KR20070083941A - 중합체 전달 조성을 갖는 눈 전달 - Google Patents
중합체 전달 조성을 갖는 눈 전달 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070083941A KR20070083941A KR1020077010077A KR20077010077A KR20070083941A KR 20070083941 A KR20070083941 A KR 20070083941A KR 1020077010077 A KR1020077010077 A KR 1020077010077A KR 20077010077 A KR20077010077 A KR 20077010077A KR 20070083941 A KR20070083941 A KR 20070083941A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- agents
- flowable composition
- biological agent
- biodegradable
- biocompatible
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 321
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 title claims description 53
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 claims abstract description 192
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 claims abstract description 189
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 177
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 138
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 136
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 86
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 86
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims abstract description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 61
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 44
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 24
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 147
- -1 ketals Chemical class 0.000 claims description 130
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 85
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 69
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 53
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 38
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 19
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 14
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 12
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 11
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 11
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 11
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 9
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 claims description 7
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical group [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 6
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 6
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 6
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 5
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 5
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 4
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OMIHCBSQSYMFDP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-methoxy-3-methoxycarbonyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(=O)OC OMIHCBSQSYMFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 4
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000729 antidote Substances 0.000 claims description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 4
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 4
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims description 4
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 claims description 4
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 claims description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011368 organic material Substances 0.000 claims description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 4
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 claims description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001360 zolmitriptan Drugs 0.000 claims description 4
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UDSFAEKRVUSQDD-UHFFFAOYSA-N Dimethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(=O)OC UDSFAEKRVUSQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N Dimethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)OC MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 3
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical group CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 3
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 3
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 claims description 3
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 3
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 claims description 3
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 3
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 claims description 3
- 229920000218 poly(hydroxyvalerate) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 3
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001855 polyketal Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 3
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960000425 rizatriptan Drugs 0.000 claims description 3
- TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N rizatriptan Chemical compound C=1[C]2C(CCN(C)C)=CN=C2C=CC=1CN1C=NC=N1 TXHZXHICDBAVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 150000003627 tricarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims description 3
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 claims description 3
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 claims description 3
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 claims description 3
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 claims description 2
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVOIBTBFPOZKGP-CQSZACIVSA-N 1-[10-[(2r)-2-(dimethylamino)propyl]phenothiazin-2-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@@H](C)N(C)C)C3=CC(C(=O)CC)=CC=C3SC2=C1 UVOIBTBFPOZKGP-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 2
- QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO QHZLMUACJMDIAE-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 claims description 2
- SVONRAPFKPVNKG-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl acetate Chemical group CCOCCOC(C)=O SVONRAPFKPVNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 2
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 claims description 2
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 claims description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 claims description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124872 Hepatitis B virus vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 claims description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims description 2
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 239000002598 adenosine A1 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 claims description 2
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 claims description 2
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003731 amlexanox Drugs 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 claims description 2
- 230000002553 anti-keratinizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims description 2
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 2
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L calcium;hexadecanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N carfentanil Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004689 carfentanil Drugs 0.000 claims description 2
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims description 2
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 claims description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- NFKGQHYUYGYHIS-UHFFFAOYSA-N dibutyl propanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(=O)OCCCC NFKGQHYUYGYHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- OUWSNHWQZPEFEX-UHFFFAOYSA-N diethyl glutarate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(=O)OCC OUWSNHWQZPEFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 2
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 claims description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 2
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001690 etomidate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims description 2
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940124563 hair growth stimulant Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 claims description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims description 2
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 claims description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 claims description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- NLRFFZRHTICQBO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)-2-oxoethyl]-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CNC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 NLRFFZRHTICQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 claims description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 2
- UQGPCEVQKLOLLM-UHFFFAOYSA-N pentaneperoxoic acid Chemical compound CCCCC(=O)OO UQGPCEVQKLOLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 claims description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 2
- 229960005036 propiomazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 2
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 claims description 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 claims description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 claims description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 claims description 2
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 2
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 claims description 2
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 claims description 2
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims description 2
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 2
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 claims 8
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 claims 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 7
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 claims 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims 1
- 229930182556 Polyacetal Natural products 0.000 claims 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 claims 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 claims 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 claims 1
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003497 anti-pneumococcal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 claims 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940082620 antifibrinolytics Drugs 0.000 claims 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 claims 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 claims 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 claims 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 229940067597 azelate Drugs 0.000 claims 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 claims 1
- KKMGCTVJCQYQPV-WBVHZDCISA-N brifentanil Chemical compound O=C1N(CC)N=NN1CCN1C[C@@H](C)[C@@H](N(C(=O)COC)C=2C(=CC=CC=2)F)CC1 KKMGCTVJCQYQPV-WBVHZDCISA-N 0.000 claims 1
- 229950005757 brifentanil Drugs 0.000 claims 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N dibenzyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- 239000013538 functional additive Substances 0.000 claims 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims 1
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 claims 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims 1
- 230000003933 intellectual function Effects 0.000 claims 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 claims 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 claims 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 claims 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 claims 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 claims 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 claims 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 claims 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims 1
- UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C=12[CH]C(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2N=CC=1C1CCN(C)CC1 UNHGSHHVDNGCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims 1
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 229940071139 pyrrolidone carboxylate Drugs 0.000 claims 1
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 claims 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 claims 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 claims 1
- 229940080350 sodium stearate Drugs 0.000 claims 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 claims 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 claims 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 188
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 73
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 73
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 27
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 24
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 21
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 20
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 18
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 18
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 16
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 15
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 15
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 15
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 13
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 13
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 12
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 11
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 10
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 10
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 10
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 10
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 10
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 10
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 10
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 10
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 8
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 6
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 6
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 238000011886 postmortem examination Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 5
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 5
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 5
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 5
- 229940100606 naphcon a Drugs 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 5
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 4
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 4
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- SSOXZAQUVINQSA-BTJKTKAUSA-N Pheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SSOXZAQUVINQSA-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N ethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 4
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 4
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 4
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 4
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 4
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 4
- 229940035274 tobradex Drugs 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007759 Cataract nuclear Diseases 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 3
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 3
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWEZYKMQFAUBTD-UHFFFAOYSA-N Naratriptan hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AWEZYKMQFAUBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 3
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 3
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002633 crown compound Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- ZIODNPFQZIHCOE-UHFFFAOYSA-N hydron;3-[2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1N1CCN(CCC=2N3CCCCC3=NN=2)CC1 ZIODNPFQZIHCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229940112534 lumigan Drugs 0.000 description 3
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 208000029552 nuclear cataract Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 3
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 3
- 229940000148 polytrim Drugs 0.000 description 3
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 3
- 230000004439 pupillary reactions Effects 0.000 description 3
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 3
- 229940113006 travatan Drugs 0.000 description 3
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 238000004078 waterproofing Methods 0.000 description 3
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiane Chemical compound C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical group CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione;1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1.CC1OC(=O)C(C)OC1=O LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBUHTTJGQKIBMR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethylpyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=NC=NC(C)=C1N NBUHTTJGQKIBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCFGECQRSMVKCC-UHFFFAOYSA-N 4-n-(7-chloroquinolin-4-yl)-1-n,1-n-diethylpentane-1,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 PCFGECQRSMVKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZHBYNSSDLTCRG-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)quinoxalin-6-amine;2,3-dihydroxybutanedioate;hydron Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 QZHBYNSSDLTCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000227129 Aconitum Species 0.000 description 2
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 2
- 241000086254 Arnica montana Species 0.000 description 2
- 241000132023 Bellis perennis Species 0.000 description 2
- 206010004950 Birth mark Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 2
- 240000001432 Calendula officinalis Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 240000003538 Chamaemelum nobile Species 0.000 description 2
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N Doxylamine succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000133098 Echinacea angustifolia Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 206010051045 Eye naevus Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 2
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 2
- 206010020675 Hypermetropia Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065630 Iris neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 2
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 2
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004978 chloroquine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 2
- 229960005008 doxylamine succinate Drugs 0.000 description 2
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 108010013335 glucagon releasing peptide Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000008025 hordeolum Diseases 0.000 description 2
- 201000006318 hyperopia Diseases 0.000 description 2
- 230000004305 hyperopia Effects 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940051129 meperidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002853 midazolam hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N midazolam hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 2
- YZLZPSJXMWGIFH-BCXQGASESA-N nalbuphine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 YZLZPSJXMWGIFH-BCXQGASESA-N 0.000 description 2
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 2
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002244 promethazine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 2
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 2
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 210000001745 uvea Anatomy 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 2
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 2
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCCC1 VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N (2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BAVDEDVBIHTHJQ-UVJOBNTFSA-N 0.000 description 1
- RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N (2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxob Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN)C(C)C)C1=CN=CN1 RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N 0.000 description 1
- ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,5s,6r)-3-amino-6-(aminomethyl)-5-hydroxyoxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,5-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N ZEUUPKVZFKBXPW-TWDWGCDDSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-VQAITOIOSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-VQAITOIOSA-N 0.000 description 1
- LSBUIZREQYVRSY-CYJZLJNKSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 LSBUIZREQYVRSY-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N (S)-atropine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VSHFRHVKMYGBJL-CKUXDGONSA-N (S)-ropivacaine hydrochloride hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VSHFRHVKMYGBJL-CKUXDGONSA-N 0.000 description 1
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 description 1
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SARMGXPVOFNNNG-UHFFFAOYSA-N 1-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]-2-propan-2-ylguanidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)N=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SARMGXPVOFNNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDIURPSCHWTXDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)acetohydrazide Chemical compound COC1=CC(CC(=O)NN)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC NDIURPSCHWTXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAWIOCMUARENDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-n-(4-pyridin-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SCC(=O)NC1=NC(C=2N=CC=CC=2)=CS1 KAWIOCMUARENDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)azepane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NCCCCC1 WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-butoxybenzoyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(=O)NCC(O)=O)C=C1 UCEXMJMSILZCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYPVOJLUJUWKA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methoxy-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4-oxobutanoic acid Chemical class COC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(=O)OC XLYPVOJLUJUWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJABSZITRMATFL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenylfuran-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UJABSZITRMATFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOXCRMFGMSKIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylcitric acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O YNOXCRMFGMSKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VLRSADZEDXVUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJBZENLMTKDAEK-UHFFFAOYSA-N 3a,5a,5b,8,8,11a-hexamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-4,9-diol Chemical compound CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC(C1(C)CC3O)(C)C2CCC1C1C3(C)CCC1C(=C)C AJBZENLMTKDAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dimethylphenyl)-5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C(=CC=C(C)C=2)C)=C1C DYUTXEVRMPFGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC([O-])=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEUAEICGCMSYCQ-UHFFFAOYSA-N 4-n-(7-chloroquinolin-1-ium-4-yl)-1-n,1-n-diethylpentane-1,4-diamine;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 AEUAEICGCMSYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- SKZIMSDWAIZNDD-WJMOHVQJSA-N 7-[(4as,7as)-1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 SKZIMSDWAIZNDD-WJMOHVQJSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 8beta-(2,3-epoxy-2-methylbutyryloxy)-14-acetoxytithifolin Natural products COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000073 Achillea millefolium Species 0.000 description 1
- 235000007754 Achillea millefolium Nutrition 0.000 description 1
- 208000003116 Adie Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010001557 Albinism Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009487 Amblyopia Diseases 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- YUWPMEXLKGOSBF-GACAOOTBSA-N Anecortave acetate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@](C(=O)COC(=O)C)(O)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YUWPMEXLKGOSBF-GACAOOTBSA-N 0.000 description 1
- 206010059199 Anterior chamber cleavage syndrome Diseases 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035943 Aphagia Diseases 0.000 description 1
- 241001106067 Atropa Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000004130 Blepharoptosis Diseases 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MERICOOGQULWIT-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(CCC(=O)OCC)(=O)OCC Chemical compound C(C)(=O)O.C(CCC(=O)OCC)(=O)OCC MERICOOGQULWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIAOVNCPGZYTBF-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC(CCCCCCCCCCCCCC)OCC Chemical compound C(C)(=O)OCC(CCCCCCCCCCCCCC)OCC AIAOVNCPGZYTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 235000003880 Calendula Nutrition 0.000 description 1
- 235000005881 Calendula officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 206010007918 Cellulitis orbital Diseases 0.000 description 1
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241001608562 Chalazion Species 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- ZCKAMNXUHHNZLN-UHFFFAOYSA-N Chlorphentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZCKAMNXUHHNZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033810 Choroidal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 235000005633 Chrysanthemum balsamita Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723370 Cocculus Species 0.000 description 1
- 201000003101 Coloboma Diseases 0.000 description 1
- 208000006992 Color Vision Defects Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010068906 Computer vision syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000723367 Conium maculatum Species 0.000 description 1
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 125000002353 D-glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 206010011844 Dacryocystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053990 Dacryostenosis acquired Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002245 Dextrose equivalent Polymers 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- ONKUXPIBXRRIDU-UHFFFAOYSA-N Diethyl decanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCC ONKUXPIBXRRIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- 206010066128 Distichiasis Diseases 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 201000000913 Duane retraction syndrome Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 206010061842 Entropion Diseases 0.000 description 1
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 1
- YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N Erythromycin stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YAVZHCFFUATPRK-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 1
- 208000001692 Esotropia Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005538 Exotropia Diseases 0.000 description 1
- 208000002111 Eye Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031969 Eye Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 201000001925 Fuchs' endothelial dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102400001370 Galanin Human genes 0.000 description 1
- 101800002068 Galanin Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 102100036519 Gastrin-releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 241001481828 Glyptocephalus cynoglossus Species 0.000 description 1
- 208000007698 Gyrate Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000208690 Hamamelis Species 0.000 description 1
- 241000208680 Hamamelis mollis Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 description 1
- 208000006933 Hermanski-Pudlak Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000016297 Holmes-Adie syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000016495 Horner Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000267823 Hydrangea macrophylla Species 0.000 description 1
- 235000014486 Hydrangea macrophylla Nutrition 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000031354 Hyphema Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- WESWYMRNZNDGBX-YLCXCWDSSA-N Mefloquine hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 WESWYMRNZNDGBX-YLCXCWDSSA-N 0.000 description 1
- IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N Metaxalone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCC2OC(=O)NC2)=C1 IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009795 Microphthalmos Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N O-formylcefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](OC=O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 RRJHESVQVSRQEX-SUYBPPKGSA-N 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072139 Ocular rosacea Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000000493 Orbital Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N Oxymorphone hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BCGJBQBWUGVESK-KCTCKCTRSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 1
- 206010033712 Papilloedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004105 Penicillin G potassium Substances 0.000 description 1
- 239000004185 Penicillin G procaine Substances 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N Phenylpropanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N 0.000 description 1
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101100505672 Podospora anserina grisea gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009413 Ratibida columnifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038897 Retinal tear Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100040756 Rhodopsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N Rimantadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 OZBDFBJXRJWNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N Rizatriptan benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C2C(CC[NH+](C)C)=CNC2=CC=C1CN1C=NC=N1 JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039729 Scotoma Diseases 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 244000061457 Solanum nigrum Species 0.000 description 1
- 235000002594 Solanum nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N Sudan III Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 FHNINJWBTRXEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 235000005865 Symphytum officinale Nutrition 0.000 description 1
- 240000002299 Symphytum officinale Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUKMNZJRDGCTQ-UHFFFAOYSA-N Tizanidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 ZWUKMNZJRDGCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N Valacyclovir hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 ZCDDBUOENGJMLV-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 208000034699 Vitreous floaters Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 229960000531 abacavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- UELITFHSCLAHKR-UHFFFAOYSA-N acibenzolar-S-methyl Chemical compound CSC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 UELITFHSCLAHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPFMGBJSMSXLP-UHFFFAOYSA-M acid orange 7 Chemical compound [Na+].OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 CQPFMGBJSMSXLP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229940112258 acular Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000009282 acute zonal occult outer retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940008235 acyclovir sodium Drugs 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- UUZPPAMZDFLUHD-VUJLHGSVSA-N alatrofloxacin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]1C1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F UUZPPAMZDFLUHD-VUJLHGSVSA-N 0.000 description 1
- 229960000919 alatrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003081 alcohol deterrent Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940003677 alphagan Drugs 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000007957 amaurosis fugax Diseases 0.000 description 1
- IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N amino carbamate Chemical class NOC(N)=O IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960001232 anecortave Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 230000000398 anti-amebic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000603 anti-haemophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002364 anti-haemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000539 anti-peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001826 anti-prostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000347 anti-schistosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000002579 antinauseant Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 description 1
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 1
- 229940118398 atridox Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940035183 bion tears Drugs 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 229940125690 blood glucose regulator Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 1
- 201000005845 branch retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229960002624 bretylium tosilate Drugs 0.000 description 1
- KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M bretylium tosylate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1Br KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001889 buprenorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N butalbital Chemical compound CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002546 butalbital Drugs 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid monomethyl ester Natural products COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- JGIATAMCQXIDNZ-UHFFFAOYSA-N calcium sulfide Chemical compound [Ca]=S JGIATAMCQXIDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960000954 carbenicillin indanyl sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid Chemical compound OOC(O)=O MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- QFWPXOXWAUAYAB-XZVIDJSISA-M carindacillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFWPXOXWAUAYAB-XZVIDJSISA-M 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 229960002440 cefamandole nafate Drugs 0.000 description 1
- LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N cefepime hydrochloride Chemical compound O.Cl.[Cl-].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 LRAJHPGSGBRUJN-OMIVUECESA-N 0.000 description 1
- 229960000927 cefepime hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960000479 ceftriaxone sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940084959 cephalexin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 1
- PZTQVMXMKVTIRC-UHFFFAOYSA-L chembl2028348 Chemical compound [Ca+2].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=CC=CC=C12 PZTQVMXMKVTIRC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GJPGCACMCURAKH-YQCFNCLSSA-L chembl2364574 Chemical compound [Ca+2].O=C1C2=C([O-])C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C([O-])C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O GJPGCACMCURAKH-YQCFNCLSSA-L 0.000 description 1
- ONTQJDKFANPPKK-UHFFFAOYSA-L chembl3185981 Chemical compound [Na+].[Na+].CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N=NC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C=CC=C2)C2=C1O ONTQJDKFANPPKK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SZKQYDBPUCZLRX-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl SZKQYDBPUCZLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002038 chloroprocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002328 chloroquine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229950007046 chlorphentermine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003571 choroideremia Diseases 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229940038649 clavulanate potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960001200 clindamycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-RYVYVXLVSA-N cocculus solid Chemical compound O([C@@H]1C[C@]2(O)[C@@]34C)C14C(=O)O[C@@H]3[C@@H]1[C@H](C(=C)C)[C@H]2C(=O)O1.O([C@@H]1C[C@]2(O)[C@@]34C)C14C(=O)O[C@@H]3[C@@H]1[C@H](C(C)(O)C)[C@H]2C(=O)O1 VJKUPQSHOVKBCO-RYVYVXLVSA-N 0.000 description 1
- 201000007254 color blindness Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 1
- 230000004453 corneal transparency Effects 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940099449 d&c orange no. 4 Drugs 0.000 description 1
- SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N dalfopristin Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N 0.000 description 1
- 229960002615 dalfopristin Drugs 0.000 description 1
- 108700028430 dalfopristin Proteins 0.000 description 1
- 229960003710 dantrolene sodium Drugs 0.000 description 1
- LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L dantrolene sodium hemiheptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N\N1C(=O)[N-]C(=O)C1 LTWQNYPDAUSXBC-CDJGKPBYSA-L 0.000 description 1
- 229960003334 daunorubicin citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229960000475 delavirdine mesylate Drugs 0.000 description 1
- MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Natural products CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003537 desflurane Drugs 0.000 description 1
- DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N desflurane Chemical compound FC(F)OC(F)C(F)(F)F DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004515 diclofenac potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 1
- 229960000807 dihydroergotamine mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229960000691 diiodohydroxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L disodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L 0.000 description 1
- FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L disodium;(6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-6-oxido-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C([O-])=NN1C FDRNWTJTHBSPMW-GNXCPKRQSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGHRJBLSXVCYQF-YXSUXZIUSA-N dolasetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CN=C21 CGHRJBLSXVCYQF-YXSUXZIUSA-N 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003788 doxycycline calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960001172 doxycycline hyclate Drugs 0.000 description 1
- 229960004434 doxycycline monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008846 dynamic interplay Effects 0.000 description 1
- 230000002196 ecbolic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003079 ectropion Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000741 erythromycin ethylsuccinate Drugs 0.000 description 1
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical compound O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 description 1
- 229960004142 erythromycin stearate Drugs 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000004356 excessive tearing Diseases 0.000 description 1
- 201000004949 exfoliation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940089386 fentanyl transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001214 frontal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055390 glycerin / propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N gold sodium Chemical compound [Na].[Au] AZMMUMQYPBKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000011121 hardwood Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002764 hydrocodone bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002738 hydromorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229940072322 hylan Drugs 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 229930005342 hyoscyamine Natural products 0.000 description 1
- 229960003210 hyoscyamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960005306 indomethacin sodium trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229960003358 interferon alfacon-1 Drugs 0.000 description 1
- 108010010648 interferon alfacon-1 Proteins 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- UXZFQZANDVDGMM-UHFFFAOYSA-N iodoquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(I)C2=C1 UXZFQZANDVDGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005409 isometheptene mucate Drugs 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016747 lacrimal apparatus disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000617 lacrimal duct obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229940060928 lacrisert Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940033984 lamivudine / zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 210000005201 lateral eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 description 1
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960003814 lomefloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 208000029233 macular holes Diseases 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004673 mature cataract Diseases 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000005202 medial eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005329 mefloquine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N mephobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229960000509 metaxalone Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 229940057867 methyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960001703 methylphenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002395 metronidazole hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- FPTPAIQTXYFGJC-UHFFFAOYSA-N metronidazole hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO FPTPAIQTXYFGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010478 microphthalmia Diseases 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N molport-023-220-247 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CNC=N1 SLZIZIJTGAYEKK-CIJSCKBQSA-N 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002637 mydriatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WSXKZIDINJKWPM-IBGZLQDMSA-N n,6-dimethylhept-5-en-2-amine;(2s,3r,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanedioic acid Chemical compound CNC(C)CCC=C(C)C.CNC(C)CCC=C(C)C.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O WSXKZIDINJKWPM-IBGZLQDMSA-N 0.000 description 1
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001513 nalbuphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004021 naratriptan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004083 nasolacrimal duct Anatomy 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 210000000826 nictitating membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 206010030875 ophthalmoplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 208000014380 ornithine aminotransferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005374 oxymorphone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019368 penicillin G potassium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019370 penicillin G procaine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056362 penicillin g procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004624 phenarsazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3[As]=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003799 phenazopyridine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002305 phenylpropanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N phosphothreonine Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- 201000004768 pinguecula Diseases 0.000 description 1
- 229960005264 piperacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005510 plains black nightshade Nutrition 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000010041 presbyopia Diseases 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001870 proguanil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940065347 propoxyphene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032159 propylene carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 201000003827 punctate epithelial keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- LVQTUXZKLGXYIU-GWSNJHLMSA-M rapacuronium Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)CC)[N+]2(CC=C)CCCCC2)CCCCC1 LVQTUXZKLGXYIU-GWSNJHLMSA-M 0.000 description 1
- 229960004804 rapacuronium Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 201000002002 recurrent corneal erosion Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 201000007714 retinoschisis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004376 rimantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004789 rizatriptan benzoate Drugs 0.000 description 1
- YXRDKMPIGHSVRX-OOJCLDBCSA-N rocuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(CC=C)CCCC2)CCOCC1 YXRDKMPIGHSVRX-OOJCLDBCSA-N 0.000 description 1
- 229960000491 rocuronium Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960001813 ropivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003229 sclerosing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940021506 stye Drugs 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFNWFXVFBDDWCX-UHFFFAOYSA-N sulfisoxazole acetyl Chemical group C=1C=C(N)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(=O)C)C=1ON=C(C)C=1C JFNWFXVFBDDWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006904 sulfisoxazole acetyl Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229960000658 sumatriptan succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000373 tazobactam sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940036266 tears naturale Drugs 0.000 description 1
- 229940113025 tears naturale forte Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 230000000929 thyromimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229960002388 tizanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004477 tobramycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- TUWSWCCZNGVWQR-UHFFFAOYSA-N trihexyl 2-hydroxy-4-oxopentane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCCCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCCCC)C(C(C)=O)C(=O)OCCCCCC TUWSWCCZNGVWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000538 trimetrexate glucuronate Drugs 0.000 description 1
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000990 untiurolithic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 1
- 229940064636 valacyclovir hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001572 vancomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N vancomycin monohydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N 0.000 description 1
- 230000004865 vascular response Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(CCC(=O)OC)=C(C)C(N3)=C3)=N2)C)=C(C=C)C(C)=C1C=C1C2=CC=C(C(=O)OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)C3=N1 YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940061392 visudyne Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 208000000318 vitreous detachment Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940118846 witch hazel Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229940061636 zaditor Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
- A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2210/0004—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof bioabsorbable
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 제어 방출 이식물로 사용하기에 적합한 유동성 조성물을 제공한다. 본 발명의 유동성 조성물은 (a) 적어도 수성 매질(aqueous medium), 물 또는 체액 내에서 실질적으로 불용성(insoluble)인, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성(thermoplastic) 중합체; (b) 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug); 및 (c) 표준 온도 및 압력 상태에서, 상기 열가소성 중합체가 용해가능한 생체 적합 유기 액체를 포함한다. 본 발명은 또한 유동성 조성물을 포유동물의 눈 영역 내로 투여하는 단계를 포함하는 의료적 치료 방법을 제공한다.
제어 방출 이식물, 유동성 조성물
Description
질병 및/또는 상처에 대한 눈(eye)의 치료를 위해서는 특정한 생물학적 작용제(biological agent)가 유효 시간 동안 치료 부위에서 지속적으로 유지될 것이 요구된다. 국소적으로 인가된 생물학적 작용제 성분을 빠르게 씻어내는 눈물과 같은 자연적인 체액(natural bodily fluids)의 성질(tendency)을 갖는 조건 하에서는, 국부적인 눈 치료를 하거나 또는 결막(conjunctiva)을 체순환 방식 투여((systemic administration)를 위한 루트(route)로 사용하는 것은 문제가 있었다. 약물 전달용 눈 삽입체(ocular inserts)를 국부적으로 사용하는 것은 30년이 넘도록 기술되어 왔다(예를 들어, 네스(Ness)에게 부여된 미국 특허 제 3,416,530호, 및 쳉(Cheng)에게 부여된 미국 특허 제 4,053,580호 참조). 이들 최초의 삽입체들은 눈물과 같은 유체 내에서 용해되지 않거나 생분해 가능(biodegradable)하지 않은 물질을 포함하고 있었다.
다른 개시 내용들도 소정 시간 동안에 걸쳐 약물을 투약하여 긍극적으로는 완전히 침식되는(eroded) 눈 전달 삽입체를 기술하고 있지만, 이러한 인용문헌의 어느 것도 적합한 생접착성 성능(bioadhesive capability)을 구비한 것을 개시하고 있지 않다. 예를 들어, 휘태커 등에게 부여된 미국 특허 제 3,963,025호; 미야타 등에게 부여된 미국 특허 제 4,164,559호; 코헨 등에게 부여된 미국 특허 제 4,179,497호; 헬러 등에게 부여된 미국 특허 제 4,346,709호 및 제 4,249,431호; 다루가(Darougar) 등에게 부여된 미국 특허 제 6,264,971호; 웡(Wong) 등에게 부여된 미국 특허 제 6,331,313호; 및 마스터즈에게 부여된 미국 특허 제 6,342,250호를 참조할 것.
눈물의 체류 시간(residence time)을 증가시키기 위한 생접착성 중합체 혼합물로 이루어진 유동성 용액도 또한 기술되어 있다(보우맨 등에게 부여된 미국 특허 제 6,372,245호 및 치우(Chiou)에게 부여된 미국 특허 제 5,283,236호). 그러나, 이들 유동성 용액은 치료 효과의 신속한 시작을 달성하기 위해 결막과의 직접적인 접촉(intimate contact)을 유지할 수 없다.
눈은 생물학적 작용제의 국부적 전달 및 체계적 전달 양자에 대해 고유한 난점(challenges)과 장점을 제공하는 해부학적으로 복잡한 기관(organ)이다. 눈의 표면 상피 조직(epithelial tissues)인 결막 또는 각막(cornea)은 상시적으로 눈물에 담겨진 젖은 조직(wet tissues)이다. 이러한 통상적으로 습기(moisture)의 일정한 흐름은 안쪽 눈구석(medial canthus)에 있는 비루관(nasal lacrimal ducts) 내로 유출된다.
외부 물체에 대한 눈의 첫번째 반응은 눈물이 증가되는 것으로, 이는 외부 물질을 눈으로부터 씻어내거나 또는 눈물 내의 생물학적 작용제의 경우 약물을 공동(sinuses) 내로 씻어낸다. 눈꺼풀의 내부 표면 또는 검결막(palpebral conjenctiva)은 축축하고, 고도로 관상화된 조직(highly vascularized tissue)이 다. 눈물 내의 대다수의 생물학적 작용제는 공동으로부터 목구멍의 뒷부분 내로 유출되는 반면, 일부 생물학적 작용제는 관상 구조(vasculature) 내로 안내되어 체계화되고 또한 일부 생물학적 작용제는 구결막(bulbar conjunctiva)을 통해 눈의 전방 챔버로 스며든다.
대순환(systemic ciculation) 내로의 수송이 빨라짐에 따라, 눈물로부터의 전달 효율이 낮아지고, 국소적으로 인가된 약물이 눈의 전방부(anterior segment)에 용이하게 접근할 수 있기 때문에 독성(toxicity)에 대한 가능성이 항상 존재한다.
몇가지 참조문헌들은 조절 방출 이식물(controlled release implant)로 사용되기에 적합한 유동성 조성물(flowable compositions)과 생분해 가능 및 생침식 가능(bioerodible) 이식물로 사용하기 위한 서방형 방출 전달 시스템(sustained release delivery system)을 기술하고 있으며, 여기서 유동성 조성물(flowable compositions)과 서방형 방출 전달 시스템은 (a) 생분해 가능, 생체 적합 중합체; (b) 생물학적 작용제; 및 (c) 생체 적합 유기 액체를 포함하고; 여기서 현 위치(in situ)에서 형성되는 최종 이식물은 (a) 생분해 가능, 생체 적합 중합체; 및 (b) 생물학적 작용제를 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 제 6,565,874호; 6,528,080호; 재발행 특허 제 37,950호; 제 6,461,631호; 제 6,395,293호; 제 6,355,657호; 제 6,261,583호; 제 6,143,314호; 제 5,990,194호; 제 5,945,115호; 제 5,792,469호; 제 5,780,044호; 제 5,759,563호; 제 5,744,153호; 제 5,739,176호; 제 5,736,152호; 제 5,733,950호; 제 5,702,716호; 제 5,681,873호; 제 5,599,552호; 제 5,487,897호; 제 5,340,849호; 제 5,324,519호; 제 5,278,202호; 및 제 5,278,201호를 참조할 것. 이들 인용문헌들은, 유동성 조성물이 눈 전달용으로 적합한, 제어 방출 이식물로 사용하기에 적합한 상술한 유동성 조성물을 기술하고 있지 않다.
따라서, 예를 들어 전달이 수분 또는 수시간 동안 일어나는, 가변 시간에 걸쳐서, 체순환 방식 치료용 또는 국부적인 치료용 생물학적 작용제의 눈(예를 들어, 결막 통과(transconjunctival) 또는 각막 통과(trnascorneal)) 전달용 생물학적 작용제 캐리어(carrier)가 필요하다.
본 발명의 조성(formulations)은 기타 다른 비경구(parenteral) 서방형 방출 전달 시스템에 비해 다수의 뚜렷한 장점을 제공한다. 예를 들어, 미소구체(microspheres)는 할로겐화된 용매(sovents)의 사용을 포함할 수 있는 무균 프로세스(aseptic process)를 사용하여 제조되어야만 한다. 또한, 약물 대 미소구체의 비율은 약물 제품을 제조하는 동안 활성 약품 성분(Active Pharmaceutical Ingredient: API)의 회수할 수 없는 손실이 25 내지 50%에 이를 수 있는 프로세스인 캡슐화 효율(encapsulation efficiency)에 의해 제어된다. 이에 비하여, 본 발명의 조성은 생체 적합 성분으로 구성되며, 생체 적합 용매 내에서 적절한 생분해 가능 중합체를 용해시킴으로써 제공된다. 미소구체와는 달리, 본 발명의 조성은 감마선 조사를 포함한 종래 기법을 사용하여 종국적으로 제거될 수 있다. 이러한 고유의 제조 프로세스 및 독점적인 제품 구성은 기본적으로 제조 도중에 약물의 손실을 제거한다. 나아가, 미소구체의 경우 큰 주입 부피 내에 적은 복용량을 전달하는 것인데 비해, 본 발명의 조성은 적은 주입 부피 내에 API의 큰 복용량을 전달할 수 있다. 가장 중요한 것은, 본 발명의 조성으로 얻어지는 저장소(depot)는 민감한 생물약품(biopharmaceuticals)이 생체 내에서 분해(in vivo degradation)되고, 효소에 의해 비활성화되지 않도록 보호한다.
본 발명의 조성은 기타 다른 이식가능 디바이스 또는 저장 디바이스(reservoir device)와 비교할 때 환자친화적인 전달 플랫폼(platform)이다. 본 발명의 조성은 피하주사 방식으로 주입되며, 그 최종 이식물(resulting implant)은 미리 정해진 시간 간격에 걸쳐 약물을 방출한다. 통상적으로, 이식물은 약물이 방출되는 것과 동일한 속도로 생분해되고, 따라서 주입 위치는 필수적으로 다음번 주입을 위해 제시간에 맞게 용해된다. 이에 비해, 기계적인 이식물은 수술 방식으로 제거되어야 하며 약물 저장이 고갈된(depleted) 후에 대체되거나 또는 재충전(refill)되어야 한다.
본 명세서에서 기술되는 유동성 조성물은, 생물학적 작용제를 눈에 투여하는데 사용될 때, 눈 및 그 주변 조직에 대한 자극 또는 독성의 발생 및/또는 자극 또는 독성에 따른 고통을 감소시키기 위해, 유효하고 적합한 양의 물질을 사용한다. 이러한 자극 또는 독성은 예를 들어 아세톤 또는 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 유기 용매가, 예를 들어 상대적으로 많은 양이 존재하는 경우에 발생될 수 있다.
본 발명은 제어 방출 이식물로 사용하기에 적합한 유동성 조성물을 제공하며, 유동성 조성물은 (a) 적어도 수성 매질(aqueous medium), 물 또는 체액 내에서 실질적으로 불용성(insoluble)인, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성(thermoplastic) 중합체; (b) 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug); 및 (c) 표준 온도 및 압력 상태에서, 상기 열가소성 중합체가 용해가능한 생체 적합 유기 액체를 포함하고, 상기 유동성 조성물은 눈 전달에 적합하다.
본 발명은 또한 포유동물의 질병 또는 장애(disorder)의 치료 방법을 제공하는데, 이러한 치료 방법은 본 발명의 유동성 조성물의 유효량을 치료가 필요한 포유동물의 눈 영역으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물의 눈 영역을 통해 생물학적 작용제를 국부적으로 전달하는 방법을 제공하는데, 이러한 전달 방법은 포유동물의 눈 영역을 본 발명의 유동성 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물의 눈 영역을 경유하여 생물학적 작용제를 체순환 방식으로 전달하는 방법을 제공하는데, 이러한 전달 방법은 포유동물의 눈 영역을 본 발명의 유동성 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 (a) 적어도 수성 매질, 물 또는 체액 내에서 실질적으로 불용성인, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체; (b) 생물학적 작용제, 그 대사물질 , 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물; 및 (c) 표준 온도 및 압력 상태에서, 상기 열가소성 중합체가 용해가능한 생체 적합 유기 액체를 포함하는 이식물을 제공하고, 상기 이식물은 포유동물의 눈 영역 내에 위치되며, 또한 고체 또는 젤라틴 상태의 미소다공성 매트릭스(microporous matrix)를 구비하되, 상기 매트릭스는 외피(skin)로 둘러싸인 코어(core)이고, 상기 이식물은 신체 조직에 의해 둘러싸인다.
