TW202237181A - 治療眼部疾病之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明關於用VEGF拮抗劑治療眼部疾病之方法。特別地，本發明關於用於在患者中治療眼部疾病，例如新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法，該方法包括向該患者投與一個起始劑量的VEGF拮抗劑，例如布洛賽珠單抗，隨後是以至少8週的投與時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。特別地，本發明關於用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病特別是治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
Description
本發明關於用VEGF拮抗劑治療眼部疾病之方法。特別地，本發明關於用於在患者中治療眼部疾病（例如，新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD））之方法，該方法包括向該患者投與一個起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗（brolucizumab）），隨後是以至少8週的投與時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。特別地，本發明關於用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病特別是治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
年齡相關性黃斑點退化（AMD）係導致人們嚴重視力下降的主要原因，影響北美、歐洲、和澳大利亞10%-13%的65歲以上的個體（Kawasaki 2010, Rein等人, Arch Ophthalmol [眼科學文獻]. 2009; 127: 533-40, Smith [史密斯出版社] 2001）。遺傳、環境和健康因素在該疾病的發病機制中起重要作用。
AMD分為2種臨床亞型：非新生血管型（萎縮型）（或乾型）和新生血管型（滲出型）（或濕型）（Ferris等人, Arch Ophthalmol [眼科學文獻]. 1984; 102: 1640-2；Lim等人, Lancet [柳葉刀]. 2012; 379: 1728-38；Miller等人, Am J Ophthalmol [美國眼科雜誌]. 2013; 155: 1-35）。新生血管性AMD（nAMD）的特徵在於在視網膜色素上皮（RPE）或視網膜下腔後從下方脈絡膜生長出異常的新血管（新生血管形成），稱為脈絡膜新生血管形成（CNV）（Ferris等人, Arch Ophthalmol [眼科學文獻]. 1984; 102: 1640-2）。該等新形成的血管出現以下情況的可能性增加：洩漏血液和血清，從而藉由刺激炎症和瘢痕組織形成而損傷視網膜。這種視網膜損傷導致進行性、嚴重和不可逆的視力下降（Shah等人, Am J Ophthalmol [美國眼科雜誌]. 2007; 143: 83-89；Shah等人, Am J Ophthalmol [美國眼科雜誌]. 2009; 116: 1901-07）。若不治療，大多數受影響的眼睛在12個月內中心視力會很差（20/200）（TAP 2003）。儘管該疾病的新生血管形式僅存在於所有AMD病例的約10%病例中，但是在引入抗血管內皮生長因子（VEGF）治療之前，其導致來自AMD的嚴重視力下降的大約90%（Ferris等人, Am J Ophthalmol [美國眼科雜誌]. 1983; 118: 132-51；Sommer等人, N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌]. 1991; 14: 1412-17；Wong等人, Ophthalmology [眼科學]. 2008; 115: 116-26）。
已證明VEGF在nAMD患者中升高，並且其被認為在新生血管形成過程中起關鍵作用（Spilsbury等人, Am J Pathol [美國病理學雜誌]. 2000; 157: 135-44）。靶向VEGF的玻璃體內（IVT）藥物療法的使用顯著改善了nAMD患者的視覺結果（Bloch等人, Am J Ophthalmol [美國眼科雜誌]. 2012; 153: 209-13；Campbell等人, Arch Ophthalmol [眼科學文獻]. 2012; 130: 794-5）。抗VEGF治療（如雷珠單抗（ranibizumab）（LUCENTIS
®）、阿柏西普（aflibercept）（EYLEA
®）、和布洛賽珠單抗（Beovu
®））抑制VEGF傳訊途徑，並且已證明其使新生血管病變的增長停止並解決視網膜水腫的問題。
在雷珠單抗的兩項3期研究中，採用每月一次的給藥方案，雷珠單抗治療的受試者中大約有95%在12個月時出現視力穩定（定義為視力下降少於15個ETDRS字母）或視力改善，與之相比，對照組分別為62%和64%（Rosenfeld等人, N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌]. 2006; 355: 1419-31；Brown等人, N Engl J Med [新英格蘭醫學雜誌]. 2006; 355: 1432-44）。雷珠單抗組中25%至40%的受試者在12個月時提高 ≥ 15個字母，與之相比，2個對照組為5%-6%。平均來說，雷珠單抗治療的受試者在12個月後視力提高7-11個字母，而對照組受試者則平均下降大約10個字母。在兩項3期研究的第二年期間，這種視敏度提高基本得以維持，而對照組的平均視力則繼續下降。該視敏度獲益表明nAMD暫停而不是進展減緩，該等獲益得到對病變解剖結構的相應影響和受試者報告結果的支持。如藉由國家眼科研究所（National Eye Institute）視功能問卷-25（VFQ-25）所測量，受試者報告結果表明了在近距離活動、遠距離活動、和視覺特異性依賴性方面出現具有統計學意義和臨床意義的改善。
在阿柏西普的兩項平行3期試驗中，初治nAMD受試者被隨機分配至2個劑量組（0.5 mg和2.0 mg）和2個方案組（2.0 mg，每4週一次和每8週一次）或對照組（0.5 mg雷珠單抗，每4週一次）。在52週時，所有阿柏西普組（不論劑量和方案）均不劣於雷珠單抗組，95%的眼睛中視力同等維持（Heier等人, Ophthalmology [眼科學]. 2012; 119: 2537-48）。與對照組平均改善8.7個字母相比，每4週一次2 mg阿柏西普組的BCVA平均改善9.3個字母，而每8週一次2 mg阿柏西普組改善8.4個字母。在該研究的第二年，受試者切換至封端視需要治療（PRN）方案（capped pro-re-nata (PRN) regimen）。所有組中維持BCVA的受試者比例範圍在91%與92%之間。BCVA平均改善範圍為從7.9（雷珠單抗，每4週0.5 mg）、7.6（阿柏西普每4週2 mg和每8週2 mg）到6.6（阿柏西普0.5 mg）。從固定PRN方案切換為封端PRN方案後，所有組均觀察到平均0.8-1.7個字母的下降。在封端PRN年期間，阿柏西普組和雷珠單抗組的再治療頻率相似，阿柏西普每4週2 mg組為4.1次注射，阿柏西普每8週2 mg組為4.2次注射，並且雷珠單抗每4週0.5 mg組為4.7次注射（Schmidt-Erfurth等人, Br J Ophthalmol [英國眼科學雜誌] 2014; 98: 1144-1167 2014;
98: 1144-1167）。
兩項設計相似的3期試驗（HAWK和HARRIER）比較了布洛賽珠單抗（一種抑制血管內皮生長因子-A的單鏈抗體片段）和阿柏西普治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）的情況（Dugel等人, Ophthalmology [眼科學], 第127卷第1期, 2020年1月, 第72-84頁）。該HAWK（NCT 02307682）和HARRIER（NCT 02434328）研究係調查布洛賽珠單抗和阿柏西普在初治nAMD患者中的療效的2年、雙盲、多中心3期研究。患者隨機分配以接受玻璃體內注射布洛賽珠單抗3 mg（僅HAWK）或6 mg或阿柏西普 2 mg。每月注射一次、注射3次的負荷後，布洛賽珠單抗治療的眼睛每12週注射一次（q12w），並且如果存在疾病活動度，則將注射時間間隔調整為每8週一次（q8w）；阿柏西普治療的眼睛接受q8w給藥。第48週時，布洛賽珠單抗在視功能方面不劣於阿柏西普，並且布洛賽珠單抗6 mg治療的眼睛中 ＞ 50%的眼睛維持q12w給藥時間間隔一直到第48週。與阿柏西普相比，解剖學結果有利於布洛賽珠單抗。HAWK和HARRIER研究中接受布洛賽珠單抗6 mg的患者的臨床治療效果數據還與模擬安慰劑數據進行了比較（Agostini等人, Curr Eye Res [當今眼科研究], 2020年10月; 45 (10): 1298-1301）。與模擬安慰劑相比，布洛賽珠單抗治療與第48週大約22個糖尿病視網膜病變早期治療研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study）（ETDRS）字母和第96週28個字母的總體最佳校正視敏度提高相關。
基於視需要（PRN）或治療和擴展（T & E）概念，目前上市的抗VEGF治療典型地從3次每月一次劑量的負荷期開始，隨後是以固定（例如每4或8週或每12週）或個體化的治療時間間隔維持給藥（Wykoff等人, 2018）。每月一次的治療或每2個月一次的治療不僅對一般老年患者造成巨大的負擔，而且也對他們的護理人員和醫師帶來巨大的負擔。此外，雖然該等治療已證明具有積極的收益/風險比，但並非沒有風險。每次注射都可能導致疼痛、結膜下出血、玻璃體出血、視網膜撕裂、視網膜脫離、醫源性白內障、和眼內炎（Ohr等人，Expert Opin. Pharmacother. [藥物療法專家意見] 2012; 13: 585-591）、以及連續注射抗VEGF劑導致的眼內壓（IOP）持續升高（Tseng等人, J Glaucoma [青光眼雜誌]. 2012; 21: 241-47）。另外地，即使每月IVT注射一次，仍有60%-70%的患者視敏度提高低於15個字母。在雷珠單抗和阿柏西普試驗中，當延長至q6w或更長的治療時間間隔時，干預性（例如TREND（Silva等人, Ophthalmology [眼科學]; 2018, 125: 57-65）、ALTAIR（德國拜耳公司（Bayer AG）, 2017, Package leaflet Eylea® - Germany [Eylea®包裝單張 - 德國]））和現實生活研究（前瞻性非介入性試驗，例如OCEAN（Voegeler和Mueller, Non-interventional Final Study Report [非介入性最終研究報告] CRFB002ADE18, 2017））中，許多患者仍然出現持續的流體，儘管在負荷期（三次初始注射）後觀察到了初始的功能響應和解剖學響應。對於該等患者，更持久的抗VEGF劑像布洛賽珠單抗（例如每8或12週維持給藥）可以得到最佳流體和疾病控制，即分別獲得持續的功能響應和解剖學響應；這總體上可以改善患者護理（例如，減少跟蹤頻率、減輕治療負擔）。
