CN115364280B - 一种药物缓释型人工晶状体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种药物缓释型人工晶状体及其制备方法。所述制备方法包括以下步骤：制备含有β‑环糊精的载药层原料；在氮气气氛保护下，将2‑甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、交联剂、载药层原料、引发剂搅拌混合形成载药层混合溶液；在氮气气氛保护下，将2‑甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、交联剂、引发剂搅拌混合形成基底层混合溶液；利用基底层混合溶液制备出基底，然后将载药层混合溶液负载在基底上，产物清洗后得到人工晶状体。本发明制备的药物缓释型人工晶状体，药物浪费少、药物副作用小、透光性好。

Description

一种药物缓释型人工晶状体及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种药物缓释型人工晶状体及其制备方法。

背景技术

白内障是常见的致盲性眼病，其患病率和发病率随着人群年龄的增加而升高。目前超声乳化白内障摘除联合人工晶状体(Intraocular lens，IOLs)植入术是最为有效的复明术式。然而，患者白内障术后面临着一些列并发症的风险，比如术后眼压升高、术后非感染性炎症反应、术后感染性眼内炎等，这些术后并发症影响着患者术后视力的恢复。

术后非感染性炎症反应是常见的白内障术后并发症之一，临床上主要采用糖皮质激素和非甾体类抗炎药物来预防和治疗非感染性炎症反应，比如采用地塞米松滴眼液、普拉洛芬滴眼液等药物制剂。然而，滴眼液自结膜囊进入眼内经过的“结膜囊-角膜-房水”这一路径的每一环节均会导致药物的生物利用度降低，最终仅有不到50％的药物起作用，大部分未到达眼内的药物经鼻泪管粘膜的吸收到达全身血液循环，增加药物的全身副作用。另外，为了维持眼内的房水循环(类似于体内的血液循环)内恒定的药物浓度，以及术后多种药物联合使用，导致滴眼液的使用频次为每日10-20次左右，这个高的点滴频率导致患者用药依从性下降，对于患病比例较高老年性白内障患者和先天性白内障患者，由于年龄因素，他们的用药依从性并不是很好，导致常规用药量不足。

目前已有CN102327212A、CN107754018A、CN105476730A、CN103156708A和CN201200497Y等公开了在人工晶状体上镶嵌药物缓释微囊或药物缓释层的方式制备人工晶状体，这些人工晶状体可以用于预防或抑制白内障手术后的并发症，解决上述滴眼液的使用缺陷。

我们前期进行了人工晶状体材料的研究，以2-HEMA和MMA为初始单体，以乙二醇二甲基丙烯酸酯为交联剂，以偶氮二异丁腈为引发剂，通过热聚合的方法制备pHEMA/MMA亲水性丙烯酸酯类材料，将不同比例的β-环糊精作为药物载体引入材料中，制备出具有良好药物负载功能和药物缓释功能的材料，为人工晶状体的制备奠定了较好的基础(Li,Xiao,etal."Cyclodextrin-containing hydrogels as an intraocular lens for sustaineddrug release."Plos One 12.12(2017):e0189778)。

然而，上述材料的制备过程是将β-环糊精均匀地溶解于由单体、交联剂、引发剂等组成的混合溶液中，最终β-环糊精均匀地分布于所制备的人工晶状体的各个部分，导致β-环糊精在材料中的含量较高，而β-环糊精的含量越高，则导致材料的透光率越低，不利于其在制备人工晶状体中的应用。另外，由于β-环糊精均匀分布于人工晶状体的各个部分，在人工晶状体负载药物时，往往在人工晶状体的各个部分均全面负载了药物，但负载于人工晶状体后半部分的药物由于离前房相对较远，其药物释放效率较低，并不能起到确切的疗效，造成药物的浪费。此外，白内障手术时，需要先通过连续环形撕囊的方式在晶状体的前囊膜中央制造一个5.5-6mm直径的圆形囊口，通过此囊口将晶状体内容物吸除，最终仅保留一个前囊膜中央残留囊口的碗状结构的晶状体囊袋，通过该囊口植入人工晶状体。因此，如果能仅在靠近囊口的人工晶状体的前半部分引入β-环糊精，使药物主要负载于靠近前房的部位，则能够在使用较少β-环糊精的同时大大提高药物的释放效率。

综上所述，需要开发一种药物浪费少、药物副作用小、透光性好的人工晶状体。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种新的药物缓释型人工晶状体及其制备方法，人工晶状体舒适度高、药物浪费少、透光性好。

本发明提供了一种药物缓释型人工晶状体的制备方法，包括以下步骤：

S1，制备载药层和基底层：

(1)制备含有β-环糊精的载药层原料；

(2)制备载药层混合溶液：

在氮气气氛保护下，将2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、交联剂、载药层原料、引发剂搅拌混合，形成载药层混合溶液；

(3)制备基底层：

在氮气气氛保护下，将2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、交联剂、引发剂搅拌混合，形成基底层混合溶液；

其中，基底层混合溶液与载药层混合溶液的区别在于不添加载药层原料；

S2，制备人工晶状体：

利用基底层混合溶液制备出基底，然后将载药层混合溶液负载在基底上，制备出人工晶状体预成品，清洗后得到含有载药层的人工晶状体。

优选的，上述药物缓释型人工晶状体的制备方法，S1的(2)中，以摩尔份数计，2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯的摩尔份数为30-70份和70-30份，二者的摩尔份数之和为100份，在此基础上，另外加入0.1-1.0份的载药层原料、0.5-2份的交联剂和0.5-2份的引发剂。即载药层原料、交联剂、引发剂的摩尔份数分别占2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯摩尔分数之和的0.1-1.0％、0.5-2％和0.5-2％。

优选的，上述药物缓释型人工晶状体的制备方法，S1的(3)中，以摩尔份数计，2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯的摩尔份数为30-70份和70-30份，二者的摩尔份数之和为100份，在此基础上，另外加入0.5-2份的交联剂和0.5-2份的引发剂。即交联剂、引发剂的摩尔份数分别占2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯摩尔分数之和的0.5-2％和0.5-2％；；

载药层混合溶液中除载药层原料之外，其他成分的用量与基底层混合溶液的相应成分的用量相同。

优选的，上述药物缓释型人工晶状体的制备方法，所述载药层原料为丙烯酰-β-CD，丙烯酰-β-CD的制备方法为：

将β-环糊精与N,N-二甲基甲酰胺混合，搅拌溶解后，加入三乙胺，搅拌使所有物料溶解；在0℃氮气气氛保护下，向溶液中滴加入丙烯酰氯，搅拌反应，反应结束后抽滤，向滤液中加入丙酮以沉淀出丙烯酰-β-CD；再次抽滤获得产物滤饼，用丙酮清洗滤饼后，得到滤饼纯化产物，即为载药层原料；

其中，β-环糊精、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、丙烯酰氯的比例为6g:40mL:14mL:5mL。

优选的，上述药物缓释型人工晶状体的制备方法，S2的具体方法如下：将基底层混合溶液注入热聚合模具内，热聚合反应完成后，得到基底层；将载药层混合溶液注入热聚合模具内的基底层的内侧表面上，热聚合反应得到人工晶状体预成品，清洗后得到含有载药层的人工晶状体；

热聚合反应的条件为：在50℃条件下恒温加热6-12h，然后升高温度至70℃，继续加热24-36h。

优选的，上述药物缓释型人工晶状体的制备方法，所述载药层原料为甲基丙烯酸-β-环糊精，甲基丙烯酸-β-环糊精的制备方法为：

将β-环糊精溶于氢氧化钠水溶液中，得到β-CD混合溶液；将对甲基苯磺酰氯溶于乙腈溶液，并逐滴加入至上述β-CD混合溶液中；室温下搅拌上述混合溶液2h以上，过滤，滤液在4℃下过夜并沉淀；其中，β-环糊精、对甲基苯磺酰氯的质量比例为6:1；

洗涤并干燥沉淀物，用过量乙二胺溶液溶解沉淀物并置于水浴箱中，75-80℃保温4h以上，冷却至室温后向其中加入丙酮，所获得的白色沉淀物洗涤干燥后获得纯化的EDA-β-CD；

将甲基丙烯酸缩水甘油酯和EDA-β-CD等摩尔比例溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，60-65℃下反应6h以上，室温下真空干燥，所获得的白色物质即为取代度为1的甲基丙烯酸-β-环糊精。

优选的，上述药物缓释型人工晶状体的制备方法，S2的具体方法如下：首先，通过医学检测获得与术眼相匹配的个性化人工晶状体的形态和参数；然后以基底层混合溶液为原料，利用3D打印联合光固化技术制备基底层；最后利用3D打印联合光固化技术将载药层混合溶液固化负载在基底层的前表面，经过清洗、打磨、消毒，最终获得适合个体术眼的前部具备药物缓释能力的人工晶状体。

优选的，上述药物缓释型人工晶状体的制备方法，制备人工晶状体用的热聚合反应用模具结构如下：

包括溶液腔，围绕所述溶液腔的外壁设有加热装置，所述溶液腔的顶部设有顶部开口，所述顶部开口处安装有顶部密封盖，所述溶液腔的底部设有底部开口，所述溶液腔的底部开口的下方还设有基体腔，所述基体腔为圆柱形，其内直径与人工晶状体横截面外直径相匹配，所述基体腔的顶部设有顶部腔口，底部设有底部腔口，且所述顶部腔口与所述溶液腔的底部开口相互连通，且所述基体腔的直径比所述溶液腔的直径大，所述底部腔口处密封盖合有底部封闭盖，围绕所述基体腔的外壁设有冷却装置。

优选的，上述药物缓释型人工晶状体的制备方法，所述底部封闭盖的顶面设有弹力层，所述弹力层的顶部设有弧面板，所述弹力层的一端与所述弧面板相连接，另一端与底部封闭盖的顶面相连接。

本发明还提供了一种由上述任一方法制备得到的药物缓释型人工晶状体。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1、本发明构建出前部具备通用药物缓释平台功能(载药层)的人工晶状体，在植入眼内前，将人工晶状体预先浸泡于一定浓度的药物溶液中并使药物缓释平台达到饱和负载(白内障术后常用药物，如左氧氟沙星、妥布霉素等抗生素类，地塞米松、醋酸泼尼松龙等糖皮质激素类，普拉洛芬、双氯芬酸钠、溴芬酸钠等非甾体抗炎药)。该人工晶状体植入眼内后，由于人工晶状体前半部分和房水中的药物浓度差，使得预先负载于人工晶状体前半部分的药物能够缓慢释放到房水中并维持所需要的房水药物浓度。

2、在人工晶状体植入眼内后，药物从人工晶状体上直接释放至眼内，避开了传统滴眼液“结膜囊-角膜-房水”的入眼路径，从而减少术后滴眼液用药次数、提高药物的生物利用度，减少药物浪费，且可维持有效的眼内药物浓度，减少药物进入全身性的副作用。

3、由于β-环糊精仅存在于人工晶状体的前半部，相比于我们之前研究的材料β-环糊精用量少，因此，本发明制备出的人工晶状体透光率更高。另外，由于人工晶状体在植入眼内后，仅人工晶状体的前半部分通过晶状体囊袋口与眼内液(即房水)直接接触，而人工晶状体的后半部不与房水直接接触，本发明β-环糊精上的负载药物也仅存在于人工晶状体的前半部，因此负载于人工晶状体前半部分的药物能够更快地释放到房水中，这样既能达到植入眼内后快速释放药物的目的，又能避免因药物负载于人工晶状体的后半部分导致总的药物释放时间过长、药物长期存在于眼内以及药物副作用的情况。

附图说明

图1为实施例1制备的人工晶状体的结构示意图；

图2为实施例1的人工晶状体的安装原理图；

图3为本发明实施例4的热聚合反应用模具结构示意图；

图4为本发明实施例4的底部封闭盖与冷却装置的位置关系图；

图5为本发明实施例4的溶液腔与顶部密封盖的位置关系图。

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明。

在本发明的描述中，如未特殊说明，所用试剂均为市售，所用方法均为本领域常规技术。

实施例1

一种药物缓释型人工晶状体的制备方法，包括以下步骤：

S1，制备载药层和基底层：

(1)制备载药层原料：

β-环糊精与N,N-二甲基甲酰胺混合，磁力搅拌溶解后，加入三乙胺，磁力搅拌使所有物料溶解；在0℃氮气气氛保护下，用恒压滴液漏斗向溶液中加入丙烯酰氯，滴速为1滴/秒，滴加完毕后，磁力搅拌30min，反应结束后抽滤，向滤液中加入丙酮以沉淀出丙烯酰-β-CD；再次抽滤获得产物滤饼，用丙酮清洗滤饼后，得到滤饼纯化产物，丙烯酰-β-CD即为含有β-环糊精的载药层原料。

其中，β-环糊精、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、丙烯酰氯的用量分别为6g、40mL、14mL、5mL。

(2)制备载药层混合溶液：

在氮气气氛保护下，将2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、交联剂(乙二醇二甲基丙烯酸酯)、丙烯酰-β-CD、引发剂(偶氮二异丁腈)搅拌混合形成载药层混合溶液；备用；

其中，以摩尔份数计，2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯的摩尔份数为30份和70份，在2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯混合液的基础上，另外加入0.5份的丙烯酰-β-CD以及2份的乙二醇二甲基丙烯酸酯和0.5份的偶氮二异丁腈。

(3)制备基底层：

在氮气气氛保护下，将2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、交联剂(乙二醇二甲基丙烯酸酯)、引发剂(偶氮二异丁腈)搅拌混合形成基底层混合溶液；

其中，以摩尔份数计，2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯的摩尔份数为30份和70份，在2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯混合液的基础上，另外加入2份的乙二醇二甲基丙烯酸酯和0.5份的偶氮二异丁腈；

将基底层混合溶液通过注射器注入热聚合模具内，在50℃条件下恒温加热12h，然后升高温度至70℃，继续加热24h，热聚合反应完成后，得到基底层。基底层的厚度为0.5-1mm。

S2，制备人工晶状体预成品：

将S1的(2)中得到的载药层混合溶液通过注射器注入热聚合模具内的基底层的内侧表面上，在50℃条件下恒温加热4h，然后升高温度至70℃，继续加热10h，得到人工晶状体预成品。热聚合模具内，基底层(空白人工晶状体)的内侧表面朝上，外侧表面朝下放置。

在S2中所制备的后半部分为基底层的前提下，以热聚合的方法合成含有β-环糊精的人工晶状体前半部分，并将该前半部分与后半部分以共价键的方式聚合成为一个整体。由于β-环糊精的存在，人工晶状体获得了负载并缓慢释放药物的能力。

S3，清洗纯化：

热聚合完成后，从模具中取出内侧表面已含有载药层的人工晶状体预成品，将其浸没于100℃的沸水10min去除未反应的单体和低聚物，然后再次在100℃条件下恒温加热12h以上以干燥产物，得到含有载药层的人工晶状体，结构参见图1。人工晶状体的安装原理参见图2，载药层位于图2左侧。

实施例2

一种药物缓释型人工晶状体的制备方法，包括以下步骤：

S1，个性化设计：

术前通过眼前节扫频光相干断层扫描仪(前节扫频OCT)、眼科超声生物显微镜(UBM)等眼科影像学技术获得术眼尤其是晶状体的矢状面断层扫描图像，再将图像输入计算机，通过计算机辅助设计软件(CAD)重建术眼的三维立体模型，并在该模型的晶状体中预设计匹配术眼的人工晶状体的形状，并获得人工晶状体的屈光度、总直径、光学部直径等个性化参数。在此基础上，利用A/B超声眼科专用诊断仪、眼科IOL Master人工晶体生物测量仪、pentacam眼前节分析仪等设备获得术眼的眼轴长度(AL)、角膜曲率(K值)、前房深度(ACD)、白到白(WTW)、晶状体厚度(LT)等生物学参数，并以此为基础对上述个性化IOL的参数进行修正，最终获得与术眼相匹配的个性化人工晶状体的形态和参数。

S2，制备载药层和基底层：

(1)制备载药层原料(药物缓释载体甲基丙烯酸-β-环糊精(MA-β-CD))

将30gβ-CD溶于250mL超纯水中，向其中加入10mL 25wt.％的氢氧化钠水溶液。将5g对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)溶于15mL乙腈溶液中，并逐滴加入至上述β-CD混合溶液中。室温下搅拌上述混合溶液2h并过滤。滤液在4℃下过夜并沉淀，所获得的白色沉淀物即为取代度为1的6-氧-甲苯磺酰-β-环糊精(6-O-tolylsulfonyl-β-CD)。用0.1mol/L的HCl溶液反复洗涤沉淀物，室温下真空干燥。用过量乙二胺溶液溶解6-O-tolylsulfonyl-β-CD并置于水浴箱中，75℃保温4h。冷却至室温后向其中加入丙酮，所获得的白色沉淀物即为取代度为1的乙二胺-β-环糊精(EDA-β-CD)粗品。将粗品溶于水-甲醇混合液(1:1，v/v)中，并用丙酮沉淀以纯化粗品，重复该步骤2-3次，室温下真空干燥后获得的白色沉淀物即为纯化的EDA-β-CD。将甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)和EDA-β-CD等比例溶于40mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，60℃下反应6h，室温下真空干燥，所获得的白色物质即为取代度为1的甲基丙烯酸-β-环糊精(MA-β-CD)。

(2)制备载药层混合溶液：

将2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、交联剂(乙二醇二甲基丙烯酸酯)、光引发剂1173、MA-β-CD搅拌混合形成载药层混合溶液；

以摩尔份数计，2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯的摩尔份数为30份和70份，在2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯混合液的基础上，另外加入0.1-1.0份的MA-β-CD以及2份的乙二醇二甲基丙烯酸酯和0.5份的光引发剂1173。

(3)制备基底层：

将2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、交联剂(乙二醇二甲基丙烯酸酯)、光引发剂1173搅拌混合形成基底层混合溶液；利用3D打印联合光固化技术制备基底层；

以摩尔份数计，2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯的摩尔份数为30份和70份，在2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯混合液的基础上，另外加入2份的乙二醇二甲基丙烯酸酯和0.5份的光引发剂1173。

S2，制备人工晶状体：

利用3D打印联合光固化技术将载药层混合溶液固化负载在基底层的前表面，经过打磨、消毒，最终获得适合个体术眼的具备前部药物缓释能力的人工晶状体。

需要说明的是，3D打印联合光固化技术可的具体操作步骤可参考现有技术，比如参考专利CN106901873A。

实施例3

一种负载药物的药物缓释型人工晶状体使用品的制备方法，包括以下步骤：

在手术前48h内，根据患者个体情况配置手术所需药物溶液，将所述人工晶状体前表面浸渍于该药物溶液中，在37℃条件下恒温保持12至24h并达到饱和负载，然后取出人工晶状体并灭菌，得到负载药物的药物缓释型人工晶状体使用品。

所述负载药物为左氧氟沙星、妥布霉素等抗生素类，地塞米松、醋酸泼尼松龙等糖皮质激素类，普拉洛芬、双氯芬酸钠、溴芬酸钠等非甾体抗炎药，以及其他能与β-环糊精结合并释放的眼用药物。优选为地塞米松。

实施例1与实施例2制备的药物缓释型人工晶状体具备以下优点：

(1)光学性能：临床上，白内障摘除联合人工晶状体植入术的首要目的是以透明的人工晶状体替代患者眼内发生浑浊的原有晶状体，恢复患者眼内屈光介质的透明性，从而恢复患者的视力；植入眼内的人工晶状体的工作原理类似于照相机的镜头。因此，光学性能是评价人工晶状体的首要性能，包括透光率和折射率两部分。

我们的前期研究结果显示，β-环糊精的引入会降低人工晶状体的透光率，因此β-环糊精的总含量不能过多。在实施例1-2中，由于β-环糊精仅存在于人工晶状体的前半部分，较人工晶状体前后半部均添加β-环糊精的做法总含量减少，因此所制备的人工晶状体的透光率较我们的前期研究结果显著提高。本发明的实验结果显示，上述实施例1-2所制备的人工晶状体在400-800nm可见光波长的透光率均在90％以上，在600nm波长的透光率均在95％以上。

材料的折射率决定了所制备的人工晶状体的屈光度。目前应用于临床的人工晶状体的折射率在1.46±0.3左右。上述实施例1-2所制备的人工晶状体的折射率为1.46±0.1，接近于商用人工晶状体。此外，β-环糊精的引入适当增加了人工晶状体的折射率，这使得所制备的人工晶状体厚度更薄，有利于白内障手术尤其是微创白内障超声乳化手术切口的减小。

(2)热力学特性：对于IOLs材料而言，其热-力学性能包括两个重要参数，一个是Tg，共聚物在此温度时开始由玻璃态转变为橡胶态，分子链开始自由运动；Tg低于体温(37.0℃)的材料，植入眼内后会导致材料内部结构的不稳定，因此不适合作为IOLs材料。另一个是弹性模量，是指共聚物在弹性变形阶段，给予一定应力时会发生形变，应力和应变的比例系数称为弹性模量；IOLs材料的弹性模量对于折叠式IOLs尤为重要，其植入前被折叠预装入推注器的过程本身即为一种形变。

实验结果显示，上述实施例1-2所制备的人工晶状体的Tg在83～118℃，弹性模量在0.6～1.5MPa，均能满足人工晶状体的要求。

(3)药物负载和释放能力：对药物的负载和释放能力是评价本发明的重要指标。以地塞米松为例，在37℃条件下，上述实施例1-2所制备的人工晶状体浸泡于1mg/ml地塞米松水溶液并达到药物扩散平衡后，每克干燥的人工晶状体所负载的地塞米松的量均为2～6mg(由于不同患者需要的药物量不同，可通过浸泡时间的变化来控制药物负载量)，实施例1的人工晶状体最大负载地塞米松的量可达5.4mg，实施例2的人工晶状体最大负载地塞米松的量可达6.0mg。

在新西兰兔活体动物实验中，将负载了地塞米松的人工晶状体中兔眼中后，负载量5.0mg/g，术后定期抽出兔眼房水以检测房水中的地塞米松浓度，并由此计算人工晶状体所负载药物的释放曲线。实验结果显示，上述实施例1-2所制备的人工晶状体在兔眼内的药物释放曲线呈现前期快速释放(1周内释放比例分别为60％(w/w)以上和65％(w/w)以上)、中后期缓慢释放的特点，这与白内障术后感染性眼内炎、非感染性炎症反应等术后并发症早期发病率高、中晚期发病率低的特点完美契合。

此外，与我们的前期研究结果相比，上述实施例1-2所制备的人工晶状体呈现出两个优点：(1)预浸泡实验中所负载的地塞米松的量较低，但仍能满足白内障术后所需的药物用量。(2)在植入眼内后总的释放时间较短：上述实施例1-2所制备的人工晶状体植入兔眼1个月后已几乎不能在兔眼房水中检测到地塞米松，而我们的前期研究结果中制备的人工晶状体在相同时间点(1个月)仍然有约30％左右的地塞米松尚未释放。因此，相较于我们的前期研究结果中的人工晶状体，本发明所制备的人工晶状体既能负载足够量的地塞米松，又能在术后1个月内释放完毕，从而避免了眼内药物长期存留所导致的副作用，如激素性青光眼等。

实施例4

一种制备人工晶状体用的热聚合反应模具，包括溶液腔1，溶液腔1为一壳体，其内部设有不易与内容物发生反应的内衬或者表面涂覆有不易与内容物发生反应的涂料，比如壳体内部设有聚四氟乙烯的内衬。为了使生产的人工晶状体更佳符合眼部形状，将所述溶液腔1的内部形状或者内衬内部形状设置为圆柱形。溶液腔1内用于放置制备载药层的原料液。

围绕所述溶液腔1的外壁设有加热装置2，所述加热装置包括加热套、温度传感器A、显示屏、温度按钮A和控制器，所述加热套包裹在所述溶液腔1的外壁，并且其加热面朝向溶液腔1，另一面为隔热面，所述温度传感器A置于所述溶液腔1内部，所述显示屏、所述温度按钮A和所述控制器均安装在所述加热套的隔热面上，所述控制器分别与所述加热套、温度传感器A、显示屏、温度按钮A电连接，所述加热套用于给溶液腔1加热，使溶液腔1内部液体处于合适的反应温度，所述温度传感器A用于测量其附近的温度，并将信号传递给控制器，控制器控制加热套是否进行加热工作，所述控制器还用于控制所述显示屏显示温度传感器A测试的温度值，所述温度按钮A上设有温度数值，按下相应数值的温度按钮A，则控制器控制加热套加热到相应的温度。

所述溶液腔1的顶部设有顶部开口，从该顶部开口处添加载药层混合溶液，所述顶部开口处安装有顶部密封盖3。优选的，在所述顶部密封盖3的用于与溶液腔1连接的表面设有顶部密封垫。

所述溶液腔1的底部设有底部开口，所述溶液腔1的底部开口的下方还设有基体腔4，所述基体腔4为圆柱形，其内直径与人工晶状体横截面外直径相匹配，所述基体腔4的顶部设有顶部腔口，底部设有底部腔口，且所述顶部腔口与所述溶液腔1底部开口相互连通，且所述基体腔4的直径比溶液腔1的直径大5-15mm。所述基体腔4用于放置制备好的基底层，所述底部腔口处密封盖合有底部封闭盖5，注意基体腔4的高度设置，使底部封闭盖5盖合在底部腔口以后，基底层恰好夹持在底部封闭盖5与溶液腔1的底部开口边缘之间，三者的连接处不漏液。

在本发明的实施例中，在所述底部封闭盖5的用于与基体腔4连接的表面设有底部密封垫51，所述基体腔4内以及溶液腔1的底部边缘的用于与基底层连接的表面均设有缓冲层。所述缓冲层可采用与基底层相同的材质制备，既具有柔性，又不会与基底层产生反应，或者所述缓冲层采用防水的、不参与反应的具有弹力的材料制备。

围绕所述基体腔4的外壁，与所述基底层相对应的位置设有冷却装置6，或者所述底部封闭盖5的与基体腔4接触的一面设有所述冷却装置6。所述冷却装置6水冷凝管或者冷却器制备，优选的，所述冷却装置6包括制冷器、温度传感器B、温度按钮B和控制器，所述制冷器包裹在所述基体腔4的外壁，并且其冷却面朝向基体腔4，另一面为隔热面，冷气几乎无法从该隔热面散发，温度按钮B设置在该隔热面，所述温度传感器B置于基体腔4内，所述控制器可与所述加热装置2共用一个控制器，所述控制器分别与所述制冷器、温度传感器B、温度按钮B电连接，所述制冷器用于给基体腔4制冷，使基体腔4内基底层的圆周边缘处于室温状态或者较低温度状态，这个温度低于溶液腔1内的温度，其中，所述温度传感器B用于测量基体腔4内，并将信号传递给控制器，控制器控制制冷器是否进行制冷工作，控制其内可预设该室温温度值，当温度传感器B的测量值大于该预设值，则控制器控制制冷器进行制冷。

本实施例的装置针对实施例1所述的人工晶状体制备方法，由于基底层是提前制备好的，不宜再全面高温加热，防止制备载药层混合溶液渗透到基底层底外侧面，并与外侧面发生反应。所以本实施例对其圆周边缘进行制冷，使边缘不易发生热聚合反应，而对基底层上方的待反应溶液进行加热，由于待反应溶液是与基底层上表面中部接触的，则其将温度传递给并基底层上表面中部，发生热聚合反应。人工晶状体制备好以后，将其边缘进行裁剪，打磨等操作，以获得符合人眼部尺寸。

在本发明的实施例中，所述底部封闭盖5的顶面设有弹力层52，所述弹力层52的顶部设有弧面板53，所述弧面板53形状与基底层相匹配，用于支撑基底层，所述弹力层52的一端与所述弧面板53相连接，另一端与底部封闭盖5的顶面相连接。弹力层52可采用弹簧等具有弹力的材质制备，其对基底层施加缓冲力，防止装置移动等造成基底层的损伤，另外，当向基体腔4上安装底部封闭盖5时，可尽可能的将弧面板53、基底层、溶液腔1底部紧密接触，可增加基底层与溶液腔1底部边缘连接的紧密程度，防止二者的连接处漏液，缓冲层52可缓冲底部封闭盖5的压力，防止因过度挤压而导致基底层破裂。

优选的，所述基体腔4的外部套设有保护壳，以维持与加热装置2外表面形状的匹配，使整个装置的外表面较为平整。

需要说明的是，本发明中未特别提及的部件连接关系均默认采用现有技术，由于其不涉及发明点，且为现有技术普遍应用，故不详述结构连接关系。

需要说明的是，本发明中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例。尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (6)

1.一种药物缓释型人工晶状体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1，制备载药层和基底层：

(1)制备含有β-环糊精的载药层原料；

所述载药层原料为丙烯酰-β-CD，丙烯酰-β-CD的制备方法为：

将β-环糊精与N,N-二甲基甲酰胺混合，搅拌溶解后，加入三乙胺，搅拌使所有物料溶解；在0℃氮气气氛保护下，向溶液中滴加入丙烯酰氯，搅拌反应，反应结束后抽滤，向滤液中加入丙酮以沉淀出丙烯酰-β-CD；再次抽滤获得产物滤饼，用丙酮清洗滤饼后，得到滤饼纯化产物，即为载药层原料；

其中，β-环糊精、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、丙烯酰氯的比例为6g:40mL:14mL:5mL；

