KR20050042154A - 통증의 치료에 사용하기 위한 알파-2-델타 리간드와 ｐｄｅｖ 억제제의 상승작용 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료요법, 특히 통증, 특히 신경병증성 통증의 치유적, 예방적 또는 완화적 치료에 사용하기 위한 알파-2-델타 리간드와 PDEV 억제제의 조합물에 관한 것이다. 특히 바람직한 알파-2-델타 리간드는 가바펜틴 및 프레가발린이다. 특히 바람직한 PDEV 억제제는 실데나필, 바르데나필 및 타달라필이다.

Description

통증의 치료에 사용하기 위한 알파-2-델타 리간드와 ＰＤＥＶ 억제제의 상승작용 조합물{SYNERGISTIC COMBINATION OF AN ALPHA-2-DELTA LIGAND AND A PDEV INHIBITOR FOR USE IN THE TREATMENT OF PAIN}
본 발명은 알파-2-델타 리간드와 cGMP PDEV('PDEV') 억제제의 조합물, 구체적으로는, 특히 통증 및 관련 질병의 치유적, 예방적 또는 완화적 치료에 대해 상승 효과를 나타내는 조합물에 관한 것이다.
알파-2-델타 리간드는 전압 작용 칼슘 채널의 알파-2-델타(α2δ) 서브유닛과 고 친화성 상호작용을 나타내는 돼지 뇌막의 3H-가바펜틴을 선택적으로 치환하는 화합물로서 정의될 수 있다. 알파-2-델타 리간드는 또한 3H-가바펜틴을 치환하지는 않지만 3H-가바펜틴을 치환하는 화합물과 구조적으로 유사하여, 3H-가바펜틴과 약간 상이한 부위에서 알파-2-델타 리간드와 결합할 것으로 예상되거나 또는 돼지 알파-2-델타 리간드가 아닌 인간 뇌의 알파-2-델타 리간드와 결합할 수 있는 화합물도 포함한다. 이들은 또한 GABA 유사체로서 알려질 수도 있다.
알파-2-델타 리간드는 수많은 증상에 대해 설명되어 왔다. 가장 잘 알려진 알파-2-델타 리간드인 가바펜틴[뉴론틴(NEURONTIN)(등록상표)], 1-(아미노메틸)-시클로헥실아세트산은 US4024175를 포함하는 특허군 내의 특허 문헌에서 처음 설명되었다. 이 화합물은 간질 및 신경병증성 통증에 대해 승인되었다.
제2의 알파-2-델타 리간드인 프레가발린, (S)-(+)-4-아미노-3-(2-메틸프로필)부탄산은 유럽 특허 출원 공개 번호 EP641330에서는 간질의 치료에 유용한 진경제로서 및 EP0934061에서는 통증의 치료용으로 설명된다.
추가로, WO 0128978은 일련의 알파-2-델타 리간드, 특히 하기되는 (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산을 설명한다.
보다 최근에는, 국제 특허 출원 번호 PCT/IB02/01146(본 발명의 우선일의 시점에서 공개되지 않았음) 및 WO02/085839로 공개된 특허 출원이 통증을 포함하여 수많은 증상의 치료에 사용하기 위한 하기 식을 갖는 일련의 알파-2-델타 리간드를 설명한다.
상기 식들 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 1-6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3-6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고, 단 화학식 (XVII)의 트리시클로옥탄 화합물의 경우를 제외하고는 R1 및 R2는 동시에 수소가 아니다.
본 발명의 출원일의 시점에서 공개되지 않은 국제 특허 출원 제 PCT/IB03/00976은 하기 화학식 1의 화합물 및 이 화합물의 제약학상 허용되는 염을 설명한다:
상기 식 중, R1은 수소 또는 1 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R2는 수소 또는 1 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 6원 시클로알킬 고리를 형성하고,
R3은 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬-(C1-C3)알킬, 페닐, 페닐-(C1-C3)알킬, 피리딜, 피리딜-(C1-C3)알킬, 페닐-N(H)- 또는 피리딜-N(H)-이고, 이 때 상기 각각의 알킬 기들은 1 내지 5개의 불소 원자로, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있고, 페닐 및 피리딜 및 상기 페닐-(C1-C3)알킬 및 상기 피리딜-(C1-C3)알킬의 페닐과 피리딜 잔기들은 각각 클로로, 플루오로, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C3)알킬아미노, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 및 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
R4는 수소 또는 1 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R5는 수소 또는 1 내지 5개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
R6은 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 타입 5 (cGMP PDEV) 효소의 억제제('PDEV 억제제')는 다른 포스포디에스테라제 동종효소(isoform)에 대해서는 거의 또는 전혀 친화성을 갖지 않으면서 PDEV 효소에 대한 높은 친화성 및 선택성을 갖는 화합물로 특성화될 수 있고, 이들은 수많은 증상들을 치료하는데 유용한 것으로 설명되어 왔다. 특히, 실데나필 (5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온)[비아그라(VIAGRA)(등록상표)]은 남성 발기 부전증(MED)에 대한 최초의 경구적으로 효과적인 치료법으로서 성공적인 것으로 입증되었다. 신경병의 치료에 있어서 PDEV 억제제의 사용은 유럽 특허 출원 EP1129706 및 WO01/26659에 기재되어 있다. 실데나필의 진통 효과는 최근에 문헌[Jain et al, Brain Research, 909, 170-178(2001); Asomoza-Espinosa et al, Eur. J. Pharm., 418, 195-200(2001); 및 Mixcoatl-Zecutal et al, Eur. J. Pharm., 400, 81-87(2001)]에 기재되었다.
<발명의 요약>
이제, 알파-2-델타 리간드 및 PDEV 억제제의 조합 치료요법이 통증의 치료에 있어서 예상치못한 개선을 가져온다는 것을 발견하였다. 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하였을 때, 알파-2-델타 리간드 및 PDEV 억제제는 상승작용 방식으로 상호작용하여 통증을 억제한다. 이러한 예기치못한 상승작용은 각 화합물의 요구되는 투여량을 감소시켜, 화합물 및 치료의 임상적 효능의 향상 및 부작용의 감소를 가져온다.
따라서, 제1 면으로서, 본 발명은 프레가발린 및 가바펜틴을 제외한 알파-2-델타 리간드 및 PDEV 억제제를 포함하는 조합 생성물을 제공한다. 다르게는, PCT/IB02/01146의 화합물 (i)-(xxv)도 또한 배제될 수 있다.
다른 또는 추가의 면으로서, 본 발명은 알파-2-델타 리간드 및 PDEV 억제제를 포함하는 상승작용 조합 생성물을 제공한다.
본 발명에 사용하기 위한 알파-2-델타 리간드의 예는 US4024175, 특히 가바펜틴, EP641330, 특히 프레가발린, US5563175, WO9733858, WO9733859, WO9931057, WO9931074, WO9729101, WO02085839, 특히 [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, WO9931075, 특히 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1.2.4]옥사디아졸-5-온 및 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, WO9921824, 특히 (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, WO0190052, WO0128978, 특히 (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, EP0641330, WO9817627, WO0076958, 특히 (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, PCT/IB03/00976, 특히 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, EP1178034, EP1201240, WO9931074, WO03000642, WO0222568, WO0230871, WO0230881, WO02100392, WO02100347, WO0242414, WO0232736 및 WO0228881에 일반적으로 또는 구체적으로 개시된 화합물, 및 이들의 제약학상 허용되는 염 및 용매화물이고, 이들은 모두 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 바람직한 알파-2-델타 리간드는
가바펜틴, 프레가발린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산을 포함한다.
본 발명의 유용한 환식 알파-2-델타 리간드는 하기 화학식 (I) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로 나타낼 수 있다:
상기 식 중, X는 카르복실산 또는 카르복실산 바이오이소스티어 (bioisostere)이고,
n은 0, 1 또는 2이고, 및
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a는 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는
R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 함께 C1-C6 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (I)에서, 적합하게는 R1, R1a, R2a, R3a, R4 및 R4a는 H이고 R2 및 R3은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되거나, 또는 R1a, R2a, R3a 및 R4a는 H이고 R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 함께 1 또는 2개의 메틸 치환체로 임의로 치환된 C3-C7 시클로알킬 고리를 형성한다. 적합한 카르복실산 바이오이소스티어는 테트라졸일 및 옥사디아졸로닐로부터 선택된다. X는 바람직하게는 카르복실산이다.
화학식 (I)에서, 바람직하게는 R1, R1a, R2a, R3a, R4 및 R4a는 H이고 R2 및 R3은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되거나, 또는 R1a, R2a, R3a 및 R4a는 H이고 R1 및 R2 또는 R2 및 R3은 함께 C4-C5 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 n이 0일 때 R1, R1a, R2a, R3a, R4 및 R4a는 H이고 R2 및 R3은 시클로펜틸 고리를 형성하거나, 또는 n이 1일 때 R1, R1a, R2a, R3a, R4 및 R4a는 H이고 R2 및 R3은 모두 메틸이거나, 또는 R1, R1a, R2a, R3a, R4 및 R4a는 H이고 R2 및 R3은 시클로부틸 고리를 형성하거나, 또는 n이 2일 때 R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a는 H이거나, 또는 n이 0일 때 R1, R1a, R2a, R3a, R4 및 R4a는 H이고 R2 및 R3은 시클로펜틸 고리를 형성한다.
본 발명의 유용한 비환식 알파-2-델타 리간드는 하기 화학식 (II) 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로 나타낼 수 있다:
상기 식 중, n은 0 또는 1이고, R1은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R3은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R5는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R6은 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 (II)에 따르면, 적합하게는 R1은 C1-C6 알킬이고, R2는 메틸이고, R3-R6은 수소이고, n은 0 또는 1이다. 보다 적합하게는 R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이고, R2는 메틸이고, R3-R6은 수소이고, n은 0 또는 1이다. R2가 메틸이고, R3-R6이 수소이고, 및 n이 1일 때, R1은 적합하게는 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다. R2가 메틸이고, R3-R6이 수소이고, 및 n이 1일 때, R1은 적합하게는 메틸 또는 n-프로필이다. 화학식 (II)의 화합물은 적합하게는 3S,5R 배위이다.
본 발명에 사용하기 위한 PDEV 억제제의 예는 EP-A-0463756에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0526004에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 93/06104에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 93/07149에 개시된 이성질 피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 93/12095에 개시된 퀴나졸린-4-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 94/05661에 개시된 피리도 [3,2-d]피리미딘-4-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 94/00453에 개시된 푸린-6-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 98/49166에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 99/54333에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995751에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-4-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 00/24745에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995750에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-4-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 95/19978에 개시된 헥사히드로피라지노 [2',1':6,1]피리도 [3,4-b]인돌-1,4-디온; EP-A-1092719에 및 공개된 국제 특허 출원 WO 99/24433에 개시된 이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-온 및 공개된 국제 특허 출원 WO 93/07124에 개시된 바이시클릭 화합물이고, 이들은 모두 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다.
본 발명에 사용하기 적합한 PDEV 억제제의 추가의 예는 공개된 국제 특허 출원 WO 01/27112에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 공개된 국제 특허 출원 WO 01/27113에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-1092718에 개시된 화합물 및 EP-A-1092719에 개시된 화합물; EP-A-1241170에 개시된 트리시클릭 화합물; 공개된 국제 특허 출원 WO 02/074774에 개시된 알킬 술폰 화합물; 공개된 국제 특허 출원 WO 02/072586에 개시된 화합물; 공개된 국제 특허 출원 WO 02/079203에 개시된 화합물 및 WO 02/074312에 개시된 화합물을 포함하고, 이들은 모두 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다.
본 발명에 사용하기 적합한 PDEV 억제제의 또 다른 예는 WO03000691, WO02098875, WO02064591, WO02064590 및 WO0108688에 기재된 카르볼린 유도체, WO02098877에 기재된 피라지노 [1',2':1,6] 피리도 [3,4-B] 인돌 1,4-디온 유도체, WO02098428에 기재된 테트라시클릭 화합물, WO02088123 및 WO0200656에 기재된 화합물, WO0238563 및 WO02000657에 기재된 축합된 피라진디온 유도체, WO0236593에 기재된 인돌 유도체, WO0228865 및 WO0228859에 기재된 축합된 피린돌 유도체, WO0228858 및 WO0194345에 기재된 헥사히드로피라지노 [1',2':1,6] 피리도 [3,4-B] 인돌 1,4-디온 유도체, WO0210166에 기재된 융합 헤테로시클릭 유도체, WO0200658에 기재된 환식 GMP 특이적 포스포디에스테라제 억제제, WO0194347에 기재된 테트라시클릭 디케토피페라진 화합물 및 WO0219213에 기재된 화합물을 포함하고, 이들은 모두 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다.
본 발명과 함께 유용한 또 다른 PDEV 억제제는 4-브로모-5-(피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐)-프로폭시]-3(2H)피리다지논; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴노졸리닐]-4-피페리딘-카르복실산, 모노소듐염; (+)-시스-5,6a,7,9,9,9a-헥사히드로-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐메틸-5-메틸-시클로펜트-4,5]이미다조[2,1-b]푸린-4(3H)온; 푸라즐로실린; 시스-2-헥실-5-메틸-3,4,5,6a,7,8,9,9a-옥타히드로시클로펜트[4,5]-이미다조[2,1-b]푸린-4-온; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카르복실레이트; 4-브로모-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-(2H)피리다지논; 1-메틸-5(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온; 1-[4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-6-클로로-2-퀴나졸리닐]-4-피페리딘카르복실산, 모노소듐염; 파마프로젝트(Pharmaprojects) No. 4516[글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)]; 파마프로젝트 No. 5051[바이엘(Bayer)]; 파마프로젝트 No. 5064[교와 학코(Kyowa Hakko); WO 96/26940 참조]; 파마프로젝트 No. 5069[쉐링 플라우(Schering Plough)]; GF-196960(글락소 웰컴); E-8010 및 E-4010[아이사이(Eisai)]; Bay-38-3045 & 38-9456 (바이엘); FR229934 및 FR226807[후지사와(Fujisawa)]; 및 Sch-51866을 포함한다.
본 발명에 따라 사용하기 바람직한 PDEV 억제제는
(i) 1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-메틸피페라진으로도 또한 알려진 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필) (EP-A-0463756 참조);
(ii) 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (EP-A-0526004 참조);
(iii) 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO98/49166 참조);
(iv) 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO99/54333 참조);
(v) 3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라진-1-일술포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일}-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로도 또한 알려진, (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO99/54333 참조);
(vi) 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진으로도 또한 알려져 있는, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 01/27113, 실시예 8 참조);
(vii) 5-[2-iso-부톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27113, 실시예 15 참조);
(viii) 5-[에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27113, 실시예 66 참조);
(ix) 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27112, 실시예 124 참조);
(x) 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27112, 실시예 132 참조);
(xi) (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (타달라필, IC-351, 시알리스(Cialis)(등록상표)), 즉 공개된 국제 출원 WO95/19978의 실시예 78 및 95의 화합물, 뿐만 아니라 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물;
(xii) 1-[[3-(3,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-아스-트리아진-2-일)-4-에톡시페닐]슬포닐]-4-에틸피페라진으로도 또한 알려진 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필), 즉 공개된 국제 출원 WO99/24433의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물;
(xiii) WO00/27848에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-4-온, 특히 N-[[3,-(4,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)-4-프로폭시페닐]술포닐]-1-메틸-2-피롤리딘프로판아미드[DA-8159(WO00/27848의 실시예 68)];
(xiv) 공개된 국제 출원 WO93/07124의 실시예 11의 화합물;
(xv) 4-(4-클로로벤질)아미노-6,7,8-트리메톡시)퀴나졸린; 및
(xvi) 7,8-디히드로-8-옥소-6-[2-프로폭시페닐]-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린;
(xvii) 1-[3-[1-[(4-플루오로페닐)메틸]-7,8-디히드로-8-옥소-1H-이미다조-[4,5-g]-퀴나졸린-6-일]-4-프로폭시페닐]카르복사미드;
(xviii) 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 및
(xix) 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진; 및
이들의 제약학상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
임의의 특정 PDEV 억제제의 적합성은 문헌 방법을 사용하여 그의 효능 및 선택성을 평가한 후, 표준 제약학적 관행에 따라 그의 독성, 흡수율, 대사, 약동학 등을 평가함으로써 쉽게 결정될 수 있다.
바람직하게는, PDEV 억제제는 100 나노몰 미만, 보다 바람직하게는 50 나노몰 미만, 더욱 더 바람직하게는 10 나노몰 미만의 IC50을 갖는다.
PDEV 억제제에 대한 IC50은 하기되는 PDE5 평가분석을 사용하여 측정될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 제약학적 조합물에 사용된 PDEV 억제제는 PDEV 효소에 대해 선택적이다. 바람직하게는 이들은 PDE3에 비해 PDEV에 대한 선택성이 100배 초과, 보다 바람직하게는 300배 초과이다. 보다 바람직하게는 PDEV 억제제는 PDE3 및 PDE4 모두에 비해 100배 초과, 보다 바람직하게는 300배 초과의 선택성을 갖는다. 선택성 비는 숙련자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. PDE3 및 PDE4 효소에 대한 IC50 값은 확정된 문헌 방법[S A Ballard et al, Journal of Urology, 1998, vol. 159, pages 2164-2171 참조]을 사용하여 및 하기에서 상세하게 설명되는 바와 같이 측정될 수 있다.
