CN113274392A - 用于治疗慢性咳嗽的奥维匹坦 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化合物2‑(R)‑(4‑氟‑2‑甲基‑苯基)‑4‑(S)‑((8aS)‑6‑氧代‑六氢‑吡咯并[1,2‑a]‑吡嗪‑2‑基)‑哌啶‑1‑羧酸[1‑(R)‑(3,5‑双‑三氟甲基‑苯基)‑乙基]‑甲基酰胺或其药学上可接受的盐和含有其的药物组合物用于治疗慢性咳嗽，特别是由间质性肺疾病(IDL)、肺肿瘤或慢性阻塞性肺疾病(COPD)引起的或者与这些疾病相关的慢性咳嗽的新用途，所述间质性肺疾病包括特发性肺纤维化(IPF)。

Description

用于治疗慢性咳嗽的奥维匹坦

本申请是申请日为2016年12月27日，申请号为201680078401.6，发明名称为“用于治疗慢性咳嗽的奥维匹坦”的申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及化合物2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦(orvepitant))或其药学上可接受的盐和含有其的药物组合物用于治疗慢性咳嗽，特别是由间质性肺疾病(IDL)、肺肿瘤或慢性阻塞性肺疾病引起的或与这些疾病相关的慢性咳嗽的新用途，所述间质性肺疾病(IDL)包括特发性肺纤维化(IPF)。

发明背景

WO2003/066635描述了作为速激肽受体拮抗剂的多种二氮杂双环衍生物，所述速激肽受体也被称为物质P(SP)受体或NK受体，并且特别是NK-1受体，包括2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(另外被称为奥维匹坦)

奥维匹坦，另外被称为2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺，具有以下化学结构(I)。

在下文中，对奥维匹坦的任何提及指的是化合物(I)。

奥维匹坦还可以被称为：

CAS索引名称

1-哌啶甲酰胺，N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[(8aS)-六氢-6-氧代吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-N-甲基-,(2R,4S)

以及

IUPAC名称：

(2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-[(8aS)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-1-哌啶甲酰胺。

化合物(I)的优选的盐是其盐酸盐，其另外被称为盐酸奥维匹坦。

化合物(I)的进一步优选的盐是其马来酸盐，其另外被称为马来酸奥维匹坦。

WO2009/124996描述了马来酸奥维匹坦的新的结晶形式，也就是无水结晶形式(1晶型)。

化合物(I)、其药学上可接受的盐在前述说明书中被描述为速激肽受体的拮抗剂，所述速激肽受体也被称为物质P(SP)受体或NK受体，并且特别是NK-1受体，在体外和体内两者，并且因此在治疗由包括SP和其他神经激肽的速激肽介导的状况中使用。

特别地，化合物(I)

及其药学上可接受的盐或溶剂化物被描述为可用于治疗中枢神经系统(CNS)紊乱。

我们现在已经惊奇地发现化合物(I)或其药学上可接受的盐还可用于治疗慢性咳嗽。

难治性慢性咳嗽(refractory chronic cough)，也被称为慢性难治性咳嗽、慢性不明原因咳嗽、慢性未确诊咳嗽、慢性特发性咳嗽、咳嗽超敏综合征、慢性顽固性咳嗽或慢性治疗抵抗性咳嗽，被定义为其中在常规临床调查后没有可以确定潜在原因的客观证据的≥8周的慢性咳嗽，或对确定的潜在原因的标准治疗没有响应的咳嗽。

咳嗽是呼吸系统的防御反射动作，其被活化以清除上气道(Chung和Pavord，Lancet 2008；371:1364-74)。然而，过度咳嗽是患者寻求医疗护理的最常见原因(Burt和Schappert,Vital and health statistics.系列13,Data from the National HealthSurvey 2004(来自全国健康调查2004年的数据)；(157):1-70；schappert和Burt,系列13,Data from the National Health Survey2006(来自全国健康调查2006年的数据)；(159):1-66)并且对患者的生活质量具有显著的影响(French等人,Archives of internalmedicine 1998；158(15):1657-61；French等人,Chest 2005；127(6):1991-8)。

咳嗽最常见地与病毒性上呼吸道感染相关，其中这种症状通常在3周时间段内自发地消退。然而，慢性咳嗽(其中以令人烦恼的形式持续超过八周时间)可以影响高达12％的英国人口(Ford等人,Thorax 2006；61(11):975-9)和18％的美国人口(Barbee等人,Chest.1991年；99(1):20-6)，折磨女性比男性更频繁，并且通常从中年开始发病(Ford等人,Thorax 2006；61(11):975-9；Irwin等人,The American review of respiratorydisease 1981(美国呼吸道疾病评论1981)；123(4Pt 1):413-7；Irwin等人,Chest 2006；129(增刊1):1S-23S；Janson等人,The European respiratory journal:officialjournal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology 2001；18(4):647-54)。

慢性咳嗽可以与许多状况相关，包括间质性肺疾病(也称为器质性疾病(parenchymal disease))例如：肺气肿、特发性肺纤维化(IPF)和结节病；气道疾病例如：哮喘、慢性支气管炎、慢性鼻后滴流、嗜酸粒细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病；慢性感染例如：支气管扩张、肺结核、囊性纤维化；肺肿瘤例如：支气管癌、肺泡细胞癌、良性气道肿瘤、纵隔肿瘤；心血管疾病例如：左心室衰竭、肺梗塞、主动脉瘤；其他疾病例如：回流性食管炎、反复性吸入(recurrent aspiration)、支气管内缝合(endobronchial suture)、鼻后滴流综合征或鼻窦炎；药物相关的疾病例如：血管紧张素转换酶抑制剂的施用(Chung和Pavord,Lancet 2008；371:1364-74)。

慢性咳嗽已被证明具有显著的身体、社会和心理上的后果(Birring等人,Thorax2003；58(4):339-43；French等人,Chest 2002；121(4):1123-31)。患者经常遭受诸如胸部和腹部疼痛、干呕和呕吐、尿失禁以及甚至咳嗽晕厥的并发症。许多人因这种症状而感到困窘和耻辱，并且因此避免公共场所和社交聚会。在该患者群体中的抑郁评分(depressionscore)已被发现与在其他严重的慢性疾病例如类风湿性关节炎和镰状细胞病中所见到的抑郁评分相当(Dicpinigaitis等人,Chest 2006；130(6):1839-43)。

在约40％的患者中，临床医师不能确定对于慢性咳嗽的可治疗原因(Haque等人,Chest 2005；127(5):1710-3)；因此，对于这些慢性治疗难治性咳嗽患者的治疗选项是非常有限的(Gibson和Vertigan,BMJ.2015；351:h5590)。迄今为止，在该患者组的随机对照试验中已经示出是有效的仅有的药物疗法是吗啡(Morice等人,American journal ofrespiratory and critical care medicine 2007；175(4):312-5)和加巴喷丁(Ryan等人,Lancet.2012；380(9853):1583-9)。其他研究已经证实例如阿米替林和普瑞巴林的治疗(Halum等人,The Laryngoscope 2009；119(9):1844-7)可能有所帮助，但所有这些可用的药理学治疗选择常常与难以忍受的副作用相关，例如困倦、疲劳、胃肠紊乱，并且这些药剂(agent)中的一些，例如诸如吗啡，还存在成瘾性。

因此，对于此令人衰弱的状况，存在对确定新的、有效的且良好耐受性的疗法来缓解患者痛苦的迫切需求。

发明概述

由本发明提供的解决方案是具有以下化学结构(I)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(另外被称为奥维匹坦)

或其药学上可接受的盐在治疗慢性咳嗽中的用途。

在本发明的第一方面中，本发明提供了2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐用于制造治疗慢性咳嗽的药物的用途。

在本发明的另外的方面中，本发明提供了2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐，用于在治疗慢性咳嗽中的用途。

在又一方面中，本发明提供了治疗慢性咳嗽的方法，其包括对有相应需要的人施用有效量的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐。

在另一方面中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐，用于在治疗慢性咳嗽中的用途。

在一个实施方案中，奥维匹坦的马来酸盐被用于治疗慢性咳嗽。

在另外的实施方案中，马来酸奥维匹坦1晶型被用于治疗慢性咳嗽。

附图简述

图1.客观地测量的日间咳嗽频率(绝对值)。图例：基线＝第0周。第4周是治疗期结束。第8周是随访访问。

图2.客观地测量的日间咳嗽频率(％值)。图例：％CFB＝从基线(第0周)的百分比变化。第4周是治疗期结束。第8周是随访访问。

发明详述

本发明涉及2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制造治疗慢性咳嗽的药物的用途。

2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(另外被称为奥维匹坦)具有以下化学结构(I)。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可以通过在国际专利申请第WO2003/066635、WO2009/124996和WO2007/048642号中描述的工艺来制备，这些国际专利申请在此通过引入并入。

