BR112018013903B1 - Usos de orvepitante ou de uma composição que compreende o mesmo para tratar tosse crônica - Google Patents
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Abstract
usos de orvepitante ou de uma composição que compreende o mesmo para tratar tosse crônica. esta invenção se refere ao novo uso do composto [1-(r)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamida ácido 2-(r)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(s)-((8as)-6-oxohexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e composições farmacêuticas que contêmo mesmo para o tratamento de tosse crônica, particularmente tosse crônica devido ouassociada a doenças pulmonares intersticiais (idls), incluindo fibrose pulmonaridiopática (fpi), com tumores pulmonares ou com doença pulmonar obstrutiva crônica(dpoc).
Description
[001]Esta invenção se refere ao novo uso do composto [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6- oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e composições farmacêuticas que contêm o mesmo para o tratamento de tosse crônica, particularmente tosse crônica devido ou associada a doenças pulmonares intersticiais (IDLs), incluindo fibrose pulmonar idiopática (FPI), com tumores pulmonares ou com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
[002]O documento WO2003/066635 descreve vários derivados de diazabiciclo como antagonistas de receptores de taquinina, também conhecidos como receptores de substâncias P (SP) ou receptores de NK e, em particular, receptores de NK-1, incluindo o [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4- Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)- piperidina-1-carboxílico (conhecido de outro modo como orvepitante).
[003]O orvepitante, conhecido de outro modo como [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6- oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico tem a seguinte estrutura química (I).
[004]Doravante qualquer referência a orvepitante se refere ao composto (I).
[005]O orvepitante também pode ser conhecido como: Nomenclatura de Índice CAS 1-Piperidinacarboxamida, N-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-2-(4- fluoro-2-metilfenil)-4-[(8aS)-hexahidro-6-oxopirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-N-metil-, (2R,4S) e Nomenclatura IUPAC: (2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N- metil-4-[(8aS)-6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-1-piperidinacarboxamida.
[006]Um sal preferencial do composto (I) é seu sal de cloridrato que é conhecido de outro modo como cloridrato de orvepitante.
[007]Um sal preferencial adicional do composto (I) é seu sal de maleato que é conhecido de outro modo como maleato de orvepitante.
[008]O documento WO2009/124996 descreve uma nova forma cristalina de maleato de orvepitante, a saber, forma cristalina anidra (Forma 1).
[009]O composto (I), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são descritos nas especificações supracitadas como antagonistas de receptores de taquinina, também conhecidos como receptores de substâncias P (SP) ou receptores de NK e, em particular, receptores de NK-1, ambos in vitro e in vivo e são, portanto, de uso no tratamento de condições mediadas por taquininas, incluindo SP e outras neuroquininas.
[010]Particularmente, o composto (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos são descritos como úteis no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (CNS).
[011]Constatou-se, surpreendentemente, que o composto (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos are também são úteis no tratamento de tosse crônica.
[012]A tosse crônica refratária também conhecida como tosse refratária crônica, tosse não explicada crônica, tosse não diagnosticada crônica, tosse idiopática crônica, síndrome de hipersensibilidade de tosse, tosse não tratável crônica ou tosse resistente ao tratamento crônica é definida como uma tosse crônica de >8 semanas para a qual nenhuma evidência objetiva de uma causa subjacente pode ser determinada após investigação clínica de rotina ou uma tosse que não respondeu ao tratamento padrão para a causa subjacente identificada.
[013]A tosse é uma ação de reflexo defensivo do sistema respiratório que é ativado para liberar as vias respiratórias superiores (Chung & Pavord, Lancet 2008; 371:1.364 a 1.374). Entretanto, tosse excessiva é o motivo mais comum para os pacientes que buscam assistência médica (Burt & Schappert, Vital and health statistics. Series 13, Data from the National Health Survey 2004; (157):1 a 70; Schappert & Burt, Series 13, Data from the National Health Survey 2006; (159):1 a 66) e tem um impacto significativo sobre a qualidade de vida do paciente (French et al., Archives of internal medicine 1998; 158(15):1.657 a 1.661; French et al., Chest 2005; 127(6):1.991 a 1.998).
[014]A tosse é associada mais comumente a infecções virais do trato respiratório superior, em que esse sintoma geralmente se resolve espontaneamente dentro de um período de 3 semanas. Entretanto, a tosse crônica (em que persiste de modo problemático por uma duração de mais de oito semanas) pode afetar até 12% da população do Reino Unido (Ford et al., Thorax 2006; 61(11):975 a 979) e 18% dos EUA (Barbee et al., Chest. 1991; 99(1):20 a 26), aflige mulheres mais do que homens e geralmente tem um surgimento a partir da meia idade (Ford et al., Thorax 2006; 61(11):975 a 979; Irwin et al., The American review of respiratory disease 1981; 123(4 Pt 1):413 A 417; Irwin et al., Chest 2006; 129(1 Suppl):1S-23S; Janson et al., The European respiratory journal: official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology 2001; 18(4):647 a 654).
[015]A tosse crônica pode estar associada a muitas condições que incluem doenças pulmonares intersticiais (também chamadas de doenças parenquimatosas) como: enfisema, fibrose pulmonar idiopática (FPI) e sarcoidose; doenças de via respiratória como asma, bronquite crônica, gotejamento pós-nasal crônico, bronquite eosinofílica e doença pulmonar obstrutiva crônica; infecções crônicas como: bronquioectasia, tuberculose, fibrose cística; tumores pulmonares como: carcinoma broncogênico, carcinoma de célula alveolar, tumores benignos de vias respiratórias, tumores mediastínicos; doença cardiovascular como: falha ventricular esquerda, infarto pulmonar, aneurisma aórtico; outras doenças como: esofagite de refluxo, aspiração recorrente, suturas endobronquais, síndrome de gotejamento pós-nasal ou rinossinusite; relacionada a fármaco como: administração de inibidores de enzima conversora de angiotensina (Chung & Pavord, Lancet 2008; 371:1.364 a 1.374).
[016]Mostrou-se que a tosse crônica tem significativas consequências fisiológica sociais e físicas (Birring et al., Thorax 2003; 58(4):339 a 343; French et al., Chest 2002; 121(4):1123 a 1.131). Os pacientes frequentemente sofrem complicações como dores no peito e abdominais, náusea e vômito, incontinência urinária e até mesmo síncope de tosse. Muitos estão envergonhados e estigmatizados por esse sintoma e, portanto, evitam locais públicos e reuniões sociais. Constatou-se que a pontuação de depressão nessa população paciente é comparável àquela vista em outras afecções crônicas graves como artrite reumatoide e doença falciforme (Dicpinigaitis et al., Chest 2006; 130(6):1.839 a 1.843).
[017]Os clínicos não podem identificar uma causa tratável para tosse crônica em cerca de 40% dos pacientes (Haque et al., Chest 2005; 127(5):1.710 a 1.713); como um resultado as opções de tratamento para esses pacientes de tosse refratária crônica são muito limitadas (Gibson & Vertigan, BMJ. 2015;351:h5590). Até o momento as únicas terapias de fármaco que se mostraram eficazes em testes controlados randomizados nesse grupo de pacientes são morfina (Morice et al., American journal of respiratory and critical care medicine 2007; 175(4):312 a 315) e gabapentina (Ryan et al., Lancet. 2012; 380(9853):1.583 a 1.589). Outros estudos sugeriram que tratamentos como amitriptilina e pregabalina (Halum et al., The Laryngoscope 2009; 119(9):1.844 a 1.847) podem ser úteis, mas todas essas escolhas de tratamento farmacológico disponíveis estão frequentemente associadas a efeitos colaterais intoleráveis como sonolência, cansaço, distúrbios gastrointestinais, e alguns desses agentes como, por exemplo, morfina, também são viciantes.
[018]Portanto, existe uma necessidade urgente para identificar terapias novas, eficazes e bem toleradas para essa condição debilitante para atenuar o sofrimento do paciente.
[019]A solução fornecida pela presente invenção é o uso do [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6- oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (conhecido de outro modo como orvepitante) que tem a seguinte estrutura química (I)ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos no tratamento de tosse crônica.
[020]Em um primeiro aspecto dos mesmos, a invenção fornece o uso de [1- (R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4- (S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tosse crônica.
[021]Em um aspecto adicional dos mesmos, a invenção fornece [1-(R)-(3,5- bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)- ((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de tosse crônica.
[022]Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de tosse crônica, que compreende administrar a um humano em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)- piperidina-1-carboxílico(orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[023]Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro- 2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1- carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de tosse crônica.
[024]Em uma modalidade, o sal de maleato de orvepitante é utilizado no tratamento de tosse crônica.
[025]Em uma modalidade adicional, o maleato de orvepitante Forma 1 é utilizado no tratamento de tosse crônica.
[026]Figura 1. Frequência de tosse no dia medida de modo objetivo (valores absolutos). Legenda: Linha basal = Semana 0. Semana 4 é o fim do período de tratamento. Semana 8 é a visita de acompanhamento.
[027]Figura 2. Frequência de tosse no dia medida de modo% (valores em %). Legenda: %CFB = Porcentagem de Mudança da Linha de basal (Semana 0). Semana 4 é o fim do período de tratamento. Semana 8 é a visita de acompanhamento.
[028]A presente invenção se refere ao uso de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo- hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato dos mesmos para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tosse crônica.
[029][1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro- 2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1- carboxílico (conhecido de outro modo como orvepitante) tem a seguinte estrutura química (I).
[030]O composto (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados pelos processos descritos nos Pedidos de Patente Internacional sob no WO2003/066635, WO2009/124996 e WO2007/048642, que são incorporados no presente documento a título de referência.