본 발명은 또한 (a) 적어도 수성 매질, 물 또는 체액 내에서 실질적으로 불용성인 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체; 및 (b) 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포함하는 이식물을 제공하고, 상기 이식물은 포유동물의 눈 영역 내에 위치되며, 또한 고체 또는 젤라틴 상태의 미소다공성 매트릭스를 구비하되, 상기 매트릭스는 외피로 둘러싸인 코어이고, 상기 이식물은 신체 조직에 의해 둘러싸인다.
본 발명은 또한 생체(living body)의 눈 영역 내의 현 위치에서 이식물을 형성하는 방법을 제공하되, 상기 이식물 형성 방법은 (a) 본 발명의 임의의 조성물을 환자의 눈 영역 내에 주입하는 단계; 및 (b) 고체 생분해가능 이식물을 생성하도록 생체 적합 유기 액체가 방산(dissipate)되도록 허용하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 눈 영역 내에 생분해가능 이식물을 현 위치에서 형성하기에 적합한 생물학적 작용제 키트(kit)를 제공하되, 상기 생물학적 작용제 키트는 (a) 눈 영역 내로 전달하기에 적합한 유동성 조성물을 포함하는 제 1 용기(container); 및 (b) 생물학적 작용제, 생물학적 작용제의 대사 물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포함하는 제 2 용기를 포함하고, 상기 유동성 조성물은 (i) 적어도 수성 매질, 물 또는 체액 내에서 실질적으로 불용성인, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체; 및 (ii) 표준 온도 및 압력 상태에서, 상기 열가소성 중합체가 용해가능한 생체 적합 유기 액체를 포함한다.
본 발명의 실시예는 이하의 상세한 설명 및 이러한 본 발명의 실시예를 예시하는 첨부 도면을 참조하여 가장 잘 이해될 수 있다. 본 명세서에 포함된 도면에서의 숫자 부여 방법은 어느 도면에서 주어진 참조부호에 대한 첫번째 숫자가 해당 도면의 숫자와 관련된다. 참조부호는 상이한 도면에 있어서 동일한 구성요소에 대해서는 동일하다. 예를 들어, 누관(110)과 같은 눈 영역 및 눈 표면은 도 1에 위치될 수 있다. 그러나, 참조부호는 상이한 도면에 있어서 동일한 구성요소에 대해 동일하다. 도면에 있어서:
도 1은 본 발명에 유용한 눈 영역 및 눈 표면을 예시한 도면이다.
도 2는 본 발명에 유용한 눈 영역 및 눈 표면을 예시한 도면이다.
도 3은 본 발명에 유용한 눈 영역 및 눈 표면을 예시한 도면이다.
도 4는 본 발명에 유용한 점액 분비 영역(mucosal regions) 및 점액 분비 표면을 예시한 도면이다.
본 발명은 제어 방출 이식물로 사용하기에 적합한 유동성 조성물의 눈 전달에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 (a) 적어도 수성 매질, 물 또는 체액 내에서 실질적으로 불용성인, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체; (b) 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물; 및 (c) 표준 온도 및 압력 상태에서, 상기 열가소성 중합체가 용해가능한, 생체 적합 유기 액체를 포함한다. 열가소성 중합체는 적어도 실질적으로, 바람직하게는 필수적으로 유기 용매 내에서 완전히 용해가능하고, 또한 적어도 실질적으로, 바람직하게는 필수적으로 수성 매질, 체액 및 물 내에서 전혀 녹지 않는다. 유기 용매는 적어도 약간은 물 내에서 용해가능하며, 바람직하게는 물 내에서 중간 정도 용해가능하며, 특히 바람직하게는 물 내에서 상당히 용해가능하다. 유동성 조성물은 생물학적 작용제 방식으로 체내에 주입하기에 적합하며, 여기서 유동성 조성물은 생물학적 작용제 방식으로 수용 가능한 고체 매트릭스로, 이러한 매트릭스는 통상적으로 단일체 이식물(single body implant) 또는 약물 전달 시스템이다. 이식물은 생물학적 작용제, 그 대사 물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 제어된 속도로 방출한다. 방출 속도는 속도 조절제(rate-modifying agent)의 봉입에 의해 더 빠르게 또는 더 느리게 변경될 수 있다.
본 명세서에서 "하나의 실시예," "어느 하나의 실시예," "예시적인 실시예" 등에 대한 지칭은 기술되는 실시예가 특별한 특징, 구조 및 특성을 포함할 수 있지만, 모든 실시예가 필수적으로 그러한 특별한 특징, 구조 및 특성을 포함하는 것은 아니라는 것을 나타낸다. 나아가, 상술한 문구가 필수적으로 동일한 실시예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특별한 특징, 구조 및 특성이 실시예와 연관되어 기술되는 경우, 명시적으로 기술되어 있거나 또는 명시적으로 기술되어 있지 않거나, 그러한 특별한 특징, 구조 및 특성이 다른 실시예와 관련하여 영향을 미친다는 것은 본 발명 기술 분야의 당업자의 지식 범위 내에 있다는 의미이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "눈의" 또는 "눈 영역"(550)은 눈, 주변 조직, 및 눈의 영역 내의 체액을 지칭한다. 구체적으로, 상기 용어는 각막(350 또는 250), 공막(sclera)(310 또는 210), 포도막(uvea: 320), 결막(330)(예를 들어, 구결막(bulbar conjunctiva:220), 검결막(palpebral conjunctiva: 230), 및 눈꺼풀결막(tarsal conjunctiva: 270), 안구전방(anterior chamber: 340), 누낭(lacrimal sac), 눈물소관(lacrimal canals: 130), 누관(110), 안쪽 눈구석(medial canthus: 120), 비루관(nasolacrimal duct: 150), 및 눈꺼풀(예를 들어, 상부 눈꺼풀(240) 및 하부 눈꺼풀(260))을 포함한다. 또한, 상기 용어는 눈의 내측 표면(공막(310 또는 210)의 상부에 놓이는 결막) 및 눈꺼풀의 내측 표면(검결막)을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "결막"은 눈꺼풀의 내측 표면과 공막(310 또는 210)의 전방부와 정렬되는 점막을 지칭한다. "검결막"은 눈꺼풀의 내측 표면과 정렬되며, 두껍고, 불투명하며, 고도로 관상화되어 있다. "구결막"은 느슨하게 연결되며, 가늘고, 투명하며, 눈의 전방 1/3의 공막(310 또는 210)을 덮고 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "각막"은 눈의 볼록하고, 투명한 전방부를지칭하는 것으로, 안구의 최외각 외막(tunic)의 1/6을 구성한다. 각막은 빛이 각막을 통해 수정체(lens)로 통과하도록 허용한다. 각막(350 또는 250)은 결막의 결막 상피와 연속적으로 이어지는 전방 각막 상피(corneal epithelium); 전방 경계층(보우만씨막); 각막 실질(substantial propria); 후방 경계층(데스메트막); 및 안구전방(340)의 내피(edothelium)(각피증: keratoderma)의 5개 층을 갖는 섬유상 구조(fibrous structure)이다. 각막은 밀집되어 있으며, 두께가 균일하고, 비관상이며(nonvascular), 공막(310 또는 210)을 너머로 돔(dome)과 같이 돌출하는 것으로, 눈의 최외각 외막의 나머지 5/6를 형성한다. 각막 곡률의 크기(degree)는 상이한 개인별로 가변적이며, 동일한 사람이라도 상이한 나이에 따라서 가변적인 것으로, 곡률은 나이가 많은 경우보다 젊은 경우에 더 현저하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "눈"은 두개골 전방의 골안와(bony orbit) 내에 담겨지고, 안와 지방(orbital fat) 내에 묻혀 있으며, 시신경(optic), 동안 신경(oculomotor), 활차신경(trochlear), 및 외전신경(abducens)의 4개의 뇌신경(cranial nerves)에 의해 지배되는(innervate) 한 쌍의 시각 기관 중 하나를 지칭한다. 근육, 근막(fasciae), 눈썹, 눈꺼풀, 결막(330), 및 누선(lacrimal gland)과 같은 소정의 부속 구조가 눈과 연관되어 있다. 안구는 외측 외막 및 투명한 수정체(crystalline lens)에 의해 분리되는 2개의 내강(internal cavities)을 둘러싸는 3개의 섬유상 층(fibrous layer) 중 하나를 구성하는, 거의 평행한 축을 갖는 2개의 구체(spheres)로 이루어진 세그먼트로 구성된다. 수정체 전방의 더 작은 내강은 홍채에 의해 2개의 챔버로 분할되고, 2개의 챔버는 모두 안방수(aqueous humor)로 채워져 있다. 후방 내강은 전방 내강보다 더 크며, 유리체 동맥(hyaloid canal)으로 분리되는 젤리 상태의 유리체(vitreous body)를 포함한다. 안구의 외측 외막은 전방으로 외측 외막의 1/5을 구성하는 투명한 각막과 후방으로 외측 외막의 5/6를 구성하는 불투명한 공막으로 이루어진다. 중간의 관상의 착색된 외막은 맥락막(choroid), 모양체(ciliary body: 또는 섬모체) 및 홍채로 이루어진다. 신경 조직의 내측 외막이 망막(retina)이다. 수정체를 통과하는 광파(light waves)는 망막 내의 간상 및 원추 층(layer of rods and cones)에 충돌하여 시신경에 의해 뇌로 전달되는 자극(impulse)을 생성한다. 안구의 횡방향 직경 및 전후 방향의 직경은 수직방향의 직경보다 약간 더 크다. 여성의 안구는 보통 남성의 안구보다 작다. 눈 운동은 상사근과 하사근(superior and inferior oblique muscles), 상직근, 하직근, 내직근 및 외직근의 6개 근육에 의해 제어된다. 안구는 또한 눈알(bulbus oculi, eyeball)이라고 불리운다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "눈꺼풀"은 눈 전체에 걸친 얇은 외피(skin)의 움직임 가능한 주름(movable fold)으로, 속눈썹 및 그 속눈썹 둘레를 따라 속눈썹샘(ciliary gland) 및 마이봄선(meibomian glands)을 구비한다. 눈꺼풀은 점막(결막)과 정렬되는 섬유조직으로 이루어진 얇은 판(thin plate)을 포함하는 느슨한 연결 조직으로 이루어진다. 안륜근(orbicularis oculi muscle) 및 동안신경은 눈꺼풀의 열림과 닫힘을 제어한다. 상부 눈꺼풀 및 하부 눈꺼풀은 안검열(palpebral fissure)에 의해 분리된다. 눈꺼풀은 또한 안검(palpebra)이라고도 불리운다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "안각(canthus)"은 눈의 모서리(코너)를 지칭하는 것으로, 눈꺼풀의 내측연(medial margin)과 외측연(lateral margin)에서의 각도이다. 내측 눈구석(120)은 누관까지의 개구부(opening)를 포함하는 작은 공간 내로 개방된다. 내측 눈구석(120)은 또한 눈꺼풀 연결(palpebral commissure)이라고 불리운다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "점액(mucus)"은 뮤신(mucin), 백혈구, 물, 무기질염(inorganic salts), 박리된 세포(exfoliated cells)을 포함하는, 점막 및 분비선(glands)의 점액질의, 미끄러운 분비물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "부비강(nasal sinus)"은 비강(nasal cavity)의 점막과 연속되는 섬모점막(ciliated mucous membrane)과 정렬된, 두개골의 여러 종류의 뼈 내부의 다수의 강(cavities) 중 어느 하나를 지칭한다. 점막은 매우 예민하고, 쉽게 자극을 일으켜서, 부비강을 차단하는 팽창(swelling)을 일으킬 수 있다. 부비강은 예를 들어, 전두동(frontal sinus: 410) 또는 접형동(spheroidal sinus: 420)을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "누(lacrimal)"는 눈물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "누관(lacrimal duct)"은 눈물이 각 눈의 누호(lacrimal lake)로부터 누낭(lacrimal sac)으로 통과하는 한 쌍의 통로(channel) 중 하나를 지칭한다. 누관은 또한 누소관(lacrimal canaliculus)이라고도 불리운다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "검결막"은 눈꺼풀의 내측 표면과 정렬되는 점막과 공막(310 또는 210)의 전방부를 지칭한다. "검결막"은 눈꺼풀의 내측 표면과 정렬되고, 두꺼우며, 불투명하고, 고도로 관상화되어 있다. "구결막"은 느슨하게 연결되며, 가늘고, 투명하며, 눈의 전방 1/3의 공막(310 또는 210)을 덮고 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "망막"은 10개의 층으로 이루어진, 눈의 정교한 신경조직막(nervous tissue membrane)으로, 시신경과 연속되며, 외부 물체의 이미지를 수신하여, 시신경을 통해 뇌로 시각적인 자극을 전송한다. 망막은 부드럽고 반투명하며 로돕신(rhodopsin)을 포함한다. 망막은 외측 색소층 및 9개층으로 이루어진 신경부(retina proper)로 이루어진다. 이들 9개의 층은 가장 내측부터 시작하여 내경계막(internal limiting membrane), 시각층(stratum opticum), 신경섬유층(ganglion cell layer), 속얼기층(inner plexiform layer), 내망상층(inner nuclear layer), 바깥얼기층(outer plexiform layer), 외망상층(outer nuclear layer), 외경계막, 및 간상 및 원추 층(layer of rods and cones)이다. 망막의 외측 표면은 맥락막(choroid)과 접촉하고 있으며, 내측 표면은 유리체와 접촉하고 있다. 망막은 전방으로 갈수록 더 얇아지는데 전방에서는 거의 모양체(ciliary body)까지 확장되고, 초점이 가장 잘 맞는 후방 표면의 정확한 중심에 있는 얇은 지점을 제외하고는 후방으로 갈수록 더 두꺼워진다. 광수용기(photoreceptor)는 모양체에서 뾰족한 거상연(jagged ora serrata) 내에서 종단되지만, 망막의 막(membrane)은 모양체 돌기(ciliary process)의 뒤쪽 및 홍채 너머로 연장된다. 망막은 태양광에 직접 노출되면 흐려지거나 불투명해진다. 또한 야곱의 막(Jacob's membrane), 황반(macula), 시신경유두(optic disc)를 참조할 것.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "망막 맥락막(retinochoroid)"은 망막의 염증 및 눈의 맥락막(choroid coat)을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "공막"은 안구의 후방 5/6를 덮는 견고한 비탄성 불투명 막을 지칭한다. 공막은 안구의 크기 및 형태를 유지하고 안구를 움직이는 근육에 부착된다. 후방으로 갈수록 공막은 시신경에 의해 관통되며, 투명한 각막과 함께 안구를 덮는 3개 외막의 최외각을 구성한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "공동(sinuses)"은 뼈 내의 공동(cavity), 정맥혈(venous blood)용 확장 통로(dilated channel)와 같은 공동(cavity) 또는 통 로(channel), 또는 화농성 물질(purulent material)의 배출(escape)을 허용하는 공동 또는 통로를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "검판선(tarsal gland: 검판샘)"은 눈꺼풀의 내측 표면 상의 수많은 변형된 피지선(sebaceous glands) 중 어느 하나를 지칭한다. 검판선의 급성 국부 박테리아 감염(acute localized baterial infection)은 다래끼(sty) 또는 산립종(chalazion)을 일으킬 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "눈물"은 결막을 축축하게 하기 위해 누선에 의해 분비되는 식염수(watery saline) 또는 알칼리성 액체를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "포도막(uvea)"은 눈의 홍채, 모양체, 및 맥락막을 포함하는 공막(310 또는 210) 밑부분의 섬유상 외막을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "관상 구조(vasculature)"는 기관(organ) 또는 조직(tissue) 내의 혈관을 지칭한다.
생물학적 작용제
생물학적 작용제는(들은) 눈의 국부 전달용으로 적합할 수 있다. 대안적으로, 생물학적 작용제는(들은) 눈을 통해 체순환 전달용으로 적합할 수 있다.
생물학적 작용제는 단일 생물학적 작용제 또는 복수의 생물학적 작용제의 조합(combination)을 포함할 수 있다. 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있는 생물학적 작용제의 카테고리의 예는 아드레날린 작용제(adrenergic agent); 부신피질 스테로이드(adrenocortical steroid); 부신피질 억제제(adrenocortical suppressant); 알콜 억제제(alcohol deterrent); 알도스테론 길항제(aldosterone antagonist); 아미노산; 암모니아 해독제; 아나볼릭제(anabolic); 강장제(analeptic); 진통제(analgesic); 안드로겐; 항혈관형성제(anti-angiogenic); 마취첨가제(anesthesia, adjunct to); 마취제; 식욕 감퇴제(anorectic); 길항제; 뇌하수체 억제제(anterior pituitary suppressant); 구충제(anthelmintic); 항여드름제(antiacne agent); 항아드레날린제; 항알러지제; 항아메바제(anti-amebic); 항안드로겐; 항빈혈제; 항협신증제(antianginal); 항불안제(anti-anxiety); 항관절염제(anti-arthritic); 항천식제(anti-asthmatic); 항동맥경화제(anti-atherosclerotic); 항균제(antibacterial); 항담석제(anticholelithic); 콜렐리토겐방지제(anticholelithogenic); 항콜린제(anticholinergic); 항응혈제(anticoagulant); 항구균제(anticoccidal); 경련방지제(anticonvulsant); 항우울제(antidepressant); 당뇨병치료제(antidiabetic); 지사제(antidiarrheal); 항이뇨제(antidiurietic); 해독제(antidote); 진토제(anti-emetic); 항간질약(anti-epileptic); 항에스트로겐; 항섬유소용해제(antifibronolytic); 항진균제(antifungal); 항녹내장제(antiglaucoma agent); 혈액응고제(antihemophilic); 항출혈제(antihemorrhagic); 항히스타민제; 항고지혈증제(antihyperlipidemia); 항과리포단백혈증치료제(antihyperlipoproteinemic); 항고혈압제(antihypertensive); 항저혈압제(antihypotensive); 항감염제(anti-infective); 국소형 항감염제; 항염증제(anti-inflammatory); 항각질화제(antikeratinizing agent); 말라리아예방제(antimalarial); 항균제(antimicrobial); 항편두통제(antimigraine); 항진균 제(antimycotic); 항오심제(antinausant); 항종양제(antineoplastic); 항중성백혈구 감소제(antineutropenic); 항집착제(antiobessional agent); 항기생충제(antiparasitic); 파킨슨병치료제(antipakinsonian); 연동감소제(antiperistaltic); 항폐렴구균제(antipneumocystic); 항증식제(antiproliferative); 항전립선비대증제(antiprostatic hypertrophy); 항원충제(antiprotozoal); 가려움 완화제(antipruritic); 향정신병제(antipsychotic); 항류머니스제(antirheumatic); 항주혈흡충제(antischistosomal); 항지루성제(antiseborrheic); 항분비제(antisecretory); 항경련제(antispasmodic); 항혈전제(antithrombotic); 진해제(antitussive); 항궤양제(anti-ulcerative); 항요석증제(anti-urolithic); 항바이러스제(antiviral); 식욕억제제(appetite suppressant); 양성전립선비대증 치료제(benign prostatic hyperplasia therapy agent); 혈당 조절제(blood glucose regulator); 뼈흡수 억제제(bone resportion inhibitor); 기관지 확장제(bronchodilator); 탄산탈수효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitor); 심기능 억제제(cardiac depressant); 심장보호제(cardioprotectant); 강심제(cardiotonic); 심혈관계 치료제(cardiovascular agent); 담즙분비촉진제(choleretic); 콜린작동성제(cholinergic); 콜린작동성진단보조제(cholinergic diagnostic aid); 이뇨제(diuretic); 도파민제(dopaminergic agent); 체외 기생충방제제(ectoparasiticide); 구토제(emetic); 효소 억제제; 에스트로겐; 섬유소 용해제(fibrinolytic); 형광제; 항산화제(free oxygen radical scavenger); 위장 운동 작동제(gastrointestinal motiltiy effector); 글루코코티 코이드(glucocorticoid); 생식선 자극소제(gonad-stimulating principle); 모발성장자극제; 지혈제(hemostatic); 히스타민 H2 수용체 길항제(histamine H2 receptor antagonist); 호르몬; 콜레스테롤저하제(hypocholesterolemic); 혈당저하제(hypoglycemic); 저지혈증제(hypolipidemic); 혈압강하제(hypotensive); 화상조영제(imaging agent); 면역제; 면역제어제(immunomodulator); 면역조절제(immunoregulator); 면역자극제(immunostimulant); 면역억제제(immunosuppressant); 발기부전 치료제; 억제제(inhibitor); 각질용해제(keratolytic); LNRN 길항제; 간장애 치료제(liver disorder treatment); 루테올리신(luteolycin); 기억력 보강제(memory adjuvant); 지적 기능 향상제(mental performance enhancer); 분위기 조절제(mood regulator); 점액용해제(mucolytic); 점막보호제(mucosal protective agent); 산동제(mydriatic); 코울혈완화제(nasal decongestant); 신경근육차단제(neuromuscular blocking agent); 신경보호제(neuroprotective); NMDA(N-메틸-D-아스파라긴산) 길항제; 비호르몬 스테롤 유도체(non-hormonal sterol derivative); 분만촉진제(oxytocic); 플라스미노겐 활성제(plasminogen activator); 혈소판 활성인자 길항제; 혈소판 응집억제제(platelet aggregation inhibitor); 뇌졸증후 및 두부외상후 치료제(post-stroke and post-head trauma treatment); 기능성 첨가물질(potentiator); 프로게스틴(progestin); 프로스타글란딘(prostaglandin); 전립선 성장 억제제; 갑상선호르몬 증가제(prothyrotropin); 향정신제(psychotropic); 방사성제(radioactive agent); 조절제; 완화제(relaxant); 에너지 이용조정제(repartitioning agent); 옴 약(scabicide); 경화제(sclerosing agent); 진정제(sedative); 수면진정제(sedative-hypnotic); 선택적 아데노신 A1 길항제(selective adenosine A1 antagonist); 세로토닌(serotonin) 길항제; 세로티닌 차단제(serotinin inhibitor); 세로티닌 수용체 길항제; 스테로이드; 각성제(stimulant); 억제제(suppressant); 증후성 다발성 경화증제(symptomatic multiple sclerosis); 효력증진제(synergist); 갑상선 호르몬(thyroid hormone); 갑상선억제제; 티로미메틱(thyromimetic); 신경안정제(tranquilizer); 근위축성 측색경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 치료제; 뇌허혈(cerebrl ischemia) 치료제; 파이젯병(Paget's disease) 치료제; 불안정 협심증(unstable angina) 치료제; 요산배설촉진제(uricosuric); 혈관수축제(vasoconstrictor); 외상약(vulnerary); 상처치료제(wound healing agent); 및 크산틴 산화효소 억제제(xanthine oxidase inhibitor)를 포함한다.
상기 개시된 생물학적 작용제 종류의 예인 구체적인 생물학적 작용제는 다음을 포함하되, 이에 제한되는 것은 아니다: 아세부톨롤(Acebutolol: 베타 차단제); 아시클로비어(Aacyclovir); 알부테롤(Albuterol); 알펜타닐(Alfentanil); 알모트립탄(Almotriptan); 알프라즐람(Alprazlam); 아미오다론(Amiodarone); 암렉사녹스(Amlexanox); 암포테리신(Amphotericin) B; 아네코르타브 아세테이트(Anecortave Acetate); 아토르바스타틴(Atorvastatin); 아트로핀; 오라노핀(Auranofin); 오로티오글루코오스(Aurothioglucose); 베나제프릴(Benazepril); 비칼루타마이드(Bicalutamide); 브레틸리움(Bretylium); 브리펜타닐(Brifentanil); 브로모크립 틴(Bromocriptine); 부프레노르핀(Buprenorphine); 부토르판올(Butorphanol); 부스피론(Buspirone); 칼시토닌(Calcitonin); 칸데사르탄(Candesartan); 카르펜타닐(Carfentanil); 카르베딜롤(Carvedilol); 클로르페니르아민(Chlorpheniramine); 클로르티아자이드(Chlorthiazide); 클로르펜테르민(Chlorphentermine); 클로르프로마진(Chlorpromazine); 클린다마이신(Clindamycin); 클로니딘(Clonidine); 코데인(Codeine); 사이클로스포린(Cyclosporine); 데시프라민(Desipramine); 데스모프레신(Desmopressin); 덱사메타손(Dexamethasone); 디아제팜(Diazepam); 디클로페낙(Diclofenac); 디곡신(Digoxin); 디지드로코데인(Digydrocodeine); 돌라세트론(Dolasetron); 도파민; 독세핀(Doxepin); 독시사이클린(Doxycycline); 드로나비놀(Dronabinol); 드로페리돌(Droperidol); 디클로닌(Dyclonine); 엘레트립탄(Eletriptan); 에날라프릴(Enalapril); 에녹사파린(Enoxaparin); 에페드린; 에피네프린(Epinephrine); 에르고타민(Ergotamine); 에토미데이트(Etomidate); 파모티딘(Famotidine); 펠로디핀(Felodipine); 펜타닐(Fentanyl); 펙소페나딘(Fexofenadine); 플루코나졸(Fluconazole); 플루옥세틴(Fluoxetine); 플루페나진(Fluphenazine); 플루비프로펜(Flurbiprofen); 플루바스타틴(Fluvastatin); 플루복사민(Fluvoxamine); 프로바트립탄(Frovatriptan); 푸로세미드(Furosemide); 간시클로비어(Ganciclovir); 금 소듐 티오말레이트(Gold Sodium Thiomatate); 그라니세트론(Granisetron); 그리세오풀빈(Griseofuvin); 할로페리돌(Haloperidol); B형 간염 바이러스 백신; 히드랄라진(Hydralazine); 히드로모르폰(Hydromorphone); 인슐린; 이프라트로피움(Ipratropium); 이스라디핀(Isradipine); 이소소르비드 디나 이트레이트(Isosorbide Dinitrate); 케타민; 케토롤락(Ketorolac); 라베탈롤(Labetalol); 레보르판올(Levorphanol); 리시노프릴(Lisinopril); 로라타딘(Loratadine); 로라제팜(Lorazepam); 로사탄(Losartan); 로바스타틴(Lovastatin); 멜라토닌; 메틸도파(Methyldopa); 메틸페니데이트(Methylphenidate); 메토프롤롤(Metoprolol); 미다졸람(Midazolam); 멀타자핀(Mirtazapine); 모르핀; 나돌롤(Nadolol); 날부핀(Nalbuphine); 날록손(Naloxone); 날트렉손(Naltrexone); 나라트립탄(naratriptan); 네오스트그민(Neostgmine); 니카르디핀(Nicardipine); 니페디핀(Nifedipine); 노르에피네프린(Norepinephrine); 노르트립틸린(Nortriptyline); 옥트레오타이드(Octreotide) 및 그 유사체; 올란자핀(Olanzapine); 오메프라졸; 온단세트론(Ondansetron); 옥시부티딘(Oxybutynin); 옥시코돈(Oxycodone); 옥시모르폰(Oxymorphone); 옥시토신; 페닐에프린(Phenylephrine); 페닐프로파놀아민(Phenylpropanolamine); 페니토인(Phenytoin); 피모자이드(Pimozide); 피오글리타존(Pioglitazone); 피록시캄(Piroxicam); 프라바스타틴(Pravastatin); 프라조신(Prazosin); 프로클로르페라진(Prochlorperazine); 프로파페논(Propafenone); 프로클로르페라진(Prochlorperazine); 프로피오마진(Propiomazine); 프로포폴(Propofol); 프로프라놀롤(Propranolol); 슈도에페드린(Pseudoephedrine); 피리도스티그민(Pyridostigmine); 쿠에티아핀(Quetiapine); 락록시펜(Raloxifene); 레미펜타닐(Remifentnil); 루파브(RhuFab) V2; 로페콕시브(Rofecoxib); 레파글리나이드(Repaglinide); 리스페리돈(Risperidone); 리자트립탄(Rizatriptan); 로피니 롤(Ropinirole); 소마토스타틴(Somatostatine) 및 그 유사체; 스코폴아민(Scopolamine); 셀레길린(Selegiline); 서트랄린(Sertraline); 실데나필(Sildenafil); 심바스타틴(Simvastatin); 시롤리무스(Sirolimus); 스피로놀락톤(Spironolactone); 수펜타닐(Sufentanil); 수마트립탄(Sumatriptan); 타크롤리무스(Tacrolimus); 타목시펜(Tamoxifen); 테르비나핀(Terbinafine); 테르부탈린(Terbutaline); 테스토스테론; 파상풍 톡소이드(Tetanus Toxoid); THC 톨터로딘(Tolterodine); 트리암테렌(Triamterene); 트리아졸람(Triazolam); 트리세트아미드(Tricetamide); 발살탄(Valsartan); 벤라팍신(Venlafaxine); 베라파밀(Verapamil); 비쥬다인(Visudyne); 잘레플론(Zaleplon); 자나미버(Zanamivir); 자퍼루카스트(Zafirlukast); 졸미트립탄(Zolmitriptan); 및 졸피뎀(Zolpidem).
비록 통상적으로 생물학적 작용제 성분은 유동성 조성물의 대략 0.001% 내지 대략 50중량%에서, 좀 더 구체적으로는 유동성 조성물의 대략 0.005 및 대략 35중량% 사이에서 존재하지만, 조성물과 함께 제공될 생물학적 작용제의 양은 투여될 요구되는 치료 복용량(treatment dosage)에 따라 좌우된다.
일 실시예에서, 본 발명의 유동성 조성물은 생물학적 작용제로 항편두통 약제(antimigraine medication)를 포함할 수 있다. 항편두통 약제는 예를 들어, 나라트립탄(naratriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 프로바트립탄(frovatriptan), 옥트레아티드(octreatide), 수마트립탄 또는 기타 다른 "트립탄" 생물학적 작용제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 유동성 조성물은 생물학적 작용제로 항혈관 형성 약제(antiangiogenic agent)를 포함할 수 있다. 유동성 조성물은 당뇨성 망막증 또는 황반변성(macular degeneration)이 있는 환자를 효과적으로 치료하기 위해, 항혈관형성 약제를 망막 맥락막에 전달할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 유동성 조성물은 포도막염(uveitis)이 있는 환자를 효과적으로 치료하기 위해, 생물학적 작용제로 면역 억제제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 유동성 조성물은 생물학적 작용제로 면역 억제제 또는 항염증제를 포함할 수 있다. 유동성 조성물은 봄철 각결막염(vernal keratoconjuctivitis)을 효과적으로 치료하기 위해, 면역 억제제 또는 항염증제를 눈꺼풀결막(270)에 국소적으로 전달할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 유동성 조성물은 생물학적 작용제로 상처치료 약제를 포함할 수 있다. 유동성 조성물은 각막 상처(corneal wound)와 직접 접촉하여 생물학적 작용제를 효과적으로 유지할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 유동성 조성물은 생물학적 작용제로 항바이러스제, 항생물질제, 항진균제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 유동성 조성물은 감염성 질환(예를 들어, 박테리아성, 바이러스성, 또는 진균성)을 효과적으로 치료한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 유동성 조성물은 생물학적 작용제로 항바이러스제를 포함할 수 있다. 유동성 조성물은 항바이러스제를 각막(350 또는 250)에 전달하여 포진성 결막염(herpetic conjunctivitis) 또는 안검염(다래끼: blepharitis)으로 고통받는 환자를 효과적으로 치료한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하기"는 (i) 병적인 상태(pathologic condition) 또는 병적인 상태와 관련된 증상이 발생하지 않도록 하거나(예를 들어, 예방(prophylaxis)); (ii) 병적인 상태를 억제하거나 또는 병적인 상태로의 발전 또는 병적인 상태와 관련된 증상을 잡아두거나; 또는 (iii) 병적인 상태 또는 병적인 상태와 관련된 증상을 해소하는 것을 지칭한다.
"용해가능" 및 "불용성"이라는 용어가 상대적인 용어임을 본 발명의 당업자가 이해하고 있다는 점이 인식되어야 한다. 예를 들어, 물에서 대략 1 x 10-45 mg/L의 용해도를 갖는 물질은 물에서 상대적으로 불용성이다. 그럼에도 불구하고, 이러한 물질은 물에서 어느 정도의(즉, 개별적이고 유한한) 용해도를 갖는다. 그 이유는 출원인이 유기 용매/액체를 기술하기 위해 "임의 비율 내에서 완전히 불용성인 경우에서부터 모든 비율 내에서 완전히 용해가능한 경우까지의 범위를 갖는 용해도," "적어도 부분적으로 물에 용해가능한," 및 "완전히 물에 용해가능한"이라는 용어를 사용하는 이러한 불명확한 용어법 때문이다.
또한, 체액 내의 유기 용매/액체의 용해도가 예를 들어, 특정한 체액에 대해 그리고 특정 개인에 대해 가변될 수 있다는 것을 본 발명의 당업자가 이해하고 있다는 점이 인식되어야 한다. 출원인이 체액 내의 용해도와 관련하여 유기 용매/액체를 정의하기 위한 보편적으로 받아들여지는 파라메터(parameters)를 알지 못하기 때문에, 출원인은 유기 용매/액체를 물 내의 용해도와 관련하여 기술하였다. 그 자 체로, 물 내의 유기 용매/액체의 용해도에 대한 언급이 있는 경우, 이것은 체액 내의 동등한 용해도를 갖는 유기 액체/용매에 대한 지침 및 지시를 주는 것임을 본 발명의 당업자가 이해하고 있다는 점이 인식되어야 한다. 상술한 내용은, 비록 모든 유기 액체/용매가 체액 내에서 동일한 용해도를 갖는 것이 아닌 것으로 이해되기 보다는 오히려 모든 유기 액체/용매가 물 내에서 동일한 용해도를 갖는 것이 아닌 것으로 이해되더라도, 동일하게 인식되어야 한다.
에스테르 결합(ester linkage)이란 용어는 -OC(=O)- 또는 -C(=O)O-를 지칭하고; 티오에스테르 결합(thioester linkage)이란 용어는 -SC(=O)- 또는 -C(=O)S-를 지칭하며; 아미드 결합이란 용어는 N(R)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R)-을 지칭하고, 인산 에스테르라는 용어는 -OP(=O)2O-를 지칭하며; 술폰산 에스테르라는 용어는 -SO2O- 또는 -OSO2를 지칭하되, 여기서 각각의 R은 예를 들어 수소, (C1-C20)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C20)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C20)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C20)알킬과 같은 적합한 유기 라디칼이다.
"아미노산"이란 용어는 D 또는 L 형태의 천연 아미노산(예를 들어, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val)은 물론 비천연 아미노산(예를 들어, 포스포세린, 포스포트레오닌(phosphothreonine), 포스포티로신(phosphotyrosine), 히드록시프롤린(hydroxyproline), 감마-카르복시글루탐산(carboxyglutamate), 히푸르산(마뇨산: hippuric acid), 옥타하이드로인돌-2-카르복실산(octahydroindole-2- carboxylic acid), 스타틴(statine), 1,2,3,4,-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실아민, 오르니틴(ornithine), 시트룰린(citruline), 알파-메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌(para-benzoylphenylalanine), 페닐글리신, 프로파길글리신(propargylglycine), 사르코신(sarcosine), 및 터트-부틸글리신(tert-butylglycine))의 잔기(residues)를 포함한다. "아미노산"이란 용어는 또한 통상적인 아미노 보호기(예를 들어, 아세틸 또는 벤조일옥시카르보닐)를 함유하는 천연 및 비천연 아미노산과, (예를 들어, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 벤질 에스테르 또는 아미드로서; 또는 알파-메틸벤질 아미드로서) 카르복시 말단(carboxy terminus)에서 보호되는 천연 및 비천연 아미노산을 포함한다. 기타 다른 적합한 아미노 및 카르복시 보호기는 본 발명 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, Greene,T.W.; Wutz,P.G.M.의 "유기합성에서의 보호기(Protecting Group In Organic Synthesis)" 제2판, 1991년, 뉴욕, 존 윌리 & 선즈사, 및 그 안에 인용된 인용문헌을 참조할 것).