본 발명의 유용한 PDEV 억제제는 하기 화학식 (III) 또는 그의 임의의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로 나타낼 수 있다:
상기 식 중,
A는 CH 또는 N이고;
R1은 H, C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C6 알케닐, C3 내지 C6 시클로알킬, C3 내지 C6 시클로알케닐, 또는 C1 내지 C3 퍼플루오로알킬이고, 여기서 상기 알킬기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 퍼플루오로알킬기는 히드록시; C1 내지 C4 알콕시; C3 내지 C6 시클로알킬; C1 내지 C3 퍼플루오로알킬; C1 내지 C3 알킬, C1 내지 C4 알콕시, C1 내지 C4 할로알킬, 또는 C1 내지 C4 할로알콕시(이 때, 상기 할로알킬 및 할로알콕시기는 1개 이상의 할로 원자를 함유함), 할로, CN, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11(이 때, R11은 H, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, C1 내지 C4 알카노일, C1 내지 C4 할로알킬, 또는 C1 내지 C4 할로알콕시이고, R12는 C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, C1 내지 C4 알카노일, C1 내지 C4 할로알킬, 또는 C1 내지 C4 할로알콕시임)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐; NR7R8, CONR7R8, 또는 NR7COR11[이 때, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, C1 내지 C4 알콕시, CO2R9, SO2R9(이 때, 알킬, 알케닐 또는 알콕시기는 NR5R6, C1 내지 C4 할로알킬, 또는 C1 내지 C4 할로알콕시로 임의 치환되고, R9는 H, 히드록시 C2 내지 C3 알킬, C1 내지 C4 알카노일, 또는 C1 내지 C4 할로알킬 또는 C1 내지 C4 할로알콕시로 임의 치환된 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, 할로, CN, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11 또는 CO2R11로부터 선택된 1개 이상의 치환체로부터 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 C1 내지 C4 알킬임)로부터 선택됨]; Het1; Het2 또는 Het3으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되거나, 또는 R1은 Het4 또는 C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, C1 내지 C4 알콕시, 할로, CN, CF3, OCF3, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환된 페닐이고;
R2는 H, C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C6 알케닐 또는 (CH2)n(C3 내지 C6 시클로알킬)(이 때, n은 0, 1 또는 2이고, 알킬 또는 알케닐기는 1개 이상의 플루오로 치환체로 임의 치환됨)이고;
R13은 OR3 또는 NR5R6이고;
R3은 C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C6 알케닐, C3 내지 C6 알키닐, C3 내지 C7 시클로알킬, C1 내지 C6 퍼플루오로알킬 또는, C3 내지 C5 시클로알킬, 히드록시, C1 내지 C4 알콕시, C3 내지 C6 알케닐, C3 내지 C6 알키닐, 벤질옥시, NR5R6, 페닐, Het1, Het2, Het3 또는 Het4로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 (C3 내지 C6 시클로알킬)C1 내지 C6 알킬이고, 여기서 C1 내지 C6 알킬 및 C1 내지 C4 알콕시기는 임의로 할로알킬기, 예를 들면 CF3; C3 내지 C6 시클로알킬; Het1, Het2, Het3 또는 Het4로 종료될 수 있고;
R4는 OH, NR5R6, CN, CONR5R6 또는 CO2R7로 임의 치환된 C1 내지 C4 알킬; CN, CONR5R6 또는 CO2R7로 임의 치환된 C2 내지 C4 알케닐; NR5R6로 임의 치환된 C2 내지 C4 알카노일; NR5R6로 임의 치환된 히드록시 C2 내지 C4 알킬; OH 또는 NR5R6로 임의 치환된 (C2-C3 알콕시)C1 내지 C2 알킬; CONR5R6; CO2R7; 할로; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; 또는 페닐 또는 헤테로시클일(이 때, 이들 중 하나는 메틸로 임의 치환됨)이거나; 또는 R4는 피롤리디닐술포닐, 피페리디노술포닐, 모르폴리노술포닐 또는 피페라지닐기의 4-위치에 치환체 R10을 갖는 피페라진-1-일술포닐기(이 때, 피페라지닐기는 1개 또는 2개의 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C3 알콕시, NR7R8 또는 CONR7R8기로 임의 치환되고, 임의로 그의 4-N-옥시드 형태임)이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 C3 내지 C5 시클로알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시로 임의 치환된 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-(NR9)-피페라지닐 또는 이미다졸일기(이 때, 이 기는 메틸 또는 히드록시로 임의 치환됨)를 형성하고;
R10은 H; 히드록시, NR5R6, CONR5R6, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C1 내지 C6 알킬, (C1 내지 C3 알콕시) C2 내지 C6 알킬, 히드록시 C2 내지 C6 알킬, (R7R8N)C2 내지 C6 알킬, (R7R8NCO)C1 내지 C6 알킬, CONR7R8, CSNR7R8 또는 C(NH)NR7R8; C2 내지 C6 알케닐; 또는 Het4이고;
Het1은 임의로 S, N 또는 O로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 N-연결된 4-, 5- 또는 6원 질소 함유 헤테로시클릭기이고;
Het2는 임의로 O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유하는 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 5원 헤테로시클릭기이고;
Het3은 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로시클릭기이거나; 또는 Het3은 3개의 N 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로시클릭기이고;
Het4는 임의로 S, O 또는 N으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 4-, 5- 또는 6원 헤테로시클릭기이고; 여기서, 상기 헤테로시클릭 기들 Het1, Het2, Het3 또는 Het4 중 어느 하나가 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있으며, 상기 헤테로시클릭 기들 중 어느 하나가 C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, C1 내지 C4 알콕시, 할로, CO2R11, COR11, SO2R12, 또는 NHR11로부터 선택된 1개 이상의 치환체로부터 임의 치환될 수 있고(있거나) 상기 헤테로시클릭 기들 중 어느 하나가 벤조 융합되고; 또는
R13이 OR3 또는 R3NR5를 나타낼 때; R1은 Het, 알킬Het, 알킬 또는 알킬아릴(이 때, 이 후자의 5개의 기들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되고(되거나) 종료됨)을 나타내고; R2는 H, 할로, 시아노, 니트로, OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, SO2NR14R15, 저급 알킬, Het, 알킬Het, 아릴 또는 알킬아릴(이 때, 이 후자의 5개의 기들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되고(되거나) 종료됨)을 나타내고; R3은 H, 저급 알킬, 알킬Het 또는 알킬아릴(이 때, 이 후자의 3개의 기들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되고(되거나) 종료됨)을 나타내고; R4는 H, 할로, 시아노, 니트로, 할로(저급알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, NR16Y(O)R17, SOR18, SO2NR19R20, C(O)AZ, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, Het, 알킬Het, 아릴, 알킬아릴(이 때, 이 후자의 7개의 기들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되고(되거나) 종료됨)을 나타내고; Y는 C 또는 S(O)를 나타내고, 여기서 Y가 S(O)일 때 R16 및 R17 중 하나가 존재하지 않고; A는 저급 알킬렌을 나타내고; Z는 OR6, Het 또는 아릴(이 때, 이 후자의 2개의 기들은 둘다 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환됨)을 나타내고; R5, R6, R7, R8, R9, R18, R19 및 R20은 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내고; R10 및 R11은 독립적으로 H 또는 저급 알킬(이 때, 이 후자의 기는 둘다 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되고(되거나) 종료됨), 또는 상기 후자의 11개의 기들 중 하나 이상으로 임의 치환된 Het 또는 아릴을 나타내거나, 또는 R10 및 R11 중 하나는 저급 알콕시, 아미노 또는 Het(이 때, 후자의 2개의 기들은 둘다 저급 알킬로 임의 치환됨)일 수 있고; R12 및 R13은 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R12 및 R13 중 하나는 C(O)-저급 알킬 또는 C(O)Het(이 때, Het는 저급 알킬로 임의 치환됨)일 수 있고; R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R14 및 R15는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고; R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R16 및 R17 중 하나는 Het 또는 아릴(이 때, 후자의 2개의 기들은 둘다 저급 알킬로 임의 치환됨)일 수 있고; Het는 방향족 또는 비방향족일 수 있고 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며모노- 또는 바이-시클릭일 수 있고 N, S 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 임의 치환된 4 내지 12원 헤테로시클릭 기를 나타낸다.
화학식 (III)에서, PDEV 억제제는 할로기를 함유할 수 있다. 여기서, "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
화학식 (III)에서, PDEV 억제제는 1개 이상의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알킬렌 및 알케닐렌 기들을 함유할 수 있으며, 이들은 분지되지 않거나 또는 분지된 사슬일 수 있다.
화학식 (III)에서, 본 발명에 따라 사용하기 바람직한 화합물 군은 R1이 H, 메틸 또는 에틸이고; R2가 H, OH로 임의 치환된 C1-C3 알킬, 또는 메톡시이고; R3이 C2-C3 알킬 또는 알릴이고; R4가 술포닐피페리디노 또는 4-N-(R10)-술포닐피페라진-1-일 기이고; R5가 H, NR7R8 또는 CONR7R8이고; R10이 H, C1-C3 알킬, 히드록시, C2-C6 알킬, CONR7R8, CSNR7R8 또는 C(NH)NR7R8이고; R7 및 R8이 각각 독립적으로 H 또는 메틸인 화합물이다.
화학식 (III)에서, 본 발명에 따라 사용하기 바람직한 다른 화합물 군은 R1이 Het로 임의 치환된 C1 내지 C2 알킬; 2-(모르폴린-4-일)에틸 또는 벤질이고; R2가 C2 내지 C4 알킬이고; R13이 OR3 또는 NR5R6이고; R3이 시클로프로필, 시클로부틸, OH, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, NR5R6, 페닐, 푸란-3-일, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C1-C4 알킬; 시클로부틸; 1-메틸피페리딘-4-일; 테트라히드로푸란-3-일 또는 테트라히드로피란-4-일이고; R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 시클로프로필 또는 메톡시로 임의 치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 기를 형성하고; R7 및 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1개 또는 2개의 메틸기로 임의 치환되고 임의로 그의 4-N-옥시드 형태로 있는 4-R10-피페라지닐기를 형성하고; R10이 H; OH, NR5R6, CONR5R6, 메톡시로 임의 치환된 페닐, 벤조디옥솔-5-일 및 벤조디옥산-2-일로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C1 내지 C3 알킬; 알릴; 피리딘-2-일; 피리딘-4-일 또는 피리미딘-2-일이고; 및 Het가 피리딘-2-일; 1-옥시도피리딘-2-일; 6-메틸피리딘-2-일; 6-메톡시피리딘-2-일; 피리다진-3-일; 피리미딘-2-일 및 1-메틸이미다졸-2-일로부터 선택되는 화합물이다. 이 군 중 보다 바람직한 것은 R1이 Het로 임의 치환된 C1 내지 C2 알킬; 2-(모르폴린-4-일)에틸 또는 벤질이고; R2가 C2 내지 C4 알킬이고; R13이 OR3이고; R3이 시클로프로필, 시클로부틸, OH, 메톡시, 에톡시, 페닐, 푸란-3-일 또는 피리딘-2-일로 임의로 일치환된 C1-C4 알킬; 시클로부틸; 테트라히드로푸란-3-일 또는 테트라히드로피란-4-일이고; R7 및 R8이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 임의로 그의 4-N-옥시드 형태로 있는 4-R10-피페라지닐기를 형성하고; R10이 OH로 임의 일치환된 C1 내지 C3 알킬이고; 및 Het가 피리딘-2-일; 1-옥시도피리딘-2-일; 6-메틸피리딘-2-일; 6-메톡시피리딘-2-일; 피리다진-3-일; 피리미딘-2-일 및 1-메틸이미다졸-2-일로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 (III)에서, 본 발명에 따라 사용하기 바람직한 다른 추가의 화합물 군은 R1이 C1 내지 C6 알킬 또는 C3 내지 C6 알케닐(이 때, 상기 알킬 또는 알케닐 기들은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있음)이거나, 또는 R1이 C3 내지 C6 시클로알킬 또는 C4 내지 C6 시클로알케닐이고 여기서 R1이 C1 내지 C3 알킬일 때의 상기 알킬기 및 R1이 C4 내지 C6 알킬, C3 내지 C6 알케닐, C3 내지 C6 시클로알킬 또는 C4 내지 C6 시클로알케닐일 때의 상기 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐기는 히드록시; C1 내지 C4 알콕시; C3 내지 C4 시클로알킬; C1 내지 C3 알킬, C1 내지 C4 알콕시, C1 내지 C4 할로알킬 또는 C1 내지 C4 할로알콕시, 할로, CN, NO2, NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11로부터 선택된 1개 이상의 치환체(이 때 상기 할로알킬 및 할로알콕시기들은 1개 이상의 할로 원자를 함유함)로 임의 치환된 페닐; NR7R8, CONR7R8 또는 NR7COR11; N-연결된 4원 N-함유 헤테로시클릭기인 Het1 기; 임의로 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 O, S 또는 N 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 5원 헤테로시클릭기인 Het2 기; 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로시클릭기인 Het3 기 또는 3개의 N 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로시클릭기인 Het3 기(이 때, R7, R8, R11 및 R12는 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되거나, 또는 R1이 S, O 또는 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 4- 또는 5원 헤테로시클릭기인 Het4 기; S 또는 O로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로시클릭기인 Het4 기; 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로시클릭기인 Het4 기; 임의로 S, O 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하고 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, CO2R11, SO2R12, COR11, NHR11 또는 NHCOR12로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 1개 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로시클릭기인 Het4 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기들 Het1, Het2, Het3 또는 Het4 중 어느 하나가 경우에 따라 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, 상기 헤테로시클릭 기들 중 어느 하나가 C1 내지 C4 알킬, C2 내지 C4 알케닐, C1 내지 C4 알콕시, 할로, CO2R11, COR11, SO2R12 또는 NHR11(R11은 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되고(되거나) 상기 헤테로시클릭 기들 중 어느 하나가 벤조 융합되거나; 또는 R1이 CF3, OCF3, SO2R12 또는 CO2R12(이 때, R12는 페닐로 임의 치환된 C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 할로알킬 또는 C1 내지 C4 할로알콕시(이 때, 상기 할로알킬 및 할로알콕시는 1개 이상의 할로 원자를 함유함)임)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐이고; R2가 C1 내지 C6 알킬이고; R13이 OR3이고; R3이 C3 내지 C5 시클로알킬, 히드록시, C1 내지 C4 알콕시, 벤질옥시, NR5R6, 페닐, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐 또는 피리디닐로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C1 내지 C6 알킬(이 때, 상기 C1 내지 C6 알킬 및 C1 내지 C4 알콕시기들은 임의로 CF3와 같은 할로알킬기로 종료될 수 있음)이거나, 또는 R3이 C3 내지 C6 시클로알킬, 1-(C1 내지 C4 알킬)피페리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이고; R4가 피페라지닐기의 4-위치에 치환체 R10을 갖는 피페라진-1-일술포닐기(이 때, 상기 피페라지닐기는 임의로 1개 또는 2개의 C1 내지 C4 알킬기들로 임의 치환되고 임의로 그의 4-N-옥시드 형태임)이고; R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 및 C3 내지 C5 시클로알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시로 임의 치환된 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성하고; 및 R10이 H; 히드록시, NR5R6, CONR5R6, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시로 임의 치환된 페닐로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C1 내지 C4 알킬; C3 내지 C6 알케닐; Het4이고, 단 R1이 페닐로 치환된 C1 내지 C3 알킬일 때 이 페닐기는 C1 내지 C4 알콕시; CN; 할로; CF3; OCF3; 또는 C1 내지 C4 알킬로 치환되지 않는 화합물이다. 이 군 중 보다 바람직한 것은 R1이 C1 내지 C6 알킬(이 때, 상기 알킬은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있음)이거나, 또는 R1이 C3 내지 C6 시클로알킬이고 여기서 R1이 C1 내지 C3 알킬일 때의 상기 알킬기 및 R1이 C4 내지 C6 알킬 또는 C3 내지 C6 시클로알킬일 때의 상기 알킬 또는 시클로알킬은 히드록시; C1 내지 C2 알콕시; C3 내지 C5 시클로알킬; NR7R8, NR7COR11 또는 COR11(이 때, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C4 알킬 또는 CO2R9로부터 선택되고, R9 및 R11은 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같음); N-연결된 4원 N-함유 헤테로시클릭기인 Het1 기; 임의로 O, S 또는 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로시클릭기인 Het3 기 또는 3개의 N 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로시클릭기인 Het3 기로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되거나, 또는 R1이 S, O 또는 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 4원 헤테로시클릭기인 Het4 기이거나, 또는 R1이 S 또는 O로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로시클릭기인 Het4 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기들 Het1, Het2, Het3 또는 Het4 중 어느 하나가 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, C1 내지 C4 알킬, C1 내지 C4 알콕시, -CO2R11, -SO2R12, -COR11 또는 NHR11(이 때, R11 및 R12는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되고(되거나) 상기 헤테로시클릭 기들 중 어느 하나가 벤조 융합되거나; 또는 R1이 CF3, -OCF3, -SO2R12, -COR11, -CO2R12(이 때, R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐이고; R2가 C1 내지 C6 알킬이고; R13이 OR3이고; R3이 시클로프로필, 시클로부틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 페닐, 벤질, 푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 테트라히드로푸란-3-일메틸, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 NR5R6(이 때, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 C1 내지 C2 알킬로부터 선택됨)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸 또는 t-부틸 알킬이고; R4가 피페라지닐기의 4-위치에 치환체 R10을 갖는 피페라진-1-일술포닐기(이 때, 상기 피페라지닐기는 임의로 1개 또는 2개의 C1 내지 C4 알킬기들로 임의 치환되고 임의로 그의 4-N-옥시드 형태임)이고; 및 R10이 H; 히드록시, NR5R6, CONR5R6(이 때, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H 및 C1 내지 C4 알킬 및 C3 알케닐로부터 선택됨)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환된 C1 내지 C3 알킬인 화합물이다.
화학식 (III)에서, 본 발명에 따라 사용하기 바람직한 추가의 화합물 군은 R1이 H, 저급 알킬, Het, 알킬Het 또는 알킬아릴(이 때, 이 후자의 4개의 기들은 모두 시아노, 저급 알킬, OR6, C(O)OR9, 또는 NR12R13으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되고(되거나) 종료됨)을 나타내고; R2가 H, 할로, 저급 알킬, Het, 또는 아릴(이 때, 이 후자의 3개의 기들은 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 치환체로, 바람직하게는 NR12R13 및 SO2NR14R15로 임의 치환되고(되거나) 종료됨)을 나타내고; R3은 할로, 시아노, 니트로, 저급 알킬, 할로(저급알킬), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 및 SO2NR14R15로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되고(되거나) 종료된 C1 내지 C4 알킬 또는 C3 내지 C4 시클로알킬을 나타내고; R4는 할로, 시아노, 니트로, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, N[Y(O)R17]2, NR16Y(O)R17, SOR18, SO2R19, C(O)AZ, 저급 알킬, 저급 알키닐, Het 또는 아릴(이 때, 이 후자의 3개의 기들은 모두 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 치환체로 임의 치환되고(되거나) 종료됨)을 나타내고; 여기서, Y, A, Z, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R5, R6, R7, R8, R9, R18, R19 및 Het가 상기 정의한 바와 같은 화합물이다. 이 추가의 군에서 보다 바람직한 것은 R1이 임의 치환된 저급 알킬, 보다 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시 종료된 저급 알킬, NR12R13-종료된 저급 알킬 또는 N-모르폴리노-종료된 저급 알킬을 나타내는 화합물이다. 다르게는, R1은 피페리디닐기의 질소 원자에서 저급 알킬 또는 C(O)OR9로 임의 치환된 4-피페리디닐 또는 3-아제티디닐기를 나타낼 수 있다. 이 추가의 군에서 상기 보다 바람직한 화합물에서, R2는 C(O)NR10R11, NR12R13, O, S 또는 N 중 1개 이상이 임의로 개재되고, N에서 저급 알킬 또는 아실로 임의 치환된 저급 알킬, 또는 임의 치환된 아릴 또는 Het를 나타낸다. 보다 바람직하게는, R2가 개재된 저급 알킬일 때, 개재 원자는 O 및 저급 알킬화-N 중 하나 이상이고, R2가 아릴일 때에는 페닐 또는 피리딜로 임의 치환된다. 이 추가의 군 중에서 특히 바람직한 화합물은 R2가 C(O)NR10R11, NR12R13, O 또는 N이 임의로 개재되고, N에서 저급 알킬로 임의 치환된 C1-4 알킬, 임의 치환된 페닐 또는 임의 치환된 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피라졸-4-일, 옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일 및 이미다졸[1,2-a]피리딘-6-일을 나타내는 화합물이다. 이 보다 바람직한 추가의 화합물 군 중에서, R3은 저급 알킬 또는 시클로알킬을 나타낼 수 있다. 또한, X는 바람직하게는 O이다. 상기 추가의 및 보다 바람직한 화합물은 할로, 저급 알킬, 저급 알키닐, 임의 치환된 Het, 임의 치환된 아릴, C(O)R8, C(O)AZ, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, 또는 NR16Y(O)R17을 나타내는 R4를 갖는다. R4에 대해 보다 바람직한 값은 C(O)R8(예를 들면, 아세틸), 할로(예를 들면, 요오도), SO2R19(이 때 R19는 저급 알킬을 나타냄) 및 C(O)NR10R11(예를 들면, R10 및 R11이 독립적으로 H 및 저급 알킬을 나타내는 경우, 및(또는) R10 및 R11 중 하나가 저급 알콕시인 경우) 또는 NHB(이 때, B는 H, SO2CH3 또는 C(O)Het를 나타냄)이다. 더욱 더 바람직한 것은 R4가 요오도, 저급 알킬, 저급 알키닐(후자의 2개의 기들은 C(O)OR9(이 때, R9는 H 또는 C1-6 알킬을 나타냄), N(H)Y(O)R17, N[Y(O)R17]2, 임의 치환된 Het, 또는 NR12R13(이 때, R12 및 R13은 함께 O 또는 N-S(O)2-(임의 치환된 아릴)이 개재된 C3-5 알킬렌을 나타냄)로 치환되고(되거나) 종료됨)을 나타내는 화합물이다.
본 발명과 함께, 특히 가바펜틴, 프레가발린 및 (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 알파-2-델타 리간드와 함께 사용하기 바람직한 PDEV 억제제는
5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필);
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (타달라필, IC-351, 시알리스(등록상표));
2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필);
5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;
5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 및
1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진; 및
이들의 제약학상 허용되는 염 및 용매화물의 군으로부터 선택된다.
특히 가바펜틴, 프레가발린 및 (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 알파-2-델타 리간드의 경우 특히 바람직한 PDEV 억제제는 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필) 및 이의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물이다. 실데나필 시트레이트가 바람직한 염이다.
