DE2717415A1 - Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten, phenylpiperazinderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten, phenylpiperazinderivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2717415A1
DE2717415A1 DE19772717415 DE2717415A DE2717415A1 DE 2717415 A1 DE2717415 A1 DE 2717415A1 DE 19772717415 DE19772717415 DE 19772717415 DE 2717415 A DE2717415 A DE 2717415A DE 2717415 A1 DE2717415 A1 DE 2717415A1
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alkyl
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John Pomfret Verge
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Lilly Industries Ltd
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Description

T 50 841
Anmelder; Lilly Industries Limited
Henrietta House, Henrietta Place, London W.1 / England
Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperazinderivatcn, Phenylpiperazinderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft oine neue Klasse von
Phenylpiperazinderivaten, die wertvolle pharmakologische ■. Aktivität aufweisen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein j Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, pharma- j zeutische Zubereitungen, die die zuvor erwähnten, phariua- ! kologisch aktiven Verbindungen enthalten, v/ie auch ein J Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich j
Menschen, gemäß dem den Säugetieren eine chemotherapeutisch wirksame Menge einer pharmakologisch aktiven erf.ind.ungsgemäßen Verbindung oder Zubereitung verabreicht wird.
.7^9-8 45-/00 4
"'- 2717A15
Erfindungsgemäß werden neue Phenylpiperazinderivate der Formel (I)
-(CHR3) - n N -η
in der
R Benzyl, C^g-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet,
ρ
R gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet,
R^ Wasserstoff oder C1 λ-Alkyl bedeutet, Q Furan, Thiophen, Oxazol oder Thiazol bedeutet, m 1 bis 3 bedeutet und
η 0 oder 1 bedeutet,
oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze geschaffen.
2 1
Bevorzugt ist, wenn R und R Phenyl bedeuten
und das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist, die Phenylgruppe durch eine oder zwei Gruppen substituiert, ausgewählt unter Halogen, C^^-Alkyl, Cj^-Halogenaikyl, Amino, C0 λ-Alkanoylamino, Hydroxy, C, ^-Alkoxy, Nitro und C1_λ-Alkylsulfonamido.
Der Ausdruck "C1-^-Alkyl", wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, bedeutet eine geradkettige oder ; verzweigtkettige Alky!gruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome j
enthält, z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl. "C^^-Halogenalkyl" bedeutet die zuvor erwähnte C1_^-Alkylgruppe, substituiert durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, und umfaßt Gruppen wie Trifluormethyl oder Pentachloräthyl. Ähnliche bedeutet der Ausdruck "C1^-Alkoxy" die zuvor erwähnten C1-^- Alkylgruppen, die über ein Sauerstoffatom an die Phenylgruppe gebunden sind.
8A..5/_Q.a.4_l.
Bevorzugte Klassen von Verbindungen der Formel (I) sind solche, die eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften besitzen:
(a) m bedeutet 1 und η bedeutet 0;
(b) Q bedeutet Thiazol;
(c) Q bedeutet Oxazol;
(d) Q bedeutet Thiophen;
(e) Q bedeutet Furan;
(f) R bedeutet C1 ,-Alkyl, wie Methyl oder Isopropyl;
(g) R bedeutet Phenyl;
(h) R1 bedeutet Benzyl;
(i) R bedeutet Phenyl, substituiert durch eine oder j zwei Methylgruppen.
Besonders aktive Klassen von Phenylpiperazinderivaten der Formel (I) sind Furane der Formel (II)
r\
in der
R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine
oder zwei Gruppen, ausgewählt unter Halogen, C1-^-Alkyl, C1-^-AIkOXy und C1_/f-Halogenalkyl, bedeutet,
R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-V-Alkyl, Amino, C1^-Alkylsulfonamido und C1-V-AIkOXy, bedeutet,?
m 1 oder 3 bedeutet,
mit Ausnahme von Verbindungen, worin R unsubstituiertes Phe-
2
nyl, m 1 und R unsubstituiertes Phenyl bedeuten; oder worin
1 ρ
R Methyl, m 1 und R" Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine einzige Gruppe, ausgewählt unter Halogen, C1-^- Alkyl, C1 a- Alkoxy, Cj^-H&logenalkyl, oder disubstituiert durch zwei C1-Zf-Alkylgruppen, bedeuten;
7 JQJ 8.4.5 .ZJLB 4.1
Thiophene der Formel (III)
/ \—R2 (III)
in der
R1 Phenyl bedeutet,
ρ
R Phenyl, Phenyl, einfach substituiert durch C1-Zj
Alkyl oder C^-Halogenalkyl oder doppelt substituiert durch zwei Gruppen, ausgewählt unter Halogen, C, ^-Halogenalkyl und C, ^-Alkyl, bedeutet,
m 1 oder 2 bedeutet und
η 0 bedeutet,
wobei, wenn m 1 bedeutet, η für 1 steht, und
R^ Äthyl bedeutet; Oxazole der Formel (IV)
in der
R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch
Alkoxy oder Halogen, bedeutet,
ο
R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch
Alkyl, C1 ^-Halogenalkyl, Halogen, Amino oder Cp^ amino, bedeutet und
m 1 oder 2 bedeutet; Thiazole der Formel (V)
in der
R Benzyl bedeutet und
2
R Phenyl oder p-Halogenphenyl bedeutet;
oder Thiazole der Formel
in der
R C1 A-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ΖΛ /-Alkyl, C, /-Alkoxy, Nitro und C1 /-Halogenalkyl, bedeutet und
R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1 ^- Halogenalkyl, bedeutet,
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Bevorzugt bedeutet in den obigen Derivaten und wo es möglich ist, m 1.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind:
1-[2-(5-Phenylthiophen-2-yl)-äthyl]-4-phenylpiper- ι azin;
1-(5-Methylfuran-2-yl-methyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin;
1-[5-(4-Methoxyphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-phenylpiperazin;
1-[5-(3,4-Dimethylphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-phenylpiperazin;
1-{3-[5-(5,4-Dichlorphenyl) -furan-2-yl ]-p.rop-1 -ylj-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-[2-(5~Phenylthiophen-2-yl)-but-1-yl]-4-phenylpiperazin;
7 -θ-θ-8-4 57- O 8-4-1
*' 2717A15
1-(5-Phenylthiophen-2-yl-methyl)-4-(3 »4-dimethylphenyl) -piperazin;
1-[3-(5-Phenylfuran-2-yl)-prop-1-yl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1_[5_(4-Methoxyphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-(2-Benzylthioazol-4-yl-methyl)-4-phenylpiperazin; und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Andere Beispiele für neue erfindungsgemäße Verbindungen sind:
1-(5-Phenylthiophen~2-yl-methyl)-4-(3-chlorphenyl)- | piperazin;
1-(5-Phenylthiophen-2-yl-methyl)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin;
1-[5-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-furan-2-ylmethyl]-4-)4-fluorphenyl)-piperazin;
1-[3-(5-PhenyIfuran-2-yl)-prop-1-yl]-4-(3-trifluor- j methylphenyl)-piperazin;
1-(2-Methylthiazol-4-yl-methyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin;
1_[2-(4-Phenylthiazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-aminophenyl)-piperazin;
1-[2-(4-Phenylthiazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin;
1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-phenylpiperazin;
1-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-thiazol-2-yl-methyl]-4-phenylpiperazin;
1-(4-Phenylthiazol-2-yl-methyl)-4-phenylpiperazin;
1-fe-[5-(4-Chlorphenyl)-oxazol-2-yl]-äthylj-4-phenylpiperazin;
1-[2-(5-Phenyloxazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-chlorphenyl)-piperazin;
709845/084 1
1-[2-(5-Phenyloxazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin;
1-[i-(5-Phenyloxazol-2-yl)-prop-2-yl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-[1-(5-Phenyloxazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-(S-Phenyloxazol^-yl-methyl)-3-methyl-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-2,3-dimethyl-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-{2-[4-(Chlorphenyl)-thiazol-2-yl]-äthylJ -4-phenylpiperazin;
1-[2-(4-Phenylthiazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-chlorphenyl)-piperazin;
1-[2-(4-Fhenylthiazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin;
1-[1-(4-Phenylthiazol-2-yl)-prop-2-yl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-[1-(4-Phenylthiazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-(4-Phenylthiazol-2-yl-methyl)-4-(4-methansulfonamidophenyl)-piperazin;
1-(2-[5-(4-Chlorphenyl)-furan-2-yl]-äthyl} -4-phenylpiperazin;
1-[2-(5-Phenylfuran-2-yl)-äthyl]-4-(4-chlorphenyl)-piperazin;
1-[2-(5-PhenyIfuran-2-yl)-äthyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin;
1-[1-(5-Phenylfuran-2-yl)-prop-2-yl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-[1-(5-PhenyIfuran-2-yl)-äthyl]-4-(4-methylphenyl) piperazin;
1-(5-Phenylfuran-2-yl-methyl)»4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-(5-Phenylfuran-2-yl-methyl)-4-(4-methansulfonamidophenyl)-piperazin;
709845/0841
1-[4-(4-Phenylthioazol-2-yl)-but-1-yl]-4-phenylpiperazin;
1-(5-Phenylthiophen-2-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl) piperazin; 1-(5-Phenylthiophen-2-yl-methyl)-4-phenylpiperazin; 1-(5-Methyloxazol-2-yl-methyl)-4-phenylpiperazin;
1-(4-Methyloxazol-2-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1 _[2- (5-Methyloxazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-chlorphenyl)-· ; piperazin;
1_[2-(4-Methyloxazol-2-yl)-äthyl]-4-(3-methylphenyl)-piperazin; 1-[3-(5-Methyloxazol-2-yl)-prop-1-yl]-4-(2-chlorphe-
nyl)-piperazin;
1-(5-Benzyloxazol-2-yl-methyl)~4-(4-nitrophenyl)-piperazin;
1-(4-Benzyloxazol-2-yl-methyl)-4-(3-acetylaminophenyl)-piperazin;
1-[2-(5-Benzyloxazol~2-yl)-äthyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin;
1-[2-(5-Benzyloxazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-äthylphenyl)-piperazin;
1-[3-(5-Benzyloxazol-2-yl)-prop-1-yl]-4-(4-äthoxyphenyl)-piperazin; 1-(5-Methylthiazol-2-yl-methyl)-4-phenylpiperazin;