具体地，WO2003/066635的实施例9a和实施例11分别描述了作为游离碱和作为盐酸盐的化合物(I)的合成。盐酸盐的具体的结晶形式，也就是无水结晶形式和二水合物结晶形式分别在实施例11a和实施例11b中描述。实施例11c描述了作为马来酸盐的化合物(I)的合成。WO2009/124996的实施例2-实施例8描述了作为无水结晶形式(1晶型)的化合物(I)的马来酸盐的合成。

马来酸奥维匹坦1晶型通过X-射线粉末衍射(XRD)图来表征，所述XRD图以2θ角表示并且用使用铜KαX-辐射的衍射仪获得，其中XRD图包括基本上在7.3±0.1度、7.5±0.1度、10.9±0.1度、12.7±0.1度、16.5±0.1度处的2θ角峰，这些2θ角峰分别对应于在12.2埃

11.8埃、8.1埃、7.0埃和5.4埃处的d-间距。

WO 2007/048642的实施例1公开了用于制备在化合物(I)的合成中的中间体的工艺。

将理解的是，为了在医药中使用，化合物(I)的盐应当是药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐对于本领域技术人员将是明显的，并且包括例如与药学上可接受的有机酸或无机酸形成的酸加成盐。盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐例如另外被称为甲磺酸盐(mesylate)的甲磺酸盐(methanesulphonate)、或对甲苯磺酸盐(p-toluenesulphonate)(另外被称为甲苯磺酸盐(tosylate))、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。

用于根据本发明的用途的化合物(I)的一种这样的药学上可接受的盐是马来酸盐(马来酸奥维匹坦)。

化合物(I)的一些盐可以以立体异构形式存在(例如，它们可以含有一个或更多个不对称碳原子)。单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)及这些的混合物包括在本发明的范围内。同样地，应当理解的是，化合物(I)的盐可以以互变异构形式存在，并且这些也包括在本发明的范围内。

化合物(I)可以与一个或更多个当量的酸形成酸加成盐。本发明在本发明的制剂中可以采用其所有可能的化学计量形式和非化学计量形式。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可以以溶剂化物的形式存在。

将理解的是，许多有机化合物可以与溶剂形成络合物，在所述溶剂中它们发生反应或者从所述溶剂中沉淀或结晶。这些络合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的络合物被称为“水合物”。具有高沸点的溶剂和/或具有形成氢键高倾向的溶剂，例如水、乙醇、异丙醇和N-甲基吡咯烷酮可以被用于形成溶剂化物。用于鉴定溶剂化物的方法包括但不限于NMR和微量分析。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可以以不同的多晶型形式存在。

多晶型现象被定义为元素或化合物在多于一个不同的结晶相中结晶的能力。因此，多晶型物是共享相同分子式的不同固体，然而由于任何固体的性质取决于其结构，因此不同的多晶型物可以表现出不同的物理性质，例如不同的溶解度概况、不同的熔点、不同的溶解概况、不同的热稳定性和/或光稳定性、不同的贮存期、不同的悬浮性质和不同的生理吸收率。在结晶固体中包合溶剂导致溶剂化物，并且在水作为溶剂的情况下，导致水合物。

包含在化合物(I)中的是化合物(I)或其药学上可接受的盐的所有溶剂化物(包括水合物)和多晶型物。

化合物(I)或其药学上可接受的盐或溶剂化物现已被确定可用于治疗慢性咳嗽。

在本发明的一个实施方案中，用于根据本发明的用途的化合物是2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐(马来酸奥维匹坦)。

在本发明的一个实施方案中，用于根据本发明的用途的化合物是作为无水结晶形式(1晶型)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐(马来酸奥维匹坦1晶型)。

定义

表达本说明书和权利要求书中所用的数量、百分比或比例的所有数字以及其他数值被理解为在所有情况下均由术语“约”来修饰。

应当理解，如本文使用的术语“一(a)”和“一(an)”是指“一种或更多种”所列举的组分。本领域普通技术人员将清楚的是，除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数。

如本文使用的，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”及类似的是指获得期望的药理学、生理学、皮肤病学或美容效果。该效果可以是就完全或部分地预防状况或疾病或紊乱或其症状而言预防性的，和/或可以是就部分或完全地治愈状况或疾病或紊乱和/或可归因于该状况或疾病或紊乱的不利症状或效果而言治疗性的。

因此，例如，“治疗”涵盖对哺乳动物，特别是人的状况或疾病的任何治疗，并且包括：(a)防止状况或疾病、紊乱或其症状在可能易患该状况或疾病或紊乱但尚未被诊断为患有该状况或疾病或紊乱的受试者中发生；(b)抑制状况或疾病、紊乱或其症状，例如阻止其发展；以及(c)减轻、缓解或改善状况或疾病或紊乱或其症状，诸如例如引起状况或疾病或紊乱或其症状的消退。

如本文使用的，术语“有效量”意指将引发例如由研究人员、临床医生或兽医所寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学响应的药物或药剂的量。

术语“慢性咳嗽”是指以令人烦恼的形式持续超过八周的咳嗽，如在来自英国胸科协会(British Thoracic Society)(Morice等人,Thorax.2006年9月；61增刊1:i1-24)和美国内科医师学会(American College of Physicians)(Irwin等人,Chest.2006年1月；129(1增刊):1S-23S)的治疗指南中所定义的。

如本文使用的，术语“难治性慢性咳嗽”是指以令人烦恼的形式持续超过八周并且对于其不存在如在常规临床调查后确定的潜在原因的客观证据的咳嗽，或对确定的潜在原因的标准治疗没有响应的咳嗽(Gibson和Vertigan,BMJ.2015；351:h5590)。

如本文使用的，术语“慢性难治性咳嗽”与术语“难治性慢性咳嗽”、“慢性不明原因咳嗽”、“慢性未确诊咳嗽”、“慢性特发性咳嗽”、“咳嗽超敏综合征”或“慢性治疗抵抗性咳嗽”是可互换的，并且意图具有相同的含义。

如本文使用的，“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指在给予药物组合物形式(form)或一致性(consistency)中所涉及的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。当混合时，每种赋形剂必须与药物组合物中的其他成分是相容的，使得避免了将当被施用于患者时实质上降低本发明的化合物的效力的相互作用和将导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂当然必须是药学上可接受的，例如具有足够高的纯度。

如本文使用的术语“组合”是指以一种剂量单位形式的固定组合、或非固定组合。

术语“固定组合”意指活性成分例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和组合伴侣(combination partner)两者以单个实体或单剂量的形式同时地被施用至患者。

术语“非固定组合”意指活性成分例如化合物(I)或其药学上可接受的盐和组合伴侣(例如如下文说明的另一种药物，还被称为“治疗剂”或“助剂”)两者作为分开的实体同时地(simultaneously)、一起地(concurrently)或顺序地被施用至患者，而没有特定的时间限制，其中这样的施用提供在患者体内的两种化合物的治疗有效的水平。后者还应用于鸡尾酒疗法(cocktail therapy)，例如，三种或更多种活性成分的施用。

如本文所用的术语“共施用”或“组合施用”或类似术语意味着涵盖将化合物(I)和选择的组合伴侣施用至需要其的单一受试者(例如患者)，并且意图包括其中该剂不必通过相同的施用途径或在相同的时间被施用的治疗方案。

使用本文描述的本发明的待治疗的患者优选地是人。

在本发明的一个实施方案中，慢性咳嗽是难治性慢性咳嗽。

慢性咳嗽在发展间质性肺疾病(ILD)的人中是常见的症状(Brown,2006；129(增刊1):180S-185S)。

术语间质性肺疾病(ILD)，也被称为弥漫性实质肺病(diffuse parenchymal lungdisease)(DPLD)，是指影响间质(在肺的气囊周围的组织和空间)的一组肺病。

间质是带状的(lace-like)组织网络，其延伸贯穿两个肺。间质为肺的微观气囊(肺泡)提供支撑。微小的血管穿过间质行进，这允许在血液和肺中的空气之间的气体交换。通常，间质如此薄，以至于在胸部X-射线或计算机断层(CT)扫描不能看到间质。

