WO2023003497A1 - Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью - Google Patents

Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью Download PDF

Info

Publication number
WO2023003497A1
WO2023003497A1 PCT/RU2022/050229 RU2022050229W WO2023003497A1 WO 2023003497 A1 WO2023003497 A1 WO 2023003497A1 RU 2022050229 W RU2022050229 W RU 2022050229W WO 2023003497 A1 WO2023003497 A1 WO 2023003497A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dihydro
ethyl
virus
bis
methyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2022/050229
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Александр Львович ВЛАДЫКИН
Екатерина Константиновна Захарова
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2021121864A external-priority patent/RU2817947C2/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority to CN202280050813.4A priority Critical patent/CN117677386A/zh
Publication of WO2023003497A1 publication Critical patent/WO2023003497A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmacology, namely to compounds with lysosomotropic activity.
  • the use of known chemical compounds as substances with lysosomotropic and antiviral activity is proposed.
  • the discovered property of selective accumulation in lysosomes makes these compounds promising as antiviral agents for the treatment and/or prevention of viral infections, including ARVI, including influenza, which affect intracellular structures (lysosomal apparatus, endoplasmic reticulum, and Golgi apparatus) pH-dependent stages of the life cycle of viruses spread by aerosol (airborne) and fecal-oral route.
  • such compounds are predominantly in an uncharged state, which allows them to penetrate the lysosome membrane, and once in an acidic pH inside lysosomes and other intracellular structures with a low pH, they are protonated and in a charged state can no longer penetrate back into the cytoplasm, thus most concentrated inside lysosomes and other low pH intracellular structures (de Duve et al., 1974; Nadanaciva et al., 2011).
  • the target molecule should be characterized only by basicity values in the pKa range of 6.0–10.5 (according to the strongest basic fragment).
  • the objective of the present invention is to expand the arsenal of chemical compounds with lysosomotropic and antiviral activity.
  • Chloroquine and hydroxychloroquine are classic examples of substances with proven lysosomotropic activity (Nadanaciva et al., 2011; Schultz and Gilman, 1997).
  • the compound chloroquine, which has lysosomotropic activity, is the prototype (closest analogue) of the present invention. Disclosure of the essence of the invention
  • N°l 6,11-dihydro-11-[[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]ethyl]thio]-dibenz-[b,e]-oxepin-2-carboxylic acid; N°2: 2-[[2-[4-[(4-chlorophenyl)-2-pyridinylmethoxy]-1-piperidinyl]ethyl]thio]benzothiazole;
  • N°4 5-[3-[4-(diphenylmethylene)-1-piperid inyl]propyl]-4,5-dihydro-1-(2-thienyl)-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]quinoxaline;
  • N°6 4-[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-2-pyrimidinyl]-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-one; N°7 : ]M-cyclohexyl-M'-(2-methyl-4-quinolinyl)-M''-2-thiazolyl-guanidine;
  • JV'8 2-[1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-thiazolidine-4-carboxylic acid;
  • J4"9 -[3-[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-guanidine; Yu: 1,1,1-trifluoro--[3-(phenylamino)-4-pyridinyl]-methanesulfonamide; JV211: 4,4'-[(4-imino-3-methyl-2,5-cyclohexadien-1-ylidene)methylene]bis[2-methylbenzenamine] ;
  • N°12 3,6-diamino-9-[2-(methoxycarbonyl)phenyl]xanthylium; N°13: 2-[[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]amino]-benzoic acid;
  • the technical result of the present invention is to realize a new purpose of known compounds N°N°G15 - use as compounds with lysosomotropic activity.
  • lysosomes in the context of the present invention refers to acidic cell membrane organelles containing enzymes for degradation.
  • the function of lysosomes is the degradation of intracellular components, as well as the material that entered the cell from outside. Lysosomes obtain their substrates through endocytosis, phagocytosis, or autophagy.
  • lysosomotropic activity in the context of the present invention refers to the property of chemical compounds to selectively accumulate in lysosomes and other membrane cell organelles with an internal pH in the range of 4-5 (endoplasmic reticulum, Golgi apparatus).
  • immediate principle means a physiologically active substance (active substance) of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, which has pharmacological activity and is an active principle pharmaceutical composition used for the production and manufacture of a medicinal product (means).
  • drug in the context of the present invention means a substance (or combination of substances) that comes into contact with the human or animal body, penetrates into the organs and tissues of the human or animal body, and is intended to restore, correct or change physiological functions in humans and animals as well as for the treatment and prevention of diseases.
  • Medicinal products include pharmaceutical substances and drugs.
  • pharmaceutical substance in the context of the present invention means an active substance with pharmacological activity, which is intended for the production, manufacture of drugs and determines their effectiveness.
  • drug in the context of the present invention means a drug in the form of a dosage form used for the treatment and prevention of a disease.
  • drug form means the state of the medicinal product, corresponding to the methods of its administration and use and ensuring the achievement of the desired therapeutic effect.
  • the drug of the present invention may be in solid dosage form.
  • solid dosage forms are tablets, including film-coated tablets, capsules, granules, powder. The group is not exhausted by this list.
  • the drug of the present invention may be in liquid dosage form.
  • a liquid dosage form can be a solution, suspension, syrup, mixture, drops, emulsion. The group is not exhausted by this list.
  • composition means a composition containing one of the compounds of the present invention or their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and additionally containing one or more excipients selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, adjuvants, distributing agents, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrants, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on their nature, method of administration of the composition and dosage.
  • filler or "diluent” means excipients used to give dosage forms a given volume or weight.
  • Starch, glucose, sucrose, lactose (milk sugar), basic magnesium carbonate, magnesium oxide, sodium chloride, sodium bicarbonate, white clay (kaolin), gelatin, microcrystalline cellulose (MCC), methylcellulose (MC) can be used as fillers.
  • sodium carboxymethyl cellulose (Na CMC) calcium carbonate, dibasic calcium phosphate, glycine (aminoacetic acid), dextrin, amylopectin, ultraamyl pectin, sorbitol, mannitol, pectin, etc. The group is not limited to this list.
  • binder means substances that are part of the composition to give it the necessary viscosity.
  • Water, ethyl alcohol, starch paste, sugar syrup, solutions are used as binders: carboxymethylcellulose (CMC), hydroxyethylcellulose (OEC), hydroxypropylmethylcellulose (OPMC); polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), alginic acid, sodium alginate, gelatin, etc. The group is not limited to this list.
  • disintegrant means substances used to improve disintegration or dissolution, providing mechanical destruction of the pharmaceutical composition in a liquid medium, which is necessary for the rapid release of the active substance.
  • the disintegrant may be one or more of microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, starch, pectin, gelatin, amylopectin, ultramylopectin, agar-agar, alginic acid, potassium and sodium alginate, tween-80, and others. The group is not exhausted by this list.
  • the term "glidant” means adjuvants used in the tablet manufacturing process at the compression stage to improve the flow of granules or powder by reducing friction between particles.
  • the lubricant may be one or more of starch, talc, polyethylene oxide-4000, stearic acid, calcium and magnesium stearate, and others. The group is not limited to this list.
  • lubricant or “lubricant” means excipients that help reduce the friction force between the tablet surface and the walls of the punch cell in which the tablet is formed, used in the technological process of tablet production at the pressing stage.
  • the lubricant may be one or more of magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol (molecular weight over 3350), sodium lauryl sulfate, talc, mineral oil, leucine and poloxamer, etc.
  • the group is not limited this list.
  • compositions and preparations means that these compositions and preparations include the listed components, but do not exclude the inclusion of other components.
  • ARVI means acute respiratory viral infections, which belong to a group of clinically and morphologically similar acute inflammatory diseases of the respiratory organs, the causative agents of which are usually viruses triple to the respiratory epithelium.
  • treatment cover the treatment of pathological conditions in mammals, preferably in humans, and include: a) reduction, b) blocking (suspension) of the course of the disease, c) alleviation of the severity of the disease, i. induction of regression of the disease, d) reversal of the disease or condition to which the term is applied, or one or more symptoms of the disease or condition.
  • prophylaxis encompasses the elimination of risk factors as well as the prophylactic treatment of subclinical stages of the disease in mammals, preferably in humans, aimed at reducing the likelihood of occurrence of clinical stages of the disease.
  • Patients for prophylactic therapy are selected on the basis of factors that, based on known data, entail an increased risk of clinical stages of the disease compared with the general population.
  • Preventive therapy includes: a) primary prevention and b) secondary prevention.
  • Primary prevention is defined as prophylactic treatment in patients who have not yet reached the clinical stage of the disease. Secondary prevention is the prevention of the recurrence of the same or a closely related clinical condition or disease.
  • 6,11-dihydro-11-[[2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]ethyl]thio]-dibenz-[b,e]-oxepin-2-carboxylic acid is known from the prior art as an antiallergic agent , which has dual antagonistic activity against thromboxane A2 and histamine HI receptors (Ohshima et al., 1993), and has the structural formula I:
  • the subject of the present invention is also the use of 2-[[2-[4-[(4-chlorophenyl)-2-pyridinylmethoxy]-1-piperidinyl]ethyl]thio]-benzothiazole (Compound No. 2) as a lysosomotropic agent. activity.
  • the subject of the present invention is also the use of 3-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methylene]-1-piperidinyl]ethyl]-4-hydroxy-2-methyl-imidazo-[1,5-a]-pyrimidine -8-carboxamide (compound N°3) as an agent with lysosomotropic activity.
  • the subject of the present invention is also the use of 5-[3-[4-(diphenylmethylene)-1-piper idinyl]propyl]-4,5-dihydro-1-(2-thienyl)-[1,2,4]triazolo[4 ,3-a]quinoxaline as an agent with lysosomotropic activity.
  • the subject of the present invention is also the use of 4-[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-2-pyrimidinyl]-1,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-one as agent with lysosomotropic activity.
  • the subject of the present invention is also the use of 18G-cyclohexyl-15G'-
  • the subject of the present invention is also the use of 2-[1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-thiazolidine-4-carboxylic acid as a lysosomotropic agent.
  • 2-[1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-thiazolidine-4-carboxylic acid (compound N°8) is known from the prior art as a compound with antipyretic, anti-inflammatory, mucolytic and analgesic activity (EP 0254354 A1 (Zambon SpA), 1988-01-27), and has the UTL structural formula:
  • Compound N°8 is 4S,6S-n30MepoM.
  • 2-[1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-thiazolidine-4-carboxylic acid in the context of the present invention denotes possible stereoisomers of said compound, including 4S,6S-rooMep.
  • the subject of the present invention is also the use of N-[3-[3,5-6nc(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-guanidine as an agent with lysosomotropic activity .