본 발명의 다른 또는 추가의 면으로서, 가바펜틴, 및 실데나필, 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 바르데나필 또는 타달라필, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된 PDEV 억제제를 포함하는 조합물, 특히 상승작용 조합물이 제공된다. 특히 바람직한 조합물은 가바펜틴 및 실데나필 또는 이의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 다른 또는 추가의 면으로서, 프레가발린, 및 실데나필, 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 바르데나필 또는 타달라필로부터 선택된 PDEV 억제제를 포함하는 조합물, 특히 상승작용 조합물이 제공된다. 특히 바람직한 조합물은 프레가발린 및 실데나필을 포함한다.
본 발명의 추가의 또 다른 또는 바람직한 면으로서, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 PDEV 억제제를 포함하는 조합물, 특히 상승작용 조합물이 제공된다. 적합하게는, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실데나필, 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 바르데나필 또는 타달라필 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된, 바람직하게는 실데나필 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된 PDEV 억제제를 포함하는 조합물, 특히 상승작용 조합물이 제공된다.
적합하게는, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 실데나필, 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진, 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 바르데나필 또는 타달라필 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된, 바람직하게는 실데나필 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된 PDEV 억제제를 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 면으로서, 조합물은
가바펜틴 및 실데나필;
가바펜틴 및 바르데나필;
가바펜틴 및 타달라필;
가바펜틴 및 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진;
가바펜틴 및 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;
프레가발린 및 실데나필;
프레가발린 및 바르데나필;
프레가발린 및 타달라필;
프레가발린 및 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진;
프레가발린 및 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 실데나필;
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 바르데나필;
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 타달라필;
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진; 및
[(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산 및 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 실데나필;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 바르데나필;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 타달라필;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진;
(1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산 및 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 실데나필;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 바르데나필;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 타달라필;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진;
(3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 또는
이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된다.
단일 투여 형태의 본 발명의 조합물은 임의의 포유동물 대상, 바람직하게는 인간으로의 투여에 적합하다. 투여는 1일 1회(o.d.), 2회(b.i.d) 또는 3회(t.i.d), 적합하게는 b.i.d 또는 t.i.d, 보다 적합하게는 b.i.d, 가장 적합하게는 o.d일 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 면으로서, 알파-2-델타 리간드 및 PDEV 억제제의 효과적인, 특히 상승작용 조합물의 1일 1회, 2회 또는 3회, 적합하게는 2회 또는 3회, 보다 적합하게는 2회, 가장 적합하게는 1회 투여를 포함하는 포유동물 대상에 있어서의 통증의 치유적, 예방적 또는 완화적 치료 방법이 제공된다.
1개 이상의 성분들 사이에서의 상승적 상호작용을 결정하는데 있어서, 그 효과를 위한 최적 범위 및 그 효과를 위한 각 성분의 절대 투여량 범위는 치료를 필요로 하는 환자에게 성분들을 상이한 w/w 비 범위 및 투여량에 걸쳐 투여함으로써 명확하게 측정될 수 있다. 인간의 경우, 환자에 대한 임상적 연구를 수행하는데 있어서의 비용 및 복잡성 때문에 상승작용을 위한 1차 모델로서 이러한 형태의 시험을 사용할 수 없게 된다. 그러나, 한 종에서의 상승작용의 관찰이 다른 종에서의 효과를 예측할 수 있고, 상승작용 효과를 측정하기 위해 본 명세서에서 기재되는 바와 같은 동물 모델들이 존재하며, 이러한 연구의 결과 또한 약동학/약리학 방법의 적용에 의해 다른 종에서 필요한 효과적인 투여량 및 혈장 농도 비 범위 및 절대적인 투여량 및 혈장 농도를 예측하는데 사용될 수 있다. 동물 모델과 인간에서 나타난 효과 사이의 확정된 상관관계는 동물에서의 상승작용이 이질통을 유발하기 위한 수술적(예를 들면, 만성 협착 손상) 또는 화학적(예를 들면, 스트렙토조신) 과정을 겪은 설치류에서의 정적 및 역동적 이질통 측정치를 사용하여 가장 잘 입증됨을 보여준다. 상기 모델에서의 플라토(plateau) 효과 때문에, 이들의 값은 신경병증성 통증 환자에서는 투여량-관대한 이점으로 해석되게 되어 상승작용의 면에서 가장 잘 평가분석된다. 신경병증성 통증의 치료에 사용된 기존의 약제가 단지 부분적인 반응만을 제공하는 다른 모델이 2개의 성분들의 최대로 허용되는 투여량에서 증가된 최대 효능을 생성시키도록 상승적으로 작용하는 조합물의 잠재성을 예측하는데 보다 적합하다.
따라서, 본 발명의 추가의 면으로서, 주로 상승적 상호작용을 확인하는데 사용된 비인간 동물 모델, 바람직하게는 쥐 모델에서 관찰된 절대 범위에 해당하는 w/w 조합물 범위로 알파-2-델타 리간드 및 PDEV 억제제, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 인체 투여용 상승작용 조합물이 제공된다. 적합하게는, 인간에서의 비 범위는 1:50 내지 50:1 중량부, 1:50 내지 20:1, 1:50 내지 10:1, 1:50 내지 1:1, 1:20 내지 50:1, 1:20 내지 20:1, 1:20 내지 10:1, 1:20 내지 1:1, 1:10 내지 50:1, 1:10 내지 20:1, 1:10 내지 10:1, 1:10 내지 1:1, 1:1 내지 50:1, 1:1 내지 20:1, 및 1:1 내지 10:1로부터 선택된 비인간 범위에 해당한다. 보다 적합하게는, 인간 범위는 1:10 내지 20:1 중량부의 비인간 상승작용 범위에 해당한다. 바람직하게는, 인간 범위는 1:1 내지 10:1 중량부 정도의 비인간 범위에 해당한다. 가바펜틴 및 실데나필의 경우, 인간 범위는 1:1 내지 10:1 중량부 정도의 비인간, 바람직하게는 쥐 모델에서의 상승작용 투여량 범위에 해당한다.
인간의 경우, 동물에서 입증된 상승작용을 갖는 약제들이 또한 인간에서도 그 상승작용과 양립성인 효과를 갖는다는 것을 입증하기 위하여 사람에게 몇개의 통증 모델이 사용될 수 있다. 이러한 목적에 부합될 수 있는 인간 모델의 예로는 열/캅사이신 모델[Petersen, K.L. & Rowbotham, M.C. (1999) NeuroReport 10, 1511-1516], 반복된 캅사이신 외상의 사용[Witting, N., Svesson, P., Arendt-Nielsen, L. & Jensen, T.S. (2000) Somatosensory Motor Res. 17, 5-12]을 포함하는 i.d. 캅사이신 모델[Andersen, O.L., Felsby, S., Nicolaisen, L., Bjerring, P., Jesen, T.S. & Arendt-Nielsen, L. (1996) 66, 51-62], 및 가중 또는 마무리 반응[Curatolo, M. et al. (2000) Anesthesiology 93, 1517-1530]을 들 수 있다. 이들 모델의 경우, 통증 강도 또는 통각과민 영역의 주관적 평가분석을 종료점으로서 사용할 수 있으며, 전기물리학적 또는 상형성 기술(예를 들면, 기능적 자기 공명 상형성)에 의존한 보다 객관적인 종료점이 사용될 수 있다[Bornhoved, K., Quante, M., Glauche, V., Bromm, B., Weiller, C. & Buchel, C. (2002) Brain 125, 1326-1336]. 이러한 모든 모델들은 이들이 동물 연구에서 관찰된 조합물의 상승적 작용을 인간에서 지지하는 증거를 제공한다고 결론내릴 수 있게 되기 전에 객관적 타당성의 증거를 필요로 한다.
본 발명의 경우, 인간에서는, 적합한 알파-2-델타 리간드 : PDEV 억제제 비 범위가 1:50 내지 50:1 중량부, 1:50 내지 20:1, 1:50 내지 10:1, 1:50 내지 1:1, 1:20 내지 50:1, 1:20 내지 20:1, 1:20 내지 10:1, 1:20 내지 1:1, 1:10 내지 50:1, 1:10 내지 20:1, 1:10 내지 10:1, 1:10 내지 1:1, 1:1 내지 50:1, 1:1 내지 20:1, 및 1:1 내지 10:1, 보다 적합하게는 1:10 내지 20:1, 바람직하게는 1:1 내지 10:1로부터 선택된다. 가바펜틴 및 실데나필의 조합물의 경우, 본 발명은 1:10 내지 10:1 w/w, 보다 적합하게는 각각 1:5 내지 5:1의 비 범위의 적합한 투여량을 제공한다.
상승작용을 위한 각 성분의 최적 투여량은 동물 모델에서의 공개된 방법에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 사람에서는(심지어 통증의 실험적 모델에서), 조합물의 각 성분의 모든 치료적으로 관련된 투여량에서 전체 노출-반응 관계를 결정하기 위한 연구에 비용이 매우 많이 들 수 있다. 동물에서 최적의 상승작용을 제공한 것으로부터 유추된 투여량에서 상승작용과 일치되는 효과가 관찰될 수 있는지 여부를 평가하는 것이 적어도 초기에는 필수적일 수 있다. 동물로부터 사람에게로 투여량을 크기조정하는데 있어서, 상대적 체중/체 표면적, 상대적 흡수, 분배, 대사 및 각 성분의 분비, 및 상대적 혈장 단백질 결합과 같은 인자들을 고려할 필요가 있으며, 이러한 이유 때문에, 사람에 대해(또한 환자에 대해) 예측된 최적의 투여량 비는 동물에서 최적인 것으로 나타난 투여량 비와 동일하기가 쉽지 않다. 그러나, 둘 사이의 관계가 동물 및 인간 약동학 분야의 통상의 숙련자에 의해 이해되고 계산될 수 있다. 동물 및 인간 효과 사이에 가교를 형성하는데 있어서 중요한 것은 동물 연구에서 사용된 각 성분의 경우에 얻은 혈장 농도인데, 그 이유는 이들이 사람에서의 효능을 제공하는 것으로 예측되는 각 성분의 혈장 농도와 관계있기 때문이다. 약동학/약리학 모델화(이소볼로그램(isobologram), 상호작용 지수 및 반응 표면 모델화 같은 방법을 포함) 및 모의시험이, 특히 이들 성분들 중 어느 하나 또는 둘 모두가 이미 사람에서 연구된 경우, 사람에서의 상승작용 투여량 비를 예측하는 것을 도울 수 있다.
동물 또는 사람에서 관찰된 어떠한 결론내릴 수 있는 상승작용이 단지 약동학적 상호작용에 의한 것인지 여부를 확인하는 것이 중요하다. 예를 들면, 한 화합물의 다른 화합물에 의한 대사의 억제는 약동학적 상승작용의 거짓된 표시를 제공한다. 가바펜틴 및 실데나필을 이용한 동물 연구에서, 반복적으로 혈액 샘플을 취하면, 약제의 공지된 약동학적 특성에 따라, 화합물을 상승적 통증 상호작용을 유발한 투여량으로 투여하였을 때 어떠한 약동학적 상호작용에 대해서도 증거가 없음이 나타났다. 이것은 통증에 대한 상승작용이 그들의 각각의 수용체 및(또는) 효소 표적과 상호작용하는 이들 약제 각각에 뒤이어 발생하는 약리학적인 것임을 입증한다.
따라서, 본 발명의 추가의 면에 따르면, 각 성분의 투여량 범위가 주로 상승적 상호작용을 확인하는데 사용된 비인간 동물 모델, 바람직하게는 쥐 모델에서 관찰된 절대 상승작용 범위에 해당하는 알파-2-델타 리간드 및 PDEV 억제제, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 인체 투여용 상승작용 조합물이 제공된다. 적합하게는, 인간에서의 알파-2-델타 리간드의 투여량 범위는 쥐에서의 1-20 mg/kg, 보다 적합하게는 1-10 mg/kg의 투여량 범위에 해당하고, PDEV 억제제에 대한 대응 투여량 범위는 0.1-10 mg/kg, 보다 적합하게는 0.1-1 mg/kg이다. 가바펜틴 및 실데나필의 경우, 인간에서의 투여량 범위는 쥐에서의 가바펜틴 1-10 mg/kg 및 실데나필 0.1-1 mg/kg의 상승작용 범위에 해당한다.
적합하게는, 인간에 사용하기 위한 알파-2-델타 리간드의 투여량 범위는 1-1200 mg, 1-500 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-25 mg, 500-1200 mg, 100-1200 mg, 100-500 g, 50-1200 mg, 50-500 mg, 또는 50-100 mg, 적합하게는 50-100 mg, b.i.d. 또는 t.i.d., 적합하게는 t.i.d.로부터 선택된 범위내이고, PDEV 억제제의 투여량은 1-200 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-25 mg, 10-100 mg, 10-50 mg, 또는 10-25 mg, 적합하게는 10-100 mg, b.i.d. 또는 t.i.d., 적합하게는 t.i.d.로부터 선택된 범위내이다. 가바펜틴 및 실데나필의 경우, 적합한 투여량 범위는 50-600 mg : 10-100 mg, t.i.d.이다.
치료 효과를 제공하는데 필요한 본 발명의 알파-2-델타 리간드 및 PDEV 억제제 조합물의 혈장 농도 범위는 치료하고자 하는 종 및 사용된 성분에 의존함이 당 업자에 자명할 것이다. 예를 들면, 쥐에서 가바펜틴 및 실데나필의 경우, 가바펜틴의 Cmax 값은 0.520 ㎍/ml 내지 10.5 ㎍/ml 범위이고, 실데나필의 Cmax 값은 0.02 ㎍/ml 내지 2.1 ㎍/ml 범위이다.
표준 PK/PD 및 상대성장측정 방법을 사용하여, 동물 모델에서 관찰된 혈장 농도 값을 추정하여, 상이한 종, 특히 인간에서의 값을 예측하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 추가의 면으로서, 각 성분의 혈장 농도 범위가 주로 상승적 상호작용을 확인하는데 사용된 비인간 모델, 바람직하게는 쥐 모델에서 관찰된 절대 범위에 해당하는, 알파-2-델타 리간드 및 PDEV 억제제를 포함하는 인체 투여용 상승작용 조합물이 제공된다. 적합하게는, 인간에서의 혈장 농도 범위는 쥐 모델에서 알파-2-델타 리간드에 대한 0.05 ㎍/ml 내지 10.5 ㎍/ml 및 PDEV 억제제에 대한 0.005 ㎍/ml 내지 2.1 ㎍/ml의 범위에 해당한다. 가바펜틴 및 실데나필의 경우, 인간에서의 혈장 농도 범위는 쥐 모델에서 가바펜틴에 대한 0.05 ㎍/ml 내지 10.5 ㎍/ml 및 실데나필에 대한 0.005 ㎍/ml 내지 2.1 ㎍/ml의 범위에 해당한다. 2가지 화합물 모두의 경우 쥐 및 인간 혈장에서 단백질-결합 특성이 유사하기 때문에, 상기 혈장 농도 범위는 인간과 관계있다.
따라서, 다른 면에서, 본 발명은 성분에 대한 혈장 농도 범위가 알파-2-델타 리간드에 대한 최대 20 ㎍/ml 및 PDEV 억제제에 대한 최대 4 ㎍/ml의, 보다 적합하게는 각각 0.5 ㎍/ml 내지 10 ㎍/ml 및 0.02 ㎍/ml 내지 2.1 ㎍/ml, 바람직하게는 0.05 ㎍/ml 내지 20 ㎍/ml 및 0.005 ㎍/ml 내지 4 ㎍/ml의 Cmax 값을 포함하는, 알파-2-델타 리간드 및 PDEV 억제제, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 상승작용 조합물을 제공한다.
본 발명의 특히 바람직한 조합물은 조합물의 각 변수가 각 변수에 대한 적합한 파라미터들로부터 선택되는 것을 포함한다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 조합물은 조합물의 각 변수가 각 변수에 대한 보다 적합한, 가장 적합한, 바람직한 또는 보다 바람직한 파라미터들로부터 선택되는 것을 포함한다.
도 1. CCI-유발된 정적 이질통의 지속에 미치는 (a) 가바펜틴 및 (b) 실데나필의 효과.
약물 투여 전에 CCI 동물에서 본 프레이 털(von Frey hairs)에 대한 기준선(BL) 발 움츠림 역가(PWT)를 측정하였다. 약물 후 최대 4시간 PWT를 재관찰하였다. 결과를 발 움츠림을 유발하는데 필요한 평균 힘(g)으로서 나타낸다(수직 막대들은 1st 및 3rd 4분위를 나타낸다). *P<0.05 **P<0.01 ***P<0.005 각 시간 지점에서 부형제 처리된 군과 유의하게 상이함(Mann Whitney U 시험).
도 2. CCI-유발된 역동적 이질통의 지속에 미치는 (a) 가바펜틴 및 (b) 실데나필의 효과.
약물 투여 전에 오른쪽 뒷발에 대해 목화싹(cotton bud) 자극에 대한 기준선(BL) 발 움츠림 역가(PWT)를 측정하였다. 최대 4시간 PWT를 재관찰하였다. 결과를 수직 막대가 나타내는 평균 PWL (s) ± SEM로서 나타낸다. *P<0.05, **P<0.01, 각 시간 지점에서 부형제 처리된 군과 유의하게 상이함(ANOVA에 이은 Dunnett's t-시험).
도 3. CCI-유발된 정적 이질통의 지속에 미치는 고정된 투여량 비의 가바펜틴 및 실데나필의 효과.
모든 데이타들을 약물 투여 후 2시간의 시간 지점에서 나타낸다. 가바펜틴 및 실데나필 단독에 대한 투여량-반응 데이타를 도 1로부터 얻었다. 가바펜틴 및 실데나필 조합물의 고정된 투여량 비는 (a) 1:10 (b) 1:1 (c) 10:1 (d) 20:1였다. 결과를 발 움츠림을 유발하는데 필요한 평균 힘(g)으로서 나타낸다(수직 막대들은 1st 및 3rd 4분위를 나타낸다).
도 4. CCI-유발된 역동적 이질통의 지속에 미치는 고정된 투여량 비의 가바펜틴 및 실데나필의 효과.
모든 데이타들을 약물 투여 후 2시간의 시간 지점에서 나타낸다. 가바펜틴 및 실데나필 단독에 대한 투여량-반응 데이타를 도 2로부터 얻었다. 가바펜틴 및 실데나필 조합물의 고정된 투여량 비는 (a) 1:10 (b) 1:1 (c) 10:1 (d) 20:1였다. 결과를 수직 막대가 나타내는 평균 PWL (s) ± SEM으로서 나타낸다. *P<0.05, **P<0.01, 각 시간 지점에서 부형제 처리된 군과 유의하게 상이함(ANOVA에 이은 Dunnett's t-시험).
본 발명의 조합물중 화합물은 수화된 형태를 포함하여 용매화된 형태, 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 등장성 치환(예를 들면, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO)을 함유할 수 있는, 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 등가이고, 본 발명의 영역 내에 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 가지고, 각 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 거울상이성질체 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 부분입체이성질체 또는 시스 및 트란스 이성질체의 분할은 종래의 기술에 의해, 예를 들면 본 발명의 화합물 또는 그의 적합한 염 또는 유도체의 입체이성질체 혼합물의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 많은 알파-2-델타 리간드는 아미노산이다. 아미노산이 양쪽성이기 때문에, 약물학상 혼화성 염은 적절한 비독성 무기 또는 유기 산 또는 염기의 염일 수 있다. 적합한 산 부가 염은 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이술페이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 수소 포스페이트, 이세티오네이트, D- 및 L-락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술포네이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 팔모에이트, 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, D- 및 L-타르트레이트, 및 토실레이트 염이다. 적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되며, 예는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 콜린, 디올라민, 올라민, 아르기닌, 글리신, 트로메타민, 벤자틴, 라이신, 멜구민 및 디에틸아민 염이다. 4급 암모늄 이온과의 염은 또한 예를 들면 테트라메틸-암모늄 이온과 함께 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 쯔비터이온으로 형성될 수도 있다. 게다가, 본 발명의 많은 PDEV 억제제는 아민이고 많은 알파-2-델타 리간드는 산 관능성을 갖기 때문에, 본 발명의 추가의 면은 2 성분들을, 특히 1:1 조합으로 함유하는 염 형태를 포함한다. 적합한 조합물 염 형태는 가바펜틴 및 실데나필의 1:1 조합물에 의해 형성된 염이다.
