TWI531362B - 具有治療劑遞送能力之眼科裝置 - Google Patents
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Description
相關申請案之交互引述
本申請案依據35 U.S.C.§119主張於2008年7月21日提出申請之第61/082,352號美國暫准專利申請案之優先權,其完整內容在此併入本案以為參考資料。
本發明係有關於裝載一治療劑之一種眼科裝置。更詳細地,本發明係有關於裝載治療劑(如消炎劑、抗增殖劑、免疫抑制劑或其任一組合物)之一種眼科裝置(如一人工水晶體(IOL)),藉此在眼睛施用該裝置之後,該裝置可在一段較長的時間將治療劑遞送至眼睛。
近年來,眼科手術諸如其中以內部方式將一人工水晶體(IOL)遞送至一個體的眼內之白內障手術之數目呈現穩定成長。已研發出IOL及置入眼睛的不同位置,及可用於輔助或矯正眼睛的天然水晶體所提供的視力,或可置換眼睛的天然水晶體。用於輔助或矯正視力而不置換天然水晶體之水晶體,典型地稱作有水晶體眼型水晶體;而用於置換天然水晶體之水晶體,典型地稱作無水晶體眼型水晶體。可將有水晶體眼型水晶體置於眼前房(AC)(AC有水晶體眼型水晶體)或眼後房(PC)(PC有水晶體眼型水晶體)。
雖然IOL已改善數百萬名個體的視力,IOL亦具有缺點。尤其,IOL可為眼科疾病諸如續發性白內障或水晶體後囊膜混濁(PCO)的肇因。
為協助避免PCO,在眼中置入一IOL之後,可在眼中投予治療劑諸如消炎劑或抗增殖劑。該等治療劑典型地係經由局部遞送方法諸如軟膏或眼用滴劑遞送。然而,該等方法至少具有二個顯著的缺點。首先,該等以局部方式遞送的治療劑可能難以到達眼內之標的位置,因為部份的眼睛可作用為顯著的生理障壁而抑制該等治療劑滲透進入眼睛後方。其次,該等局部遞送方法之功效,典型地係依一個體對於在眼睛施用軟膏或滴劑的指定方式之遵囑性而定。
鑑於該等缺點,提供置入眼內及在白內障手術後的一段時間遞送所欲量的一治療劑之一種眼科裝置,係非常有利的。該一裝置可用於遞送有助於避免PCO之藥劑。此外,在手術後或在另一時點,在眼內置入該一裝置可附加地或任擇地用於遞送抑制其他眼科病症或疾病諸如青光眼、黃斑部水腫、視網膜病變、黃斑部病變、慢性發炎、感染等之治療劑。
為有效地研發該一裝置,需要在所欲的期間內連續地或間歇地自該裝置釋出治療劑之一機制。然而,為延長釋出期間,對於治療劑釋出作用之控制可能相當困難。有利地,已發現特定的眼用材質與自該等材質的治療劑釋出作用之間之一關係,及可利用該關係而提供所欲的釋出期間。
本發明係有關於至少部份由一種眼用材質所形成之一種眼科裝置。該眼用材質典型地為丙烯酸類、疏水性物質或同為二者。該眼科裝置典型地裝載一治療劑。在本發明的較佳實施例中,該治療劑與該眼用材質為疏水性,以助於將該藥劑裝載至該材質,及助於延長自該眼用材質釋出該治療劑之作用。
該眼科裝置可適合置於一眼內或置於眼睛的一外表面上。在一較佳實施例中,部份或全部由該眼用材質所形成之眼科裝置,係一種人工水晶體(IOL)或一種適於與一IOL同置於眼內之裝置。
在讀及下列詳細說明、申請專利範圍及圖式之際,將更明瞭本發明的特性與發明方面,如下係圖式之簡單說明:第1圖係如本發明的一方面之一種眼科裝置的例示性藥物隨時間釋出之一圖。
第2圖係如本發明的一方面之一種眼科裝置的例示性藥物隨時間釋出之另一圖。
第3圖係如本發明的一方面之一種眼科裝置的例示性藥物隨時間釋出之另一圖。
第4圖係如本發明的一方面之多種眼科裝置的例示性藥物隨時間釋出之一圖。
第5圖係如本發明的一方面之多種眼科裝置的例示性藥物隨時間釋出之另一圖。
第6圖係如本發明的一方面之顯示藥物釋出作用的螢光強度相對於時間之一圖。
第7圖係如本發明的一方面之不同藥物的藥物釋出作用之一比較圖。
第8圖係顯示如本發明的一方面之一例示性眼科裝置。
第9圖係顯示如本發明的一方面之另一例示性眼科裝置。
第10圖係顯示如本發明的一方面之另一例示性眼科裝置。
第11與12圖係如本發明的一方面之經塗覆的眼科裝置之例示性藥物隨時間釋出之圖。
本發明述及提供至少部份由一種眼用材質所形成之一種眼科裝置,其適合置於一個體的眼睛上,但更佳置於眼內。該裝置亦可置於身體部位之上或之內,然而,該裝置係特別利於眼科應用之用。
該裝置的眼用材質係適於裝載待遞送至眼睛之治療劑。雖然該眼用材質亦可適用作為一人工水晶體(IOL),如後續進一步所論及,該材質可以一IOL形式或以另一構形提供。該材質或該材質的一或多種組份之疏水性典型地較高,該治療劑較佳亦展現一程度的疏水性。在一較佳實施例中,該材質係以一種無水晶體眼型IOL形式提供,及該治療劑包括一顯著量的消炎劑,以減少在白內障手術後可能存在的發炎現象。
眼用材質較佳係由一疏水性組份、一親水性組份或二者所組成之一種聚合材質。該眼用材質典型地亦為丙烯酸類,其在此係指該材質包括至少一種丙烯酸酯。該眼用材質亦可包括如後續進一步說明之其他成份。
疏水性組份可包括單一種單體或多種不同單體,及該等單體可形成聚合物,該聚合物可為同聚物或共聚物。疏水性組份中所包括的單體將具有疏水性,或將使得所形成的眼用材質具疏水性。該疏水性組份的一顯著部份(如至少60、80或95重量%或全部)較佳由丙烯酸酯所形成。適用作為疏水性組份的單體包括但不限於:2-乙基苯氧基異丁烯酸酯;2-乙基苯氧基丙烯酸酯;2-乙基苯硫基異丁烯酸酯;2-乙基苯硫基丙烯酸酯;2-乙基氨基苯基異丁烯酸酯;2-乙基氨基苯基丙烯酸酯;苯基異丁烯酸酯;苯基丙烯酸酯;苄基異丁烯酸酯;苄基丙烯酸酯;2-苯基乙基異丁烯酸酯;2-苯基乙基丙烯酸酯;3-苯基丙基異丁烯酸酯;3-苯基丙基丙烯酸酯;4-苯基丁基異丁烯酸酯;4-苯基丁基丙烯酸酯;4-甲基苯基異丁烯酸酯;4-甲基苯基丙烯酸酯;4-甲基苄基異丁烯酸酯;4-甲基苄基丙烯酸酯;2-2-甲基苯基乙基異丁烯酸酯;2-2-甲基苯基乙基丙烯酸酯;2-3-甲基苯基乙基異丁烯酸酯;2-3-甲基苯基乙基丙烯酸酯;2-4-甲基苯基乙基異丁烯酸酯;2-4-甲基苯基乙基丙烯酸酯;2-(4-丙基苯基)乙基異丁烯酸酯;2-(4-丙基苯基)乙基丙烯酸酯;2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙基異丁烯酸酯;2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙基丙烯酸酯;2-(4-甲氧基苯基)乙基異丁烯酸酯;2-(4-甲氧基苯基)乙基丙烯酸酯;2-(4-環己基苯基)乙基異丁烯酸酯;2-(4-環己基苯基)乙基丙烯酸酯;2-(2-氯苯基)乙基異丁烯酸酯;2-(2-氯苯基)乙基丙烯酸酯;2-(3-氯苯基)乙基異丁烯酸酯;2-(3-氯苯基)乙基丙烯酸酯;2-(4-氯苯基)乙基異丁烯酸酯;2-(4-氯苯基)乙基丙烯酸酯;2-(4-溴苯基)乙基異丁烯酸酯;2-(4-溴苯基)乙基丙烯酸酯;2-(3-苯基苯基)乙基異丁烯酸酯;2-(3-苯基苯基)乙基丙烯酸酯;2-(4-苯基苯基)乙基異丁烯酸酯;2-(4-苯基苯基)乙基丙烯酸酯;2-(4-苄基苯基)乙基異丁烯酸酯;2-(4-苄基苯基)乙基丙烯酸酯;其組合物等。