SU664564A3 - Способ получени производных фенилпиперазина или их солей - Google Patents

Способ получени производных фенилпиперазина или их солей

Info

Publication number
SU664564A3
SU664564A3 SU772474105A SU2474105A SU664564A3 SU 664564 A3 SU664564 A3 SU 664564A3 SU 772474105 A SU772474105 A SU 772474105A SU 2474105 A SU2474105 A SU 2474105A SU 664564 A3 SU664564 A3 SU 664564A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
piperazine
ylmethyl
phenylpiperazine
trifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
SU772474105A
Other languages
English (en)
Inventor
Помфрет Верджи Джон
Боффи Джемисон Уильям
Original Assignee
Лилли Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лилли Индастриз Лимитед (Фирма) filed Critical Лилли Индастриз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU664564A3 publication Critical patent/SU664564A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

др. Соединени  формулы II либо известны или могут быть получены ks-t вёстныгш способами. Соединени  формулы I, полученные рышеописанным способом, могут быть выделены в виде основани  или в вид солей, получаемых реакцией присоеди нени  с кислотой.. Эти соли  вл ютс  предпочтительн фармацевтически приемлемыми нетокси ными аддитивными соединени ми с кис лотами, Такими как неорганические кислоты, например, хлористоводородна , бромистоводородна , азотна , серНа  или фосфорна  кислоты, или с органическими кислотами такими как органические карбоновые кислоты, на пример гликолева  кислота, малёйнова кислота , оксималеинова , окси нтарна , винна , лимонна , салицилова , о-ацетоксибенэойна , никотинова  или изонйкотинова  кислоты, или с органическими сульфокислотами например метансульфокислота, этансульфокислота , 2-оксиэтансульфокисло та, толуол- -п-сульфокислб а, нафталнц -2-сульфокйслота. Кроме фар С1ацевти- чески приемлемых солей используют соли таких кислот, как пикринова  или щавелева  кислота; они могут служить промежуточными продуктами при очистке соединений или при приго б&йёнЙй других, например, фармацевтически приемлемых солей, дл  идентификации или очистки оснований. Полученна   аддитивна  соль может быть превращена в свободное odHOBaние известными методами, например, Обработкой его основанием, таким Kai гидроокись металла иди алкогол т, например/ гидроокись щелочного мета:л ла или щелочноземельного металла, на пример гидроокись лити , гидроокись натри , гидроокись кали  или гидроокись кальци ; карбонатом металла, таким как карбона щелочного металла или щёлрчноземёльного металла или Кислым карбонатом;, аммиаком нлги препаратом, способны к гйдроксильному ионообмену, или любым другим, подход  щим реагентом. Полученна  аддитивна  соль кислот может быть превращена в другую аддитивную соль кислоты известным методом , например соль с неорганической кислотой может быть обработана солью Металла, например сольюнатри , бари  или серебра в подход щем раствор теле, в котором получаема  .неорганическа  соль нерастворима и-таким об разом удал етс  из реакционной среды Аддитивна  соль, кислоты может быть также превращена в другу аддитивную соль кислоты обратботкой анионнообме ным препаратом,П р и мер 1. А) 2-ацётокситй6ацетамид .. Струю сухого сероводорода быстро .лоопускают через раствор 150 г (1,52 мол ) 2-ацетоксиацетонитрила и 20 мл трйэтаноламина в 200 мл сухого зтилового спирта при энергичном перемешивании. Газ пропускают 3 час, после чего реакци  заканчиваетс . Внутренн   температура поднимаетс  примерно до 55с. Избыток водорода продувают струей азота, а растворитель - этиловый спирт выпарив ают досуха . Клейкую кристаллическую массу экстрагируют кип щим эфиром , а нерастворимый остаток отдел ют . Объединенные экстракты обрабатывают древесным углем, фильтруют и выпаривают примерно до объема 400 мл. При охлаждении до О.