본 발명의 아미노산 화합물에 적합한 염은 히드로클로라이드 염이다. 적합한 염에 대해 살펴보려면, 문헌[Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)]을 참조할 수 있다.
또한 본 발명의 영역 내에 속하는 것은 클라드레이트(clathrate), 약물-호스트 포접 착물이고, 여기서, 상기한 용매화물과는 대조적으로 약물 및 호스트는 비-화학량론적 양으로 존재한다. 이러한 착물에 대해 살펴보려면, 문헌[J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian (8월 1975)]을 참조할 수 있다.
이하 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염 및 용매화물 및 본 발명의 화합물 및 그의 염의 클라드레이트에 대한 언급을 포함한다.
또한 본 발명의 영역 내에 속하는 것은 그의 다형태이다.
본 발명의 상기 화합물들의 전구약은 본 발명의 영역 내에 포함된다. 화학적으로 변형된 약물 또는 전구약물은 모 화합물과 상이한 약동학적 프로파일을 가져서 점막 상피를 가로질러 보다 용이한 흡수, 보다 양호한 염 형성 및(또는) 용해도, 개선된 전신 안정성(예를 들면, 혈장 반감기에서의 증가)을 가능하게 할 수 있어야 한다. 이들 화학적 변형은 하기 (1) 내지 (4)일 수 있다:
(1) 예를 들면, 에스테라제 또는 리파제에 의해 절단될 수 있는 에스테르 또는 아미드 유도체. 에스테르 유도체의 경우, 에스테르는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 카르복실산 잔기로부터 유도된다. 아미드 유도체의 경우, 아미드는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 카르복실산 잔기 또는 아민 잔기로부터 유도된다.
(2) 특이적 또는 비특이적 프로테이나제에 의해 인식될 수 있는 펩티드. 펩티드는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 아민 또는 카르복실산 잔기와의 아미드 결합 형성을 통해 약물 분자에 커플링될 수 있다.
(3) 전구약물 형태 또는 변형된 전구약물 형태의 막 선택을 통해 작용 부위에서 축적되는 유도체.
(4) 1 내지 3의 임의의 조합.
아미노아실-글리콜산 및 락트산 에스테르가 아미노산의 전구약물로서 공지되어 있다[Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435]. 아미노산의 카르보닐기는 공지된 수단에 의해 에스테르화될 수 있다. 전구약물 및 연질 약물이 당 업계에 공지되어 있다[Palomino E., Drugs of the Future, 1990;15(4):361-368]. 마지막 2개의 인용문헌은 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 조합물은 통증, 특히 신경병증성 통증의 일반적인 치료에 유용하다. 생리학적 통증은 외부 환경으로부터의 잠재적으로 유해한 자극에 대한 위험을 경고하도록 디자인된 중요한 보호 메카니즘이다. 시스템은 특정 세트의 1차 지각 뉴우런을 통해 작동하며 오로지 말초 변환 메카니즘을 통해 유해성 자극에 의해 활성화된다[Millan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164 for an integrative Review]. 이들 지각 섬유는 통각수용기로 공지되어 있고 느린 수행 속도를 갖는 소직경 축색으로 특성화된다. 통각수용기는 유해성 자극의 세기, 지속기간 및 속성을 및 그들의 척수에 대한 국소 해부학적으로 조직화된 돌기에 의해, 자극의 위치를 코딩한다. 통각수용기는 2개의 주요한 유형, A-델타 섬유(유수초) 및 C 섬유(비-유수초)가 있는 통각수용성 신경 섬유에서 발견된다. 통각수용기 입력에 의해 생성된 활성은 후각(後角)에서의 복잡한 처리과정 후, 직접적으로 또는 뇌간 중계핵을 통해 배쪽기저 시상으로 및 이어서 피질 상에 전달되어, 여기서 통증의 감각이 생성된다.
집중적인 급성 통증 및 만성 통증은 병리생리학적 과정에 의해 구동된 동일한 경로와 관련될 수 있고, 그 자체가 중지되어 보호 메카니즘을 제공하고 대신에 광범위의 질병 상태와 연관된 쇠약성 증상의 원인이 된다. 통증은 많은 외상 및 질병 상태의 특징이다. 신체 조직에 질병 또는 외상을 통한 상당한 상처가 발생할 때, 통각수용기 활성화의 특성이 변경된다. 통각수용기가 끝나는 곳 중심적으로 및 손상 주위에서 국소적으로 말초신경에 민감성이 있다. 이것은 손상 부위에서 및 근처의 정상 조직에서의 과감작을 가져온다. 급성 통증에서는, 이들 메카니즘이 유용할 수 있으며 회복 과정이 일어나도록 하여 일단 상처가 치료되면 과감작이 정상으로 돌아간다. 그러나, 많은 만성 통증 상태에서는, 과감작이 치유 과정보다 훨씬 오래지속되고 보통 신경계 손상에 기인한다. 이러한 손상은 종종 구심성 섬유의 순응불량을 초래한다[Woolf & Salter 2000 Science 288: 1765-1768]. 환자의 증상들 중에서 불편한 및 비정상적인 감응성이 나타날 때 임상학적 통증이 존재한다. 환자들은 매우 이종성이기 쉽고, 다양한 통증 증상이 존재할 수 있다. 다음과 같은 전형적인 통증 아형이 있다: 1) 둔한 통증, 따가운 듯 아픈 통증 또는 찌르는 듯한 통증일 수 있는 자발통; 2) 유해성 자극에 대한 통증 반응이 과장된 것(통각과민); 3) 통증이 정상에서 통증을 유발하지 않는 자극에 의해 생성된 것(이질통)[Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44]. 비록 배부통, 관절염 통증, CNS 외상 또는 신경병증성 통증이 있는 환자가 유사한 증상을 가질 수 있더라도, 기본 메카니즘은 상이하며, 따라서 상이한 치료 전략이 필요할 수 있다. 그러므로, 통증은 상이한 병리생리학 때문에 수많은 상이한 영역으로 나누어질 수 있으며, 이들은 통각수용성, 염증성, 신경병증성 통증 등을 포함한다. 통증의 일부 유형이 다수개의 병인을 갖고, 따라서 한 가지 이상의 영역으로 분류될 수 있음을 알아야 한다. 예를 들면, 배부통, 암 통증은 통각수용성, 염증성 및 신경병증성 요소들을 가질 수 있다.
통각수용성 통증은 조직 손상에 의해 또는 잠재적으로 손상을 야기시킬 수 있는 집중적인 자극에 의해 유발된다. 통증 구심성은 손상 부위에서의 통각수용기에 의한 자극의 변환에 의해 활성화되고 그들의 종료 수준에서 척수를 감작시킨다. 이것은 이어서 척수관 위로 뇌까지 중계되고 거기서 통증이 인식된다[Meyer et al., 1994 Textbook of Pain 13-44]. 통각수용기의 활성화는 2가지 유형의 구심성 신경 섬유를 활성화시킨다. 유수초 A-델타 섬유는 신속하게 전달되어 날카롭고 찌르는 듯한 통증을 일으키는 반면, 무-유수초 C 섬유는 보다 느린 속도로 전달되어 둔한 또는 쑤시는 통증을 전달한다. 보통 내지 심한 급성 통각수용성 통증은, 이들로 제한되지는 않지만, 좌상/염좌로부터 기인한 통증, 수술후 통증(임의의 유형의 수술 과정 후의 통증), 외상후 통증, 화상, 심근경색증, 급성 췌장염, 및 신산통의 두드러진 특징이 있다. 또한 암도 일반적으로 화학요법 독성, 면역요법, 호르몬 치료 및 방사선치료와 같은 치료적 상호작용에 기인한 급성 통증 증후군과 관계있다. 보통 내지 심한 급성 통각수용성 통증은, 이들로 제한되지는 않지만, 종양 관련 통증일 수 있거나(예를 들면, 뼈 통증, 두통 및 안면통, 내장통) 또는 암 치료요법(예를 들면, 화학요법후 증후군, 만성 수술후 통증 증후군, 방사선후 증후군)과 관련될 수 있는 암 통증, 탈장된 또는 파열된 추공간 디스크 또는 요추관절, 천장관절, 척추측방근 또는 후종인대의 이상에 기인할 수 있는 배부통의 두드러진 특징이 있다.
신경병증성 통증은 1차 병소 또는 신경계의 기능장애에 의해 야기되거나 개시되는 통증으로 정의된다(IASP 정의). 신경 손상은 외상 및 질병에 의해 야기될 수 있고, 따라서 용어 '신경병증성 통증'은 다양한 병인을 갖는 수많은 질병을 포함한다. 이들은 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통, 배부통, 암 신경병증, 화학요법-유발 신경병증, HIV 신경병증, 환지통, 팔목 터널 증후군, 만성 알콜중독증, 갑상선기능저하증, 삼차 신경통, 요독증, 외상-유발 신경병증, 또는 비타민 결핍증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 신경병증성 통증은 보호적인 역할을 갖지 않기 때문에 병리학적이다. 이것은 종종 애초의 원인이 사라진 후에도 잘 존재하고 일반적으로 수년간 지속되어 환자의 삶의 질을 현저하게 저하시킨다[Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964]. 신경병증성 통증의 증상은, 이들이 동일한 질환을 갖는 환자들 사이에서도 종종 이종성이기 때문에 치료하기 어렵다[Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964]. 이들은 자발통을 포함하며, 이는 계속적인 또는 발작적인 및 비정상적 유발 통증, 예를 들면 통각과민(유해성 자극에 대한 증가된 감응성) 및 이질통(정상적으로 통증을 유발하지 않는 자극에 대한 감응성)일 수 있다.
염증 과정은 조직 손상 또는 외부 물질의 존재에 반응하여 활성화되는 일련의 복잡한 생화학적 및 세포적 사건들로서, 부종 및 통증을 야기시킨다[Levine and Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56]. 관절염 통증이 염증성 통증 집단의 대부분을 구성한다. 류마티스성 질환은 선진국에서 가장 일반적인 만성 염증성 상태들 중 하나이고, 류마티스성 관절염(RA)이 무력의 공통적인 원인이다. RA의 정확한 병인은 알려져 있지 않지만, 현재의 가설은, 유전적 및 미생물학적 인자 모두가 중요할 수 있음을 암시한다[Grennan & Jayson 1994 Textbook of Pain 397-407]. 거의 1600만명의 미국인에게 증상이 있는 골관절염(OA) 또는 퇴행성 관절 질환을 앓고, 이들 중 대부분이 60세 이상인 것으로 추정되고, 이것은 집단의 연령의 증가함에 따라 4000만명으로 증가할 것으로 예상되어 막대한 비율을 차지하는 공중 보건 문제로 될 것이다[Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; MaCarthy et al., 1994 Textbook of Pain 387-395]. OA를 앓는 대부분의 환자는 통증 때문에 의료적 관심을 갈구한다. 관절염은 정신사회적 및 물리적 기능에 상당한 영향을 미치고, 노년기 삶에서의 무력의 주 원인인 것으로 알려져 있다. 다른 유형의 염증성 통증은 염증성 장 질환(IBD)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
다른 유형의 통증은 다음을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다:
- 근육통, 섬유근통, 척추염, 세로-음성(sero-negative)(비-류마티스성) 관절병증, 비관절성 류마티즘, 이영양성병증(dystrophinopathy), 글리코겐분해, 다발성근염, 관절병증을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 근골격 질병.
- 중추성 뇌졸중후 통증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨병 및 간질을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는, 신경계의 기능장애 또는 병소에 의해 야기된 통증으로 정의되는 바와 같은 중추성 통증 또는 '시상통'.
- 협심증, 심근 경색증, 승모판 협착증, 심낭염, 레이노 현상, 부종성 경화증(sclerodoma), 골격근 허혈을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 심장 및 혈관 통증.
- 내장통 및 위장 질환. 내장은 복강의 기관들을 포함한다. 이들 기관에는 생식기관, 비장 및 소화계의 일부가 포함된다. 내장과 관련된 통증은 신경병증성, 통각수용성, 뿐만 아니라 염증성일 수 있으며, 소화계 내장통 및 비-소화계 내장통으로 나누어질 수 있다. 일반적으로 만나게 되는 위장(GI) 질환은 기능성 장 질환(FBD) 및 염증성 장 질환(IBD)을 포함한다. 이들 GI 질환은 FBD의 경우, 위-식도 역류ㅡ 소화불량증, 과민성 장 증후군(IBS) 및 기능성 복통 증후군(FAPS)을 및 IBD의 경우, 크론병, 회장염 및 궤양성 결장염을 포함하는, 현재 단지 약하게 제어되는 광범위의 질환 상태를 포함하고, 이들은 모두 규칙적으로 내장통을 생성시킨다. 다른 유형의 내장통은 월경곤란증, 골반통, 방광염 및 췌장염과 관련된 통증을 포함한다.
- 편두통, 전조증상이 있는 편두통, 전조증상이 없는 편두통, 군발성 두통, 긴장성 두통을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 두통.
- 치통, 측두하악 근막 통증을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 구강안면 통증.
따라서, 또 다른 면으로서, 통증, 특히 신경병증성 통증의 치유적, 예방적 또는 완화적 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 가바펜틴 또는 프레가발린 및 PCT/IB02/01146의 화학식 (i)-(xxv)의 화합물을 제외한(프레가발린 또는 가바펜틴의 제외는 신경병의 치료에서의 사용으로 제한됨) 알파-2-델타 리간드와 PDEV 억제제의 동시적인, 순차적인 또는 별도의 사용이 제공된다. 바람직한 특징으로, 상기 사용은 적합하게는 상기 언급한 조합물들 중의 어느 하나를 포함한다.
다른 면으로서, 가바펜틴 또는 프레가발린을 제외한(프레가발린 또는 가바펜틴의 제외는 신경병의 치료에서의 사용으로 제한됨) 알파-2-델타 리간드와 PDEV 억제제 치료 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는, 통증, 특히 신경병증성 통증의 치유적, 예방적 또는 완화적 치료 방법이 제공된다. 다른 면으로서, PCT/IB02/01146의 화학식 (i)-(xxv)의 화합물도 제외에 포함될 수 있다. 바람직한 특징으로서, 상기 방법은 적합하게는 상기 언급한 조합물들 중의 어느 하나를 포함한다.
다른 면으로서, 통증, 특히 신경병증성 통증의 치유적, 예방적 또는 완화적 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 알파-2-델타 리간드와 PDEV 억제제의 동시적인, 순차적인 또는 별도의 사용이 제공된다. 바람직한 특징으로, 상기 사용은 적합하게는 상기 언급한 조합물들 중의 어느 하나를 포함한다.
추가의 면으로서, 알파-2-델타 리간드와 PDEV 억제제 치료 상승작용 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는, 통증, 특히 신경병증성 통증의 치유적, 예방적 또는 완화적 치료 방법이 제공된다. 바람직한 특징으로서, 상기 방법은 적합하게는 상기 언급한 조합물들 중의 어느 하나를 포함한다.
본 발명의 알파-2-델타 리간드의 생물학적 활성은 돼지 뇌 조직으로부터 유도된 α2δ 서브유닛 및 [3H]가바펜틴을 사용하는 방사성리간드 결합 분석으로 측정될 수 있다[Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., J. Biol. Chem., 1996; 271:5879-5776]. 결과를 μM 또는 nM α2δ 결합 친화도의 면에서 나타낼 수 있다.
본 발명의 PDEV 억제제의 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)에 대한 시험관내 억제 활성이 WO01/27113에 기재된 상세한 설명에 따라, 그들의 IC50 값의 측정에 의해 결정될 수 있다. 기능적 활성은 문헌[SA Ballard et al(Brit. J. Pharmacology, 1996, 118(suppl.), abstract 153P]에 기재된 바와 같이 평가분석될 수 있다.
본 발명의 조합물의 구성요소들은 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 추가의 면으로서, 알파-2-델타 리간드 및 PDEV 억제제의 상승작용 조합물 및 적절한 용기를 포함하는 패키지가 제공된다.
본 발명의 조합물은 또한 임의의 1개 이상의 다른 약물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 적합한 임의적인 약제는
(i) 아편계 진통제, 예를 들면 몰핀, 헤로인, 히드로몰폰, 옥시몰폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 및 펜타조신;
(ii) 아편계 길항제, 예를 들면 날록손, 날트렉손;
(iii) 비스테로이드성 소염진통제(HSAIDs), 예를 들면, 아스피린, 디클로페낙, 디플루인살, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 및 그들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물;
(iv) 바르비투레이트 진정제, 예를 들면 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀알, 티오펜탈 및 그들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물;
(v) 진정 작용을 갖는 벤조디아제핀, 예를 들면 클로르디아제폭시드, 클로르아제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람 및 그들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물;
(vi) 진정 작용을 갖는 H1 길항제, 예를 들면 디펜히드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니라민, 클로르시클리진 및 그들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물;
(vii) 기타 진정제, 예를 들면 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 디클로르알페나존 및 그들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물;
(viii) 골격근 이완제, 예를 들면 바클로펜, 톨페리손, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰, 오르프레나딘, 및 그들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물;
(ix) NMDA 수용체 길항제, 예를 들면 덱스트로메토르판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 및 그의 대사물 덱스트로판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴논 및 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산 및 그들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물;
(x) 알파-아드레날린성 활성 화합물, 예를 들면 독사조신, 탐술로신, 클로니딘 및 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
(xi) 트리시클릭 항우울제, 예를 들면 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 및 노르트립틸린;
(xii) 항경련제, 예를 들면 카르바마제핀, 발프로에이트, 라모트리긴;
(xiii) 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람 및 세르트랄린;
(xiv) 혼합된 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들면 밀나시프란, 벤라팍신 및 듀록세틴;
(xv) 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들면 레복세틴;
(xvi) 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 및 NK-1 길항제, 예를 들면, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프트리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디히드록-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 라네피탄트, 다피탄트 및 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘(2S,3S)
(xvii) 무스카린 길항제, 예를 들면 옥시부틴, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭슘 클로라이드 및 다리페나신;
(xviii) COX-2-억제제, 예를 들면 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브;
(xix) 비-선택적 COX 억제제(바람직하게는 GI 보호와 함께), 예를 들면 니트로플루르비프로펜 (HCT-1026);
(xx) 콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
(xxi) 신경이완제, 예를 들면 드로페리돌;
(xxii) 바닐로이드 수용체 작동제, 예를 들면 레진페라톡신;
(xxiii) 베타-아드렌성 화합물, 예를 들면 프로프라놀올;
(xxiv) 국소 마취제, 예를 들면 멕실레틴, 리도카인;
(xxv) 부신피질스테로이드, 예를 들면 덱사네타손;
(xxvi) 세로토닌 수용체 작동제 및 길항제;
(xxvii) 콜린성(니코틴성) 진통제; 및
(xxviii) 기타 진통제, 예를 들면 트라마돌(Tramadol)(등록상표)
을 포함한다.
따라서, 본 발명은 통증, 특히 신경병증성 통증의 치유적, 예방적 또는 완화적 치료에서의 동시적인, 별도의 또는 순차적인 사용을 위한, 알파-2-델타 리간드, PDEV 억제제 및 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들면 상기 열거한 것들 중 하나를 포함하는 조합물 제품으로 확대된다.
본 발명의 조합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 하나 또는 2개의 구성성분들이 일반적으로 의도 투여 경로 및 표준 제약학적 관행에 의거하여 선택된 적합한 제약학적 부형제(들), 희석제(들) 또는 담체(들)과 함께 투여되게 된다. 경우에 따라, 보조제가 첨가될 수 있다. 보조제는 방부제, 항산화제, 향미제 또는 착색제이다. 본 발명의 화합물은 즉시, 지연, 변형, 지속, 펄스 또는 조절 방출 유형의 것일 수 있다.