在較佳實施例中,疏水性組份包括或實質上全部(亦即至少90重量%)由一或多種苯基丙烯酸酯或異丁烯酸酯單體所形成,尤其是選自下列群中的該等單體:2-苯基乙基丙烯酸酯(PEA)、2-苯基乙基異丁烯酸酯(PEMA)。
可典型地依據固著液滴技術,測量疏水性組份的疏水性。為測量疏水性,可依據用於眼科裝置的熟化操作程序熟化疏水性組份的成份及僅僅疏水性組份,以形成一固態平坦基板。當然,就該熟化作用而言,若需要可調整熟化劑的量。尤其,疏水性組份典型地將代表眼科裝置中的全部可熟化材質之一比例,及可將熟化劑的量調整為形成該眼科裝置之全部熟化劑的相同比例。然後,依據固著液滴技術,將一滴水置於(或容許自一特定距離降落至)基板表面。當該液體安定之後,以一測角儀測量其接觸角度。就本發明之目的而言,有助於使該接觸角度大於50°之成份及尤其是單體係視為疏水性組份的一部份,及依該方式測量的接觸角度較佳大於50°,更典型地大於55°及甚至可能大於60°。
當包括親水性組份時,該親水性組份可包括單一種單體或多種不同單體,及該等單體可形成聚合物,該聚合物可為同聚物或共聚物。親水性組份的各單體必須具有親水性,或使得所形成的眼用材質具親水性。如同疏水性組份,親水性組份的一顯著部份(如至少60、80或95重量%或全部)較佳地由丙烯酸酯所形成。適用於親水性組份的單體包括但不限於:2-羥基乙基異丁烯酸酯;2-羥基乙基丙烯酸酯;N-乙烯基吡咯烷酮;甘油基異丁烯酸酯;甘油基丙烯酸酯;聚氧化乙烯單-與二異丁烯酸酯;及聚氧化乙烯單-與二丙烯酸酯。在較佳實施例中,親水性組份包括或實質上全部(亦即至少90重量%)由一或多種羥基烷基丙烯酸酯或異丁烯酸酯單體諸如羥基乙基異丁烯酸酯(HEMA)所形成。
可依所述用於疏水性組份之相同方式,測量親水性組份的親水性。就本發明之目的而言,有助於將親水性物質的接觸角度降至低於40°之成份及尤其是單體,係視為親水性組份的一部份,及依該方式測量的接觸角度較佳低於40°,更典型地低於35及甚至可能低於30°。
本發明的眼科裝置可附加地包括多種其他成份,其可為或不為如後續進一步所述的疏水性或親水性成份之一部份。該等成份可包括但不限於:增韌劑、UV吸收劑、聚合劑、熟化及/或交聯劑、其組合物等。
預期可使用多種不同的化合物作為聚合劑、熟化劑及/或交聯劑,以用於如所需地聚合與交聯眼科裝置而形成一聚合物基質。例如,可使用過氧化物諸如過氧化二苯基酮或過氧碳酸酯(如雙-(4-特-丁基環己基)過氧重碳酸酯)或偶氮腈諸如偶氮二異丁腈等,以起始疏水性組份、親水性組份或二者的聚合及/或交聯作用。適宜的交聯劑亦可包括例如:乙二醇二異丁烯酸酯、二乙二醇二異丁烯酸酯、烯丙基異丁烯酸酯、1,3-丙二醇二異丁烯酸酯、烯丙基異丁烯酸酯、1,6-己二醇二異丁烯酸酯、1,4-丁二醇二異丁烯酸酯等。較佳的交聯劑為乙二醇二異丁烯酸酯(EGDMA)與1,4-丁二醇二丙烯酸酯(BDDA)。一般而言,任一聚合作用起始劑、交聯劑或二者之用量約為本發明的眼用材質之10%(重量/重量)或更少。
眼用材質中所包括的任一紫外線吸收材質,典型地係吸收紫外光(亦即波長短於約400奈米之光)但不吸收顯著量的可見光之一化合物。可將紫外線吸收性化合物納入單體混合物中,及當單體混合物聚合時予以截留在一聚合物基質中。適宜的紫外線吸收性化合物包括經取代的二苯基酮諸如2-羥基二苯基酮,及2-(2-羥基苯基)苯并三唑與錫化合物諸如O-甲基苯三唑甲酚P。UV吸收劑可僅藉由物理截留作用而截留在聚合物基質中,或亦可藉由反應而進入基質中。
除了紫外線吸收材質以外,以本發明的眼用材質所製造之眼科裝置可包括有色染料,諸如第5,470,932號美國專利中所揭露的黃色染料,其就所有目的在此併入本案以為參考資料。
眼科裝置典型地經由聚合及/或交聯作用而形成。尤其,將眼用材質的成份合併,及將形成聚合物的組份及特別是疏水性組份、親水性組份或二者聚合及較佳地交聯而形成一聚合物基質。雖然並非必然需要,較佳在聚合及/或交聯操作期間加熱。雖然一般預期本發明的眼用材質可為一種熱塑性物質,該材質一般較佳為熱固性。
附加的成份可為或不為眼用材質之疏水性組份或親水性組份之一部份。為求清楚明確,僅當尤其是紫外線吸收劑以及聚合及/或交聯劑之該等成份反應(亦即化學反應)進入具該等組份的一聚合物基質中及其等在形成眼科裝置之際展現必要的疏水性或親水性特性時,才視為疏水性或親水性組份的一部份。因此,例如,一種1,4-丁二醇二丙烯酸酯交聯劑將視為疏水性組份的一部份,因其典型地反應進入一聚合物基質中及其展現必要的疏水性特性。反之,僅被聚合物基質以物理方式截留(並未反應進入)之一種錫UV吸收劑,將不視為疏水性或親水性組份的一部份。
在聚合與交聯作用之前的某時點或在作用期間,眼用材質係典型地置於一鑄模內,以將該材質成形為眼科裝置。一般而言,預期可將眼用材質成形為適於局部置於眼睛上或置於眼睛的玻璃體內或積存注射至玻璃體內之任一所欲構形。眼科裝置及/或眼用材質可部份置於眼睛內(如作為一栓塞)或實質上全部置於眼睛內(如作為一人工水晶體或水晶體相關組件)。在一個最佳的實施例中,眼用材質係成形為一種IOL,該IOL的一或多個凸面與折射率係適於輔助或提供人類眼睛視力。該IOL可為一種AC有水晶體眼型、PC有水晶體眼型或無水晶體眼型。其亦預期該裝置可成形為IOL的一支撐腳。為了說明之目的,第8圖顯示一人工水晶體總成10,其具有一人工水晶體12與支撐腳14,其任一或任二者可為由本發明的眼用材質所形成之眼科裝置。預期本發明的眼科裝置可為IOL的一部份或為其支撐腳;或可為與IOL分開之一材質體(如一盤狀物),其可隨同或不隨同IOL置入眼中。同樣為了說明之目的,第9圖顯示一種環狀的盤狀物18,其可與一IOL置入眼中。