1-(4-Methylthio-2-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-[2-(5-Methylthiazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-chlorphenyl)4 piperazin;
1_[2-(4-Methylthiazol-2-yl)-äthyl]-4-(3-methylphenyl)-piperazin;
1-[3-(5-Methylthiazol-2-yl)-prop-1-yl]-4-(2-chlorphenyl)-piperazin;
1-(5-Benzylthiazol-2-yl-methyl)-4-(4-nitrophenyl)-piperazin;
709845/0841
1-(4-Benzylthiazol-2-yl-methyl)-4-(3-acetylaniinophenyl)-piperazin;
1-[2-(5-Benzylthiazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-aminophenyl)-piperazin;
1-[2-(5-Benzylthiazol-2-yl)-äthyl]-4-(4-äthylphenyl) piperazin;
1-[3-(5-Benzylthiazol-2-yl)-prop-1-yl]-4-(4-äthoxyphenyl)-piperazin; 1-(5-Methylfuran-2-yl-methyl)-4-phenylpiperazin;
1-(4-Methylfuran-2-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-[2-(5-Methylfuran-2-yl)-äthyl]-4-(4-chlorphenyl)-piperazin;
1-[2-(4-Methylfuran-2-yl)-äthyl]-4-(3-methylphenyl)-piperazin;
1-[3-(5-Methylfuran-2-yl)-prop-1-yl]-4-(2-chlorphenyl)-piperazin;
1-(5-Benzylfuran-2-yl-methyl)-4-(4-nitrophenyl)-piperazin;
1-(4-BenzyIfuran-2-yl-methyl)-4-(3-acetylaminophenyl)-piperazin;
1-[2-(5-Benzylfuran-2-yl)-äthyl]-4-(4-äthylphenyl)-piperazin;
1-[3-(5-Benzylfuran-2-yl)-prop-1-yl]-4-(4-äthoxyphenyl)-piperazin; 1-(5-Methylthiophen-2-yl-methyl)-4-phenylpiperazin; ;
1-(4-Methylthiophen-2-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl)-piperazin;
1-[2-(5-Methylthiophen-2-yl)-äthyl]-4-(4-chlorphenyl) -piperazin;
1_[2-(4-Methylthiophen-2-yl)-äthyl]-4-(3-methylphenyl)-piperazin;
1-[3-(5-Methylthiophen-2-yl)-prop-1-yl]-4-(2-chlorphenyl)-piperazin;
1-(5-Benzylthiophen-2-yl-methyl)-4-(4-nitrophenyl )-piperazin;
709045/0841
1-(4-Benzylthiophen-2-yl-methyl)-4-(3-acetylaminophenyl)-piperazin;
1-[2-(5-Benzylthiophen-2-yl)-äthyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin;
1_[2-(5-Benzylthiophen-2-yl)-äthyl]-4-(4-äthylphenyl)-piperazin;
1-[3-(5-Benzylthiophen~2-yl)-prop-1-yl]-4-(4-äthoxyphenyl)-piperazin;
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zui* Herstellung der Piperazinderivate der Formel (I) oder i ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(A) eine Verbindung der Formel (VI)
R1-Q-(CH2)m-(CHR3)n-L (VI)
in der L eine austretende Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII)
HNN-R2 (VII)
kondensiert;
(B) eine Verbindung der Formel
(i) R1-Q-(CH2)^1-C-N N-R2 (VIII)
unter Bildung einer Verbindung, worin η 0 bedeutet, reduziert; oder
A -z ( + )/ V Ο
(ii) R-Q-(CH2)J11-CR^ = N N-R^ (IX)
unter Bildung einer Verbindung, worin η 1 bedeutet, reduziert; oder
(C) eine Verbindung der Formel (X)
R1-Z-(CH2)m-(CHR3)n-N^Ji-R2 (X) cyclisiert, worin 7 (i':? 'J 4 Jj / 0 8 4 1
Z eine zu Q unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin Q Oxazol bedeutet, cyclisierbare Gruppe ist.
Die obige Kondensation (A) wird bevorzugt in Anwesenheit eines Protonenakzeptors, wie einer Base, z.B. Natrium- I carbonat, durchgeführt. Polare Lösungsmittel, wie Alkanole, z.B. Äthanol, sind geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung, [ die vorteilhafterweise durch Erhitzen bei Rückflußbedingungen ! durchgeführt wird. Die austretende Gruppe L kann irgendeine ! Gruppe sein, von der bekannt ist, daß sie bei solchen Kon- j densationsreaktionen wirksam ist. Beispielsweise ergeben Halo-f genatome, z.B. Chlor, oder Methylsulfonyl- oder substituierte Benzolsulfonylgruppen bei dieser Umsetzung gute Ergebnisse. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20 Mg 1500C durchgeführt. Verbindungen der Formel (Vl) sind entweder bekannt (vergl. J.A.C.S., 56, 470-1 (1934) und 53_, 1470-3 (1931)) oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Reduktion des Amids der Formel (VIII) kann unter Verwendung chemische Reduktionsmittel, wie B2Hg oder Lithium-j aluminiumhydrid, erfolgen. Ätherische Lösungsmittel, wie Tetra4 hydrofuran, sind bei der Umsetzung, die bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0 bis 800C durchgeführt wird, wirksam. Die Amide der Formel (VIII) können durch Umsetzung eines Säurechlorids (Hergestellt z.B. aus der entsprechenden Säure durch Umsetzung mit Thionylchlorid) der Formel
0
R1-Q-(CH2)^1-C-Cl
mit dem Phenylpiperazin der Formel
HN NR2
erhalten werden.
7 (j !394S/O841
Die Reduktion der Verbindungen der Formel (IX) kann ( unter Verv/endung der in J.A.C.S., 93, 2897-2904 (1971) oder in Synthesis, 135-146 (1975), beschriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Die Reduktion wird bevorzugt unter j Verv/endung von Natriumcyanoborhydrid oder anderen Reduktionsmitteln, z.B. unter Verwendung der katalytischen Hydrierung oder anderer geeigneter chemischer Reduktionsmittel, durchgeführt. Wie zuvor angegeben, wird die Reduktion bevorzugt im Temperaturbereich von 0 bis 80°C durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (X) werden üblicherweise durch Umsetzung der entsprechenden Carbonylverbindung der Formel
mit der entsprechenden Phenylbase der Formel
10L/ - r2
in Anwesenheit eines Protonendonors, wie Essigsäure, hergestellt.
Bei der obigen Cyclisierungsreaktion (C) werden die Natur von Z und die Reaktionsbedingungen, die für die gewünsch-! te Ringschlußreaktion erforderlich sind, vom Fachmann leicht bestimmt werden können. Bei Zweifelsfällen kann man auf die Angaben in Chemical Reviews, 75, 389-437 (1975) und Advances in Heterocyclic Chemistry, Y7. (1974), zurückgreifen.
Bevorzugt ist Z eine Gruppe der Formel -CO-CH2-NH-CO-.
Verbindungen der Formel (XI)
R1 - CO - CH2 - NH - CO - (CH2 )m-(CHR3)n- Nx N-R2 (XI)
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können so zu Verbindungen der Formel
unter Verwendung von Dehydratisierungsmitteln, wie PoIyphosphorsäure, Phosphoroxychlorid oder konzentrierter Schwefelsäure, cyclisiert werden. Die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 80 bis 1800C durchgeführt.
Verbindungen der Formel (XI) können durch Umsetzung des entsprechenden Bromderivats der Formel
R1 - CO - CH2 - NH - CO - (CH2)m -(CHR^)n - Br (XIl) mit der entsprechenden Base der Formel
HN
in Anwesenheit eines Säureeinfangmittels bzw. eines Mittels, das Säure bindet, wie Natriumcarbonat, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XII) können selbst durch Umsetzung des Amins der Formel
R1COCH2NH2
mit dem entsprechenden Säurechlorid der Formel
ClC0(CH2)m - (CHR3)nCl
unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), die nach den zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt werden, können per se oder in Säureadditionssalzform isoliert werden.
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Die Säureadditionssalze sind bevorzugt die pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie solche mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z.B. Glykollsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, o-Acetoxybenzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulf onsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. Außer den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen werden andere Salze ebenfalls von dem Auedruck "Säureadditionssalze" umfaßt, wie z.B. mit Picrinsäure oder Oxalsäure. Diese können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung anderer, z.B. pharmazeutisch annehmbarer, Säureadditionssalze verwendet werden oder sie sind für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen nützlich.
Ein gebildetes Säureadditionssalz kann nach an sich bekannten Verfahren in die freiο Verbindung überführt werden, z.B. durch Behandlung mit einer Base, wie mit einem J Metallhydroxid oder -alkoxid, z.B. einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, z.B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid; mit einem Metallcarbonat, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder Y/asserstoffcarbonat; mit Ammoniak; oder mit einer Hydroxylionenaustauschzubereitung oder mit anderen geeigneten Reagentien.
Ein vorhandenes Säureadditionssalz kann ebenfalls in ein anderes Säureadditionssalz nach an sich bekannten Verfahren überführt v/erden. Beispielsweise kann ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z.B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel behandelt werden, in dem das ent-
stehende anorganische Salz unlöslich ist. Es kann dann aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden. Ein Säureadditionssalz kann ebenfalls in ein anderes Säureadditionssalz durch Behandlung mit einer Anionenaustauschzubereitung überführt werden
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines oder mehrere ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze sind für die Prophylaxe und therapeutische Behandlung der unmittelbaren Uberempfindlichkeitskrankheiten einschließlich Asthma bei Säugetieren bzw. Lebewesen nützlich. Die Verbindungen besitzen eine niedrige Toxizität.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Zubereitungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden und zu diesem Zweck in einer Vielzahl von Formen zubereitet werden. Die Verbindungen oder Zubereitungen können oral, rektal, topisch oder parenteral (z.B. durch Injektion oder kontinuierliche oder diskontinuierliche intravenöse Infusion) in Form von z.B. Tabletten, Lutschbonbons, sub-lingualen Tabletten, Duftkissen bzw. Beuteln, Oblaten bzw. Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Suppositorien, Aerosolen, Salben (z.B. die 1 bis 10 Gew.% an aktiver Verbindung in einem geeigneten Grundstoff enthalten), weichen und harten Gelatinekapseln, Injektionslösungen und Suspensionen in physiologisch annehmbaren Medien und steril abgepackten Pulvern, die an ein Trägermaterial adsorbiert sind, für die Herstellung von Injektionslösungen, vorliegen.
