RU2817947C2 - Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью - Google Patents
Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2817947C2 RU2817947C2 RU2021121864A RU2021121864A RU2817947C2 RU 2817947 C2 RU2817947 C2 RU 2817947C2 RU 2021121864 A RU2021121864 A RU 2021121864A RU 2021121864 A RU2021121864 A RU 2021121864A RU 2817947 C2 RU2817947 C2 RU 2817947C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- ethyl
- virus
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 83
- 230000002080 lysosomotropic effect Effects 0.000 title abstract description 37
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 18
- -1 5-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-5-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4H-1,3-thiazine-2-amine Chemical compound 0.000 claims abstract description 11
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- VVDBYXKXJZZCDG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C1SCC(C(O)=O)N1 VVDBYXKXJZZCDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- XPYPRYWHRKICON-UHFFFAOYSA-N 11-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethylsulfanyl]-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzoxepine-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(=O)O)=CC=C2OCC2=CC=CC=C2C1SCCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 XPYPRYWHRKICON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- SQVNITZYWXMWOG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-(2-methylquinolin-4-yl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)guanidine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1NC(=NC1CCCCC1)NC1=NC=CS1 SQVNITZYWXMWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- WQJRWYILJUYTPA-UHFFFAOYSA-N 4-(4,6-ditert-butyl-5-hydroxypyrimidin-2-yl)-5-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-one Chemical compound N1C(O)=NC(C=2N=C(C(O)=C(N=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1C WQJRWYILJUYTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KKGAKBCTJAISND-UHFFFAOYSA-N chembl1184081 Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C=2N=C(N=C(N)N)ON=2)=C1 KKGAKBCTJAISND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XZENCZPCSRXPSL-UHFFFAOYSA-N n,6-dimethyl-1-(2-methylphenyl)-2,3-dihydropyrrolo[3,2-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1CC=2C(NC)=NC3=C(C)C=CC=C3C=2N1C1=CC=CC=C1C XZENCZPCSRXPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JLNFQYSZNBKQDV-UHFFFAOYSA-N n-(3-anilinopyridin-4-yl)-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=NC=C1NC1=CC=CC=C1 JLNFQYSZNBKQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- CFHSVQQPSPYUTG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethoxy]piperidin-1-yl]ethylsulfanyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)OC1CCN(CCSC=2SC3=CC=CC=C3N=2)CC1 CFHSVQQPSPYUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 5
- FCGVBHISQBBIQF-UHFFFAOYSA-O rhodamine 123(1+) Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 FCGVBHISQBBIQF-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- MUFPRITXEIBEMS-UHFFFAOYSA-N new fuchsin free base Chemical compound C1=CC(=N)C(C)=CC1=C(C=1C=C(C)C(N)=CC=1)C1=CC=C(N)C(C)=C1 MUFPRITXEIBEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124740 Bocaparvovirus Species 0.000 claims description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 3
- 241000351643 Metapneumovirus Species 0.000 claims description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 3
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims description 2
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 claims description 2
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 claims description 2
- 241000401051 Influenza D virus Species 0.000 claims description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 17
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 abstract description 14
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 abstract description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- CFPDEQBPNROZDC-UHFFFAOYSA-N 10-(3-aminopropyl)-3,4-dimethyl-9-acridinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3N(CCCN)C2=C1 CFPDEQBPNROZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQGMONFGEMXGNJ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(4-benzhydrylidenepiperidin-1-yl)propyl]-1-thiophen-2-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline Chemical compound S1C(=CC=C1)C1=NN=C2N1C1=CC=CC=C1N(C2)CCCN2CCC(CC2)=C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2 CQGMONFGEMXGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCIKTZBVLUBQHM-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C(=C1CCN(CC1)CCC=1C(=NC=2N(C=1O)C=NC=2C(N)=O)C)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(=C1CCN(CC1)CCC=1C(=NC=2N(C=1O)C=NC=2C(N)=O)C)C1=CC=C(C=C1)F JCIKTZBVLUBQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000830713 Homo sapiens Torsin-3A Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100024603 Torsin-3A Human genes 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 2
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- APMCUORPNXHBQK-UHFFFAOYSA-N benzo[c][1]benzoxepine Chemical class O1C=C2C=CC=CC2=CC2=CC=CC=C12 APMCUORPNXHBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N ctk5a5089 Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 101150047356 dec-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии, а именно к соединениям с лизосомотропной активностью для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей. Предложено применение известных химических соединений в качестве агентов для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей, а именно соединений: 6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[b,e]-оксепин-2-карбоновой кислоты; 2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазола; 5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-4H-1,3-тиазин-2-амина; 4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2H-имидазол-2-она; N-циклогексил-N′-(2-метил-4-хинолинил)-N′′-2-тиазолил-гуанидина; 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновой кислоты; N-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидина; 1,1,1-трифтор-N-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамида; 4,4′-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламина]; 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиума; 2,3-дигидро-N,6-диметил-1-(2-метилфенил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина. Обнаруженное свойство избирательного накопления в лизосомах делает указанные соединения перспективными в качестве противовирусных средств для лечения и/или профилактики вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, влияющих на проходящие во внутриклеточных структурах (лизосомальный аппарат, эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи) pH-зависимые этапы жизненного цикла вирусов, распространяющихся аэрозольным (воздушно-капельным) и фекально-оральным путем. 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к области фармакологии, а именно к соединениям с лизосомотропной активностью. Предложено применение известных химических соединений в качестве веществ с лизосомотропной и противовирусной активностью. Обнаруженное свойство избирательного накопления в лизосомах делает указанные соединения перспективными в качестве противовирусных средств для лечения и/или профилактики вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, влияющих на проходящие во внутриклеточных структурах (лизосомальный аппарат, эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи) рН-зависимые этапы жизненного цикла вирусов, распространяющихся аэрозольным (воздушно-капельным) и фекально-оральным путем.