본 발명의 조합물의 구성성분들은 예를 들면, 하기 경로, 즉 정제, 캡슐, 다중- 및 나노-입자, 젤, 필름(점막 접착제 포함), 분말, 포낭(ovules), 엘릭시르, 로젠지(액체 충전된 것 포함), 츄(chews), 용액, 현탁액 및 스프레이의 형태로 경구로, 협측으로 또는 설하로 투여될 수 있다 (하지만, 이들로 제한되지는 않음). 본 발명의 화합물은 또한 삼투적 투여형으로서, 또는 고 에너지 분산 형태로 또는 코팅된 입자로서 또는 문헌[Ashley Publications, 2001 by Liang and Chen]에 기재되 바와 같이 신속 용해, 신속 붕해 투여형으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동결 건조 또는 분무 건조된, 결정질 또는 비정질 생성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 제제는 친수성 또는 소수성 매트릭스, 이온 교환 수지 복합체, 코팅된 또는 코팅되지 않은 형태로 및 필요에 따라 US 6,106,864에 기재된 바와 같은 다른 유형일 수 있다. 상기 제약 조성물, 예를 들면 정제는 부형제, 예를 들면 미결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 글리신 및 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 만니톨, 붕해제, 예를 들면 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스 소듐 및 특정 복합 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 트리글리세리드, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 벤토나이트 슈크로스, 소르비톨, 젤라틴 및 아라비아 고무를 함유할 수 있다. 추가로, 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, PEG 및 활석 또는 습윤제, 예를 들면 소듐 라우릴 술페이트를 고상 조성물에 첨가할 수 있다. 추가로, 중합체, 예를 들면 탄수화물, 인지질 및 단백질이 포함될 수 있다.
신속 분산성 또는 용해성 투여형 제제(FDDF)는 하기 성분들을 함유할 수 있다: 아스파탐, 아세술팜 포타슘, 시트르산, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 디아스코르브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 메틸 메타크릴레이트, 민트향, 폴리에틸렌 글리콜, 흄드 실리카, 이산화규소, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 라우릴 푸마레이트, 소르비톨 또는 자일리톨. 본 명세서에서 FDDF를 설명하는데 사용된 바와 같은 용어 분산성 또는 용해성은 사용된 약물 물질의 용해도에 의존성이어서, 즉 약물 물질이 불용성인 경우 신속 분산성 투여형이 제조될 수 있으며, 약물 물질이 용해성인 경우 신속 용해성 투여형이 제조될 수 있다.
고상 투여형, 예를 들면 정제는 표준 공정, 예를 들면 직접 압착 또는 습식, 건식 또는 용융 과립화, 용융 응결 및 압출 공정에 의해 제조된다. 단층 또는 다층일 수 있는 정제 코어는 당 업계에 공지된 적절한 오버코트(overcoat)로 코팅될 수 있다.
유사한 유형의 고상 조성물은 또한 젤라틴, 전분 또는 HPMC 캡슐과 같은 캡슐 내의 충전제로 사용될 수 있다. 이와 관련한 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당(milk sugar) 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 액상 조성물은 젤라틴 캡슐과 같은 연질 또는 경질 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다. 수성 및 유성 현탁액, 용액, 시럽 및(또는) 엘릭시르의 경우, 본 발명의 화합물은 각종 감미 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와, 유화 및(또는) 현탁제와, 및 희석제, 예를 들면 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 알긴산 또는 알긴산나트륨, 글리세린, 오일, 히드로콜로이드제 및 이들의 조합물과 혼합될 수 있다. 게다가, 이들 화합물 및 부형제를 함유하는 제제는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 부형제와의 구성을 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다.
액상형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들면 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사의 경우, 액상 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중에서의 용액으로 제형화될 수 있다. 경구용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 경구용에 적합한 수성 현탁액은 점성 물질, 예를 들면 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및 다른 공지된 현탁제와 물 중에서 미분 활성 성분을 분산시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 조합물의 구성성분들은 또한 주사에 의해, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 십이지장내, 또는 복강내, 동맥내, 협막내, 실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 척수내 또는 피하로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 주입, 무침 주사기 또는 임플란트 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 이러한 비경구 투여의 경우, 이들은 당업계에 공지된 다른 물질, 예를 들면 혈액과 등장성인 용액을 만들기에 충분한 염 또는 탄수화물, 예를 들면 글루코스를 함유할 수 있는 무균 수용액, 현탁액, 또는 에멀젼(또는 미포를 포함할 수 있도록 된 시스템)의 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은 필요하다면, 적합하게 완충(바람직하게는 3 내지 9의 pH)되어야 한다. 일부 비경구 투여 형태의 경우, 이들은 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 불휘발성유 및 올레산을 포함하는 지방산의 형태과 같은 무균 비수성계의 형태로 사용될 수 있다. 적합한 비경구 제제의 무균 조건 하에서의 제조, 예를 들면 동결건조는 당 업계의 통상의 숙련자에게 공지된 표준 제약학적 기술에 의해 쉽게 달성된다. 다르게는, 활성 성분들은 사용 전에 적합한 부형제(예를 들면, 무균, 무-발열물질 물)와의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 조합물의 구성성분은 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이들은 적합한 포사약, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸, 예를 들면 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A [상품명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA [상품명]), 이산화탄소, 추가의 퍼플루오르화 탄화수소, 예를 들면 퍼플루브론(상품명) 또는 다른 적합한 기체의 사용과 함께 또는 사용하지 않고서, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는 미세한 연무를 생성시키기 위해 전기유체역학을 사용하는 분무기) 또는 연무기로부터의 에어로졸 스프레이 제공 또는 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말(단독으로, 또는 혼합물로, 예를 들면 락토스와의 건조 블렌드 또는 예를 들면 인지질과 혼합된 성분 입자)의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위량은 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 연무기는 예를 들면, 윤활제, 예를 들면 소르비탄 트리올레에이트를 추가로 함유할 수 있는, 용매로서 포사약 및 분산, 용해 또는 연장된 방출에 적합한 약제 또는 에탄올(임의로, 수성 에탄올)의 혼합물을 사용하는, 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 공기흡입기에 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물의 분말 믹스, 적합한 분말 베이스, 예를 들면 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제, 예를 들면 1-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘을 함유하도록 제형화될 수 있다.
흡입을 위한 건조 분말 제제 또는 현택액 제제로 사용하기 전에, 본 발명의 조합물의 구성성분들은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로는 5 미크론 미만으로 간주됨)로 미세화되게 된다. 미세화는 일정 범위내의 방법, 예를 들면 나선형 젯 밀링, 유동층 젯 밀링, 초임계 유체 결정화의 사용에 의해 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
미세한 연무를 생성시키기 위해 전기유체역학을 사용하는 분무기에 사용하기 적합한 용액 제제는 매 작동 당 본 발명의 화합물 1 ㎍ 내지 10 mg을 함유할 수 있으며, 작동 부피는 1 내지 100 ㎕로 변할 수 있다. 대표적인 제제는 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 무균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 다른 용매, 예를 들면 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜이 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있다.
다르게는, 본 발명의 조합물의 구성성분들은 예를 들면, 젤, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 포옴, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대, 미세에멀젼 및 이들의 조합의 형태로, 피부, 점막으로 국소적으로, 진피로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이러한 적용의 경우, 본 발명의 화합물은 예를 들면 하기하는 것들 중 하나 이상의 혼합물 중에 현탁 또는 용해될 수 있다: 광유, 액상 와셀린, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스, 지방유(합성 모노- 또는 디글리세리드 포함), 및 지방산(올레산 포함), 물, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜, 알콜, 예를 들면 에탄올. 다르게는, 침투 증강제가 사용될 수 있다. 나노입자(예를 들면, 니오좀 또는 리포좀) 또는 현탁되거나 또는 용해된 형태의 중합체, 탄수화물, 단백질, 인지질도 또한 사용될 수 있다. 또한, 이들은 이온영동법, 일렉트로포레이션(electroporation), 포노포레시스(phonophoresis) 및 소노포레시스(sonophoresis)를 사용하여 전달될 수 있다.
다르게는, 본 발명의 조합물의 구성성분들은 직장으로, 예를 들면 좌약 또는 페서리의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 질 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 이들 조성물은 약물을 적합한 비자극성 부형제, 예를 들면 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있으며, 이들은 보통의 온도에서 고체이지만 약물을 방출하기 위한 강 내에서 액화되고(되거나) 용해된다.
본 발명의 조합물의 구성성분들은 또한 눈 경로에 의해 투여될 수도 있다. 안과적 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 등장성, pH조절된, 무균 식염수 중의 미세화된 현탁액으로서 또는 바람직하게는 등장성, pH조절된, 무균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 가교결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 하이알루론산, 셀룰로스 중합체(예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스) 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체(예를 들면, 겔란 검)과 같은 중합체가 첨가될 수 있다. 다르게는, 이들은 생분해성(예를 들면, 흡수성 젤 스폰지, 콜라겐) 또는 비-생분해성(예를 들면, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 드롭, 렌즈 내로 혼입되거나, 또는 니오좀 또는 리포좀과 같은 미립 또는 소포계를 통해 전달되는, 와셀린 또는 광유와 같이 연고로 제형화될 수 있다. 제제는 임의로 방부제, 예를 들면 벤즈알코늄 클로라이드와 합해질 수 있다. 또한, 이들은 이온영동법을 사용하여 전달될 수 있다. 이들은 또한 예를 들면 드롭(하지만, 이것으로 제한되지는 않음)을 사용하여 귀 내로 투여될 수도 있다.
본 발명의 조합물의 구성성분들은 또한 시클로덱스트린과 함께 사용될 수도 있다. 시클로덱스트린은 약물 분자와 포접 및 비-포접 착물을 형성하는 것으로 알려져 있다. 약물-덱스트린 착물의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 맛-차폐, 생체내이용성 및(또는) 용해 특성을 변형시킬 수 있다. 약물-덱스트린 착물은 일반적으로 대부분의 투여형 및 투여 경로에 유용하다. 약물과의 직접적인 착물화에 대한 대안으로, 시클로덱스트린을 보조적 첨가제로서, 예를 들면 담체, 희석제 또는 용해제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 가장 일반적으로 사용되고, 적합한 예는 WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 및 WO-A-98/55148에 기재된다.
용어 "투여된다"는 바이러스성 또는 비-바이러스성 기술에 의한 전달을 포함한다. 바이러스성 전달 메카니즘은 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 헤르페스 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 및 바큘로바이러스 벡터를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 비-바이러스성 전달 메카니즘은 지질 매개 트랜스펙션, 리포좀, 면역리포좀, 리포펙틴, 양이온성 계면 친양쪽성체(cationic facial amphiphiles)(CFA) 및 이들의 조합물을 포함한다. 이러한 전달 메카니즘을 위한 경로는 점막, 비강, 경구, 비경구, 위장간, 국소 또는 설하 경로를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명의 추가의 면으로서, 가바펜틴, 프레가발린을 제외한 알파-2-델타 리간드, PDEV 억제제 및 적합한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 조합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 다르게는, PCT/IB02/01146의 화학식 (i)-(xxv)의 화합물도 제외에 포함될 수 있다. 적합하게는, 상기 조성물은 통증, 특히 신경병증성 통증의 치료에 사용하기 적합하다.
본 발명의 다른 면으로서, 알파-2-델타 리간드, PDEV 억제제 및 적합한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 상승작용 조합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 적합하게는, 상기 조성물은 통증, 특히 신경병증성 통증의 치료에 사용하기 적합하다.
비인간 동물 투여의 경우, 본 명세서에서 사용된 용어 "제약학적"은 '수의학적'으로 대체될 수 있다.
제약학적 제제의 구성성분들은 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태 에서, 제제는 활성 성분 적정량을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여형은 포장된 제제일 수 있으며, 패키지는 패킷(packeted) 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말과 같이, 개별적 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 그 자체가 캡슐, 정제, 카세, 또는 로젠지일 수 있거나, 이들 중 어느 하나의 적절한 수의 포장된 형태일 수 있다. 단위 투여량 제제 내의 활성 성분의 양은 특정 분야 및 활성 성분의 효능에 따라 변할 수 있거나 또는 조절될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 보다 작은 투여량으로 개시된다. 그 후, 투여량을 그 환경 하에서 최적 효과에 도달할 때까지 작은 증가분 만큼씩 증가시킨다. 편의상, 필요에 따라, 총 1일 투여량을 하루 동안에 일부분씩으로 나누어 투여할 수 있다.
수의학적 사용을 위해, 본 발명에 따른 조합물 또는 그의 수의학상 허용되는 염 또는 용매화물을 보통의 수의학적 관행에 따라 적합하게 허용되는 제제로서 투여하고, 수의사는 특정 동물에 가장 적절한 투여 경로 및 투여 양생법을 결정하게 된다.
생물학 실시예
방법
동물
찰스 리버(Charles River, 영국 켄트 마게이트)로부터 얻은 수컷 스프라귀 도울리(Sprague Dawley) 쥐(200-250 g)를 6개의 군으로 수용하였다. 모든 동물들을 12시간 명/암 사이클(07시간/00분에 불을 켬) 하에 음식 물을 자유로이 먹을 수 있게 유지하였다. 모든 실험을 약물 처리를 알지 못하는 관찰자에 의해 수행하였다.
쥐에서의 CCI 수술
동물을 이소플루란으로 마취시켰다. 좌골 신경을 이전에 문헌[Bennett and Xie, 1988]에 설명된 바와 같이 결찰하였다. 동물을 과정이 지속되는 동안 항온 블랭킷 상에 두었다. 수술 준비 후, 이두고근을 통한 무딘 해부에 의해 허벅지 중간에서 일반적인 좌골 신경을 노출시켰다. 좌골 세 가닥에 근접하게, 부착 조직으로부터 신경 약 7 mm를 제거하고, 1개의 결찰사(4-0 실크)를 그 주위에 1 mm 간격으로 느슨하게 묶었다. 절개를 층별로 봉합하고, 상처를 국소 항생제로 처리하였다.
CCI-유발 정적 및 역동적 이질통의 지속에 대한 조합물의 효과
가바펜틴 및 실데나필에 대한 투여량 반응을 먼저 CCI 모델 중에서 단독으로 수행하였다. 조합물을 고정된 비 디자인에 따라 관찰하였다. 조합물의 각 고정된 투여량 비에 대한 투여량 반응을 수행하였다. 각 시험 당일에, 본 프레이 털에 대한 기준선 발 움츠림 역가(PWT) 및 목화싹 자극에 대한 발 움츠림 잠복기(PWL)를 약물 처리 전에 결정하였다. 가바펜틴을 p.o.로 직접 투여한 후, 실데나필을 s.c. 투여하고, PWT 및 PWL을 최대 5시간 동안 재관찰하였다. 정적 및 역동적 데이타 모두에 대해 2시간의 시간지점에서의 데이타를 나타내는데, 이것은 이 시간지점이 피크 항이질통 효과를 나타내기 때문이다.
이질통의 평가
정적 이질통을 세메스-바인스타인(Semmes-Weinstein) 본 프레이 털(미국 일리노이주 스토엘팅)을 사용하여 측정하였다. 동물을 그들의 발 아랫면에 접근할 수 있도록 와이어 메쉬 바닥 우리 내에 넣었다. 실험을 시작하기 전에 동물들을 이 환경에 적응시켰다. 최대 6초 동안 증가하는 크기의 힘(0.7, 1.2, 1.5, 2, 3.6, 5.5, 8.5, 11.8, 15.1 및 29 g)으로 동물의 오른쪽 뒷발의 발다닥 표면을 본 프레이 털로 접촉시켜 정적 이질통을 시험하였다. 일단 움츠림 반응이 나타나면, 그 다음의 감소되는 본 프레이 털로 시작하여 반응이 일어나지 않을 때까지 발을 재 시험하였다. 29 g의 가장 높은 힘이 반응을 이끌어 낼 뿐만 아니라 발을 들어올렸기 때문에, 컷오프 점을 나타내었다. 반응을 이끌어내는데 필요한 힘의 최저량을 그램 단위의 PWT로 기록하였다.
목화싹으로 뒷발의 발바닥 표면을 가볍게 일격을 가함으로써 역동적 이질통을 평가하였다. 일반적인 운동 활성을 기록하는 것을 피하도록 활동적이지 않은, 완전히 적응된 쥐에서 이 실험절차를 수행하도록 주의를 기울였다. 각 시간 지점에서 적어도 3회의 측정치를 얻어, 이의 평균을 발 움츠림 잠복기(PWL)로 나타낸다. 15s 동안 반응이 나타나지 않을 경우, 실험을 중단하고 동물에게 이 움츠림 시간을 부여하였다. 따라서, 15초는 움츠림이 없음을 효과적으로 나타낸다. 움츠림 반응에는 종종 발의 반복적인 주춤 또는 핥기가 수반된다. 일격 8s 전에 목화 자극에 대해 동물이 반응한 경우, 역동적 이질통이 존재하는 것으로 간주하였다.
결과
CCI-유발 정적 및 역동적 이질통에 대한 가바펜틴 및 실데나필 단독의 효과
가바펜틴은 10 mg/kg의 최소 유효 투여량(MED)으로 정적 및 역동적 이질통 모두의 지속을 투여량 의존적으로(10-100 mg/kg, p.o.) 방해하였다(도 1, 2). 100 mg/kg의 투여량은 이들 반응의 완전한 차단을 생성시켰다. 실데나필은 10 mg/kg의 최소 유효 투여량(MED)으로 정적 이질통의 지속을 투여량 의존적으로(10-30 mg/kg, s.c.) 방해하였고, 30 mg/kg의 투여량은 약 60%의 차단을 생성시켰다(도 1). 실데나필은 30 mg/kg의 MED로 역동적 이질통의 지속에 대한 보통의 효과를 가지고, 25%의 차단을 생성시켰다(도 2).
CCI-유발 정적 이질통에 대한 가바펜틴 및 실데나필의 조합물의 효과
가바펜틴 및 실데나필은 CCI-유발 정적 모델에서 투여 후 2시간에 피크 항이질통 작용을 가졌다. 따라서, 간단하게, 모든 조합물 데이타를 이 시간 지점에서 나타낸다. 가바펜틴 및 실데나필은 1:10, 1:1, 10:1 및 20:1의 고정 투여량 비로 투여하였다. 1:10 및 20:1의 고정 투여량 비에 따라, 가바펜틴 및 실데나필의 조합물은 상가적인 상호작용을 생성하였다(도 3). 그러나, 1:1 및 10:1의 고정 투여량 비는, 각각 20 mg/kg 및 11 mg/kg의 총 투여량에 의해 정적 이질통이 완전히 차단되어, 상승작용을 입증하였다(도 3). 1:1 조합물은 단독으로 투여되었을 때와 비교할 때 가바펜틴의 10배 더 낮은 투여량 및 실데나필의 3배 더 낮은 투여량을 나타내는 반면, 1:1 비는 단독으로 투여되었을 때와 비교할 때 가바펜틴의 10배 더 낮은 투여량 및 실데나필의 30배 더 낮은 투여량을 나타낸다.
CCI-유발 역동적 이질통에 대한 가바펜틴 및 실데나필의 조합물의 효과
가바펜틴 및 실데나필은 CCI-유발 정적 모델에서 투여 후 2시간에 피크 항이질통 작용을 가졌다. 따라서, 간단하게, 모든 조합물 데이타를 이 시간 지점에서 나타낸다. 가바펜틴 및 실데나필은 1:10, 1:1, 10:1 및 20:1의 고정 투여량 비로 투여하였다. 정적 이질통의 경우와 유사한 데이타가 역동적 이질통에 대해서도 관찰되었다. 1:10 및 20:1의 고정 투여량 비에 따라, 가바펜틴 및 실데나필의 조합물은 상가적인 상호작용을 생성하였다(도 4). 그러나, 1:1 및 10:1의 고정 투여량 비는, 각각 20 mg/kg 및 11 mg/kg의 총 투여량에 의해 정적 이질통이 완전히 차단되어, 상승작용을 입증하였다. 1:1 조합물은 단독으로 투여되었을 때와 비교할 때 가바펜틴의 10배 더 낮은 투여량 및 실데나필의 3배 더 낮은 투여량을 나타내는 반면, 1:1 비는 단독으로 투여되었을 때와 비교할 때 가바펜틴의 10배 더 낮은 투여량 및 실데나필의 30배 더 낮은 투여량을 나타낸다.
실데나필과 함께 추가의 알파-2-델타 리간드(프레가발린)에 대해 및 또한 가바펜틴과 추가의 PDEV 억제제, 3-에틸-5-[5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-2-피리딘-2-일메틸-2,6-디히드로-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(화합물 AA)의 경우에도 동일한 모델 내에서 유사한 실험을 또한 수행하였다. 이들 실험에 대한 결과를 하기에서 표 형태로 요약한다.
