ES2709351T3 - Sistemas de administración de fármacos biodegradables para la liberación sostenida de proteínas - Google Patents

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Abstract

Un implante intraocular biodegradable extruido que comprende una matriz de polímero biodegradable y una proteína asociada con la matriz de polímero biodegradable, en el que la matriz de polímero biodegradable comprende un primer poli(D,L -lactida-co-glicólido) y un segundo poli(D,L-lactida-co-glicólido), teniendo el primer poli(D,L-lactida-co-glicólido) un grupo éster terminal y una relación D,L-lactida:glicólido de 75:25, y teniendo el segundo poli(D,L-lactida-co-glicólido) un grupo ácido terminal y una relación D,L-lactida:glicólido de 50:50, en el que el implante proporciona liberación continua de la proteína en una forma biológicamente activa durante al menos dos meses después de la colocación del implante en un ojo de un mamífero.

Description

DESCRIPCION
Sistemas de administracion de farmacos biodegradables para la liberacion sostenida de protemas
Campo
La presente invencion se refiere a implantes biodegradables para la liberacion sostenida de una protema en un tejido de mairnfero. Los implantes se formulan para proporcionar la administracion sostenida de una protema, tal como un anticuerpo, en una forma biologicamente activa in vivo durante al menos un mes (30 dfas o mas). Los implantes son utiles para tratar afecciones oculares (incluidas enfermedades oculares) que afectan a las regiones anterior o posterior del ojo, asf como a afecciones medicas que afectan a regiones y tejidos en todo el cuerpo. Los ejemplos espedficos incluyen implantes configurados para la administracion intraocular e intraarticular. Tambien se describen metodos para fabricar implantes de liberacion sostenida que contienen protemas.
Antecedentes
Existe gran interes en desarrollar composiciones inyectables, biocompatibles que puedan proporcionar la liberacion a largo plazo de una protema. Sena especialmente ventajoso desarrollar composiciones biocompatibles y biodegradables que liberen niveles terapeuticos de protema biologicamente activa a una velocidad controlada durante uno, dos o tres meses o mas.
Las composiciones biodegradables, tales como implantes intraoculares, capaces de suministrar niveles terapeuticos de protema funcional durante penodos de tiempo prolongados podnan ser extremadamente utiles para el tratamiento de enfermedades oculares, donde el uso de protemas, tales como anticuerpos, requiere de forma tfpica una inyeccion intraocular frecuente o una elevada dosificacion sistemica. Un ejemplo de dicho implante se proporciona en el documento US-2011/034448 A1, donde la protema se libera desde una matriz de poli(D, L-lactidaco-glicolido).
Aparte de la incomodidad y tiempo asociados con inyecciones frecuentes, la inyeccion intraocular directa puede implicar determinados riesgos para el paciente, incluidos desprendimiento de retina, dano en el cristalino, e infeccion. La inyeccion intraocular directa tambien puede producir una toxicidad localizada debido a las elevadas concentraciones repetidas del farmaco de protema en el cristalino y otros tejidos intraoculares. Ademas, la penetracion de protemas sistemicamente administradas en la retina esta muy restringida debido a las barreras hematorretinianas (BHR).
Los compuestos se eliminan de forma tfpica del vftreo del ojo por difusion al espacio retrozonular con aclaramiento mediante el humor acuoso, o mediante eliminacion transretiniana. La mayona de los compuestos de elevado peso molecular utilizan la primera via, mientras que los compuestos lipofilos y los que tienen mecanismos de transporte transretiniano utilizaran la ultima. Desafortunadamente, los compuestos que se eliminan a traves de la retina tienen semividas extremadamente cortas. Por lo tanto, para estos compuestos es diffcil mantener concentraciones terapeuticas mediante inyeccion intraocular directa. Sena necesario realizar inyecciones frecuentes. Incluso para macromoleculas, tales como protemas, que se eliminan a traves del humor acuoso, la semivida en el vftreo es corta con respecto a la duracion de la terapia. Por lo tanto, compuestos tales como LUCENTIS® se deben dosificar con frecuencia de una vez al mes mediante inyeccion intravftrea.
Por lo tanto, sena de gran valor para los pacientes poder eliminar la necesidad de inyecciones frecuentes de protemas mediante el desarrollo de implantes biodegradables que puedan proporcionar la liberacion segura, eficaz y a largo plazo de protema biologicamente activa en una sola dosis a la vez que se evitan las elevadas concentraciones transitorias asociadas con la dosificacion repetida.
Sumario
En consecuencia, algunas realizaciones de la presente invencion proporcionan un sistema de administracion de farmacos (DDS del ingles "drug delivery system") biodegradable que puede liberar una cantidad terapeuticamente eficaz de protema biologicamente activa in vivo durante dos meses o mas, como se define en las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripcion a los metodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmaceuticas y medicamentos de la presente invencion para su uso en un metodo para el tratamiento del organismo humano (o animal) por medio de terapia.
El sistema de administracion de farmacos biodegradable comprende una matriz de polfmero biodegradable y una protema asociada con la matriz de polfmero biodegradable, definida por las reivindicaciones. Los sistemas de administracion de farmacos dentro del alcance de la presente invencion se forman mediante un proceso de extrusion.
Por ejemplo, el sistema de administracion de farmacos biodegradable puede estar en forma de un filamento extruido preparado mediante un proceso de extrusion simple o doble. El filamento extruido puede estar configurado y dimensionado para su colocacion en un ojo de un mairnfero y, mas especialmente, en una region ocular de un ojo. Dicho filamento se puede denominar como un "implante intraocular", un "implante intraocular biodegradable", o mas espedficamente como un "implante intraocular biodegradable extruido." Los filamentos extruidos tambien pueden configurarse para su colocacion en una region intraarticular para tratar una enfermedad o afeccion medica de la misma. Dicho filamento puede denominarse como un "implante intraarticular." Un filamento extruido puede ser solido, semisolido, o viscoelastico.
La protema puede estar encapsulada por y/o dispersa en la matriz de polfmero biodegradable. La protema puede estar distribuida de forma uniforme o no uniforme en la matriz de polfmero. Un implante puede comprender una sola protema o una primera y segunda protemas, tal como un primer y un segundo anticuerpos dirigidos a una primera y segunda dianas de protema, por lo cual los anticuerpos se disenan para unirse y bloquear la actividad de las primeras y segundas dianas de protema in vivo. Un ejemplo es un implante que comprende un anticuerpo, una DARPin (del ingles "designed ankyrin repeat protein" [protema de repeticion de anquirina disenada]), o una anticalina que se une espedficamente a (en otras palabras, es espedfica de) el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF del ingles "vascular endothelial growth factor") o el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF del ingles "platelet derived growth factor"). Por ejemplo, un implante segun esta invencion puede comprender un anticuerpo anti-VEGF o anti-PDGF o un anticuerpo anti-VEGF y un anticuerpo anti-PDGF.
Los ejemplos no limitativos de protemas que se pueden incluir en, y que por tanto se administran mediante un implante intraocular o intraarticular incluyen anticuerpos policlonales y monoclonales, anticuerpos biespedficos, anticuerpos biespedficos, fragmentos de anticuerpos, anticalinas, DARPin, y enzimas. Otros ejemplos incluyen glucoprotemas y seroalbuminas. El anticuerpo monoclonal o policlonal puede usarse en su forma natural tal como se produce, por ejemplo, por una celula y puede contener o no modificaciones posteriores a la traduccion, o puede usarse en una forma modificada qmmica o enzimaticamente producida despues de su aislamiento a partir de un cultivo celular u otra muestra biologica. El anticuerpo puede ser quimerico. En realizaciones espedficas, el anticuerpo puede ser una IgA, IgD, IgE, IgG, o IgM. Los fragmentos de anticuerpo utiles incluyen los generados por papama (p. ej., el fragmento Fab) o la escision con pepsina de un anticuerpo. Mas generalmente, los fragmentos de anticuerpo utiles incluyen fragmentos Fab', F(ab)2, Fabc y Fv. Los fragmentos de anticuerpos pueden producirse ya sea mediante la modificacion de anticuerpos completos o aquellos sintetizados de novo usando metodologfas de ADN recombinante e incluyen, ademas, anticuerpos "humanizados" preparados mediante tecnicas ahora convencionales. Los "fragmentos de anticuerpos" comprenden una porcion de un anticuerpo de longitud completa, generalmente el dominio de union a antfgeno o un dominio variable del mismo.
Algunas realizaciones de la presente invencion proporcionan un implante biodegradable que comprende un anticuerpo o protema anti-VEGF (es decir, un anticuerpo o una protema que se une espedficamente al factor de crecimiento endotelial vascular o VEGF-A). Los anticuerpos anti-VEGF utiles incluyen, aunque no de forma limitativa, ranibizumab (EUCENTIS®) y bevacizumab (AVASTIN®). Las protemas anti-VEGF utiles incluyen Aflibercept (Eylea®) (tambien conocido como VEGF TRAP), las DARPin de union a VEGF y las anticalinas de union a VEGF. La trampa de VEGF Trap (Regeneron Pharmaceuticals, Nueva York) es una protema de fusion que contiene porciones de los dominios extracelulares de dos receptores de VEGF diferentes conectados a la region Fc (extremo C terminal) de un anticuerpo humano. En algunas realizaciones, el implante puede comprender un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en anticuerpos anti-VEGF, anticuerpos contra el receptor de VEGF, anticuerpos anti-PDGF (del ingles "platelet derived growth factor" [factor de crecimiento derivado de plaquetas]), anticuerpos antintegrina, fragmentos terapeuticamente eficaces de los mismos y combinaciones de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un implante biodegradable extruido que comprende un anticuerpo o protema anti-TNF (factor de necrosis tumoral). Los anticuerpos anti-TNF incluyen, aunque no de forma limitativa, Adalimumab (HUMIRA®), Infliximab (REMICADE®), certolizumab pegol (CIMZIA®), y golimumab (SIMPONI®). Las protemas anti-TNF utiles incluyen la protema de fusion Etanercept (ENBREE®). Los implantes que comprenden protemas anti-TNF pueden ser especialmente utiles para tratar la uveitis y la enfermedad de Behcet.
