KR20150058510A - 단백질의 지속된 방출을 위한 생물분해성 약물 전달 시스템 - Google Patents

단백질의 지속된 방출을 위한 생물분해성 약물 전달 시스템 Download PDF

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마이클 알. 로빈슨
제임스 에이. 버크
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Abstract

눈의 안구 영역 또는 체내에서 관절내 영역에 단백질의 지속된 전달을 위한 생물분해성 약물 전달 시스템, 예를 들면, 압출된 이식물이 설명된다. 이들 약물 전달 시스템은 황반 변성을 비롯한 다양한 안구와 의학적 장애를 치료하는데 이용될 수 있다. 이들 약물 전달 시스템을 이용하고 만들기 위한 방법 역시 설명된다. 이들 약물 전달 시스템은 안구 영역, 예를 들면, 눈의 초자체 또는 전방에서 배치를 위해 형성된 압출된 필라멘트의 형태일 수 있다.

Description

단백질의 지속된 방출을 위한 생물분해성 약물 전달 시스템{BIODEGRADABLE DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR THE SUSTAINED RELEASE OF PROTEINS}
발명자: Cindy W. Wu, Michael R. Robinson, James A. Burke, 그리고 Patrick M. Hughes
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2012년 9월 27일자 제출된 U.S. 특허가출원 일련 번호 61/706,516에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에서 참조로서 편입된다.
분야
본 발명은 포유류 조직에서 단백질의 지속된 방출을 위한 생물분해성 이식물에 관계한다. 이식물은 최소한 1 개월 (30 일 또는 그 이상) 동안 생체내에서 생물학적으로 활성 형태에서 단백질, 예를 들면, 항체의 지속된 전달을 제공하도록 조제된다. 이식물은 눈의 앞쪽 또는 뒤쪽 영역에 영향을 주는 안구 장애 (안구 질환 포함)뿐만 아니라 신체 전반에서 영역과 조직에 영향을 주는 의학적 장애를 치료하는데 유용하다. 특정한 실례는 안구내와 관절내 투여를 위해 형성된 이식물을 포함한다. 지속된 방출, 단백질-내포 이식물을 만들기 위한 방법 역시 설명된다.
배경
단백질의 장기간 방출을 제공할 수 있는 주사가능, 생체적합성 조성물을 개발하는 것은 많은 관심을 받고 있다. 1, 2, 또는 3 개월 또는 그 이상 동안 제어된 비율에서 치료적 수준의 생물학적으로 활성 단백질을 방출하는 생체적합성 및 생물분해성 조성물을 개발하는 것이 특히 유리할 것이다.
연장된 기간 동안 치료적 수준의 기능적 단백질을 전달할 수 있는 생물분해성 조성물, 예를 들면, 안구내 이식물은 안구 질환의 치료에 극히 유용할 수 있는데, 여기서 단백질, 예를 들면, 항체의 이용은 빈번한 안구내 주사 또는 높은 전신 투약을 전형적으로 필요로 한다.
빈번한 주사와 연관된 불쾌감과 시간 이외에, 직접적인 안구내 주사는 망막 박리, 수정체에 손상, 그리고 감염을 비롯하여, 환자에 대한 일정한 위험을 수반할 수 있다. 직접적인 안구내 주사는 또한, 수정체 및 다른 안구내 조직에서 단백질 약물의 높은 펄스 농도에 기인한 국부적인 독성을 유발할 수 있다. 부가적으로, 전신적으로 투여된 단백질의 망막 내로의 침투는 혈액 망막 장벽 (BRB)에 의해 극히 제한된다.
화합물은 방수에 의한 청소로 레트로-띠 공간까지 확산에 의해, 또는 트랜스 레티날 제거에 의해 눈의 유리질로부터 전형적으로 제거된다. 대부분의 고분자량 화합물은 전자 경로를 활용하고, 반면 친유성 화합물 및 트랜스 레티날 운반 기전을 갖는 화합물은 후자를 활용할 것이다. 유감스럽게도, 망막을 교차하여 제거되는 화합물은 극히 짧은 반감기를 갖는다. 따라서, 이들 화합물의 경우에, 직접적인 안구내 주사에 의해 치료적 농도를 유지하는 것이 어렵다. 빈번한 주사가 필요할 것이다. 심지어, 방수에 의해 청소되는 거대분자, 예를 들면, 단백질의 경우에도, 유리체 반감기는 요법의 지속 시간에 비하여 짧다. 이런 이유로, 화합물, 예를 들면, LUCENTIS®는 유리체내 주사에 의해, 빈번하게는 월 1회 투약되어야 한다.
이런 이유로, 펄스 투약과 연관된 높은 일시적인 농도를 회피하면서, 생물학적으로 활성 단백질의 안전한, 효과적인, 그리고 장기간 방출을 단일 분량으로 제공할 수 있는 생물분해성 이식물을 개발함으로써, 단백질의 빈번한 주사에 대한 필요를 배제하는 것은 환자에게 매우 귀중할 것이다.
요약
따라서, 본 발명의 일부 구체예는 치료 효과량의 생물학적으로 활성 단백질을 생체내에서 1 개월 또는 그 이상, 2 개월 또는 그 이상, 또는 3 개월 또는 그 이상 (즉, 90 일 또는 그 이상) 동안 방출할 수 있는 생물분해성 약물 전달 시스템 (DDS)을 제공한다.
이러한 생물분해성 약물 전달 시스템은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 생물분해성 중합체 매트릭스와 연관된 단백질을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성될 수 있다. 본 발명의 범위 내에 약물 전달 시스템의 실례는 압출된 필라멘트 (즉, 압출 과정에 의해 형성된 이식물) 및 압축된 정제를 포함한다.
가령, 생물분해성 약물 전달 시스템은 단일 또는 이중 압출 과정에 의해 제조된 압출된 필라멘트의 형태일 수 있다. 압출된 필라멘트는 포유동물의 눈에서, 그리고 더욱 구체적으로 눈의 안구 영역에서 배치를 위해 형성되고 크기산정될 수 있다. 이런 필라멘트는 "안구내 이식물", "생물분해성 안구내 이식물", 또는 더욱 구체적으로 "압출된 생물분해성 안구내 이식물"로서 지칭될 수 있다. 압출된 필라멘트는 또한, 질환 또는 이의 의학적 장애를 치료하기 위해 관절내 영역에서 배치를 위해 형성될 수 있다. 이런 필라멘트는 "관절내 이식물"로서 지칭될 수 있다. 압출된 필라멘트는 고체, 반고체, 또는 점탄성일 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 본 발명은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 생물분해성 중합체 매트릭스와 연관된 단백질을 포함하거나 또는 이들로 구성되는 생물분해성 안구내 이식물을 제공하고, 여기서 이식물은 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 최소한 30, 60, 또는 90 일 동안 생물학적으로 활성 형태에서 단백질의 연속적 방출을 제공한다. 한 특정 구체예에서, 본 발명은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 생물분해성 중합체 매트릭스와 연관된 단백질을 포함하는 생물분해성 안구내 이식물을 제공하고, 여기서 이식물은 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 3 개월 이상 동안 생물학적으로 활성 형태에서 단백질의 연속적 방출을 제공한다. 단백질은 생물분해성 중합체 매트릭스에 의해 피포되고 및/또는 생물분해성 중합체 매트릭스에서 분산될 수 있다. 단백질은 중합체 매트릭스에서 균일하게 또는 비균일하게 분포될 수 있다. 이식물은 단일 단백질 또는 첫 번째와 두 번째 단백질, 예를 들면, 첫 번째와 두 번째 단백질 표적에 지향된 첫 번째와 두 번째 항체를 포함할 수 있고, 여기서 이들 항체는 생체내에서 첫 번째와 두 번째 단백질 표적에 결합하고 이들의 활성을 차단하도록 설계된다. 한 가지 실례는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 또는 혈소판 유래된 성장 인자 (PDGF)에 특이적으로 결합하는 (다시 말하면, 특이적인) 항체, DARPin (설계된 안키린 반복 단백질), 또는 안티칼린을 포함하는 이식물이다. 가령, 본 발명에 따른 이식물은 항-VEGF 또는 항-PDGF 항체 또는 항-VEGF 항체와 항-PDGF 항체 둘 모두를 포함할 수 있다.
안구내 또는 관절내 이식물 내에 포함되고, 그리고 이런 이유로 이것에 의해 전달될 수 있는 단백질의 무제한적 실례는 단일클론과 다중클론 항체, 이중특이적 항체, 이중특이적 항체, 항체 단편, 안티칼린, DARPins, 그리고 효소를 포함한다. 다른 실례는 당단백질 및 혈청 알부민을 포함한다. 단일클론 또는 다중클론 항체는 예로서, 세포에 의해 생산된 자연 형태에서 이용될 수 있고, 그리고 번역후 변형을 내포하거나 내포하지 않을 수 있고, 또는 세포 배양액 또는 다른 생물학적 표본으로부터 단리 다음에 생산된 화학적으로 또는 효소적으로 변형된 형태에서 이용될 수 있다. 항체는 키메라일 수 있다. 특정한 구체예에서, 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG, 또는 IgM일 수 있다. 유용한 항체 단편은 항체의 파파인 (가령, Fab 단편) 또는 펩신 개열에 의해 산출된 것들을 포함한다. 더욱 일반적으로, 유용한 항체 단편은 Fab', F(ab)2, Fabc, 그리고 Fv 단편을 포함한다. 항체 단편은 전체 항체의 변형에 의해 생산되거나 또는 재조합 DNA 방법론을 이용하여 데노보 합성된 것들일 수 있고, 그리고 현재의 전통적인 기술에 의해 만들어진 "인간화" 항체를 더욱 포함한다. "항체 단편"은 전장 항체의 부분, 일반적으로 이의 항원 결합 또는 가변 도메인을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예는 항-VEGF 항체 또는 단백질 (즉, 혈관 내피 성장 인자 단백질, 또는 VEGF-A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 단백질)을 포함하는 생물분해성 이식물을 제공한다. 유용한 항-VEGF 항체에는 라니비주맙 (LUCENTIS®) 및 베바시주맙 (AVASTIN®)이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 유용한 항-VEGF 단백질은 아플리베르셉트 (Eylea®) (또한 VEGF TRAP으로 알려져 있음), VEGF-결합 DARPins, 그리고 VEGF-결합 안티칼린을 포함한다. VEGF Trap (Regeneron Pharmaceuticals, New York)은 인간 항체의 Fc 영역 (C 말단)에 연결된 2개의 상이한 VEGF 수용체의 세포외 도메인의 부분을 내포하는 융합 단백질이다. 일부 구체예에서, 이식물은 항-VEGF 항체, 항-VEGF 수용체 항체, 항-PDGF (혈소판 유래된 성장 인자) 항체, 항-인테그린 항체, 이들의 치료적으로 효과적인 단편, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 항체를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 항-TNF (종양 괴사 인자) 항체 또는 단백질을 포함하는 압출된 생물분해성 이식물을 제공한다. 유용한 항-TNF 항체에는 아달리무맙 (HUMIRA®), 인플릭시맙 (REMICADE®), 세르톨리주맙 페골 (CIMZIA®), 그리고 골리무맙 (SIMPONI®)이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 유용한 항-TNF 단백질은 융합 단백질 에타네르셉트 (ENBREL®)를 포함한다. 항-TNF 단백질을 포함하는 이식물은 포도막염 및 베체트병을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 안구내 또는 관절내 이식물에서 포함을 위한 다른 단백질은 성장 인자, 예를 들면, 신경 성장 인자, 산성 섬유모세포 성장 인자, 그리고 염기성 섬유모세포 성장 인자; 신경영양 인자, 예를 들면, 섬모 신경영양 인자, 뇌-유래된 신경영양 인자, 그리고 신경아교세포주-유래된 신경영양 인자; 사이토킨, 예를 들면, 인터페론-감마 및 인터류킨-10; 항증식성 화합물, 예를 들면, 리툭시맙; 그리고 섬유소용해소 단백질, 예를 들면, 조직 플라스미노겐 활성제를 포함한다. 이런 단백질에 대한 치료적 용도는 당분야에서 전반적으로 공지될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 생물분해성 안구내 또는 관절내 이식물은 항-VEGF 항체 (VEGF에 특이적으로 결합하는 항체), 항-PDGF 항체, 항-VEGF 수용체 항체, 항-인테그린 항체, 이들의 치료적으로 효과적인 단편, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 항체를 포함할 수 있다.
