KR102136017B1

KR102136017B1 - 만성 기침의 치료를 위한 오베피탄트

Info

Publication number: KR102136017B1
Application number: KR1020187022777A
Authority: KR
Inventors: 마이크 트라워
Original assignee: 네르 쎄라퓨틱스 리미티드
Priority date: 2016-01-08
Filing date: 2016-12-27
Publication date: 2020-07-20
Also published as: JP2019501162A; CN113274392A; ES2738678T3; KR20180100651A; BR112018013903A2; CA3009283C; CY1122170T1; US9750739B2; BR112018013903B1; CN108430475B; US20170196860A1; RS59313B1; WO2017118584A1; HUE045764T2; CA3009283A1; SI3377064T1; LT3377064T; RU2018122121A; JP6621534B2; MX371178B

Abstract

본 발명은 만성 기침, 특히 특발성 폐 섬유증(IPF)을 비롯한 간질성 폐 질환(IDL), 폐 종양 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)으로 인한 또는 이들과 연관된 만성 기침의 치료를 위한 화합물 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 함유하는 약제학적 조성물의 신규 용도에 관한 것이다.

Description

만성 기침의 치료를 위한 오베피탄트

본 발명은 만성 기침, 특히 특발성 폐 섬유증(IPF)을 비롯한 간질성 폐 질환(IDL), 폐 종양 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)으로 인한 또는 이들과 연관된 만성 기침의 치료를 위한 화합물 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트(orvepitant)) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 함유하는 약제학적 조성물의 신규 용도에 관한 것이다.

국제 특허 제WO2003/066635호에는 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(다르게는 오베피탄트라 공지됨)를 비롯한, P 물질(SP) 수용체 또는 NK 수용체, 특히 NK-1 수용체라고도 공지된, 타키키닌 수용체의 길항제로서 다수의 다이아자바이사이클 유도체가 기술되어 있다.

2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드라고 달리 공지된 오베피탄트는 하기 화학식 I을 갖는다:

[화학식 I]

이하에서 오베피탄트에 대한 임의의 언급은 화합물 I을 지칭한다.

오베피탄트는 하기로서도 공지될 수 있다:

CAS 인덱스 명칭

1-피페리딘카복스아마이드, N-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-[(8aS)-헥사하이드로-6-옥소피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-N-메틸-,(2R,4S)

및

IUPAC 명칭:

(2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-4-[(8aS)-6-옥소헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1-피페리딘카복스아마이드.

화합물 I의 바람직한 염은 달리는 오베피탄트 염산으로서 공지된 이의 염산염이다.

화합물 I의 추가로 바람직한 염은 달리는 오베피탄트 말레에이트로서 공지된 이의 말레에이트염이다.

국제 특허 제WO2009/124996호에는 오베피탄트 말레에이트의 새로운 결정형, 즉 무수 결정형(형태 1)이 기술되어 있다.

화합물 I, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기에 언급된 명세서에서 P 물질(SP) 수용체 또는 NK 수용체, 특히 NK-1 수용체(시험관내 및 생체내 모두에서)로서도 공지된, 타키키닌 수용체의 길항제로서 기술되어 있고, 따라서 SP 및 다른 뉴로키닌을 비롯한, 타키키닌에 의해서 매개된 병태의 치료에 사용된다.

특히, 화합물 I 및 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물은 중추 신경계(CNS) 장애의 치료에 유용한 것으로서 기술되어 있다.

본 발명자들은 본 발명에 이르러서 놀랍게도 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 또한 만성 기침의 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.

만성 난치성 기침, 만성의 이유가 밝혀지지 않은 기침, 만성 진단 미확정 기침, 만성 특발성 기침, 기침 민감 증후군, 만성의 처치 곤란한 기침 또는 만성 치료-내성 기침이라고도 공지된 난치성 만성 기침은 일상적인 임상 조사 후에 근본적인 원인의 객관적인 증거가 결정될 수 없거나 식별된 근본적인 원인에 대한 표준 치료에 반응하지 않는 기침에 대한 8주 이상의 만성 기침으로서 정의된다.

기침은 상기도를 깨끗하게 하도록 활성화되는 호흡기계의 방어적 반사 작용이다(Chung & Pavord, Lancet 2008; 371:1364-74). 그러나, 과도한 기침은 의학적 치유를 찾는 환자에게 가장 흔한 이유이며(Burt & Schappert, Vital and health statistics. Series 13, Data from the National Health Survey 2004; (157):1-70; Schappert & Burt, Series 13, Data from the National Health Survey 2006; (159):1-66), 환자의 생활의 질에 상당한 영향을 갖는다(French et al., Archives of internal medicine 1998; 158(15):1657-61; French et al., Chest 2005; 127(6):1991-8))).

기침은 바이러스성 상부 기도 감염과 가장 일반적으로 연관되는데, 여기서 이러한 증상은 통상적으로 3주 기간 내에 자발적으로 해결된다. 그러나 만성 기침(8주 초과의 기간 동안 고질적인 형태로 지속됨)은 UK 인구의 최대 12%(Ford et al., Thorax 2006; 61(11):975-9)및 US 인구의 18%에 영향을 줄 수 있고(Barbee et al., Chest. 1991; 99(1):20-6), 흔히 남성보다 여성을 괴롭히고, 일반적으로 중년기로부터 발생한다(Ford et al., Thorax 2006; 61(11):975-9; Irwin et al., The American review of respiratory disease 1981; 123(4 Pt 1):413-7; Irwin et al., Chest 2006; 129(1 Suppl):1S-23S; Janson et al., The European respiratory journal: official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology 2001; 18(4):647-54).

만성 기침은 간질성 폐 질환(실질 질환(parenchymal diease)이라고도 불림), 예컨대, 폐기종, 특발성 폐 섬유증(IPF) 및 사르코이드증; 기도 질환, 예컨대, 천식, 만성 기관지염, 만성 후비루(chronic postnasal drip), 호산구성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 감염, 예컨대, 기관지 확장증, 결핵, 낭성 섬유증; 폐 종양, 예컨대, 기관지원성 암종, 폐포 세포 암종, 양성 기도 종양, 종격 종양; 심혈관 질환, 예컨대, 좌심실 부전, 폐경색, 대동맥류; 다른 질환, 예컨대, 역류성 식도염, 재발성 사레, 기관지 봉합(endobronchial sutures), 후비루 증후군 또는 비부비동염(rhinosinusitis); 약물 관련된 것, 예컨대, 앤지오텐신-전환 효소 저해제의 투여와 관련된 것(Chung & Pavord, Lancet 2008; 371:1364-74)을 비롯한 다수의 병태와 연관될 수 있다.

만성 기침은 상당한 물리적, 사회적 및 심리학적 결과를 갖는다고 밝혀졌다(Birring et al., Thorax 2003; 58(4):339-43; French et al., Chest 2002; 121(4):1123-31). 환자는 흔히 합병증, 예컨대, 흉부 및 복부 통증, 구역질 및 구토, 요실금 및 심지어는 기침 실신을 겪는다. 다수는 이러한 증상에 의해서 곤란하게 되고, 비난받고, 따라서 공공 장소 및 사교 모임을 피하게 된다. 이들 환자 집단에서 우울증 점수는 다른 심각한 만성 질병, 예컨대, 류마티스 관절염 및 겸상 적혈구병에서 인지되는 것과 대등한 것을 발견하였다(Dicpinigaitis et al., Chest 2006; 130(6):1839-43).

의사는 환자의 약 40%에서 만성 기침에 대한 치료 가능한 원인을 식별할 수 없고(Haque et al., Chest 2005; 127(5):1710-3); 그 결과 이들 만성 치료-난치성 기침 환자에 대한 치료 선택은 매우 제한된다(Gibson & Vertigan, BMJ. 2015;351:h5590). 지금까지 이들 환자 군에서 부작위 대조 시험에서 효과적이라고 밝혀진 유일한 약물 요법은 모르핀(Morice et al., American journal of respiratory and critical care medicine 2007; 175(4):312-5) 및 가바펜틴(Ryan et al., Lancet. 2012; 380(9853):1583-9)이다. 다른 연구는 치료제, 예컨대, 아미트립틸린 및 프레가발린을 제안하였고(Halum et al., The Laryngoscope 2009; 119(9):1844-7), 이것은 도움이 될 수 있지만, 이들 사용 가능한 약리학적 치료 선택 모두는 견딜 수 없는 부작용, 예컨대, 졸림, 피로, 위장 기능장애와 빈번하게 연관되며, 예컨대, 예를 들어 모르핀은 또한 중독성이다.

따라서 환자의 고통을 경감시키기 위해서 이러한 쇠약하게 하는 병태에 대한 새롭고, 효과적이고, 널리 용인되는 요법에 대한 시급한 필요성이 존재한다.

본 발명에 의해서 제공된 해결책은 만성 기침의 치료에 하기 화학식 I을 갖는 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(달리는 오베피탄트라 공지됨) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 것이다.

[화학식 I]

이의 제1 양상에서, 본 발명은 만성 기침의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

이의 추가 양상에서, 본 발명은 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

더 추가의 양상에서, 본 발명은 만성 기침의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 이를 필요로 하는 인간에게 유효량의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양상에서 본 발명은 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

일 실시형태에서, 오베피탄트의 말레에이트염이 만성 기침의 치료에 활용된다.

추가 실시형태에서, 오베피탄트 말레에이트 형태 1이 만성 기침의 치료에 활용된다.

도 1. 객관적으로 측정된 낮시간 기침 빈도(절대값). 설명: 기준선 = 0주. 4주차는 치료 기간의 마지막이다. 8주차는 추적 방문이다.
도 2. 객관적으로 측정된 낮시간 기침 빈도(% 값). 설명: %CFB = 기준선(0주)으로부터의 백분율 변화. 4주차는 치료 기간의 마지막이다. 8주차는 추적 방문이다.

