CH633009A5 - Process for the preparation of new phenylpiperazine derivatives - Google Patents

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CH633009A5
CH633009A5 CH525781A CH696480A CH633009A5 CH 633009 A5 CH633009 A5 CH 633009A5 CH 525781 A CH525781 A CH 525781A CH 696480 A CH696480 A CH 696480A CH 633009 A5 CH633009 A5 CH 633009A5
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optionally substituted
piperazine
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alkyl
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CH525781A
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John Pomfret Verge
William Boffey Jamieson
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Lilly Industries Ltd
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Description

La présente invention concerne un procédé pour la préparation d'une classe nouvelle de dérivés de phénylpipérazine qui présentent une activité pharmacologique intéressante.
Le procédé de l'invention porte plus particulièrment sur un dérivé de phénylpipérazine de formule (I):
60
dans laquelle R1 représente Ci-4 alkyle ou phényle éventuellement substitué par Ci-4 alkyle, Ci-4 alkoxy, nitro ou Ci^haloalkyle et R2 est phényle éventuellement substitué par 65 Ci^haloalkyle.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un furanne de formule (II)
R1-Q-(CHJ -(CKR3) -N dm n
/~\
R
\ / (I)
dans laquelle R1 représente benzyle, Ci-6 alkyle ou un phényle éventuellement substitué, R2 représente un phényle éventuel-
3
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lement substitué, R3 représente hydrogène ou Ci-4 alkyle, Q représente furanne, thiophène, oxazole ou thiazoie, m représente un nombre de 1 à 3 et n représente 0 ou 1 ; de même que les sels pharmaceutiquement admissibles de ces composés, à la condition que lorsque m est 2 et n est 0, R1 ne peut pas représenter un groupe méthyle lorsque Q est le groupe thiazol-5-yle.
De préférence, R2 et également R1 lorsqu'il représente phényle, est éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi halogène, C1-4 alkyle, C1-4 haloalkyle, amino, C2-4 alkanoylamino, hydroxyle, C1-4 alkoxy, nitro et Ci-4 alkylsulfonamido.
L'expression «C1-4 alkyle» telle qu'elle est utilisée dans la présente description concerne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée qui contient de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, iso-butyle et t-butyle. L'expression «Cm haloalkyle» se rapporte à un groupe C1-4 alkyle tel que défini ci-dessus substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et inclut des groupes tels que trifluorométhyle et pen-tachlorométhyle. De manière similaire, l'expression «Ci-4 alkoxy» se rapporte au groupe C1-4 prémentionné rattaché à l'intervention d'un atome d'oxygène au groupe phényle.
Des classes préférées de composés de formule (I) sont ceux qui comportent une ou plusieurs des caractéristiques suivantes:
(a) m est 1 et n est 0;
(b) Qestthiazoie;
(c) Q est oxazole;
(d) Q est thiophène;
(e) Q est furanne;
(0 R1 est C1-3 alkyle tel que méthyle ou isopropyle;
(g) R1 est phényle;
(h) R1 est benzyle;
5 (i) R2 est phényle substitué par un ou deux radicaux méthyle.
Une classe particulièrement active de dérivés de phénylpipérazine de formule (I) est constituée par:
10 des furannes de formule (II)
(II)
(CH > 2 m
/
-N N
w
R'
20 dans laquelle R1 est phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi halogène, C1-4 alkyle, Ci-4 alkoxy et C1-4 haloalkyle, R2 est phényle éventuellement substitué par C1-4 alkyle, amino, Ci-4 alkylsulfonamido et Ci-4 alkoxy et m représente 1 ou 3, à l'exception des composés 25 dans lequels R1 est phényle non substitué, m est 1 et R2 est phényle non substitué;
ou dans laquelle R1 est méthyle, m est 1 et R2 est phényle éventuellement substitué par un radical unique choisi parmi halogène, C1-4 alkyle, C1-4 alkoxy, Ci-4 haloalkyle ou est subs-30 titué deux fois par deux radicaux C1-4 alkyle;
des thiophènes de formule (III):
(CH ) 2 m
(CHS5) N
/
n
W
(III)
dans laquelle R' est phényle, R2 est phényle, phényle substitué une seule fois par Ci-4alkyle ou C1-4 haloalkyle ou substitué deux fois par deux radicaux choisis dans le groupe formé par halogène, C1-4 haloalkyle et C1-4 alkyle, et dans laquelle m est 1 ou 2 et n est 0;
ou dans laquelle m est 1, n est 1 et R3 est éthyle; des oxazoles de formule (IV):
40 dans laquelle R1 est benzyle, R2 est phényle ou p-halophé-nyle;
ou des thiazoles de formule (VI)
1
(IV)
(C3J
2 m
/
i
\
\ /
(VI)
N
N
\ /
dans laquelle R1 représente C1-4 alkyle ou phényle éventuellement substitué par Ci-4alkyle, Ci-4alkoxy, nitro ou dans laquelle R1 est phényle éventuellement substitué par 55 Ci-4haloalkyle et R2 est phényle éventuellement substitué par Ci-4alkoxy ou halogène, R2 est phényle éventuellement subs- Ci-4haloalkyle;
titué par Ci-4alkyle, Ci-4haloalkyle, halogène, amino ou ainsi que les sels pharmaceutiquement admissibles de ces
C2-4alkanoylamino et m est 1 ou 2; des thiazoles de formule (V)
//
/ \ a
—CH N N - R
r* w
(v)
composes.