  • the subject of the present invention is also the use of 1,1,1-trHftor-N-[3-(phenylamino)-4-pyridinyl]-methanesulfonamide as an agent with lysosomotropic activity.
  • 1,1,1-trifluoro-M-[3-(phenylamino)-4-pyridinyl]-methanesulfonamide (compound N°10) is known in the art as a compound with anti-inflammatory activity (Julemont, F., et al., 2004 ), and has the structural formula X:
  • the subject of the present invention is also the use of 4,4'-[(4-imino-3-methyl-2,5-cyclohexadien-1-ylidene)methylene]bis[2-methyl-benzamine] as a lysosomotropic agent.
  • the subject of the present invention is also the use of 3,6-diamino-9-[2-(methoxycarbonyl)phenyl]xanthylium as a lysosomotropic agent.
  • 3,6-diamino-9-[2-(methoxycarbonyl)phenyl]xanthylium (compound N°12) is known in the art as a compound with antitumor activity (EP 0761216 A1 (Huntington Medical Research Institute), 1997-03-12 ), and has the structural formula XII:
  • the subject of the present invention is also the use of 2-[[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propen-1-yl]amino]benzoic acid as a lysosomotropic agent.
  • the subject of the present invention is also the use of 10-(3-aminopropyl)-3,4-dimethyl-9(10H)-acridinone as a lysosomotropic agent.
  • 10-(3-aminopropyl)-3,4-dimethyl-9(10H)-acridinone (compound N°14) is known from the prior art as a compound with antiallergic activity (WO 1997012871 A1 (Eisai Co., Ltd.), 1997 -04-10), and has the structural formula XIV:
  • the subject of the present invention is also the use of 2,3-dihydro-M6-dimethyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline-4-amine as a lysosomotropic agent.
  • the present invention also covers the corresponding stereoisomers.
  • Lysosomotropic compounds of the present invention are promising as compounds with antiviral activity that affect the pH-dependent stages of the life cycle of respiratory viruses that take place in lysosomes and other intracellular structures.
  • the subject of the present invention is also the use of a compound selected from the group consisting of compounds N°N°1-15 for the treatment and/or prevention of viral diseases of the respiratory tract and their symptoms and/or consequences.
  • the subject of the present invention is also a medicament containing a compound in an effective amount selected from the group consisting of compounds N°N°1-15, for the treatment and/or prevention of viral diseases of the respiratory tract and their symptoms.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition having lysosomotropic activity, containing a compound in an effective amount selected from the group consisting of compounds N°N°1-15, and additionally containing one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the subject of the present invention is also the use of a pharmaceutical composition having lysosomotropic activity, containing a compound in an effective amount selected from the group consisting of compounds N°N°1-15, for the treatment and/or prevention of viral diseases of the respiratory tract and their symptoms.
  • the viral respiratory disease refers to SARS.
  • the respiratory disease is caused by a virus selected from the group consisting of influenza A virus, influenza B virus, influenza C virus, influenza D virus, rhinovirus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, metapneumovirus, adenovirus, bocavirus, ECHO group viruses, rotavirus, coxsackieviruses.
  • a virus selected from the group consisting of influenza A virus, influenza B virus, influenza C virus, influenza D virus, rhinovirus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, metapneumovirus, adenovirus, bocavirus, ECHO group viruses, rotavirus, coxsackieviruses.
  • the respiratory disease is caused by a coronavirus.
  • the respiratory tract disease refers to the coronavirus infection COVID-19.
  • the respiratory disease is mild, moderate, severe, or extremely severe (critical).
  • the disease of the respiratory tract occurs with manifestations of pneumonia and/or acute respiratory distress syndrome, including severe acute respiratory distress syndrome.
  • these symptoms affect the cardiovascular, respiratory, urinary, integumentary, endocrine, nervous, reproductive systems of the body, the organs of the gastrointestinal tract and the pancreatohepatobiliary system and / or the hemostasis system.
  • the symptoms refer to respiratory symptoms including dyspnea, cough, cardiovascular symptoms including chest tightness, chest pain, palpitation, generalized symptoms including fatigue, asthenic symptoms, fever, pain, neurological symptoms, including cognitive impairment, including brain fog, loss of concentration or memory problems, headache, sleep disturbance, symptoms of peripheral neuropathy, including tingling and numbness, dizziness, delirium, gastrointestinal symptoms, including abdominal pain, nausea, diarrhea, anorexia and decreased appetite, musculoskeletal symptoms, including joint pain, muscle pain, psychological/psychiatric symptoms, including anxiety and depression symptoms, anxiety symptoms, ENT symptoms, including tinnitus, earache, sore throat, dizziness, loss taste and / or smell, dermatological symptoms, including skin rash, kidney problems, exacerbation of chronic ical diseases, symptoms of viral infections, including SARS, including influenza, changes in psychological status, psychosomatic disorders, hematological disorders, hormonal imbalance, neurological disorders, a sharp decrease in sustained physical activity, including the inability to exercise
  • respiratory symptoms including dysp
  • these changes in psychological status are irritability, depression, anxiety, sleep disturbance, insomnia, lack of sleep, withdrawal, depressed mood, apathy, loss of interest in the environment.
  • these psychosomatic disorders are respiratory neurosis, thermoneurosis, panic attacks.
  • these disorders of the respiratory system are shortness of breath, shortness of breath, hypoxia, including hypoxemia.
  • said hematological disorders are bleeding disorders.
  • these chronic diseases are selected from the group including diseases of the heart, respiratory organs, digestive system, kidneys, liver, endocrine system, including diabetes mellitus.
  • these neurological disorders are headache, dizziness, memory problems, asthenic syndrome.
  • the compounds of the invention accelerate the elimination of the virus.
  • Example 1 Determination of Lysosomotropy and Cytotoxicity of the Compounds of the Present Invention
  • J1 5 5-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-5-methyl-M-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4H-1,3-thiazine-2-amine; N°6: 4-[4,6-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxy-2-pyrimidinyl]-1,3-dihydro-5-methyl-
  • JV'7 1M-cyclohexyl-]5T-(2-methyl-4-quinolinyl)-]5T'-2-thiazolyl-guanidine;
  • N°14 10-(3-aminopropyl)-3,4-dimethyl-9(10H)-acridinone; N° 15: 2,3-dihydro-M,6-dimethyl-1-(2-methylphenyl)-1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline-4-amine.
  • Test system To study the cytotoxicity and lysosomototropy of the studied compounds, a model HeLa cell culture (ATCC® CCL-2TM) (cell culture bank - American Type Culture Collection (ATCC)) was used.
  • ATCC® CCL-2TM cell culture bank - American Type Culture Collection (ATCC)
  • HeLa cells were cultured in high glucose DMEM medium containing 10% fetal bovine serum, 2 mM glutamine, 5 mM HEPES, 10 ⁇ g/ml streptomycin. The cell culture was incubated at 37°C in a 5% CO2 atmosphere.
  • the MTT test known from the prior art was used to determine cytotoxicity.
  • HeLa cells were seeded in 96-well plates at a concentration of 104 cells/well. After 24 hours of cell culture incubation at 37°C in an atmosphere of 5% CO2, test compounds dissolved in DMSO were added to the cells in the concentration range of 0–100 ⁇ M. In the indicated concentration range, the following concentrations were tested: 0; 1; 3; five; 10; 20; 50; 100 ⁇ M. DMSO was added to the control wells at a concentration of 1%.
  • the final well volume was 200 ⁇ l. After 72 hours of incubation of the HeLa cell line with test compounds, 20 ⁇ l of MTT working solution was added to each well. After 2 hours in each well, the medium was changed to DMSO to dissolve the formazan crystals. After that, the optical density was measured at 520 nm. For Cytotoxicity measurements were calculated relative to control without addition of test compounds.
  • LysoTracker Red DND-99 ThermoFisher Scentific
  • HeLa cells were seeded in 96-well black-walled clear bottom plates at 6000 cells/10 ⁇ l/well in culture medium and incubated overnight. The next day, the culture medium was replaced with 100 ⁇ l/well of medium containing test compounds in the concentration range of 0-100 ⁇ M. In the indicated concentration range, the following concentrations were tested: 0; 1; 3; five; 10; 20; 50; 100 ⁇ M. After the cells were incubated with the test compounds for 25 minutes at 37°C in an atmosphere of 5% CO2.
  • LysoTracker Red DND-99 (LTR) dye was added to each well at a final concentration of 70 nmol/100 ⁇ l of DMEM and Hoechst 33342 culture medium to a final concentration in the medium of 4 ⁇ g/ml (for nuclear staining). After the cells were again incubated for 10 minutes at 37°C in an atmosphere of 5% CO2. Next, the cells were washed three times with Hanks' saline and examined on an inverted fluorescent microscope and analyzed for total and relative fluorescence parameters. For each test substance for each concentration, fluorescence was measured in 3 repetitions, for which the mean value and standard deviation were then calculated.
  • LTR LysoTracker Red DND-99
  • Table 1 shows the results of determining the lysosomotropy and cytotoxicity of test compounds N°N°1-15 and control compounds N°N°16-18. Lysosomotropy is expressed as the concentration of half-maximal inhibition of fluorescence of the LTR dye (1C 50, ⁇ M), cytotoxicity is expressed as the concentration of half-maximal inhibition of cell population growth (1C 50, ⁇ M).
  • the presented data demonstrate the lysosomotropic properties of compounds N°N°1-15.
  • the discovered properties of lysosomotropy and low cytotoxicity of compounds N°N°1-15 in the concentration range up to 100 ⁇ M make them promising as compounds with antiviral activity that affect the pH-dependent stages of the life cycle of respiratory viruses occurring in lysosomes.
  • Example 2 Pharmaceutical Compositions of the Present Invention
  • the pharmaceutical compositions of the present invention were prepared in the form of tablets according to the formulations disclosed in Table 1.
  • the tablets of formulations 1-4 may optionally be film-coated.
  • compositions of the present invention may be in the form of gelatin-filled capsules, granules, powder for dissolution, or liquid dosage forms using suitable pharmaceutically acceptable excipients.
  • Antunes R., Batista, H., Srivastava, R. M., Thomas, G., Araujo, C. C., Longo, R. L., ... & Pavao, A. C. (2003). Synthesis, characterization and interaction mechanism of new oxadiazolo- phthalimides as peripheral analgesics. IV. Journal of molecular structure, 660(1-3), 1-13.
  • Paton NI Aboulhab J. Hydroxychloroquine, hydroxyurea and didanosine as initial therapy for HIV-infected patients with low viral load: safety, efficacy and resistance profile after 144 weeks. HIV Med. 2005 Jan;6(l): 13-20. doi: 10.1111/j.l468-1293.2005.00259.x. RMSH: 15670247.
  • Lysosomotropic agents reverse multiple drug resistance in human cancer cells. Cancer letters, 30(3), 251-259.
  • EP 0378468 A2 (ADIR SARL), 1990-07-18.
  • EP 0335586 A1 (Ube Industries Ltd), 1989-10-04.
  • EP 0307078 SmithKline Beecham Intercredit BV), 1989-03-15.
  • EP 0254354 A1 (Zambon SpA), 1988-01-27.
  • JP 62120374 A (Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd), 1987-06-01.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к соединениям с лизосомотропной активностью. Предложено применение известных химических соединений в качестве агентов с лизосомотропной и противовирусной активностью. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и лекарственным препаратам, содержащим указанные соединения с лизосомотропной активностью. Обнаруженное свойство избирательного накопления в лизосомах делает указанные соединения перспективными в качестве противовирусных средств для лечения и/или профилактики вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, влияющих на проходящие во внутриклеточных структурах (лизосомальный аппарат, эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи) pH-зависимые этапы жизненного цикла вирусов, распространяющихся аэрозольным (воздушно-капельным) и фекально- оральным путем.