프레가발린:실데나필 비 프레가발린 (mg/kg) 실데나필 (mg/kg) 이질통의 반전% 총 투여량 상호작용
1:0 30 - 100 30 -
0:1 - 30 50 30 -
1:1 10 10 100 20 상승작용
10:1 10 1 100 11 상승작용
가바펜틴:화합물 AA 비 가바펜틴 (mg/kg) 실데나필 (mg/kg) 이질통의 반전% 총 투여량 상호작용
1:0 100 - 100 100 -
0:1 - 30 50 30 -
10:1 10 1 100 11 상승작용
CCI-유발 정적 이질통에 대한 프레가발린 및 실데나필의 조합물의 효과
프레가발린 및 실데나필은 CCI-유발 정적 모델에서 투여 후 2시간에 피크 항이질통 작용을 가졌다. 프레가발린 및 실데나필은 1:1 및 10:1의 고정 투여량 비로 투여하였다. 이들 고정 투여량 비는, 각각 20 mg/kg 및 11 mg/kg의 총 투여량에 의해 정적 이질통이 완전히 차단되어, 상승작용을 입증하였다. 1:1 조합물은 단독으로 투여되었을 때와 비교할 때 프레가발린의 3배 더 낮은 투여량 및 실데나필의 3배 더 낮은 투여량을 나타내는 반면, 1:1 비는 단독으로 투여되었을 때와 비교할 때 프레가발린의 3배 더 낮은 투여량 및 실데나필의 30배 더 낮은 투여량을 나타낸다.
CCI-유발 정적 이질통에 대한 가바펜틴 및 화합물 AA의 조합물의 효과
가바펜틴 및 화합물 AA는 CCI-유발 정적 모델에서 투여 후 2시간에 피크 항이질통 작용을 가졌다. 가바펜틴 및 화합물 AA는 10:1의 고정 투여량 비로 투여하였다. 이 고정 투여량 비는, 각각 11 mg/kg의 총 투여량에 의해 정적 이질통이 완전히 차단되어, 상승작용을 입증하였다. 1:1 비는 단독으로 투여되었을 때와 비교할 때 가바펜틴의 10배 더 낮은 투여량 및 화합물 AA의 30배 더 낮은 투여량을 나타낸다.
본 발명의 적합한 PDEV 억제제는 상기한 특허 문헌 참고문헌에 설명된 바와 같이 제조될 수 있거나, 또는 이들 문헌에 기초하여 당업자에게 명백하다.
본 발명의 적합한 알파-2-델타 리간드 화합물은 이하 본 명세서에서 설명되는 바와 같이, 또는 상기한 특허 문헌 참고문헌에 설명된 바와 같이 제조될 수 있거나, 또는 이들 문헌에 기초하여 당업자에게 명백하다.
화학 실시예
실시예 1. (3R,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 히드로클로라이드(R)-2,6-디메틸-논-2-엔
0 ℃에서 THF(800 mL) 중의 (S)-시트로넬릴 브로마이드(50 g, 0.228 mol)에 LiCl(4.3 g)에 이어 CuCl2(6.8 g)을 첨가하였다. 30분 후, 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중의 3M 용액 152 mL, 알드리히(Aldrich))를 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하였다. 10시간 후, 용액을 0 ℃로 냉각하고, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 생성된 2개 층을 분리하고, 수성상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 (R)-2,6-디메틸-논-2-엔을 얻었다. 32.6 g; 93 %. 추가의 정제없이 사용.
(R)-4-메틸-헵탄산
아세톤(433 mL) 중의 (R)-2,6-디메틸-논-2-엔(20 g, 0.13 mol)에 H2SO4(33 mL)/H2O(146 mL) 중의 CrO3(39 g, 0.39 mol)의 용액을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 6시간 후, H2SO4(22 mL)/H2O(100 mL) 중의 CrO3(26 g, 0.26 mol) 추가량을 첨가하였다. 12시간 후, 용액을 염수로 희석하고 용액을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상들을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 6:1에서 2:1로의 구배)시켜 (R)-4-메틸-헵탄산을 오일로서 얻었다. 12.1 g; 65 %. MS, m/z(상대 강도): 143[M-H, 100%].
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온
0 ℃에서 THF(500 mL) 중의 (R)-4-메틸-헵탄산(19 g, 0.132 mol) 및 트리에틸아민(49.9 g, 0.494 mol)에 트리메틸아세틸클로라이드(20 g, 0.17 mol)을 첨가하였다. 1시간 후, LiCl(7.1 g, 0.17 mol)에 이어 (4R,5S)-(+)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논) 3(30 g, 0.17 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 후 여과하여 여액을 취하고 용액을 감압하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 7:1)시켜 (4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온을 오일로서 얻었다. 31.5 g; 79 %. [α]D = +5.5 (CHCl3 중의 c 1). MS, m/z(상대 강도): 304[M+H, 100%].
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥탄산 tert-부틸 에스테르
-50 ℃에서 THF(200 mL) 중의 (4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(12.1 g, 0.04 mol)에 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1M 용액 48 mL)를 첨가하였다. 30분 후, t-부틸브로모아세테이트(15.6 g, 0.08 mol)을 첨가하였다. 용액을 -50 ℃에서 4시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 2개 층을 분리하였다. 수성상을 에테르로 추출하고, 합한 유기 상들을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc 9:1)시켜 (3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥탄산 tert-부틸 에스테르를 백색 고상물로서 얻었다. 12 g; 72 %. [α]D = +30.2 (CHCl3 중의 c 1).
(S)-2-((R)-2-메틸-펜틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르
0℃에서 H20(73 mL) 및 THF(244 mL) 중의 (3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥탄산 tert-부틸 에스테르(10.8 g, 0.025 mol)에 LiOH(0.8 M 용액 51.2 mL) 및 H2O2(30% 용액 14.6 mL)의 예비혼합된 용액을 첨가하였다. 4시간 후, 12.8 mL LiOH(0.8 M 용액) 및 3.65 mL H2O2(30% 용액)을 추가로 첨가하였다. 30분 후, 중아황산나트륨(7 g), 아황산나트륨(13 g), 및 물(60 mL)에 이어 헥산(100 mL) 및 에테르(100 mL)를 첨가하였다. 두 층을 분리하고 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상들을 헵탄(300 mL)에 용해된 오일로 농축시켰다. 생성된 고상물을 여과하여 여액을 건조(MgSO4) 및 농축시켜 추가 정제없이 바로 사용되는 (S)-2-((R)-2-메틸-펜틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르(6 g, 93%)를 얻었다. MS, m/z(상대 강도): 257[M+H, 100%].
(3S, 5R)-3-벤지옥시카르보닐아미노-5-메틸-옥탄산, tert -부틸 에스테르
톨루엔(200 mL) 중의 (S)-2-((R)-2-메틸-펜틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르(6.0 g, 23.22 mmol) 및 트리에틸아민(3.64 mL, 26.19 mmol)의 용액을 디페닐포스포릴 아지드(5.0 mL, 23.22 mL)로 처리시키고 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하고 간단히 냉각시킨 후, 벤질 알콜을 첨가하여(7.2 mL, 69.7 mmol) 그 용액을 추가로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 에테르(200 mL)로 희석시키고 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 잇달아 세척하고 건조(NaSO4)시켰다. 농축된 유기 성분을 헥산:에틸 아세테이트 8:1로 용출시키는 크로마토그래피(MPLC)로 정제시켜 (3S, 5R)-3-벤지옥시카르보닐아미노-5-메틸-옥탄산, tert-부틸 에스테르(6.4 g, 75.8%)를 얻었다. MS: M+1: 364.2, 308.2.
(3S, 5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, tert -부틸 에스테르
THF(50 mL)중의 (3S, 5R)-3-벤지옥시카르보닐아미노-5-메틸-옥탄산, tert-부틸 에스테르(2.14 g, 5.88 mmol)의 용액을 50 psi에서 2시간 동안 Pd/C(0.2 g) 및 H2로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 오일로 농축시켜 (3S, 5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, tert-부틸 에스테르를 정량적 수율로 얻었다. MS: M+1: 230.2, 174.1
(3S, 5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 히드로클로라이드
6N HCl(100 mL) 중의 (3S, 5R)-아미노-5-메틸-옥탄산, tert-부틸 에스테르(2.59 g, 11.3 mmol)의 슬러리를 환류 하에 18시간 동안 가열시키고, 냉각시켜 셀라이트(Celite) 상에서 여과시켰다. 여액을 진공하에 25 mL로 농축시키고 생성된 결정들을 수집 및 건조시켜 (3S, 5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 히드로클로라이드, mp 142.5-142.7℃(1.2 g, 50.56%)를 얻었다. 제2 수확량(crop)(0.91 g)은 여액으로부터 얻었다.
C9H19NO2·HCl에 대한 분석:
계산치: C: 51.55, H: 9.61, N: 6.68, Cl: 16.91.
실측치: C: 51.69, H: 9.72, N: 6.56, Cl: 16.63.
(3S, 5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산 히드로클로라이드 산염
30 mL 메틸tert부틸 에테르 중에 포함된 2S-(2R-메틸-펜틸)-숙신산-4-tert-부틸 에스테르 5.3 g을 실온에서 트리에틸아민 3.5 mL에 이어 디페닐포스포릴 아지드 6.4 g과 반응시켰다. 45℃까지 발열반응하게 하고 최소 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 상들이 분리될 동안 정치시켰다. 하부 층을 버리고 상부 층을 물에 이어 묽은 HCl 수용액으로 세척하였다. 이어서, 상부 층을 6N HCl 수용액 10 mL와 합하고 45-65℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 증류로 약 10-14 mL로 농축시켜 약 5℃까지 냉각되는 동안 결정화되게 하였다. 여과로 생성물을 수집한 후, 생성물을 톨루엔으로 세척하고 톨루엔 중에 재슬러리화하였다. 생성물을 진공하에 가열하여 건조시켜 백색 결정질 생성물 2.9 g(67%)을 얻었다. 생성물은 HCl 수용액으로부터 재결정화될 수 있다. mp 137 ℃,
실시예 2. (3S,5R)-아미노-5-메틸-헵탄산
메탄술폰산 (S)-3,7-디메틸-옥트-6-에닐 에스테르
0 ℃에서 CH2Cl2(800 mL) 중의 S-(-)시트로넬롤(42.8 g, 0.274 mol) 및 트리에틸아민 (91 mL, 0.657 mol)에 CH2Cl2(200 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드(26 mL, 0.329 mol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간 후, 용액을 1N HCl에 이어 염수로 세척하였다. 유기 상들을 건조(MgSO4) 및 농축시켜 표제 화합물을 추가의 정제없이 사용되는 오일(60.5 g, 94%)로 얻었다. MS, m/z(상대 강도): 139 [100%], 143 [100%].
(R)-2,6-디메틸-옥트-2-엔
0 ℃에서 THF(1 L) 중의 메탄 술폰산 (S)-3,7-디메틸-옥트-6-에닐 에스테르 (60 g, 0.256 mol)에 수소화알루미늄리튬(3.8 g, 0.128 mol)을 첨가하였다. 7시간 후, 수소화알루미늄리튬 3.8 g을 추가로 첨가하고 그 용액을 실온으로 가온하였다. 18시간 후, 수소화알루미늄리튬 3.8 g을 추가로 첨가하였다. 추가 21시간 후, 반응을 1N 시트르산으로 조심스럽게 급냉시키고 용액을 추가로 염수로 희석시켰다. 생성된 두 상들을 분리하여 유기 상을 건조(MgSO4) 및 농축시켜 표제 화합물을 추가의 정제없이 사용되는 오일로 얻었다. MS, m/z(상대 강도): 139 [M+H 100%].
(R)-4-메틸-헥산산
(R)-4-메틸-헵탄산의 합성과 유사한 방법을 이용하여 산을 오일(9.3 g, 56%)로 얻었다.
IR(필름) 2963, 2931, 2877, 2675, 1107, 1461, 1414 ㎝-1;
MS, m/z(상대 강도): 129[M-H, 100%]
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헥사노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-헵타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온의 합성과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 오일(35.7 g, 95%)로 얻었다. MS, m/z(상대 강도): 290[M+H, 100%]
(3S,5R)-5-메틸-3-[1-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-메타노일]-헵탄산 tert-부틸 에스테르
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥탄산 tert-부틸 에스테르의 제조와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 오일(7.48 g; 31%)로 얻었다. MS, m/z(상대 강도): 178[100%], 169[100%]; [α]D = +21.6 (CHCl3 중의 c1).
(S)-2-((R)-2-메틸-부틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르
0 ℃에서 H2O(53 mL) 및 THF(176 mL) 중의 (3S,5R)-5-메틸-3-[1-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-일)-메타노일]-헵탄산 tert-부틸 에스테르(7.26 g, 0.018 mol)에 LiOH(0.8 M 용액 37 mL) 및 H2O2(30% 용액 10.57 mL)의 예비혼합된 용액을 첨가하고 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 중아황산나트륨(7 g), 아황산나트륨(13 g), 및 물(60 mL)을 첨가하고 두 층을 분리하여 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상들을 헵탄(200 mL)에 용해된 오일로 농축시켰다. 생성된 고상물을 여과하여 여액을 건조(MgSO4) 및 농축시켜 표제 화합물을 추가 정제없이 사용되는 오일(4.4 g)로 얻었다. MS, m/z(상대 강도): 243 [100%].
(3S,5R)-3-벤지옥시카르보닐아미노-5-메틸-헵탄산, tert-부틸 에스테르
이 화합물을 (S)-2-((R)-2-메틸-부틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르로 시작하여 상기 기술된 바와 같이 제조하여 (3S,5R)-3-벤지옥시카르보닐아미노-5-메틸-헵탄산, tert-부틸 에스테르를 오일(수율 73.3%)로 얻었다.
(3S,5R)-아미노-5-메틸-헵탄산, tert-부틸 에스테르
이 화합물을 (3S,5R)-3-벤지옥시카르보닐아미노-5-메틸-옥탄산, tert-부틸 에스테르 대신에 (3S,5R)-3-벤지옥시카르보닐아미노-5-메틸-헵탄산, tert-부틸 에스테르로 시작하여 상기 기술된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
(3S,5R)-아미노-5-메틸-헵탄산 히드로클로라이드
3N HCl 중의 (3S,5R)-아미노-5-메틸-헵탄산, tert-부틸 에스테르(1.44 g, 6.69 mmol)의 슬러리를 3시간 동안 환류에서 가열시키고, 셀라이트 상에서 고온 여과하고 농축 건조시켰다. 에틸 에테르 중에서 생성 고상물을 트리터레이션(trituration)하여 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산 히드로클로라이드(0.95 g, 85%, mp 126.3-128.3 ℃)를 얻었다.
C8H17NO2·HCl·0.1H2O에 대한 분석:
계산치: C: 48.65, H: 9.29, N: 7.09, Cl: 17.95.
실측치: C: 48.61, H: 9.10, N: 7.27, Cl: 17.87.
MS: M+1: 160.2
실시예 3. (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산
(R)-4-메틸-옥탄산
염화리튬(0.39 g, 9.12 mmol) 및 염화구리(I)(0.61 g, 4.56 mmol)을 45 ml THF 중 주위 온도에서 합하고 15분 동안 교반시킨 후, 0 ℃로 냉각시키고, 이 때 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M 용액, 45 mL, 45 mmol)를 첨가하였다. (S)-시트로넬릴 브로마이드(5.0 g, 22.8 mmol)을 적가하고 밤동안 교반하면서 용액을 주위 온도로 서서히 가온하였다. 반응을 포화 NH4Cl(aq)의 조심스런 첨가로 급냉시키고 Et20 및 포화 NH4Cl(aq)과 함께 30분 동안 교반시켰다. 상들을 분리하고 유기 상을 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 조 (R)-2,6-디메틸-데크-2-엔을 정제없이 사용하였다. 0 ℃에서 50 mL 아세톤 중의 (R)-2,6-디메틸-데크-2-엔(3.8 g, 22.8 mmol)의 용액에 존스(Jones') 시약(H2SO4 (aq) 중의 2.7 M, 40 mL, 108 mmol)을 첨가하고 용액을 밤동안 교반하면서 주위 온도로 서서히 가온하였다. 혼합물을 Et20 및 H2O 사이에 분배시키고, 상들을 분리하여, 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(8:1 헥산:EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물 2.14 g(59%)을 무색 오일로 얻었다:LRMS, m/z 156.9(M+). 존스 시약을 26.7 g CrO3, 23 mL H2SO4를 합하고 H2O로 100 mL까지 희석하여 2.7M 용액으로 제조하였다.
(4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-옥타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온
0 ℃에서 25 mL CH2Cl2 중의 (R)-4-메틸-옥탄산(2.14 g, 13.5 mmol)에 DMF 세 방울에 이어 옥살릴 클로라이드(1.42 mL, 16.2 mmol)를 첨가하여 활발한 가스 방출을 초래하였다. 용액을 직접 주위 온도로 가온하고, 30분 교반시켜 농축하였다. 한편, -78 ℃에서 40 mL THF 중의 옥사졸리디논(2.64 g, 14.9 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액, 9.3 mL, 14.9 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이 때 10 mL THF 중의 산 염화물을 적가하였다. -78 ℃에서 반응물을 30분 교반시킨 후, 주위 온도로 직접 가온하고 포화 NH4Cl로 급냉시켰다. 혼합물을 Et20 및 포화 NH4Cl(aq) 사이에 분배시키고, 상들을 분리하여, 유기상을 건조(MgSO4) 및 농축시켜 표제 화합물 3.2 g을 무색 오일로 얻었다:LRMS, m/z 318.2(M+).
(3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-노난산 tert-부틸 에스테르
-78 ℃에서 30 mL THF 중의 디이소프로필아민(1.8 mL, 12.6 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액, 7.6 mL, 12.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 교반하고, 이 때 10 mL THF 중의 (4R,5S)-4-메틸-3-((R)-4-메틸-옥타노일)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온(3.2 g, 10.1 mmol)을 적가하였다. 용액을 30분 동안 교반시키고, -50 ℃에서 t-부틸 브로모아세테이트(1.8 mL, 12.1 mmol)를 빨리 적가하고, 혼합물을 3시간에 걸쳐 서서히 10 ℃까지 가온하였다. 혼합물을 Et20 및 포화 NH4Cl(aq) 사이에 분배시키고, 상들을 분리하여, 유기상을 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(16:1 내지 8:1 헥산:EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물 2.65 g(61%)을 무색의 결정질 고상물(mp = 84-86 ℃)을 얻었다. [δ]D 23 + 17.1(c = 1.00, CHCl3)
(S)-2-((R)-2-메틸-헥실)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르
0 ℃에서 20 mL THF 중의 (3S,5R)-5-메틸-3-((4R,5S)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-노난산 tert-부틸 에스테르(2.65 g, 6.14 mmol)의 용액에 10 mL H2O 중의 과산화수소(30 중량% 수용액, 5.0 mL) 및 LiOH 일수화물(1.0 g, 23.8 mmol)의 예비냉각(0 ℃)된 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 활발하게 교반시킨 후, 주위 온도로 가온하여 90분 교반시켰다. 0 ℃에서 반응물을 100 mL 10% NaHSO3 (aq)를 첨가하여 급냉시킨 후, Et2O로 추출하였다. 상들을 분리하고, 유기상들을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 표제 화합물을 정제없이 사용하였다.
(3S,5R)-3-벤지옥시카르보닐아미노-5-메틸노난산, tert-부틸 에스테르
이 화합물을 (S)-2-((R)-2-메틸펜틸)숙신산 4-tert-부틸 에스테르 대신에 (S)-2-((R)-2-메틸헥실)숙신산 4-tert-부틸 에스테르로 시작하여 상기 기술된 바와 유사하게 제조하여 표제 화합물을 오일(수율 71.6%)로 얻었다.
(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, tert-부틸 에스테르
이 화합물을 (3S,5R)-3-벤지옥시카르보닐아미노-5-메틸-옥탄산, tert-부틸 에스테르 대신에 (3S,5R)-3-벤지옥시카르보닐아미노-5-메틸-노난산, tert-부틸 에스테르로 시작하여 상기 기술된 바와 같이 제조였다. 수율 = 97%.
