CH659247A5 - 1-pyrimidinyloxy-3-alkylamino-2-propanol-verbindungen. - Google Patents

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CH659247A5
CH659247A5 CH2253/84A CH225384A CH659247A5 CH 659247 A5 CH659247 A5 CH 659247A5 CH 2253/84 A CH2253/84 A CH 2253/84A CH 225384 A CH225384 A CH 225384A CH 659247 A5 CH659247 A5 CH 659247A5
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oxy
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John E Lawson
William L Matier
Herbert R Roth
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Bristol Myers Co
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Description

Die Erfindung betrifft l-Pyrimidin-4-yloxy-3-alkylami-nopropan-2-ol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind biologisch aktiv und insbesondere als Antihypertensiva Vasodilatoren und/oder ß-Blocker nützlich.
Hinsichtlich von Verbindungen, die Wirkung als adre-nerge ß-Blocker und/oder gefässerweiternde Eigenschaften besitzen und zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen brauchbar sind, ist ein umfangreicher Stand der Technik bekannt, der auch Verbindungen der 3-(Aryloxy)-2-hydro-xypropylamin-Reihe umfasst. Derartige Verbindungen werden strukturell durch Propranolol verkörpert, das chemisch
55
worin Y für einen substituierten oder unsubstituierten Aryl-oder Hetarylrest steht; und Z einen Alkyl-, Alkylphenyl- oder Alkylhetarylrest darstellt, beschrieben.
In der US-PS 4 321 398 vom 23. März 1982 beschreiben Matier et al. Verbindungen, wobei Y einen substituierten Phenylrest bedeutet und Z für eine Alkylthienyl- oder Alkyl-benzothienyl-Einheit steht.
In der am 3. September 1982 eingereichten US-SN 414 748 beschreibt Kreighbaum Verbindungen, wobei Y ein substituiertes Pyridinsystem bedeutet und Z für eine Alkylin-dolyl-Einheit steht.
In der südafrikanischen Patentanmeldung 741 070 mit Prioritätsdatum vom 20. Februar 1973 beschreiben Frei et al. Verbindungen, wobei Y ein Pyrimidinringsystem bedeutet, das unsubstituiert oder durch zahlreiche Reste substituiert sein kann. Z steht bei diesen Verbindungen für einen Alkyl-oder Alkylphenylrest. In dieser Patentanmeldung sind jedoch keine Hydrazin- oder Hydrazon-Substituenten am Pyrimidin-ring beschrieben.
In der US-PS 4 139 623 vom 13. Februar 1979 beschreiben Jaeggi et al. Verbindungen, wobei Y einen substituierten Pyrimidinring bedeutet und Z für einen Alkoxyphenyl- oder Alkoxypyrimidinrest steht.
In den US-PSen 5 042 586 (Ausscheidung) vom 16. August 1977 und 4 193 995 vom 18. März 1980 beschreiben Wasson et al. Verbindungen, wobei Z einen Alkyl-, Alkylphenyl- oder Alkylindolylrest bedeutet und Y für ein Pyrazin-ringsystem steht.
In der US-PS 4 324 788 vom 13. April 1982 beschreiben Dorigotti et al. Verbindungen, wobei Z einen Alkyl-, Cycloal-kyl- oder Alkylphenylrest bedeutet und Y für ein Hydrazon-substituiertes Pyridazinringsystem steht.
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Dieser Stand der Technik kann von der vorliegenden Erfindung durch folgende Merkmale unterschieden werden. (1)
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen eine Propoxy-Pyrimidin-Ringstrukturkomponente, (2) der Pyrimidinring ist optimal in 2-Stellung mit einem Hydrazino-oder Hydrazonorest substituiert und (3) Z kann einen Alkylthienyl-, Alkylbenzothienyl-, Alkylbenzofuranyl- oder Alkyl-benzimidazolylrest neben einem Alkylindolyl-, Alkylphenyl-und Alkylrest bedeuten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
NH-alk-Z
(I)
In der Formel I bedeuten R1 einen C^-Alkyl-, Amino-, Acylamino-, Cyanorest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom; R2 ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder einen Amino-, Acylamino-, Hydrazino-, Hydrazono- oder Phenylrest; alk einen geradkettigen oder verzweigten Q_6-Alkylen-rest; und Z ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl-, Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylrest.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind nützlich als aktive Komponenten in kardiovaskulären Mittel mit vasodi-latierender Wirkung und Wirkung als adrenerge ß-Blocker. Diese Verbindungen sind als antihypertensive Mittel brauchbar.
Es gibt zwei bevorzugte Verbindungsgruppen. Bei der ersten Gruppe (IA) bedeutet R2 einen Hydrazino- oder Hydra-zonorest, bei der zweiten Gruppe (IB) bedeutet R2 dagegen ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Amino-, C^ Acylamino- oder Cyanorest und Z steht für einen Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylrest.
Die Erfindung umfasst die Verbindungen der obigen Strukturformel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. In der Formel I kann R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Amino-, Q^-Acylamino- oder Cyanorest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeuten. Vorzugsweise steht R1 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, oder einen C^-Alkylrest. R2 kann ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder einen Amino-, C ^4-Acylamino-, Hydrazino-, Hydrazono- oder Phenylrest bedeuten, wobei ein Hydrazino- oder Hydrazonorest bevorzugt ist. Die Hydrazono-Substituenten besitzen vorzugsweise die allgemeine Strukturformel
20
25
35
r
-NHN=C
45
50
worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, einen Ci_.3-Alkyl- oder Phenylrest bedeuten. Weiter bedeutet in der Formel I alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylen-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen t-Butylenrest. Z ist ausgewählt unter einem Wasserstoffatom oder einem Phenyl-, Indol-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylrest. Vorzugsweise bedeutet Z einen Phenyl-, Indolyl-, Thienyl- oder Benzothienylrest.
Die beiden bevorzugten Verbindungsgruppen (IA und IB) der erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich dadurch, dass bei der Gruppe IA R2 einen Hydrazino- oder Hydrazonorest bedeutet, wohingegen bei der Gruppe IB R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Amino- > C1-4-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet, Z jedoch lediglich für einen Indol-, Thiophen-, Benzothiophen-, Benzofuran- oder Benzimidazolrest steht.
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Für die medizinische Anwendung werden pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze (d.h. solche Salze, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des organischen Kations beiträgt) bevorzugt. Die Säureadditionssalze werden erhalten durch Umsetzung einer organischen Base der Struktur I mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise in Lösung, oder durch ein in der Literatur detailliert beschriebenes und jedem Fachmann zugängliches Standardverfahren. Beispiele brauchbarer organischer Säuren sind Carbonsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Bernsteinsäure, Pamosäure, Cyclaminsäure, Pivalinsäure und dergl.; brauchbare anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HJ; Schwefelsäure; Phosphorsäure; und dergl.
Die Erfindung umfasst auch alle optisch isomeren Formen der erfindungsgemässen Verbindungen, d.h. z.B. Enan-tiomerenmischungen, racemische Modifikationen sowie die einzelnen Enantiomeren und Diastereoisomeren. Die einzelnen optischen Isomere der Propanolamin-Verbindungsklasse, zu denen die erfindungsgemässen Verbindungen gehören, wurden in der Regel nach einem der folgenden vier Verfahren erhalten. (1) Fraktionierte Kristallisation chiraler Säuresalzderivate; (2) Derivatisierung mit einem chiralen organischen Reagens, Auflösung und Wiedererzeugung der ursprünglichen Verbindung in optisch aktiver Form; (3) Synthese des optischen Isomeren unter Verwendung chiraler Zwischenprodukte; und (4) Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler, stationärer Phasen. Die Anwendung dieser vier Methoden ist dem Fachmann bekannt.
Tierversuche mit den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I haben ergeben, dass sie starke vasodilatatorische Eigenschaften zusammen mit einem unterschiedlichen Grad an adrenergischer ß-Rezeptorblockierungswirkung und intrinsischer sympathomimetischer Aktivität besitzen. Bei den bevorzugten Verbindungen liegt eine besonders wünschenswerte Kombination dieser Eigenschaften, gegebenenfalls zusammen mit ergänzenden pharmakologischen Wirkungen vor. Die Verbindungen sind daher insbesondere für spezifische kardiovaskuläre Indikationen, z.B. als antihypertensiv wirkende Mittel, brauchbar. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I kann an verschiedenen Tiermodellen gezeigt werden, die die Bestimmung des Antagonismus von Iso-proterenol bei intravenös behandelten, anästhesierten Hunden (adrenergische ß-Rezeptorwirkung), der spontanen hy-pertensiven und DOCA-Salz-hypertensiven Wirkung bei Ratten (antihypertensive Wirkung), der durch Angiotensin aufrechterhaltenen Ganglienblockierung bei Ratten (vasodilatatorische Wirkung) sowie verschiedene andere Tier- und Labormodelle umfassen [vgl. Deitchman et al., Journal Pharma-cological Methods 3,311-321 (1980)].