De préférence, dans les dérivés précités, et dans le cas où 60 c'est applicable, m représente 1.
Des composés particulièrement préférés de formule (I) sont les suivants:
l-[2-(5-phénylthiophène-2-yl)éthyl]-4-phénylpipérazine; 65 1 -(5-méthylfuranne-2-ylméthyl)-4-(3-chlorophényl)pipéra-zine;
l-[5-(4-méthoxyphényl)-furanne-2-ylméthyl]-4-phénylpipé-razine;
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l-[5-(3,4-diméthylphényl)-furanne-2-ylméthyl]-4-phénylpi-pérazine;
1 —(3-[5-(3,4-dichlorophényl)-furanne-2-yl]prop-1 -yl}-4-(4-méthylphényl)pipérazine; 1 -[2-(5-phénylthiophèn-2-yl)but-1 -yl]-4-phénylpipérazine; l-(5-phénylthiophèn-2-ylméthyl)-4-(3,4-diméthyl-phényl)pipérazine;
l-[3-(5-phénylfuranne-2-yl)prop-l-yl]-4-(4-méthyl-phényl)pipérazine;
l-[5-(4-méthoxyphényl)-furanne-2-ylméthyl]-4-(4-méthyl-phényl)pipérazine;
l-(5-phényloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)-pipéra-zine;
l-(2-benzylthiazol-4-ylméthyl)-4-phénylpipérazine;
et les sels d'addition avec les acides qui sont pharmaceutiquement admissibles de ces composés.
D'autres exemples illustratifs des nouveaux composés de l'invention sont:
l-(5-phénylthiophèn-2-ylméthyl)-4-(3-chlorophényl)pipéra-zine:
l-(5-phénylthiophène-2-ylméthyl)-4-(4-méthoxy-phényl)pipérazine;
l-[5-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)-furanne-2-ylmé-thyl]-4-(4-fluorophényl)pipérazine;
l-[3-(5-phénylfuranne-2-yl)prop-l-yl]-4-(3-trifluorométhyl-phényl)pipérazine;
l-(2-méthylthiazol-4-ylméthyl)-4-(3-chlorophényI)pipéra-zine;
l-[2-(4-phénylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-aminophényl)pipéra-zine;
l-[2-(4-phénylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-nitrophényl)pipéra-zine;
l-(5-phényloxazol-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine;
l-[4-(3-trifluorométhylphényl)-thiazol-2-ylméthyl]-4-phényl-
pipérazine;
l-(4-phénylthiazol-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine;
l--{2-[5-(4-chlorophényl)oxazol-2-yl]-éthyl}-4-phénylpipéra-
zine;
l-[2-(5-phényloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)-pipéra-zine;
l-[2-(5-phényloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-pipé-razine;
1 -[1 -(5-phényloxazol-2-yl)prop-2-yl]-4-(4-méthyl phényl)-pipérazine;
1 -[ 1 -(5-phényloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-méthylphényl)-pipéra-zine;
l-(5-phênyloxazol-2-ylméthyl)-3-méthyl-4-(4-méthyl-phényl)-pipérazine;
l-(5-phényloxazol-2-ylméthyl)-2,3-diméthyl-4-(4-méthyl-phényl)-pipérazine;
l-{2-[4-(chlorophényl)-thiazol-2-yI]éthyl}-4-phénylpipéra-zine;
l-[2-(4-phénylthiazoI-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)-pipéra-zine;
l-[2-(4-phénylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-pipé-razine;
1 -[ 1 -(4-phénylthiazol-2-yl)prop-2-yl]-4-(4-méthyl phényl)-pipérazine;
1 -[ 1 -(4-phénylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-méthylphényl)-pipéra-zine;
l-(4-phénylthiazol-2-yIméthyl)-4-(4-méthanesulfonamido-phényl)-pipérazine;
l--{2-[5-(4-chlorophényl)-furanne-2-yl]éthyl}-4-phénylpipé-razine;
l-[2-(5-phénylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)-pipéra-zine;
l-[2-(5-phénylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-méthoxyphényl)-pipé-razine;
1 -[1 -(5-phénylfuranne-2-yl)prop-2-yl]-4-(4-méthylphényl-pipérazine;
s 1 -[1 -(5-phénylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-méthylphényl)-pipé-razine;
