JP3223190B2 - 炎症抑制剤として有用な２−複素環−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン類 - Google Patents
炎症抑制剤として有用な２−複素環−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は２−複素環−５−ヒドロキシ−1,3−ピリミ
ジン類である新規化合物、その医薬上許容しうる酸付加
塩または塩基塩、医薬組成物およびその使用方法に関す
る。
ジン類である新規化合物、その医薬上許容しうる酸付加
塩または塩基塩、医薬組成物およびその使用方法に関す
る。
特に、本発明は２−チアゾール、２−オキサゾールま
たは２−イミダゾール−５−ヒドロキシ−1,3−ピリミ
ジン類に関する。本発明の化合物は５−リポキシゲナー
ゼおよび／またはシクロオキシゲナーゼの阻害剤として
活性を有し、このような阻害が有利に作用する症状、例
えばリューマチ性関節炎、骨関節炎、他の炎症性症状、
疼痛、発熱、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、炎症性腸
疾患、GI潰瘍；虚血性心疾患およびアテローム性動脈硬
化症などの心臓血管のの症状、虚血により誘発される細
胞の損傷、特に卒中により引き起こされる脳損傷を治療
する。これらはまた、座瘡、日焼け、乾癬および湿疹を
治療するため局所的に使用することができる。ロイコト
リエンが媒介する肺、胃腸、炎症性、皮膚および心臓血
管の症状もまた治療される。開示化合物はまた、抗酸化
剤およびマクロファージとなるLDLの阻害剤として潜在
的な用途を有する。しかしながら、総合的な好ましい使
用は炎症性の症状を治療することである。したがって、
本発明はまた医薬組成物または上記の症状の治療に使用
される医療組成物の製造法に関する。
たは２−イミダゾール−５−ヒドロキシ−1,3−ピリミ
ジン類に関する。本発明の化合物は５−リポキシゲナー
ゼおよび／またはシクロオキシゲナーゼの阻害剤として
活性を有し、このような阻害が有利に作用する症状、例
えばリューマチ性関節炎、骨関節炎、他の炎症性症状、
疼痛、発熱、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、炎症性腸
疾患、GI潰瘍；虚血性心疾患およびアテローム性動脈硬
化症などの心臓血管のの症状、虚血により誘発される細
胞の損傷、特に卒中により引き起こされる脳損傷を治療
する。これらはまた、座瘡、日焼け、乾癬および湿疹を
治療するため局所的に使用することができる。ロイコト
リエンが媒介する肺、胃腸、炎症性、皮膚および心臓血
管の症状もまた治療される。開示化合物はまた、抗酸化
剤およびマクロファージとなるLDLの阻害剤として潜在
的な用途を有する。しかしながら、総合的な好ましい使
用は炎症性の症状を治療することである。したがって、
本発明はまた医薬組成物または上記の症状の治療に使用
される医療組成物の製造法に関する。
チアゾール、オキサゾールおよびイミダゾールにより
置換された3,5−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシベン
ゼンは炎症抑制活性を示すことが知られている（米国特
許第4,636,516号）。また、炎症抑制剤として２−置換
−５−ヒドロキシ−1,3−ピリミジン類がそれぞれ出願
番号07/648,115（1991年１月31日）および07/765,400
（1991年９月９日）の同時係属中の米国特許出願に記載
されている。
置換された3,5−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシベン
ゼンは炎症抑制活性を示すことが知られている（米国特
許第4,636,516号）。また、炎症抑制剤として２−置換
−５−ヒドロキシ−1,3−ピリミジン類がそれぞれ出願
番号07/648,115（1991年１月31日）および07/765,400
（1991年９月９日）の同時係属中の米国特許出願に記載
されている。
発明の概要 したがって、本発明は式Ｉ 〔式中、ＸはNH、ＳまたはＯであり;R1およびR2はそれ
ぞれ独立して水素または低級アルキルであり;R3は水
素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、NR5R
6（ここでR5およびR6はそれぞれ独立して水素または低
級アルキルである）、OR7またはＳ（Ｏ）nR7（ここでR7
は水素、低級アルキルまたはフェニルであり；そしてｎ
は０、１または２である）であり；そしてR4はフェニ
ル、置換フェニル、NR5R6、OR7またはＳ（Ｏ）nR7（こ
こでR5、R6およびR7は上記で定義された通りである）で
ある〕の化合物、あるいはその医薬上許容しうる塩また
は水和物である。
ぞれ独立して水素または低級アルキルであり;R3は水
素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、NR5R
6（ここでR5およびR6はそれぞれ独立して水素または低
級アルキルである）、OR7またはＳ（Ｏ）nR7（ここでR7
は水素、低級アルキルまたはフェニルであり；そしてｎ
は０、１または２である）であり；そしてR4はフェニ
ル、置換フェニル、NR5R6、OR7またはＳ（Ｏ）nR7（こ
こでR5、R6およびR7は上記で定義された通りである）で
ある〕の化合物、あるいはその医薬上許容しうる塩また
は水和物である。
本発明はまた、５−リポキシゲナーゼおよびシクロオ
キシゲナーゼの何れかまたは両方の阻害が有用に作用す
る症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物およびそ
の医薬上許容しうる酸付加塩または塩基塩を医薬上許容
しうる担体と一緒に含有する、このような症状を治療す
るための医薬組成物である。これらの症状には例えば、
５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの何
れかまたは両方の阻害が有利に作用する上記のような症
状、好ましくは関節炎または他の炎症性疾患、アレルギ
ー性疾患、疼痛、発熱および乾癬、より好ましくは炎症
性の症状または疾患が含まれる。
キシゲナーゼの何れかまたは両方の阻害が有用に作用す
る症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物およびそ
の医薬上許容しうる酸付加塩または塩基塩を医薬上許容
しうる担体と一緒に含有する、このような症状を治療す
るための医薬組成物である。これらの症状には例えば、
５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの何
れかまたは両方の阻害が有利に作用する上記のような症
状、好ましくは関節炎または他の炎症性疾患、アレルギ
ー性疾患、疼痛、発熱および乾癬、より好ましくは炎症
性の症状または疾患が含まれる。
本発明はまた、単位投与形態の式Ｉの化合物あるいは
その医薬上許容しうる酸付加塩または塩基塩を用いて上
記のような症状に患っている哺乳動物、例えばヒトを治
療する方法である。本発明はまた、医療用治療剤の製造
における式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。
その医薬上許容しうる酸付加塩または塩基塩を用いて上
記のような症状に患っている哺乳動物、例えばヒトを治
療する方法である。本発明はまた、医療用治療剤の製造
における式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。
医薬組成物あるいは式Ｉの化合物またはその塩の使用
は上記のような症状に適切な予防であると考えられる治
療を含む。
は上記のような症状に適切な予防であると考えられる治
療を含む。
本発明の好ましい化合物はR1およびR2が第３ブチルで
あり、そしてR4がOHである式Ｉの化合物である。
あり、そしてR4がOHである式Ｉの化合物である。
発明の詳述 式Ｉの化合物において、「低級アルキル」なる用語は
メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのような１〜６
個の炭素からなるアルキル基およびこれらの異性体を包
含する。
メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのような１〜６
個の炭素からなるアルキル基およびこれらの異性体を包