본 발명은 만성 기침의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물의 용도에 관한 것이다.

2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드 (달리는 오베피탄트라 공지됨)는 하기 화학식 I을 갖는다:

[화학식 I]

화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 참고로 본 명세서에 포함된 국제 특허 출원 제WO2003/066635호, 제WO2009/124996호 및 제WO2007/048642호에 기술된 공정에 의해서 제조될 수 있다.

구체적으로, 국제 특허 제WO2003/066635호의 실시예 9a 및 11에는 각각 유리 염기로서 그리고 염산염으로서 화합물 I의 합성이 기술되어 있다. 염산염의 구체적인 결정형, 즉 무수 및 이수화물 결정형이 각각 실시예 11a 및 11b에 기술되어 있다. 실시예 11c는 말레에이트염으로서의 화합물 I의 합성이 기술되어 있다. 국제 특허 제WO2009/124996호의 실시예 2 내지 8에는 무수 결정형(형태 1)으로서의 화합물 I의 말레에이트염의 합성이 기술되어 있다.

오베피탄트 말레에이트 형태 1은 2쎄타 각으로 표현되고, 구리 KαX-방사선을 사용한 회절계로 수득된 X-선 분말 회절(XRD) 패턴에 의해서 특징규명되며, 여기서 XRD 패턴은 본질적으로 7.3±0.1, 7.5±0.1, 10.9±0.1, 12.7±0.1, 16.5±0.1도에서 2쎄타 각 피크를 포함하고, 이것은 각각 12.2, 11.8, 8.1, 7.0 및 5.4옹스트롬(Å)에서의 d-간격에 상응한다.

국제 특허 제WO2007/048642호의 실시예 1에는 화합물 I의 합성에서 중간체의 제조 공정이 개시되어 있다.

약제에서 사용하기 위해서, 화합물 I의 염은 약제학적으로 허용 가능해야 한다는 것이 인지될 것이다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이고, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 염의 예는 염산, 브로민화수소산, 설페이트, 알킬- 또는 아릴설포네이트, 예를 들어, 달리는 메실레이트라 공지된 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트(달리는 토실레이트라 공지됨), 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 석시네이트, 타트레이트, 퓨마레이트 및 말레에이트를 포함한다.

본 발명에 따라서 사용하기 위한 화합물 I의 이러한 한 약제학적으로 허용 가능한 염은 말레에이트염(오베피탄트 말레에이트)이다.

화합물 I의 특정 염은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다(예를 들어, 이것은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다). 개별 입체이성질체(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 마찬가지로, 화합물 I의 염은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 이들이 또한 본 발명의 범주에 포함된다.

화합물 I은 산의 하나 이상의 등가물과 산 부가 염을 형성할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 제형 중에 이의 모든 가능한 입체이성질체 형태 및 비-입체이성질체 형태를 사용할 수 있다.

화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.

다수의 유기 화합물은 이들이 반응되거나 또는 이들이 침전되거나 결정화된 용매와 복합체를 형성할 수 있다. 이들 복합체를 "용매화물"이라 칭한다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"이다. 높은 비등점을 갖는 용매 및/또는 수소 결합을 형성하는 높은 성향을 갖는 용매, 예컨대, 물, 에탄올, 아이소-프로필 알코올, 및 N-메틸 피롤리돈이 용매화물을 형성하는 데 사용될 수 있다. 용매화의 식별 방법은 NMR 및 미시분석(microanalysis)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상이한 다형성 형태로 존재할 수 있다.

다형성은 하나를 초과하는 구별되는 결정질 상으로 결정화하는 요소 또는 화합물의 능력으로서 정의된다. 따라서, 다형체는 동일한 분자식을 공유하는 구별되는 고체이지만, 임의의 고체의 특성은 이의 구조에 좌우되기 때문에 상이한 다형체는 상이한 물성, 예컨대 상이한 용해도 프로파일, 상이한 용융점, 상이한 용해 프로파일, 상이한 열적 및/또는 광안정성, 상이한 저장 수명, 상이한 현탁 특성, 및 상이한 생리학적 흡수율을 나타낼 수 있다. 결정질 고체 중의 용매의 포함은 용매화물로 이어지고, 용매로서의 물의 경우, 수화물로 이어진다.

화합물 I에는 화합물 I의 모든 용매화물(수화물 포함) 및 다형체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 포함된다.

화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물은 본 발명에 이르러서 만성 기침의 치료에 유용하다고 결정되었다.

본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 화합물은 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드 말레에이트(오베피탄트 말레에이트)이다.

본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 화합물은 무수 결정형(형태 1)으로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드 말레에이트(오베피탄트 말레에이트 형태 1)이다.

정의

본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 양, 백분율 또는 비율 및 다른 수치값을 표현하는 모든 숫자는 모든 예에서 용어 "약"에 의해서 수식되는 것으로서 이해되어야 한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 단수 표현은 "하나 이상의" 열거된 구성성분을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 단수의 사용은 구체적으로 달리 언급되지 않는 한 복수를 포함한다는 것이 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" "치료하는" 등은 목적하는 약리학적, 생리학적, 피부학적 또는 화장품 효과를 수득하는 것을 지칭한다. 효과는 병태 또는 질환 또는 장애 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 면에서 예방적일 수 있고/있거나 병태 또는 질환 또는 장애 및/또는 병태 또는 질환 또는 장애에서 기인하는 부정적인 증상 또는 효과를 부분적으로 또는 완전히 치유하는 면에서 치료적일 수 있다.

따라서, "치료"는 예를 들어, 포유동물, 특히 인간에서 병태 또는 질환의 임의의 치료를 포괄하고, (a) 병태 또는 질환, 장애 또는 이의 증상이 병태 또는 질환 또는 장애에 취약할 수 있지만 그것을 갖는 것으로 아직 진단되지 않은 대상체에서 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 병태 또는 질환, 장애 또는 이의 증상을 저해하는 것, 예컨대 이의 발달을 정지시키는 것; 및 (c) 병태 또는 질환 또는 장애 또는 이의 증상을 경감, 완화 또는 개선시키는 것, 예컨대, 예를 들어, 병태 또는 질환 또는 장애 또는 이의 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 예를 들어, 연구자, 임상의 또는 수의사가 찾아낸 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물, 치료제 또는 약제학적 작용제의 양을 의미한다.

용어 "만성 기침"은 영국 흉부 협회(Morice et al., Thorax. 2006 Sep;61 Suppl 1:i1-24) 및 미국 내과 학회(Irwin et al., Chest. 2006 Jan;129(1 Suppl):1S-23S)로부터의 치료 가이드라인에 정의된 바와 같은 8주 초과 동안 고질적인 형태로 지속되는 기침을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "난치성 만성 기침"은 8주 초과 동인 고질적인 형태로 지속되고 일상적인 임상 조사 후에 결정된 바와 같은 근본적인 원인의 객관적인 증거가 없는 기침, 또는 식별된 근본적인 원인에 대한 표준 치료에 반응하지 않은 기침을 지칭한다(Gibson & Vertigan, BMJ. 2015;351:h5590).

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "만성 난치성 기침"은 용어 "난치성 만성 기침", "만성의 이유가 밝혀지지 않은 기침", "만성 진단 미확정 기침", "만성 특발성 기침", "기침 민감 증후군", 또는 "만성 치료-내성 기침"과 상호 교환 가능하게 사용되며, 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 부형제" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 약제학적 조성물에 형태 또는 점조도(consistency)를 제공하는 것에 관여되는 약제학적으로 허용 가능한 재료, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는 환자에게 투여되는 경우 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시킬 상호작용 및 약제학적으로 허용 가능하지 않은 약제학적 조성물을 유발할 상호작용이 회피되도록, 섞이는 경우 약제학적 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 약제학적으로-허용 가능해야 하고, 예를 들어, 충분히 높은 순도이어야 한다.

용어 "조합물"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 하나의 투여 단위 형태 내의 고정된 조합물 또는 비고정된 조합물 중 하나를 지칭한다.

용어 "고정된 조합물"은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조합물 파트너 모두가 단일 실체 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다.

용어 "비-고정된 조합물"은 활성 성분, 예를 들어, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 조합물 파트너(예를 들어, "치료제" 또는 공동 치료제"라고도 지칭되는, 하기에 설명된 바와 같은 또 다른 약물) 둘 모두가 특정 시간 제한 없이 동시에, 함께 또는 순차적으로 별개의 실체로서 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "공동 투여" 또는 "병용 투여" 등은 화합물 I 및 선택된 조합물 파트너를 이를 필요료 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)에게 투여하는 것을 포함하는 것을 의미하고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하도록 의도된다.

본 명세서에 기술된 본 발명을 사용하여 치료될 환자는 바람직하게는 인간이다.

본 발명의 일 실시형태에서, 만성 기침은 난치성 만성 기침이다.

만성 기침은 간질성 폐 질환(ILD)이 발생한 사람에서 일반적인 증상이다(Brown, 2006; 129(1 Suppl):180S-185S).

미만성 실질 폐 질환(DPLD)이라고도 공지된 용어 간질성 폐 질환(ILD)은 간질조직(interstitium)(폐의 폐포 주변의 조직 및 공간)에 영향을 주는 폐 질환의 군을 지칭한다.

간질조직은 양 폐 전체에 연장된 조직의 레이스-유사 네트워크이다. 간질조직은 폐의 미시적 폐포(허파꽈리)에 지지를 제공한다. 매우 작은 혈관이 간질조직을 통해서 이동하고, 폐에서 혈액과 공기 간의 기체 교환을 가능하게 한다. 일반적으로, 간질조직을 매우 얇아서 흉부 X-선 또는 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 상에서 인지될 수 없다.

ILD의 모든 형태는 간질조직의 비대화(thickening)를 유발한다. 비대화는 염증, 흉터 또는 외부 유체(부종)로 인한 것일 수 있다. ILD의 일부 형태는 수명이 짧고; 나머지는 만성이고 비가역적이다.

