIC) vari R1 har ovan angivna betydelse (aminering av IIC . med V I Hzflßalk-Z (V) vari alk och Z har ovan angivna betydelser, ger'meIIan-§¿f produkten I: R2=Cl); eller d) med solketal.(IIID)' >*< (IIID) vari W har ovan angivna.betydelse, för e:hâ1lande¿;v IID 466 309 »FN fq-qox A (ma) f) vari R1 har ovan angivna betydelse, följt av hydrolys för erhållande av pyrimidinyloxipropandiolföreningen VI 1 o RI N i OH \__ OH.
/ N Cl (vn - vari R1 har øvan angivna betydelse» Behandling av VI”. med metansulfonylklorid för aktivering av'da1ändstående hydroxigruppen möjliggör lätt aminering med V för er- hållande av föreningen I;- R2=Cl. . 2. Mellanprodukten med formeln I; framställäflirn steg I, behandlas med hydrazin för erhållande¿avr2f._- hydrazinoanalogen med strukturen I Z Rl _ NH-alk-Zd N H Nawaz g ' (I: az = Nmmz) 3. Om den önskade slutprudukten âz en;hyd:azcnr~a derivat behandlas det.i.steç 2.erhållna hyärazinšerir-;_ varat med.en lämplig karhonglíörening.VII ' 19 ' 466 509 vari Ra och Rb har ovan angivna betydelse, under sura betingelser för erhållande av produkten med strukturen I: 2 //Ra R = NHN=C \Rb R1 Q/\(\ na-aik-z N , .N _ OH .RB / NHNIC a _ï? i 2- /R Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan beredas enligt konventionell farmaceutisk praxis fñr.j tillhandahållande av farmaceutiska kompositioner i. _ enhetsdoseringsform_inneiattande.exempelvis tabletter, kapslar, pulver, granulat, emuïsioner, suspensioner ir och liknande. De fasta preparaten=innehâíleriàen~akr=,,~* tina beståndsdelen i hlandninggmedlogifäfi4§LJ&u:mr+» ceutiska excipienter såsom inerta utspädningsmedel, exempelvis kalcinmkarbonat, natrinmkarbonat, laktos, kalciumfbsfat eller natriumfosfat; granulering- och desintegreringsmedel, exempelvis majs, stärkelselgha eller alginsyrš: bindemedel, exempelvis stärkelse, ,V,.f gelatin eller akacia; och smögjmedel, e§empelvis :¿ magnesiumstearat, stearinsyra eller talk. Tahletterna kan vara.ohelaç&a elle; också kan de vara ëverdragna 466 509 20 _30 medelst känd teknik för att fördröja desintegrering och absorption i mag-tarmkanalen och därigenom till- handahålla en fördröjd verkan under en utsträckt tids- period. Flytande preparat, som är lämpliga för paren- teral administrering, innefattar lösningar, suspen- sioner eller emulsioner av föreningarna med formeln I. De vattenhaltiga suspensionerna av de farmaceu- tiska doseringsformerna av föreningarna med formeln I innehåller den aktiva beståndsdelen i blandning med en eller flera ogiftiga farmaceutiska exnipienter, som ä ärïkända att vara lämpliga vid framställning av vatten- haltiga suspensioner. Lämpliga excipienter är exempel- vis suspenderingsmedel såsom natriumkarboximetylcellu- losa, metylcellulosa, hydroxipropylmetylcellulosa, natrinmalginat, polyvinylpyrrolidon,_draganrgummi och akaciagummi. Lämpliga dispergerings- eller vätmedel är naturligt förekommande fosfatider,-exempelvis-o lecitin, och polyoxietylenstearat; Vattenfria suspensioner kan beredas genom att man suspenderar.den aktiva bestândsdelen i en.vege- tabilisk olja, exempelvis olivolja, sesamolja eller kokosolja, eller i en mineralolja, exempelvis fly- Z tande paraffin. Suspensionerna kan.innehålla ett r_ _¿=fl förtjockningsmedel såsom bivax, hârdparaffin eller Å cetylalkohol. Sötningsmedel och smakämnen, som van- ~ ligen användes i farmaceutiska.kompositioner; kan H även införlivas såsom sackarin, natriumcyklamat, socker och karamell för tillhandahållande av en välsmakande oral heredning; Kompositionerna.kan även innehålla andra absorptionsmedel,.stabiliseringsmedel, vätmedel ach buffertämnen. Wfly Uppfinningen beskrivas närmare nedan medelst följande utfäríngsexempel. I dessæ:exempel avser tempe- raturangivelserna Celsiusgrader och smältpnnkterna är ckorrigerade. Kärnmagnerresonans.(NER)-spektralâabarr avser de kemiska.förskjurningarna.(EI. uttryckta sam deIar'per miljon (ppmf förhållande-tíII tetrametyl- TO 20f 21 466 509 silan (TMS) som referensstandard. De relativa ytareor som anges för de olika förskjutningarna i H NMR-spekt- raldata motsvarar antalet väteatomer av en speciell funktionell typ i molekylen. Förskjutningarnas be- skaffenhet vad gäller multipliciteten anges som bred singlett (bs) singlett (s), multiplett (m) eller dubblett (d). Använda förkortningar är DMSO-ds (deutero- dimetylsulfoxid), CDCl (deuterokloroform) och har 3 'för övrigt konventionella betydelser. Infraröd (IR)- spektraldata innefattar endast absorptionsvâgtal (cm_1) med identifieringsvärde för funktionell grupp.
IR-bestämningarna gjordes under utnyttjande av kalium- bromid (KBr) som utspädningsmèdel. Elementaranalyserna är uttryckta i viktprocent.
Syntes av mellanproduktenf A. Meiienproankoef men formeln Hzu-Aik-z Exemggl 1 H ¥,q*dimetyl-B-(tienyl)etanamin 1- ,. .- d«~w En blandning av en 57%-ig oljeemultion av natrium- nyaria (34 g; o,a7 non sem. teonenyanofimen ooh i 6,87 g (0,07 mol) diisopropylamin omrördes-under.kväye--L atmosfär under unnar: 5,98 q (o,ø7 moi) isosmarsyre' tillsattes droppvis; Blandningenïåtlcppskçkadesafie'fe minuter för att fullborda saltbildningeg. Efter kylÉ ning till o° tillsattes en lösning ev n-bnryliiriumf i hexan (A2 ml av en 1,6-molärïlösning, G,07'moI) i små portioner under det att temperaturen hölls under grader. Den erhållna grumliga lösningen hölls 15 minuter vid 00 och uppvärmdes därefter vid 30-350 under 30 minuter. Efter kyíning ånyo till-00 till-' sattes'droppvis 9 g (0;07 mol) 2-kIormetyltiofeni§j under T5-20 minuter under det att temperaturen hölls A mellan.0 och SQ- Blandningen hölls 30 minuter vid 5% o° ooh inom inoervei1et.3o-3sÉ under 1 timmeeoon nyiaes. äarefi-.er :till 1s°._ su mi vatten tillsattes. droppvis och vattensiktat seçarerzdes; Den.crganiska fasen tvättades med en blandning av 50 ml vatten och~ 22 466 309 75 ml eter. Vattenextrakten kombinerades, tvättades med eter och surgjordes därefter med koncentrerad saltsyra. Den oljiga produkten extraherades med eter och de kombinerade eterextrakten torkades över magnesiumsulfat. Avlägsnande av etern i vakuum gav 11,4 g (91%) 2,2=dimetyl-3-(2-tienyl)propansyra med tillräcklig renhet för att kunna användas.
