DE69333285T2

DE69333285T2 - 2-heterozyklisch-5-hydroxy-1,3-pyrimidinen verwendbar als entzündungswidrigesmittel

Info

Publication number: DE69333285T2
Application number: DE69333285T
Authority: DE
Inventors: Thomas David CONNOR; Rose Catherine KOSTLAN; Charles Paul UNANGST
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1993-07-27
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2013-07-28
Also published as: US5312821A; PT652874E; CA2139731C; ATE253571T1; DK0652874T3; ES2206460T3; KR950702554A; US5240929A; EP0652874A1; KR100275428B1; AU672619B2; EP0652874B1; JPH08500101A; CA2139731A1; JP3223190B2; AU4787093A; WO1994003448A1; DE69333285D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die 2-Heterocyclus-5-hydroxy-1,3-pyrimidine und pharmazeutisch akzeptable Säureadditions- oder Basesalze derselben sind, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Verwendung derselben. Insbesondere betrifft die Erfindung 2-Thiazol-, 2-Oxazol- oder 2-Imidazol-5-hydroxy-1,3-pyrimidine. Die Verbindungen der Erfindung besitzen Wirksamkeit als Inhibitoren von 5-Lipoxygenase und/oder Cyclooxygenase, wodurch die Behandlung von Erkrankungen, die durch eine derartige Hemmung in vorteilhafter Weise beeinflusst werden, beispielsweise rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, andere entzündliche Erkrankungen, Schmerzen, Fieber, Psoriasis, allergische Erkrankungen, Asthma, entzündliche Darmerkrankung, GI-Ulcera, kardiovaskuläre Erkrankungen einschließlich von ischämischer Herzerkrankung und Atherosklerose, und eine ischämieinduzierte Zellschädigung, insbesondere durch einen Schlaganfall verursachte Hirnschädigung, ermöglicht wird. Sie können auch topisch zur Behandlung von Akne, Sonnenbrand, Psoriasis und Ekzemen verwendet werden. Ebenfalls umfasst werden Leukotrien-vermittelte Lungen-, Magen-Darm-, entzündliche, dermatologische und kardiovaskuläre Erkrankungen. Die offenbarten Verbindungen besitzen auch eine potentielle Verwendbarkeit als Antioxidationsmittel und als Inhibitoren von LDL in Makrophagen. Jedoch ist insgesamt die bevorzugte Verwendung die Behandlung entzündlicher Erkrankungen. Daher ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung oder ein Verfahren zur Herstellung einer pharma zeutischen Zusammensetzung zur Verwendung der Behandlung der angegebenen Erkrankungen.
Es ist bekannt, dass 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzol, das mit Thiazolen, Oxazolen und Imidazolen substituiert ist, entzündungshemmende Aktivität bietet, US-Patent 4 636 516. 2-substituierte 5-Hydroxy-1,3-pyrimidine als entzündungshemmende Mittel werden ebenfalls als gleichzeitig anhängige US-Anmeldungen mit den Aktenzeichen 07/648 115 vom 31. Januar 1991 und 07/756 400 vom 9. September 1991 beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat derselben, worin
X NH bedeutet;
R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten;
R₃ Wasserstoff,
C₁-C₆-Alkyl,
NR₅R₆, worin R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl sind,
OR₇, worin R₇ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl ist,
Phenyl,
substituiertes Phenyl, wobei das Phenyl substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, die ausgewählt sind aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Thioalkoxy, C₁-C₆-Alkanoyloxy, C₁-C₆-Carboalkoxy, Hydroxymethyl oder NR₅R₆, worin R₅ und R₆ die obige Bedeutung besitzen,
Nitro,
Trifluormethyl oder
Halogen, das aus Fluor, Chlor oder Brom ausgewählt ist, bedeutet;
R₄ Phenyl oder
substituiertes Phenyl, worin substituiertes Phenyl wie oben für R₃ definiert ist,
NR₅R₆, worin R₅ und R₆ wie oben definiert sind,
OR₇, worin R₇ wie oben definiert ist,
bedeutet.
Die vorliegende Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, die in vorteilhafter Weise durch die Hemmung von 5-Lipoxygenase und/oder Cyclooxygenase beeinflusst werden, die eine zur Behandlung der Erkrankung wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und des pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions- oder Basesalzes derselben zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Die Erkrankung soll beispielsweise eine wie im vorhergehenden angeführte Erkrankung, die in vorteilhafter Weise durch eine derartige Hemmung von 5-Lipoxygenase und/oder Cyclooxygenase beeinflusst wird, vorzugsweise Arthritis oder andere entzündliche Erkrankungen, allergische Erkrankungen, Schmerzen, Fieber und Psoriasis, jedoch vorzugsweise entzündliche Störungen oder Erkrankungen umfassen.
Die vorliegende Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung einer wie im vorhergehenden angegebenen Erkrankung bei einem daran leidenden Säugetier einschließlich des Menschen mit einer Verbindung der Formel I oder des pharmazeutisch akzeptablen Säureadditions- oder Basesalzes derselben in Einheitsdosisform. Durch die Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung der Verwendung jeder dieser Verbindungen der Formel I oder eines Salzes derselben zur Herstellung eines medizinischen therapeutischen Mittels.