С получают около 170 г немного в зкого 2-ацетокситиоаЦётамида . Его используют дгшее без дальнейшей обработки. Б) 2-оксиметйл-4 фенилтиазол. 39,9 г (0,2 мол ) 2-бромадетофенона и 30 г (0,225 мол ) 2-ацётокситчоацетамида раствор ют в 150 мл диоксана . Смесь перемешивают и нагревают на паровой бане 15 мин, получают кристаллическую массу. Добавл ют 40мл 5 н. сол ной кислоты и продолжают нагревать еще 30 мин. Диоксан испар ют в вакууме и остаток нейтрализуют водным раствором углекислого натри . Твердую фазу собирают, промывают водои и сушат. После перекристаллизации из бензола получают 33,5 г (87%) вышеназванного продукта, т.пл. 88-89 С . . В) 2-хлорметил-4-фенилтиазол. 6,25 г (О ,052 мол ) хлористого тионила добавл ют по капл м в перемешиваемый раствор 9,55 г (0,05 мол ) 2-оксиметил-4-фенилиазола и 6,0 г (0,051 мол ) сухого пиридина в сухом бенЗоле (60 мл) при комнатной температуре . Смесь перемешивают и нагревают до кипени  в течение часа. Охлаждённую реакционную смесь взбалтывают с двум  объемами воды по 70 глп каждый и сушат над безводным сернокислым магнием. Растворитель удал ют в вакууме, а ост.авшеес  масло крае-: ного цвета экстрагируют 100 мл петролейного эфира нагретого до 40-60°С. Экстракт обрабатывают древесным углем , фильтруют и упаривают, получаютжелтокрасное масло, которое кристализуетс  при охлаждении. Выход 9,9 t (9-4.,5%) „ Пoлy ieнный продукт без очистки используют дл  следующей операции; Л) 1-(4-фвнил-тиазс)л-2 ил-метил)-4-фенилпипера0ин . Смесь 4,18 г (0,02 мол ) неочищеного ;2-хлормвтил-4-феМилтиазола 3,24i (0,02 мол ) N-фенилпиперазина и онкодисперсного порошка безводного арбоната натри  в абсолютном этиовом спирте (60 4л) перемешивают и ип т т в противотоке 8 час. Раствоитель выпаривают досуха твердый статок суспендируют в воде (100 млК
затем экстрагируют дважды 100 мл дихлорметана. Экстракт промывают водой и сушат над безводным . После упаривани  растворител  и перекристаллизации остатка из смеси бензола и петролейного эфира наг 1етого до 60-80°С, .обрабатывают древеснымуглем , получают 5,03 г (75%) продукта , т.пл. 142-143 0.
Аналогично методике описанной в примере 1 получают;.
1-(4-фенил-тиазол 2-ил метил)-4- (3-бромфенил)-пиперазин,т.пл.127,5128 ,
1-(4-фенил-тиазрл-2-ил-метил)-4-- (3-трифторметилфенил) пиперазин, т .пл. 112-113 Сл
1- {4-фенил-тиазол,г.2-ил-метил) -4-{З 4-дихлорфенил )-пиперазкн, т. пл. 144-14б С;
1(4-фенил-тиаэол-2-ил-метил)-4-{4-хлор-З-трифторметилфенил )-пиперазин , т, пл. 117-119С;
1- (4-фенил-тиазол--2-ил-метил) 4- (4-метилфенил) -пиперазин,т , пл, 141143°С;
1-(4-фенил-тиазол-2-ил-метил)-4- (4-метоксифенил)-пиперазин,т.пл.148- 149С,
(4-хлорфенил)-тиазол-З-ил-метил -4-фенилпиперазин , т. пл, 164- 165®С;
(4-хлорфенил)-тиазап-2-ил-метил1-4- (3-бромфенил-пиперазин, т. пл. 100-10l Cj
1-14-{4-бромфенил)-тиазал-2-илметил -4-фенилпиперазин , т. пл.
(3-хлорфенил)-тиазол-2-ил-метил -4-фенилпиперазин , т, пл, 129- 131 С;
(2-хлорфенил)-тиазол-2-ил-метил -4-фенилпиперазин , т. пл. 100lOl C;
(3,4-дихлорфенил)-тиaзoл-2-ил-метил -4-фенилпиперазйн , т.пл. 138-139,
(3-трифторметилфенил)-тиазол-2-ил-метил -4-фенилпиперазин , т. пл. 110-111 0
(4-метоксифенил)-тиазол-2-ил-метил -4-фенилпиперазин ,: т. пл.
1-{4-(4-метилфенил)-тиазап-2-илметил -4-фенилпиперазин , т.пл. 175- 1,80,0 С;
(3-метилфенил)-тиазол-2-ил-метил -4-фенилпиперазин , т.пл, 113- 113,
(4-оксифенил)-тиазол-2-ил-метил -4-фенилпип :разин , т.пл. 228- 230С;
(4-нитрофенил)тиазол-2-ил -метил -4-фенилпиперазин, т.пл. 195
. . . .