Description

СОЕДИНЕНИЯ С ЛИЗОСОМОТРОПНОЙ И ПРОТИВОВИРУСНОЙ
АКТИВНОСТЬЮ
Изобретение относится к области фармакологии, а именно к соединениям с лизосомотропной активностью. Предложено применение известных химических соединений в качестве веществ с лизосомотропной и противовирусной активностью. Обнаруженное свойство избирательного накопления в лизосомах делает указанные соединения перспективными в качестве противовирусных средств для лечения и/или профилактики вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, влияющих на проходящие во внутриклеточных структурах (лизосомальный аппарат, эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи) pH-зависимые этапы жизненного цикла вирусов, распространяющихся аэрозольным (воздушно-капельным) и фекально- оральным путем.
Уровень техники
Изучение жизненного цикла вируса гриппа и других респираторных вирусов показало, что для большинства ключевых возбудителей вирусных инфекций, включая ОРВИ, характерно проникновение в клетки организма хозяина по механизму эндоцитоза с последующим внутриклеточным выходом вирусных частиц из эндосомы после слияния с кислым содержимым лизосомальных структур клетки. Экспериментально рН-зависимый выход из эндосом установлен для вируса гриппа (Edinger et al., 2014); риновируса (Tuthill et al, 2010; Nurani et al., 2003); коронавируса (Fehr, Perlman, 2015); бокавируса (Ros et al., 2017; Guido et al., 2016), вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса и метапневмовируса (Palgen, 2015; Chang, Dutch, 2012). Снижение pH в эндосоме является критическим этапом в жизненном цикле данных респираторных вирусов до начала воспроизводства, т.к. только в условиях высокой концентрации Н+ происходит распаковка генетического материала вируса, его выход в цитоплазму и начало размножения. Кроме того, для вируса гриппа экспериментально доказано участие pH-зависимой активации гемагглютинина при низком значении pH в аппарате Гольджи, что является критическим этапом в формировании новых функционально зрелых вирусных частиц, способных к заражению новых клеток (Dillon et al., 2012; Garten et al., 2015).
Таким образом, управление pH-зависимыми этапами жизненного цикла респираторных вирусов является ценной фармакологической мишенью. Идея использования данного механизма для разработки противовирусных средств восходит к работам нобелевского лауреата Christian De Duve (de Duve et ah, 1974), и апробировано в до- и клинических исследованиях, в частности, на примере ВИЧ, вируса гепатита С (Paton, Aboulhab, 2005; Jurgeit et al, 2012; Zeisel et al, 2009; Haid et ah, 2009).
Рациональный фармакологический поиск противовирусных средств с таким механизмом действия базируется на фундаментальных работах, установивших феномен лизосомотропности, заключающийся в возможности избирательного накопления в лизосомах и других мембранных клеточных органеллах с pH внутренней среды в диапазоне 4 - 5 (de Duve et al., 1974; Arai et al., 2002). При нейтральном pH цитоплазмы такие соединения находятся преимущественно в незаряженном состоянии, это позволяет им проникнуть через мембрану лизосомы, а попав в кислый pH внутри лизосом и других внутриклеточных структур с низким pH, они протонируются и в заряженном состоянии уже не могут проникнуть обратно в цитоплазму, тем самым концентрируясь внутри лизосом и других внутриклеточных структурах с низким pH (de Duve et al., 1974; Nadanaciva et al., 2011).
Зная описанный выше механизм накопления лизосомотропных соединений в лизосомах и других внутриклеточных структурах с низким pH, может показаться, что для проявления свойств лизосомотропности целевая молекула должна характеризоваться лишь значениями основности в диапазоне рКа 6.0 - 10.5 (по самому сильному основному фрагменту). Однако существует большое количество соединений с группами рКа в диапазоне 6.0 - 10.5, которые не проявляют лизосомотропных свойств, например, хлорфенирамин малеат, рисперидон, пазопаниб (Eckhart et al., 1978; Santoni et al., 2013; Eftekhari et al., 2016; Verheijen et al., 2017; Dubey et al., 2017). Следовательно, предсказать лизосомотропность соединений исходя из рассчитанных рКа групп является затруднительным.
Таким образом, в настоящее время для разработки эффективных противовирусных лекарственных средств есть необходимость в поиске новых соединений, обладающих лизосомотропной активностью.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала химических соединений с лизосомотропной и противовирусной активностью. Классическим примером веществ с доказанной лизосомотропной активностью являются хлорохин и гидроксихлорохин (Nadanaciva et al., 2011; Schultz, Gilman, 1997). Соединение хлорохин, обладающее лизосомотропной активностью, является прототипом (ближайшим аналогом) настоящего изобретения. Раскрытие сущности изобретения
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что следующие известные из уровня техники химические соединения обладают лизосомотропной активностью:
N°l: 6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[Ь,е]- оксепин-2-карбоновая кислота; N°2: 2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]- бензотиазол;
N°3: 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2- метилимидазо[1,5-а] пиримидин-8-карбоксамид;
N°4 : 5- [3 - [4-(дифенилметилен)- 1 -пипер ид инил] пропил] -4,5- дигидро- 1 -(2-тиенил )- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин;
N°5: 5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-М-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин- 2-амин;
N°6: 4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил- 2Н-имидазол-2-он; N°7 : ]М-циклогексил-М'-(2-метил-4-хинолинил)-М''-2-тиазолил-гуанидин;
JV»8: 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновая кислота;
J4»9: -[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]- гуанидин; Ю: 1,1,1-трифтор- -[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамид; JV211: 4,4'-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил- бензоламин] ;
N°12: 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиум; N°13: 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойная кислота;
N» 14: 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинон; o 15 : 2,3-Дигидро-]ЧГ,6-диметил- 1 -(2-метилфенил)- 1Н-пирроло[3 ,2-с]хинолин-4- амин.
Таким образом, технический результат настоящего изобретения состоит в реализации нового назначения известных соединений N°N°G15 - применения в качестве соединений с лизосомотропной активностью.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
Термин «лизосомы» в контексте настоящего изобретения обозначает мембранные органеллы клетки с кислой средой, содержащие ферменты для деградации. Функцией лизосом является деградация внутриклеточных компонентов, а также материла, поступившего в клетку извне. Лизосомы получают свои субстраты посредством эндоцитоза, фагоцитоза или аутофагии.
Термин «лизосомотропная активность» в контексте настоящего изобретения обозначает свойство химических соединений избирательно накапливаться в лизосомах и других мембранных клеточных органеллах с pH внутренней среды в диапазоне 4 - 5 (эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи).
Термин «лекарственное начало», «лекарственная субстанция», «лекарственное вещество» в контексте настоящего изобретения означает физиологически активное вещество (действующее вещество) синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
Термин «лекарственное средство» в контексте настоящего изобретения означает вещество (или комбинацию веществ), вступающее в контакт с организмом человека или животного, проникающее в органы и ткани организма человека или животного, и предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.
Термин «фармацевтическая субстанция» в контексте настоящего изобретения означает обладающее фармакологической активностью действующее вещество, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность.
Термин «лекарственный препарат», «препарат» в контексте настоящего изобретения означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для лечения и профилактики заболевания.
Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.
Лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть выполнен в твердой лекарственной форме. Примерами твердой лекарственной формы могут быть таблетки, в том числе покрытые пленочной оболочкой, капсулы, гранулы, порошок. Группа не исчерпывается данным списком.
Лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть выполнен в жидкой лекарственной форме. Примерами жидкой лекарственной формы могут быть раствор, суспензия, сироп, микстура, капли, эмульсия. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, содержащую одно из соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, и дополнительно содержащую один или несколько эксипиентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Термин «наполнитель» или «разбавитель» означает вспомогательные вещества, используемые для придания лекарственным формам заданного объема или массы. В качестве наполнителей могут быть использованы крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар), магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МЦК), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин (аминоуксусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «связывающие» означает вещества, входящие в состав композиции для придания ей необходимой вязкости. В качестве связывающих веществ используются вода, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «разрыхлитель» означает вещества, использующиеся для улучшения распадаемости или растворения, обеспечивая механическое разрушение фармацевтической композиции в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлитель может быть представлен одним или несколькими из числа микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, крахмала, пектина, желатина, амилопектина, ультраамилопектина, агар-агар, альгиновой кислоты, калия и натрия альгината, твин-80 и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «скользящее вещество» означает вспомогательные вещества, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования для улучшения текучести гранул или порошка за счет уменьшения трения между частицами. Скользящее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа крахмала, талька, полиэтиленоксида-4000, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата и др. Группа не исчерпывается данным списком. Термин «смазывающее вещество» или «лубрикант» означает вспомогательные вещества, способствующие уменьшению силы трения между поверхностью таблетки и стенками кюветы пуансона, в которой таблетка формируется, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования. Смазывающее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа стеарата магния, стеарата кальция, диоксида кремния коллоидного, стеарил фумарата натрия, полиэтиленгликоля (с молекулярной массой свыше 3350), лаурилсульфата натрия, талька, минерального масла, лейцина и полоксамера и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные композиции и препараты включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Термин «ОРВИ» означает острые респираторные вирусные инфекции, которые относятся к группе клинически и морфологически подобных острых воспалительных заболеваний органов дыхания, возбудителями которых обычно являются вирусы, тройные к респираторному эпителию.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относятся: а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния или заболевания.
Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение. Предметом настоящего изобретения является применение 6,11-дигидро-11-[[2-[4-
(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[Ь,е]-оксепин-2-карбоксильной кислоты (соединение N°l) в качестве агента с лизосомотропной активностью.
6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[Ь,е]- оксепин-2-карбоновая кислота известна из уровня техники в качестве противоаллергического средства, обладающего двойной антагонистической активностью в отношении рецепторов тромбоксана А2 и гистамина HI (Ohshima et al., 1993), и имеет структурную формулу I:
Figure imgf000009_0001
Формула I Предметом настоящего изобретения также является применение 2-[[2-[4-[(4- хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазола (соединение N°2) в качестве агента с лизосомотропной активностью.
2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]- бензотиазол известен из уровня техники в качестве соединения с антигистаминной и противоаллергической активностью (ЕР 0335586 А1 (ETbe Industries Ltd), 1989-10-04), и имеет структурную формулу II: Формула II
Предметом настоящего изобретения также является применение 3-[2-[4-[бис(4- фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метил-имидазо-[1,5-а]- пиримидин-8-карбоксамида (соединение N°3) в качестве агента с лизосомотропной активностью.
3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2- метилимидазо[1,5-а]пиримидин-8-карбоксамид известен из уровня техники в качестве соединения с антигистаминной активностью и активностью антагониста серотонина к 5НТХподобным рецепторам (ЕР 0378468 А2 (ADIR SARL), 1990-07-18), и имеет структурную формулу III:
Figure imgf000010_0001
Формула III
Предметом настоящего изобретения также является применение 5-[3-[4- (дифенилметилен)- 1 -пипер идинил] пропил] -4,5-дигидро- 1 -(2-тиенил)-[ 1 ,2,4]триазоло[4,3- а]хиноксалина в качестве агента с лизосомотропной активностью.
5-[3-[4-(дифенилметилен)- 1 -пипер идинил] пропил] -4, 5-дигидро- 1-(2-тиенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (соединение N°4) известен из уровня техники в качестве соединения с антигистаминной, противовоспалительной и противоаллергической активностью (JP 06135965 A (Toray Ind Inc), 1994-05-17), и имеет структурную формулу IV:
Figure imgf000011_0001
Формула IV Предметом настоящего изобретения также является применение 5-(4-хлорфенил)-
5,6-дигидро-5-метил-]М-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амина в качестве агента с лизосомотропной активностью.
5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-1М-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2- амин (соединение N°5) известен из уровня техники в качестве соединения с противовоспалительной, кардиотонической и диуретической активностью (JP 62120374 А (Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd), 1987-06-01), и имеет структурную формулу V:
Figure imgf000011_0002
Формула V
Предметом настоящего изобретения также является применение 4-[4,6-бис(1,1- диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н-имидазол-2-она в качестве агента с лизосомотропной активностью.
4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н- имидазол-2-он (соединение N°6) известен из уровня техники в качестве соединения с противовоспалительной активностью (US5240929 A (Warner Lambert Со LLC), 1993-08-31), и имеет структурную формулу VI:
Figure imgf000012_0001
Формула VI
Предметом настоящего изобретения также является применение 18Г-циклогексил-15Г'-
(2-метил-4-хинолинил)-15Г''-2-тиазолил-гуанидина в качестве агента с лизосомотропной активностью.
]8Г-циклогексил-М'-(2-метил-4-хинолинил)-М''-2-тиазолил-гуанидин (соединение N°7) известен из уровня техники в качестве соединения с противовоспалительной, обезболивающей или жаропонижающей активностью (DE2847792 А1 (Leo Pharma AS), 1979-05-10), и имеет структурную формулу VII:
Figure imgf000012_0002
Формула VII
Предметом настоящего изобретения также является применение 2-[1-[4-(2- метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновой кислоты в качестве агента с лизосомотропной активностью. 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновая кислота (соединение N°8) известна из уровня техники в качестве соединения с жаропонижающей, противовоспалительной, муколитической и обезболивающей активностью (ЕР 0254354 А1 (Zambon SpA), 1988-01-27), и имеет структурную формулу УТЛ:
Figure imgf000013_0001
Формула VIII
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение N°8 является 4S,6S-n30MepoM.
Термин 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновая кислота в контексте настоящего изобретения обозначает возможные стереоизомеры указанного соединения, в том числе, 4S,6S-rooMep.
Предметом настоящего изобретения также является применение N-[3-[3,5-6nc(l,l- диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидина в качестве агента с лизосомотропной активностью. N-[3- [3 ,5-бис( 1 , 1 -диметилэтил)-4-гидроксифенил] - 1 , 2, 4-оксадиазол-5-ил] -гуанидин
(соединение N°9) известен из уровня техники в качестве соединения с обезболивающей активностью (Antunes, R. et al., 2003), и имеет структурную формулу IX:
Figure imgf000013_0002
Формула IX Предметом настоящего изобретения также является применение 1,1,1-trHftor-N-[3- (фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамида в качестве агента с лизосомотропной активностью.
1,1,1-трифтор-М-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамид (соединение N°10) известен из уровня техники в качестве соединения с противовоспалительной активностью (Julemont, F., et al., 2004), и имеет структурную формулу X:
Figure imgf000014_0001
Формула X
Предметом настоящего изобретения также является применение 4,4'-[(4-имино-3- метил-2, 5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламина] в качестве агента с лизосомотропной активностью.
4, 4'-[(4-имино-3-метил-2, 5-циклогексадиен- 1-илиден)метилен]бис[2-метил- бензоламин] (соединение N°ll) известен из уровня техники в качестве соединения с фотодинамической активностью (Montes de Оса, М. N., et al., 2013), и имеет структурную формулу XI:
Figure imgf000014_0002
Формула XI
Предметом настоящего изобретения также является применение 3,6-диамино-9-[2- (метоксикарбонил)фенил]-ксантилиума в качестве агента с лизосомотропной активностью. 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиум (соединение N°12) известен из уровня техники в качестве соединения с противоопухолевой активностью (ЕР 0761216 А1 (Huntington Medical Research Institute), 1997-03-12), и имеет структурную формулу XII:
Figure imgf000015_0001
Формула XII
Предметом настоящего изобретения также является применение 2-[[3-(3,4- диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойной кислоты в качестве агента с лизосомотропной активностью.
2-[[3-(3 ,4-диметоксифенил)- 1 -оксо-2-пропен- 1 -ил] амино] -бензойная кислота (соединение J4»13) известна из уровня техники в качестве соединения с противоаллергической активностью (US3940422 A (KISSEI PHARMACEUTICAL), 1976- 02-24), и имеет структурную формулу XIII:
Figure imgf000015_0002
Формула XIII
Предметом настоящего изобретения также является применение 10-(3- аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинона в качестве агента с лизосомотропной активностью. 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинон (соединение N°14) известен из уровня техники в качестве соединения с противоаллергической активностью (WO 1997012871 А1 (Eisai Со., Ltd.), 1997-04-10), и имеет структурную формулу XIV:
Figure imgf000016_0001
Формула XIV
Предметом настоящего изобретения также является применение 2,3-дигидро-М6- диметил-1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амина в качестве агента с лизосомотропной активностью.
2, 3-дигидро-N, 6-диметил- 1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амин (соединение N°15) известен из уровня техники в качестве соединения, подавляющего секрецию кислоты желудочного сока (ЕР 0307078 (SmithKline Beecham Intercredit BV), 1989-03-15), и имеет структурную формулу XV:
Figure imgf000016_0002
Формула XV