혈관 내피 성장 인자 A (VEGF-A, 또한 VEGF로서 지칭됨)는 시험관내에서 내피 세포 성장 및 생체내에서 혈관형성을 자극할 수 있는 혈관 내피 세포에 특이적인 분비된 유사분열물질이다. VEGF-A는 상이한 동종형에서 발생할 수 있다. VEGF-A121을 제외한 VEGF-A의 모든 동종형은 헤파린에 결합한다. 인간에서 VEGF-A의 가장 풍부한 동종형은 165-아미노산 폴리펩티드, VEGF-A165이다. 예로서, Houck et al., Mol. Endocrin. 5:1806 (1991) 및 Leung et al., Science 246:1306 (1989)을 참조한다.
따라서, 본 발명의 일부 구체예는 생물분해성 중합체 매트릭스 및 VEGF-A165에 결합하는 항체, DARPin, 또는 안티칼린을 포함하는 생물분해성 이식물을 제공한다. 동일한 항체, DARPin, 또는 안티칼린은 VEGF-A의 모든 동종형을 인식하고 이들에 결합할 수 있는데, 그 이유는 상기 항체, DARPin, 또는 안티칼린이 VEGF-A의 모든 동종형에서 존재하는 에피토프를 인식할 수 있기 때문이다. 가령, 상기 항체, DARPin, 또는 안티칼린은 VEGF121을 비롯한 VEGF-A의 모든 동종형에서 존재하는 VEGF-A 수용체 결합 도메인의 영역에서 에피토프를 인식하고 여기에 특이적으로 결합할 수 있다. 따라서, 본 발명의 이식물에서 단일 항-VEGF 항체 (또는 DARPin 또는 안티칼린)는 VEGF-A의 모든 동종형을 인식하고 이들에 특이적으로 결합할 수 있다. VEGF-A 또는 VEGF 수용체에 결합하는, 단일클론 항체 및 인간화 항-VEGF 항체를 비롯한 항체는 설명되었다. 예로서, U.S. 특허 5,955,311 및 U.S. 특허 6,884,879를 참조한다. 베바시주맙은 인간 VEGF-A에 특이적으로 결합하고 이를 저해하는 단일클론 항체의 한 가지 실례이다. PDGF에 대한 저해성 항체 역시 설명되었다. 예로서, WO 2003/025019를 참조한다.
VEGF (혈관 내피 성장 인자) 또는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 저해제 또는 둘 모두, 예를 들면, 생체내에서 VEGF 및/또는 PDGF에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 조합을 포함하는 연장된 방출 생물분해성 이식물은 치료가 필요한 환자에서 황반 변성 (습성 연령-관련 황반 변성 포함), 망막병증, 당뇨성 망막병증, 증식성 당뇨성 망막병증, 겸상 세포 망막병증, 미숙의 망막병증, 허혈성 망막병증, 안구 혈관신생 (눈에서 새로운 혈관의 비정상적인 성장), 맥락막 혈관신생, 망막 정맥 폐색에 기인한 혈관신생, 각막 혈관신생, 당뇨병성 망막 허혈, 그리고 황반 부종을 치료하는데 특정 유용성을 가질 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 각각 VEGF 및 PDGF에 특이적으로 결합하는 생물분해성 중합체 매트릭스 및 첫 번째와 두 번째 항체, 또는 이중특이적 항체를 포함하는 생물분해성 안구내 이식물을 제공하고, 여기서 이식물은 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 최소한 30, 60, 또는 90 일 동안 생물학적으로 활성 형태에서 첫 번째와 두 번째 항체 또는 이중특이적 항체의 연속적 방출을 제공한다. 한 가지 형태에서, 이들 항체 또는 이중특이적 항체는 혈관 내피 성장 인자-A (VEGF-A) 및 혈소판 유래 성장 인자-B (PDGF-B)에 특이적이다. 이들 이식물은 안구 종양, 안구 혈관신생, 맥락막 혈관신생, 그리고 황반 변성을 치료하는데 유용할 수 있다. "PDGF-B"는 PDGF의 B 사슬 폴리펩티드를 의미한다.
본 발명 이식물은 항체의 생물학적 활성을 유지하도록 설계되고, 따라서 항체가 시스템으로부터 방출될 때, 이것은 지정된 단백질 표적에 특이적으로 결합할 것이다. 단백질 표적에 항체의 결합은 단백질 및 이의 리간드 또는 수용체 사이에 간섭을 제공할 수 있고, 그리고 따라서, 단백질/수용체 상호작용에 의해 매개된 기능이 항체에 의해 저해되거나 또는 감소될 수 있다. 항체가 단백질 (폴리펩티드) 표적에 특이적으로 결합하거나 또는 단백질 (폴리펩티드) 표적"과 면역반응성인" 지를 결정하기 위한 여러 방법이 당분야에서 공지된다. 면역화학발광 계량 검정 (ICMA), 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA) 및 방사면역검정 (RIA)은 일부 실례이다.
일부 구체예에서 본 발명은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 VEGF 또는 혈소판 유래 성장 인자 (PDFG) 또는 VEGF 및 PDFG 둘 모두와 상호작용하는 (가령, 여기에 결합하고 이의 활성을 줄이거나 또는 저해하는) 하나 또는 그 이상의 단일클론 항체, 이중특이적 항체, DARPins, 안티칼린, 항체 단편, 항체 가변 영역으로부터 유래된 재조합 폴리펩티드, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 압출된 생물분해성 이식물을 제공한다. 가령, 본 발명은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 VEGF 및 PDFG에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체를 포함하는 압출된 생물분해성 이식물을 제공하고, 여기서 이식물은 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 최소한 90 일 동안 생물학적으로 활성 형태에서 상기 항체의 연속적 방출을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명에 따른 이식물은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 VEGF 수용체에 특이적인 항체를 포함할 수 있다.
본 발명 약물 전달 제제에서 유용한 단일클론 항체는 당업자에게 공지된 일과적인 방법을 이용하여 획득될 수 있다. 간단히 말하면, 동물, 예를 들면, 생쥐는 원하는 표적 단백질 또는 이의 부분 (항원), 예를 들면, VEGF 또는 VEGFR으로 주사된다. 표적 단백질은 바람직하게는, 운반 단백질에 연계된다. 이들 동물은 하나 또는 그 이상의 표적 단백질 주사로 부양되고, 그리고 융합 3일전에 정맥내 (IV) 부스터에 의해 과면역화된다. 생쥐로부터 비장 세포는 단리되고 표준 방법에 의해 골수종 세포에 융합된다. 하이브리도마는 표준 방법에 따라, 표준 하이포크산틴/아미노프테린/티민 (HAT) 배지에서 선별될 수 있다. 표적 단백질을 인식하는 항체를 분비하는 하이브리도마는 표준 면역학적 기술을 이용하여 확인되고, 배양되고, 그리고 하위클로닝되고, 그리고 항체는 예로서, 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된다. 본 발명 전달 시스템의 일정한 구체예에서, 항-VEGF 또는 항-VEGFR 단일클론 항체는 ImClone Systems, Inc. (NY, NY)으로부터 획득된다. 가령, 본 발명 제제는 이름 IMC-18Fl 하에 ImClone Systems으로부터 가용한 항체, 또는 이름 IMC-1121 Fab 하에 항체를 포함할 수 있다. 본 발명 약물 제제에서 이용될 수 있는 다른 항-VEGF 항체 단편은 VEGF-A에 결합하는 Fab 단편인 라니비주맙이다. 본 발명 약물 전달 시스템에서 유용한 다른 항-VEGF 항체는 VEGF-A에 결합하는 단일클론 항체인 베바시주맙이다.
일부 구체예에서 약물 전달 시스템 (예로서, 안구내 또는 관절내 이식물) 내에 단백질(들)은 길이에서 최소한 20, 최소한 30, 최소한 50, 최소한 100, 최소한 200, 또는 최소한 300개 아미노산일 수 있다. 일부 구체예에서 단백질은 3개 또는 그 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 경우에 단백질은 길이에서 30 내지 50개 아미노산 또는 길이에서 100 내지 500개 아미노산일 수 있다. 본 발명의 일부 형태에서, 단백질은 5 킬로달톤 (kDa)보다 적은 분자 질량을 가질 수 있다. 다른 형태에서 단백질은 5 kDa보다 큰, 10 kDa보다 큰, 20 kDa보다 큰, 50 kDa보다 큰, 또는 100 kDa보다 큰 분자 질량을 가질 수 있다. 본 발명의 일정한 형태에서 단백질은 10 내지 30 kDa 또는 20 내지 50 kDa의 분자 질량을 가질 수 있다. 가령, 단백질은 14 내지 16 kDa, 또는 14 내지 21 kDa의 분자 질량을 가질 수 있다. 단백질은 선형, 분지된, 또는 환상일 수 있고, 그리고 화학적으로 합성되거나 (예로서, 고체상 합성을 이용하여) 또는 자연적으로 또는 재조합적으로 생산될 수 있다. 단백질은 융합 단백질일 수 있다. 단백질은 자연발생 형태에 비하여 절두될 수 있다. 단백질은 단지 단일 아미노산 사슬 또는 2개 또는 그 이상의 아미노산 사슬을 포함할 수 있다. 2개 또는 그 이상의 사슬은 서로와 공유적으로 또는 비공유적으로 연관될 수 있다. 가령, 아미노산 사슬은 이황화 결합을 통해 연관될 수 있고, 또는 2개 또는 그 이상의 사슬은 단지 비공유 힘에 의해 서로와 연관될 수 있다. 단백질은 합성적으로 또는 번역후 변형된 아미노산을 내포하거나 내포하지 않을 수 있다. 본 발명 이식물에서 이용을 위한 단백질은 재조합적으로 (포유류 또는 원핵 세포 배양에 의해), 합성적으로 (예로서, 고체상 합성에 의해) 생산되거나, 또는 자연 공급원 (가령, 포유류 또는 세균 세포 배양액, 혈장, 혈청, 식물, 진균 등)으로부터 단리될 수 있다. 단백질 내에 아미노산 중에서 하나 또는 그 이상은 비자연발생일 수 있다.
본 발명에 따른 생물분해성 안구내 또는 관절내 이식물은 이식물의 중량으로 약 1.0% 내지 약 50% 단백질 (즉, % w/w), 이식물의 중량으로 약 5% 내지 약 30% 단백질, 이식물의 중량으로 약 5% 내지 약 40% 단백질, 이식물의 중량으로 약 10% 내지 약 25% 단백질, 또는 이식물의 중량으로 약 5%, 10%, 20%, 또는 30% 단백질을 포함할 수 있다.
단백질 및 생물분해성 중합체 매트릭스에 더하여, 이식물은 하나 또는 그 이상의 부형제, 염, 완충제, 보존제, 고분자전해질, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
유용한 부형제는 탄수화물, 예를 들면, 트레할로스 (예로서, 트레할로스, α,α-트레할로스-이수화물), 이눌린, 그리고 수크로오스; 계면활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 그리고 플루로닉 F127; 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 3350 (PEG 3350); 아미노산, 예를 들면, 글리신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 리신, 그리고 히스티딘; 킬레이트화제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염 건조물; 다가 알코올, 예를 들면, 글리세롤, 소르비톨, 그리고 만니톨; 콜레스테롤; 알부민; 시클로덱스트린; 덱스트란; 폴리비닐 알코올; 글리세린; 그리고 아연 염화물, 그리고 이들의 조합을 포함한다. 부형제(들)는 이식물 내에서 중량으로 0.01% (w/w) 내지 30% (w/w), 중량으로 0.01 내지 20%, 또는 중량으로 0.01% 내지 약 15%의 양으로 존재할 수 있다.