所有形式的ILD都导致间质的增厚。增厚可能是由于炎症、瘢痕形成或多余的流体(浮肿)。一些形式的ILD是短寿命的；其他的是慢性的且不可逆的。

ILD包括特发性肺纤维化(IPF)，慢性的、进行性形式的间质纤维化(瘢痕形成)。咳嗽被估计在84％患有IPF的患者中存在，在从未吸烟或具有更严重的疾病的患者中更普遍，并且是疾病进展的独立的预测因素(Ryerson等人,Respirology 2011；16:969-75)。IPF是进行性的且通常是致命的病程，诊断后具有2-3年的中位生存期(medium survival)；其原因是未知的。具有IPF的患者通常在50岁至70岁之间，并且在女性中的发病率(每年每100,000人7.4例)低于男性(每年每100,000人10.7例)。发病率、患病率(prevalence)和死亡率随年龄增长而增加。目前，没有药理学疗法能够治愈该疾病，并且大多数治疗策略都已经是基于消除或抑制炎症成分(inflammatory component)，尽管这种状况对免疫抑制疗法反应不佳。然而，最近两种具有抗纤维化活性的药物吡非尼酮和尼达尼布(nintedanib)已经在安慰剂对照临床试验中证明减缓但未阻止疾病进展。

ILD还可以包括：

-特发性间质性肺炎(IPP)，例如非特异性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、急性间质性肺炎、隐源性器质化肺炎(cryptogenic organizing pneumonia)、淋巴间质性肺炎、合并肺纤维化和肺气肿综合征(CPFE)；

-环境和职业性疾病，其是由于超敏反应，例如：尘肺病例如石棉沉滞症、矽肺，以及由于煤尘、铍、硬金属粉尘暴露和外源性过敏性肺泡炎，例如‘鸟类狂热者(birdfancier)’的肺、辐射纤维化综合征，或由于暴露于细菌和霉菌，例如支原体肺炎；

-与自身免疫疾病相关的多重系统疾病，例如：结缔组织疾病例如系统性硬化、结节病、类风湿性关节炎、韦格纳氏肉芽肿病；某些肌肉疾病例如多发性肌炎、皮肌炎和抗合成酶综合征(anti-synthetase syndrome)，或由于例如与胺碘酮、甲氨蝶呤和博莱霉素的药物反应；

-罕见肺部疾病，例如：肺泡蛋白沉积症、肺组织细胞增生症、肺嗜酸性粒细胞增多症和特发性肺含铁血黄素沉积症(idiopathic pulmonary haemosiderosis)、赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak syndrome)、结节硬化(tuberose sclerosis)(淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis))；

-基因疾病或遗传疾病，例如：家族性肺纤维化(FPF)或家族性间质性肺炎(FIP)；

-肺移植后闭塞性细支气管炎综合征。

对患者和医师两者来说，治疗间质性肺疾病(ILD)中的慢性咳嗽都是有问题的，并且其可能与严重的呼吸困难相关。在这样的情况下，使用传统的止咳剂例如阿片剂衍生的制剂的姑息疗法经常被证明具有有限的益处。

因此，根据本发明的另外的实施方案，慢性咳嗽是由间质性肺疾病(ILD)引起的或与间质性肺疾病(ILD)相关。

在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由结节病、肺气肿或IPF引起的或与结节病、肺气肿或IPF相关的慢性咳嗽中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由结节病引起的或与结节病相关的慢性咳嗽中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由肺气肿引起的或与肺气肿相关的慢性咳嗽中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由肺纤维化引起的或与肺纤维化相关的慢性咳嗽中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由IPF引起的或与IPF相关的慢性咳嗽中的用途。

慢性咳嗽在以下的人中也是常见的症状：发展有气道疾病例如哮喘、慢性支气管炎、慢性鼻后滴流、嗜酸粒细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病；慢性感染例如：支气管扩张、肺结核、囊性纤维化；肺肿瘤例如：支气管癌、肺泡细胞癌、良性气道肿瘤、纵隔肿瘤；心血管疾病例如：左心室衰竭、肺梗塞、主动脉瘤；其他疾病例如：回流性食管炎、反复性吸入、支气管内缝合、鼻后滴流综合征或鼻窦炎；药物相关的疾病例如：血管紧张素转换酶抑制剂的施用。

因此，根据本发明的另外的实施方案，慢性咳嗽是由哮喘、慢性支气管炎、慢性鼻后滴流、嗜酸粒细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病引起的或与哮喘、慢性支气管炎、慢性鼻后滴流、嗜酸粒细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病相关。

在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗慢性咳嗽中的用途，所述慢性咳嗽是由哮喘、慢性支气管炎、慢性鼻后滴流、嗜酸粒细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病引起的或者与哮喘、慢性支气管炎、慢性鼻后滴流、嗜酸粒细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病相关。

因此，根据本发明的另外的实施方案，慢性咳嗽是由慢性感染引起的或与慢性感染相关，所述慢性感染例如支气管扩张、肺结核、囊性纤维化。

在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由慢性感染引起的或与慢性感染相关的慢性咳嗽中的用途，所述慢性感染例如支气管扩张、肺结核、囊性纤维化。

因此，根据本发明的另外的实施方案，慢性咳嗽是由肺肿瘤引起的或与肺肿瘤相关，所述肺肿瘤例如支气管癌、肺泡细胞癌、良性气道肿瘤、纵隔肿瘤。

在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由肺肿瘤引起的或与肺肿瘤相关的慢性咳嗽中的用途，所述肺肿瘤例如支气管癌、肺泡细胞癌、良性气道肿瘤、纵隔肿瘤。

因此，根据本发明的另外的实施方案，慢性咳嗽是由心血管疾病引起的或与心血管疾病相关，所述心血管疾病例如左心室衰竭、肺梗塞、或主动脉瘤。

在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗由心血管疾病引起的或与心血管疾病相关的慢性咳嗽中的用途，所述心血管疾病例如左心室衰竭、肺梗塞、主动脉瘤。

因此，根据本发明的另外的实施方案，慢性咳嗽是由回流性食管炎、反复性吸入、支气管内缝合、鼻后滴流综合征或鼻窦炎引起的或者与回流性食管炎、反复性吸入、支气管内缝合、鼻后滴流综合征或鼻窦炎相关。

在另外的实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗慢性咳嗽中的用途，所述慢性咳嗽是由回流性食管炎、反复性吸入、支气管内缝合、鼻后滴流综合征或鼻窦炎引起的或者与回流性食管炎、反复性吸入、支气管内缝合、鼻后滴流综合征或鼻窦炎相关。

在另外的实施方案中，本发明提供了2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐，用于在治疗慢性咳嗽中的用途，所述慢性咳嗽是由以下引起的或与以下相关：结节病、肺气肿或特发性肺纤维化；哮喘、慢性支气管炎、慢性鼻后滴流、嗜酸粒细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)；慢性感染例如支气管扩张、肺结核、囊性纤维化；肺肿瘤例如支气管癌、肺泡细胞癌、良性气道肿瘤、纵隔肿瘤；心血管疾病例如左心室衰竭、肺梗塞或主动脉瘤。

在另外的实施方案中，本发明提供了2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐，用于在治疗慢性咳嗽中的用途，所述慢性咳嗽是由以下引起的或与以下相关：特发性肺纤维化(IPF)；或肺肿瘤例如支气管癌、肺泡细胞癌、良性气道肿瘤、纵隔肿瘤；或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

此外，式(I)的化合物及其盐适合用于治疗间质性肺疾病(ILD)，特别是在治疗肺纤维化例如特发性肺纤维化(IPF)的方法中。

因此，在另外的方面中，本发明提供了2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐，用于在治疗ILD中的用途。

在又另外的方面中，本发明提供了2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)马来酸盐，用于在治疗ILD中的用途。

在又另外的方面中，本发明提供了作为无水结晶形式(1晶型)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)马来酸盐，用于在治疗ILD中的用途。

此外，在还另外的方面中，提供了2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐，用于在治疗IPF中的用途。

此外，在还另外的方面中，提供了2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)马来酸盐，用于在治疗IPF中的用途。

此外，在还另外的方面中，提供了作为无水结晶形式(1晶型)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)马来酸盐，用于在治疗IPF中的用途。

在一个实施方案中，所述人是儿科患者。

用于根据本发明的用途的药物组合物可以使用一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂、以用于在人类医学和兽医学中使用的常规方式来配制。

因此，化合物(I)及其药学上可接受的盐可以被配制成用于口服施用、含服施用、肠胃外施用、局部(包括眼部和鼻内)施用、贮库(depot)施用或直肠施用，或者被配制成适合于通过吸入或吹入(通过口或鼻)施用的形式。对于口服施用，药物组合物可以采取例如片剂或胶囊的形式，所述片剂或胶囊通过常规手段与药学上可接受的赋形剂一起被制备：所述药学上可接受的赋形剂例如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法包衣。用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以作为干燥产品的形式呈现，该干燥产品在使用前与水或其他合适的媒介物一起构造。这样的液体制剂可以通过常规手段与诸如以下的药学上可接受的添加剂一起制备：悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如杏仁油、油性酯(oily ester)、乙醇或分馏的植物油(fractionated vegetable oil))；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。该制剂还可以视情况而定含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。