l-(5-phénylfuranne-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)-pipéra-zine;
l-(5-phénylfuranne-2-ylméthyl)-4-(4-méthanesulfonamido-io phényl)-pipérazine;
1 -[4-phénylthiazol-2-yl)but-1 -yl]-4-phénylpipérazine;
l-(5-phénylthiophèn-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)-pipé-
razine;
l-(5-phénylthiophèn-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine; is 1 -(5-méthyloxazoI-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine;
l-(4-méthyloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)-pipéra-zine;
l-[2-(5-méthyloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)-pipéra-zine;
20 1 -[2-(4-méthyloxazol-2-yl)éthyl]-4-(3-méthylphényl)-pipéra-zine;
1 -[3-(5-méthyloxazol-2-yl)prop-1 -yl]-4-(2-chloro-phényl)pipérazine;
l-(5-benzyloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipérazine; 25 1 -(4-benzyloxazol-2-ylméthyl)-4-(4-acétylaminophény l)pipé-razine;
l-[2-(5-benzyloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-nitrophényl)pipérazine; l-[2-(5-benzyloxazol-2-yl)éthyl]-4-(4-éthylphényl)pipérazine; 1 -[3-(5benzyloxazol-2-yl)prop-1 -yl]-4-(4-éthoxyphényl)pipé-30 razine;
l-(5-méthylthiazol-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine;
l-(4-méthylthiazol-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)pipéra-
zine;
l-[2-(5-méthylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)pipéra-35 zine;
l-[2-(4-méthylthiazol-2-yl)éthyl])-4-(3-méthylphényl)pipéra-zine;
1 -[3-(5-méthylthiazol-2-yl)prop-1 -yl]-4-(2-chloro-phényl)pipérazine; 40 1 -(5-benzylthiazol-2-ylméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipérazine; l-(4-benzylthiazol-2-ylméthyl)-4-(3-acétylamino-phényl)pipérazine;
l-[2-(5-benzylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-aminophényl)pipéra-zine;
45 l-[2-(5-benzylthiazol-2-yl)éthyl]-4-(4-éthylphényl)pipérazine; 1 -t3-(5-benzylthiazol-2-yl)prop-1 -yl](4-éthoxyphényl)pipéra-zine;
l-(5-méthylfuranne-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine; l-(4-méthylfuranne-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphényl)pipéra-50 zine;
l-[2-(5-méthylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)-pipéra-zine;
l-[2-(4-méthylfuranne-2-yl)éthyl]-4-(3-méthylphényl)-pipé-razine;
55 l-[3-(5-méthylfuranne-2-yl)prop-l-yl]-4-(2-chloro-phényl)pipérazine;
l-(5-benzylfuranne-2-ylméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipérazine; l-(4-benzylfuranne-2-ylmêthyl)-4-(3-acêtylamino-phényl)pipérazine;
60 1 -[2-(5-benzylfuranne-2-y l)éthyl]-4-(4-éthylphényl)pipéra-zine;
1 -[3-(5-benzylfuranne-2-yl)prop-1 -yl]-4-(4-éthoxy-phényl)pipérazine;
l-(5-méthylthiophèn-2-ylméthyl)-4-phénylpipérazine; 65 1 -(4-méthylthiophèn-2-ylméthyl)-4-(4-méthylphény l)-pipé-razine;
l-[2-(5-méthylthiophèn-2-yl)éthyl]-4-(4-chlorophényl)pipéra-zine;
5
633009
l-[2-(4-méthylthiophèn-2-yl)éthyl]-4-(3-méthyIphényIpipéra-zine;
1 -[3-(5-méthylthiophèn-2-yl)prop-1 -yl]-4-(2-chloro-phényl)pipérazine;
l-(5-benzylthiophèn-2-ylméthyl)-4-(4-nitrophényl)pipéra-zine;
l-(4-benzylthiophèn-2-ylméthyl)-4-(3-acétyIamino-phényl)pipérazine;
l-[2-(5-benzyIthiophèn-2-yI)éthyl]-4-(4-nitrophényl)pipéra-zine;
l-[2-(5-benzylthiophèn-2-yl)éthyl]-4-(4-éthylphényl)pipéra-zine;
1 -[3-(5-benzylthiophèn-2-yl)prop-1 -yl-4-(4-éthoxy-phény!)pipérazine;
et les sels d'addition avec les acides qui sont pharmaceutiquement admissibles de ces composés.