[031]Especificamente, os Exemplos 9a e 11 do documento WO2003/066635 descreve a síntese do composto (I) como base livre e como sal de cloridrato, respectivamente. As formas cristalinas específicas de sal de cloridrato, a saber, formas cristalinas de diidrato e anidras são descritas nos Exemplos 11a e 11b, respectivamente. O Exemplo 11c descreve a síntese do composto (I) como um sal de maleato. Os Exemplos 2 a 8 do documento WO2009/124996 descrevem a síntese do sal de maleato do composto (I) como forma cristalina anidra (Forma 1).
[032]O maleato de orvepitante Forma 1 é caracterizada pelo padrão de difração de pó de raios X (XRD) expresso em termos de ângulos 2-teta e obtido com um difratômetro com o uso de radiação KαX de cobre, em que o padrão XRD compreende picos de ângulo 2-teta essencialmente em 7,3±0,1, 7,5±0,1, 10,9+0,1, 12,7+0,1, 16,5+0,1 graus, que corresponde, respectivamente, a espaçamentos d em 12,2, 11,8, 8,1, 7,0 e 5,4 Angstroms (A).
[033]O Exemplo 1 do documento WO2007/048642 revela um processo para preparar um intermediário na síntese do composto (I).
[034]Será entendido que para uso em remédios, os sais do composto (I) devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes para aqueles versados na técnica e incluem, por exemplo, sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis . Os exemplos de sais incluem cloridrato, bromidrato, sulfato, alquil ou arilsulfonato, por exemplo, metanossulfonato conhecido de outro modo como mesilatos ou p-toluenossulfonato (conhecido de outro modo como tosilato), fosfato, acetatos, citrato, succinato, tartrato, fumarato e maleato.
[035]Esse sal farmaceuticamente aceitável do composto (I) para uso de acordo com a presente invenção é o sal de maleato (maleato de orvepitante).
[036]Determinados sais do composto (I) podem existir em formas estereoisoméricas (por exemplo, os mesmos podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos). Os estereoisômetros individuais (enantiômetros e diastereômeros) e misturas dessas são inclusos no escopo da presente invenção. Do mesmo modo, compreende-se que sais do composto (I) podem existir em formas tautoméricas e as mesmas também estão inclusas no escopo da presente invenção.
[037]O composto (I) pode formar sais de adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção pode empregar todas as formas estequiométricas e não estequiométricas dos mesmos nas formulações da invenção.
[038]O composto (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem existir na forma de um solvato.
[039]Será entendido que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes em que os mesmos são reagidos ou a partir dos quais os mesmos são precipitados ou cristalizados. Esses complexos são conhecidos como “solvatos”. Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um “hidrato”. Os solventes com pontos de ebulição altos e/ou solventes com uma alta propensão a formar ligações de hidrogênio como água, etanol, álcool isopropílico e N-metil pirrolidinona podem ser usados para formar solvatos. Os métodos para a identificação de solvatado incluem, sem limitação, RMN e microanálise.
[040]O composto (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem existir em diferentes formas polimórficas.
[041]O polimorfismo é definido como a capacidade de um elemento ou composto cristalizar-se em mais de uma fase cristalina distinta. Portanto, poliformos são sólidos distintos que compartilham a mesma fórmula molecular, entretanto, visto que as propriedades de qualquer sólido depende de sua estrutura, diferentes poliformos podem exibir propriedades físicas distintas como diferentes perfis de solubilidade, diferentes pontos de fusão, diferentes perfis de dissolução, diferente termoestabilidade e/ou fotoestabilidade, diferente vida de prateleira, diferentes propriedades de suspensão e diferente taxa de absorção fisiológica. A inclusão de um solvente no sólido cristalino leva a solvatos, e no caso de água como um solvente, hidratos.
[042]São inclusos no composto (I) todos os solvatos (incluindo hidratos) e poliformos do composto (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[043]O composto (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos foi determinado como útil no tratamento de tosse crônica.
[044]Em uma modalidade da invenção, o composto para uso de acordo com a presente invenção é maleato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]- pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (maleato de orvepitante).
[045]Em uma modalidade da invenção, o composto para uso de acordo com a presente invenção é maleato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]- pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico como forma cristalina anidra (Forma 1) (maleato de orvepitante Forma 1).
[046]Todos os números que expressam quantidades, porcentagens ou proporções, e outros valores numéricos usados na especificação e reivindicações, devem ser compreendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”.
[047]Deve ser compreendido que os termos "um" e "uma" conforme usado no presente documento se refere a "um ou mais" dos componentes enumerados. Será evidente para uma pessoa com habilidade comum na técnica que o uso do singular inclui o plural a menos que seja especificamente declarado de outro modo.
[048]Conforme usado no presente documento, os termos "tratamento”, "tratando", e similares, se refere à obtenção de um efeito farmacológico, fisiológico, dermatológico ou cosmético desejado. O efeito pode ser profilático em termos de evitando completa ou parcialmente uma condição ou doença ou distúrbio ou sintoma dos mesmos e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa para uma condição ou doença ou distúrbio e/ou sintoma adverso ou efeito atribuível à condição ou doença ou distúrbio.
[049]“Tratamento", portanto, por exemplo, abrange qualquer tratamento de uma condição ou doença em um mamífero, particularmente em um humano, e inclui:(a) evitar que a condição ou doença, distúrbio ou sintoma dos mesmos ocorra em um indivíduo que pode ser predisposto à condição ou doença ou distúrbio, mas ainda não foi diagnosticado como tendo o mesmo; (b) inibir a condição ou doença, distúrbio ou sintoma dos mesmos, como, interromper seu desenvolvimento; e (c) aliviar, atenuar ou melhorar a condição ou doença ou distúrbio ou sintoma dos mesmos, como, por exemplo, causar regressão da condição ou doença ou distúrbio ou sintoma dos mesmos.
[050]Conforme usado no presente documento, o termo "quantidade eficaz" significa que a proporção de um fármaco ou agente farmacêutico que elicitará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscado, por exemplo, por um pesquisador, clínico ou veterinário.
[051]O termo “tosse crônica" se refere à tosse que persiste de modo problemático por mais de oito semanas conforme definido no diretrizes de tratamento da British Thoracic Society (Morice et al., Thorax. Setembro de 2006;61 Suppl 1:i1 a 24) e the American College of Physicians (Irwin et al., Chest. janeiro de 2006;129(1 Suppl):1S-23S).
[052]Conforme usado no presente documento, o termo “tosse crônica refratária” se refere a tosse que persiste em de modo problemático por mais de oito semanas e para o qual não há evidência objetiva de uma causa subjacente conforme determinado após investigação clínica de rotina ou uma tosse não respondeu ao tratamento padrão para a causa subjacente identificada (Gibson & Vertigan, BMJ. 2015;351:h5590).
[053]Conforme usado no presente documento, o termo “tosse refratária crônica” é intercambiável com os termos “tosse crônica refratária”, “tosse não explicada crônica”, “tosse não diagnosticada crônica”, “tosse idiopática crônica”, “síndrome de hipersensibilidade de tosse”, ou “tosse resistente ao tratamento crônica” e destina-se a ter o mesmo significado.
[054]Conforme usado no presente documento, "excipiente farmaceuticamente aceitável" ou "carreador farmaceuticamente aceitável” significa um material farmaceuticamente aceitável, composição ou veículo envolvido em dar forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando mesclado de modo que as interações que reduziriam substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administrados a um paciente e interações que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis são evitadas. Além disso, cada excipiente deve, obviamente, ser farmaceuticamente aceitável, por exemplo, de pureza suficientemente alta.
[055]O termo "combinação" conforme usado no presente documento se refere a uma combinação fixa em uma forma de dosagem unitária, ou combinação não fixa.
[056]O termo "combinação fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um parceiro de combinação, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem.
[057]O termo "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um parceiro de combinação, (por exemplo, outro fármaco conforme explicado abaixo, também referido como "agente terapêutico" ou "coagente") são ambos administrados a um paciente como entidades separadas de modo simultâneo, concomitante ou sequencial sem limites de tempo específicos, em que essa administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O último também se aplica a terapia de coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
[058]Os termos "coadministração" ou "administração combinada" ou similares conforme utilizado no presente documento são destinados a abranger administração do composto (I) e o parceiro de combinação selecionado a um único indivíduo em necessidade dos mesmos (por exemplo, um paciente), e são destinados a incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma rota de administração ou ao mesmo tempo.
[059]O paciente a ser tratado com o uso da invenção descrita no presente documento é, de preferência, um ser humano.
[060]Em uma modalidade da presente invenção, a tosse crônica é tosse crônica refratária.
[061]A tosse crônica é um sintoma comum em pessoas que desenvolvem doenças pulmonares intersticiais (ILDs) (Brown, 2006; 129(1 Suppl):180S-185S).
[062]O termo doenças pulmonares intersticiais (ILDs), também conhecido como doença pulmonar parenquimal difuso (DPLD), se refere a um grupo de doenças pulmonares que afetam o interstício (o tecido e espaço ao redor dos sacos de ar dos pulmões).
[063]O interstício é uma rede similar a laço do tecido que se estende através de ambos os pulmões. O interstício fornece suporte aos sacos de ar microscópicos dos pulmões (alvéolos). Os vasos sanguíneos minúsculos se deslocam por todo o interstício, permitindo troca de gás entre sangue e o ar nos pulmões. Normalmente, o interstício é tão fino que não pode ser visto em raios X do tórax ou varreduras de tomografia computadorizada (CT).
[064]Todas as formas de ILD causam o espessamento do interstício. O espessante pode ser devido à inflamação, cicatrização, ou extra fluido (edema). Algumas formas de ILD são de curta duração; outras crônicas e irreversíveis.