儘管現有的抗VEGF治療取得了成功，但仍需要進一步的治療選擇，以提高nAMD患者的響應率和/或減少資源使用和注射頻率。目前的給藥方案係為初治患者開發的，並且包括三次每月一次的負荷期，這在負荷期期間給患者帶來了高治療負擔。對於nAMD患者，存在優化抗VEGF給藥方案的醫學需求，以改善患者護理（例如，減少跟蹤頻率、減輕治療負擔）。對於切換為用不同抗VEGF劑的抗VEGF預治療的nAMD患者，還存在優化給藥方案的醫學需求，例如，抗VEGF劑在更多的患者中實現更大的視敏度提高和/或更好的解剖學結果和/或具有延長的治療效果。
本發明提供了用於在患者（例如，初治患者）中治療眼部疾病（例如，新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD））之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中在該起始劑量後至少8週投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
在一個方面，本發明提供了用於在患者中治療眼部疾病（例如，nAMD）之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
在一個方面，本發明提供了用於在患者中治療眼部疾病（例如，nAMD）之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中在該起始劑量後至少8週投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
在一個方面，本發明提供了用於在患者中治療眼部疾病之方法，該方法包括向該患者投與一個起始劑量的VEGF拮抗劑，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。
在進一步的方面，本發明提供了用作藥物的VEGF拮抗劑，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
在另一方面，本發明提供了用作藥物的VEGF拮抗劑，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是一個或多個另外的劑量，其中在該起始劑量後至少8週投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
在另一方面，本發明提供了用作藥物的VEGF拮抗劑，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與一個起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。
在進一步的方面，本發明提供了包含VEGF拮抗劑的藥物組成物，該VEGF拮抗劑在患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該藥物組成物，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
在另一方面，本發明提供了包含VEGF拮抗劑的藥物組成物，該VEGF拮抗劑在患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量，其中在該起始劑量後至少8週投與一個或多個另外的劑量的該藥物組成物並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
在另一方面，本發明提供了包含VEGF拮抗劑的藥物組成物，該VEGF拮抗劑在患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與一個起始劑量的該藥物組成物，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該藥物組成物的維持方案。
在進一步的方面，本發明提供了VEGF拮抗劑用於製造藥物之用途，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
在另一方面，本發明提供了VEGF拮抗劑用於製造藥物之用途，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中在該起始劑量後至少8週投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
在另一方面，本發明提供了VEGF拮抗劑用於製造藥物之用途，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，該用途包括向該患者投與一個起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。
在一些實施方式中，本發明之該方法或該用途適合用於治療初治患者。在一些實施方式中，本發明之該方法或該用途適合用於治療初治患者，例如，用與根據本發明之該方法或用途投與的VEGF拮抗劑不同的一個或多個劑量的VEGF拮抗劑預治療的患者。
本發明進一步地提供了向用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者投與用於治療眼部疾病（例如，新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD））的治療性VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之方法。在一個方面，本發明提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普、雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病（例如，nAMD）方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A以不少於約8週（至少8週）的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與。
在一個方面，本發明提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病（例如，nAMD）之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
在進一步的方面，本發明提供了VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），該VEGF拮抗劑A在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中用作治療眼部疾病（例如，nAMD）的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A以不少於約8週（至少8週）的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與。
在進一步的方面，本發明提供了VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），該VEGF拮抗劑A在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中用作治療眼部疾病（例如，nAMD）的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
在進一步的方面，本發明提供了包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，該藥物組成物在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中用作治療眼部疾病（例如，nAMD）的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該包含VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A以不少於約8週（至少8週）的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與。
在進一步的方面，本發明提供了包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，該藥物組成物在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中用作治療眼部疾病（例如，nAMD）的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該包含VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
在一個方面，本發明提供了VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）用於製造藥物之用途，該藥物用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病（例如，nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A以不少於約8週（至少8週）的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與。
在一個方面，本發明提供了VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）用於製造藥物之用途，該藥物用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病（例如，nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
在一個方面，本發明提供了VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）用途，該VEGF拮抗劑A用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病（例如，nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A以不少於約8週（至少8週）的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與。