在第10圖所說明的一個較佳實施例中,可將眼用材質成形為一種水晶體囊張力環24。在該實施例中,該張力環24係位於眼睛的囊袋26內,以用於維持囊袋26上的張力及/或其內的空間。環24實質上可環繞已位於囊袋26內的IOL 28,及通常有利地避免阻礙通過IOL 28之視力。
應瞭解本發明的眼用材質在眼內可能為生物可分解性或非生物可分解性。然而,該眼用材質一般在眼內較佳為具耐久性之結構的一部份,及因此典型地在眼內為非生物可分解性。
眼科裝置一旦形成之後,治療劑係與該眼科裝置連結,藉此在眼睛施用該裝置之際,可提供較長期間的治療劑釋出作用。有利地,已發現本發明的疏水性組份及尤其是丙烯酸類組份,提供對於疏水性治療劑的親和力,其中該藥劑在一含水環境中自疏水性組份解離的速率,係顯著低於該藥劑自其他材質解離的速率。因此,該疏水性組份可在一段較長期間用於遞送治療劑至眼睛或其他含水環境。
疏水性治療劑在此界定為略溶於含水介質中之任一藥劑(如在一含水組成物中的投藥濃度並非完全溶於該介質中),特別當浸入該含水介質及並無試劑協助溶解該藥劑時。一般預期該治療劑可包括一或多種藥劑。較佳的治療劑類型包括眼用藥物,特別是疏水性及/或低溶解度眼用藥物。非限制性實例包括:抗青光眼藥劑、抗血管新生劑;抗感染劑;消炎劑;抗增殖劑;生長因子與生長因子抑制劑;免疫抑制劑;及抗過敏劑。抗青光眼藥劑包括:β-阻斷劑,諸如噻嗎洛爾(timolol)、倍他洛爾(betaxolol)、左倍他洛爾(levobetaxolol)及卡替洛爾(carteolol);縮瞳劑,諸如毛果芸香鹼;碳酸酐酶抑制劑,諸如布林佐胺(brinzolamide)與多佐胺(dorzolamide);前列腺素,諸如曲伏前列腺素(travoprost)、貝美前列腺素(bimatoprost)及拉坦前列腺素(latanoprost);類血清素功能藥物;毒蕈鹼類;類多巴胺功能型同效劑;及類腎上腺素功能型同效劑,諸如阿可樂定(apraclonidine)與溴莫尼定(brimonidine)。抗血管新生劑包括乙酸阿奈可他(anecortave)(美國德州伏特沃斯(Fort Worth)的愛爾康實驗室股份有限公司(AlconTM Laboratories)之RETAANETM)及受體酪胺酸激酶抑制劑。抗感染劑包括喹諾酮類,諸如環丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)及加替沙星(gatifloxacin);及胺基糖苷類,諸如泰百黴素(tobramycin)與健達黴素(gentamicin)。消炎劑包括非類固醇類與類固醇類消炎劑,諸如舒洛芬(suprofen)、待克菲那(diclofenac)、溴芬酸(bromfenac)、酮咯酸(ketorolac)、奈帕芬胺(nepafenac)、利美索龍(rimexolone)及四氫皮質醇。抗增殖劑包括但不限於秋水仙素、絲裂黴素-C、胺基甲葉酸、道諾黴素(daunomycin)、唐黴素(daunorubicin)及5-氟尿嘧啶。生長因子包括但不限於表皮生長因子(EGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、肝细胞生長因子(HGF)、神經生長因子(NGF)、血小板衍生型生長因子(PDGF)及轉形生長因子β(TGF-β)。免疫抑制劑包括但不限於:鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑(如環孢靈)與哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)標靶蛋白(MTOR)抑制劑(如西羅莫司(sirolimus)、扎他羅莫司(zatarolimus)、依維莫司(everolimus)、坦西羅莫司(temsirolimus));抗過敏劑包括奧洛他定(olopatadine)與依匹斯汀(epinastine)。眼用藥物可以一種藥學上可接受的鹽類形式存在,諸如順式丁烯二酸噻嗎洛爾(timolol)、酒石酸溴莫尼定(brimonidine)或待克菲那(diclofenac)鈉。如嫻熟技藝者所瞭解,非類固醇類消炎劑(NSAIDs)諸如奈帕芬胺(nepafenac)係特別有利於預防續發性白內障。
治療劑可以顆粒或其他形式施用至眼用材質及/或裝置。若該治療劑或其一部份係顆粒形式,在一實施例中將該顆粒研磨或以其他方式機械加工為非常小的尺寸,可為有利的。將該顆粒機械加工為次微米或甚至奈米顆粒,甚至可為有利的。
治療劑一般較佳展現一程度的疏水性,藉此該治療劑具有相對高的分配係數對數P值(PC對數P),如可依據英國奇切斯特(Chichester)約翰威利父子(John Wiley & Sons)股份有限公司出版(1997年)之威利(Wiley)溶液化學系列第2冊“基礎與物理化學”[ISBN978-0471973973]之James Sangster所著“辛醇-水分配係數”乙文測定。典型地,該治療劑所具有的PC對數P至少為1.0,更典型地至少為1.6,甚至更典型地至少為2.0及甚至可能至少為2.5。就由二或多種疏水性藥劑所組成之治療劑而言,較佳該二藥劑所具有的PC對數P大於該等數值。
可使用多種不同的操作程序,以將治療劑施用至眼科裝置。一般預期該治療劑可與眼科裝置的眼用材質反應而形成一鍵;任擇地或附加地,該治療劑可藉由傾向於維持治療劑與眼用材質之接觸或直接鄰近之其他力,而與眼用材質連結。在不受限於理論之下,據信該等力係疏水性交互作用、凡得瓦爾(van der waals)力、物理截留作用、氫鍵結力、電荷力或其任一組合。
在一個較佳實施例中,該治療劑係溶於溶劑諸如丙酮、甲醇、苯、甲苯、酒精、其組合物等中,以形成一治療劑溶液。眼用材質、眼科裝置或二者係於該溶液中浸沒與浸泡一段時間。之後,將眼用材質、眼科裝置或二者自溶液中移出,及例如在熱及/或真空條件下加以乾燥,藉此將一量的治療劑配置於眼用材質上。一旦施用至該裝置後,該藥劑典型地將配置在由該眼用材質所形成之朝外的外表面上,雖然該藥劑亦可配置在內表面上。