П р и м 6 р . А) Ы-фенацилклор ацетамид.
25 г (0,225 мол ) хлорангидрида хлоруксусной кислоты медленно добав ют к перемо иваемому раствору
25,9 г (0,151 мол ) сол нокислого фенациламина в безводном диметилформамиде (80 мл) при комнатной температуре . Температура реакционной смеси повышаетс  до 40С. Омесь перемешивают 4 4acf растворитель выпаривают в вакууме. Остаток промывают водой (200 мл), кристаллический осадок собирают, промывают водой и сушат. Выход 24,75 г (77%), т.пл. 118-119 О.
Б) 2-хлорметил-5-фенилоксазол. 22,6 г (0,107 мол ) N-фенацилхлорацетамида смешивают с 200 г полифосфорной кислотой, реакционную смесь перемешивают 30 мин при 150о. Гор - .
чую жидкость затем переливают при энергичном перемешивании в воду (800 мл). Полученную смесь экстрагируют 3x100 мл хлороформа, экстракт проьивают при встр хивании водой и сушат над сульфатом магни . Хлороформ испар ют , оставшеес  масло экстрагируют 400 мл кип щего петролейного эфира с температурой 60-80 0. Раствор обрабатывают древесным углем и упаривают .,,получают быстро кристаллизующеес ,желтого цвета масло. Выход 18,8 г (81%),.т.пл. 70-71°С.
В) 1-(5-фе«илоксазол-2-ил-метил)-4-фенилпипвразин .
Раствор 3,87 г (0,02 мол ) 2-хлорметил-5-фе .нилоксазола и 3,25 г
(0,02 мол ) N-фенилпиперазина в этиловом спирте (60 мл) кип т т и Перемешивают 6 час с тонкодисперсннм порошком безводного карбоната натри 
(5 г).
Раствор выпаривают досуха и обрабатывают 60 мл воды. Полученную суспензию экстрагируют дважды 70 мл дихлорметана . Экстракт сушат над сульфатом натри  и выпаривают досуха.
Твердый остаток перекристаллизуют изпетролейного эфира нагретого до 80- lOO°0 с применением древесного угл . Выход 4,67 г, т.пл. 96°0.
Аналогично методике примера 2 получают:
1-(5-фенилоксазол-2-ил-метил)-4- (4-метилфенил)-пиперазин, т.пл.ИЗ-
1-(5-фенилоксазол-2-ил-метил)4- (3-хлорфенил)-пиперазин, т.пл. 73С;
1-(5-фeнилokcaзoл-2-ил-мeт ш)-4- (4-хлорфенил)-пиперазин, т.пл. 125126°0; 1-(5-фенилоксавол-2-ил-метил)-4- (3 трифторметилфенил)-пиперазин,
т.пл. 69-70° С;
1-(5-фенилоксазол-2-ил-метил)-4- (3,4-дихлорфенил)-пиперазин,
т.пл. 134-135°0; 1-(5-фенилоксаз9л)-2-ил-метил)V
-4-(4-мётоксифенил)-пиперазин,
т.пл. 121-122° О;
1-(5-фенилоксазол-2-ил-метил)-4- (3-метоксифенил)-пиперазин, т.пл.
