CN117677386A - 具有亲溶酶体和抗病毒活性的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药理学领域，并且更具体地涉及具有亲溶酶体活性的化合物。提议使用已知的化学化合物作为具有亲溶酶体和抗病毒活性的剂。本发明进一步涉及包含所述具有亲溶酶体活性的化合物的药物组合物和药剂。发现的所述化合物在溶酶体中选择性积累的特性使它们有可能作为抗病毒剂用于治疗和/或预防病毒感染，包括病毒性呼吸道感染，诸如流感，其在通过空气传播或粪‑口途径传播的病毒的生命周期中作用于细胞内结构(溶酶体、内质网和高尔基体)中发生的pH依赖阶段。

Description

具有亲溶酶体和抗病毒活性的化合物
本发明涉及药理学领域，并且更具体地涉及具有亲溶酶体活性的化合物。提议使用已知的化学化合物作为具有亲溶酶体和抗病毒活性的剂。本发明进一步涉及包含所述具有亲溶酶体活性的化合物的药物组合物和药剂。所发现的在溶酶体中选择性积累的特性将所述化合物转化为潜在的抗病毒剂，用于治疗和/或预防病毒感染，包括病毒性呼吸道感染，诸如流感，其在通过空气传播或粪-口途径传播的病毒的生命周期中作用于细胞内结构(溶酶体、内质网和高尔基体)中发生的pH依赖阶段。
背景技术
对流感病毒和其他呼吸道病毒的生命周期的研究表明，病毒感染(包括急性呼吸道病毒感染)的大多数关键病原体的特征在于通过胞吞作用机制渗透到宿主细胞中，随后在与细胞的溶酶体结构的酸性内容物融合后从内体中细胞内释放病毒颗粒。在实验上，已经为以下病毒建立了pH依赖的从内体中排出：流感病毒(Edinger et al.,2014)；鼻病毒(Tuthill et al.,2010；Nurani et al.,2003)；冠状病毒(Fehr,Perlman,2015)；博卡病毒(Ros et al.,2017；Guido et al.,2016)、副流感病毒、呼吸道合胞病毒和偏肺病毒(Palgen,2015；Chang and Dutch,2012)。在繁殖开始之前，内体中pH的降低是这些呼吸道病毒的生命周期中的关键阶段，因为只有高H+浓度的条件才允许病毒遗传物质解包、进入细胞质并开始繁殖。此外，对于流感病毒而言，高尔基体中在低pH值下血凝素的pH依赖激活的参与已被实验证明，这是形成能够感染新细胞的功能成熟的新病毒颗粒的关键阶段(Dillon et al.,2012；Garten et al.,2015)。
因此，控制呼吸道病毒生命周期中的pH依赖阶段是一个有价值的药理学目标。
使用这种机制开发抗病毒剂的想法可追溯到诺贝尔奖获得者Christian de Duve的工作(de Duve et al.,1974)，并在临床前和临床研究中进行了测试，特别是在HIV和丙型肝炎病毒的实例中(Paton,Aboulhab,2005；Jurgeit et al.,2012；Zeisel et al.,2009；Haid et al.,2009)。
对具有这种作用机制的抗病毒剂的合理的药理学研究是基于建立亲溶酶体现象的基础工作，这种现象存在于在溶酶体和其他膜细胞器中选择性积累的可能性，其内部pH在4至5的范围内(de Duve et al.,1974；Arai et al.,2002)。在细胞质的中性pH下，这种化合物主要处于不带电状态，这允许它们穿透溶酶体膜，并且一旦它们在溶酶体和其他具有低pH的细胞内结构中达到酸性pH，它们就被质子化，并且在带电状态下它们不能再穿透回细胞质中，因此被浓缩在溶酶体和其他具有低pH的细胞内结构中(de Duve etal.,1974；Nadanaciva et al.,2011)。
已知上述溶酶体化合物在溶酶体和其他具有低pH的细胞内结构中积累的机制，似乎为了显示亲溶酶体特性，靶分子应该仅以pKa范围为6.0至10.5的碱度值表征(基于最强的碱性片段)。然而，有大量基团的pKa值在6.0至10.5范围内的化合物不显示亲溶酶体特性，例如马来酸氯苯那敏、利培酮、帕唑帕尼(Eckhart et al.,1978；Santoni et al.,2013；Eftekhari et al.,2016；Verheijen et al.,2017；Dubey et al.,2017)。所以，很难基于基团的计算pKa值来预测化合物的亲溶酶体性。
因此，为了开发有效的抗病毒药物，当前需要寻找具有亲溶酶体活性的新化合物。
本发明的目的是扩大具有亲溶酶体和抗病毒活性的化学化合物的范围。
被证明具有亲溶酶体活性的物质的典型实例是氯喹和羟氯喹(Nadanaciva etal.,2011；Schultz和Gilman,1997)。具有亲溶酶体活性的化合物氯喹是本发明的最接近的现有技术。
发明内容
本发明的作者意外地发现以下现有技术已知的化学化合物具有亲溶酶体活性：
编号1：6,11-二氢-11-[[2-[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]硫代]-二苯并-[b,e]-氧杂-2-羧酸；
编号2：2-[[2-[4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基]乙基]硫代]-苯并噻唑；
编号3：3-[2-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-2-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺；
编号4：5-[3-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丙基]-4,5-二氢-1-(2-噻吩基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉；
编号5：5-(4-氯苯基)-5,6-二氢-5-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4H-1,3-噻嗪-2-胺；
编号6：4-[4,6-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基-2-嘧啶基]-1,3-二氢-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；
编号7：N-环己基-N′-(2-甲基-4-喹啉基)-N″-2-噻唑基-胍；