配置於眼用材質上之治療劑的量,可依治療劑本身與所欲的藥劑劑量而有很大的差異。一般而言,配置於眼用材質上的治療劑總重係至少約0.01微克,及典型地低於約1毫克。在其中該治療劑係全部或實質上全部為一種非類固醇類消炎藥諸如奈帕芬胺(nepafenac)之一個極佳的實施例中,眼科裝置係一種IOL(如一種無水晶體眼型IOL)或為待置於囊袋中之一環(如一種水晶體囊張力環),治療劑的量典型地至少約5奈克及更典型地至少約10微克,及典型地低於約10毫克及更典型地低於約500微克。
當眼用材質的疏水性組份傾向於吸引疏水性治療劑之際,所包括的親水性組份並未提供相同的吸引作用。因此,已發現當納入一親水性組份時,傾向於加速眼用材質及/或裝置之治療劑釋出作用。因此,在一個較佳實施例中,眼科裝置或材質可包括均衡的疏水性與親水性丙烯酸酯,以達到一所欲的治療劑輸出或釋出廓型。藉由納入較大量的親水性組份,可加速治療劑釋出作用。
治療劑的釋出速率可依所用的治療劑與眼用材質性質而有很大的差異。此外,至少在某種程度上,治療劑的釋出速率可依施用眼科裝置的個體而異。然而,可藉由將眼科裝置浸沒於一種平衡鹽溶液(BSS)中及在不同的時間間隔測量釋出作用,而建立一致的釋出速率測量。該測量之細節係述於下列的實例與比較數據中。就本發明而言,BSS係由氯化鈉(NaCl)、氯化鉀(KCl)、氯化鈣(CaCl2.H2O)、氯化鎂(MgCl2.6H2O)、乙酸鈉(C2H3NaO2.3H2O)及檸檬酸鈉二水合物(C6H5Na3O7.2H2O)組成之一無菌的生理平衡鹽溶液。BSS係與眼睛組織等張。各毫升含有下列各者:氯化鈉0.64%、氯化鉀0.075%、氯化鈣0.048%、氯化鎂0.03%、乙酸鈉0.39%、檸檬酸鈉0.17%、氫氧化鈉及/或氫氯酸(以調整pH值),及剩餘為水。
一般而言,就本發明而言,有利者係在至少三天、更典型地在至少一星期、又更典型地在至少二星期、可能至少30天及甚至可能至少90或180天的期間,自位於BSS中的眼科裝置釋出低於80%或甚至低於50重量%的治療劑;及有利者係在少於730天、更典型地少於365天、又更典型地少低於180天及甚至可能少於90天的期間,在BSS中釋出高於50%或甚至高於80重量%的治療劑。在其中治療劑係全部或實質上全部(亦即至少90重量%)為一種非類固醇類消炎藥物諸如奈帕芬胺(nepafenac)之一較佳實施例中,有利者係在至少2天、更典型地在至少一星期、又更典型地在至少10天的期間,在BSS中釋出低於80%或甚至低於50重量%的治療劑;及有利者係在少於180天、更典型地少於45天、又更典型地少低於25天及甚至可能少於15天的期間,在BSS中釋出高於50%或甚至高於80重量%的治療劑。
除了使用眼用材質與治療劑之間的吸引作用之外,可使用塗層或作為其替代方案,以協助將治療劑裝載至眼科裝置。該塗層可在一特定眼用材質上增加或減少該治療劑之裝載及/或增加或減少自眼用材質釋出該治療劑的速率。該塗層亦可用於在一種眼科裝置上施用一治療劑,其中形成該裝置的眼用材質與治療劑之間存在極微或全無吸引作用。
在一實施例中,將治療劑混入一塗層中,然後將塗層施用至(如浸塗至)眼用材質及/或裝置。在一任擇的實施例中,將塗層施用至(如浸塗至)眼用材質及/或裝置,然後可使用上述的溶劑/治療劑技術或其他技術,將治療劑直接施用在該塗層上。
該塗層可由多種物質形成,但較佳包括一或多種聚合物。在一實施例中,該塗層係包含一或多種典型生物可相容性聚合物之一種水性塗層。該一或多種聚合物較佳可形成用以截留治療劑之一基質,及僅在眼睛施用該眼科裝置之後,才在一段期間內釋出該藥劑。可藉由加熱該塗層及/或已施用塗層的眼科裝置,而形成該一基質。預期適宜的塗層實例係揭露於第6,238,799號美國專利與第6,866,936號美國專利,二者就所有目的在此併入本案以為參考資料。一種適宜的塗層係以商標LubrilAST銷售,及可自美國麻州01821比爾利卡(Billerica)林奈爾圓環(Linnell Circle)9號的先進表面科技產品(Advanced Surface Technology Products)股份有限公司取得商品。在一實施例中,使用具有一聚合物基質的一種塗層,可提供自一疏水性眼內植入物(如丙烯酸類IOL或環)遞送親水性藥物之一方式(如待克菲那(diclofenac)鈉:logP=1.1,秋水仙素:logP=1.3及絲裂黴素C:logP=0.44)。
亦預期可藉由直接裝載封裝有藥物的奈米球、微米球或脂質體,其中該封裝作用係由丙烯酸酯或其他疏水性聚合物進行,而延長自眼科裝置釋出治療劑之作用。附加地或任擇地,可預先處理治療劑以形成實質上均一尺寸/形狀的奈米或微米尺寸顆粒,然後裝載至眼科裝置中,以提供治療劑的受控型長期釋出作用。
甚至進一步預期可將雷射或其他能量聚焦在眼用材質上,以加熱該材質而改變釋出動力學及/或開啟附加的孔隙以供眼科裝置釋出治療劑。又進一步預期在製造眼科裝置的操作過程中,可施用適宜的操作條件,以在該裝置的材質中形成微米型或奈米型囊袋或空腔。該囊袋或空腔然後可作用為附加的儲存器,以用於增加藥物之裝載。可控制微米型或奈米型囊袋/空腔的尺寸與密度,藉此其等不會影響植入物的光學性能。
有利地,不論本發明的眼科裝置是否與一塗層併用,均可提供在一段期間釋出治療劑之相當有利的釋出廓型。此外,尤其當眼科裝置係位於眼睛內(如作為一個IOL或水晶體囊張力環)時,本發明的眼科裝置可非常有效地將治療劑提供至眼睛的眼內區域。此外,已發現施用本發明之裝載治療劑的眼科裝置,即或對於光學及/或機械性能有任何損害,該損害程度亦極微。
單片型疏水性軟式丙烯酸人工水晶體(IOL)係由65%的2-苯基乙基丙烯酸酯(PEA)、30%的2-苯基乙基異丁烯酸酯(PEMA)、3.2%的1,4-丁二醇二丙烯酸酯(BDDA)及1.8%的O-甲基苯三唑甲酚P(OMTP,UV吸收劑)所形成,及命名為A1 IOL。單片型疏水性軟式丙烯酸類IOL係由80%的PEA、15%的羥基乙基異丁烯酸酯(HEMA)、3.2%的BDDA及1.8%OMTP所形成,及命名為A2 IOL。經測定A1與A2 IOL於37℃的等效含水量分別為0.25%與1.4%。亦依據上述配方製造直徑6毫米與厚度1毫米之盤狀物,及其等依類似方式命名為A1與A2盤狀物。盤狀物的表面積為75.36平方毫米。亦製造一個以A1材質所形成之9毫米尺寸的眼內環型植入物,及命名為A1眼內植入物。環型植入物的表面積為121.62平方毫米。