En lösning av 11,2 g (0,06 mol) 2,2-dimetyl- 3-(2-tienyl)propansyray 16,7 g 10,06 mol) difenyl- fosforylazid och 6,14 g (0,06 mol) trietylamin i 100 ml t-butanol åtloppskokades 5 timmar. Lösningen hälldes i 300 ml vatten och gråmaterialet extrahera= des med eter. De kombinerade extrakten tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och in- dunstades för erhållande av 11,9 g,av en olja- Dennan olja sattes till en blandning av 50 ml etylenglykol, droppar vatten och TG gjKOH}iBlandningen âtlopps- kokaaes 5 timmar, kylaes till 2s°, späaaes maa :oo mi - vatten och snrgjordes till pH'1 med koncentrerad saltsyra. Syraolösligt material avlägsnades genom tvättning med eter. Vattenlösningen alkaliserades därefter med en 50%-ig natriumhydroxídIösníng~ocha produkten extraherades med eter.iEterext:akten.komf bineradesï tvättades med saltlösning, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vaknum för er- hållande av 6,9 g (74%) produkt; NMR-spektrumet* var i överensstämmelse med strukturen för denna mellanprodnkt¿ EššEB2š;åM.~ _ . .. . _ ._ -u,«-aimetyl-ß-<3+bensa(b)tieny1>etananín___ 2,2-dimetyl-3-(3-benso(b)tienyl)propansyra.er+~~ hölls i 82%-igt râutbyte utgående från 3-(klormetyl) .henso(h)tiofen under användning av=det.förfarande» _ _ .för framställning av motsvarande tienyïmellanproduktxfii som har angivits i.äet fö:sta.stgcket i.exempel 1- Dax på så sätt erhåIlnæ.çnIa.viskäsa oljan uppvisade ett Nflfiespektrum-i överensstämmelse med den tillfln 351 466 509 skrivna strukturen och var tillräckligt ren för fort- satt användning. Tunnskiktskromatografi på kiseldioxid- plattor gav Rf=0,7 (etylacetat).
Under användning av denna bensotienylpropansyra- mellanprodukt vid ett syntesförfarande, som var ana- logt_med det som anges i det andra stycket i exempel 1, gav i 71%-igt utbyte etanaminråprodukten med ett NMR-spektrum i överensstämmelse med den tillskrivna strukturen och tillräckligt ren för vidare användning.
Tunnskiktskromatografi på kiseldioxiäplattor gav Rf= 0,6 (CHCl3, NH3). '§§ÉERÉl_â 1,1-dimetyl-Z-(1H-bensimidazol-2-yI)etylamin En lösning av 5,4 g (0,05 mol) o-fenylendiamin och 7,5 g (0,05 mol) 2,2-dimetylbärnstensyra iH50 ml 4,8 N saltsyra återloppskokades utan kondensor till åess totalvolymen hade reducerats till cirka 20 ml.
Alndunstning vid 1000 och 40 torr gav en grön pasta, som upptogs i 100 ml vatten och alkaliserades (pH 9) med 20%-ig natriumhydroxid- Blandningen filtrera- des, varvid man erhöll ett.tjärartat material. och det klargula filtratet koncentrerades och kyldes och ' pn inständes 'pseirka e genm :insats-av magra.
Ett ljusgult fast material utföll och isolerades ge- nom filtrering och tnækañes i lnft,:varviñ.uan.er- höll 9 g øLA-dimetyl-TH-Z-bensimidazaIpropa-nsyra - I smäitpunkten 223-220” (sönaeraelning). omkristauisa- tion ur acetonitril-metyïetylketon-metanol í30:30:40) gav 6,1 (61%) färglösa. nålar med smän-.puniteni 2664. 2670 (sönderdelning). ' t o C En lösning innehâIlande»TT,2 g (0;05:molJ av denna bensimidazolpropansyra, 14,0 g (0,05 mol) aifenylføsfiørylazia Och 5,0 a' 040,05 man trietyl- min i 1001111 t-hui-.anoi åtiappskokades. 10 timar. mer. :Lykciga mæasniaiec svaren-s via 10a° och, 30 tan: :mn återsmasn sgëaaes mer emnai-metyienklnriä.
Filtrering av den kylda hlanäningen gav tutalt 6,5.g, ¿4 466 309 3,4-dihydro-3,3-dimetylpyrimido(],6-a)bensimidazol- 1(2H)-on som ett vitt fast material med smältpunkten 205-2100. Detta material kunde renas genom omutfäll- ning ur en syralösning under användning av 20%-ig natriumhydroxid för erhållande av vita flingor med smäitpunkten 211-215°.
En lösning av 0,5 g (0,0023 mol) av denna cykliska karhamid och 1,0 g 35%-iggkalïumhydroxid (0,22 mal) i.2O ml 95%-ig etanol åtloppskokades 8 timmar, varefter blandningen.kokades till näranog torrhet genom avlägsnande av kondensorn. 5 ml iso- propylalkohol och 20 ml vatten tillsattes och bland- ningen kokades ånyo till näranog torrhet, Den kristal- lina massa som erhölls genom kylning av återstoden av- skildes på en Büchner-tratt.iör erhållande av 0,4 g räproaukt med smältpunkten 209-z14°; omkrisfiariisa-~ tion ur isopropylalkchal gav 250 mgzmeänsmäkqgnfldzni zøs-211?.__ _ 2-(2-amino-2-metylpropyl)indol En lösning av 10,0 g (0,06 mol) indol-2-karboxyl-~ syra och 20,0 g (0,17 mol) tionylklorià i 130'mí:tc:r2' eter omrördes 12-18 timmar vid rumstemperatur under kväveatmosfär. Reaktioasblandningen filtrerades och filtratet koncentrerades till'en oljig återstod, som ugptogs i 150 ml torr eter. Denna eterlösninç behand- lades.med 80 ml dimetylamin i 90 mlgeter. Etern-av-- lägsnaäes genom kcncentrering i vakuum och återstoden kristalliserades i isopropylalkohol.,Det.fasta mate- rialet isolerades genom filtrering, varvid man er-_ höll 4,0 g (34%) av Z-indolylamidproäukten.med smält- . punkten 1a1-1ss°. 0 Denna inåolylamid ugplästes i 100 ml tetrahyä:o-- fnran.och den.erhâl1na lösningen sattes äroppvis till .en.cmrö:d.suspensicn av 3,g litïnmæflxmfininmhydnni i 50 ml tetrahyärufnran unåe:'kväxeatmnsfä:; Efter åb- Inppskkning~2.tümmn:kylšes;çeaktinnshhænküngeninch ' '4ee so9 sönderdelades med en liten mängd vatten och utspädd natriumhydroàidlösning, Den erhållna blandningen filt- rerades och filtratet koncentrerades till en resterande olja, som upptogs i etanol och behandlades med ett ringa överskott dimetylsulfat. Den erhållna alkohol-_ lösningen omrördes 4 timmar vid rumstemperatur och koncentrerades därefter till torrhet i'vakuum för er- hållande av det kvarternära trimetylaminsaltet som återstod. 3,0 g (0,01 mol) av den kvarternära râsaltpro- dukten kombinerades med 2,0 g (0,05 mol) natrium- hydroxidtabletter och 15 ml 2-nitropropan och bland- ningen åtloppskokades 1 timme under kväveatmosfär._ _ Den erhållna mörka tjocka blandningen kyldes, späddes med vatten, surgjordesumedlättiksyra till ett pH av cirka 6 och extraherades därefter med eter. Eter- extrakten kombinerades, tvättades med vatten,'tor~§u , kades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en mörk återstod, som kromatograferades-på en kisel- dioxidkolonn och eluerades med metylenklorid. Aylägs-¿^ f nande av metylenkloriden och omkristallïsation av rä- Ä materialet ur isopropylalkohol-vatten gav 0,4 g Z- <2-metyl-a-nitroprapgixinaaiisam:e:::g;äaafä:ga:;fasu; material med smältpunkten 102-1030. __ Reduktion av denna nitroprodukt'med.Raney'Kickelí och hydrazin i etanol.gav'denlönskaäéuindolalkyl-* A aminen som ett vitt fast material med smältpunkten 130-133°. s D Ytterligare mellanprodukter tillhörande-denna klass kan antingen erhållas komersiellt eller fram- ställas neaelgt _: littarafurefi känaa -fasfaranaan- (så exempelvis framställes 2-(3:indolyl¥-1,1-dimetyl- etylamin ledelst.den metod som har"angiwits av Snyder, et at,,'J. Am. Chem. Sd:;, 69, 3140.(I947!- utgåenåe från 3-ánänlylmetyldimtylamin.(çramimï och 2-nitropropan, ffiljt.a: reduktion av den'erhâllna5 2-(3-inäbïyl)-1,Fwifima:ylaitrnetaflen) eller genom*M modifikaticn av ovan angirna'utföringsexempel. 26 466 309 ' Genom lämpligt utnyttjande av dessa förfaranden kan man framställa mellanprodukter, där Z är bensofuran eller positionsisomerer av tiofen ooh bensotiofen.
