KR810000891B1 - 페닐 피페라진 유도체의 제조방법 - Google Patents

페닐 피페라진 유도체의 제조방법 Download PDF

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폼후레트 버지 존
보훼이 자미에썬 윌리암
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릴리 인더스트리스 리미티드
켄니드 윌리암 헨리 멕베이
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Abstract

내용 없음.

Description

페닐 피페라진 유도체의 제조방법
본 발명은 유용한 약리학적 활성을 갖는 페닐 피페라진 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 약리학적 활성화합물 및 이를 함유하는 약학적 조성물을 인간을 포함한 동물에 화학요법적으로 효과적인 양을 투여하여 치료하는데 좋다.
본 발명에 의하여 하기 일반식(I)으로 표시되는 페닐 피페라진 유도체 또는 약학적으로 수용할 수 있는 이의 염은 다음과 같다 :
Figure kpo00001
(상기식에서 R1은 벤질, C1-6알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고, R2는 임의로 치환된 페닐이며, R3는 수소 또는 C1-4알킬이고,
Figure kpo00002
는 푸란, 티오펜, 옥사졸 또는 티아졸이며, m는 1-3이고, n는 0 또는 1이다)
R2와 R1이 페닐일때는 할로겐, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 아미노, C2-4알카노일아미노, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로와 C1-4알킬설폰아미도중 하나 또는 두 개의 기에 의하여 임의로 치횐된 페닐이 바람직하다.
여기에 사용된 ＂C-1알킬＂이란 술어는 1-4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄알킬기를 뜻하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-부틸, s-부틸, 이소-부틸과 t-부틸을 뜻한다. ＂C1-4할로알킬＂이란 하나 또는 그 이상의 불소, 염소, 취소 또는 옥소에 의하여 치환된 전술한 C1-4알킬기를 뜻하며, 트리플루오로메틸 또는 펜타 클로로에틸과 같은 기도 포함한다.
또한 ＂C1-4알콕시＂란 술어는 페닐기에 산소를 매개로 하여 결합된 전술한 C1-4알킬기를 뜻한다.
일반식(I)으로 표시되는 화합물은 하나 또는 그 이상의 다음과 같은 특징을 갖는 화합물이 바람직하다.
(가) m이 1이고 n이 0인 것; (나)
Figure kpo00003
가 티오졸인 것; (다)
Figure kpo00004
가 옥사졸인 것; (라)
Figure kpo00005
가 티오펜인 것; (마)
Figure kpo00006
가 푸란인 것; (바) R1이 메틸 또는 i-프로필과 같은 C1-3알킬인 것; (사) R1이 페닐인 것; (아) R1이 벤질인 것; (자) R2가 하나 또는 두 개의 메틸기에 의하여 치환된 페닐인 것.
특히 활성류인 일반식(I)으로 표시되는 페닐피페라진 유도체는 하기 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 푸란 :
Figure kpo00007
(상기식에서 R1은 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시중 하나 또는 두 개의 기에 의하여 임의로 치환된 페닐이며, R2는 C1-4알킬, 아미노, C1-4알킬설폰아미도와 C1-4알콕시에 의하여 임의로 치환된 페닐이며, R1이 비치환 페닐이고, m이 1이고 R2가 비치환 페닐인 화합물을 제외하고 m는 1 또는 3이거나 또는 R1은 메틸일 때, m은 1이고 R2는 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알킬중 단일기에 의하여 임의로 치환된 페닐 또는 두 C1-4알킬기에 의하여 이치환된 것이다)
하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 티오펜 :
Figure kpo00008
(상기식에서 R1은 페닐이고, R2는 페닐, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬에 의하여 단일 치환되거나 할로겐, C1-4할로알킬과 C1-4알킬인 기중 두기에 의하여 이치환된 페닐이고, m는 1 또는 2이고 n=0 또는 m는 1, n는 1, R3는 에틸이다)
하기 일반식(Ⅳ)으로 표시되는 옥사졸(Ⅳ) :
Figure kpo00009
(상기식에서 R1은 C1-4알콕시 또는 할로겐에 의하여 임의로 치환된 페닐이고, R2는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 할로겐, 아미노 또는 C2-4알카노일아미노에 의하여 임의로 치환된 페닐이고, m는 1 또는 2이다)
하기 일반식(Ⅴ)으로 표시되는 티아졸 :
Figure kpo00010
(상기식에서 R1은 벤질이고, R2는 페닐 또는 p-할로 페닐이다)
또는 하기 일반식의 티아졸 :
Figure kpo00011
(상기식에서 R1은 C1-4알킬 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 니트로와 C1-4할로알킬에 의하여 임의로 치환된 페닐이고, R2는 C1-4할로알킬에 의하여 임의로 치환된 페닐이다)과 이들의 약학적으로 수용할 수 있는 염이다.
