KR20230018485A - 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료에 사용하기 위한 뉴로키닌 (nk)-1 수용체 길항제 - Google Patents

폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료에 사용하기 위한 뉴로키닌 (nk)-1 수용체 길항제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료로서 뉴로키닌-1 수용체 길항제의 신규 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 폐에 대한 기계적 손상이 기계적 환기에 의해 또는 기침을 하는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발되는 경우이다. 본 발명은 추가로 뉴로키닌-1 수용체 길항제 약물을 포함하는 제약 조성물 및 이러한 사용을 위한 조합물에 관한 것이다.

Description

폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료에 사용하기 위한 뉴로키닌 (NK)-1 수용체 길항제
본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료로서 뉴로키닌-1 수용체 길항제의 신규 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 폐에 대한 기계적 손상이 기계적 환기에 의해 또는 기침을 하는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발되는 경우이다. 본 발명은 추가로 뉴로키닌-1 수용체 길항제 약물을 포함하는 제약 조성물 및 이러한 사용을 위한 조합물에 관한 것이다.
기침 행동은 호흡 단독보다 훨씬 더 큰 압력 변화를 유발하고, 따라서 폐에서 견인력을 유의하게 증폭시킬 수 있다. 폐 섬유증을 갖는 환자의 섬유화 폐는 정상 폐와 비교하여 3 내지 5배 더 강직되어 있고, 결과적으로 확장에 대한 제한된 물리적 내성을 가지며, 따라서 기침으로부터의 기계적 손상에 특히 감수성일 수 있다. 폐 섬유증 상태를 갖는 환자에서의 기침은 압력 손상 (기압외상), 폐 과다팽만 (부피외상), 폐포 및/또는 소기도 내 상피 세포에 대한 전단 스트레스 (허탈외상)뿐만 아니라 기계적 폐 손상에 대한 유해유발 염증 반응에 의해 유발되는 추가의 폐 및 폐외 기관 손상 (생체외상)을 유발할 수 있다. 기계적 환기에 의한 치료로 인한 폐 손상도 또한 기압외상, 부피외상, 허탈외상을 유발할 수 있으며, 결과적인 생체외상은 인공호흡기-유발 폐 손상 (VILI)으로 이어질 수 있다.
폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진될 수 있는 폐 섬유증 상태는 종종 점진적으로 악화되고, 폐 이식을 필요로 할 수 있으며, 매우 종종 치명적인 심각한 질병이다. 이러한 실질적 수준의 이환율 및 사망률과 연관된 이들 쇠약 상태의 발생 및 진행에 대한 폐에 대한 기계적 손상의 기여를 다루기 위한 이용가능한 요법은 존재하지 않는다.
따라서, 본 발명의 목적은 대상체에서 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 발병 및 진행과 연관된 병리생리학적 과정을 치료하기 위한 조성물 및 그의 사용 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 해결책은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료로서 뉴로키닌 (NK)-1 수용체 길항제의 사용이다.
특히, NK-1 수용체 길항제는 기침을 하는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자의 하위세트에서 효과적인 항섬유화 치료일 수 있는 것으로 확인되었다.
또한, NK-1 수용체 길항제는 기계적 인공호흡기 유발 폐 섬유증 상태에 대한 효과적인 치료일 수 있는 것으로 확인되었다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 NK-1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
그의 추가 측면에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 NK-1 수용체 길항제를 제공한다.
그의 추가 측면에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 NK-1 수용체 길항제의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 NK-1 수용체 길항제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 포함한다.
그의 추가 측면에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 데 사용하기 위한, NK-1 수용체 길항제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
그의 추가 측면에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, NK-1 수용체 길항제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 NK-1 수용체 길항제를 1종 이상의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
그의 추가 측면에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 데 사용하기 위한, 1종 이상의 치료제 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합된 NK-1 수용체 길항제를 제공한다.
그의 추가 측면에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 1종 이상의 치료제 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합된 NK-1 수용체 길항제의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 대상체는 기침을 하는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자가 포함된 환자, 또는 기계적 환기의 결과로서 그의 폐 섬유증이 악화된 폐 섬유증 상태를 갖는 환자, 또는 기계적 환기의 결과로서 폐 섬유증 상태가 발생한 급성 호흡 부전을 갖는 환자의 하위세트에 속하고; 여기서 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 NK-1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 대상체는 기침을 하는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자, 또는 기계적 환기의 결과로서 그의 폐 섬유증이 악화된 폐 섬유증 상태를 갖는 환자, 또는 기계적 환기의 결과로서 폐 섬유증 상태가 발생한 급성 호흡 부전을 갖는 환자의 하위세트에 속하고, 여기서 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 NK-1 수용체 길항제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 기침을 하는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자의 폐에 대한 기계적 손상 후 또는 폐 섬유증 상태 또는 급성 호흡 부전을 갖는 환자에서 기계적 환기의 결과로서의 염증유발 및 섬유화유발 매개자의 방출과 연관된 증상의 호전을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면에 따르면, 기침을 하는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자의 폐에 대한 기계적 손상 후 또는 폐 섬유증 상태 또는 급성 호흡 부전을 갖는 환자에서 기계적 환기의 결과로서의 이러한 염증유발 및 섬유화유발 매개자의 방출을 감소시키는 방법이 제공되며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 NK-1 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 피크 흡기압 및 탄력성의 생리학적 데이터를 보여준다.
도 2는 폐 호중구, 백혈구 (WBC) 및 폐 Ly6C 높은 염증 [Ly6Chi] 단핵구, 및 폐포 대식세포 및 유형 1 및 2 폐포 상피 세포 (AEC) 둘 다 상에서의 세포간 부착 분자-1 (ICAM-1)의 표면 발현의 유동 세포측정 분석을 보여준다.
도 3은 기관지폐포 세척액 (BAL) 바이오마커를 보여준다. BAL 총 단백질 농도, 염증유발 (단핵구 화학유인물질 단백질-1 [MCP-1], 인터류킨-6 [IL-6]) 및 섬유화유발 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 매개자의 검정.
도 1-3의 데이터는 종점 분석을 위한 시간 경과 데이터 또는 바이올린 플롯 (선은 중앙값 및 상한/하한 사분위수를 나타냄)에 대한 평균±표준 편차로서 제시된다. 그래프 상의 점선은 비교를 위해 비히클-처리된, 낮은 1회 호흡량의 환기된 동물로부터의 적절한 평균/중앙값 데이터를 나타낸다.
본 개시내용의 다양한 실시양태가 본원에 기재되지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본원에 기재된 실시양태에 대한 수많은 변형 및 변화, 및 그의 변경 및 치환은 본 개시내용으로부터 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본원에 기재된 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 개시내용을 실시하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 본 개시내용의 모든 실시양태는 그러한 실시양태와 일치하는 본원에 기재된 다른 실시양태 중 어느 하나 이상과 임의로 조합될 수 있는 것으로 이해된다.
추가로, 일반적으로 설명 또는 청구범위에서의 실시양태가 하나 이상의 특색을 포함하는 것으로 언급되는 경우에, 개시내용은 또한 이러한 특색(들)으로 이루어지거나 또는 그로 본질적으로 이루어진 실시양태를 포괄하는 것으로 이해된다.
추가로, 본 개시내용은 적절한 경우에 본원에 개시된 모든 화합물/물질의 유사체, 유도체, 전구약물, 대사물, 염, 용매화물, 수화물, 클라트레이트 및 다형체를 포괄하는 것으로 이해된다. 본 개시내용의 특정 경우에 화합물/물질 또는 화합물/물질의 군과 관련하여 "유사체", "유도체", "전구약물", "대사물", "염", "용매화물", "수화물", 또는 "다형체"의 구체적 언급은 화합물/물질 또는 화합물/물질의 군이 이들 형태 중 임의의 것의 언급 없이 거론된 본 개시내용의 다른 경우에 이들 형태 중 임의의 것의 의도된 생략으로서 해석되지 않아야 한다.
본원에 인용된 모든 특허 문헌 및 모든 비-특허 문헌은, 각각의 특허 문헌 또는 비-특허 문헌이 개별적으로 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정의
본원에서 달리 정의되거나 또는 그의 사용에 의해 달리 나타내어지지지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 출원이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
명세서 및 청구범위에 사용된 양, 백분율 또는 비율, 및 다른 수치 값을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 단수 용어는 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 단수의 사용은 복수를 포함한다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하는" 등은 목적하는 약리학적, 생리학적, 피부과적 또는 미용적 효과를 수득하는 것을 지칭한다. 효과는 상태 또는 질환 또는 장애 또는 그의 유해 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/거나; 상태 또는 질환 또는 장애 및/또는 상태 또는 질환 또는 장애에 기인하는 유해 증상 또는 효과의 진행을 부분적으로 또는 완전히 정지시키는 관점에서 치료적일 수 있고/거나; 상태 또는 질환 또는 장애 및/또는 상태 또는 질환 또는 장애에 기인하는 유해 증상 또는 효과에 대한 부분적 또는 완전한 치유의 관점에서 치료적일 수 있다. 상태 또는 질환 또는 장애에 기인하는 효과는 장애의 장기 후유증 및/또는 상태 또는 질환 또는 장애에 기인하는 유해 증상 또는 효과를 포함하는 것으로 인지될 것이다. 의학적 상태의 "치료"에 대한 언급은 상태 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상 또는 합병증의 예방 (배제), 그의 발생 위험의 감소, 그의 발병의 지연, 및 그의 진행의 지연을 포함한다.
용어 "치료", "치료하는" 등은 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키고, 삶의 질을 개선시키고, 건강 관리 비용 및 활용을 감소시키는 것을 의미한다.
따라서, "치료"는, 예를 들어 포유동물, 특히 인간에서의 상태 또는 질환의 임의의 치료를 포괄하고, (a) 상태 또는 질환 또는 장애에 대한 소인은 있지만 아직 걸린 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 상태 또는 질환, 장애 또는 그의 증상이 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 상태 또는 질환, 장애 또는 그의 증상을 억제하는 것, 예컨대 그의 발생을 정지시키는 것; 및 (c) 상태 또는 질환, 장애 또는 그의 증상을 늦추는 것, 예컨대 그의 진행을 늦추는 것; 및 (d) 상태 또는 질환 또는 장애 또는 그의 증상을 경감, 완화 또는 호전시키는 것, 예컨대 예를 들어 상태 또는 질환 또는 장애 또는 그의 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원, 임상의 또는 수의사가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다.