B. Mellanprodukter med formeln II Den klass mellanprodukter som betecknas II kan framställas medelst i litteraturen angivna metoder eller genom att följa de förfaranden som exemplifieras i följande utföringsexempel.Vâtrukturvariationer av dessa mellanprodukter kan erhållas genom lämpliga modifikatione;,:som ät upgënhara.för.fackmannen- Exemgel 5 i aimetyletylj-2-fenyloxazoliaïn 8,2 g (o,o3s mal) 3-(1,1-aimetyletyl)-2-feny1-s- i oxazolidinmetanol (framställd.enIigt den metod.som avslöjas i amerikanska patentet 3 998 835 av den ZT december 1976) upplöstes i 60 ml tetrahy&rofuran.cch behandlades droppvis under kväve med 24%-ig kalium- hydrid i mineralolja (5,4 g; 0,032 mol). Efter om- röring 10 minuter vid 250 upphettades blandningen 1 timme vid 4s°. 4,3 g (o,o3 mal) 2;4-aiamino-6- klorpyrimidin tillsattes och blandningen upphettades i en 100 ml Parr-bomb av rostfritt stål 18 timmar"vid.j 1oo-1os°. Efter kylning tillvaratogs ett gult ola;-' ligt gummi. Filtratet koncentrerades till en.olja, ur vilken tre satser av fast material (smältpunktrt 92-1050) isolerades genom triturering med CCI4 och g eter.
Exemgei É_>H í?IBï"3ïfšfzïšfifíflëêlïëlfïß?fäiWe?Y1f?t¥š>amin°*'s "1;2-propandiol*hydrat_' En blandning av 10,0 g (0;053 mel) g,«fdímetyl-ß- -i (3-indoíylletanamin, 11,3 ¶sÉ0f3H6 mal) narrïumkar-m boat. 7,6 g (G{0G4 mal) 3-kIdr~1I2-propandio1_och 250 ml.etanol.nm:ö:des:öve:~nattei unäe: återflö&e.U Efter kylning fïIt:æn:nâss;hIanšninqen och koncentrer- raâes-i:vakunm; Återstoäefi upplöstes i etylacetatf ' 'so 466 509 avfärgades (Darco G-60) och indunstades till en volym av 100 ml. Lösningen avsatte.ett vitt fast material, som omkristalliserades ur etylacetat för erhållande av 7,7 g (55%) med smältpunkten 112-_114°.
Exemgel 7 _ (IIC) 5-brom-2-klor-4*(oxiranylmetoxï)Pyrimidin En lösning av 13,0 g (0,175 mol) glycidol och 40,0 g (0,175 mol) 5-brom-2,3-diklorpyrimidin i 350 ml dimetylformamid sattes droppvis till en om- rörd, kvävegenomspolad kylä suspension av natrium- hydrid (från 10,1 g (0,21 mol) NaH tvättad fri från mineralolja) i 350 ml dimetylformamid. Efter till- 1 satsen hälldes reaktionsblandningen i en 1:1-b1and- ning avsahßösüngoch vatten (4,5 l) och extrahera- des med 5 x 750 ml etylacetatl. De kombinerade ext- rakten tvättades med vatten och saltlösning, torka- des över magnesiumsulfat och koncentreraåes i vakuumr för erhållande av 44,7 g av en olja, som solidifiera- des. Triturering av râprodukten i isopropylalkohol- isopropyleter gav 21,9 g (47%) produkt med smält-, Punkten §?-?ë°- " g _ . _(1:_rn)_2-a.mma-6-1gia=-_-4-- pyrimidin _ . "Ä" ' V zo,z g (o,1s2 min) somaéai saraaa dropp-vis ' ¿ till en suspension av'24,3% kaIïumhyäriäïi,oiÜaL" (27,6 g; 0,167 mol) i 500 ml torr tetrahydrofuran.
Efter det att vätgasutveckíingerr hade ugphört till- sattes en lösning av 25 g (0,152.mol) 2ramino-4,6- ~ aikiorpgrmiagurga. sno m1. tetranydrofgran. Bland-- ningen åtlnppskokadesdïâ timmar och.ñârefter ar- * __: lägsnaâes.tetrahyåzoíuranen i.vakunm och återstoden extrahrades meå.600 ml kloroform. Extraktet av- _ fârgades (Darco G-60) och filtrerades därefter. _ __ _ g Kylning av firmafest-gav 24,1 g çeuzzsr z-amim-e-y klnr-4-(4-(2,2=dimetyIr%,3-äicxa1anyI)metnxiP- pyrixiam neä smälrpunJ-:ea 14s-15t°. at) 466 309 Syntes av produkter Metod“A Exemgel 9 1-((2,4-diamino-6-pyrimidinyl)oxi)f3f((-1,1-di- metyleçyl)amino)+2-propanol~dihydrokIoridhydrat Den i exempel 5 framställda oxazolidinmellanpro- dukten (IIA) hydrolyserades under omröring med 40 ml 1N klerväteeyre vid 45-5o°'unaen 1 timme. Efter kylning tvâttades lösningen med eter, alkaliserades meå.15%-ig natriumhydroxid.ochflextraherades.med.ety1- acetat. Extrakten torkades över kaliumkarbonat och koncentrerades i.vakuum och återstoden upplöstes i aceton. Acetonlösningen surgjordes med etanolisk HCl och konoentrerades och återstoden omkristallise- rades ur metanol-isopropyleter fön_erhållande av 1,4 g (32%) med emälfpunkfen 221-2z3“'reafiaeraezningy.