在一個方面，本發明提供了VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之用途，該VEGF拮抗劑A用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病（例如，nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
在一個實施方式中，用於本發明之該方法或該用途或該VEGF拮抗劑A包括停止用VEGF拮抗劑B治療。在一個實施方式中，用於本發明之該方法或該用途或該VEGF拮抗劑A包括向患者投與該VEGF拮抗劑A來代替該VEGF拮抗劑B，並且在投與該VEGF拮抗劑A期間不向該患者投與另外的或可替代的VEGF拮抗劑。在一個實施方式中，本揭露提供用於在患者中治療眼部疾病（例如，nAMD）之方法或用途，該患者從VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）療法切換為VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）療法。
在某些實施方式中，該用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者或該先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者具有次優的解剖學上受控的眼部疾病（例如，nAMD）或存在眼部疾病活動度（例如，nAMD疾病活動度），或對用VEGF拮抗劑B的治療不耐受。
在一些實施方式中，在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 24週之間（例如，在約一個月與6個月之間），例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 21週之間（例如，在約一個月與5個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 18週之間、在約 ≥ 4週與約 ≤ 16週之間（例如，在約一個月與4個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間（例如，在約一個月與3個月之間）、特別地在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）。在一些實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為約4至6週、約4至8週、或約4至10週、或約4至12週、或約4至16週、或約4至18週、或約4至21週、或約4至24週、特別地約6至8週、或約6至10週、或約6至12週、或約6至16週、或約6至18週、或約6至21週、或約6至24週。
在一些實施方式中，起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。在一些實施方式中，起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔不少於約8週，例如不少於約12週，例如投與時間間隔在約 ≥ 8與約 ≤ 24週之間，例如投與時間間隔在約 ≥ 8與約 ≤ 12週之間。在一些實施方式中，起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病（例如，nAMD）的該VEGF拮抗劑A的維持方案，例如，沒有該VEGF拮抗劑A的負荷期。
在某些實施方式中，基於（例如使用預定義的視覺和解剖標準進行的）疾病活動度評估的結果來調整該VEGF拮抗劑A的給藥頻率或投與時間間隔。在一個實施方式中，可以藉由將該給藥時間間隔從每24週一次（q24w）減少到每18週一次（q18w）來調整該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率或投與時間間隔。在一個實施方式中，可以藉由將該給藥時間間隔從每18週一次（q18w）減少到每12週一次（q12w）來調整該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率或投與時間間隔。在一個實施方式中，可以基於在任何計畫的治療就診中進行的疾病活動度評估，藉由將該給藥時間間隔從每12週一次（q12w）減少到每8週一次（q8w）或每6週一次（q6w）來調整該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率或投與時間間隔。在另一實施方式中，可以基於在任何計畫的治療就診中進行的疾病活動度評估，藉由將該給藥時間間隔從每6週一次（q6w）或每8週一次（q8w）增加到每12週一次（q12w）來調整該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率或投與時間間隔。在另一實施方式中，可以基於在任何計畫的治療就診中進行的疾病活動度評估，藉由將該給藥時間間隔從每12週一次（q12w）增加到每18週一次（q18w）或每24週一次（q24w）來調整該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率或投與時間間隔。
在某些實施方式中，本揭露之方法和用途中使用的VEGF拮抗劑A係抗VEGF抗體，特別地其中該抗VEGF抗體係單鏈抗體（scFv）或Fab片段，更特別地其中該抗VEGF抗體係布洛賽珠單抗。在某些實施方式中，本揭露之方法和用途包括向患者投與一個或多個劑量的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗並且該VEGF拮抗劑A的劑量（例如，起始劑量和隨後的劑量）係約3 mg至約6 mg、特別地約3 mg或約6 mg、更特別地6 mg。
在某些實施方式中，VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗並且VEGF拮抗劑B係雷珠單抗或阿柏西普。
在以下實施方式中描述了本揭露的非限制性實施方式：
實施方式1：一種用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔不少於約8週，例如，不少於8週，和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。
實施方式2：一種用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
實施方式3：如實施方式1或實施方式2所述之方法，其中該方法包括停止用該VEGF拮抗劑B治療。
實施方式4：如實施方式1或2所述之方法，其中投與該VEGF拮抗劑A來代替該VEGF拮抗劑B，並且在投與該VEGF拮抗劑A期間不向該患者投與另外的或可替代的VEGF拮抗劑。
實施方式5：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中用一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑B預治療的該患者具有次優的解剖學上控制的眼部疾病。
實施方式6：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中在用一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑B預治療的該患者中鑒定出眼部疾病活動度的存在。
實施方式7：如實施方式6所述之方法，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個：
(i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降，
(ii) 視敏度（VA）的下降，
(iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少，
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。
實施方式8：如實施方式1至4中任一項所述之方法，其中該患者對於用該VEGF拮抗劑B治療不耐受。
實施方式9：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該患者用該VEGF拮抗劑B預治療至少3個月或更長時間，較佳的是至少6個月或更長時間。
實施方式10：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中以在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間，例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間、或在約 ≥ 8週與 ≤ 約12週之間的投與時間間隔，例如，注射時間間隔，向該患者投與該VEGF拮抗劑B。
實施方式11：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間、特別地在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A。
實施方式12：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑A之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化或投與時間間隔在約 ≥ 8週與約 ≤ 24週之間，例如，在約 ≥ 8週與約 ≤ 12週之間。
實施方式13：如實施方式12所述之方法，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑A之後是每8週一次（q8w方案）或每12週一次（q12w方案）和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化地向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A。
實施方式14：如實施方式13所述之方法，該方法進一步地包括在投與每個q8w或q12w劑量的該VEGF拮抗劑A之前或之後評估該患者的眼部疾病活動度。
實施方式15：如實施方式1或實施方式12至14中任一項所述之方法，其中該疾病活動度基於以下各項中的一個或多個進行評估：
(i) 最佳校正視敏度（BCVA），
(ii) 視敏度（VA），
(iii) 中央子區厚度（CSFT），和/或
(iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體的存在。
實施方式16：如實施方式14或15所述之方法，其中如果在該VEGF拮抗劑A的q12w劑量後鑒定出眼部疾病活動度的存在，則將該患者切換至該VEGF拮抗劑A的q8w方案。
實施方式17：如實施方式16所述之方法，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個：
(i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降，
(ii) 視敏度（VA）的下降，
(iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少，
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。
實施方式18：如實施方式17所述之方法，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個：
(i) BCVA下降 ≥ 5個字母，特別地：
• 與基線BCVA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或
• 與基線BCVA相比，經投與該VEGF拮抗劑A的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(ii) VA下降 ≥ 3個字母，特別地：
• 與基線VA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或
• 與基線VA相比，經投與該VEGF拮抗劑A的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iii) CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，特別地：
• 與基線CSFT相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或
• 與基線CSFT相比，經投與該VEGF拮抗劑A的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF），特別地：
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，經投與該VEGF拮抗劑A的6個月或更長時間，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估。
實施方式19：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該眼部疾病選自由以下組成的列表：異常血管生成、脈絡膜新生血管形成（CNV）、視網膜血管滲透、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變（特別是增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）和非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR））、黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性（滲出性）年齡相關性黃斑點退化（nAMD）、與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜靜脈阻塞（RVO）、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）、視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫、和後段新生血管形成。
實施方式20：如實施方式19所述之方法，其中該眼部疾病係新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）。
實施方式21：如實施方式19所述之方法，其中該眼部疾病係與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）。
實施方式22：如實施方式19所述之方法，其中該眼部疾病係糖尿病性黃斑水腫（DME）。
實施方式23：如實施方式19所述之方法，其中該眼部疾病係糖尿病性視網膜病變（DR）。
實施方式24：如實施方式19所述之方法，其中該眼部疾病係視網膜靜脈阻塞（RVO）。
實施方式25：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該患者係人。
實施方式26：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑A與該VEGF拮抗劑B不同。
實施方式27：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑A係抗VEGF抗體，例如，單鏈抗體（scFv）或Fab片段。
實施方式28：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑A係包含SEQ ID NO: 3的序列的抗VEGF抗體。
實施方式29：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該抗VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗。
實施方式30：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑A藉由注射，例如，玻璃體內注射投與。
實施方式31：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑A的劑量係從約3 mg至約6 mg、特別地約3 mg或約6 mg、更特別地6 mg。
實施方式32：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑B係抗VEGF抗體。
實施方式33：如實施方式1至31中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑B選自由阿柏西普、雷珠單抗、法瑞昔單抗（faricimab）、康柏西普（conbercept）和阿比西帕（abicipar）組成之群組。
實施方式34：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑B藉由注射，例如玻璃體內注射投與。
實施方式35：如實施方式33所述之方法，其中該VEGF拮抗劑B係阿柏西普，並且其中該VEGF拮抗劑B的劑量係約2 mg、特別地2 mg。
實施方式36：如實施方式33所述之方法，其中該VEGF拮抗劑B係雷珠單抗，並且其中該VEGF拮抗劑B的劑量係約0.5 mg、特別地0.5 mg。
實施方式37：一種用作藥物的VEGF拮抗劑A，該藥物用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔不少於約8週，例如，不少於8週，和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。
實施方式38：一種用作藥物的VEGF拮抗劑A，該藥物用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
實施方式39：如實施方式37或實施方式38所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該用途包括停止用該VEGF拮抗劑B治療。
實施方式40：如實施方式37或實施方式38所述使用的VEGF拮抗劑A，其中投與該VEGF拮抗劑A來代替該VEGF拮抗劑B，並且在投與該VEGF拮抗劑A期間不向該患者投與另外的或可替代的VEGF拮抗劑。
實施方式41：如實施方式37至40中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中用一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑B預治療的該患者具有次優的解剖學上控制的眼部疾病。
實施方式42：如實施方式37至41中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中在用一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑B預治療的該患者中鑒定出眼部疾病活動度的存在。
實施方式43：如實施方式42所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病的存在包括以下各項中的一個或多個：
(i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降，
(ii) 視敏度（VA）的下降，
(iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少，
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。
實施方式44：如實施方式37至41中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該患者對於用該VEGF拮抗劑B治療不耐受。
實施方式45：如實施方式37至44中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該患者用該VEGF拮抗劑B預治療至少3個月或更長時間，較佳的是至少6個月或更長時間。
實施方式46：如實施方式37至45中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中以在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間，例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間、或在約 ≥ 8週與 ≤ 約12週之間的投與時間間隔，例如，注射時間間隔，向該患者投與該VEGF拮抗劑B。
實施方式47：如實施方式37至46中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間、特別地在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A。
實施方式48：如實施方式37至47中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑A之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化或投與時間間隔在約 ≥ 8週與約 ≤ 24週之間，例如，在約 ≥ 8週與約 ≤ 12週之間。
實施方式49：如實施方式48所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑A之後是每8週一次（q8w方案）或每12週一次（q12w方案）和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化地向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A。
實施方式50：如實施方式49所述使用的VEGF拮抗劑A，進一步地包含在投與每個q8w或q12w劑量的該VEGF拮抗劑A之前或之後評估該患者的眼部疾病活動度。