용어 "진해"는 기침을 예방 또는 완화시키는 것을 의미한다.
용어 "기침을 하는 환자의 하위세트"는 건강한 개체보다 더 큰 기침 부담을 갖는 환자를 지칭한다.
용어 "NK-1 수용체"는 타키키닌 수용체로 불리는 G 단백질-커플링된 수용체 슈퍼패밀리의 구성원을 지칭한다. 뉴로키닌으로도 불리는 타키키닌은 뉴로키닌 (NK) 수용체로 불리는 막횡단 수용체의 군에 결합함으로써 세포내 칼슘의 방출을 매개하는 펩티드 신경전달물질의 패밀리이다. 포유동물 타키키닌 수용체는 3가지 유형: 뉴로키닌-1 (NK-1), 뉴로키닌-2 (NK-2), 및 뉴로키닌-3 (NK-3) 수용체로 이루어진다. 물질 P (SP)는 SP 수용체로도 공지된 NK-1 수용체의 동족 효능제 리간드이지만, 다른 타키키닌이 보다 낮은 친화도로 NK-1 수용체에 결합할 수 있다. 따라서, NK-1 수용체의 길항제는 타키키닌, 특히 SP에 의해 매개되는 상태의 치료에 유용하다.
용어 "제약상 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하며, 그의 의도된 용도에 효과적인 화합물 (또는 염, 전구약물, 호변이성질체, 쯔비터이온 형태 등)을 지칭한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 제공하는 데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여 시 본 발명에 따른 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 생성하는 상호작용이 회피되도록, 합했을 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론, 예를 들어 충분히 높은 순도의 제약상 허용되는 것이어야 한다.
용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우에, 치료될 의학적 상태의 발생 위험을 방지 또는 감소시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 늦추거나, 또는 그러한 상태의 1종 이상의 증상 또는 합병증을 어느 정도 완화시키기에 충분한 물질의 양을 지칭한다. 용어 "치료 유효량"은 또한 연구원, 수의사, 의사 또는 임상의가 추구하는 세포, 조직, 기관, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하기에 충분한 물질의 양을 지칭한다.
용어 "대상체"는 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 인간, 침팬지 또는 원숭이), 설치류 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니 피그, 저빌 또는 햄스터), 토끼류 (예를 들어, 토끼), 돼지류 (예를 들어, 돼지), 말류 (예를 들어, 말), 개류 (예를 들어, 개) 또는 고양이류 (예를 들어, 고양이)를 포함한 동물을 지칭한다.
용어 "대상체" 및 "환자"는, 예를 들어 포유동물 대상체, 예컨대 인간 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
폐 및 허파와 관련된 용어는 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고, 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 폐는 흉막으로 불리는 이러한 기관을 감싸는 장막의 쌍을 포함한다.
용어 흉막은 가슴막과 관련이 있음을 의미하며, 2개의 용어는 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고, 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 섬유화는 섬유증을 특징으로 하거나 또는 섬유증에 걸린 것을 의미하며, 2개의 용어는 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고, 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 폐의 섬유증, 폐 섬유증, 섬유화 폐 질환, 폐 섬유화 질환, 폐 섬유증식성 질환, 폐의 섬유증식성 질환, 섬유증식성 폐 질환, 섬유증식성 폐의 질환, 폐 반흔형성 및 폐의 반흔형성은 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고, 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
폐, 폐 조직, 폐 실질, 폐 간질, 폐 세포, 폐의 조직, 폐의 세포, 폐에 위치한 세포에 대한 용어 "기계적 손상"은 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고, 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "폐에 대한 기계적 손상"은 폐 흉막, 기도 및 호흡기계에 대한 기계적 손상을 포함한다.
용어 "폐에 대한 기계적 손상"은 염증 세포 및 다른 세포 유형의 활성화 및 염증유발 및 섬유화유발 매개자의 방출 (생체외상)을 유발하는, 기압외상 (높은 팽창 압력-매개 폐 손상), 부피외상 (과다팽만-매개 폐 손상), 및 폐포 및/또는 소기도 내 상피 세포에 대한 스트레스 (허탈외상)의 결과로서 폐의 물리적 내성을 초과함으로써 유발되는 폐에 대한 손상을 지칭한다.
용어 "폐에 대한 기계적 손상"은 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 포함한 폐 섬유증 상태로 진단된 환자에서의 기침 행동을 포함한다.
따라서, 용어 "폐에 대한 기계적 손상"은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염 환자의 하위세트에서 폐의 물리적 내성을 초과함으로써 유발되는 폐에 대한 손상을 포함한다.
용어 "폐에 대한 기계적 손상"은 기계적 환기에 의해 폐의 물리적 내성을 초과함으로써 유발되는 폐에 대한 손상을 포함한다.
용어 '폐쇄 세기관지염'은 용어 '폐쇄성 세기관지염' 및 용어 '협착성 세기관지염'과 상호교환가능하고, 본원에서 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV) 및 SARS-CoV-2를 포함한 인간 병원성 코로나바이러스를 지칭한다.
코로나바이러스 SARS-CoV 및 SARS는 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고, 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
코로나바이러스 MERS-CoV 및 MERS는 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고, 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
코로나바이러스 COVID-19, SARS-CoV-2, 및 2019-nCoV는 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고, 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 '폐쇄성 세기관지염'은 폐 이식 또는 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 또는 만성 동종이식편 거부 또는 기능장애 후에 발생하는 '폐쇄성 세기관지염 증후군'을 포함한다.
용어 "급성 호흡 부전"은 호흡기계가 그의 기체 교환 기능 중 하나 또는 둘 다, 예를 들어 혼합 정맥 혈액으로부터 이산화탄소의 산소화 및/또는 제거에 실패한 상황을 지칭한다.
용어 '인공호흡기-유발 폐 손상' 및 '환기-유발 폐 손상' (VILI) 및 '인공호흡기-연관 폐 손상' 및 '환기-연관 폐 손상' (VALI)은 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고, 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 '백혈구 세포' 및 '백혈구'는 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고, 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 '단핵구 화학유인물질 단백질-1' (MCP-1) 및 C-C 모티프 케모카인 리간드 2 (CCL-2)는 동일한 의미를 갖는 것으로 의도되고, 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값에 대한 허용되는 오차를 의미하며, 이는 부분적으로 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에 좌우된다.
특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 하나의 표준 편차 이내를 의미한다. 일부 실시양태에서, 특정한 오차 한계 (예를 들어, 데이터의 차트 또는 표에 주어진 평균 값에 대한 표준 편차)가 열거되지 않은 경우에, 용어 "약" 또는 "대략"은 열거된 값을 포괄할 범위 및 또한 유효 숫자를 고려하여 열거된 값을 반올림하거나 또는 내림함으로써 포함될 범위를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 명시된 값의 20%, 15%, 10% 또는 5% 이내를 의미한다. 용어 "약" 또는 "대략"이 일련의 2개 이상의 수치 또는 일련의 2개 이상의 수치 범위에서 제1 수치에 선행할 때마다, 용어 "약" 또는 "대략"은 그러한 일련의 수치 또는 그러한 일련의 수치 범위 내의 수치의 각각 하나에 적용된다.
용어 '폐에 대한 기계적 손상 후 염증유발 및 섬유화유발 매개자'는 폐 섬유증 상태의 발병기전에 수반되는 염증유발 및 섬유화유발 매개자의 방출을 의미한다. 염증유발 매개자, 예컨대 시토카인 및 케모카인은 폐 조직에 대한 기계적 손상 부위에서 초기에 방출된다. 이들 염증유발 매개자는 국부 상주 및 침윤 면역 세포 및 다른 세포 유형을 활성화시켜 추가의 염증유발 매개자를 방출시키고 상향조절함으로써 선천성 및 적응성 면역 반응에 기여한다. 종합하면, 이들은 섬유모세포에 대해 자극 효과를 가지며, 이는 증식 및 근섬유모세포로의 분화, 및 섬유화유발 매개자, 예컨대 성장 인자 TGFβ 및 세포외 매트릭스 단백질 (ECM)의 발현에 의해 반응하여, 세포외 매트릭스 침착으로 이어지고, 감수성 개체에서는 폐 섬유증 상태의 발생 또는 진행으로 이어진다.
용어 "의학적 상태" (또는 간단히 "상태")는 장애 및 질환을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물 또는 비-고정 조합물을 지칭한다.
용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 (I)-(IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 조합물 파트너가 둘 다 단일 개체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다.
용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화합물 (I)-(IX) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 조합물 파트너 (예를 들어, 하기 설명된 바와 같은 또 다른 약물, 또한 "치료제" 또는 "공동-작용제"로도 지칭됨)가 둘 다 개별 개체로서 동시에, 공동으로, 또는 구체적 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 화합물 (I) 및 선택된 조합물 파트너를 그를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어 환자)에게 투여하는 것을 포괄하는 것으로 의도되고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "전구약물"은 투여 후에 신체 내에서 약리학적 활성 약물로 전환되는 화합물을 의미한다.
용어 "대사물"은 화합물을 분해 및 제거하는 천연 생화학적 과정의 일부로서 형성된 대사의 중간체 또는 최종 생성물을 의미한다.
폐 섬유증 상태
본 발명에 따른 폐 섬유증 상태는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
1. 하기를 포함하는 간질성 폐 질환 (ILD):
Figure pct00001
특발성 간질성 폐렴 (IIP), 예컨대 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비-특이적 간질성 폐렴 (NSIP) (특발성 비특이적 간질성 폐렴이거나 또는 결합 조직 질환에 속발성일 수 있음), 호흡기 세기관지염 연관 ILD, 박리성 간질성 폐렴, 급성 간질성 폐렴, 잠재성 기질화 폐렴 (이전에 기질화 폐렴을 동반한 폐쇄성 세기관지염으로 불림), 특발성 림프성 간질성 폐렴, 복합 폐 섬유증 및 기종 증후군, 과민성 폐장염;
Figure pct00002
전신 질환과 연관된 ILD, 예를 들어:
Figure pct00003
결합 조직/자가면역 질환과 연관된 ILD (결합 조직 연관-ILD [CT-ILD]) 예컨대 소아 피부근염, 다발근염, 항-신테타제 증후군, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증 연관 ILD (또한 전신 경피증으로도 불림) (SSc-ILD), 류마티스 관절염 연관 ILD (RA-ILD) 또는 전신 홍반성 루푸스;
Figure pct00004
육아종성 질환, 예컨대 사르코이드증 또는 베게너 육아종증과 연관된 ILD;
Figure pct00005
대사 질환, 예컨대 폐 섬유증 및 가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증을 동반한 헤르만스키-푸들라크 증후군과 연관된 ILD;
Figure pct00006
전신 혈관염, 예컨대 폐 혈관염과 연관된 ILD;
Figure pct00007
속발성 폐 혈철증.