Otras protemas para su inclusion en un implante intraocular o intraarticular segun esta invencion incluyen factores de crecimiento tales como factores de crecimiento nervioso, factores de crecimiento de fibroblastos acidos y factores de crecimiento de fibroblastos basicos; factores neurotroficos tales como factor neurotrofico ciliar, factor neurotrofico derivado de cerebro, y factor neurotrofico derivado de una lmea de celulas gliales; citocinas, tales como interferon gamma e interleucina-10; compuestos antiproliferativos, tales como rituximab; y protema fibrinolttica tal como activador tisular del plasminogeno. Los usos terapeuticos de dichas protemas pueden ser generalmente conocidos en la tecnica.
Asf, un implante intraocular o intraarticular biodegradable segun esta invencion puede comprender un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en anticuerpos anti-VEGF (anticuerpos que se unen espedficamente a un VEGF), anticuerpos anti-PDGF, anticuerpos contra el receptor de VEGF, anticuerpos antintegrina, fragmentos terapeuticamente eficaces de los mismos y combinaciones de los mismos.
Un factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A, tambien denominado como VEGF), es un mitogeno secretado espedfico de celulas endoteliales vasculares que puede estimular el crecimiento de las celulas endoteliales in vitro y la angiogenesis in vivo. El VEGF-A puede aparecer en diferentes isoformas. Todas las isoformas de VEGF-A, excepto VEGF-A121, se unen a heparina. En los seres humanos, la isoforma mas abundante de VEGF-A es un polipeptido de 165 aminoacidos, VEGF-A165. Vease, por ejemplo, Houck y col., Mol. Endocrin.
5:1806 (1991) y Leung y col., Science 246:1306 (1989).
Por consiguiente, algunas realizaciones de la presente invencion proporcionan un implante biodegradable que comprende una matriz de polfmero biodegradable y un anticuerpo, DARpin, o anticalina que se une VEGF-A165. El mismo anticuerpo, DARpin, o anticalina puede reconocer y unirse a todas las isoformas de VEGF-A, ya que el anticuerpo, DARpin, o anticalina puede reconocer un epttopo presente en todas las isoformas de VEGF-A. Por ejemplo, el anticuerpo, DARpin, o anticalina puede reconocer y unirse espedficamente a un epttopo en la region de los dominios de union al receptor de VEGF-A presentes en todas las isoformas de VEGF-A, incluido el VEGF121. Por consiguiente, un solo anticuerpo anti-VEGF (o DARpin o anticalina), en un implante de esta invencion, puede reconocer y unirse espedficamente a todas las isoformas de VEGF-A. Se han descrito anticuerpos, incluidos anticuerpos monoclonales y anticuerpos anti-VEGF humanizados, que se unen al receptor de VEGF-A o VEGF. Vease, por ejemplo, la patente US-5.955.311 y la patente US-6.884.879. Ademas, bevacizumab es un ejemplo de un anticuerpo monoclonal que se une espedficamente a e inhibe el VEGF-A humano. Tambien se han descrito anticuerpos inhibidores dirigidos contra PDGF. Vease, por ejemplo, el documento WO 2003/025019.
Los implantes biodegradables de liberacion prolongada que comprenden un inhibidor del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) o del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF del ingles "platelet-derived growth factor") o de ambos, tal como un anticuerpo o combinacion de anticuerpos que se une(n) espedficamente al VEGF y/o PDGF in vivo, puede tener especial utilidad para tratar la degeneracion macular (incluida la degeneracion macular relacionada con la edad humeda), retinopatfa, retinopatfa diabetica, retinopatfa diabetica proliferativa, retinopatfa drepanodtica, retinopatfa del prematuro, retinopatfa isquemica, neovascularizacion ocular (crecimiento anomalo de nuevos vasos sangumeos en el ojo), neovascularizacion coroidea, neovascularizacion debida a oclusion en la vena retiniana, neovascularizacion coroidea, isquemia retiniana diabetica, y edema macular en un paciente que lo necesita.
En una realizacion, la invencion proporciona un implante intraocular biodegradable que comprende una matriz de polfmero biodegradable y un primer y segundo anticuerpos, o un anticuerpo biespedfico, que espedficamente se une(n) a VEGF y PDGF, respectivamente, en el que el implante proporciona una liberacion continua del primer y segundo anticuerpos o anticuerpo biespedfico en una forma biologicamente activa durante al menos 30, 60 o 90 dfas despues de la colocacion del implante en un ojo de un mairnfero. En una forma, los anticuerpos o el anticuerpo biespedfico son espedficos del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas B (PDGF-B). Estos implantes pueden ser utiles para tratar tumores oculares, neovascularizacion ocular, neovascularizacion coroidea, y degeneracion macular. Por "PDGF-B" se entiende un polipeptido de cadena B de PDGF.
Los presentes implantes estan disenados para mantener la actividad biologica del anticuerpo, de manera que cuando el anticuerpo se libera del sistema, este se unira espedficamente a su diana de protema designada. La union del anticuerpo a la diana de protema puede proporcionar interferencia entre la protema y su ligando o receptor y, por lo tanto, el anticuerpo puede inhibir o reducir la funcion mediada por la interaccion protema/receptor. En la tecnica se conocen varios metodos para determinar si un anticuerpo se une espedficamente a o es "inmunorreactivo con" una diana de protema (polipeptido). Los ensayos de inmunoquimioluminiscencia metrica (ICMA del ingles "immuno chemiluminescence metric assays"), enzimoinmunoanalisis de adsorcion (ELISA del ingles "enzyme-linked immunosorbent assays") y radioinmunoensayos (RIA del ingles "radioimmunoassays") son algunos ejemplos.
En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona un implante biodegradable extruido que comprende una matriz de polfmero biodegradable y uno o mas anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespedficos, DARPin, anticalinas, fragmentos de anticuerpo, polipeptidos recombinantes derivados de una region variable de anticuerpo, o mezclas de los mismos, que interactua(n) con (p. ej., se unen y reducen o inhiben la actividad de) VEGF o factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG) o tanto VEGF como PDFG. Por ejemplo, la invencion proporciona un implante biodegradable extruido que comprende una matriz de polfmero biodegradable y un anticuerpo biespedfico que se une espedficamente a VEGF y PDFG, en el que el implante proporciona la liberacion continua del anticuerpo en una forma biologicamente activa durante al menos 90 dfas despues de la colocacion del implante en un ojo de un mamffero. En otras realizaciones, un implante segun la invencion puede comprender una matriz de polfmero biodegradable y un anticuerpo espedfico para el receptor de VEGF.
Los anticuerpos monoclonales utiles en las presentes formulaciones de administracion de farmacos pueden obtenerse usando metodos rutinarios conocidos por los expertos en la materia. Brevemente, a animales tales como ratones, se les inyecta una protema diana deseada o porcion de la misma (el antfgeno), tal como VEGF o VEGFR. La protema diana esta, preferiblemente, acoplada a una protema portadora. A los animales se les administran una o mas inyecciones de refuerzo de protema diana, y se hiperinmunizan mediante un refuerzo intravenoso (IV) 3 dfas antes de la fusion. Se afslan celulas de bazo de los ratones y se fusionan por metodos convencionales con celulas de mieloma. Los hibridomas se pueden seleccionar en medio de hipoxantina/aminopterina/timina (HAT) convencional, segun metodos convencionales. Los hibridomas que secretan anticuerpos que reconocen la protema diana se identifican, se cultivan y se subclonan utilizando tecnicas inmunologicas convencionales, y el anticuerpo se purifica, por ejemplo, por cromatograffa de afinidad. En ciertas realizaciones de los presentes sistemas de administracion, se obtiene un anticuerpo monoclonal anti-VEGF o anti-VEGFR de ImClone systems, Inc. (NY, NY). Por ejemplo, las presentes formulaciones pueden incluir un anticuerpo comercializado por ImClone Systems con el nombre IMC-18F1, o un anticuerpo con el nombre IMC-1121 Fab. Otro fragmento de anticuerpo anti-VEGF que puede usarse en las presentes formulaciones de farmaco es ranibizumab, un fragmento Fab que se une a VEGF-A. Otro anticuerpo anti-VEGF util en los presentes sistemas de administracion de farmacos es bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que se une al VEGF-A.
En algunas realizaciones, la(s) protema(s) del sistema de administracion de farmacos (por ejemplo, el implante intraocular o intraarticular) puede tener al menos 20, al menos 30, al menos 50, al menos 100, al menos 200, o al menos 300 aminoacidos de longitud. En algunas realizaciones, la protema comprende tres o mas aminoacidos. En algunos casos, la protema puede tener de 30 a 50 aminoacidos de longitud o de 100 a 500 aminoacidos de longitud. En algunas formas de la invencion, la protema puede tener una masa molecular inferior a 5 kilodaltons (kDa). En otras formas, las protemas pueden tener una masa molecular superior a 5 kDa, superior a 10 kDa, superior a 20 kDa, superior a 50 kDa, o superior a 100 kDa. En ciertas formas de la invencion, la protema puede tener una masa molecular de 10 a 30 kDa o de 20 a 50 kDa. Por ejemplo, la protema puede tener una masa molecular de 14 a 16 kDa, o de 14 a 21 kDa. La protema puede ser lineal, ramificada o circular, y puede sintetizarse qmmicamente (mediante el uso, por ejemplo, de smtesis en fase solida) o producirse de manera natural o recombinante. La protema puede ser una protema de fusion. La protema puede estar truncada comparada con su forma natural. La protema puede comprender no mas de una sola cadena de aminoacidos o dos o mas cadenas de aminoacidos. Las dos o mas cadenas pueden estar asociadas de forma covalente o no covalente entre sf. Por ejemplo, las cadenas de aminoacidos pueden estar asociadas mediante enlaces disulfuro, o las dos o mas cadenas pueden estar asociadas entre sf por fuerzas no covalentes solamente. La protema puede contener o no aminoacidos modificados de forma sintetica o por modificaciones posteriores a la traduccion. Las protemas para su uso en los presentes implantes se pueden producir recombinantemente (por medio de un cultivo de celulas de mamffero o procariota), sinteticamente (como, por ejemplo, por smtesis en fase solida) o aislarse de fuentes naturales (p. ej., cultivo de celulas de marnfferos o bacterias, plasma, suero, planta, hongo o similares). Uno o mas de los aminoacidos de una protema pueden ser no naturales.
Un implante intraocular o intraarticular biodegradable segun esta invencion puede comprender de aproximadamente 1,0 % a aproximadamente 50 % de protema en peso del implante, (es decir, % p/p), de aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 % de protema en peso del implante, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 40 % de protema en peso del implante, de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% de protema en peso del implante, o aproximadamente 5 %, 10 %, 20 % o 30 % de protema en peso del implante.