,7
664564 1-(5 фвнил эксазол-2 ил-мётил)-4- (2,4-диметоксифенил)-пиперазин, т.пл. 89-9l C,v 1-{5-фенилоксаэол-2-ил-метил)-4- (3,4-диметоксифенил)-пипёраэйн/ т.пл. 93-95 С 1-(5-феиилоксаэсш-2-иЛ метил)-4- (4-этоксифенил)-пипераэин, Т-гш. . 1- 5-Т4-фтЬрфениЛ)оксазол-2-йл метил -4-фенилпнпераэин, т.пл. 114 ... - .:; ;.. . . .. ... .. (4 фторфен л)-оксазо -2-йл:4 ётйл -4- {4-метоксифенил)-1типераэйн т.пл. Ц2С; 1-|;5-.{4 оксифеййл) оксазол-2 -ил-Метил 4 фенилпипераэин,т.пл.11 ;:.:; - ... : (4-метоксифенил) -ркса зрл-Й-ил-метил J-4-(4-метоксифенйл)-пипеipagtoV . т.пл. 148-150С;.„, -i- (5-фенилоксазап) -Й-ил-метил) -4 -(4-ниТр6фэкйл)-пипёразин, т.пл. 17 172®С. :: у . . .. . П р и м е р 3.(3-трифторметйлфенил )-фуран-2-ил-метил -4 фенйлпйпё15 зин. А) 2-6ксиметил-5(3-триф орметил фенил)-фураи 21,2 г (0,1 мол ) 2 ,-(3-трифторметилфенил)-фурана переменив ают в 100 мл тётрагидро$у|рана, охлаждают до и по капл м добавл ют 0,1 мол  бутиллити  в гексане . После часового перемешивани  при -40°С постепенно добавл ют 3,3 г {0,il мол ) параформальдегида. Смесь пёремелшвэют при в течение 30 мин, затем температуру Оовьдйают. При ioc начинаетс  экзоте мическа  реакци  и температура, пьетёнеийё пойнймаетс  до 40С (свыше 10 мин), затем лостепенно снижает с  до 20С. После дальнейшего перемеишванй  в течение часа светокоричневый раствор выли в cflOT в смесь льда и вода, подкисл ют до рН 4 разбавлен ной, сол ной .кислотой и экстрагируют Укс;5 снЬэТйловым эфиром. Осушенный на сернокислом магнии ацетатный экстрак выййрйёаот и получают коричнейатржёлтое Низкое шсло, коТОШё; перегон ют в sakyywte и получают 16,2 г 2-оксимётил-4- (3-трйфторметилфенил)-фурана 8 виде бесцветной жидкости с т.кип. ,5 мм рт.ст., котора  при хрйнении выдел ет кристаллы т.пл. , Б) 2-6роммвтил-5-{3-трифторметилФенил )-фураи,;. 4 ,64 г {0,02 мол ) оксиметилъного соединени , получерного на стадии А, раствор ют в 30 мл димёТилформамида, охлажденного до .ОС, .и по капл м при помешивании добавл ют .1,7 мл (0,02 мол ) 6i)OMHCToro тионила. Спус т  два часа зёле овато-желтый раство выливают в воду со льдом и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экст ракт промывают хлористым натрием Хйасыщенный раствор), сушат над молекул рным ситом ЗА и выпаривают, получают 4,6 г Светлокоричневого масла, которое медленно кристаллизуетс . В) (3-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метил -4-фенилпиперазин . 0,015 мол  бромметильного продукта полученного на стадии Б) перема иваIOT в 50 мл диоксана с 2,75 г (0,017 мол ) N-фенилпиперазина в приг сутствии безводного ка рбоната натри  ( 1,5 г) и смесь нагревают с обратным; холодильником э течение.семи часов, переливают в воду со льдом и экстраг гируют хлороформом, хлОроформнЕлй экстрактпромййают водой, затем наСведённым раствором соли и окончательно выпаривают, получают маспообразный продукт, который после обработки эфиром хлористоводородной кислоты получают 2,1 г твердого кристаллическогО вещества, кремового цвета. т Хлористоводородной соли раствор ют в 15 мл хлороформа, перемэ ивают с водой (15 мл). и по капл м добавл ют раствор углекислого натри  дО образований щелочной среды. Фазы раздел ют и слой хлороформа выпаривают , получают 1,7 г масла соломенного цвета, которое медленно кристап. лизуют и перекристаллизацией из нагретого по 60-80°С петролейного эфира получают 1,2 г (3-трифторметилфенил ) фуран - 2 -ил метил - 4 -фенилпиперазина , т.пл. 94С. Аналогично получают спедуюпще соединени . (4-хлорфенил)-фуран-2-илметил ) -4- фенилпиперазин, т.пл. (4-хлорфенил)-фуран-2 илметил -4- (3-трифторметилфенил)-пиперазин , хлористоводородна  соль. Свободное основание получают как труднообрабатываемое в зкое масло и перевод т в хлористоводородную соль, т.пл. . 1-f5-(4-хлорфеиил-фуран-2-ил-метил -4- (3-хлорфенил)-пиперазин, хлористоводородна  соль, т.пл.. Пример 4. А) 5-фенил-2- (2-оксиэтил)-тиофен. 16,0 г (0,1 мол ) 2-фенилтиофена одвергают взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 3,; о вместо параформальдегида испольуют 10 МП (0,2 мол ) окиси этилена. олучают 5-фенил-2-(2-оксиэтил)-. тиофен, бледно-желтое кристалличесое , твердое вещество, т.пл. . Б) (5-фeнилтиoфeн-2-ил)этил -4-фенилпиперазйн . 6,13 г (0,03 мол ) оксиэтильного оединени  из стадии А) подвергают заимодействию кгк описано в примее ЗБ, вместо бромистого тионила исользуют хлористый тионил. Получают ,2 г хлорэтиль ого соединени  в вие окрашенного в соломенный цвет маеа , кристаллизующегос  при хранении.