상기 유도체에서 m이 1인 것이 적합하다. 특히 일반식(I)으로 표시되는 바람직한 화합물은 다음과 같다 : 1-[2-(5-페닐티오펜-2-일)에틸]-4-페닐피페라진; 1-(5-메틸푸란-2-일메틸)-4-(3-클로로페닐)피페라진; 1-[5-(4-메톡시페닐)-푸란-2-일메틸]-4-페닐피페라진; 1-[5-(3,4-디메틸페닐)-푸란-2-일메틸]-4-페닐피페라진; 1-[3-[5-(3,4-디클로로테닐)-푸란-2-일]프로프-1-일]-4-(4-메틸페닐)피페라진; 1-[2-(5-페닐티오펜-2-일)부트-1-일]-4-페닐피페라진; 1-(5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-(3,4-디메틸페닐)피페라진; 1-[3-(5-페닐푸란-2-일)프로프-1-일]-4-(4-메틸페닐)피페라진; 1-[5-(4-메톡시페닐)-푸란-2-일메틸]-4-(4-메틸페닐)피페라진; 1-(5-페닐옥사졸-2-일메틸)-4-(4-메틸페닐)-피페라진; 1-(2-벤질티아졸-4-일메틸)-4-페닐피페라진; 과 이들의 약학적으로 수용할 수 있는 산부가염.
본 발명의 새로운 화합물을 다른 예를 들면 다음과 같다 : 1-(5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-(3-클롤페닐)피페라진; 1-(5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐)피페라진; 1-[5-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-푸란-2-일메틸-4-(4-클로로페닐)피페라진; 1-[3-(5-페닐푸란-2-일)프로프-1-1-일]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진; 1-(2-메틸티아졸-4-일메틸)-4-(3-클로로페닐)피페라진; 1-[2-(4-페닐티아졸-2-일)에틸]-4-(4-아미노페닐)피페라진; 1-[2-(4-페닐티아졸-2-일)에틸]-4-(4-니트로페닐)피페라진; 1-(5-페닐옥사졸-2-일메틸)-4-페닐피페라진; 1-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-티아졸-2-일메틸]-4-페닐 피페라진; 1-(4-페닐티아졸-2-일메틸)-4-페닐피폐라진; 1-[2-[5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일]에틸]-4-페닐피페라진; 1-[2-(5-페닐옥사졸-2-일)에틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진; 1-[2-(5-페닐옥사졸-2-일)프로프-2-일]-4-(4-메틸페닐)-피페라진; 1-[1-(5-페닐옥사졸-2-일)에틸]-4-(4-메틸페닐)-피페라진; 1-[1-(5-페닐옥사졸-2-일)메틸]-3-메틸-4-(4-메틸페닐)-피페라진; 1-(5-페닐옥사졸-2-일메틸)-2,3-디메틸-4-(4-메틸페닐)-피페라진; 1-[2-[4-(클로로페닐)-티아졸-2-일]에틸]-4-페닐피페라진; 1-[2-(4-페닐티아졸-2-일)에틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진; 1-[2-(4-페닐티아졸-2-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진; 1-[1-(4-페닐티아졸-2-일)프로프-2-일]-4-(4-메틸페닐)-피페라진; 1-[1-(4-페닐티아졸-2-일]-4-(4-메틸페닐)-피페라진; 1-(4-페닐티아졸-2-일메틸)-4-메탄설폰아미도페닐)-피페라진; 1-[2-[5-(4-클로로페닐)-푸란-2-일]에틸]-4-페닐피페라진; 1-[2-(5-페닐푸란-2-일)에틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진; 1-[2-(5-페닐푸란-2-일)에틸]-4-(4-메톡시페닐)-피페라진; 