Ademas de la protema y de la matriz de polfmero biodegradable, el implante puede comprender uno o mas excipientes, sales, agentes tamponadores, conservantes, polielectrolitos, o cualquier combinacion de los mismos.
Los excipientes utiles incluyen carbohidratos tales como trehalosa (por ejemplo, trehalosa, a,a-trehalosa dihidratada), inulina y sacarosa; tensioactivos tales como polisorbato 20, polisorbato 80, y pluronic F127; polietilenglicoles tales como polietilenglicol 3350 (PEG 3350); aminoacidos tales como glicina, acidos asparticos, acidos glutamicos, arginina, lisina e histidina; agentes quelantes tales como sal disodica del acido etilendiaminotetraacetico deshidratada; alcoholes politudricos, tales como glicerol, sorbitol y manitol; colesterol; albuminas; ciclodextrinas; dextranos; poli(alcohol vimlico); glicerol; y cloruro de zinc, y combinaciones de los mismos. El/los excipiente(s) puede(n) estar presente(s) en el implante en una cantidad de 0,01 % en peso (p/p) a 30 % (p/p), de 0,01 a 20 % en peso, o de 0,01 % a aproximadamente 15 % en peso.
Los agentes tamponadores solubles en agua adecuados pueden incluir, sin limitacion, carbonatos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, succinatos y similares alcalinos y alcalinoterreos, tales como fosfato sodico (p. ej., fosfato monosodico (NaH2PO4), y fosfato disodico (NaHPO4), citrato sodico, borato sodico, acetato sodico, bicarbonato sodico, carbonato sodico y similares. Estos agentes estan ventajosamente presentes en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema entre 2 y 9 y, mas espedficamente, entre 4 y 8. El agente tamponador puede estar presente en el implante en una cantidad de 0,01 % a 10 % en peso (p/p), tal como, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 % a 5 % p/p.
Los conservantes solubles en agua adecuados incluyen bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, ascorbato, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercurico, borato fenilmercurico, nitrato fenilmercurico, parabenos, metilparabeno, poli(alcohol vimlico), alcohol bendlico, feniletanol y similares y mezclas de los mismos. Estos agentes pueden estar presentes en el implante en cantidades de 0,001 % a aproximadamente 5 % en peso (p/p) tales como, por ejemplo, de 0,01 % a aproximadamente 2 % p/p.
Los polielectrolitos adecuados incluyen poliarginina, polihistidina, polilisina, protoamina, histonas, sulfato de polimixina B, polialilamina, poli (etilenimina, DEAE-dextrano, carragenina, sulfatos de condroitina, sulfatos de alginato, sulfatos de dextrano, heparina, poliestirenosulfonato, polivinilsulfato y polifosfato.
Las sales adecuadas incluyen NaCI, KCl, MgCh y similares.
La matriz comprende una mezcla de un primer copoKmero de PLGA que tiene un grupo ester terminal y un segundo copoKmero de PLGA que tiene un grupo acido terminal, como se define en las reivindicaciones. Mas espedficamente, el primer copoKmero de PLGA puede ser RESOMER® RG752S, y el segundo copolimero de PLGA puede ser RESOMER® RG502H. En una realizacion espedfica, la relacion ponderal de RG752S a RG502H en el sistema de administracion de farmacos (por ejemplo, en un implante extruido) es aproximadamente de 90 a 10. En otra realizacion, el primer copolimero de PLGA es RESOMER® RG753S, y el segundo copolimero de PLGA es RESOMER® RG502H. De manera util, la relacion ponderal de RG753S a RG502H en un implante extruido es aproximadamente de 90 a 10.
En algunas realizaciones, el implante puede comprender ademas un polimero reabsorbible. Un polimero reabsorbible es uno que se disuelve, pero no se degrada in vivo. Por tanto, un polimero reabsorbible es generalmente soluble en agua. Un ejemplo de un polimero reabsorbible es polietilenglicol 3350 (PEG 3350).
Algunas caracteristicas preferidas de los polimeros o materiales polimericos para su uso en la presente invencion pueden incluir biocompatibilidad, compatibilidad con el componente terapeutico, facilidad de uso del polimero en la preparacion de los sistemas de administracion de farmacos de la presente invencion, una semivida en el entorno fisiologico de al menos aproximadamente 6 horas, preferiblemente superior a aproximadamente un dia, sin un aumento significativo de la viscosidad del vrtreo, e insolubilidad en agua.
Los polimeros biodegradables que se incluyen para formar la matriz se someten, de forma deseable, a inestabilidad enzimatica o hidrolrtica. El grado de estabilidad puede variar ampliamente, dependiendo de la eleccion del monomero, de si se emplea un homopolimero o copolimero, el uso de mezclas de polimeros y de si el polimero incluye grupos acido terminales.
Ademas de uno o mas polimeros y ademas de una o mas protemas asociadas con la matriz, la matriz de polimero puede tambien comprender opcionalmente uno o mas excipientes, sales, agentes tamponadores, conservantes, o polielectrolitos, cuyos ejemplos se han descrito anteriormente.
Polilactida, o PLA, incluye poli(D-lactida), poli(L-lactida), y poli(D,L-lactida), y tambien se puede identificar con el numero de CAS 26680-10-4, y puede representarse mediante la formula:
Figure imgf000006_0001
Poli(lactida-co-glicolido) o PLGA, incluye poli(D,L-lactida-co-glicolido), tambien identificado con el numero de CAS 26780-50-7, y puede representarse mediante la formula:
Figure imgf000006_0002
Asi, poli(D,L-lactida-co-glicolido) es un copolimero que comprende uno o mas bloques de unidades de repeticion de D,L-lactida y uno o mas bloques de unidades de repeticion de glicolido, donde el tamano y numero de los bloques respectivos puede variar. El porcentaje molar de cada monomero (unidad de repeticion) en un copolimero de poli(lactida-co-glicolido) (PLGA) puede ser de 0-100%, aproximadamente 15-85%, aproximadamente 25-75 %, o aproximadamente 35-65%. En algunas realizaciones, la relacion molar de D,L-lactida a glicolido puede ser de aproximadamente 50:50 o de aproximadamente 75:25.
El polfmero de PLA y/o PLGA incluido en la matriz de polfmero puede comprender grupos terminales ester o acido carboxflico libre.
Los polfmeros PLA y PLGA RESOMER® se encuentran disponibles de Evonik Industries AG, Alemania.
RESOMER® R203H es una poli(D,L-lactida) que tiene un grupo acido terminal y una viscosidad inherente de 0,25­ 0,35 dl/g, medida para una solucion a 0,1 % p/v en cloroformo (CHCh) a 25 °C.
RESOMER® RG502 es un poli(D,L-lactida-co-glicolido) que tiene un grupo ester terminal y una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g (tal como se mide para una solucion a 0,1 % p/v en cloroformo a 25 °C), y una relacion D,L-lactida:glicolido de aproximadamente 50:50.
RESOMER® RG502H es un poli(D,L-lactida-co-glicolido) que tiene un grupo acido terminal y una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g (tal como se mide para una solucion a 0,1 % p/v en cloroformo a 25 °C), y una relacion D,L-lactida:glicolido de aproximadamente 50:50.
RESOMER® RG503H es un poli(D,L-lactida-co-glicolido) que tiene un grupo acido terminal, una viscosidad inherente de 0,32-0,44 dl/g (tal como se mide para una solucion a 0,1 % p/v en cloroformo a 25 °C), y una relacion D,L-lactida:glicolido de aproximadamente 50:50 (RESOMER® RG503H).
RESOMER® RG753S es un poli(D,L-lactida-co-glicolido) que tiene un grupo ester terminal y una viscosidad inherente de 0,32-0,44 dl/g (tal como se mide para una solucion a 0,1 % p/v en cloroformo a 25 °C), y una relacion D,L-lactida:glicolido de aproximadamente 75:25.
RESOMER® RG752S es un poli(D,L-lactida-co-glicolido) que tiene un grupo ester terminal y una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g (tal como se mide para una solucion a 0,1 % p/v en cloroformo a 25 °C), y una relacion D,L-lactida:glicolido de aproximadamente 75:25.
Un implante segun la presente invencion proporciona la liberacion continua de una cantidad terapeuticamente eficaz de una protema biologicamente activa durante al menos dos o tres meses despues de la colocacion del sistema en una region ocular o intraarticular. La protema, tal como un anticuerpo, puede liberarse del implante por difusion, erosion, disolucion, u osmosis.
La cantidad de protema (tal como un anticuerpo) en un implante biodegradable para los fines de la presente invencion puede ser una cantidad eficaz para reducir uno o mas smtomas de una afeccion ocular o intraarticular. Dicha cantidad puede estar comprendida entre aproximadamente 20 |jg y aproximadamente 500 |jg de protema o mas, por ejemplo. Ademas, un implante (tal como un implante extruido) liberara, preferiblemente, una cantidad terapeuticamente eficaz de la protema durante un penodo sostenido, que puede ser de 90 dfas o mas. Una cantidad terapeuticamente eficaz de protema puede ser una velocidad de liberacion de aproximadamente 0,5 jg de protema/dfa a aproximadamente 4 jg de protema/dfa. En algunos casos, una cantidad terapeuticamente eficaz puede ser una velocidad de liberacion de aproximadamente 0,5 jg de protema/dfa a aproximadamente 2 jg de protema/dfa. Por ejemplo, los implantes pueden proporcionar una cantidad terapeuticamente eficaz de anticuerpo cuando liberan aproximadamente 2 jg de protema/dfa. Ademas, un implante puede proporcionar un efecto terapeutico durante mas de 3 meses debido no solamente a la liberacion continua de protema durante uno, dos o tres meses o mas, sino tambien debido al efecto residual de la protema en el ojo o tejido en el cual se ha colocado el implante.
La cantidad de protema liberada continuamente durante el penodo de al menos dos o tres meses puede ser una cantidad terapeuticamente eficaz para tratar una afeccion ocular (incluida una afeccion ocular anterior o posterior) o una enfermedad o afeccion intraarticular.
Un filamento extruido segun esta invencion se puede dimensionar y configurar para su colocacion en una region ocular del ojo, que incluye el cuerpo vttreo, la camara anterior o el espacio subconjuntival. El filamento extruido puede tener forma de varilla o no ser cilmdrico.