Уровень техники
Изучение жизненного цикла вируса гриппа и других респираторных вирусов показало, что для большинства ключевых возбудителей вирусных инфекций, включая ОРВИ, характерно проникновение в клетки организма хозяина по механизму эндоцитоза с последующим внутриклеточным выходом вирусных частиц из эндосомы после слияния с кислым содержимым лизосомальных структур клетки. Экспериментально рН-зависимый выход из эндосом установлен для вируса гриппа (Edinger et al., 2014); риновируса (Tuthill et al, 2010; Nurani et al., 2003); коронавируса (Fehr, Perlman, 2015); бокавируса (Ros et al., 2017; Guido et al., 2016), вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса и метапневмовируса (Palgen, 2015; Chang, Dutch, 2012). Снижение рН в эндосоме является критическим этапом в жизненном цикле данных респираторных вирусов до начала воспроизводства, т.к. только в условиях высокой концентрации Н+ происходит распаковка генетического материала вируса, его выход в цитоплазму и начало размножения. Кроме того, для вируса гриппа экспериментально доказано участие рН-зависимой активации гемагглютинина при низком значении рН в аппарате Гольджи, что является критическим этапом в формировании новых функционально зрелых вирусных частиц, способных к заражению новых клеток (Dillon et al., 2012; Garten et al., 2015).
Таким образом, управление рН-зависимыми этапами жизненного цикла респираторных вирусов является ценной фармакологической мишенью.
Идея использования данного механизма для разработки противовирусных средств восходит к работам нобелевского лауреата Christian De Duve (de Duve et al., 1974), и апробировано в до- и клинических исследованиях, в частности, на примере ВИЧ, вируса гепатита С (Paton, Aboulhab, 2005; Jurgeit et al, 2012; Zeisel et al, 2009; Haid et al., 2009).
Рациональный фармакологический поиск противовирусных средств с таким механизмом действия базируется на фундаментальных работах, установивших феномен лизосомотропности, заключающийся в возможности избирательного накопления в лизосомах и других мембранных клеточных органеллах с рН внутренней среды в диапазоне 4-5 (de Duve et al., 1974; Arai et al., 2002). При нейтральном рН цитоплазмы такие соединения находятся преимущественно в незаряженном состоянии, это позволяет им проникнуть через мембрану лизосомы, а попав в кислый рН внутри лизосом и других внутриклеточных структур с низким рН, они протонируются и в заряженном состоянии уже не могут проникнуть обратно в цитоплазму, тем самым концентрируясь внутри лизосом и других внутриклеточных структурах с низким рН (de Duve et al., 1974; Nadanaciva et al., 2011).
Зная описанный выше механизм накопления лизосомотропных соединений в лизосомах и других внутриклеточных структурах с низким рН, может показаться, что для проявления свойств лизосомотропности целевая молекула должна характеризоваться лишь значениями основности в диапазоне рКа 6.0-10.5 (по самому сильному основному фрагменту). Однако существует большое количество соединений с группами рКа в диапазоне 6.0-10.5, которые не проявляют лизосомотропных свойств, например, хлорфенирамин малеат, рисперидон, пазопаниб (Eckhart et al., 1978; Santoni et al., 2013; Eftekhari et al., 2016; Verheijen et al., 2017; Dubey et al., 2017). Следовательно, предсказать лизосомотропность соединений исходя из рассчитанных рКа групп является затруднительным.
Таким образом, в настоящее время для разработки эффективных противовирусных лекарственных средств есть необходимость в поиске новых соединений, обладающих лизосомотропной активностью.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала химических соединений с лизосомотропной и противовирусной активностью.
Классическим примером веществ с доказанной лизосомотропной активностью являются хлорохин и гидроксихлорохин (Nadanaciva et al., 2011; Schultz, Oilman, 1997). Соединение хлорохин, обладающее лизосомотропной активностью, является прототипом (ближайшим аналогом) настоящего изобретения.
Раскрытие сущности изобретения
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что следующие известные из уровня техники химические соединения обладают лизосомотропной активностью:
№1: 6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[b,е]-оксепин-2-карбоновая кислота;
№2: 2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазол;
№3: 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метилимидазо[1,5-а]пиримидин-8-карбоксамид;
№4: 5-[3-[4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил]пропил]-4,5-дигидро-1-(2-тиенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин;
№5: 5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амин;
№6: 4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н-имидазол-2-он;
№7: N-циклогексил-N'-(2-метил-4-хинолинил)-N''-2-тиазолил-гуанидин;
№8: 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновая кислота;
№9: N-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидин;
№10: 1,1,1-трифтор-N-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамид;
№11: 4,4'-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламин];
№12: 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиум;
№13: 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойная кислота;
№14: 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинон;
№15: 2,3-Дигидро-N,6-диметил-1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амин.
Таким образом, технический результат настоящего изобретения состоит в реализации нового назначения известных соединений №№1-15 применения в качестве соединений с лизосомотропной активностью.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
Термин «лизосомы» в контексте настоящего изобретения обозначает мембранные органеллы клетки с кислой средой, содержащие ферменты для деградации. Функцией лизосом является деградация внутриклеточных компонентов, а также материла, поступившего в клетку извне. Лизосомы получают свои субстраты посредством эндоцитоза, фагоцитоза или аутофагии.
Термин «лизосомотропная активность» в контексте настоящего изобретения обозначает свойство химических соединений избирательно накапливаться в лизосомах и других мембранных клеточных органеллах с рН внутренней среды в диапазоне 4-5 (эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи).
Термин «лекарственное начало», «лекарственная субстанция», «лекарственное вещество» в контексте настоящего изобретения означает физиологически активное вещество (действующее вещество) синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
Термин «лекарственное средство» в контексте настоящего изобретения означает вещество (или комбинацию веществ), вступающее в контакт с организмом человека или животного, проникающее в органы и ткани организма человека или животного, и предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные препараты.
Термин «фармацевтическая субстанция» в контексте настоящего изобретения означает обладающее фармакологической активностью действующее вещество, которое предназначено для производства, изготовления лекарственных препаратов и определяет их эффективность.
Термин «лекарственный препарат», «препарат» в контексте настоящего изобретения означает лекарственное средство в виде лекарственной формы, применяемой для лечения и профилактики заболевания.
Термин «лекарственная форма» означает состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта.
Лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть выполнен в твердой лекарственной форме. Примерами твердой лекарственной формы могут быть таблетки, в том числе покрытые пленочной оболочкой, капсулы, гранулы, порошок. Группа не исчерпывается данным списком.
Лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть выполнен в жидкой лекарственной форме. Примерами жидкой лекарственной формы могут быть раствор, суспензия, сироп, микстура, капли, эмульсия. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, содержащую одно из соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, и дополнительно содержащую один или несколько эксипиентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки.
Термин «наполнитель» или «разбавитель» означает вспомогательные вещества, используемые для придания лекарственным формам заданного объема или массы. В качестве наполнителей могут быть использованы крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар), магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МЦК), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин (аминоуксусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «связывающие» означает вещества, входящие в состав композиции для придания ей необходимой вязкости. В качестве связывающих веществ используются вода, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «разрыхлитель» означает вещества, использующиеся для улучшения распадаемости или растворения, обеспечивая механическое разрушение фармацевтической композиции в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлитель может быть представлен одним или несколькими из числа микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала, крахмала, пектина, желатина, амилопектина, ультраамилопектина, агар-агар, альгиновой кислоты, калия и натрия альгината, твин-80 и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «скользящее вещество» означает вспомогательные вещества, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования для улучшения текучести гранул или порошка за счет уменьшения трения между частицами. Скользящее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа крахмала, талька, полиэтиленоксида-4000, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «смазывающее вещество» или «лубрикант» означает вспомогательные вещества, способствующие уменьшению силы трения между поверхностью таблетки и стенками кюветы пуансона, в которой таблетка формируется, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования. Смазывающее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа стеарата магния, стеарата кальция, диоксида кремния коллоидного, стеарил фумарата натрия, полиэтиленгликоля (с молекулярной массой свыше 3350), лаурилсульфата натрия, талька, минерального масла, лейцина и полоксамера и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные композиции и препараты включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Термин «ОРВИ» означает острые респираторные вирусные инфекции, которые относятся к группе клинически и морфологически подобных острых воспалительных заболеваний органов дыхания, возбудителями которых обычно являются вирусы, тропные к респираторному эпителию.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) снижение, б) блокирование (приостановку) течения заболевания, в) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания, г) реверсирование заболевания или состояния, к которому данный термин применяется, или одного или более симптомов данного заболевания или состояния.
Термин «профилактика», «предотвращение» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у млекопитающих, предпочтительно у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относятся: а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния или заболевания.
Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.
Предметом настоящего изобретения является применение 6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[b,е]-оксепин-2-карбоксильной кислоты (соединение №1) в качестве агента с лизосомотропной активностью.
6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[b,е]-оксепин-2-карбоновая кислота известна из уровня техники в качестве противоаллергического средства, обладающего двойной антагонистической активностью в отношении рецепторов тромбоксана А2 и гистамина H1 (Ohshima et al., 1993), и имеет структурную формулу I:
Предметом настоящего изобретения также является применение 2-[[2-[4-[(4-х лорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперицинил]этил]тио]-бензотиазола (соединение №2) в качестве агента с лизосомотропной активностью.
2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазол известен из уровня техники в качестве соединения с антигистаминной и противоаллергической активностью (ЕР 0335586 A1 (Ube Industries Ltd), 1989-10-04), и имеет структурную формулу II:
Предметом настоящего изобретения также является применение 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метил-имидазо-[1,5-а]-пиримидин-8-карбокс амида (соединение №3) в качестве агента с лизосомотропной активностью.
3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метилимидазо[1,5-а]пиримидин-8-карбоксамид известен из уровня техники в качестве соединения с антигистаминной активностью и активностью антагониста серотонина к 5HT1 -подобным рецепторам (ЕР 0378468 А2 (ADIR SARL), 1990-07-18), и имеет структурную формулу III:
Предметом настоящего изобретения также является применение 5-[3-[4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил]пропил]-4,5-дигидро-1-(2-тиенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина в качестве агента с лизосомотропной активностью.
5-[3-[4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил]пропил]-4,5-дигидро-1-(2-тиенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин (соединение №4) известен из уровня техники в качестве соединения с антигистаминной, противовоспалительной и противоаллергической активностью (JP 06135965 A(Toray Ind Inc), 1994-05-17), и имеет структурную формулу IV:
Предметом настоящего изобретения также является применение 5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амина в качестве агента с лизосомотропной активностью.
5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амин (соединение №5) известен из уровня техники в качестве соединения с противовоспалительной, кардиотонической и диуретической активностью (JP 62120374 А (Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd), 1987-06-01), и имеет структурную формулу V:
Предметом настоящего изобретения также является применение 4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н-имидазол-2-она в качестве агента с лизосомотропной активностью.
4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н-имидазол-2-он (соединение №6) известен из уровня техники в качестве соединения с противовоспалительной активностью (US 5240929 A (Warner Lambert Со LLC), 1993-08-31), и имеет структурную формулу VI:
Предметом настоящего изобретения также является применение N-циклогексил-N'-(2-метил-4-хинолинил)-N''-2-тиазолил-гуанидина в качестве агента с лизосомотропной активностью.
N-циклогексил-N'-(2-метил-4-хинолинил)-N''-2-тиазолил-гуанидин (соединение №7) известен из уровня техники в качестве соединения с противовоспалительной, обезболивающей или жаропонижающей активностью (DE 2847792 A1 (Leo Pharma AS), 1979-05-10), и имеет структурную формулу VII:
Предметом настоящего изобретения также является применение 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]-тиазолидин-4-карбоновой кислоты в качестве агента с лизосомотропной активностью.
2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]-тиазолидин-4-карбоновая кислота (соединение №8) известна из уровня техники в качестве соединения с жаропонижающей, противовоспалительной, муколитической и обезболивающей активностью (ЕР 0254354 А1 (Zambon SpA), 1988-01-27), и имеет структурную формулу VIII:
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение №8 является 4S,6S-изомером.
Термин 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]-тиазолидин-4-карбоновая кислота в контексте настоящего изобретения обозначает возможные стереоизомеры указанного соединения, в том числе, 4S,6S-изомер.