"펩티드"라는 용어는 2 내지 35개의 (예를 들어, 상기 기술된 바와 같은) 아미노산의 배열(sequence) 또는 펩티딜 잔기(peptidyl residus)를 기술한다. 상기 배열은 선형 또는 고리모양(cyclic)일 수 있다. 예를 들어, 고리모양 펩티드는 배열 내의 2개의 시스테인 잔기(cysteine residues) 사이에 이황화 결합(disulfide bridges)의 형성으로부터 제공될 수 있거나 또는 이러한 형성의 결과로 발생할 수 있다. 바람직하게는 펩티드는 3 내지 20개, 또는 5 내지 15개의 아미노산을 포함한 다. 펩티드 유도체는 미국 특허 제 4,612,302호; 4,853,371호; 및 4,684,620호에 개시되거나, 또는 이하의 본 명세서에 기술되는 예시(Examples)에 기술되는 바와 같이 제공될 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 열거되는 펩티드 배열은 좌측에는 아미노 말단과 함께 그리고 우측에는 카르복시 말단과 함께 기재된다.
"당류(saccharide)"라는 용어는 임의의 당(sugar) 또는 기타 탄수화물, 특히 단당(simple sugar) 또는 탄수화물을 지칭한다. 당류는 살아있는 세포의 필수 구성요소이고 동물에게는 에너지의 원천이다. 당류라는 용어는 거대분자 물질(macromolecular substances)은 물론 작은 분자를 갖는 단당을 포함한다. 당류는 자신이 포함하는 단당류(monosaccharide)의 수에 따라 분류된다.
"다당류"라는 용어는 화학적으로, 즉 글리코시드 결합(glycosidic linkage)을 통해, 함께 결합되는 당분자(sugar molecules)를 포함하는 탄수화물의 유형(type)을 지칭한다. "다당류"라는 용어는 탄수화물의 임의 종류(class)를 지칭하는 것으로, 단당의 사슬(chains)으로 이루어지는 탄수화물이다. 다당류는 단당류(단당)의 다중 유닛(단위)(multiple units)으로 구성되는 중합체(polymers)이다.
"지방산"이란 용어는 지질분자(lipid molecule)의 일부를 형성하고 가수분해에 의해 지방으로부터 유도될 수 있는 지방족 카르복실산(aliphatic carboxylic acid)의 종류를 지칭한다. "지방산"이란 용어는 지방, 오일에서, 그리고 동물 세포막 내의 인지질(phospholipids) 및 당지질(glycolipids)로서 발견되는 많은 수의 긴 지질 카르복실산 사슬 중 임의의 사슬을 지칭한다.
"폴리알코올(다가 알코올: polyalcohol)"이란 용어는 하나 또는 그보다 많은 수(예를 들어, 2,3,4, 또는 5)의 히드록실기(hydroxyl group)를 포함하는 탄화수소를 지칭한다.
"탄수화물"이란 용어는 살아있는 세포의 필수 구성요소 및 동물에 대한 에너지의 원천을 지칭하며; 작은 분자는 물론 거대분자 물질(macromolecular substances)을 갖는 단당을 포함하고; 자신(탄수화물)이 포함하는 단당류기(monosaccharide group)의 수에 따라 분류된다. "탄수화물"이란 용어는 포도당{C6H12O6}과 같이, 수소 및 산소 원자의 가변적인 수와 결합되지만 수소 및 산소 원자는 항상 물을 형성하도록 비례하는, 6개의 (또는 6의 소정의 배수 개의) 탄소 원자를 함유하는, 당(sugars), 녹말(전분), 및 수지(gums)를 포함하는 일군(a group of)의 화합물 중 하나를 지칭한다. "탄수화물"이란 용어는 설탕(sucrose) 및 과당(fructose)과 같은 단당이거나 또는 키틴(chitin)과 같은 복합 다당류 중합체일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "녹말(전분)"은 알파-(1,4)-D-글루코오스가 반복하는 서브 유닛(하위 단위)(subunits) 및 알파-(1,6)-글루코오스 결합으로 이루어지며, 식물 내에 존재하는 복합 다당류를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "덱스트린(호정: dextrin)"은 열, 산, 효소, 또는 이들의 조합에 의해 녹말의 부분적 분해(partial degradation)에 의해 생성되는 중간 사슬 길이를 갖는 글루코오스의 중합체를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "말토덱스트린(maltodextrin)"은 주로 알 파,-1,4 결합(bond)에 의해 결합되는 D-글루코오스 유닛(단위)으로 이루어지며 20 미만의 포도당 당량(DE: dextrose equivalent)을 갖는 무당(non-sweet)의, 영양 단당류 중합체(nutritive saccharide polymer)를 지칭한다. 예를 들어, 미국 식품 및 의약품 안전청(21 C.F.R. 184.1444 조항)을 참조할 것. 말토덱스트린은 부분적으로 가수분해된 녹말 생성물이다. 녹말 가수분해 생성물은 공통적으로 포도당 당량(DE)으로 표시되며, 건중량기준(dry weight basis)에 따라 포도당으로 계산된 환원당(reducing sugar)의 백분율인 가수분해 정도(degree)에 의해 그 특징이 정해진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "시클로덱스트린(cyclodextrin)"은 일군의 자연적으로 발생하는 포접화합물(가스 수화물: clathrates) 및 녹말에 대한 바실러스(간균) 마세란스 아밀라제(Bacillus marcerans amylase)의 작용에 의해 얻어진 생성물을 지칭하는 것으로, 예를 들어 알파-, 베타-, 및 감마-시클로덱스트린을 들 수 있다.
유동성 조성물
본 발명에 따르면, 유동성 조성물은 생체 적합, 생분해 가능 열가소성 중합체 및 생물학적 작용제, 그 대사물질 , 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물이 생체 적합 유기 용매 내에 용해되거나 또는 분산되어 제공된다.
수성 매질, 체액 또는 물과 접촉하면, 유동성 조성물은 응고되어 이식물 또는 이식 가능 물품(articles)을 형성한다. 본 발명의 유동성 중합체 조성물로부터 형성된 이식물 또는 이식 가능 물품은 제어 약물 방출용으로 사용된다. 생물학적 작용제, 그 대사물질 , 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물은 유동성 조성물이 이식물 또는 이식 가능 물품으로 변형을 겪을 때 응고된 중합체 매트릭스 내에 함유된다. 이식물이 신체 내에 존재할 때, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물은 이식물 표면에서의 직접 용해에 의해, 그리고 열가소성 중합체의 분해 및 침식에 의해, 중합체 매트릭스를 관통하는 확산을 통해 서방성 방식으로(sustained manner) 방출된다.
중합체
본 발명에 따라 사용되는 생체 적합, 생분해 가능 열가소성 중합체는 중합체 사슬을 형성하는 다양한 모노머(monomer), 또는 결합기(linking group)에 의해 함께 연결되는 모노머 유닛(단위)으로 이루어질 질 수 있다. 이들 중합체는 중합체 사슬을 갖는 중합체, 또는 에스테르, 아미드, 우레탄, 무수물(anhydride), 탄산염, 요소(urea), 에스테르아마이드(esteramide), 아세탈, 케탈과 같은 결합기, 및 오르토카보네이트기(orthocarbonate groups)는 물론 효소 반응 또는 가수분해 반응에 의해 가수분해될 수 있는(즉, 이러한 가수분해 작용에 의해 생분해 가능한) 기타 다른 유기 관능기(organic functional group)를 함유하는 백본(backbones)을 갖는 중합체를 포함한다. 이들 중합체는 통상적으로 상술한 백본 결합기를 형성할 반응물기(reactant group)를 함유하는 출발 모노머의 반응에 의해 형성된다. 예를 들 어, 알콜 및 카르복실산은 에스테르 결합기를 형성한다. 이소시아네이트(isocyanates) 및 아민 또는 알콜은 각각 요소 또는 우레탄 결합기를 형성한다.
본 발명에 따르면, 이들 출발 모노머 중 하나의 소정의 일부분은 적어도 3중 관능성 및 바람직하게는 다중 관능성이 될 수 있다. 이러한 다중 관능성 특징은 최종 중합체 사슬의 적어도 소정의 가지화(branching)를 제공한다. 예를 들어, 선택된 중합체가 그 중합체 백본을 따라 에스테르 결합기를 함유할 때, 출발 모노머는 통상적으로 히드록시카르복실산(hydroxycarboxylic acids), 히드록시카르복실산의 고리모양 이합체(cyclic dimmers), 히드록시카르복실산의 고리모양 삼합체(cyclic trimers), 디올 또는 디카르복실산(dicarboxylic acid)이다. 본 발명의 중합체는 적어도 다중 관능성인 출발 모노머의 소정의 일부분을 포함시킴으로써 얻어진다. 또한, 본 발명의 중합체는 중합체 분자당 하나보다 큰 다중 관능성 유닛(단위) 및 통상적으로 중합 반응의 화학량론(stoichiometry)에 따라 다수의 다중 관능성 유닛(단위)을 혼합(incorporate)할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 중합체는 중합체 분자당 적어도 하나의 다중 관능성 유닛(단위)을 혼합할 수 있다. 소위 성형(star) 또는 가지형(branched) 중합체는 하나의 다중 관능성 유닛(단위)이 각 중합체 분자 내로 혼합될 때 형성된다. 본 발명의 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 선형(linear) 중합체일 수 있거나; 또는 본 발명의 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 가지형 중합체일 수 있다.
예를 들어, 상술한 에스테르 결합기 중합체의 경우, 디히드록시카르복실산이 제 1 종류의 출발 모노머와 함께 포함될 수 있거나, 또는 트리올 및/또는 트리카르 복실산(tricarboxylic acid)이 제 2 종류의 출발 모노머와 함께 포함될 수 있다. 마찬가지로, 트리올, 쿼트라올(quatraol), 펜타올, 또는 소르비톨(sorbitol) 또는 글루코오스와 같은 헥사올은 제1 종류의 출발 모노머와 함께 포함될 수 있다. 동일한 원리가 폴리아미드에도 적용된다. 트리아민 및/또는 3가산(triacid)은 디아민 및 디카르복실산의 출발 모노머와 함께 포함될 수 있다. 아미노 디카르복실산, 디아미노 카르복실산 또는 트리아민은 제 2 종류의 출발 모노머인 아미노산과 함께 포함될 수 있다. 특정 관능기를 갖는 임의의 지방족, 방향족 또는 아릴알킬 출발 모노머는, 중합체 및 이들의 분해 생성물이 생체 적합하다는 조건 하에서, 본 발명의 가지형 열가소성 중합체를 생성하도록 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 출발 모노머의 생체 적합성 사양(biocompatibility specification)은 본 발명 기술 분야에서 공지되어 있다.
구체적으로, 본 발명의 생체 적합 열가소성 가지형 중합체를 생성하는데 사용되는 모노머는 생체 적합 및 생분해 가능한 중합체 또는 공중합체(copolymers)를 생성한다. 본 발명의 생체 적합 열가소성 가지형 중합체로 사용하기에 적합한 생체 적합, 생분해 가능 중합체의 예는 폴리에스테르, 폴리락티드(polylactides), 폴리글리콜리드(polyglycolides), 폴리카프로락톤(polycaprolactones), 폴리안하이드레이트(polyanhydrates), 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리디옥사논(polydioxanones), 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트(polyorthocarbonates), 폴리오르토에스테르, 폴리포스포에스테르(polyphosphoesters), 폴리포스파젠(polyphosphazenes), 폴리히드록시부티레이 트(polyhydroxybutyrates), 폴리히드록시발레레이트(polyhydroxyvalerates), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트(succinates), 폴리(말산(malic acid)), 폴리(아미노산), 및 상술한 물질들의 공중합체, 삼중합체(terpolymers), 또는 조합 또는 혼합물을 포함한다.
본 발명의 중합체 조성물은 또한 본 발명의 중합체가 조성물의 생분해 가능 특성과 바람직하지 않게 간섭하지 않는 한, 본 발명의 중합체를 다른 생체 적합 중합체와 중합체 혼합(polymer blend)하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 중합체를 이러한 다른 중합체와 혼합하는 것은 목표한 약물 전달(targeted drug delivery)에 요구되는 정밀한 방출 프로파일 또는 정형외과적 응용(orthopedic applications)과 같은 구조성 이식물(structural implants)에 요구되는 생분해성의 정밀한 속도를 설계하는데 더 큰 유연성(flexibilty)을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 생체 적합 열가소성 중합체 또는 공중합체는 낮은 결정화도(degree of crystallization)를 가지며, 좀 더 소수성(hydrophobic)인 중합체이다. 이들 중합체와 공중합체는 더 높은 수소결합도(degree of hydrogen-bonding)를 갖는, 폴리글리콜리드 또는 키틴(chitin)과 같은 고도의 결정성 중합체(crystalline polymers)보다 생체 적합 유기 용매 내에서 더 많이 용해될 수 있다. 원하는 용해도 파라메터를 갖는 바람직한 물질은 가지형 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 및 이들과 글리콜리드의 공중합체이며, 이들 바람직한 물질 내에는 용해도를 향상시키는 무정형 영역(amorphous regions)이 존재한다. 일반적으로, 생체 적합, 생분해 가능 열가소성 중합체는 유기 용매 내에서 상당히 용해가능하여 50-60 중량%까지의 고체가 만들어질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 중합체는 필수적으로 유기 용매 내에서 완전히 용해가능하여 85-98중량%까지의 고체 혼합물이 만들어질 수 있다. 중합체는 또한 적어도 물 내에서는 실질적으로 불용성이어서 물 1mL당 0.1g 미만의 중합체가 물 내에서 용해되거나 분산된다. 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 중합체는 필수적으로 물 내에서 완전히 불용성이어서 물 1mL당 0.001g 미만의 중합체가 물 내에서 용해되거나 분산된다. 이러한 바람직한 수치에서, 완전히 물과 섞일 수 있는 용매(water miscible solvent)를 갖는 유동성 조성물은 거의 즉각적으로 고체 중합체(solid polymer)로 변환된다.
용매/액체
유동성 조성물 내에 사용하기에 적합한 액체는 생체 적합하며, 적어도 수성 매질, 체액, 또는 물 내에서 약간 용해가능하다. 유기 액체는 바람직하게는 중간 정도 용해가능하며, 좀 더 바람직하게는 매우 용해가능하며, 가장 바람직하게는 수성 매질 내의 모든 농도에서 용해가능하다. 수성 액체 또는 체액 내에서 적어도 약간 용해가능한 유기 액체는 물이 수초에서 수주일(weeks)까지의 시간 기간에 걸쳐 중합체 용액 내로 스며들도록 허용하여 중합체 용액이 응고 또는 고화를 일으키도록 한다. 약간 용해가능한 액체는 유동성 조성물로부터 천천히 확산되어, 통상적으로 예를 들어 대략 하루 내지 몇 주일까지와 같은 수일 내지 수주일의 기간에 걸쳐 변형을 가능하게 한다. 중간 정도 내지 매우 용해가능한 유기 액체는 유동성 조성물로부터 수분에서 수일의 기간에 걸쳐 확산되어, 변형이 신속하게 발생하지만 유 연성 이식물(pliable implant)의 배치 후 유연성 이식물로서의 조종을 허용하기에 충분한 여유 시간을 가지고 발생한다. 고도의 용해가능한 유기 액체는 유동성 조성물로부터 수초에서 수시간의 기간에 걸쳐 확산되어, 변형이 거의 즉각적으로 발생한다. 유기 액체는 바람직하게는 극성 비양성자성(polar aprotic) 유기 용매 또는 극성 양성자성(polar protic) 유기 용매이다. 바람직하게는, 유기 용매는 대략 30 내지 대략 1,000 범위의 분자량을 갖는다.
비록 본 발명을 한정하는 것으로 의도된 것은 아니지만, 유동성 조성물의 고체로의 전환(transition)은 유기 액체가 유동성 조성물로부터 주변을 둘러싸고 있는 수성 매질 또는 체액 내로 분산되고 또한 물이 주변을 둘러싸고 있는 수성 매질 또는 체액으로부터 유동성 조성물 내의 유기 용매 내로 주입된 결과로 여겨진다. 이러한 전환이 이루어지는 동안, 유동성 조성물 내의 열가소성 중합체 및 유기 액체는 중합체가 풍부한 영역과 중합체가 불충분한 영역으로 구획되는 것으로 여겨진다. 중합체가 불충분한 영역은 물과 함께 주입된 상태가 되어, 최종 고체 구조의 다공성 특성(porous nature)을 갖게 한다.
본 발명의 유동성 조성물을 형성하는데 사용될 수 있는 생체 적합 유기 액체의 예는 지방족, 아릴, 및 아릴알킬 선형, 고리모양 및 가지형 유기 화합물을 포함하되, 이러한 유기 화합물은 액체이거나 또는 주변 및 생리적 온도(ambient and physiological temperature)에서 적어도 유동 가능하며, 알코올, 케톤, 에테르, 아미드, 에스테르, 카보네이트, 술폭시드(sulfoxides), 술폰과 같은 관능기, 및 살아있는 조직(living tissue)에 적합한(compatible) 임의의 기타 다른 관능기를 함유 한다.
수성 액체 또는 체액 내에서 적어도 약간 용해가능한 바람직한 생체 적합 유기 액체는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈; 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부탄올과 같은 C1 내지 C15 알코올, 디올, 트리올, 및 테트라올; 아세톤, 디에틸 케톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 C3 내지 C15 알킬 케톤; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트(lactate)와 같은 C3 내지 C15 에스테르; 디메틸포름아미드(dimethylformamide), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide) 및 카프로락탐과 같은 C1 내지 C15 아미드; 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)과 같은 C3 내지 C20 에테르, 또는 솔케탈(solketal); 트윈(tweens), 트리아세틴(triacetin), 프로필렌 카보네이트, 데실메틸술폭시드(decylmethylsulfoxide), 디메틸 술폭시드, 올레산(oleic acid), 및 1-도데실아자시클로헵탄(dodecylazacycloheptan)-2-one을 포함한다. 기타 다른 바람직한 유기 액체는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디프로필렌 글리콜, 트리부티린(tributyrin), 에틸 올레산염(etyl oleate), 글리세린, 글리코퓨랄(glycofural), 이소프로필 미리스테이트(myristate), 이소프로필 팔미테이트(palmitate), 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 및 트리에틸 시트레이트(citrate)이다. 가장 바람직한 용매는 N-메틸1-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 트리아세틴, 및 프로필렌 카보네이트이며, 그 이유는 이들의 용매로서의 능력(solvating ability) 및 적합성(compatibility) 때문이다.
다양한 유기 액체 내에서 생분해 가능 열가소성 중합체의 용해도는 결정화 도(crystallinity), 친수성(hydrophilicity), 수소 결합, 및 분자량에 따라 상이하다. 저분자량 중합체는 통상적으로 고분자량 중합체보다 유기 액체 내에서 더 용이하게 용해된다. 그 결과, 다양한 유기 액체 내에 용해된 중합체의 농도는 중합체의 형태(type) 및 그 분자량에 따라 상이하다. 더욱이, 더 높은 분자량의 중합체는 더 낮은 분자량의 물질보다 더 높은 용액 점성도(solution viscosities)를 제공하는 경향이 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 유기 액체 내의 중합체의 농도는 유기 액체 1ml당 대략 0.01g에서 포화 농도까지의 범위를 갖는다. 통상적으로, 포화 농도는, 용매가 1ml 당 대략 1gm의 무게를 갖는 것으로 가정할 때, 80 내지 95 중량% 고체의 범위 내 또는 유기 액체 1ml당 4 내지 거의 5gm의 범위 내이다.
천천히 응고되는 경향을 갖는 중합체의 경우, 용매 혼합물은 응고 속도를 증가시키는데 사용될 수 있다. 필수적으로, 용매 혼합물의 하나의 액체 성분은 중합체에 대해 정용매(good solvent)이고, 용매 혼합물의 나머지 다른 하나의 액체 성분은 부용매(poor solvent) 또는 비용매(또는 비유기 용매: non-solvent)이다. 2개의 액체는 중합체가 여전히 용해가능하지만 생리적 환경 내의 물과 같은 비용매의 양이 조금이라도 증가하면 침전되는 비율로 혼합된다. 필연적으로, 용매 시스템은 중합체 및 물의 양자와 함께 섞일 수 있어야 한다. 이러한 이성분 용매 시스템(binary solvent system)과 같은 예는 N-메틸 피롤리돈 및 에탄올을 사용하는 것이다. 에탄올을 NMP/중합체 용액에 첨가하면 응고 속도를 증가시킨다.
조성물의 유연성(pliability)은, 만일 해당 조성물의 유기 액체의 소정의 서 브그룹(subgroup)이 사용되는 경우, 이식물로서 그 전체 수명에 걸쳐 실질적으로 유지될 수 있다. 이러한 유기 액체는 또한 열가소성 중합체에 대해 가소제(plasticizer)로서 작용할 수 있으며, 특히 유기 액체가 낮은 수용해도(water solubility)를 갖는 경우 체액 내로 분산되기 보다는 조성물 내에서 잔류할 수 있다. 이러한 낮은 수용해도 및 가소성(plasticising properties)을 갖는 상술한 유기 액체는 고도의 수용성인 유기 액체 이외에 상기 조성물 내에 포함될 수 있다. 후자(즉, 고도의 수용성인 유기 액체)의 상황에서, 제 1 유기 액체는 바람직하게는 체액 내로 신속하게 분산된다.
낮은 수용해도를 갖는 유기 액체, 즉 물 내에서 5중량% 미만의 수성 용액을 형성하는 유기 액체는 또한 이식물 조성물의 유기 액체로 사용될 수 있다. 이러한 유기 액체는 또한 열가소성 중합체에 대한 가소제로서 작용할 수 있다. 유기 액체가 이러한 성질을 가질 때, 유기 액체는 본 명세서에서 "가소제 유기 액체"라는 용어를 갖는 유기 용매의 서브그룹의 요소(member)이다. 가소제 유기 액체는 이식물 조성물의 유연성 및 성형성(moldability)에 영향을 미쳐서, 이식물이 이식되었을 때 환자에게 좀 더 편안하게 된다. 더욱이, 가소제 유기 액체는 생물학적으로 활성인 작용제의 서방형 방출 속도에 영향을 미쳐서, 방출 속도가 이식물 조성물 내로 혼합된 가소제 유기 액체의 특성에 따라 증가되거나 감소될 수 있다. 비록 낮은 수용해도와 가소화 능력을 갖는 유기 액체가 이식물 조성물의 유기 액체로서 단독으로 사용될 수 있지만, 이러한 유기 액체를 다음과 같이 조합하여 사용하는 것이 바람직하다. 높은 수용해도의 유기 액체가 이식물 조성물 내에서 1차로 사용하기 위 해 선택될 때, 가소제 효과는 낮은 수용해도와 가소화 능력을 갖는 제 2 유기 액체를 사용하여 달성될 수 있다. 이 경우, 제 2 유기 액체는 유기 액체 서브그룹의 요소이고, 적어도 부분적으로는 서방성 기간(sustained peroid) 동안 이식물 조성물 내에서 남아 있다. 일반적으로, 가소제로 작용하는 유기 액체는 고체 열가소성 매트릭스 내에서 분자 운동을 촉진시키는 것으로 여겨진다. 가소화 능력은 맥트릭스의 중합체 분자를 서로에 대해 운동하도록 하여 유연성 및 용이한 성형성이 제공된다. 가소화 능력은 또한 생체활성제(bioactive agent)의 유연성 및 용이한 운동을 가능하게 하여, 소정의 상황에서 서방성 방출의 속도가 긍정적으로 영향을 받거나 또는 부정적으로 영향을 받는다.
높은 수용해도 유기 액체/용매
고도의 수용성인 유기 액체는 일반적으로 이식물 조성물 내에 사용될 수 있으며, 특히 이식물 조성물의 이식 후에 유연성이 문제가 되지 않을 때 사용될 수 있다. 고도의 수용성인 유기 액체를 사용하면 유동성 조성물의 물리적 특성을 갖는 이식물 및 유동성 조성물의 직접 삽입을 통해 만들어지는 이식물을 생성한다. 이들 이식물 및 전구물질(또는 전구체: precursor) 유동성 조성물은 예를 들어 미국 특허 제 4,938,763호 및 제 5,278,201호에 기술되어 있으며, 이들 특허의 개시 내용은 본 명세서에 참조되어 본 발명의 일부를 이룬다.
유용한, 고도의 수용성인 유기 액체는 예를 들어 N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 2-피롤리돈과 같은 치환된 헤테로사이클릭 화합물(substituted heterocyclic compounds); 아세트산 및 젖산과 같은 C2 내지 C10 알칸산(alkanoic acids), 메틸 락테이트, 에틸 락테이트, 알킬 시트레이트 등과 같은 히드록시산(hydroxy acid)의 에스테르; 모노메틸 숙신산(succinate acid), 모노메틸 시트르산 등과 같은 폴리카르복실산의 모노에스테르; 글리코퓨롤(glycofurol), 글리세롤 포르말(glycerol formal), 이소프로필리덴 글리콜(isopropylidene glycol), 2,2-디메틸-1,3-디옥솔론-4-메탄올과 같은 에테르 알코올; 솔케탈; 디메틸포름아미드(demethylformamides), 디메틸아세트아미드와 같은 디알킬아미드; 디메틸술폭시드(DMSO) 및 디메틸술폰; 엡실론(epsilon), 카프로락톤 및 부티로락톤과 같은 락톤; 카프로락탐과 같은 사이클릭 알킬 아미드; 및 이들의 혼합물 및 조합을 포함한다. 바람직한 유기 액체는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸술폭시드, 에틸 락테이트, 클리코퓨롤, 글리세롤 포르말, 및 이소프로필리덴 글리콜을 포함한다.
낮은 수용해도 유기 액체/용매
상술한 바와 같이, 낮은 수용해도 유기 액체도 또한 이식물 조성물 내에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 낮은 수용해도 유기 액체는 유연성을 유지하고 압출성형 가능한(extrudable) 이식물을 갖는 것이 바람직할 때 사용된다. 또한, 생물학적으로 활성인 작용제의 방출 속도는 낮은 수용해도의 유기 액체 사용을 통해 소정 상황하에서 영향을 받을 수 있다. 통상적으로, 이러한 상황은 이식물 생성물 내에서 유기 액체의 보존(retention) 및 가소제로서의 기능을 포함한다.
낮은 수용성 유기 액체의 예는 탄산의 에스테르 및 벤질 벤조에이트와 같은 아릴 알코올; C4 내지 C10 알킬 알코올; C1 내지C6 알킬 C2 내지 C10 알카노에이트; 탄산의 에스테르 및 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트 및 디메틸 카보네이트와 같은 알킬 알코올, 2-에티옥세틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 부티레이트, 디에틸 말로네이트, 디에틸 글루토네이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 숙시네이트, 트리부티린, 이소프로필 미리스트테이트, 디메틸 아디페이트(adipate), 디메틸 숙시네이트, 디메틸 옥살레이트, 디메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 글리세릴 트리아세테이트와 같은 모노-, 디-, 및 트리카르복실산의 알킬 에스테르; 메틸 에틸 케톤과 같은 알킬 케톤; 및 기타 다른 카르보닐, 에테르, 카르복시 에스테르, 아미드 및 물 내에서 얼마간 용해도를 갖는 히드록시 함유 액체 유기 화합물을 포함한다. 프로필렌 카보네이트, 에틸 아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 글리세릴 트리아세테이트는 생체 적합성 및 생물학적 작용제의 수용성(acceptance)으로 인해 바람직하다.
또한, 매트릭스 형성 물질에 대해 가변하는 용해도의 정도(degree)를 제공하는 상술한 높은 수용해도 유기 액체 및 낮은 수용해도 유기 액체의 혼합물은 이식물 조성물의 경화 속도(hardening rate)를 변경시키는데 사용될 수 있다. 이러한 예는 N-메틸 피롤리돈 단독인 경우보다 좀 더 많은 소수성 용매를 제공하는, N-메틸 피롤리돈과 프로필렌 카보네이트의 조합, 및 N-메틸 피롤리돈 단독인 경우보다 좀 더 많은 친수성 용매를 제공하는, N-메틸 피롤리돈과 폴리에틸렌 글리콜의 조합을 포함한다.
전구약물은 예를 들어, 모(parent) 히드록실 화합물(hydroxyl compound)을 적합한 카르복실산과 반응시켜 제공되는 에스테르, 또는 모 아미노 화합물을 적합한 카르복실산과 반응시켜 제공되는 아미드와 같은 본 발명 기술 분야의 실무자들에게 잘 알려진 히드록실 유도체 및 아미노 유도체를 포함한다. 본 발명에 사용되는 화합물에 매달린 히드록실기로부터 유도되는 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르가 바람직한 전구약물이다. 일부의 경우에 있어서, (아실옥시) 알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬 에스테르와 같은 이중 에스테르 타입의 전구약물을 준비하는 것이 바람직할 수 있다. 전구약물로 적합한 구체적인 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 및 모르폴리노에틸(morpholinoethyl)을 포함한다.
버나드 테스타 및 호아킴 메이어에 의해 Vch Verlagsgesellschaft Mbh (2003년8월)에서 발행된 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology는 약물 및 전구약물의 가수분해에서 포함되는 대사 반응(metabolic reaction) 및 효소의 전반적인 리뷰를 제공한다. 상기 교과서는 또한 생체내 변화(biotransformation)의 중요성을 기술하고 가수분해효소(hydrolytic enzymes)의 생리학적 역할, 아미드의 가수분해, 및 락탐의 가수분해를 논의하고 있다. 본 발명에 사용되는 전구약물을 설계하는데 유용한 추가 참조문헌은 예를 들어, Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs (뉴욕 아카데미 오브 사이언시스의 연보, Vol.507), R.L. 쥴리아니 (편집인) (1988 2월); Design of Biological agent Properties through Prodrugs and Analogs, 에드워드 B. 로체 (편집인), 앰버 바이올로지컬 에이전드 어소시에이션 (맥) (1977 6월); Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery (드럭스 앤드 더 바이올로지컬 에이전트 사이언시스, Vol. 53), 케네스 B. 슬로안 (편집인), 마르셀 데커 (1992년 3월 17일); Enzyme-Prodrug Strategies for Cancer Therapy, 로저 G. 멜튼 (편집인), 리차드 J. 녹스 (편집인), 프레넘 프레스 (1999년 2월); Design of Prodrugs, 한스 분트가르트(Hans Bundgaard)(편집인), 엘세비어 사이언스 (1986년 2월); Textbook of Drug Design and Development, 포플 크로그스가르트-라르센 (Povl Krogsgaard-Larsen), 한스 분트가르트 (편집인), 하드우드 아카데믹 펍 (1991년 5월); Conversion of Non-Toxic Prodrugs to Active, Anti-Neoplastic Drugs Selectively in Breast Cancer Metastates, 바세, 페르 H. (2000년 9월); 및 Marine lipids for prodrugs, of compounds and other biological agent applications, M. 마손, T. 로프트손 및 G. 일라랄드손, 디 파르마찌 (Die Phamazie), 55(3), 172-177 (2000년)를 포함한다.
본 발명에 사용되는 전구약물은 생물학적으로 활성인 화합물을 제공하기 위해 가용매 분해(solvolysis)에 의해 또는 생리적 조건 하에서 화학적으로 그리고 물질대사 방식으로 분리될 수 있는 임의의 적합한 관능기를 포함할 수 있다. 적합한 관능기는 예를 들어 카르복시 에스테르, 아미드, 및 티오에스테르를 포함한다. 생물학적으로 활성인 화합물의 반응성 관능기(들)에 따라, 적합한 링커 전구물 질(linker precursor)의 대응하는 관능기는 예를 들어 전구약물 내에서 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 또는 아미드 결합을 제공하기 위해 다음의 테이블로부터 선택될 수 있다.
생물학적으로 활성인 화합물에 대한 관능기 | 링커 전구물질에 대한 관능기 | 전구약물 내에서의 최종 결합 |
-COOH | -OH | 에스테르 |
-COOH | -NHR | 아미드 |
-COOH | -SH | 티오에스테르 |
-OH | -COOH | 카르복시 에스테르 |
-SH | -COOH | 티오에스테르 |
-NHR | -COOH | 아미드 |
-OH | -OP(=O)(OH)2 | 인산 에스테르 |
-OH | -OP(=O)(OR)2 | 인산 에스테르 |
-OH | -SO2OH | 황산 에스테르 |
링커 전구물질 및 결합기
생물학적으로 활성인 화합물은 전구약물을 제공하기 위해 적합한 링커 전구물질에 결합될 수 있다. 상기에서 예시된 바와 같이, 생물학적으로 활성인 화합물 상에 존재하는 반응성 관능기는 통상적으로 링커 전구물질 상에 존재할 필요가 있는 관능기에 영향을 미친다. 본 발명에 사용된 전구약물이 선택된 치료법 적용에 대해 허용가능한 기계적 성질 및 방출 반응속도(release kinetics)를 보유하는 한, 링커 전구물질의 성질이 임계적(critical)인 것은 아니다. 링커 전구물질은 통상적으로 대략 25 달톤 내지 대략 400 달톤의 분자량을 갖는 2가 유기 라디칼이다. 좀더 바람직하게는, 링커 전구물질은 대략 40 달톤 내지 대략 200 달톤의 분자량을 갖는다.
전구약물 상에 존재하는, 최종 결합기는 생물학적으로 비활성이거나, 또는 그 자신이 생물학적 활성을 보유한다. 결합기는 또한 전구약물의 용해도를 변경하기 위해, 또는 전구약물의 생체분포(biodistribution)에 효력을 미치기 위해, 전구약물에 대한 (예를 들어, 기타 다른 분자를 부착하기 위한) 전구약물의 성질을 변경하는데 사용될 수 있는 (히드록시기, 메르캅토기(mercapto groups), 아민기, 카르복실산은 물론 기타 다른 것들을 포함하는) 기타 다른 관능기를 포함할 수 있다.
구체적으로, 결합기는 2가의, 가지형 또는 비가지형, 포화 또는 불포화이고, 1 내지 50개의 탄소원자를 갖는 탄화수소 사슬일 수 있으며, 여기서 하나 또는 그보다 많은(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개의) 탄소원자는 (-O-) 또는 (-NR-, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 대체(replace)되며, 상기 사슬은 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 알칸오일(alkanoyl), 알칸오일옥시(alkanoyloxy), 알콕시카르보닐, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 히드록시카르보닐, 아지도(azido), 시아노, 니트로, 할로(halo), 히드록시, 옥소(oxo), 카르복시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, COOR, 또는 NRR(여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬 알킬, 또는 아릴 알킬일 수 있음)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 보다 많은(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) 치환기(substituents)로 탄소에 대해 선택적으로 치환된다.
"알킬"이란 용어는 바람직하게는 1 내지 40개의 탄소원자를 가지며, 더욱 바 람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 그보다 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 가지형 또는 비가지형 포화 탄화수소 사슬인 모노라디칼을 지칭한다. "알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 섹-부틸(sec-butyl), n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기(groups)에 의해 예시된다.
알킬은 하나 이상의 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클(이종고리), 시클로알킬, 알칸오일, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티옥소, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 및 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬렌"이란 용어는 바람직하게는 1 내지 40개의 탄소원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 그보다 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 가지형 또는 비가지형 포화 탄화수소 사슬인 이중라디칼(diradical)을 지칭한다. "알킬렌"이란 용어는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸렌, 섹-부틸렌(sec-butylene), n-헥실렌, n-데실렌, 테트라데실렌 등과 같은 기(groups)에 의해 예시된다.
알킬렌은 하나 이상의 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 알칸오일, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티옥소, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 및 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"라는 용어는 알킬-O-(여기서, 알킬은 본 명세서에서 정의됨)의 기를 지칭한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 터트-부톡시, 섹-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
알콕시는 하나 이상의 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 알칸오일, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티옥소, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 및 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"이란 용어는 단일링(single ring)(예를 들어 페닐) 또는 다중 축합(융합(fused))링(여기서 적어도 하나의 링은 (예를 들어, 나프틸, 디히드로페난트레닐(dihydrophenanthrenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 또는 안트릴(anthryl)인) 방향족임)을 갖는 6 내지 20개의 탄소원자로 이루어진 비포화 방향족 탄소고리형기(carbocyclic group)를 지칭한다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
아릴은 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 알칸오일, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티옥소, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 및 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"이란 용어는 단일 고리모양링(cyclic ring) 또는 다중 축합링을 갖는 3 내지 20개의 탄소원자로 이루어진 고리모양 알킬기를 지칭한다. 이러한 시클로알킬기는 예를 들어서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일링 구조, 또는 아다만타닐(adamantanyl) 등과 같은 다중링 구조를 포함한다.