實施方式51：如實施方式37或如實施方式48至50中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該疾病活動度基於以下各項中的一個或多個進行評估：
(i) 最佳校正視敏度（BCVA），
(ii) 視敏度（VA），
(iii) 中央子區厚度（CSFT），和/或
(iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體的存在。
實施方式52：如實施方式50或51所述使用的VEGF拮抗劑A，其中如果在該VEGF拮抗劑A的q12w劑量後鑒定出眼部疾病活動度的存在，則將該患者切換至該VEGF拮抗劑A的q8w方案。
實施方式53：如實施方式52所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個：
(i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降，
(ii) 視敏度（VA）的下降，
(iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少，
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。
實施方式54：如實施方式53所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個：
(i) BCVA下降 ≥ 5個字母，特別地：
• 與基線BCVA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或
• 與基線BCVA相比，經投與該VEGF拮抗劑A的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(ii) VA下降 ≥ 3個字母，特別地：
• 與基線VA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或
• 與基線VA相比，經投與該VEGF拮抗劑A的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iii) CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，特別地：
• 與基線CSFT相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或
• 與基線CSFT相比，經投與該VEGF拮抗劑A的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF），特別地：
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，經投與該VEGF拮抗劑A的6個月或更長時間，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估。
實施方式55：如實施方式37至54中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病選自由以下組成的列表：異常血管生成、脈絡膜新生血管形成（CNV）、視網膜血管滲透、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變（特別是增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）和非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR））、黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性（滲出性）年齡相關性黃斑點退化（nAMD）、與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜靜脈阻塞（RVO）、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）、視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫、和後段新生血管形成。
實施方式56：如實施方式55所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病係新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）。
實施方式57：如實施方式55所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病係與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）。
實施方式58：如實施方式55所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病係糖尿病性黃斑水腫（DME）。
實施方式59：如實施方式55所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病係糖尿病性視網膜病變（DR）。
實施方式60：如實施方式55所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病係視網膜靜脈阻塞（RVO）。
實施方式61：如實施方式37至60中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該患者係人。
實施方式62：如實施方式37至61中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑A與該VEGF拮抗劑B不同。
實施方式63：如實施方式37至62中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑A係抗VEGF抗體，例如，單鏈抗體（scFv）或Fab片段。
實施方式64：如實施方式37至63中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑A係包含SEQ ID NO: 3的序列的抗VEGF抗體。
實施方式65：如實施方式37至64中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該抗VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗。
實施方式66：如實施方式37至65中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑A藉由注射，例如，玻璃體內注射投與。
實施方式67：如實施方式37至66中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑A的劑量係從約3 mg至約6 mg、特別地約3 mg或約6 mg、更特別地6 mg。
實施方式68：如實施方式37至67中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係抗VEGF抗體。
實施方式69：如實施方式37至67中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B選自由阿柏西普、雷珠單抗、法瑞昔單抗、康柏西普和阿比西帕組成之群組。
實施方式70：如實施方式37至69中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B藉由注射，例如，玻璃體內注射投與。
實施方式71：如實施方式70所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係阿柏西普，並且其中該VEGF拮抗劑B的劑量係約2 mg、特別地2 mg。
實施方式72：如實施方式70所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係雷珠單抗，並且其中該VEGF拮抗劑B的劑量係約0.5 mg、特別地0.5 mg。
實施方式73：一種包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，該VEGF拮抗劑A在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量的該包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，投與時間間隔不少於約8週，例如，不少於8週，和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。
實施方式74：一種包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，該VEGF拮抗劑A在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量的該包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
實施方式75：VEGF拮抗劑A用於製造藥物之用途，該藥物用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病，其中該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔不少於約8週，例如，不少於8週，和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。
實施方式76：VEGF拮抗劑A用於製造藥物之用途，該藥物用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病，其中該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
實施方式77：VEGF拮抗劑A用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病之用途，其中該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔不少於約8週，例如，不少於8週，和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。
實施方式78：VEGF拮抗劑A用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病之用途，其中該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
實施方式79：如實施方式37至72中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A或如實施方式73或74所述使用的藥物組成物或如實施方式75至78中任一項之用途，其中該用途包括停止用該VEGF拮抗劑B治療。