编号8：2-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙基]-噻唑烷-4-羧酸；
编号9：N-[3-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-胍；
编号10：1,1,1-三氟-N-[3-(苯基氨基)-4-吡啶基]-甲基磺酰胺；
编号11：4,4′-[(4-亚氨基-3-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)亚甲基]双[2-甲基-苯胺]；
编号12：3,6-二氨基-9-[2-(甲氧基羰基)苯基]-呫吨鎓；
编号13：2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧亚基-2-丙烯-1-基]氨基]-苯甲酸；
编号14：10-(3-氨基丙基)-3,4-二甲基-9(10H)-吖啶酮；
编号15：2,3-二氢-N,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺。
因此，本发明的技术效果在于实现了已知化合物编号1-15用作具有亲溶酶体活性的化合物的新用途。
以下是本说明书中使用的术语的定义。
在本发明的上下文中，术语“溶酶体”意指具有包含用于降解的酶的酸性介质的细胞的膜细胞器。溶酶体的功能是降解细胞内组分以及从外部进入细胞的物质。溶酶体通过胞吞作用、吞噬作用或自噬作用获得其底物。
本发明的上下文中，术语“亲溶酶体活性”意指化学化合物的特性，其选择性地积聚在溶酶体和内部pH范围为4至5的其他膜细胞器(内质网、高尔基体)中。
本发明的上下文中，术语“药用成分”、“药用物质”和“药物物质”意指合成或其他(生物技术、植物、动物、微生物和其他)来源的生理活性物质(剂)，具有药理活性，并且是用于生产和制备药物(药剂)的药物组合物的活性成分。
本发明的上下文中，术语“药物”意指与人体或动物体接触、穿透人体或动物体的器官和组织的物质(或物质的组合)，并且其旨在恢复、矫正或改变人和动物的生理功能以及治疗和预防疾病。药物包括药物物质和药剂。
本发明的上下文中，术语“药物物质”意指具有药理活性的活性物质，其旨在用于药物的生产和制造并决定其功效。
本发明的上下文中，术语“药剂”和“医药产品”意指用于治疗和预防疾病的在剂型中的药物。
术语“剂型”意指与其给药和使用方法相对应并确保实现所需治疗效果的药物的状态。
本发明的药物可以是固体剂型。固体剂型的实例包括片剂，包括薄膜包衣片剂、胶囊、颗粒剂和散剂。该组不限于此列表。
本发明的药物可以是液体剂型。液体剂型的实例可以是溶液、悬浮液、糖浆、混合物、滴剂和乳剂。该组不限于此列表。
术语“药物组合物”意指包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物中的一种，并且还包含一种或多种选自由以下组成的组的赋形剂的组合物：药学上可接受的且药理学上相容的填充剂、溶剂、稀释剂、载体、助剂、分配剂、递送载体，诸如防腐剂、稳定剂、填充剂、崩解剂、保湿剂、乳化剂、助悬剂、增稠剂、甜味剂、香精、调味剂、抗细菌剂、杀真菌剂、润滑剂、持续递送调节剂，其选择和比例取决于它们的性质、组合物的给药方法和剂量。
术语“填充剂”和“稀释剂”意指用于赋予剂型规定体积或重量的辅助物质。所用填充剂可以是淀粉、葡萄糖、蔗糖、乳糖(奶糖)、碱式碳酸镁、氧化镁、氯化钠、碳酸氢钠、白土(高岭土)、明胶、微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠盐(Na CMC)、碳酸钙、二取代磷酸钙、甘氨酸(氨基乙酸)、糊精、支链淀粉、超支链淀粉、山梨糖醇、甘露醇、果胶等。该组不限于此列表。
术语“粘结剂”意指包含在组合物中以赋予其必要的粘度的物质。水，乙醇，淀粉糊，糖浆，羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)的溶液；聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、藻酸、藻酸钠、明胶等用作粘结剂。该组不限于此列表。
术语“崩解剂”意指用于通过在液体介质中提供药物组合物的机械破坏来改善崩解或溶解的物质，这对于活性物质的快速释放是必需的。崩解剂可以由以下中的一种或多种代表：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、果胶、明胶、支链淀粉、超支链淀粉、琼脂-琼脂、藻酸、藻酸钾和藻酸钠、吐温-80等。该组不限于此列表。
术语“助流剂”意指在片剂制造过程的压缩阶段使用的辅助物质，以通过减少颗粒之间的摩擦来改善颗粒或粉末的流动性。助流剂可以由以下中的一种或多种代表：淀粉、滑石、聚氧化乙烯-4000、硬脂酸、硬脂酸钙和硬脂酸镁等。该组不限于此列表。
术语“润滑剂”意指有助于降低片剂表面与在其中形成片剂的冲压杯的壁之间的摩擦力的辅助物质，其在生产片剂的工艺过程中在压制阶段使用。润滑剂可以由以下中的一种或多种代表：硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇(分子量超过3350)、月桂醇硫酸酯钠、滑石、矿物油、亮氨酸和泊洛沙姆等。该组不限于此列表。
术语“包含(comprising)”和“包含(comprises)”意指指定的组合物和制剂包含所列出的组分，但不排除添加其他组分。
术语“ARVI”意指急性呼吸道病毒感染，属于一组临床和形态相似的呼吸系统急性炎症性疾病，其致病因子通常是趋向于呼吸道上皮的病毒。
术语“治疗”和“疗法”涵盖对哺乳动物、优选人类中的病理病症的治疗，并且包括：a)减少，b)阻断(暂停)疾病进程，c)减轻疾病的严重程度，即诱导疾病消退，d)逆转该术语所适用的疾病或病症，或者该疾病或病症的一种或多种症状。
术语“预防(prophylaxis)”和“预防(prevention)”涵盖消除危险因素，以及对哺乳动物、优选人类中的疾病的亚临床阶段的预防性治疗，旨在降低疾病临床阶段的发生概率。基于已知的与一般人群相比会增加疾病临床阶段风险的因素来选择接受预防性治疗的患者。预防性治疗包括：a)一级预防和b)二级预防。一级预防定义为对尚未达到疾病临床阶段的患者进行预防性治疗。二级预防是对相同或相似的临床病症或疾病的复发的预防。