Die pharmazeutische Zusammensetzung oder die Verwendung der Verbindung oder eines Salzes der Formel I soll eine als prophylaktisch angesehene Behandlung entsprechend den im vorhergehenden genannten Störungen umfassen.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R₂ tert.-Butyl sind und R₄ OH ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Bei den Verbindungen der Formel (I) ist "C₁-C₆-Alkyl" eine Alkylgruppe mit einem bis sechs Kohlenstoffen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und dergleichen, und die Isomere derselben.
Die Verbindungen der Erfindung können geometrische Isomere enthalten. Daher umfasst die Erfindung die einzelnen Isomere und Gemische derselben. Die einzelnen Isomere können nach einschlägig bekannten Verfahren hergestellt oder isoliert werden.
Ein Fachmann üblicher Erfahrung erkennt, dass eine tautomere Form ausgewählter Verbindungen der Formel I innerhalb der vorliegenden Erfindung liegt.
Entsprechende Verbindungen der Formel I sind in der Form der freien Base, in der Form von Basesalzen, falls möglich, und in der Form von Säureadditionssalzen verwendbar. Die drei Formen liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung. In der Praxis betrifft die Verwendung der Salzform die Verwendung der Baseform. Pharmazeutisch akzeptable Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung können solche sein, die von Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, und organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, abgeleitet sind, wobei das Hydrochlorid, Sulfonat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und dergleichen jeweils gebildet wird, oder solche sein, die von Basen, wie geeigneten organischen und anorganischen Basen, abgeleitet sind. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Baseadditionssalze mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen organische Basen, die nicht-toxisch und zur Bildung derartiger Salze stark genug sind. Diese organischen Basen bilden eine Klasse, deren Grenzen einem Fachmann ohne weiteres klar sind. Nur zum Zwecke der Erläuterung kann die Klasse beispielsweise Mono-, Di- und Trialkylamine, wie Methylamin, Dimethylamin und Triethylamin; Mono-, Di- oder Trihydroxyalkylamine, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin; Aminosäuren, wie Arginin und Lysin; Guanidin; Cholin; N-Methylglucosamin; N-Methylglucamin; L-Glutamin; N-Methylpiperazin; Morpholin; Ethylendiamin; N-Benzylphenethylamin; Tris(hydroxymethyl)aminomethan; und dergleichen umfassen (s. beispielsweise "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66(1): 1–19 (1977)). Salze von anorganischen Basen umfassen Natrium, Kalium, Calcium oder dergleichen.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen werden entweder durch Auflösen der freien Base oder Säure der Verbindung I in einer wässrigen oder wässrigen Alkohollösung oder anderen geeigneten Lösemitteln, die die entsprechende Säure oder Base enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Reaktion der freien Base der Verbindung I mit einer Säure sowie Reaktion der Verbindung I mit einer sauren Gruppe an derselben mit einer Base derart, dass die Reaktionen in einem organischen Lösemittel erfolgen, wobei sich das Salz in diesem Fall direkt abtrennt oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann, hergestellt. Salze können auch durch Zugeben der Base zu einer wässrigen Alkohollösung eines anderen Salzes hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können geometrische oder optische Isomere enthalten. Daher umfasst die Erfindung die einzelnen Isomere und Gemische derselben. Die einzelnen Isomere können durch einschlägig bekannte Verfahren hergestellt oder isoliert werden.
Die Verbindungen der Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, insbesondere beispielsweise in der Seitenkette der Verbindungen der Formel I enthalten. Daher umfasst die Erfindung individuelle Enantiomere, das reine S-, das reine R-Isomer oder Gemische derselben. Die individuellen Enantiomere können nach einschlägig bekannten Verfahren hergestellt oder isoliert werden. In ähnlicher Weise werden Diastereomere, falls möglich, in der Erfindung sowohl als die individuellen oder Gemische derselben umfasst.
Hydrate von Verbindungen der Formel I sind, falls möglich, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung und sie werden nach einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannten Verfahren hergestellt oder isoliert.
Um zu bestimmen, wann ein Lipoxygenase-, Cyclooxygenase- oder zweifacher Lipoxygenase/Cyclooxygenase-Inhibitor indiziert ist, natürlich unter anderem, muss die spezielle in Frage stehende Störung und deren Schwere sowie das Alter, Geschlecht, Gewicht und dergleichen des zu behandelnden Patienten in Erwägung gezogen werden und diese Bestimmung liegt in der Kenntnis des betreuenden Arztes.