Предметом настоящего изобретения также является применение N-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидина в качестве агента с лизосомотропной активностью.
N-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидин (соединение №9) известен из уровня техники в качестве соединения с обезболивающей активностью (Antunes, R. et al., 2003), и имеет структурную формулу IX:
Предметом настоящего изобретения также является применение 1,1,1-трифтор-N-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамида в качестве агента с лизосомотропной активностью.
1,1,1-трифтор-N-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамид (соединение №10) известен из уровня техники в качестве соединения с противовоспалительной активностью ( et al., 2004), и имеет структурную формулу X:
Предметом настоящего изобретения также является применение 4,4'-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламина] в качестве агента с лизосомотропной активностью.
4,4'-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламин] (соединение №11) известен из уровня техники в качестве соединения с фотодинамической активностью (Montes de Оса, М.N., et al., 2013), и имеет структурную формулу XI:
Предметом настоящего изобретения также является применение 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиума в качестве агента с лизосомотропной активностью.
3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиум (соединение №12) известен из уровня техники в качестве соединения с противоопухолевой активностью (ЕР 0761216 A1 (Huntington Medical Research Institute), 1997-03-12), и имеет структурную формулу XII:
Предметом настоящего изобретения также является применение 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойной кислоты в качестве агента с лизосомотропной активностью.
2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойная кислота (соединение №13) известна из уровня техники в качестве соединения с противоаллергической активностью (US 3940422 A (KISSEI PHARMACEUTICAL), 1976-02-24), и имеет структурную формулу XIII:
Предметом настоящего изобретения также является применение 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинона в качестве агента с лизосомотропной активностью.
10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинон (соединение №14) известен из уровня техники в качестве соединения с противоаллергической активностью (WO 1997012871 A1 (Eisai Co., Ltd.), 1997-04-10), и имеет структурную формулу XIV:
Предметом настоящего изобретения также является применение 2,3-дигидро-N,6-диметил-1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амина в качестве агента с лизосомотропной активностью.
2,3-дигидро-N,6-диметил-1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амин (соединение №15) известен из уровня техники в качестве соединения, подавляющего секрецию кислоты желудочного сока (ЕР 0307078 (SmithKline Beecham Intercredit BV), 1989-03-15), и имеет структурную формулу XV:
В случае, когда одно или несколько из вышеуказанных соединений обладают хиральным центром, настоящее изобретение охватывает также и соответствующие стереоизомеры.
Лизосомотропные соединения по настоящему изобретению являются перспективными в качестве соединений с противовирусной активностью, влияющих на проходящие в лизосомах и других внутриклеточных структурах рН-зависимые этапы жизненного цикла респираторных вирусов.
Предметом настоящего изобретения также является применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений №№1-15, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов и/или последствий.
Предметом настоящего изобретения также является лекарственный препарат, содержащий соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, состоящей из соединений №№1-13, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов.
Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, обладающая лизосомотропной активностью, содержащая соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, состоящей из соединений №№1-15, и дополнительно содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых эксцигшентов.
Предметом настоящего изобретения также является применение фармацевтической композиции, обладающей лизосомотропной активностью, содержащей соединение в эффективном количестве, выбранное из группы, состоящей из соединений №№1-15, для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей и их симптомов.
В одном из вариантов настоящего изобретения вирусное заболевание дыхательных путей относится к ОРВИ.
В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса гриппа С, вируса гриппа D, риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, метапневмовируса, аденовируса, бокавируса, вирусов группы ECHO, ротавируса, вирусов Коксаки.
В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей вызвано коронавирусом.
В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей относится к коронавирусной инфекции COVID-19.
В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой (критической) форме.
В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей протекает с проявлениями пневмонии и/или острого респираторного дистресс синдрома, включая тяжелый острый респираторный дистресс синдром.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, мочевыделительную, покровную, эндокринную, нервную, репродуктивную системы организма, органы желудочно-кишечного тракта и панкреатогепатобилиарной системы и/или систему гемостаза.
В одном из вариантов настоящего изобретения симптомы относятся к респираторным симптомам, включая одышку, кашель, сердечно-сосудистым симптомам, включая стеснение в груди, боль в груди, пальпитацию, генерализованным симптомам, включая усталость, проявления астенического синдрома, жар, боль, неврологическим симптомам, включая когнитивные нарушения, в том числе мозговой туман, потерю концентрации или проблемы с памятью, головную боль, нарушение сна, симптомы периферической нейропатии, в том числе покалывания и онемение, головокружение, делирий, симптомам ЖКТ, включая боль в животе, тошноту, диарею, анорексию и снижение аппетита, скелетно-мышечным симптомам, включая боль в суставах, боль в мышцах, психологическим/психиатрическим симптомам, включая симптомы тревоги и депрессии, симптомы беспокойства, ЛОР симптомам, включая тиннитус, боль в ушах, боль в горле, головокружение, потерю вкуса и/или запаха, дерматологическим симптомам, включая кожную сыпь, проблемам работы почек, обострению хронических заболеваний, симптомам вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, изменению психологического статуса, психосоматическим расстройствам, гематологическим нарушениям, гормональному дисбалансу, неврологическим расстройствам, резкому снижению устойчивой физической нагрузки, в том числе неспособности тренироваться, быть активным, гипергликемии, мультисистемному воспалительному синдрому, аутоиммунным процессам.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, представляют собой лихорадку, озноб, слабость, кашель, насморк, чихание, першение в горле и заложенность носа, миалгию.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные изменения психологического статуса представляют собой повышенную возбудимость, депрессию, тревогу, нарушение сна, бессонницу, недосыпание, замкнутость, подавленное настроение, апатию, потерю интереса к окружающему.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные психосоматические расстройства представляют собой дыхательный невроз, термоневроз, панические атаки.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные расстройства дыхательной системы представляют собой одышку, затрудненное дыхание, гипоксию, в том числе гипоксемию.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные гематологические нарушения представляют собой нарушения свертываемости крови.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные хронические заболевания выбраны из группы, включающей заболевания сердца, органов дыхания, пищеварительной системы, почек, печени, эндокринной системы, в том числе сахарный диабет.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные неврологические расстройства представляют собой головную боль, головокружение, проблемы с памятью, астенический синдром.