用于口服施用的制剂可以适当地被配制以提供活性化合物的受控释放。

对于含服施用，组合物可以采取片剂的形式或以常规方式配制。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可以通过推注(bolus injection)或连续输注来配制用于胃肠外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型被提供，例如在具有添加的防腐剂的安瓿中或多剂量容器中。该组合物可以采取例如在油性媒介物或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配方剂(formulatory agent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用之前用合适的媒介物例如无菌无热原的水构成。

化合物(I)或其药学上可接受的盐可以被配制用于皮肤施用。

皮肤施用可以包括局部应用或透皮施用。透皮应用可以通过如本领域中公知的、特别地被设计用于活性剂的透皮递送的合适的贴剂、乳液、软膏、溶液、悬浮液、糊剂、泡沫、气溶胶、洗剂、乳膏或凝胶，任选地在特定渗透增强剂(permeability enhancer)的存在下来完成。局部组合物同样可以采取这些形式中的一种或更多种。一种或更多种活性化合物可以与一种或更多种无毒的药学上可接受的助剂结合存在，并且如果需要的话，与其他活性成分结合存在，所述助剂例如赋形剂、佐剂(例如缓冲剂)、载体、惰性固体稀释剂、悬浮剂、防腐剂、填料、稳定剂、抗氧化剂、食品添加剂、生物利用度增强剂、包衣材料、制粒和崩解剂、粘合剂等。

药物组合物可以被配制成例如用于立即释放、持续释放、脉冲释放、两步或更多步释放、或贮库或任何其他种类的释放。

根据本主题的药物组合物的制造可以根据本领域已知的方法进行，并且将在下文进一步详细地说明。取决于预期的施用模式以及待使用的活性化合物的特定特性，例如溶解度、生物利用度等，可以使用通常已知的和使用的药学上可接受的助剂以及另外合适的稀释剂、调味剂、甜味剂、着色剂等。

任何无毒、惰性且有效的局部、口服等的药学上可接受的载体可以被用于配制本文所述的组合物。用于配制用于施用于人类的其他局部治疗组合物的众所周知的载体在这些组合物中是有用的。本领域技术人员熟知的这些组分的实例在以下中描述：The MerckIndex，第十三版，Budavari等人，编辑，Merck&Co.,Inc.,Rahway,N.J.(2001)；CTFA(Cosmetic,Toiletry,and Fragrance Association(化妆品、盥洗用品和香水协会))International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook，第十版(2004)；以及“Inactive Ingredient Guide”，U.S.Food and Drug Administration(FDA)Center forDrug Evaluation and Research(CDER)Office of Management(美国食品药品监督管理局(FDA)药物评价和研究中心(CDER)管理办公室)，1996年1月，其内容据此通过引用以其整体并入。这样的有用的美容上可接受的赋形剂、载体和稀释剂的实例包括蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液、汉克氏溶液和DMSO，这些都是适合于本文的用途的那些。

这些另外的其他非活性组分以及有效的配制和施用程序在本领域中是公知的，并且在标准教科书中描述，例如Goodman and Gillman's：The Pharmacological Bases ofTherapeutics，第8版，Gilman等人编辑Pergamon出版社(1990)和Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(1990)，这两个文献在此均通过引用以其整体并入。

在实施方案中，将本发明的局部组合物配制成浆液、凝胶乳膏、洗液、乳膏、软膏、凝胶、气溶胶、泡沫、可发泡液体、溶液(加溶体系)、糊剂、悬浮液、分散体、乳液、皮肤清洁剂、乳状物、面膜、固体棒、条(例如皂条)、包封制剂、微囊化制剂、微球或纳米球或泡状分散体(vesicular dispersion)或其他美容上可接受的局部剂型。在泡状分散体的情况下，泡可以包含脂质类，脂质类可以是离子型或非离子型的，或其混合物。

该制剂可以包括水性制剂和/或无水制剂中的一种或更多种。

在另一个实施方案中，根据本文所述主题的本发明的局部美容组合物可以包含无水制剂、水性制剂或乳液或由无水制剂、水性制剂或乳液组成。

对于鼻内施用，化合物(I)或其药学上可接受的盐可以被配制成溶液用于经由合适的计量装置或单一剂量装置施用，或可选择地被配制成与合适载体的粉末混合物用于使用合适的递送装置施用。

化合物(I)的建议剂量是约每天0.5mg至30mg。优选地，其是每天1mg至30mg，更优选地每天2.5mg至30mg。

在一个实施方案中，化合物(I)的剂量是每天10mg、每天20mg或每天30mg。

将理解的是，取决于患者的年龄和状况，可能有必要对剂量进行常规改变，并且精确的剂量最终将是以值班的医师或兽医的判断。剂量还将取决于施用的途径。

如果需要，其他治疗剂可以与上述组合物中提供的那些联合使用。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主，疾病、紊乱或状况的性质以及活性成分的性质而变化。

本发明的药物组合物可以每天以单剂量或更多剂量来给予。

在一个实施方案中，化合物(I)及其药学上可接受的盐每天口服施用一次。

在实施方案中，本发明的组合物可以每天局部应用一次或更多次。在实施方案中，本发明的组合物每天局部应用一次至四次。例如，如果需要，从每天一次开始并且发展到更频繁的应用是一种策略。

在实施方案中，本发明的组合物每天局部应用一次至六次，例如在上午、在中午、在下午和/或在晚上。

然而，应当理解，对于任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素而变化，包括特定活性剂的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用的时间；排泄率(rate of excretion)；可能的药物组合；正在治疗的特定状况的严重程度；以及施用的形式。本领域普通技术人员将理解这样的因素的可变性，并且将能够使用不超过常规实验来建立特定剂量水平。

药代动力学参数例如生物利用度、吸收速率常数、表观分布容积、未结合的分数(unbound fraction)、总清除率、未改变的排泄分数(fraction excreted unchanged)、首过代谢、消除速率常数、半衰期和平均停留时间在本领域中是公知的。

最佳制剂可以由本领域技术人员根据例如特定成分和期望的剂量的考虑因素来确定。例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990，Mack PublishingCo.,，Easton，PA 18042)，第1435-1712页，和"Harry's Cosmeticology"，第8版(2000，Chemical Publishing Co.,Inc.,New York,N.Y.10016)，它们中的每一篇的公开内容据此通过引用以其整体并入本文。这样的制剂可以影响物理状态、稳定性、体内释放的速率、以及体内清除的速率。

特别地，还设想配制能够长期储存而在应用之前不需要预混合或配混的组合物的能力。具体地，本发明的组合物在储存中出乎意料地保持稳定持续包括在约3个月和约3年之间、在约3个月和约2.5年之间、在约3个月和约2年之间、在约3个月和约20个月之间的时间段，以及可选择地在约6个月和约18个月之间的任何时间段。

因此，在另一方面中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐，用于在治疗慢性咳嗽中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)马来酸盐，用于在治疗慢性咳嗽中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含作为无水结晶形式(1晶型)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)马来酸盐，用于在治疗慢性咳嗽中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)马来酸盐，用于在治疗难治性慢性咳嗽中的用途。

在另外的实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐，用于在治疗难治性慢性咳嗽中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含作为无水结晶形式(1晶型)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)马来酸盐，用于在治疗难治性慢性咳嗽中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，该药物组合物包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐，用于在治疗ILD中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，该药物组合物包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)马来酸盐或其药学上可接受的盐，用于在治疗IPF中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，该药物组合物包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)马来酸盐，用于在治疗ILD中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，该药物组合物包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)马来酸盐，用于在治疗IPF中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，该药物组合物包含作为无水结晶形式(1晶型)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)马来酸盐，用于在治疗ILD中的用途。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于口服施用的药物组合物，该药物组合物包含作为无水结晶形式(1晶型)的2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺马来酸盐，用于在治疗IPF中的用途。

本领域技术人员将理解的是，根据本发明的化合物(I)或其药学上可接受的盐可以有利地与一种或更多种其他治疗剂组合使用，例如与以下组合使用：白三烯受体拮抗剂例如孟鲁司特和扎鲁司特；电压门控钠通道阻滞剂(voltage-gated sodium channelblocker)例如利多卡因、GSK-2349345、苯佐那酯和CNV1014802；双N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂和σ-1激动剂例如右美沙芬；NMDA受体拮抗剂例如美金刚；阿片类药物例如可待因和吗啡；GABA类似物例如加巴喷丁和普瑞巴林；GABA-B受体激动剂例如巴氯芬；去甲肾上腺素；血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂例如阿米替林(amytripyline)；痛敏肽(Nociceptin)/孤啡肽FQ(NOP)-1激动剂例如SCH486757；P2X3嘌呤能受体拮抗剂例如AF-219和AF-130；组胺-1受体拮抗剂例如氯苯那敏、氮