[065]As ILDs incluem fibrose pulmonar idiopática (FPI), uma forma progressiva crônica de fibrose (cicatrização) do interstício. Estima-se que a tosse está presente em 84% dos pacientes com FPI, é mais prevalente em pacientes que nunca fumaram ou que tem uma doença mais avançada e é um previsor independente da progressão de doença (Ryerson et al., Respirology 2011;16:969 a 975).
[066]FPI é um curso progressivo e geralmente fatal com uma sobrevivência média de 2 a 3 anos após o diagnóstico; sua causa é desconhecida. Os pacientes com FPI estão geralmente entre 50 a 70 anos de idade e a incidência é menor em mulheres (7,4 casos por 100.000 por ano) do que em homens (10,7 casos por 100.000 por ano). A incidência, prevalência e morte aumentam com a idade. No presente, nenhuma terapia farmacológica tem capacidade para curar a doença e a maioria de estratégias de tratamento se basearam na eliminação e supressão do componente inflamatório embora a condição responda de modo insatisfatório a terapias imunossupressoras. Recentemente, entretanto, mostrou-se que dois fármacos com atividade anti-fibrótica, pirfenidona e nintedanib, desaceleram em testes clínicos controlados com placebo, mas não param a progressão de doença.
[067]As ILDs também podem incluir: - Pneumonia intersticial idiopática (IPP) como pneumonia intersticial não específica, pneumonia intersticial descamativa, pneumonia intersticial aguda, pneumonia de organização criptogênica, pneumonia intersticial de linfoide, fibrose pulmonar combinada e síndrome do enfisema (CPFE); - Doenças ambientais ou ocupacionais que são devido à hipersensibilidade, por exemplo: pneumoconiose como asbestose, silicose, e devido à poeira de carvão, berílio, exposição à poeira de metal pesado, e alveolite alérgica extrínsica, por exemplo, ‘pulmão dos criadores de pássaro, síndrome de fibrose de radiação, ou devido à exposição às bactérias e mofos como com pneumonia de micoplasma; - Doenças de multi-sistema que estão associadas com doenças autoimune, por exemplo: doenças de tecido conectivo como esclerose sistêmica, sarcoidose, artrite reumatoide, granulomatose de Wegener; determinadas doenças de músculo como polimiosite, dermatomiosite, e a síndrome anti-sintetase, ou como um resultado de reações de fármaco, por exemplo, com amiodarona, metotrexato e bleomicina; - Doenças pulmonares raras, por exemplo: proteinose alveolar pulmonar, histiocitose pulmonar, eosinofilia pulmonar e hemossiderose pulmonar idiopática, síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerose tuberosa (linfangioleiomiomatose); - Doenças herdadas ou genéticas, por exemplo: fibrose pulmonar familiar (FPF) ou pneumonia intersticial familiar (FIP); - Síndrome de Bronquiolite Obliterante após transplante de pulmão.
[068]O tratamento de tosse crônica em doenças pulmonares intersticiais (ILDs) permanece problemático para ambos os pacientes e médicos, e pode estar associado a falta de ar grave. Nesses casos, terapia paliativa com o uso de agentes antitussígenos convencionais como preparações derivadas de opiato se prova com frequência ser de benefício limitado.
[069]Portanto, de acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, a tosse crônica é devido ou está associada a doenças pulmonares intersticiais (ILDs).
[070]Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de tosse crônica devido ou associada a sarcoidose, enfisema ou FPI.
[071]Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de tosse crônica devido ou associada a sarcoidose.
[072]Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de tosse crônica devido ou associada a enfisema.
[073]Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de tosse crônica devido ou associada a fibrose pulmonar.
[074]Em outra modalidade, a presente invenção fornece o composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de tosse crônica devido ou associada a FPI.
[075]Uma tosse crônica também é um sintoma comum em pessoas que desenvolvem doenças de via respiratória como asma, bronquite crônica, gotejamento pós-nasal crônico, bronquite eosinofílica e doença pulmonar obstrutiva crônica; infecções crônicas como: bronquioectasia, tuberculose, fibrose cística; tumores pulmonares como: carcinoma broncogênico, carcinoma de célula alveolar, tumores benignos de vias respiratórias, tumores mediastínicos; doença cardiovascular como: falha ventricular esquerda, infarto pulmonar, aneurisma aórtico; outras doenças como: esofagite de refluxo, aspiração recorrente, suturas endobronquais, síndrome de gotejamento pós-nasal ou rinossinusite; relacionada a fármaco como: administração de inibidores de enzima conversora de angiotensina: outras doenças como: esofagite de refluxo, aspiração recorrente, suturas endobronquais, síndrome de gotejamento pós-nasal ou rinossinusite; relacionada a fármaco como: administração de inibidores de enzima conversora de angiotensina.
[076]Portanto, de acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, a tosse crônica é devido ou está associada a asma, bronquite crônica, gotejamento pós-nasal crônico, bronquite eosinofílica e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[077]Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece o composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para uso no tratamento de tosse crônica devido ou associada a asma, bronquite crônica, gotejamento pós-nasal crônico, bronquite eosinofílica e doença pulmonar obstrutiva crônica.
[078]Portanto, de acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, tosse crônica é devido ou está associada a infecções crônicas como bronquioectasia, tuberculose, fibrose cística.
[079]Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece o composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de tosse crônica devido ou associada a infecções crônicas como bronquioectasia, tuberculose, fibrose cística.
[080]Portanto, de acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, tosse crônica é devido ou está associada a tumores pulmonares como carcinoma broncogênico, carcinoma de célula alveolar, tumores benignos de vias respiratórias, tumores mediastínicos.
[081]Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece o composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de tosse crônica devido ou associada a tumores pulmonares como carcinoma broncogênico, carcinoma de célula alveolar, tumores benignos de vias respiratórias, tumores mediastínicos.
[082]Portanto, de acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, tosse crônica é devido ou está associada a uma doença cardiovascular como falha ventricular esquerda, infarto pulmonar ou aneurisma aórtico.
[083]Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece o composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de tosse crônica devido ou associada a doença cardiovascular como falha ventricular esquerda, infarto pulmonar, aneurisma aórtico.
[084]Portanto, de acordo com uma modalidade adicional da presente invenção, a tosse crônica é devido ou está associada a esofagite de refluxo, aspiração recorrente, suturas endobronquais, síndrome de gotejamento pós-nasal ou rinossinusite.
[085]Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece o composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso no tratamento de tosse crônica devido ou associada a esofagite de refluxo, aspiração recorrente, suturas endobronquais, síndrome de gotejamento pós-nasal ou rinossinusite.
[086]Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece [1-(R)-(3,5- bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)- ((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de tosse crônica devido ou associada a sarcoidose, enfisema ou fibrose pulmonar idiopática, com asma, bronquite crônica, gotejamento pós-nasal crônico, bronquite eosinofílica e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), com infecções crônicas como bronquioectasia, tuberculose, fibrose cística, com tumores pulmonares como carcinoma broncogênico, carcinoma de célula alveolar, tumores benignos de vias respiratórias, tumores mediastínicos, com doença cardiovascular como falha ventricular esquerda, infarto pulmonar ou aneurisma aórtico.
[087]Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece [1-(R)-(3,5- bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil )-4-(S)- ((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de tosse crônica devido ou associada a fibrose pulmonar idiopática (FPI) ou com tumores pulmonares como carcinoma broncogênico, carcinoma de célula alveolar, tumores benignos de vias respiratórias, tumores mediastínicos ou com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
[088]Adicionalmente, o composto da fórmula (I) e sais dos mesmos são adequados para uso em um método de tratamento de doenças pulmonares intersticiais (ILDs), particularmente no tratamento de fibrose pulmonar como fibrose pulmonar idiopática (FPI).
[089]Portanto, em um aspecto adicional, a invenção fornece [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6- oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de ILDs.
[090]Em ainda outro aspecto, a invenção fornece maleato de [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)- 6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) para uso no tratamento de ILDs.
[091]Em ainda outro aspecto, a invenção fornece maleato de [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)- 6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) como forma cristalina anidra (Forma 1) para uso no tratamento de tratamento de ILDs.
[092]Ademais, em ainda outro aspecto fornecido [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo- hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de FPI.
[093]Ademais, em ainda outro aspecto fornecido maleato de [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)- 6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) para uso no tratamento de FPI.
[094]Ademais, em ainda outro aspecto fornecido maleato de [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)- 6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) como forma cristalina anidra (Forma 1) para uso no tratamento de FPI.
[095]Em uma modalidade, o ser humano é um paciente pediátrico.
[096]As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de modo convencional para uso em remédio humano e veterinário com o uso de um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[097]Portanto, o composto (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados para administração oral, bucal, parenteral, tópica (incluindo oftálmica e nasal), depósito ou retal ou em uma forma adequada para a administração por inalação ou insuflação (através da boca ou nariz).
[098]Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis como agentes de ligação (por exemplo amido de maís pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); cargas (por exemplo lactose, celulose microcristalina ou hidrogênio fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico); ou agentes umectantes (por exemplo, sulfato de laurila sódico). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. As preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou as mesmas podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Essas preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados); e conservantes (por exemplo, metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico). As preparações também podem conter sais de tampão, agentes flavorizantes, colorantes e adoçantes conforme adequado.
[099]As preparações para administração oral podem ser formuladas adequadamente para gerar a liberação controlada do composto ativo.
[0100]Para a administração bucal, a composição pode tomar a forma de comprimidos ou formulada de modo convencional.
[0101]O composto (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados para administração parenteral por injeção em bolus ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulatórios como agentes de suspensão, establizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso.
[0102]O composto (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados para administração dérmica.