Zur medizinischen Verwendung variiert die zum Erreichen einer therapeutischen Wirkung erforderliche Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben natürlich sowohl mit der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Säugetier als auch der speziellen betreffenden Störung oder Erkrankung. Eine geeignete Dosis einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes derselben für ein Säugetier, das an einer derartigen, wie im vorhergehenden beschriebenen Störung leidet oder wahrscheinlich leidet, beträgt 0,1 μg–500 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht. Im Falle einer systemischen Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,5–500 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht, die bevorzugte Dosis 0,5–50 mg/kg Körpergewicht eines Säugetiers, die zwei- oder dreimal täglich verabreicht wird, sein. Im Falle einer topischen Verabreichung, beispielsweise auf die Haut oder am Auge, kann eine geeignete Dosis im Bereich von 0,1 ng–100 μg der Verbindung pro kg, typischerweise etwa 0,1 μg/kg sein.
Im Falle einer oralen Dosisgabe zur Behandlung oder Prophylaxe von Arthritis oder Entzündung im allgemeinen kann auf jeden Fall eine geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch akzeptablen Salzes derselben wie im vorhergehenden Absatz spezifiziert sein, jedoch beträgt sie zweckmäßigerweise 1 mg bis 10 mg der Verbindung pro kg, wobei die bevorzugte Dosisgabe 1 mg bis 5 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers, beispielsweise 1 bis 2 mg/kg ist.
Es ist klar, dass ein Arzt oder Tierarzt üblicher Erfahrung ohne weiteres die zum Verhindern oder Stoppen des Fortschreitens der Erkrankung, für die die Verbindung verabreicht wird, wirksame Menge bestimmt und vorschreibt. Bei diesem Vorgehen kann der Arzt oder Tierarzt zunächst relativ niedrige Dosen verwenden und anschließend die Dosis bis zum Erreichen eines maximalen Ansprechens erhöhen.
Es ist zwar möglich, einen Wirkstoff alleine zu verabreichen, doch wird er vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditions- oder Basesalz derselben und einen pharmakologisch akzeptablen Träger derselben umfasst, präsentiert. Derartige Formulierungen bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung sowohl für veterinärmedizinische als auch für humanmedizinische Zwecke umfassen einen Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger hierfür und optional ein anderes therapeutisches Mittel bzw, andere therapeutische Mittel. Der Träger bzw. die Träger müssen in dem Sinne "akzeptabel" sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen kompatibel und für den Empfänger derselben nicht schädlich sind.
Die Formulierungen umfassen Formulierungen in einer zur oralen, pulmonalen, ophthalmischen, rektalen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), intraartikulären, topischen, nasalen oder bukkalen Verabreichung geeigneten Form. Derartige Formulierungen sollen einschlägig bekannte Langzeitformulierungen umfassen.
Die Formulierungen können üblicherweise in Einheitsdosisform präsentiert werden und nach einem auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren können die Stufe des In-Verbindung-Bringens des Wirkstoffs mit dem Träger, der ein oder mehrere Zusatzbestandteile bildet, umfassen. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichförmiges und intensives In-Verbindung-Bringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder einem feinzerteilten festen Träger oder beiden und dann bei Bedarf Formen des Produkts zur gewünschten Formulierung hergestellt.
Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in Form von diskreten Einheiten, wie Kapseln, Kachets, Tabletten oder Pastillen, die jeweils eine vorgegebene Menge des Wirkstoffs enthalten; in Form eines Pulvers oder von Granulaten; in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder nichtwässrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion sein. Der Wirkstoff kann auch in Form eines Bolus, eines Electuariums oder einer Paste sein.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Inhibitoren des 5-Lipoxygenaseenzyms, von Cyclooxygenase oder bei der Behandlung betreffender Erkrankungen oder Störungen kann durch deren Wirksamkeit in verschiedenen Standardtestverfahren aufgezeigt werden. Eine Beschreibung der einzelnen Verfahren folgt.
ARBL/ARBC-Gesamtzellen-5-Lipoxygenase- und Cyclooxygenase-Tests
Materialien
Die Ratten-basophile-Leukämiezelllinie (RBL-1) wurde von der American Type Culture Collection (Rockville, MD) erhalten.
Radioimmunassay (RIA) kits von LTB₄ und PGF_2α wurden von Amersham (Arlington Heights, IL) bzw. Seragen (Boston, MA) erhalten.
Alle Gewebekulturmedien wurden von GIBCO (Grand Island, NY) erhalten.
Verfahren
RBL-1-Zellen werden in Suspensionskultur in Eagle Minimum Essential Medium, das mit 12% Rinderfötusserum ergänzt ist, bei 37°C in einem mit Luft-5% Kohlendioxid versorgtem Inkubator gezüchtet. Die Zellen werden durch Zentrifugation geerntet. Sie werden mit kalter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (pH-Wert 7,4 (PBS; NaCl, 7,1 g; NaHPO, 1,15 g; KHPO, 0,2 g; und KCl, 0,2 g/l) gewaschen. Die Zellen werden schließlich in PBS, das 1,0 mM Calcium mit einer Dichte von 2 × 10 Zellen/ml enthält, suspendiert. Die Zellen werden mit und ohne Testmittel (in DMSO) (1 DMSO ist ohne Wirkung auf den Arachidonsäurestoffwechsel) 10 min lang bei Raumtemperatur inkubiert. Calciumionophor A23187 (5 μM) wird zugegeben und die Zellen werden 7 min lang bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wird durch Abschrekken der Röhrchen auf Eis während 10 min gestoppt. Die Zellen werden durch Zentrifugation abgetrennt und der Überstand wird bei –20°C gelagert. Aliquote Teile (100 μl) werden unter Verwendung eines Radioimmunassaykits gemäß den Angaben des Lieferanten auf LTB₄ und PGF_2α analysiert.