Le procédé selon l'invention pour la préparation de dérivés de pipérazine de formule (I), ou des sels d'addition avec les acides de ceux-ci comporte:
la réduction d'un composé de formule aVccivVi— x— N N-*2
\ / (IX)
dans laquelle X représente -CH2-CR3= pour former un composé dans lequel n est 0 ou 1.
La réduction des composés de formule dans laquelle X représente -CH2-CR3 peut s'effectuer en utilisant des conditions de réaction décrites dans J.A.C.S. 93,2897-2904 (1971) ou dans Synthesis 135-146 (1975). La réduction est de préférence réalisée en utilisant du cyanoborohydrure de sodium mais d'autres formes de réduction, par exemple une hydrogénation catalytique ou l'utilisation d'autres agents de réduction chimiques convenables est possible. Comme indiqué précédemment, la réaction se déroule de préférence dans un domaine de température de 0 à 80°C.
Les composés de formule (I) obtenus par les procédés prémentionnés peuvent être isolés tels quels ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide.
Les sels d'addition avec un acide sont de préférence des sels d'addition non toxiques, pharmaceutiquement admissibles, avec des acides convenables tels que ceux qu'on obtient avec des acides inorganiques comme par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique ou phos-phorique ou avec des acides organiques tels que les acides carboxyliques organiques, par exemple l'acide glycolique, maléique, hydroxymaléique, malique, tartrique, citrique, salicylique, o-acétoxybenzoïque, nicotinique ou isonicoti-nique, et des acides sulfoniques organiques par exemple l'acide méthane sulfonique, éthane sulfonique, 2-hydroxy-éthane sulfonique, p-toluène-sulfonique, ou naphtalène-2-sulfonique. En plus des sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels relèvent également de l'invention à savoir des sels d'addition acides tels que ceux que l'on obtient par exemple avec l'acide picrique ou oxalique; ces derniers peuvent servir d'intermédiaires dans la purification des composés ou pour la production d'autres sels d'addition avec les acides, par exemple les sels d'addition pharmaceutiquement admissibles ou encore peuvent être utiles pour l'identification, la caractérisation ou la purification des bases.
Un sel d'addition avec un acide obtenu peut être transformé en composé libre par des procédés connus, par exemple en traitant à l'aide d'une base telle qu'un hydroxyde ou un alkoxyde métallique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux à savoir l'hydro-xyde de lithium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de calcium; avec un carbonate s métallique tel qu'un carbonate ou un hydrogénocarbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, avec de l'ammoniac ou avec une préparation échangeuse d'ions hydroxyle ou encore avec n'importe quel autre réactif convenable.
Un sel d'addition avec un acide obtenu peut être transit) formé en un autre sel d'addition avec un acide par des procédés connus; par exemple, un sel d'un acide inorganique peut être traité par un sel métallique, par exemple un sel de sodium, de baryum ou d'argent d'un acide dans un diluant convenable, dans lequel le sel inorganique obtenu est inso-15 lubie permettant ainsi de le retirer du milieu réactionnel. Un sel d'addition avec un acide peut être transformé en un autre sel d'addition avec un acide par traitement à l'aide d'une préparation échangeuse d'anions.
Les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutique-20 ment acceptables ont montré des propriétés utiles dans le traitement prophylactique et thérapeutique de maladies d'hypersensibilité immédiate, incluant l'asthme des mammifères. Les composés présentent une faible toxicité.