含する。
ハロゲンはクロロ、ブロモまたはフルオロである。
置換フェニルは１〜４個の炭素からなるアルキル、ア
ルコキシ、チオアルコキシ、アルカノイルオキシ、カル
ボアルコキシ（ここでアルキルは上記で定義されたよう
な低級アルキルである）、ヒドロキシメチル、NR5R
6（ここでR5およびR6はそれぞれ独立して上記で定義さ
れた通りであり、あるいはニトロ、CF3または上記で定
義されたようなハロゲンである）のそれぞれの１個以上
からなる１、２または３個の置換基を包含する。
ルコキシ、チオアルコキシ、アルカノイルオキシ、カル
ボアルコキシ（ここでアルキルは上記で定義されたよう
な低級アルキルである）、ヒドロキシメチル、NR5R
6（ここでR5およびR6はそれぞれ独立して上記で定義さ
れた通りであり、あるいはニトロ、CF3または上記で定
義されたようなハロゲンである）のそれぞれの１個以上
からなる１、２または３個の置換基を包含する。
本発明の化合物は幾何異性体を含むことがある。した
がって、本発明は個々の異性体およびその混合物を包含
する。個々の異性体は当該技術分野で知られている方法
により製造された単離することができる。
がって、本発明は個々の異性体およびその混合物を包含
する。個々の異性体は当該技術分野で知られている方法
により製造された単離することができる。
所定の式Ｉの化合物の互変異性形態が本発明の範囲内
であることは当業者により理解されるであろう。
であることは当業者により理解されるであろう。
適当な式Ｉの化合物は遊離塩基形態、できれば塩基塩
の形態、そして酸付加塩の形態で使用される。これらの
３つの形態は本発明の範囲内である。実際に、塩の使用
は塩基形態の使用になる。本発明の範囲内の医薬上許容
しうる塩は、それぞれ塩酸および硫酸のような無機酸；
およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸などのような有機
酸から誘導されるものであって、あるいはまた適当な有
機および無機塩基のような塩基から誘導されるものであ
る。本発明の化合物の医薬上許容しうる塩基付加塩の例
としては、非毒性であり、このような塩を生成するのに
十分な強度である有機塩基が挙げられる。これらの有機
塩基は当業者に容易に理解される範囲の種類ものを生成
する。単に例示するだけであるが、その種類としてはメ
チルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチルアミンの
ようなモノ−、ジ−およびトリアルキルアミン；モノ
−、ジ−またはトリエタノールアミンのようなモノ−、
ジ−またはトリヒドロキシアルキルアミン；アルギニン
およびリジンのようなアミノ酸；コリン;N−メチルグル
コサミン;N−メチルグルカミン;L−グルタミン;N−メチ
ルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン;N−ベン
ジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタンなどが包含される（例えば、J.Pharm.Sci.,6
6（１）:1〜19（1977年）の“Pharmaceutical Salts"を
参照）。無機塩基の塩としてはナトリウム、カリウム、
カルシウムなどが包含される。
の形態、そして酸付加塩の形態で使用される。これらの
３つの形態は本発明の範囲内である。実際に、塩の使用
は塩基形態の使用になる。本発明の範囲内の医薬上許容
しうる塩は、それぞれ塩酸および硫酸のような無機酸；
およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸などのような有機
酸から誘導されるものであって、あるいはまた適当な有
機および無機塩基のような塩基から誘導されるものであ
る。本発明の化合物の医薬上許容しうる塩基付加塩の例
としては、非毒性であり、このような塩を生成するのに
十分な強度である有機塩基が挙げられる。これらの有機
塩基は当業者に容易に理解される範囲の種類ものを生成
する。単に例示するだけであるが、その種類としてはメ
チルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチルアミンの
ようなモノ−、ジ−およびトリアルキルアミン；モノ
−、ジ−またはトリエタノールアミンのようなモノ−、
ジ−またはトリヒドロキシアルキルアミン；アルギニン
およびリジンのようなアミノ酸；コリン;N−メチルグル
コサミン;N−メチルグルカミン;L−グルタミン;N−メチ
ルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン;N−ベン
ジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタンなどが包含される（例えば、J.Pharm.Sci.,6
6（１）:1〜19（1977年）の“Pharmaceutical Salts"を
参照）。無機塩基の塩としてはナトリウム、カリウム、
カルシウムなどが包含される。
前記塩基性化合物の酸付加塩は適当な酸または塩基を
含有する水性もしくは水性アルコール溶液または他の適
当な溶媒に化合物Ｉの遊離塩基または酸を溶解し、そし
て溶液の蒸発により塩を単離することによって、あるい
は反応が有機溶媒中で行なわれるように化合物Ｉの遊離
塩基を酸と反応させることによって、同様に酸基を有す
る化合物Ｉを塩基と反応させることによって製造され、
後者の場合、塩は直接分離し、または溶液の濃縮により
得ることができる。塩はまた、塩基を他の塩の水性アル
コール溶液に加えることにより製造されうる。
含有する水性もしくは水性アルコール溶液または他の適
当な溶媒に化合物Ｉの遊離塩基または酸を溶解し、そし
て溶液の蒸発により塩を単離することによって、あるい
は反応が有機溶媒中で行なわれるように化合物Ｉの遊離
塩基を酸と反応させることによって、同様に酸基を有す
る化合物Ｉを塩基と反応させることによって製造され、
後者の場合、塩は直接分離し、または溶液の濃縮により
得ることができる。塩はまた、塩基を他の塩の水性アル
コール溶液に加えることにより製造されうる。
本発明の化合物は幾何異性体または光学異性体を含む
ことがある。したがって、本発明は個々の異性体および
その混合物を包含する。個々の異性体は当該技術分野で
知られている方法により製造または単離することができ
る。
ことがある。したがって、本発明は個々の異性体および
その混合物を包含する。個々の異性体は当該技術分野で
知られている方法により製造または単離することができ
る。
本発明の化合物は不斉炭素原子を、特に例えば式Ｉの
化合物の側鎖に含有しうる。したがって、本発明は個々
のエナンチオマー、純粋なＳ異性体、純粋なＲ異性体お
よびその混合物を包含する。個々のエナンチオマーは当
該技術分野で知られている方法により製造または単離す
ることができる。同様に、ジアステレオマーはできれば
個体またはその混合物として本発明に包含される。
化合物の側鎖に含有しうる。したがって、本発明は個々
のエナンチオマー、純粋なＳ異性体、純粋なＲ異性体お
よびその混合物を包含する。個々のエナンチオマーは当
該技術分野で知られている方法により製造または単離す
ることができる。同様に、ジアステレオマーはできれば
個体またはその混合物として本発明に包含される。
できれば、式Ｉの化合物の水和物もまた本発明であ
り、当業者に知られている慣用の方法により製造または
単離される。
り、当業者に知られている慣用の方法により製造または
単離される。
リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたは二重
のリポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害剤が必
要とされる場合の決定において、とりわけ治療対象の年
令、性別、体重などの他に問題の特定の症状およびその
程度をもちろん考慮しなければならず、またこの決定は
主治医の技術の範囲内である。
のリポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害剤が必
要とされる場合の決定において、とりわけ治療対象の年
令、性別、体重などの他に問題の特定の症状およびその
程度をもちろん考慮しなければならず、またこの決定は
主治医の技術の範囲内である。
医療上の使用において、治療効果を達成するのに必要