시클로알킬은 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 알칸오일, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티옥소, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 및 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로"란 용어는 플루오르, 클로로, 브로모, 및 이오도(iodo)를 지칭한다. 마찬가지로, "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드르 지칭한다.
"할로알킬"이란 용어는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 동일 또는 상이한 1-4 할로기(halo group)에 의해 치환된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 대표적인 할로알킬기는 예를 들어서, 트리플루오르메틸, 3-트리플루오르도데실, 12,12,12-트리플루오르도데실, 2-브로모옥틸, 3-브로모-6-클로로헵틸 등을 포함한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 본 명세서에서 1, 2, 또는 3개의 방향족 링을 함유하고 또한 방향족 링 내에 적어도 하나의 질소, 산소, 또는 황 원자를 함유하며, 치환될 수 없거나 또는 할로, 알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 알킬티오, 알킬술피닐, 및 알킬술포닐과 같은 예를 들어 하나 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 단고리식(monocyclic), 이고리식(biyclic), 삼고리식(tricyclic) 링 시스템으로 정의된다. 헤테로아릴기의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 4nH-카르바졸릴(carbazolyl), 아크리디닐, 벤조[b]티에닐, 벤조티아졸릴, 카르볼리닐, 카르바졸릴, 크로메닐, 시나올리닐(cinnaolinyl), 디벤조[b,d]퓨라닐, 퓨라자닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 이미디졸릴, 인다졸릴, 인돌리시닐, 인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐(naphthyridinyl), 나프토[2,3-b], 옥사졸릴, 페리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나사지닐(phenarsazinyl), 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐(phenoxathiinyl), 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 및 크산테닐(xanthenyl). 하나의 실시예에 있어서, "헤테로아릴"이란 용어는 탄소를 함유하는 5 또는 6개의 링 원자, 및 비과산화물(non-peroxide) 산소, 황, 및 N(Z)(여기서, Z는 없거나 H, O, 알킬, 페닐 또는 벤질임)으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1,2,3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 단고리식 방향족 링을 표시한다. 또 다른 실시예에서, 헤테로아릴은 오르토-축합(ortho-fused) 이고리식 헤테로사이클(heterocycle)로부터 유도된 대략 8 내지 10개의 링 원자를 갖는 오르토-축합(ortho-fused) 이고리식 헤테로사이클, 특 히 벤조-유도체, 또는 프로필렌 또는 테트라메틸렌 이중 라디칼을 오르토-축합(ortho-fused) 이고리식 헤테로사이클에 축합하여 유도된 유도체를 표시한다.
헤테로아릴은 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 알칸오일, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티옥소, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 및 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클"이라는 용어는 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되며, 알킬 또는 C(=O)ORb(여기서, Rb는 수소 또는 알킬임)로 선택적으로 치환되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 포화 또는 부분적 불포화 링 시스템을 지칭한다. 통상적으로, 헤테로사이클은 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단고리식, 이고리식, 또는 삼고리식 기(group)이다. 헤테로사이클기는 또한 링에 부착된 옥소기(oxo group)(=O)를 함유할 수 있다. 헤테로사이클기의 비제한적인 예는 1,3-디히드로벤조퓨란, 1,3-디옥살란, 1,4-디옥산, 1,4-디티안, 2H-피란, 2-피라졸린, 4H-피란, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 모르폴린(morpholine), 피페라지닐, 피페리딘, 피페리딜, 피라졸리딘, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리딘, 피롤린, 퀴누클리딘, 및 티오모르폴린을 포함한다.
헤테로사이클은 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 알칸오일, 알콕시카르보 닐, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티옥소, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 및 시아노로 선택적으로 치환될 수 있다.
질소 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다: 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 모르폴리노, 피페리디닐, 테트라히드로퓨라닐 등은 물론 N-알콕시-질소 함유 헤테로사이클.
또 다른 종류(calss)의 헤테로사이클은 "왕관형 화합물(crown compounds)"로 알려져 있으며, 이러한 왕관형 화합물은 조성식 [-(CH2-)aA-](여기서, a는 2 이상이고, 각각의 개별 존재(occurrence)에서의 A는 O, N, S 또는 P가 될 수 있음)의 하나 이상의 반복 유닛(단위)을 갖는 특정 종류의 헤테로사이클릭 화합물을 지칭한다. 왕관형 화합물의 예는, 단지 예를 들면, [(CH2)3-NH-]3, [-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2] 등을 포함한다. 통상적으로, 이러한 왕관형 화합물은 4 내지 10개의 헤테로원자에서 8 내지 40개까지의 탄소원자를 가질 수 있다.
"알칸오일"이란 용어는 C(=O)R (여기서 R은 이전에 정의된 바와 같은 알킬기임)를 지칭한다.
"알콕시카르보닐"이란 용어는 C(=O)OR (여기서 R은 이전에 정의된 바와 같은 알킬기임)를 지칭한다.
"아미노"란 용어는 -NH2를 지칭하고, "알킬아미노"란 용어는 -NR2(여기서 적어도 하나의 R은 알킬이고, 제 2의 R은 알킬 또는 수소임)를 지칭한다. "아실아미노"란 용어는 RC(=O)N (여기서 R은 알킬 또는 아릴임)를 지칭한다.
"니트로"라는 용어는 -NO2를 지칭한다.
"트리플루오르메틸"이라는 용어는 -CF3를 지칭한다.
"트리플루오르메톡시"라는 용어는 -OCF3를 지칭한다.
"시아노"라는 용어는 -CN을 지칭한다.
"히드록시"라는 용어는 -OH를 지칭한다.
"치환된"이란 용어는, 표시된 원자의 정상 원자가(normal valency)가 초과되지 않으며 또한 치환의 결과가 안정한 화합물이 되는 조건하에서, "치환된"을 사용하는 표현 내에 표시된 원자에 대한 하나 이상의 수소가 표시된 기(들)(group(s))로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 표시하는 것으로 의도된다. 적절한 표시된 기는, 예를 들어 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 알칸오일, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 니트로, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 카르복시, 카르복시알킬, 케토, 티옥소, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 및 시아노를 포함한다. 치환기가 케토(즉, =O) 기, 또는 티옥소(즉, =S) 기인 경우, 해당 원자에 대 해 2개의 수소가 대체된다.
하나 이상의 치환기를 함유하는 상술한 기들 중 임의의 기에 대해, 이들 기들이 임의의 치환, 또는 입체구조적으로 실시 불가능한(sterically impractical) 및/또는 합성적으로 실행 가능하지 않은(synthetically non-feasible) 치환 패턴을 포함하는 것은 아니라는 것이 물론 이해되어야 한다.
구체적으로, 결합기는 2가의 펩티드, 아미노산, 지방산, 단당류, 다당류, 폴리알코올(예를 들어, PEG 또는 PVA), 녹말, 덱스트린, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 또는 탄수화물이 될 수 있다. 예를 들어, 결합기는 2가의 펩티드, 아미노산, 단당류, 다당류, 또는 폴리알코올이 될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체적인 실시예에 있어서, 결합기 자체는 생물학적 활성(biological activity)을 가질 수 있다. 예를 들어, 결합기는 성장 호르몬 방출 펩티드(GHRP), 황체 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 초산 류프롤라이드(leuprolide acetate), 소마토스타틴, 봄베신(bombesin), 가스트린 자극 호르몬(GRP), 칼시토닌, 브라디키닌(bradykinin), 갈라닌, 멜라노사이트(melanocyte) 자극 호르몬(또는 멜라닌세포 자극 호르몬)(MSH), 생장 호르몬 방출 인자(GRF), 아밀린, 타키키닌(tachykinin), 세크레틴, 파라티로이드(부갑상선) 호르몬(PTH), 엔케팔린(enkephalin), 엔도텔린(endothelin), 칼시토닌 유전자 방출 펩티드(CGRP), 뉴로메딘, 파라티로이드 호르몬 연관 단백질(PTHrP), 글루카곤, 뉴로텐신, 아드레노코르티코트로픽 호르몬(ACTH), 펩티드 YY(PYY), 글루카곤 방출 펩티드(GLP), 혈관활성 장펩티드(Vasoactive intestinal peptide: VIP), 뇌하수체 아데닐레이트 사이클 라아제 활성화 펩티드(pituitary adenylate cyclase activating peptide: PACAP), 모틸린, P 물질(substance P), 뉴로펩티드 Y(NPY), TSH, 및 이들의 유사체 및 단편(fragments)과 같은 2가의 생체활성 펩티드(bioactive peptide)일 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 6,221,958호; 6,113,943호; 및 5,863,985호를 참조할 것.
본 발명의 하나의 구체적인 실시예에 있어서, 결합기는 지방친화성(lipophillic)이 될 수 있다. 또 다른 본 발명의 구체적인 실시예에 있어서, 결합기는 친수성(hydrophilic)이 될 수 있다.
적합한 종류의 전구약물은 조성식(I)의 화합물을 포함한다:
D-X1-L1 (I)
상기 조성식(I)에서,
D는 본 명세서에 개시된 생물학적으로 활성인 화합물의 모노 라디칼이고;
X1은 카르복시 에스테르 결합, 아미노 결합, 티오에스테르 결합, 인산 에스테르 결합, 또는 황산 에스테르 결합이며;
L1은 결합기이다.
또 다른 적합한 종류의 전구약물은 조성식(II)의 화합물을 포함한다:
[D-X1-L1--]n---X2 (II)
상기 조성식(II)에서,
각각의 D는 독립적으로 본 명세서에 개시된 생물학적으로 활성인 화합물의 모노-라디칼 또는 디-라디칼(이중 라디칼)이고;
각각의 X1은 독립적으로 카르복시 에스테르 결합, 아미노 결합, 티오에스테르 결합, 인산 에스테르 결합, 또는 황산 에스테르 결합이며;
각각의 L1은 독립적으로 결합기이고;
X2는 카르복시 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 인산 에스테르, 또는 황산 에스테르이며;
n은 대략 1 내지 대략 10,000이다.
상술한 바와 같이, 적합한 종류의 전구약물은 본 명세서에 개시된 생물학적으로 활성인 화합물의 중합체 전구약물(polymeric prodrugs)을 포함한다. 생물학적으로 활성인 화합물의 반응성 관능기(들)에 따라, 생물학적으로 활성인 화합물의 하나 이상의 위치가 링커 전구물질을 생물학적으로 활성인 화합물에 반복적인 방식으로 연결하도록 선택될 수 있으며, 이렇게 하여 중합체 전구약물을 제공한다.
복용량(
Dosages
)
유동성 조성물은 환자의 눈 영역 내로 주입하기에 적합한 액체 또는 겔 조성물이다. 투여될 유동성 조성물의 양은 통상적으로 제어 방출 이식물의 원하는 특성에 따라 좌우된다. 예를 들어, 유동성 조성물의 양은 생물학적 작용제, 그 대사물질, 또는 그 전구약물이 제어 방출 이식물로부터 방출되는 시간 길이에 영향을 미 칠 수 있다. 또한, 투여될 유동성 조성물의 양은 통상적으로 특정한 의도된 용도(예를 들어, 질병 또는 장애의 성질 및 단계/진행)에 따라 좌우된다. 또한, 투여될 유동성 조성물의 양은 통상적으로 형성될 제어 방출 이식물의 수(즉, 투여될 유동성 조성물의 수)에 따라 좌우된다. 구체적으로, 대략 200까지, 대략 100까지, 대략 50까지, 대략 25까지, 또는 대략 10까지의 유동성 조성물이 투여될 수 있으며, 대략 200까지, 대략 100까지, 대략 50까지, 대략 25까지, 또는 대략 10까지의 제어 방출 이식물이 이들 유동성 조성물의 투여에 의해 형성될 수 있다. 통상적으로, 투여될 유동성 조성물의 수가 증가함에 따라, 투여될 유동성 조성물의 양은 감소한다. 마찬가지로, 투여될 유동성 조성물의 수가 감소함에 따라, 투여될 유동성 조성물의 양은 통상적으로 증가한다.
구체적으로, 조성물은 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물의 1년 전달 시스템을 조성하는데 사용될 수 있다. 조성물은 또한 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물의 6개월 전달 시스템을 조성하는데 사용될 수 있다. 조성물은 또한 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물의 3개월 전달 시스템을 조성하는데 사용될 수 있다. 조성물은 또한 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물의 2개월 전달 시스템을 조성하는데 사용될 수 있다. 조성물은 또한 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물의 1개월 전달 시스템을 조성하는데 사용 될 수 있다.
구체적으로, 대략 10mL까지의 유동성 조성물이 투여될 수 있다. 좀 더 구체적으로, 대략 5mL까지, 대략 1mL까지, 또는 대략 0.5mL까지의 유동성 조성물이 투여될 수 있다.
상술한 바와 같이 다중 제어 방출 이식물들이 형성되는 경우(즉, 다중 유동성 조성물이 투여되는 경우), 투여될 각각의 유동성 조성물은 동일한 양의 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상술한 바와 같이 다중 제어 방출 이식물들이 형성되는 경우(즉, 다중 유동성 조성물이 투여되는 경우), 투여될 각각의 유동성 조성물은 상이한 양의 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포함할 수 있다. 각각의 유동성 조성물은 임의의 적합한 양으로 투여될 수 있다. 구체적으로, 투여될 각각의 유동성 조성물은 대략 10mL까지, 대략 5mL까지, 대략 1mL까지, 대략 0.5mL까지, 또는 대략 0.1mL까지일 수 있다.
생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물은 임의의 효과적이고, 적합하며 적절한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물은 유동성 조성물의 대략 70중량%까지, 유동성 조성물의 대략 60중량%까지, 유동성 조성물의 대략 40중량%까지, 또는 유동성 조성물의 대략 20중량%까지 존재할 수 있다. 구체적으로, 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물은 유동성 조성물의 대략 10중량%까지, 유동성 조성물의 대략 5중량%까지, 유동성 조성물의 대략 1중량%까지, 또는 유동성 조성물의 대략 0.5중량%까지 존재할 수 있다.
상술한 바와 같이, 다중 제어 방출 이식물이 형성되는 경우(즉, 다중 유동성 조성물이 투여되는 경우), 투여될 각각의 유동성 조성물은 동일한 양의 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상술한 바와 같이 다중 제어 방출 이식물들이 형성되는 경우(즉, 다중 유동성 조성물이 투여되는 경우), 투여될 각각의 유동성 조성물은 상이한 양의 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포함할 수 있다. 어느 경우든지, 투여될 각각의 유동성 조성물은 독립적으로 유동성 조성물의 대략 10중량%까지, 유동성 조성물의 대략 5중량%까지, 유동성 조성물의 대략 1중량%까지, 또는 유동성 조성물의 대략 0.1중량%까지의 범위 내에서 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포함할 수 있다.
구체적으로, 유동성 조성물은 대략 0.001mL보다 많은 부피를 가질 수 있다. 또한, 유동성 조성물은 대략 20.0mL까지의 부피를 가질 수 있다. 구체적으로, 유동성 조성물은 대략 0.01mL 내지 대략 10.0mL까지, 대략 0.05mL 내지 대략 1.5mL까지, 대략 0.1mL 내지 대략 1.0mL까지, 또는 대략 0.2mL 내지 대략 0.8mL까지의 부피를 가질 수 있다.
구체적으로, 유동성 조성물은 대략 하루에 1회 미만으로 투여될 수 있도록 조성될 수 있다. 좀 더 구체적으로, 유동성 조성물은 대략 주당 1회 미만으로, 대략 월당 1회 미만으로, 대략 년당 1회보다 많이, 대략 주당 1회 내지 대략 년당 1회, 또는 대략 월당 1회 내지 대략 년당 1회 투여되도록 조성될 수 있다.
유동성 조성물은 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 적합하고, 효과적이며, 안전하고, 적절한 복용량에서 포유동물의 조직(mammalian tissue)에 효과적으로 전달한다. 예를 들어, 유동성 조성물은 대략 매일 0.001 피코그램/킬로그램보다 많은 복용량, 대략 매일 0.01 피코그램/킬로그램보다 많은 복용량, 대략 매일 0.1 피코그램/킬로그램보다 많은 복용량, 또는 대략 매일 1 피코그램/킬로그램보다 많은 복용량에서 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포유동물의 조직에 효과적으로 전달한다. 대안적으로, 유동성 조성물은 대략 매일 100 밀리그램/킬로그램까지의 복용량, 대략 매일 50 밀리그램/킬로그램까지의 복용량, 대략 매일 10 밀리그램/킬로그램까지의 복용량, 또는 대략 매일 1 밀리그램/킬로그램까지의 복용량에서 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포유동물의 조직에 효과적으로 전달한다.
좀 더 구체적으로, 유동성 조성물은 대략 매일 0.001 피코그램/킬로그램 내지 대략 매일 100 밀리그램/킬로그램의 복용량; 대략 매일 0.01 피코그램/킬로그램 내지 대략 매일 50 밀리그램/킬로그램의 복용량; 대략 매일 0.1 피코그램/킬로그램 내지 대략 매일 10 밀리그램/킬로그램의 복용량; 또는 대략 매일 1 피코그램/킬로 그램 내지 대략 매일 1 밀리그램/킬로그램의 복용량에서 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포유동물의 조직에 효과적으로 전달한다.
생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물은 임의의 적합한 방법으로 제어 방출형 이식물로부터 방출될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물은 선형 또는 1차 반응속도(linear or first order kinetics)로 제어 방출형 이식물로부터 방출될 수 있다. 대안적으로, 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물은 연속적인 0차(continuous zero-order)로 제어 방출형 이식물로부터 방출될 수 있다. 또한, 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물은 약물 버스트(초기과다 방출)(drug burst)가 거의 없거나 전혀 없이 제어 방출형 이식물로부터 방출될 수 있다.
포유동물의 조직에 대한 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물의 전달은 체순환적 및/또는 국부적일 수 있다. 구체적으로, 복용량은 국부적으로 전달될 수 있다. 좀 더 구체적으로, 복용량은 대략 1년까지의 시간 기간 동안 국부적으로 전달될 수 있다. 좀 더 구체적으로, 복용량은 대략 1개월까지의, 대략 1주일까지의, 또는 1일보다 긴, 시간 기간 동안 국부적으로 전달될 수 있다.
생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물 이외에도, 본 발명의 유동성 조성물 및/또는 이식물은 진통제, 마취제, 항감염제, 항편두통제, 근육이완제, 또는 진정제 및 수면제 중 적어도 하나를 선택적으로 포함할 수 있다. 진통제, 마취제, 항감염제, 항편두통제, 근육이완제, 또는 진정제 및 수면제는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, Physician's Desk Reference, 제55판 (2001)을 참조할 것.
적합한 진통제는, 예를 들어, 아세타미노펜, 염산 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine HCl), 클로르페니르아민 말레이트(chlorpheniramine maleate), 히드로코돈 중주석산염(bitartrate), 아세타미노펜 엘릭서(acetaminophen elixir), 염산 디펜히드라민(diphenhydramine HCl), 염산 슈도에페드린, 브롬화 수소산 덱스트로메트로판 (dextromethrophan HBr), 구아이페네신(guaifenecin), 독실아민 숙시네이트, 파마브론, 클로니딘 히드로클로라이드, 트라마돌 히드로클로라이드, 카르바마제핀, 히알루론산 나트륨(sodium hyaluronate), 리도케인, 하일란(hylan), 아르니카 몬타나(Arnica Montana), 라딕스(마운틴 아르니카), 칼렌듈라 오피시날리스(마리골드: 만수국), 하마멜리스(윗치 헤이즐(witch hazel)), 밀레폴리움(서양톱풀(milfoil)), 벨라도나(데들리 나이트쉐이드(deadly nightshade)), 아코니툼 나펠루스(투구꽃무리(monkshood)), 카모밀라(카모마일), 심피툼 오피시날레(나래지치(comfrey)), 벨리스 페레니스(데이지), 에키나세아 앙구스티폴리아(잎이 좁은 서양 해바라기(narrow-leafed cone flower)), 히페리쿰 퍼포라툼(세인트존스워트(St. John's wort)), 헤파 설퍼리스 칼카레움(황화 칼슘), 부프레노르핀 히드로클로라이드, 날부핀 히드로클로라이드, 펜타조신 히드로클로라 이드, 아세틸살리실산, 살리실산, 날록손 히드로클로라이드, 경구 경점막(oral transmucosal) 펜타닐 시트레이트, 황산 모르핀(morphine sulfate), 프로폭시펜 납실레이트, 프로폭시펜 히드로클로라이드, 메페리딘 히드로클로라이드, 히드로모르폰 히드로클로라이드, 펜타닐 경피형 시스템(transdermal system), 레보파놀 타르타르산염(levorphanol tartrate), 염산 프로메타진(promethazine HCl), 옥시모르폰 히드로클로라이드, 레보메타딜 아세테이트 히드로클로라이드, 염산 옥시코돈(oxycodone HCl), 옥시코돈, 코데인 인산염(codeine phosphate), 이소메텝텐 뮤케이트(isometheptene mucate), 디클로랄페나존, 부탈비탈, 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 미소프로스톨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 살살레이트(salsalate), 디플루니살, 나프록센, 피록시캄, 인도메타신, 인도메타신 나트륨 삼수화물(trihydrate), 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 메페남산(mefenamic acid), 나부메톤, 톨메틴 나트륨, 케토록락 트로메타민, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(choline magnesium trisalicylate), 및 로페콕시브를 포함한다.
적합한 마취제는 프로포폴, 할로탄(halothane), 데스플루란, 염산 미다졸람(midazolam HCl), 에피네프린, 레보부피바케인, 에티도케인 히드로클로라이드, 염산 로피바케인(ropivacaine HCl), 염산 클로로프로케인, 염산 부피바케인, 및 염산 리도케인을 포함한다.
적합한 항감염제는, 예를 들어, 트리메토프림, 술파메톡사졸, 클라리트로마이신, 간시클로비어 나트륨, 간시클로비어, 다우노루비신 시트레이트 리포좀, 플루 코나졸, 염산 독소루비신 리포좀(doxorubicin HCl liposome), 포스카르넷 나트륨, 인터페론 알파-2b, 아토바쿠온(atovaquone), 리파부툰(rifabutun), 트리메트렉세이트 글루코로네이트(trimetrexate glucoronate), 이트라코나졸, 시크로포비어(ciclofovir), 아지트로마이신, 델라비르딘 메실레이트(delavirdine mesylate), 에파비렌즈, 네비라핀, 라미부딘/지도부딘, 잘시타빈, 디다노신, 스타부딘, 아바카비어 술페이트, 암프레나비어, 인디나비어 술페이트, 사퀴나비어, 사퀴나비어 메실레이트, 리토나비어, 넬피나비어, 클로로퀸 히드로클로라이드, 메트로니다졸, 메트로니다졸 히드로클로라이드, 이오도퀴놀, 알벤다졸, 프라지콴텔((praziquantel), 티아벤다졸, 이베르멕틴, 메벤다졸 술페이트, 토브라마이신 술페이트, 토브라마이신, 아제트레오남, 세포테탄 2나트륨(disodium), 세포테탄, 로라카르베프, 세폭시틴, 메로페넴, 이미페네만드 실라스타틴(imipenemand cilastatin), 세파졸린, 세파클로, 세프티부텐, 세프티족심, 세포페라존, 세푸록수메악세틸(cefuroxumeaxetil), 세프프로질, 세프타지딤, 세포탁심 나트륨, 세파드록실 모노히드레이트, 세팔렉신, 세팔렉신 히드로클로라이드, 세푸록심, 세파졸린, 세파만돌 나페이트(cefamandole nafate), 세파핌 히드로클로라이드, 세프디니르, 세프트리악손 나트륨, 세픽심(cefixime), 세프포독심 프록세틸, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에틸숙시네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 술피속사졸 아세틸, 트롤레안도마이신, 아지트로마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 히드로클로라이드, 콜리스티메테이트 나트륨, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 반코마이신 히드로클로라이드, 아목시실린, 아목시실린/칼불라네이트(calvulanate)/칼륨, 페니실린 G 벤자틴, 페니 실린 G 프로케인, 페니실린 G 칼륨, 카베니실린 인다닐 나트륨(carbenicillin indanyl sodium), 피페라실린 나트륨, 티카실린 2나트륨, 클라불라네이트 칼륨, 암피실린 나트륨/술박탐 나트륨, 타조박탐 나트륨, 염산 테트라시클린(tetracycline HCl), 데메클로시클린 히드로클로라이드, 독시시클린 하이클레이트(doxycycline hyclate), 염산 미노시클린(minocycline HCl), 독시시클린 모노히드레이트, 염산 옥시테트라시클린(oxytetracycline HCl), 히드로코르티손 아세테이트, 독시시클린 칼슘, 암포테리신 B 지질(lipid), 플루시토신, 그리세오풀빈, 테르비나핀 히드로클로라이드, 케토코나졸, 클로로퀸 히드로클로라이드, 클로로퀸 인산염, 피리메타민, 메플로퀸 히드로클로라이드, 아토바콴 및 프로구아닐 히드로클로라이드, 히드록시클로로퀸 술페이트, 에탐부톨 히드로클로라이드, 아미노살리실산, 리파펜틴, 리팜핀, 이소니아지드, 피라진아미드, 에티온아미드, 인터페론 알파-n3, 팜시클로비어, 리만타딘 히드로클로라이드, 포스카르넷 나트륨, 인터페론 알파콘-1, 리바비린, 자나미비어, 아만타딘 히드로클로라이드, 팔리비주맙(palivizumab), 오셀타미비어 인산염, 발라시클로비어 히드로클로라이드, 넬피나비어 메실레이트, 스타부딘, 아시클로비어, 아시클로비어 나트륨, 리파부틴, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 리네졸리드, 목시플록사신, 목시플록사신 히드로클로라이드, 시프로플록사신, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 옥플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신 히드로클로라이드, 날리딕스산(nalidixic acid), 노르플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 트로바플록사신 메실레이트, 알라트로플록사신, 스파플록사신(sparfloxacin), 아즈트레오남, 니트로퓨란토인 모노히드레이트/매크로크리스탈(macrocrystals), 세페핌 히드로클로라이드, 포스포마이신 트로메타민, 네오마이신 술페이트-폴리믹신 B 술페이트, 이미페넴, 실라스타틴, 메테나민, 메테나민 만델레이트, 페닐 살리실레이트, 아트로핀 술페이트, 히오시아민 술페이트(hyoscyamine sufate), 벤조산, 옥시테트라시클린 히드로클로라이드, 술파메티졸, 페나조피리딘 히드로클로라이드, 및 산성 인산 나트륨(sodium acid phosphate), 모노히드레이트를 포함한다.
적합한 동족요법(homeopathic remedy)은, 예를 들어, 코쿨러스 인디커스(cocculus indicus: 인도산 독성식물), 코니움 마쿨라툼(conium maculatum: 독미나리), 암브라 그리시아(ambra grisea: 절망감의 개선), 및 석유(petroleum)를 포함한다.
적합한 항편두통제는, 예를 들어, 티몰롤 말레이트, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 디히드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타르타르산, 카페인, 디발프로엑스 나트륨, 아세타미노펜, 아세틸살리실산, 살리실산, 나라트립탄 히드로클로라이드, 수마트립탄 숙시네이트, 수마트립탄, 리자트립탄 벤조에이트, 및 졸미트립탄을 포함한다.
적합한 근육 이완제는, 예를 들어, 숙시닐콜린 염소, 베큐로니움 브롬, 라파큐로니움 브롬, 로큐로니움 브롬, 단트롤렌 나트륨, 염산 시클로반자프린(cyclobanzaprine HCl), 오르페나드린 시트레이트, 클로르족사존, 메토카르바몰, 아세틸살리실산, 살리실산, 메탁살론, 카리소프로돌, 코데인 인산염, 디아제팜, 및 티자니딘 히드로클로라이드를 포함한다.
적합한 진정제 및 수면제는, 예를 들어, 메포바비탈(mephobarbital), 펜토바 비탈 나트륨, 로라제팜, 트리아졸람, 에스타졸람, 디아제팜, 염산 미다졸람, 졸피뎀 타르타르산, 멜라토닌, 비타민 B12, 엽산(folic acid), 프로포폴, 염산 메페리딘, 염산 프로메타진, 염산 디펜히드라민, 잘레플론(zaleplon), 및 독실아민 숙시네이트를 포함한다.
눈의 질병 또는 장애
본 명세세에 기술된 유동성 조성물은 하나 이상의 눈 질병 또는 장애를 치료하기 위해, 눈 영역을 통해, 국부적으로 투여될 수 있다. 적합한 눈 질병 또는 장애는, 예를 들어, 급성 대상잠재성 외망막병증(acute zonal occult outer retinopathy), 애디 증후군(Adie Syndrome), 연령관련 황반변성(Age-related Macular Degeneration: AMD), 백색증, 일과성 흑내장(Amaurosis Fugax), 약시, 홍채결여증, 동공부동(瞳孔不同: Anisocoria), 무안구증, 무수정체, 동맥 폐쇄(Artery Occlusion), 난시, 기저세포암(Basal Cell Carcinoma), 안검염(다래끼), 망막동맥분지폐쇄(Branch Retinal Artery Occlusion), 망막정맥분지폐쇄(Branch Retinal Vein Occlusion), 안검하수(Blepharoptosis), 안검경련(Blepharospasm), 맹목(Blindness), 백내장, 셀로판 망막병증(Cellophane Retinopathy), 중심성 망막정맥폐쇄(Central Retinal Vein Occlusion), 중심성맥락망막염 (Central Serous Chorioretinopathy), 산립종(콩다래끼), 화학적화상(化學的火傷), 맥락막신생혈관막(choroidal neovascular membrane), 맥락막모반(Choroidal Nevus), 코간 이영양증(Cogan's Dystrophy), 색맹, 컴퓨터시각증후군(Computer Vision Syndrome), 결막 염, 각막이영양증, 각막부종, 각막궤양, 낭포황반부종(Cystoid Macular Edema), 거대세포 바이러스(Cytomegalovirus), 맥락망막염(Chorioretinitis), 맥락막결손(Choroideremia), 안과적 결손증(Coloboma), 누낭염(Dacryocystitis), 당뇨병성 망막증, 눈꺼풀 처짐(Droopy Eyelid), 안구 건조증, 복시(diplopia), 첩모중생(Distichiasis), 듀안안구후퇴증후군(Duane's Retraction Syndrome), 안검외반증(Ectropion), 안검내반증(Entropion), 망막외막, 외각막염, 내사시(Esotropia), 수정체비늘증후군(Exfoliation Syndrome), 외사시(Exotropia), 안출혈(Eye Hemorrhage), 안신생물(Eye Neoplasms), 원시, 안면홍조 및 비문증(Flashes & Floaters), 이물질, 무수정체안 외상(Fuch's Dystrophy), 거대세포 동맥염, 녹내장, 일반 섬유화 증후군(General Fibrosis Syndrome), 망막 회색위축(Gyrate Atrophy), 두통, 단순포진, 대상포진, 고안압, (눈의) 히스토플라스마증(Histoplasmosis), 원시, 전방출혈(Hyphema), 반맹, 헤르만스키-프들랙 증후군(Hermanski-Pudlak Syndrome), 맥립종, 호너 증후군(Horner Syndrome), 눈꺼풀 내측 말림증, 홍채 신혈관신생(Iris Neovascularization), 홍채모반, 홍채염, 각막혼탁(Keratoconus), 키어스-세이어 증후군(Kearns-Sayer Syndrome), 각막염, 누기 질병(Lacrimal Apparatus Diseases), 누관폐쇄(Lacrimal Duct Obstruction), 황반변성, 황반부종, 황반열공(Macular Hole), 황반주름(Macular Pucker), 안검연염(眼瞼緣炎: Marginal Blepharitis), 근시(Myopia), 소안구(Microphthalmos), 안구진탕증, 근시(nearsightedness), 결막의 신혈관신생, 시신경 두부의 신혈관신생, 모반(맥락막), 모반(홍채), 안구 히스토플라스마증, 안구주사(Ocular Rosacea), 시신경 염, 눈꺼풀 외측 말림증, 눈근육마비(Ophthalmoplegia), 시신경 위축, 시신경 장애, 안와연조직염(Orbital Cellulitis), 검열반(Pinguecula), 유행성결막염, 후낭혼탁(Posterior Capsular Opacification), 노안, 익상편(Pterygium), 안검하수(Ptosis), 시신경울혈(Papilledema), 피터 이상(Peter's Anomaly), 재발성 각막 진무름(미란)(Recurrent Corneal Erosion), 눈의 충혈, 망막열공(Retinal Tear), 망막박리(Retina Detachment), 망막 색소 변성증, 미숙아 망막증, 후수정체 섬유증식(Retrolental Fibroplasia: ROP), 홍채 혈관신생(Rubeosis), 망막정맥 폐쇄, 망막층간분리(Retinoschisis), 공막염, 사시, 맥립종(Stye), 결막하출혈(Subconjunctival Hermorrhage), 암점(Scotoma), 측두 동맥염(Temporal Arteritis), 티게슨 표층 점상각막염(Thygeson's Superficial Punctate Keratitis), 트라코마(Trachoma), 포도막염, 정맥폐쇄, 및 유리체박리(Vitreous Detachment)를 포함한다.
본 명세서에 기술된 유동성 조성물이 하나 이상의 눈 질병 또는 장애를 치료하기 위해, 눈 영역을 통해 국부적으로 투여될 때, 유동성 조성물은 통상적으로 이러한 눈 질병 또는 장애를 치료하는데 알려진 하나 이상의 생물학적 작용제를 포함한다. 이러한 적합한 생물학적 작용제는, 예를 들어, 아세틸콜린 차단제(예를 들어, 보톡스 신경독소 정제 복합제(botox purified neurotoxin complex)), 아드레날린성 작용제(adrenergic agonist)(예를 들어, 알파간 p, 나프콘-a), 항생제(예를 들어, 폴리트림, 토브라덱스), 항녹내장제(예를 들어, 베티몰, 베톱틱스, 코솝트, 티몹틱 인 오큐도즈, 티몹틱, 티몹틱-xe, 아좁트, 다라나이드, 트루솝트, 루미간, 트라바탄, 잘라탄, 알파간 P, 나프콘-A, 레브-아이즈), 항히스타민제 & 비만세포 안정제(Mast cell stabilizer) 콤비네이션(예를 들어, 엘레삿, 파타놀, 자디터(zaditor)), 항히스타민제 & 콤비네이션(예를 들어, 나프콘-A, 옵티바), 항감염제(예를 들어, 폴리트림, 토브라덱스, 실록산, 퀵신, 비가목스, 자이마, 블레파미드), 항염증제(예를 들어, 아쿨라(Acular), 아쿨라 ls, 아쿨라 pf, 볼타렌, 블레파미드, 토브라덱스), 인공눈물/윤활제 & 코비네이션(예를 들어, 비온 티어즈, 라크리서트, 레스타시스, 티어즈 내추럴 포르테(tears naturale forte), 티어즈 내추럴 프리(tears naturale free)), 베타 아드레날린성 차단제(예를 들어, 베티몰, 베톱틱스, 코솝트, 티몹틱 인 오큐도즈, 티몹틱, 티몹틱-xe), 베타 아드레날린성 차단제 & 탄산탈수소 효소 억제제 콤비네이션(예를 들어, 코솝트), 탄산탈수소 효소 억제제(예를 들어, 아좁트, 코솝트, 다라나이드, 트루솝트), 소염제(예를 들어, 알파간 p, 나프콘-a), 녹내장용 작용제(예를 들어, 베티몰, 베톱틱스, 코솝트, 티몹틱 인 오큐도즈, 티몹틱, 티몹틱-xe, 아좁트, 다라나이드, 트루솝트, 루미간, 트라바탄, 잘라탄, 알파간 p, 나프콘-a, 레브-아이즈), 윤활제(예를 들어, 비온 티어즈, 라크리서트, 레스타시스, 티어즈 내추럴 포르테, 티어즈 내추럴 프리), 비만세포 안정제(예를 들어, 알라마스트), 광역학요법제(photodynamic therapy agent)(예를 들어, 비쥬다인), 프로스타글란딘(Prostaglandin)(예를 들어, 루미간, 트라바탄, 잘라탄), 교감신경자극제(Sympathomimetics) & 콤비네이션(예를 들어, 알파간 p, 나프콘-a), 혈관 수축제(예를 들어, 알파간 p, 나프콘-a), 비타민 & 콤비네이션(예를 들어, 카타소드-오큐엑스트라(catasod-ocuxtra)/옵티골드/마쿠테인, 비쥬테인), 항생제 & 콤비네이션(예를 들어, 폴리트림, 토브라덱스), 퀴놀론(예를 들어, 실록산, 퀵신, 비가목스, 자이마), 술폰아미드 & 콤비네이션(예를 들어, 블레파미드), 축동제(miotics)(예를 들어, 레브-아이즈), 비스테로이드성 항염증약(예를 들어, 아쿨라, 아쿨라 ls, 아쿨라 pf, 볼타렌), 및 스테로이드성 항염증제 & 콤비네이션(예를 들어, 블레파미드, 토브라덱스)를 포함한다.