Die von diesem Gesamtzelltest erhaltenen biochemischen Daten können als IC₅₀-Werte angegeben werden, die als die Menge der Testverbindung, die eine 50%ige Hemmung der LTB₄- oder PGF_2α-Bildung bewirkt, berechnet werden. Die folgende Tabelle gibt Beispiele für die Daten der vorliegenden Erfindung.
BIOLOGISCHE ERGEBNISSE
Zusätzlich zu den Verbindungen der Formel I können die pharmazeutischen Zusammensetzungen auch andere Wirkstoffe, wie Cyclooxygenaseinhibitoren, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), periphere analgetische Mittel, wie Zomepirac, Diflunisal und dergleichen, enthalten. Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I zum zweiten Wirkstoff kann variiert werden und hängt von der wirksamen Dosis jedes Wirkstoffs ab. Im allgemeinen wird eine wirksame Dosis jedes einzelnen verwendet. Daher liegt beispielsweise, wenn eine Verbindung der Formel I mit einem NSAID kombiniert wird, das Gewichtsverhältnis der Verbindung der Formel I zum NSAID im allgemeinen im Bereich von etwa 1000 : 1 bis etwa 1 : 1000, vorzugsweise etwa 200 : 1 bis etwa 1 : 200. Kombinationen einer Verbindung der Formel I und anderer Wirkstoffe liegen im allgemeinen auch innerhalb des genannten Bereichs, doch sollte in jedem Fall eine wirksame Dosis jedes Wirkstoffs verwendet werden.
Kombinationen einer Verbindung der Formel I und anderer Wirkstoffe liegen im allgemeinen in den genannten Verhältnissen.
NSAIDs können zu fünf Gruppen charakterisiert werden:

(1) die Propionsäurederivate,
(2) die Essigsäurederivate,
(3) die Fenamsäurederivate,
(4) die Biphenylcarbonsäurederivate, und
(5) die Oxicame

Die Propionsäurederivate, die verwendet werden können, umfassen: Ibuprofen, Ibuprofenaluminium, Indoprofen, Ketoprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofen, Fluprofen und Bucloxinsäure. Strukturell verwandte Propionsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfasst werden.
Daher sind die hier definierten "Propionsäurederivate" nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel mit einer freien -CH(CH₃)COOH- oder -CH₂CH₂COOH-Gruppe (die optional in Form einer pharmazeutisch akzeptablen Salzgruppe, beispielsweise -CH(CH₃)COO^–Na⁺ oder -CH₂CH₂COO^–Na⁺ sein kann), die typischerweise direkt oder über eine Carbonylfunktion an ein Ringsystem, vorzugsweise ein aromatisches Ringsystem gebunden ist.
Die Essigsäurederivate, die verwendet werden können, umfassen: Indomethacin, das ein bevorzugtes NSAID ist, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Diclofenac, Fenclofenac, Alclofenac, Ibufenac, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acemetacin, Fentiazac, Clidanac, Oxpinac und Fenclozicsäure. Strukturell verwandte Essigsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfasst werden.
Daher sind die hier definierten "Essigsäurederivate" nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel mit einer freien -CH₂COOH-Gruppe (die optional in Form einer pharmazeutisch akzeptablen Salzgruppe, beispielsweise -CH₂COO^–Na⁺ sein kann), die typischerweise direkt an ein Ringsystem, vorzugsweise ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem gebunden sein kann.
Die Fenamsäurederivate, die verwendet werden können, umfassen: Mefenamsäure, Meclofenamsäure, Flufenamsäure, Niflumsäure und Tolfenaminsäure. Strukturell verwandte Fenamsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfasst werden.
Die hier definierten "Fenamsäurederivate" sind nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die die Grundstruktur:
die eine Vielzahl von Substituenten tragen kann und in der die freie -COOH-Gruppe in der Form einer pharmazeutisch akzeptablen Salzgruppe, beispielsweise -COO^–Na⁺, sein kann, enthalten.
Die Biphenylcarbonsäurederivate, die verwendet werden können, umfassen: Diflunisal und Flufenisal. Strukturell verwandte Biphenylcarbonsäurederivate mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfasst werden.
Daher sind die hier definierten "Biphenylcarbonsäurederivate" nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die die Grundstruktur:
die eine Vielzahl von Substituenten tragen kann und in der die freie -COOH-Gruppe in Form einer pharmazeutisch akzep tablen Salzgruppe, beispielsweise -COO^–Na⁺, sein kann, enthalten.