В одном из вариантов настоящего изобретения соединения по изобретению ускоряют элиминацию вируса.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1. Определение лизосомотропности и цитотоксичности соединений по настоящему изобретению
Ниже представлены методика и результаты определения лизосомотропности и цитотоксичности следующих соединений:
№1: 6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[b,е]-оксепин-2-карбоновая кислота;
№2: 2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазол;
№3: 3-[2-[4-[бис(4-фторфенил)метилен]-1-пиперидинил]этил]-4-гидрокси-2-метилимидазо[1,5-а]пиримидин-8-карбоксамид;
№4: 5-[3-[4-(дифенилметилен)-1-пиперидинил]пропил]-4,5-дигидро-1-(2-тиенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин;
№5: 5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-4Н-1,3-тиазин-2-амин;
№6: 4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2Н-имидазол-2-он;
№7: N-циклогексил-N'-(2-метил-4-хинолинил)-N''-2-тиазолил-гуанидин;
№8: 2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновая кислота;
№9: N-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидин;
№10: 1,1,1-трифтор-N-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамид;
№11: 4,4'-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламин];
№12: 3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиум;
№13: 2-[[3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-2-пропен-1-ил]амино]-бензойная кислота;
№14: 10-(3-аминопропил)-3,4-диметил-9(10Н)-акридинон;
№15: 2,3-дигидро-N,6-диметил- 1-(2-метилфенил)-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-4-амин.
Указанные выше соединения №№1-15 исследовали в сравнении с положительным и отрицательным контролями. В качестве положительного контроля были выбраны хлорохин (соединение №16) и пропранолол (соединение №17) - вещества, обладающие доказанной лизосомотропной активностью (Nadanaciva et al., 2011; Shiraishi et al., 1986), а в качестве отрицательного контроля - аторвастатин (соединение №18), не обладающий лизосомотропной активностью (Kazmi et al., 2013).
Тест-система
Для изучения цитотоксичности и лизосомототропности исследуемых соединений использовали модельную культуру клеток HeLa (АТСС® CCL-2TM) (банк клеточных культур - American Type Culture Collection (АТСС)).
Условия культивирования клеточных культур
Клетки HeLa культивировали в питательной среде DMEM с высоким содержанием глюкозы, а также содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 2 мМ глютамина, 5 мМ HEPES, 10 мкг/мл стрептомицина. Клеточную культуру инкубировали при 37°С в 5% СО2 атмосфере.
Методика исследования цитотоксичности
Для определения цитотоксичности использовали известный из уровня техники МТТ-тест.
Клетки HeLa высевали в 96-луночные планшеты в концентрации 104 клетки/лунку. После 24 часов инкубации культуры клеток при 37°С в атмосфере 5% СО2 к клеткам добавляли тестируемые соединения, растворенные в ДМСО, в диапазоне концентраций 0 100 мкМ. В указанном диапазоне концентраций тестировали следующие концентрации: 0; 1; 3; 5; 10; 20; 50; 100 мкМ. В контрольные лунки добавляли ДМСО в концентрации 1%. Конечный объем лунки составлял 200 мкл. После 72 часов инкубации клеточной линии HeLa с тестируемыми соединениями в каждую лунку добавляли 20 мкл рабочего раствора МТТ. Через 2 часа в каждой лунке среду заменяли на ДМСО для растворения кристаллов формазана. После этого производили измерение оптической плотности при 520 нм. Для измерения цитотоксичности вели расчет относительно контроля без добавления тестируемых соединений.
Методика исследования лизосомотропности
Для определения лизосомотропности использовали флуоресцентный краситель LysoTracker Red DND-99 (ThermoFisher Scentific), избирательно накапливающийся в лизосомах и других кислых мембранных органеллах клетки.
Клетки HeLa высевали в 96-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном в количестве 6000 клеток/100 мкл/лунку в культуральной среде и инкубировали всю ночь. На следующий день культуральную среду заменяли 100 мкл/лунку средой, содержащей исследуемые соединения в диапазоне концентраций 0 - 100 мкМ. В указанном диапазоне концентраций тестировали следующие концентрации: 0; 1; 3; 5; 10; 20; 50; 100 мкМ. После клетки инкубировали с исследуемыми соединениями в течение 25 минут при 37°С в атмосфере 5% CO2. Затем в каждую лунку добавляли краситель LysoTracker Red DND-99 (LTR) в конечной концентрации 70 нмоль /100 мкл культуральной среды DMEM и Hoechst 33342 до финальной концентрации в среде - 4 мкг/мл (для окраски ядер). После клетки снова инкубировали 10 минут при 37°С в атмосфере 5% СО2. Далее клетки трижды промывали солевым раствором Хэнкса и проводили исследование на инвертированном флуоресцентном микроскопе и анализировали по параметрам общей и относительной флуоресценции. Для каждого тестируемого вещества для каждой концентрации флуоресценцию измеряли в 3-х повторах, для которых затем считали среднее значение и стандартное отклонение.
Ниже в Таблице 1 представлены результаты определения лизосомотропности и цитотоксичности тестируемых соединений №№1-15 и контрольных соединений №№16-18. Лизосомотропность выражена в значении концентрации полумаксимального ингибирования флуоресценции красителя LTR (IC50, мкМ), цитотоксичность в значении концентрации полумаксимального ингибирования роста популяции клеток (IC50, мкМ).
Как видно из Таблицы 1, все тестовые соединения №№1-15 обладают лизосомотропной активностью, сопоставимую с положительным контролем (IC50<100 мкМ). Кроме того, цитотоксичные концентрации всех исследуемых соединений №№1-15 находятся за пределами их эффективных концентраций лизосомотропности (IC50 цитотоксичности > 100 мкМ).
Таким образом, представленные данные демонстрируют лизосомотропные свойства соединений №№1-15. Обнаруженные свойства лизосомотропности и низкой цитотоксичности соединений №№1-15 в диапазоне концентраций до 100 мкМ делают их перспективными в качестве соединений с противовирусной активностью, влияющих на проходящие в лизосомах рН-зависимые этапы жизненного цикла респираторных вирусов.