Die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen als Antihypertensiva, Vasodilatatoren und/oder andrenerge ß-Blocker umfasst die systemische Verabreichung auf oralem und parenteralem Weg einer wirksamen, nichttoxischen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon. Eine wirksame Menge bedeutet eine Dosis, die die oben erwähnten, gewünschten pharmakologischen Wirkungen ohne unerwünschte toxische Nebenwirkungen hervorruft, wenn man sie an Säugetiere einschliesslich des Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen, verabreicht. Die Dosierung kann in Abhängigkeit von der zu behandelnden Person und der Verabreichungsart variieren, wobei eine Dosis von etwa 0,1 mcg bis 100 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon im allgemeinen zu dem erwünschten therapeutischen Effekt führt.
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Das Grandgerüst (I) der erfindungsgemässen Verbindun- Verbindung (III), eine anschliessende Hydrolyse und/oder,
gen kann durch ein allgemeines Verfahren aufgebaut werden. falls erforderlich, eine Aminolyse mit der substituierten Ami-
Dieses Verfahren umfasst die Umsetzung einer X-substituier- nokomponente der entsprechenden Verbindung der Formel I.
ten Pyrimidinverbindung (IV) mit einer geeigneten W-substi- Im Rahmen der vorliegenden Erfindung steht Me für eine tuierten Propanolverbindung oder einer Propanol-Zwischen- Methylgruppe.
Allgemeine Verfahren
55
Bei dem oben erwähnten, allgemeinen Verfahren bedeutet no)-3-hetaryloxy)-2-propanolverbindungen, die in den bei der die Gruppe D ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise eine Diskussion des Stands der Technik erwähnten Patenten und
Phenylgruppe; G steht für den Rest [-alk-Z]; X bedeutet eine Publikationen beschrieben sind. Dieses Verfahren umfasst die
Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, vorzugsweise ein Umsetzung eines geeignet substituierten Pyrimidins mit:
Chloratom; W bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein 60 Chloratom, wenn X für eine Hydroxygruppe steht, und eine
Hydroxygruppe, wenn X ein Halogenatom bedeutet. Im all- (A) einer 3-(G-subst.-Oxazolidin-5-yl)-methanol-Verbin-gemeinen werden die Hydroxygruppen tragenden Reaktanten dung (oder Methylhalogenid) zu der Verbindung IIA und vor der Umsetzung mit den Halogengruppen aufweisenden nachfolgende Hydrolyse; oder
Zwischenprodukten zunächst mit einer starken Base in das 65 (B) einem G-subst.-Aminopropandiol (oder Halogenpro-
entsprechende Oxidanion überführt. panol) der Formel HIB; oder
Dieses Verfahren umfasst die aus dem Stand der Technik (C) Glycidol zu der Verbindung HC und nachfolgende bekannten Methoden für die Herstellung von l-(subst.-Ami- Aminierung mit H2NG; oder
(D) einem cyclischen Ketal zu der Verbindung IID und nachfolgende Hydrolyse, Aktivierung der endständigen Hydroxygruppe und Aminolyse mit H2NG.
Die Methode B ist im Rahmen des obigen Prozesses bevorzugt. Die Hydrolyseschritte im Rahmen des obigen allgemeinen Verfahrens werden im allgemeinen mit verdünnter Mineralsäure mit einer Konzentration von 0,IN bis IN bei einer Temperatur von etwa 20 bis 100 °C durchgeführt. Die Aminierungsreaktionen im Rahmen des allgemeinen Verfahrens werden durchgeführt, indem man ein Amin der Formel
7 659 247
H2NG mit einem Epoxyether (IIC) oder einem Propandiol (aus IID) entweder in Substanz oder in Gegenwart eines reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel erhitzt. Es ist weder ein Katalysator noch ein Kondensationsmittel erforderlich. Die Reaktionstemperatur liegt geeigneterweise bei etwa 60 bis 5 200 C.
Zum besseren Verständnis der einzelnen, vom allgemeinen Verfahren umfassten Reaktionswege werden die Stufen A bis D nachfolgend anhand von spezifischen Materialien beispielhaft näher erläutert.
Reaktionsweg A
ci
♦ «n—i
KU
■NH-
0N^/H-CMe3 THF
(IV)
Ph (IIIA)
rr
OL
-VI ' VT
o Jj-CMe,
Ph
H2tr TT NH2 (IIA)
IN HCl
0"
NH.
NHCMe,
OH
(I)
Diese Reaktionsfolge wird durchgeführt, indem man die umsetzt und nachfolgend zur Herstellung des entsprechenden Chlorpyrimidinverbindung (IV) mit dem Kaliumsalz von Produkts der Formel I die Verbindung IIA einer sauren Hy-3-( 1,1 -Dimethylethyl)-2-phenyl-5-oxazolidinmethanol (IIIA) drolyse unterwirft.
45
659 247
Gemäss dem Reaktionsweg B behandelt man Chlorpro-pandiol mit einem geeigneten Amin (V) in Ethanol. Das An-ion des erhaltenen Aminopropandiols (IIIB), das unter Verwendung einer starken Base, wie Natriumhydrid oder Kali-um-t-butoxid, hergestellt wird, lässt man mit einem bestimmten Chlorpyrimidin zu der entsprechenden Verbindung der Strukturformel I reagieren.
CH
ci
Reaktionsweg C
^<3
(IIIC)
Ph
(IV)
CN
(HC)
H2NCMe3
(V)
NHCMe,
Gemäss dem Reaktionsweg C wird 4-Hydroxy-2-phenyl- Die erhaltene Epoxy-ZwischenVerbindung (HC) wird mit t-5-pyrimidincarbonitril mit Epichlorhydrin (IIIC) alkyliert. 35 Butylamin (V) zu der entsprechenden Verbindung der Strukturformel I aminiert.
Reaktionsweg D
ci ho--N^
He'^N \'H
KU
THF
(IV)
(IIIS)
(IID)
HCl EcOH
(I)
(VI)
Der Reaktionsweg D umfasst die Bildung des Anions von Solketal (IIID) und die anschliessende Umsetzung mit einem Chlorpyrimidin (IV). Saure Hydrolyse des Pyrimidinyloxyke-tals (IID) liefert das entsprechende Pyrimidinyloxypropan-diol (VI). Nachfolgende Aktivierung der endständigen Hydroxygruppe und Aminierung mit der Verbindung V ergibt die entsprechende Verbindung der Formel I.
Die bei den obigen Synthesen verwendeten Zwischenprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Verwendung von literaturbekannten Standardmethoden hergestellt werden. Beispielsweise kann man Uracile wie folgt chlorieren [vgl. Mulvey et al., J. Heterocycl. Chem., 10,79 (1973); Koppel et al., J. Org. Chem. 27,181 (1962)].
1 659 247
Die heterocyclischen Alkylaminopropanol-Zwischenver-bindungen (IIIB), die beim bevorzugten Reaktionsweg B Anwendung finden, werden hergestellt, indem man ein geeignet substituiertes heterocyclisches Alkylamin mit 3-Chlor-l ,2-propandiol in Alkohol, der Natriumcarbonat enthält, unter 5 Rückfluss umsetzt. Diese Umsetzung wird durch das nachstehende Reaktionsschema, das im wesentlichen die erste Stufe des Reaktionsweges B darstellt, erläutert. Dabei besitzen alk und Z die im Zusammenhang mit der Formel I angegebenen Bedeutungen.
10
H2N-alk-Z
Base
AI tohol
NH-alk-Z
*NH
S -^ 0
i
R=H, C]_4-Alkyl, Br
POCl,
<rci5)
M/25 090
15
(V)
(IIIB)
Die einen Hydrazino- und Hydrazonorest enthaltenden ^ci Verbindungen der Formel I erhält man aus denjenigen Ver-20 bindungen der Formel I, die einen Chlorsubstituenten am Py-rimidinring aufweisen. Die entsprechenden Umsetzungen (IV) sind im nachfolgenden Schema erläutert.
ò-
OH
H.Nlffl,
NH-alk-A »
THF
Cl
(I, FZ - Cl)
VHNH,
H-alk-Z
N OH
HCl
Ra-C-Rb
HNIJ-C
NH-alk-Z
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 oder R2 einen Aminorest bedeuten, können durch Acylierung der Amino-gruppe in die entsprechenden Acylamino-Verbindungen überführt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gemäss den Definitionen in den Ansprüchen 9-14. Verschiedene Herstellungsverfahren werden nachfolgend erläutert, wobei die Stufen a bis d de. obigen Reaktionswegen A bis D entsprechen.
Herstellung der Verbindungen IA
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IA
NH-alk-Z
55
60
65
(IA)
worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen C] 6-Alkyl-, Amino-, C; 4-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet;
1 Ra
R2 für -NHNH2 oder -NHN = C steht, wobei Ra und
Rb
Rb, die gleich oder verschieden sein können, eine C, 3-Alkyl-oder Phenylgruppe bedeuten; alk einen geradkettigen oder verzweigten Ci_6-Alkylenrest bedeutet; und Z ausgewählt ist unter einemWasserstoffatom oder einem Phenyl-, Indol-, Thiophen-, Benzothiophen-, Benzofuran- oder Benzimida-zolrest, umfasst zunächst die Anwendung einer der folgenden Variationen (la-d), ausgehend von einer Chlorpyrimidinver-bindung der Struktur IV mit R2 = Cl und endend mit einer Zwischenverbindung der Struktur I mit R2 = Cl. Die vier, unten als a bis d angegebenen Verfahrensvariationen, bedeuten mögliche Synthesewege, die für die erste Verfahrensstufe ausgewählt werden können. Das Verfahren wird entweder durch Einführung einer Hydrazingruppe in Stufe 2, wenn das entsprechende Hydrazin-Produkt erwünscht ist, oder durch Hydrazonbildung (Stufe 3), wenn das entsprechende Hydra-
659 247 10
zon-Produkt erwünscht ist, abgeschlossen. Das gesamte Ver- 0
fahren umfasst folgende Stufen (wobei die Stufen a bis d den w ^"X/ l (IIIC)
oben erwähnten Stufen A bis D entsprechen).