т.пл. . Продукт перемийиаают в 50 WI диоксана с 4,7 г (0,03 мол ) N-фенилпипераэина в щ исутствии безводного карбоната натри  (3,0 г) и смесь нагревают s противотоке 24 час. Смесь фильтруют от карбоната натри  и фильтрат выпаривают, получают бледно-желтое масло, раствор ют в Hai«peтом до 40-60Ь петролейном эфире, пропускают через колонну силикагел , используют смесь бензола с этилацетатом в отношении 4:1. Первый слой содержит непрореагировавшее хлорэтильное соединение (3,5 г). Менее подвижный ,слой содержит Б-феНйЛ-З- (2-оксиэтил)-тиофен, который после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты т«1ёют т.пл.124°с. Аналогичн о получают (5-фенйптиофен-2-ил )-этил -4-(4-метилфеиил)пиперазин , т.пл. ..
Пример 5. А) 5-фенил-2-(2-оксипропил )-фуран.
14,4 г (0,1 мол ) 2-фенилфурана подвергают реакции по методикеописанной в примере 3, но йспольэуют 2 мл (0,13 мол ) окиси пропилена. Получают 16,0 г соединени  в виде окрашенного в соломенный цвет масла, т.кип. 145°С/0,05 мм рт. сТ,(с разл.)
Б) (5-фeнилфypaн-2 ил)-пpoп-l -ил -4-фенилпипераЗин сол нокислый.
8,0 г (0,04 мол ) оксипропильного соединени  окисл ют до кетона, он представл ет собой коричневое масло (4,0 г), которое подвергают реакции с N-фенилпипераэином и натрийциан-: бороводородом, в течение 3 дней. После очистки хроматографически получают соединение, в виде масла палевого цвета, которое.не кристаллизуетс  и.; и переводитс  в ее хлористоводородную соль (этилацетат-хлористый водород ) (1,3 г), т.пл. 206С.
Аналогично получают:
1-{2-(5-фенилтиофен-2-ил)-проп-1-ил -4-фенилпиперазин , т.пл.
(5-фенилтиофен-2-ил)-бут-1-ил -4-фенилпиперазин сол нокислый, т.пл. . .
Пример 6. 1-(2-метилтиазЬл-4-ил-метил )-4-(3-бромфенил)-пиперазин .
Смесь 7,4 г (0,05 мол ) 4-хлорметил-2-метилтиазола , 12,05 г (0,05 мол ) 1-(3-бромфенил)-пиперази«а и 10 г безводного карбоната натри  суспендируют в 150 мл абсолйтнpro этилового спирта. Смесь перемешива ют и кип т т с-обратным холодильником 8 час. Затем растворитель выпаривают досуха и добавл ют 100 мл воды . Полученную эмульсию экстрагируют дихлорметаном, органические экстракты сушат над сульфатом магни  и выпаривают до получени  масла. Его раствор ют в гор чем бензоле, обрабатывак )Т древесным углем и фильтрую, фильтрат выпаривают и получают в виде масла, которое полностью кристаллизуетс  при 82с (простой эфир).