Пример 2. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению
Готовили фармацевтические композиции по настоящему изобретению в форме таблеток согласно составам, раскрытым в Таблице 1.
Таблетки составов 1-4 дополнительно могут быть покрыты пленочной оболочкой.
Также фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть выполнены в форме капсул, помещенных в желатиновую оболочку, в форме гранул, порошка для растворения, или в форме жидких лекарственных форм с использованием подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Настоящее изобретение ни в коем случае не ограничивается представленными примерами, которые приведены лишь в качестве иллюстрации настоящего изобретения.
Список цитируемой литературы
Antunes, R, Batista, Н., Srivastava, R. М, Thomas, G., Longo, R. L.,… (2003).
Synthesis, characterization and interaction mechanism of new oxadiazolo-phthalimides as peripheral analgesics. IV. Journal of molecular structure, 660(1-3), 1-13.
Arai K, Yasuda N, Isohashi F, Okamoto K, Ohkuma S. Inhibition of weak-base amine-induced lysis of lysosomes by cytosol. JBiochem. 2002 Oct; 132(4):529-34. doi: 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a003253. PMID: 12359066.
Chang A, Dutch RE. Paramyxovirus Fusion and Entry: Multiple Paths to a Common End. Viruses. 2012; 4(4):613-636. doi: 10.3390/v4040613.
De Duve C, de Barsy T, Poole B, Trouet A, Tulkens P, Van Hoof F. Commentary. Lysosomotropic agents. Biochem Pharmacol. 1974 Sep 15; 23(18):2495-531. doi: 10.1016/0006-2952(74)90174-9. PMID: 4606365.
Dillon SL, Williamson DM, Elferich J, Radler D, Joshi R, Thomas G, Shinde U. Propeptides are sufficient to regulate organelle-specific pH-dependent activation of furin and proprotein convertase 1/3. J Mol Biol. 2012 Oct 12; 423(1):47-62. doi: 10.1016/j.jmb.2012.06.023. Epub 2012 Jun 25. PMID: 22743102; PMCID: PMC3444655.
Dubey SK, Singhvi G, Tyagi A, Agarwal H, Krishna KV. Spectrophotometric Determination of pKaand Log P of Risperidone. JAppPharm Sci, 2017; 7(11): 155-158.
Eckhart, С.G., & McCorkle, Т. (1978). Chlorpheniramine maleate. In Analytical Profiles of Drag Substances (Vol. 7, pp. 43-80). Academic Press.
Edinger, Т.O., Pohl, M.O., & Stertz, S. (2014). Entry of influenza A virus: host factors and antiviral targets. Journal of General Virology, 95(2), 263-277.
Eftekhari, A., Ahmadian, E., Azarmi, Y., Parvizpur, A., Hamishehkar, H., & Eghbal, M.A. (2016). In vitro/vivo studies towards mechanisms of risperidone-induced oxidative stress and the protective role of coenzyme Q10 andN-acetylcysteine. Toxicology mechanisms and methods, 26(7), 520-528.
Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: An Overview of Their Replication and Pathogenesis. In: Maier H., Bickerton E., Britton P. (eds) Coronaviruses. Methods in Molecular Biology. 2015(1282). Humana Press, New York, NY. doi:10.1007/978-l-4939-2438-7_l
Garten W, Braden C, Arendt A, Peitsch C, Baron J, Lu Y, Pawletko K, Hardes K, Steinmetzer T, Influenza virus activating host proteases: Identification, localization and inhibitors as potential therapeutics. Eur J Cell Biol. 2015 Jul-Sep; 94(7-9):375-83. doi: 10.1016/j.ejcb.2015.05.013. Epub 2015 Jun 1. PMID: 26095298.
Guido M, Tumolo MR, Verri T, Romano A, Serio F, De Giorgi M, De Donno A, Bagordo F, Zizza A. Human bocavirus: Current knowledge and future challenges. World J Gastroenterol. 2016 Oct 21; 22(39):8684-8697. doi: 10.3748/wjg.v22.i39.8684. PMID: 27818586; PMCID: PMC5075545.
Haid S, Pietschmann T, Low pH-dependent hepatitis С virus membrane fusion depends on E2 integrity, target lipid composition, and density of virus particles. J Biol Chem. 2009 Jun 26; 284(26):17657-67. doi: 10.1074/jbc.M109.014647. Epub 2009 May 1. PMID: 19411248; PMCID: PMC2719405.
de Leval, X., Michaux, C, Renard, J. F., Wmum, J. Y., Montero, J. L.,… &Pirotte, B. (2004). Design, synthesis, and pharmacological evaluation of pyridinic analogues of nimesulide as cyclooxygenase-2 selective inhibitors. Journal of medicinal chemistry, 47(27), 6749-6759.
Jurgeit A, McDowell R, Moese S, Meldrum E, Schwendener R, Greber UF. Niclosamide is a proton carrier and targets acidic endosomes with broad antiviral effects. PLoS Pathog. 2012; 8(10):e1002976. doi: 10.1371/journal.ppat.l002976. Epub 2012 Oct 25. PMID: 23133371; PMCID: PMC3486884.
Kazmi, F., Hensley, Т., Pope, C., Funk, R.S., Loewen, G.J., Buckley, D.В., & Parkinson, A. (2013). Lysosomal sequestration (trapping) of lipophilic amine (cationic amphiphilic) drugs in immortalized human hepatocytes (Fa2N-4 cells). Drug Metabolism and Disposition, 41(4), 897-905.
Montes de Oca, M.N, Vara, J., Milla, L., Rivarola, V., & Ortiz, C.S. (2013). Physicochemical properties and photodynamic activity of novel derivatives of triarylmethane and thiazine. Archiv der Pharmazie, 346(4), 255-265.
Nadanaciva S, Lu S, Gebhard DF, Jessen BA, Pennie WD, Will Y. A high content screening assay for identifying lysosomotropic compounds. Toxicol In Vitro. 2011 Apr; 25(3):715-23. doi: 10.1016/j.tiv.2010.12.010. Epub 2010Dec 22. PMID: 21184822.