(1) Umsetzung einer 2-Chlorpyrimidinverbindung der allgemeinen Strukturformel IV worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei
5 man die Zwischenverbindung der Formel HC erhält
X
l1-EPi
Cl
(I"> ,
(IIQ
worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Q 6-Alkyl-, Amino-, Acylamino- oder Cyanorest bedeutet; "
und X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet; 15
mit worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, (Ami-
nierung von HC mit V
(a) einer Oxazolidinverbindung der Formel IIIA
H2N-alk-Z (V)
20
W ""N worin alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
o Lu, y /TTTAÌ ergibt die Zwischenverbindung I mit R2=Cl); oder
V (d)Solketal der Formel IIID
D
25
worin D ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise eine Phenyl- q j-, (HID)
gruppe bedeutet; alk und Z die oben angegebenen Bedeutun- „X^
gen besitzen; und W ein Halogenatom, vorzugsweise ein
Chloratom, wenn X für eine Hydroxygruppe steht, und eine 3o worin w die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei Hydroxygruppe bedeutet, wennX fur em Halogenatom steht; man die Verbindungen der Formel IID wobei man die Zwischenverbindung der Formel IIA erhalt
R1 Rl
35
K
/fy-^ltn aiA) "-Q/ t~1 (iid»
( - - , N v,
. ^-alk-Z ci X
C1 40 (HD)
worin R1, D, alk und Z die im Zusammenhang mit der Formel IIIA angegebenen Bedeutungen besitzen. Hydrolyse von erhält
IIA ergibt die in Stufe 2 einzusetzende Zwischenverbindung I 45 worin'Ri die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und anschliessende Hydrolyse zu der Pyrimidinyloxypropandiol-Verbindung VI
NH-alk-Z 50
R1
(I:R2=C1) °H (VI)
55 \ N' OH
(b) einer Aminopropandiolverbindung (oder einer Halo- C1 genpropanolverbindung) der Formel IIIB
60 worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Die Be-CTTTRÌ Handlung von VI mit Methansulfonylchlorid zur Aktivierung NFI-alk-Z UW ) <jer endständigen Hydroxygruppe erlaubt die leichte Aminie-
rung mit V zu I mit R2=Cl.
worin W, alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besit-65
zen, (dieser Reaktionsweg ergibt direkt die Zwischenverbin- (2) Umsetzung der in Stufe 1 hergestellten Zwischenver-
dung I mit R=Cl); oder bindung der Formel I mit Hydrazin zu der 2-Hydrazinover-
(c) Glycidol der Formel IIIC bindung der Formel I
11
659 247
Çr^"
NH-alk-Z
-0 'N'
(IV)
NHNH.
(I: R2 = NHNH2)
(3) Wenn das gewünschte Endprodukt ein Hydrazonderivat ist, Behandlung des in Stufe 2 erhaltenen Hydrazinderi-vats mit einer entsprechenden Carbonylverbindung der Formel VII
io worin R1 und R2 die oben im Zusammenhang mit IB angegebenen Bedeutungen besitzen; und X eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet; mit
(a) einer Oxazolidinverbindung der Formel IIIA
0 N-alk-Z
V
D
(IIIA)
O
Ra-C-Rb
(VII)
worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter sauren Bedingungen, wobei man die Verbindungen
^-Ra der Formel I mit R2=N HN=C erhält
Rb
NKN-C
NH-alk-Z
R
(I: R2 - NEN-C^
worin D ein Wasserstoffatom oder vorzugsweise eine Phenyl-gruppe bedeutet; alk und Z die im Zusammenhang mit der Formel IB angegebenen Bedeutungen besitzen; und W ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, wenn X für eine Hydroxygruppe steht, und eine Hydroxygruppe bedeutet, wenn X für ein Halogenatom steht; wobei man die Zwischenverbindungen der Formel IIA erhält alk-Z
(IIA)
worin R1, R2, D, alk und Z die oben angegebenen Bedeutun-gen besitzen, (Hydrolyse von IIA ergibt die Verbindungen IB); oder
(b) einer Aminopropandiolverbindung (oder einer Halo-genpropanolaminverbindung) der Formel IIIB
Herstellung der Verbindungen IB
Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IB
NH-alk-Z
40
OH
NH-alk-Z
(IIIB)
45
worin W, alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man die Verbindungen der Formel IB erhält; oder (c) Glycidol der Formel IIIC
50
(IIIC)
(IB)
55
worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man die Verbindungen der Formel IIC erhält worin R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen C|.6-Alkyl-, Amino-, C|_4-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet; /^\ R2 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Ami- // \\ no-, Ci _4-Acylamino- oder Phenylrest steht; alk eine geradket- 6o \V tige oder verzweigte 6-Alkylengruppe bedeutet; und Z aus- V— gewählt ist unter einem Indol-, Thiophen-, Benzothiophen-,
Benzofuran- oder Benzimidazolrest; umfasst die Auswahl und die Anwendung einer der folgenden Variationen (a-d)
(entsprechend den oben beschriebenen Stufen A-D).
Das Syntheseverfahren für die Verbindungen IB umfasst die Umsetzungeines Pyrimidin-Ausgangsmaterials der Formel IV
(IIC)
65 worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, (Aminierung von IIC mit V
H,N-alk-Z
(V)
659 247 12
worin alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Nichtwässrige Suspensionen können durch Suspendieren ergibt die Verbindungen IB); oder des Wirkstoffs in Pflanzenöl, z.B. Olivenöl, Sesamöl oder Ko kosöl, oder ein Mineralöl, z.B. flüssigem Paraffin, formuliert (d) Solketal der Formel IIID werden. Die Suspensionen können ein Verdickungsmittel, wie
Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Zur 5 Herstellung einer angenehm schmeckenden, oralen Zusammensetzung können die Formulierungen auch üblicherweise (IIID) für pharmazeutische Mittel verwendete Süssungsmittel und Geschmacksstoffe umfassen, wie Saccharin, Natriumcy-clamat, Zucker und Karamel. Die Mittel können weiterhin 10 Absorptionsmittel, Stabilisierungsmittel, Befeuchtungsmittel worin W die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei uncj puffer enthalten man die Verbindungen IID erhält
Die erfindungsgemässen Verbindungen, die Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre biologischen Wirkungen werden 15 durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung zu begrenzen. In den zur Erläuterung der Syntheseverfahren dienenden, nachfolgenden Beispielen sind die (IID) Temperaturen in °C angegeben, die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die Kernresonanzspektren (NMR) beziehen 20 sich auf die chemische Verschiebung (8), ausgedrückt als parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Bezugsstandard. Die relative Fläche unter den einzelnen Signa-worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besit- len der H-NMR-Spektren entspricht der Zahl der Wasser-zen, (anschliessende Hydrolyse ergibt die Verbindungen VI stoffatome bestimmter funktioneller Gruppen im Molekül.
25 Die Multiplizität der einzelnen Signale ist ausgedrückt als r1 breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiplett (m) oder Du-
blett (d). Die Abkürzungen bedeuten DMSO-d6 (Deuterodi-methylsulfoxid), CDC13 (Deuterochloroform) und sind an-OH sonsten üblich. Die Infrarot-Spektren (IR) umfassen nur sol-
OH (VI)30 che Wellenzahlenangaben (cm- '), die Bedeutung für die
Identifizierung funktioneller Gruppen haben. Die IR-Spek-R2 tren wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als
Verdünnungsmittel aufgenommen. Die Elementaranalysen worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besit- sind in Gew.-% angegeben.