Die Oxicame, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen: Piroxicam, Sudoxicam, Isoxicam und 4-Hydroxyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-4-(N-phenyl)-carboxamid. Strukturell verwandte Oxicame mit ähnlichen analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sollen ebenfalls von dieser Gruppe umfasst werden.
Daher sind die hier definierten "Oxicame" nichtnarkotische Analgetika/nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, die die allgemeine Formel:
worin R ein Aryl- oder Heteroarylringsystem ist, aufweisen.
Die folgenden NSAIDs können ebenfalls verwendet werden: Acemetacin, Alminoprofen, Amfenacnatrium, Aminoprofen, Anitrazafen, Antrafenin, Auranofin, Bendazaclysinat, Benzydamin, Beprozin, Properamol, Bufezolac, Carprofen, Cinmetacin, Ciproquazon, Clidanac, Cloximat, Dazidamin, Deboxamet, Delmetacin, Detomidin, Dexindoprofen, Diacerein, Difisalamin, Difenpyramid, Emorfazon, Enfenamsäure, Enolicam, Epirizol, Etersalat, Etodolac, Etofenamat, Fanetizolmesylat, Fenclofenac, Fenclorac, Fendosal, Fenflumizol, Fentiazac, Feprazon, Floctafenin, Flunixin, Flunoxaprofen, Fluproquazon, Fopirtolin, Fosfosal, Furcloprofen, Furofenac, Glucametacin, Guaimesal, Ibuproxam, Isofezolac, Isonixim, Isoprofen, Isoxepac, Isoxicam, Lefetamin-HCl, Leflunomid, Lofemizol, Lonazolaccalcium, Lotifazol, Loxoprofen, Lysin, Clonixinat, Meclofenamatnatrium, Meseclazon, Microprofen, Nabumeton, Nictindol, Nimesulid, Orpanoxin, Oxametacin, Oxapadol, Oxaprozin, Perisoxalcitrat, Pimeprofen, Pimetacin, Piproxen, Pirazolac, Pirfenidon, Pirprofen, Pranoprofen, Proglumetacinmaleat, Proquazon, Pyridoxiprofen, Sudoxicam, Suprofen, Talmetacin, Talniflumat, Tenoxicam, Thiazolinobutazon, Thielavin B, Tiaprofensäure, Tiaramid- HCl, Tiflamizon, Timegadin, Tioxaprofen, Tolfenamsäure, Tolpadol, Tryptamid, Ufenamat und Zidometacin.
Schließlich umfassen NSAIDs, die ebenfalls verwendet werden können, die Salicylate, insbesondere Aspirin, und die Phenylbutazone und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel I umfassen, können auch als zweiten Wirkstoff Antihistaminika, wie Benadryl, Dramamin, Histadyl, Phenergan und dergleichen enthalten. Alternativ können sie Prostaglandinantagonisten, wie die in der europäischen Patentanmeldung 11 067 offenbarten, oder Thromboxanantagonisten, wie die in US 4 237 160 offenbarten, umfassen. Sie können auch Histidindecarboxylaseinhibitoren, wie α-Fluormethylhistidin, das in US 4 325 961 beschrieben ist, enthalten. Die Verbindungen der Formel I können auch in vorteilhafter Weise mit einem H₁- oder H₂-Rezeptorantagonisten, beispielsweise Cimetidin, Ranitidin, Terfenadin, Famotidin, Temelastin, Acrivastin, Loratadin, Cetrizin, Tazifyllin, Azelastin, Aminothiadiazolen, die in EP 81102976.8 offenbart sind, und ähnlichen Verbindungen, wie den in den US-Patenten Nr. 4 283 408, 4 362 736, 4 394 508 und der europäischen Patentanmeldung Nr. 40 696 offenbarten Verbindungen, kombiniert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch einen K⁺/H⁺-ATPase-Inhibitor, wie Omeprazol, der in US-Patent 4 255 431 offenbart ist, und dergleichen enthalten. Jede der im obigen Absatz angegebenen Literaturstellen ist hier als Bezug aufgenommen.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze werden im allgemeinen durch die folgenden Verfahren hergestellt und diese bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Zunächst können die Verbindungen der Formel I durch Reaktion einer α-Halogencarbonylverbindung 1 mit einem Harnstoff-, Thioharnstoff-, Amidin-, Amid-, Thioamid- oder Amidothiocarbonsäurederivat 2 hergestellt werden.
umfasst.
Die Reaktion erfolgt in einem Alkohol, in Aceton, Chloroform oder einem anderen geeigneten Lösemittel bei 25 °C bis 150°C während 1 bis 24 h.
Ein zweites Verfahren ist die Reaktion einer α-Aminocarbonylverbindung 3 mit einer Isocyansäure, einer Isothiocyansäure oder einem Niederalkylderivat oder einem Alkalimetallsalz einer Isocyan- oder Isothiocyansäure 4:
Diese Reaktion erfolgt in einem Alkohol, wässrigen Alkohol oder Pyridin mit oder ohne zugesetzter anorganischer Säure bei 25°C bis 150°C während 1 bis 24 h.