Les composés obtenus par le procédé de la présente inven-25 tion peuvent être administrés par différentes voies et à cet effet peuvent être présentés sous forme de compositions de formes différentes. Ainsi, les composés ou compositions peuvent être administrés par voie orale, rectale, topique ou parentérale (par exemple par injection ou par infusion intra-30 veineuse continue ou discontinue) sous forme par exemple de comprimés, losanges, comprimés à sucer, cachets, sachets, élixirs, suspensions, suppositoires, aérosols, onguents ou pommades (contenant par exemple de 1 à 10% en poids d'un composé actif dans une base convenable) de capsules de géla-35 tine molle ou dure, de solutions ou de suspensions d'injection dans des milieux physiologiquement admissibles ou de poudres sous emballage stérile adsorbées sur un support matériel permettant de préparer des solutions d'injection.
Avantageusement à cet effet, les compositions peuvent être 40 prévues sous forme de dosage unitaire qui contiennent de préférence chacune de 5 à 500 mg (de 5,0 à 50 mg dans le cas d'administration parentérale, de 5,0 à 50 mg dans le cas d'inhalation et de 25 à 500 mg dans le cas d'une administration orale ou rectale) d'un composé de formule I. Des posologies 45 variant de 0,5 à 300 mg/kg par jour, de préférence de 0,5 à 20 mg/kg de composant actif peuvent être appliquées bien que l'on comprendra que la quantité de composé ou de composés de formule (I) qui sera effectivement administrée sera déterminée par le médecin traitant, compte tenu des circons-50 tances particulières, incluant l'état à traiter, le choix du composé administré et le choix de la voie d'administration et par conséquent, la zone de dosage et la posologie précitée, ne limitent en aucune manière la portée de la présente invention.
Les compositions seront normalement constituées par au 55 moins un composé de formule I avec un support ou dilué par un support ou encore enrobé ou encapsulé dans un support ingérable sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un cachet, d'un emballage en papier ou d'un autre emballage ou encore dans un emballage à jeter tel qu'une ampoule. Le support ou 60 diluant peut être une matière solide, semi-solide ou liquide, qui sert de véhicule, d'excipient ou de milieu pour la substance thérapeutiquement active.
Quelques exemples de diluants ou supports qui peuvent être utilisés dans les compositions pharmaceutiques de la pré-65 sente invention sont: le lactose, le dextrose, le sucrose, le sor-bitol, le mannitol, le propylèneglycol, la paraffine liquide, la paraffine tendre blanche, le kaolin, le dioxyde de silicium pyrogéné, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium,
633009
6
la silice, la poly vinylpyrrolidone, l'alcool cétostéarylique, l'amidon, les amidons modifiés, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, le beurre de cacao, les esters éthoxylés, l'huile de théobromine, l'huile d'arachide, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop B.P., la méthyl cellulose, le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan, le lactate d'éthyle, l'hydroxybenzoate de méthyle et de propyle, le trio-léate de sorbitan, le sesquioléate de sorbitan et l'alcool oléy-lique ainsi que des gaz propulseurs tels que le trichloromono-fluorométhane, le dichlorodifluorométhane et le dichloroté-trafluoroéthane. Dans le cas de comprimés, un lubrifiant peut être incorporé pour empêcher le collage et l'adhérence des ingrédients en poudre aux matrices et aux poinçons des presses. A cet effet, on peut utiliser par exemple les stéarates d'aluminium, de magnésium ou de calcium, le talc ou l'huile minérale.
L'invention sera illustrée plus en détail dans les exemples qui suivent:
Exemple 1
l-[5-(3,4-diméthylphényl)-furanne-2-ylméthyl]-4-phényl-pipérazine
4,0 g (0,02 mole) de 5-(3,4-diméthylphényl)-furanne-2-car-boxaldéhyde préparé par le procédé de C. S. Davis et G.S. Lougheed J.Het.Chem. 4153, (1967), sont ajoutés rapidement à une solution agitée de 3,2 g (0,02 mole) de N-phé-nylpipérazine dans 30 ml de méthanol amenés à pH 7 (en utilisant MeOH/HCl). Après 30 minutes, une solution de 0,48 g (0,0075 mole) de cyanoborohydrure de sodium dans 10 ml de méthanol est ajoutée goutte à goutte et le mélange est agité à la température ordinaire pendant 2 heures. Après avoir éliminé le méthanol par évaporation, le solide obtenu est purifié par Chromatographie sur gel de silice. Les fractions contenant le composé souhaité sont combinées, évaporées et le solide cristallin qui se forme est recristallisé dans l'éther de pétrole s 60/80°C pour donner le composé du titre, Pf. 110°C.