zen). Behandlung der Verbindungen VI mit Methansulfo- 35
nylchlorid führt zur Aktivierung der endständigen Hydroxy- Herstellung der Zwischenverbindungen grappe und erlaubt die leichte Aminolyse mit V zu den Ver- A. Zwischenverbindungen der Formel H2N-Alk-Z bindungen IB.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Her- Beispiel 1
Stellung pharmazeutischer Mittel in Einheitsdosisform, wie 40 a.a-Dimethyl-ß- (thienyl) -ethanamin Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Emulsionen, Suspen- Zu einer Mischung einer 57%igen Ölemulsion von Natri-sionen und dergl., in pharmazeutisch üblicher Weise formu- umhydrid (3,1g, 0,07 Mol), 68 ml Tetrahydrofuran und liert werden. Feste Zubereitungsformen enthalten den Wirk- 6,87 g (0,07 Mol) Diisopropylamin tropft man unter Rühren stoff in Mischung mit nichttoxischen, pharmazeutischen Ex- und unter Stickstoffatmosphäre 5,98 g (0,07 Mol) Isobutter-zipientien, wie inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbo- 45 säure zu. Man erhitzt die Mischung 15 min unter Rückfluss, nat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Na- um die Salzbildung zu vervollständigen. Nach dem Abkühlen triumphosphat; Granulier- und Desintegrationsmittel, z.B. auf 0° gibt man eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan Maisstärke, Stärke oder Alginsäure; Bindemittel, z.B. Stärke, (42 ml einer 1,6 molaren Lösung, 0,07 Mol) in kleinen Portio-Gelatine oder Acacia; und Gleitmittel, z.B. Magnesiumstea- nen zu, wobei man die Temperatur unter 10° hält. Die erhal-rat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können gegebe- 50 tene, trübe Lösung hält man 15 min bei 0° und erwärmt sie nenfalls anhand bekannter Verfahren mit einem Überzug ver- dann 30 min auf 30 bis 35°. Nach erneutem Abkühlen auf 0° sehen werden, um einer Desintegration bei der Absorption im tropft man während 15 bis 20 min 9 g (0,07 Mol) 2-Chlorme-gastrointestinalen Trakt zu widerstehen und damit die Wir- thylthiophen zu, wobei man die Temperatur zwischen 0 und kung über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten. Flüs- 5° hält. Man hält die Mischung 30 min bei 0°, 1 h bei 30 bis sige, zur parenteralen Verabreichung geeignete Zubereitun- 55 35° und kühlt sie dann auf 15°. Dazu tropft man 90 ml Wasser gen umfassen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der und trennt die wässrige Schicht ab. Die organische Phase Verbindungen der Formel I. Wässrige Suspensionen pharma- wäscht man mit einer Mischung aus 50 ml Wasser und 75 ml zeutischer Dosierungsformen der Verbindungen der Formel I Ether. Man vereinigt die wässrigen Extrakte, wäscht sie mit enthalten den Wirkstoff in Mischung mit einem oder mehre- Ether und säuert dann mit konzentrierter HCl an. Das ölige ren, nichttoxischen, pharmazeutischen Exzipientien, die zur eo Produkt wird mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherex-Herstellung wässriger Suspensionen brauchbar sind. Geeig- trakte werden getrocknet (MgS04). Entfernen des Ethers im nete Exzipientien sind beispielsweise Suspendiermittel, wie Vakuum liefert 11,4 g (91%) 2,2-Dimethyl-3- (2-thienyl)-Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hy- propionsäure in zur Verwendung ausreichender Reinheit,
droxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyr- Eine Lösung von 11,2g (0,06 Mol) 2,2-Dimethyl-3-
rolidon, Tragantgummi und Acaciagummi. Geeignete Di- 65 (2-thienyl)- propionsäure, 16,7 g (0,06 Mol) Diphenylphos-spergiermittel oder Befeuchtungsmittel sind natürlich vor- phorylazid (Aldrich Chemical Company) und 6,14 g kommende Phosphatide, z.B. Lecithin und Polyoxyethylen- (0,06 Mol) Triethylamin in 100 ml t-Butanol erhitzt man 5 h stearat. unter Rückfluss. Die Lösung giesst man in Wasser (300 ml)
und extrahiert das rohe Material mit Ether. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Kochsalzlösung, trocknet sie (MgS04) und verdampft das Lösungsmittel, wobei man 11,9 g eines Öls erhält. Dieses Öl wird zu einer Mischung aus 50 ml Ethylenglykol, 20 Tropfen Wasser und 10 g KOH gegeben. Die Mischung wird 5 h unter Rückfluss erhitzt, auf 25° gekühlt, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Säureunlösliches Material wird durch Waschen mit Ether entfernt. Die wässrige Lösung wird dann mit 50%iger NaOH-Lösung basisch gemacht, das Produkt wird mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt, wobei man 6,9 g (74%) Produkt erhält. Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur dieser Zwischenverbindung überein.
Beispiel 2
a,a-Dimethyl-$-( 3-benzo[ b ] thienyl) - ethanamin
Man stellt 2,2-Dimethyl-3-(3-benzo [b]thienyl)- propionsäure in 82%iger Rohausbeute aus 3-(Chlormethyl)- benzo-fbjthiophen unter Anwendung des für die Herstellung der entsprechenden Thienyl-Zwischenverbindung im ersten Abschnitt des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrens her. Das so erhaltene, gelbe, viskose Öl zeigt ein NMR-Spektrum, das mit der dieser Verbindung zugeordneten Struktur übereinstimmt und ist zur weiteren Verwendung ausreichend rein. Eine Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten ergibt einen Rj-Wert von 0,7 (Ethylacetat).
Mit dieser Benzothienyl-propionsäure- Zwischenverbindung führt man ein Syntheseverfahren durch, das dem im zweiten Abschnitt des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren analog ist, wobei man das rohe Ethanamin-Produkt in 71 %iger Ausbeute und in zur Weiterverwendung ausreichender Reinheit erhält. Das NMR-Spektrum stimmt mit der dieser Verbindung zugeschriebenen Struktur überein. Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten ergibt einen Rf von 0,6 (CHC13, NH3).
Beispiel 3
1,1-Dirnethyl-2-( 1 H-benzimidazol-2-yl)- ethylamin
Eine Lösung von 5,4 g (0,05 Mol) o-Phenylendiamin und 7,5 g (0,05 Mol) 2,2-Dimethylbernsteinsäure in 50 ml 4,8N HCl wird ohne Kühler unter Rückfluss erhitzt, bis das Gesamtvolumen auf etwa 20 ml reduziert ist. Verdampfen bei 100° und 40 Torr ergibt eine grüne Paste, die in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 20%iger NaOH alkalisch gemacht wird (pH 9). Man filtriert die Mischung zur Entfernung von teerartigem Material und konzentriert das klare, gelbe Filtrat, kühlt und stellt den pH durch Zugabe von Essigsäure auf etwa 6 ein. Es fallt ein hellgelber Feststoff aus, der abfiltriert und an der Luft getrocknet wird, wobei man 9 g a,a-Dime-thyl-lH-2-benzimidazolpropionsäure erhält, Fp. 223 bis 226° (Zers.). Umkristallisation aus Acetonitril-Methylethylketon-Methanol (30/30/40) ergibt 6,7 g (61 %) farbloser Nadeln, Fp. 266 bis 267° (Zers.)
Eine Lösung von 11,2 g (0,05 Mol) dieser Benzimidazol-propionsäure, 14,0 g (0,05 Mol) Diphenylphosphorylazid und 5,0 g (0,05 Mol) Triethylamin in 100 ml t-Butanol wird 10 h unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden bei 100° und 30 Torr verdampft, der Rückstand wird mit Ethanol-Methylenchlorid verdünnt. Filtrieren der gekühlten Mischung ergibt insgesamt 6,5 g 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-pyrimido[l,6-a]benzimidazol-l(2H)-on als weissen Feststoff, Fp. 205 bis 210'. Dieses Material kann durch Umfällen aus saurer Lösung unter Verwendung von 20%iger NaOH gereinigt werden, wobei man weisse Flocken erhält, Fp. 211 bis 215 °C.
13 659 247
Eine Lösung von 0,5 g (0,0023 Mol) dieses cyclischen Harnstoffs und 1,0 g (0,22 Mol) 35%igem KOH in 20 ml 95%igem Ethanol erhitzt man 8 h unter Rückfluss. Anschliessend wird die Mischung nahezu zur Trockene eingedampft, indem man den Kühler entfernt. Man gibt 5 ml Iso-5propylalkohol und 20 ml Wasser zu und verdampft die Mischung erneut nahezu zur Trockene. Die beim Kühlen erhaltene Kristallmasse isoliert man mittels eines Büchnertrichters; man erhält 0,4 g Rohprodukt, Fp. 209 bis 214". Umkristallisation aus Isopropanol liefert 250 mg, Fp. 209 bis 211 C.
15
20
Beispiel 4
2- ( 2-Amino-2-methylpropyl )-indol
Eine Lösung von 10,0 g (0,06 Mol) Indol-2-carbonsäure und 20,0 g (0,17 Mol) Thionylchlorid in 130 ml trockenem Ether rührt man 12 bis 18 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre. Man filtriert die Reaktionsmischung und konzentriert das Filtrat zu einem öligen Rückstand, der in 150 ml trockenem Ether aufgenommen wird. Diese Ether-lösung wird mit 80 ml Dimethylamin in 90 ml Ether behandelt. Der Ether wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Abfiltrieren des Feststoffs liefert 4,0 g (34%) der 2-Indolylamidverbindung, Fp. 181 bis 183°.
Dieses Indolylamid wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung tropft man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren zu einer Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran. Nach 2stündigem Er-30 hitzen unter Rückfluss wird die Reaktionsmischung gekühlt, mit einer geringen Menge Wasser zersetzt und mit Natriumhydroxidlösung verdünnt. Man filtriert die erhaltene Mischung und konzentriert das Filtrat zu einem öligen Rückstand, der in Ethanol aufgenommen und mit einem geringen 35 Überschuss Dimethylsulfat behandelt wird. Die erhaltene, alkoholische Lösung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei man als Rückstand das quaternäre Trimethylaminsalz erhält.