본 발명의 유동성 조성물 및/또는 이식물은 이식물 매트릭스로부터 생물학적 작용제의 생체 내(in vivo) 방출 속도를 제어하기 위한 방출속도 조절제; 세공형성제(pore-forming agent); 생분해 가능, 결정화-제어제; 가소제; 침출제(leaching agent); 침투 향상제; 흡수 변경제(absorption altering agent); 불투명화제(혼탁화제: opacification agent); 및 착색제 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다.
방출속도 조절제
속도 조절제, 가소제 및 침출가능제(leachable agent)는 생체활성제(bioactive agent)의 방출 속도 및 매트릭스의 유연성을 통제(manage)하기 위해 포함될 수 있다. 중합체 시스템에서 2차 슈도본딩(pseudobonding)용으로 적합한 공지의 유기 화합물 뿐만 아니라 공지의 가소제는 유연성 조절제 및 침출제로서 허용될 있다. 일반적으로, 이들 속도 조절제, 가소제 및 침출가능제는 모노, 디 및 트리카르복실산의 에스테르, 디올 및 폴리올, 폴리에테르, 비이온성 계면활성제(non-ionic surfactants), 지방산, 지방산 에스테르, 식물성오일과 같은 오일 등이다. 고체 메트릭스 내에서의 이들 속도 조절제, 가소제 및 침출가능제의 농도는 매트릭 스 총무게 대비 60중량%까지, 바람직하게는 30중량%까지, 좀 더 바람직하게는 15중량%까지의 범위의 양(amount)을 가질 수 있다. 일반적으로, 이들 침출제, 가소제 및 유연성 조절제 및 이들의 응용은 미국특허 제 5,702,716호 및 제 5,447,725호에 기술되어 있으며, 이들 미국특허의 개시내용은, 사용될 중합체가 본 발명의 생체 적합, 생분해 가능 열가소성 중합체라는 조건(proviso) 하에서, 본 명세서에 참조되어 본 발명의 일부를 이룬다.
방출속도 조절제는 또한 이식물 매트릭스의 붕괴(breakdown) 속도 및/또는 이식물 매트릭스로부터 생체 내로의 생체활성제의 방출 속도를 제어하기 위한 유동성 조성물 내에 포함될 수 있다. 속도 조절제는 본 발명에 따라 고체 메트릭스 내로 혼합되는 속도 조절제의 성질에 따라 방출 속도를 증가시키거나 또는 지연시킬 수 있다. 방출속도 조절제로서 포함시키기에 적합한 물질의 예는 디메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 에틸-헵타노에이트, 글리세린, 헥사네디올 등을 포함한다.
중합체 용액은 이식물 매트릭스로부터 생체활성제의 제어된, 서방형 방출을 제공하기 위해 방출속도 조절제를 포함할 수 있다. 비록 본 발명의 개시 내용으로 제한하기 위해 의도된 것은 아니지만, 방출속도 조절제가 중합체 이식물의 소수성을 변경시켜 이식물 매트릭스로부터 생체활성제의 방출 속도를 변경하는 것으로 여겨진다.
방출속도 조절제의 사용은 방출속도 조절제 없이 고체 매트릭스로부터 생체활성제를 방출하는 것과 비교해, 다중 차수의 크기 범위(예를 들어, 1 대 10 대 100) 내에서, 바람직하게는 10배의 변경까지의 범위 내에서, 생체활성제의 방출을 감소시키거나 또는 증가시킨다. 폴리에틸렌 글리콜과 같은 소수성인 방출속도 조절제는 생체활성제의 방출을 증가시킬 수 있다. 방출속도 조절제의 유효량(effective amount)과 조합하여 중합체 분자량을 적절히 선택함으로써, 이식물 매트릭스로부터 생체활성제의 방출 속도 및 방출 범위는 예를 들어 상대적으로 빠른 것에서부터 상대적으로 느린 것까지 가변적일 수 있다.
유용한 방출속도 조절제는, 예를 들어, 바람직하게는 물에 불용성인 물질과 함께, 물에 용해가능하거나, 물과 혼합가능하거나, 또는 물에 불용성인(즉, 물과 혼합 불가능한) 유기 물질을 포함한다.
방출속도 조절제는 바람직하게는 중합체 분자들 간의 2차 원자가 결합(secondary valence bonding)을 위한 상보 분자(complementary molecule)로서 치환하는 유기화합물이며, 서로에 대해 미끄러져 지나가도록 중합체 분자의 신축성(flexibilty) 및 성능(ability)을 증가시킨다. 이러한 유기 화합물은 바람직하게는 2차 원자가 결합에 영향을 미치도록 소수성 및 친수성 영역을 포함한다. 방출속도 조절제는 중합체 용액을 조성하는데 사용되는 중합체 및 용매의 조합과 적합한(compatible) 것이 바람직하다. 방출속도 조절제는 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 물질인 것이 더욱 바람직하다.
유용한 방출속도 조절제는, 예를 들어, 지방산, 트리글리세리드, 기타 유사 소수성 화합물, 유기 용매, 가소제화 화합물, 및 친수성 화합물을 포함한다. 적합한 방출속도 조절제는, 예를 들어, 2-에톡시에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에 틸 아세테이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디메틸 아디페이트, 디메틸 숙시네이트, 디메틸 옥살레이트, 디메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 디(n-부틸) 세베케이트 등과 같은 모노-, 디-, 및 트리카르복실산의 에스테르; 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 소비톨(sorbitol) 등과 같은 폴리히드록시 알코올; 지방산; 트리글리세리드, 에폭시화된 대두유(콩기름)(epoxydized soybean oil), 및 기타 다른 에폭시화된 식물성 오일과 같은 글리세롤의 트리에스테르; 씨앗, 꽃, 과일, 잎사귀, 또는 식물이나 나무의 줄기에서 얻어지며, 참기름, 대두유(콩기름), 목화씨 기름, 아몬드 오일, 해바라기씨 오일, 및 땅콩유(땅콩기름)와 같은 식물성 오일; 콜레스테롤과 같은 스테롤; C6-C12 알칸올, 2-에톡시에탄올 등과 같은 알코올을 포함한다. 방출속도 조절제는 단독으로 또는 기타 다른 방출속도 조절제와 조합하여 사용될 수 있다. 방출속도 조절제의 적합한 조합은, 예를 들어, 글리세린/프로필렌 글리콜, 소비톨/글리세린, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드, 부틸렌 글리콜/아디프산(adipic aicd) 등을 포함할 수 있다. 바람직한 방출속도 조절제는 디메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 에틸 헵타노에이트, 글리세린, 및 헥산디올을 포함한다.
중합체 내에 포함된 방출속도 조절제의 양은 이식물 매트릭스로부터 생체활성제의 원하는 방출 속도에 따라 가변적이다. 바람직하게는, 중합체 용액은 방출속도 조절제의 대략 0.5-15%를, 바람직하게는 5-10%를 함유한다.
세공형성제
/첨가제(
Pore
Forming
Agent
/
Additive
)
본 발명의 유동성 조성물은 체내에 이식, 주입용으로 사용되거나, 또는 기타 다른 방법으로 체내에 전체 또는 부분적으로 위치되도록 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 중합체의 생물학적으로 활성인 물질 중의 하나는 균질의 매트릭스를 형성하거나, 또는 생물학적으로 활성인 물질 중의 하나가 중합체 내에서 소정의 방식으로 캡슐화될 수 있다. 예를 들어, 생물학적으로 활성인 물질 중의 하나는 먼저 미소구체 내에서 캡슐화된 다음, 미소구체 구조의 적어도 일부가 유지되는 방식으로 중합체와 결합될 수 있다. 대안적으로, 생물학적으로 활성인 물질 중의 하나는 중합체 내에서 용해되기보다는 소형 액적(droplets)으로 분산되도록 본 발명의 중합체 내에서 충분히 혼합되지 않을 수도 있다. 어느 형태이든지 허용 가능하지만, 조성물의 균질성과 관계없이 생체 내에서 생물학적으로 활성인 물질의 방출 속도가, 생분해시 중합체의 에스테르 결합(ester bond)의 가수분해의 기능으로서 적어도 부분적으로 제어 상태로 유지되는 것이 바람직하다.
고체 매트릭스 내의 세공(pore)의 크기를 추가로 제어하는 것을 촉진하기 위해 첨가제가 사용될 수 있으며, 세공의 크기는 매트릭스의 구조 및 생체활성제의 방출 속도 또는 체액의 확산 속도에 영향을 미친다. 예를 들어, 만일 유동성 조성물이 수성 매질, 물, 또는 조직의 내성장(ingrowth)에는 지나치게 불침투성(impervious)인 경우, 세공형성제가 매트릭스 내에 추가 세공을 발생시키도록 첨가될 수 있다. 임의의 생체 적합한 물에 용해가능한 물질이 세공형성 첨가제로 사 용될 수 있다. 이들 첨가제는 유동성 조성물 내에서 용해가능하거나 또는 단순히 유동성 조성물 내에 분산될 수 있다. 이들 첨가제는 세공 및 미소다공성 채널이 생성되는 응고성 중합체 매트릭스로부터 용해, 확산 또는 분산될 수 있다. 유동성 조성물 내에서 세공형성 첨가제의 양 (및, 적절한 경우, 이러한 세공형성제의 분산된 입자의 크기)는 중합체 매트릭스의 세공의 크기 및 수에 직접적으로 영향을 미친다.
세공형성 첨가제는 물 및 체액 내에서 상당히 혼합 가능하며, 형성 중인 매트릭스 및 형성된 매트릭스로부터 수성 매질 또는 체액, 또는 물에 용해가능한 물질에 대해 신속하게 분해되는 물에 혼합가능하지 않은 물질 내로 방산(dissipate)되는, 임의의 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 유기 또는 무기 물질을 포함한다. 세공형성 첨가제는 균일한 혼합물을 형성하도록 유기 용매 내에 혼합 가능하거나 분산 가능한 것이 더욱 바람직하다. 적합한 세공형성제는, 예를 들어, 수크로오스 및 덱스트로스와 같은 당류, 염화나트륨 및 탄산나트륨과 같은 염(salts), 및 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 중합체를 포함한다. 세공의 크기 및 범위는 유동성 조성물 내로 혼합되는 세공형성 첨가제의 분자량 및 백분율(퍼센트)를 변경시킴으로써 넓은 범위에 걸쳐 가변적일 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 체액과 접촉하면, 용매 및 선택적 세공형성 첨가제는 주변을 둘러싸고 있는 조직액 내로 방산된다. 이것은 응고형 중합체 매트릭스 내에서 미소다공성 채널의 형성하게 한다. 선택적으로, 세공형성 첨가제는 매트릭 스로부터 주변을 둘러싸고 있는 조직액 내로 용매의 속도보다 더 느린 속도로 방산되거나, 또는 매트릭스의 생분해 또는 생침식에 의해 시간이 지나면서 매트릭스로부터 방출될 수 있다. 바람직하게는, 매트릭스가 예를 들어 조직 재생 위치용 장애물 시스템(barrier system), 약물 또는 약제의 시간에 맞춘 방출(timed-release)용 매트릭스 등과 같은 이식물의 특정 목적을 수행하기에 효과적인 다공성(porosity) 및 세공 구조로 형성되도록, 세공형성 첨가제는 이식 후 이어지는 짧은 시간 내에 응고성 이식물 매트릭스로부터 방산된다.
고체 중합체 매트릭스의 다공성은 중합체 조성물 내에서 용매 및/또는 세공형성제와 같은 물에 용해가능하거나 또는 물에 혼합 가능한 성분(ingredients)의 농도에 의해 가변될 수 있다. 예를 들어, 유동성 조성물 내에서 물에 용해가능한 고농도의 물질은 고도의 다공성을 갖는 중합체 매트릭스를 생성할 수 있다. 조성물 내에서 중합체에 대한 세공형성제의 농도는 매트릭스 내에서 상이한 정도의 세공 형성, 또는 상이한 정도의 다공성을 달성하기 위해 가변될 수 있다. 일반적으로, 중합체 조성물은 중합체 1그램 당 대략 0.01-1그램의 세공형성제를 포함한다.
이식물의 매트릭스 내에 형성된 세공의 크기 및 직경은 중합체 매트릭스 내의 세공형성제의 크기 및/또는 분포에 따라 조절될 수 있다. 예를 들어, 중합체 혼합물 내에서 상대적으로 불용성인 세공형성제는, 세공형성제의 크기에 대응하는 직경을 갖는 세공을 생성하기 위해, 입자 크기에 따라 중합체 조성물 내에 선택적으로 포함될 수 있다. 중합체 혼합물 내에서 용해가능한 세공형성제는 중합체 혼합물 및 응고형 및 고체 중합체 매트릭스 내에서 세공형성제의 분포 및/또는 응 집(aggregation) 패턴에 의해 이식물 매트릭스의 세공 크기 및 다공성을 가변시키는데 사용될 수 있다.
이식물의 중합체 매트릭스의 세공 직경 및 분포는, 예를 들어, 중합체 매트릭스의 단면 검사에 의해 주사전자현미경 방법에 따라 측정될 수 있다. 중합체 매트릭스의 다공성은, 예를 들어, 수은 압입 공극 측정법(Mercury Intrusion Porosimetry), 비중 또는 밀도 비교, 주사전자현미경 사진으로부터의 계산 등과 같은 해당 기술 분야에서 알려진 적합한 방법에 따라 측정될 수 있다. 또한, 다공성은 중합체 매트릭스 내에 포함된 물에 용해 용해가능한 물질의 비율 또는 백분율에 따라 계산될 수 있다. 예를 들어, 대략 30%의 중합체와 대략 70%의 용매 및/또는 기타 물에 용해가능한 성분을 함유하는 중합체 조성물은 대략 70% 다공성의 중합체 매트릭스를 갖는 이식물을 생성한다.
본 발명의 조성물 및 중합체의 생물학적으로 활성인 물질은 균질의 매트릭스를 형성하거나, 또는 생물학적으로 활성인 물질은 중합체 내에서 소정의 방식으로 캡슐화될 수 있다. 예를 들어, 생물학적으로 활성인 물질은 먼저 미소구체 내에서 캡슐화된 다음, 미소구체 구조의 적어도 일부가 유지되는 방식으로 중합체와 결합될 수 있다. 대안적으로, 생물학적으로 활성인 물질은 중합체 내에서 용해되기보다는 소형 액적(droplets)으로 분산되도록 본 발명의 중합체 내에서 충분히 혼합되지 않을 수도 있다. 어느 형태이든지 허용 가능하지만, 조성물의 균질성과 관계없이 생체 내에서 생물학적으로 활성인 물질의 방출 속도가, 생분해시 중합체의 에스테르 결합의 가수분해의 기능으로서 적어도 부분적으로 제어 상태로 유지되는 것이 바람직하다.
본 발명의 물품(article)은 포유류의 체내로 이식 또는 주입하도록 설계된다. 이러한 물품은 혈관 신생된 조직(vasculated tissue) 내로 이식 또는 주입될 때 최소의 조직 자극의 결과를 갖는 것이 특히 중요하다. 구조화된 의료 디바이스(medical device)로서, 본 발명의 중합체 조성물은 응용장비(application)용으로 사용하기에 충분한 특정 화학적, 물리적, 및 기계적 특성을 갖는 물리적 형태 및 생체 내에서 무독성 잔기(non-toxic residues)로 분해되는 조성물을 제공한다.
주입 가능한 중합체 용액 내에서 형성되는 이식물은 체내에서 천천히 생분해되어, 이식물이 사라짐에 따라 천연 조직으로 하여금 영향력을 증진시키고 대체하도록 한다. 주입 가능한 시스템으로부터 형성된 이식물은 매트릭스 내에 함유된 약물을 약물이 고갈될 때까지 제어된 속도로 방출한다. 소정의 약물의 경우, 중합체는 약물이 완전히 방출된 후에 분해된다. 펩티드 또는 단백질과 같은 다른 약물의 경우, 약물은 중합체가 비확산형 약물이 체액에 노출되는 시점까지 분해된 후에만 완전히 방출된다.
생분해 가능, 결정화-제어제(Biodegradable. Crystallization-Controlling Agent)
결정화-제어제는 중합체 질량의 균질성에, 즉, 뼈 및 기타 조직과 함께 효과적으로 사용하기 위해 성형성, 응집성(cohesion), 및 안정성의 원하는 물리적인 특성을 갖는 균질한 질량을 달성하도록 중합체의 결정화 섹션(crystalline sections)의 실질적으로 균일한 분포에, 영향을 미치는 중합체와 선택적으로 결합될 수 있 다. 결정화-제어제는 조성물 내에서 예를 들어 탄산 칼슘 또는 인산 칼슘과 같은 무기염, 폴리(비닐 알코올), 녹말 또는 덱스트린과 같은 중합체, 및 기타 다른 유사한 물질인 분산된 고체 입자 형태로 존재할 수 있다. 기타 다른 유용한 결정화-제어제는 배합 과정(compounding process) 동안 중합체와 함께 용융되거나 또는 용융 상태의 중합체(molten polymer) 내에서 용해가능한 물질들이다. 이러한 물질의 예는 글리세롤 팔미테이트 또는 에틸 락테이트와 같은 낮은 분자량의 유기 화합물, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리(락티드-코-카프로락톤)과 같은 중합체, 및 기타 유사한 물질을 포함한다. 결정화-제어제와 함께 조성된 조성물은 중합체의 대략 40-95중량%, 바람직하게는 중합체의 대략 60-90중량%, 및 대략 결정화-제어제의 5-60중량%, 바람직하게는 결정화-제어제의 대략 10-40중량%를 포함한다.
본 발명 조성물 내에 사용하기에 적합한 결정화-제어제는 용융 상태의 조성물 내에 고체 미립자 형태로 존속되는 조성물 및 용융 상태의 중합체 조성물 내에 용융되거나 또는 용해되는 조성물의 2가지 주종류로 나누어질 수 있다.
조성물 내에서 고체 입자 또는 충전제(filler)로서 존속하는 결정화-제어제는 무기염 또는 유기염, 및 중합체를 포함한다. 적합한 무기염은, 예를 들어, 탄산칼슘, 히드록시 아파타이트, 인산칼슘, 칼슘 아파타이트, 황산칼슘, 중탄산칼슘, 염화칼슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 및 기타 유사한 염을 포함한다. 적합한 유기염은, 예를 들어, 칼슘 스테아레이트, 칼슘 팔미테이트, 나트륨 스테아레이트, C10-C50 지방산 유도체의 기타 금속염, 및 기타 다른 유사한 염을 포함한다. 조성물 내에서 분산된 입자 또는 충전제로서 존속하는, 조성물 내에서 사용하기에 적합한 중합체는, 예를 들어, 다당류, 셀룰로오스 유도체, 및 폴리(비닐 알코올)을 포함한다. 적합한 다당류의 예는, 예를 들어, 덱스트란; 말토덱스트린; 옥수수, 밀, 쌀 등에서 유도된 녹말; 및 녹말 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate)과 같은 녹말 유도체를 포함한다. 적합한 셀룰로오스 유도체의 예는, 예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 가교 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 등을 포함한다. 적합한 폴리(비닐 알코올)은 백분율 가수분해가 대략 80-100%인 상태에서, 분자량이 대략 5,000 내지 20,000, 바람직하게는 대략 10,000-15,000을 갖는다.
배합이 이루어지는 동안 용융 상태의 중합체와 함께 용융되거나 용융 상태의 중합체 내로 용해되는 결정화-제어제는 또한 본 발명의 중합체 조성물 내에서 사용될 수 있다. 이들 조성물은 냉각 도중 어느 정도의 상분리(phase separation)를 겪거나 또는 겪지 않을 수 있다. 이러한 타입의 결정화-제어제는 낮은 분자량의 유기 화합물 또는 중합체를 포함한다. 적합한 낮은 분자량의 화합물은, 예를 들어, 글리세롤, 팔미테이트, 글리세롤 스테아레이트, 및 기타 유사한 글리세롤 유도체, 트리에틸 시트레이트 및 기타 유사한 시트르산 유도체, 에틸 락테이트 및 기타 유사한 에스테르 등을 포함한다.
결정화-제어제는 성형 가능한 및/또는 도말 가능한(smearable) 경도(consistency)까지 중합체를 부드럽게 하기에 유효한 양으로 조성물 내에 포함된다. 바람직하게는, 결정화-제어제는 비용매(또는 비유기 용매)인, 고체 물질이다. 결정화-제어제는 중합체 내에 단독으로 또는 또 다른 결정화-제어제와 조합하여 포함될 수 있다. 이러한 결정화-제어제의 바람직한 조합의 예는 폴리(락티드-코-카프로락톤) 및 칼슘 스테아레이트이다.
침투 향상제
조성물은 침투 향상제가 결여된 조성물에 대해, 체조직 내로 그리고 체조직을 통해서 생물학적 작용제의 침투를 개선하는데 효과적인 침투 향상제를 추가로 포함할 수 있다. 침투 향상제는 일반적으로 임의의 침투 향상제일 수 있으며, 바람직하게는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람(laurocapram), 알칸카르복실산, 디메틸술폭시드, 극성 지질(polar lipids), 또는 N-메틸-2-피롤리돈, 및 좀 더 바람직하게는 올레산 또는 올레일 알코올이다. 침투 향상제는 임의의 적합한 그리고 적절한 양(예를 들어, 대략 1중량% 내지 10 중량% 사이 값)으로 유동성 조성물 내에 존재할 수 있다.
흡수 변경제(Absorption Aaltering Agent)
임의의 적합한 그리고 적절한 흡수 변경제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 흡수 변경제는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 요소, 디에틸 세베케이트 소듐, 라우릴황산(lauryl sulfate), 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate), 소비탄 에톡실레이트, 올레산, 피롤리돈 카르복실레이트 에스테르, N-메틸피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루마이드, 디메틸 술폭시드, 알킬 메틸 술폭시드, 및 이들의 조합 으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
불투명화제(혼탁화제: Opacification Agent)
임의의 적합한 그리고 적절한 불투명화제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 불투명화제는 바륨, 요오드, 칼슘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
착색제
착색제는 또한 시간이 지나면서 미소다공성 박막(microporous film)의 생분해가능성 및 생침식가능성을 모니터링하기에 효과적인 양으로 액체 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 그리고 적절한 착색제는 액체 조성물 내의 용매와 함께 무독성, 무자극성 및 무반응성이다. 화장품, 음식물, 및 의약품에 사용하기 위해 식품의약품안전청(FDA)에 의해 승인된 착색제는 D&C 황색 7번; D&C 적색 17번, D&C 적색 7번, 9번, 및 34번; FD&C 적색 4번; D&C 오랜지색 4번; FD&C 청색 2번; FD&C 녹색 3번 등을 포함한다.
성형가능 이식물 전구물질
유동성 조성물은 물 또는 식염수와 같은 수성 매질과 접촉시키거나 또는 미국 특허 제 5,487,897호(이하 "'897 특허"라 함)에 개시된 기법에 따른 혈청, 림프 등과 같은 체액과 접촉시켜 성형 가능 이식물 전구물질로 형성될 수 있으며, 여기 서 상기 '897호의 개시 내용은 '897 특허의 열가소성 중합체가 본 명세서에 기술된 바와 같이 생체 적합, 생분해 가능 열가소성 중합체인 본 명세서에 참조되어 본 발명의 일부를 이룬다.
간략하게 설명하면, '897 특허에 의해 개시된 기법은 유동성 조성물을 생체활성제와 함께 또는 생체활성제 없이, 유동성 내용물을 갖는 외부 주머니(sac)를 포함하는 2-파트 구조로 변환시킨다. 이러한 기법은 제한된 양의 수성 매질 등을 생물학적 작용제 시스템의 외부 표면만이 고체로 변환되어 내부에 유동성 내용물을 갖는 주머니를 형성하도록 하는 양의 생물학적 작용제 시스템에 인가한다. 이식물 전구물질의 유동성 내용물은 경도(consistency)가 물같은 상태에서 점성을 갖는 상태까지의 범위를 가질 수 있다. 외부 주머니는 젤라틴 상태에서 가소성이 있고, 성형 가능하며, 밀납과 유사한 상태까지의 경도 범위를 가질 수 있다. 그후, 최종 디바이스 또는 이식물 전구물질은 이식 위치로 인가될 수 있다. 이식시, 이식물 전구물질로부터의 용매는 주변을 둘러싸고 있는 조직액 내로 확산되어 고체 중합체 매트릭스를 갖는 이식물을 형성한다. 바람직하게는, 이식물 전구물질은 이식 후 대략 0.5-4 시간 내에, 바람직하게는 대략 1-3 시간 내에, 바람직하게는 대략 2 시간 내에 현 위치 내에서 고체 매트릭스로 고형화된다. 따라서, 이식물 전구물질은 체내의 이식물 내로 위치될 때, 궁극적으로 고체의, 미소다공성 매트릭스 구조로 응고된다.
다공성 구조
예를 들어 본 발명의 현 위치 내에서 형성된 이식물, 이식물, 이식가능 물품, 생분해 가능 물품 및 디바이스와 같은 고체 매트릭스의 다공성 구조는 유기 용매의 성질 및 열가소성 중합체에 의해, 물, 수성 매질 또는 (각 매질에 대해 상이할 수 있는) 체액 내에서의 용해도, 및 추가 물질(예를 들어, 세공형성 모이티(성분: moiety))의 존재에 의해 영향을 받는다. 다공성 구조는 몇 가지 메커니즘 및 이들의 조합에 의해 형성되는 것으로 여겨진다. 고형화 중인 유동성 조성물로부터 용매를 인접한 액체 내로 방산, 방출, 또는 확산시키면, 중합체 매트릭스 내에서 세공 채널을 포함하여 세공을 생성할 수 있다. 유동성 조성물 내로의 수성 매질, 물 또는 체액의 주입이 또한 발생하며, 이러한 주입은 또한 부분적으로 세공 생성의 원인이 된다. 일반적으로, 다공성 구조는 유동성 조성물이 이식물, 물품 등으로 전환되는 동안 형성되는 것으로 여겨진다. 이러한 프로세스가 이루어지는 동안, 상기 설명한 바와 같이 유기 용매 및 열가소성 중합체는 유동성 조성물 내에서, 열가소성 중합체가 풍부한 영역과 열가소성 중합체가 불충분한 영역으로 구획되는 것으로 여겨진다. 구획은 수성 주입 및 용매 방산의 동적 상호작용의 결과로 발생하는 것으로 여겨진다. 주입은 수성 매질, 물 또는 체액이 유동성 조성물 내로 이동하는 것을 포함하고, 방산은 유기 용매가 유동성 조성물 주변을 둘러싸고 있는 매질 내로 이동하는 것을 포함한다. 열가소성 중합체가 불충분한 유동성 조성물의 영역은 유기 용매 및 물, 수성 매질 또는 체액의 혼합물로 주입된 상태가 된다. 이들 영역은 궁극적으로 이식물, 물품 등의 다공성 네트워크가 되는 것으로 여겨진다.
통상적으로, 고체 매트릭스의 거시적 구조(macroscopic structure)는 코어와 외피를 포함한다. 통상적으로, 코어와 외피는 미소다공성이지만, 이하에서 논의되는 바와 같이 별도의 세공형성제가 사용되지 않는 경우 외피의 세공은 그 크기에 있어서 코어의 세공과 비교해 더 작다. 바람직하게는, 고체 매트릭스의 외부 외피 부분은 내부 코어 부분 내의 세공보다 그 크기가 상당히 더 작은 직경의 세공을 갖는다. 코어의 세공은 바람직하게는 실질적으로 균일하며, 외피는 통상적으로 코어의 다공성 성질과 비교해 기능적으로 비다공성(non-porous)이다. 이식물, 물품, 디바이스 등의 세공의 크기는 대략 4-1,000미크론 범위를 가지며, 바람직하게는 외피층의 세공의 크기는 대략 1-500미크론이다. 이러한 매트릭스의 다공성은 미국 특허 제 5,324,519호에 기술되어 있으며, 미국 특허 제 5,324,519호의 개시 내용은 본 명세서에 참조되어 본 발명의 일부를 이룬다.
고체 미소다공성 이식물, 물품, 디바이스 등은 고체 부피의 백분율 고체에 의해 측정되는 바와 같이 5-95% 범위의 다공성을 갖는다. 다공성 정도(degree)의 성장(development)은 유기 용매 및 열가소성 중합체의 수용해도의 정도에 의해 적어도 부분적으로 지배를 받는다. 만일 유기 용매의 수용해도가 높고, 중합체의 수용해도가 극히 낮거나 또는 존재하지 않는 경우, 상당한 정도의, 통상적으로는 30 내지 95% 정도의 다공성의 성장이 이루어진다. 만일 유기 용매가 낮은 수용해도를 갖고, 중합체가 극히 낮은 수용해도 내지 존재하지 않는 수용해도를 갖는 경우, 낮은 정도의, 통상적으로는 5 내지 40% 정도의 다공성의 성장이 이루어진다. 다공성의 정도는 유동성 조성물이 수성 매질 등과 접촉할 때 중합체-용매 구획에 의해 부분적으로 제어되는 것으로 여겨진다. 다공성의 정도의 제어는 본 발명에 따른 상이 한 종류의 생분해 가능 물품, 이식물, 및 디바이스를 생성하는데 유리하다. 예를 들어, 만일 강도(strength)가 물품, 이식물 또는 디바이스 등에 대한 요구조건(requirement)일 경우, 낮은 다공성의 정도를 갖는 것이 유리하다.
고체 생분해 가능 물품
생분해 가능 약물 전달 제품(products)은 응고를 일으키기 위해 물 또는 수성 매질 또는 체액을 사용하는 변환 프로세스에 의해 제공될 수 있다. 일반적으로, 이들 제품은 생체 외(ex vivo) 고체 매트릭스이다. 만일 생체 외 고체 매트릭스가 특정 형태(shape)를 갖는 경우, 이러한 생체 외 고체 매트릭스는 상술한 성형 가능 이식물 전구물질 기법에 따른 적합한 몰드(mold)로 유동성 조성물을 변환시킴으로써 얻어질 수 있다. 전구물질이 형성된 후, 전구물질은 변환을 완료하기 위해 추가적인 수성 매질과 접촉될 수 있다. 대안적으로, 유동성 조성물은 수성 매질에 스며들 수 있는 밀폐형 몰드 내에 위치될 수 있으며, 조성물을 구비한 몰드는 수성 배스(aqueous bath) 내에 침지시키는 것과 같이 수성 매질과 접촉될 수 있다. 바람직하게는, 이 경우 유동성 조성물은 중간 정도의 점성 내지 높은 점성을 갖는다.
마이크로캡슐 및 마이크로입자는 해당 기술 분야에서 알려진 기법에 의해 형성될 수 있다. 간단하게 설명하면, 마이크로캡슐의 준비는 유동성 조성물 내에 생물활성제-캐리어 미셀(carrier micelles)의 에멀전의 형성을 포함하는데, 여기서 캐리어는 본 발명의 생체 적합, 생분해 가능, 가지형 열가소성 중합체에 대한 비용매(또는 비유기 용매)이다. 미셀은 필터링된 후, 수성 매질 내에서 부유(suspend) 된다. 그 후, 미셀 표면 상에 유동성 조성물을 코팅하면 응고되어 다공성 마이크로캡슐을 형성한다. 마이크로입자는 유사한 프로세스로 형성된다. 유동성 조성물 및 생물활성제의 혼합물은 스프레이 방식, 점적(dripping) 방식, 에어로졸화 방식, 또는 기타 유사한 기법에 의해 유동성 조성물에 대한 비용매(또는 비유기 용매)에 액적 모양으로(dropwise) 첨가된다. 액적의 크기 및 형태는 다공성 마이크로입자의 원하는 형태 및 크기를 생성하도록 제어된다. 시트(sheets), 막(membranes), 및 박막(films)은 유동성 조성물을 적합한 비용매(또는 비유기 용매) 상으로 캐스팅(casting)하고, 변환이 발생하도록 함으로써 생성될 수 있다. 마찬가지로, 스프레이되거나 에어로졸화될 때 액적보다는 스트링(strings)이 형성되도록 유동성 조성물의 점성이 조절될 수 있다. 이들 스트링은 섬유상 스케폴드(비계 또는 골격: filamentous scaffold) 또는 막이 생성되도록 유동성 조성물에 대한 비용매(또는 비유기 용매) 상으로 캐스트될 수 있다. 또한, 봉합물질(suture material) 또는 기타 유사한 물질은 중합체 조성물을 비용매(또는 비유기 용매) 배스(bath) 내로 압출성형(extrusion)함으로써 형성될 수 있다. 압출성형의 구멍(orifice)은 압출성형된 제품의 크기 및 형태를 제어한다. 이러한 생체 외 고체 매트릭스의 형성에 대한 기법은 미국 특허 제 4,652,441호; 제 4,917,893호; 제 4,954,298호; 제 5,061,492호; 제 5,330,767호; 제 5,476,663호; 제 5,575,987호; 제 5,480,656호; 제 5,643,607호; 제 5,631,020; 제 5,631,021호; 및 제 5,651,990호 내에 기술되어 있으며, 이들 특허의 개시 내용은, 사용될 중합체가 본 명세서 내에서 개시된 생체 적합, 생분해 가능 열가소성 중합체라는 조건하에서, 본 명세서에 참조되어 본 발 명을 일부를 이룬다.
이들 생체 외 고체 매트릭스는 이들의 공지된 기능에 따라 사용될 수 있다. 또한, 이식물과 기타 다른 고체 물품은 절개(incision) 또는 투관침(trocar)을 통하는 것과 같은 본 발명 기술 분야에 알려져 있는 기법을 사용하여 체내로 삽입될 수 있다.
본 발명은 또한 이식물을 제공한다. 이식물은 적어도 수성 매질, 물 또는 체액 내에서 실질적으로 불용성인 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체; 및 생물학적 작용제, 그 대사 물질(metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포함한다. 이식물은 고체 또는 젤라틴 형상의 미소다공성 매트릭스를 가지며, 여기서 매트릭스는 외피에 의해 둘러싸이는 코어이다. 이식물은 표준 온도 및 압력에서 생체 적합한 유기 액체를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 열가소성 중합체는 용해가능하다. 생체 적합한 유기 액체의 양은, 만일 존재하는 경우, 바람직하게는 조성물의 대략 0중량% 내지 대략 20중량%와 같은 소량(minor)이다. 또한, 생체 적합한 유기 액체의 양은 바람직하게는 시간이 경과함에 따라 감소된다. 코어는 바람직하게는 대략 1 내지 대략 1,000미크론의 직경을 갖는 세공(pores)을 함유한다. 외피는 바람직하게는 코어 세공의 직경보다 더 작은 직경을 갖는 세공을 함유한다. 또한, 외피의 세공은 바람직하게는 외피가 코어와 비교해 기능적으로 비다공성인 크기를 갖는다. 이식물은 임의의 적합한 형태(shape)를 가질 수 있으며, 임의의 적합한 형상(form)을 가질 수 있다. 예를 들어, 이식물은 고체이거나, 반고체(semi-solid)이거나, 밀납같거나, 점성을 가질 수 있거나, 또는 이식물은 젤라틴 형태를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료하기" 또는 "치료"는 (i) 병적인 상태(예를 들어, 고형 종양(solid tumor))가 발생하지 않도록 하고(예를 들어, 예방); (ii) 병적인 상태(예를 들어, 고형 종양)를 억제하거나 또는 병적인 상태로의 발전을 잡아두며; (iii) 병적인 상태를 해소(예를 들어, 고형 종양과 관련된 증상을 해소)하는 것을 포함한다.