實施方式80：如實施方式37至72中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A或如實施方式73或74所述使用的藥物組成物或如實施方式75至78中任一項之用途，其中投與該VEGF拮抗劑A來代替該VEGF拮抗劑B，並且在投與該VEGF拮抗劑A期間不向該患者投與另外的或可替代的VEGF拮抗劑。
實施方式81：一種用於在患者中治療眼部疾病之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
實施方式82：如實施方式81所述之方法，該方法進一步地包括在該第二劑量後投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中每一個另外的劑量以在緊接前一劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與。
實施方式83：一種用於在患者中治療眼部疾病之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中在該起始劑量後至少8週投與該一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的該一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
實施方式84：如實施方式81至83中任一項所述之方法，其中該方法不包括以少於8週的投與時間間隔向該患者投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑。
實施方式85：一種用於在患者中治療眼部疾病之方法，該方法包括向該患者投與一個起始劑量的VEGF拮抗劑，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。
實施方式86：如實施方式85所述之方法，其中該VEGF拮抗劑的維持方案由以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的2、3、4、5、6或更多個劑量組成。
實施方式87：如實施方式85或86所述之方法，其中該方法不包括以根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑的負荷方案的投與時間間隔向該患者投與一個或多個另外劑量的該VEGF拮抗劑。
實施方式88：如實施方式87所述之方法，其中該VEGF拮抗劑的負荷方案由以q4w或q6w時間間隔投與的2、3、4、5、或6個劑量的該VEGF拮抗劑組成。
實施方式89：如實施方式81至88中任一項所述之方法，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化和/或投與時間間隔在 ≥ 8週與 ≤ 24週之間，例如，在 ≥ 8週與 ≤ 12週之間。
實施方式90：如實施方式89所述之方法，其中該起始劑量的該VEGF拮抗劑之後是每8週一次（q8w方案）或每12週一次（q12w方案）和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化地向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑。
實施方式91：如實施方式90所述之方法，該方法進一步地包括在投與每個q8w或q12w劑量的該VEGF拮抗劑之前或之後評估該患者的眼部疾病活動度。
實施方式92：如實施方式81至91中任一項所述之方法，其中該疾病活動度基於以下各項中的一個或多個進行評估：
(i) 最佳校正視敏度（BCVA），
(ii) 視敏度（VA），
(iii) 中央子區厚度（CSFT），和/或
(iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體的存在。
實施方式93：如實施方式91或92所述之方法，其中如果在該VEGF拮抗劑的q12w劑量後鑒定出眼部疾病活動度的存在，則將該患者切換至該VEGF拮抗劑的q8w方案。
實施方式94：如實施方式93所述之方法，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個：
(i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降，
(ii) 視敏度（VA）的下降，
(iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少，
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。
實施方式95：如實施方式94所述之方法，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個：
(i) BCVA下降 ≥ 5個字母，例如：
• 與基線BCVA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或
• 與基線BCVA相比，經投與該VEGF拮抗劑的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(ii) VA下降 ≥ 3個字母，例如：
• 與基線VA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或
• 與基線VA相比，經投與該VEGF拮抗劑的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iii) CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，例如：
• 與基線CSFT相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或
• 與基線CSFT相比，經投與該VEGF拮抗劑的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF），例如：
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，經投與該VEGF拮抗劑的6個月或更長時間，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估。
實施方式96：如實施方式81至95中任一項所述之方法，其中該眼部疾病選自由以下組成的列表：異常血管生成、脈絡膜新生血管形成（CNV）、視網膜血管滲透、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變（例如，增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）和非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR））、黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性（滲出性）年齡相關性黃斑點退化（nAMD）、與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜靜脈阻塞（RVO）、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）、視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫、和後段新生血管形成。
實施方式97：如實施方式96所述之方法，其中該眼部疾病係新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）。
實施方式98：如實施方式96所述之方法，其中該眼部疾病係糖尿病性黃斑水腫（DME）。
實施方式99：如實施方式81至98中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體，例如，單鏈抗體（scFv）或Fab片段。
實施方式100：如實施方式81至99中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑係包含SEQ ID NO: 3的序列的抗VEGF抗體。
實施方式101：如實施方式81至100中任一項所述之方法，其中該抗VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。
實施方式102：如實施方式81至101中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑藉由注射，例如，玻璃體內注射投與。
實施方式103：如實施方式81至102中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑的劑量係從約3 mg至約6 mg，例如約3 mg或約6 mg，例如6 mg。
實施方式104：如實施方式81至103中任一項所述之方法，其中該患者係人。
實施方式105：如實施方式81至104中任一項所述之方法，其中該患者係初治患者。
實施方式106：如實施方式81至104中任一項所述之方法，其中該患者係預治療的患者，例如，用與實施方式81至103中任一項所述之VEGF拮抗劑不同的一個或多個劑量的VEGF拮抗劑預治療的患者。
實施方式107：如實施方式106所述之方法，其中該患者用選自由阿柏西普、雷珠單抗、法瑞昔單抗、康柏西普和阿比西帕組成之群組的VEGF拮抗劑預治療。
實施方式108：一種用作藥物的VEGF拮抗劑，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
實施方式109：如實施方式108所述使用的VEGF拮抗劑，其中在該第二劑量後投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中每一個另外的劑量以在緊接前一劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與。
實施方式110：一種用作藥物的VEGF拮抗劑，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是一個或多個另外的劑量，其中在該起始劑量後至少8週投與該一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的該一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
實施方式111：一種用作藥物的VEGF拮抗劑，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與一個起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。