Figure pct00008
희귀 폐 질환 예를 들어: 폐포 단백증, 폐 조직구증, 폐 호산구증가증, 특발성 폐 혈철증, 특발성 림프성 간질성 폐렴, 특발성 흉막실질 섬유탄력섬유증, 또는 폐포 미세결석증;
Figure pct00009
과민성으로 인한 환경적 및 직업적 질환, 예를 들어: 진폐증, 예컨대 외인성 알레르기성 폐포염, 석면증, 규폐증, 및 석탄 분진, 베릴륨, 경질 금속 분진 노출로 인한 것, 및 외인성 알레르기성 폐포염, 예를 들어 '조류 사육자' 폐, 방사선 섬유증 증후군, 또는 박테리아, 곰팡이, 예컨대 미코플라스마, 뉴모니아에 및 바이러스에 대한 노출로 인한 것, 예컨대 COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스로 인한 것;
Figure pct00010
유전적 또는 유전성 질환 예를 들어: 가족성 폐 섬유증 (FPF) 또는 가족성 간질성 폐렴 (FIP);
Figure pct00011
예를 들어 아미오다론, 메토트렉세이트 또는 블레오마이신에 의한 약물 유발 ILD (DILD 또는 의인성 ILD로 공지됨);
Figure pct00012
영아기 또는 소아기에 특이적인 ILD 예컨대 미만성 폐 발달 장애, 폐 림프 이형성증 증후군, 계면활성제 대사의 장애, 폐포 또는 폐포주위 상태, 폐 모세혈관염, 뇌-폐-갑상선 증후군, 영아기의 만성 폐장염, 영아기의 신경내분비 세포 증식증;
Figure pct00013
분류불가능한 특발성 간질성 폐렴 및 분류불가능한 ILD.
2. 석면-연관 미만성 흉막 비후, 관상동맥 우회로 이식편 수술, 흉막 감염 (결핵성 흉막염 포함), 약물-유발 흉막염, 류마티스 흉막염, 요독성 흉막염, 또는 혈흉에 의해 유발된 흉막 섬유증.
3. 말단 및 원위 세기관지의 섬유증의 특징적 특색 및 기류 폐쇄를 나타내는 폐활량측정을 갖는, 소기도의 폐쇄성 폐 질환의 유형인 폐쇄성 세기관지염. 원인이 폐 이식 또는 HSCT 또는 만성 동종이식편 거부 또는 기능장애인 경우에, 이는 폐쇄성 세기관지염 증후군으로 불린다.
일부 실시양태에서, 폐 섬유증 상태는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 폐 섬유증 상태는 폐포 단백증, 폐 조직구증, 폐 호산구증가증, 특발성 폐 혈철증, 특발성 림프성 간질성 폐렴, 특발성 흉막실질 섬유탄력섬유증, 또는 폐포 미세결석증으로부터 선택된 희귀 폐 질환이다.
일부 실시양태에서, 폐 섬유증 상태는 과민성으로 인한 환경적 및 직업적 질환, 예를 들어: 진폐증, 예컨대 외인성 알레르기성 폐포염, 석면증, 규폐증, 및 석탄 분진, 베릴륨, 경질 금속 분진 노출로 인한 것, 및 외인성 알레르기성 폐포염, 예를 들어 '조류 사육자' 폐, 방사선 섬유증 증후군, 또는 박테리아, 곰팡이, 예컨대 미코플라스마, 뉴모니아에 및 바이러스에 대한 노출로 인한 것, 예컨대 COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스로 인한 것과 연관된다.
일부 실시양태에서, 폐 섬유증 상태는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD로부터 선택되거나, 또는 COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염으로 인한 것, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염이다.
일부 실시양태에서, 폐에 대한 기계적 손상은 기침을 하는 폐 섬유증 상태로 진단된 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 폐에 대한 기계적 손상은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로 진단된 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 폐에 대한 기계적 손상은 기계적 환기에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 폐 섬유증 상태는 기침을 하는 폐 섬유증 상태로 진단된 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된다.
일부 실시양태에서, 폐 섬유증 상태는 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로 진단된 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된다.
일부 실시양태에서, 폐 섬유증 상태는 기계적 환기에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된다.
일부 실시양태에서, 폐 섬유증 상태는 급성 호흡 부전을 갖는 환자의 기계적 환기에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된다.
일부 실시양태에서, 기계적 환기에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD로부터 선택되거나, 또는 COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염으로 인한 것, 또는 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염이다.
일부 실시양태에서, 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로 진단된 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 본 발명은 기침을 하는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자의 폐에 대한 기계적 손상 후 또는 폐 섬유증 상태 또는 급성 호흡 부전을 갖는 환자에서 기계적 환기의 결과로서의 염증유발 및 섬유화유발 매개자의 방출과 연관된 증상의 호전을 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서 폐에 대한 기계적 손상 후에 폐 섬유증 상태를 촉진하는 염증유발 및 섬유화유발 매개자는 시토카인 (예를 들어 인터류킨 [IL]-1α/β, IL-6, IL-17A 및 IL-23), 케모카인 (예를 들어 C-C 모티프 케모카인 리간드 2 [CCL-2], C-X-C 모티프 케모카인 리간드 1 [CXCL-1] 및 대식세포 염증 단백질 [MIP-2]로도 불리는 단핵구 화학유인물질 단백질-1 [MCP-1]), 성장 인자 (예를 들어 혈관 내피 성장 인자 [VEGF] 및 형질전환 성장 인자 베타 [TGFβ]), 뮤신 (예를 들어 Muc5b), 세포외 매트릭스 단백질 (예를 들어 콜라겐 유형 1a1 및 콜라겐 유형 3a1), 진행성 당화 최종 산물에 대한 가용성 수용체 [RAGE], 및 가용성 및 막-결합된 세포간 부착 분자-1 [ICAM], 및 물질 P (SP)를 포함한다.
폐에 대한 기계적 손상 후 폐 섬유증 상태를 촉진하는 이러한 염증유발 및 섬유화유발 매개자는 백혈구 (WBC), 예컨대 호중구, 단핵구 (예를 들어 Lys6 높은 염증 단핵구), 대식세포 (예를 들어 폐포 대식세포), T-세포 및 비만 세포, 뿐만 아니라 내피 세포, 상피 세포, 섬유모세포 및 근섬유모세포를 포함한 다양한 세포로부터 방출된다.
뉴로키닌(NK)-1 수용체 길항제
1종 이상의 NK-1 수용체 길항제는 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 선택적 NK-1 수용체 길항제이거나 또는 그를 포함한다.
NK-1 수용체 길항제의 비제한적 예는 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트 또는 그의 유사체, 유도체, 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 NK-1 수용체 길항제의 추가의 예는 하기 화학 구조 (A)를 갖는 (5R)-5-[5-[{2-[3, 5-비스 (트리플루오로메틸) 페닐]-2-메틸프로파노일} (메틸) 아미노]-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-피리디닐]-2-메틸-D-프롤린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이하 화합물 (A);
Figure pct00014
또는 하기 화학 구조 (B)를 갖는 2R,5S,7R)-N8-{(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-7-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N8-메틸-1,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이하 화합물 (B)를 포함한다.
Figure pct00015
일부 실시양태에서, 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로 진단된 환자 또는 기계적 환기의 결과로서 폐 섬유증 상태를 갖는 환자의 하위세트는 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제에 의해 치료된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 또는 COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염으로 인한 것, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로 진단된 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 기계적 손상에 의해 촉진된 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 급성 호흡 부전을 갖는 환자의 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제를 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 오르베피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 대사물이거나 또는 그를 포함한다.
화학적으로, 일반명 오르베피탄트는 화합물 (I)을 지칭한다.
Figure pct00016
화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 참조로 포함된 PCT 공개 번호 WO2003/066635, WO2009/124996, WO2007/048642 및 WO2017/118584에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
구체적으로, WO2003/066635의 실시예 9a 및 11은 각각 유리 염기 및 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 (I)의 합성을 기재한다. 히드로클로라이드 염의 특정 결정질 형태, 즉 무수 및 2수화물 결정질 형태는 각각 실시예 11a 및 11b에 기재되어 있다. 실시예 11c는 말레에이트 염으로서의 화합물 (I)의 합성을 기재한다. WO2009/124996의 실시예 2-8은 무수 결정질 형태 (형태 1)로서의 화합물 (I)의 말레에이트 염의 합성을 기재한다.
오르베피탄트 말레에이트 형태 1은 2 세타 각으로 표현되는 X선 분말 회절 (XRD) 패턴을 특징으로 하며, 이는 구리 KαX-방사선을 사용한 회절계에 의해 수득되고, 여기서 XRD 패턴은 본질적으로 7.3±0.1, 7.5±0.1, 10.9±0.1, 12.7±0.1, 16.5±0.1도에서의 2 세타 각 피크를 포함하고, 이는 각각 12.2, 11.8, 8.1, 7.0 및 5.4 옹스트롬 (Å)에서의 d-간격에 상응한다.
WO2007/048642의 실시예 1은 화합물 (I)의 합성에서 중간체를 제조하는 방법을 개시한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 오르베피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염이거나 또는 그를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 오르베피탄트 말레에이트이거나 또는 그를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 무수 결정질 형태로서의 오르베피탄트 말레에이트이거나 또는 그를 포함한다.