な式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容しうる塩の量
はもちろん、特定の化合物、投与経路、治療対象の哺乳
動物および関与する特定の障害または疾患に応じて変化
する。上記のような症状にある、または疾病に罹患し易
い哺乳動物に適した式Ｉの化合物またはその薬理学的に
許容しうる塩の投与量は体重1kgあたり化合物0.1μｇ〜
500mgである。全身投与の場合、その投与量は体重1kgあ
たり化合物0.5〜500mgであり、最も好ましい投与は哺乳
動物の体重1kgあたり0.5〜50mgの化合物が１日に２また
は３回投与される。
な式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容しうる塩の量
はもちろん、特定の化合物、投与経路、治療対象の哺乳
動物および関与する特定の障害または疾患に応じて変化
する。上記のような症状にある、または疾病に罹患し易
い哺乳動物に適した式Ｉの化合物またはその薬理学的に
許容しうる塩の投与量は体重1kgあたり化合物0.1μｇ〜
500mgである。全身投与の場合、その投与量は体重1kgあ
たり化合物0.5〜500mgであり、最も好ましい投与は哺乳
動物の体重1kgあたり0.5〜50mgの化合物が１日に２また
は３回投与される。
例えば皮膚または眼への局所投与の場合、適当な投与
量は体重1kgあたり化合物0.1ng〜100μｇであり、典型
的には約0.1μg/kgである。
量は体重1kgあたり化合物0.1ng〜100μｇであり、典型
的には約0.1μg/kgである。
一般に何れかの経路による、関節炎または炎症の治療
または予防のための経口投与の場合、式Ｉの化合物また
はその生理的に許容しうる塩の適当な投与量は上の段で
特定された通りであるが、より好ましくは体重1kgあた
り化合物1mg〜10mgであり、最も好ましい投与量は哺乳
動物の体重1kgあたり1mg〜5mg、例えば１〜2mgである。
または予防のための経口投与の場合、式Ｉの化合物また
はその生理的に許容しうる塩の適当な投与量は上の段で
特定された通りであるが、より好ましくは体重1kgあた
り化合物1mg〜10mgであり、最も好ましい投与量は哺乳
動物の体重1kgあたり1mg〜5mg、例えば１〜2mgである。
通常の技能を有する医者または獣医は治療を必要とす
る症状の進行を防止または阻止する化合物の有効量を容
易に決定し、処方すると考えられる。その過程におい
て、医者または獣医は最初に比較的低い投与量を使用
し、その後最大の応答が得られるまで投与量を増加させ
ることができる。
る症状の進行を防止または阻止する化合物の有効量を容
易に決定し、処方すると考えられる。その過程におい
て、医者または獣医は最初に比較的低い投与量を使用
し、その後最大の応答が得られるまで投与量を増加させ
ることができる。
活性成分は単独で投与することができるが、好ましく
は式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容しうる酸付加
塩もしくは塩基塩およびそのための薬理学的に許容しう
る担体を含有する医薬組成物として提供する。このよう
な組成物は本発明の別の特徴を構成する。
は式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容しうる酸付加
塩もしくは塩基塩およびそのための薬理学的に許容しう
る担体を含有する医薬組成物として提供する。このよう
な組成物は本発明の別の特徴を構成する。
獣医学および人間医学の両方に使用される本発明の組
成物は活性成分をそのための医薬上許容しうる担体、さ
らに場合によってはその他の活性成分と一緒に含有す
る。担体は本組成物の他の成分と相溶性であり、その受
容体に有害でないという意味で“許容しうる”ものでな
ければならない。
成物は活性成分をそのための医薬上許容しうる担体、さ
らに場合によってはその他の活性成分と一緒に含有す
る。担体は本組成物の他の成分と相溶性であり、その受
容体に有害でないという意味で“許容しうる”ものでな
ければならない。
本組成物は経口、肺、眼、直腸、非経口（例えば皮
下、筋肉内および静脈内）、関節内、局所内、鼻内また
はバッカル投与に適した形態のものを包含する。このよ
うな組成物は当該技術分野で知られている特効性組成物
を包含すると解される。
下、筋肉内および静脈内）、関節内、局所内、鼻内また
はバッカル投与に適した形態のものを包含する。このよ
うな組成物は当該技術分野で知られている特効性組成物
を包含すると解される。
本組成物は好都合には単位投与形態で提供され、そし
て医薬の分野でよく知られている方法により製造されう
る。すべての方法は活性成分を１種以上の副成分からな
る担体と混合する工程を包含する。一般に、本組成物は
均一かつ均質に活性成分を液状担体、微細な固体状担体
またはその両方と混合し、次に必要ならば、その生成物
を所望の製剤に造形することにより製造される。
て医薬の分野でよく知られている方法により製造されう
る。すべての方法は活性成分を１種以上の副成分からな
る担体と混合する工程を包含する。一般に、本組成物は
均一かつ均質に活性成分を液状担体、微細な固体状担体
またはその両方と混合し、次に必要ならば、その生成物
を所望の製剤に造形することにより製造される。
経口投与に適した本発明の組成物はそれぞれ所定量の
活性成分を含有するカプセル剤、カシエ剤、錠剤または
トローチ剤のような個別単位の形態；粉剤または顆粒剤
の形態；水性液体または非水性液体中における液剤また
は懸濁剤の形態；あるいは水中油形乳剤または油中水形
乳剤の形態である。活性成分はまた、大形丸剤、舐剤ま
たは泥膏剤の形態であってよい。
活性成分を含有するカプセル剤、カシエ剤、錠剤または
トローチ剤のような個別単位の形態；粉剤または顆粒剤
の形態；水性液体または非水性液体中における液剤また
は懸濁剤の形態；あるいは水中油形乳剤または油中水形
乳剤の形態である。活性成分はまた、大形丸剤、舐剤ま
たは泥膏剤の形態であってよい。
５−リポキシゲナーゼ酵素、シクロオキシゲナーゼの
阻害剤としての、または関連する疾患または症状の治療
における本発明の化合物の有用性は様々な標準試験での
これらの有効性により証明されうる。各試験の手順を下
記に示す。
阻害剤としての、または関連する疾患または症状の治療
における本発明の化合物の有用性は様々な標準試験での
これらの有効性により証明されうる。各試験の手順を下
記に示す。
ARBL/ARBC全細胞５−リポキシゲナーゼおよびシクロオ
キシゲナーゲ検定 材料 ラットの好塩基性白血病細胞系（RBL−１）はAmerica
n Type Culture Collection（ロックヴィル,MD）から入
手した。
キシゲナーゲ検定 材料 ラットの好塩基性白血病細胞系（RBL−１）はAmerica
n Type Culture Collection（ロックヴィル,MD）から入
手した。
LTB4およびPGF２αの標識免疫検定（RIA）キットはそ
れぞれAmersham（アーリントンハイツ,IL）およびSerag
en（ボストン,MA）から入手した。
れぞれAmersham（アーリントンハイツ,IL）およびSerag
en（ボストン,MA）から入手した。
すべての組織培地はGIBCO（グランドアイランド,NY）
から入手した。
から入手した。
方法 RBL−１細胞は空気−５％二酸化炭素が供給されたイ
ンキュベーター中、37℃で、12％ウシ胎児血清が追加さ
れたイーグルの最少必須培地における懸濁培養により増
殖する。細胞を遠心分離により採取する。これらをpH7.
4の冷却リン酸緩衝薬用塩溶液（PBS;NaCl 7.1g,NaHPO
1.15g,KHPO 0.2gおよびKCl 0.2g/）で洗浄する。細胞
を最後に２×10細胞/mlの密度で1.0mMのカルシウムを含
有するPBS中で懸濁する。細胞を試験薬剤（DMSO中）
（１％DMSOはアラキドン酸の代謝に作用しない）と共
に、またそれなしで室温で10分間インキュベートする。
カルシウムイオノフォアA23187（５μＭ）を加え、細胞
を37℃で７分間インキュベートする。試験管を氷上で10
分間冷却することにより反応を停止する。細胞を遠心分
離により分離し、その上澄液を−20℃で保存する。アリ
コート（100μ）を供給者により提供された標識免疫
検定キットを使用してLTB4およびPGF２αについて分析
する。
ンキュベーター中、37℃で、12％ウシ胎児血清が追加さ
れたイーグルの最少必須培地における懸濁培養により増
殖する。細胞を遠心分離により採取する。これらをpH7.