Analys_beränat-för CTT§2TN5Qz'2HCl:H2Q:-C; 3&,1&: H, 7,28; N, 20,23. runner: ç; sa,3z; g,«5,9z; N, 20,27." e NMR (DMSO-d6): 1,34 (9,S)7 3100 (2ym); 4,28 (3,m); zo s,4s.(1,e); s,os (4.be); s,7s,<1,be); 9,34 (1,be).
IR (KBr)= vas, Twso, 1235; faan, 144a, 1465; rsso, 1650, 2390 een 2976 em*1. 'ë2É2É_â.. ' 1-((2-amino-6-klor-4-pyrimiåinyl)oxi)~3-((3- ivfiflyl! f* f ï- fëimetlräe-tyl! šflßêfleë -2fP¥<.>Pafl°l-e 11,0 g (0;O42 moi) 3-(2-(3-indolylï-1,1-(dimetyl- etyl)amino)-1,2fpropandiolfhydrat.CIIBT sattes till en lösning av 4,7 g (0,04Z'mol).kaIinmft-butoxid i 275 ml torr tetrahyároïuran. Efter âet;a:t.hlan&f ningen hañe omrörtš under återflöde 1,5.timar till- . sattes firoppviš unáer T timme en'Iösning'av:6,8 g } (Q,042.mnl) Zfaminofá,6-åiklcrpgrimidïmzilZíürmï., -tetrahyärufuran. Reaktionsblandninqen'oöråes 6 timme:-vifi.z§?; fick aä=ef:e: stå även ne::en.een ínšunstadés til1.tn::het;IÅ:s:stuñen uppsïammaäss i etylacetat och vatten, de organiska skikten torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en gummi- 427 1466 309. artad återstod. Gummüztriturerades i varm utspëdd klorvätesyra, filtrerades, alkaliserades med utspädd natriumhydroxidlösning och extraherades med etylacetat.
Efter torkning över magnesiumsulfat koncentrerades etylacetatextraktet i vakuum, återstoden upplöstes i isopropylalkohol och surgjordes med etanolisk klor- vätesyra. Den utfällda hydrokloriden (7,0 g) omkristal- liserades två gånger ur metanol-etylacetat för er- hållande av 4,9 g (27%) produkt med smältpunkten 192- op 1950 (sönderdelning).
Analys beräknat för C19H24ClN5O2-HCl: C, 53,53; H, 5,91; N, 16,43. Funnet: C, 53,81; H, 5,92; N, 16,15.
NMR (DMSO-d6): 1,30 (6,s); 3,05 (4,m); 4,40 (3,m); 6,11 (1,bs); 6,31 (1,s); 7,35_(7,m7r 9,003§T,bs); 9,51” (1,bs); 11,50 (1,bs>. 0 1- IR (KBr): 750, 1145, 1250, 1330, 1430, 1560, T580, 1625, zsoo, 2980, 3330 och 3400 cm'1. ' Metod C Exempel 11 nu p T-((5-brom-2-klor-4~ggrimiäinyI)oxi)-3-Ifïiïë.MP. dimetylví-(3-bensatienyl)etyllamino)~2-propanolr gyarokloriar- »7 _ - 0 En lösning av &,z g eo,o4 mal; 1,1-aimetyl-24 ef 13-bengotieny1)etanamin~1.sn mi.ansø1u:aefannL.;;::es droppvís till en omrörd suspension av 79,6 g (0,04 mol) -brom-2-k1or-4-(oxíranylmetoxi)pyrimidin i 100 ml absolut etanol. Blandningen omrördes'3.timmar under återflöäe och den erhållna lösningen surgjordes med etanolisk sa1tsyra..Omkristallisation av râprodukten ur metanol-isopropyleter gav 6,9 9 (34%)fprodukt med suältpunnmen 212-z13° (söfiaeraelfiing) Analys beräknat för C19H21H:CIN3O2S'HCI: C,_5§?95;- 'En 4,37: N, 8,28..Eünnet: C, 44,73; H, 4¿33; N, 8,15. m (Dum-del: 1.31 16.81: 3.42 cfnxn 4,54 13.111» 6.05 mmm: 1.32 mm.- zm :han m2 czfl-n 8,72 (l,s}; 9,ü5 (1,bs); 9,65.(T,bs). 466 309 IR (KBr): 730, 765, 1188, 1220, 1335, 1360, 1435, 1557, zsoo och 2980 cm'1.
Exemgel 12 4-(3-(1,1-dimetyletyl)amino-2-hydroxipropoxi)- 2-fenyl-5-pyrimidinkarbonitril-hydroklorid En blandning av 4,0 g (0,02 mol) 4-hydroxi-2- fenyl-5-pyrimidinkarbonitril (Nishigaki, et al, Chem.
Pharm. Bull., 18/5, 1003 (1970): och 40,0 g (0,44 mol) epiklorhydrid omrördes 4 timmar vid 130-1400. Reak- tionsblandningen koncentrerades till en olja och;áenoa toluenlösliga delen indunstades till torrhet. 40 ml absolut etanol och 40 ml t-butylamin sattes till återstoden och lösning-en åtloppskokades 6 timar.
Oreagerad epiklorhydrid och etanol avlägsnades genom koncentrering itvakuum. Iolnenosattes;två.gångero, till återstoden och avlägsnadès i.vakunm. 100 ml. vatten tillsattes.ochoolösligt:materialfavskiljdes r genom filtrering. Filtratet alkaliserades med 1N natriumhydroxid och fällningen upplöstes i eter.
Denna eterlösning torkades över magnesinmsulfat _ 0 och surgjordes med etanolisk saltsyra för erhållande av hydrokloridsaltprodukten. Två omkristallisationer ur metanol-aceton.gav 0,6 g.(12%)oproduktçmedasmält--;1 , punkten_191¿193° zsönaeraelning). !eE2š_E,0 .
'EXemEel[13 1- <*fitfliïle-*lfklervyrimiëinffi-Yl> -vxi-ß- < <1- metyletyl)amino)*2#propanoI 'o ^ Till en lösning"av“22-g¿2-amino-6-klorfê-(4-0 (2,2-dimetyl-4,3-dioxalanyl)metoXí)PYïimidinH1IID, exempel8) i 600 ml 95%-ig etanol sattes koncentre- :ad saltsyra.för att hringa lösningen på;ett pH- vä=ae.au 1 (fuk:a:.ayarion B-papperx. Läsningen ugphettades 1,5 timma: vid GOQ i.vattenbad. Efter' xg1=:ng ti11.z5“'::11=a:ees.en zæseeg-narrznmhyae-« oxidlësning få att:neut:alisænæ.saltsyran och.etaf- nolen avlâgsnades i vakuum; återstoden uppsïammades 39 31 466 509 i 100 ml vatten och det fasta materialet filtrerades och omkristalliserades ur etanol för erhållande av 11,8 g (62,5%) 2-amino-6-klor-4-(2,3-dihydroxipropoxi)- pyrimidin med smältpunkten 175-1770. ,7 g (0,049 mol) 2-amino-6-klor-4-(2,3-di- hydroxipronmüjpyrimidin upplöstes i 50 ml pyridin under upphettning. Pyridinlösningen kyldes i isbad och 5,5 g (0,049 mol) metansulfonylklorid tillsattes droppvis under det att temperaturen hölls under 10°.