ILD는 특발성 폐 섬유증(IPF), 간질조직의 섬유증(흉터)의 만성, 진행성 형태를 포함한다. 기침은 IPF를 갖는 환자의 84%에서 존재하는 것으로 추정되며, 흡연을 한 적이 없거나 또는 보다 진행된 질환을 갖는 환자에서 더 우세하고, 질환 진행의 독립적인 예측인자이다(Ryerson et al., Respirology 2011;16:969-75).

IPF는 진행성이고, 통상적으로 진단 2 내지 3년 후 중간 생존율을 갖는 치명적인 과정이고; 이의 원인은 공지되어 있지 않다. IPF를 갖는 환자는 통상적으로 50 내지 70세이고, 그 사건은 남성(1년에 100,000명당 10.7 케이스)보다 여성(1년에 100,000명당 7.4 케이스)에서 더 낮다. 사건, 출현 및 사망은 나이에 따라서 증가한다. 현재, 어떤 약리학적 요법도 그 질환을 치유할 수 없고, 대부분의 치료 전략은 그 병태가 면역억제 요법에 불량하게 반응하지만, 염증성 성분을 제거 또는 억제시키는 것을 기반으로 하였다. 그러나 최근에 항-섬유증 활성도를 갖는 두 약물, 피페니돈 및 닌테다닙은 위약 대조 임상 시험에서 질환 진행을 중단시키지는 않지만, 둔화시키는 것으로 나타났다.

ILD는 또한 하기를 포함할 수 있다:

-특발성 간질성 폐렴(IPP), 예컨대, 비특이적 간질성 폐렴, 박리성 간질성 폐렴, 급성 간질성 폐렴, 특발성 기질화 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 복합 폐 섬유증 및 폐기종 증후군(CPFE);

-과민증으로 인한 환경 질환 및 직업 질환, 예를 들어: 진폐증, 예컨대, 석면증, 규폐증, 및 석탄 가루, 베릴륨, 중금속 미분 노출로 인한 질환 및 외인성 알레르기성 페포염, 예를 들어 '새 사육사 폐(bird fancier's lung), 방사선 섬유증 증후군, 또는 박테리아 및 곰팡이에 대한 노출로 인한 질환, 예컨대 마이코플라스마 폐렴;

-자가면역 질환과 연관된 멀티-시스템 질환, 예를 들어: 결합 조직 질환, 예컨대, 전신 경화증, 사르코이드증, 류마티스 관절염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis); 특정 근육 질환, 예컨대, 다발근염, 피부근염, 및 항합성효소 증후군, 또는 예를 들어, 아미오다론, 메토트렉세이트 및 블레마이신과의 약물 반응의 결과로서의 질환;

-희귀 폐 질환, 예를 들어: 폐포 단백증, 폐조직구증, 호산구성 폐렴 및 특발성 폐혈철증(idiopathic pulmonary hemosiderosis), 헤르만스키-푸들락 증후군(Hermansky-Pudlak syndrome), 결절성 경화증(tuberose sclerosis)(림프관평활근종증);

-유전 또는 유전성 질환, 예를 들어: 가족성 폐 섬유증(FPF) 또는 가족성 간질성 폐렴(FIP);

-폐 이식 후의 세기관지 폐쇄 증후군(Bronchiolitis Obliterans syndrome).

간질성 폐 질환(ILD)에서의 만성 기침의 치료는 환자 및 의사 둘 모두에게 문제로 남아있으며, 그것은 심각한 숨가쁨(breathlessness)과 연관될 수 있다. 이러한 경우, 종래의 항기침제(anti-tussive agent), 예컨대 아편-유래 제제를 사용하는 일시적인 요법은 흔히 제한된 이익을 갖는 것으로 증명된다.

따라서, 본 발명의 추가 실시형태에 따라서, 만성 기침은 간질성 폐 질환(ILD)으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 사르코이드증, 폐기종 또는 IPF로 인한 것이거나 또는 이와 연관된 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 사르코이드증으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 폐기종으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 폐 섬유증으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 IPF로 인한 것이거나 또는 이와 연관된 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

만성 기침은 또한 기도 질환, 예컨대, 천식, 만성 기관지염, 만성 후비루, 호산구성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 감염, 예컨대: 기관지 확장증, 결핵, 낭성 섬유증; 폐 종양, 예컨대: 기관지원성 암종, 폐포 세포 암종, 양성 기도 종양, 종격 종양; 심혈관 질환, 예컨대: 좌심실 부전, 폐경색, 대동맥류; 다른 질환, 예컨대: 역류성 식도염, 재발성 사레, 기관지 봉합, 후비루 증후군 또는 비부비동염; 약물 관련된 것, 예컨대: 앤지오텐신-전환 효소 저해제의 투여와 관련된 것: 다른 질환, 예컨대: 역류성 식도염, 재발성 사레, 기관지 봉합, 후비루 증후군, 비부비동염; 약물과 관련된 것, 예컨대: 앤지오텐신-전환 효소 저해제의 투여와 관련된 것이 발생한 사람에서 공통적인 증상이다.

따라서, 본 발명의 추가 실시형태에 따라서, 만성 기침은 천식, 만성 기관지염, 만성 후비루, 호산구성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된다.

추가 실시형태에서, 본 발명은 천식, 만성 기관지염, 만성 후비루, 호산구성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐 질환으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된 만성 기침의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가 실시형태에 따라서, 만성 기침은 만성 감염, 예컨대, 기관지 확장증, 결핵, 낭성 섬유증으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된다.

추가 실시형태에서, 본 발명은 만성 감염, 예컨대, 기관지 확장증, 결핵, 낭성 섬유증으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가 실시형태에 따라서, 만성 기침은 폐 종양, 예컨대, 기관지원성 암종, 폐포 세포 암종, 양성 기도 종양, 종격 종양으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된다.

추가 실시형태에서, 본 발명은 폐 종양, 예컨대, 기관지원성 암종, 폐포 세포 암종, 양성 기도 종양, 종격 종양으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가 실시형태에 따라서, 만성 기침은 심혈관 질환, 예컨대, 좌심실 부전, 폐경색 또는 대동맥류로 인한 것이거나 또는 이와 연관된다.

추가 실시형태에서, 본 발명은 심혈관 질환, 예컨대, 좌심실 부전, 폐경색, 대동맥류로 인한 것이거나 또는 이와 연관된 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가 실시형태에 따라서, 만성 기침은 역류성 식도염, 재발성 사레, 기관지 봉합, 후비루 증후군 또는 비부비동염으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된다.

추가 실시형태에서, 본 발명은 역류성 식도염, 재발성 사레, 기관지 봉합, 후비루 증후군 또는 비부비동염으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

추가 실시형태에서, 본 발명은 사르코이드증, 폐기종 또는 특발성 폐 섬유증, 천식, 만성 기관지염, 만성 후비루, 호산구성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 감염, 예컨대, 기관지 확장증, 결핵, 낭성 섬유증, 폐 종양, 예컨대, 기관지원성 암종, 폐포 세포 암종, 양성 기도 종양, 종격 종양, 심혈관 질환, 예컨대, 좌심실 부전, 폐경색 또는 대동맥류로 인한 것이거나 또는 이와 연관된 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

추가 실시형태에서, 본 발명은 특발성 폐 섬유증(IPF) 또는 폐 종양, 예컨대, 기관지원성 암종, 폐포 세포 암종, 양성 기도 종양, 종격 종양 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

추가로, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 간질성 폐 질환(ILD)의 치료, 특히 폐 섬유증, 예컨대, 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료 방법에 사용하기에 적합하다.

따라서, 추가 양상에서, 본 발명은 ILD의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

더 추가의 양상에서, 본 발명은 ILD의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 말레에이트를 제공한다.

더 추가의 양상에서, 본 발명은 ILD의 치료의 치료에 사용하기 위한 무수 결정형(형태 1)으로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 말레에이트를 제공한다.

더욱이, 더 추가의 양상에서 IPF의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.

더욱이, 더 추가의 양상에서 IPF의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 말레에이트를 제공한다.

더욱이, 더 추가의 양상에서 IPF의 치료에 사용하기 위한 무수 결정형(형태 1)으로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 말레에이트를 제공한다.

일 실시형태에서, 인간은 소아 환자이다.

본 발명에 따라서 사용하기 위한 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 인간 및 수의학 약제에 사용하기 위해서 종래의 방식으로 제형화될 수 있다.

따라서, 화합물 I 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 경구, 협측, 비경구, 국소(안구 및 코 포함), 데포(depot) 또는 직장 투여를 위해서 또는 흡입법(inhalation) 또는 통기법(insufflation)(입 또는 코를 통해서)에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.

경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 결합제(예를 들어, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들어, 락토스 미세결정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕괴제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트)를 사용하여 종래의 수단에 의해서 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 정제는 관련 기술 분야에 널리 공지된 방법에 의해서 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 가질 수 있거나, 또는 그것은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위해서 무수 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 예컨대, 현탁화제(예를 들어, 솔비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지질); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 유성 에스터, 에틸 알코올 또는 분별된 식물유); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 솔브산)를 사용하여 종래의 수단에 의해서 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우 완충제 염, 향료, 착색제 및 감미료를 함유할 수 있다.

경구 투여를 위한 제제는 적합하게 제형화되어 활성 화합물의 제어된 방출을 제공할 수 있다.

협측 투여의 경우 조성물은 정제의 형태를 갖거나 또는 종래의 방식으로 제형화될 수 있다.

화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 볼러스(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해서 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보조제와 함께, 앰플 또는 다회 용량 용기 내에, 단일 투여형으로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션으로서 그러한 형태를 가질 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열물질 제거수로의 구성을 위해서 분말 형태로 존재할 수 있다.

화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 피부 투여를 위해서 제형화될 수 있다.