В случае, когда одно или несколько из вышеуказанных соединений обладают хиральным центром, настоящее изобретение охватывает также и соответствующие стереоизомеры. Лизосомотропные соединения по настоящему изобретению являются перспективными в качестве соединений с противовирусной активностью, влияющих на проходящие в лизосомах и других внутриклеточных структурах pH-зависимые этапы жизненного цикла респираторных вирусов. Предметом настоящего изобретения также является применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений N°N°1-15, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов и/или последствий.
Предметом настоящего изобретения также является лекарственный препарат, содержащий соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, состоящей из соединений N°N°1-15, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов.
Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, обладающая лизосомотропной активностью, содержащая соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, состоящей из соединений N°N°1-15, и дополнительно содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Предметом настоящего изобретения также является применение фармацевтической композиции, обладающей лизосомотропной активностью, содержащей соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, состоящей из соединений N°N°1-15, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов.
В одном из вариантов настоящего изобретения вирусное заболевание дыхательных путей относится к ОРВИ.
В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса гриппа С, вируса гриппа D, риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, метапневмовируса, аденовируса, бокавируса, вирусов группы ECHO, ротавируса, вирусов Коксаки.
В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей вызвано коронавирусом. В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей относится к коронавирусной инфекции COVID-19.
В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой (критической) форме.
В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей протекает с проявлениями пневмонии и/или острого респираторного дистресс синдрома, включая тяжелый острый респираторный дистресс синдром.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, мочевыделительную, покровную, эндокринную, нервную, репродуктивную системы организма, органы желудочно-кишечного тракта и панкреатогепатобилиарной системы и/или систему гемостаза.
В одном из вариантов настоящего изобретения симптомы относятся к респираторным симптомам, включая одышку, кашель, сердечно-сосудистым симптомам, включая стеснение в груди, боль в груди, пальпитацию, генерализованным симптомам, включая усталость, проявления астенического синдрома, жар, боль, неврологическим симптомам, включая когнитивные нарушения, в том числе мозговой туман, потерю концентрации или проблемы с памятью, головную боль, нарушение сна, симптомы периферической нейропатии, в том числе покалывания и онемение, головокружение, делирий, симптомам ЖКТ, включая боль в животе, тошноту, диарею, анорексию и снижение аппетита, скелетно-мышечным симптомам, включая боль в суставах, боль в мышцах, психологическим/психиатрическим симптомам, включая симптомы тревоги и депрессии, симптомы беспокойства, ЛОР симптомам, включая тиннитус, боль в ушах, боль в горле, головокружение, потерю вкуса и/или запаха, дерматологическим симптомам, включая кожную сыпь, проблемам работы почек, обострению хронических заболеваний, симптомам вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, изменению психологического статуса, психосоматическим расстройствам, гематологическим нарушениям, гормональному дисбалансу, неврологическим расстройствам, резкому снижению устойчивой физической нагрузки, в том числе неспособности тренироваться, быть активным, гипергликемии, мультисистемному воспалительному синдрому, аутоиммунным процессам. В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, представляют собой лихорадку, озноб, слабость, кашель, насморк, чихание, першение в горле и заложенность носа, миалгию.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные изменения психологического статуса представляют собой повышенную возбудимость, депрессию, тревогу, нарушение сна, бессонницу, недосыпание, замкнутость, подавленное настроение, апатию, потерю интереса к окружающему.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные психосоматические расстройства представляют собой дыхательный невроз, термоневроз, панические атаки.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные расстройства дыхательной системы представляют собой одышку, затрудненное дыхание, гипоксию, в том числе гипоксемию.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные гематологические нарушения представляют собой нарушения свертываемости крови.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные хронические заболевания выбраны из группы, включающей заболевания сердца, органов дыхания, пищеварительной системы, почек, печени, эндокринной системы, в том числе сахарный диабет.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные неврологические расстройства представляют собой головную боль, головокружение, проблемы с памятью, астенический синдром.
В одном из вариантов настоящего изобретения соединения по изобретению ускоряют элиминацию вируса.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение. Пример 1. Определение лизосомотропности и цитотоксичности соединений по настоящему изобретению
Ниже представлены методика и результаты определения лизосомотропности и цитотоксичности следующих соединений: N°l: 6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[Ь,е]- оксепин-2-карбоновая кислота;
N°2: 2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]- бензотиазол;
N°3: 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2- метилимидазо[1,5-а]пиримидин-8-карбоксамид;
N°4 : 5- [3 - [4-(дифенилметилен)- 1 -пипер ид инил] пропил] -4,5- дигидро- 1 -(2-тиенил )-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин;
J\ 5: 5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-М-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин- 2-амин; N°6: 4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-
2Н-имидазол-2-он;
JV»7 : 1М-циклогексил-]5Г-(2-метил-4-хинолинил)-]5Г'-2-тиазолил-гуанидин;
N°8: 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновая кислота;
N°9: М-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]- гуанидин;
N°10: 1,1,1-трифтор-М-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамид;
N°ll: 4,4 '-[(4-имино-3-метил-2, 5-циклогексадиен- 1-илиден)метилен]бис[2-метил- бензоламин] ;
N°12: 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиум;
13 : 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойная кислота;
N°14: 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинон; N° 15 : 2,3-дигидро-М,6-диметил- 1 -(2-метилфенил)- 1Н-пирроло[3 ,2-с]хинолин-4- амин.
Указанные выше соединения N°N°1-15 исследовали в сравнении с положительным и отрицательным контролями. В качестве положительного контроля были выбраны хлорохин (соединение N°16) и пропранолол (соединение N°17) - вещества, обладающие доказанной лизосомотропной активностью (Nadanaciva et al., 2011; Shiraishi et al., 1986), а в качестве отрицательного контроля - аторвастатин (соединение N°18), не обладающий лизосомотропной активностью (Kazmi et al., 2013).
Тест-система Для изучения цитотоксичности и лизосомототропности исследуемых соединений использовали модельную культуру клеток HeLa (АТСС® CCL-2TM) (банк клеточных культур - American Type Culture Collection (АТСС)).
Условия культивирования клеточных культур
Клетки HeLa культивировали в питательной среде DMEM с высоким содержанием глюкозы, а также содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глютамина, 5 мМ HEPES, 10 мкг/мл стрептомицина. Клеточную культуру инкубировали при 37 °С в 5% СОг атмосфере.
Методика исследования цитотоксичности
Для определения цитотоксичности использовали известный из уровня техники МТТ- тест.
Клетки HeLa высевали в 96- луночные планшеты в концентрации 104 клетки/лунку. После 24 часов инкубации культуры клеток при 37 °С в атмосфере 5% СО2 к клеткам добавляли тестируемые соединения, растворенные в ДМСО, в диапазоне концентраций 0 - 100 мкМ. В указанном диапазоне концентраций тестировали следующие концентрации: 0; 1; 3; 5; 10; 20; 50; 100 мкМ. В контрольные лунки добавляли ДМСО в концентрации 1%.
Конечный объем лунки составлял 200 мкл. После 72 часов инкубации клеточной линии HeLa с тестируемыми соединениями в каждую лунку добавляли 20 мкл рабочего раствора МТТ. Через 2 часа в каждой лунке среду заменяли на ДМСО для растворения кристаллов формазана. После этого производили измерение оптической плотности при 520 нм. Для измерения цитотоксичности вели расчет относительно контроля без добавления тестируемых соединений.
Методика исследования лизосомотропности
Для определения лизосомотропности использовали флуоресцентный краситель LysoTracker Red DND-99 (ThermoFisher Scentific), избирательно накапливающийся в лизосомах и других кислых мембранных органеллах клетки.
Клетки HeLa высевали в 96- луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном в количестве 6000 клеток/ЮОмкл/лунку в культуральной среде и инкубировали всю ночь. На следующий день культуральную среду заменяли 100 мкл/лунку средой, содержащей исследуемые соединения в диапазоне концентраций 0 - 100 мкМ. В указанном диапазоне концентраций тестировали следующие концентрации: 0; 1; 3; 5; 10; 20; 50; 100 мкМ. После клетки инкубировали с исследуемыми соединениями в течение 25 минут при 37°С в атмосфере 5% СОг. Затем в каждую лунку добавляли краситель LysoTracker Red DND-99 (LTR) в конечной концентрации 70 нмоль /100 мкл культуральной среды DMEM и Hoechst 33342 до финальной концентрации в среде - 4 мкг/мл (для окраски ядер). После клетки снова инкубировали 10 минут при 37°С в атмосфере 5% СО2. Далее клетки трижды промывали солевым раствором Хэнкса и проводили исследование на инвертированном флуоресцентном микроскопе и анализировали по параметрам общей и относительной флуоресценции. Для каждого тестируемого вещества для каждой концентрации флуоресценцию измеряли в 3-х повторах, для которых затем считали среднее значение и стандартное отклонение.