第1例:在5:1的丙酮/甲醇溶液中,製備10毫克/毫升的奈帕芬胺(nepafenac)藥物溶液。在室溫(室溫約23℃)中,將A1 IOL浸入該藥物溶液中48小時,以供進行藥物吸取作用。然後自該藥物溶液中移出裝載藥物的IOL,以空白甲醇溶劑沖洗,以將表面藥物沖掉;接著在50℃真空乾燥4小時,以除去殘餘溶劑。為進行藥物釋出研究,將裝載藥物的各IOL個別地置於0.5毫升的BSS中,及於37℃培養。藉由高效液相層析法(HPLC)分析在第1、12、30及75天之藥物釋出總量,及結果以圖示方式示於第1圖。
第2例:在5:1的丙酮/甲醇溶液中,製備10.23毫克/毫升的奈帕芬胺(nepafenac)。在室溫中,將A1眼內植入物浸入該溶液中48小時,以供進行藥物吸取作用。然後自該溶液中移出裝載藥物的盤狀物,以5:1的丙酮/甲醇溶液(無藥物)沖洗乾淨,以將表面藥物沖掉;接著在50℃真空乾燥4小時,以除去殘餘溶劑。為進行藥物釋出研究,將裝載藥物的各盤狀物個別地置於0.5毫升的BSS中,及於37℃培養。在26天的期間內,每天更換BSS。藉由HPLC分析每日釋出的藥物,及結果以圖示方式示於第2圖。
第3例:在5:1的丙酮/甲醇溶液中,製備10.23毫克/毫升的奈帕芬胺(nepafenac)。在室溫中,將A1盤狀物與A2盤狀物浸入該溶液中48小時,以供進行藥物吸取作用。然後自該溶液中移出裝載藥物的盤狀物,以5:1的丙酮/甲醇溶液(無藥物)沖洗乾淨,以將表面藥物沖掉;接著在50℃真空乾燥4小時,以除去殘餘溶劑。為進行藥物釋出研究,將裝載藥物的各盤狀物個別地置於0.5毫升的BSS中,及於37℃培養。在一星期的期間內,每天更換BSS。藉由HPLC分析每日自A1與A2盤狀物釋出的藥物,及結果以圖示方式示於第3圖。
第4例:為在治療劑吸取與釋出方面評估其他丙烯酸類IOL,改變A2配方中的PEA與HEMA比例,以製得具有自軟式與疏水性較高的IOL材質至剛性與親水性較高的IOL材質之廣範圍材質性質的丙烯酸共聚物盤狀物,其細節係示於下列第A表中。在室溫中,藉由將盤狀物試樣浸泡在位於5:1的丙酮/甲醇溶液之2.5毫克/毫升的奈帕芬胺(nepafenac)中48小時,接著以1:1的丙酮/甲醇混合物(無藥物)清洗以除去表面藥物,而進行吸取研究。藉由在37℃將試樣個別地培養於0.5毫升BSS中,而進行藥物釋出研究。在10天的期間內,每天更換BSS。藉由HPLC分析每日釋出的藥物,及結果以以圖示方式示於第4圖。
如所見,疏水性較高的丙烯酸酯材質所產生之藥物吸取作用係高於親水性較高的丙烯酸酯材質,但造成該材質的藥物釋出作用較慢。
第5例:為比較不同的IOL與隱形眼鏡之藥物裝載與釋出作用,使用商品化水晶體包括一種丙烯酸類IOL、一種矽氧樹脂IOL及一種親水性隱形眼鏡進行研究。將溶液成分繫留,以最大化各水晶體與鏡片材質的藥物裝載能力。但是,不論水晶體與鏡片材質為何,該藥物溶液的濃度與裝載時間仍相同。藥物裝載條件係示於下列第A2表中。進行藥物釋出研究2星期,及結果示於第5圖。
如所見,矽氧樹脂IOL與水凝膠隱形眼鏡中的藥物裝載能力,係顯著低於丙烯酸類IOL。此外,在頭幾天,所裝載的藥物自矽氧樹脂與水凝膠鏡片釋出迅速。反之,丙烯酸類水晶體可留置較多的藥物,及以較長的時間將其等逐漸地釋出。
第6例:藉由將IOL浸沒在位於丙酮中之5毫克/毫升的薑黃素藥物中12小時,而將藥物裝載至A1 IOL。在以丙酮與BSS清洗表面之後,將IOL植入紐西蘭白兔的二個眼睛中之一者作為無水晶體眼型IOL。在植入之前,遵循標準小切口超音波水晶體乳化術之白內障摘除程序,摘除兔子的天然水晶體。無植入物之另一隻眼睛係作為對照組。兔子在不同的時期之後犧牲,及摘除眼睛。自各試樣眼睛中之薑黃素藥物分子所發出的螢光,係藉由共聚焦雷射掃描顯微鏡(CLSM)成像,以獲得一高解析度藥物分布影像。結果以圖示方式示於第6圖,及個別顯示眼睛的A與C區域(外側鞏膜區域)、眼睛的B區域(角膜與前房區域)及眼睛的D區域(中央凹與黃斑部區域)。
第7例:製備2.5毫克/毫升的奈帕芬胺(nepafenac)(PC對數P=2.1)與2.5毫克/毫升的待克菲那(diclofenac)鈉(PC對數P=1.1)之溶液。A1與A2盤狀物在各溶液中浸泡4小時,以供進行藥物吸取作用。進行BSS中的每日藥物釋出研究二個星期。藥物的裝載量與釋出作用係說明於第7圖。如所見,疏水性較高的A1材質所裝載之藥物係比疏水性較低的A2材質多,奈帕芬胺(nepafenac)與待克菲那(diclofenac)鈉皆然。該二材質吸取高量的疏水性奈帕芬胺(nepafenac)藥物,但僅吸取有限量之疏水性較低的待克菲那(diclofenac)鈉藥物。
經由以溶液中的不同藥物濃度與在該等溶液中的不同浸泡時間進行實驗,發現可改變裝載至眼科裝置之治療劑的量。然而,眼用材質的疏水性及/或治療劑的疏水性,係典型地決定該裝置的藥劑裝載能力之首要因子。
第8例:以LubrilAST塗層/藥物溶液塗覆IOL。待克菲那(diclofenac)與塗層溶液直接混合,及IOL於塗層/藥物溶液中浸塗。修改塗層配方,藉此塗層/藥物溶液中的PVP濃度為20%、14%、5%及2重量%。待克菲那(diclofenac)濃度維持為31毫克/毫升。在水晶體上浸塗單一塗層,及於65℃烘箱中乾燥4小時。如前述的相同方式在BSS中測試水晶體,及使用分光光度計測量。
發現如第11圖所見,藥物釋出速率隨著PVP含量之減少而降低。當PVP含量為20%時,在5天後平均釋出98.2%的藥物(n=3)。然而,當PVP含量為2%時,在5天後平均僅釋出總藥物的71.9%(n=3)(第12圖)。此外,每日所釋出的待克菲那(diclofenac)量,顯著地受到PVP含量之影響。如第12圖中所見,具有2% PVP之塗層以一穩定速率釋出待克菲那(diclofenac)達4天,而其他濃度的釋出作用則在1天之後顯著降低。因此,PVP含量之減少,顯著地延長藥物釋出期間至超過5天。