피부 투여는 국소 적용 또는 경피 투여를 포함할 수 있다. 경피 적용은 관련 기술 분야에 일반적으로 공지된 바와 같이, 구체적으로는 임의로 특정 투과성 향상제의 존재 하에서, 활성제의 경피 전달을 위해서 설계된, 적합한 패치, 에멀션, 연고, 용액, 현탁액, 페이스트, 폼(foam), 에어로졸, 로션, 크림 또는 젤에 의해서 달성될 수 있다. 국소 조성물은 마찬가지로 이들 형태 중 하나 이상을 가질 수 있다. 1종 이상의 활성 화합물이 1종 이상의 비독성 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 예컨대, 부형제, 아주반트(예를 들어, 완충제), 담체, 불활성 고체 희석제, 현탁화제, 보존제, 충전제, 안정화제, 항산화제, 식품 첨가제, 생체이용률 향상제, 코팅 재료, 과립화제 및 붕괴제, 결합제 등, 및 필요한 경우 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다.

약제학적 조성물은 예를 들어, 즉시 방출형, 지연 방출형, 펄스 방출형, 2 단계 이상의 방출형, 또는 데포 또는 임의의 다른 부류의 방출형을 위해서 제형화될 수 있다.

본 발명의 주제에 따른 약제학적 조성물의 제조는 관련 기술 분야에 공지된 방법에 따라서 수행될 수 있고, 하기에 추가로 상세하게 설명될 것이다. 의도되는 투여 모드뿐만 아니라 사용될 활성 화합물의 특정 특징, 예컨대 용해도, 생체이용률 등에 따라서, 일반적으로 공지되고 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 보조제뿐만 아니라 추가로 적합한 희석제, 향료, 감미료, 착색제 등이 사용될 수 있다.

임의의 비-독성, 불활성 및 효과적인 국소, 경구 등의 약제학적으로 허용 가능한 담체가 본 명세서에 기술된 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있다. 인간에게 투여하기 위한 다른 국소 치료 조성물을 제형화하는 데 사용되는 널리-공지된 담체가 이들 조성물에서 유용하다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 이들 구성성분의 예가 문헌[The Merck Index, Thirteenth Edition, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001); the CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Tenth Edition (2004); 및 the "Inactive Ingredient Guide", U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management, January 1996]에 기술되어 있고, 이들의 내용은 이들의 전문이 참고로 포함된다. 이러한 유용한 화장품용으로 허용 가능한 부형제, 담체 및 희석제의 예는 증류수, 생리 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 행크 용액(Hank's solution) 및 DMSO를 포함하고, 이들은 본 명세서 사용하기에 적합한 것이다.

이들 추가적인 다른 비활성 성분, 뿐만 아니라 효과적인 제형 및 투여 절차는 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있고, 표준 문헌[예컨대, [Goodman and Gillman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Gilman et al. Eds. Pergamon Press (1990) and Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990)]에 기술되어 있고, 이들 모두는 이들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.

실시형태에서, 본 발명의 국소 조성물은 세럼, 젤 크림, 로션, 크림, 연고, 젤, 에어로졸, 폼, 발포성 액체, 용액(가용화 시스템), 페이스트, 현탁액, 분산액, 에멀션, 스킨 클린저, 밀크, 마스크, 고체 스틱, 바아(bar)(예컨대, 비누 바아), 캡슐화된 제형, 미세캡슐화된 제형, 마이크로구체, 나노구체 또는 소포성 분산액 또는 다른 화장품용으로 허용 가능한 국소 투여형으로 제형화된다. 소포성 분산액의 경우에, 소포체는 액체로 구성될 수 있으며, 이것은 이온성 또는 비이온성 유형 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

제형은 수성 제형 및/또는 무수 제형 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 주제에 따른 본 발명의 국소 화장품 조성물은 무수 제형, 수성 제형 또는 에멀션을 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다.

비내 투여의 경우, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 계량투입 또는 개별 용량 장치를 통해서 투여하기 위한 용액으로서 또는 대안적으로는 적합한 전달 장치를 사용하여 투여하기에 적합한 담체를 갖는 분말 믹스로서 제형화될 수 있다.

화합물 I의 제안된 용량은 대략 0.5 내지 30㎎/일이다. 바람직하게는, 그것은 1 내지 30㎎/일, 보다 바람직하게는 2.5 내지 30㎎/일이다.

일 실시형태에서, 화합물 I의 용량은 10㎎/일, 20㎎/일 또는 30㎎/일이다.

환자의 연령 및 병태에 따라서 투여량을 일상적으로 변화시키는 것이 필요할 수 있고, 정확한 투여량은 궁극적으로 의사의 재량일 것이라는 것이 인식될 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 좌우될 것이다.

바람직한 경우, 다른 치료제가 상기에 기술된 조성물에 제공된 것과 함께 사용될 수 있다. 단일 투여형을 제조하기 위해서 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 질환, 장애 또는 병태의 본성 및 활성 성분의 본성에 따라서 달라질 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 1일 단일 용량 또는 다회 용량으로 제공될 수 있다.

일 실시형태에서, 화합물 I 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 경구로 투여된다.

실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회 또는 수 회 국소로 적용될 수 있다. 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회 내지 4회 국소로 적용된다. 예를 들어, 1일 1회에서 시작하여 필요한 경우 더 빈번한 적용으로 진전시키는 것이 하나의 전략이다.

실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회 내지 6회, 예를 들어, 오전, 정오, 오후 및/또는 저녁에 국소로 적용된다.

그러나, 임의의 특정 환자의 경우 특정 용량 수준은 특정 활성제의 활성도; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 배설 속도; 가능한 약물 조합물; 치료될 특정 병태의 중증도; 및 투여 형태를 비롯한, 다양한 인자에 따라서 달라질 것이라는 것이 이해된다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 이러한 인자의 가변성을 인식할 것이고, 일상적인 실험을 초과하지 않는 것을 사용하여 특정 용량 수준을 확립할 수 있을 것이다.

약동학적 파라미터, 예컨대, 생체이용률, 흡수율 상수, 겉보기 분포 부피, 비결합 부분, 총 클리어런스, 배설된 비변화 부분, 1차 통과 대사, 제거율 상수, 반감기 및 평균 체류 시간이 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있다.

최적의 제형은 고려사항, 예컨대, 특정 성분 및 목적하는 투여량에 따라서 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해서 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), pp. 1435-1712, and "Harry's Cosmeticology", 8th ed. (2000, Chemical Publishing Co., Inc., New York, N.Y. 10016)]을 참고하기 바라며, 이들의 전문은 참고로 본 명세서에 포함된다. 이러한 제형은 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출률 및 생채내 클리어런스율에 영향을 줄 수 있다.

특히, 적용 전에 사전 혼합 및 컴파운딩 요구 없이, 장기간 저장 가능한 조성물을 제형화하는 능력이 또한 고려된다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 약 3개월 내지 약 3년, 약 3개월 내지 약 2.5년, 약 3개월 내지 약 2년, 약 3개월 내지 약 20개월, 및 대안적으로는 약 6개월 내지 약 18개월 사이의 임의 시간 기간을 비롯한, 기간 동안 저장에 예상치 못하게 안정하다.

따라서, 또 다른 양상에서, 본 발명은 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 만성 기침의 치료에 사용하기 위한, 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 말레에이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 만성 기침의 치료에 사용하기 위한, 무수 결정형(형태 1)로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 말레에이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 난치성 만성 기침의 치료에 사용하기 위한, 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 말레에이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

추가 양상에서 본 발명은 난치성 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 난치성 만성 기침의 치료에 사용하기 위한 무수 결정형(형태 1)으로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트)말레에이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 ILD의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 IPF의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드 말레에이트(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 ILD의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 말레에이트를 포함하는 경구 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 IPF의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 말레에이트를 포함하는 경구 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 ILD의 치료에 사용하기 위한 무수 결정형(형태 1)으로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 말레에이트를 포함하는 경구 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 IPF의 치료에 사용하기 위한 무수 결정형(형태 1)으로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드 말레에이트를 포함하는 경구 투여를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본 발명에 따른 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어 류코트라이엔 수용체 길항제, 예컨대, 몬테루카스트 및 자피르루카스트; 전압 의존형 나트륨 채널 차단제, 예컨대, 리도카인, GSK-2339345, 벤조네이테이트 및 CNV1014802; 이중 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제 및 시그마-1 효능제, 예컨대, 덱스트로메토판; NMDA 수용체 길항제, 예컨대, 메만틴; 오피오이드, 예컨대, 코데인 및 모르핀; GABA 유사체, 예를 들어 가바펜틴 및 프레가발린; GABA-B 수용체 효능제, 예컨대, 바클로펜; 노르에피네프린; 세로토닌/노르에피네프린 재흡수 저해제, 예컨대, 아미트라이필린; 노시셉틴/오르파닌 FQ(NOP)-1 효능제, 예컨대, SCH486757; P2X3 퓨린성 수용체 길항제, 예컨대, AF-219 및 AF-130; 히스타민-1 수용체 길항제, 예컨대, 클로르페니라민, 아젤라스틴, 미졸라스틴, 로라타딘 및 세티리진; 항콜린성 약물, 예컨대, 카라미펜 에디실레이트; 점액분해/점액용해제(secretolytic/mucolytic agent), 예컨대, 암브록솔, DWJ-1340 및 HOB-048; 바닐로이드-1(TRPV-1) 수용체 길항제, 예컨대, PAC-14028, VR-611 및 XEND-0501; 바닐로이드-4(TRPV-4) 수용체 길항제, 예컨대, GSK2193874 및 GSK2798745; TRPM8 효능제, 예컨대, 멘쏠; 호모시스테인 유사체, 예컨대, 에르도스테인; 코르티코스테로이드, 예컨대, 부데소나이드 및 플루티카손; TRPA1 수용체 길항제, 예컨대, HC-030031 및 GRC-17536; β2-효능제, 예컨대, 살부타몰; 무스카린 수용체 길항제, 예컨대, 이프라트로피움 브로마이드; 양성자 펌프 저해제, 예컨대, 라니티딘 및 오메프라졸; BK K+ 채널 저해제, 예컨대, 테오필린; 비만 세포 안정제, 예컨대, 다이소듐 크로모글리케이트; 포스포다이에스터라제-(PDE)-4 저해제, 예를 들어 아프레밀라스트; 카나비노이드 수용체 효능제, 예컨대, CP55940 및 JWH133; NK-1 및/또는 NK-2 및/또는 NK-3 길항제 또는 이의 동족 리간드 NK-A 및 NK-B의 저해제, SP의 저해제, 예를 들어 항-SP 항체; 레보드로프로피진, 클로페다이아놀, 카베타펜탄(펜톡시베린이라고도 공지됨), 레보클로페라스틴, 모귀스테인, AG-1321001, CCP-01/05/06/07/08, AGPPC-709 및 LPCN-1087을 비롯한 특징규명되지 않거나 미지의 기전의 것과 조합하여 유리하게 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 만성 기침의 치료를 위한 (a) 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (b) 제2 약물 물질 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)를 포함하는 조합물을 제공한다.