적합한 수용성 완충제는 제한 없이, 알칼리와 알칼리 토류 탄산염, 인산염, 중탄산염, 구연산염, 붕산염, 아세트산염, 숙신산염 등, 예를 들면, 인산나트륨 (가령, 모노나트륨 인산염 (NaH2PO4), 그리고 이나트륨 인산염 (NaHPO4), 구연산나트륨, 붕산나트륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등을 포함할 수 있다. 이들 작용제는 유리하게는, 시스템의 pH를 2와 9 사이에 또는 더욱 구체적으로, 4와 8 사이에 유지하는데 충분한 양으로 존재한다. 완충제는 이식물 내에서 중량으로 0.01% 내지 10% (w/w), 예를 들면, 예로서 약 0.01% 내지 5% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
적합한 수용성 보존제는 아황산수소나트륨, 중황산나트륨, 티오황산나트륨, 아스코르브산염, 벤잘코늄 염화물, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세트산염, 페닐수은 붕산염, 페닐수은 질산염, 파라벤, 메틸파라벤, 폴리비닐 알코올, 벤질 알코올, 페닐에탄올 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이들 작용제는 이식물 내에서 중량으로 0.001% 내지 약 5% (w/w), 예를 들면, 예로서 0.01% 내지 약 2% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
적합한 고분자전해질은 폴리아르기닌, 폴리히스티딘, 폴리리신, 프로토아민, 히스톤, 폴리믹신 B 황산염, 폴리알리아민, 폴리(에틸렌이민, DEAE-덱스트란, 카라기닌, 콘드로이틴 황산염, 알긴산염 황산염, 덱스트란 황산염, 헤파린, 폴리스티렌술포네이트, 폴리비닐술페이트, 그리고 폴리인산염을 포함한다.
적합한 염은 NaCl, KCl, MgCl2 등을 포함한다.
생물분해성 중합체 매트릭스는 폴리(D,L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (PLGA), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 매트릭스는 첫 번째와 두 번째 PLGA 공중합체의 혼합물을 포함한다. 첫 번째 PLGA 공중합체는 에스테르 말단기를 가질 수 있고, 그리고 두 번째 PLGA 공중합체는 산성 말단기를 가질 수 있다. 더욱 구체적으로, 첫 번째 PLGA 공중합체는 RESOMER® RG752S일 수 있고, 그리고 두 번째 PLGA 공중합체는 RESOMER® RG502H일 수 있다. 특정한 구체예에서, 약물 전달 시스템 (예로서, 압출된 이식물)에서 RG752S 대 RG502H의 중량 대 중량 비율은 약 90 내지 10이다. 다른 구체예에서 첫 번째 PLGA 공중합체는 RESOMER® RG753S이고, 그리고 두 번째 PLGA 공중합체는 RESOMER® RG502H이다. 유용한 형태에서, 압출된 이식물에서 RG753S 내지 RG502H의 중량 대 중량 비율은 약 90 내지 10이다.
일부 구체예에서 이식물은 재흡수성 중합체를 더욱 포함할 수 있다. 재흡수성 중합체는 생체내에서 용해되지만 분해되지 않는 것이다. 따라서, 재흡수성 중합체는 일반적으로 수용성이다. 재흡수성 중합체의 한 가지 실례는 폴리에틸렌 글리콜 3350 (PEG 3350)이다.
본 발명에서 이용을 위한 중합체 또는 중합성 물질의 일부 바람직한 특징은 생체적합성, 치료적 성분과의 적합성, 본 발명의 약물 전달 시스템을 만드는데 있어서 중합체의 용이한 이용, 생리학적 환경에서 최소한 약 6 시간, 바람직하게는 약 1 일보다 큰 반감기, 유리질의 점성을 유의미하게 증가시키지 않음, 그리고 물 불용성을 포함할 수 있다.
매트릭스를 형성하기 위해 포함되는 생물분해성 중합체는 바람직하게는, 효소적 또는 가수분해 불안정에 종속된다. 안정성의 정도는 동종중합체 또는 공중합체가 이용되는 지, 중합체의 혼합물을 이용하는 지, 그리고 중합체가 종말 산성 기를 포함하는 지에 상관없이, 단위체의 선택에 따라, 폭넓게 변할 수 있다.
중합체 매트릭스는 생물분해성 중합체 또는 첫 번째와 두 번째 중합체의 조합을 포함하거나 또는 이것으로 구성될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 중합체에 더하여, 그리고 매트릭스와 연관된 하나 또는 그 이상의 단백질에 더하여, 중합체 매트릭스는 하나 또는 그 이상의 부형제, 염, 완충제, 보존제, 또는 고분자전해질을 임의선택적으로 더욱 포함할 수 있고, 이들의 실례는 앞서 설명된다.
폴리락티드, 또는 PLA는 폴리 (D-락티드), 폴리 (L-락티드), 그리고 폴리(D,L-락티드)를 포함하고, 그리고 또한, CAS 번호 26680-10-4에 의해 확인될 수 있고, 그리고 하기 화학식에 의해 대표될 수 있다:
Figure pct00001
폴리(락티드-코-글리콜리드) 또는 PLGA는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)를 포함하고, CAS 번호 26780-50-7에 의해 또한 확인되고, 그리고 하기 화학식에 의해 대표될 수 있다:
Figure pct00002
따라서, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)는 D,L-락티드 반복 단위의 하나 또는 그 이상의 블록 및 글리콜리드 반복 단위의 하나 또는 그 이상의 블록을 포함하는 공중합체이고, 여기서 개별 블록의 크기와 숫자는 변할 수 있다. 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 공중합체에서 각 단위체 (반복 단위)의 몰 퍼센트는 0-100%, 약 15-85%, 약 25-75%, 또는 약 35-65%일 수 있다. 일부 구체예에서, D,L-락티드 대 글리콜리드 몰 비율은 약 50:50 또는 약 75:25일 수 있다.
중합체 매트릭스 내에 포함된 PLA 및/또는 PLGA 중합체는 에스테르 또는 유리 카르복실산 말단기를 포함할 수 있다.
PLA 및 PLGA RESOMER® 중합체는 Evonik Industries AG, German으로부터 가용하다.
RESOMER® R203H는 산성 말단기 및 25 ℃에서 클로로포름 (CHCl3)에서 0.1% w/v 용액에 대해 계량될 때, 0.25-0.35 dl/g의 내재 점도를 갖는 폴리(D,L-락티드)이다.
RESOMER® RG502는 에스테르 말단기 및 0.16-0.24 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1% w/v 용액에 대해 계량될 때), 그리고 약 50:50의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)이다.
RESOMER® RG502H는 산성 말단기 및 0.16-0.24 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1% w/v 용액에 대해 계량될 때), 그리고 약 50:50의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)이다.
RESOMER® RG503H는 산성 말단기, 0.32-0.44 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1% w/v 용액에 대해 계량될 때), 그리고 약 50:50의 D,L-락티드:글리콜리드 비율 (RESOMER® RG503H)을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)이다.
RESOMER® RG753S는 에스테르 말단기 및 0.32-0.44 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1% w/v 용액에 대해 계량될 때), 그리고 약 75:25의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)이다.
RESOMER® RG752S는 에스테르 말단기 및 0.16-0.24 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1% w/v 용액에 대해 계량될 때), 그리고 약 75:25의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)이다.
본 발명에 따른 이식물은 안구 또는 관절내 영역 내에 시스템의 배치 후 최소한 약 1, 2, 또는 3 개월 동안 생물학적으로 활성 단백질의 치료 효과량의 연속적 방출을 제공할 수 있다. 단백질, 예를 들면, 항체는 확산, 부식, 용해, 또는 삼투에 의해 이식물로부터 방출될 수 있다.
본 발명의 목적을 위한 생물분해성 이식물에서 단백질 (가령, 항체)의 양은 안구 또는 관절내 질환의 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시키는데 효과적인 양일 수 있다. 이런 양은 예로서, 약 20 μg과 약 500 μg 사이의 단백질 또는 그 이상일 수 있다. 게다가, 이식물 (가령, 압출된 이식물)은 바람직하게는, 30 내지 90 일 또는 그 이상일 수 있는 지속된 기간 동안 단백질의 치료 효과량을 방출할 것이다. 치료 효과량의 단백질은 약 0.5 μg의 단백질/일 내지 약 4 μg의 단백질/일의 방출 속도일 수 있다. 일부 경우에, 치료 효과량은 약 0.5 μg 단백질/일 내지 약 2 μg 단백질/일의 방출 속도일 수 있다. 가령, 이식물은 약 2 μg 단백질/일을 방출할 때, 치료 효과량의 항체를 제공할 수 있다. 게다가, 이식물은 1, 2, 또는 3 개월 동안 또는 더욱 긴 단백질의 연속적 방출뿐만 아니라, 이식물이 배치된 눈 또는 조직에서 단백질의 잔류 효과로 인해, 3 개월 이상 동안 치료적 효과를 제공할 수 있다.
최소한 약 1, 2, 또는 3 개월 기간에 걸쳐 연속적으로 방출된 단백질의 양은 안구 장애 (앞쪽 또는 뒤쪽 안구 장애 포함) 또는 관절내 질환 또는 장애를 치료하는데 치료적으로 효과적인 양일 수 있다.
본 발명에 따른 압출된 필라멘트는 초자체, 전방, 또는 결막하 공간을 비롯하여, 눈의 안구 영역에서 배치를 위해 크기산정되고 형성될 수 있다. 압출된 필라멘트는 막대형 또는 비실린더형일 수 있다.
필라멘트의 생물분해성 중합체 매트릭스는 단지 하나의 생물분해성 중합체를 포함할 수 있고 또는 2개 또는 그 이상의 생물분해성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 가령, 이식물은 첫 번째와 두 번째 생물분해성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있는데, 여기서 첫 번째 중합체는 두 번째 중합체와 상이하다. 중합체는 중합체의 말단기, 내재 점도, 또는 반복 단위, 또는 이들의 임의의 조합에 관하여 다른 중합체와 상이할 수 있다. 생물분해성 중합체 중에서 하나 또는 그 이상은 종말 산성 기를 가질 수 있다. 가령 첫 번째 생물분해성 중합체는 산-종결된 중합체 (산성 말단기를 갖는다)일 수 있고, 그리고 두 번째 생물분해성 중합체는 에스테르 종결된 중합체 (에스테르 말단기를 갖는다)일 수 있다. 다른 구체예에서, 생물분해성 중합체 매트릭스는 첫 번째, 두 번째, 그리고 세 번째 생물분해성 중합체를 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 약물 전달 시스템의 한 가지 실례는 항체 및 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하는 압출된 필라멘트 (가령, 안구내 또는 관절내 이식물)이고, 여기서 중합체 매트릭스는 첫 번째와 두 번째 생물분해성 중합체의 혼합물을 포함하고, 그리고 여기서 필라멘트는 필라멘트가 안구 또는 관절내 영역에서 배치된 시간으로부터 최소한 약 1 개월 동안 생물학적으로 활성 형태에서 항체의 치료 효과량을 방출한다. 특정 구체예에서, 필라멘트는 필라멘트가 안구 또는 관절내 영역에서 배치된 시간으로부터 최소한 약 1, 2, 또는 최소한 약 3 개월 동안 생물학적으로 활성 항체의 치료 효과량을 방출한다.
다른 실례는 항체 및 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하는 압출된 필라멘트인데, 여기서 중합체 매트릭스는 단지 하나의 생물분해성 중합체를 포함하고, 그리고 여기서 필라멘트는 필라멘트가 안구 또는 관절내 영역에서 배치된 시간으로부터 최소한 약 1 개월, 또는 최소한 약 2, 또는 3 개월 동안 생물학적으로 활성 형태에서 항체의 치료 효과량을 방출한다.
앞서 설명된 바와 같이, 압출된 필라멘트가 하나 또는 하나 이상의 생물분해성 중합체를 포함하는 지에 상관없이, 필라멘트는 그럼에도 불구하고, 필라멘트로부터 항체의 안정성을 향상시키고 및/또는 방출 속도를 조정할 수 있는 하나 또는 그 이상의 부형제, 염, 완충제, 보존제, 또는 고분자전해질을 더욱 포함한다. 방출 조정은 하나 또는 그 이상의 부형제, 염, 완충제, 보존제, 또는 고분자전해질이 없는 동일한 필라멘트와 비교하여 더욱 선형 방출 속도 및/또는 더욱 긴 방출 기간의 형태로 현성할 수 있다. 유용한 부형제, 염, 완충제, 보존제, 또는 고분자전해질은 상기에 앞서 진술되었고, 그리고 폴리소르베이트 20, 트레할로스, 그리고 인산나트륨을 포함한다.