Ниже в Таблице 1 представлены результаты определения лизосомотропности и цитотоксичности тестируемых соединений N°N°1-15 и контрольных соединений N°N°16-18. Лизосомотропность выражена в значении концентрации полумаксимального ингибирования флуоресценции красителя LTR (1C 50, мкМ), цитотоксичность - в значении концентрации полумаксимального ингибирования роста популяции клеток (1C 50, мкМ).
Таблица 1. Лизосомотропность и цитотоксичность исследуемых соединений N°N°1-15 и контрольных соединений N°N°16-18
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Как видно из Таблицы 1, все тестовые соединения N°N°1-15 обладают лизосомотропной активностью, сопоставимую с положительным контролем (IC50 < 100 мкМ). Кроме того, цитотоксичные концентрации всех исследуемых соединений N°N°1-15 находятся за пределами их эффективных концентраций лизосомотропности (IC50 цитотоксичности > 100 мкМ).
Таким образом, представленные данные демонстрируют лизосомотропные свойства соединений N°N°1-15. Обнаруженные свойства лизосомотропности и низкой цитотоксичности соединений N°N°1-15 в диапазоне концентраций до 100 мкМ делают их перспективными в качестве соединений с противовирусной активностью, влияющих на проходящие в лизосомах pH-зависимые этапы жизненного цикла респираторных вирусов.
Пример 2. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению Готовили фармацевтические композиции по настоящему изобретению в форме таблеток согласно составам, раскрытым в Таблице 1.
Таблица 1. Составы фармацевтических композиций по настоящему изобретению
Figure imgf000027_0001
Таблетки составов 1-4 дополнительно могут быть покрыты пленочной оболочкой.
Также фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть выполнены в форме капсул, помещенных в желатиновую оболочку, в форме гранул, порошка для растворения, или в форме жидких лекарственных форм с использованием подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Настоящее изобретение ни в коем случае не ограничивается представленными примерами, которые приведены лишь в качестве иллюстрации настоящего изобретения. Список цитируемой литературы
Antunes, R., Batista, H., Srivastava, R. M., Thomas, G., Araujo, C. C., Longo, R. L., ... & Pavao, A. C. (2003). Synthesis, characterization and interaction mechanism of new oxadiazolo- phthalimides as peripheral analgesics. IV. Journal of molecular structure, 660(1-3), 1-13.
Arai K, Yasuda N, Isohashi F, Okamoto K, Ohkuma S. Inhibition of weak-base amine-induced lysis of lysosomes by cytosol. J Biochem. 2002 Oct;132(4):529-34. doi:
10.1093/oxfordjournals.jbchem.a003253. PMID: 12359066.
Chang A, Dutch RE. Paramyxovirus Fusion and Entry: Multiple Paths to a Common End. Viruses. 2012; 4(4):613-636. doi: 10.3390/v4040613.
De Duve C, de Barsy T, Poole B, Trouet A, Tulkens P, Van Hoof F. Commentary. Lysosomotropic agents. Biochem Pharmacol. 1974 Sep 15;23(18):2495-531. doi: 10.1016/0006-2952(74)90174-9. PMID: 4606365.
Dillon SL, Williamson DM, Elferich J, Radler D, Joshi R, Thomas G, Shinde U. Propeptides are sufficient to regulate organelle- specific pH-dependent activation of furin and proprotein convertase 1/3. J Mol Biol. 2012 Oct 12;423(l):47-62. doi: 10.1016/j.jmb.2012.06.023. Epub 2012 Jun 25. PMID: 22743102; PMCID: PMC3444655.
Dubey SK, Singhvi G, Tyagi A, Agarwal H, Krishna KV. Spectrophotometric Determination of pKaand Log P of Risperidone. J App Pharm Sci, 2017; 7 (11): 155-158.
Eckhart, C. G., & McCorkle, T. (1978). Chlorpheniramine maleate. In Analytical Profiles of Drug Substances (Vol. 7, pp. 43-80). Academic Press.
Edinger, T. O., Pohl, M. O., & Stertz, S. (2014). Entry of influenza A virus: host factors and antiviral targets. Journal of General Virology, 95(2), 263-277.
Eftekhari, A., Ahmadian, E., Azarmi, Y., Parvizpur, A., Hamishehkar, H., & Eghbal, M. A. (2016). In vitro/vivo studies towards mechanisms of risperidone-induced oxidative stress and the protective role of coenzyme Q10 and N-acetylcysteine. Toxicology mechanisms and methods, 26(7), 520-528.
Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: An Overview of Their Replication and Pathogenesis. In: Maier H., Bickerton E., Britton P. (eds) Coronaviruses. Methods in Molecular Biology. 2015(1282). Humana Press, New York, NY. doi: 10.1007/978- l-4939-2438-7_l
Garten W, Braden C, Arendt A, Peitsch C, Baron J, Lu Y, Pawletko K, Hardes K, Steinmetzer T, Bottcher-Friebertshauser E. Influenza virus activating host proteases: Identification, localization and inhibitors as potential therapeutics. Eur J Cell Biol. 2015 Jul-Sep;94(7-9):375-83. doi: 10.1016/j.ejcb.2015.05.013. Epub 2015 Jun 1. PMID: 26095298.
Guido M, Tumolo MR, Verri T, Romano A, Serio F, De Giorgi M, De Donno A, Bagordo F, Zizza A. Human bocavirus: Current knowledge and future challenges. World J Gastroenterol. 2016 Oct 21;22(39):8684-8697. doi: 10.3748/wjg.v22.i39.8684. РМШ: 27818586; PMCID: PMC5075545.
Haid S, Pietschmann T, Pecheur El. Low pH-dependent hepatitis C virus membrane fusion depends on E2 integrity, target lipid composition, and density of virus particles. J Biol Chem. 2009 Jun 26;284(26): 17657-67. doi: 10.1074/jbc.M109.014647. Epub 2009 May 1. PMID: 19411248; РМСШ: PMC2719405. Julemont, F., de Leval, X., Michaux, C., Renard, J. F., Winum, J. Y., Montero, J. L., ... & Pirotte, B. (2004). Design, synthesis, and pharmacological evaluation of pyridinic analogues of nimesulide as cyclooxygenase-2 selective inhibitors. Journal of medicinal chemistry, 47(27), 6749-6759.
Jurgeit A, McDowell R, Moese S, Meldrum E, Schwendener R, Greber UF. Niclosamide is a proton carrier and targets acidic endosomes with broad antiviral effects. PLoS Pathog. 2012;8(10):el002976. doi: 10.1371/joumal.ppat.1002976. Epub 2012 Oct 25. PMID: 23133371; РМСШ: PMC3486884.
Kazmi, F., Hensley, T., Pope, C., Funk, R. S., Loewen, G. J., Buckley, D. B., & Parkinson, A. (2013). Lysosomal sequestration (trapping) of lipophilic amine (cationic amphiphilic) drugs in immortalized human hepatocytes (Fa2N-4 cells). Drug Metabolism and Disposition, 41(4), 897- 905.
Montes de Oca, M. N., Vara, J., Milla, L., Rivarola, V., & Ortiz, C. S. (2013). Physicochemical properties and photodynamic activity of novel derivatives of triarylmethane and thiazine. Archiv der Pharmazie, 346(4), 255-265.
Nadanaciva S, Lu S, Gebhard DF, lessen BA, Pennie WD, Will Y. A high content screening assay for identifying lysosomotropic compounds. Toxicol In Vitro. 2011 Apr;25(3):715-23. doi: 10.1016/j .tiv.2010.12.010. Epub 2010 Dec 22. РМШ: 21184822.
Nurani G, Lindqvist B, Casasnovas JM. Receptor priming of major group human rhinoviruses for uncoating and entry at mild low-pH environments. J Virol. 2003 Nov;77(22):11985-91. doi: 10.1128/jvi.77.22.11985-11991.2003. PMID: 14581535; PMCID: PMC254263.
Palgen JL, Jurgens EM, Moscona A, Porotto M, Palermo LM. Unity in diversity: shared mechanism of entry among paramyxoviruses. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015;129:1-32. doi: 10.1016/bs.pmbts.2014.10.001. Epub 2014 Dec 1. РМШ: 25595799; PMCID: PMC4369139.
Paton NI, Aboulhab J. Hydroxychloroquine, hydroxyurea and didanosine as initial therapy for HIV-infected patients with low viral load: safety, efficacy and resistance profile after 144 weeks. HIV Med. 2005 Jan;6(l): 13-20. doi: 10.1111/j.l468-1293.2005.00259.x. РМШ: 15670247.
Ros C, Bayat N, Wolfisberg R, Almendral JM. Protoparvovims Cell Entry. Viruses. 2017; 9(11):313. doi: 10.3390/v9110313.
Santoni, M., Amantini, C., Morelli, M. B., Liberati, S., Farfariello, V., Nabissi, M., ... & Santoni, G. (2013). Pazopanib and sunitinib trigger autophagic and non- autophagic death of bladder tumour cells. British journal of cancer, 109(4), 1040-1050, pp. 1040-1041.
Schultz KR, Gilman AL. The Lysosomotropic Amines, Chloroquine and Hydroxychloroquine: A Potentially Novel Therapy for Graft-Versus-Host Disease. Leukemia & Lymphoma. 1997 24(3- 4):201-10, doi: 10.3109/10428199709039008.
Shiraishi, N., Akiyama, S. L, Kobayashi, M., & Kuwano, M. (1986). Lysosomotropic agents reverse multiple drug resistance in human cancer cells. Cancer letters, 30(3), 251-259.
Tuthill TJ, Groppelli E, Hogle JM, Rowlands DJ. Picornavimses. In: Johnson J. (eds) Cell Entry by Non-Enveloped Viruses. Current Topics in Microbiology and Immunology. 2010(343). Springer, Berlin, Heidelberg https://doi.org/10.1007/82_2010_37. Verheijen, R. B., Beijnen, J. H., Schellens, J. H., Huitema, A. D., & Steeghs, N. (2017). Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of pazopanib: towards optimized dosing. Clinical pharmacokinetics, 56(9), 987-997, p.988.
Ohshima, E., Takami, H., Harakawa, H., Sato, H., Obase, H., Miki, I., ... & Sasaki, Y. (1993). Dibenz [b, e] oxepin derivatives: novel antiallergic agents possessing thromboxane A2 and histamine HI dual antagonizing activity. 1. Journal of medicinal chemistry, 36(3), 417-420.
Zeisel MB, Barth H, Schuster C, Baumert TF. Hepatitis C virus entry: molecular mechanisms and targets for antiviral therapy. Front Biosci (Fandmark Ed). 2009 Jan 1; 14:3274-85. doi: 10.2741/3450. РМШ: 19273272; PMCID: PMC3235086. WO 1997012871 A1 (Eisai Co., Ftd.), 1997-04-10.
EP 0761216 A1 (Huntington Medical Research Institute), 1997-03-12.
JP 06135965 A (Toray Ind Inc), 1994-05-17.
US5240929 A (Warner Fambert Co EEC), 1993-08-31.
EP 0378468 A2 (ADIR SARL), 1990-07-18. EP 0335586 A1 (Ube Industries Ltd), 1989-10-04.
EP 0307078 (SmithKline Beecham Intercredit BV), 1989-03-15.
EP 0254354 A1 (Zambon SpA), 1988-01-27.
JP 62120374 A (Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd), 1987-06-01.
DE2847792 A1 (Leo Pharma AS), 1979-05-10.
US3940422 A (KISSEI PHARMACEUTICAL), 1976-02-24.