Lösningen hölls under 100 under 15 minuter och där- efter tillsattes en lösning av 100 ml isopropylamin och 100 ml absolut etancí. Efter 18 timmars âtlopps- kokning avlägsnades lösningsmedlet och överskottet amin i vakuum. Cirka 100 ml.vatten sattes till åter- stoden följt av en 50%-ig natriumhydroxidlösning för att inställa pH pâ.1T. Dennafhasiskarblanñninge“, f extraherades med eter; eterextrakten kombinerades och torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades:*~ därefter i vakuum till en.partiellt kristalliserad _ gul olja..Omkristallisation.av detta material förstï ur etylacetat och därefter ur acetonitril-isoprcpyl* alkohol gay 2, 15 91117511) produkt meâ - 166-16a°. ' Analys beräknat för cT0u17c1n4o¿= c, 46,q7; H, 6,57; R, 21,49. Funnet:.C, 46,32; H, 6;52;~E;“2T,?8. sun finmso-d6)= 1,oø (ed, 6,0 Hz), 2,66 <3,m); 3,88 (2,m);4,29«(2,d, 5,9 Hz); 4,72 (1,hS): 6,25i (1181: 7721 12.118) . 0 In 1445, 1570, 1609, 1550, zgsq, :gun och a3an.cm'1.
V igydrazín/hydrazonflprodukter__, _ Ešššëššllí _ -W H <5-BIOIPfZ-hvdrasinvf4ft>vrimifiinrl>°>11>-SH<1 - 1- äimety1*2-(3-bensàtienyl)etyíJamindñ+2-gropancl 2,3 Q (G,07T mnl) hyårazin sattes årnppvis till en amrörå:suspensian av 6,0 g (0,12 mal) an den i exemge-L . 11 framställda. sufistitueraae- nprpyr-imiain- Sv.. 32 466 309 produkten i 60 ml tetrahydrofuran. Blandningen cmrördes kraftigt 16 timmar under kväve. överskottet hydrazin i form av ett bottenskikt avlägsnades med pipett och tetrahydrofuranlösningen, som utgjorde det övre skik- tet, avfärgades (Darco) och koncentrerades i vakuum.
Den resterande oljan upplöstes i isopropylalkohol och kristallisation inducerades genom skrapning.
Filtrering gav 4,8 g (80%) produkt med en smältpunkt av 141-143,s° fsönaeraeininqz.
Analys beräknat för'C19Hå4BrNšO:S; C, 48,93; H, 5,19; N, 15,02. Funnet: C, 48,75; H, 5,21; N, 14,82.
NMR (DMSO-d6): 1,02 (6,s); 2,75 (2,m); 2,90 (2,s); 4,00 (4,m); 4,36 (2, d, 5,8 Hzl; 4,92 (T,bs); 7,31 (2,m); 7,42 (1,s); 7,89 (2,m); 8,15 (1,s); 8,26 (1,bs).
IR (KBr): 730, 765; 1235, 1285, 1425, 1580 och' zaau =m'1.
Exempel 15 , 1-((5-brom-2-(2-(1-metyletylidenen)hydrazino)- 4-pyrimidinyl)oxi)-3f(¶1,1fdimetyl-2-¶3-benso- itienyl)etyl)aminoï*2=prcpanolfidihydroklorid" 1,6 g (3,4 mmol) av den i exempel:14.framstälL&a hydrazinopyrimidinföreningenïSuspenderades i 15 ml isopropylalkohol, surgjordes =med'etanolisk.saltsyra.r och uppvärmdes under tillsats av 3 ml aceton. Kristalf ~ lin ainyarokloria uffö11'nr~aen.varma lösningen. aiana- ningen filtrerades för erhållande av-1,9 g (94%) anae lyrisk: ren prnankt men smältpunkten 197-1s9° xsönaer- delning) - I ' Analys beränkat för c2Znz8n;n5o2s»znc1..ç, 45,sø; H, 5,22; N, 12,09. Funnet: G, 45,27: E, 5,27: N, 11,95. <2 NMR (DMSO-d6): 1,31 (6,s); 2,10 (6,s):,3,28 (2,m); 3:45 (zrmhf 4|6Ü 13:31)? 7:37 42:15)? 7:65 (Tr-'flï araz- {2»m¥; 3,44 {T,S): 9,33 Gïfhâíï 9»95.(1,hs1.
IR (KBr): 760, IT10, 1160, 1425,'14?8, 1610, 1a4c, zsuu.°cn zsaa =n**- Ztterligareafäreninga::ne&:fdrmeln;I'kan'f:am- ställas under användning av de i föregående utföríngs- exempel angivna metoderna. En förteckning över vissa ut- valda.ytterlígare föreningar med formeln I återfinns i. tabell 1 nedan. 33 466 309% Tabell 1 Pyrimidinyloxi-propanolaminer 1 N I//~\7///\\\NH-aik-Z = >__N OH R Exempel 2 n; R n alu z __ m.p,°c 16 s-ne mm-cæuycnzcua cuzcaz . a-husßfuranyll. ,-_ 17 .u mnmz C(CH3)¿CH¿ w B» _ zaz-zazusönd) 18 H NHNHZ _ Cuzfglzcnz æ-:nmyr rar-ne (sëndlá, 19 - s-m Nawaz cacsscæz» z-1mfiqn -M _ g ß-hr =mw=crh_ . cenuzcat z-»mmiaazázn - 22 E} NHNHZ C(CH3)2CH2 'Q-t}enyl 86-110 v 23 R- fmm-ctcayz cccusxzcfflz -z- 24 H NHN-C(C&3)'z_¿ cumyzdnz x fenyl _ zoe-zos (smak ~ 3 NHNPQ GCC-'Kyzßëz ß-bengotiènyl 125-130 4 6 6 3 0 9 34 Tabell 1 (forts.) Exempel _ Nr nl :<2 en z mp . °c 26 5-2: NaN-Gunn) 2 cwuyzçaz u 200-202 (söndJ 27 5-3: mf-cxçzä) Z cmcazlzcaz; > z-tienyl znz-zørs.. (and) 28 H NHN-C(CH3)2 C(CH3)2CH2 3-tienyl. 135.190 29 5-31- mm-cæuyz c(ca3)zcaz s-e-tienyl z01.5-20z.5 " (sänd) S-cas NHN=c(cH3)2 c(c1a3)2cn_.,_ z-tienyl 208-209 (sänd) 31 s-cns min-emma) z cxcnåzcaz r x 217-219 _ _ 32 s-cas NnN-c(c1a3)2_ mena) z-cuz. fienyl. zuz-zua 3 3 S-cna mm-c(cz13)2 c(cH3)2cff¿ s-tienyl 199-201 i 0 ' ,. 34 6-cH3cNH NHN-ccusrh cl-xcuscnz z-inaelyl - Biologisk utvärdering _ Biologiska provningar utfördes för att fastställa den antihypertensiva profilen hos ett antal av före- ningarna med formeln I som vasodilatorer med ett ak-_ tivitetsspektrum av beta-adrenergisk blockering.