斯汀、咪唑斯汀、氯雷他定和西替利嗪；抗胆碱能药物例如卡拉美芬乙二磺酸盐(caramiphen edisylate)；促分泌剂(secretolytic agent)/粘液溶解剂例如氨溴索、DWJ-1340和HOB-048；香草素-1(Vanilloid-1)(TRPV-1)受体拮抗剂例如PAC-14028、VR-611和XEND-0501；香草素-4(TRPV-4)受体拮抗剂例如GSK2193874和GSK2798745；TRPM8激动剂例如薄荷醇；同型半胱氨酸类似物例如厄多司坦；皮质甾类例如布地奈德和氟替卡松；TRPA1受体拮抗剂例如HC-030031和GRC-17536；β2-激动剂例如沙丁胺醇；毒蕈碱受体拮抗剂例如异丙托溴铵；质子泵抑制剂例如雷尼替丁和奥美拉唑；BK K+通道抑制剂例如茶碱；肥大细胞稳定剂例如色甘酸二钠；磷酸二酯酶-(PDE)-4抑制剂例如阿普斯特；大麻素受体激动剂(cannabinoid receptoragonist)例如CP55940和JWH133；NK-1和/或NK-2或/和NK-3拮抗剂或其同源配体NK-A和NK-B的抑制剂、SP的抑制剂例如抗-SP抗体；未表征的或未知的机制的那些，包括左羟丙哌嗪、氯苯达诺、妥克拉司(carbetapentane)(还被称为喷托维林)、左旋氯哌斯汀(levocloperastine)、莫吉斯坦、AG-1321001、CCP-01/05/06/07/08、AGPPC-709和LPCN-1087。

在一个实施方案中，本发明提供了组合用于治疗慢性咳嗽，该组合包含(a)2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐和(b)第二药物物质以及任选的一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明提供了组合用于治疗慢性难治性咳嗽，该组合包含(a)2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐和(b)第二药物物质以及任选的一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

在另外的实施方案中，本发明提供了化合物(I)(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐与选自以下的第二药物物质的组合用于治疗慢性咳嗽：白三烯受体拮抗剂、电压门控钠通道阻滞剂、双N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂和σ-1激动剂、NMDA受体拮抗剂、阿片类药物、GABA类似物、GABA-B受体激动剂、血清素/去甲肾上腺素再摄取、痛敏肽/孤啡肽FQ(NOP)-1、P2X3嘌呤能受体拮抗剂、组胺-1受体拮抗剂、抗胆碱能药物、促分泌剂/粘液溶解剂、香草素-1(TRPV-1)受体拮抗剂、香草素-4(TRPV-4)受体拮抗剂、同型半胱氨酸类似物、皮质甾类TRPA1受体拮抗剂、β2-激动剂；毒蕈碱受体拮抗剂、质子泵抑制剂、BK K+通道抑制剂、肥大细胞稳定剂、磷酸二酯酶-(PDE)-4抑制剂、大麻素受体激动剂、NK-1和/或NK-2或/和NK-3拮抗剂或其同源配体NK-A和NK-B的抑制剂、SP的抑制剂以及任选的一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

在另外的实施方案中，本发明提供了化合物(I)(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐与选自以下的第二药物物质的组合用于治疗慢性难治性咳嗽：白三烯受体拮抗剂、电压门控钠通道阻滞剂、双N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂和σ-1激动剂、NMDA受体拮抗剂、阿片类药物、GABA类似物、GABA-B受体激动剂、血清素/去甲肾上腺素再摄取、痛敏肽/孤啡肽FQ(NOP)-1、P2X3嘌呤能受体拮抗剂、组胺-1受体拮抗剂、抗胆碱能药物、促分泌剂/粘液溶解剂、香草素-1(TRPV-1)受体拮抗剂、香草素-4(TRPV-4)受体拮抗剂、同型半胱氨酸类似物、皮质甾类TRPA1受体拮抗剂、β2-激动剂；毒蕈碱受体拮抗剂、质子泵抑制剂、BK K+通道抑制剂、肥大细胞稳定剂、磷酸二酯酶-(PDE)-4抑制剂、大麻素受体激动剂、NK-1和/或NK-2或/和NK-3拮抗剂或其同源配体NK-A和NK-B的抑制剂、SP的抑制剂以及任选的一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

在另外的实施方案中，本发明提供了化合物(I)(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐与选自以下的第二药物物质的组合用于治疗慢性难治性咳嗽：P2X3嘌呤能受体拮抗剂例如AF-219或AF-130或肥大细胞稳定剂例如色甘酸二钠或GABA类似物例如加巴喷丁或普瑞巴林或阿片类药物例如可待因和吗啡，以及任选的一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

AF-219对应于化合物5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺。

在一个实施方案中，奥维匹坦的马来酸盐与如上所述的第二药物物质组合使用。

在另外的实施方案中，马来酸奥维匹坦1晶型与如上所述的第二药物物质组合使用。

本领域技术人员将理解的是，当用于治疗ILD时，化合物(I)或其药学上可接受的盐可以有利地与一种或更多种其他治疗剂组合使用，例如与以下组合使用：吡非尼酮，一种未知机制的广谱抗炎的和抗纤维化药物；还有氘取代的吡非尼酮；例如受体激酶受体、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制剂的化合物，例如尼达尼布；PBI-4050，一种未知机制的抗纤维化药物；溶血磷脂酸(LPA)-1拮抗剂例如AM095、AM152、AM966、Ki16425、SAR100842、BMS-986020和UD-009；LPA-2受体激动剂例如(R)-1-苯基乙基-5-(4-联苯基-4-环丙烷羧酸)-3-甲基异噁唑-4-基氨基甲酸钠盐；LPA-2拮抗剂例如H2L5186303；Nadph氧化酶(NOX)-4抑制剂，例如GLX351322和2-(2-氯苯基)-4-[3-(二甲基氨基)苯基]-5-甲基-1H-吡唑并[4,3-C]吡啶-3,6(2H,5H)-二酮；NOX-1,4抑制剂例如GKT831；c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂例如tanzisertib(CC-930)和CC-90001；未知机制的化合物例如3-戊基苯乙酸钠盐；A型选择性内皮素受体拮抗剂例如安立生坦；铜螯合剂例如四硫钼酸盐；抗-IL-4受体抗体(其因此靶向IL-4和IL-13)例如杜匹鲁单抗(dupilumab)；双特异性抗-IL-4/IL-13抗体例如SAR156597；双内皮素受体拮抗剂，例如波生坦、马西替坦、替唑生坦、马西替坦；抗-CC-趋化因子配体2(CCL2)抗体例如卡鲁单抗(Carlumab)(CNTO 888)；抗IL-13抗体例如QAX576I、来金珠单抗(lebrikizumab)和曲洛青木单抗(tralokinumab)；与假单胞菌外毒素A的突变形式相关的抗L13抗体例如cintredekin besudotox；抗转化生长因子-β(TGFβ)抗体例如夫苏木单抗(fresolimumab)(GC1008)；抗结缔组织生长因子单克隆抗体例如FG-3019；抗αvβ6整合素抗体例如264RAD和STX-100；整合素αvβ6拮抗剂例如GSK 3008348；抗赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)抗体例如西姆土珠单抗(simtuzumab)；抗趋化因子(C-C基序)CCL-24(还被称为髓样祖细胞抑制因子2(MPIF-2)或嗜酸性粒细胞趋化蛋白2(eosinophil chemotacticprotein-2(eotaxin-2))抗体，例如CM-101；纯化的牛V型胶原口服溶液例如IW00；重组人正五聚蛋白-2(recombinant human pentraxin-2)(还被称为血清淀粉样蛋白P)例如PRM-151；NK-1激动剂例如[Sar9,Met(O2)11]-物质P(NAS911B)；含有锰(III)的四取代的卟啉衍生物；白三烯(LT)受体与磷酸二酯酶(PDE)-3,4组合的拮抗剂；5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂例如泰鲁司特(MN-001)；过氧化物酶体增殖物活化的受体全激动剂(peroxisomeproliferator-activated receptor pan-agonist)例如1-(6-苯并噻唑基磺酰基)-5-氯-1H-吲哚-2-丁酸；血管紧张素II型-2受体(AT)-2受体激动剂例如3-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-[(N-丁氧基氨基甲酸酯)-磺酰胺]钠盐和化合物21；AT-2受体拮抗剂例如PD-123319；AT-1受体拮抗剂例如奥美沙坦酯；PDE-5抑制剂例如西地那非、他达拉非和伐地那非；BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂例如巴非替尼(INNO-406)、博舒替尼(SKI-606)、达沙替尼(BMS-345825)、伊马替尼、尼洛替尼(AMN107)和帕纳替尼(AP24534)；合成前列环素类似物例如伊洛前列素和cisaprost；抗血小板剂例如曲前列环素；卵磷脂化的超氧化物歧化酶；β-2肾上腺素受体激动剂例如沙丁胺醇和柳丁胺醇；甘露糖-6-磷酸衍生物例如PXS-25；半乳凝素-3抑制剂例如TD139；己酮可可碱和维生素E的组合例如PTL-202；MAPKAP激酶2(MK2)抑制剂例如MMI-0100；刺猬途径抑制剂例如维莫德吉(vismodegib)；半胱氨酸前药和谷胱甘肽前体例如N-乙酰半胱氨酸；白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制剂例如acebilustat(CTX-4400)；质子泵抑制剂例如奥美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑；肥大细胞稳定剂(色甘酸二钠)例如PA101；自毒素抑制剂(autotaxin inhibitor)例如GLPG1690；重组人可溶性血栓调节蛋白例如ART-123；P2X3抑制剂例如AF-219和AF-130；ROCK-2抑制剂例如KD-025；抗-TNF抗体例如依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、塞妥珠单抗(certolizumab pegol)和戈利木单抗(golimumab)；PI3激酶/mTOR抑制剂例如omipalisib(GSK2126458)；血红蛋白调节剂例如GBT440；间充质干细胞疗法例如Refacell-IPF；金属卟啉例如AEOL-10150；补体因子C3抑制剂例如APL-1和色氨酸羟化酶1(TPH1)抑制剂例如KAR-5585。