Аналогично получают следующие соеiдинeни :
1-(2-метил иазол-4-ил-метил)-45 -(З-трифтормётилфенил) пиперазин, двухлористоводородна  соль, т.пл.17678с;
; 1-(2-метилтиаэол-4-ил-метил)-4- (3-хлорфенил) пиперазин, т.пл. 710
1-(2-метйлтиаэол-4-ил-метил)-4- (3-метоксифенил) пиперазин, т.пл. 71,5-72,5С;
1- (2-метилТиазол-4-метил) -4- (4г5 -бромфенил) пиперазин, т.пл. 114Л15 С
1-(2-метилтиазол-4-ил-метил)-4- (2-бромфенил) пиперазин, т.пл. 8586С;
0 1-(2-метилтийзол-ил-меТил)-4-(3,4-дихлорфенил ) пипераэин, двухлористоводородна  соль, т.пл. 175-176°С; 1-(2-метилтиазол-4-ил-метил)-4- (3-нитрофенИл) пиперазин сол нокисg лый,т.пл. 2l8-222C;
1-(2-мeтилтиaзoЛ-4-ил-мeтил)-4- (4-метилфенил) пиперазин сол нокислый , т.пл. 190-192 С; .
1-(2-метилтиазол-4-ил1-метил)-4- (4-хлорфенил) пиперазин, т.пл. 1-(2-мeтилтиaзoл-4-ил-мётил)-4- (4-хлор-З-трифторметил) пиперазин сол нокислый, т.пл. 185-187 С
1-(2-метилтиазол-4-ил-метил)-4- (4-метоксифенил) пиперазин сол но5 КИСЛЫЙ, т.пл. 134-135 С;
1-(-Н-пропилтиазол-4-ил-метил)-4-фенилпиперазин .
Смесь 3,18 г (0,015 мол ) сол нокислого 2-Н-пропил-4-хлорметилтиазо0 ла, 2,43 г (0,015 йол ) 1-фенилпиперазина и 10 г безвредного углекислого натри  в а 5срЛюТном этиловом спирте (60 мл) перемешивают и кип т т в противртоке в течение б час.
5 Суспензию фильтруют, а фильтрат упаривают до получени  желтого масла. Его раствор ют в кип щем бензоле и обрабатывают древесным углем. После . фильтрации бензол удал ет и получают
0 4,27 г хселтого кристаллизующегос  масла. Закристаллизовавшеес  твердое вещество подвертг-ают перекристаллизации из петролейнрго эфира (т.кип. 608О С ) при и получают белое крис5 талличёское твердое вещество,т.пл.3839 С .
Аналогично получают: 1-(2-Н-пропилтиазол-4-ил-метил)-4- (4-хлорфенИл)пиперазин, т.пл. 5154°С .
60
1-(2-Н-пропилтиазол-4-ил-метил)-4- (4-метилфенил) пиперазин, т.пл.414 4° С.

Claims (1)

1-(2-Н-пропилтиазол-4-ил-метил)-4- (4-метоксифенил) пиперазин, 65 т.пл. 46-47 С; 1-(2-Н-пропилтиазсш-4-ил-метил) (3-трифторметилфенил) пйпёразйн сол нокислый, т.пл. l62-16i6c, 1- (2-Н-пропилтиазол-4-ил-метил) -4-(3,4-дахлорфенил) пиперазин дву- хлорйстбводорьдна  соль, т.пл. 1581бО С} Г 1- (2-Н-г1р6пйлтиазЬл-4-ил-метил) -4- (4-хлор-З-трифторметилфенил) пип раэин, двухлористоводородна  соль, т.пл. 174-178 С;л 1-(2-бензилтиазол-4-ил-метил)-4-фейилпиперадин , т.пл. 60-62С; 1-(2-бёнзйлтйазсзл-4-ил-метил)-4- (4-хлорфенил) пиперазин, т.пл. 74 1-(2-бензилтиазол-5-ил-мётил)-4-{4-метоксифенил ) пиперазин, т.пл. escj 1-(2-бензилтйазол-4-ил-метил)-4- (3-бромфенил) пип еразин, т.пл. 69 1-(2-6енэилтиазол-4-ил-метил)-4- (4-хлЬр-3-трйфт6рметйлфенил)- иперазйн , бесцветное масло; Двухлористородородна  соль (4-хлорбензил)-тиазол-4-ил-метил)-4-фенилпиперазина , т. пл. {с раЗЛ.) . : .- - : : /...,- 1-(2-ийопропилтиазол-4-и; 1-метил) -4-(4-хлорфёнил) пиперазин, ... т.пл. 54°С; 1-(2-изопропилтиазол-4-ил-метил) -4- енилпиперазин, т.пл. „ 1-(2-иэoпpoпилтиaзoл-4-ил-мeтил)-4- (3-метоксифейил) пиперазин, т.пл. . . 1-(2-изoпpoпилтиaзoл-4-ил-мeтил)-4- (3-бромфенил) пиперазин, бесцбе ное масло. 