Exempel 35 Effektiviteten hos andra_antihypertensiva medel än adrenergiskaebeta-receptorblockeringsmedel4fast-~ ställes vanligen på spontant hypertensiva råttor.
Blodtrycksvärden bestämmes hos försöksdjuren före och 22 timmar efter oralt tillförda doser om 30-100 ' mg/kg av testiäreningarna- Dosen administreras âär-r- efter ånyo till djuren och tryckhestämningarrutföres två.och fyra.timma: senare. Ejärthastigheten.bestämmas eemriaigr mee. verie rryemrerrirg. erat meeergezreferr av 19-24 meg z eller 4 rimmar efter tillförsel ev e 3D .35 i 466 309 den andra dosen anses "ifrågasatt". Beteckningarna "aktiv" och "inaktiv" avser sänkningar större respek- tive mindre än detta intervall.
Exempel 36 Modellen med angiotensinbibehållen ganglionblockerad råtta»utnyttjas som screening test för utvärdering av vasodilatoraktivitetskomponenten..Man uppmäter de pro- centuella ändringarna i blodtryck hos anestetiserade råttor 30 minuter efter intravenös dosering. Den intra-. venösa doseringen utföres med 3 mg testförening/kg.
Gränsaktiviteten definieras som approximativt en 10%-ig minskning av blodtrycket uppmätt.3O minuter efter dose- ring. Beteckningarna "aktiv" och "inaktiv" avser ök- ningar större respektive minå:e.än.denna.
Exempel 37 Det diastoliska blodtrycket och hjärthastighets-f» svaret på en fastställd administrerad dos av isoprote- renol uppmätes före och 15 minuter efter graderade doser av testföreningen administrerad intravenöst till anestetiserade hundar under ett:3rüinuters inter- ~ vall. En gren av en femral artär och ven kanyleras=W _ rör'reg1strering av b1Qa:=ycxfaan.fan administrering; , av läkemedlet, som är upplöst i saltlösning. Vaçus-. W nerverna sektionerades biIateraltii.den mellancezvi- kala regionen av halsen och hundarna.ventiler&ñEG* mekaniskt (Harvard-respirator) med rumsluft med en hastighet av 20/minut_cch en slagvolym av 20 nl/kg-- Hjärthastigheten övervakades maå.en.kardiotachometer utlöst av tryckpulsen. SamtIiga:mätningar registrera- - des på en Beckman RffiT2.skrínare. Läkemedelseffekten uttrycks som den;knmnlatiya dos (mikrogram/kg) som orsakar 5Q%-ig inhibiticn av isoproterenolsvaret.; g§ggge1;3a_ M d Q i Råttor (Wistzr ax hanköu) anestetiseras med en knmkination av uretan och klczafas intraperitonealt.
EEïerUanestesiindnkticn~injiceraà klnrisnnñamin L peritonealhålan,ffir att framkalla ganglionblokering. ' i. x u 466 309 36 En femoralartär kanyleras för att mäta blodtryck och hjärthastighet och två femoralvener kanyleras för ad- ministrering av föreningarna, Trakea intuberas och råttorna får andas spontant. Djuren tillföres före och 15 minuter efter intravenös administrering av testföreningen graderade doser av isoproterenol och ändringarna i hjärthastighet registreras. Data av- sätts 1 en dos-svarskurva.och den dos isoproterenol som kräves for att framkalla en ökning i hjärthastig- het av 56 s1ag'per minut.(ED50) interpolerades urr kurvorna. Dosförskjutningar beräknas genom att man dividerar ED50-värdet efter läkemedelstillförsel med EDSO-värdet.flàs läkemedelstillförsel.

Claims (4)

5 10 15 20 25 30 35 37 ' 466 309 Patentkrav
1. Föreningar och farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter därav, kännetecknade därav, att de har formeln ~ Q N OH ”Y (I) vari R1 är C1_6-alkyl, amino, C1_4-acylamino, cyano, halogen eller väte: a R2 är -NHNH2 (hydrazino) där Ra och ab fenyl; . v. alk är C1_6-alkylen, som antingen är rakkédjiq,elIe:;' förgrenad; och ' _V Z är väte, fenyl, indolyl, tienyl, bensotienyI, furanyl eller bensimidazolyl. 5 .
2.Pyrimidinföreningar enligt krav lt a k ä n n e t e c k n a d e därav, att R1 är-vätvfv*-r C1_4-alkyl eller halogen; Ra och R är metyl; aik Å är t-butylen; och Z är fenyl, ïndolyl, tianyl eller bensotienyl. _ _N W
3.Py:imidinföreningar enligt krav 1; ,k ä n'n e - t e c k n a d e. därav,-att~R1 ar S-brom eller 5¿§, metyl. ' “ W R eller -NHN=C b (hydrazono), är lika eller olika och äë C 1_3-alxyl eller, b x _. 466 309 10 15 20 25 30 35 t 38
4. Föreningar enligt krav 1, kännetecknade därav, att de är 1-((1,1-dimetyletyl)anino)-3-((2-hydrazino-4- pyrimidinyl)oxif-2-propancl, 1-((2-hydrazino-4-pyrimidinyl)oxi)-3-((2-(1H-indol-3- yl)-1,1-dimetyletyl)amino)-2-propanol, 1-((1,1-dimetyl-2-fenyletyl)aminc)~3~((2fhydrazino-4- pyrimidinyl)oxi)-2-propanol, 1-((1,1-dimetyI-2-(Z-tienyl)ety1)amino)-3-((2fhydra- zino-4-pyrimidinyl)oxi)-2-propanol, 1- ( (1 , 1-dimety1-2- (2-tienyl)'e.tyl)aminc>) -3- ( (2- (2- (1-metyletyliden)hydrazino)pyrimidin-4-yl)oxi)-2- propanol, . _ ' ' 1-((1,1-dimetyl-2-fenyletyl)amino)-3-4(2-(2-(1-metylf etyliden)hydrazinc)pyrimidin-4-yl)cxi)-2-propanol, 1-((1,1-dimetyl-2-(3-bensctienyl)etyl)amino)-3-((2- hydrazino-4-pyrimidinyl)oxi)-É-propanol, 1-((5-brom-2-hydrazinev4-pyrimidinyl)cxi)-3-((1,1- dimetyl-2-(3-bensotienyl)etyl)amino)-2-propanol, 1-( ( s-brom-z- (z- (1-metyletyliaénznyammrpyrimiame 4-y1)0xiå-3-K(1,1-dimetyl-2-(3~bensotienyl)etyI)amino)- 2-propanol, - ' l 1-((5-brom-2-(2-(1-metyletyliden)hydrazino)pyrimidin- 4-yl)oxi)-3-I(1,1-dimetyletyl)amino)~2-propanol,¶ 1-((5-brom-2-(2-(1-metyletyliden)hydrazinc)pyrimidinf 4-yL)oxíJ-3-((1,T-dimetyl-2-(2-tienyL)etyL)amino-25 propanol, d ' Q ' 1-((1|T-dimetyl-2-(3-tienyl)etyí)amina)-3-((2-(2-(1- metyletyliden)hydrazino)pyrimidin-4-yI}cxi)-Zfgropancl, T-((5-brom-2*(2-(1-metyletyliden)hydrazino)pyrimidin- 4-yI)oxi)-3-((1,1:§}metyl-2-(3ftienyl)etyl)amino)-2- propanol,' :I 1-((T,1-dimetyl-2-(24tíenyl)etyI)amino)-3-((5-mety1- _ 2-(2-(1-metyletyliden)hydrazino)pyrimidin-4-yl)oxi)- 2-prupauol, ,- _ _ T-((1,1-áimetyletyllamina)-3-t(5-metyl-2-(2-(1-metylf, etyliåen)hydzazino)pyrimiåin-4-ylïoxi)-2-pfcpancl, T-((T,T-šimetylrí-fenyletyílamínG¥~&P{Cíëmetylrír (Z-š T-metylety Liden! hgdzzazinc) fli-ïlï exil '- Zspropancl-och 1-((1|T-dimetyl-2-(3-tienyl)-etyllamino)-3-6(5-metyl-_ 2-(2-(1-metyletyliden)hyårazino)pyrim;dinf4-yl)oxi-- 2-propanol. 