4の冷却リン酸緩衝薬用塩溶液（PBS;NaCl 7.1g,NaHPO
1.15g,KHPO 0.2gおよびKCl 0.2g/）で洗浄する。細胞
を最後に２×10細胞/mlの密度で1.0mMのカルシウムを含
有するPBS中で懸濁する。細胞を試験薬剤（DMSO中）
（１％DMSOはアラキドン酸の代謝に作用しない）と共
に、またそれなしで室温で10分間インキュベートする。
カルシウムイオノフォアA23187（５μＭ）を加え、細胞
を37℃で７分間インキュベートする。試験管を氷上で10
分間冷却することにより反応を停止する。細胞を遠心分
離により分離し、その上澄液を−20℃で保存する。アリ
コート（100μ）を供給者により提供された標識免疫
検定キットを使用してLTB4およびPGF２αについて分析
する。
この全細胞検定から得られた生化学データをLTB4また
はPGF２α生成の50％阻害を引き起こす試験化合物の量
として計算されるIC50として表す。次の表に本発明のデ
ータを例示する。
はPGF２α生成の50％阻害を引き起こす試験化合物の量
として計算されるIC50として表す。次の表に本発明のデ
ータを例示する。
医薬組成物は式Ｉの化合物の他に、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤、非ステロイド系炎症抑制剤（NSAID）、抹
梢鎮痛剤、例えばゾメピラク（Zomepirac）、ジフルニ
サル（diflunisal）などのような他の活性成分もまた含
有することができる。式Ｉの化合物と第２活性成分の重
量比は様々であり、各成分の有効投与量に依存する。一
般に、それぞれの有効投与量が使用される。したがっ
て、例えば式Ｉの化合物をNSAIDと組合せる場合、式Ｉ
の化合物とNSAIDの重量比は一般に約1,000:1〜約1:1,00
0の範囲であり、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲で
ある。式Ｉの化合物と他の活性成分の組合せもまた一般
に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において各活
性成分の有効投与量が使用されるべきである。
ーゼ阻害剤、非ステロイド系炎症抑制剤（NSAID）、抹
梢鎮痛剤、例えばゾメピラク（Zomepirac）、ジフルニ
サル（diflunisal）などのような他の活性成分もまた含
有することができる。式Ｉの化合物と第２活性成分の重
量比は様々であり、各成分の有効投与量に依存する。一
般に、それぞれの有効投与量が使用される。したがっ
て、例えば式Ｉの化合物をNSAIDと組合せる場合、式Ｉ
の化合物とNSAIDの重量比は一般に約1,000:1〜約1:1,00
0の範囲であり、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲で
ある。式Ｉの化合物と他の活性成分の組合せもまた一般
に上記の範囲内であるが、それぞれの場合において各活
性成分の有効投与量が使用されるべきである。
式Ｉの化合物と他の活性成分の組合せは一般に上記の
比となる。
比となる。
NSAIDは５つのグループに分けて特徴づけることがで
きる： （１）プロピオン酸誘導体、（２）酢酸誘導体、
（３）フェナム酸誘導体、（４）ビフェニルカルボン酸
誘導体、および（５）オキシカム類、またはこれらの医
薬上許容しうる塩。
きる： （１）プロピオン酸誘導体、（２）酢酸誘導体、
（３）フェナム酸誘導体、（４）ビフェニルカルボン酸
誘導体、および（５）オキシカム類、またはこれらの医
薬上許容しうる塩。
使用されうるプロピオン酸誘導体はイブプロフェン、
イブプルフェンアルミニウム、インドプロフェン、ケト
プロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フラ
ービプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、
ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プ
ラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェ
ン、スプロフェン、フルミノプロフェン、チアプロフェ
ン、フルプロフェンおよびバクロキシ酸を包含する。同
様の鎮痛および炎症抑制特性を有する構造的に関連する
プロピオン酸誘導体もまたこのグループに包含される。
イブプルフェンアルミニウム、インドプロフェン、ケト
プロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フラ
ービプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、
ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プ
ラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェ
ン、スプロフェン、フルミノプロフェン、チアプロフェ
ン、フルプロフェンおよびバクロキシ酸を包含する。同
様の鎮痛および炎症抑制特性を有する構造的に関連する
プロピオン酸誘導体もまたこのグループに包含される。
したがって、本明細書で定義される「プロピオン酸誘
導体」は典型的には環系、好ましくは芳香環系に直接ま
たはカルボニル基を介して結合される遊離の−CH（C
H3）COOHまたは−CH2CH2COOH基（場合によっては医薬上
許容しうる塩の形態、例えば−CH（CH3）COO-Na+または
−CH2CH2COO-Na+基である）を有する非麻酔性鎮痛剤／
非ステロイド系炎症抑制剤である。
導体」は典型的には環系、好ましくは芳香環系に直接ま
たはカルボニル基を介して結合される遊離の−CH（C
H3）COOHまたは−CH2CH2COOH基（場合によっては医薬上
許容しうる塩の形態、例えば−CH（CH3）COO-Na+または
−CH2CH2COO-Na+基である）を有する非麻酔性鎮痛剤／
非ステロイド系炎症抑制剤である。
使用されうる酢酸誘導体は好ましいNSAIDであるイン
ドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジ
クロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナ
ク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオ
ピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザ
ク、クリダナク、オキシピナクおよびフェンクロジ酸を
包含する。同様の鎮痛および炎症抑制特性を有する構造
的に関連する酢酸誘導体もまたこのグループに包含され
る。
ドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジ
クロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナ
ク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオ
ピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザ
ク、クリダナク、オキシピナクおよびフェンクロジ酸を
包含する。同様の鎮痛および炎症抑制特性を有する構造
的に関連する酢酸誘導体もまたこのグループに包含され
る。
したがって、本明細書で定義される「酢酸誘導体」は
典型的には環系、好ましくは芳香環または複素環式芳香
環系に直接結合される遊離の−CH2COOH基（場合によっ
ては医薬上許容しうる塩の形態、例えば−CHCOO-Na+基
である）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症
抑制剤である。
典型的には環系、好ましくは芳香環または複素環式芳香
環系に直接結合される遊離の−CH2COOH基（場合によっ
ては医薬上許容しうる塩の形態、例えば−CHCOO-Na+基
である）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症
抑制剤である。
使用されうるフェナム酸誘導体はメフェナム酸、メク
ロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸およびトル
フェナム酸を包含する。同様の鎮痛および炎症抑制特性
を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もまたこの
グループに包含される。
ロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸およびトル
フェナム酸を包含する。同様の鎮痛および炎症抑制特性
を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もまたこの
グループに包含される。
したがって、本明細書で定義される「フェナム酸誘導
体」は種々の置換基を有することができ、また遊離の−
COOH基が医薬上許容しうる塩の形態、例えば−COO-Na+
基でありうる基本構造 を含有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症抑制剤
である。
体」は種々の置換基を有することができ、また遊離の−
COOH基が医薬上許容しうる塩の形態、例えば−COO-Na+
基でありうる基本構造 を含有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症抑制剤
である。
使用されうるビフェニルカルボン酸誘導体はジフルニ
サルおよびフルフェニサルを包含する。同様の鎮痛およ
び炎症抑制特性を有する構造的に関連するビフェニルカ
ルボン酸誘導体もまたこのグループに包含される。
サルおよびフルフェニサルを包含する。同様の鎮痛およ
び炎症抑制特性を有する構造的に関連するビフェニルカ
ルボン酸誘導体もまたこのグループに包含される。
したがって、本明細書で定義される「ビフェニルカル
ボン酸誘導体」は種々の置換基を有することができ、ま
た遊離の−COOH基が医薬上許容しうる塩の形態、例えば
−COO-Na+基でありうる基本構造 を含有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症抑制剤
である。