Das rohe quaternäre Salz (3,0 g, 0,01 Mol) gibt man mit 40 NaOH (2,0 g Pellets, 0,05 Mol) und 15 ml 2-Nitropropan zusammen und erhitzt die Mischung 1 h unter Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss. Die erhaltene, dunkle, dicke Mischung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure auf einen pH von etwa 6 angesäuert und anschliessend mit Ether 45 extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und zu einem dunklen Rückstand konzentriert, der an einer Kieselgelsäule chromatogra-phiert und mit Methylenchlorid verdünnt wird. Entfernen des Methylenchlorids und Umkristallisation des Rohmaterials 50 aus Isopropanol-Wasser liefert 0,4 g 2-(2-Methyl-2-nitropro-pyl)-indol als cremefarbenen Feststoff, Fp. 102 bis 103".
Reduktion dieser Nitroverbindung mit Raneynickel und Hydrazin in Ethanol liefert das gewünschte Indolalkylamin als weissen Feststoff, Fp. 130 bis 133°.
55
Weitere Zwischenverbindungen dieser Klasse sind im Handel erhältlich, können anhand literaturbekannter Verfahren [z.B. 2-(3-Indolyl)-l,l-dimethylethylamin wird gemäss 60 dem von Snyderet al., J. Am. Chem. Soc., 69,3140 (1947) beschriebenen Verfahren aus 3-Indolyl-methyldimethylamin (Gramin) und 2-Nitropropan und anschliessende Reduktion des erhaltenen 2-(3-Indolyl)-l,l-dimethylnitroethans hergestellt] oder durch Modifikation der vorstehend beschriebenen 65 Synthesebeispiele hergestellt werden. Bei entsprechender Anwendung dieser Verfahren können Zwischenprodukte hergestellt werden, wobei Z einen Benzofuranrest oder einen stellungsisomeren Thiophen- und Benzothiophenrest bedeutet.
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B. Zwischenprodukte der Formel II
Die Zwischenprodukte der Klasse II können anhand von in der Literatur beschriebenen Verfahren oder gemäss den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Strukturelle Abwandlungen dieser Zwischenprodukte erzielt man durch entsprechende, dem Fachmann bekannte Modifikationen.
Beispiel 5
5-[ ( 2,4-Diamino-6-pyrimidinyl) -oxy ]-3- ( 1,1-dimethylethyl) -
2-phenyloxazolidin (IIA)
Zu 8,2 g (0,035 Mol) 3-(l,l-Dimethylethyl)-2-phenyl-5-oxazolidinmethanol (hergestellt gemäss dem in der US-PS 3 998 835 beschriebenen Verfahren), das in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, tropft man unter Stickstoff 24%iges Kaliumhydrid in Mineralöl (5,4 g, 0,032 Mol). Nach lOminüti-gem Rühren bei 25° wird die Mischung 1 h auf 45° erhitzt. Man gibt 4,3 g (0,03 Mol) 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin zu und erhitzt die Mischung 18 h bei 100 bis 105° in einer 100 ml Edelstahl-Parrbombe. Nach dem Abkühlen wird ein gelbes, unlösliches Gummi isoliert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, aus dem durch Verreiben mit CC14 und Ether drei Feststofffraktionen isoliert werden (Fp. 92 bis 105°).
Beispiel 6
3-[ [2- (3-Indolyl) -1,1-dimethylethyl]-amino ]-l ,2-propandiol-hydrat (IIB)
Eine Mischungvon 10,0 g (0,053 Mol) a,a-Dimethyl-ß-(3-indolyl)-ethanamin, 11,3 g (0,106 Mol) Na2C03,7,0 g (0,064 Mol) 3-Chlor-1,2-propandioI und 250 ml Ethanol wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, entfärbt (Darco G-60) und auf ein Volumen von 100 ml verdampft. Aus der Lösung scheidet sich ein weisser Feststoff ab, der, aus Ethylacetat umkristallisiert, 7,7 g (55%) liefert, Fp. 112 bis 114°.
Beispiel 7
5-Brom-2-chlor-4-(oxiranylmethoxy)-pyrimidin (IIC)
Eine Lösung von 13,0 g (0,175 Mol) Glycidol und 40,0 g (0,175 Mol) 5-Brom-2,3-dichlorpyrimidin in 350 ml Dimethylformamid tropft man unter Rühren und Stickstoffspülung zu einer gekühlten Suspension von Natriumhydrid (aus 10,1 g, 0,21 Mol, NaH, das von Mineralöl freigewaschen wurde) in 350 ml Dimethylformamid. Nach der Zugabe giesst man die Reaktionsmischung in eine 1:1 Mischung aus Kochsalzlösung-Wasser (4,51) und extrahiert mit Ethylacetat (5 x 750 ml). Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum konzentriert, wobei man 44,7 g eines Öls erhält, das fest wird. Verreiben des Rohprodukts mit Isopropanol-Isopropylether liefert 21,9 g (47%) Produkt, Fp. 69 bis 73°.
Beispiel 8
2-Amino-6-chlor-4- (2,3-dihydroxypropoxy) -pyrimidin (IID) 20,2 g (0,152 Mol) Solketal tropft man zu einer Suspension von 24,3%igem Kaliumhydrid in Öl (27,6 g, 0,167 Mol) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung gibt man eine Lösung von 25 g (0,152 Mol) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin in 500 ml Tetrahydrofuran zu. Die Mischung wird 18 h unter Rückfluss erhitzt und anschliessend das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 600 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird entfärbt (Darco G-60) und anschliessend filtriert. Kühlen des Filtrats liefert 24,3 g (61,4%) 2-Amino-6-chlor-4-[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxalanyl)-methoxy]-pyrimidin, Fp. 149 bis 151°.
Herstellung der Endprodukte Methode A
Beispiel 9
l-[ (2,4-Diamino-6-pyrimidinyl)-oxy]-3-[ ( 1,1-dimethyl-5 ethyl) -amino ]- 2-propanol-dihydrochlorid-hydrat
Die Oxazolidin-Zwischenverbindung (IIA, hergestellt gemäss Beispiel 5) wird durch einstündiges Verrühren mit 40 ml HCl bei 45 bis 50° hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Ether gewaschen, mit 15%iger NaOH basisch ge-10macht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (K2C03), im Vakuum konzentriert und der Rückstand in Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird mit ethanolischer HCl angesäuert, konzentriert und der Rückstand aus Methanol-Isopropylether umkristallisiert, wobei man 1,4 g 15 (32%) erhält, Fp. 221 bis 223° (Zers.)
Analyse: für CnH21N502-2HClH20 berechnet: C 38,16% H 7,28% N 20,23%
gefunden: 38,32 6.92 20,27
20 NMR (DMSO-d6): 1,34 (9, r), 3,00 (2, m), 4,28 (3, m), 5,48 (1, s), 8,05 (4, bs), 8,78 (1, bs), 9,34 (1, bs)
IR(KBr): 785,1130,1235,1380,1440,1465,1550,1650, 2800 und 2970 cm-1.
Methode B
25 Beispiel 10
1-f ( 2-Amino-6-chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]- 3-[ [ 3-indolyl)-1 j-(dimethylethyl) ]- amino J-2-propanol-hydrochlorid 11,0 g (0,042 Mol) 3-[2-(3-Indolyl)-l,l- (dimethylethyl)-30 amino] 1,2-propandiol-hydrat (IIB) gibt man zu einer Lösung von 4,7 g (0,042 Mol) Kalium-t-butoxid in 275 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach l,5stündigem Rühren unter Rückfluss tropft man dazu während 1 h eine Lösung von 6,8 g (0,042 Mol) 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin in 220 ml Tetra-35 hydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung 6 h bei 25% lässt sie über Nacht stehen und dampft dann zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Ethylacetat und Wasser aufgeschlämmt, die organischen Schichten werden getrocknet (MgS04) und zu einem gummiartigen Rückstand eingeengt. .. Das Gummi wird mit warmer, verdünnter Chlorwasserstoff-
40
säure verrieben. Man filtriert, macht mit verdünnter Natriumhydroxidlösung basisch und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen (MgS04) wird der Ethylacetat-Extrakt im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Isopropanol gelöst 45 und mit ethanolischer HCl angesäuert. Das ausgefallene Hydrochlorid (7,0 g) wird zweimal aus Methanol-Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 4,9 g Produkt (27%) erhält, Fp. 192 bis 195° (Zers.).