第9例:變換待克菲那(diclofenac)塗層溶液,以測定在該塗層中納入不同藥物濃度之釋出速率。塗層溶液所包含的待克菲那(diclofenac)濃度範圍為5.2、14.9、42.8及80.1毫克/毫升。各濃度之計算所得的總藥物裝載量分別為0.5453、1.636、4.699及8.795毫克。在50毫克/毫升以下,待克菲那(diclofenac)可溶於水中。選擇該範圍以外的一濃度,以測定濃度對於塗層安定性之效應及對於釋出速率之效應。雖然其他濃度可輕易地溶於塗層溶液中,高濃度則並非如此,如塗層溶液中存在未溶解的結晶所示。所有塗層的交聯劑含量為1.5%。在水晶體上塗覆7層的各塗層。如塗覆後的水晶體之乾重測量所示,塗層厚度並無顯著差異。
如前述的相同方式在BSS中測試水晶體,及使用分光光度計測量。各塗層在頭3天的釋出速率顯著不同。自第4天至第10天,藥物釋出速率趨於平衡,及在該期間幾乎維持一致。其他濃度在接近10天期間末的藥物水平,亦低於所提出的測試方法之偵測極限。
第10例:以包括2.6、10.5、30.3及61.2毫克/毫升之濃度範圍,獲得塗層之秋水仙素釋出速率。基於水晶體在塗覆與已知的收縮作用之後的重量增加及塗層在乾燥後的重量變化,計算各水晶體之塗層內所含有的藥物量。以2.6毫克/毫升的藥物-塗層溶液塗覆之水晶體,含有約0.0316毫克的秋水仙素。以10.5毫克/毫升的藥物-塗層溶液塗覆之水晶體,含有約0.116毫克的秋水仙素。以30.3毫克/毫升的藥物-塗層溶液塗覆之水晶體,含有約0.336毫克的秋水仙素。以61.2毫克/毫升的藥物-塗層溶液塗覆之水晶體,含有約0.694毫克的秋水仙素。基於試管內研究,秋水仙素之標的濃度為0.0005毫克/毫升,因研究結果顯示低至0.0005毫克/毫升的濃度抑制LEC遷移作用與增殖作用。該分析技術之秋水仙素偵測極限為0.0083毫克/毫升。在8天的期間,測定各試樣的藥物濃度。然而,在8天之後,所有濃度均降至偵測極限以下。此時,更換試驗溶液,及讓水晶體另外浸泡18天(總共28天),以獲得可測量的藥物濃度。試管內藥物釋出數據顯示,以2.6毫克/毫升的塗層溶液塗覆之水晶體,在8天的期間釋出該等量,然後降至偵測極限以下。以10.5毫克/毫升的塗層溶液及較高濃度的塗層溶液塗覆之水晶體,在至少8天的期間之釋出量高於0.0083毫克/毫升。裝載不同的藥物濃度水平之塗層在28天之後,在37℃的BSS中偵測到秋水仙素釋出作用(n=3)。
第11例:如前述之方法,計算各水晶體之塗層內所含有的藥物量。以2毫克/毫升的藥物-塗層溶液塗覆之水晶體,含有約0.138毫克的絲裂黴素-C(MMC)。基於試管內研究,MMC之標的濃度為0.0005毫克/毫升,因研究結果顯示低至0.0005毫克/毫升的濃度抑制LEC遷移作用與增殖作用。該分析技術之MMC偵測極限為0.010毫克/毫升。在11天之後,持續自該塗層釋出高於偵測極限水平之MMC。在藥物釋出作用的頭2天之後,藥物釋出速率並無顯著變化。在浸泡於37℃的BSS中11天之後,裝載於水晶體中的總MMC之約20%仍留存。至多在塗層於37℃的BSS中水合之11天後,仍自該塗層釋出MMC(n=3)。11天之後的水平係低於該方法的偵測極限。
第12例:丙烯酸酯水晶體(ACRYSOFT II水晶體)分別裝載六種不同的治療劑:抗壞血酸、阿斯匹靈、秋水仙素、奈帕芬胺(nepafenac)、酮咯酸(ketorolac)及利多卡因(lidocaine)。在7天的期間,使用HPLC測定自水晶體釋出的各治療劑。使用一種華特斯(Waters)2695分離模組與一種華特斯(Waters)2699 PDA偵測器及一種Symmetry C18管柱(4.6×75毫米),測量所釋出的藥物濃度。使用不同濃度(10、50、100、500、1000微米/毫升),建立各藥物的校正曲線。
使用自丙酮與治療劑製備之濃度為3毫克/毫升的治療劑溶液,裝載水晶體。將水晶體浸泡於該溶液中90分鐘。將溶液倒在一柵網上,以收回水晶體,及水晶體在一密閉室中風乾過夜。隔天,將水晶體浸泡於丙酮:甲醇(1:1)溶液中5分鐘,及加以輕度渦漩。然後將水晶體移出,及讓其風乾約2小時。水晶體然後在50℃真空乾燥過夜。將裝載治療劑之水晶體(一藥物使用一水晶體)置於一微量試管中,及在其中添加0.5毫升的HPLC等級水。在7天的期間,該盤狀物於37℃與5%二氧化碳中培養,及每24小時更換釋出介質。使用HPLC分析釋出介質中的藥物量。
嘗試不同的條件,及將用於各治療劑的HPLC方法最適化。
依據實質上如上述之HPLC方法,試驗奈帕芬胺(nepafenac)。
就抗壞血酸而言,移動相包括蒸餾水與2 mM的1-辛烷磺酸鈉鹽、甲醇及冰醋酸[55:44.5:0.5(體積/體積)]。在移動相中製備標準品。注射體積為25微升及流速為0.5毫升/分鐘。將檢測波長固定為263奈米。
就阿斯匹靈而言,移動相包括甲醇、冰醋酸、蒸餾水[30:2:68(體積/體積)]。在水中製備標準品,及注射體積為25微升。將試樣流速維持於1毫升/分鐘,及在254奈米進行檢測。
就秋水仙素而言,移動相包括乙腈與3%醋酸[60:40(體積/體積)],及在移動相中製備標準品。將HPLC流速維持於1毫升/分鐘,及注射體積為25微升。檢測係於245奈米進行。
就酮咯酸(ketorolac)而言,移動相包括乙腈與0.2%體積/體積的冰醋酸[40:60(體積/體積)]。在甲醇中製備標準品,及注射體積為20微升。將流速維持於1毫升/分鐘,及檢測波長設定為313奈米。
就利多卡因(lidocaine)而言,移動相包括350毫升的甲醇、150毫升的蒸餾水、10毫升的冰醋酸及1.6克的十二烷基硫酸鈉之一混合物。將移動相過濾通過一個0.22微米的過濾器。在移動相中製備利多卡因(lidocaine)標準品。注射體積設定為25微升及流速為1毫升/分鐘。檢測係於250奈米進行。
7天之後,自水晶體釋出的治療劑總量係彙總於下列第1表中。
如上表中所示,較高的治療劑對數P值(亦指親脂性或疏水性較高),顯示自水晶體之所欲的治療劑釋出作用。
申請者個別地納入在本揭露內容中引述的所有參考文獻之完整內容。此外,當一量、濃度或其他數值或參數係以一範圍、較佳範圍或一列的較佳上方值與較佳下方值顯示時,應瞭解其係如逐一揭露由任一組之任一上方範圍限值或較佳數值與任一下方範圍限值或較佳數值所形成的所有範圍,不論該等範圍是否分別揭露。當在此引述一數值範圍時,該範圍係意欲包括其端點及該範圍內的所有整數與分數,除非另外說明之。本發明之範圍無意受限於當界定一範圍時所引述的特定數值。