ボン酸誘導体」は種々の置換基を有することができ、ま
た遊離の−COOH基が医薬上許容しうる塩の形態、例えば
−COO-Na+基でありうる基本構造 を含有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症抑制剤
である。
本発明で使用されうるオキシカム類はピロキシカム、
スドキシカム、イソキシカムおよび４−ヒドロキシ−1,
2−ベンゾチアジン−1,1−ジオキシド−４−（Ｎ−フェ
ニル）−カルボキサミドを包含する。同様の鎮痛および
炎症抑制特性を有する構造的に関連するオキシカム類も
またこのグループに包含される。
スドキシカム、イソキシカムおよび４−ヒドロキシ−1,
2−ベンゾチアジン−1,1−ジオキシド−４−（Ｎ−フェ
ニル）−カルボキサミドを包含する。同様の鎮痛および
炎症抑制特性を有する構造的に関連するオキシカム類も
またこのグループに包含される。
したがって、本明細書で定義される「オキシカム類」
は一般式 （式中、Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系であ
る）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症抑制
剤である。
は一般式 （式中、Ｒはアリールまたはヘテロアリール環系であ
る）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド系炎症抑制
剤である。
次のNSAIDまた使用されうる；アセメタシン、アルミ
ノプロフェン、アムフェナクナトリウム、アミノプロフ
ェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、アウラノ
フィン、ベンダザクリシネート、ベンジダミン、ベプロ
ジン、ブロペラモール、ブフェゾラク、カルプロフェ
ン、シンメタシン、シプロクアゾン、クリダナク、クロ
キシメート、ダジダミン、デボキサメト、デルメタシ
ン、デトミジン、デキシインドプロフェン、ジアセレイ
ン、ジ−フィサルアミン、ジフェンピラミド、エモルフ
ァゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、
エテルサレート、エトドラク、エトフェナメート、ファ
ネチゾールメシレート、フェンクロフェナク、フェンク
ロラク、フェンドサル、フェンフルミゾール、フェンチ
アザク、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシ
ン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォピ
ルトリン、フォスフォサル、フルクロプロフェン、フロ
フェナク、グルカメタシン、グアイメサル、イブプロキ
サム、イソフェゾラク、イソニキシム、イソプロフェ
ン、イソキセパク、イソキシカム、レフェタミンHCl、
レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラクカルシウ
ム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リシン、クロ
ニキシネート、メクロフェナメートナトリウム、メセク
ラゾン、ミクロプロフェン、ナブメトン、ニクトインド
ール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、
オキサパドール、オキサプロジン、ペルイソキサルシト
レート、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、
ピラゾラク、ピルフェニドン、ピルプロフェン、プラノ
プロフェン、プログルメタシンマレエート、プロクアゾ
ン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、スプロフェ
ン、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、
チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアプロフェン
酸、チアラミドHCl、チフラミゾール、チメガジン、チ
オキサプロフェン、トルフェナム酸、トルパドール、ト
リプトアミド、ウフェナメートおよびジドメタシン。
ノプロフェン、アムフェナクナトリウム、アミノプロフ
ェン、アニトラザフェン、アントラフェニン、アウラノ
フィン、ベンダザクリシネート、ベンジダミン、ベプロ
ジン、ブロペラモール、ブフェゾラク、カルプロフェ
ン、シンメタシン、シプロクアゾン、クリダナク、クロ
キシメート、ダジダミン、デボキサメト、デルメタシ
ン、デトミジン、デキシインドプロフェン、ジアセレイ
ン、ジ−フィサルアミン、ジフェンピラミド、エモルフ
ァゾン、エンフェナム酸、エノリカム、エピリゾール、
エテルサレート、エトドラク、エトフェナメート、ファ
ネチゾールメシレート、フェンクロフェナク、フェンク
ロラク、フェンドサル、フェンフルミゾール、フェンチ
アザク、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルニキシ
ン、フルノキサプロフェン、フルプロクアゾン、フォピ
ルトリン、フォスフォサル、フルクロプロフェン、フロ
フェナク、グルカメタシン、グアイメサル、イブプロキ
サム、イソフェゾラク、イソニキシム、イソプロフェ
ン、イソキセパク、イソキシカム、レフェタミンHCl、
レフルノミド、ロフェミゾール、ロナゾラクカルシウ
ム、ロチファゾール、ロキソプロフェン、リシン、クロ
ニキシネート、メクロフェナメートナトリウム、メセク
ラゾン、ミクロプロフェン、ナブメトン、ニクトインド
ール、ニメスリド、オルパノキシン、オキサメタシン、
オキサパドール、オキサプロジン、ペルイソキサルシト
レート、ピメプロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、
ピラゾラク、ピルフェニドン、ピルプロフェン、プラノ
プロフェン、プログルメタシンマレエート、プロクアゾ
ン、ピリドキシプロフェン、スドキシカム、スプロフェ
ン、タルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、
チアゾリノブタゾン、チエラビンＢ、チアプロフェン
酸、チアラミドHCl、チフラミゾール、チメガジン、チ
オキサプロフェン、トルフェナム酸、トルパドール、ト
リプトアミド、ウフェナメートおよびジドメタシン。
最後に、使用されうるNSAIDはサリチレート、特にア
スピリン、フェニルブタゾンおよびその医薬上許容しう
る塩を包含する。
スピリン、フェニルブタゾンおよびその医薬上許容しう
る塩を包含する。
式Ｉの化合物を含有する医薬組成物はまた、第２の活
性成分としてベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フ
ェネルガンなどのような抗ヒスタミン剤を含有してもよ
い。あるいは、これらは欧州特許出願11,067に開示され
ているもののようなプロスタグランジンアンタゴニス
ト、または米国特許第4,237,160号に開示されているも
ののようなトロンボキサンアンタゴニストを含有しても
よい。これらはまた、米国特許第4,325,961号に記載さ
れているα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチ
ジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含有してもよい。式Ｉ
の化合物はまたＨ、またはH2受容体アンタゴニスト、例
えばシメチジン、ラニチジン、テルフェナジン、ファモ
チジン、テメラスチン、アクリバスチン、ロラタジン、
セトリジン、タジフィリン、アゼラスチン、EP 8110297
6.8に開示されているアミノチアジアゾール類、並びに
米国特許第4,283,408号、第4,362,736号、第4,394,508
号および欧州特許出願No.40,696に開示されているもの
のような同様の化合物と有利に組合せることができる。
医薬組成物はまた、米国特許第4,255,431号に開示され
ているオメプラゾールなどのようなK+/H+ATPアーゼ阻害
剤を含有してもよい。ここで引用された文献はそれぞれ
参考文献として本明細書に組込まれる。
性成分としてベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フ
ェネルガンなどのような抗ヒスタミン剤を含有してもよ
い。あるいは、これらは欧州特許出願11,067に開示され
ているもののようなプロスタグランジンアンタゴニス
ト、または米国特許第4,237,160号に開示されているも
ののようなトロンボキサンアンタゴニストを含有しても
よい。これらはまた、米国特許第4,325,961号に記載さ
れているα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチ
ジンデカルボキシラーゼ阻害剤を含有してもよい。式Ｉ
の化合物はまたＨ、またはH2受容体アンタゴニスト、例
えばシメチジン、ラニチジン、テルフェナジン、ファモ
チジン、テメラスチン、アクリバスチン、ロラタジン、
セトリジン、タジフィリン、アゼラスチン、EP 8110297
6.8に開示されているアミノチアジアゾール類、並びに
米国特許第4,283,408号、第4,362,736号、第4,394,508
号および欧州特許出願No.40,696に開示されているもの
のような同様の化合物と有利に組合せることができる。
医薬組成物はまた、米国特許第4,255,431号に開示され
ているオメプラゾールなどのようなK+/H+ATPアーゼ阻害
剤を含有してもよい。ここで引用された文献はそれぞれ
参考文献として本明細書に組込まれる。
式Ｉの化合物およびその塩は一般に次の工程により製
造され、また本発明の別の局面を構成する。
造され、また本発明の別の局面を構成する。
第１に、式Ｉの化合物はα−ハロカルボニル化合物１
と尿素、チオ尿素、アミジン、アミド、チオアミドまた
はアミドチオ炭酸誘導体２との反応により製造されう
る。
と尿素、チオ尿素、アミジン、アミド、チオアミドまた
はアミドチオ炭酸誘導体２との反応により製造されう
る。
反応はアルコール、アセトン、クロロホルムまたは他
の適当な溶媒中、25℃〜150℃で１〜24時間行なわれ
る。
の適当な溶媒中、25℃〜150℃で１〜24時間行なわれ
る。
第２の方法はα−アミノカルボニル化合物３とイソシ