Analyse: für Ci9H24ClN502-HCl berechnet: C 53,53% H 5,91% N 16,43%
gefunden: 53,81 5,92 16,15
NMR (DMSO-d6): 1,30 (6, s), 3,05 (4, m), 4,40 (3, m), 6,11 (1, bs), 6,31 (1, s), 7,35 (7,m), 9,00 (1, bs), 9,51 (1, bs), ll,50(l,bs)
IR(KBr): 750,1145,1250,1330,1430,1560,1580,1625,
50
55
2800,2980,3330 und 3400 cnr Methode C
Beispiel 11
601-f ( 5-Brom-2-chlor-4-pyrimidinyl) -oxy ]-3- [[1 ,l-dimethyl-2-( 3-benzothienyl)-ethyl]-amino ]- 2-propanol-hydrochlorid
Eine Lösung von 8,2 g (0,04 Mol) l,l-Dimethyl-2-(3-ben-zothienyl)- ethanamin in 50 ml absolutem Ethanol tropft man zu einer gerührten Suspension von 10,6 g (0,04 Mol) 6s5-Brom-2-chlor-4- (oxiranylmethoxy)- pyrimidin in 100 ml absolutem Ethanol. Man rührt die Mischung 3 h unter Rückfluss und säuert die erhaltene Lösung mit ethanolischer HCl an. Umkristallisation des Rohprodukts aus Methanol-
Isopropylether liefert 6,9 g (34%) Produkt, Fp. 212 bis 213e (Zers.)
Analyse: für C19HTiBrClN302S-HCl berechnet: C 44,95% H 4,37% N 8,28%
gefunden: 44,73 4,33 8,15
NMR (DMSO-d6): 1,31 (6, s), 3,42 (4, m), 4,54 (3, m), 6,05 (1, bs), 7,38 (2, m), 7,61 (1, s), 8,02 (2, m), 8,72 (1, s), 9,05 (1, bs), 9,65 (1, bs)
IR (KBr): 730,765,1188,1220,1335,1360,1435,1557, 2800 und 2980 cm-1
Beispiel 12
4-[3-( 1,1-Dimethylethyl)-amino-2-hydroxypropoxy ]- 2-phe-nyl-5-pyrimidincarbonitril-hydrochlorid
Eine Mischung von 4,0 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-2-phe-nyl-5-pyrimidincarbonitril [Nishigaki et al., Chem. Pharm. Bull., 18/5,1003 (1970)] und 40,0 g (0,44 Mol) Epichlorhy-drin rührt man 4 h bei 130 bis 140°. Die Reaktionsmischung wird zu einem Öl eingeengt und der toluollösliche Teil zur Trockene eingedampft. Zu dem Rückstand gibt man 40 ml absolutes Ethanol und 40 ml t-Butylamin und erhitzt die Lösung 6 h unter Rückfluss. Nichtumgesetztes Epichlorhydrin und Ethanol werden durch Konzentrieren im Vakuum entfernt. Zum Rückstand gibt man zweimal Toluol und entfernt es im Vakuum. Man gibt 100 ml Wasser zu und filtriert unlösliches Material ab. Das Filtrat wird mit IN NaOH basisch gemacht und der Niederschlag in Ether gelöst. Die Etherlösung wird getrocknet (MgS04) und mit ethanolischer HCl angesäuert, wobei man das Hydrochlorid des Produktes erhält. Zweimalige Umkristallisation aus Methanol-Aceton liefert 0,6 g (12%) Produkt, Fp. 191 bis 193° (Zers.).
Methode D
Beispiel 13
l-(2-Amino-4-chlorpyrimidin-6-yl)-oxy-3- [( 1-methylethyl)-amino ]-2-propanol
Zu einer Lösung von 22 g 2-Amino-6-chlor-4- [4-(2,2-di-methyl-l,3-dioxolanyl)- methoxy]-pyrimidin (IID, Beispiel 8) in 600 ml 95%igem Ethanol gibt man konzentrierte HCl, um den pH der Lösung auf 1 einzustellen (befeuchtetes Hydrion B-Papier). Die Lösung wird 1,5 h in einem Wasserbad auf 60° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 25° gibt man zur Neutralisation der HCl eine 20%ige NaOH-Lösung zu und entfernt das Ethanol im Vakuum. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, der Feststoff abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 11,8 g (62,5%) 2-Amino-6-chlor-4-(2,3-dihydroxypropoxy)- pyrimidin erhält, Fp. 175 bis 177°.
Man löst 10,7 g (0,049 Mol) 2-Amino-6-chlor-4- (2,3-di-hydroxypropoxy)- pyrimidin unter Erhitzen in 50 ml Pyridin. Man kühlt die Pyridinlösung in einem Eisbad und tropft 5,5 g (0,049 Mol) Methansulfonylchlorid zu, wobei man die Temperatur unterhalb 10° hält. Die Lösung wird 15 min unterhalb 10° gehalten und dann mit einer Lösung von 100 ml Isopro-pylamin und 100 ml absolutem Ethanol versetzt. Nach 18stündigem Erhitzen unter Rückfluss werden das Lösungsmittel und das überschüssige Amin im Vakuum entfernt. Zum Rückstand gibt man ungefähr 100 ml Wasser und anschliessend 50%ige NaOH-Lösung bis pH 11. Diese basische Mischung wird mit Ether extrahiert, die Etherextrakte werden vereinigt und getrocknet (MgSÓ4) und dann im Vakuum konzentriert, wobei man ein teilweise kristallisiertes, gelbes Öl
15 659 247
erhält. Umkristallisation dieses Materials aus Ethylacetat und dann aus Acetonitril-Isoprop^nol liefert 2,15 g ( 17 % ) Produkt, Fp. 166 bis 168°.
Analyse: für C10H|7ClN4O2 berechnet: C 46,07% H 6,57% N 21,49%
gefunden: 46,32 6,52 21,18
NMR (DMSO-d6): 1,00 (6, d, 6,0Hz), 2,66 (3, m), 3,88 (2, m), 4,29 (2, d, 5,9Hz), 4,72 (1, bs), 6,25 (1, s), 7,21 (2, bs) IR (KBr): 795, 1010, 1140,1250, 1305, 1340, 1445,1570, 101600,1650,1980, 3200 und 3360 cm"1.
Hydrazin/Hydrazon-Verbindungen Beispiel 14
15 l-[(5-Brom-2-hydrazino-4-pyrimidinyl)-oxy]- 3-[[ 1,1-dime-thyl-2- (3-benzothienyl)- ethyl]-amino]-2-propanol
2,3 g (0,071 Mol) Hydrazin tropft man unter Rühren zu einer Suspension der gemäss Beispiel 11 hergestellten, substituierten Chlorpyrimidinverbindung (6,0 g, 0,12 Mol) in 60 ml 2oTetrahydrofuran. Die Mischung wird 16 h unter Stickstoffatmosphäre heftig gerührt. Überschüssiges Hydrazin, das sich in Form einer Bodenschicht absetzt, wird mit einer Pipette entfernt. Die Tetrahydrofuranlösung, die die obere Schicht ausmacht, wird entfärbt (Darco) und im Vakuum konzen-25 triert. Der ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst und die Lösung mittels Anreiben zur Kristallisation gebracht. Abfiltrieren des Produktes liefert 4,8 g (80%), Fp. 141 bis 143,5° (Zers.).
3o Analyse: für Ci9H24BrN502S berechnet: C 48,93% H 5,19% N 15,02%
gefunden: 48,75 5,21 14,82
NMR (DMSO-d6): 1,02 (6, s), 2,75 (2, m), 2,90 (2, s), 4,00 (4, m), 4,36 (2, d, 5,8Hz), 4,92 (1, bs), 7,31 (2, m), 7,42 (2, s), 35 7,89 (2, m), 8,15 (1, s), 8,26 (1, bs)
IR (KBr): 730, 765,1235,1285,1425,1580 und 2960 cm-1.
Beispiel 15
40 l-[[5-Brom-2-[2- ( 1-methylethylidenen)-hydrazino]-4-pyri-midinyl)-oxy]-3- [[ 1 ,l-dimethyl-2- (3-benzothienyl)-ethyl]-amino ]- 2-propanol-dihydrochlorid
1,6 g (3,4 mMol) der in Beispiel 14 hergestellten Hydrazi-nopyrimidin-Verbindung werden in 15 ml Isopropanol sus-45 pendiert, mit ethanolischer HCl angesäuert und unter Zugabe von 3 ml Aceton erwärmt. Aus der heissen Lösung scheidet sich kristallines Dihydrochlorid ab. Die Mischung wird filtriert, wobei man 1,9 g (94%) analysenreines Produkt erhält, Fp. 197 bis 199° (Zers.).
Analyse: für C22H28BrN502S-2HCl berechnet: C 45,60% H 5,22% N 12,09%
gefunden: 45,27 5,27 11,95
NMR (DMSO-d6): 1,31 (6, s), 2,10 (6, s), 3,28 (2, m), 3,45 (2, m), 4,60 (3, m), 7,37 (2, m), 7,60 (1, s), 8,02 (2, m), 8,44 (1, 55 s), 9,30 (l,bs), 9,95 (1, bs)
IR (KBr): 760,1110,1160,1425,1478,1610,1640,2800 und 2980 cm-1.
Weitere Verbindungen der Formel I kann man unter Anwendung der in den vorangehenden Beispielen beschriebenen 60 Verfahren erhalten. Die Tabelle 1 enthält eine Aufstellung derartiger Verbindungen der Formel I.
50
659 247
Tabelle 1
Pyrimidinyloxypropanolamine
16
NH-alk-Z
—h
Beisp.
Nr.