(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 히드로클로라이드
3N HCl(100 mL) 중의 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, tert-부틸 에스테르(1.50 g, 6.16 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열시키고, 셀라이트 상에서 고온 여과하여 진공하에 30 mL로 농축시켰다. 생성된 결정을 수집하여 추가의 3N HCl로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(mp 142.5-143.3 ℃)을 얻었다. 추가의 수확량을 여액으로부터 얻어 1.03 g(70.4%)을 제공하였다.
C10H21NO2·HCl에 대한 분석:
계산치: C: 53.68, H: 9.91, N: 6.26, Cl: 15.85.
실측치: C: 53.89, H: 10.11, N: 6.13.
MS: M+1: 188.1
실시예 4. (2R,4R)-2-아미노메틸-4-메틸-헵탄산
5R-메틸-3R-(4S-메틸-2-옥소-5R-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)옥탄산
디클로로메탄(150 mL) 중의 (3R,5R)-5-메틸-3-((4S,5R)-4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥탄산 tert-부틸 에스테르(3.9 g, 9.34 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(7.21 mL, 93.4 mL)으로 처리하고 주위 온도에서 18시간 교반시켰다. 용매 및 시약을 진공하에서 제거한 후, 생성된 잔류물을 100 mL를 헥산에서 트리터레이션하여 표제 화합물(100 %, mp 142-143 ℃ 3.38 g)을 얻었다.
[4R-메틸-2R-(4S-메틸-2-옥소-5R-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)헵틸]카르밤산 벤질 에스테르
5R-메틸-3R-(4S-메틸-2-옥소-5R-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)옥탄산(1.98 g, 5.48 mmol) 및 트리에틸아민(0.92 mL, 6.57 mmol)의 용액을 디페닐포스포릴아지드(1.2 mL, 5.48 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 30분 교반시킨 후, 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 간단하게 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 벤질 알콜(2.8 mL, 27.4 mmol)로 처리하고 환류에서 추가로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 에테르(150 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 잇달아 세척하고, 건조(MgSO4) 및 진공하에 농축하여 오일을 얻었다. 크로마토그래피(MPLC, 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출)로 표제 화합물(2.0 g, 78.3%)을 오일로 얻었다. MS M+1 = 467.1.
2R-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)-4R-메틸헵탄산
3:1 THF:물(100 mL) 중의 [4R-메틸-2R-(4S-메틸-2-옥소-5R-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)헵틸]카르밤산 벤질 에스테르(4.12 g, 8.83 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 0.8 N LiOH(17.5 mL, 14 mmol) 및 30% H2O2(4.94 mL, 44 mmol)의 혼합물로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉소에서 3시간 교반시킨 후, 물(30 mL) 중의 Na2SO3(4.53 g) 및 NaHSO3(2.37 g)의 슬러리로 급냉시키고 1시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에테르(200 mL)로 희석시키고, 분배시키고, 유기층을 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시켰다. 농축된 유기 추출물을 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래피(MPLC)시켜 2R-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)-4R-메틸헵탄산(46%) 1.25 g을 얻었다. MS M+1 = 308.1.
(2R,4R)-2-아미노-4-메틸-헵탄산 히드로클로라이드
메탄올(50 mL) 중의 2R-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)-4R-메틸헵탄산(1.25 g, 4.07 mmol) 및 Pd/C(20%, 0.11 g)의 혼합물을 50 psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 여과로 촉매를 제거한 후, 진공하에 용매를 제거하고 생성된 고상물을 에테르에서 트리터레이션하여 (2S,4R)-2-아미노-4-메틸-헵탄산 히드로클로라이드(0.28 g, 40%, mp 226.3-228.0 ℃)를 얻었다. MS M+1 = 174.0
C9H19NO2·0.1H2O에 대한 분석:
계산치: C: 61.75, H: 11.06, N: 8.00.
실측치: C: 61.85, H: 10.83, N: 8.01.
실시예 5. 2-아미노메틸-4,4-디메틸-헵탄산 히드로클로라이드
2-시아노-4,4-디메틸-헵타-2,6-디엔산 에틸 에스테르
톨루엔 170 mL 중의 2,2-디메틸-펜트-4-에날(5.0 g, 44 mmol), 시아노-아세트산 에틸 에스테르(5.12 mL, 48 mmol), 피페리딘(1.3 mL, 14 mmol) 및 아세트산(4.52 mL, 80 mmol)의 용액을 딘-스타크(Dean-Stark) 분리기가 장착된 플라스크 내에서 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 물 수mL가 트랩에 수집되었다. 반응물을 냉각시키고 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 잇달아 세척하였다. 유기층들을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 헥산중의 EtOAc 20%로 용출하여 크로마토그래피화시켜 두 롯트(lot)의 혼합물을 총 8.3 g(91%) 얻었다.
2-아미노메틸-4,4-디메틸-헵탄산 히드로클로라이드
2-시아노-4,4-디메틸-헵타-2,6-디엔산 에틸 에스테르(5.88 g, 28 mmol)을 에탄올 91 mL 및 HCl 6 mL의 혼합물에 용해시키고 PtO2 0.4 g으로 처리하였다. 반응을 실온에서 수소압력 100 psi하에 15시간 동안 수행하였다. 촉매를 여과시키고 여액을 농축하여 소정의 생성물 2-아미노메틸-4,4-디메틸-헵탄산 에틸 에스테르 3.8 g을 오일로 얻었다. MS(APCI):216.2 (M+1)+. 이 오일을 6N HCl 75mL에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키는 동안, 침전물이 형성되었다. 고상물을 여과시키고, 추가의 HCl 용액으로 세척하고 에테르로 트리터레이션하여 청정 표제 화합물을 얻었다. MS(APCI):188.1 (M+1)+. 186.1 (M-1)+
C10H21NO2·HCl에 대한 분석:
계산치: C: 53.68, H: 9.91, N: 6.26, Cl: 15.85.
실측치: C: 53.83, H: 10.15, N: 6.22, Cl: 15.40.
MP: 229.5-231.0 ℃
실시예 6. (S)-3-아미노-5,5-디메틸-옥탄산
3-(4,4-디메틸-헵타노일)-(R)-4-메틸-(S)-5-페닐-옥사졸리딘-2-온:
THF 50 mL 중의 4,4-디메틸-헵탄산(1.58 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민(4.6 mL)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고 2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드(1.36 mL)로 처리하였다. 1시간 후, 4R-메틸-5S-페닐-옥사졸리딘-2-온(1.95 g, 11 mmol) 및 염화리튬(0.47 g, 11 mmol)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고 추가 THF로 충분히 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 오일상 고상물을 얻었다. 이 고상물을 Et2O 200 mL에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 0.5 N HCl 및 포화 NaCl로 잇달아 세척하고, 건조(MgSO4) 및 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 오일(3.0 g, 95%)로 얻었다.
5,5-디메틸-(S)-3-((R)-4-메틸-2-옥소-(S)-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥탄산 tert-부틸 에스테르:
실시예 1에 따라, 3-(4,4-디메틸-헵타노일)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 5.07 g(16 mmol), MaHMDS 용액 18 mL(1N, 18 mmol) 및 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 4.72 mL(32 mmol)로 표제 화합물 3.40 g(49.3 %)을 결정질 고상물로 제공하였다. mp.:83-85 ℃.
(S)-2-(2,2-디메틸-펜틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르:
실시예 1에 따라, 5,5-디메틸-3-(4-메틸-2-옥소-5-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-옥탄산 tert-부틸 에스테르 3.4 g(7.9 mmol), 0.8N LiOH 16 mL(12.8 mmol) 및 30% H2O2 4.5 mL로 표제 화합물 2.42 g(>100%)을 오일로 제공하였다.
(S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-5,5-디메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르:
실시예 1에 따라, 2-(2,2-디메틸-펜틸)-숙신산 4-tert-부틸 에스테르 2.14 g(7.9 mmol), DPPA 1.7 mL, Et3N 1.1 mL 및 BnOH 2.44 mL로 표제 화합물 1.63 g(두 단계에서 54.8 %)을 오일로 제공하였다.
(S)-3-아미노-5,5-디메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르:
실시예 1에 따라, 3-벤질옥시카르보닐아미노-5,5-디메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르 1.63 g 및 20% Pd/C 0.2 g으로 표제 화합물을 제공하였다. MS, m/z, 244.2(M+1)+
(S)-3-아미노-5,5-디메틸-옥탄산 히드로클로라이드:
실시예 1에 따라, 3-아미노-5,5-디메틸-옥탄산 tert-부틸 에스테르를 3N HCl로 처리하여 표제 화합물 286 mg을 고상물로 제공하였다. MS(APCI), m/z: 188.1(M+1)+. 186.1(M-1)+.
C10H11NO2·HCl·0.12H2O에 대한 분석:
계산치: C: 53.17, H: 9.92, N: 6.20, Cl: 15.69.
실측치: C: 53.19, H: 10.00, N: 6.08, Cl: 15.25.
α= +20°(MeOH).
MP: 194.2-195.2 ℃
실시예 7. 2-아미노메틸-3-(1-메틸-시클로프로필)-프로피온산
2-시아노-3-(1-메틸-시클로프로필)-아크릴산 에틸 에스테르
CH2Cl2 50 mL 중의 1-메틸시클로프로판-메탄올(알드리히, 1.13 mL, 11.6 mmol)에 중성 알루미나(2.5 g)에 이어 PCC(2.5 g, 11.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 교반시켰다. 혼합물을 진공하에 실리카겔 1cm 플러그를 통해 여과시키고 Et2O로 헹궜다. 여액을 총 부피 약 5 mL로 농축시켰다. 잔류물에 THF(10 mL), 에틸 시아노아세테이트(1.2 mL, 11.3 mmol), 피페리딘(5 방울), 및 마지막으로 아세트산(5 방울)을 첨가하였다. 전체를 밤동안 주위 온도에서 교반시킨 후, Et2O 및 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상들을 분리시켜 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피(10→15% EtOAc/헥산)는 에스테르 0.53 g(25 %)를 정치시 결정화되는 무색 오일로 제공하였다.
C10H13NO2에 대한 분석:
계산치: C: 67.02, H: 7.31, N: 7.82.
실측치: C: 66.86, H: 7.47, N: 7.70.
2-아미노메틸-3-(1-메틸-시클로프로필)-프로피온산 에틸 에스테르
EtOH:THF (1:1) 16 mL 중의 2-시아노-3-(1-메틸-시클로프로필)-아크릴산 에틸 에스테르(0.45 g, 2.51 mmol)에 RaNi (0.4g)을 첨가하고, 혼합물을 48 psi에서 파르(Parr) 진탕기에서 15.5시간 동안 수소화시켰다. 펄먼스(Pearlman's) 촉매(0.5 g)을 첨가하고 수소화를 추가로 15시간 동안 계속하였다. 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 2→3→4→5→6→8% MeOH/CH2Cl2는 아미노에스테르 0.25 g(54 %)를 무색 오일로 제공하였다. LRMS: m/z 186.1(M+1).
2-아미노메틸-3-(1-메틸-시클로프로필)-프로피온산
0 ℃에서 메탄올 10 mL 중의 2-아미노메틸-3-(1-메틸-시클로프로필)-프로피온산 에틸 에스테르(0.25 g, 1.35 mmol)의 용액에 10% 수성 NaOH(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밤동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 농축시켜 메틴올을 제거하였다. 잔류물을 0 ℃까지 냉각시키고 농축 HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. 주위 온도까지 가온한 후, 혼합물을 DOWEX-50WX8-100 이온 교환 수지 위에 부하시키고 리트머스에 중성이 될 때까지 H2O로 용출시켰다. 용출을 5% 수성 NH4OH(100 mL)로 계속하고 알칼리성 분획물을 농축시켜 아미노산 0.15 g(71%)를 무색 고상물로 얻었다. LRMS: m/z 158.0(M+1).
실시예 8. (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산
(5S)-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 tert-부틸 에스테르
-78 ℃에서 톨루엔 30 mL 중의 (S)-3-메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르*(1.0 g, 6.4 mmol)의 용액에 DIBAH(THF 중의 1.0 M, 6.4 mL)를 5분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 45분 교반시키고, 이 때 메탄올 5방울을 첨가하여 활발한 H2 방출을 초래하였다. 메탄올을 더 이상의 가스 방출이 관찰되지 않을 때까지(약 5 mL) 첨가하였다. 이 때, 냉각 욕조를 제거하고 포화 수성 Na+K+ 타르트레이트 약 5 mL를 첨가하였다. 혼합물이 실온에 도달할 때, 추가의 포화 수성 Na+K+ 타르트레이트 및 Et2O를 첨가하고 상들이 대개 투명할 때까지(약 1시간) 계속 교반시켰다. 상들을 분리시키고, 유기 상들을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켜 휘발성 면 때문에 총 부피 약 10 mL를 얻었다. 조 혼합물을 상기 기술된 방법으로 에스테르 10 mmol로부터 제조된 알데히드의 추가 배치와 합하고 전체를 정제없이 사용하였다. THF 25 mL 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액)의 현탁액에 H2의 방출이 조절하에 있도록 t-부틸-P,P-디메틸포스포노아세테이트(3.0 mL, 15 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 톨루엔(총 부피 약 20 mL) 중의 조 알데히드를 빠르게 적가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤동안 교반시켰다. 혼합물을 Et2O 및 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배시키고, 상들을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피(0→3→5% EtOAc/헥산)는 불포화된 에스테르 1.0 g(29 %, 두 단계)를 담황색 오일로 제공하였다.
* (S)-3-메틸-헥스-4-엔산 에틸 에스테르를 (S)-트란스-3-펜텐-2-올[Liang, J.; Hoard, D.W.;Van Khau, V.; Martinelli, M.J.; Moher, E.D.; Moore, R.E.; Tius, M.A.J.Org.Chem., 1999, 64, 1459]로부터 문헌 프로토콜[Hill, R.K.; Soman, R.; Sawada, S., J.Org.Chem., 1972, 37, 3737]에 따른 트리에틸오르토아세테이트와의 존슨-클라이센(Johnson-Claisen) 재배열을 통해 제조하였다.
(3R,5S)-3-[벤질-(1-페닐-에틸)-아미노]-5-메틸-옥트-6-엔산 tert-부틸 에스테르
-78 ℃에서 THF 9.0 mL 중의 (S)-(-)-N-벤질-α-메틸벤질아민(0.60 mL, 2.85 mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 1.6 mL)를 빨리 적가하여 짙은 분홍색을 초래하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반시키고, 이 때 THF 1.0 mL 중의 (5S)-5-메틸-옥타-2,6-디엔산 tert-부틸 에스테르(0.5 g, 2.38 mmol)를 천천히 적가하여 3시간에 걸쳐서 짙어지는 연황갈색을 초래하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 3시간 교반시킨 후, 포화 수성 NH4Cl로 급냉시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤동안 교반시킨 후, EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl 사이에 분배시켰다. 상들을 농축시키고, 유기상을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피 (3→5% EtOAc/헥산)는 아미노에스테르 0.52 g(52 %)를 황색 오일로 제공하였다.
(3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산
MeOH 50mL 중의 (3R,5S)-3-[벤질-(1-페닐-에틸)-아미노]-5-메틸-옥트-6-엔산 tert-부틸 에스테르(0.92 g, 2.18 mmol)의 용액에 20% Pd/C(0.20 g)을 첨가하고, 혼합물을 48 psi에서 23시간 동안 파르 진탕기에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과 및 농축시켰다. CH2Cl2 10 mL 중의 조 아미노에스테르에 트리플루오로아세트산 1.0 mL을 첨가시키고, 용액을 주위 온도에서 밤동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H2O의 최소량에 용해시키고, DOWEX-50WX8-100 이온 교환 수지에 부하시켰다. 칼럼을 리트머스에 중성이 될 때까지 H2O로 용출시킨 후, 5% 수성 NH4OH(100 mL)로 계속하였다. 알칼리성 분획물을 농축시켜 아미노산 0.25 g(66%, 두 단계)을 회백색 고상물로 제공하였다.
LRMS: m/z 172.1(M-1)
실시예 9. 2-아미노메틸-8-메틸-노난산
2-아미노메틸-4,4,8-트리메틸-노난산의 과정과 유사한 방법으로 6-메틸-1-헵탄올로부터 2-아미노메틸-8-메틸-노난산을 제조하였다. m/z 202.1 (M+)
2-아미노메틸-4,8-디메틸-노난산
(R)-2,6-디메틸 헵탄-1-올:
1-브로모-3-메틸 부탄(0.3 mL, 순수물)을 첨가하기 위하여 마그네슘 부스러기(2.04 g, 84 mmol) 및 요오드 결정을 THF 5 mL 중에 현탁시켰다. 혼합물을 가열시켜 그리나르 형성을 시작하였다. 나머지 1-브로모-3-메틸 부탄(8.63 mL, 72 mmol)을 THF(60 mL) 중에 희석시켜 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, -5℃로 냉각하였다. THF(50 mL) 중의 LiCl(0.76 g, 18 mmol) 및 염화구리(1.21 g, 9 mmol) 용액을 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, THF(20 mL) 중의 (R)-3-브로모-2-메틸프로판올을 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 밤동안 정치시켜 주위 온도에 서서히 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 수산화암모늄 및 물로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, EtOAc 3 x 20 mL로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카겔 크로마토그래피(90/10 헥산/EtOAc)를 통해 정제하여 (R)-2,6-디메틸헵탄-1-올 2.67 g을 얻었다.
(R)-1-요오도-2,6-디메틸 헵탄:
0 ℃에서 CH2Cl2 중의 지지된 트리페닐 포스핀(6.55 g, 19.67 mmol)의 혼합물에 요오드(4.99 g, 19.67 mmol) 및 이미다졸(1.33 g, 19.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하여, 1시간 동안 교반시키고 CH2Cl2(5 mL) 중의 (R)-2,6-디메틸 헵탄-1-올의 적가를 위해 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하여 1시간 동안 교반시키고, 이 때 셀라이트 패드를 통해 여과하고 고상물을 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 (R)-1-요오도-2,6-디메틸 헵탄(2.44 g)을 얻었다.
(4R)-4,8-디메틸 노난산 t-부틸 에스테르:
-78 ℃에서 THF(8 mL) 중의 디이소프로필 아민(0.827 mL, 5.9 mmol)에 nBuLi(펜탄 중의 2.6M 용액 2.65 mL)를 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 교반시킨 후, t-부틸 아세테이트(0.8 mL, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, THF(1 mL) 중의 (R)-1-요오도-2,6-디메틸 헵탄(0.3 g, 1.18 mmol) 및 HMPA(1.5 mL)를 첨가하였다. 반응을 -78 ℃에서 교반시키고 밤동안 천천히 주위 온도로 도달하게 한 후, 35 ℃에서 가열시켜 반응을 완료시켰다. 반응을 염화암모늄(포화 수용액)의 첨가로 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(98/2 헥산/EtOAc)로 (4R)-4,8-디메틸 노난산 t-부틸 에스테르 0.25 g을 얻었다.
(4R)-4,8-디메틸 노난산:
0 ℃에서 CH2Cl2 25 mL 중의 (4R)-4,8-디메틸 노난산 t-부틸 에스테르를 TFA(6 mL)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에 도달하게 하고 밤동안 교반시켰다. 용매를 회전 증발로 제거시키고, 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(95/5 헥산/EtOAc)로 정제시켜 (4R)-4,8-디메틸 노난산 0.962 g을 얻었다. m/z 185(M-).
3-(4R,8-디메틸-노나노일)-4(S)-메틸-5(R)-페닐-옥사졸리딘-2-온:
(4R,5S)-4-메틸-3-(R)-4-메틸-헵타노일)-5-옥사졸리딘-2-온과 유사한 방법을 사용하여 3-(4R,8-디메틸-노나노일)-4(S)-메틸-5(R)-페닐-옥사졸리딘-2-온(1.35 g) m/z 346.5(M+)를 얻었다.