[0103]A administração dérmica pode incluir aplicação tópica ou administração transdérmica. A aplicação transdérmica pode ser realizada por emplastros, emulsões, pomadas, soluções, suspensões, pastas, espumas, aerossóis, loções, cremes ou géis adequados como é genericamente conhecido na técnica, especificamente projetada para a entrega transdérmica de agentes ativos, opcionalmente na presença de aperfeiçoadores de permeabilidade específicos. As composições tópicas podem, do mesmo modo, tomar uma ou mais dessas formas. Um ou mais compostos ativos podem estar presentes em associação com um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos como excipientes, adjuvantes (por exemplo, tampões), carreadores, diluentes sólidos inertes, agentes de suspensão, conservantes, cargas, estabilizantes, antioxidantes, aditivos alimentícios, aperfeiçoadores de biodisponibilidade, materiais de revestimento, agentes granulantes e desintegrantes, agentes de ligação etc., e, se desejado, outros ingredientes ativos.
[0104]A composição farmacêutica pode ser formulada, por exemplo, para liberação imediata, liberação prolongada, liberação pulsada, liberação por duas ou mais etapas, ou depósito ou qualquer outro tipo de liberação.
[0105]A fabricação das composições farmacêuticas de acordo com a presente matéria pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos na técnica e será explicada em maiores detalhes abaixo. Os auxiliares farmaceuticamente aceitáveis comumente conhecidos e usados bem como agentes diluentes, flavorizantes, adoçantes, colorantes adicionais adequados etc. podem ser usados, dependendo do modo de administração pretendido como bem características particulares do composto ativo a ser usado, como solubilidade, biodisponibilidade etc.
[0106]Qualquer carreador farmaceuticamente aceitável não tóxico, inerte, e tópico, oral, eficaz etc. pode ser usado para formular as composições descritas no presente documento. Os carreadores bem conhecidos usados para formular outras composições terapêuticas tópicas para administração a humanos são úteis nessas composições. Os exemplos desses componentes que são bem conhecidos àqueles indivíduos versados na técnica são descritos em The Merck Index, Décima-Terceira Edição, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001); em CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Décima Edição (2004); e em “Inactive Ingredient Guide”, U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management, janeiro de 1996, cujos conteúdos são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade. Os exemplos desses excipientes, carreadores e diluentes cosmeticamente aceitáveis úteis incluem água destilada, solução salina fisiológica, solução de Ringer, solução de dextrose, solução de Hank, e DMSO, que estão dentre aqueles adequados para uso no presente documento.
[0107]Esses outros componentes inativos adicionais, bem como formulações e procedimentos de administração eficazes, são bem conhecidos na técnica e são descritos em livros padrão, como Goodman and Gillman’s: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8a Ed., Gilman et al. Eds. Pergamon Press (1990) e Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990), ambos os quais são incorporados a título de referência no presente documento em sua totalidade.
[0108]Em uma modalidade, as presentes composições tópicas são formuladas em um soro, um creme de gel, uma loção, um creme, uma pomada, um gel, um aerossol, uma espuma, um líquido espumável, uma solução (sistema solubilizado), uma pasta, uma suspensão, uma dispersão, uma emulsão, um limpador de pele, um leite, uma máscara, um bastão sólido, uma barra (como uma barra de sabão), uma formulação encapsulada, uma formulação microencapsulada, microesferas ou nanoesferas ou dispersões vesiculares, ou outra forma de dosagem tópica cosmeticamente aceitável. No caso de dispersões vesiculares, os vesículos podem ser compostos de lipídios, que podem ser do tipo iônico ou não iônico, ou uma mistura dos mesmos.
[0109]A formulação pode compreender uma ou mais dentre uma formulação aquosa e/ou uma formulação anidra.
[0110]Em outra modalidade, a presente composição cosmética tópica, de acordo com a matéria descrita no presente documento, pode compreender ou consistir em uma formulação anidra, um formulação aquosa ou uma emulsão.
[0111]Para administração intranasal, o composto (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados como soluções para administração por meio de um dispositivo de dose unitária ou medida adequado ou alternativamente como uma mistura de pó com um carreador adequado para administração com o uso de um dispositivo de entrega adequado.
[0112]Uma dose proposta do composto (I) é aproximadamente 0,5 a 30 mg por dia. De preferência, é 1 a 30 mg por dia, com mais preferência 2,5 a 30 mg por dia.
[0113]Em uma modalidade, a dose do composto (I) é 10 mg por dia, 20 mg por dia ou 30 mg por dia.
[0114]Será entendido que pode ser necessário fazer variações de rotina à dosagem, dependendo da idade e condição do paciente e a dosagem exata estará, por fim, a critério do médico ou veterinário atendente. A dosagem também dependerá da rota de administração.
[0115]Se desejado, outros agentes terapêuticos podem ser empregues em combinação com aqueles fornecidos nas composições supracitadas. A quantidade de ingredientes ativos que podem ser combinados com os materiais de carreador para produzir uma única forma de dosagem irá variar dependendo do hospedeiro tratado, da natureza da doença, distúrbio ou condição, e da natureza dos ingredientes ativos.
[0116]As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser dadas em uma única dose ou múltiplas doses diariamente.
[0117]Em uma modalidade, o composto (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados oralmente uma vez por dia.
[0118]Em uma modalidade, as presentes composições pode ser aplicadas topicamente uma vez ou múltiplas vezes por dia. Em uma modalidade, as presentes composições são aplicadas topicamente a partir de uma a quatro vezes por dia. Por exemplo, começando com uma vez diariamente e progredindo para aplicações mais frequentes, se necessário, é uma estratégia.
[0119]Em uma modalidade, as presentes composições são aplicadas topicamente de uma a seis vezes diariamente, por exemplo, na manhã, ao meio-dia, de tarde e/ou de noite.
[0120]Compreende-se, entretanto, que um nível de dose específico para qualquer paciente particular irá variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do agente ativo específico; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; a taxa de excreção; possíveis combinações de fármaco; a gravidade da condição particular sendo tratada; e a forma de administração. Um indivíduo de habilidade comum na técnica entenderia a variabilidade desses fatores e teria capacidade para estabelecer níveis de dose específicos apenas com o uso de experimentação de rotina.
[0121]Os parâmetros farmacocinéticos como biodisponibilidade, constante de taxa de absorção, volume aparente de distribuição, fração não ligada, depuração total, fração excretada inalterada, metabolismo de primeira passagem, constante de taxa de eliminação, meia vida, e tempo de residência média são bem conhecidos na técnica.
[0122]As formulações ideais podem ser determinadas por um indivíduo versado na técnica dependendo de considerações como os ingredientes particulares e a dosagem desejada. Consulte, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), páginas 1.435 a 1.712, e "Harry's Cosmeticology", 8a ed. (2000, Chemical Publishing Co., Inc., New York, N.Y. 10016), cuja revelação de cada um é incorporada aqui a título de referência no presente documento em sua totalidade. Essas formulações podem influenciar o estado físico, estabilidade, taxa de liberação in vivo, e taxa de depuração in vivo.
[0123]Em particular, a capacidade de formular composições com capacidade de armazenamento de longo prazo, sem requisitos de pré-mistura ou compostagem antes da aplicação, também são contemplados. Especificamente, as presentes composições permanece inesperadamente estáveis no armazenamento por períodos que incluem entre cerca de 3 meses e cerca de 3 anos, cerca de 3 meses e cerca de 2,5 anos, entre cerca de 3 meses e cerca de 2 anos, entre cerca de 3 meses e cerca de 20 meses, e alternativamente qualquer período de tempo entre cerca de 6 meses e cerca de 18 meses.
[0124]Portanto, em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)- piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de tosse crônica.
[0125]Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende maleato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]- metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro- pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante), para uso no tratamento de tosse crônica.
[0126]Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende maleato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]- metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro- pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) como forma cristalina anidra (Forma 1) para uso no tratamento de tosse crônica.
[0127]Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende maleato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]- metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro- pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante), para uso no tratamento de tosse crônica refratária.
[0128]Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)- piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de tosse crônica refratária.
[0129]Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende maleato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]- metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro- pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) como forma cristalina anidra (Forma 1) para uso no tratamento de tosse crônica refratária.
[0130]Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para administração oral que compreende [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo- hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para uso no tratamento de ILDs.
[0131] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para administração oral que compreende maleato de [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)- 6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de FPI.
[0132]Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para administração oral que compreende maleato de [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)- 6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante), para uso no tratamento de ILDs.
[0133]Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para administração oral que compreende maleato de [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)- 6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) para uso no tratamento de FPI.
[0134]Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para administração oral que compreende maleato de [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)- 6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (orvepitante) como forma cristalina anidra (Forma 1) para uso no tratamento de ILDs.
[0135]Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica para administração oral que compreende maleato de [1-(R)-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)- 6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico como forma cristalina anidra (Forma 1) para uso no tratamento de FPI.