Nurani G, Lindqvist B, Casasnovas JM. Receptor priming of major group human rhinoviruses for uncoating and entry at mild low-pH environments. J Virol. 2003Nov; 77(22):11985-91. doi: 10.1128/jvi.77.22.11985-11991.2003. PMID: 14581535; PMCID: PMC254263.
Palgen JL, Jurgens EM Moscona A, Porotto M, Palermo LM. Unity in diversity: shared mechanism of entry among paramyxoviruses. Prog Mol Biol Transl Sci. 2015; 129:1-32. doi: 10.1016/bs.pmbts.2014.10.001. Epub 2014 Dec 1. PMID: 25595799; PMCID: PMC4369139.
Paton NI, Aboulhab J. Hydroxychloroquine, hydroxyurea and didanosine as initial therapy for HIV-infected patients with low viral load: safety, efficacy and resistance profile after 144 weeks. HIV Med. 2005 Jan; 6(1):13-20. doi: 10.1111/j.1468-1293.2005.00259.x. PMID: 15670247.
Ros C, Bayat N, Wolfisberg R, Almendral JM. Protoparvovirus Cell Entry. Viruses. 2017; 9(11):313. doi: 10.3390/v9110313.
Santoni, M., Amantini, C., Morelli, M.В., Liberati, S., Farfariello, V., Nabissi, M.,… & Santoni, G. (2013). Pazopanib and sunitinib trigger autophagic and non-autophagic death of bladder tumour cells. British journal of cancer, 109(4), 1040-1050, pp. 1040-1041.
Schultz KR, Gilman AL. The Lysosomotropic Amines, Chloroquine and Hydroxychloroquine: A Potentially Novel Therapy for Graft-Versus-Host Disease. Leukemia & Lymphoma. 1997 24(3-4):201-10, doi: 10.3109/10428199709039008.
Shiraishi, N, Akiyama, S.I., Kobayashi, M., & Kuwano, M. (1986). Lysosomotropic agents reverse multiple drug resistance in human cancer cells. Cancer letters, 30(3), 251-259.
Tuthill TJ, Groppelli E, Hogle JM, Rowlands DJ. Picornaviruses. In: Johnson J. (eds) Cell Entry by Non-Enveloped Viruses. Current Topics in Microbiology and Immunology. 2010(343). Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/82 2010 37.
Verheijen, R.В., Beijnen, J. H., Schellens, J.H., Huitema, A.D., & Steeghs, N. (2017). Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of pazopanib: towards optimized dosing. Clinical pharmacokinetics, 56(9), 987-997, p. 988.
Ohshima, E., Takami, H., Harakawa, H., Sato, H., Obase, H., Miki, I.,… & Sasaki, Y. (1993). Dibenz [b, e] oxepin derivatives: novel antiallergic agents possessing thromboxane A2 and histamine H1 dual antagonizing activity. 1. Journal of medicinal chemistry, 36(3), 417-420.
Zeisel MB, Barth H, Schuster C, Baumert TF. Hepatitis С virus entry: molecular mechanisms and targets for antiviral therapy. Front Biosci (Landmark Ed). 2009 Jan 1; 14:3274-85. doi: 10.2741/3450. PMID: 19273272; PMCID: PMC3235086.
WO 1997012871 Al (Eisai Co., Ltd.), 1997-04-10.
EP 0761216 A1 (Huntington Medical Research Institute), 1997-03-12.
JP 06135965 A (Toray Ind Inc), 1994-05-17.
US 5240929 A (Warner Lambert Co LLC), 1993-08-31.
EP 0378468 A2 (ADIR SARL), 1990-07-18.
EP 0335586 A1 (Ube Industries Ltd), 1989-10-04.
EP 0307078 (SmithKlme Beecham Intercredit BV), 1989-03-15.
EP 0254354 Al (Zambon SpA), 1988-01-27.
JP 62120374 A (Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd), 1987-06-01.
DE 2847792A1 (Leo Pharma AS), 1979-05-10.
US 3940422 A (KISSEI PHARMACEUTICAL), 1976-02-24.
Claims (19)
1. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из:
6,11-дигидро-11-[[2-[4-(фенилметил)-1-пиперидинил]этил]тио]-дибенз-[b,e]-оксепин-2-карбоновой кислоты;
2-[[2-[4-[(4-хлорфенил)-2-пиридинилметокси]-1-пиперидинил]этил]тио]-бензотиазола;
5-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-5-метил-N-[2-(2-пиридинил)этил]-4H-1,3-тиазин-2-амина;
4-[4,6-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидрокси-2-пиримидинил]-1,3-дигидро-5-метил-2H-имидазол-2-она;
N-циклогексил-N′-(2-метил-4-хинолинил)-N′′-2-тиазолил-гуанидина;
2-[1-[4-(2-метилпропил)фенил]этил]- тиазолидин-4-карбоновой кислоты;
N-[3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-гуанидина;
1,1,1-трифтор-N-[3-(фениламино)-4-пиридинил]-метансульфонамида;
4,4′-[(4-имино-3-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден)метилен]бис[2-метил-бензоламина];
3,6-диамино-9-[2-(метоксикарбонил)фенил]-ксантилиума;
2,3-дигидро-N,6-диметил-1-(2-метилфенил)-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-амина;
для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей .
2. Применение по п.1, где вирусное заболевание дыхательных путей относится к ОРВИ.
3. Применение по п.1, где заболевание дыхательных путей вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса гриппа С, вируса гриппа D, риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, метапневмовируса, аденовируса, бокавируса, вирусов группы ECHO, ротавируса, вирусов Коксаки.
4. Применение по п.1, где заболевание дыхательных путей вызвано коронавирусом.
5. Применение по п.4, где заболевание дыхательных путей относится к коронавирусной инфекции COVID-19.
6. Применение по п.1, где заболевание дыхательных путей протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой форме.