[4R,8-디메틸-2R-(4R-메틸-2-옥소-5R-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-노닐]-카르밤산 벤질 에스테르:
-20 ℃에서 CH2Cl2(12 mL) 및 TiCl4(CH2Cl2 중의 1M 용액 3.04 mL) 중의 3-(4(R),8-디메틸-노나노일)-4(S)-메틸-5(R)-페닐-옥사졸리딘-2-온(1.05 g, 3.04 mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸 아민(0.55 mL, 3.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 암적색 용액을 CH2Cl2(3.5 mL) 및 TiCl4(3.34 mL) 중의 N-메톡시메틸 벤질 카르바메이트(0.652 g, 3.34 mmol)의 용액의 첨가 이전에 -20 ℃에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 0 ℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액의 첨가로 급냉시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(3x15 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고 1 N HCl로 세척하고 NaOH로 중화시킨 후, 염수로 세척하였다. 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(95/5 헥산/EtOAc)로 정제시켜 [4R,8-디메틸-2R-(4R-메틸-2-옥소-5R-페닐-옥사졸리딘-3-카르보닐)-노닐]-카르밤산 벤질 에스테르 0.555 g을 얻었다.
2(R)-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-4(R),8-디메틸-노난산:
(S)-2-((R)-2-메틸=펜틸)숙신산 t-부틸 에스테르의 과정과 유사한 방법을 사용하여 2(R)-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-4(R),8-디메틸-노난산 0.198 g을 얻었다.
2-아미노메틸-4,8-디메틸 노난산:
2(R)-(벤질옥시카르보닐아미노-메틸)-4(R),8-디메틸-노난산(0.148 g, 0.566 mmol)을 20% Pd/C의 존재하에 수소로 처리하여 여과 및 실리카겔 크로마토그래피(85/15 CH2Cl2/MeOH)를 통한 정제 후에 2-아미노메틸-4,8-디메틸 노난산 0.082 g을 얻었다. m/z 216.3(M+).
실시예 10. 2-아미노메틸-4,4,8-트리메틸-노난산
2,2,6-트리메틸-헵탄산 메틸 에스테르:
-78 ℃에서 THF(22 mL) 중의 디이소프로필 아민(1.54 mL, 11.03 mmol)에 nBuLi(헥산 중의 1.6M 용액 6.89 mL)를 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 메틸 이소부티레이트(0.97 mL, 8.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, THF(6 mL) 중의 1-요오도-4-메틸 펜탄(1.8 g, 8.48 mmol) 및 DMPU (0.55 mL, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 반응을 -78 ℃에서 교반시키고 16시간에 걸쳐 천천히 주위 온도에 도달하게 하였다. 반응을 염화암모늄(포화 수용액)의 첨가로 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc(2x10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물로 세척하여, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(99/1 헥산/EtOAc)로 2,2,6-트리메틸-헵탄산 메틸 에스테르 1.57 g을 얻었다.
2,2,6-트리메틸-헵탄-1-올:
톨루엔(65 mL) 중에 2,2,6-트리메틸-헵탄산 메틸 에스테르(1.97g, 10.6 mmol)를 취해 -78 ℃까지 냉각시켰다. DiBALH(톨루엔 중의 1N 용액 12.7 mL)를 적가하였다. 45분 후, DiBALH 1.5 mL를 첨가하였다. 2시간 후, 반응을 -78 ℃에서 MeOH 15 mL 첨가로 급냉시켰다. 혼합물을 주위 온도까지 가온시킨 후, 1N HCl 10 mL의 첨가를 위해 다시 -78 ℃까지 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(3x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카겔 크로마토그래피(95/5 헥산/EtOAc)로 정제시켜 2,2,6-트리메틸-헵탄-1-올(0.88 g)을 얻었다. m/z 159(M+) .
2,2,6-트리메틸-헵탄알:
피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 4.17 g, 19.4 mmol)를 CH2Cl2 중의 중성 알루미나(14.6 g)와 합하고 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 알콜을 CH2Cl2에 희석하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 실리카 패드를 통해 여과시키고 고상물을 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 증발시켜 추가 정제없이 사용되는 2,2,6-트리메틸-헵탄알 1.05 g을 얻었다. m/z 157(M+)
2-시아노-4,4,8-트리메틸-논-2-엔산 벤질 에스테르:
톨루엔 (50 mL) 중의 2,2,6-트리메틸-헵탄알(1.05 g, 6.73 mmol), 피페리딘(0.19 mL, 2.01 mmol) 및 벤질 시아노아세테이트 (1.29 g, 7.4 mmol)의 혼합물에 빙초산(0.72 g, 12.1 mmol)을 첨가하였다. 플라스크에 딘-스타크 트랩을 장치하고, 혼합물을 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 묽은 HCl로 처리하여, 층들을 분리시켰다. 유기물을 포화 중탄산나트륨 용액에 이어 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하여 농축시켰다. 잔류 오일을 실리카겔 크로마토그래피(98/2 헥산/EtOAc)로 정제시켜 2-시아노-4,4,8-트리메틸-논-2-엔산 벤질 에스테르 1.3 g을 얻었다. m/z 314(M+)
2-아미노메틸-4,4,8-트리메틸-노난산
THF(50 mL) 중의 2-시아노-4,4,8-트리메틸-논-2-엔산 벤질 에스테르(1.3 g, 4.14 mmol)를 20% Pd/C의 존재하에 수소로 처리하여 시아노산 및 시아노 메틸 에스테르의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제시켜 80105x41-1-2 278 mg를 얻었다. 산을 MeOH/NH4OH 중의 레이니(Raney) Ni의 존재하에 수소로 처리하여 2-아미노메틸-4,4,8-트리메틸-노난산 0.16 g을 얻었다. m/z 230.3(M+)
실시예 11. 2-아미노메틸-4-에틸-옥탄산
2-아미노메틸-4,4,8-트리메틸-노난산의 과정과 유사한 방법을 사용하여 2-에틸헥산알로부터 2-아미노메틸-4-에틸-옥탄산을 제조하였다. m/z 202.1(M+)
실시예 12. 2-아미노메틸-4-에틸-8-메틸-노난산
2-아미노메틸-4,4,8-트리메틸-노난산의 과정과 유사한 방법을 사용하여 2,6-디-t-부틸-4-메틸페닐 시클로프로필카르복실레이트로부터 2-아미노메틸-8-메틸-노난산을 제조하였다. m/z 230.2(M+)
실시예 13. 3-아미노-2-[1-(4-메틸-펜틸)-시클로프로필메틸]-프로피온산
2-아미노메틸-4,4,8-트리메틸-노난산의 과정과 유사한 방법을 사용하여 2,6-디-t-부틸-4-메틸페닐 시클로프로필카르복실레이트로부터 2-아미노메틸-8-메틸-노난산을 제조하였다. m/z 228.2(M+)
실시예 14. 2-아미노메틸-4-에틸-헥산산
2-아미노메틸-4,8-디메틸-노난산과 유사한 방법을 사용하여 4-에틸 헥산산으로부터 2-아미노메틸-4-에틸-헥산산을 제조하였다. m/z 174.1
실시예 15. 3(S)-아미노-3,5-디메틸-헵탄산
2-메틸-프로판-2(S)-술핀산(1,3-디메틸-펜틸리덴)-아미드:
(S)-(-)-2-메틸-2-프로판술폰아미드(500 mg, 4.1 mmol), 4-메틸-2-헥사논(470 mg, 4.1 mmol), 및 티타늄(IV) 에톡시드(1.7 mL, 8.3 mmol)의 용액을 환류에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 급속한 교반과 함께 염수 20 mL에 부었다 생성된 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 유기 층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 25% EtOAc)로 정제시켜 2-메틸-프로판-2(S)-술핀산 (1,3-디메틸-펜틸리덴)-아미드 575 mg을 황색 오일로 얻었다.
3,5-디메틸-3-(2-메틸-프로판-2(S)-술피닐아미노)-헵탄산 메틸 에스테르:
THF(6 mL) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1M 용액 5.1 ml)의 -78 ℃ 용액에 메틸 아세테이트(0.41 mL, 5.1mmol)를 적가하였다. 20분 동안의 교반 후, THF(3 mL) 중의 클로로티타늄 트리이소프로폭시드(2.5 ml, 10 mmol) 용액을 적가하였다. 1시간 후, THF(3 mL) 중의 2-메틸-프로판-2(S)-술핀산(1,3-디메틸-펜틸리덴)-아미드(560 mg, 2.6 mmol)을 -78 ℃에서 적가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄 용액 10 mL의 첨가로 급냉시키고 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석시키고 여과시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)로 정제시켜 3,5-디메틸-3-(2-메틸-프로판-2(S)-술피닐아미노)-헵탄산 메틸 에스테르 360 mg을 얻었다.
3(S)-아미노-3,5-디메틸-헵탄산
3,5-디메틸-3-(2-메틸-프로판-2(S)-술피닐아미노)-헵탄산 메틸 에스테르(360 mg, 1.2 mmol)을 6N HCl(2 mL)및 디옥산(2 mL)에 용해시키고 100 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하여, EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 유기물을 이온 교환 크로마토그래피로 정제하여 3(S)-아미노-3,5-디메틸-헵탄산(270 mg)을 얻은 다음, 실리카켈 크로마토그래피(70:25:5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 재정제하여 3(S)-아미노-3,5-디메틸-헵탄산 203 mg을 백색 고상물로 얻었다. m/z 174(C9H19NO2+H).
실시예 16. 3(S)-아미노-3,5-디메틸-노난산
3(S)-아미노-3,5-디메틸-헵탄산의 과정과 유사한 방법을 사용하여 3(S)-아미노-3,5-디메틸-노난산을 제조하였다. m/z 202.1(C11H23NO2+H).
제약 조성물 실시예
하기 실시예에서, 용어 '활성 화합물' 또는 '활성 성분'은 본 발명에 따른, 알파-2-델타 리간드 및 PDEV 억제제 및(또는) 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물의 적합한 조합물 또는 개별 구성성분을 말한다.
(i) 정제 조성물
하기 조성물 A 및 B는 성분 (a) 내지 (c) 및 (a) 내지 (d)를 포비돈의 용액으로 습식 과립화한 후, 스테아르산마그네슘을 첨가하고 압착하여 제조할 수 있다.
조성물 A
mg/정제 mg/정제
(a) 활성 성분 250 250
(b) 락토스 B.P. 210 26
(c) 소듐 전분 글리콜레이트 20 12
(d) 포비돈 B.P. 15 9
(e) 스테아르산마그네슘 5 3
500 300
조성물 B
mg/정제 mg/정제
(a) 활성 성분 250 250
(b) 락토스 150 150
(c) 아비셀(Avicel) PH 101 60 26
(d) 소듐 전분 글리콜레이트 20 12
(e) 포비돈 B.P. 15 9
(f) 스테아르산마그네슘 5 3 500 300
조성물 C
mg/정제
활성 성분 100
락토스 200
전분 50
포비돈 5
스테아르산마그네슘 4
359
하기 조성물 D 및 E는 혼합된 성분들을 직접 압착시켜 제조할 수 있다. 제제 E에 사용된 락토스는 직접 압착 유형의 것이다.
조성물 D
mg/정제
활성 성분 250
스테아르산마그네슘 4
예비젤라틴화 전분 NF15 146
400
조성물 E
mg/정제
활성 성분 250
스테아르산마그네슘 5
락토스 145
아비셀 100
500
조성물 F(조절 방출형 조성물)
mg/정제
(a) 활성 성분 500
(b) 히드록시프로필메틸셀룰로스 112
(메토셀(Metocel) K4M 프리미엄)
(c) 락토스 B.P 53
(d) 포비돈 B.P.C 28
(e) 스테아르산마그네슘 7
700
이 조성물은 성분 (a) 내지 (c)를 포비돈의 용액으로 습식 과립화한 후, 스테아르산마그네슘을 첨가하고 압착하여 제조할 수 있다.
조성물 G(장용피 정제)
조성물 C의 장용피 정제는 정제를 장용 중합체, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 음이온성 중합체 (유드라깃(Eudragit) L) 25 mg/정제로 코팅하여 제조할 수 있다. 유드라깃 L을 제외하고는, 이들 중합체는 또한 도포 또는 저장 동안 막 균열을 막기 위하여 가소제 10%(사용된 중합체 양의 중량%)를 포함해야 한다. 적합한 가소제는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴을 포함한다.
조성물 H(장용피 조절 방출형 정제)
조성물 F의 장용피 정제는 정제를 장용 중합체, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 음이온성 중합체(유드라깃 L) 50 mg/정제로 코팅하여 제조할 수 있다. 유드라깃 L을 제외하고는, 이들 중합체는 또한 도포 또는 저장 동안 막 균열을 막기 위하여 가소제 10%(사용된 중합체 양의 중량%)를 포함해야 한다. 적합한 가소제는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴을 포함한다.
(ii) 캡슐 조성물
조성물 A
캡슐은 상기 조성물 D의 성분을 혼합하고 2부분 경질 젤라틴 캡슐을 생성된 혼합물로 충진시켜 제조할 수 있다. 조성물 B(하기됨)는 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
조성물 B
mg/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 락토스 B.P. 143
(c) 소듐 전분 글리콜레이트 25
(d) 스테아르산마그네슘 2
420
조성물 C
mg/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 마크로골(Macrogol) 4000 BP 350
600
캡슐은 마크로골 4000 BP를 용융시키고, 용융물 중에 활성 성분을 분산시키고, 2부분 경질 젤라틴 캡슐을 이들로 충진시켜 제조할 수 있다.
조성물 D
mg/캡슐
활성 성분 250
레시틴 100
아라키스 오일 100
450
캡슐은 레시틴 및 아라키스 오일 중에 활성 성분을 분산시키고 연질 탄성 젤라틴 캡슐을 분산액으로 충진시켜 제조할 수 있다.
조성물 E(조절 방출형 캡슐)
mg/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 미결정질 셀룰로스 125
(c) 락토스 BP 125
(d) 에틸 셀룰로스 13
513
조절 방출형 캡슐 제제는 혼합된 성분 (a) 내지 (c)를 압출기를 사용하여 압출한 후, 압출물을 구형화(spheronising) 및 건조시켜 제조할 수 있다. 건조된 펠릿을 방출 조절 막 (d)로 코팅하고 2부분 경질 젤라틴 캡슐 내에 충진시킨다.
조성물 F(장용 캡슐)
mg/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 미결정질 셀룰로스 125
(c) 락토스 BP 125
(d) 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 50
(d) 디에틸 프탈레이트 5
555
장용 캡슐 조성물은 혼합된 성분 (a) 내지 (c)를 압출기를 사용하여 압출한 후, 압출물을 구형화 및 건조시켜 제조할 수 있다. 건조된 펠릿을 가소제 (e)를 함유하는 장용 막 (d)로 코팅하고 2부분 경질 젤라틴 캡슐 내에 충진시킨다.
조성물 G(장용피 조절 방출형 캡슐)
조성물 E의 장용 캡슐은 조절 방출형 펠릿을 장용 중합체, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 음이온성 중합체(유드라깃 L) 50 mg/캡슐로 코팅하여 제조할 수 있다. 유드라깃 L을 제외하고는, 이들 중합체는 도포 또는 저장 동안 막 균열을 막기 위하여 가소제 10%(사용된 중합체 양의 중량%)를 포함해야 한다. 적합한 가소제는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴을 포함한다.
(iii) 정맥내 주사 조성물
활성 성분 0.200g
무균 무-발열물질 포스페이트 완충제(pH 9.0) 10 ml까지
활성 성분을 35-40 ℃에서 대부분의 포스페이트 완충제에 용해시킨 후, 그 부피만큼 만들어 무균 미세공 필터를 통해 무균 10 ml 유리 바이알(Type 1) 내로 여과시키고, 이를 무균 봉합 및 오버시일로 밀봉시킨다.
(iv) 근육내 주사 조성물
활성 성분 0.20g
벤질 알콜 0.10g
글리코프롤 75 1.45g
주사용수 3.00 ml까지 충분량
활성 성분을 글리코프롤에 용해시킨다. 벤질 알콜을 첨가 및 용해시킨 후, 물을 3 ml까지 첨가한다. 혼합물은 무균 미세공 필터를 통해 여과시키고 무균 3 ml 유리 바이알(Type 1) 내에 밀봉한다.
(v) 시럽 조성물
활성 성분 0.25g
소르비톨 용액 1.50g
글리세롤 1.00g
벤조산나트륨 0.005g
향 0.0125ml
정제수 5.0 ml까지 충분량
벤조산나트륨을 정제수 일부분 중에 용해시키고 소르비톨 용액을 첨가한다. 활성 성분을 첨가하고 용해시킨다. 생성된 용액을 글리세롤과 혼합하고 정제수로 필요한 부피만큼 만든다.
(vi) 좌약 조성물
mg/좌약
활성 성분 250
경지방, BP(Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770
2020
위텝솔(Witepdol) H15 5분의 1을 최대 45 ℃하에 스팀-자켓 팬에서 용융시킨다. 활성 성분을 2001m 체를 통해 걸러내고 용융 기재에 커팅 헤드를 갖춘 실버손(Silverson)을 사용하여 혼합하면서 부드러운 분산이 달성될 때까지 첨가한다. 혼합물을 45 ℃에서 유지하면서, 나머지 위텝솔 H15를 균질 믹스를 얻도록 교반되는 현탁액에 첨가한다. 전체 현탁액을 2501m 스텐레스 강 스크린을 통과시키고, 계속해서 교반하면서, 40 ℃로 냉각시킨다. 38-40 ℃의 온도에서, 혼합물의 2.02g 분취물을 적합한 플라스틱 금형에 충전시키고 좌약들을 실온까지 냉각시킨다.
(vii) 페서리 조성물
mg/페서리
활성 성분(631m) 250
무수 덱스트로스 380
감자 전분 363
스테아르산마그네슘 7
1000
상기 성분을 직접 혼합하고 생성되는 혼합물을 압착하여 페서리를 제조하였다.
(viii) 경피 조성물
활성 성분 200mg
알콜 USP 0.1 ml
히드록시에틸 셀룰로스
활성 성분 및 알콜 USP를 히드록시에틸 셀룰로스로 겔화시켜 10 ㎠의 표면적을 갖는 경피 기구에 포장한다.

Claims (16)

  1. 상승작용 비의 알파-2-델타 리간드와 PDEV 억제제, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알파-2-델타 리간드가 가바펜틴, 프레가발린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 및 C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산 및 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택되는 조합물.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 상기 알파-2-델타 리간드가 가바펜틴, 또는 이의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물인 조합물.
  4. 제1 또는 2항에 있어서, 상기 알파-2-델타 리간드가 프레가발린, 또는 이의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물인 조합물.
  5. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PDEV 억제제가
    5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필);
    (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (타달라필, IC-351);
    2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필);
    5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온;
    5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온; 및
    1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-디히드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜술포닐}-4-에틸피페라진;
    또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물로부터 선택된 조합물.
  6. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PDEV 억제제가 실데나필, 또는 이의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물인 조합물.
  7. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PDEV 억제제가 바르데나필, 또는 이의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물인 조합물.
  8. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PDEV 억제제가 타달라필, 또는 이의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물인 조합물.
  9. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 통증의 치유적, 예방적 또는 완화적 치료를 위한 조합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 통증이 신경병증성 통증인 조합물.
  11. 가바펜틴, 프레가발린 및 PCT/IB02/01146의 화학식 (i)-(xxv)의 화합물을 제외한 알파-2-델타 리간드와 PDEV 억제제를 포함하는 조합물.
  12. 통증의 치유적, 예방적 또는 완화적 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 제1 내지 8항 중 어느 한 항 기재의 조합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 통증이 신경병증성 통증인 용도.
  14. 제1 내지 8항 중 어느 한 항 기재의 조합물 치료 유효량과 함께 적합한 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. CCI 유발 정적 이질통의 쥐 모델에서 1:1 내지 10:1 중량부 정도의 상승작용 조합물 범위에 해당하는 w/w 조합물 범위로 알파-2-델타 리간드와 PDEV 억제제, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 인체 투여용 상승작용 조합물.
  16. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알파-2-델타 리간드와 PDEV 억제제의 투여량 범위가 CCI 유발 정적 이질통의 쥐 모델에서 각각 1-10 mg/kg 및 0.1-1 mg/kg의 상승작용 투여량 범위에 해당하는, 알파-2-델타 리간드와 PDEV 억제제, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 인체 투여용 상승작용 조합물.
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