[0136]Será entendido por aqueles versados na técnica que o composto (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de acordo com a invenção podem ser usados vantajosamente em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, com antagonistas de receptor de leucotrieno como montelucaste e zafirlucaste; bloqueadores de canal de sódio dependentes de tensão como lidocaína, GSK-2339345, benzonatato e CNV1014802; antagonista de receptor de N-metil-D- aspartato duplo (NMDA) e agonista de sigma-1 como dextrometorfano; antagonistas de receptor de NMDA como memantina; opioides como codeína e morfina; análogos de GABA, por exemplo, gabapentina e pregabalina; agonista de receptor de GABA-B como baclofeno; norepinefrina; inibidores de readmissão de seratonina/norepinefrina como amitripilina; agonistas de Nociceptina/orfanina FQ (NOP)-1 como SCH486757; antagonistas de receptor purinérgico P2X3 como AF-219 e AF-130; antagonistas de receptor de Histamina-1 como clorfeniramina, azelastina, mizolastina, loratadina e cetirizina; fármacos anticolinérgicos como edisilato de caramifeno; agentes secretolíticos/mucolíticos como ambroxol, DWJ-1340 e HOB-048; antagonistas de receptor de Vaniloide-1 (TRPV-1) como PAC-14028, VR-611 e XEND-0501; antagonistas de receptor de Vaniloide-4 (TRPV-4) como GSK2193874 e GSK2798745; agonistas de TRPM8 como mentol; análogos de homocisteína como erdosteína; corticosteroides como budesonida e fluticasona; antagonistas de receptor de TRPA1 como HC-030031 e GRC-17536; β2-Agonistas como salbutamol; antagonistas de receptor muscarínico como brometo de ipratrópio; inibidores de bomba de próton como ranitidina e omeprazol; inibidores de canal de K+ BK como teofilina; estabilizadores de mastócito como cromoglicato dissódico; inibidores de fosfodiesterase-(PDE)-4, por exemplo, apremilaste; agonista de receptor de canabinoide como CP55940 e JWH133; antagonistas de NK-1 e/ou NK-2 ou/e NK-3 ou inibidores de ser ligantes cognatos NK-A e NK-B, inibidores de SP, por exemplo, anticorpo anti-SP; aqueles de mecanismo desconhecido não caracterizado que incluem levodropropizina, clofedianol, carbetapentano (também conhecido como pentoxiverina), levocloperastina, moguisteína, AG-1321001, CCP-01/05/06/07/08, AGPPC-709 e LPCN-1087.
[0137]Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma combinação que compreende (a) [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4- Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)- piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) uma segunda substância medicamentosa e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de tosse crônica.
[0138]Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma combinação que compreende (a) [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4- Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)- piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) uma segunda substância medicamentosa e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de tosse refratária crônica.
[0139]Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma combinação do composto(I) (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma segunda substância medicamentosa que é selecionada a partir de um antagonista de receptor de leucotrieno, bloqueadores de canal de sódio dependentes de tensão, antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato duplo (NMDA) e agonistas de sigma-1, antagonistas de receptor de NMDA, opioides, análogos de GABA, agonista de receptor de GABA-B, readmissão de seratonina/norepinefrina, Nociceptina/orfanina FQ (NOP)-1, antagonistas de receptor purinérgico P2X3, antagonistas de receptor de Histamina-1, fármacos anticolinérgicos, agentes secretolíticos/mucolíticos, antagonistas de receptor de Vaniloide-1 (TRPV-1) , antagonistas de receptor de Vaniloide-4 (TRPV-4) , análogos de homocisteína, corticosteroides, antagonistas de receptor de TRPA1, β2-Agonistas; antagonistas de receptor muscarínico, inibidores de bomba de próton, inibidores de canal de K+ BK, estabilizadores de mastócito, inibidores de fosfodiesterase-(PDE)-4, agonista de receptor de canabinoide, antagonistas de NK-1 e/ou NK-2 ou/e NK-3 ou inibidores de seus ligantes cognatos NK-A e NK-B, inibidores de SP e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de tosse crônica.
[0140] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma combinação do composto(I) (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma segunda substância medicamentosa que é selecionada a partir de um antagonista de receptor de leucotrieno, bloqueadores de canal de sódio dependentes de tensão, antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato duplo (NMDA) e agonistas de sigma-1, antagonistas de receptor de NMDA, opioides, análogos de GABA, agonista de receptor de GABA-B, readmissão de seratonina/norepinefrina, Nociceptina/orfanina FQ (NOP)-1, antagonistas de receptor purinérgico P2X3, antagonistas de receptor de Histamina-1, fármacos anticolinérgicos, agentes secretolíticos/mucolíticos, antagonistas de receptor de Vaniloide-1 (TRPV-1) , antagonistas de receptor de Vaniloide-4 (TRPV-4) , análogos de homocisteína, corticosteroides, antagonistas de receptor de TRPA1, β2-Agonistas; antagonistas de receptor muscarínico, inibidores de bomba de próton, inibidores de canal de K+ BK, estabilizadores de mastócito, inibidores de fosfodiesterase-(PDE)-4, agonista de receptor de canabinoide, antagonistas de NK-1 e/ou NK-2 ou/e NK-3 ou inibidores de seus ligantes cognatos NK-A e NK-B, inibidores de SP e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de tosse refratária crônica.
[0141]Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma combinação do composto(I) (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma segunda substância medicamentosa que é selecionada a partir de antagonistas de receptor purinérgico P2X3 como AF-219 ou AF-130 ou estabilizadores de mastócito como cromoglicato dissódico ou análogos de GABA como gabapentina ou pregabalina ou opioides como codeína e morfina, e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de tosse refratária crônica ou tosse refratária crônica.
[0142]AF-219 corresponde ao composto 5-(2,4-diamino-pirimidin-5-iloxi)-4- isopropil-2-metoxi-benzenossulfonamida.
[0143]Em uma modalidade o sal de maleato de orvepitante é utilizado em uma combinação com uma segunda substância medicamentosa conforme descrito acima.
[0144]Em uma modalidade adicional, o maleato de orvepitante Forma 1 é utilizado em uma combinação com uma segunda substância medicamentosa conforme descrito acima.
[0145]Será entendido por aqueles indivíduos versados na técnica que o composto (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos quando usados no tratamento de ILDs, podem ser usados vantajosamente em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo com: pirfenidona, um anti-inflamatório de espectro amplo e anti-fibrótico de mecanismo desconhecido; além disso, pirfenidona substituída por deutério; compostos como inibidores dos receptores de quinase, receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), receptor de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR) e receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) como nintedanibe: PBI-4050, um anti-fibrótico de mecanismo desconhecido; antagonistas de ácido lisofosfatídico (LPA)-1 como AM095, AM152, AM966, Ki16425, SAR100842, BMS-986020 e UD-009; agonistas de receptor de LPA-2 como sal de sódio de carbamato de (R)-1-feniletil-5-(4-bifenil-4- ácido cyclopropanecarboxílico)-3-metilisoxazol-4-ila; antagonistas de LPA-2 como H2L5186303; inibidores de Nadph oxidase (NOX)-4 como GLX351322 e 2-(2- clorofenil)-4-[3-(dimetilamino)fenil]-5-metil-1H-pirazolo[4,3-C]piridina-3,6(2H,5H)- diona; inibidores de NOX-1,4 como GKT831; inibidores de quinase amino-terminal c- Jun (JNK) como tanzisertibe (CC-930) e CC-90001; compostos de mecanismo desconhecido como sal de sódio de ácido 3-pentilbenzenacético; antagonistas de receptor de endotelina seletiva do tipo A como ambrisentan; quelantes de cobre como tetratiomolibdato; anticorpos de anti-receptor IL-4 (que, portanto, alvejam IL-4 e IL- 13) como dupilumabe; anticorpos anti-IL-4/IL-13 biespecíficos como SAR156597; antagonistas de receptor de endotelina dupla como bosentan, macitentan, tezosentan, macitentan; anticorpos anti-ligante 2 de quimiocina CC (CCL2) como carlumabe (CNTO 888); anticorpos anti-IL-13 como QAX576I, lebricizumabe e tralocinumabe; anticorpos anti-L13 ligados a uma forma mutada de exotoxina A de pseudomonas como cintredecina besudotox; anticorpos anti-fator de crescimento de transformação- beta (TGFβ) como fresolimumabe (GC1008): anticorpos monoclonais anti-fator de crescimento de tecido conectivo como FG-3019; anticorpos anti-integrina αvβ6 como 264RAD e STX-100; antagonistas de integrina αvβ6 como GSK 3008348: anticorpos anti-lisil similar a oxidase 2 (LOXL2) como simtuzumabe; anticorpos anti-quimiciona (motivo C-C) CCL-24 (também conhecida como fator inibidor progenitor de mieloide 2 (MPIF-2) ou proteína quimiotática de eosinofilo 2 (eotaxin-2)) como CM-101; soluções orais de Colágeno do tipo V bovino purificadas como IW00; pentraxin-2 recombinante humana (também conhecido como soro amiloide P) como PRM-151; agonistas de NK- 1 como [Sar9,Met(O2)11]-Substância P (NAS911B); um derivado de porfirina tetra- substituído que contém manganês (III); antagonistas do receptor de leucotrieno (LT) combinados com fosfodiesterases (PDE)-3,4; inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) como tipelucaste (MN-001); pan-agonistas de receptor ativado por proliferador como ácido 1-(6-Benzotiazolilsulfonil)-5-cloro-1H-indol-2-butanoico; receptor do tipo 2 de angiotensina II (agonistas de receptor de AT]-2 como sal de sódio de 3-[4-(1H- imidazol-1-ilmetil)fenil]-5-(2-metilpropil)tiofeno-2-[(N-butiloxilcarbamato)-sulfonamida] e o composto 21; antagonistas de receptor de AT-2 como PD-123319; antagonistas de receptor de AT-1 como olmesartan medoxomil; inibidores de PDE-5 como sildenafil, tadalafil e vardenafil; inibidores de tirosina quinase BCR-ABL como bafetinib (INNO-406), bosutinib (SKI-606), dasatinib (BMS-345825), imatinib, nilotinib (AMN107) e ponatinib (AP24534); análogos de prostaciclina sintética como iloproste e cisaproste; agentes anti-plaqueta como treprostinila; dismutase superóxido lecitinizad; agonistas de adrenoceptor beta-2 como albuterol e salbutamol; derivados de manose-6-fosfato como PXS-25; inibidores de galectina-3 como TD139; combinações de pentoxifilina e vitamina E como PTL-202; inibidores de MAPKAP Quinase 2 (MK2) como MMI-0100; inibidores de trajetória hedgehog como vismodegib; pró-fármacos de cisteína e precursores de glutationa como N- acetilcisteína; inibidores de leucotrieno A4 hidrolase (LTA4H) como acebilustat (CTX- 4430); inibidores de bomba de próton como omeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol, pantoprazol e esomeprazol; estabilizadores de mastócito (cromoglicato dissódico) como PA101; inibidores de autotaxina como GLPG1690; trombomodulina solúvel humana recombinante como ART-123; inibidores de P2X3 como AF-219 e AF- 130; inibidores de ROCK-2 como KD-025; anticorpos anti-TNF como etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol e golimumab; inibidores de PI3Kinase/ mTOR como omipalisib (GSK2126458); modificadores de hemoglobina como GBT440; terapias de célula-tronco mesenquimal como Refacell-FPI; metaloporfirinas como AEOL-10150; inibidores de fator de complemento C3 como APL-1 e inibidores de triptofan hidroxilase 1 (TPH1) como KAR-5585.
[0146]Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma combinação que compreende (a) [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4- Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)- piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) uma segunda substância medicamentosa e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de ILDs.
[0147]Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma combinação que compreende (a) [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida ácido 2-(R)-(4- Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)- piperidina-1-carboxílico (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) uma segunda substância medicamentosa e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de FPI.
[0148]Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma combinação do composto (I) (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma segunda substância medicamentosa que é selecionada a partir de pirfenidona ou nintedanibe e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de ILDs.
[0149]Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma combinação do composto (I) (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com uma segunda substância medicamentosa que é selecionada a partir de pirfenidona ou nintedanibe e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de FPI.
[0150]Em uma modalidade o sal de maleato de orvepitante é utilizado em uma combinação com uma segunda substância medicamentosa conforme descrito acima.
[0151]Em uma modalidade adicional, o maleato de orvepitante Forma 1 é utilizado em uma combinação com uma segunda substância medicamentosa conforme descrito acima.
[0152]Os seguintes exemplos ilustram a invenção sem limitar o escopo da mesma.
[0153]O maleato de orvepitante Forma 1 foi avaliado em um estudo piloto aberto para determinar a eficácia da múltipla dosagem em pacientes de gênero masculino ou feminino com um diagnóstico de tosse refratária crônica por mais de 3 meses. O estudo foi um estudo de braço único (30 mg de maleato de orvepitante Forma 1 uma vez por dia) de 4 semanas com um acompanhamento de 4 semanas. Houve cinco visitas clínicas agendadas; visita de Triagem, visita de Linha basal, visita de Semana 1, visita de Semana 4 (período de fim do tratamento) e uma visita de Acompanhamento da Semana 8.
[0154]Os seguintes instrumentos foram usados para avaliar a eficácia: • Os indivíduos foram equipados com um monitor de tosse ambulatorial (ACM) para gravar a frequência de tosse objetiva ao longo de 24 horas na Triagem, Semanas 1, 4 e 8 • Um questionário de Qualidade de Vida específico para tosse (CQLQ): Pediu- se aos indivíduos para completarem esse questionário na Triagem, Semanas 1, 4 e 8 • A classificação global de mudança para Escala de Frequência & Gravidade: Pediu-se aos indivíduos para completarem essa escala nas Semanas 1, 4 e 8 •VAS de Gravidade de Tosse: Foi dado aos indivíduos diários para gravar diariamente pontuações de VAS de Gravidade de Tosse
[0155]13 indivíduos foram inscritos no estudo e fornecidos dados sobre frequência de tosse, QOL de tosse, Classificação Global de Mudança para Frequência e Gravidade da tosse, e VAS de gravidade de tosse, mas um dos 13 indivíduos tinha dados faltando sobre a frequência de tosse (dia e noite) na semana 4.
[0156]O co-resultado primário foi uma mudança na frequência de tosse no dia objetiva no fim do período de tratamento na Semana 4 em comparação à Linha Basal.
[0157]Aprimoramentos estatisticamente significativos foram vistos em ambas as medidas objetivas e subjetivas de frequência e gravidade de tosse nesse estudo piloto bem como nas avaliações de Taxa de Mudança e Qualidade de Vida de Tosse assessments.
[0158]Conforme ilustrado nas Figuras 1 e 2, uma redução significativa (mudança média de -18,9 tosses/h (-26%) em relação à Linha Basal), conforme derivado de um modelo de regressão binomial negativo, foi observado para oco- resultado primário de mudança na frequência de tosse objetiva no dia na Semana 4 em comparação à Linha Basal (p<0,001).
[0159]Frequência de Tosse Objetiva A no Dia: Conforme fornecido nas Figuras 1 e 2 houve uma redução significativa na frequência de tosse objetiva no dia na Semana 1 (mudança média de -27,0 tosses/h (-38%) em relação à Linha Basal) e Semana 8 (mudança média de -20,4 tosses/h (-28%) em relação à Linha Basal) (p=0,001 e p=0,02 respectivamente), mas nenhuma mudança significativa na frequência de tosse objetiva no dia na Semana 8 em comparação à Semana 4 (p=0,86).
[0160]Frequência de Tosse Objetiva A à Noite: Houve uma redução significativa (mudança média de -3,1 tosses/h (-66%) em relação à Linha Basal) em frequência de tosse objetiva noturna na Semana 8 em comparação à Linha Basal (p=0,017), não houve, entretanto, redução significativa na frequência de tosse objetiva noturna média nas Semanas 1 e 4 em comparação à Linha Basal, ou entre as Semanas 4 e 8 (p=0,19, p=0,65, p=0,10 respectivamente).
[0161]Qualidade de Vida de Tosse: Os resultados da CQLQ mostraram uma redução significativa na pontuação Geral nas Semanas 1, 4 e 8 em comparação à Linha Basal (mudanças médias de -4,0, -4,4 e -3,4; p<0,001, p=0,005 e p=0,033, respectivamente) e nenhuma diferença significativa na pontuação Geral entre as Semanas 4 e 8 (p=0,52). Mudanças significativas em relação à Linha Basal foram vistas na maioria dos domínios na Semana 1 ou Semana 4, com mudanças significativas em relação à Linha Basal vistas nas Semanas 1, 4 e 8 para ambos os domínios Psicossocial e Físico Extremo. Nenhuma mudança significativa foi vista para o domínio Emocional. Não houve mudanças significativas observadas da Semana 4 para a Semana 8 para qualquer um dos domínios.
[0162]Taxa Global de Mudança: Mais indivíduos se sentiram melhores em termos de frequência de tosse na Semana 1 (n=9) e Semana 4 (n=7) em comparação à Linha Basal, então se sentiam iguais (n=4 e n=5, respectivamente). A pontuação de aprimoramento mediano em ambas as Semanas 1 e 4 foi 3 (de algum modo melhor). Nenhum indivíduo se sentia pior na Semana 1 e Semana 4. Pela Semana 8, o número de indivíduos se sentindo melhor reduziu (n=3), com mais se sentindo iguais (n=7) e alguns se sentindo piores (n=3). A significância estatística foi vista quando se usa os testes de homogeneidade marginais para comparar os resultados da Semana “melhor/ igual/ pior” às Semanas 1 e 4 (p=0,02 e p=0,05 respectivamente), com menos indivíduos se sentindo melhor na Semana 8. Mais indivíduos se sentiram melhor em termos de gravidade de tosse na Semana 1 (n=8) em comparação à Linha Basal, então se sentiram iguais (n=5). A pontuação de aprimoramento mediano foi 4 (moderadamente melhor) na Semana 1, e 3 (de algum modo melhor) na Semana 4. Nenhum indivíduo se sentiu pior na Semana 1 ou Semana 4. Pela Semana 8, o número de indivíduos se sentindo melhor reduziu (n=4), com mais se sentindo iguais (n=6) e alguns se sentindo piores (n=3). A significância estatística foi vista quando se compara os resultados da Semana 8 à Semana 1 (p=0,05), com menos indivíduos se sentindo melhor na Semana 8. As análises Adhoc mostraram evidência de uma relação entre classificações objetivas e subjetivas para mudanças na tosse. Os indivíduos que classificaram sintomas de frequência de tosse e gravidade de tosse como ‘melhor’, tendiam a ter uma redução maior nas taxas de tosse por hora diurnas do que aqueles que classificaram seus sintomas como igual/pior. Não houve relação evidente com taxas de tosse por hora noturnas.
[0163]Escala Análoga Visual de Gravidade de Tosse (VAS). Uma redução significativa em relação à Linha Basal em gravidade de tosse diurna, conforme medido pela VAS de gravidade de tosse, foi observada pela Semana 2 do estudo (mudança média de -39% em relação à Linha Basal, p=0,002) e continuou até a Semana 6 de estudo (mudança média de -14% em relação à Linha Basal, p=0,001). Do mesmo modo, houve uma redução significativa em relação à Linha Basal na gravidade de tosse noturna pela Semana 1 do estudo (mudança média de -14% em relação à Linha Basal, p=0,01) que permaneceu até a Semana 6 do estudo (mudança média de -18% em relação à Linha Basal, p=0,017).
[0164]O maleato de orvepitante Forma 1 é avaliado em um estudo controlado com placebo, duplamente cego e randomizado em pacientes com tosse associada a FPI; falta de ar é avaliada.
[0165]O estudo é um teste de dois braços com 30 mg de maleato de orvepitante Forma 1 e placebo administrado uma vez por dia por 2 semanas com um acompanhamento de 2 semanas. Existem 25 indivíduos em cada braço. Existem 4 visitas clínicas agendadas; visita de Triagem, visita de Linha Basal, visita de Semana 2 (fim do período de tratamento) e uma visita de Acompanhamento da Semana 4.