1-(2-йзопропилтиазол-4-ил-метил)-4- (4-хлор-3 трифторметилфенил) пйпе р|азин,бес1 ветн6ё масло/ -Формула изобретени  1. Способ получени  производных фенилпиперазина, общей формулы )т-(СннЪ --ыГ ;кнлГ m 12 - бензил, алкил фенил . Незамещенный или замёщенный одним или двум  радик:aлa 4И , выбранными из группы включающей галоген, eirt , кил С -С , галоидалкил С,-С., амино, алканоиламино С.-С, окси, алкокси Cj-C, нитро или алкилсульфонамидо C -С ; - фенил незамещенный или замещённый одним или,двум  радикалами , выбранными из группы включающей галоген, алкИл С -С , галоидалкил C -С., амино, алканоиламино С,-Ci, окси, алкокси Cj-С, нитро или алкилсульфонамидо С, -С. ; - водород или алкил ФУРан, тиофен, оксазол или тиазол; при условий, когда R - алкил , не  вл етс  тиазолом; т 1 дь 3 и п - О или 1, или сойей, 6т ли чаю - щи и с   тем, что соединение формулы «-Ч-{СНг т-(снйЪг,-г представл ет собой атом гало- ; R, Q, fti и п вышеуказаначени  подвергайт конденсации инением формулы : ; / ., . . . . ий вышеуказанные значени , утетвйй протонного акцептора ; мпературе от 20 до в .: ствйй инертного 6рганйчес; ого . очники информации, прин тые в6 ие при экспертизе Патёйт США 3857845, 0-268, 1974.
SU772474105A 1976-04-23 1977-04-22 Способ получени производных фенилпиперазина или их солей SU664564A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB16526/76A GB1575904A (en) 1976-04-23 1976-04-23 Phenyl piperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU664564A3 true SU664564A3 (ru) 1979-05-25

Family

ID=10078930

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772474105A SU664564A3 (ru) 1976-04-23 1977-04-22 Способ получени производных фенилпиперазина или их солей
SU772558499A SU727146A3 (ru) 1976-04-23 1977-12-28 Способ получени производных фенилпиперазина или их солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772558499A SU727146A3 (ru) 1976-04-23 1977-12-28 Способ получени производных фенилпиперазина или их солей

Country Status (34)

Country Link
JP (1) JPS52151183A (ru)
AR (2) AR222003A1 (ru)
AT (1) AT355579B (ru)
AU (1) AU514822B2 (ru)
BE (1) BE853899A (ru)
BG (2) BG27746A3 (ru)
CA (1) CA1087617A (ru)
CH (2) CH625802A5 (ru)
CS (1) CS196360B2 (ru)
DD (1) DD129790A5 (ru)
DE (1) DE2717415A1 (ru)
DK (1) DK176177A (ru)
ES (2) ES457988A1 (ru)
FI (1) FI63937C (ru)
FR (1) FR2348925A1 (ru)
GB (1) GB1575904A (ru)
GR (1) GR64084B (ru)
HU (1) HU176820B (ru)
IE (1) IE44730B1 (ru)
IL (1) IL51787A (ru)
LU (1) LU77170A1 (ru)
MX (1) MX4596E (ru)
NL (1) NL7704456A (ru)
NO (1) NO146710C (ru)
NZ (1) NZ183715A (ru)
OA (1) OA05643A (ru)
PH (1) PH14124A (ru)
PL (1) PL117466B1 (ru)
PT (1) PT66452B (ru)
RO (1) RO72831A (ru)
SE (1) SE7704536L (ru)
SU (2) SU664564A3 (ru)
YU (1) YU104477A (ru)
ZA (1) ZA771849B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
DE3142608A1 (de) * 1981-10-28 1983-05-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Polyazofarbstoffe
JPH07157477A (ja) * 1993-12-02 1995-06-20 Asahi Kagaku Kogyo Kk チアゾール誘導体の製造方法
EP0749966A4 (en) * 1994-03-11 1997-07-02 Yamanouchi Pharma Co Ltd 5-HT 3 RECEPTOR AGONIST, NEW THIAZOLE DERIVATIVE AND INTERMEDIATE FOR OBTAINING IT
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
US8927546B2 (en) 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines
SG171634A1 (en) 2006-02-28 2011-06-29 Helicon Therapeutics Inc Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA1087617A (en) 1980-10-14
CS196360B2 (en) 1980-03-31
AR222635A1 (es) 1981-06-15
BG28055A3 (en) 1980-02-25
AR222003A1 (es) 1981-04-15
FR2348925B1 (ru) 1980-04-11
LU77170A1 (ru) 1979-01-18
JPS52151183A (en) 1977-12-15
NL7704456A (nl) 1977-10-25
IL51787A0 (en) 1977-05-31
FR2348925A1 (fr) 1977-11-18
AU2438677A (en) 1978-10-26
SE7704536L (sv) 1977-10-24
HU176820B (en) 1981-05-28
RO72831B (ro) 1983-07-30
FI63937C (fi) 1983-09-12
NZ183715A (en) 1980-04-28
NO146710C (no) 1982-11-24
NO146710B (no) 1982-08-16
PT66452B (en) 1979-03-09
DD129790A5 (de) 1978-02-08
PH14124A (en) 1981-02-26
OA05643A (fr) 1981-04-30
IE44730B1 (en) 1982-03-10
IL51787A (en) 1980-02-29
IE44730L (en) 1977-10-23
NO771398L (no) 1977-10-25
DK176177A (da) 1977-10-24
RO72831A (ro) 1983-08-03
ATA285177A (de) 1979-08-15
ZA771849B (en) 1978-11-29
ES467948A1 (es) 1978-11-01
SU727146A3 (ru) 1980-04-05
ES457988A1 (es) 1978-07-16
BE853899A (fr) 1977-10-24
CH625802A5 (en) 1981-10-15
AT355579B (de) 1980-03-10
FI63937B (fi) 1983-05-31
GB1575904A (en) 1980-10-01
PT66452A (en) 1977-05-01
AU514822B2 (en) 1981-02-26
DE2717415A1 (de) 1977-11-10
CH633009A5 (en) 1982-11-15
MX4596E (es) 1982-06-25
PL197550A1 (pl) 1979-05-21
YU104477A (en) 1983-01-21
BG27746A3 (en) 1979-12-12
FI771287A (ru) 1977-10-24
PL117466B1 (en) 1981-08-31
GR64084B (en) 1980-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU466681A3 (ru) Способ получени карбаматных производных кетоксимов
SU577983A3 (ru) Способ получени 2-тетрагидрофурфурил-6,7-бензоморфанов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов
CZ296537B6 (cs) Zpusob výroby citalopramu a meziprodukty
DE68908374T2 (de) Propenonoximether, Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese enthaltende Arzneinmittel.
DK143275B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-dimethylaminopropyl)-phthalanderivater eller syreadditionssalte deraf
SU873873A3 (ru) Способ получени производных пропанона или их солей
SU664564A3 (ru) Способ получени производных фенилпиперазина или их солей
US4123529A (en) Phenylpiperazine derivatives
SU706023A3 (ru) Способ получени производных -(1,3,4-тиадиазол-2ил) бензамида
SU584775A3 (ru) Способ получени производных бензотиазола или их солей
US3560525A (en) 5-phenyl-2-furanacetic acids,5-phenyl-2-thiopheneacetic acids,and their derivatives
SU1340585A3 (ru) Способ получени производных тетразола
US3856825A (en) 3-diethylamino-2,2-dimethylpropyl 5-(substituted phenyl)-2-furoates
US3631034A (en) Derivatives of 5-cinnamoyl benzofuran their process of preparation and their therapeutic utilization
SU797580A3 (ru) Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ
SU422146A3 (ru)
KR100199848B1 (ko) 티에노시클로펜탄온 옥심의 에테르 및 그의 제조방법
US3632816A (en) 6-chloroimidazo(2 1-b)thiazole and its 5-substituted derivatives
KR810000758B1 (ko) 페닐 피페라진 유도체의 제조방법
NO151816B (no) Trauformet beholder
JPH0174A (ja) ベンズイミダゾ−ル誘導体
SU432717A3 (ru) Способ получения солей инденопиридина
US4123541A (en) 2-Aminomethyl-5-phenyloxazoles and the pharmaceutically acceptable salts thereof
SU420178A3 (ru)
US4325958A (en) Bis-amidine ketones, compositions containing same and method of use