첫 번째와 두 번째 생물분해성 중합체의 혼합물을 포함하는 필라멘트에서, 첫 번째와 두 번째 중합체는 에스테르-종결된 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 산-종결된 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체로 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, 이식물에서 에스테르-종결된 대 산-종결된 공중합체의 중량 대 중량 비율은 90:10이다.
단일 생물분해성 중합체 및 다른 생물분해성 중합체 없음을 포함하는 필라멘트에서, 단일 생물분해성 중합체는 에스테르-종결된 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 (에스테르 말단기를 갖는 PLGA 공중합체) 및 산-종결된 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 (산성 말단기를 갖는 PLGA 공중합체)로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
전술한 구체예 중에서 한 가지에서, 에스테르-종결된 및/또는 산-종결된 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체(들)는 다음과 같이 구성된 군에서 독립적으로 선택될 수 있다:
i) 에스테르 말단기, 0.16-0.24 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1% w/v), 그리고 약 75:25의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (RESOMER® RG752S);
ii) 에스테르 말단기, 0.32-0.44 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1% w/v), 그리고 약 75:25의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (RESOMER® RG753S);
iii) 산성 말단기, 0.16-0.24 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1% w/v), 그리고 약 50:50의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (RESOMER® RG502H); 그리고
iv) 산성 말단기, 0.32-0.44 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1% w/v), 그리고 약 50:50의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (RESOMER® RG503H).
일부 실례는 아래 표 1에서 열거되고 설명된 제제 번호 1-9의 생물분해성 이식물을 포함한다.
한 구체예에서 본 발명은 항체 및 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하는 압출된 생물분해성 필라멘트 (즉, 압출된 이식물)을 제공하고, 여기서 중합체 매트릭스는 RESOMER® RG753S 및 RESOMER® RG502H를 포함한다. 이러한 이식물의 한 가지 형태에서, 항체는 항-VEGF 항체이다.
다른 구체예에서 본 발명은 항체, 예를 들면, 예로서 항-VEGF 항체, 그리고 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하는 압출된 생물분해성 이식물을 제공하고, 여기서 중합체 매트릭스는 RESOMER® RG752S 및 RESOMER® RG502H를 포함한다. 이러한 구체예의 특정 형태에서, 이식물은 약 90 대 10의 중량 대 중량 비율 (RG752S 대 RG502H)에서 RESOMER® RG752S 및 RESOMER® RG502H를 포함하고, 그리고 항체는 항-VEGF 항체이다. 실례는 아래 표 1에서 설명된 제제 번호 3과 5를 포함한다.
전술한 구체예 중에서 한 가지에서, 필라멘트는 안구 또는 관절내 영역에서 배치를 위해 형성될 수 있다. 다시 말하면, 필라멘트는 안구내 또는 관절내 이식물로서 이용을 위해 형성될 수 있다.
안구 영역에서 배치를 위해 크기산정되고, 형성되고, 그리고 적합한 압출된 필라멘트 (즉, 안구내 이식물)은 막대형 또는 비실린더형이고 길이에서 약 0.5 mm 내지 약 10 mm일 수 있다. 가령, 필라멘트는 길이에서 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 또는 약 7 mm일 수 있다. 직경은 약 250 μm 내지 약 1 mm, 또는 약 500 μm보다 적을 수 있다. 한 가지 실례에서 초자체에서 배치를 위해 형성된 필라멘트는 길이에서 약 1 내지 약 7 mm 및 직경에서 약 0.5 내지 약 2 mm일 수 있다. 다른 실례에서 전방에서 배치를 위해 형성된 필라멘트는 길이에서 약 0.5 내지 약 2 mm 및 직경에서 약 50 μm 내지 약 500 μm이다. 이들 이식물은 관절에서 치료가 필요한 환자, 예를 들면, 예로서 염증 또는 자가면역질환으로 고통받는 환자에게 단백질의 치료 효과량을 전달하기 위해, 관절내 영역에 투여에도 적합할 수 있다. 이들 이식물에서 이용을 위해 선택된 단백질은 염증을 감소시키거나 또는 자가면역질환을 치료하는데 효과적인 단백질일 것이다.
안구내 또는 관절내 이식물의 전체 중량은 약 100 μg 내지 약 5000 μg, 약 1000 내지 약 2000 μg, 또는 5000 μg보다 많을 수 있다. 가령, 압출된 이식물은 무게가 약 500 μg, 약 1000 μg, 약 2000 μg, 또는 약 5000 μg일 수 있다.
생물분해성 이식물을 생산하는데 다양한 기술이 이용될 수 있다. 유용한 기술은 압출 및 압축 방법을 포함한다. 단백질-내포 이식물을 제조하기 위한 바람직한 방법은 적절한 비율에서 단백질 분말과 중합체 및 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 부형제, 염, 완충제, 보존제, 또는 고분자전해질의 분말 혼합 또는 제분을 포함한다. 단백질 분말은 동결건조 또는 분무 건조에 의해 전형적으로 제조되는데, 여기서 부형제가 동시 냉동건조되거나 또는 동시 분무 건조된다. 분말 블렌드는 적절한 압출 온도, 압출 속도, 그리고 압출기 노즐/나사 크기에서 핫멜트 압출기, 예를 들면, 맞춤형 피스톤 압출기 또는 이축 압출기에 의해 필라멘트로 차후에 압출된다. 막대형 이식물은 노즐로부터 압출되고 원하는 크기로 절단된 필라멘트로부터 유래될 수 있다. 노즐의 구멍은 직경에서 200 내지 440 μm 범위에서 변할 수 있다.
압출 온도는 약 25 ℃ 내지 약 150 ℃, 또는 약 60 ℃ 내지 약 90 ℃, 약 60 ℃ 내지 약 100 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃일 수 있다. 이식물은 예로서, 약 5 분 내지 1 시간, 1 분 내지 약 30 분, 또는 5-20 분의 기간 동안 단백질/중합체 혼합을 위해 온도를 약 60 ℃ 내지 약 100 ℃로 가져감으로써 생산될 수 있다. 가령, 기간은 약 10 내지 약 30 분, 예를 들면, 예로서 약 20 분일 수 있다. 이식물은 이후, 약 60 ℃ 내지 약 90 ℃, 또는 약 60 내지 약 100 ℃의 온도에서 압출된다.
이식물로부터 단백질의 방출 속도는 변하는 비율의 중합체, 단백질, 그리고 다른 성분, 예를 들면, 본원에서 설명된 부형제, 염, 또는 완충액 중에서 한 가지를 갖는 여러 이식물을 조제함으로써 실험적으로 결정될 수 있다. 용해 또는 방출 검사를 위한 USP 승인된 방법이 방출 속도를 계량하는데 이용될 수 있다 (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798). 가령, 무한 싱크 방법을 이용하여, 약물 전달 장치의 칭량된 표본이 물 (또는 다른 적합한 방출 매체, 예를 들면, 인산염 완충된 식염수 (PBS))에서 0.9% NaCl을 내포하는 용액의 계량된 부피에 첨가되고, 여기서 용액 부피는 방출 후 단백질 농도가 포화의 20%보다 적은, 그리고 바람직하게는 5%보다 적은 정도일 것이다. 혼합물은 37 ℃에서 유지되고, 그리고 단백질 방출을 담보하기 위해 천천히 교반된다. 시간의 함수로서 방출 매체 내로 방출된 단백질의 양은 당분야에서 공지된 다양한 방법, 예를 들면, 분광광도법, 고성능 (때때로 높은 압력으로 지칭됨) 액체 크로마토그래피 (HPLC), 질량 분광법 등에 의해 추적될 수 있다. 본 발명의 경우에, 압출된 이식물로부터 무손상 및 생물학적으로 활성 항체 또는 다른 단백질의 방출은 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피 (SEC-HPLC) 및 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA)을 이용하여 모니터링될 수 있다.
본원에서 설명된 약물 전달 시스템, 그리고 이런 이유로, 생물분해성 이식물은 치료가 필요한 환자에서 황반 변성 (습성 연령-관련 황반 변성 포함); 맥락막 혈관신생, 그리고 홍채 혈관신생이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 안구 혈관신생 (눈에서 새로운 비정상적인 혈관의 형성); 급성 황반 시신경망막병증; 황반 부종 (낭모양 황반 부종 및 당뇨병성 황반 부종 포함); 베흐체트병; 당뇨성 망막병증, 그리고 증식성 당뇨성 망막병증을 비롯한 망막병증; 증식성 유리체망막병증; 망막 동맥 폐색성 질환; 중심 망막 정맥 폐색; 분지 망막 정맥 폐색; 포도막 망막 질환; 망막 박리; 상망막 막 장애; 앞쪽 허혈 시신경병증; 비망막병증 당뇨병성 망막 기능장애; 망막색소변성; 그리고 녹내장을 비롯한 다양한 안구 장애를 치료하기 위해 환자에서 눈의 안구 영역 내로 배치 (또는 이식)될 수 있다.
본원에서 개시된 이식물은 치료가 필요한 환자에서 관절내 장애, 예를 들면, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 슬개대퇴 통증 증후군, 관절 통증, 그리고 관절 염증을 치료하기 위해 관절에도 배치될 수 있다. 따라서, 한 구체예에서 본 발명은 병든 환자의 관절에서 관절내 장애 (가령, 상기 언급된 것들 중에서 한 가지)를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 생물분해성 이식물을 관절에서 배치하는 것을 포함하고, 여기서 이식물은 상기 장애의 치료에 효과적인 단백질 및 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하고, 여기서 상기 단백질은 매트릭스와 연관되고, 그리고 여기서 상기 이식물은 관절에서 배치 후 3 개월 또는 그 이상 동안 상기 장애의 최소한 하나의 증상을 감소시킨다.
본 발명의 정의
"개체", "피험자", 또는 "환자"는 살아있는 인간 또는 비-인간 포유동물, 예를 들면, 영장류, 원숭이, 말, 개, 토끼, 쥐, 생쥐, 기니 피그, 또는 돼지를 지칭한다. 개체 또는 피험자는 안구 또는 의학적 장애의 치료가 필요한(이것으로 고통받는) 환자, 개체 또는 피험자로서 더욱 분류될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "안구 장애"는 눈의 정상적인 기능을 손상시키는 눈의 하나 또는 그 이상의 조직, 부분, 또는 안구 영역의 질환 또는 장애를 지칭한다. 안구 장애는 앞쪽 안구 장애 또는 뒤쪽 안구 장애로 분류될 수 있다.
앞쪽 안구 장애는 수정체낭 또는 섬모체근의 뒤쪽 벽의 앞쪽에 위치되는 앞쪽 (눈의 앞부분) 안구 영역 또는 부위, 예를 들면, 안구주위 근육, 안검 또는 눈알 조직 또는 유체에 영향을 주는 질환 또는 장애이다. 따라서, 앞쪽 안구 장애는 결막, 각막, 전방, 홍채, 후방, 수정체 또는 수정체낭, 그리고 앞쪽 안구 영역 또는 부위의 혈관을 발달시키거나 또는 신경을 발달시키는 혈관과 신경에 일차적으로 영향을 주거나 또는 이들을 침범한다.
앞쪽 안구 장애의 실례는 무수정체증; 인공수정체눈; 난시; 안검연축; 백내장; 결막 질환; 결막염; 각막 질환; 각막 궤양; 안구건조증; 안검 질환; 눈물 기관 질환; 누관 폐쇄; 근시; 노안; 동공 장애; 굴절 장애 및 사시를 포함한다. 녹내장 역시 앞쪽 안구 장애인 것으로 고려될 수 있는데, 그 이유는 녹내장 치료의 임상적 목적이 눈의 전방에서 방수의 고혈압증을 감소시키는, 다시 말하면, 안압을 감소시키는 것일 수 있기 때문이다.