Claims

Формула изобретения
1. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из:
6,11 -дигидро- 11 - [[2- [4-(фенилметил)- 1 -пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[Ь,е] -оксепин-2- карбоновой кислоты; 2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазола;
3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метилимидазо[1,5- а] пиримидин-8-карбоксамида;
5- [3 - [4-(дифенилметилен)- 1 -пиперидинил] пропил ] -4,5- дигидро- 1 -(2-тиенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина; 5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-1М-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амина;
4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н- имидазол-2-она;
1М-циклогексил-М'-(2-метил-4-хинолинил)-М''-2-тиазолил-гуанидина; 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновой кислоты; ]М-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидина;
1,1,1 -трифтор-М-[3-(фениламино)-4-пиридинил] -метансульфонамида; 4,4'-[(4-имино-3-метил-2, 5-циклогексадиен- 1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламина]; 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиума; 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойной кислоты; 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинона;
2, 3-дигидро-N, 6-диметил- 1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амина; в качестве агента, обладающего лизосомотропной активностью.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая лизосомотропной активностью, содержащая соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, состоящей из: 6,11 -дигидро- 11 - [[2- [4-(фенилметил)- 1 -пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[Ь,е] -оксепин-2- карбоновой кислоты;
2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазола;
3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метилимидазо[1,5- а] пиримидин-8-карбоксамида;
5- [3 - [4-(дифенилметилен)- 1 -пиперидинил] пропил ] -4,5- дигидро- 1 -(2-тиенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-1М-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амина;
4- [4,6-бис( 1 , 1 -диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил] - 1 ,3-дигидро-5-метил-2Н- имидазол-2-она;
]М-циклогексил-М'-(2-метил-4-хинолинил)-М''-2-тиазолил-гуанидина; 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновой кислоты; М-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидина; 1,1,1-трифтор-М-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамида; 4,4'-[(4-имино-3-метил-2, 5-циклогексадиен- 1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламина]; 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиума; 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойной кислоты; 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинона;
2, 3-дигидро-N, 6-диметил- 1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амина; дополнительно содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
3. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из:
6,11 -дигидро- 11 - [[2- [4-(фенилметил)- 1 -пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[Ь,е] -оксепин-2- карбоновой кислоты;
2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазола; 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метилимидазо[1,5- a] пиримидин-8-карбоксамида;
5- [3 - [4-(дифенилметилен)- 1 -пиперидинил] пропил ] -4,5- дигидро- 1 -(2-тиенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-]М-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амина;
4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н- имидазол-2-она;
]М-циклогексил-]5Г'-(2-метил-4-хинолинил)-]5Г'-2-тиазолил-гуанидина; 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновой кислоты; М-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидина;
1,1,1 -трифтор-М-[3-(фениламино)-4-пиридинил] -метансульфонамида; 4,4'-[(4-имино-3-метил-2, 5-циклогексадиен- 1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламина]; 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиума; 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойной кислоты; 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинона;
2, 3-дигидро-N, 6-диметил- 1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амина; для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов и/или последствий.
4. Применение по п.З, где вирусное заболевание дыхательных путей относится к ОРВИ.
5. Применение по п.З, где заболевание дыхательных путей вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса гриппа С, вируса гриппа D, риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, метапневмовируса, аденовируса, бокавируса, вирусов группы ECHO, ротавируса, вирусов Коксаки.
6. Применение по п.З, где заболевание дыхательных путей вызвано коронавирусом.
7. Применение по п.6, где заболевание дыхательных путей относится к коронавирусной инфекции СОУШ-19.
8. Применение по п.З, где заболевание дыхательных путей протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой форме.
9. Применение по п.З, где при лечении и/или профилактике вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов и/или последствий происходит ускоренная элиминация вируса.
10. Лекарственный препарат, содержащий соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, состоящей из:
6,11 -дигидро- 11 - [[2- [4-(фенилметил)- 1 -пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[Ь,е] -оксепин-2- карбоновой кислоты;
2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазола;
3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метилимидазо[1,5- а] пиримидин-8-карбоксамида;
5- [3 - [4-(дифенилметилен)- 1 -пиперидинил] пропил ] -4,5- дигидро- 1 -(2-тиенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-]М-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амина;
4- [4,6-бис( 1 , 1 -диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил] - 1 ,3-дигидро-5-метил-2Н- имидазол-2-она;
]8Г-циклогексил-М'-(2-метил-4-хинолинил)-М''-2-тиазолил-гуанидина; 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновой кислоты; М-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидина; 1,1,1-трифтор-1М-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамида; 4,4'-[(4-имино-3-метил-2, 5-циклогексадиен- 1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламина]; 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиума; 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойной кислоты; 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинона;
2, 3-дигидро-N, 6-диметил- 1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амина; для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов и/или последствий.
11. Лекарственный препарат по и.10, где вирусное заболевание дыхательных путей относится к ОРВИ.
12. Лекарственный препарат по и.10, где заболевание дыхательных путей вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса гриппа С, вируса гриппа D, риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, метапневмовируса, аденовируса, бокавируса, вирусов группы ECHO, ротавируса, вирусов Коксаки.
13. Лекарственный препарат по и.10, где заболевание дыхательных путей вызвано коронавирусом.
14. Лекарственный препарат по и.13, где заболевание дыхательных путей относится к коронавирусной инфекции СОУШ-19.
15. Лекарственный препарат по и.10, где заболевание дыхательных путей протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой форме.
16. Лекарственный препарат по и.10, выполненный в твердой лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, гранулы, порошка.
17. Лекарственный препарат по п.10, выполненный в жидкой лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из раствора, суспензии, сиропа, микстуры, капель, эмульсии.
18. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов и/или последствий, содержащая соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, состоящей из:
6,11 -дигидро- 11 - [[2- [4-(фенилметил)- 1 -пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[Ь,е] -оксепин-2- карбоновой кислоты;
2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазола; 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метилимидазо[1,5- a] пиримидин-8-карбоксамида;
5- [3 - [4-(дифенилметилен)- 1 -пиперидинил] пропил ] -4,5- дигидро- 1 -(2-тиенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина;
5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-]М-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амина;
4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н- имидазол-2-она;
]М-циклогексил-]5Г'-(2-метил-4-хинолинил)-]5Г'-2-тиазолил-гуанидина; 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновой кислоты; М-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидина;
1,1,1 -трифтор-М-[3-(фениламино)-4-пиридинил] -метансульфонамида; 4,4'-[(4-имино-3-метил-2, 5-циклогексадиен- 1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламина]; 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиума; 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойной кислоты; 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинона;
2, 3-дигидро-N, 6-диметил- 1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амина; дополнительно содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где вирусное заболевание дыхательных путей относится к ОРВИ.
20. Фармацевтическая композиция по п.18, где заболевание дыхательных путей вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса гриппа С, вируса гриппа D, риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, метапневмовируса, аденовируса, бокавируса, вирусов группы ECHO, ротавируса, вирусов Коксаки.
21. Фармацевтическая композиция по п.18, где заболевание дыхательных путей вызвано коронавирусом.
22. Фармацевтическая композиция по и.21, где заболевание дыхательных путей относится к коронавирусной инфекции СОУШ-19.
23. Фармацевтическая композиция по и.18, где заболевание дыхательных путей протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой форме.
PCT/RU2022/050229 2021-07-23 2022-07-22 Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью WO2023003497A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280050813.4A CN117677386A (zh) 2021-07-23 2022-07-22 具有亲溶酶体和抗病毒活性的化合物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021121864 2021-07-23
RU2021121864A RU2817947C2 (ru) 2021-07-23 Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023003497A1 true WO2023003497A1 (ru) 2023-01-26