De manière similaire, on a préparé les composés suivants:
Exemple 2
l-[5-(3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)-furanne-2-ylmé-îo thyl]-4-(4-fluorophényl)pipérazine
Pf. 94°C.
Exemple 3
l-[5-(4-chlorophényl)-furanne-2-ylméthyl]-4-(4-nitro-15 phénylpipérazine
Pf. 149°C.
Exemple 4
l-[5-(4-méthoxyphényl)furanne-2-ylméthyl]-4-(4-méthyl-20 phénylpipérazine
Pf. 138°C.
Exemple 5
Monochlorhydrate de l-[5-(3,4-dichlorophényl)furanne-25 2-ylméthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)pipérazine
Pf. 210°C.
Exemple 6
l-(5-phénylthiophène-2-ylméthyl)-4-(3,4-dichloro-30 phénylpipérazine
Pf. 140°C.
B

Claims (7)

  1. 633009
    2
    REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un dérivé de phénylpipéra-zine de formule (I)
    R'-Q-CCH ) -(CHR3) d ni
    / \
    ) - N N -\ /
    (CH.) -2 □
    (II) 2
    R
    (I)
    »
    N N— R
    V_/
    dans laquelle R1 représente benzyle, Ci-6 alkyle ou un phényle éventuellement substitué; R2 représente un phényle éventuellement substitué, R3 représente hydrogène ou Ci-4 alkyle, Q représente furanne, thiophène, oxazole ou thiazoie, m représente un nombre de 1 à 3 et n représente 0 ou 1, de même que les sels pharmaceutiquement admissibles de ces composés, à la condition que lorsque m est 2 et n est 0, R1 ne peut pas représenter un groupe méthyle lorsque Q est le groupe thiazol-5-yle, caractérisé en ce qu'il comporte:
    la réduction d'un composé de formule:
    /A
    —X—N N
    w
    R
    S
    (V)
    dans laquelle R1 est benzyle, R2 est phényle ou p-halophé-nyle.
  2. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un thiazoie de formule (VI)
    dans laquelle R1 est phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi halogène, Ci-4alkyle, io Ci-4alkoxy et Ci-4haloalkyle, R2 est phényle éventuellement substitué par Ci-4alkyle, amino, Ci-4 alkyl-sulfonamido et Ci-4alköxy et m représente 1 ou 3, à l'exception des composés dans lesquels R' est phényle non substitué, m est 1 et R2 est phényle non substitué;
    15 ou dans laquelle R1 est méthyle, m est 1 et R2 est phényle éventuellement substitué par un radical unique choisi parmi halogène, CMalkyle, C1-4 alkoxy, Ci-4haloalkyle ou est substitué deux fois par deux radicaux Ci-4 alkyle.
  3. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on 20 prépare un oxazole de formule (IV):
    (IX)
    25
    R
    (CH J '
    2 m dans laquelle X représente -CH2-CR3= pour former un composé dans lequel n est 0 ou 1.
  4. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent indépendamment phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi halogène, Ci-4alkyle, Ci-4hyloalkyle, amino, C2-4alkanoylamino, hydroxyle, Ci-talkoxy, nitro et Ci-4aIkylsulfonamido.
  5. 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on prépare un thiazoie de formule (V)
    (IV)
    s2
    dans laquelle R1 est phényle éventuellement substitué par 30 Ci-4alkoxy ou halogène, R2 est phényle éventuellement substitué par Ci-4alkyle, CMhaloalkyle, halogène, amino ou C2-4alkanoylamino et m est 1 ou 2.
  6. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare un thiophène de formule (III)
    35 *
    (III )
    R
    (GHJ;
    2 m
    /
    -N
    Y
    v_y
    R"
    dans laquelle R1 est phényle, R2 est phényle, phényle substitué une seule fois par Ci-4 alkyle ou Ci-4 haloalkyle ou subs-45 titué deux fois par deux radicaux choisis dans le groupe formé par halogène, Ci-4 haloalkyle et C1-4 alkyle, et dans laquelle m est 1 ou 2.
  7. 8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on prépare la l-(2-benzylthiazol-4-ylméthyl)-4-phénylpipéra-50 zine.
    (VI)
    N N
    W
    R
    55
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