Por tanto, un ejemplo de un sistema de administracion de farmacos segun la presente invencion es un filamento extruido (por ejemplo, un implante intraocular o intraarticular) que comprende un anticuerpo y una matriz de polfmero biodegradable, en donde la matriz de polfmero comprende una mezcla de primero y segundo polfmeros biodegradables, y en el que el filamento libera una cantidad terapeuticamente eficaz del anticuerpo en forma biologicamente activa durante al menos un mes desde el momento en que el filamento se coloca en una region ocular o intraarticular. En realizaciones particulares del mismo, el filamento libera una cantidad terapeuticamente eficaz de anticuerpo biologicamente activo durante al menos dos, o al menos aproximadamente tres meses desde el momento en que el filamento se coloca en una region ocular o intraarticular.
Otro ejemplo es un filamento extruido que comprende un anticuerpo y una matriz de poKmero biodegradable, en el que la matriz de polfmero comprende no mas de un polfmero biodegradable y en el que el filamento libera una cantidad terapeuticamente eficaz del anticuerpo en forma biologicamente activa durante al menos aproximadamente un mes, o durante al menos aproximadamente dos o tres meses desde el momento en que el filamento se coloca en una region ocular o intraarticular.
Como se ha explicado anteriormente, independientemente de si el filamento extruido comprende uno o mas de un polfmero biodegradable, el filamento puede, no obstante, comprender ademas uno o mas excipientes, sales, agentes tamponadores, conservantes, o polielectrolitos que pueden mejorar la estabilidad y/o modular la velocidad de liberacion del anticuerpo desde el filamento. La modulacion de liberacion puede manifestarse en forma de una velocidad de liberacion mas lineal y/o en un penodo de liberacion mas largo en comparacion con el mismo filamento sin el uno o mas excipientes, sales, agentes tamponadores, conservantes, o polielectrolitos. Los excipientes, sales, agentes tamponadores, conservantes, o polielectrolitos utiles se han definido anteriormente, e incluyen polisorbato 20, trehalosa, y fosfato sodico.
En filamentos que comprenden una mezcla del primer y segundo polfmeros biodegradables, el primer y segundo polfmeros se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste en copolfmeros de poli(D,L-lactida-coglicolido) terminados en ester y copolfmeros de poli(D,L-lactida-co-glicolido) terminados en acido. En una realizacion espedfica, la relacion ponderal entre los copolfmeros terminados en ester y los copolfmeros terminados en acido en el implante es 90:10.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, el uno o mas copolfmeros de poli(D,L-lactida-co-glicolido) terminado en ester o en acido puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en:
i) un poli(D,L-lactida-co-glicolido) que tiene un grupo ester terminal, una viscosidad inherente de 0,16­ 0,24 dl/g (0,1% p/v en cloroformo a 25 °C), y una relacion D,L-lactida:glicolido de aproximadamente 75:25 (RESOMER® RG752S);
ii) un poli(D,L-lactida-co-glicolido) que tiene un grupo ester terminal, una viscosidad inherente de 0,32­ 0,44 dl/g (0,1% p/v en cloroformo a 25 °C), y una relacion D,L-lactida:glicolido de aproximadamente 75:25 (RESOMER® RG753S);
iii) un poli(D,L-lactida-co-glicolido) que tiene un grupo acido terminal, una viscosidad inherente de 0,16­ 0,24 dl/g (0,1 % p/v en cloroformo a 25 °C), y una relacion de D,L-lactida:glicolido de aproximadamente 50:50 (RESOMER® RG502H); y
iv) un poli(D,L-lactida-co-glicolido) que tiene un grupo acido terminal, una viscosidad inherente de 0,32­ 0,44 dl/g (0,1% p/v en cloroformo a 25 °C), y una relacion D,L-lactida:glicolido de aproximadamente 50:50 (RESOMER® RG503H).
Algunos ejemplos incluyen los implantes biodegradables de las Formulaciones n.° 1-9 enumerados y descritos en la Tabla 1, mas adelante.
En una realizacion, la invencion proporciona un filamento biodegradable extruido (es decir, un implante extruido) que comprende un anticuerpo y una matriz de polfmero biodegradable, en el que la matriz de polfmero comprende RESOMER® RG753S y RESOMER® RG502h . En una forma de este implante, el anticuerpo es un anticuerpo anti-VEGF.
En otra realizacion, la invencion proporciona un implante biodegradable extruido que comprende un anticuerpo, tal como, por ejemplo, un anticuerpo anti-VEGF, y una matriz de polfmero biodegradable, en el que la matriz de polfmero comprende RESOMER® RG752S y RESOMER® RG502h . En una forma particular de esta realizacion, el implante comprende RESOMER® RG752S y RESOMER® RG502H en una relacion ponderal (RG752S a RG502H) de aproximadamente 90 a 10, y el anticuerpo es un anticuerpo anti-VEGF. Los ejemplos incluyen las Formulaciones n.° 3 y 5, descritas en la Tabla 1, mas adelante.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, el filamento puede configurarse para su colocacion en una region ocular o intraarticular. Esto es, el filamento puede configurarse para su uso como un implante intraocular o intraarticular.
Un filamento extruido dimensionado, configurado, y adecuado para su colocacion en una region ocular (es decir, un implante intraocular) puede tener forma de varilla o una forma no cilmdrica y de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 10 mm de longitud. Por ejemplo, el filamento puede tener aproximadamente 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm o aproximadamente 7 mm de longitud. El diametro puede ser de aproximadamente 250 pm a aproximadamente 1 mm, o inferior a aproximadamente 500 pm. En un ejemplo, un filamento configurado para su colocacion en el cuerpo vftreo tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 7 mm de longitud y de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 mm de diametro. En otro ejemplo, un filamento configurado para su colocacion en la camara anterior tiene de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 mm de longitud y de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 500 pm de diametro. Estos implantes pueden tambien ser adecuados para su administracion a una region intraarticular para administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una protema a un paciente que lo necesita, tal como, por ejemplo, un paciente que padece una inflamacion o un trastorno autoinmunitario en una articulacion. La protema seleccionada para su uso en estos implantes sera una que sea eficaz para reducir la inflamacion o tratar el trastorno autoinmunitario.
El peso total de un implante intraocular o intraarticular puede ser de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 5000 pg, de aproximadamente 1000 a aproximadamente 2000 pg, o mas de 5000 pg. Por ejemplo, un implante extruido puede pesar aproximadamente 500 pg, aproximadamente 1000 pg, aproximadamente 2000 pg, o aproximadamente 5000 pg.
El metodo preferido para preparar implantes que contienen protema incluye mezcla o molienda de polvo del polvo de la protema con los polfmeros y, opcionalmente, uno o mas excipientes, sales, agentes tamponadores, conservantes, o polielectrolitos en las relaciones adecuadas. El polvo de protema se prepara, de forma ffpica, mediante liofilizacion o secado por pulverizacion, en los cuales los excipientes se pueden liofilizar o secar por pulverizacion conjuntamente. La mezcla de polvo se extruye posteriormente en filamentos mediante un extrusor de fusion en caliente, tal como un extrusor de piston adaptado o un extrusor de husillo doble a una temperatura de extrusion, velocidad de extrusion y boquilla del extrusor/tamano del husillo adecuados. Un implante en forma de varilla se puede derivar de filamentos extruidos desde una boquilla, y cortarse al tamano deseado. El orificio de la boquilla puede oscilar de 200 a 440 pm de diametro.
La temperatura de extrusion puede ser de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 150 °C, o de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 100 °C, o de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 80 °C. Un implante puede producirse, por ejemplo, llevando la temperatura a de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 100 °C para el mezclado de protema/polfmero durante un peffodo de tiempo de aproximadamente 5 minutos a 1 hora, de 1 minuto a aproximadamente 30 minutos, o de 5-20 minutos. Por ejemplo, un penodo de tiempo puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, tal como, por ejemplo, aproximadamente 20 min. Los implantes se extruyen a continuacion a una temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 90 °C, o de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 °C.
La velocidad de liberacion de una protema desde un implante se puede determinar empmcamente por medio de la formulacion de varios implantes con proporciones variables de polfmero, protema y otros componentes tales como cualquiera de los excipientes, sales o tampones descritos en la presente memoria. Para medir la velocidad de liberacion, puede utilizarse un metodo homologado por la USP para la prueba de disolucion o liberacion (USP 23; NF 18 (1995) pag. 1790-1798). Por ejemplo, utilizando el metodo de sumidero infinito, se anade una muestra pesada del dispositivo de administracion de farmacos a un volumen medido de una solucion que contiene NaCl a 0,9 % en agua (o en otro medio de liberacion adecuado tal como solucion salina tamponada con fosfato (PBS del ingles "phosphate buffered saline")), donde el volumen de solucion sera tal que la concentracion de protema despues de la liberacion es inferior a 20 % y preferiblemente menos de 5 % de saturacion. La mezcla se mantiene a 37 °C y se agita lentamente para garantizar la liberacion de protema. La cantidad de protema liberada en el medio de liberacion en funcion del tiempo puede seguirse por diversos metodos conocidos en la tecnica, tales como espectrofotometffa, cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento (HPLC del ingles "high performance liquid chromatography") (a veces denominada como cromatograffa de lfquidos de alta presion), espectroscopia de masas, etc. En el caso de la presente invencion, la liberacion del anticuerpo intacto y biologicamente activo u otra protema desde un implante extruido se puede seguir mediante cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento con exclusion molecular - SEC-HPLC del ingles "size exclusion high performance liquid chromatography") y enzimoinmunoanalisis de adsorcion (ELISA).
Los sistemas de administracion de farmacos y, por lo tanto, los implantes biodegradables descritos en la presente memoria se pueden colocar (o implantar) en una region ocular de un ojo de un paciente para tratar diversas afecciones oculares, incluida la degeneracion macular (incluida la degeneracion macular relacionada con la edad humeda); neovascularizacion ocular (formacion de nuevos vasos sangumeos anomalos en el ojo), que incluye aunque no de forma limitativa, neovascularizacion coroidea y neovascularizacion en el iris; neurorretinopaffa macular aguda; edema macular (incluido el edema macular y edema macular diabetico); enfermedad de Behcet; retinopaffa, incluida la retinopaffa diabetica, y retinopaffa diabetica proliferante; vitreorretinopaffa proliferativa; enfermedad oclusiva de la arteria retiniana; oclusion de la vena central retiniana; oclusion de la rama venosa retiniana; enfermedad retiniana uveffica; desprendimiento de retina; trastorno de la membrana epirretiniana; neuropaffa optica isquemica anterior; disfuncion retiniana diferente a retinopaffa diabetica; retinitis pigmentosa; y glaucoma en un paciente que lo necesita.