[0166]Os seguintes instrumentos são usados para avaliar eficácia: • Os indivíduos são equipados com um monitor de tosse ambulatorial (ACM) para gravar a frequência de tosse objetiva ao longo de 24 horas na Triagem (valor de Linha Basal) e Semana 2 • Questionário de Qualidade de Vida específico para Tosse: Pediu-se aos indivíduos para completarem esse questionário na triagem, Linha Basal, Semanas 2 e 4 • A classificação global de mudança para Escala de Frequência & Gravidade: Pediu-se aos sujeitos para completarem essa escala nas Semanas 2 e 4 • VAS de Gravidade de Tosse: Foi dado aos indivíduos diários para gravar diariamente pontuações de Vas de Gravidade de Tosse •Escalas de falta de ar. Questionário de Falta de Ar da Universidade de San Diego e Escala de Borg CR10. Pediu-se aos indivíduos para completarem esse questionário na triagem, Linha Basal, Semanas 2 e 4
[0167]O co-resultado primário é uma mudança na frequência de tosse no dia objetiva no fim do período de tratamento na Semana 2 em comparação à Linha Basal.
[0168]O maleato de orvepitante Forma 1 é avaliado em um estudo controlado com placebo, duplamente cego e randomizado com pacientes com tosse crônica devido a tumores pulmonares.
[0169]O estudo é um teste de dois braços com 30 mg de maleato de orvepitante Forma 1 e placebo administrado uma vez por dia por 2 semanas com um acompanhamento de 2 semanas. Existem 25 indivíduos em cada braço. Existem 4 visitas clínicas agendadas; visita de Triagem, visita de Linha Basal, visita de Semana 2 (fim do período de tratamento) e uma visita de Acompanhamento da Semana 4.
[0170]Os seguintes instrumentos são usados para avaliar eficácia:Os indivíduos são equipados com um monitor de tosse ambulatorial (ACM) para gravar a frequência de tosse objetiva ao longo de 24 horas na Triagem (valor de Linha Basal) e Semana 2 Tosse de Manchester em Pontuação de Escala de Câncer Pulmonar (MCLCS) - pontuação de qualidade de via para pacientes com câncer de pulmão: Pediu-se aos indivíduos para completarem esse questionário na triagem, Linha Basal, Semanas 2 e 4 A classificação global de mudança para Escala de Frequência & Gravidade: Pediu-se aos sujeitos para completarem essa escala nas Semanas 2 e 4 VAS de Gravidade de Tosse: Foi dado aos indivíduos diários para gravar diariamente pontuações de Vas de Gravidade de Tosse Escalas de falta de ar. Questionário de Falta de Ar da Universidade de San Diego e Escala de Borg CR10. Pediu-se aos indivíduos para completarem esse questionário na triagem, Linha Basal, Semanas 2 e 4
[0171]O co-resultado primário é uma mudança na frequência de tosse no dia objetiva no fim do período de tratamento na Semana 2 em comparação à Linha Basal.
[0172]O uso do composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como um agente anti-FPI pode ser avaliado em um ou mais dos ensaios in-vitro conforme descrito abaixo. As linhagens celulares humanas adequadas juntamente com células de pulmão primárias humanas de doadores normais e com FPI podem ser utilizadas nesses ensaios.
[0173]O efeito do composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para inibir a ativação pela Substância P das células epiteliais de pulmão que respondem liberando-se ‘alarminas’ e fatores de crescimento como TGF-β é testado. Essas alarminas que incluem Proteína de Choque Térmico 60 (HSP- 60), proteína de caixa-1 de grupo de alta mobilidade (HMGB1) e interleucina (IL)-1α, são “sinais de perigo” molecular inflamatório liberados por células epiteliais danificadas que podem contribuir para a resposta imunológica inata ativando-se células imunológicas e outros tipos de célula para liberar mediadores de ativação de fibroblasto que podem incluir fatores de crescimento. As alarminas e fatores de crescimento liberados pelas células epiteliais também podem ter um efeito estimulador direto sobre fibroblastos. Os fibroblastos estimulados respondem migrando-se e proliferando-se bem como diferenciando-se para miofibroblastos, e sobreexpressando-se proteínas de matriz fibrótica e induzindo-se expressão adicional de citocinas profibróticas e fatores de crescimento como fator de crescimento de tecido conectivo (CTGF), resultando em deposição de matriz extracelular e fibrose progressiva.
[0174]As linhagens celulares epiteliais humanas usadas incluem BEAS-2B, H358, HPL1D, VA10, 16HBE14o e A549, ou células epiteliais normais de pulmão primárias humanas ou células epiteliais de pulmão primárias humanas de doadores com FPI. A quantidade aperfeiçoada de alarminas e fatores de crescimento produzidos pela Substância P induziu a ativação de células epiteliais humanas, e sua inibição pela coadministração do composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são medidos com o uso, por exemplo, de métodos de perfilagem de mRNA ou ensaio imunosorvente ligado a enzima (ELISA).
[0175]O efeito do composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para inibir a ativação pela Substância P de macrófagos de pulmão humanos que respondem liberando-se mediadores inflamatórios e profibróticos é testado.
[0176]As linhagens celulares de macrófago humano incluem células U937, células de macrófago de pulmão normal primárias humanas ou células de macrófago de pulmão primárias humanas de doadores com FPI. A quantidade aperfeiçoada de mediadores inflamatórios como CCL-17, CCL-18, CCL-22, IL-6, IL-10 e o fator de crescimento TGF-β, produzido por células de macrófago de pulmão humano ativadas por Substância P, e sua inibição pela coadministração do composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são medidos com o uso de, por exemplo, métodos de perfilagem de mRNA ou ensaio ELISA.
[0177]O efeito do composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para inibir a ativação pela Substância P de mastócitos de pulmão humano que respondem liberando-se um arranjo de mediadores profibróticos como triptase, quimase, TGF-β, IL-13, CCL2, CCL5, IL-4, PDGF e FGF, são testados.
[0178]As linhagens celulares de mastócitos usadas incluem as células HMC- 1, LAD2 e LUVA, mastócitos normais de pulmão primários humanos ou mastócitos de pulmão primários humanos de doadores com FPI. A quantidade aperfeiçoada de qualquer um ou mais dos mediadores profibróticos triptase, quimase, TGF-β, IL-13, CCL2, CCL5, IL-4, PDGF e FGF produzidos por mastócitos de pulmão humano ativados pela Substância P, e sua inibição pela coadministração do composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são medidos com o uso de, por exemplo, métodos de perfilagem de mRNA ou ensaio ELISA.
[0179]O efeito do composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para inibir a ativação de célula T, polarização e sobrevivência, que é necessária para respostas imunológicas celulares adaptativas e inatas em FPI, e são promovidas pela Substância P são testados.
[0180]As linhagens de célula T humana podem ser usadas ou células T isoladas de pulmão primárias humanas ou células T isoladas de pulmão primárias humanas de doadores com FPI. A quantidade aperfeiçoada de qualquer um ou mais das moléculas de efetor IFN-g, IFN-Y, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IL- 17, IL-23 e TNF-a produzidas por células T humanas ativadas pela Substância P, e sua inibição pela coadministração do composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são medidos com o uso de, por exemplo, métodos de perfilagem de mRNA ou ensaio ELISA.
[0181]O efeito do composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para inibir a ativação pela Substância P da proliferação, migração e diferenciação para miofibroblastos de fibroblasto de pulmão humano é testada.
[0182]As linhagens celulares de fibroblasto de pulmão humano usadas incluem WI38, MRC5, HFL1, HDF e IMR90, ou fibroblastos normais de pulmão primário humano ou fibroblastos de pulmão primário humano de doadores com FPI.
[0183]A proliferação de fibroblasto de pulmão humano induzida pela Substância P e sua inibição pela coadministração de composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos pode ser testada por várias técnicas que incluem medir a quantidade de timidina ou 5-bromo-2'-deoxiuridina (BrdU) incorporada na replicação de DNA de fibroblastos proliferativos. Alternativamente, a atividade metabólica dos fibroblastos de pulmão humano pode ser usada como uma medida de proliferação celular. Esses ensaios envolvem o uso de saios de tetrazólio ou compostos de Alamar Blue que se torna reduzidos no ambiente de células metabolicamente ativas, formando um corante de formazano que subsequentemente muda a cor do meio, que é medido espectrofotometricamente.
[0184]A migração de fibroblasto de pulmão humano é testada em um sistema de câmara de Boyden. As porções superior e inferior da câmara são separadas por um filtro poroso; com os fibroblastos de pulmão humano colocados na câmara superior enquanto um quimiotratante como fibronectina é colocado na câmara inferior. A migração é avaliada após a incubação contando-se o número de células no filtro com o uso de um microscópio óptico ou contador celular. A capacidade do composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de inibir a quimiotaxia promovida pela Substância P pelos fibroblastos de pulmão humano é determinada.
[0185]A diferenciação de fibroblastos de pulmão humano em miofibroblastos é testada pela incubação de fibroblastos de pulmão humano com TGF-β ou/ e Substância P ou coadministração de TGF-β e Substância P, e testar pela expressão do marcador de miofibroblasto alfa-actina de músculo liso (α-SMA) com o uso de métodos de perfilagem de mRNA ou ELISA ou imageamento fluorescente, por exemplo. A capacidade do composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para inibir TGF-β ou/ e Substância P ou TGF-β e Substância P coadministradas promoveu a transição de fibroblasto de pulmão humano em miofibroblastos é determinada.