Vorteilhafterweise werden die Zubereitungen für diesen Zweck in Dosiseinheitsformen hergestellt, bevorzugt enthält jede Dosiseinheit 5 bis 500 Big (5,0 bis 50 mg bei der
parenteralen Verabreichung; 5*0 bis 50 mg bei der Inhalation; und 25 bis 500 mg bei der oralen oder rektalen Verabreichung) einer Verbindung der Formel I. Dosismengen von 0,5 bis 300 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,5 bis 20 mg/kg, an aktivem Bestandteil können verabreicht werden, obgleich die Menge an Verbindung oder Verbindungen der Formel (I), die tatsächlich verabreicht wird, von dem Arzt bestimmt wird, in Abhängigkeit von allen wesentlichen Umständen einschließlich dem Zustand, der behandelt werden soll, der Art der Verbindung, die verabreicht werden soll, und dem Verabreichungsweg. Der oben aufgeführte, bevorzugte Dosisbereich soll daher keine Beschränkung darstellen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden normalerweise mindestens eine Verbindung der Formel I, vermischt mit j einem Träger oder verdünnt mit einem Träger oder eingeschlos- '' sen oder umhüllt von einem verdaubaren Träger in Form einer Kapsel, eines Beutels bzw. Kissens, einer Kapsel, Papier j oder einem anderen Behälter oder einem wegwerfbaren Behälter, j wie einer Ampulle, enthalten. Der Träger oder das Verdünnungs- · mittel kann ein festes, semi-festes oder flüssiges Material sein, das als Träger, Verdünnungsmittel oder Medium für die aktive therapeutische Substanz wirkt.
Einige Beispiele von Verdünnungsmitteln oder Trägern,; die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weißes, weiches Paraffin, Kaolin, abgerauchtes Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Calciumsilikat, Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidin, Cetostearylalkohol, Stärke, modifizierte Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Kakaobutter, äthoxylierte Ester, Theobromaöl, Erdnußöl, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup B.P., Methylcellulose, Polyoxyäthylen-sorbitan-monolaurat, Äthyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat und Oleylalkohol und
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Treibmittel, wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Di chlorte traf luo rä than. Zur Verhinderung des KIebens und zum Verbinden der gepulverten Bestandteile in den Formen und Stanzen der Tablettierungsvorrichtung kann man im Falle von Tabletten ein Schmiermittel einarbeiten. Für diesen Zweck können z.B. Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearate, Talk oder Mineralöl verwendet werden.
Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung.
Ausführunffsbeispiel 1
(a) 2-Acetoxythioacetamid
Ein Strom von trockenem HpS-Gas wird schnell unter heftigem Rühren in eine Lösung aus 2-Acetoxyacetonitril (150 g, 1,52 Mol) und Triäthanolamin (20 ml) in 500 ml trockenem Äthanol eingeleitet. Die Innentemperatur steigt auf ca. 550C. Die Gasströmung wird 3 h aufrechterhalten, wonach die Gas-Flüssigkeits-Chromatographie (G.L.C.) anzeigt, daß die Umsetzung beendigt ist. Überschüssiges H2S-GaS wird mit einem Stickstoffstrom abgeblasen und das Lösungsmittel EtOH wird zur Trockene eingedampft. Die verbleibende, klebrige, kristalline Masse wird mit siedendem Äther extrahiert. Ein kleiner, unlöslicher Rest wird verworfen. Die vereinigten Extrakte werden mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt, filtriert und auf etwa 400 ml Volumen eingedampft. Beim Abkühlen auf O0C erhält man etwa 170 g etwas klebriges 2-Acetoxythioacetamid. Dies wird für die nächste Stufe ohne weitere Charakterisierung verwendet.
(b) 2-Hydroxymethyl-4-phenylthiazol
39,9 g (0,2 Mol) 2-Bromacetophenon und 30 g
(0,225 Mol) 2-Acetoxythioacetamid werden in 150 ml Dioxan gelöst. Das Gemisch wird gerührt und auf einem Dampfbad 15 min erwärmt; man erhält eine Kristallmasse. 40 ml wäßrige 5n HCl
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werden zugegeben und dann wird weitere 30 min erhitzt. Das Dioxan wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit wäßriger Na2C0,-Lösung neutralisiert. Der Feststoff wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristal-! lisieren aus Benzol wiegt das Produkt 33»5 g (87%), Fp. 88 bis 890C.
(c) 2-Chlormethyl-4-phenylthiazol
6,25 g (0,052 Mol) Thionylchlorid werden tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 9,55 g (0,05 Mol) 2-Hydroxy'-methyl-4-phenylthiazol und 4,0 g (0,051 Mol) trockenem Pyridin in 60 ml trockenem Benzol bei Zimmertemperatur zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und 1 h zum Sieden erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann mit 2 χ 70 ml Wasser geschüttelt und über wasserfreiem MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das restliche, rote öl wird mit 100 ml Petroläther (40-60°C) extrahiert. Eine geringe Menge teerartigen Rückstand? wird verworfen. Der Extrakt wird mit Aktivkohle zum Entfärben behandelt, filtriert und eingedampft; es verbleibt ein gelb-rotes Öl, das beim Abkühlen kristallisiert. Ausbeute: 9,9 g, 94,5%.
Es erfolgt keine weitere Reinigung, und das Material wird direkt für die nächste Stufe verwendet.
(d) 1-(4-Phenyl-2-thiazolylmethyl)-4-phenylpiperazin
Ein Gemisch aus 4,19 g (0,02 Mol) rohem 2-Chlormethyl-4-phenylthiazol, 3,24 g (0,02 Mol) N-Phenylpiperazin und feingepulvertem, wasserfreiem Natriumcarbonat in 60 ml abs. Äthanol wird gerührt und 8 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird zur Trockene eingedampft, der feste Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert und dann mit 2 χ 100 ml CHpCl2 extrahiert. Die Extrakte werden rait Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO^ getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rück-
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stands aus einen Benzol/60-80°C Petroläther-Gemisch (mit Aktivkohle-Behandlung) erhält man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 5,03 g, 75%; Fp. 142 bis 143°C.
Ausführunftsbeispiele 2 bis 19
Auf ähnliche Weise werden hergestellt:
(2) 1-(4-Phenyl-2-thiazolylmethyl)-4-(3-bromphenyl)-piperazin, Fp. 127,5 bis 128,5°C;
(3) 1-(4-Phenyl-2-thiazolylmethyl)-4-(3,4-dichlorphe~ nyl)-piperazin, Fp. 144 bis 146°C;
(4) 1-(4-Phenyl-2-thiazolylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin, Fp. 112 bis 113°C;
(5) 1- ^-Phenyl^-thiazolylroethyl) -4- ^"Chlor^-trifluormethylphenylJ-piperazin, Fp. 117 bis 1190C;
(6) 1-(4-Phenyl-2-thiazolylmethyl)-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 141 bis 1430C;
(7) 1-(4-Phenyl-2-thiazolylmethyi)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin, Fp. 148 bis 1490C;
(6) 1-[4-(4-Chlorphenyl)-2-thiazolylmethyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 164 bis 1650C;
(9) 1- [4- (4-Chlorphenyl) -2- thiazolylniethyl ]-4- (3-bromphenyl) -piperazin, Fp. 100 bis 1010C;
(10) 1-[4-(4-Bromphenyl)-2-thiazolylmethyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 1660C;
(11) 1-[4-(3-Chlorphenyl)-2-thiazolylmethyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 129 bis 131°C;
(12) 1-[4-(2-Chlorphenyl)-2-thiazolylmethyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 100 bis 1010C;
(13) 1-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-thiazolylmethyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 138 bis 139,5°C;
(14) 1-[4-(4-TrifluormethylphGnyl)-2-thiazolylmethyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 110 bis 111°C;
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(15) 1-[4-(4-Methoxyphenyl)-2-thiazolylmethyl]-4-phenylpiperazin.HCl, Fp. 2010C;
(16) 1-[4-(4-Methylphenyl)-2-thiazolylmethyl]-4-phenylpipcrazin.HCl; Fp. 175 bis 1800C;
(17) 1-[4-(3-Methylphenyl)-2-thiazolylmethyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 113 bis 113,50C;
(18) 1-[4-(4-Hydroxyphenyl)-2-thiazolylmethyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 228 bis 2300C;
(19) 1-[4-(4-Nitrophenyl)-2-thiazolylmethyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 195 bis 1980C.
Ausführungsbeispiel 20
(a) N-Phenacylchloracetamid
25 g (0,226 MoI) Chloracetylchlorid werden langsam bei Zimmertemperatur zu einer gerührten Lösung aus Phenacylaminhydrochlorid (25,9 g; 0,151 Mol) in 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) gegeben. Die Innenteniperatur steigt auf ca. 400C. Das Gemisch wird 4 h nach der Zugabe gerührt und die Hauptmenge an DMF wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und der kristalline Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute 24,75 g (77%), Fp.118 bis 119°C.
(b) 2-Chlormethyl-5-phenyloxazol
22,6 g (0,107 Mol) N-Phenacylchloracetamid werden mit 200 g Polyphosphorsäure vermischt und die Masse wird ! unter Rühren 30 min bei 1500C erhitzt. Die heiße Flüssigkeit j wird dann unter heftigem Rühren in 800 ml Wasser gegossen. Das sich bildende Gemisch wird mit 3 x 100 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden durch Schütteln mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. CHCl, wird eingedampft und das restliche Öl wird mit 400 ml siedendem 60-80°C Petroläther extrahiert. Die entstehende Lösung wird mit Aktivkohle zur Entfärbung behandelt, um teerartiges Mate-
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rial zu entfernen, und eingedampft; man erhält ein schwachgelbes Öl, das schnell kristallisiert; Ausbeute 18,8 g (91%), Fp. 70 bis 710C
(c) 1 - (IJ-Phenyloxazol-Z-yl-methyl) -4-phenylpiperazin
Eine Lösung aus 3,87 g (0,02 Mol) 2-Chlormethyl-5-phenyloxazol und 3,25 g (0,02 Mol) N-Phenylpiperazin in 60 ml absolutem Äthanol wird zum Sieden erhitzt und mit feingepulvertem, wasserfreiem Natriumcarbonat (5 g) 6 h gerührt.
Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und mit 60 ml Wasser behandelt. Die so erhaltene Suspension wird mit 2 χ 70 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus 80-1000C Petroläther unter Verwendung von Aktivkohle zum Entfärben umkristallisiert; Ausbeute 4,67 g, Fp. 96°C.