アン酸、イソチオシアン酸、これらの低級アルキル誘導
体またはアルカリ金属塩４との反応である。
アン酸、イソチオシアン酸、これらの低級アルキル誘導
体またはアルカリ金属塩４との反応である。
この反応は無機酸を加えて、またはそれなしで、アル
コール、水性アルコールまたはピリジン中、25℃〜150
℃で１〜24時間行なわれる。
コール、水性アルコールまたはピリジン中、25℃〜150
℃で１〜24時間行なわれる。
R4がOHである式Ｉのチアゾールを特定的に合成するた
めの第３の方法は式 （式中、R3は上記で定義された通りである）のα−チオ
カルボン酸と式 （式中、R1およびR2は上記で定義された通りである）の
化合物との反応を含む。
めの第３の方法は式 （式中、R3は上記で定義された通りである）のα−チオ
カルボン酸と式 （式中、R1およびR2は上記で定義された通りである）の
化合物との反応を含む。
別法として、α−ブロモカルボン酸メチルエステルを
５−ヒドロキシ−4,6−置換−ピリミジン−２−チオア
ミドと反応させることができる。これらの反応はトルエ
ンのような溶媒中、ピリジンのような有機塩基の存在
下、０℃〜110℃の温度で行なわれる。
５−ヒドロキシ−4,6−置換−ピリミジン−２−チオア
ミドと反応させることができる。これらの反応はトルエ
ンのような溶媒中、ピリジンのような有機塩基の存在
下、０℃〜110℃の温度で行なわれる。
最後に、R4がOHである式Ｉのチアゾールはまた、式 （式中、R1およびR2は上記で定義された通りである）の
化合物をチオアミドR3（NH2）Ｃ＝Ｓ（式中、R3は上記
で定義された通りである）と反応させることにより製造
することができる。反応はトルエンのような溶媒中、ピ
リジンのような有機塩基の存在下、０℃〜110℃の温度
で行なわれる。
化合物をチオアミドR3（NH2）Ｃ＝Ｓ（式中、R3は上記
で定義された通りである）と反応させることにより製造
することができる。反応はトルエンのような溶媒中、ピ
リジンのような有機塩基の存在下、０℃〜110℃の温度
で行なわれる。
下記のような特定の条件下、次式 （式中、Ｑは適当な酸素保護基、好ましくはメトキシエ
トキシメチル（MEM）である）のＱ基で示されるように
様々な中間体においてピリミジン環のフェノール性OHを
保護する必要がある。
トキシメチル（MEM）である）のＱ基で示されるように
様々な中間体においてピリミジン環のフェノール性OHを
保護する必要がある。
MEM基はその後、１）０〜60℃の塩化メチレン、クロ
ロホルムおよびジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒
中、ZnBr2のようなルイス酸、２）０〜60℃で水、アル
カノール類、テトラヒドロフラン、ジアルキルエーテル
類、ジオキサン、グリム、ジグリムのような溶媒中、HC
l、HBrまたはHNO3のような無機酸、あるいは３）０〜60
℃で１）および２）記載の溶媒中、酢酸のような有機酸
を使用して除去される。
ロホルムおよびジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒
中、ZnBr2のようなルイス酸、２）０〜60℃で水、アル
カノール類、テトラヒドロフラン、ジアルキルエーテル
類、ジオキサン、グリム、ジグリムのような溶媒中、HC
l、HBrまたはHNO3のような無機酸、あるいは３）０〜60
℃で１）および２）記載の溶媒中、酢酸のような有機酸
を使用して除去される。
このような適当な酸素保護基の導入および除去は有機
化学分野においてよく知られている；例えばJ.F.W.McOm
ie編の「有機化学における保護基」（1973年）、第43頁
以降、第95頁以降;J.F.W.McOmieのAdvances in Organic
Chemistry,第３巻，第159〜190頁（1963年）;J.F.W.Mc
OmieのChem. ＆ Ind.,第603頁（1979年）；およびT.W.G
reeneの「有機合成における保護基」（1981年）、第２
章、第３章および第７章を参照されたい。
化学分野においてよく知られている；例えばJ.F.W.McOm
ie編の「有機化学における保護基」（1973年）、第43頁
以降、第95頁以降;J.F.W.McOmieのAdvances in Organic
Chemistry,第３巻，第159〜190頁（1963年）;J.F.W.Mc
OmieのChem. ＆ Ind.,第603頁（1979年）；およびT.W.G
reeneの「有機合成における保護基」（1981年）、第２
章、第３章および第７章を参照されたい。
適当な酸素保護基の例はベンジル、トリアルキルシリ
ル、エトキシエチル、メトキシエトキシメチル、メトキ
シメチル、トリアルキルシリルエチルなどである。
ル、エトキシエチル、メトキシエトキシメチル、メトキ
シメチル、トリアルキルシリルエチルなどである。
本発明の化合物を製造するための、本明細書に記載の
工程において、保護基としての要求条件は一般に有機化
学分野の当業者により良く理解されており、そのため適
当な保護基の使用はこのような基が明示されなくともチ
ャートの工程に必ず包含される。
工程において、保護基としての要求条件は一般に有機化
学分野の当業者により良く理解されており、そのため適
当な保護基の使用はこのような基が明示されなくともチ
ャートの工程に必ず包含される。
本発明のための出発物質は下記のようにして製造さ
れ、また同時係属中の米国特許出願番号PCT/US 92/0044
2、07/648,115（1991年１月31日）および07/756,400（1
991年９月９日）がそのための参考文献として本明細書
に組込まれる。
れ、また同時係属中の米国特許出願番号PCT/US 92/0044
2、07/648,115（1991年１月31日）および07/756,400（1
991年９月９日）がそのための参考文献として本明細書
に組込まれる。
下記のスキーム１において、式３′の化合物は知られ
ているハロケトン２′（C.W.ShoppeeおよびD.Stevenson
のJ.Chem.Soc.Perkin I,第3,015頁,1972年）から18℃〜
60℃の反応温度でDMSOのような溶媒中、または還流下で
酢酸のような溶媒中、酢酸ナトリウムまたはカリウムの
ような酢酸塩と反応させることにより製造される。
ているハロケトン２′（C.W.ShoppeeおよびD.Stevenson
のJ.Chem.Soc.Perkin I,第3,015頁,1972年）から18℃〜
60℃の反応温度でDMSOのような溶媒中、または還流下で
酢酸のような溶媒中、酢酸ナトリウムまたはカリウムの
ような酢酸塩と反応させることにより製造される。
アセトキシジケトン３′は塩化アンモニウムのような
アンモニウム塩、好ましくは酢酸アンモニウムを用いて
酢酸のような溶媒中、還流下で１〜16時間、またはホル
ムアミドのような溶媒中、100〜200℃で１〜６時間処理
することによりオキサゾール４に変換される。別法とし
て、２′は還流下で酢酸のような溶媒中、アセトアミド
または酢酸アンモニウムを用いて処理することにより、
直接４′に変換される。オキサゾール４′は高温でアン
モニウムまたはアンモニウム塩を用いて処理することに
よりピリミジン５′に変換される。４′を濃水酸化アン
モニウムと圧力反応容器中において150〜190℃で６〜72
時間反応させることが好ましい。５′はまた、３′をNH
4ClまたはNH4OAcのようなアンモニウム塩とホルムアミ
ドのような溶媒中、180〜200℃の温度で長時間、例えば
一晩から１週間反応させることにより造される。
アンモニウム塩、好ましくは酢酸アンモニウムを用いて
酢酸のような溶媒中、還流下で１〜16時間、またはホル
ムアミドのような溶媒中、100〜200℃で１〜６時間処理
することによりオキサゾール４に変換される。別法とし
て、２′は還流下で酢酸のような溶媒中、アセトアミド
または酢酸アンモニウムを用いて処理することにより、
直接４′に変換される。オキサゾール４′は高温でアン
モニウムまたはアンモニウム塩を用いて処理することに
よりピリミジン５′に変換される。４′を濃水酸化アン
モニウムと圧力反応容器中において150〜190℃で６〜72
時間反応させることが好ましい。５′はまた、３′をNH
4ClまたはNH4OAcのようなアンモニウム塩とホルムアミ
ドのような溶媒中、180〜200℃の温度で長時間、例えば
一晩から１週間反応させることにより造される。
スキーム２はスキーム１に示されるようにして製造さ
れる式５′の化合物を用いて開始する出発物質の製造工
程を示す。
れる式５′の化合物を用いて開始する出発物質の製造工
程を示す。
上記の変換の詳細はPCT/US 92/00442に記載されてい
る。
る。
特定の例示により、次のスキームは本発明の代表的な
態様の製造工程を示す。
態様の製造工程を示す。
ピリミジンカルボン酸５（PCT/US 92/00442に記載さ
れている）は酸塩化物６を経てＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルアミド７に変換された。アミド７とエチルグリニヤー
ル試薬の反応はエチルケトン８を与えた（S.Nahnおよび
S.M.WeinrebのTetrahedron Letters 22:3815（1981
年）；カルボン酸をケトンに変換する他の方法を代用す
ることができる）。臭化第一銅を用いた８の臭素化（Br
2もまた使用することができる）はα−ブロモケトン９
を与え、そしてナトリウムアジドを用いた９の処理はα
−アジドケトン10を与えた。アジドの接触還元はα−ア
ミノケトン11を与え、そして11とシアン酸ナトリウムの
反応は最終生成物12を与えた。
れている）は酸塩化物６を経てＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルアミド７に変換された。アミド７とエチルグリニヤー
ル試薬の反応はエチルケトン８を与えた（S.Nahnおよび
S.M.WeinrebのTetrahedron Letters 22:3815（1981
年）；カルボン酸をケトンに変換する他の方法を代用す
ることができる）。臭化第一銅を用いた８の臭素化（Br
2もまた使用することができる）はα−ブロモケトン９
を与え、そしてナトリウムアジドを用いた９の処理はα
−アジドケトン10を与えた。アジドの接触還元はα−ア
ミノケトン11を与え、そして11とシアン酸ナトリウムの
反応は最終生成物12を与えた。
（ジ−ｔ−ブチルフェノール系についてのこの工程はY.