除非另有说明，否则本文中使用的所有技术和特定术语具有其在本领域中的通常含义。
本发明的主题是6,11-二氢-11-[[2-[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]硫代]-二苯并-[b,e]-氧杂-2-羧酸(化合物编号1)作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
6,11-二氢-11-[[2-[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]硫代]-二苯并-[b,e]-氧杂-2-羧酸是本领域已知的抗过敏剂，它表现出对血栓素A2和组胺H1受体的双重拮抗活性(Ohshima et al.,1993)，并且具有结构式I：
本发明的另一个主题是2-[[2-[4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基]乙基]硫代]-苯并噻唑(化合物编号2)作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
2-[[2-[4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基]乙基]硫代]-苯并噻唑是本领域已知的具有抗组胺和抗过敏活性的化合物(EP 0335586 A1(Ube Industries Ltd)，1989-10-04)，并且具有结构式II：
本发明的另一个主题是3-[2-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-2-甲基-咪唑并-[1,5-a]-嘧啶-8-甲酰胺(化合物编号3)作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
3-[2-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-2-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺是本领域已知的对5HT1样受体具有抗组胺活性和血清素拮抗活性的化合物(EP 0378468 A2(ADIR SARL)，1990-07-18)，并且具有结构式III
本发明的另一个主题是5-[3-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丙基]-4,5-二氢-1-(2-噻吩基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
5-[3-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丙基]-4,5-二氢-1-(2-噻吩基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉(化合物编号4)是现有技术已知的具有抗组胺、抗炎和抗过敏活性的化合物(JP 06135965 A(Toray Ind Inc)，1994-05-17)，并且具有结构式IV：
本发明的另一个主题是5-(4-氯苯基)-5,6-二氢-5-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4H-1,3-噻嗪-2-胺作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
5-(4-氯苯基)-5,6-二氢-5-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4H-1,3-噻嗪-2-胺(化合物编号5)是现有技术中已知的具有抗炎、强心和利尿活性的化合物(JP 62120374 A(Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd)，1987-06-01)，并且具有结构式V：
本发明的另一个主题是4-[4,6-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基-2-嘧啶基]-1,3-二氢-5-甲基-2H-咪唑-2-酮作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
4-[4,6-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基-2-嘧啶基]-1,3-二氢-5-甲基-2H-咪唑-2-酮(化合物编号6)是现有技术中已知的具有抗炎活性的化合物(US5240929 A(WarnerLambert Co LLC)，1993-08-31)，并且具有结构式VI：
本发明的另一个主题是N-环己基-N′-(2-甲基-4-喹啉基)-N″-2-噻唑基-胍作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
N-环己基-N′-(2-甲基-4-喹啉基)-N″-2-噻唑基-胍(化合物编号7)是现有技术中已知的具有抗炎、镇痛或退热活性的化合物(DE 2847792 A1(Leo Pharma AS)，1979-05-10)，并且具有结构式VII：
本发明的另一个主题是2-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙基]-噻唑烷-4-羧酸作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
2-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙基]-噻唑烷-4-羧酸(化合物编号8)是现有技术中已知的具有退热、抗炎、粘液溶解和镇痛活性的化合物(EP 0254354 A1(Zambon SpA)，1988-01-27)，并且具有结构式VIII：
在本发明的优选实施方式中，化合物编号8是4S,6S异构体。
本发明的上下文中，术语“2-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙基]-噻唑烷-4-羧酸”意指特定化合物的可能的立体异构体，包括4S,6S异构体。