일 실시형태에서, 본 발명은 만성 난치성 기침의 치료를 위한 (a) 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (b) 제2 약물 물질 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)를 포함하는 조합물을 제공한다.

추가 실시형태에서, 본 발명은 만성 기침의 치료를 위한 화합물(I)(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 류코트라이엔 수용체 길항제, 전압 의존형 나트륨 채널 차단제, 이중 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제 및 시그마-1 효능제, NMDA 수용체 길항제, 오피오이드, GABA 유사체, GABA-B 수용체 효능제, 세로토닌/노르에피네프린 재흡수, 노시셉틴/오르파닌 FQ(NOP)-1, P2X3 퓨린성 수용체길항제, 히스타민-1 수용체 길항제, 항콜린성 약물, 점액분해/점액용해제, 바닐로이드-1(TRPV-1) 수용체 길항제, 바닐로이드-4(TRPV-4) 수용체 길항제, 호모시스테인 유사체, 코르티코스테로이드 TRPA1 수용체 길항제, β2-효능제; 무스카린수용체 길항제, 양성자 펌프 저해제, BK K+ 채널 저해제, 비만 세포 안정제s, 포스포다이에스터라제-(PDE)-4 저해제, 카나비노이드 수용체 효능제, NK-1 및/또는 NK-2 및/또는 NK-3 길항제 또는 이의 동족 리간드 NK-A 및 NK-B의 저해제, SP의 저해제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

추가 실시형태에서, 본 발명은 만성 난치성 기침의 치료를 위한 화합물(I)(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 류코트라이엔 수용체 길항제, 전압 의존형 나트륨 채널 차단제, 이중 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제 및 시그마-1 효능제, NMDA 수용체 길항제, 오피오이드, GABA 유사체, GABA-B 수용체 효능제, 세로토닌/노르에피네프린 재흡수, 노시셉틴/오르파닌 FQ(NOP)-1, P2X3 퓨린성 수용체 길항제, 히스타민-1 수용체 길항제, 항콜린성 약물, 점액분해/점액용해제, 바닐로이드-1(TRPV-1) 수용체 길항제, 바닐로이드-4(TRPV-4) 수용체 길항제, 호모시스테인 유사체, 코르티코스테로이드 TRPA1 수용체 길항제, β2-효능제; 무스카린수용체 길항제, 양성자 펌프 저해제, BK K+ 채널 저해제, 비만 세포 안정제, 포스포다이에스터라제-(PDE)-4 저해제; 카나비노이드 수용체 효능제, NK-1 및/또는 NK-2 및/또는 NK-3 길항제 또는 이의 동족 리간드 NK-A 및 NK-B의 저해제, SP의 저해제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

추가 실시형태에서, 본 발명은 만성 난치성 기침 또는 만성 난치성 기침의 치료를 위한 화합물(I)(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, P2X3 퓨린성 수용체 길항제, 예컨대, AF-219 또는 AF-130 또는 비만 세포 안정제, 예컨대, 다이소듐 크로모글리케이트 또는 GABA 유사체, 예컨대, 가바펜틴 또는 프레가발린 또는 오피오이드, 예컨대, 코데인 및 모르핀으로부터 선택된 제2 약물 물질, 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

AF-219는 화합물 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드에 상응한다.

일 실시형태에서 오베피탄트의 말레에이트염은 상기에 기술된 바와 같은 제2 약물 물질과의 조합물에 활용된다.

추가 실시형태에서, 오베피탄트 말레에이트 형태 1은 상기에 기술된 바와 같은 제2 약물 물질과의 조합물에 활용된다.

관련 기술 분야의 통상의 기술자는, ILD의 치료에 사용되는 경우 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어, 미지의 기전의 광범위 항-염증제 및 항-섬유화제(anti-fibrotic)인 피페니돈; 또한 중수소-치환된 피페니돈; 화합물, 예컨대, 수용체 카이나제 수용체, 혈소판-유래된 성장 인자 수용체(PDGFR), 섬유모세포 성장 인자 수용체(FGFR) 및 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)의 제해제, 예컨대, 닌테다닙: 미지 기전의 항섬유화제인 PBI-4050; 리소포스파티드산(LPA)-1 길항제, 예컨대, AM095, AM152, AM966, Ki16425, SAR100842, BMS-986020 및 UD-009; LPA-2 수용체 효능제, 예컨대, (R)-1-페닐에틸-5-(4-바이페닐-4-사이클로프로판카복실산)-3-메틸아이속사졸-4-일 카바메이트 나트륨염; LPA-2 길항제, 예컨대, H2L5186303; Nadph 옥시다제(NOX)-4 저해제, 예컨대, GLX351322 및 2-(2-클로로페닐)-4-[3-(다이메틸아미노)페닐]-5-메틸-1H-피라졸로[4,3-C]피리딘-3,6(2H,5H)-다이온; NOX-1,4 저해제, 예컨대, GKT831; c-Jun 아미노-말단 카이나제(JNK) 저해제, 예컨대, 탄지서팁(CC-930) 및 CC-90001; 미지 기전의 화합물, 예컨대, 3-펜틸벤젠아세트산 나트륨염; A형 선택성 엔도텔린 수용체 길항제, 예컨대, 암브리센탄; 구리 킬레이터, 예컨대, 테트라싸이오몰리브데이트; 항-IL-4 수용체 항체(따라서 IL-4 및 IL-13을 표적으로 하는 것), 예컨대, 두필루맙; 이중특이적 항-IL-4/IL-13 항체, 예컨대, SAR156597; 이중 엔도텔린 수용체 길항제, 예컨대, 보센탄, 마시텐탄, 테조센탄, 마시텐탄; 항-CC-케모카인 리간드 2(CCL2) 항체, 예컨대, 카를루맙(CNTO 888); 항-IL-13 항체, 예컨대, QAX576I, 레브리키주맙 및 트랄로키누맙; 슈도모나스(pseudomonas) 엑소톡신 A의 돌연변이된 형태에 연결된 항-L13 항체, 예컨대, 신트레데킨 베수도톡스; 항-형질전환 성장 인자-베타(TGFβ) 항체, 예컨대, 프레솔리무맙(GC1008): 항-결합 조직 성장 인자 단클론성 항체, 예컨대, FG-3019; 항-αvβ6 인테그린 항체, 예컨대, 264RAD 및 STX-100; 인테그린 αvβ6 길항제, 예컨대, GSK 3008348: 항-라이실 옥시다제-유사 2(LOXL2) 항체, 예컨대, 심투주맙; 항-케모카인(C-C 모티프) CCL-24(골수 전구세포 저해 인자 2(MPIF-2) 또는 호산구 주화성 단백질 2(에토탁신-2)라고도 공지됨) 항체, 예컨대, CM-101; 정제된 소 타입 V 콜라겐 경구 용액, 예컨대, IW00; 재조합 인간 펜트락신-2(혈청 아밀로이드 P라고도 공지됨), 예컨대, PRM-151; NK-1 효능제, 예컨대, [Sar9,Met(O2)11]-P 물질(NAS911B); 망간(III)을 함유하는 4-치환된 포피린 유도체; 포스포다이에스터라제(PDE)-3,4와 조합된 류코트라이엔(LT) 수용체의 길항제; 5-리폭시게나제(5-LO) 저해제, 예컨대, 티펠루카스트(MN-001); 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체 pan-효능제, 예컨대, 1-(6-벤조싸이아졸릴설포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-부탄산; 앤지오텐신 II 타입-2 수용체(AT]-2 수용체 효능제, 예컨대, 3-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-5-(2-메틸프로필)싸이오펜-2-[(N-부틸옥시카바메이트)-설폰아마이드] 나트륨염 및 화합물 21; AT-2 수용체 길항제, 예컨대, PD-123319; AT-1 수용체 길항제, 예컨대, 올메사탄 메독소밀; PDE-5 저해제, 예컨대, 실데나필, 타달라필 및 바데나필l; BCR-ABL 타이로신 카이나제 저해제, 예컨대, 바페티닙(INNO-406), 보수티닙(SKI-606), 다사티닙(BMS-345825), 이마티닙, 닐로티닙(AMN107) 및 포나티닙(AP24534); 합성 프로스타사이클린 유사체, 예컨대, 일로프로스트 및 시스아프로스트; 항-혈소판제, 예컨대, 트레프로스티닐; 레시틴화된 슈퍼옥사이드 다이뮤타제; 베타-2 아드레날린 수용체 효능제, 예컨대, 알부테롤 및 살부타몰; 만노스-6-포스페이트 유도체, 예컨대, PXS-25; 갈렉틴-3 저해제, 예컨대, TD139; 펜톡시필린과 비타민 E의 조합물, 예컨대, PTL-202; MAPKAP 카이나제 2(MK2) 저해제, 예컨대, MMI-0100; 헤지호그(hedgehog) 경로 저해제, 예컨대, 비스모데깁; 시스테인 전구약물 및 글루타싸이온 전구체, 예컨대, N-아세틸시스테인; 류코트라이엔 A4 하이드롤라제(LTA4H) 저해제, 예컨대, 아세빌루스타트(CTX-4430); 양성자 펌프 저해제, 예컨대, 오메프라졸, 란소프라졸, 덱슬란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 및 에소메프라졸; 비만 세포 안정제(다이소듐 크로모글리케이트), 예컨대, PA101; 오토탁신 저해제, 예컨대, GLPG1690; 재조합 인간 가요성 트롬보모듈린, 예컨대, ART-123; P2X3 저해제, 예컨대, AF-219 및 AF-130; ROCK-2 저해제, 예컨대, KD-025; 항-TNF 항체, 예컨대, 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세톨리주맙 페골 및 골리무맙; PI3카이나제/ mTOR 저해제, 예컨대, 오미팔리십(GSK2126458); 헤모글로빈 변형제, 예컨대, GBT440; 간엽 줄기세포 치료제, 예컨대, 레파셀-IPF; 메탈로포피린, 예컨대, AEOL-10150; 보체 인자 C3 저해제, 예컨대, APL-1 및 트립토판 하이드록실라제 1(TPH1) 저해제, 예컨대, KAR-5585와 조합되어 이롭게 사용될 수 있다는 것은 인지할 것이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 ILD의 치료를 위한 (a) 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (b) 제2 약물 물질 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)를 포함하는 조합물을 제공한다.