뒤쪽 안구 장애는 눈에서 뒤쪽 안구 영역 또는 부위, 예를 들면, 맥락막 또는 공막 (수정체낭의 뒤쪽 벽을 통해 평면의 뒤쪽 위치에서), 유리질, 유리체방, 망막, 망막색소 상피, 부르크막, 시신경 (시신경유두), 그리고 뒤쪽 안구 영역 또는 부위의 혈관을 발달시키거나 또는 신경을 발달시키는 혈관과 신경에 영향을 주는 질환 또는 장애이다.
뒤쪽 안구 장애의 실례는 급성 황반 시신경망막병증; 베체트병; 맥락막 혈관신생; 당뇨병성 포도막염; 히스토플라스마증; 감염, 예를 들면, 진균 또는 바이러스-유발된 감염; 황반 변성, 예를 들면, 급성 황반 변성, 비삼출성 연령 관련된 황반 변성 및 삼출성 연령 관련된 황반 변성; 부종, 예를 들면, 황반 부종, 낭모양 황반 부종 및 당뇨병성 황반 부종; 다병소성 맥락막염; 뒤쪽 안구 부위 또는 위치에 영향을 주는 안구 외상; 안구 종양; 망막 장애, 예를 들면, 중심 망막 정맥 폐색, 당뇨성 망막병증 (증식성 당뇨성 망막병증 포함), 증식성 유리체망막병증 (PVR), 망막 동맥 폐색성 질환, 망막 박리, 포도막 망막 질환; 교감성 안염; 보그트 고야나기 하라다 (VKH) 증후군; 포도막 확산; 안구 레이저 치료에 의해 유발된 또는 이것에 의해 영향을 받은 뒤쪽 안구 장애; 광역학 요법에 의해 유발된 또는 이것에 의해 영향을 받은 뒤쪽 안구 장애, 광응고, 방사 망막병증, 상망막 막 장애, 분지 망막 정맥 폐색, 앞쪽 허혈 시신경병증, 비망막병증 당뇨병성 망막 기능장애, 망막색소변성, 그리고 녹내장을 포함한다. 녹내장은 뒤쪽 안구 장애인 것으로 고려될 수 있는데, 그 이유는 치료적 목적이 망막 세포 또는 시신경 세포에 대한 손상 또는 손실에 기인한 시각 상실을 예방하거나 또는 시각 상실의 발생을 감소시키는 것이기 때문이다 (신경보호).
"눈"은 시야를 위한 감각 기관이고, 그리고 광을 받아들이고 시각 정보를 중추신경계에 전송하는 눈알, 또는 글로브, 안와 감각 기관을 포함한다. 대체로 눈은 눈알 및 눈알을 구성하는 안구 영역, 조직과 유체, 안구주위 근육 (가령, 경사근 및 직근) 및 눈알 내에 있거나 또는 눈알에 인접한 시신경의 부분을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "안구 영역" 또는 "안구 부위"는 눈의 앞쪽과 뒤쪽 분절을 비롯하여, 눈알의 임의의 구역을 일반적으로 지칭하고, 그리고 이것은 눈알에서 발견된 임의의 기능적 (가령, 시각을 위한) 또는 구조적 조직, 또는 눈알의 내측 또는 외부를 부분적으로 또는 완전하게 정렬하는 조직 또는 세포 층을 일반적으로 포함하지만 이들에 국한되지 않는다. 안구 영역에서 눈알의 구역의 특정한 실례는 전방, 후방, 초자체 (때때로 유리질 공동으로 지칭됨), 맥락막, 맥락막위 공간, 결막, 결막하 공간, 건주하 공간, 공막외 공간, 각막내 공간, 각막위 공간, 공막, 평면부, 외과적으로-유도된 무혈관성 영역, 황반, 그리고 망막을 포함한다.
전방은 눈 내에서 홍채 및 가장 안쪽 각막 표면 (내피) 사이에 공간을 지칭한다.
후방은 눈 내에서 홍채의 배부 및 유리질의 앞면 사이에 공간을 지칭한다. 후방은 수정체 및 섬모체 돌기 사이에 공간을 포함하는데, 이것은 각막, 홍채와 수정체에 영양분을 공급하고 안압을 유지하는 방수를 생산한다.
"유리체내" 이식물은 눈의 초자체에서 배치를 위해 크기산정되고, 형성되고, 그리고 조제된 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "안구내 이식물"은 눈의 안구 영역에서 배치되도록 형성된 장치 또는 원소를 지칭한다. 실례는 생물분해성 중합체 매트릭스 및 상기 중합체 매트릭스와 연관된 단백질을 포함하고, 그리고 눈에서 배치에 적합한 길이로 절단된 압출된 필라멘트를 포함한다. 안구내 이식물은 일반적으로, 눈의 생리학적 조건과 생체적합성이고 눈에서 부작용을 유발하지 않는다. 본 발명의 일정한 형태에서, 안구내 이식물은 유리질, 전방, 결막하 공간 또는 건주하 공간에서 배치를 위해 형성될 수 있다. 안구내 이식물은 일반적으로, 눈의 생리학적 조건과 생체적합성이고 불리한 부작용을 유발하지 않는다. 안구내 이식물은 눈의 시각을 교란하지 않으면서, 눈에서 배치될 수 있다. 이식물은 생물분해성일 수 있고, 그리고 본원에서 설명된 바와 같은 압출 과정에 의해 생산될 수 있다. 압출 과정에 의해 생산되고 단백질 및 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하는 이식물은 본 발명의 범위 내에 약물 전달 시스템의 한 가지 실례이다.
용어 "생체적합성"은 살아있는 조직 또는 살아있는 시스템과의 양립성을 의미한다. 생체적합성 이식물과 중합체는 독성 효과를 거의 또는 전혀 발생시키지 않거나, 해롭지 않거나, 또는 생리학적으로 반응성이고 면역학적 반응을 유발하지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, "생물분해성 중합체 매트릭스와 연관된"은 "와 혼합된", "내에 용해된 및/또는 분산된", "에 의해 피포된", 또는 "에 연계된"을 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "의학적 장애"는 조직 또는 구조의 정상적인 기능 또는 이용을 손상시키는 신체의 조직 또는 구조의 장애 또는 질환을 지칭한다. 의학적 장애는 안구와 관절내 장애를 포함한다.
관절내 장애의 실례는 류마티스성 관절염, 관절의 염증 및 관절의 염증과 연관된 통증을 포함한다. 관절내 장애는 개체의 이동성을 손상시키고, 따라서 제한할 수 있다. 본원에서 설명된 유형의 생물분해성 약물 전달 시스템은 치료적으로 유용한 단백질의 효과량을 관절에 전달하고, 따라서 병든 개체에서 염증을 감소시키고 통증을 완화하는데 유용할 수 있다.
용어 "관절내"는 관절 내에 위치된, 관절 내에서 발생하는, 또는 관절 내로 진입에 의해 투여된 것을 의미한다.
"관절내 영역"은 관절, 예를 들면, 무릎, 팔꿈치, 어깨, 손가락, 발가락, 또는 고관절을 지칭한다. 관절내 영역은 손목에서 관절 및 목과 배부에서 척주를 포함한다.
"관절"은 본원에서 이용된 바와 같이, 동물 또는 인간 골격의 2개 또는 그 이상의 뼈 사이에서 이를 둘러싸고 지지하는 부분과의 접촉 지점을 지칭한다. 관절의 실례는 제한 없이, 무릎 관절, 발가락과 손가락 관절, 손목, 발목, 엉덩이, 어깨, 배부 (척추뼈 및 추간판), 그리고 팔꿈치를 포함한다.
용어 "생물분해성 중합체"는 생체내에서 분해하는 중합체 또는 중합체들을 지칭하고, 그리고 여기서 시간의 흐름에서 중합체 또는 중합체들의 부식은 치료제의 방출과 동시에 또는 다음에 발생한다. 용어 "생물분해성" 및 "생물부식성"은 본원에서 동등하고 교체가능하게 이용된다. 생물분해성 중합체는 동종중합체, 공중합체, 또는 2개 이상의 상이한 중합성 단위를 포함하는 중합체이다.
용어 "치료 효과량"은 본원에서 이용된 바와 같이, 작용제가 투여된 눈 또는 눈의 영역 또는 신체 부위에 유의미한 부정적인 또는 불리한 부작용을 유발하지 않으면서, 안구 또는 의학적 장애를 치료하거나, 또는 안구 손상 또는 피해를 감소시키거나 예방하는데 필요한 작용제의 수준 또는 양을 지칭한다. 상기에 비추어, 단백질, 예를 들면, 항체의 치료 효과량은 의학적 장애, 예를 들면, 안구 또는 관절내 장애의 최소한 하나의 증상을 감소시키는데 효과적인 양이다. 안구 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시킴으로써, 단백질의 치료 효과량은 안구 장애로 고통받는 개체에서 눈의 광학 성질 및 시각 성능을 향상시킬 수 있다. 의학적 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 감소시킴으로써, 단백질의 치료 효과량은 개체의 신체적 건강, 행복, 및/또는 이동성을 향상시킬 수 있다. 의학적 장애의 최소한 하나의 증상을 감소시키거나 또는 해결하는 단백질은 치료적 단백질, 또는 의학적 장애의 치료에 치료적으로 효과적인 단백질이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 및 "치료하다"는 안구 또는 의학적 장애의 최소한 하나의 증상의 감소 또는 해결을 지칭한다. 증상의 감소 또는 해결은 시각에서 향상, 및/또는 종창, 통증, 또는 적열상태에서 감소로서 관찰되거나 또는 경험될 수 있다. "치료하는"은 본원에서 설명된 바와 같은 약물 전달 시스템 (가령, 생물분해성 이식물)의 투여에 의해 산출된 개체의 눈 또는 신체 조직에서 임의의 유익한 또는 약용 효과를 포함하고, 이러한 효과는 개체에서 안구 또는 의학적 장애의 하나 또는 그 이상의 증상의 감소 및/또는 눈(들)의 행복, 시각 성능 및/또는 광학 성질에서 향상일 수 있다. 하나 또는 그 이상의 증상의 감소에는 안구 통증, 관절 통증, 염증, 또는 불쾌감에서 감소가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 치료에 의해 긍정적으로 영향을 받는 (즉, 감소되는) 증상(들)은 특정 조건에 의존할 것이다.
"이중특이적 단일클론 항체 (BsMAb)"는 2개의 상이한 단일클론 항체의 단편으로 구성되고, 그리고 결과적으로, 항원의 2개의 상이한 유형에 결합할 수 있는 인공 단백질이다.
"이중특이적 항체"는 2개의 상이한 표적, 예를 들면, 2개의 상이한 단백질에 동시에 결합할 수 있는 항체이다.
"누적 방출 프로필"은 시간의 흐름에서 생체내에서 안구 영역 또는 부위 내로 또는 시간의 흐름에서 시험관내에서 특정한 방출 매체 내로 이식물로부터 방출된 활성제 (가령, 치료적 단백질)의 누적 총 퍼센트를 의미한다.
도면의 간단한 설명
도면 1은 PLGA-베바시주맙 이식물 (제제 번호 1) (0.53 mm x 5 mm)로부터 베바시주맙의 시험관내 방출을 보여주고, 결합 활성이 방출 매체에서 1 개월의 배양 후 유지된다는 것을 지시하는 SEC-HPLC와 ELISA에 의한 필적하는 프로필을 보여준다.
도면 2는 중합체 조성을 변화시킴으로써 1 개월에서 2 개월로 지속 시간에서 증가를 증명하는, 2개의 상이한 PLGA-베바시주맙 이식물 (제제 번호 1과 2)로부터 베바시주맙의 시험관내 방출 (SEC-HPLC)을 보여준다.
도면 3은 중합체 조성을 변화시킴으로써 3 개월까지 지속 시간에서 증가를 증명하는, PLGA-베바시주맙 이식물 (제제 번호 3)로부터 베바시주맙의 시험관내 방출 (SEC-HPLC)을 보여준다.
도면 4는 2가지 상이한 유형의 PLGA 중합체 (RG752S 및 RG502H)를 방출을 조장하는 RG502H와 혼합함으로써 항체의 방출을 조정하는 능력을 증명하는, 3가지 상이한 PLGA-베바시주맙 이식물 (제제 번호 4, 5, 그리고 6)로부터 베바시주맙의 시험관내 방출 (SEC-HPLC)을 보여준다.
도면 5는 수용성 부형제, 예를 들면, 트레할로스의 함입에 의해 PLGA 이식물로부터 항체의 방출 속도를 변경하는 능력을 예증하는, 3개의 상이한 PLGA-베바시주맙 이식물 (제제 번호 4, 7, 그리고 8)로부터 베바시주맙의 시험관내 방출 (SEC-HPLC)을 보여준다.
도면 6은 약물 하중 (항체의 중량 퍼센트)이 이식물로부터 항체 방출의 속도에 어떻게 영향을 주는 지를 증명하는, 2개의 상이한 PLGA-베바시주맙 이식물 (제제 번호 1과 9)로부터 베바시주맙의 시험관내 방출 프로필 (SEC-HPLC)을 보여준다.
도면 7은 2와 4 주에서 베바시주맙 이식물에 의한 눈에서 VEGF 활성의 녹다운을 예증하는, PLGA-베바시주맙 이식물 (DDS: 제제 번호 1) 및 PLGA 위약 이식물이 외과적으로 배치되고 2주마다 VEGF 공격된 토끼의 유리질의 플루오레세인 이미지를 보여준다.
도면 8은 항체의 폭발-편평 방출을 증명하는, PLGA-베바시주맙 이식물 (제제 번호 10)로부터 베바시주맙의 시험관내 방출 프로필 (SEC-HPLC)을 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 첨부된 도면과 함께 다음 설명과 실시예에 관하여 더욱 이해될 수 있다.
본 발명의 일정한 형태에서 약물 전달 시스템은 생물분해성 안구내 또는 관절내 이식물의 형태이다. 이식물은 압출 과정에 의해 생산될 수 있다. 일반적으로, 이식물은 고체 또는 반고체이다. "이식물"은 마이크로스피어보다 훨씬 큰 약물 전달 장치이다. 생물분해성 이식물은 일반적으로, 생물분해성 중합체 매트릭스와 연관된 단백질을 포함할 것이다. 매트릭스는 2개 또는 그 이상의 생물분해성 중합체 및/또는 2개 또는 그 이상의 구조적으로 상이한 단백질을 포함할 수 있다. 이식물은 바람직하게는, 눈의 안구 영역 또는 신체의 관절내 공간, 예를 들면, 손가락, 팔꿈치, 또는 무릎 관절 내로 이식을 위해 형성되고, 그리고 최소한 약 1, 2, 3, 또는 6 개월 동안 생물학적으로 활성 형태에서 단백질의 치료 효과량의 방출을 제공하도록 조제된다. 일부 구체예에서 이식물은 2 개월 또는 그 이상 동안, 또는 3 개월 또는 그 이상 동안 연속적으로 생물학적으로 활성 단백질을 방출할 수 있다.
단백질의 "생물학적으로 활성 형태"는 비-변성 조건 하에 상기 단백질에 대해 정상적으로 예상되는 크기 및 삼차 구조를 갖는 형태이고, 이런 이유로 상기 단백질의 정상적으로 예상된 생화학적 활성을 수행할 수 있다. DARPins, 안티칼린, 그리고 항체의 경우에 생물학적으로 활성 형태는 예상된 항원에 특이적으로 결합하는 (이것과 면역반응성인) 형태이다. 항원의 실례는 단백질 (효소 포함)을 포함한다. 예상된 항체 결합 특이성은 항체를 초기에 산출하고 및/또는 항체를 정화하는데 이용된 항원에 관한 지식, 또는 약물 전달 시스템 (가령, 압출된 이식물) 내로 함입에 앞서 표본에서 항체의 존재를 검출하고 및/또는 항체의 양 (역가)를 계량하는데 이용된 항원의 정체 (가령, 검정, 예를 들면, ELISA에서)에 기초될 수 있다. 효소의 경우에, 생물학적으로 활성 형태는 약물 전달 시스템 (가령, 압출된 이식물) 내로 함입에 앞서 시험관내에서 또는 생체내에서 촉매작용할 것으로 예상되는 화학 반응을 촉매작용하는 형태이다. 생체내에서 또는 시험관내에서 항체의 생물학적 활성은 표적 단백질의 활성에서 감소에 의해 관찰되고 및/또는 계량될 수 있다. 가령, 단백질 표적에 대한 항체, DARPin, 또는 안티칼린의 특이적 결합은 단백질 표적 및 이의 리간드 또는 수용체 사이에 간섭을 제공할 수 있고, 그리고 따라서, 단백질/수용체 상호작용에 의해 매개된 기능이 저해되거나 또는 감소될 수 있다. 따라서, 시험관내에서 또는 생체내에서 세포 시스템 (가령, 세포 배양액) 또는 조직에서 특정 기능 또는 활성의 간섭은 상기 세포 시스템 또는 조직에 투여된 항체의 생물학적 활성의 한 가지 지표로서 역할할 수 있다. 부가적으로, 항체의 특이적 결합을 결정하기 위한 여러 다른 방법은 당분야에서 공지된다. 면역화학발광 계량 검정 (ICMA), 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA), 그리고 방사면역검정 (RIA)은 일부 실례이다.
앞서 설명된 바와 같이, "생물분해성 중합체 매트릭스"는 단지 하나의 생물분해성 중합체를 포함할 수 있거나 또는 2개, 3개 또는 그 이상의 생물분해성 중합체의 조합을 포함할 수 있다. 생물분해성 중합체 매트릭스, 그리고 이런 이유로, 이식물은 부형제, 염, 완충제, 보존제, 또는 생물분해성 중합체 매트릭스로부터 단백질의 방출을 조정할 수 있는 고분자전해질을 임의선택적으로 더욱 포함할 수 있다. 단백질은 생물분해성 중합체 매트릭스와 연관되거나 또는 생물분해성 중합체 매트릭스 내에 분산될 수 있다.
생물분해성 중합체 또는 이의 중합체의 조합에 더하여, 약물 전달 시스템, 예를 들면, 압출된 이식물은 재흡수성 중합체, 예를 들면, PEG 3350을 임의선택적으로 더욱 포함할 수 있다. 이식물에서 PEG 3350의 양은 예로서, 이식물의 전체 중량의 중량으로 1% 내지 20% (%w/w)에서 변할 수 있다.
생물분해성 약물 전달 시스템은 본원에서 설명된 바와 같이, 압출된 필라멘트의 형태일 수 있고, 이것은 눈의 안구 영역, 예를 들면, 전방, 건주하 공간, 초자체, 또는 결막하 공간 내에 배치 (이식)를 위해 크기산정 (예로서, 적합한 길이로 절단)될 수 있다.
눈 또는 체내에서 다른 조직 내로 단백질의 방출이 확산, 부식, 용해, 그리고 삼투 중에서 하나 또는 그 이상에 의해 달성되도록, 본 발명 시스템의 중합성 성분은 단백질과 연관되는 것으로 이해될 수 있다. 본원에서 논의된 바와 같이, 약물 전달 시스템의 중합성 매트릭스는 눈 내로 삽입 후 1 개월, 2 개월, 3 개월, 또는 4 개월 이상 동안 치료 효과량의 단백질 (및 이런 이유로, 생물학적으로 활성 형태에서 단백질)의 방출을 지속하는데 효과적인 속도에서 단백질을 방출할 수 있다. 생물분해성 중합체 매트릭스를 포함하는 이식물로부터 단백질의 방출은 방출의 초기 폭발, 그 이후에 방출된 단백질의 양에서 점진적인 증가를 포함할 수 있고, 또는 방출은 단백질의 방출에서 초기 지연, 그 이후에 방출에서 증가를 포함할 수 있다. 시스템이 실제적으로 완전하게 분해될 때, 방출된 단백질의 퍼센트는 약 100이다. 폭발은 포유동물 또는 액체 매체 (가령, 수성 완충액 또는 식염수)에서 이식물의 배치 이후에 첫 일 동안 방출된 약물 (가령, 단백질)의 양을 지칭한다. 지연은 임의의 다른 기간 동안 방출 속도에 비하여 약물이 거의 또는 전혀 방출되지 않는 기간을 지칭한다. 약물 방출의 폭발은 일정한 안구 장애, 예를 들면, 맥락막 혈관신생 (CNV)에서 유용할 수 있는데, 여기서 상기 약물에 의해 차단되거나 또는 효과적으로 저해될 필요가 있는 과잉 양의 VEGF가 있을 수 있다. 방출에서 지연은 방출의 지속 시간을 연장하는 수단으로서 유용할 수 있다.
본 발명 방법에서 이용된 중합성 약물 전달 시스템은 모놀리식일 수 있다, 다시 말하면, 단백질이 중합성 매트릭스 전역에 균질하게 분포된다.
개체에서 이용에 앞서, 이식물은 적합한 선량의 감마 또는 베타-방사로 살균될 수 있다. 바람직하게는, 멸균 방법은 본 발명 시스템의 치료제의 활성 또는 생물학적 또는 치료적 활성을 감소시키지 않는다. 실례로서, 이식물은 5-25 kGy의 감마 또는 베타-방사선조사에 의해 살균될 수 있다. 일부 경우에, 10 내지 15 kGy의 감마 또는 베타-방사선조사가 이용될 수 있다.
본 발명의 한 구체예는 치료가 필요한 환자에서 안구 장애를 치료하기 위한 방법인데, 상기 방법은 생물분해성 안구내 이식물을 환자의 눈에 배치하는 것을 포함하고, 여기서 상기 이식물은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 안구 장애의 치료에 효과적인 단백질을 포함한다. 이식물은 압출된 필라멘트일 수 있고, 그리고 단백질은 생물분해성 중합체 매트릭스와 연관될 수 있다. 이식물은 눈의 전방, 초자체, 결막하 공간, 또는 건주하 공간에서 배치되고, 따라서 안구 장애를 연장된 기간, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4 개월 또는 그 이상 동안 치료할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 치료가 필요한 환자에서 관절내 장애를 치료하기 위한 방법인데, 상기 방법은 생물분해성 안구내 이식물을 환자의 관절에서 배치하는 것을 포함하고, 여기서 상기 이식물은 생물분해성 중합체 매트릭스 및 관절내 장애의 치료에 효과적인 단백질을 포함한다. 이식물은 압출된 필라멘트일 수 있고, 그리고 단백질은 생물분해성 중합체 매트릭스와 연관될 수 있다.
본 발명의 이식물은 겸자, 주사기 (삽관 또는 바늘이 장비됨), 투관침, 또는 다른 적합한 장치에 의한 배치를 비롯한 다양한 방법에 의해 눈의 안구 영역 또는 신체의 관절내 영역 내로 삽입될 수 있다. 적합한 장치 (기구)는 U.S. 특허 공개 번호 2004/0054374 및 U.S. 특허 6,899,717에서 개시된 것들을 포함한다.
적절하게 크기산정된 바늘, 예를 들면, 22 게이지 바늘, 27 게이지 바늘 또는 30 게이지 바늘을 포함하는 주사기 기구는 이식물을 인간 또는 동물의 눈 내로 주사하는데 효과적으로 이용될 수 있다. 이식물로부터 단백질의 연장된 방출로 인해 반복 주사가 종종 필요하지 않다. 이것은 치료적으로 효과적인 수준의 단백질을 유지하기 위해 빈번한 주사가 때때로 필요한 연령-관련된 황반 변성의 치료에서 특히 귀중할 수 있다.
본 발명은 다음 구체예 (1-24)를 포함하지만 이들에 국한되지 않는다:
1. 생물분해성 중합체 매트릭스 및 생물분해성 중합체 매트릭스와 연관된 단백질을 포함하는 압출된 생물분해성 안구내 이식물, 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)를 포함하고, 그리고 여기서 이식물은 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 최소한 30 일 동안 생물학적으로 활성 형태에서 단백질의 연속적 방출을 제공한다.