本发明的另一个主题是N-[3-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-胍作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
N-[3-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-胍(化合物编号9)是本领域已知的具有镇痛活性的化合物(Antunes R.et al.,2003)，并且具有结构式IX：
本发明的另一个主题是1,1,1-三氟-N-[3-(苯基氨基)-4-吡啶基]-甲基磺酰胺作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
1,1,1-三氟-N-[3-(苯基氨基)-4-吡啶基]-甲基磺酰胺(化合物编号10)是本领域已知的具有抗炎活性的化合物(Julémont F.et al.,2004)，并且具有结构式X：
本发明的另一个主题是4,4′-[(4-亚氨基-3-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)亚甲基]双[2-甲基苯酚胺]作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
4,4′-[(4-亚氨基-3-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)亚甲基]双[2-甲基-苯胺](化合物编号11)是本领域已知的具有光动力活性的化合物(Montes de Oca M.N.et al.,2013)，并且具有结构式XI：
本发明的另一个主题是3,6-二氨基-9-[2-(甲氧基羰基)苯基]-呫吨鎓作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
3,6-二氨基-9-[2-(甲氧基羰基)苯基]-呫吨鎓(化合物编号12)是本领域已知的具有抗肿瘤活性的化合物(EP 0761216 A1(亨廷顿医学研究所)，1997-03-12)，并且具有结构式XII：
本发明的另一个主题是2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧亚基-2-丙烯-1-基]氨基]-苯甲酸作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧亚基-2-丙烯-1-基]氨基]-苯甲酸(化合物编号13)是本领域已知的具有抗过敏活性的化合物(US 3940422 A(KISSEI PHARMACEUTICAL)，1976-02-24)，并且具有结构式XIII：
本发明的另一个主题是10-(3-氨基丙基)-3,4-二甲基-9(10H)-吖啶酮作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
10-(3-氨基丙基)-3,4-二甲基-9(10H)-吖啶酮(化合物编号14)是本领域已知的具有抗过敏活性的化合物(WO 1997012871 A1(Eisai Co.,Ltd.)，1997-04-10)，并且具有结构式XIV：
本发明的另一个主题是2,3-二氢-N,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺作为具有亲溶酶体活性的剂的用途。
2,3-二氢-N,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺(化合物编号15)是本领域已知的抑制胃酸分泌的化合物(EP 0307078(SmithKline BeechamIntercredit BV)，1989-03-15)，并且具有结构式XV：
在一种或多种上述化合物具有手性中心的情况下，本发明还涵盖相应的立体异构体。
本发明的亲溶酶体化合物有望作为具有抗病毒活性的化合物，其影响发生在溶酶体和其他细胞内结构中的呼吸道病毒的生命周期的pH依赖阶段。
本发明的另一主题是选自由化合物编号1-15组成的组的化合物用于治疗和/或预防呼吸道病毒性疾病及其症状和/或后果的用途。
本发明的另一主题是用于治疗和/或预防呼吸道病毒性疾病及其症状的医药产品，其包含有效量的选自由化合物编号1-15组成的组的化合物。
本发明的另一主题是具有亲溶酶体活性的药物组合物，其包含有效量的选自由化合物编号1-15组成的组的化合物，并且还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一主题是具有亲溶酶体活性的药物组合物用于治疗和/或预防呼吸道病毒性疾病及其症状的用途，所述药物组合物包含有效量的选自由化合物编号1-15组成的组的化合物。
在本发明的一种实施方式中，病毒性呼吸道疾病与ARVI相关。
在本发明的一种实施方式中，呼吸道疾病是由选自由以下组成的组的病毒引起的：甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、丁型流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、偏肺病毒、腺病毒、博卡病毒、ECHO组病毒、轮状病毒和柯萨奇病毒。
在本发明的一种实施方式中，呼吸道疾病是由冠状病毒引起的。
在本发明的一种实施方式中，呼吸道疾病与COVID-19冠状病毒感染相关。
在本发明的一种实施方式中，呼吸道疾病以轻度、中度、重度或极重度(危急)形式发生。
在本发明的一种实施方式中，呼吸道疾病以肺炎和/或急性呼吸窘迫综合征(包括严重急性呼吸窘迫综合征)的表现发生。
在本发明的一种实施方式中，所述症状影响身体的心血管、呼吸、泌尿、体被、内分泌、神经、生殖系统、胃肠道和胰肝胆系统和/或止血系统的器官。
在本发明的一种实施方式中，症状涉及呼吸道症状包括呼吸困难、咳嗽，心血管症状包括胸闷、胸痛、心悸，全身症状包括疲劳、脑衰弱综合征的表现、发热、疼痛，神经症状包括认知损害、包括脑雾、集中力缺失或记忆问题、头痛、睡眠障碍，周围神经病变症状包括刺痛和麻木、眩晕、谵妄，GI症状包括腹痛、恶心、腹泻、厌食和食欲下降，骨骼-肌肉症状包括关节痛、肌肉痛，心理/精神症状包括焦虑和抑郁症状、不安症状，ENT症状包括耳鸣、耳痛、喉咙痛、眩晕、味觉和/或嗅觉丧失，皮肤病症状包括皮疹，肾脏问题，慢性病恶化，病毒感染(包括急性呼吸道病毒感染、包括流感)的症状，心理状态的改变，心身疾病，造血系统疾病，激素失衡，神经障碍，持续体力活动的急剧减少包括不能运动、不能活动，高血糖症，多系统炎症综合征和自身免疫过程。