Family

ID=84980467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2022/050229 WO2023003497A1 (ru) 2021-07-23 2022-07-22 Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN117677386A (ru)
WO (1) WO2023003497A1 (ru)

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU828967A3 (ru) * 1977-11-07 1981-05-07 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд,A/C (Левенс Кемиске Фабрик Продук-Ционсактиесельскаб) (Фирма) Способ получени гуанидиновых производныхили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй,или иХ КОМплЕКСОВ C НЕОРгАНичЕСКиМиСОл Ми МЕТАллОВ
JPS62120374A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体
EP0254354A1 (en) * 1986-07-14 1988-01-27 ZAMBON S.p.A. Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid
EP0307078A1 (en) * 1987-07-24 1989-03-15 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0325755A1 (en) * 1987-12-14 1989-08-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds
US4929618A (en) * 1988-03-25 1990-05-29 Ube Industries, Ltd. Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
EP0378468A2 (fr) * 1989-01-10 1990-07-18 Adir Et Compagnie Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5240929A (en) * 1992-08-03 1993-08-31 Warner-Lambert Company 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
JPH06135965A (ja) * 1992-10-21 1994-05-17 Toray Ind Inc ３環性トリアゾロ誘導体
EP0761216A1 (en) * 1995-08-16 1997-03-12 Huntington Medical Research Institutes Rhodamine 123 compositions and methods for treating prostate cancer
EP0877020A1 (en) * 1995-10-02 1998-11-11 Eisai Co., Ltd. Acridone derivative

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU828967A3 (ru) * 1977-11-07 1981-05-07 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд,A/C (Левенс Кемиске Фабрик Продук-Ционсактиесельскаб) (Фирма) Способ получени гуанидиновых производныхили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй,или иХ КОМплЕКСОВ C НЕОРгАНичЕСКиМиСОл Ми МЕТАллОВ
JPS62120374A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体
EP0254354A1 (en) * 1986-07-14 1988-01-27 ZAMBON S.p.A. Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid
EP0307078A1 (en) * 1987-07-24 1989-03-15 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0325755A1 (en) * 1987-12-14 1989-08-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds
US4929618A (en) * 1988-03-25 1990-05-29 Ube Industries, Ltd. Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
EP0378468A2 (fr) * 1989-01-10 1990-07-18 Adir Et Compagnie Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5240929A (en) * 1992-08-03 1993-08-31 Warner-Lambert Company 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
JPH06135965A (ja) * 1992-10-21 1994-05-17 Toray Ind Inc ３環性トリアゾロ誘導体
EP0761216A1 (en) * 1995-08-16 1997-03-12 Huntington Medical Research Institutes Rhodamine 123 compositions and methods for treating prostate cancer
EP0877020A1 (en) * 1995-10-02 1998-11-11 Eisai Co., Ltd. Acridone derivative

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI HENG; YANG LI; LIU FEI-FEI; MA XIN-NA; HE PEI-LAN; TANG WEI; TONG XIAN-KUN; ZUO JIAN-PING: "Overview of therapeutic drug research for COVID-19 in China", ACTA PHARMACOLOGICA SINICA, vol. 41, no. 9, 17 June 2020 (2020-06-17), GB , pages 1133 - 1140, XP037234415, ISSN: 1671-4083, DOI: 10.1038/s41401-020-0438-y *
MARÍA N. MONTES DE OCA; JIMENA VARA; LAURA MILLA; VIVIANA RIVAROLA; CRISTINA S. ORTIZ: "Physicochemical Properties and Photodynamic Activity of Novel Derivatives of Triarylmethane and Thiazine", ARCHIV DER PHARMAZIE, vol. 346, no. 4, 14 March 2013 (2013-03-14), Weinheim , pages 255 - 265, XP071647869, ISSN: 0365-6233, DOI: 10.1002/ardp.201200437 *
PAUL C UNANGAT , GARY P SHRUM , DAVID T CONNOR , RICHARD D DYER , DENIS J SCHRIER: "Novel 1,2,4-oxadiazoles and 1,2,4-thiadiazoles as dual 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 35, no. 20, 2 October 1992 (1992-10-02), US , pages 3691 - 3698, XP002142240, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00098a015 *
RENARD JEAN-FRANÇOIS, ARSLAN DENIZ, GARBACKI NANCY, PIROTTE BERNARD, DE LEVAL XAVIER: "Pyridine Analogues of Nimesulide: Design, Synthesis, and in Vitro and in Vivo Pharmacological Evaluation as Promising Cyclooxygenase 1 and 2 Inhibitors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 52, no. 19, 8 October 2009 (2009-10-08), US , pages 5864 - 5871, XP093027991, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm900702b *
WILSON R; COHEN JONATHAN; REGLINSKI M; JOSE R J; CHAN W Y; MARSHALL H; VOGEL CORNÉ; GORDON STEPHEN; GOLDBLATT D; PETERSEN F C; BAX: "Naturally Acquired Human Immunity to Pneumococcus Is Dependent on Antibody to Protein Antigens", PLOS PATHOGENS, vol. 13, no. 1, 1 January 2017 (2017-01-01), US , pages 1 - 26, XP055847966, ISSN: 1553-7366, DOI: 10.1371/journal.ppat.1006137 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN117677386A (zh) 2024-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018201436B2 (en) New therapeutic approaches for treating Parkinson&#39;s disease
KR102695135B1 (ko) 글루코키나제 활성화제 및 dpp-iv 억제제를 포함하는 약제학적 병용물, 조성물 및 병용 제제, 및 이의 제조 방법 및 용도
US9820978B2 (en) Treatment of cerebral ischemia
US20190282544A1 (en) Pharmaceutical combination for the treatment of melanoma
US20150105409A1 (en) Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating nonhodgkin&#39;s lymphoma
US20200038350A1 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
EP3185859B1 (en) New therapeutic approaches for treating parkinson&#39;s disease
KR102347721B1 (ko) 섬유성 질환의 치료에 사용하기 위한 ppar 화합물
TW201033182A (en) Tetrahydrotriazine compounds for treating diseases associated with AMPK activity
UA114076C2 (xx) Композиція і спосіб лікування мієлофіброзу
KR102136017B1 (ko) 만성 기침의 치료를 위한 오베피탄트
US10010515B2 (en) Therapeutic approaches for treating Parkinson&#39;s disease
WO2015165948A2 (en) Compositions, methods and uses for the treatment of diabetic neuropathies
RU2817947C2 (ru) Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью
WO2023003497A1 (ru) Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью
WO2013020600A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a drug containing at least one toxicophore function and n-acetyl-l-cysteine
US20210260153A1 (en) Use of cyclosporine analogues for treating fibrosis
US20220160693A1 (en) Pharmaceutical composition of prolyl hydroxylase inhibitor and preparation method therefor
CA3170519A1 (en) Method of treatment using meta-arsenite
US20180243247A1 (en) Drug combinations for cerebrovascular disease
WO2020092376A1 (en) Treating non-alcoholic steatohepatitis (nash)
TW201105321A (en) Composition for inhibiting liver cancer cell growth
WO2015080624A1 (ru) Таблетки - ретард с тримебутином

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22846333

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202393406

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280050813.4

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 22846333

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1