R1
R2
alk z
TI •p o
O
16
6-c1
nh2
c(ch3)2ch2
h
171-172
17
6-Me nh2
c(ch3)2ch2
h
202,5-204,5
18
h
Cl
0
c(ch3)2ch2
h
128-143
19
6-Br
II
CH3CNH
chch3ch2
2-Benzofuranyl
20
5-Me nhn=c(ch3)ch2ch3 ch2ch2
3-Benzofuranyl
-
21
h nhnh2
c(ch3)2ch2
h
207-208(Z)
22
h
Cl c(ch3)2ch2
3-Indolyl
213-215
23
h nhnh2
c(ch3)2ch2
3-Indolyl
141-146 (Z)
24
6-Me nhnh2
chch3ch2
2-Indolyl
—
25
6-Br
NHN=C(CH3)Ph chch3ch2
2-Benzimidazolyl
-
26
H
Cl c(ch3)2ch2
2-Thienyl
156,5-158,5
27
H
Cl c(CH3)2cho
Phenyl
165-170
28
H
nhnh2
c(ch3)2ch2
Phenyl
117-120
29
h nhnh2
c(ch3)2ch2
2-Thienyl
86-110
30
H
nhn=c(ch3)2
c(ch3)2ch,
2-Thienyl
203-205 (Z)
31
H
nhn=c(ch3)2
c(ch3)2ch2
Phenyl
206-208(Z)
32
h nhnh2
c(ch3)2ch2
3-Benzothienyl
125-130
o
II
33
6-Et ch3cnh chch3ch2
2-Benzothienyl
-
34
h
Cl c(ch3)2ch2
3-Benzothienyl
208-209 (Z)
35
5-Br
Cl c(ch3)2ch2
h
172-174
36
5-Br nhn=c(ch3)2
c(ch3)2ch2
h
200-202(Z)
37
5-Br nhn=c(ch3)2
c(ch3)2ch2
2-Thienyl
202-203,5 (Z)
38
h nhn=c(ch3)2
c(ch3)2ch2
3-Thienyl
188-190
39
5-Br nhn=c(ch3)2
c(ch3)2ch,
3-Thienyl
201,5-202,5 (Z)
40
5-CH3
nhn=c(ch3)2
c(ch3)2ch-,
2-Thienyl
208-209 (Z)
41
5-CH3
nhn=c(ch3)2
c(ch3)2ch2
H
217-219
42
5-CH3
nhn=c(ch3)2
c(ch3)2ch2
Phenyl
202-203
43
5-CH3
nhn = c(ch3)2
C(CH3)2CH2
3-Thienyl
199-201
44
O
II
6-CH3CNH NHN = CCH3PI1
CHCH3CH2
2-Indolyl
Z = Zersetzung
Biologische Bewertung
Man verwendete die folgenden biologischen Tests zur Beurteilung des antihypertensiven Profils einer Reihe von Verbindungen der Formel I als Vasodilatatoren mit ß-adrenerger Blockierungswirkung.
Beispiel 45
Die Wirksamkeit antihypertensiver Mittel, die keine adre-nerge ß-Blocker sind, wird üblicherweise bei spontan hyper-tensiven Ratten bestimmt. Die Blutdruckwerte von Testtieren werden vor und 22 h nach oraler Verabreichung von 30 bis 100 mg/kg der zu testenden Verbindungen bestimmt. Die Tiere werden dann erneut behandelt und der Blutdruck wird 2 und 4 h später bestimmt. Gleichzeitig mit jeder Blutdruck-
55 messung wird die Herzfrequenz gemessen. Em Abfall des Blutdrucks 2 oder 4 h nach der zweiten Dosierung um 19 bis 24 mmHg wird als «zweifelhaft» erachtet. Die Bezeichnungen «wirksam» und «unwirksam» stehen für einen Abfall, der grösser oder kleiner als dieser Bereich ist.
60
Beispiel 46
Die durch Angiotensin aufrechterhaltene Ganglien-Blok-kierung bei Ratten wird als Screeningtest zur Beurteilung der vasidilatatorischen Teilwirkung verwendet. Die prozentuale 65 Veränderung des Blutdrucks bei anästhesierten Ratten 30 min nach intravenöser Verabreichung wird bestimmt. Die intravenöse Verabreichung erfolgt mit einer Dosierung von 3 mg/kg der zu testenden Verbindung. Die Grenzaktivität ist definiert
als Abfall des Blutdrucks um etwa 10% 30 min nach der Verabreichung. Die Bezeichnungen «wirksam» und «unwirksam» betreffen eine grössere oder kleinere Erhöhung.
Beispiel 47
Der diastolische Blutdruck und das Ansprechen der Herzfrequenz auf eine fixierte Challengedosis von Isoproterenol werden vor und 15 min nach abgestuften Gaben der zu testenden Verbindung, die anästhesierten Hunden während 3 min intravenös verabreicht werden, bestimmt. Ein Stück der femoralen Arterie und Vene wird mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck aufzuzeichnen und die in Kochsalzlösung gelösten Arzneimittel zu verabreichen. Die Vagi werden bilateral in der mittleren Cervikalgegend des Genicks sektioniert und die Hunde werden mechanisch (Harvard-Respirator) mit einer Frequenz von 20/min und einem Schlagvolumen von 20 ml/kg beatmet. Die Herzfrequenz wird mit einem Kardio-tachometer, das mittels eines Druckpulses getriggert ist, verfolgt. Alle Messungen werden auf einem Beckman R-612-Aufzeichnungsgerät aufgezeichnet. Die Arzneimittelwirkung ist ausgedrückt als kumulative Dosis ((ig/kg), die das Ansprechen auf Isoproterenol um 50% inhibiert.
17 659 247
Beispiel 48
Männliche Wistar-Ratten werden mit einer intraperitoneal verabreichten Kombination von Urethan und Chlora-lase anästhesiert. Nach Einleiten der Anästhesie wird Chlorisondamin in den Peritonäalraum injiziert, um Gan-glien-Biockierung zu erzeugen. Eine femorale Arterie wird mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck und die Herzfrequenz zu verfolgen; zwei femorale Venen werden mit einer Kanüle versehen, um die Verbindungen zu verbreichen. Man 10 intubiert die Trachea und lässt die Ratten spontan atmen. Den Tieren werden vor und 15 min nach intravenöser Verabreichung der zu testenden Verbindungen abgestufte Dosen von Isoproterenol als Challenge verabreicht. Die Veränderungen der Herzfrequenz werden aufgezeichnet. Die erhalte-15 nen Daten werden zur Erstellung der Dosis-Ansprech-Kurve aufgezeichnet. Diejenige Dosis an Isoproterenol, die erforderlich ist, um die Herzfrequenz um 50 Schläge/min zu erhöhen (ED50), wird aus den Kurven interpoliert. Die Dosisverschiebung (dose shift) wird durch Bildung des Quotienten aus der 20ED50 nach Verabreichung des Mittels und der ED50 vor Verabreichung des Mittels berechnet.
C

Claims (15)

  1. 659 247
    PATENTANSPRÜCHE 1. Pyrimidinverbindungen der allgemeinen Formel I
    A
    IH-alk-Z
    OH
    10
    (I)
    worin
    R1 einen C^-Alkyl-, Amino-, Acylamino- oder Cyano-rest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet;
    R2 einen Amino-, Acylamino-, Hydrazino-, Hydrazono-oder Phenylrest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet;
    alk eine geradkettige oder verzweigte C^-Alkylengruppe bedeutet; und
    Z ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl-, Indolyl-, Thie-nyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylrest bedeutet, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  2. 2. Pyrimidinverbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin
    R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Ci_6-Alkyl-, Amino-, C^- Acylamino- oder Cyanorest bedeutet;
    R3
    R2für -NHNH2oder -NHN=C. steht, wobei
    Rb
    Ra und Rb, die gleich oder veschieden sein können, einen Cj^-Alkyl- oder Phenylrest bedeuten;
    alk eine geradkettige oder verzweigte C^-Alkylengruppe bedeutet; und
    Z ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl-, Indolyl-, Thie-nyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl- oder Benzimidazolylrest bedeutet, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  3. 3. Pyrimidinverbindungen nach Anspruch 2, worin
    R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen C1-4-Alkylrest bedeutet;
    Ra und Rb eine Methylgruppe bedeuten;
    alk einen t-Butylenrest bedeutet; und
    Z einen Phenyl-, Indolyl-, Thienyl- oder Benzothienylrest bedeutet.
  4. 4. Pyrimidinverbindungen nach Anspruch 3, worin R1 einen 5-Brom- oder 5-Methylrest bedeutet.