在本发明的一种实施方式中，所述病毒感染(包括急性呼吸道病毒感染、包括流感)的症状是发热、寒战、虚弱、咳嗽、流鼻涕、打喷嚏、喉咙痛、鼻塞和肌痛。
在本发明的一种实施方式中，所述心理状态的改变是兴奋性增加、抑郁、焦虑、睡眠障碍、失眠、睡眠不足、孤立、情绪压抑、冷漠和对环境失去兴趣。
在本发明的一种实施方式中，所述心身疾病是呼吸神经官能症、神经性发热和惊恐发作。
在本发明的一种实施方式中，所述呼吸系统疾病是喘病(dyspnea)、呼吸困难(difficulty breathing)和缺氧，包括低氧血症。
在本发明的一种实施方式中，所述造血系统疾病是血凝固障碍。
在本发明的一种实施方式中，所述慢性疾病选自包括以下的组：心脏、呼吸系统、消化系统、肾脏、肝脏和内分泌系统的疾病，包括糖尿病。
在本发明的一种实施方式中，所述神经障碍是头痛、眩晕、记忆问题和脑衰弱综合征。
在本发明的一种实施方式中，本发明的化合物加速病毒的消除。
本发明的实施方式
通过以下说明了本发明的实施例进一步阐明本发明，但本发明不限于此。
实施例1.本发明化合物的亲溶酶体性和细胞毒性的测定
以下是测定下列化合物的亲溶酶体性和细胞毒性的方法和结果：
编号1：6,11-二氢-11-[[2-[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]硫代]-二苯并-[b,e]-氧杂-2-羧酸；
编号2：2-[[2-[4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基]乙基]硫代]-苯并噻唑；
编号3：3-[2-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-2-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺；
编号4：5-[3-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丙基]-4,5-二氢-1-(2-噻吩基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉；
编号5：5-(4-氯苯基)-5,6-二氢-5-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4H-1,3-噻嗪-2-胺；
编号6：4-[4,6-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基-2-嘧啶基]-1,3-二氢-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；
编号7：N-环己基-N′-(2-甲基-4-喹啉基)-N″-2-噻唑基-胍；
编号8：2-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙基]-噻唑烷-4-羧酸；
编号9：N-[3-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-胍；
编号10：1,1,1-三氟-N-[3-(苯基氨基)-4-吡啶基]-甲基磺酰胺；
编号11：4,4′-[(4-亚氨基-3-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)亚甲基]双[2-甲基-苯胺]；
编号12：3,6-二氨基-9-[2-(甲氧基羰基)苯基]-呫吨鎓；
编号13：2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧亚基-2-丙烯-1-基]氨基]-苯甲酸；
编号14：10-(3-氨基丙基)-3,4-二甲基-9(10H)-吖啶酮；
编号15：2,3-二氢-N,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺。
与阳性和阴性对照相比，测试上述化合物编号1-15。选择已证明具有亲溶酶体活性的物质氯喹(化合物编号16)和普萘洛尔(化合物编号17)(Nadanaciva et al.,2011；Shiraishi et al.,1986)作为阳性对照，并且选择阿托伐他汀(化合物编号18)作为阴性对照，其不具有亲溶酶体活性(Kazmi et al.,2013)。
测试系统
为了研究所研究化合物的细胞毒性和亲溶酶体性，使用了来自细胞培养库(美国模式培养物保藏所，ATCC)的模型HeLa细胞培养物(CCL-2TM)。
细胞培养条件
HeLa细胞在具有高葡萄糖含量并包含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、5mM HEPES和10μg/mL链霉素的DMEM中培养。细胞培养物在37℃下在5％CO2气氛中孵育。
细胞毒性测试方法
为了测定细胞毒性，使用现有技术已知的MTT试验。
HeLa细胞以104细胞/孔的浓度铺于96孔板中。在37℃下在5％CO2气氛中孵育细胞培养物24小时后，将溶解在DMSO中的测试化合物以0至100μM的浓度范围添加到细胞中。在所述浓度范围内，测试了以下浓度：0；1；3；5；10；20；50；和100μM。将DMSO以1％的浓度添加到对照孔中。最终孔体积为200μL。在HeLa细胞系与测试化合物孵育72小时后，向每个孔添加20μL的MTT工作溶液。2小时后，用DMSO替换每个孔中的介质以溶解甲臜晶体。此后，在520nm处测量光密度。为了测量细胞毒性，相对于不添加测试化合物的对照进行计算。
亲溶酶体性测试方法
LysoTracker Red DND-99荧光染料(ThermoFisher Scentific)用于测定亲溶酶体性，它选择性地积聚在溶酶体和细胞的其他酸性膜细胞器中。