實施方式112：如實施方式111所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑的維持方案由以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的2、3、4、5、6或更多個劑量組成。
實施方式113：如實施方式108至112中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化和/或投與時間間隔在 ≥ 8週與 ≤ 24週之間，例如，在 ≥ 8週與 ≤ 12週之間。
實施方式114：如實施方式113所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該起始劑量的該VEGF拮抗劑之後是每8週一次（q8w方案）或每12週一次（q12w方案）和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化地向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑。
實施方式115：如實施方式114所述使用的VEGF拮抗劑，進一步地包含在投與每個q8w或q12w劑量的該VEGF拮抗劑之前或之後評估該患者的眼部疾病活動度。
實施方式116：如實施方式113至115中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該疾病活動度基於以下各項中的一個或多個進行評估：
(i) 最佳校正視敏度（BCVA），
(ii) 視敏度（VA），
(iii) 中央子區厚度（CSFT），和/或
(iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體的存在。
實施方式117：如實施方式113或116所述使用的VEGF拮抗劑，其中如果在該VEGF拮抗劑的q12w劑量後鑒定出眼部疾病活動度的存在，則將該患者切換至該VEGF拮抗劑的q8w方案。
實施方式118：如實施方式117所述使用的VEGF拮抗劑，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個：
(i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降，
(ii) 視敏度（VA）的下降，
(iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少，
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。
實施方式119：如實施方式118所述使用的VEGF拮抗劑，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個：
(i) BCVA下降 ≥ 5個字母，例如：
• 與基線BCVA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或
• 與基線BCVA相比，經投與該VEGF拮抗劑的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(ii) VA下降 ≥ 3個字母，例如：
• 與基線VA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或
• 與基線VA相比，經投與該VEGF拮抗劑的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iii) CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，例如：
• 與基線CSFT相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或
• 與基線CSFT相比，經投與該VEGF拮抗劑的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF），例如：
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，經投與該VEGF拮抗劑的6個月或更長時間，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估。
實施方式120：如實施方式108至119中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該眼部疾病選自由以下組成的列表：異常血管生成、脈絡膜新生血管形成（CNV）、視網膜血管滲透、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變（例如，增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）和非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR））、黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性（滲出性）年齡相關性黃斑點退化（nAMD）、與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜靜脈阻塞（RVO）、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）、視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫、和後段新生血管形成。
實施方式121：如實施方式120所述使用的VEGF拮抗劑，其中該眼部疾病係新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）。
實施方式122：如實施方式120所述使用的VEGF拮抗劑，其中該眼部疾病係糖尿病性黃斑水腫（DME）。
實施方式123：如實施方式108至122中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體，例如，單鏈抗體（scFv）或Fab片段。
實施方式124：如實施方式108至123中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑係包含SEQ ID NO: 3的序列的抗VEGF抗體。
實施方式125：如實施方式108至124中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該抗VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。
實施方式126：如實施方式108至125中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑藉由注射，例如，玻璃體內注射投與。
實施方式127：如實施方式108至126中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑的劑量係從約3 mg至約6 mg，例如約3 mg或約6 mg，例如6 mg。
實施方式128：如實施方式108至127中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該患者係人。
實施方式129：如實施方式108至128中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該患者係初治患者。
實施方式130：如實施方式108至128中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該患者係預治療的患者，例如，用與實施方式108至128中任一項所述之VEGF拮抗劑不同的一個或多個劑量的VEGF拮抗劑預治療的患者。
實施方式131：如實施方式130所述使用的VEGF拮抗劑，其中該患者用選自由阿柏西普、雷珠單抗、法瑞昔單抗、康柏西普和阿比西帕組成之群組的VEGF拮抗劑預治療。
實施方式132：一種包含VEGF拮抗劑的藥物組成物，該VEGF拮抗劑在患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該藥物組成物，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
實施方式133：如實施方式132所述使用的藥物組成物，其中在該第二劑量後投與一個或多個另外的劑量的該藥物組成物，其中每一個另外的劑量以在緊接前一劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與。
實施方式134：一種包含VEGF拮抗劑的藥物組成物，該VEGF拮抗劑在患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量，其中在該起始劑量後至少8週投與該一個或多個另外的劑量的該藥物組成物並且在該起始劑量後的該一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
實施方式135：一種包含VEGF拮抗劑的藥物組成物，該VEGF拮抗劑在患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與一個起始劑量的該藥物組成物，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該藥物組成物的維持方案。
實施方式136：如實施方式135所述使用的藥物組成物，其中該藥物組成物的維持方案由以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的2、3、4、5、6或更多個劑量組成。
實施方式137：如實施方式132至136中任一項所述使用的藥物組成物，其中該起始劑量的藥物組成物之後是一個或多個劑量的該藥物組成物，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化和/或投與時間間隔在 ≥ 8週與 ≤ 24週之間，例如，在 ≥ 8週與 ≤ 12週之間。
實施方式138：VEGF拮抗劑用於製造藥物之用途，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
實施方式139：如實施方式138所述之用途，該用途進一步地包括在該第二劑量後投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中每一個另外的劑量以在緊接前一劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與。
實施方式140：VEGF拮抗劑用於製造藥物之用途，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中在該起始劑量後至少8週投與該一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的該一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