Ein drittes Verfahren insbesondere zur Synthese von Thiazolen der Formel I, worin R₄ OH ist, umfasst die Reaktion einer α-Thiocarbonsäure der Formel
worin R₃ wie im vorhergehenden definiert ist, mit einer Verbindung der Formel
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind.
Alternativ kann ein α-Bromcarbonsäuremethylester mit einem 5-Hyroxy-4,6-substituierten-pyrimidin-2-thioamid umgesetzt werden. Diese Reaktionen erfolgen bei einer Temperatur von 0°C bis 110°C in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, in einem Lösemittel, wie Toluol.
Schließlich können Thiazole der Formel I, worin R₄ OH ist, auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel
worin R₁ und R₂ wie oben definiert sind, mit einem Thioamid
worin R₃ wie oben definiert ist, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von 0°C bis 110°C in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, in einem Lösemittel, wie Toluol.
Unter bestimmen Umständen, die im folgenden diskutiert sind, ist es notwendig, das phenolische OH des Pyrimidinrings in verschiedenen angegebenen Zwischenprodukten durch die Gruppe Q in der folgenden Formel
worin Q eine geeignete Sauerstoffschutzgruppe, vorzugsweise Methoxyethoxymethyl (MEM) ist, zu schützen.
Die MEM-Gruppe wird später unter Verwendung von

1) Lewis-Säuren, wie ZnBr₂, in halogenierten Lösemitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlormethan, bei 0–60°C,
2) anorganischen Säuren, wie HCl, HBr oder HNO₃, in Lösemitteln, wie Wasser, Alkanolen, Tetrahydrofuran, Dialkylethern, Dioxan, Glyme, Diglyme bei 0–60°C oder
3) organischen Säuren, wie Essigsäure, in den bei 1) und 2) beschriebenen Lösemitteln bei 0–60°C entfernt.

Das Einführen und die Entfernung derartiger geeigneter Sauerstoffschutzgruppen sind auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt; s. beispielsweise "Protective Groups in Organic Chemistry", J. F. W. McOmie, Hrsg., (New York, 1973), S. 43ff, 95ff, J. F. W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Band 3, 159–190 (1963); J. F. W. McOmie, Chem. & Ind., 603 (1979) und T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley (New York) 1981, Kap. 2, 3 und 7.
Beispiele für geeignete Sauerstoffschutzgruppen sind Benzyl, Trialkylsilyl, Ethoxyethyl, Methoxyethoxymethyl, Methoxymethyl, Trialkylsilylethyl und dergleichen.
In dem hier zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren sind die Erfordernisse für Schutzgruppen einem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie im allgemeinen klar, und daher wird die Verwendung geeigneter Schutzgruppen durch die Verfahren der hier angegebenen Reaktionsschemata zwangsläufig impliziert, obwohl derartige Gruppen nicht ausdrücklich angegeben sind.
Die Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung werden, wie im folgenden angegeben, und – hier wiederholt angegeben – nach den gleichzeitig anhängigen US-Anmeldungen mit den Aktenzeichen PCT/US 92/00442, 07/648 115 vom 31. Januar 1991 und 07/756 400 vom 9. September 1991, die hier als Bezug aufgenommen sind, hergestellt.
Die Verbindung der Formel 3' im folgenden Reaktionsschema 1 wird aus dem bekannten Halogenketon 2' (C. W. Shoppee und D. Stevensonm, J. Chem. Soc. Perkin I, S. 3015, 1972) durch Reaktion mit einem Essigsäuresalz, wie Natrium- oder Kaliumacetat, in einem Lösemittel, wie DMSO bei einer Reaktionstemperatur von 18°C bis 60°C, oder einem Lösemittel, wie Essigsäure unter Erhitzen unter Rückflusskühlung hergestellt. Das Acetoxydiketon 3' wird in das Oxazol 4' durch Behandlung mit einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid oder vorzugsweise Ammoniumacetat, in einem Lösemittel, wie Essigsäure unter Erhitzen unter Rückflusskühlung während 1 bis 16 h oder in einem Lösemittel, wie Formamid bei 100–200°C während 1 bis 6 h umgewandelt. Alternativ wird 2' in 4' direkt durch Behandlung mit Acetamid oder Ammoniumacetat in einem Lösemittel, wie Essigsäure, unter Erhitzen unter Rückflusskühlung umgewandelt. Das Oxazol 4' wird in das Pyrimidin 5' durch Behandlung mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz bei erhöhter Temperatur umgewandelt. Vorzugsweise wird 4' mit konzentriertem Ammoniumhydroxid bei 150–190°C in einem Druckreaktionsgefäß während 6 bis 72 h umgesetzt. 5' wird auch durch Reaktion von 3' mit einem Ammoniumsalz, wie NH₄Cl oder NH₄OAc, in einem Lösemittel, wie Formamid, bei einer Temperatur von 180–200°C über einen längeren Zeitraum, wie über Nacht bis zu 1 Woche, hergestellt.