일 실시형태에서, 본 발명은 IPF의 치료를 위한 (a) 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 (b) 제2 약물 물질 및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)를 포함하는 조합물을 제공한다.

추가 실시형태에서, 본 발명은 ILD의 치료를 위한 화합물(I)(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 피페니돈 또는 닌테다닙로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

추가 실시형태에서, 본 발명은 IPF의 치료를 위한 화합물(I)(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 피페니돈 또는 닌테다닙로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

하기 실시예는 이의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.

실시예

임상 연구

만성 난치성 기침에 대한 연구 설계

오베피탄트 말레에이트 형태 1을 공개 파일롯 연구(open-label pilot study)로 평가하여 3개월 이상 동안 만성 치료-난치성 기침으로 진단된 남성 및 여성 환자에서 다회 투여의 효능을 결정하였다. 연구는 단일군(30㎎ 오베피탄트 말레에이트 형태 1, 1일 1회), 4주 추적이 존재하는 4-주 연구였다. 5회의 예정된 병원 방문이 존재하였다: 스크리닝 방문, 기준선 방문, 1주차 방문, 4주차 방문(치료 기간 마지막) 및 8주차 추적 방문.

하기 장비를 사용하여 효능을 평가하였다:

대상체에 이동식 기침 모니터(ambulatory cough monitor: ACM)를 장치하여 24시간에 걸쳐서 스크리닝, 1주차, 4주차 및 8주차에 객관적인 기침 빈도를 기록하였다.

생활의 기침-특이적 품질 설문지(CQLQ): 대상체에게 스크리닝, 1주차, 4주차 및 8주차에 이러한 설문지를 작성하도록 요구하였다.

기침 빈도 및 중증도 스케일에 대한 변화의 전체 등급: 대상체에게 1주차, 4주차 및 8주차에 이러한 스케일을 작성하도록 요구하였다.

기침 중증도 VAS: 대상체에게 매일 기침 중증도 VAS 점수를 기록하기 위한 일기를 제공하였다.

13명의 대상체를 본 연구에 참여시켰고, 그들은 기침 빈도, 기침 QOL, 기침 빈도 및 중증도에 대한 변화의 전체 등급, 및 기침 중증도 VAS에 대한 데이터를 제공하였지만, 13명의 대상체 중 1명은 4주차에 기침 빈도(낮 및 밤)에 대한 데이터를 누락하였다.

일차 평가변수(primary endpoint)는 기준선과 비교하여 4주차에서 치료 기간 후 객관적인 낮시간 기침 빈도의 변화였다.

결과

이러한 파일럿 연구에서 기침 빈도 및 중증도의 객관적인 척도 및 주관적인 척도 둘 모두에서 그리고 생활의 기침 품질 및 변화 평가의 전체 등급에서 통계학적으로 유의한 개선이 인지되었다.

일차 평가변수:

도 1 및 2에 도시된 바와 같이, 음성 이항식 회귀 모델로부터 유래된 바와 같은, 유의한 감소(기준선으로부터 -18.9회 기침/시간(-26%) 평균 변화)가 기준선과 비교하여 4주차에서의 낮시간 객관적인 기침 빈도의 변화의 일차 평가변수에 대해서 관찰되었다(p<0.001).

이차 평가변수

낮시간 객관적인 기침 빈도: 도 1 및 2에 제공된 바와 같이, 1주차(-27.0회 기침/시간, (-38%) 기준선으로부터의 평균 변화) 및 8주차(-20.4회 기침/시간(-28%) 기준선으로부터의 평균 변화)(각각 p=0.001 및 p=0.02)에서 낮시간 객관적인 기침 빈도의 유의한 감소가 존재하였지만, 4주차와 비교할 때 8주차에서 낮시간 객관적인 기침 빈도는 유의하게 변화되지 않았다(p=0.86).

밤시간 객관적인 기침 빈도: 기준선과 비교할 때 8주차에서 밤시간 객관적인 기침 빈도에서 유의한 감소(-3.1회 기침/시간 (-66%) 기준선으로부터의 평균 변화)가 존재하였지만(p=0.017), 기준선과 비교할 때 1주차 또는 4주차에서 또는 4주 내지 8주에서 평균 밤시간 객관적인 기침 빈도는 유의하게 감소되지 않았다(각각, p=0.19, p=0.65, p=0.10).

생활의 기침 품질: CQLQ의 결과는, 기준선과 비교할 때 1, 4 및 8주차에서 전체 점수의 유의한 감소를 나타내었고(-4.0, -4.4 및 -3.4의 평균 변화; 각각 p<0.001, p=0.005 및 p=0.033), 4주 내지 8주에서 전체 점수에서는 유의한 차이를 나타내지 않았다(p=0.52). 기준선으로부터의 유의한 변화는 1주차 또는 4주차 중 어느 하나에서 대부분의 도메인에서 인지되었고, 1, 4 및 8주차에서 정신사회적 도메인(Psychosocial domain) 및 극한 물리적 도메인(Extreme Physical domain) 둘 모두에 대해서 기준선으로부터의 유의한 변화가 인지되었다. 정서적 도메인(Emotional domain)의 경우 어떠한 유의한 변화도 인지되지 않았다. 도메인 중 임의의 것에 대해서 4주 내지 8주에서 어떠한 유의한 변화도 관찰되지 않았다.

변화의 전체 등급: 동일하게 느끼기(각각 n=4 및 n=5) 보다는, 기준선과 비교할 때, 1주(n=9) 및 4주차(n=7)에서 기침 빈도와 관련하여 더 많은 대상체가 더 양호해졌다. 1주차 및 4주차 둘 모두에서 중간 개선 점수는 3이었다(다소 양호함). 1주차 및 4주차에서 어떠한 대상체도 더 악화되지 않았다. 8주까지, 더 양호해진 대상체의 수는 감소되었고(n=3), 동일하게 느낀 대상체의 수는 더 많아졌고(n=7), 일부는 더 악화되었다(n=3). 주변 동질성 시험(marginal homogeneity test)을 사용하여 더 양호한/동일한/더 악화된 8주차 결과를 1주차 및 4주차와 비교하는 경우 통계학적 유의성이 인지되었고(각각 p=0.02 및 p=0.05), 8주차에 더 적은 대상체가 더 양호해졌다. 동일하게 느끼기(n=5) 보다는, 기준선과 비교할 때, 1주차에서 기침 중증도와 관련하여 더 많은 대상체가 더 양호해졌다(n=8). 중간 개선 점수는 1주차에서 4(적당히 더 양호함)였고, 4주차에서 3이었다(약간 더 양호함). 1주차 또는 4주차 중 어느 하나에서 어떠한 대상체도 더 악화되지 않았다. 8주차까지, 더 양호해진 대상체의 수는 감소되었고(n=4), 동일하게 느낀 대상체의 수는 더 많아졌고(n=6), 일부는 더 악화되었다(n=3). 8주차 결과를 1주차와 비교하는 경우 통계학적 유의성이 인지되었고(p=0.05), 8주차에 더 적은 대상체가 더 양호해졌다. 애드호크(Adhoc) 분석은 기침 변화에 대한 객관적인 등급과 주관적인 등급 간의 관계의 증거를 나타내었다. 기침 빈도 및 기침 중등도가 '더 양호해짐'으로서 등급매겨진 대상체는, 증상이 동일함/더 악화됨으로써 등급매겨진 대상체보다 낮시간 시간당 기침률이 더 크게 감소되는 경향을 가졌다. 밤시간 시간당 기침률과는 명백한 관계가 없었다.

기침 중증도 시각적 아날로그 등급(Visual Analogue Scale: VAS). 기침 중증도 VAS에 의해서 측정된 바와 같은 낮시간 기침 중증도에서 기준선으로부터의 유의한 감소는, 연구 2주차에 관찰되었고(기준선으로부터 -39% 평균 변화, p=0.002), 연구 6주차까지 계속되었다(기준선으로부터 -14% 평균 변화, p=0.001). 마찬가지로 연구 1주차까지 밤시간 기침 중증도에서 기준선으로부터의 유의한 감소가 존재하였으며(기준선으로부터 -14% 평균 변화, p=0.01), 이것은 연구 6주차까지 유지되었다(기준선으로부터 -18% 평균 변화, p=0.017).