10 15 20 ~ 25 30 15 .däggdjurl 39 466 so9 5, Farmaceutlsk komposition i doseringsenhets- form lämplig för systemisk administrering till ett k ä n n e t e c k n ä d därav, att den innefattar en farmaceutisk rärare och en effek- tiv men oqiftiq'antihypertensiv mängd av en förening med formeln I Kl _., U Owen-z Ü)-N OH - X2 (I) ver: al ar cl_6-elxyl, eminø, cl_4-acylamin°._=Yflfl°f halogen eller väte: R; R2 är -NHNH2 (hydrazino) eller -NHN=C:: b (hydr:znno),*f där n” een ab är like eller ellxe een a? cba-elkyl elle; fenyl; ' alk är C1_6~alkylen, som antingen är rekkeäfig'elIGr”i~ förgrenadi och n *_ V _ Z är väte,.ienyl, indolyl, tienyl, hensntiengl, hqnsoee, en furanyl eller bensimidazolyl, företrädesvis en mängd av från 0,l'pg till 100 mg av föreningen pe: kila..f ,._ë: kroppsvikt.r ' _ E. Förfarande får framställning av en förening . med formeln I enligt krav 1 n e _ RI l:(:::) :f"“]?'ñ\finelu4: . >-u nu J " - 2 I? R _ (fi " och fiarmaceutiskt godtagbara syrzaàgitinnsezíter därav, 1 vilken formel R1 är CI_6-alkyl, amino, CI_¿gac§lamina, cyeno, halogen' eller väte; 40 466 509 10 15 20 25 Jaa 35 _ a* R2 är -NHNH2 (hydrazino)-eller -NHN~C:: b (hydrazono), där-Ra ooh Rb är lika eller olika och äå C1_3-alkyl eller 'fenyl; alk är C1_6-alkylen, som antingen är rakkedjig eller förgrenad;-och 2 är väte, ienyl, indolyl, tienyl, bensotienyl, benso- furanyl eller bensimidazolyl, k.ä n n e t e c k - n a t därav, att man (a) kopplar en X-eubstituerad pyrimidin med formeln IV (IV) vari X är hydroxyl eller halogen, RL har ovan angivna. betydelse och R2 är halogen, med (1) en lämplig W-substituerad'propanol.eller propanolförstadieförening III, som kan vara antingen IIIA, IIIB, IIIC eller IIIB, varviä IIIA är U'/~\r--T 0 \7/“'c U (IIIA), där D är väte eller fenyl:.G är_gruppenf(-alk-Z), vari alk är C1_6-alkylen och Z är väte, Éenyl, indol, tienyl, hensotienyl, bensofuranyl eller beneimläazolyl; och W är halogen, när X är hydroxyl, och W“är hydroxyl, när X är hzlcgén; " IIIB är ' 10 15 20 25r 30 41 466 309 vari W och G har ovan angivna betydelser; I IIIC är . w/\(f (IIIC) vari W har ovan angivna betydelse; och IIID är (IIID) vari W har ovan angivna betydelse; och därefter , (b) om en förening IIIA användes i steg (a), den kopplade mellanprodukt som bildas i steg (a) ovan underkastas hydrolys för bildning av förening I; eller om förening IIIC användes i steg (a),den kopp- lade mellanprodukt som bildas i steg (a)_underkastas aminering med HZNG, vari G har ovan angivna.be:ydelse,'ffâ för bildning av förening I; g eller om förening IIID användes i steg (a),den koppšsv- f lade mellanprodukt som bildas i steg (a) underkastas* fr f hydrolys, aktivering av den ändstående hydroxigruppen ;~ och aminolys med HZNG (vari G har.ovan angivna betydel-- se) för bildning av förening I, och att man dä¿gfiüæ;W (a) om hydrazinanalogen önskas underkastar en erhállen förening med formeln I behandling med hydrazin för hilår * ning av 2-hydrasinoanalogen_av föreningen med formeln Ii' v. v... 42 466 309 RI _'flH-alk-Z N H 5 Mümz "” (1: Ez I IEEHZ) eller _ _ (b) om_hydrazonoanalQgen önskas.hehandlap den 10 15 20 30 IS 1 steg (a) ovan erhållna produkten med en karbonyl- förening med formeln VII 'd (VII) vari Ra oçh Rb har ovan angivna betydelser, under sura betingelser så att man erhåller en förening med _ formeln NH¥lIß4I
SE8402476A 1983-05-09 1984-05-08 1-pyrimidinyloxi-3-hetarylalkylamino-2-propanoler, farmaceutisk komposition och framstaellning daerav SE466309B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/493,124 US4517188A (en) 1983-05-09 1983-05-09 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8402476D0 SE8402476D0 (sv) 1984-05-08
SE8402476L SE8402476L (sv) 1984-11-10
SE466309B true SE466309B (sv) 1992-01-27

Family

ID=23958998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8402476A SE466309B (sv) 1983-05-09 1984-05-08 1-pyrimidinyloxi-3-hetarylalkylamino-2-propanoler, farmaceutisk komposition och framstaellning daerav

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4517188A (sv)
JP (1) JPS59206364A (sv)
KR (1) KR900005015B1 (sv)
AT (1) AT392966B (sv)
AU (1) AU576761B2 (sv)
BE (1) BE899608A (sv)
CA (1) CA1279064C (sv)
CH (1) CH659247A5 (sv)
CY (1) CY1522A (sv)
DE (1) DE3416976A1 (sv)
DK (1) DK166583C (sv)
ES (3) ES8604529A1 (sv)
FI (1) FI80268C (sv)
FR (1) FR2545825B1 (sv)
GB (1) GB2139623B (sv)
GR (1) GR81557B (sv)
HK (1) HK17590A (sv)
IE (1) IE57410B1 (sv)
IT (1) IT1175492B (sv)
LU (1) LU85354A1 (sv)
NL (1) NL8401450A (sv)
PT (1) PT78570A (sv)
SE (1) SE466309B (sv)
SG (1) SG4890G (sv)
ZA (1) ZA843378B (sv)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4598149A (en) * 1984-03-02 1986-07-01 Merck & Co., Inc. 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents
US5177215A (en) * 1984-11-12 1993-01-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compounds and pharmaceutical use thereof
PH22520A (en) * 1984-11-12 1988-10-17 Yamanouchi Pharma Co Ltd Heterocyclic compounds having 4-lover alkyl-3-hydroxy-2-lower alkyl phenoxy-lower alkylene-y-group, and process of producing them
JPS6242974A (ja) * 1985-08-20 1987-02-24 Ube Ind Ltd ピリミジニルオキシアルカン酸アミド誘導体および除草剤
US5030640A (en) * 1989-01-05 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof
WO1997037967A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US7037916B2 (en) 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