将HeLa细胞以6000个细胞/100μL/孔的比率铺于具有黑色壁和透明底部的96孔板中的培养基中并孵育过夜。第二天，用含有浓度范围为0至100μM的测试化合物的介质以100μL/孔替换培养基。在所述浓度范围内，测试了以下浓度：0；1；3；5；10；20；50；和100μM。然后将细胞与测试化合物在37℃下在5％CO2气氛中孵育25分钟。然后将LysoTracker Red DND-99(LTR)以最终浓度为70nmol/100μL的DMEM和Hoechst 33342培养基添加到每个孔中，至介质中的最终浓度为4μg/mL(用于核染色)。然后将细胞在37℃下在5％CO2气氛中再次孵育10分钟。然后，将细胞用Hanks'盐水溶液洗涤三次，并在倒置荧光显微镜上检查并分析总荧光参数和相对荧光参数。对于每个浓度的每种测试物质，一式三份地测量荧光，然后计算平均值和标准偏差。
下表1示出了测定测试化合物编号1-15和对照化合物编号16-18的亲溶酶体性和细胞毒性的结果。亲溶酶体性表示为LTR染料荧光的半最大抑制浓度(IC50，μM)，并且细胞毒性表示为细胞群生长的半最大抑制浓度(IC50，μM)。
表1.测试化合物编号1-15和对照化合物编号16-18的亲溶酶体性和细胞毒性
从表1可以看出，所有测试化合物编号1-15都具有与阳性对照相当的亲溶酶体活性(IC50<100μM)。此外，所有测试化合物编号1-15的细胞毒性浓度均超出其有效亲溶酶体浓度(细胞毒性IC50>100μM)。
因此，所提供的数据证明了化合物编号1-15的亲溶酶体特性。化合物编号1-15在浓度范围最高达100μM中发现的亲溶酶体特性和低细胞毒性使它们有望成为具有抗病毒活性的化合物，其影响发生于溶酶体中的呼吸道病毒生命周期的pH依赖阶段。
实施例2.本发明的药物组合物
本发明的药物组合物按照表1中公开的配方制备成片剂的形式。
表1.本发明的药物组合物的组分
配方1-4的片剂可以进一步进行薄膜包衣。
此外，本发明的药物组合物可以使用合适的药学上可接受的赋形剂制备成明胶包衣胶囊、颗粒剂、溶解用粉末或液体剂型的形式。
本发明决不限于所呈现的实施例，这些实施例仅作为本发明的说明提供。
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Claims (23)

1.选自由以下组成的组的化合物作为具有亲溶酶体活性的剂的用途：
6,11-二氢-11-[[2-[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]硫代]-二苯并-[b,e]-氧杂-2-羧酸；
2-[[2-[4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基]乙基]硫代]苯并噻唑；
3-[2-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-2-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺；
5-[3-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丙基]-4,5-二氢-1-(2-噻吩基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉；
5-(4-氯苯基)-5,6-二氢-5-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4H-1,3-噻嗪-2-胺；
4-[4,6-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基-2-嘧啶基]-1,3-二氢-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；
N-环己基-N′-(2-甲基-4-喹啉基)-N″-2-噻唑基-胍；
2-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙基]-噻唑烷-4-羧酸；
N-[3-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-胍；
1,1,1-三氟-N-[3-(苯基氨基)-4-吡啶基]甲基磺酰胺；
4,4′-[(4-亚氨基-3-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)亚甲基]双[2-甲基-苯胺]；
3,6-二氨基-9-[2-(甲氧基羰基)苯基]-呫吨鎓；
2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧亚基-2-丙烯-1-基]氨基]-苯甲酸；
10-(3-氨基丙基)-3,4-二甲基-9(10H)-吖啶酮；以及
2,3-二氢-N,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺。
2.一种具有亲溶酶体活性的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的选自由以下组成的组的化合物：
6,11-二氢-11-[[2-[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]硫代]-二苯并-[b,e]-氧杂-2-羧酸；
2-[[2-[4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基]乙基]硫代]苯并噻唑；
3-[2-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-2-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺；
5-[3-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丙基]-4,5-二氢-1-(2-噻吩基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉；
5-(4-氯苯基)-5,6-二氢-5-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4H-1,3-噻嗪-2-胺；
4-[4,6-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基-2-嘧啶基]-1,3-二氢-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；