在一个实施方案中，本发明提供了组合用于治疗ILD，该组合包含(a)2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐和(b)第二药物物质以及任选的一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

在一个实施方案中，本发明提供了组合用于治疗IPF，该组合包含(a)2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐和(b)第二药物物质以及任选的一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

在另外的实施方案中，本发明提供了化合物(I)(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐与选自吡非尼酮或尼达尼布的第二药物物质以及任选的一种或更多种药学上可接受的赋形剂的组合用于治疗ILD。

在另外的实施方案中，本发明提供了化合物(I)(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐与选自吡非尼酮或尼达尼布的第二药物物质以及任选的一种或更多种药学上可接受的赋形剂的组合用于治疗IPF。

在一个实施方案中，奥维匹坦的马来酸盐与如上所述的第二药物物质组合使用。

在另外的实施方案中，马来酸奥维匹坦1晶型与如上所述的第二药物物质组合使用。

以下实施例说明本发明而不限制其范围。

实施例

临床研究

用于慢性难治性咳嗽的研究设计

马来酸奥维匹坦1晶型在开放标签的试点研究中进行评估，以确定在诊断为慢性治疗难治性咳嗽持续超过3个月的男性和女性患者中多次给药的功效。该研究是单臂的(30mg马来酸奥维匹坦1晶型每天1次)、4周的研究，并进行4周的随访。存在5次安排的门诊；筛查访问(screening visit)、基线访问(baseline visit)、第1周访问、第4周访问(治疗期结束)和第8周随访。

使用以下手段(instrument)评估功效：

·受试者配备有非固定式咳嗽监测器(ambulatory cough monitor)(ACM)以记录在筛查时、第1周、第4周和第8周的24小时内的客观咳嗽频率

·咳嗽特异性生活质量问卷(CQLQ)：受试者被要求在筛查时、第1周、第4周和第8周完成该问卷

·对于咳嗽频率和严重等级的变化的整体评级：受试者被要求在第1周、第4周和第8周完成该评级

·咳嗽严重度VAS：受试者被发给用于每日记录咳嗽严重度VAS评分的日记

13名受试者被招募至该研究，并提供了关于咳嗽频率、咳嗽QOL、对咳嗽频率和严重度的变化的整体评级以及咳嗽严重度VAS的数据，但13名受试者中的1名缺少关于在第4周的咳嗽频率(白天和黑夜)的数据。

主要终点是在第4周的治疗期结束时客观日间咳嗽频率与基线相比的变化。

结果

在此试点研究中的咳嗽频率和严重度的客观和主观测量两者方面以及在咳嗽生活质量和变化评估的整体评级方面都看到统计上显著的改善。

主要终点：

如在图1和图2中所图示的，对于与基线相比,在第4周的日间客观咳嗽频率的变化的主要终点观察到如从负二项回归模型得出的显著减少(从基线-18.9次咳嗽/小时(-26％)的平均变化)(p<0.001)。

次要终点

日间客观咳嗽频率：如在图1和图2中提供的，在第1周(从基线-27.0次咳嗽/小时(-38％)的平均变化)和第8周(从基线-20.4次咳嗽/小时(-28％)的平均变化)存在日间客观咳嗽频率的显著减少(分别为p＝0.001和p＝0.02)，但是日间客观咳嗽频率在第8周与第4周相比没有显著变化(p＝0.86)。

夜间客观咳嗽频率：与基线相比，在第8周存在夜间客观咳嗽频率的显著减少(从基线-3.1次咳嗽/小时(-66％)的平均变化)(p＝0.017)，然而在第1周和第4周与基线相比或在第4周和第8周之间不存在平均夜间客观咳嗽频率的显著减少(分别为p＝0.19，p＝0.65，p＝0.10)。

咳嗽生活质量：CQLQ的结果表明与基线相比在第1周、第4周和第8周的总得分的显著减少(分别地，平均变化为-4.0、-4.4和-3.4；p<0.001，p＝0.005和p＝0.033)，并且在第4周和第8周之间的总得分没有显著性差异(p＝0.52)。在第1周或第4周，在大多数领域都看到从基线的显著变化，其中在第1周、第4周和第8周，对于心理社会领域和极端身体领域(Extreme Physical domain)两者都看到从基线的显著变化。对于情绪领域没有看到显著变化。从第4周到第8周，对于任何领域都没有观察到显著变化。

变化的整体评级：与基线相比，在第1周(n＝9)和第4周(n＝7)，较多的受试者在咳嗽频率方面感觉较好，而不是感觉相同(分别为n＝4和n＝5)。在第1周和第4周两者时的中位改善分数(median improvement score)均为3(稍好)。在第1周和第4周受试者没有感觉较差。到第8周，感觉较好的受试者的数目减少(n＝3)，其中更多的受试者感觉相同(n＝7)，且一些受试者感觉较差(n＝3)。当使用边际同质性检验(marginal homogeneity test)以将“较好/相同/较差”的第8周结果与第1周和第4周进行比较时，观察到统计显著性(分别为p＝0.02和p＝0.05)，其中较少的受试者在第8周感觉较好。与基线相比，在第1周，更多的受试者在咳嗽严重度方面感觉较好(n＝8)，而不是感觉相同(n＝5)。中位改善分数在第1周为4(适度较好)，并且在第4周为3(稍好)。在第1周或第4周受试者没有感觉较差。到第8周，感觉较好的受试者的数目减少(n＝4)，其中更多的受试者感觉相同(n＝6)，且一些受试者感觉较差(n＝3)。当比较第8周结果和第1周结果时看到统计显著性(p＝0.05)，其中较少的受试者在第8周感觉较好。专门的分析(adhoc analyse)表明在对于咳嗽变化的客观评级和主观评级之间的关系的证据。咳嗽频率和咳嗽严重度的症状被评级为“较好”的受试者倾向于比他们的症状被评级为相同/较差的受试者具有在日间每小时咳嗽率的更大的下降。与夜间每小时咳嗽率没有明显关系。

咳嗽严重度视觉模拟评分法(VAS)。通过第2周的研究观察到如由咳嗽严重度VAS测量的日间咳嗽严重度从基线的显著降低，(从基线-39％的平均变化，p＝0.002)，并持续直到研究的第6周(从基线-14％的平均变化，p＝0.001)。类似地，到研究的第1周，夜间咳嗽严重度存在从基线的显著降低(从基线-14％的平均变化，p＝0.01)，其保持直到研究的第6周(从基线-18％的平均变化，p＝0.017)。

患有IPF相关的慢性咳嗽的患者的临床研究

马来酸奥维匹坦1晶型在患有IPF相关的咳嗽的患者中在随机双盲安慰剂对照研究中评价；呼吸困难被评估。

该研究是两臂试验，其中30mg马来酸奥维匹坦1晶型和安慰剂每天施用一次持续2周，并进行2周的随访。在每个臂中存在25名受试者。存在4次安排的门诊；筛查访问、基线访问、第2周访问(治疗期结束)和第4周随访。

使用以下手段来评估功效：

·受试者配备有非固定式咳嗽监测器(ACM)以记录在筛查时(基线值)和第2周的24小时内的客观咳嗽频率

·咳嗽特异性生活质量问卷：受试者被要求在筛查时、基线、第2周和第4周完成该问卷

·对咳嗽频率和严重度等级的变化的整体评级：受试者被要求在第2周和第4周完成该评级

·咳嗽严重度VAS：受试者被发给用于每日记录咳嗽严重度VAS评分的日记

·呼吸困难等级。圣地亚哥大学(University of San Diego)呼吸急促问卷和Borg CR10评级。受试者被要求在筛查时、基线、第2周和第4周完成该问卷