"대사물질"은 생화학적 프로세스의 결과로부터 나타나는 임의의 물질을 지칭하는 것으로, 이러한 생화학적 프로세스에 의해 살아있는 세포는, 본 발명의 모약물(parent drug) 또는 기타 다른 조성식(formulas) 또는 화합물이 포유동물의 대상(subject)에게 투여될 때, 생체 내에서 이들 본 발명의 활성 모약물 또는 기타 다른 조성식 또는 화합물과 상호작용한다. 대사물질은 임의의 대사 경로(metabolic pathway)로부터 얻어지는 산물(products) 또는 중간물질(intermidiates)을 포함한다.
"대사 경로"는 하나의 화합물을 또 다른 화합물로 변환시키고 세포기능을 위한 중간물질 및 에너지를 제공하는 일련의 효소-촉매 반응(enzyme-mediated reactions)을 지칭한다. 대사 경로는 선형 또는 고리모양이 될 수 있다.
"유효 치료량(therapeutically effective amount)"은, 예를 들어 잠재적인(underlying) 질병 또는 장애를 치료 또는 방지하거나, 또는 숙주(host) 내에서 잠재적인 질병 또는 장애와 관련된 증상을 치료하기 위해, 본 발명에 유용한 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물의 양, 또는 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물의 조합의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물의 조합은 바람직하게는 상승적 조합(synergistic combination)이다. 예를 들어 초우(Chou) 및 탈랄리(Talalay)에 의해 Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984년)에 기술된 상승(synergy)은, 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물이 조합으로 투여될 때, 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물의 효과가 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물이 단일의 작용제로서 단독으로 투여될 때 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물의 합성 효과(additive effect)보다 더 클 때 발생한다. 일반적으로, 상승효과는 생물학적 작용제, 그 대사물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물의 차선의 농도(suboptimal concentrations)에서 가장 명백하게 예시된다. 상승은 낮은 세포독성(cytotoxicity), 증가된 활성, 또는 개별 성분과 비교할 때 조합의 일부 기타 다른 유리한 효과로 환산(in terms of)될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염"은 모화합물(parent compound)이 산 및 그 염기성 염(base salts)의 제조에 의해 변형되는(modified) 유도체를 지칭한다. 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염의 예는 미네랄, 또는 아민과 같은 염기성 잔기(basic residues)의 유기 산염; 알칼리, 또는 카르복실산과 같은 산성 잔기의 유기 염을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염은 종래의 무독성 염 또는 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모화합물의 4급 암모늄염(quarternary ammonium salts)을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 무독성 염은 히드로클로릭, 히드로브로믹, 술퓨릭(sulfuric), 술파믹(sulfamic), 포스포릭, 니트릭(nitric) 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 아세틱, 프로피오닉, 숙시닉, 글리콜릭, 스테아릭, 락틱, 말릭, 타르타릭, 시트릭, 아스코르빅, 파모익, 말레익, 히드록시말레익, 페닐아세틱, 글루타믹, 벤조익, 살리실릭, 술파닐릭, 2-아세톡시벤조익, 퓨마릭, 톨룬술포닉(tolunesulfonic), 메탄술포닉, 에탄 디술포닉, 옥살릭, 이세티오닉 등과 같은 유기산으로부터 제공된 염을 포함한다. 구체적으로, 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염은 포유동물 내의 생체 내에서 자연적으로 발생하는 염을 포함할 수 있다.
본 발명에 유용한 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이티를 함유하는 모화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 내에서, 또는 이들 두가지(물 및 유기 용매)의 혼합물 내에서, 적절한 염기 또는 산의 화학양론적 양으로 유리산도(free acid) 또는 유리염기(free base) 형태의 모화합물들을 반응시킴으로써 제공될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 리스트는 레밍턴의 생물학적 작용제 사이언스, 17판, 맥(Mack) 출판사, Easton, PA, 1985년 p. 1418에서 찾아볼 수 있으며, 이러한 리스트의 개시 내용은 본 명세서에 참조되어 본 발명의 일부를 이룬다.
" 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한"이란 어구(phrase)는 본 명세서에서는, 엄정한 의학적 판단 범위 내에서, 지나친 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 합리적인 이익(유리한 점)/위험도 비율에 해당하는(commesurate with) 기타 다른 문제 또는 합병증이 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적합한 화합물(예를 들어, 화학요법제(chemotherapeutic agent))를 지칭한다.
생물학적 작용제 키트(
Biological
Agent
Kits
)
본 발명은 생물학적 작용제 키트를 제공한다. 이러한 키트는 체내에서 생분해 가능 이식물의 현위치 내에서 형성하기에 적합하다. 키트는 유동성 조성물을 포함하는 제 1 용기를 포함할 수 있다. 조성물은 적어도 수성 매질, 물 또는 체액 내에서 실질적으로 불용성인, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체; 및 표준 온도 및 압력 상태에서, 상기 열가소성 중합체가 용해가능한 생체 적합 유기 액체를 포함할 수 있다. 키트는 또한 생물학적 작용제, 그 생물학적 작용제의 대사 물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포함하는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 생물학적 작용제 키트는 추가적으로 생물학적 작용제 키트의 조립 및/또는 사용을 위해 지시사항 또는 인쇄된 표시(indicia)를 선택적으로 포함할 수 있다.
구체적으로, 제 1 용기는 주사기 또는 카테터(catheter)를 포함할 수 있으 며, 제 2 용기는 독립적으로 주사기 또는 카테터를 포함할 수 있다. 또한, 제 1 용기는 주사기를 포함하고, 제 2 용기는 주사기를 포함하며, 이들 2개의 주사기는 서로 직접적으로 연결되도록 구성될 수 있다.
구체적 범위, 값, 및 실시예(
Specific
Ranges
,
Values
,
and
Embodiments
)
본 발명의 하나의 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 글리세리드, 무수물(anhydrides), 아미드, 우레탄, 에스테르아미드, 오르토에스테르, 디옥사논, 아세탈, 케탈, 탄산염, 포스파젠, 히드록시부티레이트, 히드록시발레레이트, 알킬렌 옥살레이트, 알킬렌 숙시네이트, 아미노산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 단위체 유닛(monomeric unit)을 혼합하는 조성식(formula)을 포함할 수 있으며; 상기 조성식은 무작위 또는 블록 순서(block order)로 단위체 유닛을 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 락티드 단위체 유닛, 카프로락톤 단위체 유닛, 글리콜리드 단위체 유닛, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 중합체 또는 공중합체일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리카보네이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리안하이드라이드(polyanhydrides), 폴리아미드, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리히드록시발레레이트, 폴리알 킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 키틴, 키토산, 폴리오르토에스테르, 폴리(메틸 비닐 에테르), 폴리에스테르, 폴리알킬글리콜, 이들의 공중합체, 이들의 블록공중합체, 이들의 삼량체(terpolymers), 이들의 조합, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 중합체를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 적어도 하나의 폴리에스테르를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 이들의 공중합체, 이들의 삼량체, 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 카르복시 말단기를 갖는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 카르복시 말단기가 없는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 카르복시 말단기가 없는 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가 소성 중합체는 조성물의 대략 80중량%까지 존재할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 조성물의 대략 10중량%보다 많이 존재할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 조성물의 대략 10중량% 내지 대략 80중량%에서 존재할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 조성물의 대략 30중량% 내지 대략 50중량%에서 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 대략 15,000보다 많은 평균 분자량을 가질 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 대략 45,000까지의 평균 분자량을 가질 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 대략 15,000 내지 대략 45,000의 평균 분자량을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 임의의 비율에서 완전히 불용성으로부터 모든 비율에서 완전히 용해가능한 범위의 수용해도를 가질 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 물 내에서 완전히 불용성이지만 체액 내로 확산될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 적어도 부분적으로 물에 용해가능할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 완전히 물에 용해가능할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예 에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 수성 매질, 물, 또는 체액 내로 분산 가능할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 극성 양성자성 액체(polar protic liquid)일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 극성 비양성자성 액체(polar aprotic liquid)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 고리모양, 지방족, 선형 지방족, 가지형 지방족 또는 방향족 유기 화합물이 될 수 있으며, 주변 및 생리적 온도에서 액체이고, 또한 알코올, 케톤, 에테르, 아미드, 아민, 알킬아민, 에스테르, 탄산염, 술폭시드, 술폰, 및 술포네이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 관능기를 함유한다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 치환된 헤테로사이클릭 화합물, 탄산 및 알킬 알코올의 에스테르, 모노카르복실산의 알킬 에스테르, 모노카르복실산의 아릴 에스테르, 모노카르복실산의 아랄킬 에스테르, 디카르복실산의 알킬 에스테르, 디카르복실산의 아릴 에스테르, 디카르복실산의 아랄킬 에스테르, 트리카르복실산의 알킬 에스테르, 트리카르복실산의 아릴 에스테르, 트리카르복실산의 아랄킬 에스테르, 알킬 케톤, 아릴 케톤, 아랄킬 케톤, 알코올, 폴리알코올, 알킬아미드, 디알킬아미드, 알킬술폭시드, 디알킬술폭시드, 알킬술폰, 디알킬술폰, 락톤, 사이클릭 알킬 아미드, 사이클릭 알킬 아민, 방향족 아미드, 방향족 아민, 이들의 혼합물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, (C2-C8) 지방족 알코올, 글리세롤, 테트라글리콜, 글리세롤 포르말, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔론-4-메탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 에틸 부티레이트, 디부틸 말로네이트, 트리부틸 시트레이트, 트리-n-헥실 아세틸시트레이트, 디에틸 숙시네이트, 디에틸 글루타레이트, 디에틸 말로네이트, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 트리부티린, 디에틸 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 카프로락탐, 디메틸 술폭시드, 디메틸술폰, 테트라히드로퓨란, N,N-디에틸-m-톨루아미드, 1-도데실아자시클로헵탄-2-one, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-(1H)-피리미디논, 벤질 벤조에이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 대략 30 내지 대략 500 범위의 분자량을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 프로필렌 카보네이트, 카프로락탐, 트리아세틴, 또는 이들의 임의의 조합이 될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 N-메틸-2-피롤리돈이 될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 조성 물의 대략 40중량%보다 많이 존재할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 조성물의 대략 80중량%까지 존재할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구체적인 실시예에 있어서, 생체 적합 유기 액체는 조성물의 대략 50중량% 내지 대략 70중량%까지 존재할 수 있다.
예시
아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템을 사용하는 눈에 대한 약물의 서방성-방출
아트리겔(ATRIGEL®) 약물 전달 기술에 대한 소개
큐엘티, 인코포레이티트사의 자회사인 큐엘티 유에스에이는 작은 분자의 서방성-방출용으로 액체인, 생분해 가능 약물 전달 시스템(아트리겔(ATRIGEL®))을 개발하였다. 이 전달 시스템은 생체 적합 용매 내에 용해된 락티드/글루콜리드 공중합체와 같은 생분해 가능 중합체로 구성된다. 약물은 이러한 용액 내로 혼합되고, 그 최종 혼합물은 표준 주사기 및 바늘을 사용하여 피하주사 방식으로(subcutaneously) 주입된다. 체액과 접촉하면, 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템은 고체 이식물 내에서 약물을 응고하여 포획한다. 약물은 이식물이 생분해가 이루어지는 동안 미리 정해진 속도로 방출된다.
아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템을 사용하여, 아트릭스(Atrix)는, 1주일 내지 6개월 범위의 약물 전달 지속시간을 갖는, 작은 분자에서부터 재조합 생물의 약(biopharmaceuticals)에 이르는 범위의 다양한 약물을 전달한다. 현재 아트릭스는 치과용 제품(아트리독스(ATRIDOX®)아트리소브(ATRISORB®) 및 아트리소브-D(ATRISORB®-D)) 및 의약용 제품(엘리가드 7.5mg(ELIGARD® 7.5mg), 엘리가드 22.5mg(ELIGARD® 22.5mg) 및 엘리가드 30mg(ELIGARD® 30mg))을 포함하는 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템을 사용하며, 식품의약품안전청(FDA)이 승인한, 시판중인 다수의 제품 및 몇 가지 임상실험 중(clinical trials)인 제품을 가지고 있다.
아트리겔
(
ATRIGEL
®) 전달 시스템의 장점
아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템은 다른 비경구용 서방성-방출 전달 시스템에 비해 다수의 뚜렷한 장점을 제공한다. 예를 들어, 미소구체는 할로겐화된 용매의 사용을 포함할 수 있는 무균(aseptic) 프로세스를 사용하여 제조되어야 한다. 나아가, 약물 대 미소구체의 비율은 약물 제품을 제조하는 동안 API의 회수할 수 없는 손실이 25 내지 50%에 이를 수 있는 프로세스인 캡슐화 효율(encapsulation efficiency)에 의해 제어된다. 이에 비하여, 본 발명의 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템은 생체 적합 성분으로 구성되며, 생체 적합 용매 내에서 적절한 생분해 가능 중합체를 용해시킴으로써 제공된다. 미소구체와는 달리, 본 발명의 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템은 감마선 조사를 포함한 종래 기법을 사용하여 종국적으로 제거될 수 있다. 이러한 고유의 제조 프로세스 및 독점적인 제품 구성은 기본적으로 제조 도중에 약물의 손실을 제거한다. 나아가, 미소구체의 경우 큰 주입 부피 내에 적은 복용량을 전달하는 것인데 비해, 본 발명의 아트리겔(ATRIGEL®) 전 달 시스템은 적은 주입 부피 내에 큰 값의 API의 복용량을 전달할 수 있다. 가장 중요한 것은, 아트리겔(ATRIGEL®) 저장소는 민감한 생물약품(biopharmaceuticals)이 생체 내에서 분해되고, 효소에 의해 비활성화되지 않도록 보호한다.
아트리겔(ATRIGEL®) 기술은 기타 다른 이식가능 디바이스 또는 저장 디바이스(reservoir device)와 비교할 때 환자친화적인 전달 플랫폼(platform)이다. 아트리겔(ATRIGEL®) 약물 제품은 피하주사 방식으로 주입되며, 그 최종 이식물(resulting implant)은 미리 정해진 시간 간격에 걸쳐 약물을 방출한다. 통상적으로, 이식물은 약물이 방출되는 것과 동일한 속도로 생분해되고, 따라서 주입 위치는 필수적으로 다음번 주입을 위해 제시간에 맞게 용해된다. 이에 비해, 기계적인 이식물은 수술 방식으로 제거되어야 하며 약물 저장이 고갈된(depleted) 후에 대체되거나 또는 재충전(refill)되어야 한다.
생물학적 작용제를 눈에 투여하는데 사용될 때, 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템은 눈 및 그 주변 조직에 대한 자극(irritation)의 발생 및/또는 자극에 따른 고통을 감소시키기 위해, 유효하고 적합한 양의 물질을 사용한다.
예시 1
안구내
주입에 따른
아트리겔
(
ATRIGEL
®) 전달 시스템의
내약성
(
tolerability
)
일련의 전임상 시험(preclinical study)이 안구내 주입에 따른 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템의 내약성(tolerability)을 결정하기 위해 행해졌다. 이 러한 전임상 시험에 있어서, 뉴질랜드 백색 토끼들(New Zealand White rabbits)에게 3개의 아트리겔(ATRIGEL®) 매개물(vehicle) 중 하나가 주입되었다. 주입은 눈에 직접 주입되거나(유리체내 주입), 결막 아래로 주입되거나(결막하 주입), 또는 안구의 후방(back)에서 근육 및 신경을 덮는 막을 통해 주입된다(눈 주변부(subtenon) 주입). 토끼들은 국부적인 반응 및 눈의 시력(ocular acuity)에 대해 28일에 걸쳐 주기적으로 관찰되었다. 또한, 유리액(vitreous humor)이 각각의 아트리겔(ATRIGEL®) 매개물의 세포병리학적 영향(cytopathological affect)을 평가하기 위해 샘플링되었다.
임의의 안구내 투여에서 예측되는 바와 같이, 아트리겔(ATRIGEL®) 용액에 대해 경미한 결막 울혈(mild conjunctival congestion)이 주목되었다; 그러나 이러한 일시적인 반응은 72 시간 내에 해소되었다. 안구내 압력 및 시력은 시험이 이루어지는 동안 불변상태를 유지하였다. 3일, 14일 및 28일째에 복용 후 유리액에 대한 세포병리학적 평가는 백혈구 수치(WBCs) 및 단백질 수치(level)가 모두 정상(normal)임을 나타내었다. 또한, 복용 후 어느 시간에서도 치료받은 눈에서 주목할만한 염증 또는 비정상 세포 또는 감염체(또는 병원체: infectious agent)가 나타나지 않았다.
이들 결과는 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템이 안구내 주입 후에 양호한 내약성을 가지며, 비활성(inert)을 나타내는 것을 예시한다. 실제로, 아트리겔(ATRIGEL®) 약물 제품은 소정 약물의 국부적 반응을 약화시킬 수 있다. 예를 들어, 후속 시험에서, 아트리겔(ATRIGEL®) 매개체를 공지의 눈 자극제(벤제토니움 클로라이드)과 혼합하여 제공되는 조성의 내약성이 동일한 물질의 수성 용액의 내약성과 비교되었다. 전반적인 관찰 및 세포병리학적 평가는 유리체내 주입 후 하루 만에 지극제가 단독으로 현저한 결막 팽창(swelling), 각막의 심각한 방수 플레어(aqueous flare) 및 세포의 발적확장(cellular flare), 및 각막의 투명도의 거의 완전한 손실을 발생시키는 것을 예시하고 있다. 그러나, 아트리겔(ATRIGEL®)/자극제 조성은 단지 경미한 상태에서부터 중간 정도의 결막 팽창, 동일한 복용 기간에 걸쳐 각막의 투명도 손실이 없이 중간 정도의 방수 플레어 및 세포의 발적확장을 보여주고 있다. 따라서, 아트리겔(ATRIGEL®) 저장소의 서방성-방출 특성은 민감한 눈 조직이 자극제의 낮은 수치에 노출되도록 하여 국부적인 부정적 사례의 가능성을 최소화한다.
결론적으로, 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템은 눈에 대한 치료제의 서방성 전달용으로 매우 적합하다.
예시 2
순수한(neat) DMSO 및 BEC의 수성용액은 물론 PEG300, mPEG350, PEG400, NMP, 트리아세틴, DMSO를 함유하는 몇 가지 아트리겔(ATRIGEL®) 조성이 상술한 토끼의 눈 내에서 3일에 걸쳐서 유리체내 주입방식으로 또는 결막하 주입방식으로 평가되었다. 몇 가지 아트리겔(ATRIGEL®) 조성은 상기 2가지 방식의 투여 경로 중 어느 하나의 경로를 사용하여 짧은 시간 기간에 걸쳐 눈 이식용으로 수용가능한 것으로 밝혀졌으며, 구체적으로 이들 조성은 PEG300, mPEG350, PEG400, 및 NMP를 함 유하는 조성을 포함한다. 따라서, 상술한 2가지 투여 경로를 사용하여 PEG300, mPEG350, 및 NMP를 함유하는 아트리겔(ATRIGEL®) 조성으로 장기간의 자극 시험이 행해졌다. 장기간의 자극 시험의 결과는 중합체 분해가 예상한 대로 발생하였으며, 장기간의 자극이 관찰되지 않았음을 보여준다. 따라서, PEG300, mPEG350, 및 NMP를 함유하는 아트리겔(ATRIGEL®) 조성은 유리체내 이식용 또는 결막하 이식용 및 후속 약물 전달용으로 수용가능한 매개체로 간주될 수 있다.
상기 예시 2의 프로젝트의 목적은 눈에 대한 확장된 방출 약물 전달 매개체로서 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템의 실행가능성(feasibility)을 평가하기 위한 것이다. 아트리겔(ATRIGEL®) 매개체는 임상적으로 수용가능하고 눈의 기능을 간섭하지 않으며 중대한 조직 반응을 일으키지 않는 이식물을 형성하는 매개체 및 주입 기법을 확인하기 위한 이러한 프로젝트의 궁극적인 목적을 가지고 눈 내의 또는 눈 주위의 다양한 위치에 주입되어야 한다. 만일 이러한 작업의 예비적인 단계(preliminary phase)가 성공적인 경우, 눈에 대한 약물 전달을 평가하기 위한 후속제안들이 이루어질 것이다.
토끼에 대한 일련의 전임상 시험은 소정 범위의 아트리겔(ATRIGEL®) 매개체와 함께 다양한 주입 기법 및 위치를 조사한다. 눈의 주입 위치 및 다양한 구조에서의 조직 반응이 또한 평가된다. 주입 위치는 눈의 외부와 접촉한(against) 주입인 결막하 주입 및 눈의 공막(두꺼운 외부막)을 통한 유리체내 주입을 포함한다. 이러한 결과는 아마도 공막에 부착되어, 유리액의 손실을 방지하는 플러그(plug)를 형성하는 이식물이 될 것이다. 유리체내 주입방식으로 주입된 이식물은 눈의 내부 와 적접 접촉한다는 장점을 가져서, 약물의 가장 효과적인 전달이 이루어지도록 한다. 그러나, 이러한 투여 경로는 부정적 효과에 대한 상당히 높은 가능성을 갖는다.
이들 주입 기법 및 위치를 조사하는 초기 시험은 72 시간 후에 희생될 적은 수의 토끼에 대해 실행되었다. 일단 초기 시험이 완료되고 수용가능한 아트리겔(ATRIGEL®) 조성이 확인되면, 장기간의 자극 시험이 행해진다. 모든 시험에서, 토끼는 부정적 효과에 대해 면밀하게 관찰되며, 적절한 경우 안락사된다. 전방 특성(anterior chamber features)을 평가하기 위한 슬릿 램프 관찰이 조정된 맥도날드-샤덕 평점 시스템(MacDonald-Shadduck scoring system)을 사용하여 수치 눈금에 점수가(등급이) 매겨진다. 눈, 특히 망막의 주입 위치 및 주요 조직의 조직구조(histology), 및 유리액의 세포병리가 또한 평가된다. 세포병리 보고서는 백혈구 수치, 단백질 수치 및 비중값(specific gravity values)을 포함한다.
눈 내의 조직의 민감성으로 인해, 가장 생체 적합한 용매를 구비한 아트리겔(ATRIGEL®) 매개체만이 초기 시험에 사용된다. 시험에 사용된 초기 용매는 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG300), PEG400, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸에테르 350(mPEG350), n-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸술폭시드(DMSO), 및 글리세롤 트리아세테이트(트리아세틴)로 구성된다. 또한, 공지의 눈 자극제인 벤지토니움 클로라이드(BEC)가 양성 반응을 관찰하기 위해 평가된다. 0.18dL/g의 고유 점성을 갖는 50/50 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGH)인 단일 중합체가 시험 전체를 통해 사용되며, 50마이크로리터(μL)의 일정한 주입 부피 및 25-게이지 5/8인치의 바늘이 또 한 사용된다.
4.1. ATRS917
첫 번째 생체 내 토끼 시험은 2003년 6월 19일 완료되었으며, 6개의 아트리겔(ATRIGEL®) 매개체 조성을 갖는 유리체 주입 경로를 평가하였다. 생분해 가능 봉합사(suture)인 비크릴(Vicryl)이 제어 테스트 물품으로 사용되었다. 아트리겔(ATRIGEL®) 조성은 하기에 열거된다:
그룹 번호 조성 주입 복용 안락사 위치 부피 |
A 3 15% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300 유리체내 50μL 3일째 B 3 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300 유리체내 50μL 3일째 C 3 15% 50/50 PLGH 0.18 in mPEG350 유리체내 50μL 3일째 D 3 25% 50/50 PLGH 0.18 in mPEG350 유리체내 50μL 3일째 E 3 15% 50/50 PLGH 0.18 in PEG400 유리체내 50μL 3일째 F 3 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG400 유리체내 50μL 3일째 |
PEG400 조성(그룹 E 및 F)은 25-게이지 바늘을 통해 주입하기에는 가장 점성이 크고 다소 딱딱하였지만, 그러나 모든 주입은 어려움 없이 원활하게 이루어졌다. 주입 후 24 시간에서, 그룹 C 및 D에 대해, 치료된 눈 또는 안과 이상(ophthalmic abnormalities)과 관련된 주목할만한 자극은 없었다. 그룹 E 및 F에서는, 치료된 눈의 1/3이 기다 다른 이상(또는 비정상)이 관측됨이 없이 결막 분비물(conjunctival discharge)을 보였다. 주입 후 72 시간에서, 그룹 A, D, 및 E에 대해서는 주목할만한 자극 또는 눈의 이상은 없었지만, 그룹 B, C, 및 F에 대해서는 1/3의 눈이 주목할만한 기타 다른 이상이 없이 경미한 방수 플레어 또는 세포의 발적확장을 갖는 것으로 나타났다. 눈의 후방부를 점수(등급) 매기는데 도움을 주도록 사용되는 트로픽아미드 동공 확장 용액(tropicamide pupil dilation solution)과 관련된 약리적 차단(pharmacological blockage)으로 인해 동물들에게서 주목할만한 동공 반응은 없었다. 이러한 결과는 또한 모든 장래의 시험에서 예상되는 것으로, 동공 반응의 결여는 아트리겔(ATRIGEL®) 이식물과는 관련이 없다.
안압, 비중, 백혈구 및 단백질 수치는 모두 정상 수준이었고, 염증, 이상 세포 또는 감염체(병원체)가 임의의 치료된 눈 내에서 관찰되지 않았다. 유리체내 주입은 매우 청결하게 이루어졌으며, 바늘이 눈에서 제거되었을 때 천공부(puncture hole)가 아트리겔(ATRIGEL®)에 의해 자체 봉합되었다. 사후 검사(necropsy)는 이식물이 눈의 내측 표면에 부착되어 유리액 내에서 부동(float)하지 않음을 보여주었다.
이러한 시험의 결과는 아트리겔(ATRIGEL®) PEG 및 아트리겔(ATRIGEL®) mPEG 조성이 눈 내로 주입되었을 때 양호한 내약성을 갖는다는 것을 암시한다. 임의의 테스트 물품에 대해 현저한 눈/조직 자극이 관찰되지 않았다. 시험을 행한, 바이올로지컬 테스트 센터(BTC) 랩스(Labs)의 안과의사들이 가졌던 유일한 관심사항은 주입 크기가 고체 저장소 이식물용으로 다소 큰 것이었다는 점이다. 이들은 토끼들의 시력이 이러한 주입 부피를 사용하여 손상되는 것을 알았다. 이식물의 크기가 이러한 시험의 가장 중요한 관심사항이 아니라, 눈 및 조직 자극이 가장 중요 한 관심사항이었기 때문에, 본 발명자들은 주입 부피를 최적화하지는 못했다. 이러한 관심사항은 추가적인 진전이 계속 이어짐에 따라 밝혀질 것이다.
4.2. ATRS929
두 번째 생체 내 토끼 시험은 2003년 8월 20일 완료되었다. 유리체내 주입을 통한 4개의 아트리겔(ATRIGEL®) 조성 및 결막하 주입을 통한 2개의 아트리겔(ATRIGEL®) 조성이 평가되었다. 생분해 가능 봉합사(suture)인 7-0 비크릴이 제어 테스트 물품으로 다시 사용되었다. 아트리겔(ATRIGEL®) 조성은 하기에 열거된다:
그룹 번호 조성 주입 복용 안락사 위치 부피 |
A 3 25% 50/50 PLGH 0.18 in NMP 유리체내 50μL 3일째 B 3 35% 50/50 PLGH 0.18 in NMP 유리체내 50μL 3일째 C 3 15% 50/50 PLGH 0.18 in 트리아세틴 유리체내 50μL 3일째 D 3 25% 50/50 PLGH 0.18 in 트리아세틴 유리체내 50μL 3일째 E 3 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300 결막하 50μL 3일째 F 3 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG400 결막하 50μL 3일째 |
그룹 A 내지 D는 유리체내 주입방식으로 주입되었고, 그룹 E 및 F는 결막하 주입방식으로 주입되었다(유의사항: 참고로, 그룹 E 및 F의 조성은 또한 ATRS917에서 유리체내 주입방식으로 평가된 바 있음). BTC 랩스에 따르면, 모든 주입은 어려움 없이 원활하게 이루어졌다.
주입 후 24 시간에서, 대부분의 동물은 치료된 눈(좌측 눈) 내에서 경미한 상태에서부터 중간 정도의 결막 울혈 및 팽창을 보였다. 치료된 3개의 눈(그룹 A에서 2개의 눈, 그리고 그룹 C에서 1개의 눈) 내에서 주목할만한 방수 플레어 및 세포의 발적확장이 있었다. 치료된 3개의 눈(그룹 C에서 2개의 눈, 그리고 그룹 D에서 1개의 눈) 내에서 주목할만한 핵백내장(nuclear cataract)이 있었다. 그룹 C 및 D(트리아세틴 아트리겔(ATRIGEL®) 조성)에서, 테스트 물품은 수정체를 전방 및 후방에서 둘러싸서, 수정체 핵으로 이동하였다. 치료된 눈 중 3개 및 1개의 제어된 눈(그룹 A)이 유리체 방(vitreous chamber) 내에서 몇 개의 흩어진 불투명체를 갖는 것으로 주목되었다. 주목할만한 기타 다른 이상 눈 관찰(abnormal ocular observation)은 없었다.
주입 후 72 시간에서, 그룹 A의 하나의 동물만이 치료된 눈 내에서 경미한 결막 울혈을 보였다. 72 시간 후에는 주목할만한 방수 플레어 또는 세포의 발적확장이 없었으며, 단지 1개의 눈만이 그룹 C의 동물의 치료된 눈에서 핵백내장을 갖는 것으로 주목되었다. 그룹 C 동물의 치료된 눈들 중 2개의 눈에서 테스트 물품이 후방 세그먼트의 안구의 내측 부분(inferior part) 내에 위치되며; 테스트 물품은 원추 형상을 갖는다. 하나의 동물에서, 테스트 물품의 1 내지 2mm에 해당하는 작은 세그먼트가 시신경 두부의 유두주의(peripapillary) 영역으로 이동하였다. 1개의 치료된 눈(그룹 D)이 경미한 맥락막/망막 염증을 갖는 것으로 관찰되었다.
초기 눈 아트리겔(ATRIGEL®) 시험(ATRS917)과 마찬가지로, 주입은 매우 청결하게 이루어졌으며, 바늘이 눈에서 제거되었을 때 천공부가 아트리겔(ATRIGEL®)에 의해 자체 봉합되었다. 사후 검사는 그룹 A 및 B의 이식물이 눈의 내측 표면에 부착되어 유리액 내에서 부동하지 않음을 보여주었다. 그룹 C 및 D의 이식물은 수정체와 관련된 것으로 밝혀졌으며, 매우 얇은 박막과 유사한(thin film-like) 형태(morphology)를 보여주었다. 그룹 E 및 F의 이식물은 눈의 외측 표면에 부착되는 것으로 밝혀졌다. 비중, 안압, 백혈구 및 단백질 수치는 조사된 모든 조성에 대해 모두 정상 수준이었다. 그러나, 그룹 C의 하나의 동물은 낮은 수치의 염증 세포를 갖는 것으로 밝혀졌다.
이러한 시험의 결과는 트리아세틴이 눈 아트리겔(ATRIGEL®) 이식물에 대해 수용가능한 캐리어 용매가 될 수 없음을 암시한다. 그러나, NMP 조성은 첫 번째 생체 내 (ATRS917) 평가에서 시험된 유리체내 주입방식으로 주입된 PEG300 및 PEG400과 유사한(comparable to) 수용가능한 결과, 즉 주목할만한 유사한 세포병리 및 눈 관찰이 있었음을 보여주었다. 결막하 주입방식으로 주입되어 눈의 외측 표면에 부착된 PEG300 및 PEG400의 낮은 눈/조직 자극이 또한 고무적이며 눈 약물 전달 디바이스로서 아트리겔(ATRIGEL®) 시스템의 추가적인 유연성을 제공한다.
4.3. ATRS939
세 번째 생체 내 토끼 시험은 2003년 9월 23일 완료되었다. 유리체내 주입을 통한 4개의 아트리겔(ATRIGEL®) 조성 및 결막하 주입을 통한 2개의 아트리겔(ATRIGEL®) 조성이 평가되었다. 이전의 2가지 생체 내 시험과 마찬가지로, 생분해 가능 봉합사(suture)인 7-0 비크릴이 제어 테스트 물품으로 사용되었다. 아트리겔(ATRIGEL®) 조성은 하기에 열거된다:
그룹 번호 조성 주입 복용 안락사 위치 부피 |
A 3 디메틸술폭시드(DMSO) 유리체내 50μL 3일째 B 3 40% 50/50 PLGH 0.18 in DMSO 유리체내 50μL 3일째 C 3 2% BEC in H2O 유리체내 50μL 3일째 D 3 2% BEC in 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300 유리체내 50μL 3일째 E 3 25% 50/50 PLGH 0.18 in NMP 결막하 50μL 3일째 F 3 25% 50/50 PLGH 0.18 in 트리아세틴 결막하 50μL 3일째 |
그룹 A 내지 D는 유리체내 주입방식으로 주입되었고, 그룹 E 및 F는 결막하 주입방식으로 주입되었다(유의사항: 참고로, 그룹 E 및 F의 조성은 또한 ATRS929에서 유리체내 주입방식으로 평가된 바 있음). BTC 랩스에 따르면, 모든 주입은 어려움 없이 원활하게 이루어졌다.
주입 후 24 시간에서, 그룹 A 및 E의 하나의 동물이 경미한 결막 울혈을 보였다. 그룹 C, D, 및 F의 모든 동물들은 적어도 결막의 윤부주변(perilimbal) 영역의 둘레의 적어도 75%를 덮는 윤부주변 주입을 동반한, 색깔이 밝은 적색인 결막 울혈을 보였다. 결막 팽창이 또한 그룹 C에서는 현저하게 나타나며, 그룹 F에서는 경미하게 나타난다. 그룹 C에서 나타난 이상(abnormalities) 이외에, 대략 76 내지 100%의 표면 침습(involvement)을 갖는 각막의 투명도의 거의 완전한 상실이 나타났다. 그룹 C는 또한 심각한 방수 플레어 및 세포의 발적확장을 보여준다. 그룹 C 및 D는 홍채 스트로마(stroma)가 약간 팽창하는 것과 함께 홍채의 3차 혈관(tertiary vessels)의 중간 정도 주입에 대해 최소를 나타내며, 또한 경미한 정 도로부터 중간 정도까지의 맥락막/망막 염증 뿐만 아니라 다수의 불투명체 및 안저 세부구조물(fundus details)의 두드러진 블러링(marked blurring)이 유리체에서 관찰되었다. 주입후 24 시간에서 그룹 A, B, E 및 F에서 기타 다른 주목할만한 관찰은 없었다.
주입 후 72 시간에서, 그룹 B, E 및 F의 모든 동물은 또한 예상되었던 동공반응(pupillary response)의 결여를 제외하고, 이상 눈 관찰을 보이지 않았다. 그룹 A의 하나의 동물은 경미한 망막 출혈 및 염증을 보였다. 그룹 C 및 D의 동물들도 경미한 정도로부터 중간 정도까지의 결막 울혈을 여전히 보였으며, 그룹 C의 동물들은 또한 분비물(discharge) 및 팽창을 보였다. 그룹 C의 동물들은 또한 각막 투명도 손실, 홍채 침습. 핵백내장 및 성숙 백내장(mature cataract) 및 안저 세부구조물의 두드러진 블러링(marked blurring)을 일으키는 불투명체를 나타냈다. 홍채 박리, 출혈 및 염증은 그룹 C 및 D에서는 평가되지 않았다.
그룹 A 내지 D의 유리액에 대해 행해진 세포병리학적 발견은 비중 및 단백질 수준이 그룹 C 및 D의 동물들의 2/3로 상승되었음을 나타내었다. 그룹 C 및 D의 모든 동물에서 그리고 그룹 A로부터의 하나의 동물에서 현저한 염증이 관찰되었다. 모든 망막 세포가 그 외양이 정상으로 밝혀졌으며, 이상 세포 또는 감염체(병원체)는 관찰되지 않았다.