Ausführungsbeispiele 21 bis 35
Auf ähnliche V/eise werden hergestellt:
(21) 1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 113 bis 1140C;
(22) 1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin, Fp. 730C;
(23) 1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(4-chlorphenyl)-piperazin, Fp. 125 bis 126°C;
(24) 1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin, Fp. 69 bis 700C;
(25) 1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(3,4-dichlorphenyl)-piperazin, Fp. 134 bis 1350C
(26) 1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin, Fp. 121 bis 1220C;
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(27) 1-(5-Phenyloxazcl-2-yl-2nethyl)-4-(3-methoxyphenyl)-piperazin, Fp. 10O0C;
(28) 1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-piperazin, Fp. 89 bis 910C;
(29) 1-(5~Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-piperazin, Fp. 93 bis 950C;
(30) 1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(4-äthoxyphenyl)-piperazin, Fp. 98°C;
(31) 1-[5-(4-Fluorphenyl)-oxazol-2-yl-methyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 114 bis 116°C;
(32) 1-[5-(4-Fluo rpheny1)-oxazol-2-yl-methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin, Fp. 112°C;
(33) 1-[5-(4-Methoxyphenyl)-oxazol-2-yl-methyl]-4-phenyl- ; piperazin, Fp. 112 bis 1150C;
(34) 1 - [5- (4-Methoxyphenyl) -oxazcl-2-yl-methyl ]-4~ (4-meth-· oxyphenyl)-piperazin, Fp. 148 bis 1500C;
(35) 1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, Fp. 170 bis 172°C.
Ausführungsbeispiel 36
1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(4-aminophenyl)-piperazin
Eine Lösung aus 7,28 g (0,02 Mol) 1-(5-Phenyloxazol- ' 2-yl-methyl)-4-(4-nitrophenyl)-piperazin in 50 ml Eisessig ' wird über 100 mg eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Kataly- j sators bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur, bis die Auf-; nähme von Wasserstoff beendigt ist, hydriert. Das Lösungs- j mittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt; man erhält einen weißen, kristallinen Feststoff; Gewicht nach dem Trocknen 6,54 g (98°/0, Fp. 1300C.
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--25 -
% 271741b
Ausführun^sbeispiel 37
1 - (^-Phenyloxazol^-yl-methyl) -4-(4-acetamidophenyl) -piperazin
3,0 g (0,009 Mol) der 4-Aminophenylverbindung des Beispiels 36 werden auf einem Dampfbad mit 5 ml Eisessig und 10 ml Essigsäureanhydrid 1 h erhitzt. Das Gemisch wird in 200 ml V/asser gegossen, gut gerührt und der gesammelte Nieder- j schlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Um- ,' kristallisation aus Methanol wiegt das Produkt 2,45 g und schmilzt bei 196 bis 197°C.
Ausführungsbeispiel 38
1-^-Phenyloxazol^-yl-methyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-piperazin
5,02 g (0,066 Mol) Propan-1-thiol werden langsam zu einer gerührten Suspension aus 50%igem Natriumhydrid/Mineralöl-Gemisch (3,17 g, 0,066 Mol) in 140 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben. Zu der Lösung aus so gebildetem Natriumpropan-1-thiolat gibt man 7,7 g (0,022 Mol) 1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(4-methoxypbenyl)-piperazin. Die Lösung wird 10 h auf einem Ölbad unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann in 600 ml V/asser gegossen und mit 3 χ 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mehrere Male mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingedampft; man erhält einen weißen Feststoff. Nach der Umkristallisation aus Dioxan/60-80°C Petroläther wiegt das Produkt 5,5 g (74,590), Fp. 189 bis 190°C.
Ausführun/Tsbeispiel 39
1-Γ2-(5-Phenyloxazol-2-yl)-äthyl1-4-phenylpipGrazin
(a) N-Phenacyl-3-brompropanamid
25 g (0,146 Mol) 3-Brompropionylchlorid werden langsam bei Zimmertemperatur zu einer gerührten Suspension aus 17,15 g (0,1 Mol) Phenacylamin-hydrochlorid in 50 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Die Innontemperatur steigt auf ca. 400C. Das Gemisch wird 2 h gerührt und das DMF wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt, und der kristalline Feststoff wird gesammelt, mit V/asser
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gewaschen und getrocknet. Das Produkt wiegt 9,49 g (35%), Fp. 1140C.
(b) N-Phenacyl-3-(4-phenylpiperazin-i-yl)-propanamid
Eine Lösung aus 10,2 g (0,038 Mol) N-Phenacyl-3-bronpropanamid und 12,0 g (0,74 Mol) N-Phenylpiperazin in 100 ml trockenem DMF wird 18 h bei Zimmertemperatur mit 15,0 g wasserfreiem, feingepulvertem Natriumcarbonat, gerührt. Die Temperatur wird dann auf 80°C erhöht und bei 800C zur Been-; digung der Reaktion 12 h gehalten. Das DMF wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch ; wird mit 3 x 100 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit 2 χ 100 ml 2n HCl geschüttelt und aie organische Schicht j wird verworfen. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird durch Zugabe von NaOH-Lösung auf 9 eingestellt. Dann wird mit 3 χ 75 ml CHCl, extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird das zurückbleibende, viskose Gummi mit Äther verrieben; man erhält einen chamoisgefärbten Feststoff. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol wiegt das Produkt 6,0 g, Fp. 1260C.
(c) 1-r2-(5-Phenyloxazol-2-vl)-äthvll-4-phenylpiperazin
^»03 g (0,011 Mol) N-Phenacyl-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-propanamid werden mit 36 g Polyphosphorsäure vermischt, gerührt und 30 min bei 14O°C erhitzt. Das Gemisch wird in 100 ml V/asser gelöst, abgekühlt und mit 2 χ 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden verworfen und der pH-Wert der wäßrigen Phase wird durch Zugabe von 50%iger wäßriger NaOH-Lösung auf 9 eingestellt. Die sich bildende Emulsion wird mit 3 x 100 ml Chloroform extrahiert, die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus 60-800C Petrolather umkristallisiert; Ausbeute 2,6 g, Fp. 84 bis 850C.
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Ausführungsbeispiel 40
1-[5-(3-Trifluormethylphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-phenylpiperazin
(a) 2-Hydroxymethyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-furan
21,2 g (0,1 Mol) 2-(3-Trifluormethylphenyl)-furan [J.Chem.Soc. (C) 1968, 2737, und Acta Chem.Scand.24, 2379 (197O)] werden in 100 ml Tetrahydrofuran gerührt, auf -40°C gekühlt und 0,1 Mol n-Butyllithium (Lösung in Hexan) wird tropfenweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei -400C werden 3,3 g (0,11 Mol) p-Formaldehyd allmählich zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei -400C gerührt, dann kann die Temperatur steigen. Bei 100C tritt eine exotherme Reaktion ein, und die Temperatur steigt allmählich auf 40°C (im Verlauf von 10 min) und fällt dann allmählich auf 2C°C zurück. Nach dem Rühren während einer weiteren Stunde wird die klare, braune Lösung in Eis/Wasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoff säure wird der pH-Wert auf 4 eingestellt und dann wird mit Äthylacetat extrahiert. Der getrocknete Acetatextrakt (MgSO^) wird eingedampft; man erhält ein bräunlichgelbes, viskoses Öl, das im Vakuum destilliert wird. Man erhält 2-Hydroxymethyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-furan als farblose Flüssigkeit, Kp. 125°C/0,5 mm (16,2 g), die beim Stehen Kristalle ergibt, Fp. 450C.
(b) 2-Brommethyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-furan
4,84 g (0,02 Mol) der oben bei (a) hergestellten Hydroxymethylverbindung werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und auf 0 bis 50C gekühlt. 1,7 ml (0,02 Mol) Thionylbromid werden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach 2h wird die grünlich-gelbe Lösung in EisA'asser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit NaCl (gesättigte Lösung) gewaschen, über einen Molekularsieb 3A getrocknet und eingedampft; man erhält ein hellbraunes Öl, das langsam kristallisiert (4,6 g).
(c) 1-[5-(3-Trifluormethylphenyl)-furan-2-yl-methyl)-4-phenylpiperazin m
0,015 Mol Brommethylprodukt von (b) oben werden in 50 ml Dioxan mit 2,75 g (0,017 MoI) N-Phenylpiperazin in Anwesenheit von 1,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat gerührt. Das Gemisch wird 7 h am Rückfluß erhitzt, in Eis/Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und schließlich eingedampft; man erhält ein Öl. das nach der Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure einen cremefarbenen, kristallinen Feststoff (2,1 g) ergibt. 2 g dieses Kydrochlorids werden in 15 ml Chloroform gelöst, mit 15 ml Wasser gerührt und eine gesättigte Lösung aus Natriumcarbonat wird tropfenweise bis zur alkalischen Reaktion zugegeben. Die Phasen werden abgetrennt und die Chloroformschicht wird verdampft; man erhält ein strohfarbenes öl (1,7 g), das langsam kristallisiert. Es wird aus Petroläther (60-80°C) unkristallisiert; man erhält die Titelverbindung 1-[5-(3-Trifluormethy lphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-phenylpiperazin, 1,2 g, Fp. 940C.
Auf ähnliche Weise , wie oben beschrieben, werden die folgenden Verbindungen hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Zwischen-Hydroxymethylverbindungen in die Chlormethylverbindungen mit Thionylchlorid überführt werden.
Ausführun^sbeispiel 41
1-[5-(4-Chlorphenyl)-furan~2-yl-methyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 14O°C.
Ausführunpjsbeispiel 42
1-[5-(4-Chlorphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-monohydrochlorid.
Die freie Base wird als schwer zu handhabendes, viskoses Öl erhalten und wird in das Monohydrochlorid über-
führt, Fp. 2200C.
Ausführun^sbeispiel 43
1-[5-(4-Chlorphenyl-furan-2-yl-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-ρiperazin-monohydrochlorid, Fp. 215°C.