或者，所述载药层原料为甲基丙烯酸-β-环糊精，甲基丙烯酸-β-环糊精的制备方法为：

将β-环糊精溶于氢氧化钠水溶液中，得到β-CD混合溶液；将对甲基苯磺酰氯溶于乙腈溶液，并逐滴加入至上述β-CD混合溶液中；室温下搅拌上述混合溶液2h以上，过滤，滤液在4℃下过夜并沉淀；其中，β-环糊精、对甲基苯磺酰氯的质量比例为6:1；

洗涤并干燥沉淀物，用过量乙二胺溶液溶解沉淀物并置于水浴箱中，75-80℃保温4h以上，冷却至室温后向其中加入丙酮，所获得的白色沉淀物洗涤干燥后获得纯化的EDA-β-CD；

将甲基丙烯酸缩水甘油酯和EDA-β-CD等摩尔比例溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，60-65℃下反应6h以上，室温下真空干燥，所获得的白色物质即为取代度为1的甲基丙烯酸-β-环糊精；

(2)制备载药层混合溶液：

在氮气气氛保护下，将2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、交联剂、载药层原料、引发剂搅拌混合，形成载药层混合溶液；

以摩尔份数计，2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯的摩尔份数为30-70份和70-30份，二者的摩尔份数之和为100份，在此基础上，另外加入0.1-1.0份的载药层原料、0.5-2份的交联剂和0.5-2份的引发剂；

(3)制备基底层：

在氮气气氛保护下，将2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、交联剂、引发剂搅拌混合，形成基底层混合溶液；

以摩尔份数计，2-甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯的摩尔份数为30-70份和70-30份，二者的摩尔份数之和为100份，在此基础上，另外加入0.5-2份的交联剂和0.5-2份的引发剂；

S2，制备人工晶状体：

利用基底层混合溶液制备出基底，然后将载药层混合溶液负载在基底上，制备出人工晶状体预成品，清洗后得到含有载药层的人工晶状体。

2.根据权利要求1所述的一种药物缓释型人工晶状体的制备方法，其特征在于，S2的具体方法如下：将基底层混合溶液注入热聚合模具内，热聚合反应完成后，得到基底层；将载药层混合溶液注入热聚合模具内的基底层的内侧表面上，热聚合反应得到人工晶状体预成品，清洗后得到含有载药层的人工晶状体；

热聚合反应的条件为：在50℃条件下恒温加热6-12h，然后升高温度至70℃，继续加热24-36h。

3.根据权利要求1所述的一种药物缓释型人工晶状体的制备方法，其特征在于，S2的具体方法如下：首先，通过医学检测获得与术眼相匹配的个性化人工晶状体的形态和参数；然后以基底层混合溶液为原料，利用3D打印联合光固化技术制备基底层；最后利用3D打印联合光固化技术将载药层混合溶液固化负载在基底层的前表面，经过清洗、打磨、消毒，最终获得适合个体术眼的前部具备药物缓释能力的人工晶状体。

4.根据权利要求2所述的一种药物缓释型人工晶状体的制备方法，其特征在于，制备人工晶状体用的热聚合反应模具结构如下：

包括溶液腔(1)，围绕所述溶液腔(1)的外壁设有加热装置(2)，所述溶液腔(1)的顶部设有顶部开口，所述顶部开口处安装有顶部密封盖(3)，所述溶液腔(1)的底部设有底部开口，所述溶液腔(1)的底部开口的下方还设有基体腔(4)，所述基体腔(4)为圆柱形，其内直径与人工晶状体横截面外直径相匹配，所述基体腔(4)的顶部设有顶部腔口，底部设有底部腔口，且所述顶部腔口与所述溶液腔(1)的底部开口相互连通，且所述基体腔(4)的直径比所述溶液腔(1)的直径大，所述底部腔口处密封盖合有底部封闭盖(5)，围绕所述基体腔(4)的外壁设有冷却装置(6)。

5.根据权利要求4所述的一种药物缓释型人工晶状体的制备方法，其特征在于，所述底部封闭盖(5)的顶面设有弹力层(52)，所述弹力层(52)的顶部设有弧面板(53)，所述弹力层(52)的一端与所述弧面板(53)相连接，另一端与底部封闭盖(5)的顶面相连接。

6.根据权利要求1-5任一项所述方法制备的药物缓释型人工晶状体。