1-[1-(5-페닐푸란-2-일)프로프-2-일]-4-(4-메틸페닐-피페라진); 1-[1-(5-페닐푸란-2-일)에틸]-4-(4-메틸페닐)-피페라진; 1-(5-페닐푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸페닐)-피페라진; 1-(5-페닐푸란-2-일메틸)-4-(4-메탄설폰아미도페닐)-피페라진; 1-[4-(4-페닐티아졸-2-일)부트-1-일]-4-페닐피페라진; 1-[5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-(4-메틸페닐)-피페라진; 1-(5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-페닐피페라진; 1-(5-메틸옥사졸-2-일메틸)-4-페닐피페라진; 1-(4-메틸옥사졸-2-일메틸)-4-(4-메틸페닐)-피페라진; 1-[2-(5-메틸옥사졸-2-일)에틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진; 1-[2-(4-메틸옥사졸-2-일)에틸]-4-(3-메틸페닐)-피페라진; 1-[3-(5-메틸옥사졸-2-일)프로프-1-일]-4-(2-클로로페닐)피페라진; 1-(5-벤질옥사졸-2-일메틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진; 1-(4-벤질옥사졸-2-일메틸)-4-(3-아세틸아미노페닐)피페라진; 1-[2-(5-벤질옥사졸-2-일)에틸]-4-(4-에틸페닐)피페라진; 1-[3-(5-벤질옥사졸-2-일)프로프-1-일]-4-(4-메톡시페닐)피페라진; 1-(5-메틸티아졸-2-일메틸)-4-페닐피페라진; 1-(4-메틸티아졸-2-일메틸)-4-(4-메틸페닐)피페라진; 1-[2-(5-메틸티아졸-2-일)메틸]-4-(4-클로로페닐)피페라진; 1-[2-(4-메틸티아졸-2-일)에틸]-4-(3-메틸페닐)피페라진; 1-[3-(5-메틸티아졸-2-일)프로프-1-일]-4-(2-클로로페닐)피페라진; 1-(5-벤질티아졸-2-일메틸)-4-(4-니트로페닐)-피페라진; 1-(4-벤질티아졸-2-일메틸)-4-(3-아세틸아미노페닐)피레라진; 1-[2-(5-벤질티아졸-2-일)에틸]-4-(4-아미노페닐)피페라진; 1-[2-(5-벤질티아졸-2-일)에틸]-4-(4-에틸페닐)피페라진; 1-[3-(5-벤질티아졸-2-일)프로프-1-일]-4-(4-에톡시페닐)피페라진; 1-(5-메틸푸란-2-일메틸)-4-페닐피페라진; 1-(4-메틸푸란-2-일메틸)-4-메틸페닐)피페라진; 1-[2-(5-메틸푸란-2-일)에틸]-4-(4-클로로페닐)-피페라진; 1-[2-(4-메틸푸란-2-일)에틸]-4-(3-메틸페닐)-피페라진; 1-[3-(5-메틸푸란-2-일)프로프-2-일]-4-(2-클로로페닐)피페라진; 1-(5-벤질푸란-2-일메틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진; 1-(4-벤질푸란-2-일메틸)-4-(3-아세틸아미노페닐)피페라진; 1-[2-(5-벤질푸란-2-일)에틸]-4-(4-에틸페닐)피페라진; 1-[3-(5-벤질푸란-2-일)프로프-1-일]-4-(4-에톡시페닐)피페라진; 1-(5-메틸오펜-2-일메틸)-4-페닐피페라진; 1-(4-메틸티오펜-2-일메틸)-4-(4-메틸페닐)-피페라진; 1-[2-(5-메틸티오펜-2-일)에틸]-4-(4-클로로페닐)피페라진; 1-[2-(4-메틸티오펜-2-일)에틸]-4-(3-메틸페닐)피페라진; 1-[3-(5-메틸티오펜-2-일)프로프-1-일]-4-(2-클로로페닐)피페라진; 1-(5-벤질티오펜-2-일메틸)-4-니트로페닐)피페라진; 1-(4-벤질티오펜-2-일메틸)-4-(3-아세틸아미노페닐)피페라진; 1-[2-(5-벤질티오펜-2-일)에틸]-4-(4-니트로페닐)피페라진; 1-[2-(5-벤질티오펜-2-일)에틸]-4-(4-에틸페닐)피페라진; 1-[3-(5-벤질티오펜-2-일)프로프-1-일]-4-(4-에톡시페닐)피페라진; 과 이들의 약학적으로 수용할 수 있는 산부가염.