Ausführunftsbeispiel 44
1-[5-(4-Chlorphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-(3-bromphenyl)-piperazin-monohydrochlorid
6,67 g (0,03 Mol 5-(4-Chlorphenyl)-2-furancarbonsäure [Australian Journal of Chemistry, 26, 1147 (1973)] werden 1,5 h in 100 ml Benzol mit 4,5 ml Thionylchlorid am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung von überschüssigem Thionylchlorid wird das restliche Säurechlorid in Benzol tropfenveise unter Rühren und Kühlen zu einem Gemisch aus 7,23 g (0,03 Mol) N-(3-Bromphenyl)-piperazin und 4,5 ml (ca.0,03 Mol) i Triäthylamin in 100 ml Benzol gegeben. Nach einstündigem Rüh~ j ren bei Zimmertemperatur wird das Geraisch mit 100 ml Wasser geschüttelt. Die abgetrennte Benzolphase wird weiter mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann eingedampft; man erhält ein Öl, das leicht kristallisiert. Das Produkt wird aus Äthylacetat/60-80°C Petroläther (1/3 Vol/Vol) umkristallisiert; man erhält 12,3 g 1-[5-(4-Chlorphenyl)-2-furoyl]-4-(3-bromphenyl)-piperazin, Fp. 1300C.
4,45 g (0,01 Mol) des obigen tertiären Amids werden in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise unter Rühren und Kühlen auf O0C zu einer Lösung aus Diboran in 20 ml Tetrahydrofuran (1 M Lösung) gegeben (die Umsetzung wird übrigens unter Stickstoff durchgeführt). Die Temperatur steigt auf da. 80C und die entstehende, trübe Lösung wird 1 h am Rückfluß erhitzt. Die klar, schwachgelbe Lösung wird abgekühlt, dann 15 min auf einem Dampfbad mit 20 ml 5n HCl erhitzt. Nach erneutem Abkühlen wird die Lösung alkalisch gestellt (4n NaOH) und mit Diäthylather extrahiert. Der Äther-
703845/0841
extrakt wird nach dem Trocknen über MgSO^ eingedampft; man erhält ein Öl, das in sein Monohydrochlorid überführt wird und die Titelverbindung (2,8 g) ergibt, Fp. 2170C.
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Ausführungsbeispiel 45
1-[5-(4-Chlorphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-piperazin, Fp. 1040C.
Ausführungsbeispiel 46
1-[5-(4-Methylphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 87°C.
Ausführungsbeispiel 47
1-[5-(2-Methy!phenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-phenyl~ piperazin, Fp. 67°C.
Ausführungsbeispiel 48
1-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 920C.
Ausführungsbeispiel 49
1-[5-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-furan-2-ylmethyl]-4-phenylpiperazin, Fp. 102°C.
Ausführungsbeispiel 50
1-[5-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-furan-2-ylmethyl]-4-(3-chlorphenyl)-piperazin-monohydrochlorid, Fp. 2160C.
Ausführungsbeispiel 51
1-[5-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-furan-2-ylmethyl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 1260C.
Ausführungsbeispiel 52
1-(5-Phenylfuran-2-yl-methyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin-monohydrochlorid, Fp. 2080C.
In den folgenden Beispielen 53 bis 58 wird die letzte Reduktionsstufe unter Verwendung des Innenreduktionsverfahrens von K.M.Biswas und A.H.Jackson, Tetrahedron, 24, 1145 (1967), durchgeführt.
Ausführungsbeispiel 53
1-(5-Phenylfuran-2-yl-methyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-
piperazin
6,0 g (0,015 Mol) 1-(5-Phenyl-2-furoyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin und 1,28 g (0,034 Mol) Natriumborhydrid werden unter Stickstoff in 25 ml Diglyme gerührt. 6 ml (0,045 Mol) frischdestilliertes Bortrifluoridätherat in 20 ml Diglyme werden tropfenweise unter kontinuierlichem Rühren zugegeben. Die entstehende, klare Lösung wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann zur Entfernung von Diglyme eingedampft. Der Rückstand wird sorgfältig mit 100 ml V/asser verdünnt, anschließend werden 20 ml 5n HCl zugegeben und das Gemisch wird 15 min auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und alkalisch gemacht (4n NaOH) und mit Diäthyläther extrahiert. Der getrocknete Ätherextrakt (MgSO^) wird eingedampft; man erhält ein Öl, das nicht kristallisiert. Das Produkt wird in das Hydrochlorid überführt und dann erneut in die freie Base, wie in Beispiel 40 beschrieben, umgewandelt. Die Base wird als mobiles Öl erhalten, das bei sehr starkem Abkühlen kristallisiert, Fp. 56°C.
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
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Ausführungsbeispiel !54
1- (5-Phenylf uran-2-yl-methyl) -4- (3 ^-dichlorphenyl)-piperazin, Fp. 15O0C.
Ausführungsbeispiel 55
1 - (5-Phenylf uran-2-yl-iaethyl) -4-phenylpiperazin, Fp. 106°C.
Ausführungsbeispiel 56
1-(5-Phenylfuran-2-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 1140C.
Ausführungsbeispiel 57
1-[5-(3,4-Dimethylphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-piperazin, Fp. 800C.
Ausführungsbeispiel 5B
1-[5-(3,4-Dimethylphenyl)-furan-2-yl-methyl)-4»(3-methoxyphenyl)-piperazin-monohydrochlorid, Fp. 2000C.
Ausführungsbeispiel 59
1-[5-(4-Methoxyphenyl)-furan-2-methyl]-4-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-piperazin, Fo. 1000C.
Ausführungsbeispiel 60
1-[5-(4-Methoxyphenyl)-furan-2-yl-methyl)-4-phenylpiperazin, Fp. 960C.
Ausführungsbeispiel 61
1-[5- (4-Methoxyphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin, Fp. 74°C.
7JL9AL5LZMA.1
Ausführungsbeispiel 62
1-(3-Phenylthiophen-2-yl-methyl)-4-phenylplperazin
5-Phenyl-2-thiophen-carbonsäure [Khim Geterosil Soedin, 1967, 1020 (Russ)] wird wie in Beispiel 44 beschrieben umgesetzt; man erhält die Titelverbindung (umkristallisiert aus 60-80° Petroläther, der einige Tropfen Äthylacetat enthält), Fp. 88°C.
Ausführungsbeispiel 63
1-(5-Fhenvlthiophen-2-yl-methyl)-4-(^-chlorphenyl)-piperazin
5-Phenyl-2-thiophencarbonsäure wird, wie in Beispiel 44 beschrieben, zu dem Amid umgesetzt, das dann zu der Titelverbindung, wie in Beispiel 53, reduziert wird, Fp.115°C.
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Ausführungsbeispiel 64
1 - (5-Phenylthiophen-2-yl-methyl) -4- (4-methox.yphenyl) -j piperazin, Fp. 1360C.
Ausführungsbeispiel 65
1-(5-Phenylthiophen-2-yl-methyl)-4-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-piperazin, Fp. 114°C.
Ausführungsbeispiel 66
1-(5-Phenylthiophen-2-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 1350C.
Ausführungsbeispiel 67
1-(5-Phenylthiophen-2-yl-methyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin, Fp. 940C.
70984^/0841
Ausführungnbeispiel 68
1-(S-Phenylthiophen^-yl-methyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperazin, Fp. 1280C.
Ausführungsbeispiel 69
1-(5-Phenylthiophen-2-yl-methyl)-4-(3,4-dimethylphenyl)-piperazin, Fp. 1300C.
Ausführungsbeispiel 70
1-[5-C 3 ,4-Dinsthy!phenyl)-furan-2-yl-methyl1-4-phenylpiperazin
4,0 g (0,02 Mol) 5-(3,4~Dimethylphenyl)-furan-2- ! carboxaldehyd, hergestellt nach dein Verfahren von C.S.Davis ι und G.S. Lougheed, J.Het.Chem., 4, 153 (1967), v/erden schnell ;
zu einer gerührten Lösung aus 3,2 g (0,02 Mol) N-Phenylpiper- !
azin in 30 ml Methanol gegeben, deren pH-Wert unter Verwen- j
dung von MeOH/HCl auf 7 eingestellt ist. Nach 30 min wird eine !
Lösung aus 0,48 g (0,0075 Mol) Natriumcyanoborhydrid in 10 ml J
Methanol tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird 2 h bei j
Zimmertemperatur gerührt. Nach Entfernung des Methanols durch ί
Verdampfen wird der entstehende Feststoff durch Silikagel- '
Chromatographie gereinigt. Die Fraktionen, die die gewünschte \
Verbindung enthalten, werden vereinigt und eingedampft. Der j kristalline, sich bildende Feststoff wird aus 60-800C Petroläther umkristallisiert; man erhält die Titelverbindung, Fp.
1100C.
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Ausführungsbeispiel 71
1-(5-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-furan-2-ylmethyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin, Fp. 940C.
9845/0841
Ausführungsbeispiel 72
1-[5-(4-Chlorphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-(4-nitrophenyl)-piperazin, Fp. 1490C
Ausführungsbeispiel 73
1-[5-(4-Methoxyphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 1380C.
Ausführungsbeicpiel 74
1 - [5- (3,4-Dichlorphenyl) -f uran-2-yl-methyl ]-4- ( 3-tr ifluormethylphenyl)-piperazin-monohydrochlorid, Fp. 21O0C.
Ausführungsbeispiel 75
1-(5-Phenylthiophen-2-yl-methyl)-4-(3,4-dichlorphenyl)-piperazin, Fp. 14O°C.
Ausführungsbeispiel 76
1 - (5-Methylf uran-2-yl-methyl)-4-(3-chlorpheny:i)-piperazin
S-Methyl-Z-furancarbonsäure, hergestellt nach dem |
Verfahren von D.J.Chadwick et al, J.C.S. Perkin I, 1766 j (1973)» wird wie in Beispiel 44 beschrieben umgesetzt; man er-· hält die Titelverbindung, Kp. 145°C/0,01 mm (Kugelrohr).
Ausführungsbeispiel 77
1-(5-Methylfuran-2-yl-methyl)-4-phenylpiperazin
5-Methyl-2-furancarbonsäure wird,wie in Beispiel 44 . beschrieben, in das Amid überführt, das zu der Titelverbindung wie in Beispiel 53 reduziert wird, Kp. 115°C/0,01 mm ' (Kugelrohr).
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
7003 4 5/0841
Ausfuhrungsbeispiel 78
1-(5-Methylfuran-2-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 520C.
Ausführungsbeispiel 79
^ -(5-Methylfuran-2-yl-methyl)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin, Fp. 86°C.
Ausführungsbeispiel 80
1-(5-Methylfuran-2-yl-methyl)-4-(4-chlorphenyl)-piperazin, Fp. 780C.
Ausführungsbeispiel 81
1-(5-Methylfuran-2-yl-methyl)-4-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-piperazin, ein schwachgelbes Öl, das sich teilweise bei der Destillation zersetzt.
Ausführungsbeispiel 82
1 - (5-Methylf uran-2-yl-methy])-4- (3~trif luorinethylphenyl)-piperazin, Kp.105°C/0,02 mm (Kugelrohr).