[0186]O efeito do composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para inibir a deposição de matriz extracelular (ECM) induzida por Substância P é testado.
[0187]As linhagens celulares de fibroblasto de pulmão humano usadas incluem MRC5, ou miofibroblastos normais de pulmão primário humano ou miofibroblastos de pulmão primário humano de doadores com FPI são usados. A expressão de proteína ou/e mRNA por fibroblastos de pulmão humano ou/ e miofibroblastos de pulmão humano de um ou mais constituintes de ECM como as proteínas fibrosas colágeno, elastina, fibronectina ou laminina, que são induzidas pela Substância P e inibidas pelas coadministração do composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, é medida por uma faixa de técnicas de perfilagem de mRNA ou ensaio ELISA, respectivamente.
[0188]O efeito do composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos na inibição de angiogênese por células endoteliais que é promovida pela Substância P é testado.
[0189]As linhagens celulares endoteliais de pulmão humano usadas incluem PCS-100-022, ou células endoteliais normais de pulmão primário humano ou células endoteliais de pulmão primário humano de doadores com FPI são usadas. A angiogênese de células endoteliais de pulmão humano cultivadas estimulada pela Substância P e inibida pela coadministração do composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, pode ser avaliada com o uso de um ensaio de formação de tubo de célula endotelial de matrigel.
[0190]A co-cultura de duas ou mais combinações diferentes do pulmão humano: células epiteliais, fibroblastos, miofibroblastos, macrófagos, mastócitos e células endoteliais são usados. Essas células epiteliais de pulmão humano com fibroblastos de pulmão humano; ou mastócitos de pulmão humano com fibroblastos de pulmão humano; ou macrófagos de pulmão humanos com fibroblastos de pulmão humano; etc. As combinações de duas ou mais dessas células de pulmão humano são construídas em modelos tridimensionais com o uso de armações. O efeito da Substância P nesses sistemas co-cultivados é explorado com o uso dos formatos de ensaio descritos acima como ativação de célula epitelial de pulmão, respostas inflamatórias por células imunológicas como macrófagos e mastócitos, proliferação, migração e diferenciação de fibroblasto em miofibroblastos, deposição de ECM e promoção de angiogênese. A capacidade do composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para inibir essas atividades prejudiciais promovidas pela Substância P pode ser determinada.
[0191]A eficácia do composto da fórmula(I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como monoterapia ou como uma adição a um tratamento de FPI de padrão de assistência que os pacientes são administrados de modo estável por pelo menos 3 meses como pifenidona ou nintedanib, são avaliadas em um estudo de 52 semanas, controlado com placebo, duplamente cego e randomizado em pacientes que têm um diagnóstico de FPI e que têm uma porcentagem de capacidade vital forçada (FVC) do valor previsto de >50% e < 100% na triagem.
[0192]O co-resultado primário para eficácia é avaliado como a mudança em relação à Linha Basal para a Semana 52 na taxa anual de declínio em porcentagem prevista de FVC. Os co-resultados secundários incluem mudança em relação à Linha Basal para Semana 52 em: •Sobrevivência Isenta de Progressão (PFS) • Pontuação de fibrose pulmonar pela tomografia computadorizada do tórax de alta resolução; • função pulmonar conforme medida por FVC • Taxa de mudança anualizada em FVC • Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono • Pontuações de qualidade de vida relacionadas à saúde • Teste de caminhada de seis minutos • Tempo da randomização para primeiro evento de uma exacerbação de FPI aguda.
[0193]O maleato de orvepitante Forma 1 será normalmente, mas não necessariamente, formulado em composições farmacêuticas antes da administração a um paciente. Em um aspecto, a invenção é direcionada a composições farmacêuticas que compreendem maleato de orvepitante Forma 1.
[0194]Os comprimidos de maleato de orvepitante Forma 1 foram formulados como comprimidos redondos revestidos com filme brancos a esbranquiçados que contêm 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg e 60 mg de orvepitante, os quais fornecem uma liberação imediata do ingrediente ativo para administração oral.
[0195]A lista de excipientes e composição quantitativa dos comprimidos são relatados nas Tabelas 1 a 3 abaixo. Tabela 1 Composição dos Comprimidos de Maleato de Orvepitante Forma 1 1. Correspondente a 10,0 mg como orvepitante 2. Correspondente a 30,0 mg como orvepitante 3. Correspondente a 50,0 mg como orvepitante 4. Correspondente a 60,0 mg como orvepitante 5. Removido durante processamento. Não aparece no produto final. Tabela 2. Maleato de orvepitante Forma 1 30% p/p de granulato
*correspondente a 25,32% p/p como base livre Tabela 3. Composição dos Comprimidos de Maleato de Orvepitante Forma 1 1 .A quantidade real de maleato de orvepitante Forma 1 pode ser ajustada com base na pureza da substância medicamentosa inserida. 2 .Correspondente a 10,0 mg como orvepitante 3 . Correspondente a 20,0 mg como orvepitante 4 .Correspondente a 30,0 mg como orvepitante 5 .Origem vegetal. 6.Removido durante processamento. Não aparece no produto final. 7.O peso do revestimento de filme aplicado por comprimido pode variar dependendo da eficácia do processo, mas é tipicamente 3% p/p de peso de núcleo de comprimido.
[0196]Os comprimidos de maleato de orvepitante, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 50 mg e 60 mg foram fabricados com o uso de processos de granulação úmida, mesclagem seca, compressão de comprimido e revestimento de filme.
[0197]O maleato de orvepitante como substância medicamentosa, monohidrato de lactose, hipromelose, celulose microcristalina e croscarmelose sódica foram crivadas e misturadas secas no granulador misturador de alto cisalhamento por aproximadamente 5 minutos. A água de granulação por aspergida sobre a mescla seca de substância medicamentosa, monohidrato de lactose, hipromelose, celulose microcristalina e croscarmelose sódica. O grânulo úmido foi submetido à secagem aproximadamente a 65 °C em um secador de leito fluido por aproximadamente 45 minutos(< 2% de LOD), moído com uso de um moinho cônico (abertura do crivo 813 μm) e mesclado em um mesclador de pós e grânulos com monohidrato de lactose, celulose microcristalina e croscarmelose sódica por aproximadamente 20 minutos. O estearato de magnésio foi adicionado para lubrificação no mesclador de pós e grânulos e a mistura foi mesclada por aproximadamente 3 minutos.
[0198]A mescla foi comprimida com o uso de uma máquina de compressão de comprimido giratória adequada para obter comprimidos não revestidos. Opadry® White OY-S-28876 foi carregado no interior de um vaso de mistura com água purificada e o suspensão de revestimento de filme preparada com agitação. Os comprimidos foram revestidos por filme em um revestidor de recipiente (pan coater) adequado (ganho de peso de aproximadamente 3%).
[0199]A descrição acima revela completamente a invenção, incluindo modalidades preferenciais da mesma. As modificações e aprimoramentos das modalidades especificamente reveladas no presente documento estão abrangidas no escopo das seguintes reivindicações. Sem elaboração adicional, acredita-se que um indivíduo versado na técnica pode, com o uso da descrição precedente, utilizar a presente invenção em toda sua extensão. Portanto, os exemplos no presente documento devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não uma limitação do escopo da presente invenção de qualquer modo.
Claims (21)
1. Uso de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro- pirrolo[1,2-α]-pirazin-2-il)-piperidina-1 -carboxílico [1 -(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)- etil]-metilamida (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar tosse crônica.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a tosse crônica é tosse refratária crônica.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a tosse crônica é devido a ou está associada com sarcoidose, enfisema ou fibrose pulmonar idiopática (FPI).
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a tosse crônica é devido a ou está associada com asma, bronquite crônica, gotejamento pós-nasal crônico, bronquite eosinofílica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a tosse crônica é devido a ou está associada com infecções crônicas tal como bronquioectasia, tuberculose ou fibrose cística.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a tosse crônica é devido a ou está associada com tumores pulmonares tal como carcinoma broncogênico, carcinoma de célula alveolar, tumores benignos de vias respiratórias ou tumores mediastínicos.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a tosse crônica é devido a ou está associada com doença cardiovascular tal como falha ventricular esquerda, infarto pulmonar ou aneurisma aórtico.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a tosse crônica é devido a ou está associada com esofagite de refluxo, aspiração recorrente, suturas endobronquais, síndrome de gotejamento pós-nasal ou rinossinusite.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do overpitante é maleato.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o maleato de overpitante é maleato de overpitante de Forma 1.
11. Uso de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro- pirrolo[1,2-α]-pirazin-2-il)-piperidina-1 -carboxílico [1 -(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)- etil]-metilamida (orvepitante) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais agentes terapêuticos selecionados dentre antagonistas do receptor purigérgico P2X3, antagonistas do receptor muscarínico ou agonistas do adrenoceptor beta-2, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar tosse crônica.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a tosse crônica é tosse refratária crônica.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que os antagonistas do receptor purigérgico P2X3 são 5-(2,4-diamino- pirimidina-5-iloxi)-4-isopropil-2-metoxi-5 benzenosulfonamida (AF-219) ou AF-130.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista do adrenoceptor beta-2 é salbutamol.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o antagonista do receptor muscarínico é brometo de ipratrópio.
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do overpitante é maleato.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o maleato de overpitante é a Forma 1 anidra cristalina.
18. Uso de uma composição farmacêutica que compreende ácido 2-(R)-(4- Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-α]-pirazin-2-il)- piperidina-1-carboxílico [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida (orvepitante) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar tosse crônica.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a tosse crônica é tosse refratária crônica.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do overpitante é maleato.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o maleato de overpitante é a Forma 1 cristalina anidra.
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