N-环己基-N′-(2-甲基-4-喹啉基)-N″-2-噻唑基-胍；
2-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙基]-噻唑烷-4-羧酸；
N-[3-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-胍；
1,1,1-三氟-N-[3-(苯基氨基)-4-吡啶基]甲基磺酰胺；
4,4′-[(4-亚氨基-3-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)亚甲基]双[2-甲基-苯胺]；
3,6-二氨基-9-[2-(甲氧基羰基)苯基]-呫吨鎓；
2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧亚基-2-丙烯-1-基]氨基]-苯甲酸；
10-(3-氨基丙基)-3,4-二甲基-9(10H)-吖啶酮；以及
2,3-二氢-N,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺；
所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
3.选自由以下组成的组的化合物用于治疗和/或预防病毒性呼吸道疾病及其症状和/或后果的用途：
6,11-二氢-11-[[2-[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]硫代]-二苯并-[b,e]-氧杂-2-羧酸；
2-[[2-[4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基]乙基]硫代]苯并噻唑；
3-[2-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-2-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺；
5-[3-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丙基]-4,5-二氢-1-(2-噻吩基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉；
5-(4-氯苯基)-5,6-二氢-5-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4H-1,3-噻嗪-2-胺；
4-[4,6-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基-2-嘧啶基]-1,3-二氢-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；
N-环己基-N′-(2-甲基-4-喹啉基)-N″-2-噻唑基-胍；
2-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙基]-噻唑烷-4-羧酸；
N-[3-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-胍；
1,1,1-三氟-N-[3-(苯基氨基)-4-吡啶基]甲基磺酰胺；
4,4′-[(4-亚氨基-3-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)亚甲基]双[2-甲基-苯胺]；
3,6-二氨基-9-[2-(甲氧基羰基)苯基]-呫吨鎓；
2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧亚基-2-丙烯-1-基]氨基]-苯甲酸；
10-(3-氨基丙基)-3,4-二甲基-9(10H)-吖啶酮；以及
2,3-二氢-N,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，病毒性呼吸道疾病与ARVI相关。
5.根据权利要求3所述的用途，其中，呼吸道疾病是由选自由以下组成的组的病毒引起的：甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、丁型流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、偏肺病毒、腺病毒、博卡病毒、ECHO组病毒、轮状病毒和柯萨奇病毒。
6.根据权利要求3所述的用途，其中，呼吸道疾病是由冠状病毒引起的。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，呼吸道疾病与COVID-19冠状病毒感染相关。
8.根据权利要求3所述的用途，其中，呼吸道疾病以轻度形式、中度形式、重度形式或极重度形式发生。
9.根据权利要求3所述的用途，其中，在治疗和/或预防病毒性呼吸道疾病及其症状和/或后果期间发生病毒的加速消除。
10.一种医药产品，所述医药产品包含有效量的选自由以下组成的组的化合物：
6,11-二氢-11-[[2-[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]硫代]-二苯并-[b,e]-氧杂-2-羧酸；
2-[[2-[4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基]乙基]硫代]苯并噻唑；
3-[2-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-2-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺；
5-[3-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丙基]-4,5-二氢-1-(2-噻吩基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉；
5-(4-氯苯基)-5,6-二氢-5-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4H-1,3-噻嗪-2-胺；
4-[4,6-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基-2-嘧啶基]-1,3-二氢-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；
N-环己基-N′-(2-甲基-4-喹啉基)-N″-2-噻唑基-胍；
2-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙基]-噻唑烷-4-羧酸；
N-[3-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-胍；
1,1,1-三氟-N-[3-(苯基氨基)-4-吡啶基]甲基磺酰胺；
4,4′-[(4-亚氨基-3-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)亚甲基]双[2-甲基-苯胺]；
3,6-二氨基-9-[2-(甲氧基羰基)苯基]-呫吨鎓；
2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧亚基-2-丙烯-1-基]氨基]-苯甲酸；
10-(3-氨基丙基)-3,4-二甲基-9(10H)-吖啶酮；以及
2,3-二氢-N,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺；
所述医药产品用于治疗和/或预防病毒性呼吸道疾病及其症状和/或后果。
11.根据权利要求10所述的医药产品，其中，病毒性呼吸道疾病与ARVI相关。
12.根据权利要求10所述的医药产品，其中，呼吸道疾病是由选自由以下组成的组的病毒引起的：甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、丁型流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、偏肺病毒、腺病毒、博卡病毒、ECHO组病毒、轮状病毒和柯萨奇病毒。
13.根据权利要求10所述的医药产品，其中，呼吸道疾病是由冠状病毒引起的。
14.根据权利要求13所述的医药产品，其中，呼吸道疾病与COVID-19冠状病毒感染相关。
15.根据权利要求10所述的医药产品，其中，呼吸道疾病以轻度形式、中度形式、重度形式或极重度形式发生。
16.根据权利要求10所述的医药产品，所述医药产品被制备成选自由片剂、胶囊、颗粒剂和散剂组成的组的固体剂型。
17.根据权利要求10所述的医药产品，所述医药产品被制备成选自由溶液、悬浮液、糖浆、混合物、滴剂和乳剂组成的组的液体剂型。
18.一种用于治疗和/或预防病毒性呼吸道疾病及其症状和/或后果的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的选自由以下组成的组的化合物：6,11-二氢-11-[[2-[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]硫代]-二苯并-[b,e]-氧杂-2-羧酸；
2-[[2-[4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基]乙基]硫代]苯并噻唑；
3-[2-[4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基]乙基]-4-羟基-2-甲基咪唑并[1,5-a]嘧啶-8-甲酰胺；
5-[3-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丙基]-4,5-二氢-1-(2-噻吩基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉；
5-(4-氯苯基)-5,6-二氢-5-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-4H-1,3-噻嗪-2-胺；
4-[4,6-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基-2-嘧啶基]-1,3-二氢-5-甲基-2H-咪唑-2-酮；
N-环己基-N′-(2-甲基-4-喹啉基)-N″-2-噻唑基-胍；
2-[1-[4-(2-甲基丙基)苯基]乙基]-噻唑烷-4-羧酸；
N-[3-[3,5-双(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-胍；
1,1,1-三氟-N-[3-(苯基氨基)-4-吡啶基]甲基磺酰胺；
4,4′-[(4-亚氨基-3-甲基-2,5-环己二烯-1-亚基)亚甲基]双[2-甲基-苯胺]；
3,6-二氨基-9-[2-(甲氧基羰基)苯基]-呫吨鎓；
2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1-氧亚基-2-丙烯-1-基]氨基]-苯甲酸；
10-(3-氨基丙基)-3,4-二甲基-9(10H)-吖啶酮；以及
2,3-二氢-N,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-4-胺；
所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，病毒性呼吸道疾病与ARVI相关。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，呼吸道疾病是由选自由以下组成的组的病毒引起的：甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、丁型流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、偏肺病毒、腺病毒、博卡病毒、ECHO组病毒、轮状病毒和柯萨奇病毒。
21.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，呼吸道疾病是由冠状病毒引起的。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中，呼吸道疾病与COVID-19冠状病毒感染相关。
23.根据权利要求18所述的药物组合物，其中，呼吸道疾病以轻度形式、中度形式、重度形式或极重度形式发生。
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