Ausführungsbeispiel 83(a)
1-(5-Methylfuran-2-yl-methyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperazin, Fp. 500C.
Ausführungsbeispiel 83(b)
1-(5-MethyIfuran-2-yl-methyl)-4-(3,4-dimethylphenyl) · piperazin, Fp. 47°C.
Ausführungsbeispiel 84
1 - (5-tert. -Butylf uran-2-yl-methyl) -4-T>henylpipcrazin
5-tert.-Butyl-2-furancarbonsäure, Bull.Soc.Chim. France 1166 (1962), wird, wie in Beispiel 77 beschrieben, umgesetzt; man erhält die Titelverbindung, Fp. 480C.
7 0 0 9 /. r, / 0 8 k
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Ausführungsbeispiel 85
1-(5-tert.-Butylfuran-2-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 620C.
Ausführungsbeispiel 86
1-(5-tert.-Butylfuran-2-yl-methyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin, Kp. 14O°C/O,O1 mm (Kugelrohr).
Ausfübrungsbeispiel 87
1-(5-tert.-Butylfuran-2-yl-methyl)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin, Fp. 70°C.
Ausführungsbeispiel 88
1-(5-tert.-Butylfuran-2-yl-raethyl)-4-(3-trifluormethyl-4-chlorphenyl)-piperazin, Kp.13O°C/O,O1 mm (Kugelrohr)
Ausführungsbeispiel 89
1-(5-tert.-Butylfuran-2-yl-methyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin, schwachgelbes Öl.
Ausführungsbeispiel 90
1-(5-tert.-Butylfuran-2-yl-methyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperazin, schwachgelbes Öl.
Ausführungsbeispiel 91
1-(5-tert.-Butylfuran-2-yl-methyl)-4-(3,4-dimethylphenyl)-piperazin, Fp. 70°C.
Ausführungsbeispiel 92 1-f3-(5-Phenylfuran-2-yl)-prop-1-yl]-4-phenylpiperazin
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5-Phenyl-2-furanpropionsäure, J.Heterocyc.Chem. 6, 713 (1969), wird, wie in Beispiel 77 beschrieben, umgesetzt; man erhält die Titelverbindung, Fp. 95°C.
Ähnlich werden die folgenden Verbindungen hergestelH
Ausführungsbeispiel 93
1-[3-(5-Phenylfuran-2-yl)-prop-1-yl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 92°C.
Ausführungsbelspiel 94
1-[3-(5-Phenylfuran-2-yl)-prop-1-yl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin, Fp. 560C.
Ausführungsbeispiel 95
1-£3-[5-(4-Chlorphenyl)-furan-2-yl]-prop-1-yl}-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 130°C.
Ausführungsbeispiel 96
1-{3-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-furan-2-yl]-prop-1-yl}-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 1000C.
Ausführungsbeispiel 97
1-[3-(5-Phenylthiophen-2-yl)-prop-1-yl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 92°C.
Ausführungsbeispiel 98
(a) 5-Phenyl-2-(2-hvdroxyäthyl)-thiophen
16,0 g (0,1 Mol) 2-Phenylthiophen werden auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 40 beschrieben, aber unter Verwendung von 10 ml (0,2 Mol) Äthylenoxid anstelle von p-Formaldehyd umgesetzt. Die Titelverbindung wird als schwachgelber, kristalliner Feststoff erhalten; Fp. 74°C.
709845/0841
(b) 1-Γ2- (5-rhenylthlQ-phen-2-yl) -äthyl "l-4-phenvlpiperazin
6,13 g (0,03 Mol) der Hydroxyäthylverbindung von (a) oben werden, wie in Beispiel 40(b) beschrieben, aber unter Verwendung von Thionylchlorid anstelle von Thionylbromid umgesetzt. Die Chloräthylverbindung wird als strohfarbenes Öl (6,2 g) erhalten, das beim Stehen kristallisiert, Fp.400C. Dieses Produkt wird in 50 ml Dioxan mit 4,8 g (0,03 Mol) N-Phenylpiperazin in Anwesenheit von 3,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat gerührt. Das Gemisch wird 24 h am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird von dem Natriumcarbonat abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft; man erhält ein schwachgelbes öl, das in heißem 40-6O0C Petroläther aufgenommen wird und durch eine Säule aus Silikagel unter Verwendung von Benzol/ Äthylacetat (4:1 Vol/Vol) als Entwicklungsmittel geleitet wird. Die erste, schnellwandernde Bande enthält 3,5 g nichtumgesetzte Chloräthylverbindung. Die längsamwandernde Bande enthält die Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus Äthylacetat einen Fp. von 1240C besitzt.
Ähnlich werden die folgenden Verbindungen hergestellt. Ausführungsbeispiel 99
1-[2-(5-Phenylthiophen-2-yl)-äthyl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin, Fp. 158°C.
Ausführungsbeispiel 100
(a) 1 - (5-Phenylf uran-2-yl-methyl) -4- (4-nitrophenyl) -piperazin
5-Phenyl-2-furancarbonsäure wird, wie in Beispiel 44 beschrieben, in das Amid umgesetzt, das, wie in Beispiel 53 beschrieben, zu der Titelverbindung reduziert wird,Fp.1700C
(b) 1 - (5-Phenylf uran-2-yl-methyl) -4- (4-aminophenyl) -piperazin
Das Produkt von (a) wird hydriert und, wie in Beispiel 36 beschrieben, weiter behandelt; Fp. 1020C.
709945/0841
(c) 1-(5-Phenylfuran-2-yl-methyl)-4-(4-methansulfonamidophenvl)-piperazin
2,9 g (0,009 Mol) Produkt von (b) werden in 50 ml wasserfreiem Äther bei Zimmertemperatur gerührt und mit 0,68 ml Methansulfonylchlorid in Anwesenheit von 1,2 ml Triäthylamin umgesetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Dann wird der Äther abgedampft; man erhält einen Feststoff, der zwischen V/asser/Chloroform geteilt wird. Der Chloroformextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und eingedampft; man erhält die gewünschte Verbindung als hochkristallinen Feststoff, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird, Fp. 1780C.
Ähnlich wird die folgende Verbindung hergestellt. Ausführungsbeispiel 101
1-(5-Phenylthiophen-2-yl-methyl)-4-(4-methansulfonamidophenyl)-piperazin, Fp. 188°C.
Ausführungsbeispiel 102
(a) 5-Phenyl-2-(2-hydroxypropyl)-furan
14,4 g (0,1 Mol) 2-Phenylfuran werden auf ähnliche V/eise, wie in Beispiel 40 beschrieben, aber unter Verwendung von 9 ml (0,13 Mol) Propylenoxid umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung als strohfarbenes öl (16,0 g), Kp. 145°C/ 0,05 nun (Zers.).
(b) 1-[2-(5-Phenylfuran-2-yl)-prop-1-yl]-4-phenylpiperazinmonohydro chlo rid
8,0 g (0,04 Mol) der Hydroxypropylverbindung werden nach dem Verfahren von S.L.Huang et al, J.O.C., 4^, 3329 (1976), zu dem entsprechenden Keton oxydiert. Das Keton wird als braunes Öl (4,0 g) erhalten, das mit N-Phenylpiperazin und Natriumcyanoborhydrid, wie in Beispiel 70 beschrieben, aber während 3 Tagen, umgesetzt wird. Nach der Reinigung durch Säulenchromatographie wird die Titelverbindung als
strohfarbenes öl erhalten, das nicht kristallisiert und das in sein Monohydrochlorid (Äthylacetat-Chlorwasserstoff) (1,3 g) überführt wird, Fp. 2060C.
Ähnlich werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
Ausführungsbeispiel 103
1-[2-(5-Phenylthiophen-2-yl)-prop-1-yl]-4-phenylpiperazin, Fp. 980C.
Ausführunffsbeispiel 104
1-[2-(5-Phenylthiophen-2-yl)-but-1-yl]-4-phenylpiperazin-monohydrochlorid, Fp. 2000C.
Ausführungsbeispiel 105 1-(2-Methylthiazol-4-yl-methyl)-4-(3-bromphenyl)-piperazin
Ein Gemisch aus 7,4 g (0,05 Mol) 4-Chlormethyl-2-methylthiazol, 12,05 g (0,05 Mol) 1-(3-Bromphenyl)-piperazin und 10 g wasserfreiem Natriumcarbonat v/ird in 150 ml absolutem Äthanol suspendiert. Das Gemisch wird gerührt und 8 h am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann zur Trockene eingedampft und 100 ml Wasser werden zugegeben. Die sich bildende Emulsion wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses wird in heißem Benzol gelöst, mit Tierkohle zum Entfärben behandelt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft; man erhält die Titelverbindung als Öl, das vollständig kristallisiert, Fp. 82°C (Äther).
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt.
7088**5/0641
Ausführungsbeispiel 106
1-(2-Methylthiazol-4-yl-methyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-dihydrochlorid, Fp. 176 bis 1780C.
Ausführungsbeispiel 107
1-(2-Methylthiazol-4-yl-methyl)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin, Fp. 71 bis 720C.
Ausführungsbeispiel 108
1 - (2-Methylthiazol-4-yl-methyl) -4- (3-niethoxyphenyl) · piperazin, Fp. 71,5 bis 72,50C
Ausführungsbeispiel 109
1-(2-Hethylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-bromphenyl)-piperazin, Fp. 114 bis 115°C.
Ausführung;·, beispiel 110
1-(2-Methylthiazol-4-yl-methyl)-4-(2-bromphenyl)-piperazin, Fp. 85 bis 86,50C.
Ausführungsbeispiel 111
1-(2-Methylthiazol-4-yl-methyl)-4-(3,4-dichlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid, Fp. 175 bis 1760C.
Ausführungsbeispiel 112
1-(2-Methylthiazol-4-yl-methyl)-4-(3-nitrophenyl)-piperazin-hydrochlorid, Fp. 218 bis 2220C.
Ausführungsbeispiel 113
1-(2-Methylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-methylphenylpiperazin-hydrochlorid, Fp. 190 bis 1920C.
Ausführungsbeispiel 114
1-(2-Methylthiazol-4-yl-methyl)-4-(3-methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid, Fp. 158 bis 16O°C.
Ausführungsbeispiel 115 '
i-(2-Methylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-chlorpheny1)-piperazin, Fp. 980C.