추가 실시양태에서 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 무수 결정질 형태 1로서의 말레에이트이거나 또는 그를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 무수 결정질 형태로서의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 무수 결정질 형태 1로서의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 무수 결정질 형태로서의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 무수 결정질 형태 1로서의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 급성 호흡 부전을 갖는 환자의 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 급성 호흡 부전을 갖는 환자의 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 급성 호흡 부전을 갖는 환자의 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 무수 결정질 형태로서의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 급성 호흡 부전을 갖는 환자의 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 무수 결정질 형태 1로서의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염, 흉막 섬유증, 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자에 대한 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 또는 COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염으로 인한 것, 흉막 섬유증, 또는 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염, 흉막 섬유증, 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자에 대한 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 또는 COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염으로 인한 것, 흉막 섬유증, 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자에 대한 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 또는 COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염으로 인한 것, 흉막 섬유증, 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 무수 결정질 형태로서의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기계적 환기의 결과로서 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염, 흉막 섬유증, 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자에 대한 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 또는 COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염으로 인한 것, 흉막 섬유증, 또는 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 무수 결정질 형태 1로서의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 무수 결정질 형태로서의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 무수 결정질 형태 1로서의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 무수 결정질 형태로서의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 무수 결정질 형태 1로서의 오르베피탄트 말레에이트를 투여하는 것을 포함한다.
추가의 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 아프레피탄트 또는 포사프레피탄트 (아프레피탄트의 전구약물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라트레이트, 다형체 전구약물 또는 대사물이거나 또는 그를 포함한다.
화학적으로 일반명 아프레피탄트는 화합물 (II)을 지칭한다.
Figure pct00017
화합물 (II) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 참조로 포함된 PCT 공개 번호 WO94/00440 및 WO95/16679에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, PCT 공개 번호 WO95/16679의 실시예 75는 화합물 (II)의 합성을 기재한다.
화학식 (II)의 화합물의 다형체 형태는 또한 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 6,096,742에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
구체적으로, 본질적으로 12.0, 15.3, 16.6, 17.0, 17.6, 19.4, 20.0, 21.9, 23.6, 23.8에서의 2 세타 각도 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물 (II)의 다형체 형태가 미국 특허 번호 6,096,742에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 아프레피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염이거나 또는 그를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 결정질 형태로서의 아프레피탄트이거나 또는 그를 포함한다.
화학적으로, 일반명 포사프레피탄트는 화학식 (III)의 화합물을 지칭한다.
Figure pct00018
화합물 (III) 및 그의 디메글루민 염을 포함한 제약상 허용되는 염은 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 5,691,336 및 PCT 공개 번호 WO2010/018595 및 WO2011104581에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 포사프레피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
추가 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 포사프레피탄트 디메글루민이다.
추가 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 롤라피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 대사물이거나 또는 그를 포함한다.
화학적으로, 일반명 롤라피탄트는 화합물 (IV)을 지칭한다.
Figure pct00019
화합물 (IV) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 7,049,320 ('320 특허), 미국 특허 번호 2007/0244142 및 PCT 공개 번호 WO2005/063243에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (IV) 또는 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 전구약물의 정맥내 투여를 위한 제약 조성물을 제조하는 방법은 또한 참조로 포함되는 미국 특허 번호 9,101,615에 기재되어 있다.
추가 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 네투피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 대사물이거나 또는 그를 포함한다.
화학적으로 일반명 네투피탄트는 화합물 (V)을 지칭한다.
Figure pct00020
화합물 (V) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 6,297,375 및 PCT 공개 번호 WO2015/171489에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
다른 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 포스네투피탄트 (네투피탄트의 전구약물), 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라트레이트, 다형체, 또는 대사물이거나 또는 그를 포함한다.
화학적으로, 일반명 포스네투피탄트는 화합물 (VI)을 지칭한다.
Figure pct00021
화합물 (VI) 또는 히드로클로라이드 염을 비롯한 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 10,208,073에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가 실시양태에서 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 포스네투피탄트 히드로클로라이드이다.
또 다른 실시양태에서 NK-1 수용체 길항제는 세를로피탄트, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클라트레이트, 다형체, 전구약물 또는 대사물이거나 또는 그를 포함한다.
화학적으로, 일반명 세를로피탄트는 화합물 (VII)을 지칭한다.
Figure pct00022
화합물 (VII) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 7,217,731 및 PCT 공개 번호 WO08054690에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 트라디피탄트, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 대사물이거나 또는 그를 포함한다.
화학적으로, 일반명 트라디피탄트는 화합물 (IX)을 지칭한다.
Figure pct00023
화합물 (IX) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 7,320,994에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 화합물 A이거나 또는 그를 포함한다.
화합물 A, 그의 제약상 허용되는 염 또는 무수 결정질 형태는 본원에 참조로 포함된 국제 특허 공개 번호 WO2009138393에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 화합물 B이거나 또는 그를 포함한다.
화합물 B, 그의 제약상 허용되는 염 또는 무수 결정질 형태는 본원에 참조로 포함된 국제 특허 공개 번호 WO 2009133135에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 기침을 하는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자 및 기계적 환기의 결과로서 폐 섬유증 상태를 갖는 환자의 둘 다의 하위세트에서 폐에 대한 기계적 손상을 치료하는 데 사용하기 위한, NK-1 수용체 길항제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 대사물로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자 및 기계적 환기의 결과로서 폐 섬유증 상태를 갖는 환자의 둘 다의 하위세트에서 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자를 치료함으로써 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 또는 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 또는 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로 진단된 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 또는 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로 진단된 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 또는 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염, 또는 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자에 대한 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 또는 COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염으로 인한 것, 또는 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로부터 선택된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 또는 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 NK-1 수용체 길항제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 급성 호흡 부전을 갖는 환자의 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 치료 유효량의 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 포함한다.
추가의 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 오르베피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 전구약물 또는 대사물이다.
추가 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 오르베피탄트 말레에이트이다.
추가 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제는 오르베피탄트 말레에이트 무수 결정질 형태 (형태 1)이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 인간 및 수의학 의약에 사용하기 위한 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다.
따라서, NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)는 경구, 협측, 설하, 비경구 (근육내, 피하, 피내, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 수질내 및 척수강내 포함), 국소 (안구 및 비강 포함), 데포 또는 직장 투여를 비롯한 임의의 적합한 경로를 통해, 또는 흡입 또는 취입 (구강 또는 코를 통함)에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 예를 들어, 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어 감자 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 크로스카르멜로스 소듐); 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 라우릴 술페이트)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다.
정제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클에 의한 구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별화 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들어 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우에 완충제 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 활성 화합물의 제어 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 웨이퍼의 형태를 취할 수 있다.
NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)는 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 보존제가 첨가되거나 또는 첨가되지 않은 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기 내에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물에 의한 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)는 피부 투여를 위해 제제화될 수 있다.
피부 투여는 국소 적용 또는 경피 투여를 포함할 수 있다. 경피 적용은, 임의로 특정 투과성 증진제의 존재 하에, 활성제의 경피 전달을 위해 특이적으로 설계된, 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 적합한 패치, 에멀젼, 연고, 용액, 현탁액, 페이스트, 발포체, 에어로졸, 로션, 크림 또는 겔에 의해 달성될 수 있다. 국소용 조성물도 마찬가지로 이들 형태 중 1종 이상을 취할 수 있다. 1종 이상의 활성 화합물은 1종 이상의 비-독성 제약상 허용되는 보조제, 예컨대 부형제, 아주반트 (예를 들어 완충제), 담체, 불활성 고체 희석제, 현탁화제, 보존제, 충전제, 안정화제, 항산화제, 식품 첨가제, 생체이용률 증진제, 코팅 물질, 과립화제 및 붕해제, 결합제 등, 및 원하는 경우에 다른 활성 성분과 회합되어 존재할 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들어 즉시 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 2개 이상의 단계 방출, 또는 데포 또는 임의의 다른 종류의 방출을 위해 제제화될 수 있다.
본 발명의 대상에 따른 제약 조성물의 제조는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있고, 하기에 추가로 상세히 설명될 것이다. 통상적으로 공지되고 사용되는 제약상 허용되는 보조제뿐만 아니라 추가의 적합한 희석제, 향미제, 감미제, 착색제 등이 의도되는 투여 방식뿐만 아니라 사용되는 활성 화합물의 특정한 특징, 예컨대 용해도, 생체이용률 등에 따라 사용될 수 있다.
임의의 비-독성, 불활성, 및 효과적인 국소, 경구 등의 제약상 허용되는 담체가 본원에 기재된 조성물을 제제화하는 데 사용될 수 있다. 인간에게 투여하기 위한 다른 국소 치료 조성물을 제제화하는 데 사용되는 널리 공지된 담체가 이들 조성물에 유용하다. 통상의 기술자에게 널리 공지된 이들 성분의 예는 문헌 [The Merck Index, Thirteenth Edition, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001); the CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Tenth Edition (2004); 및 the "Inactive Ingredient Guide", U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management, January 1996]에 기재되어 있고, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 유용한 화장품용으로 허용되는 부형제, 담체 및 희석제의 예는 증류수, 생리 염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 행크 용액, 및 DMSO를 포함하며, 이들은 본원에서 사용하기에 적합한 것들이다.
이들 추가의 다른 불활성 성분, 뿐만 아니라 효과적인 제제 및 투여 절차는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 표준 교과서, 예컨대 문헌 [Goodman and Gillman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Gilman et al., Eds. Pergamon Press (1990) 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990)]에 기재되어 있으며, 이들 둘 다는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 세럼, 겔 크림, 로션, 크림, 연고, 겔, 에어로졸, 폼, 발포성 액체, 용액 (가용화된 시스템), 페이스트, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 피부 세정제, 유액, 마스크, 고체 스틱, 바 (예컨대 비누 바), 캡슐화된 제제, 마이크로캡슐화된 제제, 마이크로구체 또는 나노구체 또는 소포성 분산액, 또는 다른 화장품용으로 허용되는 국소 투여 형태로 제제화된다. 소포성 분산액의 경우에, 소포는 이온성 또는 비이온성 유형일 수 있는 지질 또는 그의 혼합물로 구성될 수 있다.
제제는 수성 제제 및/또는 무수 제제 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)는 경구로 (예를 들어, 임의로 장용 코팅을 갖는, 캡슐 또는 정제로서) 투여된다.
다른 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)는 비경구로 (예를 들어, 정맥내로, 피하로 또는 피내로) 투여된다.
본원에 기재된 본 발명의 의학적 상태의 치료를 위해, 일부 실시양태에서 NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)는 (예를 들어, 1일에 또는 용량당) 약 0.5 내지 60 mg의 용량으로 투여되며, 이는 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 1 내지 60 mg, 보다 바람직하게는 2.5 내지 60 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 60 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 40 mg, 보다 바람직하게는 20 내지 40 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 30 mg, 보다 바람직하게는 25 내지 35 mg이다.
특정 실시양태에서, NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)는 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 g, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg의 용량으로 1일 1회 이상 투여된다.