초기 눈 아트리겔(ATRIGEL®) 시험(ATRS917 및 929)과 마찬가지로, 주입은 매우 청결하게 이루어졌으며, 바늘이 눈에서 제거되었을 때 천공부가 아트리겔(ATRIGEL®)에 의해 자체 봉합되었다. 사후 검사는, 40%의 중합체를 함유하는 그 룹 B가 단지 25%의 중합체를 함유하는 그룹 D보다 훨씬 더 큰 이식물을 함유한다는 것을 보여주었다. 이것은 중합체 농도 자체 뿐만 아니라 응고시 중합체의 팽창에 부분적으로 기인하며, 더 높은 중합체 농도가 더 큰 이식물을 생성하는 것으로 예상할 수 있다. 이들 유리체내 주입 방법으로 주입된 아트리겔(ATRIGEL®) 이식물은 눈의 측면과 관련된 것으로 밝혀졌으며, 이들 이식물이 눈에 "고정(anchored)"되었는지의 여부는 불명확하다. 그룹 E 및 F의 이식물은 눈의 외측 표면에 부착되는 것으로 밝혀졌으며, 형태가 구형인 유리체내 주입방식으로 주입된 이식물에 비해 평탄한 디스크 모양의 형태를 갖는다.
이러한 시험의 결과는 BEC가 예상되었던 바와 같이 현저한 눈 자극을 일으키며, 또한 아트리겔(ATRIGEL®)(그룹 D) 내의 BEC가 세포의 발적확장, 결막 팽창, 분비물 및 울혈을 경감시키지만, 유리액 내에서 실제 염증을 감소시키지 못한다는 것을 암시한다. NMP 조성은 조사된 테스프 물품의 전체 세트 중에서 최소의 자극을 나타냈으며, 트리아세틴은 현저한 결막 울혈을 일으켰다. DMSO 조성 및 순수 용매는 첫 번째 및 두 번째 생체 내 시험(ATRS917 및 929)에서 조사된 테스트 물품 이상의 염증을 나타내지 않은 것으로 밝혀졌다.
5. 28일 아트리겔(ATRIGEL®) 실행가능성 조사, ATRS948
네 번째 생체 내 토끼 시험은 2003년 10월 28일에 시작되었다. 이 시험은 28일의 기간에 걸쳐 3개의 아트리겔(ATRIGEL®) 매개체 조성으로 유리체내 및 결막하 주입 경로를 평가하였다. 이 시험은 이식물의 분해 반응속도를 조사하는 것은 물론 눈 아트리겔(ATRIGEL®) 이식물의 장기간 자극을 평가하기 위해 행해졌다. 아트리겔(ATRIGEL®) 조성은 하기에 열거된다:
그룹 번호 조성 주입위치 복용 안락사 (양쪽 눈) 부피 |
A 2 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300 유리체내 50μL 14일째 B 2 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300 유리체내 50μL 28일째 C 2 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300 결막하 50μL 14일째 D 2 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300 결막하 50μL 28일째 E 2 35% 50/50 PLGH 0.18 in mPEG350 유리체내 50μL 14일째 F 2 35% 50/50 PLGH 0.18 in mPEG350 유리체내 50μL 28일째 G 2 35% 50/50 PLGH 0.18 in mPEG350 결막하 50μL 14일째 H 2 35% 50/50 PLGH 0.18 in mPEG350 결막하 50μL 28일째 I 2 45% 50/50 PLGH 0.18 in NMP 유리체내 50μL 14일째 J 2 45% 50/50 PLGH 0.18 in NMP 유리체내 50μL 28일째 K 2 45% 50/50 PLGH 0.18 in NMP 결막하 50μL 14일째 L 2 45% 50/50 PLGH 0.18 in NMP 결막하 50μL 28일째 |
그룹 A-B, E-F, 및 I-J는 유리체내 주입방식으로 주입되었고, 그룹 C-D, G-H, 및 K-L은 결막하 주입방식으로 주입되었다. BTC 랩스에 따르면, 모든 주입은 어려움 없이 원활하게 이루어졌다.
주입 후 24 시간에서, 그룹 A, C, D, E, H 및 K의 대부분의 동물들은 경미한 결막 울혈을 보였으며, 경미한 결막 팽창이 그룹 C, D 및 E로부터의 동물들에서 관찰되었다. 또한, 그룹 D의 하나의 동물은 많은 양의 결막 분비물을 나타내었다. 그 룹 C로부터의 하나의 동물에서 주목할만한 방수 플레어가 있었으며, 그룹 A 및 C로부터의 하나의 동물에서 주목할만한 세포의 발적확장이 있었다. 그룹 A로부터의 하나의 동물에서 주목할만한 홍채 침습이 있었다. 기타 다른 주목할만한 이상 눈 관찰은 없었다.
주입 1주일 후, 단지 한 번의 주목할만한 이상 눈 관찰이 있었다. 이것은 그룹 D로부터의 하나의 동물에 있어서 각막의 약간의 투명도의 손실을 포함한다. 비록 일부 혼탁(some cloudiness)이 각막의 1-25%를 둘러싸고 있는 것이 명백하더라도 눈의 근본적인 구조(underlying structure)는 여전히 명백히 볼 수 있었다. 이러한 이상 관찰은 아트리겔(ATRIGEL®) 테스트 물품으로부터 기인한 것이 아니라 동물이 자신의 눈을 할퀸 것에 기인한 것으로 밝혀졌다. 이식 후 2주, 3주 및 4주의 시험 시점은 아무런 이상 관찰을 보여주지 않았다. 그러나, 그룹 J의 하나의 동물은 그 수정체가 약간 전방으로 밀려나간 것으로 나타났다. 또한, 그룹 A-B, E-F, 및 I-J의 유리액에 대해 행해진 세포병리학적 발견은 비중, 안압, 백혈구 및 단백질 수치가 모두 이들 유리체내 주입방식으로 주입된 조성에 대해 정상 수준임을 표시하고 있다. 또한, 비정상 또는 염증 세포는 관찰되지 않았다.
선택된 눈의 사후 검사가 14일째 및 28일째에 중합체 분해 및 이식물 형태를 평가하기 위해 이루어졌다. 14일째에, 그룹 A, E, 및 I의 이식물은 부드러운 젤리 모양이고, 반투명 구조인 것으로 밝혀졌다. 이들 유리체내 주입방식으로 주입된 아트리겔(ATRIGEL®) 이식물은 눈의 측면(side)과 관련된 것으로 밝혀졌으며, 이들 이식물이 눈에 "고정(anchored)"되었는지의 여부는 불명확하다. 그룹 C, G 및 K의 이식물은 눈의 외측에 부착된 것으로 밝혀졌으며, 완전성을 보였고 또한 분해의 징표를 나타냈다. 28일까지, 단지 하나의 이식물이 그룹 B에 대응되는 것으로 발견되었으며, 이러한 이식물은 부드럽고, 반투명하며 명백히 분해되었다. 28일째에 기타 다른 이식물은 발견되지 않았으며, 이식물이 이전에 존재했었던 징표는 관찰되지 않았다.
이러한 시험의 결과는 유사한 24-시간 관찰이 첫 3개의 단기간 눈 아트리겔(ATRIGEL®) 평가 시험의 관찰과 마찬가지로 이루어진다는 것을 보여주고 있다. 이들 관찰은 대부분 유리체내 또는 결막하 주입에 대한 통상적인 반응인 결막 울혈로 제한된다. 장기간의 자극 또는 이상 세포병리가 이식 후 28일까지는 관찰되지 않았다. 사후 검사는 14일째에 발견된 이식물들이 명백히 분해되었으며, 28일 시점으로부터 단지 하나의 이식물이 발견되었음을 보여주었다. 이러한 결과는, 중합체의 완전한 분해가 이러한 시간틀(timeframe) 내에서 예상된 것이기 때문에, 매우 고무적이다. 또한, 28일 내내 자극의 부존재는 아트리겔(ATRIGEL®)의 분해 산물이 자극을 일으키지 않았으며, 눈으로부터 제거되었음을 암시한다.
5.2. ATRS1012
다섯 번째 생체 내 토끼 시험은 2004년 8월 18일에 시작되었다. 이 시험은 28일의 기간에 걸쳐 3개의 아트리겔(ATRIGEL®) 매개체 조성으로 눈 주변부(sub-Tenon's) 주입 경로를 평가하였다. 이 시험은 이식물의 분해 반응속도를 조사하는 것은 물론 눈 아트리겔(ATRIGEL®) 이식물의 장기간 자극을 평가하기 위해 행해졌 다. 아트리겔(ATRIGEL®) 조성은 하기에 열거된다:
그룹 번호 조성 주입위치 복용 안락사 (양쪽 눈) 부피 |
A 2 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300 눈 주변부 50μL 3일째 B 2 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300 눈 주변부 50μL 14일째 C 2 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300 눈 주변부 50μL 28일째 D 2 30% 50/50 PLGH 0.18 in mPEG350 눈 주변부 50μL 3일째 E 2 30% 50/50 PLGH 0.18 in mPEG350 눈 주변부 50μL 14일째 F 2 30% 50/50 PLGH 0.18 in mPEG350 눈 주변부 50μL 28일째 G 2 45% 50/50 PLGH 0.18 in NMP 눈 주변부 50μL 3일째 H 2 45% 50/50 PLGH 0.18 in NMP 눈 주변부 50μL 28일째 I 2 45% 50/50 PLGH 0.18 in NMP 눈 주변부 50μL 14일째 |
1일째 및/또는 3일째에, 36개의 눈 중 17개에서 결막 울혈이 나타났다. 결막 울혈은 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300을 복용시킨 12개의 눈 중 6개의 눈, 30% 50/50 PLGH 0.18 in mPEG350을 복용시킨 12개의 눈 중 7개의 눈, 및 45% 50/50 PLGH 0.18 in NMP를 복용시킨 12개의 눈 중 4개의 눈에 의해 나타났다. 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300을 복용시킨 이들 눈 중 하나는 또한 1일째에 결막 팽창을 나타냈다. 30% 50/50 PLGH 0.18 in mPEG350을 복용시킨 1개의 눈은 3일째에 결막 분비물을 나타냈으며; 이 눈은 시험 기간 동안 결막 울혈은 관찰되지 않았다. 45% 50/50 PLGH 0.18 in NMP를 복용시킨 2개의 눈은 결막 주입 위치에 근처에서 각막 투명도의 일부 손실을 나타냈으며; 이러한 관찰은 주입한 그날(1일째)에만 일어났 다.
1,3,7 및/또는 14일째에, 36개의 눈 중 9개에서 테스트 물품이 주입 위치로부터 새어 나오거나 또는 제 위치를 이탈한 것으로 관찰되었다. 테스트 물품의 새어 나옴 및 제 위치 이탈은 25% 50/50 PLGH 0.18 in PEG300을 복용시킨 12개의 눈 중 1개의 눈, 30% 50/50 PLGH 0.18 in mPEG350을 복용시킨 12개의 눈 중 3개의 눈, 및 45% 50/50 PLGH 0.18 in NMP를 복용시킨 12개의 눈 중 5개의 눈에서 관찰되었다. 이들 눈에 대해, 테스트 물품은 결막 영역, 각막 표면 및/또는 제 3 안검(third eyelid) 내에 존재하였다.
21일째에, 2개의 PEG 테스트 물품 조성 중의 하나를 복용시킨 모든 나머지 모든 눈들은 존재하는 테스트 물품의 추적량(trace amount)만을 갖는 것으로 관찰되었으며; NMP 조성을 복용시킨 모든 나머지 눈들 내의 여러 위치에 걸쳐서 정상적인 혈관 반응(vascular response)을 갖는 테스트 물품이 명백히 존재하였다.
모든 그룹의 유리액에 대해 행해진 세포병리학적 발견은 비중, 안압, 백혈구 및 단백질 수치가 모두 이들 주입된 조성에 대해 정상 수준임을 표시하고 있다. 또한, 비정상 또는 염증 세포는 관찰되지 않았다. 진찰전문 병리학자(consulting pathologist)의 의견에서는, 액체 세포학 발견이 정상적인 유리액과 일치한다.
선택된 눈의 사후 검사가 3, 14 및 28일째에 중합체 분해 및 이식물 형태를 평가하기 위해 이루어졌다. 3일째에, 이식물은 눈의 공막에 부착되며 단단한 것으로 밝혀졌다. 14일째에, 이식물은 눈의 외측에 부착된 것으로 밝혀졌으며, 완전성을 보였으나 분해의 징표(부드러움)를 나타냈다. 28일째에 이식물은 발견되지 않았 으며, 이식물이 이전에 존재했었던 징표는 관찰되지 않았다.
이러한 시험의 결과는 유사한 24-시간 관찰이 유리체내 및 결막하 투여 경로를 평가했던 첫 4개의 눈 아트리겔(ATRIGEL®) 평가 시험의 관찰과 마찬가지로 이루어진다는 것을 보여주고 있다. 이들 관찰은 대부분 유리체내 주입, 결막하 주입 또는 서브-테논의 주입에 대한 통상적인 반응인 결막 울혈로 제한된다. 장기간의 자극 또는 이상 세포병리가 이식 후 28일까지는 관찰되지 않았다. 사후 검사는 14일째에 발견된 이식물들이 약간 분해되었으며, 예상된 바와 같이 28일 시점으로부터 어떤 이식물도 발견되지 않았음을 보여주었다. 28일 내내 자극의 부존재는 눈 주변부 캡슐이 아트리겔(ATRIGEL®) 이식물을 수용하여 아트리겔(ATRIGEL®) 이식물에 대한 내성을 가진다는 것을 암시한다.
6. 논의
상기 첫 3개의 단기간 생체 내에서 눈 실용가능성 시험의 결과는 PEG300, PEG400, mPEG350 및 NMPE가 유리체내 또는 결막하 아트리겔(ATRIGEL®) 이식의 어느 것에 대해서도 적합한 캐리어 용매가 될 수 있음을 암시한다. 이들 캐리어 용매는 어느 하나의 주입 경로를 사용하여 3일 기간에 걸쳐 최소의 눈 및 조직 자극을 나타내었다. DMSO 아트리겔(ATRIGEL®) 조성은 유리체내 주입방식으로 평가되었던 상술한 이전의 테스트 물품 이상의 자극을 보여주지 못했으며, 결막하 주입에 대해 내약성을 갖는 것이 가능했지만, DMSO의 생체 적합성은 의심스러운 상태이다. 더욱이, 트리아세틴은 자극 조직은 물론 불충분한 이식물 조성으로 인해 눈 이식물과는 적합하지 않은 것으로 밝혀졌다.
PEG300, mPEG350 및 NMP 아트리겔(ATRIGEL®) 조성이 3일에 걸쳐 눈 이식물에 적합하다는 것을 알고 있는 상태에서, 이들 아트리겔(ATRIGEL®) 매개체에 대한 2개의 장기간 시험이 완료되었다. 장기간 자극 시험의 결과는 유리체내, 결막하 또는 눈 주변부 방식의 주입 이식물에 대해 28일의 기간에 걸쳐 현저한 자극이 존재하지 않음을 나타낸다. 더욱이, 시험 완료시 아트리겔(ATRIGEL®) 이식물의 부존재는 이들 아트리겔(ATRIGEL®) 분해가 예상된 대로 진행되고, 눈이 분해 산물을 포획하지 않음을 보여준다.
이러한 시험 결과는 또한 유리체내 주입방식으로 주입된 이식물이 눈의 내측 표면과 관련되며, 유리액 내에서 부동하지 않는다는 것을 나타낸다. 유리체내 주입방식으로 주입된 이식물의 사후 검사는 아트리겔(ATRIGEL®)에 의한 주입 구멍(천공부)의 자체 봉합이 나머지 이식물이 눈의 내측 표면에 고정되도록 해준다는 것을 암시하며, 이러한 고정은 이식물이 유리체에 대해 움직이지 못하도록 제한하여 시력 손상을 일으킨다. 마찬가지로, 결막하 주입방식 및 눈 주변부 주입방식으로 주입된 이식물은 아트리겔(ATRIGEL®) 이식물의 점착성(tackiness)으로 인해 눈의 외측 표면에 부착된다. 이것은, 이식물이 눈과의 직접 접촉으로 인해, 눈의 외측막을 통해 약물의 대량 수송이 증가되었음을 의미한다. 앞서 보인 결막하 주입 경로 및 눈 주변부 주입 경로의 수용가능성은, 더 긴 지속 시간을 갖는 전달 기간의 요구(needs)를 맞추기 위해 주입 부피, 중합체 농도 또는 약물 적재량이 증가될 수 있기 때문에, 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템의 유연성을 또한 증가시킨다.
요약: 눈 내로 그리고 눈 주변으로 주입 후 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템의 내약성을 결정하기 위해 일련의 동물 시험이 행해졌다. 이들 시험에서, 토끼들에게 몇 가지 아트리겔(ATRIGEL®) 용액 중 하나가 주입되었다. 주입은 눈에 직접 이루어지거나(유리체내 주입), 결막 아래에서 이루어지거나(결막하 주입) 또는 안구의 후방에서 근육과 신경을 덮고 있는 막을 통해(눈 주변부 주입) 이루어졌다. 토끼들은 국부적인 반응에 대해 그리고 시력의 손실 또는 손상에 대해 주기적으로 관찰되었다. 또한, 눈 내의 액체가 임의의 피해(damage) 표시에 대해 분석되었다.
눈 내로 임의의 물질의 주입에 따라 예상되는 바와 같이, 모든 아트리겔(ATRIGEL®) 용액에 대해 최소의 발적(redness)을 보여주고 있다는 것이 주목할만하지만; 이러한 발적은 72시간 내에 사라졌다. 눈 내부의 압력(안압)은 시험 전체 기간 동안 불변 상태를 유지하였다. 좀 더 중요한 것은, 시력이 손상되지 않았다는 점이다. 현미경에 의한 눈 내의 액체의 평가는 백혈구 수치(WBCs)가 시험이 행해지는 동안 정상적 상태를 유지하고 있음을 보여주었다. 이러한 정상적인 WBC 수치는 눈 내의 손상(injury), 감염 및/또는 염증의 결여를 나타낸다. 더욱이, 화학적 분석은 액체 내에 용해된 물질의 양이 정상적 상태로 유지되고 있음을 보여주었다. 시험이 이루어지는 임의의 기간 동안에 임의의 치료된 눈 내에서 감염 또는 감염체(병원체)의 출현의 증거는 관찰되지 않았다.
이들 결과는 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템이 눈 내로 그리고 눈 주위로 주입 후에 내약성이 양호하며, 생물학적으로 비활성을 나타내는 것을 예시한다. 실제로, 아트리겔(ATRIGEL®) 약물 제품은 소정 약물의 독성 영향을 감소시킬 수 있 다. 예를 들어, 후속 시험에서, 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템을 눈에 자극을 일으키는 화합물과 혼합함으로써 제공되는 조성이 물 내에 용해된 동일한 물질의 영향과 비교되었다. 직접 관찰은 물 내에 용해된 자극제가 현저한 팽창, 심각한 발적 및 눈으로부터의 물기가 많은 분비물(watery discharge)를 방생시키는 것을 보여주었다. 또한, 눈의 전방부(각막) 상의 덮개가 투명 상태에서 혼탁 상태로 변하였다. 이러한 각막 내에서의 변화는 시력의 부분적인 또는 완전한 손실을 초래하였다. 그러나, 자극제를 함유한 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템의 주입은 단지 경미한 내지 중간 정도의 팽창, 중간 정도의 발적을 보여주었으며, 눈 상의 덮개는 맑은 상태로 남아 있었다. 이러한 자극 감소는 수용액으로부터 자극제의 고 농도에 눈을 즉각적으로 노출시키는 것에 비해 아트리겔(ATRIGEL®) 전달 시스템은 장기간에 걸쳐 자극제를 눈 내로 천천히 방출하는 것에 기인한다. 이러한 서방형 방출은 자극제의 독성 영향을 감소시키고, 영구적인 피해에 대한 가능성을 최소화한다.
결론적으로, PEG300, mPEG350 및 NMP를 함유하는 아트리겔(ATRIGEL®) 조성은 유리체내 또는 결막하 주입용의 수용가능한 매개체이다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 문서는, 비록 개별적으로 참조되었지만, 본 명세서에 참조되어 본 발명의 일부를 이룬다.
본 발명은 다양한 특정 및 바람직한 실시예 및 기법을 참조하여 기술되었다. 그러나, 본 발명의 정신 및 범위 내에 속하면서 다수의 변경 및 개변이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
명확히 하기 위해 개별 실시예의 맥락에서 기술된 본 발명의 소정의 특징들도 또한 단일 실시예에서 결합되어 제공될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 역으로, 간결을 기하기 위해 단일 실시예의 맥락에서 기술된 본 발명의 다양한 특징들도 또한 개별적으로 또는 임의의 부결합으로 제공될 수 있다.
Claims (103)
- 제어 방출 이식물로 사용하기에 적합한 유동성 조성물에 있어서,(a) 적어도 수성 매질(aqueous medium), 물 또는 체액 내에서 실질적으로 불용성(insoluble)인, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성(thermoplastic) 중합체;(b) 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug); 및(c) 표준 온도 및 압력 상태에서, 상기 열가소성 중합체가 용해가능한 생체 적합 유기 액체를 포함하고,상기 유동성 조성물은 눈 전달에 적합한유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 선형 중합체인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 가지형(branched) 중합체인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 락티드, 글리콜리드, 카프로락톤, 글리세리드, 무수물(anhydrides), 아미드, 우레탄, 에스테르아미드, 오르토에스테르, 디옥사논, 아세탈, 케탈, 탄산염, 포스파젠, 히드록시부티레이트, 히드록시발레레이트, 알킬렌 옥살레이트, 알킬렌 숙시네이트, 아미노산, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 단위체 유닛(monomeric unit)을 혼합하는 조성식(formula)을 가지며;상기 조성식은 무작위 또는 블록 순서(block order)로 상기 단위체 유닛을 함유할 수 있는유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 락티드 단위체 유닛, 카프로락톤 단위체 유닛, 글리콜리드 단위체 유닛, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 중합체 또는 공중합체인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리 히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리안하이드레이트, 폴리아미드, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 키틴, 키토산, 폴리오르토에스테르, 폴리(메틸 비닐 에스테르), 폴리에스테르, 폴리알킬렌 글리콜리드로 이루어진 군에서 선택되는 중합체, 이들의 공중합체, 이들의 블록 공중합체, 이들의 삼량체(terpolymers), 이들의 조합, 및 이들의 혼합물을 포함하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 적어도 하나의 폴리에스테르를 포함하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 이들의 공중합체, 이들의 삼량체, 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 카르복시 말단기를 갖는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 카르복시 말단기가 없는 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 카르복시 말단기가 없는 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 상기 유동성 조성물의 대략 80중량%까지 존재하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 상기 유동성 조성물의 대략 10중량%보다 많이 존재하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 상기 유동성 조성물의 대략 10중량% 내지 대략 80중량%에서 존재하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 상기 유동성 조성물의 대략 30중량% 내지 대략 50중량%에서 존재하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 대략 15,000보다 많은 평균 분자량을 갖는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 대략 45,000까지의 평균 분자량을 갖는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체는 대략 15,000 내지 대략 45,000의 평균 분자량을 갖는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 임의의 비율에서 완전히 불용성으로부터 모든 비율에서 완전히 용해가능한 범위의 수용해도를 갖는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 물 내에서 완전히 불용성이지만 체액 내로 확산되는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 적어도 부분적으로 물에 용해가능한 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 완전히 물에 용해가능한 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 극성 양성자성 액체(polar protic liquid)인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 극성 비양성자성 액체(polar aprotic liquid)인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 극성 비양성자성 액체(polar aprotic liquid)인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 치환된 헤테로사이클릭 화합물, 탄산 및 알킬 알코올의 에스테르, 모노카르복실산의 알킬 에스테르, 모노카르복실산의 아릴 에스테르, 모노카르복실산의 아랄킬 에스테르, 디카르복실산의 알킬 에스테르, 디카르복실산의 아릴 에스테르, 디카르복실산의 아랄킬 에스테르, 트리카르복실산의 알킬 에스테르, 트리카르복실산의 아릴 에스테르, 트리카르복실산의 아랄킬 에스테르, 알킬 케톤, 아릴 케톤, 아랄킬 케톤, 알코올, 폴리알코올, 알킬아미드, 디알킬아미드, 알킬술폭시드, 디알킬술폭시드, 알킬술폰, 디알킬술폰, 락톤, 사이클릭 알킬 아미드, 사이클릭 알킬 아민, 방향족 아미드, 방향족 아민, 이들의 혼합물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, (C2-C8) 지방족 알코올, 글리세롤, 테트라글리콜, 글리세롤 포르말, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔론-4-메탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 에틸 부티레이트, 디부틸 말로네이트, 트리부틸 시트레이트, 트리-n-헥실 아세틸시트레이트, 디에틸 숙시네이트, 디에틸 글루타레이트, 디에틸 말로네이트, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 트리부티린, 디에틸 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 카프로락탐, 디메틸 술폭시드, 디메틸술폰, 테트라히드로퓨란, N,N-디에틸-m-톨루아미드, 1-도데실아자시클로헵탄-2-one, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-(1H)-피리미디논, 벤질 벤조에이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 대략 30 내지 대략 500 범위의 분자량을 가지는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 프로필렌 카보네이트, 카프로락탐, 트리아세틴, 또는 이들의 임의의 조합인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 N-메틸-2-피롤리돈인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 상기 유동성 조성물의 대략 40중량%보다 많이 존재하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 상기 유동성 조성물의 대략 80중량%까지 존재하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 상기 유동성 조성물의 대략 50중량% 내지 대략 70중량%까지 존재하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체는 수성 매질, 물, 또는 체액 내로 분산 가능한 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생물학적 작용제는 아드레날린 작용제; 부신피질 스테로이드; 부신피질 억제제; 알콜 억제제; 알도스테론 길항제; 아미노산; 암모니아 해독제; 아나볼릭제; 강장제; 진통제; 안드로겐; 마취첨가제; 마취제; 식욕 감퇴제; 길항제; 뇌하수체 억제제; 구충제; 항여드름제; 항아드레날린제; 항알러지제; 항아메바제; 항안드로겐; 항빈혈제; 항협신증제; 항불안제; 항관절염제; 항천식제; 항동맥경화제; 항균제; 항담석제; 콜렐리토겐방지제; 항콜린제; 항응혈제; 항구균제; 경련방지제; 항우울제; 당뇨병치료제; 지사제; 항이뇨제; 해독제; 진토제; 항간질약; 항에스트로겐; 항섬유소용해제; 항진균제; 항녹내장제; 혈액응고제; 항출혈제; 항히스타민제; 항고지혈증제; 항과리포단백혈증치료제; 항고혈압제; 항저혈압제; 항감염제; 국소형 항감염제; 항염증제; 항각질화제; 말라리아예방제; 항균제; 항편두통제; 항진균제; 항오심제; 항종양제; 항중성백혈구 감소제; 항집착제; 항기생충제; 파킨슨병치료제; 연동감소제; 항폐렴구균제; 항증식제; 항전립선비대증제; 항원충제; 가려움 완화제; 향정신병제; 항류머니스제; 항주혈흡충제; 항지루성제; 항분비제; 항경련제; 항혈전제; 진해제; 항궤양제; 항요석증제; 항바이러스제; 식욕억제제; 양성전립선비대증 치료제; 혈당 조절제; 뼈흡수 억제제; 기관지 확장제; 탄산탈수효 소 억제제; 심기능 억제제; 심장보호제; 강심제; 심혈관계 치료제; 담즙분비촉진제; 콜린작동성제; 콜린작동성진단보조제; 이뇨제; 도파민제; 체외 기생충방제제; 구토제; 효소 억제제; 에스트로겐; 섬유소 용해제; 형광제; 항산화제; 위장 운동 작동제; 글루코코티코이드; 생식선 자극소제; 모발성장자극제; 지혈제; 히스타민 H2 수용체 길항제; 호르몬; 콜레스테롤저하제; 혈당저하제; 저지혈증제; 혈압강하제; 화상조영제; 면역제; 면역제어제; 면역조절제; 면역자극제; 면역억제제; 발기부전 치료제; 억제제; 각질용해제; LNRN 길항제; 간장애 치료제; 루테올리신; 기억력 보강제; 지적 기능 향상제; 분위기 조절제; 점액용해제; 점막보호제; 산동제; 코울혈완화제; 신경근육차단제; 신경보호제; NMDA(N-메틸-D-아스파라긴산) 길항제; 비호르몬 스테롤 유도체; 분만촉진제; 플라스미노겐 활성제; 혈소판 활성인자 길항제; 혈소판 응집억제제; 뇌졸증후 및 두부외상후 치료제; 기능성 첨가물질; 프로게스틴; 프로스타글란딘; 전립선 성장 억제제; 갑상선호르몬 증가제; 향정신제; 방사성제; 조절제; 완화제; 에너지 이용조정제; 옴약; 경화제; 진정제; 수면진정제; 선택적 아데노신 A1 길항제; 세로토닌 길항제; 세로티닌 차단제; 세로티닌 수용체 길항제; 스테로이드; 각성제; 억제제; 증후성 다발성 경화증제; 효력증진제; 갑상선 호르몬; 갑상선억제제; 티로미메틱; 신경안정제; 근위축성 측색경화증 치료제; 뇌허혈 치료제; 파이젯병 치료제; 불안정 협심증 치료제; 요산배설촉진제; 혈관수축제; 외상약; 상처치료제; 크산틴 산화효소 억제제; 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생물학적 작용제는 아세부톨롤; 아시클로비어; 알부테롤; 알펜타닐; 알모트립탄; 알프라즐람; 아미오다론; 암렉사녹스; 암포테리신 B; 아토르바스타틴; 아트로핀; 오라노핀; 오로티오글루코오스; 베나제프릴; 비칼루타마이; 브레틸리움; 브리펜타닐; 브로모크립틴; 부프레노르핀; 부토르판올; 부스피론; 칼시토닌; 칸데사르탄; 카르펜타닐; 카르베딜롤; 클로르페니르아민; 클로르티아자이드; 클로르펜테르민; 클로르프로마진; 클린다마이신; 클로니딘; 코데인; 사이클로스포린; 데시프라민; 데스모프레신; 덱사메타손; 디아제팜; 디클로페낙; 디곡신; 디지드로코데인; 돌라세트론; 도파민; 독세핀; 독시사이클린; 드로나비놀; 드로페리돌; 디클로닌; 엘레트립탄; 에날라프릴; 에녹사파린; 에페드린; 에피네프린; 에르고타민; 에토미데이트; 파모티딘; 펠로디핀; 펜타닐; 펙소페나딘; 플루코나; 플루옥세틴; 플루페나진; 플루비프로펜; 플루바스타틴; 플루복사민; 프로바트립탄; 푸로세미드; 간시클로비어; 금 소듐 티오말레이트; 그라니세트론; 그리세오풀빈; 할로페리돌; B형 간염 바이러스 백신; 히드랄라진; 히드로모르폰; 인슐린; 이프라트로피움; 이스라디핀; 이소소르비드 디나이트레이트; 케타민; 케토롤락; 라베탈롤; 레보르판올; 리시노프릴; 로라타딘; 로라제팜; 로사탄; 로바스타틴; 멜라토닌; 메틸도파; 메틸페니데이트; 메토프롤롤(Metoprolol); 미다졸람; 멀타자핀; 모르핀; 나돌롤; 날부핀; 날록손; 날트렉손; 나라트립탄; 네오스트그민; 니카르디핀; 니페디핀; 노르에피네프린; 노르트립틸린; 옥트레오타이드; 올란자핀; 오메프라졸; 온단세트론; 옥시부티딘; 옥시코돈; 옥시모르폰; 옥시토신; 페닐에프린; 페닐프로파놀아민; 페 니토인; 피모자이드; 피오글리타존; 피록시캄; 프라바스타틴; 프라조신; 프로클로르페라진; 프로파페논; 프로피오마진; 프로포폴; 프로프라놀롤; 슈도에페드린; 피리도스티그민; 쿠에티아핀; 락록시펜; 레미펜타닐; 로페콕시브; 레파글리나이드; 리스페리돈; 리자트립탄; 로피니롤; 스코폴아민; 셀레길린; 서트랄린; 실데나필; 심바스타틴; 시롤리무스; 스피로놀락톤; 수펜타닐; 수마트립탄; 타크롤리무스; 타목시펜; 테르비나핀; 테르부탈린; 테스토스테론; 파상풍 톡소이드; THC 톨터로딘; 트리암테렌; 트리아졸람; 트리세트아미드; 발살탄; 벤라팍신; 베라파밀; 잘레플론; 자나미버; 자퍼루카스트; 졸미트립탄; 졸피뎀; 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 세포주기(cell-cycle) 생물학적 작용제, 일정 의존적(schedule-dependent) 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug)은 상기 유동성 조성물의 대략 0.00001중량%보다 많이 존재하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 세포주기(cell-cycle) 생물학적 작용제, 일정 의존적(schedule-dependent) 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug)은 상기 유동성 조성물의 대략 20 중량%까지 존재하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 세포주기(cell-cycle) 생물학적 작용제, 일정 의존적(schedule-dependent) 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug)은 상기 유동성 조성물의 대략 0.00001중량% 내지 대략 20중량%까지 존재하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 유동성 조성물 내에 존재하는 상기 세포주기(cell-cycle) 생물학적 작용제, 일정 의존적(schedule-dependent) 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug)의 인간의 최대내약용량(maximum tolerated dose: MTD)은 용액 내에 존재하는 상기 세포주기(cell-cycle) 생물학적 작용제, 일정 의존적(schedule-dependent) 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug)의 인간의 최대내약용량(MTD)보다 적은 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 유동성 조성물 내에 존재하는 상기 세포주기(cell-cycle) 생물학적 작 용제, 일정 의존적(schedule-dependent) 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug)의 인간의 최대내약용량(maximum tolerated dose: MTD)은 용액 내에 존재하는 상기 세포주기(cell-cycle) 생물학적 작용제, 일정 의존적(schedule-dependent) 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug)의 인간의 최대내약용량(MTD)보다 적어도 50% 적은 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 유동성 조성물은이식물 매트릭스로부터 상기 생물학적 작용제의 생체 내(in vivo) 방출 속도를 제어하기 위한 방출속도 조절제;세공형성제(pore-forming agent);생분해 가능, 결정화-제어제;가소제;침출제(leaching agent);침투 향상제;흡수 변경제(absorption altering agent);불투명화제(혼탁화제: opacification agent); 및착색제중 적어도 하나를 추가로 포함하는 유동성 조성물.
- 제 44항에 있어서,상기 방출속도 조절제는 모노카르복실산의 에스테르, 디카르복실산의 에스테르, 트리카르복실산의 에스테르, 폴리히드록시 알코올, 지방산, 글리세롤의 트리에스테르, 스테롤, 알코올, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 유동성 조성물.
- 제 44항에 있어서,상기 방출속도 조절제는 2-에톡시에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디메틸 아디페이트, 디메틸 숙시네이트, 디메틸 옥살레이트, 디메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 디(n-부틸) 세베케이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 소비톨(sorbitol), 트리글리세리드, 에폭시화된 대두유, 콜레스테롤, C6-C12 알칸올, 2-에톡시에탄올, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 유동성 조성물.
- 제 44항에 있어서,상기 세공형성제는 당(sugar), 염(salt), 물에 용해가능한 중합체, 물에 용해가능한 유기 액체인 유동성 조성물.
- 제 44항에 있어서,상기 생분해 가능, 결정화-제어제는 탄산칼슘, 히드록시 아파타이트, 인산칼슘, 칼슘 아파타이트, 황산칼슘, 중탄산칼슘, 염화칼슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 칼슘 스테아레이트, 칼슘 팔미테이트, 나트륨 스테아레이트, 덱스트란, 녹말, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 가교 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리(비닐 알코올), 글리세롤 팔미테이트, 글리세롤 스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 에틸 락테이트, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 및 이들을 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 유동성 조성물.
- 제 44항에 있어서,상기 방출속도 조절제는 벤질 벤조에이트, 프탈릭 에스테르, 벤질프탈레이트, 글리콜 벤조에이트, 트리멜리테이트, 아디페이트, 아젤레이트, 세베케이트, 지방족 및 방향족 디- 및 트리카르복실산의 에스테르, 유기 인산염, 참기름, 대두유, 목화씨유, 아몬드 오일, 해바라기씨 오일, 및 땅콩유, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 유동성 조성물.
- 제 44항에 있어서,상기 흡수 변경제는 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 요소, 디에틸 세베케이트 소듐, 라우릴황산(lauryl sulfate), 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate), 소비탄 에톡실레이트, 올레산, 피롤리돈 카르복실레이트 에스테르, N-메틸피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루마이드, 디메틸 술폭시드, 알킬 메틸 술폭시드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 유동성 조성물.