2. 구체예 1의 이식물, 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스는 첫 번째 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 및 두 번째 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)를 포함하고, 첫 번째 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)는 에스테르 말단기 및 약 75:25의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖고, 그리고 두 번째 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)는 산성 말단기 및 약 50:50의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖고, 여기서 이식물은 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 약 90 일 동안 생물학적으로 활성 형태에서 단백질의 연속적 방출을 제공한다.
3. 구체예 2의 이식물, 여기서 첫 번째 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 대 두 번째 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)의 중량 대 중량 비율은 약 90:10이다.
4. 구체예 1-3 중에서 한 가지에 따른 이식물, 여기서 단백질은 안구 장애의 치료에 치료적으로 효과적이다.
5. 구체예 4에 따른 이식물, 여기서 단백질은 안구 혈관신생, 맥락막 혈관신생, 황반 변성, 그리고 황반 부종으로 구성된 군에서 선택되는 안구 장애의 최소한 하나의 증상을 감소시키는데 치료적으로 효과적이다.
6. 구체예 5에 따른 이식물, 여기서 단백질은 항체, 항체 단편, 이중특이적 항체, 안티칼린, 또는 DARPin이다.
7. 구체예 6에 따른 이식물, 여기서 단백질은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 또는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF)에 결합하는 항체, 항체 단편, DARPin, 또는 안티칼린이다.
8. 구체예 7에 따른 이식물, 여기서 단백질은 항-VEGF 항체이다.
9. 구체예 6에 따른 이식물, 여기서 단백질은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF)에 결합하는 이중특이적 항체이다.
10. 구체예 7에 따른 이식물, 여기서 단백질은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 또는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF)에 결합하는 항체이고, 그리고 여기서 이식물은 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 최소한 4 주 동안 포유동물의 눈에서 생체내에서 VEGF 또는 PDGF의 활성을 효과적으로 저해하거나 또는 감소시킨다.
11. 구체예 10에 따른 이식물, 여기서 단백질은 VEGF에 결합하는 항체 (항-VEGF 항체)이고, 그리고 여기서 이식물은 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 약 90 일 동안 생물학적으로 활성 형태에서 항-VEGF 항체의 연속적 방출을 제공한다.
12. 구체예 1-10 중에서 한 가지에 따른 이식물, 여기서 생물분해성 중합체 매트릭스는 다음을 포함한다:
a) 에스테르 말단기, 0.16-0.24 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1%), 그리고 약 75:25의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (RESOMER® RG752S);
b) 에스테르 말단기, 0.32-0.44 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1%), 그리고 약 75:25의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (RESOMER® RG753S);
c) 산성 말단기, 0.16-0.24 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1%), 그리고 약 50:50의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (RESOMER® RG502H);
d) 산성 말단기, 0.32-0.44 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1%), 그리고 약 50:50의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (RESOMER® RG503H); 또는
e) 이들의 조합.
13. 구체예 12에 따른 이식물, 여기서 이식물은 트레할로스, 인산나트륨, 폴리소르베이트 20, 또는 이들의 조합을 더욱 포함한다.
14. 구체예 13에 따른 이식물, 여기서 이식물은 중량으로 약 82.5%의 산성 말단기, 0.32-0.44 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1%), 그리고 약 50:50의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (RESOMER® RG503H); 중량으로 약 10% 항체, DARPin, 또는 안티칼린; 중량으로 약 6% 트레할로스; 중량으로 약 0.1% 폴리소르베이트 20; 그리고 중량으로 약 1.4 % 인산나트륨을 포함한다.
15. 구체예 13에 따른 이식물, 여기서 이식물은 중량으로 약 8.8%의 산성 말단기, 0.16-0.24 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1%), 그리고 약 50:50의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (RESOMER® RG502H); 중량으로 약 79.7%의 에스테르 말단기, 0.16-0.24 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1%), 그리고 약 75:25의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) (RESOMER® RG752S); 중량으로 약 10% 항체, DARPin, 또는 안티칼린; 중량으로 약 0.1% 폴리소르베이트 20; 그리고 중량으로 약 1.4% 인산나트륨을 포함한다.
16. 구체예 1-15 중에서 한 가지에 따른 이식물, 여기서 이식물은 60 ℃와 90 ℃ 사이의 온도에서 압출된다.
17. 안구내 이식물을 포유동물의 눈 내로 주사하기 위한 기구, 상기 기구는 i) 세로축을 갖는 장방형 하우징; 그리고 ii) 상기 하우징으로부터 종적으로 확장하는 삽관을 포함하고, 상기 삽관은 근위 단부, 원위 예리한 단부, 그리고 그것을 통해서 확장하는 내강을 갖고, 상기 삽관은 상기 구체예 1-16 중에서 한 가지에 의해 규정된 바와 같은 이식물을 더욱 포함하고, 여기서 이식물은 삽관의 내강 내에 위치된다.
18. 치료가 필요한 포유동물의 눈에서 안구 장애를 치료하기 위한 방법, 상기 방법은 구체예 1-16 중에서 한 가지에 따른 이식물을 포유동물의 눈에 배치하고, 따라서 안구 장애를 치료하는 것을 포함한다.
19. 구체예 18에 따른 방법, 여기서 안구 장애는 안구 혈관신생, 맥락막 혈관신생, 황반 변성, 또는 황반 부종이다.
20. 구체예 19에 따른 방법, 여기서 이식물은 눈의 초자체에서 배치된다.
21. 구체예 20에 따른 방법, 여기서 포유동물은 인간이다.
22. 구체예 21에 따른 방법, 여기서 이식물은 상기 이식물이 눈에서 배치된 후 최소한 약 4 주 동안 안구 장애를 효과적으로 치료한다.
23. 구체예 22에 따른 방법, 여기서 이식물은 상기 이식물이 눈에서 배치된 후 약 90 일 동안 안구 장애를 효과적으로 치료한다.
24. 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 최소한 30, 60, 또는 90 일 동안 생물학적으로 활성 형태에서 단백질의 연속적 방출을 제공하는 생물분해성 안구내 이식물을 만들기 위한 방법, 상기 방법은 다음을 포함한다:
a) 하나 또는 그 이상의 단백질, 그리고 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 부형제, 염, 완충제, 보존제, 고분자전해질, 또는 이들의 조합을 포함하는 건조 분말을 제공하고;
b) 건조 분말을 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체와 혼합하여 혼합물을 형성하고;
c) 혼합물을 60 ℃와 90 ℃ 사이의 온도에서 압출하여 필라멘트를 형성하고;
d) 필라멘트를 절단하여 눈의 안구 영역에서 배치에 적합한 0.5 내지 10 mm 길이에서 이식물을 형성한다.
실시예 1
제제
단일클론 항체는 압출에 의해 PLGA 또는 PLA 이식물 내로 통합되었다. 상업적으로 가용한 단일클론 항체, AVASTIN®의 조성은 25 mg/ml 베바시주맙, 60 mg/ml α,α 트레할로스-이수화물, 51 mM 인산나트륨 pH 6.2, 그리고 0.04% 폴리소르베이트 20이었다. 완충액 교환은 다양한 유형과 양의 탄수화물, 염, 그리고 계면활성제를 포함하는 AVASTIN® 조성물을 재조제하기 위해 Zeba desalt 스핀 칼럼으로 수행되었다. 재조제된 조성물은 이후, 분말을 형성하기 위해 냉동건조되었다. 원하는 경우에, 추가 부형제, 예를 들면, 용해도 증강 성분, 방출 조절물, 그리고 보존제가 첨가될 수 있고, 그리고 단백질 조성물과 동시 냉동건조된다. 냉동건조된 분말은 Turbula 진탕기를 이용하여, 적절한 비율에서 중합체 및 부형제와 혼합되었다. 이들 성분은 Retsch M200을 이용하여, 개별적으로 또는 집합적으로 분쇄될 수 있다. 분말 블렌드는 이후, 상이한 직경 치수를 갖는 필라멘트로 압출되고, 그리고 차후에 다양한 길이를 갖는 이식물로 절단되었다. 여러 PLGA/PLA-단일클론 항체 이식물은 하기 실시예에서 설명된 바와 같이 제작되었다. 이식물로부터 단일클론 항체 방출은 시험관내에서 사정되었다.
이식물은 방출 매체 (0.01% 아지드화나트륨을 포함하는 PBS)를 내포하는 바이알 내로 배치되고, 그리고 37 ℃에서 진탕되었다. 적절한 시점에서, 표본은 분석을 위해 방출 매체로부터 채취되고, 그리고 상기 매체는 싱크 조건을 유지하기 위해 새로운 매체로 완전히 대체되었다. 표본 내에 무손상 항체는 SEC-HPLC에 의해 검정되고, 그리고 이식물로부터 약물의 누적 퍼센트 방출은 시간의 함수로서 표시되었다. 항체의 활성은 ELISA에 의해 결정되었다.
실시예 2
단일클론 항체 및 생물분해성 중합체를 내포하는 이식물의 제조와 시험
전장 단일클론 항체, 베바시주맙은 실시예 1에서 전술한 바와 같이 Zeba desalt 스핀 칼럼 (Thermo scientific)으로, 본래 조성물 (AVASTIN®)으로부터 재조제되었다. AVASTIN® 제제 내에서 부형제 및 완충제의 상대적 양은 인산나트륨 (0 내지 51 mM, 동결건조에 앞서 약 6-7의 pH를 위해 모노나트륨과 이나트륨 인산염 포함), α,α 트레할로스-이수화물 (0 내지 60 mg/ml), 그리고 폴리소르베이트 20 (0 내지 0.04%)에 대한 다양한 농도 내에서 변화되었고 베바시주맙 항체와 동시 냉동건조되었다. 원하는 경우에, 추가 부형제, 예를 들면, PEG 3350 (0 내지 10 mg/ml)이 첨가되고 동시 냉동건조될 수 있다. 냉동건조된 분말은 단백질에 적합한 동결건조 주기를 이용하여 FTS Lyostar에서 획득되었다.
건조 분말의 수분 함량은 열무게 분석 (TGA)에 의해 3-6% 범위에서 변하는 것으로 계량되었고, 그리고 항체의 순도는 크기 배제 크로마토그래피-HPLC (SEC-HPLC)에 의해 70-100% 범위에서 변하는 것으로 결정되었다.
TSKgel G3000SWxl (7.8 mm x 30 cm) 칼럼이 분리에 이용되었다. SEC-HPLC는 30 분의 실행 시간 동안 0.5 ml/분의 유속에서 등용매 실행되었다. 검출기는 280 nm의 파장에 설정되었다.
RESOMER® 산물 RG502H, RG503H, RG504H, RG502, RG503, RG504, RG752S, RG753S, RG755S, R203S, 그리고 R203H를 비롯한 상이한 중합체 조성물은 Boehringer Ingelheim Corp로부터 획득되었다. 중합체 성분, 추가 부형제 (만약 존재하면), 그리고 냉동건조된 분말은 10 분 (2회) 동안 96 rpm에서 Turbula 진탕기 유형 T2F (Glenn Mills)를 이용하여 적절한 비율에서 혼합되거나 또는 10 분 (2회) 동안 20 cpm에서 Retsch 모델 MM200을 이용하여 분쇄되었다. 분말 혼합물은 50 psi로 설정된 변형된 공기압 구동 분말 압축기 (Janesville Tool)로 스테인리스강 배럴 내로 압축되었다. 분말 혼합물은 맞춤형 피스톤 압출기를 이용하여 압출되었다. 이들 과정 파라미터는 제제의 조성 및 원하는 직경 치수에 기초하여 선별되었다. 노즐 직경은 400 내지 480 μm 범위에서 변하였다. 압출 온도는 60 내지 90 ℃ 범위에서 변하였다. 상기 시스템은 0.0025 in/분의 속도에서 압출에 앞서 20 분 동안 평형화되었다. 첫 2-4 인치의 압출물은 폐기되었다. 차후에, 3-5 인치 조각은 원심기 튜브 내로 절단되었다. 표본은 표지화되고, 그리고 건조제를 포함하는 밀봉된 포일 파우치에서 보관되었다.