REAKTIONSSCHEMA 1
Reaktionsschema 2 zeigt die Herstellung des Ausgangsmaterials ausgehend von der Verbindung der Formel 5' von der in Reaktionsschema 1 angegebenen Herstellung.
REAKTIONSSCHEMA 2
Details der obigen Umwandlung sind in PCT/US 92/00442 beschrieben.
Zum Zwecke der speziellen Erläuterung zeigt das folgende Reaktionsschema die Herstellung einer repräsentativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Pyrimidincarbonsäure 5 (die in PCT/US 92/00442 beschrieben ist) wurde über das Säurechlorid 6 in das N-Methoxy-N-methylamid 7 umgewandelt. Die Reaktion des Amids 7 mit einem Ethyl-Grignard-Reagens ergab das Ethylketon 8 (allgemeines Verfahren von S. Nahn und S. M. Weinreb, Tetrahedron Letters 22: 3815 (1981); ersatzweise können andere Verfahren der Umwandlung von Carbonsäuren in Ketone verwendet werden). Die Bromierung von 8 mit Kupfer(I)-bromid (Br₂ kann ebenfalls verwendet werden) ergab das α-Bromketon 9, und die Behandlung von 9 mit Natriumazid ergab das α-Azidoketon 10. Die katalytische Reduktion des Azids ergab das α-Aminoketon 11, und die Reaktion von 11 mit Natriumcyanat ergab das Endprodukt 12.
(Dieses Verfahren in der Di-tert.-butylphenol-Reihe ist bei Y. Isomura, S. Sakamoto, N. Ito, H. Homma, T. Abe und K. Kubo, Chem. Pharm. Bull. 32: 152 (1984) beschrieben).
Beispiel 1
4,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-N-methoxy-N-methyl-2-pyrimidincarboxamid
Ein Gemisch von 8,4 g (33 mmol) 4,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-2-pyrimidincarbonsäure und 0,50 ml (0,47 g, 6,5 mmol) N,N-Dimethylformamid in 120 ml Dichlormethan wurde in Eis gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 4,9 ml (7,1 g, 56 mmol) Oxalylchlorid in 18 ml Dichlormethan behandelt. Das Gemisch wurde 2 h unter Eiskühlung gerührt, anschließend filtriert und eingedampft. Das verbliebene rohe Säurechlorid wurde in 85 ml Dichlormethan erneut gelöst und tropfenweise zu einem eisgekühlten Gemisch von 4,0 g (41 mmol) N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und 15 ml (12,2 g, 123 mmol) 1-Methylpiperidin in 150 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 0,4 N Salzsäure, Kochsalzlösung, 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat und erneut Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 6,4 g (65%) des Amidprodukts erhalten wurden.
Fp 140–142°C.
¹H-NMR (Dimethylsulfoxid-d₆): δ 1,40 (s, 18H, t-Bu), 3,25 (s, 3H, NH₃), 3,67 (s, 3H, OCH₃), 8,43 (breites s, 1H, OH).
Analyse berechnet für C₁₅H₂₅N₃O₃
C, 60,99; H 8,53; N, 14,23.
Gefunden: C, 61,16; H, 8,89; N, 14,38.
Beispiel 2
1-[4,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-2-pyrimidinyl]-1-propanon
Eine Lösung von 8,4 g (28 mmol) 4,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-N-methoxy-N-methyl-2-pyrimidincarboxamid in 150 ml Tetrahydrofuran wurde in Eis gekühlt und tropfenweise mit 40 ml (120 mmol) einer 3,0 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether behandelt. Das Gemisch wurde 2 h lang in Eis und dann weitere 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut in Eis gekühlt und überschüssiges Gridnard-Reagens wurde durch tropfenweise Zugabe von 50 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zerstört. Das Reaktionsgemisch wurde zu 400 ml einer Ammoniumchoridlösung gegeben und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft. Umkristallisieren des Rests aus Hexan ergab 5,0 g (67%) des Ethylketonprodukts.
Fp 123–125°C.
¹H-NMR (Deuteriochloroform): δ 1,22 (t, 3H, CH₃), 1,49 (s, 18H, t-Bu), 3,18 (q, 2H, CH₂).
Analyse berechnet für C₁₅H₂₄N₂O₂:
C, 68,15; H 9,15; N, 10,60.
Gefunden: C, 67,93; H, 8,95; N, 10,47.
Beispiel 3
1-[4,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-2-pyrimidinyl]-2-brom-1-propanon
Eine Suspension von 9,5 g (43 mmol) von pulverisiertem Kupfer(II)-bromid in 30 ml Ethylacetat wurde unter Rückflusskühlung erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von 5,6 g (21 mmol) von 1-[4,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-2-pyrimidinyl]-propanon in 30 ml Chloroform behandelt. Das Gemisch wurde 2 h lang unter Erhitzen unter Rückflusskühlung gerührt, gekühlt, mit frischem Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft. Die Reinigung des Rückstands durch Flashchromatographie (Silicagel, Elution: 0,20% Methanol in Dichlormethan) ergab 6,4 g (88%) des Bromketonprodukts.