Los implantes descritos en la presente memoria tambien se pueden colocar en una articulacion para tratar una afeccion intraarticular tal como artrosis, artritis reumatoide, artritis psoriasica, smdrome de dolor patelofemoral, dolor en las articulaciones, e inflamacion de las articulaciones en un paciente que lo necesita. En consecuencia, en una realizacion, la presente invencion proporciona un metodo para tratar una afeccion intraarticular (tal como cualquiera de las mencionadas anteriormente) en una articulacion de un paciente que lo necesita; comprendiendo el metodo colocar un implante biodegradable en la articulacion, en el que el implante comprende una protema eficaz para el tratamiento de la afeccion y una matriz de polfmero biodegradable, en el que la protema esta asociada con la matriz y en el que el implante reduce al menos un smtoma de la afeccion durante 3 meses o mas despues de su colocacion en la articulacion.
Definiciones de la invencion
"Individuo", "sujeto", o "paciente" se refiere a un ser humano o mairnfero no humano vivo, tal como un primate, mono, caballo, perro, conejo, rata, raton, cobaya o cerdo. Un individuo o sujeto puede clasificarse ademas como un paciente, individuo o sujeto que necesita tratamiento para (que padece) una afeccion ocular o afeccion medica. Como se utiliza en la presente memoria, el termino "afeccion ocular" se refiere a una enfermedad o afeccion de uno o mas tejidos, partes o regiones oculares del ojo que alteran el funcionamiento normal del ojo. Una afeccion ocular se puede clasificar como una afeccion ocular anterior o afeccion ocular posterior.
Una afeccion ocular anterior es una enfermedad o afeccion de una region o sitio anterior ocular (parte delantera del ojo), tal como un musculo periocular, un parpado o un tejido del globo ocular, o del lfquido que esta situado antes de la pared posterior de la capsula del cristalino o musculos ciliares. Por lo tanto, una afeccion ocular anterior afecta o involucra principalmente la conjuntiva, la cornea, la camara anterior, el iris, la camara posterior, el cristalino o la capsula del cristalino y los vasos sangumeos y nervio que vascularizan o inervan una region o sitio ocular anterior. Los ejemplos de una afeccion ocular anterior incluyen afaquia; pseudofaquia; astigmatismo; blefaroespasmo; catarata; enfermedades de la conjuntiva; conjuntivitis; enfermedades corneales; ulcera corneal; xeroftalmia; enfermedades del parpado; enfermedades del aparato lagrimal; obstruccion del conducto lagrimal; miopfa; presbicia; trastornos de la pupila; trastornos de refraccion y estrabismo. El glaucoma tambien puede considerarse una afeccion ocular anterior porque un objetivo clmico del tratamiento de glaucoma puede ser reducir la hipertension del lfquido acuoso en la camara anterior del ojo, es decir, reducir la presion intraocular.
Una afeccion ocular posterior es una enfermedad o afeccion de un sitio o region posterior ocular, tal como en la coroides o esclerotica (en una posicion posterior a un plano que pasa por la pared posterior de la capsula del cristalino), vttreo, camara del vftreo, retina, epitelio retiniano pigmentado, membrana de Bruch, nervio optico (el disco optico), y los vasos sangumeos y nervios que vascularizan o inervan una region o sitio ocular posterior.
Los ejemplos de una afeccion ocular posterior incluyen neurorretinopatfa macular aguda; enfermedad de Behcet; neovascularizacion coroidea; uveitis diabetica; histoplasmosis; infecciones, tales como infecciones producidas por hongos o virus; degeneracion macular, tal como degeneracion macular aguda, degeneracion macular relacionada con la edad no exudativa y degeneracion macular relacionada con la edad exudativa; edema, tales como edema macular, edema macular cistoide y edema macular diabetico; coroiditis multifocal; traumatismo ocular que afecta a un sitio o ubicacion ocular posterior; tumores oculares; trastornos de la retina, tales como oclusion de la vena central retiniana, retinopatfa diabetica (incluida la retinopatfa diabetica proliferativa), vitreorretinopatfa proliferativa (PVR del ingles "proliferative vitreoretinopathy"), enfermedad oclusiva de la arteria retiniana, desprendimiento de retina, enfermedad retiniana uveftica; oftalmia del simpatico; smdrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH); difusion uveal; una afeccion ocular posterior causada o influenciada por un tratamiento ocular con laser; enfermedades oculares posteriores causadas o influenciadas por una terapia fotodinamica, fotocoagulacion, retinopatfa por radiacion, trastornos de la membrana epirretiniana, oclusion de la rama venosa retiniana, neuropatfa optica isquemica anterior, disfuncion retiniana diferente a retinopatfa diabetica, retinitis pigmentosa y glaucoma. El glaucoma se puede considerar una afeccion ocular posterior porque el objetivo terapeutico es evitar la perdida o reducir la aparicion de perdida de vision debido al dano o perdida de celulas de la retina o celulas del nervio optico (neuroproteccion). El "ojo" es el organo del sentido de la vista, e incluye el globo ocular, el organo de deteccion orbital que recibe luz y transmite informacion visual al sistema nervioso central. En terminos generales, el ojo incluye el globo ocular y las regiones, tejidos y lfquidos oculares que constituyen el globo ocular, los musculos perioculares (tales como los musculos oblicuos y rectos) y la parte del nervio optico que esta dentro o adyacente al globo ocular.
Como se utiliza en la presente memoria, una "region ocular" o "sitio ocular" se refiere generalmente a cualquier zona del globo ocular, incluido el segmento anterior y posterior del ojo, y que generalmente incluye, aunque no de forma limitativa, cualquier tejido funcional (p. ej., para la vista) o estructural encontrado en el globo ocular, o bien los tejidos o capas celulares que revisten parcial o completamente el interior o exterior del globo ocular. Los ejemplos concretos de zonas del globo ocular en una region ocular incluyen la camara anterior, la camara posterior, el cuerpo vftreo (a veces denominado como la cavidad vftrea), la coroides, el espacio supracoroidal, la conjuntiva, el espacio subconjuntival, el espacio subtenoniano, el espacio episcleral, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerotica, la pars plana, regiones avasculares inducidas quirurgicamente, la macula, y la retina.
La camara anterior se refiere al espacio interno del ojo entre el iris y la superficie de la cornea mas interna (endotelio).
La camara posterior se refiere al espacio interno del ojo entre la parte posterior del iris y la parte delantera del vftreo. La camara posterior incluye el espacio entre el cristalino y el proceso ciliar, que produce el humor acuoso que nutre la cornea, el iris y el cristalino y mantiene la presion intraocular.
Un implante "intravftreo" es aquel que esta dimensionado, configurado, y formulado para su colocacion en el cuerpo vftreo del ojo.
Como se utiliza en la presente memoria, un "implante intraocular" se refiere a un dispositivo o elemento que esta configurado para colocarse en una region ocular del ojo. Los ejemplos incluyen filamentos extruidos, que comprenden una matriz de poftmero biodegradable y una protema asociada con la matriz de poftmero y que se han cortado a una longitud adecuada para su colocacion en un ojo. Los implantes intraoculares son, generalmente, biocompatibles con las condiciones fisiologicas del ojo y no producen reacciones adversas en el ojo. En ciertas formas de la presente invencion, un implante intraocular se puede configurar para su colocacion en el vftreo, la camara anterior, el espacio subconjuntival o espacio subtenoniano. Los implantes intraoculares son, generalmente, biocompatibles con las condiciones fisiologicas del ojo y no producen efectos secundarios adversos. Los implantes intraoculares pueden colocarse en un ojo sin interrumpir la vision del ojo. Los implantes pueden ser biodegradables y se pueden producir mediante un proceso de extrusion, como se describe en la presente memoria. Los implantes producidos mediante un proceso de extrusion y que comprenden una protema y una matriz de poftmero biodegradable son un ejemplo de un sistema de administracion de farmacos dentro del alcance de la presente invencion.
El termino "biocompatible" significa compatible con el tejido vivo o un sistema vivo. Los implantes y poftmeros biocompatibles producen pocos o ningun efecto toxico, no son perjudiciales, ni fisiologicamente reactivos y no producen reacciones inmunitarias.
Como se utiliza en la presente memoria, "asociado con una matriz de poftmero biodegradable" significa mezclado con, disuelto en y/o disperso en el interior, encapsulado por, o acoplado a.
Como se utiliza en la presente memoria, la expresion "afeccion" se refiere a una afeccion o enfermedad de un tejido o estructura del cuerpo que altera(n) la funcion o el uso normal del tejido o estructura. Las afecciones medicas incluyen afecciones oculares e intraarticulares.
Los ejemplos de afecciones intraarticulares incluyen artritis reumatoide, inflamacion y dolor asociado con la inflamacion de una articulacion. La afeccion intraarticular puede alterar y, de este modo, restringir la movilidad de un sujeto. Un sistema de administracion de farmacos biodegradable del tipo descrito en la presente memoria puede servir para administrar una cantidad eficaz de una protema terapeuticamente util a la articulacion, reduciendo la inflamacion y aliviando el dolor de un sujeto que lo necesita.
El termino "intraarticular" significa ubicado dentro, que se produce dentro, o administra por entrada a una articulacion.
Una "region intraarticular" se refiere a una articulacion, tal como una rodilla, codo, hombro, dedo, dedo del pie, o articulacion de la cadera. Estas regiones intraarticulares incluyen las articulaciones de la muneca y columna vertebral en el cuello y espalda.
Una "articulacion", como se utiliza en la presente memoria, se refiere al punto de contacto entre dos o mas huesos del esqueleto de un animal o ser humano con las partes que la rodean y la soportan. Los ejemplos de articulaciones incluyen sin limitacion la articulacion de la rodilla, las articulaciones de los dedos de las manos y los pies, la muneca, el tobillo, la cadera, el hombro, la espalda (vertebras y discos vertebrales), y el codo.
El termino "poftmero biodegradable" se refiere a un poftmero o poftmeros que se degradan in vivo y en el que la erosion del poftmero o poftmeros a lo largo del tiempo se produce concomitante con, o despues de, la liberacion del agente terapeutico. Los terminos "biodegradable" y "bioerosionable" son equivalentes y se usan indistintamente en la presente memoria. Un poftmero biodegradable puede ser un homopoftmero, un copoftmero o un poftmero que comprende mas de dos unidades polimericas diferentes.
El termino "cantidad terapeuticamente eficaz", como se utiliza en la presente memoria, se refiere al nivel o cantidad de agente que se necesita para tratar una afeccion ocular o medica, o reducir o prevenir lesiones o danos oculares sin producir efectos secundarios negativos o adversos significativos en el ojo o la region del ojo o del cuerpo a la que se administra el agente. En vista de lo anterior, una cantidad terapeuticamente eficaz de una protema, tal como un anticuerpo, es una cantidad que es eficaz para reducir al menos un smtoma de una afeccion medica tal como una afeccion ocular o intraarticular. Al reducir uno o mas smtomas de una afeccion ocular, una cantidad terapeuticamente eficaz de una protema puede mejorar la calidad optica y el rendimiento visual de un ojo en un individuo que padece la afeccion ocular. Al reducir uno o mas smtomas de una afeccion medica, una cantidad terapeuticamente eficaz de una protema puede mejorar la salud ffsica, el bienestar y/o la movilidad del sujeto. Una protema que reduce o resuelve al menos un smtoma de una afeccion medica es una protema terapeutica, o una protema terapeuticamente eficaz para el tratamiento de la afeccion medica.
Como se utiliza en la presente memoria, los terminos "tratar" y "tratamiento" se refieren a la reduccion o resolucion de al menos un smtoma de una afeccion ocular o medica. La reduccion o resolucion de un smtoma se puede observar o experimentar como una mejora en la vision, y/o como una reduccion en el hinchamiento, el dolor o el enrojecimiento. El termino "tratamiento" incluye cualquier efecto beneficioso o medicinal en el ojo o el tejido corporal de un individuo producido por la provision de un sistema de administracion de farmacos (por ejemplo, un implante biodegradable) como se describe en la presente memoria, donde el efecto puede ser una reduccion de uno o mas smtomas de la afeccion ocular o medica y/o como una mejora en el bienestar, el rendimiento visual y/o la calidad optica del ojo (u ojos) en el individuo. Una reduccion de uno o mas smtomas incluye, aunque no de forma limitativa, una reduccion del dolor ocular, dolor en las articulaciones, inflamacion, o molestia. El smtoma o smtomas positivamente afectados (es decir, reducidos) por el tratamiento dependera de la afeccion particular.
Un "anticuerpo monoclonal biespedfico (BsMAb del ingles "bispecific monoclonal antibody")" es una protema artificial que esta compuesta por fragmentos de dos anticuerpos monoclonales diferentes y, por consiguiente, es capaz de unirse a dos tipos diferentes de antigeno.
Un "anticuerpo biespedfico" es un anticuerpo capaz de unirse simultaneamente a dos dianas diferentes, tal como dos protemas diferentes.
"Perfil de liberacion acumulada" significa el porcentaje acumulado total de un principio activo (tal como una protema terapeutica) liberado desde un implante en un sitio o region ocular in vivo a lo largo del tiempo o a un medio de liberacion espedfico in vitro a lo largo del tiempo.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra la liberacion in vitro de bevacizumab desde un implante de PLGA-bevacizumab (Formulacion n.° 1) (0,53 mm x 5 mm), que muestra perfiles comparables segun SEC-HPLC y ELISA, lo que indica que la actividad de union se mantiene despues de un mes de incubacion en el medio de liberacion.
La Figura 2 muestra la liberacion in vitro (SEC-HPLC) de bevacizumab desde dos implantes de PLGA-bevacizumab diferentes (Formulaciones n.° 1 y 2) que muestran un aumento en la duracion sostenida desde 1 mes hasta 2 meses cuando se altera la composicion de polfmero.
La Figura 3 muestra la liberacion in vitro (SEC-HPLC) de bevacizumab desde un implante de PLGA-bevacizumab (Formulacion n.° 3) que muestra un aumento en la duracion sostenida hasta 3 meses cuando se altera la composicion de polfmero.
La Figura 4 muestra la liberacion in vitro (SEC-HPLC) de bevacizumab desde tres implantes diferentes de PLGA-bevacizumab (Formulaciones n.° 4, 5 y 6) que muestran la capacidad de modular la liberacion de anticuerpo cuando se combinan dos tipos diferentes de polfmeros de PLGA (RG752S y RG502H) donde RG502H facilita la liberacion. La Figura 5 muestra la liberacion in vitro (SEC-HPLC) de bevacizumab desde tres implantes diferentes de PLGA-bevacizumab (Formulaciones n.° 4, 7, y 8) que ilustran la capacidad de modificar las velocidades de liberacion del anticuerpo desde el implante de PLGA mediante la incorporacion de excipientes solubles en agua, tales como trehalosa.
La Figura 6 muestra el perfil de liberacion in vitro (SEC-HPLC) de bevacizumab desde dos implantes diferentes de PLGA-bevacizumab (Formulaciones n.° 1 y 9) que muestra como la carga del farmaco (porcentaje en peso del anticuerpo) afecta a la velocidad de liberacion de anticuerpos desde el implante.
La Figura 7 muestra las imagenes de fluorescema de un vftreo de conejo en el que un implante de PLGA-bevacizumab (DDS: Formulacion n.° 1) y un implante de placebo de PLGA se colocaron quirurgicamente y se estimulo con VEGF cada dos semanas, que ilustra la inactivacion de la actividad de VEGF en el ojo mediante el implante de bevacizumab a las 2 y 4 semanas.
La Figura 8 muestra el perfil de liberacion in vitro (SEC-HPLC) de bevacizumab desde un implante de PLGA-bevacizumab (Formulacion n.° 10) que muestra una liberacion de anticuerpo de tipo rafaga-meseta.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se puede entender mejor haciendo referencia a la siguiente descripcion y ejemplos junto con los dibujos adjuntos.
En ciertas formas de la presente invencion, el sistema de administracion de farmacos esta en forma de un implante intraocular o intraarticular biodegradable. El implante se produce mediante un proceso de extrusion. Generalmente, los implantes son solidos o semisolidos. Un "implante" es un dispositivo de administracion de farmacos que es considerablemente mayor que una microesfera. El implante biodegradable comprendera una protema asociada con una matriz de polfmero biodegradable, tal como se define en las reivindicaciones.
La matriz comprende dos o mas polfmeros biodegradables y puede comprender dos o mas protemas estructuralmente diferentes. El implante se configura, preferiblemente, para su implante en una region ocular del ojo o espacio intraarticular del cuerpo, tal como una articulacion del dedo, codo, o rodilla, y se formula para proporcionar la liberacion de una cantidad terapeuticamente eficaz de protema en forma biologicamente activa durante al menos 2, 3 o 6 meses. En algunas realizaciones, el implante puede liberar la protema biologicamente activa continuamente durante 2 meses o mas, o durante 3 meses o mas.
La "forma biologicamente activa" de una protema es la forma que tiene el tamano y la estructura terciaria normalmente esperada para la protema en condiciones no desnaturalizantes, y que es capaz, por tanto, de realizar la actividad bioqmmica normalmente esperada de la protema. En el caso de las DARPin, anticalinas y anticuerpos, la forma biologicamente activa es la forma que se une espedficamente a (es inmunorreactiva con) el antfgeno esperado. Los ejemplos de antfgenos incluyen protemas (incluidas las enzimas). La especificidad de union del anticuerpo esperada puede basarse en el conocimiento del antfgeno usado para generar inicialmente el anticuerpo y/o para purificar el anticuerpo, o en la identidad del antfgeno usado (p. ej., en un ensayo tal como un ELISA) para detectar la presencia y/o medir la cantidad (tttulo) del anticuerpo en una muestra antes de su incorporacion a un sistema de administracion de farmacos (tal como un implante extruido). En el caso de enzimas, la forma biologicamente activa es la forma que cataliza la reaccion qmmica que se espera catalizar in vitro o in vivo antes de su incorporacion a un sistema de administracion de farmacos (tal como un implante extruido). La actividad biologica de un anticuerpo in vivo o in vitro se puede observar y/o medir por la reduccion en la actividad de la protema diana. Por ejemplo, la union espedfica de un anticuerpo, DARPin, o anticalina a una diana de protema puede proporcionar interferencia entre la diana de protema y su ligando o receptor y, por lo tanto, se puede inhibir o reducir la funcion mediada por la interaccion protema/receptor. En consecuencia, la interferencia de una funcion o actividad particular en un sistema celular (por ejemplo, un cultivo celular) o tejido in vitro o in vivo puede servir como una indicacion de la actividad biologica de un anticuerpo administrado a ese sistema o tejido celular. Ademas, se conocen en la tecnica algunos metodos adicionales para determinar la union espedfica de un anticuerpo. Los ensayos de inmunoquimioluminiscencia metrica (ICMA), enzimoinmunoanalisis de adsorcion (ELISA) y (RIA) son algunos ejemplos.
Como se describe anteriormente, "una matriz de polfmero biodegradable" comprende una combinacion de dos, tres o mas polfmeros biodegradables. La matriz de polfmero biodegradable, y por lo tanto un implante, puede tambien opcionalmente comprender un excipiente, sal, agente tamponador, conservante, o polielectrolito, que pueden modular la liberacion de la protema desde la matriz de polfmero biodegradable. La protema puede estar asociada o dispersa dentro de la matriz de polfmero biodegradable.
Ademas de un polfmero biodegradable o combinacion de polfmeros de los mismos, un sistema de administracion de farmacos, tal como un implante extruido, puede tambien opcionalmente comprender un polfmero reabsorbible tal como PEG 3350. La cantidad de PEG 3350 en un implante puede variar, por ejemplo, de 1 % a 20 % en peso del peso total del implante (% p/p).
Un sistema de administracion de farmacos biodegradable, como se describe en la presente memoria, puede estar en forma de un filamento extruido, que puede dimensionarse (por ejemplo, cortarse a una longitud adecuada) para su colocacion (implante) en una region ocular del ojo, tal como la camara anterior, espacio subtenoniano, cuerpo vttreo o espacio subconjuntival.
Debe entenderse que el componente polimerico de los presentes sistemas esta asociado con la protema de manera que la liberacion de la protema dentro del ojo u otro tejido del cuerpo es mediante uno o mas de difusion, erosion, disolucion y osmosis. Como se expone en la presente memoria, la matriz de polfmero de un sistema de administracion de farmacos puede liberar protema a una velocidad eficaz para sostener la liberacion de una cantidad terapeuticamente eficaz de protema (y, por lo tanto, de protema en forma biologicamente activa) durante mas de un mes, dos meses, tres meses, o cuatro meses despues de la insercion dentro del ojo. La liberacion de protema desde un implante que comprende una matriz de polfmero biodegradable puede incluir una rafaga inicial de liberacion seguida de un aumento gradual en la cantidad de protema liberada, o la liberacion puede incluir un retardo inicial en la liberacion de la protema seguido de un aumento en la liberacion. Cuando el sistema se degrada sustancialmente por completo, el porcentaje de la protema que se ha liberado es de aproximadamente cien. Rafaga se refiere a la cantidad del medicamento (por ejemplo protema) que se libera durante el primer dfa tras la colocacion de un implante en un mairnfero o un medio lfquido (tal como un tampon acuoso o una solucion salina). El retardo se refiere a un penodo en el que se libera poco o ningun farmaco con respecto a la velocidad de liberacion durante cualquier otro penodo. Una rafaga de liberacion del farmaco puede ser util en determinadas afecciones oculares tales como la neovascularizacion coroidea (CNV del ingles "choroidal neovascularization"), donde puede haber una cantidad excesiva del VEGF que deba bloquearse o inhibirse eficazmente con el farmaco. Un retardo en la liberacion puede ser util como forma de prolongar la duracion de la liberacion.
Los sistemas de administracion de farmacos polimericos utilizados en el presente metodo pueden ser monolfticos, es decir, que tienen la protema homogeneamente distribuida por toda la matriz de polfmero.
Antes de usar en un sujeto, un implante se puede esterilizar con una dosis adecuada de radiacion gamma o beta. Preferiblemente, el metodo de esterilizacion no reduce la actividad ni biologica ni terapeutica de los agentes terapeuticos de los presentes sistemas. Como ejemplo, el implante se puede esterilizar con 5-25 kGy de irradiacion gamma o beta. En algunos casos, se puede usar 10 a 15 kGy de irradiacion gamma o beta.
Una realizacion de la presente invencion es un metodo para tratar una afeccion ocular en un paciente que lo necesita, comprendiendo el metodo introducir un implante intraocular biodegradable en un ojo del paciente, en el que el implante comprende una matriz de polfmero biodegradable y una protema eficaz para el tratamiento de la afeccion ocular. El implante puede ser un filamento extruido y la protema puede estar asociada con la matriz de polfmero biodegradable. El implante se puede colocar en la camara anterior, el cuerpo vftreo, el espacio subconjuntival o el espacio subtenoniano del ojo para asf tratar la afeccion ocular durante un penodo prolongado, tal como uno, dos, tres o cuatro meses o mas.
Otra realizacion de la presente invencion es un metodo para tratar una afeccion intraarticular en un paciente que lo necesita, comprendiendo el metodo introducir un implante intraocular biodegradable en una articulacion del paciente, en el que el implante comprende una matriz de polfmero biodegradable y una protema eficaz para el tratamiento de la afeccion intraarticular. El implante puede ser un filamento extruido y la protema puede estar asociada con la matriz de polfmero biodegradable.
Los implantes de la presente invencion pueden insertarse en una region ocular del ojo o en una region intraarticular del cuerpo segun una variedad de metodos, que incluyen colocacion con pinzas, jeringa (provista de una canula o aguja), trocar, u otro dispositivo adecuado. Los dispositivos adecuados (aparatos) incluyen los descritos en la publicacion de patente US-2004/0054374 y en la patente US6.899.717.
Se puede usar eficazmente un aparato de jeringa que incluye una aguja de tamano adecuado, por ejemplo, una aguja de calibre 22, una aguja de calibre 27 o una aguja de calibre 30, para inyectar un implante en un ojo de un ser humano o animal. En muchas ocasiones no es necesario repetir las inyecciones debido a la liberacion prolongada de la protema desde los implantes. Esto puede ser de valor especial para el tratamiento de degeneracion macular relacionada con la edad donde las inyecciones frecuentes a veces son necesarias para mantener niveles terapeuticamente eficaces de la protema.
Ejemplo 1
Formulaciones
Solamente las formulaciones 2, 3, 5 y 6 son segun la invencion, las otras son formulaciones de referencia.
Los anticuerpos monoclonales se incorporaron a implantes de PLGA o PLA mediante extrusion. La composicion de AVASTIN®, un anticuerpo monoclonal comercialmente disponible, es bevacizumab 25 mg/ml, a,a-trehalosa dihidratada 60 mg/ml, fosfato sodico 51 mM pH 6,2 y polisorbato 20 al 0,04 %. El intercambio de tampon se realizo en una columna de centrifugado Zeba con desalacion para reformular la composicion de AVASTIN® con diversos tipos y cantidades de carbohidratos, sales y tensioactivos. La composicion reformulada se liofilizo a continuacion para formar un polvo. Si se desea, pueden anadirse excipientes adicionales tales como componentes potenciadores de la solubilidad, moduladores de liberacion y conservantes, que se pueden liofilizar conjuntamente con la composicion de protema. El polvo liofilizado se mezclo con polfmeros y excipientes a las relaciones adecuadas con un agitador Turbula. Los componentes pueden molerse individual o colectivamente con un Retsch M200. La mezcla de polvo se extruyo a continuacion en filamentos con diferentes dimensiones de diametro y posteriormente se corto en implantes con una gama de longitudes. Se fabricaron varios implantes de PLGA/PLA-anticuerpo monoclonal como se describe en los ejemplos siguientes. La liberacion de anticuerpos monoclonales de implantes se evaluo in vitro.
Los implantes se colocaron en viales que conteman medio de liberacion (PBS con azida de sodio a 0,01 %) y se agitaron a 37 °C. En los puntos temporales adecuados, se tomo una muestra del medio de liberacion para su analisis, y el medio se sustituyo totalmente por medio nuevo para mantener las condiciones de sumidero. El anticuerpo intacto de la muestra se analizo mediante SEC-HPLC y el porcentaje de liberacion acumulado del farmaco desde el implante se anoto en funcion del tiempo. La actividad del anticuerpo se determino por ELISA.
Ejemplo 2
Fabricacion y ensayo de los implantes que contienen un anticuerpo monoclonal y un poUmero biodegradable El anticuerpo monoclonal de longitud completa, bevacizumab, se reformulo a partir de su composicion original (AVASTIN®) con una columna de centrifugado Zeba con desalacion (Thermo scientific), como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1. Las cantidades relativas de excipientes y agente tamponador en la formulacion de AVASTIN® se variaron dentro de un intervalo de concentraciones de fosfato sodico (0 a 51 mM, que comprende fosfato monosodico y disodico a un pH antes de la liofilizacion de aproximadamente 6-7), a,a-trehalosa dihidratada (0 a 60 mg/ml) y polisorbato 20 (0 a 0,04 %) y se liofilizo conjuntamente con el anticuerpo bevacizumab. Si se desea, pueden anadirse excipientes adicionales tales como PEG 3350 (0 a 10 mg/ml) y liofilizarse conjuntamente. El polvo liofilizado se obtuvo en un FTS Lyostar utilizando un ciclo de liofilizacion adecuado para protemas.
El contenido de humedad del polvo seco se midio para que estuviera incluido en el intervalo de 3-6 % por analisis termogravimetrico (TGA del ingles "thermogravimetric analisis") y la pureza del anticuerpo se determino comprendida en 70-100 % por cromatograffa HPLC con exclusion molecular (SEC-HPLC).
Para la separacion se uso una columna de TSKgel G3000SWxl (7,8 mm x 30 cm). La SEC-HPLC se realizo en modo isocratico con un caudal de 0,5 ml/min durante un tiempo de ejecucion de 30 minutos. El detector se configuro a una longitud de onda de 280 nm.
Se obtuvieron composiciones polimericas diferentes de Boehringer Ingelheim Corp, que incluyen los productos RESOMER® RG502H, RG503H, RG504H, RG502, RG503, RG504, RG752S, RG753S, RG755S, R203S, y R203H. Los componentes polimericos, excipientes adicionales, en su caso, y polvo liofilizado se mezclaron en relaciones adecuadas utilizando un agitador tipo Turbula T2F (Glenn Mills) durante 10 minutos a 96 rpm (dos veces) o se molieron con un Retsch modelo MM200 a 20 cpm durante 10 minutos (dos veces). La mezcla de polvo se compacto en un cilindro de acero inoxidable con un compactador de polvo de accionamiento neumatico modificado (Janesville Tool) ajustado a 50 Pa (50 psi). La mezcla de polvo se extruyo con un extrusor de piston personalizado. Los parametros del proceso se seleccionaron en funcion de la composicion de la formulacion y la dimension deseada para el diametro. El diametro de la boquilla oscilo de 400 a 480 pm. La temperatura de extrusion oscilo de 60 a 90 °C. El sistema se dejo equilibrar durante 20 minutos antes de la extrusion a una velocidad de 0,0064 cm/min (0,0025 pulgadas/min). Se desecho el primer tramo de extruido de 5-10 centfmetros (2-4 pulgadas). Posteriormente, se cortaron piezas de 8-13 centfmetros (3-5 pulgadas) que se introdujeron en un tubo de centnfuga. Las muestras se etiquetaron y almacenaron en una bolsa de aluminio sellada con desecante.
Se cortaron seis muestras de 5-6 mm de longitud (1 a 1,5 mg) de cada formulacion. Las muestras se pesaron y se colocaron en un vial de vidrio de 4 ml. Se anadieron dos mililitros de medio de liberacion (solucion salina tamponada con fosfato de Dulbecco con 0,2 mg/ml de azida de sodio) a cada vial. Cada vial se tapo con Parafilm y se coloco en un bano de agua con agitacion a 37 °C y 50 rpm. En cada punto temporal, se tomo una muestra del medio de liberacion para su analisis, y el medio se sustituyo totalmente con 2 ml de medio nuevo. Las muestras se analizaron con un modulo de separacion Waters 2690 y un detector de absorbancia de doble longitud de onda Waters 2487. Para la separacion se uso una columna de gel G3000SWxl de TSK (7,8 mm x 30 cm). Las velocidades de liberacion se pueden determinar calculando la cantidad de anticuerpo que se libera en un volumen determinado de medio a lo largo del tiempo. Se analizaron muestras seleccionadas para determinar la actividad mediante un enzimoinmunoanalisis de absorcion (ELISA) utilizando un VEGF-A recombinante humano como anticuerpo de captura y un anticuerpo contra FC/HRP humano como anticuerpo de deteccion. La Tabla 1 enumera ejemplos de implantes intraoculares que contienen anticuerpo (filamentos extruidos) producidos segun este proceso. Los polfmeros RESOMER® PLGA y PLA incluidos en cada formulacion se identifican por el numero de polfmero en la parte superior de la tabla. La velocidad y duracion de la liberacion del anticuerpo desde estos implantes in vitro se muestran en las Figuras 1-6 y 8 y se describen mas adelante.
Tabla 1: Implantes biodegradables que contienen protema (filamentos extruidos)
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La Figura 1 muestra la liberacion in vitro de bevacizumab desde un implante de PLGA-bevacizumab 10 que comprende 82,5 % en peso de RG503H, 10 % en peso de bevacizumab, 6 % en peso de trehalosa, 1,4 % en peso de fosfato sodico, y 0,1 % en peso de polisorbato 20 (Formulacion n.° 1). La grafica muestra que aproximadamente 10 % del anticuerpo monoclonal se libera del implante polimerico dentro del primer dfa. Se observo una velocidad de liberacion relativamente constante durante los primeros 28 dfas, con una liberacion de farmaco acumulada de 45 % en el dfa 28. A los 35 dfas, se libero una cantidad poco importante del anticuerpo intacto. De forma importante, se observaron perfiles de liberacion comparables segun SEC-HPLC y ELISA, lo que ilustra que el anticuerpo monoclonal mantuvo su actividad biologica despues de su incorporacion y liberacion desde el polfmero biodegradable.
La Figura 2 ilustra la capacidad de aumentar la duracion de la liberacion del farmaco desde los implantes de PLGA mediante la seleccion del polfmero. Al mezclar RG753S y RG502H en una relacion de 90 a 10 (Formulacion n.° 2), el implante de PLGA-bevacizumab muestra una mayor duracion de la liberacion, desde 1 mes hasta 2 meses.
La Figura 3 ilustra la capacidad de aumentar la duracion sostenida durante al menos 3 meses (aproximadamente 90 dfas) cuando se altera la composicion de la formulacion. En este ejemplo, el excipiente de trehalosa se elimino, y el polfmero es una mezcla de RG752S y RG502H en una relacion de 90 a 10 (Formulacion n.° 3).
La Figura 4 muestra la capacidad de modular la liberacion de bevacizumab desde los implantes de PLGA-bevacizumab cuando se altera la composicion polimerica, espedficamente con el mezclado de polfmeros (p. ej., RG752S y RG502H). La incorporacion de RG502H (50:50 lactida:glicolido con un grupo acido terminal) puede aumentar la absorcion de agua y por tanto facilitar la liberacion en implantes compuestos por una mezcla de RG752S y RG502H, en la Figura 4. La Figura 4 compara la liberacion in vitro del anticuerpo bevacizumab desde implantes que tienen las Formulaciones n.° 4, 5 y 6.
La Figura 5 muestra la capacidad de modificar la liberacion de bevacizumab desde los implantes de PLGA-bevacizumab cuando se altera la carga del excipiente, espedficamente, el contenido de trehalosa. La incorporacion de un carbohidrato soluble en agua tal como trehalosa puede aumentar la absorcion de agua y crear canales porosos y por tanto facilitar la liberacion. La Figura 5 compara la liberacion in vitro del anticuerpo bevacizumab desde implantes que tienen las Formulaciones n.° 4, 7 y 8.
La Figura 6 ilustra el efecto de la carga de farmaco sobre el perfil de liberacion de los implantes de PLGA-bevacizumab. A medida que la carga del farmaco aumenta, la rafaga inicial aumenta y la duracion disminuye. La Figura 6 compara la liberacion in vitro del anticuerpo bevacizumab desde implantes que tienen las Formulaciones n.° 1 y 9.
La Figura 8 muestra un perfil de liberacion de tipo rafaga-meseta desde un implante que tiene la Formulacion n.° 10, con ~65 % de liberacion de bevacizumab el dfa 1 y una liberacion acumulada ~70 % en el dfa 7. No se observo liberacion, o una liberacion minima, despues del dfa 7.
Ejemplo 3
Ensayo in vivo de un implante que contiene anticuerpo
La Figura 7 muestra el resultado de un ensayo in vivo en el cual un implante extruido (Formulacion n.° 1) se coloca quirurgicamente dentro del vftreo de un ojo de un conejo. En este modelo farmacodinamico, el conejo se estimula con VEGF para inducir la rotura de la barrera hematorretiniana en intervalos de dos semanas y las imagenes se capturan mediante angiograffa con fluorescema para evaluar la eficacia del farmaco liberado desde el implante para desactivar la rotura. Las imagenes de fluorescema muestran que el implante de PEGA-bevacizumab (d Ds , sistema de administracion de farmacos) en comparacion con el implante de PLGA (placebo) fue eficaz para desactivar la rotura a 2 y 4 semanas, lo que indica la liberacion sostenida durante al menos un mes.
Este resultado es significativo porque demuestra que las macromoleculas grandes, tales como un anticuerpo monoclonal de longitud completa, pueden retener su estructura terciaria durante la liofilizacion, pueden incorporarse a un sistema de administracion de farmacos (DDS) polimerico que se procesa a temperaturas elevadas, y puede liberarse desde un suministro de farmaco polimerico en una forma biologicamente activa.
Estas figuras y ejemplos demuestran la capacidad para formular diferentes formulaciones de bevacizumab para obtener diferentes duraciones de liberacion sostenida. Ademas, estos ejemplos ilustran que las macromoleculas grandes pueden retener su estructura y actividad durante la totalidad del proceso de fabricacion (liofilizacion y extrusion a temperatura elevada) y la liberacion del polfmero. Estos resultados son significativos porque demuestran la capacidad para administrar satisfactoriamente un anticuerpo monoclonal activo desde un implante polimerico durante varios meses.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un implante intraocular biodegradable extruido que comprende una matriz de poKmero biodegradable y una protema asociada con la matriz de polfmero biodegradable, en el que la matriz de polfmero biodegradable comprende un primer poli(D,L-lactida-co-glicolido) y un segundo poli(D,L-lactida-co-glicolido), teniendo el primer poli(D,L-lactida-co-glicolido) un grupo ester terminal y una relacion D,L-lactida:glicolido de 75:25, y teniendo el segundo poli(D,L-lactida-co-glicolido) un grupo acido terminal y una relacion D,L-lactida:glicolido de 50:50, en el que el implante proporciona liberacion continua de la protema en una forma biologicamente activa durante al menos dos meses despues de la colocacion del implante en un ojo de un mairnfero.
2. El implante de la reivindicacion 1, en el que la relacion ponderal del primer poli(D,L-lactida-co-glicolido) al segundo poli(D,L-lactida-co-glicolido) es 90:10.
3. Un implante segun la reivindicacion 2, en el que la protema es terapeuticamente eficaz para reducir al menos un smtoma de una afeccion ocular seleccionada del grupo que consiste en neovascularizacion ocular, neovascularizacion coroidea, degeneracion macular, y edema macular.
4. Un implante segun la reivindicacion 3, en el que la protema es un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, DARPin, o anticalina que se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o al factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).
5. Un implante segun la reivindicacion 4, en el que la protema es un anticuerpo que se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o al factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y en el que el implante inhibe o reduce eficazmente la actividad de VEGF o PDGF in vivo en un ojo de un mamnfero durante al menos 4 semanas despues de la colocacion del implante en un ojo de un mamffero.
6. Un implante intraocular biodegradable extruido segun la reivindicacion 1, en el que el implante comprende 8,8 % en peso de RG502H, que es un poli(D,L-lactida-co-glicolido) que tiene un grupo acido terminal, una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g (0,1 % en cloroformo a 25 °C), y una relacion D,L-lactida:glicolido de 50:50; 79,7 % en peso de RG752S, que es un poli(D,L-lactida-co-glicolido) que tiene un grupo ester terminal, una viscosidad inherente de 0,16-0,24 dl/g (0,1 % en cloroformo a 25 °C), y una relacion D,L-lactida:glicolido de 75:25; 10% en peso de un anticuerpo que se une al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); 0,1 % en peso de polisorbato 20; y 1,4 % en peso de fosfato sodico, en el que el implante inhibe o reduce eficazmente la actividad de VEGF in vivo en un ojo de un mamffero durante al menos 4 semanas despues de la colocacion del implante en un ojo de un mamffero.
7. Un aparato para inyectar un implante intraocular dentro del ojo de un mamffero, comprendiendo dicho aparato i) un alojamiento alargado que tiene un eje longitudinal; y ii) una canula que se extiende longitudinalmente desde el alojamiento, teniendo dicha canula un extremo proximal, un extremo distal afilado, y una luz que se extiende a traves de la misma, comprendiendo la canula ademas un implante como se define en la reivindicacion 1 , en el que el implante esta situado dentro de la luz de la canula.
8. Un implante segun la reivindicacion 1 para su uso en un metodo para tratar una afeccion ocular en un ojo de un mamffero que lo necesite.
9. El implante para el uso de la reivindicacion 8, en el que la afeccion ocular es neovascularizacion ocular, neovascularizacion coroidea, degeneracion macular, o edema macular.
10. El implante para el uso de la reivindicacion 9, en el que el implante se coloca en el cuerpo vttreo del ojo.
11. El implante para el uso de la reivindicacion 10, en el que el mamffero es un ser humano.
12. El implante para el uso de la reivindicacion 11, en el que el implante trata eficazmente la afeccion ocular durante al menos aproximadamente 4 semanas despues de colocarse el implante en el ojo.
13. Un metodo para fabricar el implante intraocular biodegradable de la reivindicacion 1, comprendiendo el metodo:
a) proporcionar un polvo seco que comprende una o mas protemas y, opcionalmente, uno o mas excipientes, sales, agentes tamponadores, conservantes, polielectrolitos, o combinaciones de los mismos;
b) mezclar el polvo seco con una matriz de polfmero biodegradable para formar una mezcla, en el que la matriz de polfmero biodegradable comprende un primer poli(D,L-lactida-co-glicolido) y un segundo poli(D,L-lactida-co-glicolido), teniendo el primer poli(D,L-lactida-co-glicolido) un grupo ester terminal y una relacion D,L-lactida:glicolido de 75:25, y teniendo el segundo poli(D,L-lactida-co-glicolido) un grupo acido terminal y una relacion D,L-lactida:glicolido de 50:50;
c) extruir la mezcla a una temperature entre 60 °C y 90 °C para formar un filamento;
d) cortar el filamento para formar un implante de 0,5 a 10 mm de longitud adecuado para su colocacion en una region ocular de un ojo.
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