일부 실시양태에서, NK-1 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)의 치료 유효 용량은 1일 1회 이상 (예를 들어, 2회), 또는 2일 또는 3일마다 1회, 또는 1주 1회, 2회 또는 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, NK-1 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)의 치료 유효량은 적어도 1주, 2주, 3주, 1개월, 1.5개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 12개월, 18개월, 24개월, 또는 36개월, 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 NK-1 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 스케줄에 따라 투여되고, 여기서 적어도 1회의 부하 용량이 첫 번째로 투여되고, 두 번째로, 적어도 1회의 치료상 유효한 유지 용량이 투여된다.
한 실시양태에서, 부하 용량은 유지 용량의 5배, 4배, 3배, 또는 2배 또는 1.5배이다. 추가 실시양태에서, 부하 용량은 제1일부터 제2일까지 투여되고, 유지 용량은 제3일 및 그 후에 투여된다.
한 실시양태에서, 부하 용량은 유지 용량의 5배, 4배, 3배, 또는 2배 또는 1.5배이다. 추가 실시양태에서, 부하 용량은 제1일부터 제3일까지 투여되고, 유지 용량은 제4일 및 그 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 기계적 환기의 결과로서의 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 NK-1 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 스케줄에 따라 투여되고, 여기서 적어도 1회의 부하 용량이 첫 번째로 투여되고, 두 번째로, 적어도 1회의 치료상 유효한 유지 용량이 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 방법은 유지 용량을 투여하기 전에 제2 부하 용량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 부하 용량은 유지 용량의 3배이고, 제2 부하 용량은 유지 용량의 2배이다.
추가 실시양태에서, 치료상 유효한 유지 용량은 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 또는 약 60 mg으로, 1일 1회 이상 투여된다.
추가 실시양태에서, 치료상 유효한 유지 용량은 1 내지 60 mg, 보다 바람직하게는 2.5 내지 60 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 60 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 40 mg, 보다 바람직하게는 20 내지 40 mg, 보다 바람직하게는 10 내지 30 mg, 보다 바람직하게는 25 내지 35 mg의 투여량을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 치료상 유효한 유지 용량은 1일 1회, 격일 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 또는 1주 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효 용량의 오르베피탄트는 70 ng/mL 초과의 혈장 농도를 달성하고 이를 유지시키기에 충분하게 1일 1회, 또는 1일 1회 이상, 또는 1주 1회 이상 투여된다.
따라서, 본 발명은 추가로, 조성물이 인간에게 투여되는 경우에 투여 간격 사이에 70 ng/mL 초과의 오르베피탄트의 혈장 농도를 제공하고, 조성물이 투여되는 경우에 약 10 mg 내지 60 mg의 오르베피탄트의 1일 유효 용량을 제공하는, 오르베피탄트를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 오르베피탄트의 치료 유효 용량은 99.9% 초과의 오르베피탄트의 NK-1 수용체 점유율을 달성하기에 충분하게 1일 1회, 또는 1일 1회 이상, 또는 1주 1회 이상 투여된다. 따라서, 본 발명은 추가로, 조성물이 인간에게 투여되는 경우에 99.9% 초과의 오르베피탄트의 NK-1 수용체 점유율을 제공하고, 조성물이 투여되는 경우에 약 30 mg 내지 60 mg의 오르베피탄트의 1일 유효 용량을 제공하는, 오르베피탄트를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
환자의 연령 및 상태에 따라 투여량에 상용 변경이 이루어질 필요가 있을 수 있고, 정확한 투여량은 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 판단에 달려있을 것임이 인지될 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 좌우될 것이다.
원하는 경우에, 다른 치료제가 상기 기재된 조성물에 제공된 것과 함께 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 질환, 장애, 또는 상태의 성질, 및 활성 성분의 성질에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 매일 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다.
그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준은 특정 활성제의 활성; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 배출 속도; 가능한 약물 조합; 치료될 특정한 상태의 중증도; 및 투여 형태를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 인자의 가변성을 인지할 것이고, 단지 상용 실험을 사용하여 구체적 용량 수준을 확립할 수 있을 것이다.
약동학적 파라미터, 예컨대 생체이용률, 흡수 속도 상수, 분포의 겉보기 부피, 미결합 분획, 총 클리어런스, 불변 배설 분획, 1차 통과 대사, 제거 속도 상수, 제거 반감기, 및 평균 체류 시간은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
최적의 제제는 특정한 성분 및 목적하는 투여량과 같은 고려사항에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), pp. 1435-1712, 및 "Harry's Cosmeticology", 8th ed. (2000, Chemical Publishing Co., Inc., New York, N.Y. 10016)]을 참조하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 제제는 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도, 및 생체내 클리어런스 속도에 영향을 미칠 수 있다.
특히, 적용 전 사전-혼합 또는 배합 요건 없이 장기간 저장이 가능한 조성물을 제제화하는 능력이 또한 고려된다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 약 3개월 내지 약 3년, 약 3개월 내지 약 2.5년, 약 3개월 내지 약 2년, 약 3개월 내지 약 20개월, 및 대안적으로 약 6개월 내지 약 18개월의 임의의 기간을 포함한 기간 동안 저장 시 예상외로 안정하게 유지된다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 기침을 하는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자, 뿐만 아니라 폐 섬유증 상태 또는 급성 호흡 부전을 갖는 기계적 환기를 제공받고 있는 환자의 하위세트에서 폐에 대한 기계적 손상을 치료하는 데 사용하기 위한, NK-1 수용체 길항제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
NK-1 수용체 길항제 및 다른 치료제를 사용한 조합 요법
본 발명에 따른 NK-1 수용체 길항제는 유리하게는 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 예를 들어: P2X3 길항제 예컨대 게파픽산트 (또한 AF-219 및 MK-7264로도 불림), 시보픽산트 (또한 S-600918로도 불림), 엘리아픽산트 (또한 BAY1817080으로도 불림), 필라픽산트 (또한 BAY-1902607로도 불림), BLU-5937 및 AF130; 비만 세포 안정화제 예컨대 이나트륨 크로모글리케이트 (PA101 또한 RVT-1601로도 불림); TRPM8 수용체 효능제 예컨대 AX8 및 AX10; 나트륨 채널 차단제 예컨대 NTX-1175 (또한 NOC-100으로도 불림); GABA 유사체 예를 들어 가바펜틴 및 프레가발린; NDMA 수용체 길항제 예를 들어 덱스트로메토르판, NP-120 (이펜프로딜); 오피오이드 예컨대 코데인, 히드로코돈 및 모르핀; 오피오이드 mu 길항제/오피오이드 카파 효능제 예컨대 날부핀; 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 또는 히드로코르티손; 면역조정 약물 (이미드) 예컨대 탈리도미드 및 IW001; 소분자 티로신-키나제 억제제 예컨대 닌테다닙 또는 중수소화 닌테다닙; 리소포스파티드산 (LPA)-1 길항제 예컨대 AM095, AM152, AM966, Ki16425, SAR100842, BMS-986020, BMS-986278 및 UD-009; LPA-2 수용체 효능제 예컨대 (R)-1-페닐에틸-5-(4-비페닐-4-시클로프로판카르복실산)-3-메틸이속사졸-4-일 카르바메이트 나트륨 염; LPA-2 길항제 예컨대 H2L5186303; NADPH 옥시다제 (NOX)-4 억제제 예컨대 GLX351322 및 2-(2-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-메틸-1H-피라졸로[4,3-C]피리딘-3,6(2H,5H)-디온; NOX-1,4 억제제 예컨대 GKT831 및 세타낙시브; 및 NOX 억제제 예컨대 VAS2870 및 GKT137831; c-Jun 아미노-말단 키나제 (JNK) 억제제 예컨대 탄지세르티브 (CC-930) 및 CC-90001; 미지의 메카니즘의 화합물 예컨대 3-펜틸벤젠아세트산 나트륨 염, 피르페니돈 또는 중수소화 피르페니돈, NIP292 및 ORIN1001; 유형-A 선택적 엔도텔린 수용체 길항제 예컨대 암브리센탄; 구리 킬레이트화제 예컨대 테트라티오몰리브데이트; 항-IL-4 수용체 항체 (따라서 IL-4 및 IL-13을 표적화함) 예컨대 두필루맙; 이중특이적 항-IL-4/IL-13 항체 예컨대 SAR156597 및 레브리키주맙; 이중 엔도텔린 수용체 길항제 예컨대 보센탄, 마시텐탄, 테조센탄, 마시텐탄; 항-CC-케모카인 리간드 2 (CCL2) 항체 예컨대 카를루맙 (CNTO 888); 케모카인 수용체 유형 4 항체 예컨대 AD-114; 항-IL-13 항체 예컨대 QAX576I, 레브리키주맙 및 트랄로키누맙; 슈도모나스 외독소 A의 돌연변이된 형태에 연결된 항-L13 항체 예컨대 신트레데킨 베수도톡스; 항-형질전환 성장 인자-베타 (TGFβ) 항체 예컨대 프레솔리무맙 (GC1008) 및 siRNA 예컨대 TRK-250/BNC-1021; 항-결합 조직 성장 인자 모노클로날 항체 예컨대 팜레블루맙 (FG-3019); 항-αvβ6 인테그린 항체 예컨대 264RAD, STX-100 및 BG00011; 인테그린 αvβ6 길항제 예컨대 GSK 3008348: 이중 인테그린 αvβ1/αvβ6 길항제 예컨대 PLN-74809; 항-리실 옥시다제-유사 2 (LOXL2) 항체 예컨대 심투주맙; 항-케모카인 (C-C 모티프) CCL-24 (또한 골수 전구세포 억제 인자 2 (MPIF-2) 또는 호산구 화학주성 단백질 2 (에오탁신-2)로도 공지됨) 항체 예컨대 CM-101; 정제된 소 유형 V 콜라겐 경구 용액 예컨대 IW00; 섬유화 조직의 펜트락신-2 (PTX2) 조정제의 합성 유사체 예컨대 인간 PTX2 단백질의 재조합 형태 (또한 혈청 아밀로이드 P로도 공지됨) 예컨대 PRM-151; NK-1 효능제 예컨대 [Sar9,Met(O2)11]-물질 P (NAS911B); 망가니즈 (III)를 함유하는 사치환된 포르피린 유도체; 포스포디에스테라제 (PDE)-3,4와 조합된 류코트리엔 (LT) 수용체의 길항제; 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 예컨대 티펠루카스트 (MN-001); 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 범효능제 예컨대 1-(6-벤조티아졸릴술포닐)-5-클로로-1H-인돌-2-부탄산; 안지오텐신 II 유형-2 수용체 (AT]-2 수용체 효능제 예컨대 3-[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]-5-(2-메틸프로필)티오펜-2-[(N-부틸옥실카르바메이트)-술폰아미드] 나트륨 염 및 VP01 (또한 C21 또는 화합물 21로도 불림); AT-2 수용체 길항제 예컨대 PD-123319; AT-1 수용체 길항제 예컨대 올메사르탄 메독소밀; PDE-4B 억제제 예컨대 BI 1,015,550, PDE-5 억제제 예컨대 실데나필, 타달라필 및 바르데나필; BCR-ABL 티로신 키나제 억제제 예컨대 바페티닙 (INNO-406), 보수티닙 (SKI-606), 다사티닙 (BMS-345825), 이마티닙, 닐로티닙 (AMN107) 및 포나티닙 (AP24534); 합성 프로스타시클린 유사체 예컨대 일로프로스트 및 시사프로스트; 프로스타시클린의 합성 유사체 예컨대 트레프로스티닐; 레시틴화된 슈퍼옥시드 디스뮤타제; 베타-2 아드레날린수용체 효능제 예컨대 알부테롤 (또한 살부타몰로도 공지됨); 만노스-6-포스페이트 유도체 예컨대 PXS-25; 갈렉틴-3 억제제 예컨대 GB0139 (또한 TD139로도 불림); 펜톡시필린 및 비타민 E의 조합물 예컨대 PTL-202; MAPKAP 키나제2 (MK2) 억제제 예컨대 MMI-0100; 헤지호그 경로 억제제 예컨대 비스모데깁; 시스테인 전구-약물 및 글루타티온 전구체 예컨대 N-아세틸시스테인; 류코트리엔 A4 히드롤라제 (LTA4H) 억제제 예컨대 아세빌루스타트 (CTX-4430); 양성자 펌프 억제제 예컨대 오메프라졸, 란소프라졸, 덱슬란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 및 에소메프라졸; 오토탁신 억제제 예컨대 지리탁세스타트 (또한 GLPG1690으로도 불림) 및 BBT-877; 재조합 인간 가용성 트롬보모듈린 예컨대 ART-123; ROCK-1,2 이중 억제제 예컨대 파수딜, 리파수딜 (K-115), 네타르수딜 (AR-13324); ROCK-2 억제제 예컨대 KD-025 (또한 SLX-2119로도 불림); 항-TNF 항체 예컨대 에타네르셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골 및 골리무맙; PI3키나제/mTOR 억제제 예컨대 오미팔리십 (GSK2126458) 및 HEC 68498; 헤모글로빈 개질제 예컨대 GBT440; 중간엽 줄기 세포 요법 예컨대 레파셀-IPF; 메탈로포르피린 예컨대 AEOL-10150; 보체 인자 C3 억제제 예컨대 APL-1 및 트립토판 히드록실라제 1 (TPH1) 억제제 예컨대 KAR-5585; 항-B 세포 항체 예컨대 리툭시맙; 항산화제 예컨대 N-아세틸시스테인 (NAC) 및 AEOL 10150; 및 혈류제와 조합된 NAC 예컨대 펜톡시필린, 예컨대 PTL-202; IL-6 억제제 (수용체 또는 시토카인을 표적화함) 예컨대 토실리주맙, 실툭시맙, 사릴루맙, 올로키주맙, 엘실리모맙, 레빌리맙; Hsp47 siRNA 예컨대 ND-LO2-s0201; mTOR 억제제 예컨대 라파마이신 (시롤리무스); GPR84 억제제 예컨대 GLPG1205 및 PBI-4050; 항-VEGF 항체 예컨대 베바시주맙; 혈관신생 억제제 예컨대 IBIO-CFB03; 칼파인 억제제 예컨대 BLD-2660; CD20 항체 예컨대 리툭시맙; Src 및 Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제 예컨대 사라카티닙; B-세포 활성화 인자 수용체-차단 항체 예컨대 VAY736; CHIT1/AMCase 억제제 예컨대 GLPG4716; 포큐파인 억제제 예컨대 RXC006; 및 BAFF-R 항체 예컨대 라날루맙.
일부 실시양태에서 NK-1 길항제와 조합되어 유리하게 사용될 수 있는 치료제는 P2X3 퓨린성 수용체 길항제 예컨대 5-(2,4-디아미노피리미딘- 5-일옥시)-4-이소프로필-2-메톡시-벤젠술폰아미드 (게파픽산트), AF-130, 시보픽산트, 엘리아픽산트, 필라픽산트 또는 BLU-5937, 뿐만 아니라 닌테다닙, 피르페니돈, 팜레블루맙; PRM-151로 불리는 인간 PTX2 단백질의 재조합 형태, 트레프로스티닐, 탈리도미드, 가바펜틴, 프레가발린, 코데인 및 이펜프로딜로부터 선택된다.
Figure pct00024
Figure pct00025
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
생물학적 연구
폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증에 대한 검정.
기침을 하는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염을 갖는 환자, 또는 기계적 환기를 제공받고 있는 ILD, IIP, IPF, NSIP, 사르코이드증, CT-ILD, SSc-ILD, RA-ILD, COVID-19, SARS 또는 MERS를 포함한 코로나바이러스 감염, 흉막 섬유증, 폐쇄 세기관지염을 갖는 환자 또는 급성 호흡 부전을 갖는 환자의 하위세트에서 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태에 대한 치료로서 NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)의 용도는 폐에 대한 기계적 손상의 1종 이상의 검정에서 NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)의 효과를 결정하는 것에 의해 평가된다. 검정은 인간 또는 동물 1차 세포 또는 세포주, 생체외 외식된 인간 건강한 정상 또는 IPF (또는 다른 폐 섬유증 상태) 폐 조직, 또는/및 건강한 동물 또는/및 동물 폐 섬유증 모델 또는/및 유해한 기계적 환기의 동물 모델로부터의 폐 조직을 수반한다. 이들 공급원으로부터의 폐 조직은 폐 스트립 또는 정밀 절단 폐 조직 슬라이스로서 제조된다.
1종 이상의 검정에서 NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)의 효과는 폐에 대한 기계적 손상의 결과로서의 방출을 시뮬레이션하기 위해 첨가되는 SP에 의한 활성화 후에 조사된다. 특이적 NK-1 수용체 효능제, 예컨대 GR73632가 SP에 대한 대안으로서 이들 연구에서 활성화제로서 사용된다.
이들 조사에 사용되는 인간 1차 세포 또는 인간 세포주의 유형은 하기를 포함한다:
Figure pct00026
인간 상피 세포주, 예컨대 BEAS-2B, H358, HPL1D, VA10, 16HBE14o 및 A549, 또는 인간 1차 폐 정상 상피 세포 또는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자에 의해 공여된 인간 1차 폐 상피 세포
Figure pct00027
인간 단핵구/ 대식세포 세포주, 예컨대 THP-1 및 U937 세포, 인간 1차 정상 폐 대식세포 또는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자에 의해 공여된 인간 1차 폐 대식세포, 인간 1차 정상 단핵구 세포 또는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자에 의해 공여된 인간 1차 단핵구 세포
Figure pct00028
인간 비만 세포주, 예컨대 HMC-1, LAD2, 및 LUVA 세포, 인간 1차 폐 정상 비만 세포 또는 폐 섬유증 공여자로부터의 인간 1차 폐 비만 세포
Figure pct00029
인간 T-세포주, 예컨대 인간 1차 폐 단리된 T 세포 또는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자에 의해 공여된 인간 1차 폐 단리된 T-세포
Figure pct00030
인간 폐 섬유모세포 세포주, 예컨대 WI38, MRC5, HFL1, HDF 및 IMR90, 또는 인간 1차 폐 정상 섬유모세포 또는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자에 의해 공여된 인간 1차 폐 섬유모세포
Figure pct00031
인간 폐 내피 세포주, 예컨대 PCS-100-022, 또는 인간 1차 폐 정상 내피 세포 또는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자에 의해 공여된 인간 1차 폐 내피 세포
Figure pct00032
예를 들어 상피 세포, 섬유모세포, 근섬유모세포, 대식세포, 비만 세포, T-세포 및 내피 세포로부터의 인간 폐 세포의 2종 이상의 상이한 조합의 공동-배양물
기계적 손상 후 세포/조직에 의해 또는 뉴런 및 뉴런외 공급원으로부터의 복제 SP 방출의 결과로서 (기계적 손상의 결과로서) 생산된 시토카인, 케모카인, 성장 인자, 뮤신, 세포외 매트릭스 (ECM) 단백질, SP, 및 다른 매개자의 증진된 양, 및 이들 분자가 촉진하는 염증유발 및 섬유화유발 효과, 뿐만 아니라 NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)의 투여에 의한 이들 매개자의 방출의 억제 및 그의 효과가 입증된다.
검정될 시토카인은 면역 세포 및 다른 세포 유형을 활성화시켜 추가의 염증유발 매개자뿐만 아니라 성장 인자, 예컨대 TGFβ를 포함할 수 있는 섬유화유발 매개자 둘 다를 유도함으로써 선천성 및 적응성 면역 반응에 기여할 수 있는 호중구, 단핵구, 대식세포 및 T 세포를 비롯한 다양한 세포에 의해 방출되는 염증유발 매개자인 IL-1α/β, IL-6, 및 IL-17A를 포함할 수 있다. 시토카인은 또한 섬유모세포에 대한 직접 자극 효과를 가질 수 있으며, 이는 증식 및 근섬유모세포로의 분화, 및 섬유화유발 매개자, 예컨대 성장 인자 TGFβ 및 세포외 매트릭스 단백질 (ECM)의 발현에 의해 반응하여, 세포외 매트릭스 침착 및 섬유증의 발생 또는 진행으로 이어진다.