본 발명의 제조방법은 (가) 하기일반식(Ⅷ)을 n이 0인 화합물을 형성하도록 환원하거나
Figure kpo00012
(나) 하기일반식(Ⅸ)을 n이 1인 화합물을 형성하도록 환원하여 상기 일반식(I)으로 표시되는 피페라진 유도체 및 이의 약학적으로 수용할 수 있는 염을 제조하는 것이다 :
Figure kpo00013
일반식(Ⅷ)으로 표시되는 아미드의 환원은 B2H6또는 수소화알루미늄 리튬과 같은 화학환원제를 사용하여 효과적으로 행할 수 있으며, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르용매도 반응을 0-80℃의 온도에서 행하는데 효과적이다. 일반식(Ⅷ)의 아미드는 하기 일반식의 페닐피페라진 :
Figure kpo00014
과 하기일반식의 산염화물(예를 들어 대응하는 산으로부터 염화티온일과 반응시켜서 제조한다)을 반응시켜서 제조할 수 있다 :
Figure kpo00015
일반식(Ⅸ)으로 표시되는 화합물의 환원은 J.A.C.S. 93, 2897-2904(1971) 또는 Synthesis 135-146(1975)에 서술된 반응조건을 사용하여 행할 수 있으며, 환원은 나트륨 시아노보도하이드라이드를 사용하므로서 바람직하게 성취되며, 환원의 다른 형태는 예를 들어 촉매 수소첨가 또는 다른 적합한 화학환원제를 사용하에 할 수 있다.
환원온도는 0-80℃가 바람직하다.
전술한 방법에 의하여 제조한 일반식(I)의 화합물은 그자체 또는 산부가염형태로 단리시킬 수 있다. 산부가염은 염산, 취산, 질산, 황산 또는 인산과 같은 무기산 또는 유기산 예를 들어 글리콜산, 말레인산, 히드록시말레인산, 능금산, 주석산, 구연산, 살리실산, 0-아세톡시벤조인산, 니코틴산 또는 이소니코틴산과 같은 유기카르복실산 또는 메탄 설폰산, 에탄 설폰산, 2-히드록시에탄 설폰산, 톨루엔-p-설폰산 또는 나프탈렌-2-설폰산과 같은 유기 설폰산을 갖는 약학적으로 수용할 수 있는 비독성 산부가염이 바람직하다.
약학적으로 수용할 수 있는 산부가염외에 다른 염도 이 범위내에 포함되는데 예를 들면 피크린산 또는 수산과의 산부가염이 있으며, 이들은 화합물정제 또는 다른 약학적으로 수용할 수 있는 산부가염을 제조하는데 중간물로서 사용되며 또한 염기의 정제 또는 특성, 확인에 유용하다.
생성된 산부가염은 공지방법으로 유리화합물로 변환시킬 수 있는데, 예를 들면 금속수산화물이나 알콕사이드, 예를 들어 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘과 같은 알카리금속이나 알카리토류금속 수산화물, 알카리금속이나 알카리 토류금속 탄산염 또는 탄산수소와 같은 금속탄산염의 염기와 또는 히드록실 이온 교환제재와 또는 어떠한 다른 적합한 시약과 이를 처리하에 변환시킬 수 있다. 또한 생성된 산부가염은 공지방법으로 다른 산부가염으로 변환시킬 수 있으며 예를 들면 무기산의 염을 적합한 희석제에서 산의 나트륨, 바륨 또는 은염과 같은 금속염과 처리하에 할 수 있으며, 여기서 생성된 무기염은 불용성이므로 반응매체로부터 제거된다.
산부가염은 음이온 교환제재와 처리하여 다른 산부가염으로 변환시킬 수 있다.
본 발명은 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 이의 염을 약학적으로 수용할 수 있는 제재와 혼합하여서 된 약학적 조성물을 제조한다.
일반식(I)의 화합물과 이들의 약학적 수용가능한 염은 포유동물의 천식을 포함한 급성 과민성질병의 예방 및 치료에 유용하며, 화합물은 낮은 독성을 갖는다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 여러 가지 방법으로 투약할 수 있으며 이를 위해 여러 형태로 만들 수 있다. 따라서 화합물 또는 조성물은 정제, 당의정, 설하(舌下)정제, 교강, 향낭, 정기제, 현탁액, 좌약, 에어러솔, 연고(예를 들면 적합한 염기에서 중량으로 1-10%의 활성성분을 함유하는 것), 경연젤라틴캡슐, 주사액과 생리학적으로 수용할 수 있는 매체에서의 현탁액, 주사액을 제조하기 위한 보조제상에 흡착되는 살균 포장된 분말의 형태로 경구 및 직장으로 또는 비경구적(예를 들어 주사나 연속 또는 불연속의 동맥내에 주입하여)으로 투약한다.
더욱이 조성물을 투약단위형태로 하는데 바람직하기로는 일반식(I)의 화합물을 5-500㎎(비경구투약의 경우에는 5.0-500㎎, 흡입의 경우에는 5.0-500㎎, 경구 또는 직장에 투약하는 경우에는 25-500㎎)을 함유하는 각 투약 단위일때이다. 활성성분은 매일 0.5-300㎎/㎏ 바람직하기로는 0.5-20㎎/㎏의 복용량을 투약한다. 그러나 실제적으로 투약하는 화합물 또는 일반식(I)의 화합물의 양은 치료되는 상태, 투여되는 화합물의 선택, 투약방법의 선택 등의 모든 적합한 사정에 따라 의사에 의하여 결정된다.
통상 본 발명의 조성물은 캡슘, 샤키트(Sachet), 카키트(cachet), 종이 또는 다른 콘테이너 형태로 위에 섭취될 수 있는 제재로 또는 앰플과 같이 처리될 수 있는 콘테이너로 밀봉되거나, 제재에 의하여 희석되거나 또는 제재와 혼합된 일반식(I)으로 표시되는 최소한 하나의 화합물로 구성된다. 제재 또는 희석제는 고체, 반고체 또는 액체물질이며, 이는 활성 치료물질용 매체 또는 기초제, 부형제로서 좋다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용할 수 있는 희석제 또는 제재를 몇몇 예를 들면 유당, 포도당, 서당, 솔비탈, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 액체 파라핀, 백색 연질파라핀 카올린, 소성된 이산화규산, 미세결정의 셀룰로즈, 규산칼슘, 실리카, 폴리비닐필로리딘, 세로스테아릴 알콜, 전분, 혼합전분, 아라비아고무, 인산칼슘, 코코아, 버터, 에톡시와 에스테르, 가가오 오일, 낙화생유, 알지네미트, 트란칸트, 젤라틴, 시럽비. 피. , 메틸 셀루로즈, 폴리 옥시에틸렌, 솔비탄 모노라우레이트, 젖산 에틸, 메틸과 프를필 히드록시벤조에이트, 솔비탄 트리올리에이트, 솔비탄 세스퀴올리에이트와 올레일 알콜과 트리클로로모노 플루오로메탄, 디클로로플루오로메탄과 디클로로테트라플루오로에탄과 같은 포사약이 있다. 정제의 경우에, 분말성분이 다이스나 정제기의 편취에 끼어 들어가거나 부착되는 것을 방지하기 위하여 윤활제를 사용할 수 있으며, 이를 위해 스테아린산 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘 활석 또는 광유를 사용할 수 있다.
본 발명을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
1-[5-(4-클로로페닐)-푸란-2-일메틸]-4-(3-브로모페닐)-피페라진 모노하이드로클로라이드
5-(4-클로로페닐)-2-푸란산(Australian Journal of Chemistry 26 1147(1973)(6.67g, 0.03몰)을 1.5시간 동안 벤젠(100㎖)에서 염화 티온일(4.5㎖)과 환류시킨다. 과량의 염화 티온일을 제거한 후, 남은 산염화물을 교반하고 냉각하면서 벤젠(100ml)에 용해시킨 트리에틸아민(4.5ml 약 0.03몰)과 N-(3-브로모페닐)-피페라진(7.23g, 0.03몰)의 혼합물에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 혼합물을 물(100ml)과 흔든다. 분리된 벤젠층을 포화염 용액으로 세척한 다음 증발시키면 오일을 얻는데, 이는 빠르게 결정화한다. 생성물을 초산에틸/60-80℃ 석유 에테르(1/3 V/V)로 재결정하면, 융점 130℃의 1-[5-(4-클로로페닐)-2-푸로일]-4-(3-브로모페닐)-피페라진(12.3g)을 얻는다.
상기 제3아미드(4.45g, 0.01몰)를 무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 용해시키고 교반하고 0℃로 냉각하면서 테트라하이드로푸란(20ml, 1용액)의 디보란 용액에 적가한다(N.B. 반응은 질소하에 행한다).
온도를 약 8℃로 올리고 반응생성물의 흐린 용액을 1시간동안 환류시키고 맑은 엷은 황색 용액을 냉각한 다음 5NHCl(20ml)과 15분 동안 증기바스로 가열한다. 다시 냉각한 후 용액을 4NNaOH로 알카리성으로 하고 디에틸 에테르로 추출한다. MgSO4로 건조한 후 에테르 추출물을 증발시키면 오일을 얻는데 이를 이의 모노 하이드로클로라이드염으로 변환시키면 융점 217℃의 본 화합물(2.8g)을 얻는다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
[실시예 2]
1-[5-(4-클로로페닐)-푸란-2-일메틸]-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-피페라진, 융점 104℃
[실시예 3]
1-[5-(4-메틸페닐)-푸란-2-일메틸]-4-페닐피페라진, 융점 87℃
[실시예 4]
1-[5-(2-메틸페닐)-푸란-2-일메틸]-4-페닐피페라진, 융점 67℃
[실시예 5]
1-[5-(3,4-디클로로페닐)-푸란-2-일메틸]-4-페닐피페라진, 융점 92℃
[실시예 6]
1-[5-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-푸란-2-일메틸]-4-페닐피페라진, 융점 102℃
[실시예 7]
1-[5-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-푸란-2-일메틸]-4-(3-클로로페닐)-피페라진 모노하이드로클로라이드, 융점 216℃
[실시예 8]
1-[5-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-푸란-2-일메틸]-4-(4-메틸페닐)-피페라진, 융점 126℃
[실시예 9]
1-[5-페닐푸란-2-일메틸)-4-(3-클로로페닐)-피페라진 모노하이드로클로라이드, 융점 208℃
다음 실시예 10-15에서 최종 환원단계는 K.M. Biswas와 A.H. Jackson, Tetrahedron 24, 1145(1967)의 내부 환원 방법을 사용하에 행한다.