6개의 5-6 mm 길이 표본 (1 내지 1.5 mg)은 각 제제로부터 절단되었다. 표본은 칭량되고 4 mL 유리 바이알 내로 배치되었다. 2 밀리리터의 방출 매체 (0.2 mg/ml 아지드화나트륨을 포함하는 Dulbecco의 인산염 완충액 식염수)는 각 바이알에 첨가되었다. 각 바이알은 파라필름되고 37 ℃ 및 50 rpm에서 설정된 진탕 수조 내로 배치되었다. 각 시점에서, 표본은 분석을 위해 방출 매체로부터 채취되고, 그리고 상기 매체는 2 mL의 새로운 매체로 완전히 대체되었다. 표본은 Waters 2690 분리 모듈 및 Waters 2487 이중 파장 흡광도 검출기를 이용하여 분석되었다. TSK 겔 G3000SWxl (7.8 mm x 30 cm) 칼럼이 분리에 이용될 수 있다. 방출 속도는 시간의 흐름에서 소정의 부피의 매체에서 방출되는 항체의 양을 계산함으로써 결정될 수 있다. 선별된 표본은 포획 항체로서 재조합 인간 VEGF-A 및 검출 항체로서 항인간 Fc/HRP를 이용하는 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 활성에 대해 분석되었다. 표 1은 이러한 과정에 따라 생산된 항체-내포 안구내 이식물 (압출된 필라멘트)의 실례를 열거한다. 각 제제 내에 포함된 RESOMER® PLGA와 PLA 중합체(들)은 표의 위쪽에 중합체 번호에 의해 확인된다. 시험관내에서 이들 이식물로부터 항체 방출의 속도와 지속 시간은 도면 1-6과 8에서 도시되고 하기에 설명된다.
[표 1]
단백질-내포 생물분해성 이식물 (압출된 필라멘트)
Figure pct00003
도면 1은 중량으로 82.5% RG503H, 중량으로 10% 베바시주맙, 중량으로 6% 트레할로스, 중량으로 1.4% 인산나트륨, 그리고 중량으로 0.1% 폴리소르베이트 20을 포함하는 PLGA-베바시주맙 이식물 (제제 번호 1)로부터 베바시주맙의 시험관내 방출을 전시한다. 그래프는 상기 단일클론 항체의 약 10%가 첫 번째 일 이내에 중합성 이식물로부터 방출된다는 것을 보여준다. 28 일자까지 대략 45% 약물의 누적 방출로, 상대적으로 일정한 방출 속도가 첫 28 일 동안 관찰된다. 35 일자까지, 소량의 무손상 항체가 방출된다. 중요하게는, 필적하는 방출 프로필이 SEC-HPLC 및 ELISA에 의해 관찰되고, 상기 단일클론 항체가 생물분해성 중합체 내로 함입 및 이로부터 방출 후 생물학적 활성을 유지한다는 것을 예증한다.
도면 2는 중합체의 선별에 의해 PLGA 이식물로부터 약물 방출의 지속 시간을 증가시키는 능력을 예증한다. RG753S 및 RG502H를 90 대 10의 비율 (제제 번호 2)에서 혼합함으로써, PLGA-베바시주맙 이식물은 1 개월에서 2 개월로, 방출의 증가된 지속 시간을 보여준다.
도면 3은 제제 조성을 변화시킴으로써, 지속 시간을 최소한 3 개월 (약 90 일)까지 증가시키는 능력을 예증한다. 이러한 실례에서, 트레할로스 부형제는 제거되고, 그리고 중합체는 90 대 10의 비율에서 RG752S 및 RG502H의 블렌드 (제제 번호 3)이다.
도면 4는 중합체 조성을 변화시킴으로써, 구체적으로 중합체 혼합 (가령, RG752S 및 RG502H)에 의해, PLGA-베바시주맙 이식물로부터 베바시주맙의 방출을 조정하는 능력을 전시한다. RG502H (산성 말단기를 갖는 50:50 락티드:글리콜리드)의 함입은 물 흡수를 증가시키고, 따라서 도면 4에서 RG752S 및 RG502H의 블렌드로 구성된 이식물에서처럼 방출을 조장할 수 있다. 도면 4는 제제 번호 4, 5, 그리고 6을 갖는 이식물로부터 베바시주맙 항체의 시험관내 방출을 비교한다.
도면 5는 부형제 하중, 구체적으로 트레할로스 함량을 변화시킴으로써, PLGA-베바시주맙 이식물로부터 베바시주맙의 방출을 변경하는 능력을 보여준다. 수용성 탄수화물, 예를 들면, 트레할로스의 함입은 물 흡수를 증가시키고 다공성 통로를 창출하고, 따라서 방출을 조장할 수 있다. 도면 5는 제제 번호 4, 7, 그리고 8을 갖는 이식물로부터 베바시주맙 항체의 시험관내 방출을 비교한다.
도면 6은 PLGA-베바시주맙 이식물의 방출 프로필에 대한 약물 하중의 효과를 예증한다. 약물 하중이 증가됨에 따라서, 초기 폭발이 증가하고 지속 시간이 감소한다. 도면 6은 제제 번호 1 및 9를 갖는 이식물로부터 베바시주맙 항체의 시험관내 방출을 비교한다.
도면 8은 1 일자에 베바시주맙의 ~65% 방출 및 7 일자에 누적 방출 ~70%로, 제제 번호 10을 갖는 이식물로부터 획득된 폭발-편평 방출 프로필을 보여준다. 최소 방출 내지 방출 없음이 7 일자 후 관찰된다.
실시예 3
항체-내포 이식물의 생체내 시험
도면 7은 생체내 시험으로부터 결과를 보여주는데, 여기서 압출된 이식물 (제제 번호 1)이 토끼의 한쪽 눈의 유리질 내로 외과적으로 배치된다. 이러한 약력학 모델에서, 토끼는 2 주 간격에서 혈액 망막 장벽 파괴를 유도하기 위해 VEGF로 공격되고, 그리고 이미지는 이식물로부터 방출된 약물이 이러한 파괴를 얼마나 효과적으로 녹다운시킬 수 있는 지를 사정하기 위해 플루오레세인 혈관조영술에 의해 포착된다. 플루오레세인 이미지는 PLGA 이식물 (위약)과 비교하여 PLGA-베바시주맙 이식물 (DDS, 약물 전달 시스템)이 2와 4 주에서 이러한 파괴를 녹다운시키는데 효과적이라는 것을 보여주고 최소한 1 개월 동안 지속된 방출을 지시한다.
이러한 결과는 유의미한데, 그 이유는 이것이 큰 거대분자, 예를 들면, 전장 단일클론 항체가 동결건조 동안 그들의 삼차 구조를 유지할 수 있고, 상승된 온도에서 처리되는 중합성 약물 전달 시스템 (DDS) 내로 통합될 수 있고, 그리고 생물학적으로 활성 형태에서 중합성 약물 전달로부터 방출될 수 있다는 것을 증명하기 때문이다.
이들 도면과 실시예는 방출의 상이한 지속 시간을 획득하기 위해 상이한 베바시주맙 제제를 조제하는 능력을 증명한다. 게다가, 이들 실시예는 큰 거대분자가 제조 공정 (동결건조 및 상승된 온도에서 압출) 및 중합체로부터 방출 내내 그들의 구조와 활성을 유지할 수 있다는 것을 예증한다. 이들 결과는 유의미한데, 그 이유는 이들이 수개월 동안 중합성 이식물로부터 활성 단일클론 항체를 성공적으로 전달하는 능력을 증명하기 때문이다.

Claims (14)

  1. 생물분해성 중합체 매트릭스 및 생물분해성 중합체 매트릭스와 연관된 단백질을 포함하는 압출된 생물분해성 안구내 이식물에 있어서, 생물분해성 중합체 매트릭스는 첫 번째 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 및 두 번째 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)를 포함하고, 첫 번째 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)는 에스테르 말단기 및 약 75:25의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖고, 그리고 두 번째 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)는 산성 말단기 및 약 50:50의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖고, 여기서 이식물은 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 약 90 일 동안 생물학적으로 활성 형태에서 단백질의 연속적 방출을 제공하는 것을 특징으로 하는 압출된 생물분해성 안구내 이식물.
  2. 청구항 2에 있어서, 첫 번째 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 대 두 번째 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)의 중량 대 중량 비율은 약 90:10인 것을 특징으로 하는 압출된 생물분해성 안구내 이식물.
  3. 청구항 2에 있어서, 단백질은 안구 혈관신생, 맥락막 혈관신생, 황반 변성, 그리고 황반 부종으로 구성된 군에서 선택되는 안구 장애의 최소한 하나의 증상을 감소시키는데 치료적으로 효과적인 것을 특징으로 하는 압출된 생물분해성 안구내 이식물.
  4. 청구항 3에 있어서, 단백질은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 또는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF)에 결합하는 항체, 항체 단편, DARPin, 또는 안티칼린인 것을 특징으로 하는 압출된 생물분해성 안구내 이식물.
  5. 청구항 4에 있어서, 단백질은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 또는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF)에 결합하는 항체이고, 그리고 여기서 이식물은 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 최소한 4 주 동안 포유동물의 눈에서 생체내에서 VEGF 또는 PDGF의 활성을 효과적으로 저해하거나 또는 감소시키는 것을 특징으로 하는 압출된 생물분해성 안구내 이식물.
  6. 중량으로 약 8.8%의 산성 말단기, 0.16-0.24 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1%), 그리고 약 50:50의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)인 RG502H; 중량으로 약 79.7%의 에스테르 말단기, 0.16-0.24 dl/g의 내재 점도 (25 ℃에서 클로로포름에서 0.1%), 그리고 약 75:25의 D,L-락티드:글리콜리드 비율을 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)인 RG752S; 중량으로 약 10%의 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 결합하는 항체; 중량으로 약 0.1% 폴리소르베이트 20; 그리고 중량으로 약 1.4% 인산나트륨을 포함하는 압출된 생물분해성 안구내 이식물에 있어서, 상기 이식물은 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 최소한 4 주 동안 포유동물의 눈에서 생체내에서 VEGF의 활성을 효과적으로 저해하거나 또는 감소시키는 것을 특징으로 하는 압출된 생물분해성 안구내 이식물.
  7. 안구내 이식물을 포유동물의 눈 내로 주사하기 위한 기구에 있어서, 상기 기구는 i) 세로축을 갖는 장방형 하우징; 그리고 ii) 상기 하우징으로부터 종적으로 확장하는 삽관을 포함하고, 상기 삽관은 근위 단부, 원위 예리한 단부, 그리고 그것을 통해서 확장하는 내강을 갖고, 상기 삽관은 청구항 1에 의해 규정된 바와 같은 이식물을 더욱 포함하고, 여기서 이식물은 삽관의 내강 내에 위치되는 것을 특징으로 하는 기구.
  8. 치료가 필요한 포유동물의 눈에서 안구 장애를 치료하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 청구항 1에 따른 이식물을 포유동물의 눈에 배치하고, 따라서 안구 장애를 치료하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 안구 장애는 안구 혈관신생, 맥락막 혈관신생, 황반 변성, 또는 황반 부종인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 이식물은 눈의 초자체에서 배치되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 이식물은 상기 이식물이 눈에서 배치된 후 최소한 약 4 주 동안 안구 장애를 효과적으로 치료하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 이식물은 상기 이식물이 눈에서 배치된 후 약 90 일 동안 안구 장애를 효과적으로 치료하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 포유동물의 눈에서 이식물의 배치 후 최소한 90 일 동안 생물학적으로 활성 형태에서 단백질의 연속적 방출을 제공하는 생물분해성 안구내 이식물을 만들기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    a) 하나 또는 그 이상의 단백질, 그리고 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 부형제, 염, 완충제, 보존제, 고분자전해질, 또는 이들의 조합을 포함하는 건조 분말을 제공하고;
    b) 건조 분말을 하나 또는 그 이상의 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체와 혼합하여 혼합물을 형성하고;
    c) 혼합물을 60 ℃와 90 ℃ 사이의 온도에서 압출하여 필라멘트를 형성하고;
    d) 필라멘트를 절단하여 눈의 안구 영역에서 배치에 적합한 0.5 내지 10 mm 길이에서 이식물을 형성한다.

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