- 제 44항에 있어서,상기 방출속도 조절제는 물에 불용성인 유기 물질인 유동성 조성물.
- 제 51항에 있어서,상기 물에 불용성인 유기 물질은 모노-, 디-, 또는 트리카르복실산의 에스테르인 유동성 조성물.
- 제 44항에 있어서,상기 불투명화제는 바륨, 요오드, 또는 칼슘을 포함하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식 으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug)은 미립자 또는 캡슐화된 제어 방출 성분 내로 혼합되는 유동성 조성물.
- 제 54항에 있어서,상기 미립자 제어 방출 성분은 상기 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug)이 캐리어 분자에 공유결합 방식으로(covalently) 결합되는 켤레(짝: conjugate)를 포함하는 유동성 조성물.
- 제 54항에 있어서,상기 미립자 제어 방출 성분은 마이크로캡슐, 나노입자, 시클로덱스트린, 리포좀, 및 미셀(micelle)로 이루어진 군에서 선택되는 미소구조(microstructure)인 유동성 조성물.
- 제 54항에 있어서,상기 미립자 제어 방출 성분은 대략 500미크론보다 작은 미소구조인 유동성 조성물.
- 제 54항에 있어서,상기 미립자 제어 방출 성분은 섬유, 박막(film), 로드(rod), 디스크 및 실 린더로 이루어진 군에서 선택되는 거대구조(macrostructure)인 유동성 조성물.
- 제 54항에 있어서,상기 미립자 제어 방출 성분은 적어도 대략 500미크론의 거대구조인 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 유동성 조성물은 고체 미소다공성 매트릭스를 형성할 수 있으며, 상기 매트릭스는 외피에 의해 둘러싸이는 코어이고, 상기 코어는 대략 1 내지 대략 1,000미크론의 직경을 갖는 세공(pores)을 함유하는 유동성 조성물.
- 제 60항에 있어서,상기 외피는, 상기 외피가 상기 코어와 비교해 기능적으로 비다공성(non-porous)이 되도록, 상기 코어의 세공의 직경보다 더 작은 직경의 세공을 함유하는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 유동성 조성물은 대략 0.001mL보다 많은 부피를 갖는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 유동성 조성물은 대략 20.0mL까지의 부피를 갖는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 유동성 조성물은 대략 0.01mL 내지 대략 10.0mL까지의 부피를 갖는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 유동성 조성물은 대략 1주일 당 1회보다 적게 투여되도록 조성되는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 유동성 조성물은 대략 1년 당 1회보다 많게 투여되도록 조성되는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 유동성 조성물은 대략 1주일 당 1회 내지 대략 1년 당 1회 투여되도록 조성되는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 유동성 조성물은 상기 생물학적 작용제, 그 대사물질 (metabolite), 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물(prodrug)을 대략 1일 당 1 피코그램/킬로그램 내지 1일 당 1밀리그램/킬로그램의 복용량에서 포유동물의 조직에 전달하는 유동성 조성물.
- 제 68항에 있어서,상기 전달은 체순환적 전달인 유동성 조성물.
- 제 68항에 있어서,상기 전달은 국부적 전달인 유동성 조성물.
- 제 68항에 있어서,상기 복용량은 대략 1년까지의 시간 기간 동안 국부적으로 전달되는 유동성 조성물.
- 제 68항에 있어서,상기 복용량은 대략 1개월까지의 시간 기간 동안 국부적으로 전달되는 유동성 조성물.
- 제 68항에 있어서,상기 복용량은 대략 1주일까지의 시간 기간 동안 국부적으로 전달되는 유동 성 조성물.
- 제 68항에 있어서,상기 복용량은 대략 1일까지의 시간 기간 동안 국부적으로 전달되는 유동성 조성물.
- 제 1항에 있어서,상기 유동성 조성물은 제 2 생물학적 작용제를 추가로 포함하는 유동성 조성물.
- 포유동물의 질병 또는 장애(disorder)의 치료 방법에 있어서,상기 치료 방법은 상기 치료가 필요한 포유동물의 눈 영역에 상기 제 1항 내지 제 75항 중 임의의 하나의 항의 상기 유동성 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
- 제 76항에 있어서,상기 포유동물이 인간인 치료 방법.
- 제 76항에 있어서,상기 유동성 조성물이 상기 포유동물의 상기 눈 영역의 다수의 위치 내로 투 여되는 치료 방법.
- 포유동물의 눈 영역을 통해 생물학적 작용제를 국부적으로 전달하는 방법에 있어서,상기 방법은 상기 포유동물의 상기 눈 영역을 상기 제 1항 내지 제 75항 중 임의의 하나의 항의 상기 유동성 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 작용제의 국부적 전달 방법.
- 포유동물의 눈 영역을 통해 생물학적 작용제를 체순환적으로 전달하는 방법에 있어서,상기 방법은 상기 포유동물의 상기 눈 영역을 상기 제 1항 내지 제 75항 중 임의의 하나의 항의 상기 유동성 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 작용제의 쳬계적 전달 방법.
- 이식물에 있어서,(a) 적어도 수성 매질, 물 또는 체액 내에서 실질적으로 불용성인, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체;(b) 생물학적 작용제, 그 대사물질 , 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물; 및(c) 표준 온도 및 압력 상태에서, 상기 열가소성 중합체가 용해가능한 생체 적합 유기 액체를 포함하고,상기 이식물은 포유동물의 눈 영역 내에 위치되며, 또한 고체 또는 젤라틴 상태의 미소다공성 매트릭스(microporous matrix)를 구비하되, 상기 매트릭스는 외피(skin)로 둘러싸인 코어(core)이고, 상기 이식물은 신체 조직에 의해 둘러싸이는이식물.
- 제 81항에 있어서,상기 이식물은 완전히 응고되는 이식물.
- 제 81항에 있어서,상기 이식물은 완전히 고화되는 이식물.
- 제 81항에 있어서,상기 생체 적합 유기 액체의 양은 시간이 경과함에 따라 감소하는 이식물.
- 제 81항에 있어서,상기 코어는 대략 1 내지 대략 1,000미크론의 직경을 갖는 세공을 함유하는 이식물.
- 제 81항에 있어서,상기 외피는 상기 코어의 세공의 직경보다 작은 직경의 세공을 함유하는 이식물.
- 제 81항에 있어서,상기 외피의 세공은 상기 외피가 상기 코어와 비교해 기능적으로 비다공성(non-porous)이 되도록 하는 크기를 갖는 이식물.
- 이식물에 있어서,(a) 적어도 수성 매질, 물 또는 체액 내에서 실질적으로 불용성인, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체; 및(b) 생물학적 작용제, 그 대사물질 , 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포함하고,상기 이식물은 포유동물의 눈 영역 내에 위치되며, 또한 고체 또는 젤라틴 상태의 미소다공성 매트릭스(microporous matrix)를 구비하되, 상기 매트릭스는 외피(skin)로 둘러싸인 코어(core)이고, 상기 이식물은 신체 조직에 의해 둘러싸이는이식물.
- 제 88항에 있어서,상기 코어는 대략 1 내지 대략 1,000미크론의 직경을 갖는 세공을 함유하는 이식물.
- 제 88항에 있어서,상기 외피는 상기 코어의 세공의 직경보다 작은 직경의 세공을 함유하는 이식물.
- 제 88항에 있어서,상기 외피의 세공은 상기 외피가 상기 코어와 비교해 기능적으로 비다공성(non-porous)이 되도록 하는 크기를 갖는 이식물.
- 생체(living body)의 눈 영역 내의 현 위치에서 이식물의 형성하는 방법에 있어서,(a) 유동성 조성물을 환자의 눈 영역 내에 주입하는 단계; 및(b) 고체 생분해가능 이식물을 생성하도록 생체 적합 유기 액체가 방산되도록 허용하는 단계를 포함하고,상기 유동성 조성물은 상기 제 1항 내지 제 75항 중 임의의 하나의 항의 유동성 조성물인이식물 형성 방법.
- 눈 영역 내에 생분해가능 이식물을 현 위치에서 형성하기에 적합한 생물학적 작용제 키트(kit)에 있어서,(a) 눈 영역 내로 전달하기에 적합한 유동성 조성물을 포함하는 제 1 용기(container); 및(b) 생물학적 작용제, 그 대사 물질, 그 생물학적 작용제 방식으로 수용가능한 염, 또는 그 전구약물을 포함하는 제 2 용기를 포함하고,상기 유동성 조성물은(i) 적어도 수성 매질, 물 또는 체액 내에서 실질적으로 불용성인, 생분해 가능, 생체 적합 열가소성 중합체; 및(ii) 표준 온도 및 압력 상태에서, 상기 열가소성 중합체가 용해가능한 생체 적합 유기 액체를 포함하는생물학적 작용제 키트.
- 제 93항에 있어서,상기 제 1 용기가 주사기인 생물학적 작용제 키트.
- 제 93항에 있어서,상기 제 2 용기가 주사기인 생물학적 작용제 키트.
- 제 93항에 있어서,상기 제 1 용기는 주사기이고, 상기 제 2 용기는 주사기이며, 상기 2개의 주사기는 서로 직접적으로 연결되도록 구성되는 생물학적 작용제 키트.
- 제 93항에 있어서,상기 생물학적 작용제 키트는 지시사항(instructions)을 추가로 포함하는 생물학적 작용제 키트.
- 포유동물의 눈 영역과 관련된 질병 또는 장애(disorder)의 치료 방법에 있어서,상기 치료 방법은 상기 치료가 필요한 포유동물의 상기 눈 영역에 상기 제 1항 내지 제 75항 중 임의의 하나의 항의 상기 유동성 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
- 제 98항에 있어서,상기 눈 영역과 관련된 질병 또는 장애가 황반변성(macular degeneration)인 치료 방법.
- 제 98항에 있어서,상기 눈 영역과 관련된 질병 또는 장애가 암(cancer)인 치료 방법.
- 제 1항 내지 제 75항 중 임의의 하나의 항의 유동성 조성물의 용도에 있어서,상기 유동성 조성물의 용도가 포유동물의 상기 눈 영역과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조용인 유동성 조성물의 용도.
- 제 101항에 있어서,상기 눈 영역과 관련된 상기 질병 또는 장애가 황반변성인 유동성 조성물의 용도.
- 제 101항에 있어서,상기 눈 영역과 관련된 상기 질병 또는 장애가 암인 유동성 조성물의 용도.98항에 있어서,상기 눈 영역과 관련된 질병 또는 장애가 암인 치료 방법.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61572704P | 2004-10-04 | 2004-10-04 | |
US60/615,727 | 2004-10-04 | ||
US62863004P | 2004-11-17 | 2004-11-17 | |
US60/628,630 | 2004-11-17 | ||
US62913304P | 2004-11-18 | 2004-11-18 | |
US60/629,133 | 2004-11-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20070083941A true KR20070083941A (ko) | 2007-08-24 |
Family
ID=36148882
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020077010077A KR20070083941A (ko) | 2004-10-04 | 2005-10-04 | 중합체 전달 조성을 갖는 눈 전달 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060210604A1 (ko) |
EP (1) | EP1804751A2 (ko) |
JP (1) | JP2008520547A (ko) |
KR (1) | KR20070083941A (ko) |
AU (1) | AU2005294382A1 (ko) |
BR (1) | BRPI0516308A2 (ko) |
CA (1) | CA2582374A1 (ko) |
MX (1) | MX2007003789A (ko) |
NO (1) | NO20072318L (ko) |
WO (1) | WO2006041942A2 (ko) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101312926B1 (ko) * | 2012-05-14 | 2013-10-01 | 크루셜텍 (주) | 로봇청소기의 감지장치 및 감지방법 |
KR20130135026A (ko) * | 2010-06-08 | 2013-12-10 | 알비 파마슈티컬즈 리미티드 | 부프레노르핀을 포함하는 주입가능한 유동성 조성물 |
Families Citing this family (123)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7431710B2 (en) | 2002-04-08 | 2008-10-07 | Glaukos Corporation | Ocular implants with anchors and methods thereof |
US20080220049A1 (en) * | 2003-12-05 | 2008-09-11 | Adnexus, A Bristol-Myers Squibb R&D Company | Compositions and methods for intraocular delivery of fibronectin scaffold domain proteins |
BRPI0417302A (pt) | 2003-12-05 | 2007-03-06 | Compound Therapeutics Inc | inibidores de receptores de fator de crescimento endotelial vascular do tipo 2 |
US8722097B2 (en) * | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
US9498457B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
US7993634B2 (en) | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
ES2432556T3 (es) | 2004-08-04 | 2013-12-04 | Evonik Corporation | Métodos para fabricar dispositivos de suministro y sus dispositivos |
US20080038316A1 (en) * | 2004-10-01 | 2008-02-14 | Wong Vernon G | Conveniently implantable sustained release drug compositions |
US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
DK1848431T3 (en) | 2005-02-09 | 2016-04-18 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS |
US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
US7803817B2 (en) * | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
GB0523964D0 (en) * | 2005-11-24 | 2006-01-04 | Arakis Ltd | The treatment of ophthalmic diseases |
US20070149593A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Alcon, Inc. | PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE |
WO2007092620A2 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
US20080261893A1 (en) * | 2006-02-24 | 2008-10-23 | Denise Barbut | Topical corneal analgesia using neurotensin receptor agonists and synergistic neurotensin combinations without delaying wound healing |
KR101520408B1 (ko) | 2006-03-23 | 2015-05-14 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 혈관 투과성-관련 질환 또는 상태를 위한 제형 및 방법 |
EP2522343A1 (en) * | 2006-03-28 | 2012-11-14 | Javelin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of Low Dose Diclofenac and Beta-Cyclodextrin |
MX2008012496A (es) * | 2006-03-28 | 2009-01-07 | Javelin Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de farmacos anti-inflamatorios no esteroidales de baja dosis y beta-ciclodextrina. |
US20070260203A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-08 | Allergan, Inc. | Vasoactive agent intraocular implant |
WO2008015695A2 (en) * | 2006-05-15 | 2008-02-07 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Inclusion complex of olopatadine and cyclodextrin |
US20070275098A1 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-29 | T.R.P. Company, Inc, A Nevada Corporation | Formulation and methodology for the treatment for eye impairment symptoms |
CA2658804A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Vecta Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with ppi |
US8039010B2 (en) * | 2006-11-03 | 2011-10-18 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular drug delivery systems comprising a water soluble therapeutic agent and a release modifier |
MX2009005466A (es) | 2006-11-22 | 2009-08-17 | Adnexus A Bristol Myers Sqibb | Terapeuticos dirigidos a base de proteinas manipuladas para receptores de tirosina cinasas, incluyendo receptor de factor de crecimiento tipo insulina-i. |
WO2008074153A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Electronic Dietary Foods Inc. | Device for delivery of a substance |
US8846073B2 (en) | 2006-12-19 | 2014-09-30 | Allergan, Inc. | Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use |
US20080275030A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
SI2115029T1 (sl) | 2007-02-15 | 2016-01-29 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Poli-(laktid/glikolid) z zmanjšanim takojšnjim učinkom sproščanja in metode za izdelavo polimerov |
EP2131651B1 (en) * | 2007-03-12 | 2013-05-22 | Sarentis Therapeutics, Inc. | Topical corneal analgesia using neurotensin receptor agonists |
WO2008121768A2 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | University Of Tennessee Research Foundation | Glycan-binding proteins as therapeutic targets for retinal disorders and treatment methods based thereon |
AU2008262545B2 (en) | 2007-05-25 | 2013-12-05 | Indivior Uk Limited | Sustained delivery formulations of risperidone compounds |
EP2030610A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-04 | Archimedes Development Limited | Non-aqueous pharmaceutical compositions |
AU2008291873B2 (en) * | 2007-08-31 | 2014-05-01 | Archimedes Development Limited | Non-aqueous pharmaceutical compositions |
TW200932223A (en) * | 2007-12-13 | 2009-08-01 | Univ Kyushu Nat Univ Corp | Drug-containing nanoparticles |
US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
US20090181068A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
WO2009102421A2 (en) | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Targeted therapeutics based on engineered proteins that bind egfr |
US8420114B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-04-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation |
US20090263489A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions and methods for reducing, preventing or treating pain and inflammation |
US9132119B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-09-15 | Medtronic, Inc. | Clonidine formulation in a polyorthoester carrier |
AR071874A1 (es) | 2008-05-22 | 2010-07-21 | Bristol Myers Squibb Co | Proteinas de dominio de armazon basadas en fibronectina multivalentes |
DK2344198T3 (da) | 2008-09-27 | 2020-11-30 | Jina Pharmaceuticals Inc | Lipidbaserede farmaceutiske præparater til topisk anvendelse |
US20100104654A1 (en) | 2008-10-27 | 2010-04-29 | Allergan, Inc. | Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof |
TWI496582B (zh) | 2008-11-24 | 2015-08-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | 雙重專一性之egfr/igfir結合分子 |
US8822610B2 (en) | 2008-12-22 | 2014-09-02 | ATRP Solutions, Inc. | Control over controlled radical polymerization processes |
US8815971B2 (en) | 2008-12-22 | 2014-08-26 | ATRP Solutions, Inc. | Control over controlled radical polymerization processes |
US20100204325A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-12 | Allergan, Inc. | Valproic acid drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof |
US9636255B2 (en) | 2009-02-13 | 2017-05-02 | Dose Medical Corporation | Uveoscleral drug delivery implant and methods for implanting the same |
US9783628B2 (en) | 2009-04-23 | 2017-10-10 | ATRP Solutions, Inc. | Dual-mechanism thickening agents for hydraulic fracturing fluids |
US8173750B2 (en) | 2009-04-23 | 2012-05-08 | ATRP Solutions, Inc. | Star macromolecules for personal and home care |
US8569421B2 (en) | 2009-04-23 | 2013-10-29 | ATRP Solutions, Inc. | Star macromolecules for personal and home care |
US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
US8263581B2 (en) | 2009-07-03 | 2012-09-11 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
US8513259B2 (en) | 2009-07-03 | 2013-08-20 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
JP5641483B2 (ja) | 2009-08-18 | 2014-12-17 | 国立大学法人東北大学 | 持続性ドラッグデリバリーシステム |
US20110097380A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-04-28 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine formulations having antimicrobial properties |
JP5815552B2 (ja) | 2009-12-08 | 2015-11-17 | ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティCase Westernreserve University | 眼疾患を治療する化合物および方法 |
US10335366B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-02 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Risperidone or paliperidone implant formulation |
US10285936B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-05-14 | Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. | Injectable composition with aromatase inhibitor |
US10350159B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-07-16 | Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. | Paliperidone implant formulation |
EP2576615B1 (en) | 2010-05-26 | 2016-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin based scaffold proteins having improved stability |
SI2394663T1 (sl) | 2010-05-31 | 2022-02-28 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Sestave za injicirane biološko razgradljive vsadke in situ |
US10881605B2 (en) | 2010-05-31 | 2021-01-05 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Methods for the preparation of injectable depot compositions |
US10463607B2 (en) | 2010-05-31 | 2019-11-05 | Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. | Antipsychotic Injectable Depot Composition |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
GB2513060B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
US9668915B2 (en) | 2010-11-24 | 2017-06-06 | Dose Medical Corporation | Drug eluting ocular implant |
EP2643057A4 (en) * | 2010-11-26 | 2014-05-21 | Univ Witwatersrand Jhb | IMPLANT FOR THE CONTROLLED RELEASE OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE AGENTS |
US9018202B2 (en) | 2010-12-03 | 2015-04-28 | Allergan, Inc. | Methods for treating diseases of the retina |
US9587064B2 (en) | 2010-12-08 | 2017-03-07 | ATRP Solutions, Inc. | Salt-tolerant star macromolecules |
EP2675455A4 (en) * | 2011-02-18 | 2014-07-16 | M S Appasamy Associates | OPHTHALMIC COMPOSITION FOR DILATING PUPILS |
PL2697257T3 (pl) | 2011-04-13 | 2017-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Białka fuzyjne fc o nowatorskim układzie lub zawierające nowatorskie łączniki |
WO2012158678A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for maintaining pegylation of polypeptides |
US10245178B1 (en) | 2011-06-07 | 2019-04-02 | Glaukos Corporation | Anterior chamber drug-eluting ocular implant |
SI2717914T1 (sl) * | 2011-06-10 | 2020-07-31 | Ramscor Inc. | Formulacije z zadržanim sproščanjem za dostavo proteinov v oko in postopki njihove priprave |
US20130035338A1 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-07 | Gordon Tang | Eyelid treatment |
WO2013067029A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin binding domains with reduced immunogenicity |
WO2013151699A1 (en) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | Composition and method for corneal proliferation |
JP6294885B2 (ja) | 2012-08-30 | 2018-03-14 | エーティーアールピー ソリューションズ インコーポレイテッドATRP Solutions,Inc. | 星形高分子、星形高分子組成物および星形高分子の製造方法 |
IL294314A (en) | 2012-09-13 | 2022-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | Proteins based on the scaffolding domain of fibronectin that bind to myostatin |
MX2015003665A (es) * | 2012-09-20 | 2016-03-08 | Akina Inc | Microcapsulas biodegradables que contienen material de relleno. |
KR20150058510A (ko) | 2012-09-27 | 2015-05-28 | 알레간 인코포레이티드 | 단백질의 지속된 방출을 위한 생물분해성 약물 전달 시스템 |
EP2948134B1 (en) | 2013-01-24 | 2020-03-04 | Palvella Therapeutics, Inc. | Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors |
EP2951206A2 (en) | 2013-02-01 | 2015-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin based scaffold proteins |
JP6700789B2 (ja) | 2013-02-04 | 2020-05-27 | パイロット ポリマー テクノロジーズ, インク. | 耐塩性星形高分子、耐塩性星形高分子を含む耐塩性増粘剤、耐塩性組成物の製造方法、含水組成物を耐塩性化する方法、星形高分子の製造方法 |
ES2689372T3 (es) | 2013-02-06 | 2018-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Proteínas de dominio de fibronectina tipo III con solubilidad mejorada |
ES2870802T3 (es) | 2013-02-12 | 2021-10-27 | Bristol Myers Squibb Co | Métodos de replegado de proteínas a elevado pH |
US10517759B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Glaukos Corporation | Glaucoma stent and methods thereof for glaucoma treatment |
JP6208332B2 (ja) | 2013-05-06 | 2017-10-04 | カオシュン・チャン・グン・メモリアル・ホスピタル | 医薬組成物及びその用途 |
US10195153B2 (en) | 2013-08-12 | 2019-02-05 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
TR201802759T4 (tr) | 2013-10-31 | 2018-03-21 | Allergan Inc | Prostamid içeren intraoküler implantlar ve kullanım yöntemleri. |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
AU2015266850B2 (en) | 2014-05-29 | 2019-12-05 | Glaukos Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
JP6689210B2 (ja) | 2014-07-03 | 2020-04-28 | パイロット ポリマー テクノロジーズ, インク. | 界面活性剤相溶性星形高分子 |
ES2809458T3 (es) | 2014-07-17 | 2021-03-04 | Pharmaceutical Manufacturing Res Services Inc | Forma de dosificación llena de líquido, disuasoria del abuso y de liberación inmediata |
AU2015336065A1 (en) | 2014-10-20 | 2017-05-04 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
ES2808150T3 (es) | 2014-11-07 | 2021-02-25 | Indivior Uk Ltd | Regímenes de dosificación de buprenorfina |
EP3265103B1 (en) | 2015-03-03 | 2024-07-24 | Richard W. Yee | Compositions comprising an aldosterone antagonist for use in treating dry eyes |
JP2016175900A (ja) * | 2015-03-18 | 2016-10-06 | 参天製薬株式会社 | 徐放性医薬組成物 |
US11213480B1 (en) | 2015-08-06 | 2022-01-04 | Hikma Pharmaceuticals International Limited | Phenylephrine hydrochloride ready-to-use solution |
US11925578B2 (en) | 2015-09-02 | 2024-03-12 | Glaukos Corporation | Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity |
US11564833B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-01-31 | Glaukos Corporation | Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
US10761087B2 (en) * | 2015-12-17 | 2020-09-01 | Link Genomics, Inc. | Choroidal neovascularization suppressor or drusen formation suppressor, and method for assessing or screening for same |
AU2017252294B2 (en) | 2016-04-20 | 2021-12-02 | Dose Medical Corporation | Bioresorbable ocular drug delivery device |
JP7108631B2 (ja) | 2017-01-06 | 2022-07-28 | パルヴェラ セラピューティクス、インク. | mTOR阻害剤の無水組成物およびその使用方法 |
JP2020508715A (ja) | 2017-01-20 | 2020-03-26 | ケダリオン セラピューティックス,インコーポレイテッド | 圧電流体ディスペンサ |
US20180235899A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Privo Technologies, Inc. | Particle-based multi-layer therapeutic delivery device and method |
US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
BR102017016440A2 (pt) | 2017-07-31 | 2019-03-19 | Universidade Federal Do Rio Grande Do Sul | Composição para terapia gênica do sistema nervoso central, processo de obtenção e uso da mesma |
CN108379289A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-10 | 高永鹏 | 一种用于牛、羊眼部疾病的喷剂 |
US11000513B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-05-11 | Palvella Therapeutics, Inc. | Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use |
US11679028B2 (en) * | 2019-03-06 | 2023-06-20 | Novartis Ag | Multi-dose ocular fluid delivery system |
EP4084828A4 (en) * | 2020-01-03 | 2024-03-13 | Privo Technologies, Inc. | PHARMACEUTICAL SYSTEMS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF A TARGETED POPULATION OF CELLS BY DIRECT INJECTION |
US12090087B2 (en) | 2020-04-17 | 2024-09-17 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Hydrodynamically actuated preservative free dispensing system having a collapsible liquid reservoir |
WO2021262916A1 (en) * | 2020-06-26 | 2021-12-30 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical formulations of griseofulvin for long-term ocular delivery |
FI20215186A1 (en) * | 2021-02-19 | 2022-08-20 | Rebio Tech Oy | Compositions for ophthalmic treatment |
US11779553B1 (en) | 2022-11-28 | 2023-10-10 | Atif B. D. Collins | Methods and devices for treatment of eyelid ptosis |
Family Cites Families (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3416530A (en) * | 1966-03-02 | 1968-12-17 | Richard A. Ness | Eyeball medication dispensing tablet |
US4179497A (en) * | 1973-12-17 | 1979-12-18 | Merck & Co., Inc. | Solid state ophthalmic medication |
US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
US3963025A (en) * | 1974-09-16 | 1976-06-15 | Alza Corporation | Ocular drug delivery device |
US4053580A (en) * | 1975-01-01 | 1977-10-11 | G. D. Searle & Co. | Microsealed pharmaceutical delivery device |
US4164559A (en) * | 1977-09-21 | 1979-08-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Collagen drug delivery device |
US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
US5206018A (en) * | 1978-11-03 | 1993-04-27 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Use of rapamycin in treatment of tumors |
US4249531A (en) * | 1979-07-05 | 1981-02-10 | Alza Corporation | Bioerodible system for delivering drug manufactured from poly(carboxylic acid) |
US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
US4346709A (en) * | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
US4612302A (en) * | 1983-11-14 | 1986-09-16 | Brigham And Women's Hospital | Clinical use of somatostatin analogues |
US4684620A (en) * | 1984-09-04 | 1987-08-04 | Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. | Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity |
DE3678308D1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
US4853371A (en) * | 1986-06-17 | 1989-08-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic somatostatin analogs |
US5632727A (en) * | 1988-10-03 | 1997-05-27 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable film dressing and method for its formation |
US4938763B1 (en) * | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5182258A (en) * | 1989-03-20 | 1993-01-26 | Orbon Corporation | Systemic delivery of polypeptides through the eye |
US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
US5324519A (en) * | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US5487897A (en) * | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
MY107937A (en) * | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
US5233036A (en) * | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5138051A (en) * | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
IL102414A (en) * | 1991-07-25 | 1996-08-04 | Univ Louisville Res Found | Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin |
DE69220317T2 (de) * | 1991-10-01 | 1997-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Mikropartikeln-Zusammenfassung zur verlängerten Freigabe und Herstellung derselbe |
AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
US5164399A (en) * | 1991-11-18 | 1992-11-17 | American Home Products Corporation | Rapamycin pyrazoles |
US5221740A (en) * | 1992-01-16 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Oxepane isomers of rapamycin useful as immunosuppressive agents |
US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
EP0560014A1 (en) * | 1992-03-12 | 1993-09-15 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable film dressing and method for its formation |
US5288711A (en) * | 1992-04-28 | 1994-02-22 | American Home Products Corporation | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
JP3277342B2 (ja) * | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
US5242910A (en) * | 1992-10-13 | 1993-09-07 | The Procter & Gamble Company | Sustained release compositions for treating periodontal disease |
US5434260A (en) * | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
MY113268A (en) * | 1992-12-29 | 2002-01-31 | Insite Vision Incorporated | Plasticized bioerodible controlled delivery system |
US6221958B1 (en) * | 1993-01-06 | 2001-04-24 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US5863985A (en) * | 1995-06-29 | 1999-01-26 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US5504091A (en) * | 1993-04-23 | 1996-04-02 | American Home Products Corporation | Biotin esters of rapamycin |
US6447196B1 (en) * | 1993-05-12 | 2002-09-10 | George A. Arkwright | Adhesive fastener assembly |
US5373014A (en) * | 1993-10-08 | 1994-12-13 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5681873A (en) * | 1993-10-14 | 1997-10-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymeric composition |
PT754032E (pt) * | 1994-04-08 | 2002-05-31 | Atrix Lab Inc | Composicoes liquidas para difusao |
US5362718A (en) * | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
US6447796B1 (en) * | 1994-05-16 | 2002-09-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres |
US5463048A (en) * | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
US5718922A (en) * | 1995-05-31 | 1998-02-17 | Schepens Eye Research Institute, Inc. | Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation |
CN1186552A (zh) * | 1995-06-02 | 1998-07-01 | 阿克佐诺贝尔公司 | 级联热-光器件 |
US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
ATE279185T1 (de) * | 1995-12-28 | 2004-10-15 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-di l enthaltendes arzneimittel zur topischen anwendung zur behandlung von erkrankungen die durch eine störung des immunsystems hervorgerufen werden |
US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
ES2221019T3 (es) * | 1996-10-31 | 2004-12-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparacion de liberacion mantenida. |
US6342250B1 (en) * | 1997-09-25 | 2002-01-29 | Gel-Del Technologies, Inc. | Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices |
FR2770694B1 (fr) * | 1997-11-03 | 1999-12-17 | Commissariat Energie Atomique | Dispositif de laser a gaz et a moyens de purification de gaz integres |
US6261583B1 (en) * | 1998-07-28 | 2001-07-17 | Atrix Laboratories, Inc. | Moldable solid delivery system |
US6565874B1 (en) * | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
US6143314A (en) * | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
US6355657B1 (en) * | 1998-12-30 | 2002-03-12 | Atrix Laboratories, Inc. | System for percutaneous delivery of opioid analgesics |
US6264971B1 (en) * | 1999-11-04 | 2001-07-24 | Btg International Limited | Ocular insert |
US6461631B1 (en) * | 1999-11-16 | 2002-10-08 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
DE50112157D1 (de) * | 2000-01-11 | 2007-04-19 | Roland Bodmeier | Kit zur implantation enthaltend eine trägerphase und ein lösungsmittel |
US20040170665A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-09-02 | Allergan, Inc. | Intravitreal botulinum toxin implant |
US6399625B1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
JP2005503395A (ja) * | 2001-08-22 | 2005-02-03 | ワイス | ラパマイシンジアルデヒド |
ATE305932T1 (de) * | 2001-08-22 | 2005-10-15 | Wyeth Corp | Rapanycin29-enole |
JP4639400B2 (ja) * | 2002-07-31 | 2011-02-23 | デュレクト コーポレイション | 注入可能な多モードポリマーのデポ組成物及びその使用 |
CA2498191C (en) * | 2002-09-18 | 2012-04-10 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of inhibiting choroidal neovascularization |
AU2004219595A1 (en) * | 2003-03-11 | 2004-09-23 | Qlt Usa Inc. | Formulations for cell- schedule dependent anticancer agents |
CN1882338A (zh) * | 2003-09-18 | 2006-12-20 | 马库赛特公司 | 经巩膜递送 |
-
2005
- 2005-10-04 WO PCT/US2005/035865 patent/WO2006041942A2/en active Application Filing
- 2005-10-04 CA CA002582374A patent/CA2582374A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-04 AU AU2005294382A patent/AU2005294382A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-04 MX MX2007003789A patent/MX2007003789A/es unknown
- 2005-10-04 BR BRPI0516308-0A patent/BRPI0516308A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-10-04 EP EP05802028A patent/EP1804751A2/en not_active Withdrawn
- 2005-10-04 KR KR1020077010077A patent/KR20070083941A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-10-04 US US11/244,438 patent/US20060210604A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-04 JP JP2007534913A patent/JP2008520547A/ja active Pending
-
2007
- 2007-05-04 NO NO20072318A patent/NO20072318L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20130135026A (ko) * | 2010-06-08 | 2013-12-10 | 알비 파마슈티컬즈 리미티드 | 부프레노르핀을 포함하는 주입가능한 유동성 조성물 |
KR101312926B1 (ko) * | 2012-05-14 | 2013-10-01 | 크루셜텍 (주) | 로봇청소기의 감지장치 및 감지방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2005294382A1 (en) | 2006-04-20 |
MX2007003789A (es) | 2007-07-20 |
US20060210604A1 (en) | 2006-09-21 |
BRPI0516308A2 (pt) | 2010-06-15 |
WO2006041942A3 (en) | 2009-04-23 |
JP2008520547A (ja) | 2008-06-19 |
EP1804751A2 (en) | 2007-07-11 |
CA2582374A1 (en) | 2006-04-20 |
NO20072318L (no) | 2007-05-04 |
WO2006041942A2 (en) | 2006-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20070083941A (ko) | 중합체 전달 조성을 갖는 눈 전달 | |
Allyn et al. | Considerations for polymers used in ocular drug delivery | |
CN101437478A (zh) | 聚合送递制剂的眼部送递 | |
JP6570513B2 (ja) | 持続的眼内放出のためのマイクロスフェア薬剤送達システム | |
Lee et al. | Biodegradable implants for sustained drug release in the eye | |
JP5696121B2 (ja) | α−2アドレナリン受容体アゴニスト含有生分解性眼内インプラント | |
Kaji et al. | Drug delivery devices for retinal diseases | |
KR101464788B1 (ko) | 안내 약물 송달 시스템 | |
JP5485314B2 (ja) | 2ヶ月を超える期間の長期持続放出を与えるステロイド眼内インプラント | |
ES2740352T3 (es) | Dispositivo ocular | |
JPH11506450A (ja) | 親水性及び疎水性薬剤の組合せによる薬剤の制御放出のための改良処方物 | |
RU2749426C2 (ru) | Неинвазивная методика доставки лекарственного средства с помощью глазного вкладыша | |
JP2007535367A (ja) | エストラジオール誘導体またはエストラトポン誘導体を含有する徐放性眼内インプラント、ならびに関連する製造法 | |
JP2023120431A (ja) | 眼の症状の治療のための硝子体内薬物送達システム | |
Silva-Cunha et al. | Poly-ε-caprolactone intravitreous devices: an in vivo study | |
CN100594899C (zh) | 经眼部递送碳酸酐酶抑制剂的持续释放系统和方法 | |
CN102066402B (zh) | 肽衍生物以及含有肽衍生物的用于促进泪液分泌的组合物 | |
Einmahl et al. | Ocular biocompatibility of a poly (ortho ester) characterized by autocatalyzed degradation | |
Sha et al. | In situ gels: The next new frontier in ophthalmic drug delivery system | |
Mundada | Update on Polymers for Ocular Drug Delivery | |
Kesarwani et al. | Ocular implants: A novel approach to ocular drug delivery | |
Bhanu Malhotra et al. | Ocular drug delivery systems. | |
Kiss et al. | Ocular implants–a novel approach in ocular drug delivery | |
US20210023165A1 (en) | Ophthalmic drug sustained release formulation and uses for dry eye syndrome treatment | |
Ara et al. | Occular Drug Delivery System: An Overview |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |