JP3099401B2 - 抗炎症剤としての３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルメタノン並びに類似化合物 - Google Patents
抗炎症剤としての３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルメタノン並びに類似化合物Info
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Description
【０００１】〔発明の背景〕３,５−ジ−tert.−ブチル
−４−ヒドロキシフェニルは多種の化合物中の一部分と
して開示されている。
−４−ヒドロキシフェニルは多種の化合物中の一部分と
して開示されている。
【０００２】例えば、同時出願係続中の米国特許出願第
３９５,１６５号にはそのスチリルピラゾール類、イソ
キサゾール類、イソチアゾール類またはイミダゾール類
中に該部分が開示されている。しかし、本発明化合物は
３,５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシフェニルお
よび、チアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリル環
のそれぞれの間にあるメタノン基またはメタノンオキシ
ムによって上記開示とは異なっている。
３９５,１６５号にはそのスチリルピラゾール類、イソ
キサゾール類、イソチアゾール類またはイミダゾール類
中に該部分が開示されている。しかし、本発明化合物は
３,５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシフェニルお
よび、チアゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリル環
のそれぞれの間にあるメタノン基またはメタノンオキシ
ムによって上記開示とは異なっている。
【０００３】その他の参考としては３,５−ジ−tert.−
ブチル−４−ヒドロキシフェニルを種々のその他の環例
えばチアジアゾール類、オキサジアゾール類またはトリ
アゾール類と合一した化合物が開示されている。同時出
願係続中の米国出願０７／４２６,８１４号を参照され
たい。そこにはさらにその他のかかる組合せが引用され
ている。Derwent AbstractNo.８８−３２６０１６／４
６に記載のＪ６ ３２３９−２７３−Ａにはメチレンま
たはカルボニルにより架橋されたイミダゾールおよびフ
ェニル（場合により置換された）が包含されている。Ｅ
Ｐ２４１−０４３ＡにはＣ(Ｚ)基（ここでＺはＯ、Ｓ、
ＮＯＲ3またはＮＨである）で中断された種々のアルキ
レニルまたはアルケニレニル鎖によって架橋されたチア
ゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリル並びにフェニ
ル（場合により置換された）が示されている。オキサゾ
ールまたはイミダゾール環はDerwent Abstract No.８３
−７８６５１３／４１に記載のＪ５ ８１４８−８５８
−Ａでは１結合手により、またはDerwent Abstract No.
１９７４３ Ｄ／１２のＥＰ２４−８２９ではＣＯまた
はＣＨＲ5により３,５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルに結合している。
ブチル−４−ヒドロキシフェニルを種々のその他の環例
えばチアジアゾール類、オキサジアゾール類またはトリ
アゾール類と合一した化合物が開示されている。同時出
願係続中の米国出願０７／４２６,８１４号を参照され
たい。そこにはさらにその他のかかる組合せが引用され
ている。Derwent AbstractNo.８８−３２６０１６／４
６に記載のＪ６ ３２３９−２７３−Ａにはメチレンま
たはカルボニルにより架橋されたイミダゾールおよびフ
ェニル（場合により置換された）が包含されている。Ｅ
Ｐ２４１−０４３ＡにはＣ(Ｚ)基（ここでＺはＯ、Ｓ、
ＮＯＲ3またはＮＨである）で中断された種々のアルキ
レニルまたはアルケニレニル鎖によって架橋されたチア
ゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリル並びにフェニ
ル（場合により置換された）が示されている。オキサゾ
ールまたはイミダゾール環はDerwent Abstract No.８３
−７８６５１３／４１に記載のＪ５ ８１４８−８５８
−Ａでは１結合手により、またはDerwent Abstract No.
１９７４３ Ｄ／１２のＥＰ２４−８２９ではＣＯまた
はＣＨＲ5により３,５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニルに結合している。
【０００４】しかし、このような参考はヘテロアリール
環部分並びに、該ヘテロアリール環と３,５−ジ−tert.
−ブチル−４−ヒドロキシフェニル部分との間の置換分
の両方において本発明とは異なっている。本発明は２個
のヘテロ原子を有しかつ各環の間に１個のメタノンまた
はメタノンオキシムを有する環に限定されている。
環部分並びに、該ヘテロアリール環と３,５−ジ−tert.
−ブチル−４−ヒドロキシフェニル部分との間の置換分
の両方において本発明とは異なっている。本発明は２個
のヘテロ原子を有しかつ各環の間に１個のメタノンまた
はメタノンオキシムを有する環に限定されている。
【０００５】最後に、３,５−ジ−tert.−ブチル−４−
ヒドロキシフェニルを包含しないフェニルへの種々の架
橋基並びに１個のヘテロアリールに関しての非常に広い
一般的開示はDerwent Abstract No.８８−１９９３５１
−２９のＥＰ２７４−８６７Ａに開されている。
ヒドロキシフェニルを包含しないフェニルへの種々の架
橋基並びに１個のヘテロアリールに関しての非常に広い
一般的開示はDerwent Abstract No.８８−１９９３５１
−２９のＥＰ２７４−８６７Ａに開されている。
【０００６】〔発明の構成〕本発明は式(Ｉ)
【化８】 で表される新規化合物およびその薬学的に許容し得る塩
基または酸付加塩である。式中ＺはＯ、ＮＯＨまたはＮ
ＯＣＨ3であり；Ａｒは
基または酸付加塩である。式中ＺはＯ、ＮＯＨまたはＮ
ＯＣＨ3であり；Ａｒは
【０００７】
【化９】 であり；ここでＸはＮＲ1、ＯまたはＳであり、Ｒは独
立して水素、低級アルキル、ハロゲン、ＣＯ2Ｒ2または
ＣＲ3ＨＣＯ2Ｒ2であり、ここでＲ1は水素または低級ア
ルキルであり、そしてＲ2およびＲ3は独立して水素であ
るかまたは低級アルキルであり；そしてｎは１または２
であるがただしｎが２である場合にはＲはＣＯ2Ｒ2また
はＣＲ3ＨＣＯ2Ｒ2であることはできないものとする。
立して水素、低級アルキル、ハロゲン、ＣＯ2Ｒ2または
ＣＲ3ＨＣＯ2Ｒ2であり、ここでＲ1は水素または低級ア
ルキルであり、そしてＲ2およびＲ3は独立して水素であ
るかまたは低級アルキルであり；そしてｎは１または２
であるがただしｎが２である場合にはＲはＣＯ2Ｒ2また
はＣＲ3ＨＣＯ2Ｒ2であることはできないものとする。
【０００８】本発明はまた例えばリウマチ様関節炎、骨
関節炎、その他の炎症性状態、乾癬、アレルギー性疾
患、炎症性結腸疾患、ＧＩ潰瘍、心血管病例えば虚血性
心疾患およびアテローム性動脈硬化症、および虚血によ
る細胞損傷特に卒中による脳損傷のような疾患または状
態、好適には炎症性の疾患または状態の治療用医薬組成
物であって、それは前述の定義を有する式Ｉの化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩の抗炎症量、抗乾癬量、
抗アレルギー量、抗潰瘍量、抗虚血量、抗アテローム性
動脈硬化量または細胞保護量並びに製薬的に許容し得る
担体を含有する。
関節炎、その他の炎症性状態、乾癬、アレルギー性疾
患、炎症性結腸疾患、ＧＩ潰瘍、心血管病例えば虚血性
心疾患およびアテローム性動脈硬化症、および虚血によ
る細胞損傷特に卒中による脳損傷のような疾患または状
態、好適には炎症性の疾患または状態の治療用医薬組成
物であって、それは前述の定義を有する式Ｉの化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩の抗炎症量、抗乾癬量、
抗アレルギー量、抗潰瘍量、抗虚血量、抗アテローム性
動脈硬化量または細胞保護量並びに製薬的に許容し得る
担体を含有する。
【０００９】本発明はまた、前述の定義を有する式Ｉの
化合物またはその塩を単位剤形で投与することからな
る、前記疾患を患う哺乳類特にヒトの場合の前記疾患ま
たは状態の治療法である。
化合物またはその塩を単位剤形で投与することからな
る、前記疾患を患う哺乳類特にヒトの場合の前記疾患ま
たは状態の治療法である。
【００１０】本発明はまた医薬治療剤の製造におけるい
ずれかのかかる式Ｉの化合物またはその塩の使用を提供
する。
ずれかのかかる式Ｉの化合物またはその塩の使用を提供
する。
【００１１】本発明である医薬組成物または治療法は、
前記した疾患または状態の１種に対して予防的であると
理解される処置をも包含することを意味する。
前記した疾患または状態の１種に対して予防的であると
理解される処置をも包含することを意味する。
【００１２】式Ｉの化合物は５−リポキシゲナーゼ、シ
クロオキシゲナーゼまたは両者の阻害剤としての活性を
有し、本発明の医薬組成物および製薬法での使用を提供
する。
クロオキシゲナーゼまたは両者の阻害剤としての活性を
有し、本発明の医薬組成物および製薬法での使用を提供
する。
【００１３】式Ｉの好ましい化合物は下記のとおりであ
る。
る。
【００１４】〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕（５−メチル−３−イソキ
サゾリル）メタノン、〔３,５−ビス（１,１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−チアゾリル
メタノン、および〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−メチル−３−イ
ソキサゾリル）メタノン，Ｏ−メチルオキシム。
−４−ヒドロキシフェニル〕（５−メチル−３−イソキ
サゾリル）メタノン、〔３,５−ビス（１,１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−チアゾリル
メタノン、および〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−メチル−３−イ
ソキサゾリル）メタノン，Ｏ−メチルオキシム。
【００１５】より好ましい化合物は下記のとおりであ
る。〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕−２−チアゾリルメタノン、および
〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリル）メ
タノン，Ｏ−メチルオキシム。
る。〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕−２−チアゾリルメタノン、および
〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリル）メ
タノン，Ｏ−メチルオキシム。
【００１６】最も好ましい化合物は〔３,５−ビス（１,
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２
−チアゾリルメタノンである。
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２
−チアゾリルメタノンである。
【００１７】本発明において「低級アルキル」は１〜６
個の炭素を有するアルキルであり、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルおよび
それらの異性体を意味する。ハロゲンはクロロ、ヨー
ド、ブロモまたはフルオロである。Ｍｅはメチルであ
る。
個の炭素を有するアルキルであり、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルおよび
それらの異性体を意味する。ハロゲンはクロロ、ヨー
ド、ブロモまたはフルオロである。Ｍｅはメチルであ
る。
【００１８】本発明化合物は幾何または光学異性体を含
有することができる。従って、本発明は個々の異性体お
よびその混合物を包含する。個々の異性体は本技術分野
で知られた手法によって製造されまたは単離され得る。
有することができる。従って、本発明は個々の異性体お
よびその混合物を包含する。個々の異性体は本技術分野
で知られた手法によって製造されまたは単離され得る。
【００１９】本発明化合物は、特に例えば式Ｉの化合物
のＲ置換基（それはＣＨＲ3ＣＯ2Ｒ2である）において
不斉炭素原子を含有することができる。すなわち本発明
は個個の鏡像異性体、純粋なＳ異性体、純粋なＲ異性体
およびそれらの混合物を包含する。個々の鏡像異性体は
本技術分野で知られた手法によって製造されまたは単離
され得る。同様にジアステレオマーも、可能ならばそれ
の個々としてまたは混合物としての両者で本発明中に包
含される。
のＲ置換基（それはＣＨＲ3ＣＯ2Ｒ2である）において
不斉炭素原子を含有することができる。すなわち本発明
は個個の鏡像異性体、純粋なＳ異性体、純粋なＲ異性体
およびそれらの混合物を包含する。個々の鏡像異性体は
本技術分野で知られた手法によって製造されまたは単離
され得る。同様にジアステレオマーも、可能ならばそれ
の個々としてまたは混合物としての両者で本発明中に包
含される。
【００２０】式Ｉの選択された化合物の互変異性形態
は、当業者ならば本発明内にあるものと認識されるであ
ろう。
は、当業者ならば本発明内にあるものと認識されるであ
ろう。
【００２１】式Ｉの化合物は、遊離塩基および可能な場
合には遊離酸形態またはその塩基性塩の形態並びに酸付
加塩の形態での両者において有用である。全形態は本発
明の範囲内にある。実際には、塩形態での使用は酸また
は遊離塩基形態での使用に等しい。本発明範囲内の適当
な薬学的に許容し得る塩は鉱酸例えば塩酸および硫酸；
並びに有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等から誘導される塩であ
って、それぞれ塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等を
与える。または前記の薬学的に許容し得る塩は塩基例え
ば適当な有機および無機塩基から誘導される塩である。
本発明化合物の塩形成用に適当な無機塩基の例としては
アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等の水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩がある。
合には遊離酸形態またはその塩基性塩の形態並びに酸付
加塩の形態での両者において有用である。全形態は本発
明の範囲内にある。実際には、塩形態での使用は酸また
は遊離塩基形態での使用に等しい。本発明範囲内の適当
な薬学的に許容し得る塩は鉱酸例えば塩酸および硫酸；
並びに有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等から誘導される塩であ
って、それぞれ塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等を
与える。または前記の薬学的に許容し得る塩は塩基例え
ば適当な有機および無機塩基から誘導される塩である。
本発明化合物の塩形成用に適当な無機塩基の例としては
アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等の水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩がある。
【００２２】塩はまた適当な有機塩基で形成され得る。
本発明化合物との薬学的に許容し得る塩基付加塩の形成
に適当な塩基としては、無毒性であってしかもこのよう
な塩を形成させるのに十分強い有機塩基がある。これら
の有機塩基は当業者ならばその範囲を容易に理解する一
つの群を形成する。単に説明のために挙げれば該群に包
含されるものとしてはモノ−、ジ−およびトリアルキル
アミン例えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリ
エチルアミン；モノ−、ジ−またはトリヒドロキシアル
キルアミン例えばモノ−、ジ−およびトリエタノールア
ミン；アミノ酸例えばアルギニンおよびリジン；コリ
ン；グアニジン；Ｎ−メチルグルコスアミン；Ｎ−メチ
ルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベ
ンジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン等がある（例えば“Pharmaceutical Salt
s”, J. Pharm. Sci., ６６(１)、１〜１９（１９７
７）参照）。
本発明化合物との薬学的に許容し得る塩基付加塩の形成
に適当な塩基としては、無毒性であってしかもこのよう
な塩を形成させるのに十分強い有機塩基がある。これら
の有機塩基は当業者ならばその範囲を容易に理解する一
つの群を形成する。単に説明のために挙げれば該群に包
含されるものとしてはモノ−、ジ−およびトリアルキル
アミン例えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリ
エチルアミン；モノ−、ジ−またはトリヒドロキシアル
キルアミン例えばモノ−、ジ−およびトリエタノールア
ミン；アミノ酸例えばアルギニンおよびリジン；コリ
ン；グアニジン；Ｎ−メチルグルコスアミン；Ｎ−メチ
ルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベ
ンジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン等がある（例えば“Pharmaceutical Salt
s”, J. Pharm. Sci., ６６(１)、１〜１９（１９７
７）参照）。
【００２３】前記塩基性化合物の酸付加塩は、式Ｉの化
合物の遊離塩基を、適当な酸または塩基を含有する水溶
液もしくはアルコール水溶液またはその他の適当な溶媒
中に溶解しついでその溶液を蒸発させて塩を単離するこ
とにより製造されるか、または各反応混合物が有機溶媒
中にあるようにして式Ｉの化合物の遊離塩基を酸と反応
させ、並びに酸性基を有する式Ｉの化合物を塩基と反応
させる（この場合には塩を直接分離させるかまたは溶液
の濃縮によって得ることができる）ことによって製造さ
れるかのいずれかである。
合物の遊離塩基を、適当な酸または塩基を含有する水溶
液もしくはアルコール水溶液またはその他の適当な溶媒
中に溶解しついでその溶液を蒸発させて塩を単離するこ
とにより製造されるか、または各反応混合物が有機溶媒
中にあるようにして式Ｉの化合物の遊離塩基を酸と反応
させ、並びに酸性基を有する式Ｉの化合物を塩基と反応
させる（この場合には塩を直接分離させるかまたは溶液
の濃縮によって得ることができる）ことによって製造さ
れるかのいずれかである。
【００２４】前記式Ｉの化合物の塩基塩は、適当な塩基
を化学量論的当量の式Ｉの酸化合物と反応させてその薬
理学的に許容し得る塩基塩を得ることによって製造され
る。
を化学量論的当量の式Ｉの酸化合物と反応させてその薬
理学的に許容し得る塩基塩を得ることによって製造され
る。
【００２５】前記塩基性化合物の酸溶液塩は、該遊離塩
基を、適当な酸を含有する水溶液もしくはアルコール水
溶液またはその他の適当な溶媒中に溶解しついでその溶
液を蒸発させて塩を単離することにより製造されるか、
または有機溶媒中において該遊離塩基および酸を反応さ
せる（この場合には塩を直接分離させるか、または溶液
の濃縮によって得ることができる）ことによって製造さ
れるかのいずれかである。
基を、適当な酸を含有する水溶液もしくはアルコール水
溶液またはその他の適当な溶媒中に溶解しついでその溶
液を蒸発させて塩を単離することにより製造されるか、
または有機溶媒中において該遊離塩基および酸を反応さ
せる（この場合には塩を直接分離させるか、または溶液
の濃縮によって得ることができる）ことによって製造さ
れるかのいずれかである。
【００２６】本発明化合物はまた、水和または溶媒和形
態で存在することもできる。実際にはまた、これら形態
のいずれかの使用は該遊離塩基または酸形態の使用に等
しい。
態で存在することもできる。実際にはまた、これら形態
のいずれかの使用は該遊離塩基または酸形態の使用に等
しい。
【００２７】〔有用性〕５−リポキシゲナーゼ酵素、シ
クロオキシゲナーゼの各阻害剤としてまたは関連の疾患
もしくは状態の治療における本発明化合物の有用性は、
種々の標準的な試験法での該化合物の有効性によって証
明されうる。以下に各手法を記載する。
クロオキシゲナーゼの各阻害剤としてまたは関連の疾患
もしくは状態の治療における本発明化合物の有用性は、
種々の標準的な試験法での該化合物の有効性によって証
明されうる。以下に各手法を記載する。
【００２８】〔薬理試験〕ＡＲＢＬ／ＡＲＢＣ細胞５−
リポキシゲナーゼ検定およびシクロオキシゲナーゼ検定材料 ラットの塩基性染色細胞である白血病細胞系統（ＲＢ
Ｌ−１）は米国型培養菌委託期間（the American Type
Culture Collection, Rockville, MD)から得た。
リポキシゲナーゼ検定およびシクロオキシゲナーゼ検定材料 ラットの塩基性染色細胞である白血病細胞系統（ＲＢ
Ｌ−１）は米国型培養菌委託期間（the American Type
Culture Collection, Rockville, MD)から得た。
【００２９】ＬＴＢ4およびＰＧＦ2αの放射線免疫検定
法（ＲＩＡ）キットはそれぞれAmersham社（Arlington
Heights, IL）およびSeragen社（Boston, MA）から得
た。細胞培養基は全てＧＩＢＣＯ社（Grand Island, N
Y）から得た。
法（ＲＩＡ）キットはそれぞれAmersham社（Arlington
Heights, IL）およびSeragen社（Boston, MA）から得
た。細胞培養基は全てＧＩＢＣＯ社（Grand Island, N
Y）から得た。
【００３０】方法 ＲＢＬ−１は空気−５％二酸化炭素を供給したインキ
ュベーター中で３７℃において、１２％胎児牛血清を補
充したイーグルの最小必須培地中の懸濁培養で増殖させ
る。細胞は遠心分離により収穫する。該細胞をりん酸塩
で緩衝された冷塩水ｐＨ７.４（ＰＢＳ；ＮａＣｌ、
７.１ｇ；Ｎａ2ＨＰＯ4、１.１５ｇ；ＫＨ2ＰＯ4、０.
２ｇ；およびＫＣｌ、０.２ｇ／ｌ）で洗浄する。最終
的には細胞を１m1当たり２×１０6個の細胞密度にして
１.０mMカルシウムを含有するＰＢＳ中に懸濁する。こ
れらの細胞を試験剤（ＤＭＳＯ中の）(１％ ＤＭＳＯは
アラキドン酸代謝に影響しない）と一緒にそしてまた試
験剤なしで室温において１０分間インキュベートする。
カルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７（５μM）を加
え次いで細胞を３７℃で７分間インキュベートする。こ
れらの管を氷上で１０分間冷却することによって該反応
を停止させる。細胞を遠心分離によって分離し、上澄み
液を−２０°に保持する。適量（１００μl）を前記供
給会社からの放射線免疫検定キットを用いてＬＴＢ4お
よびＰＧＦ2αについて分析する。
ュベーター中で３７℃において、１２％胎児牛血清を補
充したイーグルの最小必須培地中の懸濁培養で増殖させ
る。細胞は遠心分離により収穫する。該細胞をりん酸塩
で緩衝された冷塩水ｐＨ７.４（ＰＢＳ；ＮａＣｌ、
７.１ｇ；Ｎａ2ＨＰＯ4、１.１５ｇ；ＫＨ2ＰＯ4、０.
２ｇ；およびＫＣｌ、０.２ｇ／ｌ）で洗浄する。最終
的には細胞を１m1当たり２×１０6個の細胞密度にして
１.０mMカルシウムを含有するＰＢＳ中に懸濁する。こ
れらの細胞を試験剤（ＤＭＳＯ中の）(１％ ＤＭＳＯは
アラキドン酸代謝に影響しない）と一緒にそしてまた試
験剤なしで室温において１０分間インキュベートする。
カルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７（５μM）を加
え次いで細胞を３７℃で７分間インキュベートする。こ
れらの管を氷上で１０分間冷却することによって該反応
を停止させる。細胞を遠心分離によって分離し、上澄み
液を−２０°に保持する。適量（１００μl）を前記供
給会社からの放射線免疫検定キットを用いてＬＴＢ4お
よびＰＧＦ2αについて分析する。
【００３１】表１はＬＴＢ4またはＰＧＦ2α生成を５０
％阻害するかまたは指定のマイクロモル（μM）での阻
害％をもたらす供試化合物の量として計算されているＩ
Ｃ50について前記全細胞検定より得られた生化学データ
を包含している。
％阻害するかまたは指定のマイクロモル（μM）での阻
害％をもたらす供試化合物の量として計算されているＩ
Ｃ50について前記全細胞検定より得られた生化学データ
を包含している。
【００３２】カラゲーナン惹起によるラットの足浮腫−
２(ＣＥＦ−２)検定：プロトコルカラゲーナン溶液（１
％ w／v）は、カラゲーナン（Marine Colloidal Div.,S
pringfield, NJ）１００mgを滅菌塩水（０.９％）溶液
（Travenol)１０m1中に溶解することにより調製され
る。該溶液は３０〜４５分間渦巻き運動させる。カラゲ
ーナン攻撃の１時間前に化合物を動物に投与する。足浮
腫は、軽く麻酔したラット各々の右後足の足底部分に１
％カラゲーナン０.１０m1を皮下注射することにより生
起される。最初の足容積をカラゲーナン攻撃直後に水銀
肢体容積記録計（Buxco Electronics社製）を用いて測
定する。浮腫はカラゲーナン攻撃の５時間後に測定す
る。５時間経過後と最初との足容積の差を△浮腫として
表示する。動物の各試験群に関する△浮腫を用いて、ビ
ヒクル対照群との比較において前記試験投与量での本発
明化合物によって得られる浮腫阻害の％を計算する。表
１のデータ（膨化が記載の％によって阻害される投与
量）は、阻害％が生じる投与量についてのプロビット分
析によって計算される。
２(ＣＥＦ−２)検定：プロトコルカラゲーナン溶液（１
％ w／v）は、カラゲーナン（Marine Colloidal Div.,S
pringfield, NJ）１００mgを滅菌塩水（０.９％）溶液
（Travenol)１０m1中に溶解することにより調製され
る。該溶液は３０〜４５分間渦巻き運動させる。カラゲ
ーナン攻撃の１時間前に化合物を動物に投与する。足浮
腫は、軽く麻酔したラット各々の右後足の足底部分に１
％カラゲーナン０.１０m1を皮下注射することにより生
起される。最初の足容積をカラゲーナン攻撃直後に水銀
肢体容積記録計（Buxco Electronics社製）を用いて測
定する。浮腫はカラゲーナン攻撃の５時間後に測定す
る。５時間経過後と最初との足容積の差を△浮腫として
表示する。動物の各試験群に関する△浮腫を用いて、ビ
ヒクル対照群との比較において前記試験投与量での本発
明化合物によって得られる浮腫阻害の％を計算する。表
１のデータ（膨化が記載の％によって阻害される投与
量）は、阻害％が生じる投与量についてのプロビット分
析によって計算される。
【００３３】
【表１】 ａ ＬＴＢ4阻害のＩＣ50 ｂ １０μMにおけるＬＴＢ4の阻害％（Ｎは供試投与量
で活性でないことを意味する） ｃ ＰＧＦ2αのＩＣ50 ｄ １０μMにおけるＰＧＦ2αの阻害％（Ｎは供試投与
量で活性でないこと を意味する）
で活性でないことを意味する） ｃ ＰＧＦ2αのＩＣ50 ｄ １０μMにおけるＰＧＦ2αの阻害％（Ｎは供試投与
量で活性でないこと を意味する）
【００３４】〔医薬組成物〕従って、本発明はまた前記
の疾患または状態の１種を治療するための医薬組成物を
包含し、それは前記式Ｉの化合物またはその塩の、該疾
患または状態の阻止有効量を製薬的に許容し得る担体と
ともに含有することからなる。
の疾患または状態の１種を治療するための医薬組成物を
包含し、それは前記式Ｉの化合物またはその塩の、該疾
患または状態の阻止有効量を製薬的に許容し得る担体と
ともに含有することからなる。
【００３５】本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の前
記疾患または状態の１種の治療法を包含し、それは式Ｉ
の化合物またはその塩を含有する相当する医薬組成物を
該哺乳動物に経口的または非経口的のいずれか、好まし
くは経口的に投与することからなる。
記疾患または状態の１種の治療法を包含し、それは式Ｉ
の化合物またはその塩を含有する相当する医薬組成物を
該哺乳動物に経口的または非経口的のいずれか、好まし
くは経口的に投与することからなる。
【００３６】通常の技術を有する内科医または獣医なら
ば、１種以上の前記疾患のいずれかの症状を示している
患者を容易に診断する。選択される投与経路にかかわら
ず、前記医薬組成物中に、記載の式Ｉを有する本発明化
合物は製薬技術で知られた慣用法によって製薬的に許容
し得る剤形に処方される。
ば、１種以上の前記疾患のいずれかの症状を示している
患者を容易に診断する。選択される投与経路にかかわら
ず、前記医薬組成物中に、記載の式Ｉを有する本発明化
合物は製薬技術で知られた慣用法によって製薬的に許容
し得る剤形に処方される。
【００３７】該化合物は錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤
または顆粒のような経口単位剤形で投与され得る。それ
らはまた、坐剤またはブジーのような形態で直腸または
膣に投与され得る。それらはまた製薬技術で知られた形
態を用いて非経口的（例えば皮下、静脈内または筋肉
内）に導入され得る。それらはまた患部に直接導入され
得る（例えば点眼剤の形態でまたは吸入により）。喘息
またはアレルギー特に皮膚疾患例えば紅斑、乾癬および
アクネの治療の場合には、該化合物はまた軟こう、ゲル
等の形態で局所的に投与され得る。しかし、一般的には
好ましい投与経路は経口である。
または顆粒のような経口単位剤形で投与され得る。それ
らはまた、坐剤またはブジーのような形態で直腸または
膣に投与され得る。それらはまた製薬技術で知られた形
態を用いて非経口的（例えば皮下、静脈内または筋肉
内）に導入され得る。それらはまた患部に直接導入され
得る（例えば点眼剤の形態でまたは吸入により）。喘息
またはアレルギー特に皮膚疾患例えば紅斑、乾癬および
アクネの治療の場合には、該化合物はまた軟こう、ゲル
等の形態で局所的に投与され得る。しかし、一般的には
好ましい投与経路は経口である。
【００３８】治療には該化合物の有効かつ無毒量が用い
られる。通常の技術を有する内科医または獣医ならば、
疾患状態の進行を予防または阻止するために処置投与さ
れる該化合物の有効量を容易に決定し、指示するであろ
う。そのような処置において内科医または獣医は、最初
は比較的少ない投与量を用いついで最高の応答が得られ
るまでその投与量を増加させながら用いるであろう。
られる。通常の技術を有する内科医または獣医ならば、
疾患状態の進行を予防または阻止するために処置投与さ
れる該化合物の有効量を容易に決定し、指示するであろ
う。そのような処置において内科医または獣医は、最初
は比較的少ない投与量を用いついで最高の応答が得られ
るまでその投与量を増加させながら用いるであろう。
【００３９】リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ
または両リポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害
剤が処方される際の診断にあたっては、勿論とりわけ、
治療すべき患者の問題になっている個々の疾患状態およ
びその重症度並びに年令、性、体重等を考慮しなければ
ならないが、かかりつけの内科医ならば容易に該診断を
適正に下すであろう。
または両リポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害
剤が処方される際の診断にあたっては、勿論とりわけ、
治療すべき患者の問題になっている個々の疾患状態およ
びその重症度並びに年令、性、体重等を考慮しなければ
ならないが、かかりつけの内科医ならば容易に該診断を
適正に下すであろう。
【００４０】医薬の使用において、治療効果を達成する
のに必要とされる式(Ｉ)の化合物またはその生理学的に
許容し得る塩の量は勿論、両者とも個々の化合物、投与
経路、治療を受ける哺乳動物および関連する個々の疾患
または病気によって変化する。前記いずれかの疾患状態
にかかっているかまたはかかりそうになっている哺乳動
物に対する、式(Ｉ)の化合物またはその薬理学的に許容
し得る塩の適量は体重１kgあたり該化合物０.１μg〜５
００mgである。全身投与の場合、投与量は体重１kgあた
り該化合物０.５〜５００mgであることができるが、最
も好ましい投与量は１日あたり２回または３回で投与さ
れる哺乳動物の体重１kgについて０.５〜５０mgであ
る。例えば皮膚または眼に対する局所投与の場合には、
適当な投与量は１kgあたり該化合物０.１ng〜１００μ
g、代表的には約０.１μg／kgであることができる。
のに必要とされる式(Ｉ)の化合物またはその生理学的に
許容し得る塩の量は勿論、両者とも個々の化合物、投与
経路、治療を受ける哺乳動物および関連する個々の疾患
または病気によって変化する。前記いずれかの疾患状態
にかかっているかまたはかかりそうになっている哺乳動
物に対する、式(Ｉ)の化合物またはその薬理学的に許容
し得る塩の適量は体重１kgあたり該化合物０.１μg〜５
００mgである。全身投与の場合、投与量は体重１kgあた
り該化合物０.５〜５００mgであることができるが、最
も好ましい投与量は１日あたり２回または３回で投与さ
れる哺乳動物の体重１kgについて０.５〜５０mgであ
る。例えば皮膚または眼に対する局所投与の場合には、
適当な投与量は１kgあたり該化合物０.１ng〜１００μ
g、代表的には約０.１μg／kgであることができる。
【００４１】任意の経過によるが、関節炎または炎症一
般の治療または予防のために経口投与する場合には、式
(Ｉ)の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の適当
な投与量は前記で具体的に示した通りであるが、好まし
くは体重１kgあたり該化合物１mg〜１０mgであり、最も
好ましくは１mg〜５mg例えば１〜２mgである。
般の治療または予防のために経口投与する場合には、式
(Ｉ)の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の適当
な投与量は前記で具体的に示した通りであるが、好まし
くは体重１kgあたり該化合物１mg〜１０mgであり、最も
好ましくは１mg〜５mg例えば１〜２mgである。
【００４２】通常の技術を有する内科医または獣医なら
ば、疾患の状態の進行を予防または阻止するために処置
投与される該化合物の有効量を容易に決定し、指示する
であろう。そのような処置において内科医または獣医
は、最初は比較的少ない投与量を用いついで最高の応答
が得られるまでその投与量を増加させながら用いるであ
ろう。
ば、疾患の状態の進行を予防または阻止するために処置
投与される該化合物の有効量を容易に決定し、指示する
であろう。そのような処置において内科医または獣医
は、最初は比較的少ない投与量を用いついで最高の応答
が得られるまでその投与量を増加させながら用いるであ
ろう。
【００４３】活性成分は単独で投与されることも可能で
あるが、式(Ｉ)の化合物またはその薬理学的に許容しう
る酸付加塩または塩基性塩並びにそのための薬理学的に
許容しうる担体を含有する製剤として提供する方が好ま
しい。このような製剤も本発明のさらに別の特徴であ
る。
あるが、式(Ｉ)の化合物またはその薬理学的に許容しう
る酸付加塩または塩基性塩並びにそのための薬理学的に
許容しうる担体を含有する製剤として提供する方が好ま
しい。このような製剤も本発明のさらに別の特徴であ
る。
【００４４】式Ｉの化合物の外に、該医薬組成物はまた
その他の活性成分例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、
非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、末梢性ア
レルギー剤例えばゾメピラック、ジフルニサル等を含有
することもできる。式Ｉの化合物対第２活性成分の重量
比は変えることができるが、各成分の有効投与量による
であろう。一般に、それぞれの有効投与量が用いられ
る。すなわち、例えば式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと一緒
にする場合、式Ｉの化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は一般
的には約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約
２００：１〜約１：２００である。式Ｉの化合物とその
他の活性成分との組合せはまた、一般的に上記範囲内に
あるが、しかし各場合においてそれぞれの活性成分の有
効投与量が使用されるはずである。
その他の活性成分例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、
非ステロイド系抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、末梢性ア
レルギー剤例えばゾメピラック、ジフルニサル等を含有
することもできる。式Ｉの化合物対第２活性成分の重量
比は変えることができるが、各成分の有効投与量による
であろう。一般に、それぞれの有効投与量が用いられ
る。すなわち、例えば式Ｉの化合物をＮＳＡＩＤと一緒
にする場合、式Ｉの化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は一般
的には約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約
２００：１〜約１：２００である。式Ｉの化合物とその
他の活性成分との組合せはまた、一般的に上記範囲内に
あるが、しかし各場合においてそれぞれの活性成分の有
効投与量が使用されるはずである。
【００４５】式Ｉの化合物とその他活性成分との組合せ
は一般に前記の割合にあるであろう。
は一般に前記の割合にあるであろう。
【００４６】ＮＳＡＩＤは下記の５種の群： (１) プロピオン酸誘導体； (２) 酢酸誘導体； (３) フェナミン酸誘導体； (４) ビフェニルカルボン酸誘導体および (５) オキシカム類 またはそれらの製薬的に許容しうる塩に特徴づけられ
る。
る。
【００４７】使用できる前記プロピオン酸誘導体は、イ
ブプロフェン、イブプルフェンアルミナム、インドプロ
フェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロ
フェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェ
ンブフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサ
プリジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキ
サプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チ
アプロフェン、フルプロフェンおよびブクロキン酸から
なる。また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的
に類似したプロピオン酸誘導体も該群に包含されうるも
のである。
ブプロフェン、イブプルフェンアルミナム、インドプロ
フェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロ
フェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェ
ンブフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサ
プリジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキ
サプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チ
アプロフェン、フルプロフェンおよびブクロキン酸から
なる。また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的
に類似したプロピオン酸誘導体も該群に包含されうるも
のである。
【００４８】すなわち、ここに定義される“プロピオン
酸誘導体”は、遊離−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯＯＨまたは−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯＯＨ基（これは場合により製薬的に許容し
うる塩の基例えば−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯＯ-Ｎａ+ または−
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+の形態であることができる）を
有していて、しかも該基は典型的には環系好ましくは芳
香族環系に直接またはカルボニル官能基を介して結合さ
れたものである非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症
性薬物である。
酸誘導体”は、遊離−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯＯＨまたは−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＯＯＨ基（これは場合により製薬的に許容し
うる塩の基例えば−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯＯ-Ｎａ+ または−
ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+の形態であることができる）を
有していて、しかも該基は典型的には環系好ましくは芳
香族環系に直接またはカルボニル官能基を介して結合さ
れたものである非麻痺性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症
性薬物である。
【００４９】使用できる前記酢酸誘導体はインドメタシ
ン（これはより好ましいＮＳＡＩＤである）、スリンダ
ック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、
フェンクロフェナック、アルクロフェナック、イブフェ
ナック、イソキセパック、フロフェナック、チオピナッ
ク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、
クリダナック、オキシピナックおよびフェンクロジン酸
からなる。また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構
造的に類似した酢酸誘導体も該群によって包含されう
る。
ン（これはより好ましいＮＳＡＩＤである）、スリンダ
ック、トルメチン、ゾメピラック、ジクロフェナック、
フェンクロフェナック、アルクロフェナック、イブフェ
ナック、イソキセパック、フロフェナック、チオピナッ
ク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、
クリダナック、オキシピナックおよびフェンクロジン酸
からなる。また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構
造的に類似した酢酸誘導体も該群によって包含されう
る。
【００５０】すなわち、ここに定義される“酢酸誘導
体”は、遊離−ＣＨ2ＣＯＯＨ基（これは場合により製
薬的に許容しうる塩の基例えば−ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+の
形態であることができる）を有していて、しかも該基は
典型的には環状系好ましくは芳香族またはヘテロ芳香族
環系に直接結合されたものである非麻痺性鎮痛剤／非ス
テロイド系抗炎症性薬物である。
体”は、遊離−ＣＨ2ＣＯＯＨ基（これは場合により製
薬的に許容しうる塩の基例えば−ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+の
形態であることができる）を有していて、しかも該基は
典型的には環状系好ましくは芳香族またはヘテロ芳香族
環系に直接結合されたものである非麻痺性鎮痛剤／非ス
テロイド系抗炎症性薬物である。
【００５１】使用できる前記フェナム酸誘導体はメファ
ナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミ
ック酸およびトルフェナム酸からなる。また同様の鎮痛
および抗炎症性質を有する構造的に類似した酢酸誘導体
も該群によって包含されうる。
ナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミ
ック酸およびトルフェナム酸からなる。また同様の鎮痛
および抗炎症性質を有する構造的に類似した酢酸誘導体
も該群によって包含されうる。
【００５２】すなわち、本明細書中で定義される前記の
“フェナム酸誘導体”は下記の基本構造：
“フェナム酸誘導体”は下記の基本構造：
【００５３】
【化１０】 を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができ
しかも式中遊離−ＣＯＯＨ基は製薬的に許容しうる塩の
基、例えば−ＣＯＯ-Ｎａ+の形態であることができる非
麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。
しかも式中遊離−ＣＯＯＨ基は製薬的に許容しうる塩の
基、例えば−ＣＯＯ-Ｎａ+の形態であることができる非
麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。
【００５４】使用できる前記のビフェニルカルボン酸誘
導体は、ジフルニサルおよびフルフェニサルからなる。
また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似
したビフェニルカルボン酸誘導体も該群によって包含さ
れる。
導体は、ジフルニサルおよびフルフェニサルからなる。
また同様の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似
したビフェニルカルボン酸誘導体も該群によって包含さ
れる。
【００５５】すなわち、ここに定義された“ビフェニル
カルボン酸誘導体”は下記の基本構造：
カルボン酸誘導体”は下記の基本構造：
【化１１】 を含有し、そこでは種々の置換基を担持することができ
しかも式中遊離−ＣＯＯＨ基は製薬的に許容しうる塩の
基例えば−ＣＯＯ-Ｎａ+の形態であることができる非麻
薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。
しかも式中遊離−ＣＯＯＨ基は製薬的に許容しうる塩の
基例えば−ＣＯＯ-Ｎａ+の形態であることができる非麻
薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物である。
【００５６】本発明で使用しうるオキシカム類はピロキ
シカム、スドキシカム、イソキシカムおよび４−ヒドロ
キシ−１,２−ベンゾチアジン−１,１−ジオキシド４−
（Ｎ−フェニル）−カルボキサミドからなる。また同様
の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似したオキ
シカム類も該群によって包含される。
シカム、スドキシカム、イソキシカムおよび４−ヒドロ
キシ−１,２−ベンゾチアジン−１,１−ジオキシド４−
（Ｎ−フェニル）−カルボキサミドからなる。また同様
の鎮痛および抗炎症性質を有する構造的に類似したオキ
シカム類も該群によって包含される。
【００５７】すなわち、ここに定義された“オキシカム
類”は下記の一般式
類”は下記の一般式
【化１２】 （式中Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系である）
を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物
である。
を有する非麻薬性鎮痛剤／非ステロイド系抗炎症性薬物
である。
【００５８】また以下のＮＳＡＩＤを使用することもで
きる：アセメタシン、アルミノプロフェン、アンフェナ
ックナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェ
ン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザック
リジネート、ベンジダミン、ベプロジン、ブロペラモ
ル、ブフェゾラック、カルプロフェン、シンメタシン、
シプロクアゾン、クリダナック、クロキシメート、ダジ
ダミン、デボキサメット、デルメタシン、デトミジン、
デキシンドプロフェン、ジアセレイン、ジフィサラミ
ン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナム
酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エト
ドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシレー
ト、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェン
ドサル、フェンフルミゾール、フェンチアザック、フェ
プラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキ
サプロフェン、フルプロクアゾン、フォピルトリン、フ
ォスフォサル、フルクロプロフェン、フロフェナック、
グルカメタシン、グァイメサル、イブプロキサム、イソ
フェゾラック、イソニキム、イソプロフェン、イソキセ
パック、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノ
ミド、ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチ
ファゾール、ロキソプロフェン、リシン、クロニキシネ
ート、メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、
ミクロプロフェン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメ
スリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパド
ール、オキサプロジン、ペリソキサルシトレート、ピメ
プロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラッ
ク、ピルフェニドン、ピルプロフェン、プラノプロフェ
ン、プログルメタシンマレアート、プロクアゾン、ピリ
ドキシプロフェン、スドキシカム、スプロフェン、タル
メタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チアゾリ
ノブタゾン、チェラビンＢ、チアプロフェン酸、チアラ
ミドＨＣｌ、チフラミゾール、チメガジン、チオキサプ
ロフェン、トルフェナム酸、トルパドール、トリプタミ
ド、ウフェナメートおよびジドメタシン。
きる：アセメタシン、アルミノプロフェン、アンフェナ
ックナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフェ
ン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザック
リジネート、ベンジダミン、ベプロジン、ブロペラモ
ル、ブフェゾラック、カルプロフェン、シンメタシン、
シプロクアゾン、クリダナック、クロキシメート、ダジ
ダミン、デボキサメット、デルメタシン、デトミジン、
デキシンドプロフェン、ジアセレイン、ジフィサラミ
ン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフェナム
酸、エノリカム、エピリゾール、エテルサレート、エト
ドラック、エトフェナメート、ファネチゾールメシレー
ト、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェン
ドサル、フェンフルミゾール、フェンチアザック、フェ
プラゾン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキ
サプロフェン、フルプロクアゾン、フォピルトリン、フ
ォスフォサル、フルクロプロフェン、フロフェナック、
グルカメタシン、グァイメサル、イブプロキサム、イソ
フェゾラック、イソニキム、イソプロフェン、イソキセ
パック、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノ
ミド、ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチ
ファゾール、ロキソプロフェン、リシン、クロニキシネ
ート、メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、
ミクロプロフェン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメ
スリド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパド
ール、オキサプロジン、ペリソキサルシトレート、ピメ
プロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラッ
ク、ピルフェニドン、ピルプロフェン、プラノプロフェ
ン、プログルメタシンマレアート、プロクアゾン、ピリ
ドキシプロフェン、スドキシカム、スプロフェン、タル
メタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チアゾリ
ノブタゾン、チェラビンＢ、チアプロフェン酸、チアラ
ミドＨＣｌ、チフラミゾール、チメガジン、チオキサプ
ロフェン、トルフェナム酸、トルパドール、トリプタミ
ド、ウフェナメートおよびジドメタシン。
【００５９】最後に、さらに使用されうるＮＳＡＩＤと
しては例えばサリシレート類具体的にはアスピリンおよ
びフェニルブタゾン類並びにそれらの製薬的に許容しう
る塩がある。
しては例えばサリシレート類具体的にはアスピリンおよ
びフェニルブタゾン類並びにそれらの製薬的に許容しう
る塩がある。
【００６０】また、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物
は第２活性成分として抗ヒスタミン剤例えばベナドリ
ル、ドラマミン、ヒスタジル、フェネルガン等を含有す
ることができる。あるいはまた、それらは例えばヨーロ
ッパ特許出願第１１,０６７号に開示されているような
プロスタグランジンアンタゴニストまたは例えば米国特
許第４,２３７,１６０号に開示されているようなトロン
ボキサンアンタゴニストを包含することができる。ま
た、それらはヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤例え
ば米国特許第４,３２５,９６１号に開示されているα−
フルオロメチルヒスチジンを含有しうる。式Ｉの化合物
はまたＨ1またはＨ2−レセプターアンタゴニスト例えば
シメチジン、ラニチジン、テルフェナジン、ファモチジ
ン、テメラスチン、アクリバスチン、ロラチジン、セト
リジン、タジフィルリン、アゼラスチン、ヨーロッパ特
許第８１１０２９７６.８号に開示されているようなア
ミノチアジアゾール類並びに例えば米国特許第４,２８
３,４０８号、第４,３６２,７３６号、第４,３９４,５
０８号およびヨーロッパ特許出願第４０,６９６号に開
示されているような化合物と合一されるのが有利である
こともある。該医薬組成物はまたＫ+／Ｈ+ ＡＴＰアー
ゼ阻害剤例えば米国特許第４,２５５,４３１号に開示さ
れているオメプラゾール等を含有することもできる。上
記参考文献のそれぞれは参考までに本明細書中に組み込
まれる。
は第２活性成分として抗ヒスタミン剤例えばベナドリ
ル、ドラマミン、ヒスタジル、フェネルガン等を含有す
ることができる。あるいはまた、それらは例えばヨーロ
ッパ特許出願第１１,０６７号に開示されているような
プロスタグランジンアンタゴニストまたは例えば米国特
許第４,２３７,１６０号に開示されているようなトロン
ボキサンアンタゴニストを包含することができる。ま
た、それらはヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤例え
ば米国特許第４,３２５,９６１号に開示されているα−
フルオロメチルヒスチジンを含有しうる。式Ｉの化合物
はまたＨ1またはＨ2−レセプターアンタゴニスト例えば
シメチジン、ラニチジン、テルフェナジン、ファモチジ
ン、テメラスチン、アクリバスチン、ロラチジン、セト
リジン、タジフィルリン、アゼラスチン、ヨーロッパ特
許第８１１０２９７６.８号に開示されているようなア
ミノチアジアゾール類並びに例えば米国特許第４,２８
３,４０８号、第４,３６２,７３６号、第４,３９４,５
０８号およびヨーロッパ特許出願第４０,６９６号に開
示されているような化合物と合一されるのが有利である
こともある。該医薬組成物はまたＫ+／Ｈ+ ＡＴＰアー
ゼ阻害剤例えば米国特許第４,２５５,４３１号に開示さ
れているオメプラゾール等を含有することもできる。上
記参考文献のそれぞれは参考までに本明細書中に組み込
まれる。
【００６１】〔製造方法〕式Ｉの化合物は一般的には下
記方法で製造され、それは本発明のさらに別の特徴を構
成する。
記方法で製造され、それは本発明のさらに別の特徴を構
成する。
【００６２】一般に、式Ｉの化合物は後記スキームＩ、
IIまたはIIIのそれぞれに示されている方法Ａ：、Ｂ：
またはＣ：のうちの１つによって製造される。
IIまたはIIIのそれぞれに示されている方法Ａ：、Ｂ：
またはＣ：のうちの１つによって製造される。
【００６３】
【化１３】
【００６４】
【化１４】
【００６５】
【化１５】
【００６６】〔３,５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾ
リルメタノンの一般的合成法〕目的化合物は３つの相異
なる方法によって製造される。前記スキームＩに示され
た１つの方法はフリーデル−クラフツ反応からなる。
２,６−ジ−tert.−ブチルフェノールを例えばＣＳ2、
１,２−ジクロロエタンおよびＣＣｌ4のような溶媒中、
ルイス酸例えばＡｌＣｌ3、ＴｉＣｌ4またはその他の存
在下において−１０℃〜＋２０℃で１〜２４時間酸クロ
ライドと反応させる。生成物を本技術分野で知られた標
準操作で単離しついでフラッシュクロマトグラフィー処
理を行なって精製する。前記スキームIIに示した別の方
法はアニオン化学を包含する。３,５−ジ−tert−ブチ
ル−４−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕ベンズ
アルデヒドを溶媒例えばＴＨＦまたはエーテル中におい
て複素環式化合物のアニオンの僅かに過剰な量を−７８
℃〜＋１０℃で１〜２０時間反応させる。生成物は本技
術分野で知られた技法により単離しついで必要によりフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製する。中間体カ
ルビノールは溶媒例えばメチレンクロライド、クロロホ
ルムまたは四塩化炭素中、トリス〔２−（２−メトキシ
エトキシ）エチル〕アミンの存在下において２４℃で
０.２５〜４.０時間ＫＭｎＯ4により酸化する。単離し
た生成物は１％〜１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨを用いて２４
℃で０.２５時間〜３日間脱保護する。最後に、スキー
ムIIIに示した方法もまた、アニオン化学を利用する。
３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル
クロライドは溶媒例えばＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、Ｅｔ2
Ｏまたはその他の有機溶媒中においてＮ,Ｏ−ジメチル
ヒドロキシルアミン・ＨＣｌおよび塩基例えばＮ−メチ
ルピペリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピル
アミンと１〜２０時間反応させることによって対応する
Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキサメートに変換される。次に
このＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキサメートを溶媒例えばＣ
Ｈ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3またはＥｔ2Ｏ中において２−メト
キシエトキシメチルクロライドおよび１〜３当量のジイ
ソプロピルエチルアミンと還流温度で２４〜９６時間反
応させる。保護したＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキサメート
を溶媒例えばＥｔ2ＯまたはＴＨＦ中において複素環式
化合物のアニオンと−７８℃〜２５℃で１〜４時間反応
させる。反応混合物を本技術分野で知られたように後処
理しついでフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
る。生成物を１〜１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨで２４℃にお
いて０.２５〜３日間脱保護して最終生成物を得る。
キシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾ
リルメタノンの一般的合成法〕目的化合物は３つの相異
なる方法によって製造される。前記スキームＩに示され
た１つの方法はフリーデル−クラフツ反応からなる。
２,６−ジ−tert.−ブチルフェノールを例えばＣＳ2、
１,２−ジクロロエタンおよびＣＣｌ4のような溶媒中、
ルイス酸例えばＡｌＣｌ3、ＴｉＣｌ4またはその他の存
在下において−１０℃〜＋２０℃で１〜２４時間酸クロ
ライドと反応させる。生成物を本技術分野で知られた標
準操作で単離しついでフラッシュクロマトグラフィー処
理を行なって精製する。前記スキームIIに示した別の方
法はアニオン化学を包含する。３,５−ジ−tert−ブチ
ル−４−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕ベンズ
アルデヒドを溶媒例えばＴＨＦまたはエーテル中におい
て複素環式化合物のアニオンの僅かに過剰な量を−７８
℃〜＋１０℃で１〜２０時間反応させる。生成物は本技
術分野で知られた技法により単離しついで必要によりフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製する。中間体カ
ルビノールは溶媒例えばメチレンクロライド、クロロホ
ルムまたは四塩化炭素中、トリス〔２−（２−メトキシ
エトキシ）エチル〕アミンの存在下において２４℃で
０.２５〜４.０時間ＫＭｎＯ4により酸化する。単離し
た生成物は１％〜１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨを用いて２４
℃で０.２５時間〜３日間脱保護する。最後に、スキー
ムIIIに示した方法もまた、アニオン化学を利用する。
３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル
クロライドは溶媒例えばＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、Ｅｔ2
Ｏまたはその他の有機溶媒中においてＮ,Ｏ−ジメチル
ヒドロキシルアミン・ＨＣｌおよび塩基例えばＮ−メチ
ルピペリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピル
アミンと１〜２０時間反応させることによって対応する
Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキサメートに変換される。次に
このＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキサメートを溶媒例えばＣ
Ｈ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3またはＥｔ2Ｏ中において２−メト
キシエトキシメチルクロライドおよび１〜３当量のジイ
ソプロピルエチルアミンと還流温度で２４〜９６時間反
応させる。保護したＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキサメート
を溶媒例えばＥｔ2ＯまたはＴＨＦ中において複素環式
化合物のアニオンと−７８℃〜２５℃で１〜４時間反応
させる。反応混合物を本技術分野で知られたように後処
理しついでフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
る。生成物を１〜１０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨで２４℃にお
いて０.２５〜３日間脱保護して最終生成物を得る。
【００６７】当業者ならば本明細書中に記載の式Ｉの化
合物を製造する前記方法で適当に使用されうる反応順序
の変更を認識するであろうし、またここに示されている
かまたは知られている類似反応から適当な反応条件の変
更を認識するであろう。
合物を製造する前記方法で適当に使用されうる反応順序
の変更を認識するであろうし、またここに示されている
かまたは知られている類似反応から適当な反応条件の変
更を認識するであろう。
【００６８】前記の適当な酸素保護基の導入および除去
は有機化学の技術分野でよく知られている〔例えば“Pr
otective Groups in Organic Chemistry"，J.F.W. McOm
ie,ed., (New York, １９７３)、pages ４３ff, ９５f
f, J.F.W. McOmie, Advancesin Organic Chemistry, Vo
l.３, １５９〜１９０（１９６３)；J.F.W. McOmie，Ch
em. & Ind., ６０３(１９７９)；およびT.W. Greene,
“Protective Groups inOrganic Synthesis"，Wiley (N
ew York），１９８１，Chapters ２，３and７参照〕。
は有機化学の技術分野でよく知られている〔例えば“Pr
otective Groups in Organic Chemistry"，J.F.W. McOm
ie,ed., (New York, １９７３)、pages ４３ff, ９５f
f, J.F.W. McOmie, Advancesin Organic Chemistry, Vo
l.３, １５９〜１９０（１９６３)；J.F.W. McOmie，Ch
em. & Ind., ６０３(１９７９)；およびT.W. Greene,
“Protective Groups inOrganic Synthesis"，Wiley (N
ew York），１９８１，Chapters ２，３and７参照〕。
【００６９】適当な酸素保護基の例としてはベンジル、
トリアルキルシリル、エトキシエチル、メトキシエトキ
シメチル、メトキシメチル、トリアルキルシリルエチル
等がある。
トリアルキルシリル、エトキシエチル、メトキシエトキ
シメチル、メトキシメチル、トリアルキルシリルエチル
等がある。
【００７０】本発明化合物の製造について本明細書中に
記載した方法において、保護基の必要は有機化学分野の
当業者ならば一般によく認識しており、従って適当な保
護基の使用は該基が特に説明されていなくても、本明細
書中に示された図式の各方法に必要に応じて包含され
る。
記載した方法において、保護基の必要は有機化学分野の
当業者ならば一般によく認識しており、従って適当な保
護基の使用は該基が特に説明されていなくても、本明細
書中に示された図式の各方法に必要に応じて包含され
る。
【００７１】本明細書中に記載の各反応の生成物は慣用
手法例えば抽出、蒸留、クロマトグラフィー等により単
離される。
手法例えば抽出、蒸留、クロマトグラフィー等により単
離される。
【００７２】ここに製法の記載されていない出発物質は
所業的に入手しうるか、知られているかまたは本技術分
野で知られた方法で製造されうる。
所業的に入手しうるか、知られているかまたは本技術分
野で知られた方法で製造されうる。
【００７３】前記式Ｉの化合物の塩は適当な塩基または
酸を式Ｉの化合物の化学量論的当量と反応させることに
よって製造される。
酸を式Ｉの化合物の化学量論的当量と反応させることに
よって製造される。
【００７４】
【実施例】以下に本発明を各実施例によりさらによく説
明する。これらの実施例は本発明を限定するものではな
い。
明する。これらの実施例は本発明を限定するものではな
い。
【００７５】実施例１ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリル）メ
タノンＣＳ2 １００m1中に溶解した２,６−ジ−tert−
ブチルフェノール２０.６ｇ（０.１モル）および５−メ
チルイソキサゾール−３−カルボン酸クロライド１５.
６ｇ（０.１０７モル）の溶液にＡｌＣｌ3 １４.３ｇ
（０.１０７モル）を＋５℃で加えた。＋５℃で１時間
次に室温で１時間激しい撹拌を維持した。ＣＳ2を傾写
し、残留物を氷冷１ＮＨＣｌ ３５０m1で処理しついで
Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで蒸発し
て生成物の混合物を得た。所望生成物を、シリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％ ＣＨ2
Ｃｌ2／ｎ−ヘキサン）により分離して粗ケトン４.４ｇ
を得、それをｎ−ペンタンから再結晶して淡黄色結晶で
ある〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリ
ル）メタノン２.３ｇ（１４％）を得た。ｍｐ(融点)１
２０℃。
キシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリル）メ
タノンＣＳ2 １００m1中に溶解した２,６−ジ−tert−
ブチルフェノール２０.６ｇ（０.１モル）および５−メ
チルイソキサゾール−３−カルボン酸クロライド１５.
６ｇ（０.１０７モル）の溶液にＡｌＣｌ3 １４.３ｇ
（０.１０７モル）を＋５℃で加えた。＋５℃で１時間
次に室温で１時間激しい撹拌を維持した。ＣＳ2を傾写
し、残留物を氷冷１ＮＨＣｌ ３５０m1で処理しついで
Ｅｔ2Ｏで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで蒸発し
て生成物の混合物を得た。所望生成物を、シリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５０％ ＣＨ2
Ｃｌ2／ｎ−ヘキサン）により分離して粗ケトン４.４ｇ
を得、それをｎ−ペンタンから再結晶して淡黄色結晶で
ある〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリ
ル）メタノン２.３ｇ（１４％）を得た。ｍｐ(融点)１
２０℃。
【００７６】1H NMR（CDCl3）δ1.48(s, 18H, tert−ブ
チル)、 2.52(s, 3H, CH3)、 5.85(s,1H, OH)、 6.48(s, 1
H, イソキサゾール芳香族)、 8.23（s, 2H, フェニル芳
香族)；IR（KBr) 1590、1600、1650、3600 cm-1；MS（D
EI）m／e 315(M+)、 300(M-CH3)。
チル)、 2.52(s, 3H, CH3)、 5.85(s,1H, OH)、 6.48(s, 1
H, イソキサゾール芳香族)、 8.23（s, 2H, フェニル芳
香族)；IR（KBr) 1590、1600、1650、3600 cm-1；MS（D
EI）m／e 315(M+)、 300(M-CH3)。
【００７７】元素分析値（Ｃ19Ｈ25ＮＯ3として） 計算値： Ｃ ７２.３５ Ｈ ７.９９ Ｎ ４.４４ 実測値： Ｃ ７１.９６ Ｈ ８.０８ Ｎ ４.３４
【００７８】実施例２ ３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−〔（２−
メトキシエトキシ）−メトキシ〕ベンズアルデヒドＣＨ
2Ｃｌ2 １５０m1中における３,５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１１.７ｇ（０.０５モ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン１９.４ｇ（０.
１５モル）の混合物を２−メトキシエトキシメチルクロ
ライド（ＭＥＭ−Ｃｌ）１８.７ｇ（０.１５モル）で処
理し、得られた溶液を還流下で４８時間加熱しついで蒸
発乾固した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取入れ、１Ｎ Ｈ
Ｃｌおよびブラインで洗浄しついでＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶液を蒸発し、残留物を、１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ｎ
−ヘキサンで洗浄しながらフラッシュ等級シリカゲルで
濾過した。蒸発して黄複色油状物である３,５−ビス
（１,１−ジメチルエチル）−４−〔（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ〕ベンズアルデヒド１２.２ｇ（７６
％）を得た。これはそれ以上の精製なしで使用された。
メトキシエトキシ）−メトキシ〕ベンズアルデヒドＣＨ
2Ｃｌ2 １５０m1中における３,５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１１.７ｇ（０.０５モ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン１９.４ｇ（０.
１５モル）の混合物を２−メトキシエトキシメチルクロ
ライド（ＭＥＭ−Ｃｌ）１８.７ｇ（０.１５モル）で処
理し、得られた溶液を還流下で４８時間加熱しついで蒸
発乾固した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取入れ、１Ｎ Ｈ
Ｃｌおよびブラインで洗浄しついでＭｇＳＯ4で乾燥し
た。溶液を蒸発し、残留物を、１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ｎ
−ヘキサンで洗浄しながらフラッシュ等級シリカゲルで
濾過した。蒸発して黄複色油状物である３,５−ビス
（１,１−ジメチルエチル）−４−〔（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ〕ベンズアルデヒド１２.２ｇ（７６
％）を得た。これはそれ以上の精製なしで使用された。
【００７９】β1H NMR（CDCl3）δ1.4(s, 18H, tert−
ブチル)、 3.3(s, 3H, CH3)、 3.5(m，2H, CH2)、 3.8(m,
2H, CH2), 4.9(s, 2H, OCH2O)、 7.7(s, 2H, 芳香族)、
9.8(s,1H, CHO)。
ブチル)、 3.3(s, 3H, CH3)、 3.5(m，2H, CH2)、 3.8(m,
2H, CH2), 4.9(s, 2H, OCH2O)、 7.7(s, 2H, 芳香族)、
9.8(s,1H, CHO)。
【００８０】元素分析値（Ｃ19Ｈ30Ｏ4として） 計算値： Ｃ ７０.７７ Ｈ ９.３８ 実測値： Ｃ ７０.８７ Ｈ ９.３３
【００８１】実施例３ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）メタノンＴＨＦ １００m1中に溶解したジイソ
プロピルアミン１.６７ｇ（０.０１６５モル）の溶液に
１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液１０.３m1（０.０
１６５モル）を−７８℃で加えた。−７８℃で１５分経
過後に１−メチルイミダゾール１.３１ｇ（０.０１６モ
ル）を徐々に加え、反応混合物を＋１０℃に加温しつい
で再冷却した。ＴＨＦ２５m1中における実施例２のＭＥ
Ｍ−保護されたアルデヒド（４.６ｇ、０.０１４３モ
ル）を加え、反応混合物を室温に１７時間放置した。反
応混合物を氷冷０.５Ｎ ＨＣｌ ３５０m1中に注ぎつい
でＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3お
よびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで蒸発
した。残留物をＥｔ2Ｏ−ｎ−ヘキサンから再結晶して
白色固形の中間体カルビノール３.８５ｇを得た。ｍｐ
１３４〜１３６℃。
キシフェニル〕（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）メタノンＴＨＦ １００m1中に溶解したジイソ
プロピルアミン１.６７ｇ（０.０１６５モル）の溶液に
１.６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン溶液１０.３m1（０.０
１６５モル）を−７８℃で加えた。−７８℃で１５分経
過後に１−メチルイミダゾール１.３１ｇ（０.０１６モ
ル）を徐々に加え、反応混合物を＋１０℃に加温しつい
で再冷却した。ＴＨＦ２５m1中における実施例２のＭＥ
Ｍ−保護されたアルデヒド（４.６ｇ、０.０１４３モ
ル）を加え、反応混合物を室温に１７時間放置した。反
応混合物を氷冷０.５Ｎ ＨＣｌ ３５０m1中に注ぎつい
でＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3お
よびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで蒸発
した。残留物をＥｔ2Ｏ−ｎ−ヘキサンから再結晶して
白色固形の中間体カルビノール３.８５ｇを得た。ｍｐ
１３４〜１３６℃。
【００８２】元素分析値（Ｃ23Ｈ36Ｎ2Ｏ4として） 計算値： Ｃ ６８.２８ Ｈ ８.９７ Ｎ ６.９３ 実測値： Ｃ ６８.１８ Ｈ ８.９１ Ｎ ６.８３
【００８３】上記中間体４０５mg（０.００１モル）お
よび（トリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕
アミン３２.３mg（０.０００１モル）をＣＨ2Ｃｌ2 ２
０m1中に溶解した溶液を室温で５分かけて粉末ＫＭｎＯ
4 ３１６mg（０.００２モル）で処理した。混合物を２
時間撹拌し、セライトで濾過しついで蒸発して黄色油状
物０.４ｇを得た。ＩＲ（フィルム）１６４５cm-1。
よび（トリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕
アミン３２.３mg（０.０００１モル）をＣＨ2Ｃｌ2 ２
０m1中に溶解した溶液を室温で５分かけて粉末ＫＭｎＯ
4 ３１６mg（０.００２モル）で処理した。混合物を２
時間撹拌し、セライトで濾過しついで蒸発して黄色油状
物０.４ｇを得た。ＩＲ（フィルム）１６４５cm-1。
【００８４】この黄色油状物を５％（w／v）ＨＣｌ／Ｍ
ｅＯＨ ２５m1中に溶解し、室温で２４時間放置しつい
で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ−ｉＰｒ2Ｏから再結
晶して白色結晶性塩酸塩を得た。１１０℃での真空乾燥
により塩化水素を除去して〔３,５−ビス（１,１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン １２５mg
（２４％全収率）を得た。ｍｐ １７２〜１７４℃。
ｅＯＨ ２５m1中に溶解し、室温で２４時間放置しつい
で蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃ−ｉＰｒ2Ｏから再結
晶して白色結晶性塩酸塩を得た。１１０℃での真空乾燥
により塩化水素を除去して〔３,５−ビス（１,１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン １２５mg
（２４％全収率）を得た。ｍｐ １７２〜１７４℃。
【００８５】1H NMR（DMSO-d6）δ1.42(s, 18H, tert−
ブチル)、 3.95(s, 3H, NCH3)、 7.18(s，1H, OH)、 7.52
(s, 1H, イミダゾール芳香族)、 7.83（s, 1H, イミダゾ
ール芳香族)、 8.23(s, 2H, フェニル芳香族)；IR（KBr)
1580、 1630 cm-1；MS（DEI）m／e 314(M+)、 299(M-C
H3)。
ブチル)、 3.95(s, 3H, NCH3)、 7.18(s，1H, OH)、 7.52
(s, 1H, イミダゾール芳香族)、 7.83（s, 1H, イミダゾ
ール芳香族)、 8.23(s, 2H, フェニル芳香族)；IR（KBr)
1580、 1630 cm-1；MS（DEI）m／e 314(M+)、 299(M-C
H3)。
【００８６】元素分析値（Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ2として） 計算値： Ｃ ７２.５８ Ｈ ８.３４ Ｎ ８.９１ 実測値： Ｃ ７２.１９ Ｈ ８.２３ Ｎ ８.５３
【００８７】実施例４ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕−２−チアゾリルメタノン本実施例の化
合物は実施例３に記載の方法に従って実施例２の化合物
およびチアゾールから出発して製造された。黄色がかっ
た白色結晶である〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−チアゾリルメタ
ノン１.１７ｇ（２９％全収率）が得られた。ｍｐ １０
６〜１０８.５℃。
キシフェニル〕−２−チアゾリルメタノン本実施例の化
合物は実施例３に記載の方法に従って実施例２の化合物
およびチアゾールから出発して製造された。黄色がかっ
た白色結晶である〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕−２−チアゾリルメタ
ノン１.１７ｇ（２９％全収率）が得られた。ｍｐ １０
６〜１０８.５℃。
【００８８】1H NMR（CDCl3）δ1.49(s, 18H, tert−ブ
チル)、 5.83(s, 1H, OH)、7.66(d,J=3.15, 1H, チアゾー
ル芳香族)、 8.06(d, J=3.07, 1H, チアゾール芳香族)、
8.48(s，2H, フェニル芳香族)；IR (KBr) 1480、 1593、
1639、 3602 cm-1；MS (DEI) m／e 317(M+)、 302。
チル)、 5.83(s, 1H, OH)、7.66(d,J=3.15, 1H, チアゾー
ル芳香族)、 8.06(d, J=3.07, 1H, チアゾール芳香族)、
8.48(s，2H, フェニル芳香族)；IR (KBr) 1480、 1593、
1639、 3602 cm-1；MS (DEI) m／e 317(M+)、 302。
【００８９】 元素分析値（Ｃ18Ｈ23ＮＳＯ2として） 計算値： Ｃ ６８.１２ Ｈ ７.３１ Ｎ ４.４１ Ｓ １０.１０ 実測値： Ｃ ６８.２１ Ｈ ７.３４ Ｎ ４.４０ Ｓ １０.１３
【００９０】実施例５ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（３,５−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシ）ベンズアミドＣＨ2Ｃｌ2 ５００m
1中に溶解した３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ安息香酸６２.６ｇ（０.２５モル）の溶液をオキサリ
ルクロライド６６.１９ｇ（０.５２７モル）およびＤＭ
Ｆ４滴で処理した。室温で１６時間撹拌した後に反応混
合物を蒸発して黄色固形物を得、それをＣＨ2Ｃｌ2２０
０m1中に溶解した。この溶液を２５分かけて、ＣＨ2Ｃ
ｌ2 ４００m1中に溶解したＮ−メチルピペリジン６４ｇ
（０.６４５モル）およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシル
アミン塩酸塩３１.６ｇ（０.３２４モル）の溶液に、＋
５〜＋１０℃の温度を維持しながら加えた。反応混合物
を室温で１６時間撹拌し次に氷冷５％Ｎａ2ＣＯ3 ５０
０m1中に注いだ。ＣＨ2Ｃｌ2層を５％Ｎａ2ＣＯ3、３Ｎ
ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＣＯ4で乾燥し
ついで蒸発して黄色固形物を得た。ｎ−ヘキサンから再
結晶して灰色がかった白色結晶のＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−（３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ）
ベンズアミド６０.８ｇ（８３％）を得た。ｍｐ１１２
〜１１３.５℃。
ル−４−ヒドロキシ）ベンズアミドＣＨ2Ｃｌ2 ５００m
1中に溶解した３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ安息香酸６２.６ｇ（０.２５モル）の溶液をオキサリ
ルクロライド６６.１９ｇ（０.５２７モル）およびＤＭ
Ｆ４滴で処理した。室温で１６時間撹拌した後に反応混
合物を蒸発して黄色固形物を得、それをＣＨ2Ｃｌ2２０
０m1中に溶解した。この溶液を２５分かけて、ＣＨ2Ｃ
ｌ2 ４００m1中に溶解したＮ−メチルピペリジン６４ｇ
（０.６４５モル）およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシル
アミン塩酸塩３１.６ｇ（０.３２４モル）の溶液に、＋
５〜＋１０℃の温度を維持しながら加えた。反応混合物
を室温で１６時間撹拌し次に氷冷５％Ｎａ2ＣＯ3 ５０
０m1中に注いだ。ＣＨ2Ｃｌ2層を５％Ｎａ2ＣＯ3、３Ｎ
ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＣＯ4で乾燥し
ついで蒸発して黄色固形物を得た。ｎ−ヘキサンから再
結晶して灰色がかった白色結晶のＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−（３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ）
ベンズアミド６０.８ｇ（８３％）を得た。ｍｐ１１２
〜１１３.５℃。
【００９１】1H NMR（CDCl3）δ1.45(s, 18H, tert−ブ
チル)、 3.34(s, 3H, NCH3)、 3.63(s，3H, OCH3)、 5.49
(s, 1H, OH)、 7.57(s, 2H, 芳香族)。
チル)、 3.34(s, 3H, NCH3)、 3.63(s，3H, OCH3)、 5.49
(s, 1H, OH)、 7.57(s, 2H, 芳香族)。
【００９２】元素分析値（Ｃ17Ｈ27ＮＯ3として） 計算値： Ｃ ６９.５９ Ｈ ９.２８ Ｎ ４.７７ 実測値： Ｃ ６９.７１ Ｈ ９.６１ Ｎ ４.５６
【００９３】実施例６ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−〔３,５−ジ−tert−ブチ
ル−４−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕〕ベン
ズアミドこの化合物は実施例２に記載の方法に従って実
施例５の化合物から製造された。それは５０％収率で、
こはく色油状物のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−〔３,５
−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−メトキシエトキシ）
メトキシ〕〕ベンズアミドとして得られ、それ以上精製
せずに使用された。
ル−４−〔（２−メトキシエトキシ）メトキシ〕〕ベン
ズアミドこの化合物は実施例２に記載の方法に従って実
施例５の化合物から製造された。それは５０％収率で、
こはく色油状物のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−〔３,５
−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−メトキシエトキシ）
メトキシ〕〕ベンズアミドとして得られ、それ以上精製
せずに使用された。
【００９４】1H NMR（CDCl3）δ1.44(s, 18H, tert−ブ
チル)、 3.35(s, 3H, C-OCH3)、 3.43(s，3H, NCH3)、 3.6
1(s, 3H, NOCH3)、 3.63〜3.70(m, 2H, CH2)、 3.97〜4.0
0(m,2H, CH2)、 5.00(s, 2H, OCH2O)、 7.60(s, 2H, 芳香
族)。
チル)、 3.35(s, 3H, C-OCH3)、 3.43(s，3H, NCH3)、 3.6
1(s, 3H, NOCH3)、 3.63〜3.70(m, 2H, CH2)、 3.97〜4.0
0(m,2H, CH2)、 5.00(s, 2H, OCH2O)、 7.60(s, 2H, 芳香
族)。
【００９５】元素分析値（Ｃ21Ｈ35ＮＯ5として） 計算値： Ｃ ６６.１１ Ｈ ９.２５ Ｎ ３.６７ 実測値： Ｃ ６６.０８ Ｈ ９.２８ Ｎ ３.３５
【００９６】実施例７ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕（５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）メタノンＥｔ2Ｏ（１００m
1）中の４−ブロモ−５−クロロ−１,３−ジメチルピラ
ゾール（Butler, D.E. DeWald, H.A., J. Org. Chem.,
１９７１，３６，２５４５）（６.３ｇ、０.０３モル）
を＋１０℃に冷却し、迅速に（２５秒）１.６Ｍ ｎ−ブ
チルリチウム（２０m1）で処理した。この懸濁液を室温
で１５分間撹拌した後に、それを１回で、Ｅｔ2Ｏ（１
００m1）中に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−
〔３,５−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ〕〕ベンズアミド（実施例６）（１
１.４３ｇ、０.０３モル）の溶液に−７０℃で加えた。
反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に氷冷の０.４
Ｎ ＨＣｌ ２２０m1で処理した。Ｅｔ2Ｏ層を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ4で乾燥しついで蒸発して
こはく色油状物を得、それを５％（w／v）ＨＣｌ／Ｍｅ
ＯＨ １００m1中で３日間放置した。蒸発して油状物を
得、それをＥｔ2Ｏ中に取入れ、飽和ＮａＨＣＯ3および
ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで蒸発し
た。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製
して粗生成物７.２ｇを得た。ｎ−ヘキサンから再結晶
して白色結晶の〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−クロロ−１,３
−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン
３.７８ｇ（３５％）を得た。ｍｐ １１５.５〜１１７
℃。
キシフェニル〕（５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）メタノンＥｔ2Ｏ（１００m
1）中の４−ブロモ−５−クロロ−１,３−ジメチルピラ
ゾール（Butler, D.E. DeWald, H.A., J. Org. Chem.,
１９７１，３６，２５４５）（６.３ｇ、０.０３モル）
を＋１０℃に冷却し、迅速に（２５秒）１.６Ｍ ｎ−ブ
チルリチウム（２０m1）で処理した。この懸濁液を室温
で１５分間撹拌した後に、それを１回で、Ｅｔ2Ｏ（１
００m1）中に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−
〔３,５−ジ−tert−ブチル−４−〔（２−メトキシエ
トキシ）メトキシ〕〕ベンズアミド（実施例６）（１
１.４３ｇ、０.０３モル）の溶液に−７０℃で加えた。
反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に氷冷の０.４
Ｎ ＨＣｌ ２２０m1で処理した。Ｅｔ2Ｏ層を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ4で乾燥しついで蒸発して
こはく色油状物を得、それを５％（w／v）ＨＣｌ／Ｍｅ
ＯＨ １００m1中で３日間放置した。蒸発して油状物を
得、それをＥｔ2Ｏ中に取入れ、飽和ＮａＨＣＯ3および
ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しついで蒸発し
た。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフ
ィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製
して粗生成物７.２ｇを得た。ｎ−ヘキサンから再結晶
して白色結晶の〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−クロロ−１,３
−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン
３.７８ｇ（３５％）を得た。ｍｐ １１５.５〜１１７
℃。
【００９７】1H NMR（CDCl3）δ1.45(s, 18H, tert−ブ
チル)、 2.29(s, 3H, C-CH3)、 3.85(s，3H, N-CH3)、 5.7
5(s,1H, OH)、 7.68(s, 2H, 芳香族)；IR (KBr) 1421、1
572、1586、1625、1634 cm-1; MS (DEI) m／e 363(M+)、
347、 157。
チル)、 2.29(s, 3H, C-CH3)、 3.85(s，3H, N-CH3)、 5.7
5(s,1H, OH)、 7.68(s, 2H, 芳香族)；IR (KBr) 1421、1
572、1586、1625、1634 cm-1; MS (DEI) m／e 363(M+)、
347、 157。
【００９８】 元素分析値（Ｃ20Ｈ27Ｎ2Ｏ2Ｃｌとして） 計算値： Ｃ ６６.２０ Ｈ ７.５０ Ｎ ７.７２ Ｃｌ ９.７７ 実測値： Ｃ ６６.０４ Ｈ ７.４８ Ｎ ７.６５ Ｃｌ １０.２１
【００９９】実施例８ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノン
ＴＨＦ（７５m1）中に溶解した１−（１−ピロリジノメ
チル）ピラゾール（Katritzky, A.R.；Rewcastle, G.
W.；Fan, W-Q., J. Org. Chem., １９８８，５３，５６
８８）（３.３２ｇ、０.０２２モル）の溶液に１.６Ｍ
ｎ−ブチルリチウム（１４m1）を−７０℃で２０分かけ
て加えた。−７０℃で１.５時間撹拌した後に、ＴＨＦ
（７５m1）中に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−
〔３,５−ジ−tert−ブチル−４〔（２−メトキシエト
キシ）メトキシ〕〕ベンズアミド（実施例６）（７.６
２ｇ、０.０２モル）の溶液を３０分かけて加えた。反
応混合物を室温に加温させ、氷冷２Ｎ ＨＣｌ（２００m
1）で処理しついで濃縮してＴＨＦを除去した。濃縮し
た混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨ
ＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しつ
いで蒸発した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）
により精製して油状物６.２５ｇを得た。この生成物
を、５％（w／v）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５０m1）中に２
日間放置することにより脱保護した。酸溶液を蒸発し、
残留物をＥｔ2Ｏ中に取入れた。生成する溶液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3およびブラインで洗浄しついでＮａ2ＳＯ4で
乾燥した。エーテル溶液を濃縮して白色固形物の〔３,
５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノン３.
６２ｇ(７５％）を沈殿させた。ｍｐ ２１６〜２１９
℃。
キシフェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノン
ＴＨＦ（７５m1）中に溶解した１−（１−ピロリジノメ
チル）ピラゾール（Katritzky, A.R.；Rewcastle, G.
W.；Fan, W-Q., J. Org. Chem., １９８８，５３，５６
８８）（３.３２ｇ、０.０２２モル）の溶液に１.６Ｍ
ｎ−ブチルリチウム（１４m1）を−７０℃で２０分かけ
て加えた。−７０℃で１.５時間撹拌した後に、ＴＨＦ
（７５m1）中に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−
〔３,５−ジ−tert−ブチル−４〔（２−メトキシエト
キシ）メトキシ〕〕ベンズアミド（実施例６）（７.６
２ｇ、０.０２モル）の溶液を３０分かけて加えた。反
応混合物を室温に加温させ、氷冷２Ｎ ＨＣｌ（２００m
1）で処理しついで濃縮してＴＨＦを除去した。濃縮し
た混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を飽和ＮａＨ
ＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しつ
いで蒸発した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）
により精製して油状物６.２５ｇを得た。この生成物
を、５％（w／v）ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５０m1）中に２
日間放置することにより脱保護した。酸溶液を蒸発し、
残留物をＥｔ2Ｏ中に取入れた。生成する溶液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3およびブラインで洗浄しついでＮａ2ＳＯ4で
乾燥した。エーテル溶液を濃縮して白色固形物の〔３,
５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノン３.
６２ｇ(７５％）を沈殿させた。ｍｐ ２１６〜２１９
℃。
【０１００】1H NMR（DMSO-d6）δ1.42(s, 18H, tert−
ブチル)、 6.84(m, 1H, OH)、 8.19(s，2H, フェニル芳香
族)；ピラゾール芳香族およびNHは互変異性のために7.6
〜7.9、13.4、13.9におけるいくつかの不完全に限定さ
れたシグナルとして現れた。
ブチル)、 6.84(m, 1H, OH)、 8.19(s，2H, フェニル芳香
族)；ピラゾール芳香族およびNHは互変異性のために7.6
〜7.9、13.4、13.9におけるいくつかの不完全に限定さ
れたシグナルとして現れた。
【０１０１】IR (KBr) 1430、1592、1643 cm-1；MS (DE
I) m／e 301(M+＋１)、 300(M+)、 95。
I) m／e 301(M+＋１)、 300(M+)、 95。
【０１０２】元素分析値（Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ2として） 計算値： Ｃ ７１.９７ Ｈ ８.０５ Ｎ ９.３３ 実測値： Ｃ ７１.８５ Ｈ ８.１３ Ｎ ９.２２
【０１０３】実施例９ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメタノ
ンＴＨＦ（１００m1）中に溶解した１−〔（ジメチルア
ミノ）メチル〕イミダゾール（５.６６ｇ、０.０３７５
モル）（Katritzky, A.R.；Rewcastle, G.W.；Fan, W-
Q, J. Org. Chem. １９８８，５３，５６８８）の溶液
に１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２５m1）を−７０℃で
２０分かけて加えた。この混合物を１時間撹拌し、ＴＨ
Ｆ（７５m1）中に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−
〔３,５−ジ−tert−ブチル−４〔（２−メトキシエト
キシ）メトキシ〕〕ベンズアミド（実施例６）１１.８
３ｇ（０.０３モル）の溶液を徐々に加えた。反応混合
物を室温で１６時間撹拌し、氷冷２Ｎ ＨＣｌ １００m1
で処理しついで濃縮してＴＨＦで取出した。沈殿を集
め、Ｈ2Ｏで洗浄しついで乾燥して白色固形物１１.６ｇ
を得た。これの一部分（７.７ｇ）を、５％（w／v）Ｈ
Ｃｌ／ＭｅＯＨ １２０m1中で２４時間放置することに
より脱保護した。酸溶液を蒸発した。残留物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3中に懸濁し、濾去し、Ｈ2Ｏで洗浄しついでＭｅ
ＯＨから再結晶して白色結晶の〔３,５−ビス（１,１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルメタノン３.８ｇ（６４％）を
得た。ｍｐ ２８６〜２８８℃。
キシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメタノ
ンＴＨＦ（１００m1）中に溶解した１−〔（ジメチルア
ミノ）メチル〕イミダゾール（５.６６ｇ、０.０３７５
モル）（Katritzky, A.R.；Rewcastle, G.W.；Fan, W-
Q, J. Org. Chem. １９８８，５３，５６８８）の溶液
に１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２５m1）を−７０℃で
２０分かけて加えた。この混合物を１時間撹拌し、ＴＨ
Ｆ（７５m1）中に溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−
〔３,５−ジ−tert−ブチル−４〔（２−メトキシエト
キシ）メトキシ〕〕ベンズアミド（実施例６）１１.８
３ｇ（０.０３モル）の溶液を徐々に加えた。反応混合
物を室温で１６時間撹拌し、氷冷２Ｎ ＨＣｌ １００m1
で処理しついで濃縮してＴＨＦで取出した。沈殿を集
め、Ｈ2Ｏで洗浄しついで乾燥して白色固形物１１.６ｇ
を得た。これの一部分（７.７ｇ）を、５％（w／v）Ｈ
Ｃｌ／ＭｅＯＨ １２０m1中で２４時間放置することに
より脱保護した。酸溶液を蒸発した。残留物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3中に懸濁し、濾去し、Ｈ2Ｏで洗浄しついでＭｅ
ＯＨから再結晶して白色結晶の〔３,５−ビス（１,１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルメタノン３.８ｇ（６４％）を
得た。ｍｐ ２８６〜２８８℃。
【０１０４】1H NMR（DMSO-d6）δ1.44(s, 18H, tert−
ブチル)、 7.28(s, 1H, OH)、 7.45(幅広の一重項，1H,
イミダゾール)、 7.85(幅広の一重項, 1H, イミダゾー
ル)、 8.50(s, 2H, フェニル)、 13.22(幅広, 1H, NH)；I
R (KBr) 1595、1644、3603 cm-1；MS (DEI) m／e 301(M
+＋１)、 285(M-15)。
ブチル)、 7.28(s, 1H, OH)、 7.45(幅広の一重項，1H,
イミダゾール)、 7.85(幅広の一重項, 1H, イミダゾー
ル)、 8.50(s, 2H, フェニル)、 13.22(幅広, 1H, NH)；I
R (KBr) 1595、1644、3603 cm-1；MS (DEI) m／e 301(M
+＋１)、 285(M-15)。
【０１０５】元素分析値（Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ2として） 計算値： Ｃ ７１.９７ Ｈ ８.０５ Ｎ ９.３３ 実測値： Ｃ ７１.９５ Ｈ ８.２８ Ｎ ９.１８
【０１０６】実施例１０ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメタノ
ンオキシムｉＰｒＯＨ １００ml中に溶解した実施例９
の化合物（１.０２ｇ，０.００３４モル）およびピリジ
ン１.７４ｇ（０.０２２モル）の溶液にヒドロキシルア
ミン塩酸塩１.１８ｇ（０.０１７モル）を加えた。反応
混合物を還流下で２４時間加熱しついで蒸発した。残留
物をＨ2Ｏ中に懸濁しついでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽
出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しつ
いで蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶して白色
固形物の〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルメタノンオキシム０.４３ｇ（４０％）を得た。ｍｐ
１１５〜１１６.５℃。
キシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメタノ
ンオキシムｉＰｒＯＨ １００ml中に溶解した実施例９
の化合物（１.０２ｇ，０.００３４モル）およびピリジ
ン１.７４ｇ（０.０２２モル）の溶液にヒドロキシルア
ミン塩酸塩１.１８ｇ（０.０１７モル）を加えた。反応
混合物を還流下で２４時間加熱しついで蒸発した。残留
物をＨ2Ｏ中に懸濁しついでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽
出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥しつ
いで蒸発した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶して白色
固形物の〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルメタノンオキシム０.４３ｇ（４０％）を得た。ｍｐ
１１５〜１１６.５℃。
【０１０７】1H NMR（DMSO-d6）δ1.38(s, 18H, tert−
ブチル)、 (1.04でのｉＰｒＯＨ二重項および4.02での多
重項)、 7.31および7.41（オキシム異性体による２つの
単重項、2H, フェニル芳香族)；イミダゾール芳香族、
ＮＨおよびＯＨは全部で５個のプロトンになる非常に幅
広でかつ断片状態のシグナル（６.９〜７.３、１１.
１、１２〜１２.５）として現れた。
ブチル)、 (1.04でのｉＰｒＯＨ二重項および4.02での多
重項)、 7.31および7.41（オキシム異性体による２つの
単重項、2H, フェニル芳香族)；イミダゾール芳香族、
ＮＨおよびＯＨは全部で５個のプロトンになる非常に幅
広でかつ断片状態のシグナル（６.９〜７.３、１１.
１、１２〜１２.５）として現れた。
【０１０８】IR (KBr) 1420、1440、1460、 1500、 3350、
3610 cm-1；MS (DEI) 316(M+＋１)、 298(M-OH)、 282。
3610 cm-1；MS (DEI) 316(M+＋１)、 298(M-OH)、 282。
【０１０９】 元素分析値（Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ2・０.３ｉＰｒＯＨとして） 計算値： Ｃ ６８.０８ Ｈ ８.２８ Ｎ １２.６０ 実測値： Ｃ ６８.００ Ｈ ８.１４ Ｎ １２.６１
【０１１０】実施例１１ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕−２−チアゾリルメタノンオキシム本実
施例の化合物は、実施例１０に記載の方法に従って実施
例４の化合物から製造された。白色固形物の〔３,５−
ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕−２−チアゾリルメタノンオキシム０.４５４ｇ
（５５％）が得られた。ｍｐ ２４３〜２４４℃。
キシフェニル〕−２−チアゾリルメタノンオキシム本実
施例の化合物は、実施例１０に記載の方法に従って実施
例４の化合物から製造された。白色固形物の〔３,５−
ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕−２−チアゾリルメタノンオキシム０.４５４ｇ
（５５％）が得られた。ｍｐ ２４３〜２４４℃。
【０１１１】1H NMR（DMSO-d6）δ1.39(s, 18H, tert−
ブチル)、 7.19(s, 1H, フェノール系OH)、 7.41(s, 2H,
フェニル芳香族)、 8.03(２つの重なり合った二重項)，2
H，イミダゾール芳香族)、12.8(s, 1H, NOH)；IR (KBr)
1460、1485、3600 cm-1；MS (DEI) 332(M+)、 317、 30
2。
ブチル)、 7.19(s, 1H, フェノール系OH)、 7.41(s, 2H,
フェニル芳香族)、 8.03(２つの重なり合った二重項)，2
H，イミダゾール芳香族)、12.8(s, 1H, NOH)；IR (KBr)
1460、1485、3600 cm-1；MS (DEI) 332(M+)、 317、 30
2。
【０１１２】 元素分析値（Ｃ18Ｈ24Ｎ2ＳＯ2として） 計算値： Ｃ ６５.０４ Ｈ ７.２８ Ｎ ８.４３ Ｓ ９.６５ 実測値： Ｃ ６５.０２ Ｈ ７.２１ Ｎ ８.１９ Ｓ ９.４６
【０１１３】実施例１２ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）メタノンオキシム本実施例の化合物は実施例１
０に記載の操作に従って実施例３の化合物から製造され
た。白色固形物の〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕（１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）メタノンオキシム０.２８ｇ
（４２％）が得られた。ｍｐ ２８４〜２８６℃。
キシフェニル〕（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）メタノンオキシム本実施例の化合物は実施例１
０に記載の操作に従って実施例３の化合物から製造され
た。白色固形物の〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕（１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−２−イル）メタノンオキシム０.２８ｇ
（４２％）が得られた。ｍｐ ２８４〜２８６℃。
【０１１４】1H NMR（DMSO-d6）δ1.33(s, 18H, tert−
ブチル)、 3.50(s, 3H, NCH3)、 7.02(s, 1H, フェノール
系OH)、 7.25(２つの単重項, 4H, 芳香族)、 11.6(s, 1H,
NOH)；IR (KBr) 1410、1434、1472、 3639 cm-1；MS (D
EI) 330(M＋1)、 312(M-OH)、 296。
ブチル)、 3.50(s, 3H, NCH3)、 7.02(s, 1H, フェノール
系OH)、 7.25(２つの単重項, 4H, 芳香族)、 11.6(s, 1H,
NOH)；IR (KBr) 1410、1434、1472、 3639 cm-1；MS (D
EI) 330(M＋1)、 312(M-OH)、 296。
【０１１５】元素分析値（Ｃ19Ｈ27Ｎ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６９.２７ Ｈ ８.２６ Ｎ １２.７６ 実測値： Ｃ ６９.２４ Ｈ ８.３０ Ｎ １２.４４
【０１１６】実施例１３ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノン
オキシム標記化合物は実施例１０に記載の操作に従って
実施例８の化合物から製造された。白色固形物の〔３,
５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノンオキ
シム０.４９ｇ（３９％）が得られた。ｍｐ １５６〜１
６３℃。
キシフェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノン
オキシム標記化合物は実施例１０に記載の操作に従って
実施例８の化合物から製造された。白色固形物の〔３,
５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノンオキ
シム０.４９ｇ（３９％）が得られた。ｍｐ １５６〜１
６３℃。
【０１１７】1H NMR（CDCl3＋DMSO-d6）δ1.44(s, 18H,
tert−ブチル)、 5.68(s, 1H, OH)、7.39（s, 2H, フェ
ニル芳香族）、 6.4および7.4〜7.6（ピラゾール芳香族、
2H，互変異性およびＨ−結合による多重項および幅広
の単重項として分散）、 11.8〜12.6(幅広, OH NH, 2
H)；IR (KBr) 1420、3620 cm-1；MS (DEI) 315(M+)、 30
0。
tert−ブチル)、 5.68(s, 1H, OH)、7.39（s, 2H, フェ
ニル芳香族）、 6.4および7.4〜7.6（ピラゾール芳香族、
2H，互変異性およびＨ−結合による多重項および幅広
の単重項として分散）、 11.8〜12.6(幅広, OH NH, 2
H)；IR (KBr) 1420、3620 cm-1；MS (DEI) 315(M+)、 30
0。
【０１１８】元素分析値（Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ2・３Ｈ2Ｏと
して） 計算値： Ｃ ６７.３９ Ｈ ８.０４ Ｎ １３.１０ 実測値： Ｃ ６７.３７ Ｈ ８.２２ Ｎ １３.１１
して） 計算値： Ｃ ６７.３９ Ｈ ８.０４ Ｎ １３.１０ 実測値： Ｃ ６７.３７ Ｈ ８.２２ Ｎ １３.１１
【０１１９】実施例１４ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリル）メ
タノン，Ｏ−メチルオキシムｉ−ＰｒＯＨ２５m1中にお
ける〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリ
ル）メタノン（実施例１）（０.７２５ｇ、０.００２３
モル）およびメトキシルアミン塩酸塩１.２５ｇ（０.０
１５モル）の混合物にピリジン１.９ｇ（０.０２４モ
ル）を加えた。混合物を還流下で３８時間加熱し、蒸発
しついで残留物をＨ2Ｏ中に懸濁しそしてＥｔ2Ｏで抽出
した。抽出物を０.２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブ
ラインで洗浄しついでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発して
油状物を得、それをクロマトトロン(Chromatotron）装
置でシリカゲル上でクロマトグラフィー（１：１ ＣＨ2
Ｃｌ2−ｎ−ヘキサン）処理した。生成物フラクション
を蒸発しついでｎ−ペンタンで結晶化して白色結晶の
３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリル）メタ
ノン，Ｏ−メチルオキシム０.１７ｇ（２２％）を得
た。ｍｐ １０７.５〜１１１.５℃。
キシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリル）メ
タノン，Ｏ−メチルオキシムｉ−ＰｒＯＨ２５m1中にお
ける〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリ
ル）メタノン（実施例１）（０.７２５ｇ、０.００２３
モル）およびメトキシルアミン塩酸塩１.２５ｇ（０.０
１５モル）の混合物にピリジン１.９ｇ（０.０２４モ
ル）を加えた。混合物を還流下で３８時間加熱し、蒸発
しついで残留物をＨ2Ｏ中に懸濁しそしてＥｔ2Ｏで抽出
した。抽出物を０.２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブ
ラインで洗浄しついでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発して
油状物を得、それをクロマトトロン(Chromatotron）装
置でシリカゲル上でクロマトグラフィー（１：１ ＣＨ2
Ｃｌ2−ｎ−ヘキサン）処理した。生成物フラクション
を蒸発しついでｎ−ペンタンで結晶化して白色結晶の
３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕（５−メチル−３−イソキサゾリル）メタ
ノン，Ｏ−メチルオキシム０.１７ｇ（２２％）を得
た。ｍｐ １０７.５〜１１１.５℃。
【０１２０】1H NMR（CDCl3）δ1.42（s, 18H, tert−
ブチル)、 2.48（２つの単重項、3H,C-CH3)、 4.0(２つの
単重項, 3H, OCH3)、 5.4(２つの単重項, 1H, OH)、 6.34
(２つの重なり合った単重項, 1H, イソキサゾール）、
7.40(s, 2H, フェニル芳香族）；IR (KBr) 1420、160
0、3600 cm-1；MS (DEI) 345(M＋1)、 329(M-CH3)、 313、
297。
ブチル)、 2.48（２つの単重項、3H,C-CH3)、 4.0(２つの
単重項, 3H, OCH3)、 5.4(２つの単重項, 1H, OH)、 6.34
(２つの重なり合った単重項, 1H, イソキサゾール）、
7.40(s, 2H, フェニル芳香族）；IR (KBr) 1420、160
0、3600 cm-1；MS (DEI) 345(M＋1)、 329(M-CH3)、 313、
297。
【０１２１】元素分析値（Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ3として） 計算値： Ｃ ６９.７４ Ｈ ８.１９ Ｎ ８.１３ 実測値： Ｃ ６９.４５ Ｈ ８.２３ Ｎ ８.０６
【０１２２】実施例１５ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕（５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）メタノンオキシム標記化合物
は実施例１０の操作に従って実施例７の化合物から製造
された。白色結晶の〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−クロロ−１,
３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン
オキシム０.７５ｇ（５３％）が得られた。ｍｐ ＞１４
７℃。
キシフェニル〕（５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）メタノンオキシム標記化合物
は実施例１０の操作に従って実施例７の化合物から製造
された。白色結晶の〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕（５−クロロ−１,
３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン
オキシム０.７５ｇ（５３％）が得られた。ｍｐ ＞１４
７℃。
【０１２３】1H NMR（CDCl3）δ1.41(s, 18H, tert−ブ
チル)、 2.13(s, 3H, C-CH3)、 3.87（s,3H, N-CH3)、 5.3
9(s, 1H, フェノール系 OH)、 7.35(s, 2H, 芳香族)、 8.
70(s, 1H, N-OH)； IR (KBr) 1438、1541、 3631 cm-1；
MS (EI) 379(M＋1)、 378(M+)、 377(M-1)、362(M-16)、 1
91。
チル)、 2.13(s, 3H, C-CH3)、 3.87（s,3H, N-CH3)、 5.3
9(s, 1H, フェノール系 OH)、 7.35(s, 2H, 芳香族)、 8.
70(s, 1H, N-OH)； IR (KBr) 1438、1541、 3631 cm-1；
MS (EI) 379(M＋1)、 378(M+)、 377(M-1)、362(M-16)、 1
91。
【０１２４】 元素分析値（Ｃ20Ｈ28Ｎ3Ｏ2Ｃｌとして） 計算値： Ｃ ６３.５６ Ｈ ７.４７ Ｎ １１.１２ Ｃｌ ９.３８ 実測値： Ｃ ６３.１６ Ｈ ７.４３ Ｎ １１.０２ Ｃｌ ９.５２
【０１２５】実施例１６ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕−２−オキサゾリルメタノン標記化合物
は実施例８に記載の方法を用いてオキサゾールから製造
された。白色結晶０.３７８ｇ（１１％）が得られた。
ｍｐ １２７〜１３０℃。
キシフェニル〕−２−オキサゾリルメタノン標記化合物
は実施例８に記載の方法を用いてオキサゾールから製造
された。白色結晶０.３７８ｇ（１１％）が得られた。
ｍｐ １２７〜１３０℃。
【０１２６】1H NMR（CDCl3）δ1.50(s, 18H, tert−ブ
チル)、 5.87(s, 1H, OH)、7.40(s,1H, オキサゾール)、
7.87(s, 1H, オキサゾール)、 8.45（s, 2H, フェニ
ル)；IR (KBr) 1647、3593 cm-1；MS (EI) 301(M+)、 28
7、 286、 217。
チル)、 5.87(s, 1H, OH)、7.40(s,1H, オキサゾール)、
7.87(s, 1H, オキサゾール)、 8.45（s, 2H, フェニ
ル)；IR (KBr) 1647、3593 cm-1；MS (EI) 301(M+)、 28
7、 286、 217。
【０１２７】元素分析値（Ｃ18Ｈ23ＮＯ3として） 計算値： Ｃ ７１.７３ Ｈ ７.６９ Ｎ ４.６５ 実測値： Ｃ ７２.０８ Ｈ ７.８１ Ｎ ４.４０
【０１２８】実施例１７ ２−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕カルボニル〕−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボン酸モノ塩酸塩ＴＨＦ（７５m1）中に−
７８°で溶解したイミダゾール（Katritzky, A.R., Rew
castle, G.W., Fan, W-Q., J. Org. Chem. １９８８，
５３，５６８８）（３.０２ｇ、０.０２モル）の溶液に
１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１４m1、０.０２２モ
ル）を加えた。混合物を０℃で２０分加温し、−７８℃
に冷却し、ＴＨＦ（５０m1）中に溶解したＮ−メトキシ
−Ｎ−メチル−〔３,５−ジ−tert−ブチル−４〔（２
−メトキシエトキシ）メトキシ〕〕ベンズアミド（実施
例６）の溶液を徐々に加えた。室温で１７時間撹拌しつ
いで−７８℃に再冷却した後に、１.７Ｍ tert−ブチル
リチウム（１３m1、０.０２２モル）を加えた。混合物
を放置して−１０℃にしついで−７８℃に再冷却した。
固形ＣＯ2のいくらかを加え、反応混合物を放置して室
温にしついで１Ｎ ＨＣｌ（１００m1）を加えた。ＴＨ
Ｆを濃縮により除去し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しつ
いで蒸発した。粗生成物を、５％（w／v）ＨＣｌ／Ｍｅ
ＯＨ（１００m1）中に５０時間放置することにより脱保
護した。この溶液を蒸発し、残留物を２０％（w／v）Ｈ
Ｃｌ／Ｅｔ2Ｏ中で結晶化して黄色固形物１.９２ｇ（２
５％）を得た。ｍｐ ＞１７２℃。
ヒドロキシフェニル〕カルボニル〕−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボン酸モノ塩酸塩ＴＨＦ（７５m1）中に−
７８°で溶解したイミダゾール（Katritzky, A.R., Rew
castle, G.W., Fan, W-Q., J. Org. Chem. １９８８，
５３，５６８８）（３.０２ｇ、０.０２モル）の溶液に
１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１４m1、０.０２２モ
ル）を加えた。混合物を０℃で２０分加温し、−７８℃
に冷却し、ＴＨＦ（５０m1）中に溶解したＮ−メトキシ
−Ｎ−メチル−〔３,５−ジ−tert−ブチル−４〔（２
−メトキシエトキシ）メトキシ〕〕ベンズアミド（実施
例６）の溶液を徐々に加えた。室温で１７時間撹拌しつ
いで−７８℃に再冷却した後に、１.７Ｍ tert−ブチル
リチウム（１３m1、０.０２２モル）を加えた。混合物
を放置して−１０℃にしついで−７８℃に再冷却した。
固形ＣＯ2のいくらかを加え、反応混合物を放置して室
温にしついで１Ｎ ＨＣｌ（１００m1）を加えた。ＴＨ
Ｆを濃縮により除去し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しつ
いで蒸発した。粗生成物を、５％（w／v）ＨＣｌ／Ｍｅ
ＯＨ（１００m1）中に５０時間放置することにより脱保
護した。この溶液を蒸発し、残留物を２０％（w／v）Ｈ
Ｃｌ／Ｅｔ2Ｏ中で結晶化して黄色固形物１.９２ｇ（２
５％）を得た。ｍｐ ＞１７２℃。
【０１２９】1H NMR（DMSO-d6）δ1.44(s, 18H, tert−
ブチル)、 7.99(s, 2H, 芳香族)、 8.49(b, 2H, 芳香族＋
OH)、 8.6〜11.0（幅広, 2H, 交換可能）；IR (KBr) 159
0、1630、 1660、 1730(幅広)、 3609 cm-1；MS (EI) 344
(M+)、 329(M-15)、 311、 300(M-CO2)。
ブチル)、 7.99(s, 2H, 芳香族)、 8.49(b, 2H, 芳香族＋
OH)、 8.6〜11.0（幅広, 2H, 交換可能）；IR (KBr) 159
0、1630、 1660、 1730(幅広)、 3609 cm-1；MS (EI) 344
(M+)、 329(M-15)、 311、 300(M-CO2)。
【０１３０】 元素分析値（Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌとして） 計算値： Ｃ ５９.９２ Ｈ ６.６２ Ｎ ７.３６ Ｃｌ- ９.３１ 実測値： Ｃ ５９.８９ Ｈ ６.８３ Ｎ ７.１６ Ｃｌ- ８.９７
【０１３１】実施例１８ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕−２−チアゾリルメタノン，Ｏ−メチル
オキシム標記化合物は、実施例１４に記載の方法に従っ
て実施例４の化合物から製造された。白色結晶０.８７
７ｇ（５４％）が得られた。ｍｐ １１３〜１１５℃。
キシフェニル〕−２−チアゾリルメタノン，Ｏ−メチル
オキシム標記化合物は、実施例１４に記載の方法に従っ
て実施例４の化合物から製造された。白色結晶０.８７
７ｇ（５４％）が得られた。ｍｐ １１３〜１１５℃。
【０１３２】1H NMR 1.44（２つの単重項，18H, 各オキ
シム異性体のtert−ブチル）、4.05および4.22(2s, 3H,
OCH3)、 5.37および5.45 (2s,1H, OH)、 7.31〜8.00(m,
4H,芳香族)；IR (KBr) 1060、3555, 3588 cm-1；MS (E
I) 346(M+)、 331(M-CH3)、 315(M-OCH3)、299。
シム異性体のtert−ブチル）、4.05および4.22(2s, 3H,
OCH3)、 5.37および5.45 (2s,1H, OH)、 7.31〜8.00(m,
4H,芳香族)；IR (KBr) 1060、3555, 3588 cm-1；MS (E
I) 346(M+)、 331(M-CH3)、 315(M-OCH3)、299。
【０１３３】 元素分析値（Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓとして） 計算値： Ｃ ６５.８７ Ｈ ７.５７ Ｎ ８.０９ Ｓ ９.２６ 実測値： Ｃ ６６.２１ Ｈ ７.８１ Ｎ ８.０６ Ｓ ９.１６
【０１３４】実施例１９ 〔３,５−ビス(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキ
シフェニル〕（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノン，
Ｏ−メチルオキシム（各異性体の２：１混合物)標記化
合物は、実施例１４に記載の方法に従って実施例８の化
合物から製造された。白色結晶０.０３３ｇ（６％）が
得られた。ｍｐ １９２〜１９４℃。
シフェニル〕（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメタノン，
Ｏ−メチルオキシム（各異性体の２：１混合物)標記化
合物は、実施例１４に記載の方法に従って実施例８の化
合物から製造された。白色結晶０.０３３ｇ（６％）が
得られた。ｍｐ １９２〜１９４℃。
【０１３５】1H NMR（CDCl3）1.35(s, 18H, tert−ブチ
ル)、 3.9（２つの単重項, 3H,CH3 オキシム異性体)、 6.
3〜7.8(m, 5H, ４芳香族＋OH)、 13.2（２つの単重項, 1
H，NH)；IR (KBr) 1430、1520、 3600 cm-1；MS (EI) 32
9(M+)、 314(M-15)、 298。
ル)、 3.9（２つの単重項, 3H,CH3 オキシム異性体)、 6.
3〜7.8(m, 5H, ４芳香族＋OH)、 13.2（２つの単重項, 1
H，NH)；IR (KBr) 1430、1520、 3600 cm-1；MS (EI) 32
9(M+)、 314(M-15)、 298。
【０１３６】元素分析値（Ｃ19Ｈ27Ｎ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６９.２７ Ｈ ８.２６ Ｎ １２.７５ 実測値： Ｃ ６９.２９ Ｈ ８.２６ Ｎ １２.６１
【０１３７】実施例２０ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕−（５−クロロ−１,３−ジメチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン，Ｏ−メチルオキ
シム標記化合物は、実施例１４に記載の方法に従って実
施例７の化合物から製造された。黄色結晶０.４０３ｇ
（４２％）が得られた。ｍｐ １２０〜１２２℃。
キシフェニル〕−（５−クロロ−１,３−ジメチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン，Ｏ−メチルオキ
シム標記化合物は、実施例１４に記載の方法に従って実
施例７の化合物から製造された。黄色結晶０.４０３ｇ
（４２％）が得られた。ｍｐ １２０〜１２２℃。
【０１３８】1H NMR（DMSO-d6）δ1.41(s, 18H, tert−
ブチル)、 2.06(s, 3H, メチル)、 3.83(s, 3H, NCH3)、
4.00（s, 3H, OCH3)、 5.37(s, 1H, OH)、 7.33(s, 2H,
芳香族)；IR (KBr) 1550、1620、3500(幅広）cm-1；MS
(EI) 391(M+)、 376(M-CH3)、 360(M-OCH3)、 344。
ブチル)、 2.06(s, 3H, メチル)、 3.83(s, 3H, NCH3)、
4.00（s, 3H, OCH3)、 5.37(s, 1H, OH)、 7.33(s, 2H,
芳香族)；IR (KBr) 1550、1620、3500(幅広）cm-1；MS
(EI) 391(M+)、 376(M-CH3)、 360(M-OCH3)、 344。
【０１３９】 元素分析値（Ｃ21Ｈ30Ｎ3Ｏ2Ｃｌとして） 計算値： Ｃ ６４.３５ Ｈ ７.７２ Ｎ １０.７２ Ｃｌ ９.０５ 実測値： Ｃ ６４.４５ Ｈ ７.８７ Ｎ １０.６５ Ｃｌ ９.１４
【０１４０】実施例２１ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕−２−オキサゾリルメタノンオキシム
（単一の知られていないオキシム異性体）標記化合物
は、実施例１０の方法に従って実施例１６の化合物から
製造された。白色結晶０.２９７ｇ（５７％）が得られ
た。ｍｐ ２４５〜２４８℃。
キシフェニル〕−２−オキサゾリルメタノンオキシム
（単一の知られていないオキシム異性体）標記化合物
は、実施例１０の方法に従って実施例１６の化合物から
製造された。白色結晶０.２９７ｇ（５７％）が得られ
た。ｍｐ ２４５〜２４８℃。
【０１４１】1H NMR（DMSO-d6）δ1.37(s, 18H, tert−
ブチル)、 7.31(m, 4H, 芳香族)、 8.18(s, 1H, OH)、 11.
90(s, 1H, NOH)；IR (KBr) 1550、1633、 1653、 3622 cm
-1；MS (EI) 316(M+)、 301、286、 283。
ブチル)、 7.31(m, 4H, 芳香族)、 8.18(s, 1H, OH)、 11.
90(s, 1H, NOH)；IR (KBr) 1550、1633、 1653、 3622 cm
-1；MS (EI) 316(M+)、 301、286、 283。
【０１４２】元素分析値（Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ3として） 計算値： Ｃ ６８.３３ Ｈ ７.６５ Ｎ ８.８５ 実測値： Ｃ ６７.９５ Ｈ ７.５０ Ｎ ８.７４
【０１４３】実施例２２ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕−２−オキサゾリルメタノン，Ｏ−メチ
ルオキシム（オキシム異性体の４：１混合物）標記化合
物は、実施例１４に記載の方法に従って実施例１６の化
合物から製造された。これからは白色結晶０.３６０ｇ
（６８％）が得られた。ｍｐ １２７〜１３２℃。
キシフェニル〕−２−オキサゾリルメタノン，Ｏ−メチ
ルオキシム（オキシム異性体の４：１混合物）標記化合
物は、実施例１４に記載の方法に従って実施例１６の化
合物から製造された。これからは白色結晶０.３６０ｇ
（６８％）が得られた。ｍｐ １２７〜１３２℃。
【０１４４】1H NMR（CDCl3）δ1.44(２つの単重項，18
H, tert−ブチル（２オキシム異性体）)、 4.09(s, 3H,
CH3)、 5.42および5.47(２つの単重項，1H, OH)、 7.26〜
7.79(m, 4H, 芳香族)；IR (KBr) 1440、3150、 3600 cm
-1；MS (EI) 330(M+)、 315(M-CH3)、 299(M-OCH3)。
H, tert−ブチル（２オキシム異性体）)、 4.09(s, 3H,
CH3)、 5.42および5.47(２つの単重項，1H, OH)、 7.26〜
7.79(m, 4H, 芳香族)；IR (KBr) 1440、3150、 3600 cm
-1；MS (EI) 330(M+)、 315(M-CH3)、 299(M-OCH3)。
【０１４５】元素分析値（Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ3として） 計算値： Ｃ ６９.０６ Ｈ ７.９３ Ｎ ８.４８ 実測値： Ｃ ６９.４０ Ｈ ８.０６ Ｎ ８.５６
【０１４６】実施例２３ ２−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕−（ヒドロキシイミノ）メチル〕
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（異性体混合
物）ｉ−ＰｒＯＨ３５m1中に溶解した実施例１７の化合
物（０.５０ｇ、０.００１３モル）およびピリジン
（１.４７ｇ、０.０１８５モル）の溶液にヒドロキシル
アミン塩酸塩０.４５２ｇ（０.００６５モル）を加え
た。反応混合物を還流下で４８時間加熱しついで蒸発し
た。残留物をＥｔ2Ｏ中に取入れ、ｐＨを４にするのに
十分なＨＯＡｃを含有するＨ2Ｏで２回ついでブライン
で１回洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥しついで溶媒を蒸発
した後に残留物をＥｔ2Ｏ−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て白色固形物０.２２ｇ（４７％）を得た。ｍｐ＞１６
８℃。
ヒドロキシフェニル〕−（ヒドロキシイミノ）メチル〕
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（異性体混合
物）ｉ−ＰｒＯＨ３５m1中に溶解した実施例１７の化合
物（０.５０ｇ、０.００１３モル）およびピリジン
（１.４７ｇ、０.０１８５モル）の溶液にヒドロキシル
アミン塩酸塩０.４５２ｇ（０.００６５モル）を加え
た。反応混合物を還流下で４８時間加熱しついで蒸発し
た。残留物をＥｔ2Ｏ中に取入れ、ｐＨを４にするのに
十分なＨＯＡｃを含有するＨ2Ｏで２回ついでブライン
で１回洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥しついで溶媒を蒸発
した後に残留物をＥｔ2Ｏ−ｎ−ヘキサンから再結晶し
て白色固形物０.２２ｇ（４７％）を得た。ｍｐ＞１６
８℃。
【０１４７】1H NMR（DMSO-d6＋CDCl3）1.44(s, 18H, t
ert−ブチル)、 5.57(幅広, 1H), 7.19〜7.78(m, 4H, ３
芳香族＋１交換可能)、 11.6〜12.3(幅広, 1H)；IR (KB
r) 1701、3630 cm-1；MS (EI) 359(M+)、 344、 315(M-CO
2)。
ert−ブチル)、 5.57(幅広, 1H), 7.19〜7.78(m, 4H, ３
芳香族＋１交換可能)、 11.6〜12.3(幅広, 1H)；IR (KB
r) 1701、3630 cm-1；MS (EI) 359(M+)、 344、 315(M-CO
2)。
【０１４８】 元素分析値（Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ4・０.３Ｈ2Ｏとして） 計算値： Ｃ ６２.５５ Ｈ ７.０７ Ｎ １１.５２ Ｈ2Ｏ １.６４ 実測値： Ｃ ６２.９０ Ｈ ７.１４ Ｎ １１.２７ Ｈ2Ｏ １.９３
【０１４９】実施例２４ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕（１−メチル-１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）メタノン，Ｏ−メチルオキシムｉ−ＰｒＯＨ３
５m1中における〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール
−２−イルメタノン（実施例９）（０.４１ｇ、１.３６
ミリモル）およびメトキシルアミン塩酸塩０.５５ｇ
（６.６ミリモル）の混合物にピリジン０.８ｇ（１０.
０ミリモル）ピリジンを加えた。混合物を還流下で４８
時間加熱し、蒸発しそして残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取入
れ、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3で２回洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥しついで蒸発した。残留物をＥｔ2Ｏ−ｎ
−ヘキサンから再結晶して白色結晶０.３０５ｇ（６３
％）を得た。ｍｐ ２２２〜２２３℃。
キシフェニル〕（１−メチル-１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）メタノン，Ｏ−メチルオキシムｉ−ＰｒＯＨ３
５m1中における〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕−１Ｈ−イミダゾール
−２−イルメタノン（実施例９）（０.４１ｇ、１.３６
ミリモル）およびメトキシルアミン塩酸塩０.５５ｇ
（６.６ミリモル）の混合物にピリジン０.８ｇ（１０.
０ミリモル）ピリジンを加えた。混合物を還流下で４８
時間加熱し、蒸発しそして残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取入
れ、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3で２回洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥しついで蒸発した。残留物をＥｔ2Ｏ−ｎ
−ヘキサンから再結晶して白色結晶０.３０５ｇ（６３
％）を得た。ｍｐ ２２２〜２２３℃。
【０１５０】1H NMR（CDCl3）δ1.44(s, 18H, tert−ブ
チル)、 3.98および4.16(２つの単重項，3H, OCH3 オキ
シム異性体)、5.3および5.4(２つの単重項，1H, OH)、
7.0〜7.5(m, 4H, 芳香族)、 0.8〜1.3(m, 4.6H, ｎ−ヘ
キサン)；IR (KBr) 1040、1450、 3600 cm-1；MS (EI) 3
29(M+)、 314(M-CH3)、 298(M-OCH3)、282。
チル)、 3.98および4.16(２つの単重項，3H, OCH3 オキ
シム異性体)、5.3および5.4(２つの単重項，1H, OH)、
7.0〜7.5(m, 4H, 芳香族)、 0.8〜1.3(m, 4.6H, ｎ−ヘ
キサン)；IR (KBr) 1040、1450、 3600 cm-1；MS (EI) 3
29(M+)、 314(M-CH3)、 298(M-OCH3)、282。
【０１５１】 元素分析値（Ｃ19Ｈ27Ｎ3Ｏ2・０.３３Ｃ6Ｈ14として） 計算値： Ｃ ７０.４２ Ｈ ８.９１ Ｎ １１.７３ 実測値： Ｃ ７０.４０ Ｈ ８.８７ Ｎ １１.５５
【０１５２】実施例２５ 〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）メタノン，Ｏ−メチルオキシム標記化合物
は、実施例１４の方法に従って実施例３の化合物から製
造された。これからは白色結晶０.０３ｇ（１３％）が
得られた。ｍｐ １２２〜１２７℃。
キシフェニル〕−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル）メタノン，Ｏ−メチルオキシム標記化合物
は、実施例１４の方法に従って実施例３の化合物から製
造された。これからは白色結晶０.０３ｇ（１３％）が
得られた。ｍｐ １２２〜１２７℃。
【０１５３】1H NMR（CDCl3）δ1.39(s, 18H, tert−ブ
チル)、 3.57(s, 3H, NCH3)、 4.00(s, 3H, OCH3)、 5.39
(s, 1H, OH)、 6.99(s, 1H, イミダゾール)、 7.17(s, 1
H, イミダゾール)、 7.31(s, 2H, フェニル)；IR (KBr)
1435、1464 cm-1；MS (EI) 344、 343(M+)、 328、 312、 3
01、 296。
チル)、 3.57(s, 3H, NCH3)、 4.00(s, 3H, OCH3)、 5.39
(s, 1H, OH)、 6.99(s, 1H, イミダゾール)、 7.17(s, 1
H, イミダゾール)、 7.31(s, 2H, フェニル)；IR (KBr)
1435、1464 cm-1；MS (EI) 344、 343(M+)、 328、 312、 3
01、 296。
【０１５４】元素分析値（Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ2として） 計算値： Ｃ ６９.９４ Ｈ ８.５１ Ｎ １２.２３ 実測値： Ｃ ６９.６８ Ｈ ８.３４ Ｎ １１.９３
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビツド・トマス・コナー アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．アンテイータム2452 (72)発明者 ジヤガデイツシユ・チヤンドラ・サーカ ー アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．チヤータープレイス3615 (56)参考文献 特開 昭58−148858（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−96080（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 275/03 C07D 277/56 C07D 231/10 C07D 233/90 C07D 261/06 - 261/18 C07D 263/30 - 263/34 A61K 31/415 - 31/4178 A61K 31/42 - 31/431 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中、ＺはＯ、ＮＯＨまたはＮＯＣＨ3であり； Ａｒは 【化２】 であり；ここでＸはＳであり、 Ｒは水素、低級アルキル、ハロゲン、ＣＯ2Ｒ2またはＣ
Ｒ3ＨＣＯ2Ｒ2であり、ここでＲ2およびＲ3は独立して
水素であるかまたは低級アルキルであり；そして ｎは１または２であるが、ただしｎが２である場合には
ＲはＣＯ2Ｒ2またはＣＲ3ＨＣＯ2Ｒ2であることはでき
ない）で表される化合物およびその薬学的に許容し得る
塩基または酸付加塩。 - 【請求項２】 ＺがＯでありそしてＡｒが前述の定義を
有する請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ＺがＮＯＨでありそしてＡｒが前述の定
義を有する請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ＺがＮＯＣＨ3でありそしてＡｒが前述
の定義を有する請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲ
ナーゼまたは両者の阻害量の請求項１記載の化合物およ
び製薬的に許容し得る担体を含有する抗炎症剤。 - 【請求項６】 １） 式 【化３】 の化合物を塩化アルミニウムの存在下にＡｒＣＯＣｌで
処理するか、 ２） 式 【化４】 の化合物をＡｒ-で処理し次に酸化を行なうか、または ３） 式 【化５】 の化合物をＡｒ-で処理して式 【化６】 の化合物を得、またはさらに上記式Ｉ′の化合物をＨ2
ＮＯＨまたはＨ2ＮＯＣＨ3で処理して式 【化７】 （式中Ａｒは前述の定義を有する）の化合物を得ること
からなる、請求項１記載の化合物の製造方法。 - 【請求項７】 前記式Ｉの化合物および非ステロイド性
抗炎症剤を１０００：１〜１：１０００の重量比で含有
する抗炎症剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50017590A | 1990-03-27 | 1990-03-27 | |
| US500175 | 1990-03-27 | ||
| US646411 | 1991-01-31 | ||
| US07/646,411 US5086064A (en) | 1990-03-27 | 1991-01-31 | 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl thiazolyl, oxazolyl, and imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents |
Publications (2)
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|---|---|
| JPH04221368A JPH04221368A (ja) | 1992-08-11 |
| JP3099401B2 true JP3099401B2 (ja) | 2000-10-16 |
Family
ID=27053435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03084475A Expired - Fee Related JP3099401B2 (ja) | 1990-03-27 | 1991-03-26 | 抗炎症剤としての３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルメタノン並びに類似化合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5086064A (ja) |
| EP (1) | EP0449223A1 (ja) |
| JP (1) | JP3099401B2 (ja) |
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| US5234937A (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-10 | Warner-Lambert Company | 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxphenyl oxazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents |
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| DE4408084A1 (de) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | 3,5-Disubstituierte und 3,4,5-trisubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US5476876A (en) * | 1994-05-24 | 1995-12-19 | The Procter & Gamble Company | Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5684204A (en) * | 1995-11-15 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Sulfur containing di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents |
| DE19614858A1 (de) * | 1996-04-16 | 1997-10-23 | Basf Ag | Herbizide heterocyclisch substituierte Benzoylisothiazole |
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