검정될 케모카인은 MCP-1 (CCL-2), CXCL1 및 MIP-2를 포함하며, 이들은 단핵구, 대식세포 및 다른 세포 유형에 의해 방출되고, 추가의 염증유발 매개자뿐만 아니라 섬유모세포 및 근섬유모세포에 의한 것을 포함한 다중 세포 유형에서의 성장 인자와 같은 섬유화유발 매개자의 생산을 유도하는 단백질을 방출함으로써 진행성 섬유증에 기여하는 선천성 면역 세포 및 기억 T 세포를 동원함으로써 선천성 및 적응성 면역 반응에 기여하는 염증유발 매개자이다. TGFβ를 포함한 검정될 성장 인자는 섬유모세포, 근섬유모세포, 상피 세포, 대식세포 및 T 세포를 포함한 다중 세포 유형에 의해 방출되고, 다중 세포 유형의 증식, 분화 및 생존을 조절함으로써 염증유발 및 섬유화유발 반응에 유의하게 기여하는 중요한 섬유화유발 매개자이다. TGFβ는 중간엽 세포 예컨대 섬유모세포에서 다중 신호전달 경로의 마스터 조절자이고, 세포외 매트릭스 단백질의 합성을 포함하여 근섬유모세포의 성장 및 확장을 조절하며, 섬유화 병변의 성장 및 진행에 유의하게 기여한다. TGFβ 경로 활성화의 마커로서 포스포SMAD2 (pSMAD2)의 수준이 검정된다.
검정될 중합체 분비된 뮤신 Muc5b는 기도 점액의 탄성 특성을 결정하는 데 있어서 중요하며, 점액섬모 클리어런스 메카니즘의 중요한 성분으로 그에 의해 폐에서의 기도 방어에 기여한다. Muc5b는 또한 감소된 IL-23 방출을 포함한 대식세포 활성화, 식세포작용 및 시토카인 생산에 대한 효과를 통하는 것을 포함하는, 폐에서의 면역 세포 기능에 대한 직접 또는 간접 효과를 가질 수 있다. 이러한 비정형 대식세포 반응 및 기능은 섬유증 발생 및 진행에 기여하는 섬유모세포에 대한 섬유화유발 효과를 갖는 매개자의 방출을 포함하여, 다른 세포에서 염증유발 반응을 증진시킬 수 있다.
검정될 ECM 단백질은 ECM에서 불용성 콜라겐 섬유에 침착되고 유의한 부피의 성장하는 섬유화 병변을 형성하는 콜라겐 유형 1a1 및 콜라겐 유형 3a1을 포함한다. 폐에서의 콜라겐-풍부 섬유화 반흔형성은 간질에서 발생하여 폐포를 대체 및 이탈시키고, 그에 따라 점진적으로 기체 교환을 손상시키고, 섬유화 폐 상태의 발병기전에 유의하게 기여한다.
검정될 다른 염증유발 및 섬유화유발 인자는 가용성 RAGE 및 가용성 ICAM이다. 막-결합된 ICAM은 세포, 예컨대 폐포 대식세포, 및 유형 1 및 2 폐포 상피 세포 상의 세포 활성화의 마커로서 결정될 것이다.
미엘로퍼옥시다제 (MPO) 활성이 폐 염증의 척도로서 결정된다.
계수될 WBC 세포 집단은 호중구, 염증 단핵구 (예를 들어 폐 Ly6C 높은 염증 [Ly6Chi] 단핵구) 및 폐포 대식세포를 포함할 것이다.
기계적 폐 손상의 동물 모델의 경우에, 이들 매개자 및 WBC의 수준은 기관지폐포 세척액 (BAL), 폐 조직 및 혈장/혈청에서 결정될 것이다.
적절한 검정 기술, 예를 들어 mRNA 프로파일링, 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA), 메소 스케일 디스커버리 (MSD) 검정, 유동-세포측정법 및 면역조직화학 (IHC)이 이들 연구에 사용된다.
폐에 대한 기계적 손상의 생체내 모델
설치류에서의 블레오마이신-유발 폐 손상은 폐 섬유증 상태에 대한 치료제를 평가하기 위해 인식된 모델이다. 이러한 모델에서 폐 섬유증은 임상 등급 블레오마이신의 기관내 투여에 의해 확립된다. 이어서, 비히클을 흡입한 동물 군을 기침유발 물질, 예컨대 시트르산, 캡사이신 또는 알릴이소티오시아네이트를 흡입한 군(들)과 비교함으로써 폐 섬유증의 진행에 대한 기침의 효과를 조사한다. 모델에서 폐 섬유증의 발생에 대한 NK-1 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)에 의한 요법의 효과를 상기 기재된 매개자 및 세포-유형에 대한 검정을 사용하여 검사한다. 폐 히드록시프롤린을 또한 이 모델에서 결정한다.
또 다른 연구에서, 동물을 기계적 환기에 적용하여 폐에 대한 기계적 손상을 유발하고, 염증유발 및 섬유화유발 시토카인, 케모카인, 성장 인자, 뮤신, ECM 단백질, 다른 염증유발 및 섬유화유발 인자, MPO 활성, WBC 집단 및 SP의 수준을 기관지폐포 세척액 (BAL), 혈장/혈청 및 폐 조직에서 결정한다. 이러한 모델에서 폐 손상을 평가하기 위해 생리학적 측정치, 예컨대 피크 흡기압, 혈압, 호흡 역학 (탄력성 및 저항성) 및 혈액 기체가 결정된다. NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)가 이들 매개자의 발현 및 효소 활성을 감소시키는 데 있어서의 효과, 및 생리학적 측정치에 대한 효과를 기계적 환기 전에 예방적 투여에 의해 평가한다.
이들 모델 중 어느 하나로부터 단리된 폐 조직 스트립은 상기 기재된 생체외 검정에서 사용될 수 있다.
실시예
전임상 연구
기계적 환기에 의해 유발된 폐에 대한 기계적 손상을 감소시킴으로써 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법으로서 NK-1 길항제.
오르베피탄트를 폐에 대한 기계적 손상의 VILI 마우스 모델에서 평가하였다.
연구 설계
수컷 C57/BL6 마우스를 실험 환기를 개시하기 대략 30분 전에 경구 오르베피탄트 (250mg/kg) 또는 비히클 대조군 (10ml/kg, 0.1% 트윈 80:0.5% 히드록시프로필 메틸셀룰로스 [HPMC])으로 전처리하였다.
마우스를 마취시키고, 환기를 위해 기관절개하였다. 좌측 경동맥에 캐뉼라를 삽입하여 혈압 (BP)을 모니터링하고, 헤파린첨가된 염수를 주입하고 (0.4ml/hr, 10 유닛/ml 헤파린), 순차적 혈액 기체 분석을 측정하였다. 기도 압력을 연속적으로 모니터링하면서, 호흡 저항 (Rrs) 및 탄력성 (Ers)을 포함한 호흡 역학을 팽창-말기 폐쇄에 의해 미리 결정된 간격으로 측정하였다. 비히클-처리된 또는 오르베피탄트-처리된 동물을 최대 150분 동안 또는 사망 대용 (>25% 피크 흡기압의 증가)에 도달할 때까지 높은 1회 호흡량 (33-37ml/kg)으로 환기시켰다. 대조군으로서, 비히클-처리된 동물만을 낮은 1회 호흡량 (8-9ml/kg)으로 환기시켜 유해 환기의 영향을 확인하였다. 종결 후, 분석을 위해 기관지폐포 세척액 (BAL)을 수집하고, 백혈구 수 및 폐포 대식세포 및 상피 세포 상에서의 ICAM-1의 발현의 유동 세포측정 평가를 위해 폐를 가공하였다.
데이터를 잔차의 샤피로-윌크 검정 및 QQ 플롯에 의해 정규성에 대해 평가하였다. 정규 분포 데이터를 종점 분석에 대해 t-검정에 의해, 또는 시간 경과에 대해 2-원 ANOVA에 의해 평가하였다. 비-정규 분포 데이터를 만-휘트니 U 검정에 의해 평가하였다. 각각의 데이터세트에 대해 N=6-7마리의 동물.
결과
생리학적 변수. 피크 흡기압은 환기 시작 시 비히클 및 오르베피탄트 전처리된 동물 사이에서 동일하였다. 압력은 둘 다의 군에서 초기에 감소하였고, 폐 손상의 발생을 나타내는, 이것이 증가하기 시작할 때인 ~90분까지는 안정하게 유지되었다. 피크 흡기압은 오르베피탄트로 처리된 동물보다 비히클-처리된 동물에서 더 현저히 증가하여, 대부분의 비히클 처리된 동물에서 150분 또는 그 전에 실질적인 손상이 발생하였고, 시간 경과에 따른 압력 변화의 과정은 군 사이에 유의하게 상이하였다 (도 1). 기록된 최종 값을 나타내는 '말기' 피크 흡기압 (150분, 또는 그보다 일찍 발생하였다면, 사망 대용에 도달한 시점)도 또한 오르베피탄트를 제공받은 동물보다 비히클-처리된 동물에서 유의하게 더 높았다 (도 1). 시간 경과에 따른 호흡기계 탄력성에서의 변화는 피크 흡기압을 반영하였지만, 군 사이의 차이는 통계적 유의성을 상당히 달성하지 못하였다 (도 1). 예상된 바와 같이, 낮은 1회 호흡량 환기는 시간 경과에 따라 생리학적 변수에서 실질적인 변화를 유발하지 못하였다 (데이터는 제시되지 않음).
유동 세포측정 분석. 폐 세포 현탁액을 호중구 및 Ly6C 높은 염증 (Ly6Chi) 단핵구의 정량화를 위해 유동 세포측정법에 의해 평가하였다. 오르베피탄트로의 처리는 비히클 대조군 동물과 비교하여 폐 조직 내에서 이들 백혈구 수의 유의한 감소로 이어졌다 (도 2). 폐포 대식세포 및 유형 1 및 유형 2 상피 세포의 활성화는 ICAM-1의 표면 발현에 대해 검정함으로써 결정하였다. 높은 1회 호흡량 환기는 모든 3종의 세포 유형에서 ICAM-1 발현의 실질적인 상향조절을 유도하였고, 이러한 상향조절은 오르베피탄트로의 전처리에 의해 유의하게 약화되었다 (도 2).
기관지폐포 세척액 (BAL) 마커. BAL 총 단백질 농도를 폐포-상피 장벽 투과성의 마커로서 측정하였다. 비히클-처리된 동물에서의 높은 1회 호흡량 환기는 낮은 1회 호흡량과 비교하여 BAL 총 단백질의 실질적인 증가를 유발하였고 (도면에서 점선으로 표시됨); BAL 총 단백질 농도의 증가는 오르베피탄트 전처리에 의해 유의하게 약화되었다 (도 3). 유사하게, 염증유발 매개자 (MCP-1 [CCL-2], IL-6) 및 섬유화유발 인자 (TGF-β)는 높은 1회 호흡량 환기 후에 상향조절되었고, 증가는 오르베피탄트 처리에 의해 모두 유의하게 약화되었다 (도 3).