IPF 연관된 만성 기침을 갖는 환자에서의 임상 연구

오베피탄트 말레에이트 형태 1을 IPF 연관된 기침(본 발명자들이 평가한 숨가쁨)을 갖는 환자에서 무작위, 이중-맹검 위약 대조 연구에서 평가하였다.

본 연구는 2주 추적된, 2주 동안 1일 1회 투여된 30㎎ 오베피탄트 말레에이트 형태 1 및 위약을 사용한 2군 시험이다. 각각의 군에 25명의 대상체가 존재한다. 4회의 예정된 병원 방문이 존재한다: 스크리닝 방문, 기준선 방문, 2주차 방문(치료 기간 마지막) 및 4주차 추적 방문.

하기 장비를 사용하여 효능을 평가한다:

대상체에 이동식 기침 모니터(ACM)를 장치하여 24시간에 걸쳐서 스크리닝(기준선 값) 및 2주차에 객관적인 기침 빈도를 기록하였다.

생활의 기침-특이적 품질 설문지: 대상체에게 스크리닝, 기준선, 2주차 및 4주차에 이러한 설문지를 작성하도록 요구한다.

기침 빈도 및 중증도 스케일에 대한 변화의 전체 등급: 대상체에게 2주차 및 4주차에 이러한 스케일을 작성하도록 요구한다

기침 중증도 VAS: 대상체에게 매일 기침 중증도 VAS 점수를 기록하기 위한 일기를 제공한다.

숨가쁨 스케일 샌디에고 대학교의 숨참 설문지 및 보그 CR10 스케일(University of San Diego Shortness of Breath Questionnaire and Borg CR10 Scale) 대상체에게 스크리닝, 기준선, 2주차 및 4주차에 이러한 설문지를 작성하도록 요구한다.

일차 평가변수는 기준선과 비교하여 2주차에서 치료 기간 후 객관적인 낮시간 기침 빈도의 변화이다.

폐 종양으로 인해서 만성 기침을 갖는 환자에서의 임상 연구:

오베피탄트 말레에이트 형태 1을 폐 종양으로 인해서 만성 기침을 갖는 환자에서 무작위, 이중-맹검 위약 대조 연구에서 평가한다.

하기 장비를 사용하여 효능을 평가한다:

폐암 스케일 점수에서의 맨체스터 기침(Manchester Cough in Lung Cancer Scale Score: (MCLCS) - 폐암 환자에 대한 생활 품질 점수: 대상체에게 스크리닝, 기준선, 2주차 및 4주차에 이러한 설문지를 작성하도록 요구한다.

기침 빈도 및 중증도 스케일에 대한 변화의 전체 등급: 대상체에게 2주차 및 4주차에 이러한 스케일을 작성하도록 요구한다.

숨가쁨 스케일. 샌디에고 대학교의 숨참 설문지 및/또는 보그 CR10 스케일 및/또는 암 호흡곤란 스케일. 대상체에게 스크리닝, 기준선, 2주차 및 4주차에 이러한 설문지를 작성하도록 요구한다.

IDL 치료 적응증

시험관내 검정

항-IPF 작용제로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 사용을 하기에 기술된 바와 같이 시험관내 검정 중 하나 이상에서 평가할 수 있다. 정상 공여자 및 IPF 공여자로부터의 인간 원발성 폐 세포와 함께 적절한 인간 세포주를 이들 검정에서 활용할 수 있다.

폐 상피 세포 활성화 검정

'알라민' 및 성장 인자, 예컨대 TGF-β를 방출함으로써 반응하는 폐 상피 세포의 P 물질에 의한 활성화를 저해하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 효과를 검정한다. 열 충격 단백질 60(HSP-60), 고-이동성 그룹 박스-1 단백질(high-mobility group box-1 protein: HMGB1) 및 인터류킨(IL)-1α를 포함하는 이들 알라민은 면역 세포 및 다른 세포 유형을 활성화시켜 성장 인자를 포함할 수 있는 섬유모세포 활성화 매개인자를 방출함으로써 내재 면역 반응에 기여할 수 있는 손상된 상피 세포에 의해서 방출되는 염증성 분자 '위험 신호'이다. 상피 세포에 의해서 방출된 알라민 및 성장 인자는 또한 섬유모세포에 대한 직접적인 자극 효과를 가질 수 있다. 자극된 섬유모세포는 이동 및 증식뿐만 아니라 근섬유모세포로의 분화에 의해서, 그리고 섬유증 매트릭스 단백질의 과발현 및 섬유증전 사이토카인 및 성장 인자, 예컨대, 결합 조직 성장 인자(CTGF)의 추가 발현 유도에 의해서 반응하여, 세포외 기질 침착 및 진행성 섬유증을 초래한다.

사용되는 인간 상피 세포주는 BEAS-2B, H358, HPL1D, VA10, 16HBE14o 및 A549, 또는 인간 원발성 폐 정상 상피 세포 또는 IPF 공여자로부터의 인간 원발성 폐 상피 세포를 포함한다. P 물질에 의해서 생산된 알라민 및 성장 인자의 향상된 양은 인간 상피 세포의 활성화를 유도하였고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 공동 투여에 의한 이의 저해를 예를 들어 mRNA 프로파일링 또는 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA) 방법을 사용하여 측정한다.

면역 세포, 예컨대, 대식세포에 의한 염증성 반응

염증성 및 섬유증전 매개인자를 방출함으로써 반응하는 인간 폐 대식세포의 P 물질에 의한 활성화를 저해하는 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 효과를 검정한다.

사용되는 인간 대식세포 세포주는 U937 세포, 인간 원발성 정상 폐 대식세포 세포 또는 IPF 공여자로부터의 인간 원발성 폐 대식세포 세포를 포함한다. P 물질에 의해서 생산된 염증성 매개인자, 예컨대, CCL-17, CCL-18, CCL-22, IL-6, IL-10 및 성장 인자 TGF-β의 향상된 양은 인간 폐 대식세포 세포를 활성화시켰고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 공동 투여에 의한 이의 저해를 예를 들어 mRNA 프로파일링 또는 ELISA 검정을 사용하여 측정한다.

면역 세포, 예컨대, 비만 세포에 의한 염증성 반응

섬유증전 매개인자, 예컨대, 트립타제, 키마제, TGF-β, IL-13, CCL2, CCL5, IL-4, PDGF 및 FGF의 어레이를 방출함으로써 반응하는 인간 폐 비만세포의 P 물질에 의한 활성화를 저해하는 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 효과를 검정한다.

사용되는 인간 비만 세포주는 HMC-1, LAD2, 및 LUVA 세포, 인간 원발성 폐 정상 비만 세포 또는 IPF 공여자로부터의 인간 원발성 폐 비만 세포를 포함한다. P 물질에 의해서 생산된 섬유증전 매개인자 트립타제, 키마제, TGF-β, IL-13, CCL2, CCL5, IL-4, PDGF 및 FGF 중 임의의 1종 이상의 향상된 양은 인간 폐 비만 세포를 활성화시켰고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 공동 투여에 의한 이의 저해를 예를 들어 mRNA 프로파일링 또는 ELISA 검정을 사용하여 측정한다.

면역 세포, 예컨대, T-세포에 의한 염증성 반응

IPF에서 내재 및 적응성 세포 면역 반응에 필수적이고, P 물질에 의해서 촉진되는, T 세포 활성화, 분극 및 생존을 저해하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 효과를 검정한다.

인간 T-세포주, 또는 인간 원발성 폐 단리된 T 세포 또는 IPF 공여자로부터의 인간 원발성 폐 단리된 T-세포를 사용할 수 있다. P 물질에 의해서 생산된 효과기 분자 IFN-g, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IL-17, IL-23 및 TNF-a 중 임의의 1종 이상의 향상된 양은 인간 T 세포를 활성화시켰고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 공동 투여에 의한 이의 저해를 예를 들어 mRNA 프로파일링 또는 ELISA 검정을 사용하여 측정한다.

폐 섬유모세포 활성화, 이동 및 분화

인간 폐 섬유모세포 증식, 이동 및 근섬유모세포로의 분화의 P 물질에 의한 활성화를 저해하는 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 효과를 검정한다.

사용되는 인간 폐 섬유모세포 세포주는 WI38, MRC5, HFL1, HDF 및 IMR90, 또는 인간 원발성 폐 정상 섬유모세포 또는 IPF 공여자로부터의 인간 원발성 폐 섬유모세포를 포함한다.

P 물질에 의해서 유도된 인간 폐 섬유모세포 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 공동 투여에 의한 이의 저해를 증식성 섬유모세포의 복제 DNA 내에 혼입된 티미딘 또는 5-브로모-2'-데옥시우리딘(BrdU) 중 어느 하나의 양을 측정하는 것을 비롯한 다수의 기술에 의해서 검정할 수 있다. 대안적으로, 인간 폐 섬유모세포의 대사 활성도를 세포 증식의 척도로서 사용할 수 있다. 이들 검정은 대사 활성 세포의 환경에서 환원되어 포마젠 염료을 형성하고 그 다음 분광광도학적으로 측정되는 배지의 색상을 변화시키는 테트라졸륨 염 또는 알라마 블루(Alamar Blue) 화합물을 사용하는 것을 포함한다.

인간 폐 섬유모세포 이동을 보이덴 챔버 시스템(Boyden chamber system)에서 검정한다. 챔버의 상부 부분 및 하부 부분은 포어 필터(pore filter)에 의해서 분리되어 있고; 인간 폐 섬유모세포는 상부 챔버에 존재하는 반면, 화학유인물질(chemotractant), 예컨대, 피브로넥틴은 하부 챔버에 존재한다. 광학 현미경 또는 세포 계수기를 사용하여 필터 상의 세포의 수를 계수함으로써 인큐베이션 후에 이동을 평가한다. 인간 폐 섬유모세포에 의한 P 물질 촉진되는 주화성을 저해하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 능력을 결정한다.