JP2004519428A (ja) * 2000-10-25 2004-07-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カルシライティック化合物
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20080249115A1 (en) * 2003-09-08 2008-10-09 The Government Of The United States Of America, As Non Peptide Agonists and Antagonists of Adrenomedullin and Gastric Releasing Peptide
DK1889198T3 (da) 2005-04-28 2015-02-09 Proteus Digital Health Inc Farma-informatiksystem
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL300886A (sv) * 1962-11-23
US4042586A (en) * 1972-05-05 1977-08-16 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazines
US4193995A (en) * 1972-05-05 1980-03-18 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazine compounds and compositions
US4195090A (en) * 1973-02-20 1980-03-25 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)pyridine derivatives and pharmaceutical compositions therewith
AR208397A1 (es) * 1973-02-20 1976-12-27 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la elaboracion de compuestos de 1-piridiloxi-2-hidroxi-3-amino-propano1-piraziniloxi-2-hidroxi-3-amino-propano y 1-pirimidiniloxi-2-hidroxi-3-amino-propan
CH584209A5 (en) * 1973-02-20 1977-01-31 Ciba Geigy Ag 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity
CH567484A5 (sv) * 1973-04-05 1975-10-15 Sandoz Ag
JPS5839832B2 (ja) * 1974-02-20 1983-09-01 チバ ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト 新規ピラジン化合物の製法
US4139623A (en) * 1974-05-14 1979-02-13 C-G Corp. Cyclic-substituted derivatives of 1-amino-2-propanol
CH588308A5 (sv) * 1975-02-18 1977-05-31 Escher Wyss Ag
GB1585950A (en) * 1976-08-02 1981-03-11 Ici Ltd Pyrimidine compoudns and their use as herbicides
IT1165040B (it) * 1979-04-23 1987-04-22 Isf Spa Alcossialchilidenidrazinopiridazione e procedimento per la loro preparazione
JPS55151570A (en) * 1979-05-15 1980-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Pyrimidine derivatives, their preparation and antimicrobial for agriculture
US4312398A (en) * 1979-09-28 1982-01-26 The Boeing Company Method of forming fiber and metal composite structures
US4400201A (en) * 1980-12-15 1983-08-23 Sandoz Ltd. Novel pyrimidinyl ethers, their use as herbicides, herbicidal compositions comprising said pyrimidinyl ethers and processes for the preparation thereof
US4321398A (en) * 1981-05-07 1982-03-23 Mead Johnson & Company Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols

Also Published As

Publication number Publication date
ZA843378B (en) 1984-12-24
DK166583B (da) 1993-06-14
GR81557B (sv) 1984-12-11
ES8604529A1 (es) 1986-02-01
ATA152284A (de) 1990-12-15
PT78570A (en) 1984-06-01
CY1522A (en) 1990-11-16
FR2545825B1 (fr) 1987-10-09
AU576761B2 (en) 1988-09-08
FI841841A0 (fi) 1984-05-08
FI80268C (sv) 1990-05-10
ES551966A0 (es) 1986-12-16
DE3416976A1 (de) 1984-11-15
AU2779284A (en) 1984-11-15
IT1175492B (it) 1987-07-01
US4517188A (en) 1985-05-14
HK17590A (en) 1990-03-16
ES545198A0 (es) 1987-03-16
ES8704154A1 (es) 1987-03-16
DK166583C (da) 1993-10-25
AT392966B (de) 1991-07-25
DK227884A (da) 1984-11-10
KR840008798A (ko) 1984-12-19
SG4890G (en) 1990-07-13
CH659247A5 (de) 1987-01-15
GB8411636D0 (en) 1984-06-13
GB2139623B (en) 1987-01-21
KR900005015B1 (ko) 1990-07-16
IT8420841A0 (it) 1984-05-08
IE841137L (en) 1984-11-09
FI80268B (fi) 1990-01-31
DK227884D0 (da) 1984-05-08
SE8402476L (sv) 1984-11-10
ES8702372A1 (es) 1986-12-16
CA1279064C (en) 1991-01-15
LU85354A1 (fr) 1985-03-21
SE8402476D0 (sv) 1984-05-08
GB2139623A (en) 1984-11-14
JPS59206364A (ja) 1984-11-22
FR2545825A1 (fr) 1984-11-16
FI841841L (fi) 1984-11-10
BE899608A (fr) 1984-11-08
IE57410B1 (en) 1992-08-26
NL8401450A (nl) 1984-12-03
ES532282A0 (es) 1986-02-01
IT8420841A1 (it) 1985-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE466309B (sv) 1-pyrimidinyloxi-3-hetarylalkylamino-2-propanoler, farmaceutisk komposition och framstaellning daerav
RU2096411C1 (ru) Производные бензимидазолона, смеси их изомеров или их кислотно-аддитивные соли в качестве антагониста рецептора 5-ht*00i*00a и 5-нт*002
CN101636397B (zh) 脲类化合物、其制备方法及其医药用途
KR100915481B1 (ko) 아미노퀴나졸린 화합물
AU2001271022B2 (en) Propane-1,3-dione derivatives
JPS63146871A (ja) ベンゾイミダゾ−ル誘導体
KR20010021538A (ko) 트리아졸 화합물 및 도파민-ｄ₃-리간드로서의 그의 용도
JPWO2002002533A1 (ja) プロパン−１，３−ジオン誘導体
JP2002513387A (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
AU2470900A (en) Non-peptide gnrh agents, methods and intermediates for their preparation
JPS6056143B2 (ja) アミジン誘導体ならびにその製造法
JPH08269059A (ja) 新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法
DE69704060T2 (de) Tetrahydroisochinolinderivate und ihre pharmazeutische anwendung
JPWO2012153729A1 (ja) ヘテロ芳香環誘導体
CA2781858C (en) Modulators of tnf-.alpha. signaling
KR20020063629A (ko) 미세교세포 활성화와 관련된 질병의 치료를 위한1,2-디아릴 벤즈이미다졸
JP2001525399A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性作動薬
WO2007042669A2 (fr) DERIVES DE LA 4-AMIN0-QUINAZ0LINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE COMME MODULATEURS DU RECEPTEUR MCHl
EP3348547A1 (en) Novel benzimidazole compound and pharmaceutical use of same
AU2001259691A1 (en) Modulators of TNF-alpha signaling
JP2000505428A (ja) ヒスタミンｈ▲下３▼レセプターリガンド
JPH09510706A (ja) ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体
JP4627882B2 (ja) Ｄ４−アンタゴニスト活性を有するベンズイソキサゾール誘導体
JP2000044553A (ja) 新規ｉｌ―１阻害剤の合成に有用なフランスルホンアミド化合物の能率的な製造方法
WO2007042668A1 (fr) Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique dans le traitement d&#39; un dysfonctionnement lie au recepteur 1 de la mch

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8402476-9

Effective date: 19941210

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8402476-9

Format of ref document f/p: F