결론
마우스의 경구 오르베피탄트로의 전처리는 기계적 환기에 의해 유발된 기계적 폐 손상의 실질적이고 유의한 약화로 이어졌다. 폐 섬유증 상태의 발병기전과 연관된 염증유발 및 섬유화유발 매개자, 즉: 호중구 (Obayashi, 1997), Ly6C 높은 염증 단핵구 (Zhang, 2018), ICAM-1 (Paine & Ward, 1999), MCP-1 (Iyonaga, 1994), IL-6 (Kolahian, 2016), 및 TGF-β (Fernandez & Eickelberg, 2012)의 예상된 증가는, 폐가 그의 물리적 내성의 한계를 넘어 확장된 기계적으로 유발된 폐 손상의 이러한 모델에서 오르베피탄트 투여에 의해 모두 유의하게 약화되었다. 이러한 손상은 또한 기침을 하는 폐 섬유증 상태를 갖는 환자에서 발생할 것이며, 이는 그의 강직되고 반흔형성된 폐가 기침이 유발하는 기계적 조직 손상에 특히 감수성일 것이기 때문이다.
요약하면, 이러한 모델이 폐 섬유증 상태의 발생과 연관된 염증유발 및 섬유화유발 캐스케이드를 재현한다는 것을 고려하면, 생성된 데이터는 NK-1 길항제가 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태의 치료 방법으로서 투여될 잠재력을 갖는다는 것을 명백하게 입증한다.
임상 연구
기침을 하는 폐 섬유증 상태 IPF를 갖는 환자의 하위세트에서 폐에 대한 기계적 손상으로 인한 폐 섬유증을 치료하는 방법으로서 NK-1 수용체 길항제
기침을 하는 폐 섬유증 상태 IPF를 갖는 환자의 하위세트에서 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 진행에 대한 치료로서, 단독요법으로서 또는 환자가 안정한 용량으로 복용한 피르페니돈 및/또는 닌테다닙과 같은 표준 관리 IPF 치료에 대한 부가요법으로서 NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)의 효능을, IPF의 진단이 확립된 환자에서 4 내지 52주의 지속기간 범위로 위약 대조, 이중 맹검, 무작위화 연구에서 평가한다. 이들 환자에서 폐에 대한 기계적 손상의 수준을 반영하는 기침 부담을 기준선에서 평가하고, 이러한 척도가 연구 부문에 걸쳐 균형을 이루도록 무작위화를 계층화한다.
효능은 적절한 결과 척도, 예컨대 퍼센트 예측된 강제 폐활량 (FVC)의 감소 또는/및 다른 적절한 평가, 뿐만 아니라 기침 부담을 평가하는 척도, 바이오마커 및 영상화 기술을 사용하여 연구에 대한 기준선으로부터의 변화로서 평가된다.
사전명시된 하위군 분석을 사용하여 기준선에서의 기침 부담의 척도에 따라 연구 결과를 평가한다.
기계적 환기를 제공받고 있는 환자에서 폐에 대한 기계적 손상으로 인한 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법으로서 NK-1 길항제
기계적으로 환기된 환자에서 폐에 대한 기계적 손상으로 인한 폐 섬유증 상태를 치료하는 방법으로서 NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)의 효능은, NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트) 또는 위약의 투여가 표준 관리에 부가되는 무작위화 이중-맹검 위약-대조 연구에서 평가된다. 기도 기계적 환기를 필요로 하는 환자를 1-4주 동안 오르베피탄트 또는 위약으로 무작위화한다. 인공호흡기 유발 폐 손상으로의 진행, 집중 치료실 입원의 지속기간 및 기계적 환기의 지속기간, 폐 섬유증 상태의 발생 또는 사망을 포함할 수 있는 1종 이상의 연구 결과에서 NK-1 수용체 길항제 (예를 들어, 오르베피탄트)의 유리함에 있어서 유의한 차이가 존재하는 경우에 효능이 확립된다. 바이오마커 및 영상화 기술을 포함한 다른 적절한 평가가 평가로서 사용될 수 있다.
제약 조성물
본 발명에 따른 의학적 상태의 치료를 위해, NK1 수용체 길항제는 반드시는 아니지만 통상적으로 환자에게의 투여 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다.
따라서, 예를 들어 오르베피탄트 말레에이트 형태 1을 경구 투여를 위한 활성 성분의 즉시 방출을 제공하는, 10 mg, 20 mg 및 30 mg의 오르베피탄트를 함유하는 백색 내지 회백색의 필름-코팅된 원형 정제로서 제제화하였다.
정제 코어는 30.00% w/w의 오르베피탄트 말레에이트 형태 1 약물 물질을 함유하는 과립으로부터 제조되며, 이는 표 1에 상술된다.
표 1. 오르베피탄트 말레에이트 형태 1, 30.00% w/w 과립 제제에 대한 조성
Figure pct00033
1. 오르베피탄트로서 25.32% w/w에 상응함
2. 오르베피탄트로서 10 mg에 상응함
3. 오르베피탄트로서 20 mg에 상응함
4. 오르베피탄트로서 30 mg에 상응함
오르베피탄트 말레에이트 형태 1 정제, 10 mg, 20 mg 및 30 mg의 성분 및 정량적 조성의 완전한 언급은 하기 표 2에 주어진다.
표 2. 오르베피탄트 정제, 10 mg, 20 mg 및 30 mg에 대한 조성 표
Figure pct00034
오르베피탄트 말레에이트 형태 1 정제, 10 mg, 20 mg 및 30 mg을 습식 과립화, 건조 블렌딩, 정제 압축 및 필름 코팅 공정을 사용하여 제조하였다. 약물 물질, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐을 체질하고, 고전단 혼합 과립화기 내에서 건조 혼합하였다. 과립화 물을 약물 물질, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐 건조 블렌드 상에 분무하였다. 습윤 과립을 유동층 건조기에서 건조시키고, 원추형 밀을 사용하여 밀링하고, 빈 블렌더 내에서 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐과 함께 블렌딩하였다. 윤활을 위해 스테아르산마그네슘을 빈 블렌더에 첨가하고, 혼합물을 블렌딩하였다. 블렌드를 적합한 회전 정제 압축 기계를 사용하여 압축하여 비코팅된 정제를 수득하였다. 정제를 적합한 팬 코팅기에서 필름 코팅하였다.

Claims (15)

  1. 폐에 대한 기계적 손상에 의해 촉진된 폐 섬유증 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 뉴로키닌-1 수용체 길항제.
  2. 제1항에 있어서, 폐에 대한 기계적 손상이 기침을 하는 간질성 폐 질환 (ILD), 특발성 간질성 폐렴 (IIP), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비-특이적 간질성 폐렴 (NSIP), 사르코이드증, 결합 조직 연관 ILD (CT-ILD), 전신 경화증 연관 ILD (SSc-ILD), 류마티스 관절염 연관 ILD (RA-ILD), 흉막 섬유증 또는 폐쇄성 세기관지염으로 진단된 환자의 하위세트에서 기침 행동에 의해 유발된 것인 뉴로키닌-1 수용체 길항제.
  3. 제1항에 있어서, 폐에 대한 기계적 손상이 기계적 환기에 의해 유발된 것인 뉴로키닌-1 수용체 길항제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폐 섬유증 상태가 간질성 폐 질환 (ILD), 특발성 간질성 폐렴 (IIP), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비-특이적 간질성 폐렴 (NSIP), 사르코이드증, 결합 조직 연관 ILD (CT-ILD), 전신 경화증 연관 ILD (SSc-ILD), 류마티스 관절염 연관 ILD (RA-ILD), 흉막 섬유증, 폐쇄성 세기관지염이거나, 또는 코로나바이러스 COVID-19, SARS 또는 MERS 감염으로 인한 것인 뉴로키닌-1 수용체 길항제.
  5. 제1항에 있어서, 폐 섬유증 상태가 간질성 폐 질환 (ILD), 특발성 간질성 폐렴 (IIP), 특발성 폐 섬유증 (IPF), 비-특이적 간질성 폐렴 (NSIP), 사르코이드증, 또는 결합 조직 연관 ILD (CT-ILD), 전신 경화증 연관 ILD (SSc-ILD), 또는 류마티스 관절염 연관 ILD (RA-ILD), 흉막 섬유증, 폐쇄성 세기관지염이거나, 또는 코로나바이러스 COVID-19, SARS 또는 MERS 감염으로 인한 것이고, 폐에 대한 기계적 손상이 기계적 환기에 의해 유발된 것인 뉴로키닌-1 수용체 길항제.
  6. 제1항에 있어서, 폐에 대한 기계적 손상이 급성 호흡 부전을 갖는 환자의 기계적 환기에 의해 유발된 것인 뉴로키닌-1 수용체 길항제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 오르베피탄트, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 네투피탄트, 포스네투피탄트, 세를로피탄트, 트라디피탄트, 화합물 A, 화합물 B, 또는 그의 전구약물, 대사물 또는 제약상 허용되는 염인 뉴로키닌-1 수용체 길항제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 오르베피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염인 뉴로키닌-1 수용체 길항제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 오르베피탄트 말레에이트인 뉴로키닌-1 수용체 길항제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 결정질 형태로서의 오르베피탄트 말레에이트인 뉴로키닌-1 수용체 길항제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 결정질 형태 1로서의 오르베피탄트 말레에이트인 뉴로키닌-1 수용체 길항제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한, 1종 이상의 치료제 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합된 뉴로키닌-1 수용체 길항제.
  14. 제13항에 있어서, 1종 이상의 치료제가 피르페니돈, 닌테다닙, 팜레블루맙; PRM-151로 불리는 인간 PTX2 단백질의 재조합 형태, 트레프로스티닐, 탈리도미드, 가바펜틴, 프레가발린, 코데인, 게파픽산트, 시보픽산트, 엘리아픽산트, 필라픽산트, BLU-5937 및 이펜프로딜로부터 선택된 것인 조합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 뉴로키닌-1 수용체 길항제가 오르베피탄트 또는 그의 제약상 허용되는 염인 조합물.
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