Ausführungsbeispiel 116
1-(2-Methylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-piperazin-hydrochlorid, Fp.185 bis 1870C.
Ausführungsbeispiel 117
1-(2-Methylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin-hydrochlorid, Fp. 134 bis 1350C.
Ausführungsbeispiel 118
(a) 2-n-Propyl-4-chlormethylthiazol
Zu einer Lösung aus 30,96 g (0,3 Mol) Thiabutanamid in 200 ml absolutem Äthanol gibt man langsam eine Lösung aus 38,1 g (0,3 Mol) 1,3-Dichloraceton in 100 ml Äthanol. Das Gemisch wird 1 h unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand wird mit überschüssiger gesättigter Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und zu einem braunen Öl eingedampft, das im Vakuum destilliert wird; man erhält ein schwachgelbes öl, Kp. 50°C/0,06 mmHg. Dieses öl wird unter Verwendung von ätherischem Chlorwasserstoff in die Titelverbindung (Hydrochloridsalz) überführt, Fp. 600C (Zers.).
Auf ähnliche Weise werden hergestellt:
(b) 2-Benzvl-4-chlorlnethylthiazol, Kp.116 bis 118°C/0,09 mmHg.
(c) 2-Isopropyl-4-chlormethylthlazol-hvdrochlorid, Fp.58°C (Zers.).
7jy
AusführunpjsbGispiel 119 1-(2-n-Propylthiazol-4-yl-methyl)-4-phenylpiperazin
Ein Gemisch aus 3,18 g (0,015 Mol) 2-n-Propyl-4-chlormethylthiazol-hydrochlorid, 2,43 g (0,015 Mol) 1-Phenylpiperazin und 10 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 6o ml absolutem Äthanol wird gerührt und 6 h zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat wird zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses wird in siedendem Benzol gelöst und mit Tierkohle zum Entfärben behandelt. Nach der Filtration wird das Benzol entfernt; man erhält ein gelbes öl, das kristallisiert (4,27 g). Dieser Feststoff wird aus Petroläther (Kp.60 bis 80°C) bei 00C umkristallisiert; man erhält einen weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 38 bis 39°C.
Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt. ,
Ausführungsbeispiel 120
1-(2-n-Propylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-chlorphenyl)-piperazin, Fp. 51 bis 54°C.
Ausführungsbeispiel 121
1-(2-n-Propylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl)> piperazin, Fp. 41 bis 44°C.
Ausführungsbeispiel 122
1-(2-n-Propylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin, Fp. 46 bis 470C.
Ausführungsbeispiel 123
1-(2-n-Propylthiazol-4-yl-methyl)-4-(3-trifluormethy!phenyl)-piperazin-hydrochlorid, Fp. 162 bis 166°C.
Ausführungsbeispiel 124
1-(2-n-Propylthioazol-4-yl-methyl)-4-(3,4-öichlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid, Fp. 158 bis 16O°C.
Ausführungsbeispiel 125
1-(2-n-Propylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-piperazin-dihydrochlorid, Fp. 174 bis 178°C
Ausführungsbeispiel 126
1-(2-Benzylthiazol-4-yl-methyl)-4-phenylpiperazin, Fp. 60 bis 620C.
Ausführungsbeispiel 127
1-(2-Benzylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-chlorphenyl)-piperazin, Fp. 74°C.
Ausführunpsbeispiel 128
1-(2-Benzylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-methoxyphenyl)-piperazin, Fp. 65°C.
Ausführungsbeispiel 129
1-(2-Benzylthiazol-4-yl-methyl)-4-(3-bromphenyl)-piperazin, Fp. 690C.
Ausführungsbeispiel 130
1-(2-Benzylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-chlor-3-trifluoriuethylphenyl)-piperazin, farbloses Öl.
Ausführungsbeispiel 131
1-[2-(4-Chlorbenzyl)-thiazol-4-yl-methyl]-4-phenylpiperazin-dihydrochlorid, Fp. 150°C (Zers.).
Ausführungsbeispiel 132
1-(2-Isopropylthiazol-4-yl-methyl)-4-(4-chlorphenyl)4 piperazin, Fp. 54°C.
Ausführungsbeispiel 133
1-(2-Isopropylthiazol-4-yl-methyl)-4-phenyIpiperazin, Fp. 42°C.
Ausführungsbeispiel 134
1-(2-Isopropylthiazol-4-yl-methyl)-4-(3-methoxyphenyl)-piperazin, Fp. 650C.
Ausführungsbeispiel 135
1-(2-Isopropylthiazol-4-yl-methyl)-4-(3-bromphenyl)-piperazin, farbloses öl.
Ausführungsbeispiel 136
1-(2-Isopropylthiazol-4-yl-methyl)~4-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-piperazin, farbloses öl.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, beschrieben. Die verwendete aktive Verbindung ist 1-(2-Benzylthiazol-4-yl-methyl)-4-phenylpiperazin, obgleich andere aktive erfindungsgemäße Verbindungen ebenfalls verwendet werden können.
Ausführungsbeispiel 137
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
709845/0841
Menge (mg/Kapsel)
Aktive Verbindung 250
getrocknete Stärke 200
Magnesiumstearat 10
Die obigen Bestandteile werden vermischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt.
Ausführungsbeispiel 138
Das obige Verfahren wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß mikrokristalline Cellulose anstelle von Stärke verwendet wird.
Ausführungsbeispiel 139
Tabletten werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
Menge (mg/Tablette)
Aktive Verbindung 500
Stärke 100
Magnesiumstearat 7
Amberlite XE88 5
Die Stärke und die aktive Verbindung werden zusammen vermischt und ausreichend Wasser wird zugegeben, um eine einheitliche Dispersion herzustellen. Das Gemisch wird dann naß gesiebt und getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Material erneut gesiebt und dann werden Magnesiumstearat und Amberlite-Harz zugegeben. Schließlich wird das Gemisch zu Tabletten verpreßt.
Ausführungsbeispiel 140
Eine andere Tablettenzubereitung wird unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
709845/0841
£*- 2717415
Menge (mp/Tablette)
Aktive Verbindung 250
mikrokristalline Cellulose 400
abgerauchtes Siliciumdioxid 10
Stearinsäure 5
Die Bestandteile werden vermischt und unter Tablettenbildung verpreßt.
Ausführunpsbeispiel 141
Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält:
Aktiver Bestandteil 0,25
Äthanol 29,75
Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00
Die aktive Verbindung wird mit Äthanol vermischt und das Gemisch wird zu dem Propellant 22 gegeben, auf -300C gekühlt und in eine Füllvorrichtung gegeben. Die erforderliche Menge wird dann in einen rostfreien Stahlbehälter abgefüllt und mit einer abgemessenen Menge an Treibmittel weiter verdünnt. Die Ventileinheiten werden dann auf den Behälter aufgesteckt.
Ausführungsbeispiel 142
Eine Suppositorienzubereitung wird hergestellt, die 200 mg Verbindung enthält, wobei man die folgenden Bestandteile verwendet:
Aktive Verbindung 200 mg
Polyäthylenglykol 1000 750 mg
Polyäthylenglykol 4000 250 mg
Die aktive Verbindung wird mit den geschmolzenen Glykol-Grundstoffen vermischt und dann wird das Gemisch in geeignete Suppositorienformen gegossen, so daß man das aktive Füllgewicht erhält.
709845/0841
Ausführungsbeispiel 143
Eine Salbe wird unter Verwendung der folgenden Zubereitung hergestellt:
Aktive Verbindung 1 Gew.tf
weißes, weiches Paraffin bis zu 10O#.
Die aktive Verbindung wird zu dem geschmolzenen Paraffin gegeben und dann kann das Gemisch abkühlen.
Ausführungsbeispiel
Eine topische Creme wird unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
Aktive Verbindung Cetomacrogol 1000 Cetostearylalkohol flüssiges Paraffin Wasser
Die aktive Verbindung wird in flüssigem Paraffin suspendiert. Der Cetostearylalkohol wird zugegeben und das Gemisch wird unter Rühren auf 700C erhitzt. Das Cetomacrogol 1000 wird in 60 g Wasser gelöst und auf 700C erhitzt. Die beiden Lösungen werden dann unter Rühren vermischt und man rührt weiter, bis die Temperatur auf Umgebungstemperatur fällt. Die Creme wird dann mit Wasser auf ihr Gewicht eingestellt j und durch eine rostfreie Stahlkolloidmühle, die auf einen Spalt von 38,1/1000 cm (15/1000 in.) eingestellt ist, geleitet.
709845/0841

Claims (7)

Patentansprüche £ / I / H
1. Verfahren zur Herstellung eines Phenylpiperazin derivats der Formel (I)
N .
in der !
1 '
R Benzyl, C1---Alkyl oder gegebenenfalls substi- :
tuiertes Phenyl bedeutet,
R gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, ; Er Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet, j
Q Furan, Thiophen, Oxazol oder Thiazol bedeutet, ·
a 1 bis 3 bedeutet und
η 0 oder 1 bedeutet,
oder seines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) eine Verbindung der Formel (Vl)
R1-Q-(CH2)m-(CHR3)n-L (Vl)
in der L eine austretende Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII)
HN N-R2 (VII)
kondensiert,
(B) eine Verbindung der Formel
unter Bildung einer Verbindung, worin η 0 bedeutet, reduziert; oder
709845/0841
ORIGINAL INSPECTED
eine Verbindung der Formel
(ü) R1 - Q - (CH2)m-CR3 =("°t/ \ - R
unter Bildung einer Verbindung, worin η 1 bedeutet, reduziert; . oder
(C) eine Verbindung der Formel (X)
—(cH2)m-—(arR3)n— / \ - R2 (χ)
in der Z eine zu Q unter Bildung einer Verbindung der Formel
(i), worin Q Oxazol bedeutet, cyclisierbare Gruppe bedeutet,
cyclisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ■
1 2 ;
daß R und R unabhängig voneinander Phenyl, gegebenenfalls
substituiert durch eine oder zv/ei Gruppen, ausgewählt unter '
Halogen, C1 ^-Alkyl, C1 _^-Halogenalkyl, Amino, C2_^-Alkanoyl- '
amino, Hydroxy, C1-^-AIkOXy, Nitro und C1_^-Alkylsulfonamido, ! bedeuten.
3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß ein Thiazol der Formel (V)
.Ν—π CH^ / ^N R2
R1
1 2
in der R Benzyl und R Phenyl oder p-Halogenphenyl bedeuten, \ hergestellt wird.