主要终点是在第2周的治疗期结束时客观日间咳嗽频率与基线相比的变化。

患有由肺肿瘤引起的慢性咳嗽的患者中的临床研究；

马来酸奥维匹坦1晶型在患有由肺肿瘤引起的慢性咳嗽的患者中在随机双盲安慰剂对照研究中来评价。

该研究是两臂试验，其中30mg马来酸奥维匹坦1晶型和安慰剂每天施用一次持续2周，并进行2周的随访。在每个臂中存在25名受试者。存在4次安排的门诊；筛查访问、基线访问、第2周访问(治疗期结束)和第4周随访。

使用以下手段来评估功效：

受试者配备有非固定式咳嗽监测器(ACM)以记录在筛查时(基线值)和第2周的24小时内的客观咳嗽频率

曼彻斯特肺癌咳嗽等级得分(Manchester Cough in Lung Cancer Scale Score)(MCLCS)-对于肺癌患者的生活质量得分：受试者被要求在筛查时、基线、第2周和第4周完成该问卷

对咳嗽频率和严重等级的变化的整体评级：受试者被要求在第2周和第4周完成该评级

咳嗽严重度VAS：受试者被发给用于每日记录咳嗽严重度VAS评分的日记

呼吸困难等级。圣地亚哥大学呼吸急促问卷或/和Borg CR10评级或/和癌症呼吸困难等级。受试者被要求在筛查时、基线、第2周和第4周完成该问卷

主要终点是在第2周的治疗期结束时客观日间咳嗽频率与基线相比的变化。

IDL治疗适应症

体外测定

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为抗IPF剂的用途可以在如下所述的体外试验中的一种或更多种中被评估。合适的人细胞系连同来自正常和IPF供体的人原代肺细胞(human primary lung cell)可以被用于这些测定。

肺上皮细胞活化测定

测定了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制物质P对肺上皮细胞的活化的作用，所述肺上皮细胞通过释放“警报素”和生长因子例如TGF-β进行响应。这些包括热休克蛋白60(HSP-60)、高迁移率族box-1蛋白(high-mobility group box-1protein)(HMGB1)和白细胞介素(IL)-1α的警报素是由损伤的上皮细胞释放的炎性分子“危险信号”，所述炎性分子“危险信号”可以通过活化免疫细胞和其他细胞类型以释放可能包含生长因子的成纤维细胞活化介体(fibroblast activating mediator)而有助于先天性免疫应答。由上皮细胞释放的警报素和生长因子还可以对成纤维细胞具有直接刺激作用。受刺激的成纤维细胞通过迁移和增殖以及分化成肌成纤维细胞并且通过过度表达纤维化基质蛋白和诱导促纤维化细胞因子和生长因子例如结缔组织生长因子(CTGF)的进一步表达而响应，导致细胞外基质沉积和进行性纤维化。

所使用的人上皮细胞系包括BEAS-2B、H358、HPL1D、VA10、16HBE14o和A549，或人原发性肺正常上皮细胞或来自IPF供体的人原发性肺上皮细胞。使用例如mRNA图谱(mRNAprofiling)或酶联免疫吸附测定(ELISA)方法测量由物质P诱导的人上皮细胞的活化产生的警报素和生长因子的增强量，以及它们通过共施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的抑制。

通过例如巨噬细胞的免疫细胞的炎症响应

测定了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制物质P对人肺巨噬细胞的活化的作用，所述人肺巨噬细胞通过释放炎性和促纤维化介体进行响应。

所使用的人巨噬细胞细胞系包括U937细胞、人原发性正常肺巨噬细胞或来自IPF供体的人原发性肺巨噬细胞。使用例如mRNA图谱或ELISA测定方法测量由物质P活化的人肺巨噬细胞产生的炎症介体例如CCL-17、CCL-18、CCL-22、IL-6、IL-10和生长因子TGF-β的增强量，以及它们通过共施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的抑制。

通过例如肥大细胞的免疫细胞的炎症响应

测定了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制物质P对人肺肥大细胞的活化的作用，所述人肺肥大细胞通过释放一系列的促纤维化介体例如类胰蛋白酶、糜酶、TGF-β、IL-13、CCL2、CCL5、IL-4、PDGF和FGF进行响应。

所使用的人肥大细胞系包括HMC-1、LAD2和LUVA细胞、人原发性肺正常肥大细胞或来自IPF供体的人原发性肺肥大细胞。使用例如mRNA图谱或ELISA测定方法测量由物质P活化的人肺肥大细胞产生的促纤维化介体类胰蛋白酶、糜酶、TGF-β、IL-13、CCL2、CCL5、IL-4、PDGF和FGF中的任一种或更多种的增强量，以及它们通过共施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的抑制。

通过例如T细胞的免疫细胞的炎症响应

测定了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制T细胞活化、极化和存活的作用，所述T细胞活化、极化和存活是IPF中先天性和适应性细胞免疫应答所必需的，并且由物质P促进。

人T细胞系可以用于人原代肺分离的T细胞或来自IPF供体的人原代肺分离的T细胞。使用例如mRNA图谱或ELISA测定方法测量由物质P活化的人T细胞产生的效应分子IFN-g、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13、IL-17、IL-23和TNF-a中的任一种或更多种的增强的量，以及它们通过共施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的抑制。

肺成纤维细胞活化、迁移和分化

测定了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制物质P对人肺成纤维细胞增殖、迁移和分化成肌成纤维细胞的活化的作用。

所使用的人肺成纤维细胞系包括WI38、MRC5、HFL1、HDF和IMR90，或人原发性肺正常成纤维细胞或来自IPF供体的人原发性肺成纤维细胞。

由物质P诱导的人肺成纤维细胞增殖以及其通过共施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的抑制可以通过多种技术来测定，所述技术包括测量并入到增殖成纤维细胞的复制DNA中的胸苷或5-溴-2’-脱氧尿苷(BrdU)的量。可选择地，人肺成纤维细胞的代谢活性可以被用作细胞增殖的度量。这些测定涉及使用四唑盐或阿尔玛蓝化合物(Alamar Bluecompound)，它们在代谢活性细胞的环境中变得被还原，形成甲

染料，甲

染料随后改变介质的颜色，介质的颜色用分光光度法测量。

在博伊登室系统(Boyden chamber system)中测定人肺成纤维细胞迁移。该室的上部分和下部分由孔隙过滤器(pore filter)隔开；其中人肺成纤维细胞被放置在上室中，而例如纤连蛋白的化学引诱物被放置在下室中。通过使用光学显微镜或细胞计数器对过滤器上的细胞的数目计数来评估孵育后的迁移。确定了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制物质P促进的人肺成纤维细胞的趋化性的能力。

通过孵育人肺成纤维细胞与TGF-β或/和物质P或共施用TGF-β和物质P，并且通过例如mRNA图谱或ELISA或荧光成像方法测定肌成纤维细胞标记物α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达，来测定人肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化。确定了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制TGF-β或/和物质P或共施用的TGF-β和物质P促进的人肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的能力。

肺成纤维细胞和肌成纤维细胞细胞外基质沉积

测定了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制物质P诱导的细胞外基质(ECM)的沉积的作用。

所使用的人肺成纤维细胞系包括MRC5，或者使用人原发性肺正常肌成纤维细胞或来自IPF供体的人原发性肺肌成纤维细胞。分别通过一系列的mRNA图谱或ELISA测定技术来测量人肺成纤维细胞或/和人肺肌成纤维细胞对ECM的一种或更多种成分的蛋白质或/和mRNA表达，所述ECM的一种或更多种成分例如纤维蛋白胶原、弹性蛋白、纤连蛋白或层粘连蛋白被物质P诱导并被共施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制。

血管生成

测定了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在抑制由物质P促进的内皮细胞的血管生成中的作用。

所使用的人肺内皮细胞系包括PCS-100-022，或者使用人原发性肺正常内皮细胞或来自IPF供体的人原发性肺内皮细胞。被物质P刺激的并被共施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制的培养的人肺内皮细胞的血管生成可以通过使用基质胶内皮细胞管形成测定来评估。

共培养组合

使用两种或更多种不同的人肺：上皮细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞、巨噬细胞、肥大细胞和内皮细胞的组合的共培养。例如人肺上皮细胞与人肺成纤维细胞；或人肺肥大细胞与人肺成纤维细胞；或人肺巨噬细胞与人肺成纤维细胞；等等。使用支架将这些人肺细胞中的两种或更多种的组合构建成三维模型。使用上述的测定形式来探索物质P对这样的共培养的系统的作用，上述的测定形式例如肺上皮细胞活化、通过免疫细胞例如巨噬细胞和肥大细胞的炎症响应、成纤维细胞增殖、迁移和向肌成纤维细胞的分化、ECM沉积和血管生成的促进。可以确定式(I)的化合物或其药学上可接受的盐抑制这些物质P促进的有害活动的能力。