7. Применение по п.1, где при лечении и/или профилактике вирусных заболеваний дыхательных путей происходит ускоренная элиминация вируса.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2022/050229 WO2023003497A1 (ru) | 2021-07-23 | 2022-07-22 | Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью |
| CN202280050813.4A CN117677386A (zh) | 2021-07-23 | 2022-07-22 | 具有亲溶酶体和抗病毒活性的化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021121864A RU2021121864A (ru) | 2023-01-23 |
| RU2817947C2 true RU2817947C2 (ru) | 2024-04-23 |
Family
ID=
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU828967A3 (ru) * | 1977-11-07 | 1981-05-07 | Лео Фармасьютикал Продактс Лтд,A/C (Левенс Кемиске Фабрик Продук-Ционсактиесельскаб) (Фирма) | Способ получени гуанидиновых производныхили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй,или иХ КОМплЕКСОВ C НЕОРгАНичЕСКиМиСОл Ми МЕТАллОВ |
| JPS62120374A (ja) * | 1985-11-20 | 1987-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体 |
| EP0254354A1 (en) * | 1986-07-14 | 1988-01-27 | ZAMBON S.p.A. | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid |
| EP0307078A1 (en) * | 1987-07-24 | 1989-03-15 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0325755A1 (en) * | 1987-12-14 | 1989-08-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
| US4929618A (en) * | 1988-03-25 | 1990-05-29 | Ube Industries, Ltd. | Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same |
| US5240929A (en) * | 1992-08-03 | 1993-08-31 | Warner-Lambert Company | 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| JPH06135965A (ja) * | 1992-10-21 | 1994-05-17 | Toray Ind Inc | ３環性トリアゾロ誘導体 |
| EP0378468B1 (fr) * | 1989-01-10 | 1994-10-12 | Adir Et Compagnie | Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0761216A1 (en) * | 1995-08-16 | 1997-03-12 | Huntington Medical Research Institutes | Rhodamine 123 compositions and methods for treating prostate cancer |
| EP0877020A1 (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-11 | Eisai Co., Ltd. | Acridone derivative |
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU828967A3 (ru) * | 1977-11-07 | 1981-05-07 | Лео Фармасьютикал Продактс Лтд,A/C (Левенс Кемиске Фабрик Продук-Ционсактиесельскаб) (Фирма) | Способ получени гуанидиновых производныхили иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХ СОлЕй,или иХ КОМплЕКСОВ C НЕОРгАНичЕСКиМиСОл Ми МЕТАллОВ |
| JPS62120374A (ja) * | 1985-11-20 | 1987-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体 |
| EP0254354A1 (en) * | 1986-07-14 | 1988-01-27 | ZAMBON S.p.A. | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid |
| EP0307078A1 (en) * | 1987-07-24 | 1989-03-15 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0325755A1 (en) * | 1987-12-14 | 1989-08-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
| US4929618A (en) * | 1988-03-25 | 1990-05-29 | Ube Industries, Ltd. | Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0378468B1 (fr) * | 1989-01-10 | 1994-10-12 | Adir Et Compagnie | Dérivés des bisarylalcènes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5240929A (en) * | 1992-08-03 | 1993-08-31 | Warner-Lambert Company | 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
| JPH06135965A (ja) * | 1992-10-21 | 1994-05-17 | Toray Ind Inc | ３環性トリアゾロ誘導体 |
| EP0761216A1 (en) * | 1995-08-16 | 1997-03-12 | Huntington Medical Research Institutes | Rhodamine 123 compositions and methods for treating prostate cancer |
| EP0877020A1 (en) * | 1995-10-02 | 1998-11-11 | Eisai Co., Ltd. | Acridone derivative |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| YUXIU C. XIA et al. Glucocorticoid Insensitivity in Virally Infected Airway Epithelial Cells Is Dependent on Transforming Growth Factor-β Activity. PLOS Pathogens, 2017, vol. 13, # 1, art. no. E1006138. LI, H. et al. Overview of therapeutic drug research for COVID-19 in China Acta Pharmacol Sin. 2020, vol. 41, pp.1133-1140. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11839591B2 (en) | Pharmaceutical combination for the treatment of melanoma | |
| AU2018201436B2 (en) | New therapeutic approaches for treating Parkinson's disease | |
| US20150105409A1 (en) | Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating nonhodgkin's lymphoma | |
| US20200038350A1 (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
| EP3185859B1 (en) | New therapeutic approaches for treating parkinson's disease | |
| TW201033182A (en) | Tetrahydrotriazine compounds for treating diseases associated with AMPK activity | |
| BR112020024107A2 (pt) | combinação farmacêutica, composição, e preparação de combinação que compreende ativador de glucoquinase e inibidor de sglt-2 e métodos de preparação e uso dos mesmos | |
| IL228176A (en) | Preparations for the treatment of neurological disorders | |
| JP6957557B2 (ja) | 新規製剤 | |
| UA114076C2 (xx) | Композиція і спосіб лікування мієлофіброзу | |
| KR102136017B1 (ko) | 만성 기침의 치료를 위한 오베피탄트 | |
| US10010515B2 (en) | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease | |
| RU2817947C2 (ru) | Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью | |
| US20140024683A1 (en) | Chloride channel and chloride transporter modulators for therapy in smooth muscle diseases | |
| WO2023003497A1 (ru) | Соединения с лизосомотропной и противовирусной активностью | |
| RU2653478C2 (ru) | Способ улучшения функции печени | |
| EP1806137A1 (en) | Therapeutic agent for glomerular disease | |
| US9458086B1 (en) | Compositions and methods for adipocyte modulation | |
| US20210015881A1 (en) | Agent exhibiting antiarrhythmic effect | |
| KR20150054231A (ko) | Pi3k 저해 활성을 갖는 이미다조피리딘 유도체를 유효성분으로 포함하는 간경화의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2023286823A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| KR20120012157A (ko) | 실로스타졸 또는 이의 약리학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크 치료 및 예방용 약학조성물 | |
| US20200171063A1 (en) | Use Of Cholesterol For Promoting Survival And Proliferation Of Primary Medulloblastoma Cells | |
| KR20210135527A (ko) | 프롤릴 하이드록실라제 저해제의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| TW202143994A (zh) | 環孢素類似物於治療纖維化之用途 |