인간 폐 섬유모세포를 TGF-β 및/또는 P 물질과 인큐베이션시키거나 또는 TGF-β 및 P 물질과 공동 투여하고, 예를 들어, mRNA 프로파일링 또는 ELISA 또는 형광 영상화 방법을 사용함으로써 근섬유모세포 마커 알파-평활근 액틴(α-SMA)의 발현에 대해서 검정함으로써 인간 폐 섬유모세포의 근섬유모세포로의 분화를 검정한다. TGF-β 및/또는 P 물질 또는 공동 투여된 TGF-β 및 P 물질 촉진된 근섬유모세포로의 인간 폐 섬유모세포 전이를 저해하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 능력을 결정한다.

폐 섬유모세포 및 근섬유모세포 세포외 기질 침착

P 물질 유도된 세포외 기질(ECM)의 침착을 저해하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 효과를 검정한다.

사용되는 인간 폐 섬유모세포 세포주는 MRC5, 또는 인간 원발성 폐 정상 근섬유모세포 또는 IPF 공여자로부터의 인간 원발성 폐 근섬유모세포를 포함한다. ECM의 하나 이상의 구성성분, 예컨대, 섬유 단백질 콜라겐, 엘라스틴, 피브로넥틴 또는 라미닌(이것은 P 물질에 의해서 유도되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 공동 투여에 의해서 저해됨)의 인간 폐 섬유모세포 및/또는 인간 폐 근섬유모세포에 의한 단백질 및/또는 mRNA 발현을 각각 다양한 mRNA 프로파일링 또는 ELISA 검정 기술에 의해서 측정한다.

혈관신생

P 물질에 의해서 촉진된 내피 세포에 의해서 혈관신생을 저해하는 데 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 효과를 검정한다.

사용되는 인간 폐 내피 세포주는 PCS-100-022, 또는 인간 원발성 폐 정상 내피 세포 또는 IPF 공여자로부터의 인간 원발성 폐 내피 세포를 포함하고, P 물질에 의해서 자극되고, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 공동 투여에 의해서 저해되는 배양된 인간 폐 내피 세포의 혈관신생을 마트리겔 내피 세포 관 형성 검정을 사용함으로써 평가할 수 있다.

공동배양물 조합물

인간 폐의 2종 이상의 조합물: 상피 세포, 섬유모세포, 근섬유모세포, 대식세포, 비만 세포 및 내피 세포의 공동배양물을 사용한다. 예컨대, 인간 폐 상피 세포와 인간 폐 섬유모세포; 또는 인간 폐 비만 세포와인간 폐 섬유모세포; 또는 인간 폐 대식세포와 인간 폐 섬유모세포; 등. 이들 인간 폐 세포의 2종 이상의 조합물을 스캐폴드를 사용하여 3차원 모델로 만든다. 이러한 공동배양된 계에 대한 P 물질의 효과, 예컨대 폐 상피 세포 활성화, 면역 세포, 예컨대 대식세포 및 비만세포에 의한 염증성 반응, 섬유모세포 증식, 이동 및 근섬유모세포로의 분화, ECM 침착 및 혈관신생의 촉진을 상기에 기술된 검정 포맷을 사용하여 외삽한다. 이들 P 물질 촉진된 유해한 활성도를 저해하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 능력을 결정할 수 있다.

임상 연구

환자에게 적어도 3개월 동안 안정하게 투여되는 단일요법 또는 치료 기준 IPF 치료, 예컨대 피페니돈 또는 닌테다닙에 대한 부가요법으로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 효능을 IPF로 진단되고, 스크리닝 시 50% 이상 내지 100% 이하의 예측 값의 강제 폐활량(FVC) 백분율을 갖는 환자에서 52-주, 위약 대조, 이중-맹검, 무작위 연구로 평가한다.

효능에 대한 일차 평가변수는 예측된 FVC 백분율의 연간 감소율에서의 기준선으로부터 52주차까지의 변화로서 평가된다. 이차 평가변수는 하기에서의 기준선으로부터 52주차까지의 변화를 포함한다:

무진행 생존(PFS)

고-해상도 흉부 컴퓨터 단층촬영에 의한 폐 섬유증 점수;

FVC에 측정된 바와 같은 폐 기능

FVC 변화의 연간 비율

일산화탄소에 대한 폐의 확산 능력

건강-관련된 생활 품질 점수

6분 걷기 시험

급성 IPF 악화의 제1 사건에 대한 무작위화로부터의 시간.

약제학적 조성물

오베피탄트 말레에이트 형태 1은 일반적이지만, 필수적이지 않게, 환자에게 투여하기 전에 약제학적 조성물로 제형화될 것이다. 일 양상에서, 본 발명은 오베피탄트 말레에이트 형태 1을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

오베피탄트 말레에이트 형태 1의 정제를 경구 투여를 위해서 활성 성분의 즉시 방출을 제공하는 10㎎, 20㎎, 30㎎, 50㎎, 및 60㎎의 오베피탄트를 함유하는 백색에서 회백색의 필름-코팅된 둥근 정제로서 제형화하였다.

정제의 부형제 및 정량적 조성의 목록을 하기 표 1 내지 3에 보고한다.

습식 과립화, 건식 블렌딩, 정제 압착 및 필름 코팅 공정을 사용하여 오베피탄트 말레에이트 정제, 10㎎, 20㎎, 30㎎, 50㎎ 및 60㎎을 제조하였다.

약물 물질로서의 오베피탄트 말레에이트, 락토스 일수화물, 하이프로멜로스, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐을 체질하고, 대략 5분 동안 고전단 혼합기 과립화기 내에서 건식 혼합하였다. 과립화수를 약물 물질, 락토스 일수화물, 하이프로멜로스, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐 건식 블렌드 상에 분무하였다. 습식 과립을 대략 65℃에서 유체층 건식기 내에서 대략 45분 동안 건조시키고(2% 미만의 LOD), 원뿔형 밀(스크린 크기 813㎛)을 사용하여 밀링하고, 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐과 함께 대략 20분 동안 빈 블렌더(bin blender) 내에서 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 윤활을 위해서 빈 블렌더에 첨가하고, 혼합물을 대략 3분 동안 블렌딩하였다.

블렌드를 적합한 회전식 정제 압착 기계를 사용하여 압착하여 비코팅된 정제를 수득하였다. 오파드라이(Opadry)(등록상표) 화이트 OY-S-28876을 정제수와 함께 혼합 용기에 충전하고, 교반하면서 필름 코팅 현탁액을 제조하였다. 정제를 적합한 팬 코팅기 내에서 필름 코팅하였다(대략 3% 중량 증가).

상기 설명은 이의 바람직한 실시형태를 비롯하여 본 발명을 완전히 개시한다. 명세서에 구체적으로 개시된 실시형태의 변형 및 개선은 하기 청구범위의 범주에 포함된다. 추가 노력없이, 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 상기 설명을 사용하여 본 발명을 그의 가장 완전한 정도로 이용할 것이라고 여겨진다. 따라서, 본 명세서에서 실시예는 단지 예시이며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

만성 기침의 치료를 위한 조성물로서, 상기 조성물은 활성 성분으로서 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트(orvepitant)) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
만성 기침의 치료를 위한 조성물로서, 상기 조성물은 만성 기침의 치료에 사용하기 위해서, 닌테다닙 또는 피페니돈으로부터 선택되거나 또는 P2X3 퓨린성 수용체 길항제, 무스카린 수용체 길항제 또는 베타-2 아드레날린 수용체 효능제로부터 선택된 1종 이상의 치료제와 조합하여 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사하이드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아마이드(오베피탄트) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 만성 기침은 만성 난치성 기침인, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 만성 기침은 사르코이드증, 폐기종 또는 특발성 폐 섬유증(IPF)으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 만성 기침은 천식, 만성 기관지염, 만성 후비루(chronic postnasal drip), 호산구성 기관지염 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 만성 기침은 만성 감염으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제6항에 있어서, 상기 만성 감염은 기관지 확장증, 결핵 또는 낭성 섬유증으로부터 선택되는, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 만성 기침은 폐 종양으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제8항에 있어서, 상기 폐 종양은 기관지원성 암종, 폐포 세포 암종, 양성 기도 종양 또는 종격 종양으로부터 선택되는, 기침의 치료를 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 만성 기침은 심혈관 질환으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제10항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 좌심실 부전, 폐경색 또는 대동맥류로부터 선택되는, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 만성 기침은 역류성 식도염, 재발성 사레, 기관지 봉합(endobronchial sutures), 후비루 증후군(postnasal drip syndrome) 또는 비부비동염(rhinosinusitis)으로 인한 것이거나 또는 이와 연관된, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 오베피탄트의 약제학적으로 허용 가능한 염은 말레에이트인, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제13항에 있어서, 오베피탄트 말레에이트는 2쎄타 각으로 표현되고, 구리 KαX-방사선을 사용한 회절계로 수득된 X-선 분말 회절(XRD) 패턴에 의해서 특징화되는 오베피탄트 말레에이트 무수 결정형이며, 여기서 상기 XRD 패턴은 7.3±0.1, 7.5±0.1, 10.9±0.1, 12.7±0.1, 16.5±0.1도에서 2쎄타 각 피크를 포함하고, 이것은 각각 12.2, 11.8, 8.1, 7.0 및 5.4 옹스트롬(Å)에서의 d-간격에 상응하는, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제2항에 있어서, P2X3 퓨린성 수용체 길항제는 5-(2,4-다이아미노-피리미딘-5-일옥시)-4-아이소프로필-2-메톡시-벤젠설폰아마이드(AF-219) 또는 AF-130인, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제2항에 있어서, 상기 베타-2 아드레날린 수용체 효능제는 살부타몰인, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.
제2항에 있어서, 상기 무스카린 수용체 길항제는 이프라트로피움 브로마이드인, 만성 기침의 치료를 위한 조성물.