临床研究

在诊断有IPF的患者中以及在筛查时具有预测值≥50％且≤100％的用力肺活量(forced vital capacity)(FVC)百分比的患者中在52周的、安慰剂对照的、双盲、随机的研究中评估式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为单一疗法或作为护理标准IPF治疗的附加治疗(add on)的功效，所述护理标准IPF治疗为患者被稳定地施用持续至少3个月的例如吡非尼酮(pifenidone)或尼达尼布。

对于功效的主要终点被评估为预测的FVC百分比的年下降率方面从基线到第52周的变化。次要终点包括从基线到第52周时在以下方面的变化：

·无进展存活(PFS)

·通过高分辨率胸部计算机断层成像的肺纤维化得分；

·如通过FVC测量的肺功能

·FVC的年化变化率

·肺对一氧化碳的扩散能力

·健康相关的生活质量得分

·6分钟步行测试

·从随机化到急性IPF恶化的第一事件的时间。

药物组合物

马来酸奥维匹坦1晶型通常将但不是必须在施用于患者之前被配制成药物组合物。在一个方面中，本发明涉及包含马来酸奥维匹坦1晶型的药物组合物。

马来酸奥维匹坦1晶型的片剂已被配制成含有10mg、20mg、30mg、50mg和60mg的奥维匹坦的、白色至灰白色的、薄膜包衣的圆形片剂，所述片剂提供了用于口服施用的活性成分的立即释放。

赋形剂的列表和片剂的定量组成在下面的表1-表3中报告。

表1片剂马来酸奥维匹坦1晶型的组成

1.相当于10.0mg奥维匹坦

2.相当于30.0mg奥维匹坦

3.相当于50.0mg奥维匹坦

4.相当于60.0mg奥维匹坦

5.在处理期间移除。不出现在最终产品中。

表2.马来酸奥维匹坦1晶型30％w/w颗粒

*相当于25.32％w/w的游离碱

表3马来酸奥维匹坦1晶型片剂的组成

1.马来酸奥维匹坦1晶型的实际量可以基于投料药物物质的纯度进行调整。

2.相当于10.0mg奥维匹坦

3.相当于20.0mg奥维匹坦

4.相当于30.0mg奥维匹坦

5.植物来源。

6.在处理期间移除。不出现在最终产品中。

7.每个片剂应用的薄膜包衣的重量可以取决于工艺的效率而变化，但典型地是片芯重量的3％w/w。

使用湿法制粒、干混、压片和薄膜包衣工艺来制造马来酸奥维匹坦片剂10mg、20mg、30mg、50mg和60mg。

将作为药物物质的马来酸奥维匹坦、乳糖一水合物、羟丙甲纤维素、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠过筛并干燥混合到高剪切混合器制粒机中持续约5分钟。将制粒用水(granulation water)喷洒到药物物质、乳糖一水合物、羟丙甲纤维素、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠干混物上。将湿颗粒在约65℃干燥到流化床干燥器中持续约45分钟(<2％LOD)，使用锥形研磨机(筛号813μm)研磨，并与乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠掺混到料仓式掺混器(bin blender)中持续约20分钟。为了润滑，将硬脂酸镁加入到料仓式掺混器中，并且将混合物掺混持续约3分钟。

使用合适的旋转式压片机压制掺混物以获得未包衣的片剂。将

白色OY-S-28876与纯化水和在搅拌下制备的薄膜包衣悬浮液一起装载到混合容器中。将片剂薄膜包衣到合适的锅式包衣器(pan coater)中(约3％重量增加)。

以上描述完全公开了本发明，包括其优选的实施方案。这里具体公开的实施方案的修改和改进在所附权利要求的范围内。在没有另外的详细阐述下，相信本领域技术人员可以使用前文的描述在其最充分的程度上利用本发明。因此，本文的实施例被解释为仅仅是例证性的，而不是以任何方式限制本发明的范围。

在下文的一个或多个实施方案中可实现本公开的各方面。

1.2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐，用于在治疗慢性咳嗽中的用途。

2.2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺(奥维匹坦)或其药学上可接受的盐用于制造治疗慢性咳嗽的药物的用途。

3.根据实施方案1或2所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由结节病、肺气肿或特发性肺纤维化(IPF)引起的，或者与结节病、肺气肿或特发性肺纤维化相关。

4.根据实施方案1或2所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由哮喘、慢性支气管炎、慢性鼻后滴流、嗜酸粒细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)引起的，或者与哮喘、慢性支气管炎、慢性鼻后滴流、嗜酸粒细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病相关。

5.根据实施方案1或2所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由慢性感染引起的或与慢性感染相关，所述慢性感染例如支气管扩张、肺结核、囊性纤维化。

6.根据实施方案1或2所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由肺肿瘤引起的或与肺肿瘤相关，所述肺肿瘤例如支气管癌、肺泡细胞癌、良性气道肿瘤、纵隔肿瘤。

7.根据实施方案1或2所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由心血管疾病引起的或与心血管疾病相关，所述心血管疾病例如左心室衰竭、肺梗塞、主动脉瘤。

8.根据实施方案1或2所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由回流性食管炎、反复性吸入、支气管内缝合、鼻后滴流综合征或鼻窦炎引起的或者与回流性食管炎、反复性吸入、支气管内缝合、鼻后滴流综合征或鼻窦炎相关。

9.根据实施方案1至8中任一项所述的用途，其中所述化合物的药学上可接受的盐是马来酸盐。

10.根据实施方案1至9中任一项所述的用途，其中所述化合物是马来酸奥维匹坦1晶型。

Claims (20)

1.2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺即奥维匹坦或其药学上可接受的盐用于制造治疗慢性咳嗽的药物的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由结节病、肺气肿或特发性肺纤维化(IPF)引起的，或者与结节病、肺气肿或特发性肺纤维化相关。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由哮喘、慢性支气管炎、慢性鼻后滴流、嗜酸粒细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)引起的，或者与哮喘、慢性支气管炎、慢性鼻后滴流、嗜酸粒细胞性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病相关。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由慢性感染引起的或与慢性感染相关，所述慢性感染例如支气管扩张、肺结核、囊性纤维化。

5.根据权利要求1所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由肺肿瘤引起的或与肺肿瘤相关，所述肺肿瘤例如支气管癌、肺泡细胞癌、良性气道肿瘤、纵隔肿瘤。

6.根据权利要求1所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由心血管疾病引起的或与心血管疾病相关，所述心血管疾病例如左心室衰竭、肺梗塞、主动脉瘤。

7.根据权利要求1所述的用途，其中所述慢性咳嗽是由回流性食管炎、反复性吸入、支气管内缝合、鼻后滴流综合征或鼻窦炎引起的或者与回流性食管炎、反复性吸入、支气管内缝合、鼻后滴流综合征或鼻窦炎相关。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中奥维匹坦的药学上可接受的盐是马来酸盐。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的用途，其中奥维匹坦是马来酸奥维匹坦1晶型。

10.包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺即奥维匹坦或其药学上可接受的盐和一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物用于制造治疗慢性咳嗽的药物的用途。

11.2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺即奥维匹坦或其药学上可接受的盐与选自P2X3嘌呤能受体拮抗剂的一种或更多种治疗剂的组合用于制造治疗慢性咳嗽的药物的用途。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述P2X3嘌呤能受体拮抗剂是5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺即AF-219或AF-130。

13.根据权利要求11或权利要求12所述的用途，其中奥维匹坦的药学上可接受的盐是马来酸奥维匹坦。

14.根据权利要求13所述的用途，其中所述马来酸奥维匹坦是马来酸奥维匹坦1晶型。

15.包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺即奥维匹坦或其药学上可接受的盐与选自P2X3嘌呤能受体拮抗剂的一种或更多种治疗剂组合的药物组合物用于制造治疗慢性咳嗽的药物的用途。

16.一种用于治疗慢性咳嗽的药物组合物，包含2-(R)-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(S)-((8aS)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸[1-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基酰胺即奥维匹坦或其药学上可接受的盐和一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，还包含选自P2X3嘌呤能受体拮抗剂的一种或更多种治疗剂。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述P2X3嘌呤能受体拮抗剂是5-(2,4-二氨基-嘧啶-5-基氧基)-4-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺即AF-219或AF-130。

19.根据权利要求16所述的药物组合物，其中奥维匹坦的药学上可接受的盐是马来酸奥维匹坦。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述马来酸奥维匹坦是马来酸奥维匹坦1晶型。

Images