  5. 5. Pyrimidinverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, worin
    R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen C)„6-Alkyl-, Amino-, C]_4-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet;
    R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Amino-, C]^j-Acylamino- oder Phenylrest bedeutet;
    alk eine geradkettige oder verzweigte C^-Alkylengruppe bedeutet; und
    Z einen Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl-oder Benzimidazolylrest bedeutet, oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  6. 6. Pyrimidinverbindungen nach Anspruch 1, worin
    R1 einen Q _6-Alkyl-, Amino-, Acylamino- oder Cyanorest oder ein Halogen- oder Wasserstoffatom bedeutet;
    R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Amino-, CI 4-Acylamino- oder Cyanorest bedeutet;
    alk einen Q^-Alkylenrest bedeutet; und
    Z einen Indolyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl-oder Benzimidazolylrest bedeutet.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 2, nämlich 1-[(1,1-Dimethylethyl)- amino]-3-[(2- hydrazino-4-pyrimidi-nyl)-oxy]-2-propanol;
    l-[(2-Hydrazino-4- pyrimidinyl)-oxy]-3- [[2-(lH-indol-3-yl)-1,1- dimethylethyl]-aminoj- 2-propanol; l-[(l,l-Dimethyl-2- phenylethyl)- amino]-3-[(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)-oxy]-2-propanol;
    1 -[[1,1 -Dimethyl-2-(2-thienyl)-ethyl]- amino]-3-[(2-hydrazi-no-4-pyrimidinyl)-oxy]-2-propanol; 1 -[[1,1 -Dimethyl-2-(2-thienyl)-ethyl]-amino]-3-[[2-[2-( 1 -me-thylethyliden)- hydrazino]-pyrimidin-4-yl]- oxy]-2-propanol; l-[(l,l-Dimethyl-2-phenylethyl)- amino]-3-[[2- [2-(l-methyl-ethyliden)-hydrazino]- pyrimidin-4-yl]- oxy]-2-propanol; I-[[l,l-Dimethyl-2-(3-benzothienyl]- ethyl]-amino]- 3-[(2-hydrazino-4-pyrimidinyl)-oxy]- 2-propanol;
    1-[(5-Brom-2-hydrazino-4-pyrimidinyl)-oxy]- 3-[[l,l-dime-thyl- 2-(3-benzothienyl)-ethyl]-amino]- 2-propanol;
    1 -[[5-Brom-2-[2-( 1 -methylethyliden)- hydrazino]-pyrimidin-4-yl]-oxy]-3-[[l, 1 -dimethyl-2- (3-benzothienyl)-ethyl]-amino]-
    2-propanol;
    l-[[5-Brom-2-[2-(l-methylethyliden)-hydrazino]-pyrimidin-4-yl]-oxy]- 3-[(l,l-dimethylethyl)-amino]- 2-propanol; l-[[5-Brom-2-[2-(l-methylethyliden)- hydrazino]- pyrimidin-4-yl]- oxy]-3-[[l,l-dimethyl-2-(2-thienyl)-ethyl]- amino]-2-propanol;
    l-[[l,l-Dimethyl-2-(3-thienyl)-ethyl]- amino]-3-[[2- [2-(l-met-hylethyliden)-hydrazino]-pyrimidin-4-yl]- oxy]-2-propanol; l-[[5-Brom-2-[2-(l-methylethyliden)-hydrazino]- pyrimidin-4-yl]-oxy]-3- [[l,l-dimethyl-2-(3-thienyl)-ethyl]- amino]-2-propanol;
    1-[[1, l-Dimethyl-2-(2-thienyl)-ethyl]-amino]- 3-[[5-methyl-2-[2-(l-methylethyliden)-hydrazino]- pyrimidin-4-yl]- oxy]-2-propanol;
    1 -[(1,1 -Dimethylethyl)-amino]-3-[[5-methyl-2- [2-( 1 -methylethyliden)- hydrazino]-pyrimidin-4-yl]- oxy]-2-propanol; 1 -[( 1,1 -Dimethyl-2-phenylethyl)amino]-3-[[5-methyl- 2-[2-( 1 -methylethyliden)hydrazino]pyrimidin-4-yl]oxy]-2-propanol.
    1-[[l,l-Dimethyl-2-(3-thienyl)-ethyl]-amino]-3-[[5-methyl-
    2-[2-(l-methylethyliden)-hydrazino]- pyrimidin-4-yl]- oxy]-2-propanol.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 5, nämlich 4-[3-(l,l-Dimethylethyl)-amino-2-hydroxypropoxy]-2-phe-nyl-5-pyrimidincarbonitril; 45 l-[(2-Arnino-4-chlorpyrimidin-6-yl)- oxy]-3-[(l,l- dimethyl-ethyl)-amino]- 2-propanol;
    l-[2-Amino-4-chlorpyrimidin-6-yl)- oxy]-3-[[2- (3-indolyl)-1,1 -dimethylethyl]-amino]-2-propanol; l-[(2-Amino-4-chlorpyrimidin-6-yl)- oxy]-3-[(l- methylethyl)-50 amino]-2-propanol;
    l-[(2-Amino-4-methylpyrimidin-6-yl)- oxy]-3-[(l- methyl-ethyl)- amino]-2-propanol;
    l-f(2,4-Diaminopyrimidin-6-yl)- oxy]-3-[(l,l- dimethylethyl)-amino]-2-propanol; 55 l-[(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[(l,l-dimethylethyl)- ami-no]- 2-propanol;
    l-[(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[[l,l-dimethyl-2-(lH-in-dol- 3-yl)- ethyl]-amino]-2-propanol; l-[(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[[l,l-dimethyl-2-(2-thie-60 nyl)- ethyl]- amino]-2-propanol;
    1 -[(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[( 1,1-dimethyl- 2-phenyl-ethyl)- amino]-2-propanol;
    1-[(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[[l, 1-dimethyl-2-(3-ben-zothienyl)- ethyl]-amino]-2-propanol;
    65 1 -[(5-Brom-2-chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[[l, 1 -dimethyl-
    2-(3-benzothienyl)-ethyl]-amino]-2-propanol; l-[(5-Brom-2-chlor-4-pyrimidinyl)-oxy]-3-[(l,l-dimethyl-ethyl)- amino]-2-propanol.
    15
    20
    25
    30
    35
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1, R2, alk und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    ! 659 247
    worin W Halogen bedeutet, wenn X Hydroxy ist; oder W Hydroxy bedeutet, wenn X Halogen ist, umsetzt, das erhaltene Zwischenprodukt der Formel
    &>-
    (IV) F"
    V ' 10 Rz
    0^X2
    (HC)
    mit einer Verbindung der Formel worin X Hydroxy oder Halogen bedeutet, mit einer Verbin- H2N-aIk--Z dung der Formel 15
    (V)
    O—I °Y
    N-alk-Z
    worin D Wasserstoff oder Phenyl bedeutet und W Halogen bedeutet, wenn X Hydroxy ist; oder W Hydroxy bedeutet, wenn X Halogen ist, umsetzt, und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel aminiert, und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditions-_ttt .. 20 salz überführt.
    (1I1A) j2_ Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1, R2, alk und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 25 eine Verbindung der Formel IV, worin X Hydroxy oder Halogen bedeutet mit einer Verbindung der Formel
    30
    0„,, N-alk-Z N T
    °x°
    (HID)
    (HA) worin w Halogen bedeutet, wenn X Hydroxy ist, oder W 35 Hydroxy bedeutet, wenn X Halogen ist, umsetzt, das erhaltene Zwischenprodukt der Formel hydrolysiert, und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1, R2, alk und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, worin X Hydroxy oder Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    (HD)
    hydrolysiert, im erhaltenen Zwischenprodukt der Formel
    -alk-Z
    50
    (HIB)
    worin W Halogen bedeutet, wenn X Hydroxy ist; oder W Hydroxy ist wenn X Halogen bedeutet, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1, R2, alk und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, worin X Hydroxy oder Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    (VI)
    die endständige Hydroxygruppe aktiviert, die aktivierte Verbindung mit einer Verbindung der Formel V einer Aminolyse 60 unterwirft, und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
    65
    (UIC)
  12. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    659 247
    NH-alk-Z
    (IA')
    NHNH.
    worin R1, alk und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 9-13 eine Verbindung der Formel I, worin R2 Chlor bedeutet, herstellt, und die erhaltene Verbindung mit Hydrazin behandelt, und die erhaltene Verbindung der Formel IA' gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
  13. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    10
    als l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)- 2-propanol bezeichnet wird. Propranolol und einige verwandte Naphthoxypro-panolamine sind in der US-PS 3 337 628 beschrieben. Es wurden zahlreiche, weitere Patente erteilt, die carbocyclische Ether betreffen, bei denen andere aromatische Ringe oder he-terocyclische Systeme die Naphthoxygruppe von Propranolol ersetzen. Es wurden auch viele Abwandlungen des Amino-substituenten der Propanolamin-Einheit beschrieben. In Patentschriften, auf die unten Bezug genommen wird, werden allgemein kardiovaskuläre Mittel mit folgender allgemeiner Strukturformel
    Y-O'
    NH-Z
    (1)
    15
    20
    NH-alk-Z
    (IA")
    25
    NH-N=C
    worin R1, alk und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, C^-Alkyl oder Phenyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 13 eine Verbindung der Formel IA' herstellt, und die erhaltene Verbindung mit einer Carbonylverbindung der Formel
    30
    35
    o
    II
    Ra-C -Rb
    (VII)
    umsetzt, und die erhaltene Verbindung der Formel IA" gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
  14. 15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8.
  15. 16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15 in Dosiseinheitsform zur systemischen Verabreichung an Säugetiere, enthaltend einen pharmazeutischen Träger und eine antihypertensiv wirksame, nichttoxische Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 4.
    45
    50
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