Isomura,S.Sakamoto,N.Ito,H.Homma,T.AbeおよびK.Kubo
のChem.Pharm.Bull.32:152（1984年）に記載されてい
る） 実施例 実施例 １ 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンカルボキサ
ミド 120mlのジクロロメタン中における8.4g（33ミリモ
ル）の4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロ
キシ−２−ピリミジンカルボン酸および0.50ml（0.47g,
6.5ミリモル）のN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を
氷中で冷却し、18mlのジクロロメタン中における4.9ml
（7.1g,56ミリモル）の塩化オキサリルの溶液を滴加し
た。混合物を氷で冷却しながら２時間撹拌し、次に濾過
し蒸発させた。残留する粗製酸塩化物を85mlのジクロロ
メタン中に再溶解し、そして150mlのジクロロメタン中
における4.0g（41ミリモル）のN,O−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩および15ml（12.2g,123ミリモル）の
１−メチルピペリジンの氷冷混合物に滴加した。混合物
を室温で16時間撹拌し、次に0.4N塩酸、ブライン、５％
水性重炭酸ナトリウム、再びブラインで洗浄した。有機
層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、そして
残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して6.4g（65
％）のアミド生成物を得た。融点140℃〜142℃ 1H NMR（ジメチルスルホキシド−d6）：δ1.40（s,18
H,t−Bu）,3.25（s,3H,NH3）,3.67（s,3H,OCH3）,8.43
（幅広いs,1H,OH） 元素分析値（C15H25N3O3として） 計算値:C 60.99 H 8.53 N 14.23 実測値:C 61.16 H 8.89 N 14.38 実施例 ２ １−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロ
キシ−２−ピリミジニル〕−１−プロパノン 150mlのテトラヒドロフラン中における8.4g（28ミリ
モル）の4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒド
ロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンカ
ルボキサミドの溶液を氷中で冷却し、そしてジエチルエ
ーテル中における臭化エチルマグネシウムの3.0M溶液
（40ml,120ミリモル）を滴加した。混合物を氷中で２時
間撹拌し、次に室温でさらに16時間撹拌した。反応混合
物を再び氷中で冷却し、そして過剰のグリニヤール試薬
を50mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の滴加により分解
した。反応混合物を400mlの塩化アンモニウム溶液に加
え、酢酸エチルで数回抽出した。合一した有機層をブラ
インで洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、そして
蒸発させた。残留物をヘキサンから再結晶して5.0g（67
％）のエチルケトン生成物を得た。融点123℃〜125℃ 1H NMR（ジュウテリオクロロホルム）：δ1.22（t,3
H,CH3）,1.49（s,18H,t−Bu）,3.18（q,2H,CH2） 元素分析値（C15H24N2O2として） 計算値:C 68.15 H 9.15 N 10.60 実測値:C 67.93 H 8.95 N 10.47 実施例 ３ １−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロ
キシ−２−ピリミジニル〕−２−ブロモ−１−プロパノ
ン 30mlの酢酸エチル中における9.5g（43ミリモル）の微
粉砕した臭化銅（II）の懸濁液を加熱還流し、30mlのク
ロロホルム中における5.6g（21ミリモル）の１−〔4,6
−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２
−ピリミジニル〕−１−プロパノンの溶液を滴加した。
混合物を還流しながら２時間撹拌し、冷却し、新しい酢
酸エチルで希釈し、そして濾過した。濾液を５％重炭酸
ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次に乾燥
（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタ
ン中における0.20％メタノールで溶離する）により精製
して6.4g（88％）のブロモケトン生成物を得た。融点13
5℃〜136℃ 1H NMR（ジュウテリオクロロホルム）：δ1.50（s,18
H,t−Bu）,1.90（d,3H,CH3）,5.90（q,1H,CH） 元素分析値（C15H23BrN2O2として） 計算値:C 52.49 H 6.75 N 8.16 実測値:C 52.43 H 6.68 N 8.05 実施例 ４ ２−アジド−１−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル〕−１−プロパノ
ン 9.0mlの水中における1.2g（18ミリモル）のナトリウ
ムアジドの溶液を35mlのアセトン中における5.5g（16ミ
リモル）の１−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−
５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル〕−２−ブロモ−１
−プロパノンの溶液に滴加した。混合物を２時間撹拌
し、次に100mlの水に加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）
し、そして蒸発させて4.7g（96％）のそれ以上の合成に
適したアジド生成物を得た。融点91℃〜92℃ 1H NMR（ジュウテリオクロロホルム）：δ1.49（s,18
H,t−Bu）,1.60（d,3H,CH3）,5.24（q,1H,CH）,5.67
（幅広いs,1H,OH） 実施例５ ２−アミノ−１−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル〕−１−プロパン
モノ塩酸塩 0.80mlの濃塩酸を含有する15mlのメタノール中におけ
る4.7g（15.4ミリモル）の２−アジド−１−〔4.6−ビ
ス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピ
リミジニル〕−１−プロパノンの溶液を炭素上の５％パ
ラジウム触媒を用いて水素化した。還元の終了後、混合
物を濾過し、濾液を蒸発させて2.0g（41％）のそれ以上
の合成に適したアミン塩酸塩生成物を得た。融点193℃
〜195℃ 1H NMR（ジメチルスルホキシド−d6）：δ1.43（s,18
H,t−Bu）,1.55（d,3H,CH3）,5.03（m,1H,CH）,8.48
（幅広いs,3H,NH3 +）,9.41（幅広いs,1H,OH） 実施例 ６ 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−２−（２−ヒドロ
キシ−５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）−５
−ピリミジノール 80mlの無水エタノール中における1.0g（3.2ミリモ
ル）の２−アミノ−１−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエ
チル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル〕−１−プ
ロパンモノ塩酸塩および0.25ml（4.0ミリモル）の濃塩
酸の混合物に3.5mlの水中における0.41g（6.3ミリモ
ル）のシアン酸ナトリウムの溶液を滴加した。90分間撹
拌した後、沈殿物を濾過し、9:1の水：エタノール溶液
で洗浄して0.93g（97％）の粗製イミダゾール生成物を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ク
ロロホルム中における10％メタノールで溶離する）によ
り精製された試料は282℃〜284℃の融点を有した。
Isomura,S.Sakamoto,N.Ito,H.Homma,T.AbeおよびK.Kubo
のChem.Pharm.Bull.32:152（1984年）に記載されてい
る） 実施例 実施例 １ 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンカルボキサ
ミド 120mlのジクロロメタン中における8.4g（33ミリモ
ル）の4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロ
キシ−２−ピリミジンカルボン酸および0.50ml（0.47g,
6.5ミリモル）のN,N−ジメチルホルムアミドの混合物を
氷中で冷却し、18mlのジクロロメタン中における4.9ml
（7.1g,56ミリモル）の塩化オキサリルの溶液を滴加し
た。混合物を氷で冷却しながら２時間撹拌し、次に濾過
し蒸発させた。残留する粗製酸塩化物を85mlのジクロロ
メタン中に再溶解し、そして150mlのジクロロメタン中
における4.0g（41ミリモル）のN,O−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩および15ml（12.2g,123ミリモル）の
１−メチルピペリジンの氷冷混合物に滴加した。混合物
を室温で16時間撹拌し、次に0.4N塩酸、ブライン、５％
水性重炭酸ナトリウム、再びブラインで洗浄した。有機
層を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させ、そして
残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して6.4g（65
％）のアミド生成物を得た。融点140℃〜142℃ 1H NMR（ジメチルスルホキシド−d6）：δ1.40（s,18
H,t−Bu）,3.25（s,3H,NH3）,3.67（s,3H,OCH3）,8.43
（幅広いs,1H,OH） 元素分析値（C15H25N3O3として） 計算値:C 60.99 H 8.53 N 14.23 実測値:C 61.16 H 8.89 N 14.38 実施例 ２ １−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロ
キシ−２−ピリミジニル〕−１−プロパノン 150mlのテトラヒドロフラン中における8.4g（28ミリ