考量本說明書及本發明在此所揭露之實施,該等嫻熟技藝者將明瞭本發明的其他實施例。意欲將本說明書與實例視作僅為例示性質,而本發明的真正範圍與精神係由下列申請專利範圍及其等效部份所示。
10...人工水晶體總成
12...人工水晶體
14...支撐腳
18...盤狀物
24...水晶體囊張力環
26...囊袋
28...人工水晶體(IOL)
第1圖係如本發明的一方面之一種眼科裝置的例示性藥物隨時間釋出之一圖。
第2圖係如本發明的一方面之一種眼科裝置的例示性藥物隨時間釋出之另一圖。
第3圖係如本發明的一方面之一種眼科裝置的例示性藥物隨時間釋出之另一圖。
第4圖係如本發明的一方面之多種眼科裝置的例示性藥物隨時間釋出之一圖。
第5圖係如本發明的一方面之多種眼科裝置的例示性藥物隨時間釋出之另一圖。
第6圖係如本發明的一方面之顯示藥物釋出作用的螢光強度相對於時間之一圖。
第7圖係如本發明的一方面之不同藥物的藥物釋出作用之一比較圖。
第8圖係顯示如本發明的一方面之一例示性眼科裝置。
第9圖係顯示如本發明的一方面之另一例示性眼科裝置。
第10圖係顯示如本發明的一方面之另一例示性眼科裝置。
第11與12圖係如本發明的一方面之經塗覆的眼科裝置之例示性藥物隨時間釋出之圖。
Claims (23)
- 一種眼科裝置,其包括:一材質體,該材質體為丙烯酸材料,該材質體包括至少70重量%疏水性丙烯酸酯,且該疏水性丙烯酸酯係由至少90重量%的一或多種選自於由2-苯基乙基丙烯酸酯(PEA)與2-苯基乙基異丁烯酸酯(PEMA)所構成之群組中的單體所形成;及配置於該材質體之周圍表面上的治療劑,其中該治療劑為疏水性及具有至少1.6的PC對數P值,以及其中該治療劑由眼用藥物所構成,該眼用藥物由一消炎劑、一抗增殖劑及其組合所構成;其中使該材質體成形,以供置入一人類眼中,其中該治療劑吸引至該疏水性丙烯酸酯控制該治療劑的持續釋放,以使得當該材質體被浸沒於鹼性鹽溶液中時,在歷經至少一星期之期間少於50重量%的治療劑從該材質體被釋出;以及其中該材質體、該裝置及該治療劑無任何胺基酸。
- 如申請專利範圍第1項之眼科裝置,其中該治療劑具有至少2.0的PC對數P值。
- 如申請專利範圍第1項之眼科裝置,其中該疏水性丙烯酸酯全部為包括2-苯基乙基異丁烯酸酯。
- 如申請專利範圍第1項之眼科裝置,其中該材質體包括一顯著部份的親水性丙烯酸酯。
- 如申請專利範圍第4項之眼科裝置,其中該親水性丙烯 酸酯包括2-羥基乙基異丁烯酸酯。
- 如申請專利範圍第4項之眼科裝置,其中當該材質體浸沒於鹼性鹽溶液時釋出一受控量的治療劑,及其中該疏水性丙烯酸酯與該親水性丙烯酸酯在該材質體中的存在量,係使得在至少5天期間之該受控量的治療劑低於總治療劑的60%。
- 如申請專利範圍第4項之眼科裝置,其中選擇親水性丙烯酸酯與疏水性丙烯酸酯的量,以提供一預定的治療劑釋出廓型。
- 如申請專利範圍第1項之眼科裝置,其中該治療劑為一種消炎劑。
- 如申請專利範圍第8項之眼科裝置,其中該消炎劑係奈帕芬胺(nepafenac)。
- 如申請專利範圍第1項之眼科裝置,其中該材質體係一種人工水晶體,其選自一種無水晶體眼型人工水晶體(Aphakic intraocular lens)、一種眼前房有水晶體眼型人工水晶體(anterior chamber Phakic intraocular lens)與一種眼後房有水晶體眼型人工水晶體(posterior chammber Phakic intraocular lens)。
- 如申請專利範圍第1項之眼科裝置,其中該材質體係一種人工水晶體的一支撐腳。
- 如申請專利範圍第1項之眼科裝置,其中該材質體係至少部份位於一個體的一眼內。
- 如申請專利範圍第1項之眼科裝置,其中使該材質體成 形為一種人工水晶體的一部份或整體、一種人工水晶體的一支撐腳或一種隨同或不隨同人工水晶體置入眼中之獨立部件。
- 如申請專利範圍第1項之眼科裝置,其中該材質體當浸沒於鹼性鹽溶液時,釋出一受控量的治療劑。
- 如申請專利範圍第14項之眼科裝置,其中位於鹼性鹽溶液中的該眼科裝置在至少一星期的期間釋出低於50重量%的治療劑。
- 一種眼科裝置,其實質上由下述構成:一材質體,該材質體是由實質上由丙烯酸材料、交聯劑、有色染料及UV吸收材質構成之組分所形成,其中該丙烯酸材料包括至少70重量%疏水性丙烯酸酯,且該疏水性丙烯酸酯係由至少90重量%的一或多種選自於由2-苯基乙基丙烯酸酯(PEA)與2-苯基乙基異丁烯酸酯(PEMA)所構成之群組中的單體所形成;及配置於該材質體之周圍表面上的治療劑,其中該治療劑為疏水性及具有至少1.0的PC對數P值,以及其中該治療劑由眼用藥物所構成,該眼用藥物由一消炎劑、一抗增殖劑及其組合所構成;其中使該材質體成形,以供置入一人類眼中,其中該治療劑吸引至該疏水性丙烯酸酯控制該治療劑的持續釋放,以使得當該材質體被浸沒於鹼性鹽溶液中時,在歷經至少3天之期間少於80重量%的治療劑從該材質體被釋出。
- 如申請專利範圍第16項之眼科裝置,其中該治療劑具有至少2.0的PC對數P值。
- 如申請專利範圍第16項之眼科裝置,其中該疏水性丙烯酸酯全部為包括2-苯基乙基異丁烯酸酯。
- 如申請專利範圍第16項之眼科裝置,其中該治療劑為一種消炎劑。
- 如申請專利範圍第16項之眼科裝置,其中該材質體係一種人工水晶體,其選自一種無水晶體眼型人工水晶體、一種眼前房有水晶體眼型人工水晶體與一種眼後房有水晶體眼型人工水晶體。
- 如申請專利範圍第16項之眼科裝置,其中該材質體係一種人工水晶體的一支撐腳。
- 如申請專利範圍第16項之眼科裝置,其中該材質體係至少部份位於一個體的一眼內。
- 如申請專利範圍第16項之眼科裝置,其中該治療劑具有至少1.6的PC對數P值,以及其中該治療劑吸引至該疏水性丙烯酸酯提供該治療劑的持續釋放,以使在歷經至少一星期之期間少於50重量%的治療劑從該材質體被釋出。
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---|---|---|---|---|
US4240163A (en) * | 1979-01-31 | 1980-12-23 | Galin Miles A | Medicament coated intraocular lens |