70984 5/0841
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß ein Thiszol der Formel
,1
hergestellt wird, in der R C1 --Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-/f-Alkyl, C1-Zf-Alkoxy, Nitro und
C. Λ-Halogenalkyl, bedeutet und R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-/f-Halogenalkyl, bedeutet.
5♦ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß ein Furan der Formel (II)
<ch2>
1 !
hergestellt wird, in der R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder zwei Gruppen, ausgewählt unter Halogen, !
2 ' Cj^-Alkyl, C1-^-AIkOXy und C^-Halogenalkyl, bedeutet, R
Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1 λ-Alkyl, Amino, :
C1 Λ-Alkylsulfonamido und C1 .-Alkoxy,bedeutet, m 1 oder 2 ;
bedeutet, mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, worin R j
2 ·
unsubstituiertes Phenyl, m 1 und R unsubstituiertes Phenyl :
1 Ί (oder Dlhalogenphenyl) bedeuten; oder worin R Methyl, m 1
und R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine einzige \
Gruppe, ausgewählt unter Halogen, C1-^-Alkyl, C1-Zt
C1 Λ-Halogenalkyl, oder disubstituiert durch zwei C1 Λ-Alkyl-
gruppen, bedeuten.
6. Verfären nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
! daß ein Oxazol der Formel (IV)
(CH2)m if > R2 (IV)
hergestellt wird, in der R Phenyl, gegebenenfalls substitu-
2 iert durch C1-I-AIkOXy oder Halogen; R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-^-Alkyl, C1_^-Hälogenalkyl, Halogen, Amino oder C2_^-Alkanoylamino, und m 1 oder 2 bedeuten.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Thiophen der Formel
V V «V 1^ ><VI)
hergestellt wird, in der R1 Phenyl, R2 Phenyl, Phenyl, einfach substituiert durch C1-λ-Alkyl oder C1 ^-Halogenalkyl oder doppelt substituiert durch zwei Gruppen, ausgewählt unter Halogen, C^^-Halogenalkyl und C, ^-Alkyl, und m 1 oder bedeuten.
8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß 1-(2-Benzylthiazol-4-yl-methyl)-4-phenylpiperazin herge- \ stellt wird.
9. Phenylpiperazin, dadurch gekennzeichnet, daß es nach mindestens einem der Verfahren der Anspräche 1 bis 8 erhalten worden ist.
70984R/0841
10. Phenylpiperazinderivat der Formel (I)
R1-Q-(CH2)m-(CHR3)n- N S
in der
R Benzyl, C, g-Alkyl oder gegebenenfalls substituier·
tes Phenyl bedeutet, j
2 '
R gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, '
R* Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet, j
Q Furan, Thiophen, Oxazol oder Thiazol bedeutet,
m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und \ η 0 oder 1 bedeutet,
oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz.
11. Phenylpiperazinderi\'pat der Formel (I) nach Anspruch
1 2 ;
10, dadurch gekennzeichnet, daß R und R unabhängig vonein-
ander Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei ' Gruppen, ausgewählt unter Halogen, C1-^-AIkVl, C1 ^-Halogen- ■ alkyl, Amino, C2_4-Alkanoylamino, Hydroxy, C1-^-AIkOXy; Nitro
und C^^-Alkylsulfonamido, bedeuten.
12. Phenylpiperazinderivat der Formel (I) nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Furan der Formel
(ID
ist, in der R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine
oder zwei Gruppen, ausgewählt unter Halogen, C1 ^-Alkyl,
C1-^-AIkOXy und C1-Z+-Halogenalkyl, bedeutet; R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-^-AIkVl, Amino, C1-Zf-Alkyl-
sulfonamido und C1 ^-Alkoxy, bedeutet; und m 1 oder 3 be-
1
deutet, mit Ausnahme der Verbindungen, worin R unsubstitu-
2
iertes Phenyl, m 1 und R unsubstituiertes Phenyl bedeuten
7Ü9845/Q8A1
1 2
oder worin R Methyl, m 1 und R Phenyl, gegebenenfalls substiuiert durch eine einzelne Gruppe, ausgewählt unter Halogen, Cj^-Alkyl, C1-^-AIkOXy, C1_^-Halogenalkyl, oder disubsti tuiert durch zwei C^^-Alkylgruppen, bedeuten.
13· Phenylpiperazinderivat der Formel (I) nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Thiophen der Formel (III)
(III)
1 ρ
ist, in der R Phenyl bedeutet; R Phenyl, Phenyl, einfach substituiert durch C^-Alkyl oder C^-Halogenalkyl oder doppelt substituiert durch zwei Gruppen, ausgewählt unter Halogen, C1-^- Halogenalkyl und C1-^-Alkyl, bedeutet; m 1 oder 2 und η O bedeuten, oder worin m 1, η 1 und R Äthyl bedeuten.
14. Phenylpiperazinderivat der Formel (I) nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Oxazol der Formel (IV)
) (CHR ) — N N
Ν/ \_R2
ist, in der R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1 /,-Alkoxy oder Halogen, bedeutet; R Phenyl, gegebenenfalls | substituiert durch C^^-Alkyl, C^^-Halogenalkyl, Halogen, Amino oder Cp^-Alkanoylamino bedeutet; und m 1 oder 2 bedeutet.
15. Phenylpiperazinderivat der Formel (I) nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Thiazol der Formel
CH, N V-R2
2 W
1 2
iät, in der R Benzyl und R Phenyl oder p-Halogenphenyl bedeuten.
16. Phenylpiperazinderivat der Formel (i) nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Thiazol der Formel
CH2 N N R
ist, in der R C1_Zf-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1 ,-Alkyl, C1 /.-Alkoxy, Nitro und C1 »-Halogen-
p i—H I—H I —H- >
alkyl, und R Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C1 Λ-Halogenalkyl, bedeuten.
17. 1 -[2- (5-Phenylthiophen-2-y3)-äthyl ]-4-phenylpiperazini
18. 1-(5-MethyIfuran-2-y1-methy1)-4-(3-chlorphenyl)-piperazin.
19. 1-[5-(4-Methoxyphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-phenylpiperazin.
20. 1-[5-(3,4-Dimethylphenyl)-furan-2-yl-methyl3-4-phenylpiperazin.
7098A5/0841
21. 1-{3-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-furan-2-yl]-prop-1-ylJ-4-(4-methylphenyl)-piperazin.
22. 1-[2-(5-Phenylthiophen-2-yl)-but-1-yl]-4-phenylpiperazin.
23. 1-(5-Phenylthiophen-2-yl-methyl)-4-(3,4-dimethylphenyl)-piperazin.
24. 1-[3-(5-Phenylfuran-2-yl)-prop-1-yl]-4-(4-methylphenyl )-piperazin.
25. 1-[5-(4-Methoxyphenyl)-furan-2-yl-methyl]-4-(4-methylphenyl)-piperazin.
26. 1-(5-Phenyloxazol-2-yl-methyl)-4-(4-methylphenyl)-piperazin.
27. 1-(2-Benzylthiazol-4-yl- methyl)-4-phenylpiperazin.
28. Pharmazeutisch annehmbares eines Phenylpiperazins nach mindestens einem der Ansprüche 10 bis 27.
29. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Phenylpiperazinderivat der Formel (I)
.R1-Q-(CH2)n-(CHR3)n- N Λ - R2 (i)
in dor R Benzyl, C^g-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet; R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet; R-5 Wasserstoff oder C1-Zf-Alkyl bedeutet; Q Furan, Thiophen, Oxazol oder Thiazol bedeutet; m eine ganze ZaM von 1 bis 3 bedeutet und η 0 oder 1 bedeutet; oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält.
709845/084 1
30. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 29, da-
1 2
durch gekennzeichnet, daß R und R unabhängig voneinander Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt unter Halogen, C^^-Alkyl, C^^-Halogenalkyl, Amino, C2_Zf-Alkanoylamino, Hydroxy, C^-Alkoxy, Nitro und C^^-Alkylsulfonamido, bedeuten. !
31. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenylpiperazin der Formel (I)
R1-Q-(CH2)m-(CHR3)n -
in der R1 Benzyl, C1 A-Alkyl oder gegebenenfalls substituier-
o i
tes Phenyl bedeutet; R^ gegebenenfalls substituiertes Phenyl , bedeutet; R^ Wasserstoff oder C1 ^-Alkyl bedeutet; Q Furan, Thiophen, Oxazol oder Thiazol bedeutet; m 1 bis 3 bedeutet und η 0 bis 1 bedeutet; oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür vermischt.
32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, , daß in dem Phenylpiperazin der Formel (I) R und R unabhän- ■ gig voneinander Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch ι eine oder zwei Gruppen, ausgewählt unter Halogen, C1-^ C1-Zf-Halogenalkyl, Amino, C2_Zf-Alkanoylamino, Hydroxy, Alkoxy, Nitro und C1-^ Alkylsulfonamido, bedeuten.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005647A1 (de) * 1978-05-23 1979-11-28 Lilly Industries Limited Hydantoin-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0657442A3 (de) * 1993-12-02 1995-07-19 Asahi Chemical Co
EP0749966A1 (de) * 1994-03-11 1996-12-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 5-ht 3-rezeptor agonisten, neue thiazol-derivate und zwischenprodukte
WO1997008159A1 (en) * 1995-08-24 1997-03-06 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 1(hetero)aryl-4-(condensed thiazol-2-ylalkyl)-piperazine derivatives, their preparation and their use in the treatment of 5-ht1a-receptor mediated disorders

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3142608A1 (de) * 1981-10-28 1983-05-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Polyazofarbstoffe
ES2462240T3 (es) 2006-02-28 2014-05-22 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Piperazinas terapéuticas como inhibidores de PDE4
US8927546B2 (en) 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005647A1 (de) * 1978-05-23 1979-11-28 Lilly Industries Limited Hydantoin-Derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0657442A3 (de) * 1993-12-02 1995-07-19 Asahi Chemical Co
EP0749966A1 (de) * 1994-03-11 1996-12-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 5-ht 3-rezeptor agonisten, neue thiazol-derivate und zwischenprodukte
EP0749966A4 (de) * 1994-03-11 1997-07-02 Yamanouchi Pharma Co Ltd 5-ht 3-rezeptor agonisten, neue thiazol-derivate und zwischenprodukte
WO1997008159A1 (en) * 1995-08-24 1997-03-06 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 1(hetero)aryl-4-(condensed thiazol-2-ylalkyl)-piperazine derivatives, their preparation and their use in the treatment of 5-ht1a-receptor mediated disorders

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