モル）の4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒド
ロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ピリミジンカ
ルボキサミドの溶液を氷中で冷却し、そしてジエチルエ
ーテル中における臭化エチルマグネシウムの3.0M溶液
（40ml,120ミリモル）を滴加した。混合物を氷中で２時
間撹拌し、次に室温でさらに16時間撹拌した。反応混合
物を再び氷中で冷却し、そして過剰のグリニヤール試薬
を50mlの飽和塩化アンモニウム水溶液の滴加により分解
した。反応混合物を400mlの塩化アンモニウム溶液に加
え、酢酸エチルで数回抽出した。合一した有機層をブラ
インで洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、そして
蒸発させた。残留物をヘキサンから再結晶して5.0g（67
％）のエチルケトン生成物を得た。融点123℃〜125℃ 1H NMR（ジュウテリオクロロホルム）：δ1.22（t,3
H,CH3）,1.49（s,18H,t−Bu）,3.18（q,2H,CH2） 元素分析値（C15H24N2O2として） 計算値:C 68.15 H 9.15 N 10.60 実測値:C 67.93 H 8.95 N 10.47 実施例 ３ １−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロ
キシ−２−ピリミジニル〕−２−ブロモ−１−プロパノ
ン 30mlの酢酸エチル中における9.5g（43ミリモル）の微
粉砕した臭化銅（II）の懸濁液を加熱還流し、30mlのク
ロロホルム中における5.6g（21ミリモル）の１−〔4,6
−ビス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２
−ピリミジニル〕−１−プロパノンの溶液を滴加した。
混合物を還流しながら２時間撹拌し、冷却し、新しい酢
酸エチルで希釈し、そして濾過した。濾液を５％重炭酸
ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次に乾燥
（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタ
ン中における0.20％メタノールで溶離する）により精製
して6.4g（88％）のブロモケトン生成物を得た。融点13
5℃〜136℃ 1H NMR（ジュウテリオクロロホルム）：δ1.50（s,18
H,t−Bu）,1.90（d,3H,CH3）,5.90（q,1H,CH） 元素分析値（C15H23BrN2O2として） 計算値:C 52.49 H 6.75 N 8.16 実測値:C 52.43 H 6.68 N 8.05 実施例 ４ ２−アジド−１−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル〕−１−プロパノ
ン 9.0mlの水中における1.2g（18ミリモル）のナトリウ
ムアジドの溶液を35mlのアセトン中における5.5g（16ミ
リモル）の１−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−
５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル〕−２−ブロモ−１
−プロパノンの溶液に滴加した。混合物を２時間撹拌
し、次に100mlの水に加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）
し、そして蒸発させて4.7g（96％）のそれ以上の合成に
適したアジド生成物を得た。融点91℃〜92℃ 1H NMR（ジュウテリオクロロホルム）：δ1.49（s,18
H,t−Bu）,1.60（d,3H,CH3）,5.24（q,1H,CH）,5.67
（幅広いs,1H,OH） 実施例５ ２−アミノ−１−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル〕−１−プロパン
モノ塩酸塩 0.80mlの濃塩酸を含有する15mlのメタノール中におけ
る4.7g（15.4ミリモル）の２−アジド−１−〔4.6−ビ
ス（1,1−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシ−２−ピ
リミジニル〕−１−プロパノンの溶液を炭素上の５％パ
ラジウム触媒を用いて水素化した。還元の終了後、混合
物を濾過し、濾液を蒸発させて2.0g（41％）のそれ以上
の合成に適したアミン塩酸塩生成物を得た。融点193℃
〜195℃ 1H NMR（ジメチルスルホキシド−d6）：δ1.43（s,18
H,t−Bu）,1.55（d,3H,CH3）,5.03（m,1H,CH）,8.48
（幅広いs,3H,NH3 +）,9.41（幅広いs,1H,OH） 実施例 ６ 4,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−２−（２−ヒドロ
キシ−５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）−５
−ピリミジノール 80mlの無水エタノール中における1.0g（3.2ミリモ
ル）の２−アミノ−１−〔4,6−ビス（1,1−ジメチルエ
チル）−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル〕−１−プ
ロパンモノ塩酸塩および0.25ml（4.0ミリモル）の濃塩
酸の混合物に3.5mlの水中における0.41g（6.3ミリモ
ル）のシアン酸ナトリウムの溶液を滴加した。90分間撹
拌した後、沈殿物を濾過し、9:1の水：エタノール溶液
で洗浄して0.93g（97％）の粗製イミダゾール生成物を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ク
ロロホルム中における10％メタノールで溶離する）によ
り精製された試料は282℃〜284℃の融点を有した。
1H NMR（ジュウテリオクロロホルム）：δ1.44（s,18
H,t−Bu）,2.50（s,3H,CH3）,6.48（幅広いs,1H,ピリミ
ジンOH）,8.18（幅広いs,1H,イミダゾールOH）,10.17
（幅広いs,1H,NH） 元素分析値（C16H24N4O2として） 計算値:C 63.13 H 7.95 N 18.41 実測値:C 62.81 H 7.82 N 18.08
H,t−Bu）,2.50（s,3H,CH3）,6.48（幅広いs,1H,ピリミ
ジンOH）,8.18（幅広いs,1H,イミダゾールOH）,10.17
（幅広いs,1H,NH） 元素分析値（C16H24N4O2として） 計算値:C 63.13 H 7.95 N 18.41 実測値:C 62.81 H 7.82 N 18.08
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウナングスト，ポール・チヤールズ アメリカ合衆国ミシガン州 48105．ア ンアーバー．ミドルトンドライブ3659 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/04 C07D 413/04 C07D 417/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】式Ｉ 〔式中、ＸはNH、ＳまたはＯであり;R1およびR2はそれ
ぞれ独立して水素または低級アルキルであり;R3は水
素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、NR5R
6（ここでR5およびR6はそれぞれ独立して水素または低
級アルキルである）、OR7またはＳ（Ｏ）nR7（ここでR7
は水素、低級アルキルまたはフェニルであり;nは０、１
または２である）であり；そしてR4はフェニル、置換フ
ェニル、NR5R6、OR7またはＳ（Ｏ）nR7（ここでR5、R6
およびR7は上記で定義された通りである）である〕の化
合物、あるいはその医薬上許容しうる塩または水和物。 - 【請求項２】５−リポキシゲナーゼおよびシクロオキシ
ゲナーゼの両方の阻害が有利に利用する症状を治療する
のに有効な量の請求項１記載の化合物および医薬上許容
しうる担体を含有する、このような症状を治療するため
の医薬組成物。 - 【請求項３】５−リポキシゲナーゼの阻害が有利に作用
する症状を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合
物および医薬上許容しうる担体を含有する、このような
症状を治療するための医薬組成物。 - 【請求項４】シクロオキシゲナーゼの阻害が有利に作用
する症状を治療するのに有効な量の請求項１記載の化合
物および医薬上許容しうる担体を含有する、このような
症状を治療するための医薬組成物。 - 【請求項５】炎症を抑制するのに有効な量の請求項１記
載の化合物および医薬上許容しうる担体を含有する、炎
症を治療するための医薬組成物。 - 【請求項６】重量比が1000:1〜1:1000の範囲の量で請求
項１記載の化合物および非ステロイド系炎症抑制剤を含
有する、炎症を治療するための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/924,212 US5240929A (en) | 1992-08-03 | 1992-08-03 | 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| US924,212 | 1992-08-03 | ||
| PCT/US1993/007034 WO1994003448A1 (en) | 1992-08-03 | 1993-07-27 | 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08500101A JPH08500101A (ja) | 1996-01-09 |
| JP3223190B2 true JP3223190B2 (ja) | 2001-10-29 |
Family
ID=25449891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50538494A Expired - Fee Related JP3223190B2 (ja) | 1992-08-03 | 1993-07-27 | 炎症抑制剤として有用な２−複素環−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン類 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5240929A (ja) |
| EP (1) | EP0652874B1 (ja) |
| JP (1) | JP3223190B2 (ja) |
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