US5098443A (en) * | 1989-03-23 | 1992-03-24 | University Of Miami | Method of implanting intraocular and intraorbital implantable devices for the controlled release of pharmacological agents |
US6197059B1 (en) * | 1990-04-27 | 2001-03-06 | Medevec Licensing, B.V. | Accomodating intraocular lens |
US5290892A (en) * | 1990-11-07 | 1994-03-01 | Nestle S.A. | Flexible intraocular lenses made from high refractive index polymers |
US5470932A (en) * | 1993-10-18 | 1995-11-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Polymerizable yellow dyes and their use in opthalmic lenses |
DK0774983T3 (da) * | 1995-06-07 | 2003-03-03 | Alcon Lab Inc | Forbedrede materialer til oftalmiske linser med højt brydningsindeks |
US5554187A (en) * | 1995-08-18 | 1996-09-10 | Rizzo, Iii; Joseph | Medication dispensing intra-ocular lens system |
EP0879268A1 (en) * | 1996-02-09 | 1998-11-25 | Surface Solutions Laboratories, Inc. | Water-based hydrophilic coating compositions and articles prepared therefrom |
DE69712905T2 (de) * | 1996-11-01 | 2002-11-21 | Alcon Lab Inc | Polierverfahren für weiche acrylgegenstände |
FR2757064B1 (fr) | 1996-12-13 | 2000-02-04 | Ioltechnologie Production | Lentille intraoculaire contenant un medicament relargable |
US5843186A (en) * | 1996-12-20 | 1998-12-01 | Implemed, Inc. | Intraocular lens with antimicrobial activity |
US6353069B1 (en) * | 1998-04-15 | 2002-03-05 | Alcon Manufacturing, Ltd. | High refractive index ophthalmic device materials |
US6106554A (en) * | 1999-02-25 | 2000-08-22 | Bausch & Lomb Surgical, Inc. | Intraocular lens implants for the prevention of secondary cataracts |
AU2002210926B2 (en) * | 2000-10-24 | 2005-12-15 | Shunichi Shiozawa | Genomes participating in rheumatoid arthritis, method of the diagnosis thereof, method of evaluating the onset possibility thereof, diagnostic kit for detecting them and therapeutic method and remedies for rheumatoid arthritis |
WO2003061625A2 (en) * | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Snyder Michael E | Sustained release ophthalmological device and method of making and using the same |
US7153573B2 (en) * | 2002-08-08 | 2006-12-26 | Kao Corporation | Polymer composite particle comprising metal oxide and silicone and/or fluorine and method of producing the same |
GB0219024D0 (en) | 2002-08-15 | 2002-09-25 | Pfizer Ltd | Synergistic combinations |
US7273896B2 (en) * | 2003-04-10 | 2007-09-25 | Angiotech Pharmaceuticals (Us), Inc. | Compositions and methods of using a transient colorant |
RU2251394C2 (ru) * | 2003-06-23 | 2005-05-10 | Войсковая Часть 41598 | Композиция и способ изготовления лечебной мягкой контактной линзы |
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