Fp 135–136°C.
¹H-NMR (Deuteriochloroform): δ 1,50 (s, 18H, t-Bu), 1,90 (d, 3H, CH₃), 5,90 (q, 1H, CH).
Analyse berechnet für C₁₅H₂₃BrN₂O₂:
C, 52,49; H 6,75; N, 8,16.
Gefunden: C, 52,43; H, 6,68; N, 8,05.
Beispiel 4
2-Azido-1-[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-2-pyrimidinyl]-1-propanon
Eine Lösung von 1,2 g (18 mmol) Natriumazid in 9,0 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5,5 g (16 mmol) von 1-[4,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-2-pyrimidinyl]-2-brom-1-propanon in 35 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang gerührt, dann zu 100 ml Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft, wobei 4,7 g (96%) des Azidprodukts, Fp 91–92°C, das zur weiteren Synthese geeignet ist, erhalten wurden.
¹H-NMR (Deuteriochloroform): δ 1,49 (s, 18H, t-Bu), 1,60 (d, 3H, CH₃), 5,24 (q, 1H, CH), 5,67 (breites s, 1H, OH).
Beispiel 5
2-Amino-1-[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-2-pyrimidinyl]-1-propan-monohydrochlorid
Eine Lösung von 4,7 g (15,4 mmol) 2-Azido-1-[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-2-pyrimidinyl]-propanon in 15 ml Methanol, die 0,80 ml konzentrierte Salzsäure enthielt, wurde über einem 5%-Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach der Beendigung der Reduktion wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei 2,0 g (41%) des Aminhydrochloridprodukts, Fp 193–195°C, das zur weiteren Synthese geeignet ist, erhalten wurden.
¹H-NMR (Dimethylsulfoxid-d₆): δ 1,43 (s, 18H, t-Bu), 1,55 (d, 3H, CH₃), 5,03 (m, 1H, CH), 8,48 (breites s, 3H, NH₃ ⁺), 9,41 (breites s, 1H, OH).
Beispiel 6
4,6-Bis(1,1-dimethylethyl)-2-(2-hydroxy-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-5-pyrimidinol
Ein Gemisch von 1,0 g (3,2 mmol) 2-Amino-1-[4,6-bis-(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-2-pyrimidinyl)-1-propanmonohydrochlorid und 0,25 ml (4,0 mmol) konzentrierter Salzsäure in 8,0 ml absolutem Ethanol wurde tropfenweise mit einer Lösung von 0,41 g (6,3 mmol) Natriumcyanat in 3,5 ml Wasser behandelt. Nach 90-minütigem Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert und mit einer Lösung von 9 : 1 Wasser : Ethanol gewaschen, wobei 0,93 g (97%) des rohen Imidazolprodukts erhalten wurden. Eine durch Flashchromatographie (Silicagel, Elution mit 10% Methanol in Chloroform) gereinigte Probe wies Fp 282–284°C auf.
¹H-NMR (Deuteriochloroform): δ 1,44 (s, 18H, t-Bu), 2,50 (s, 3H, CH₃), 6,48 (breites s, 1H, Pyrimidin OH), 8,18 (breites s, 1H, Imidazol OH), 10,17 (breites s, 1H, NH).
Analyse berechnet für C₁₆H₂₄N₄O₂:
C, 63,13; H, 7,95; N, 18,41.
Gefunden: C, 62,81; H, 7,82; N, 18,08.

Claims

Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat derselben, worin X NH bedeutet; R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten; R₃ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, NR₅R₆, worin R₅ und R₆ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl sind, OR₇, worin R₇ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl ist, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei das Phenyl substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten, die ausgewählt sind aus C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Thioalkoxy, C₁-C₆-Alkanoyloxy, C₁-C₆-Carboalkoxy, Hydroxymethyl oder NR₅R₆, worin R₅ und R₆ die obige Bedeutung besitzen, Nitro, Trifluormethyl oder Halogen, das aus Fluor, Chlor oder Brom ausgewählt ist, bedeutet; R₄ Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin substituiertes Phenyl wie oben für R₃ definiert ist, NR₅R₆, worin R₅ und R₆ wie oben definiert sind, OR₇, worin R₇ wie oben definiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ und R₂ C_1-6-Alkyl sind.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R₁ und R₂ tert.-Butyl sind.
Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin R₉ OH ist.
4,6-Bis-(1,1-dimethylethyl)-2-(2-hydroxy-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-5-pyrimidinol.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Menge einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung einer Erkrankung, die durch die Hemmung von 5-Lipoxygenase und/ oder Cyclooxygenase vorteilhaft beeinflusst wird, bei einem an der Erkrankung leidenden Menschen.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entzündung, Allergie und Geschwüren bei einem eine derartige Behandlung benötigenden Menschen.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, die eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5 und ein nichtstereoidales entzündungshemmendes Arzneimittel in einer Menge, bei der das Gewichtsverhältnis von 1000 : 1 bis 1 : 1000 reicht, umfasst.