[실시예 10]
1-(5-페닐푸란-2-일메틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진
1-(5-페닐-2-푸로일)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진(6.0g, 0.015몰)과 붕소 수소화나트륨(1.28g, 0.034몰)을 질소하에 디글림(25ml)에서 교반하고 디글림(20ml)에서 재증류된 삼불화 붕소 에테레이트를 계속 교반하면서 적가한다. 반응생성물의 맑은 용액을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음 증류하에 디글림을 제거한다. 잔유물을 물(100ml)로 주의하에 희석한 다음 5N HCl(20ml)로 희석하고 혼합물을 15분 동안 증기 바스상에서 가열한다. 혼합물을 냉각하고 4N NaOH로 알카리성으로 만들고 디에틸 에테르로 추출한다. 건조된 에테르 추출물(MgSO4)을 증발시키면 오일을 얻는데, 이를 결정화한다. 생성물을 염화수소산염으로 변화시킨다. 매우 강하게 냉각하여 결정화하면 모빌유와 같은 염기를 얻는다.
융점 56℃
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
[실시예 11]
1-(5-페닐푸란-2-일메틸)-4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진 융점 150℃
[실시예 12]
1-(5-페닐푸란-2-일메틸)-4-페닐피페라진, 융점 106℃
[실시예 13]
1-(5-페닐푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸페닐)-피페라진, 융점 114℃
[실시예 14]
1-[5-(3,4-디메틸페닐)-푸란-2-일메틸]-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-피페라진, 융점 80℃
[실시예 15]
1-[5-(3,4-디메틸페닐)-푸란-2-일메틸]-4-(3-메톡시페닐) 피페라진 모노하이드로클로라이드, 융점 200℃
[실시예 16]
1-[5-(4-메톡시페닐)-푸란-2-일메틸]-4-(3-트리플루오로 메틸-4-클로로페닐)-피페라진, 융점 100℃
[실시예 17]
1-[5-(4-메톡시페닐) 푸란-2-일메틸]-4-페닐피페라진, 융점 69℃
[실시예 18]
1-[5-(4-메톡시페닐)푸란-2-일메틸]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진, 융점 74℃
[실시예 19]
1-(5-페닐티오팔-2-일메틸)-4-페닐피페라진
5-페닐-2-티오펜 카르복실산(Khim Geterosikl Soedin, 1967, 1020(Russ))을 실시예 1에서와 같이 반응시키면 본 화합물을 얻는다(몇방울의 초산에틸을 함유하는 60/80℃ 석유 에테르로 재결정한다). 융점 88℃
[실시예 20]
1-(5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-(3-클로로페닐) 피페라진
5-페닐-2-티오펜카르복실산을 실시예 1에서와 같이 아미드로 반응시키는데 이는 실시예 10에서와 같이 본 화합물로 환원시킨다. 융점 115℃
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
[실시예 21]
1-(5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐) 피페라진, 융점 136℃
[실시예 22]
1-(5-페닐-티오펜-2-일메틸)-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐) 피페라진, 융점 114℃
[실시예 23]
1-(5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-(4-메틸페닐) 피페라진, 융점 135℃
[실시예 24]
1-(5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐) 피페라진, 융점 94℃
[실시예 25]
1-(5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐) 피페라진, 융점 128℃
[실시예 26]
1-(5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-(3,4-디메틸페닐) 피페라진, 융점 130℃
[실시예 27]
1-[5-(3,4-디메틸페닐)-푸란-2-일메틸]-4-페닐피페라진
G.S. Davis와 G.S. Lougheed J. Het. CHem 4.153,(1967)의 방법에 의하여 제조된 5-(3,4-디메틸 페닐) 푸란-2-카르복스 알데히드(4.0g, 0.02몰)을 pH7로 조정(Me OH/HCl 사용)된 메탄올(30ml)에 용해시킨 N-페닐피페라진(3.2g, 0.02몰)의 교반된 용액에 급히 가한다. 30분 후 메탄올(10ml)에서의 시아노 붕소수소화나트륨(0.48g, 0.0075몰)용액을 적가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다.
메탄올을 증발하여 제거한후 반응생성물 고체를 실리카겔 크로마토그라피로 정제한다. 원하는 화합물을 함유하는 유분을 혼합하고, 증발시키고 형성된 결정성 고체를 60/80℃ 석유 에테르로 재결정하면 융점 110℃ 본 화합물을 얻는다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
[실시예 28]
1-[5-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-푸란-2-일메틸]-4-(4-플루오로페닐) 피페라진, 융점 94℃
[실시예 29]
1-[5-(4-클로로페닐)-푸란-2-일메틸]-4-(4-니트로페닐) 피페라진, 융점 149℃
[실시예 30]
1-[5-(4-메톡시페닐)푸란-2-일메틸]-4-(4-메틸페닐) 피페라진, 융점 138℃
[실시예 31]
1-[5-(3,4-디클로로페닐) 푸란-2-일메틸]-4-(3-트리플루오로 메틸페닐) 피페라진 모노하이드로 클로라이드, 융점 210℃
[실시예 32]
1-(5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-(3,4-디클로로페닐) 피페라진, 융점 140℃
[실시예 33]
1-(5-메틸푸란-2-일메틸)-4-(3-클로로페닐) 피페라진
D.J. Chadwick et al. J.C.S Perkin I. 1766(1973)의 방법에 의하여 제조된 5-메틸-2-푸란산을 실시예 1과 같이 반응시키면 본 화합물을 얻는다. 비점 145℃/0.01mm (Kugelrohr)
[실시예 34]
1-(5-메틸푸란-2-일메틸)-4-페닐피페라진
5-메틸-2-푸란산을 실시예 1에서와 같이 아미드로 변환시키고 이를 실시예 10에서와 같이 본 화합물로 환원시킨다. 비점 115℃/0.01mm (Kugelrohr)
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
[실시예 35]
1-(5-메틸푸란-2-일메틸)-4-(4-메틸페닐) 피페라진, 융점 52℃
[실시예 36]
1-(5-메틸푸란-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐) 피페라진, 융점 86℃
[실시예 37]
1-(5-메틸푸란-2-일메틸)-4-(4-클로로페닐) 피페라진, 융점 78℃
[실시예 38]
1-(5-메틸푸란-2-일메틸)-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐) 피페라진
엷은 황색오일, 이는 부분적으로 증류에 따라 분해한다.
[실시예 39]
1-(5-메틸푸란-2-일메틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐) 피페라진, 비점 105℃/0.02mm (Kugelrohr)
[실시예 40 (가)]
1-(5-메틸푸란-2-일-메틸)-4-(4-플루오로페닐) 피페라진, 융점 50℃
[실시예 40 (나)]
1-(5-메틸푸란-2-일메틸)-4-(3,4-디메틸페닐) 피페라진, 융점 47℃
[실시예 41]
1-(5-tert-부틸푸란-2-일메틸)-4-페닐피페라진
5-tert-부틸-2-푸란산, Bull, SOC, Chim, France 116(1962)를 실시예 34에서와 같이 반응시키면 본 화합물을 얻는다. 융점 48℃
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조한다.
[실시예 42]
1-(5-tert-부틸푸란-2-일-메틸)-4-(4-메틸페닐) 피페라진, 융점 62℃
[실시예 43]
1-(5-tert-부틸푸란-2-일메틸)-4-(3-클로로페닐) 피페라진, 비점 140℃/0.01mm (Kugelrohr)
[실시예 44]
1-(5-tert·부틸푸란-2-일메틸)-4-(4-메톡시페닐) 피페라진, 융점 70℃
[실시예 45]
1-(5-tert·부틸푸란-2-일메틸)-4-(3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐) 피페라진, 비점 130℃/0.01mm (Kugelrohr)
[실시예 46]
1-(5-tert·부틸푸란-2-일메틸)-4-(3-트리플루오로메틸 페페) 피페라진, 엷은 황색오일
[실시예 47]
1-(5-tert·부틸푸란-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐) 피페라진, 엷은 황색 오일
[실시예 48]
1-(5-tert·부틸푸란-2-일메틸)-4-(3,4-디메틸페닐) 피페라진, 융점 70℃
[실시예 49]
1-[3-(5-페닐푸란-2-일)프로프-1-일]-4-페닐피페라진
J. Heterocyc. Chem. 6,713(1969)의 5-페닐-2-푸란프로피온산을 실시예 34와 같이 반응시키면 융점 95℃의 본 화합물을 얻는다.
유사한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조한다.
[실시예 50]
1-[3-(5-페닐푸란-2-일) 프로프-1-일]-4-(4-메틸페닐) 피페라진, 융점 92℃
[실시예 51]
1-[3-(5-페닐푸날-2-일) 프로프-1-일]-4-(3-트리플루오로메틸페닐) 피페라진, 융점 56℃
[실시예 52]
1-[3-[5-(4-클로로페닐)푸란-2-일] 프로프-1-일]-4-(4-메틸페닐) 피페라진, 융점 130℃
[실시예 53]
1-[3-[5-(3,4-디클로로페닐) 푸란-2-일] 프로프-1-일]-4-(4-메틸페닐) 피페라진, 융점 100℃
[실시예 54]
1-[3-(5-페닐티오펜-2-일) 프로프-1-일]-4-(4-메틸페닐) 피페라진, 융점 92℃
[실시예 55]
(가) 1-(5-페닐푸란-2-일메틸)-4-(4-니트로페닐) 피페라진
실시예 10에서와 같이 본 화합물로 환원되는 아미드로 5-페닐-2-푸란카르복실산을 실시예 1에서와 같이 반응시킨다. 융점 170℃
(나) 1-(5-페닐푸란-2-일메틸)-4-(4-아미노페닐) 피페라진 (가)의 생성물을 수소 첨가한다. 융점 102℃
(다) 1-(5-페닐푸란-2-일메틸)-4-(4-메탄설폰아미드-페닐) 피레라진
(나)의 생성물을 실온에서 무수 에테르(50㎖)에서 교반하고 트리에틸아민(1.2㎖)의 존재하에 염화 메탄설폰일과 반응시킨다. 혼합물을 일야 교반한 다음 에테르를 증발시키면 고체를 얻는데, 이를 물/클로로포름 사이에 분배한다.
클로로포름 추출물을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 증발하고 초산 에틸로 재결정하면 융점 178℃ 높은 결정성 고체인 원하는 화합물을 얻는다.
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
[실시예 56]
1-(5-페닐티오펜-2-일메틸)-4-(4-메탄설폰아미도페닐) 피페라진, 융점 188℃
[실시예 57]
(가) 5-페닐-2-(2-히드록시프로필) 푸란
산화프로필렌(9㎖, 0.13몰)을 사용하는 것을 제외하고 2-페닐푸란(14.4g, 0.1몰)을 반응시킨다.
비점 145℃/0.05mm의 엷은 황색오일(16.0g)인 본 화합물을 얻는다.
(나) 1-2-(5-페닐푸란-2-일) 프로프-1-일-4-페닐피페라진 모노하이드로클로라이드
S.L. Huang et al J.O.O 41,3329(1976)의 방법에 의하여 대응하는 케톤으로 히드록시프로필 화합물(8.0g, 0.04몰)을 산화시킨다. 이때 갈색오일(4.0g)의 케톤을 얻는데 이를 실시예 27에서와 같이 3일 동안 N-페닐피페라진과 시아노 붕수소화나트륨과 반응시킨다. 크로마토그라피 컬럼으로 정제하면 결정화된 엷은 황색오일인 본 화합물을 얻으며, 이의 모노하이드로클로라이드로 변환시킨다.
(초산에틸-염화수소) (1.3g). 융점 206℃
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
[실시예 58]
1-[2-(5-페닐티오펜-2-일) 프로프-1-일]-4-페닐피페라진, 융점 98℃
[실시예 59]
1-2-(5-페닐티오펜-2-일) 부트-1-일-4-페닐피페라진 모노하이드로클로라이드, 융점 200℃

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅷ)으로 표시되는 화합물을 n이 0인 화합물을 형성하도록 환원시키거나, 하기 일반식(Ⅸ)으로 표시되는 화합물을 n이 1인 화합물을 형성하도록 환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 페닐피페라진 유도체 또는 그의 염의 제조방법 :
    Figure kpo00016
    (상기 식에서 R1은 벤질, C1-6알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고; R2는 임의로 치환된 페닐이고; R3는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    Figure kpo00017
    는 푸란, 티오펜, 옥사졸 또는 티아졸이고; m는 1-3이고 n는 0 또는 1이며; 이때 m이 2이고 n이 0이고
    Figure kpo00018
    가 티아졸-5-일-기이면 R1은 메틸이 될 수 없다).
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