實施方式141：如實施方式138至140中任一項所述之用途，其中該用途不包括以少於8週的投與時間間隔向該患者投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑。
實施方式142：VEGF拮抗劑用於製造藥物之用途，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，該用途包括向該患者投與一個起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。
實施方式143：如實施方式142所述之用途，其中該VEGF拮抗劑的維持方案由以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的2、3、4、5、6或更多個劑量組成。
實施方式144：如實施方式142或143所述之用途，其中該用途不包括以根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑的負荷方案的投與時間間隔向該患者投與一個或多個另外劑量的該VEGF拮抗劑。
實施方式145：如實施方式144所述之用途，其中該VEGF拮抗劑的負荷方案由以q4w或q6w時間間隔投與的2、3、4、5、或6個劑量的該VEGF拮抗劑組成。
實施方式146：如實施方式138至145中任一項所述之用途，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化和/或投與時間間隔在 ≥ 8週與 ≤ 24週之間，例如，在 ≥ 8週與 ≤ 12週之間。
本發明之具體較佳的實施方式將因以下某些較佳的實施方式和申請專利範圍的更詳細的描述而變得顯而易見。
定義
除非另外定義，本文所用的全部技術術語和科學術語具有與本揭露所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同意義。本文引用的任何參考文獻，包括例如所有專利、公開的專利申請和非專利出版物，均藉由引用以其全文併入。為了便於理解本揭露，如本文所使用的若干術語和縮寫在下文定義如下：
除非另外說明，否則如本文所使用的所有百分比均為重量百分比。
如本文所使用的並且除非另外說明，術語「一個/一種」意指「一個/一種」、「至少一個/至少一種」或「一個或多個/一種或多種」。除非上下文另外要求，如本文所用的單數術語應包括複數，並且複數術語應包括單數。
如本文所使用的，術語「約」包括並描述了值或參數本身。例如，「約x」包括並描述了「x」本身。如本文所使用的，當與測量值結合使用或用於修飾值、單位、常數或一系列值時，術語「約」除了包括該值或參數本身外，還指 ± 1%-10%的變化。在一些實施方式中，當與測量值結合使用或用於修飾值、單位、常數或一系列值時，術語「約」指 ± 1%、± 2%、± 3%、± 4%、± 5%、± 6%、± 7%、± 8%、± 9%或 ± 10%的變化。
術語「VEGF」指165個胺基酸的血管內皮細胞生長因子、以及相關的121個胺基酸、189個胺基酸和206個胺基酸的血管內皮細胞生長因子，如Leung等人, Science [科學] 246: 1306 (1989), 和Houck等人, Mol. Endocrin. [分子內分泌學] 5: 1806 (1991) 所描述的，以及那些生長因子的天然存在等位形式和加工形式。術語「VEGF」特別地指人VEGF。
術語「VEGF受體」或「VEGFr」係指VEGF的細胞受體，通常是在血管內皮細胞上發現的細胞表面受體、以及其保持hVEGF結合能力的變體。VEGF受體的一個實例係fms樣酪胺酸激酶（flt），其為酪胺酸激酶家族中的跨膜受體。DeVries等人, Science [科學], 255: 989 (1992)；Shibuya等人, Oncogene [致癌基因] 5: 519 (1990)。flt受體包含胞外結構域、跨膜結構域和具有酪胺酸激酶活性的胞內結構域。胞外結構域參與VEGF的結合，而胞內結構域參與傳訊。VEGF受體的另一個實例係flk-1受體（也稱為KDR）。Matthews等人, Proc. Nat. Acad. Sci. [美國國家科學院院刊] 88: 9026 (1991)；Terman等人, Oncogene [致癌基因] 6: 1677 (1991)；Terman等人, Biochem. Biophys. Res. Commun. [生物化學與生物物理研究通訊] 187: 1579 (1992)。VEGF與flt受體的結合導致形成了至少兩種高分子量錯合物，該錯合物的表觀分子量為205,000道耳頓和300,000道耳頓。據信，300,000道耳頓的錯合物係包含與VEGF單分子結合的兩個受體分子的二聚體。
如本文所使用的，「化合物A」係VEGF拮抗劑。如本文所使用的，「化合物B」係VEGF拮抗劑。如本文所使用的，化合物A係與化合物B不同的VEGF拮抗劑。術語VEGF拮抗劑A、VEGF拮抗劑「A」和化合物A在本文中可互換地使用。術語VEGF拮抗劑B、VEGF拮抗劑「B」和化合物B在本文中可互換地使用。
如本文所使用的，「VEGF拮抗劑」（包括「VEGF拮抗劑A」和「VEGF拮抗劑B」）係指可以減少或抑制體內VEGF活性的化合物。VEGF拮抗劑可以結合一種或多種VEGF受體或阻斷一種或多種VEGF蛋白與一種或多種VEGF受體的結合。VEGF拮抗劑（例如，VEGF拮抗劑A（或VEGF拮抗劑「A」或化合物A）、VEGF拮抗劑B（或VEGF拮抗劑「B」或化合物B））可以是，例如，小分子、抗VEGF抗體或其抗原結合片段、融合蛋白（如阿柏西普或其他此類可溶性誘餌受體）、適配體、反義核酸分子、干擾RNA、受體蛋白等，其可以特異性結合一種或多種VEGF蛋白或一種或多種VEGF受體。WO 2006/047325中描述了幾種VEGF拮抗劑。在一個實施方式中，VEGF拮抗劑（例如，VEGF拮抗劑A或VEGF拮抗劑「A」或在本文中也稱為化合物A、VEGF拮抗劑B或VEGF拮抗劑「B」或在本文中也稱為化合物B）係任何獲得許可的抗VEGF藥物，如布洛賽珠單抗、雷珠單抗或阿柏西普。在一個實施方式中，VEGF拮抗劑（例如，VEGF拮抗劑A或VEGF拮抗劑「A」或化合物A、VEGF拮抗劑B或VEGF拮抗劑「B」或化合物B）係抗VEGF抗體（如布洛賽珠單抗或雷珠單抗或貝伐珠單抗或雙特異性抗體如法瑞昔單抗）或抗VEGF DARPin（如阿比西帕）或可溶性VEGF受體（例如，由VEGF受體結構域構成的融合蛋白，如由具有人免疫球蛋白Fc片段的具有人免疫球蛋白Fc片段的VEGF受體結構域之間的組合構成的融合蛋白，例如，康柏西普、阿柏西普）或含有編碼抗VEGF抗體的序列的AAV（如來自Regenxbio公司的RGX-314）、或含有編碼VEGF受體結構域的序列的AAV（例如，康柏西普（如來自Adverum公司的ADVM-022））或任何獲得許可的抗VEGF藥物（如布洛賽珠單抗、雷珠單抗或阿柏西普）。
如本文所使用的，術語「抗體」包括全抗體及其任何抗原結合片段（即，「抗原結合部分」、「抗原結合多肽」、或「免疫結合劑」）或其單鏈。「抗體」包括含有由二硫鍵互相連接的至少兩條重（H）鏈和兩條輕（L）鏈的糖蛋白、或其抗原結合部分。每條重鏈由重鏈可變區（在本文縮寫為V
H）和重鏈恒定區構成。重鏈恒定區由三個結構域（CH1、CH2和CH3）構成。每條輕鏈由輕鏈可變區（在本文縮寫為V
L）和輕鏈恒定區構成。輕鏈恒定區由一個結構域CL構成。V
H和V
L區可以進一步細分為被稱為互補決定區（CDR）的高變區，其間穿插有被稱為框架區（FR）的較保守的區域。每個V
H和V
L由從胺基末端到羧基末端按以下順序排列的三個CDR和四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子（包括免疫系統的各種細胞（例如，效應細胞）和經典補體系統的第一組分（Clq））的結合。
術語「單鏈抗體」、「單鏈Fv」或「scFv」旨在意指包含由連接子（linker）連接的抗體重鏈可變結構域（或區；V
H）和抗體輕鏈可變結構域（或區；V
L）的分子。此類scFv分子可以具有通用結構：NH2-VL-連接子-VH-COOH或NH2-VH-連接子-VL-COOH。
術語抗體的「抗原結合部分」（或簡稱「抗體部分」）係指保持特異性地結合抗原（例如VEGF）的能力的抗體的一個或多個片段。已經顯示，全長抗體的片段可以執行抗體的抗原結合功能。涵蓋在術語抗體的「抗原結合部分」內的結合片段的實例包括 (i) Fab片段，其係由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；(ii) F(ab')2片段，其係包含在鉸鏈區藉由二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段；(iii) 由VH和CH1結構域組成的Fd片段；(iv) 由抗體單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段；(v) 由VH結構域組成的單一結構域或dAb片段（Ward等人, (1989) Nature [自然] 341: 544-546）；和 (vi) 分離的互補決定區（CDR）或 (vii) 可視需要由合成連接子接合的兩個或更多個分離的CDR的組合。此外，雖然Fv片段的兩個結構域VL和VH係由單獨的基因編碼的，但是可以使用重組方法將這兩個結構域藉由使它們能夠形成為單一蛋白鏈的合成連接子來相連，其中VL區和VH區配對形成單價分子（被稱為單鏈Fv（scFv）；參見例如，Bird等人, (1988) Science [科學] 242: 423-426；和Huston等人 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 85: 5879-5883）。此類單鏈抗體也旨在涵蓋在術語抗體的「抗原結合部分」內。該等抗體片段係使用熟悉該項技術者已知的常規技術獲得的，並且以與完整抗體相同的方式針對效用來篩選該等片段。抗原結合部分可以藉由重組DNA技術產生，或藉由完整的免疫球蛋白的酶促或化學裂解產生。抗體可以屬於不同的同種型，例如IgG（例如，IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4亞型）、IgA1、IgA2、IgD、IgE、或IgM抗體。
如本文所使用的，「哺乳動物」包括分類為哺乳動物的任何動物，包括但不限於人、家畜、農場動物和伴侶動物等。
如本文所使用的，術語「受試者」或「患者」係指人和非人哺乳動物，包括但不限於靈長類動物、豬、馬、狗、貓、綿羊和牛。較佳的是，受試者或患者係人。在某些實施方式中，患者年齡為至少18歲。在某些實施方式中，患者年齡為至少50歲。在某些實施方式中，患者年齡為至少65歲。
術語「治療（treat、treating或treatment）」包括治療性治療、預防性治療和應用，其中可降低受試者發展為障礙的風險或其他風險因素。治療不需要完全治癒障礙，並且涵蓋減輕症狀或潛在的風險因素。如本文所使用的，術語「治療（treat、treatment和treating）」係指眼部疾病的進展或嚴重性的減少或減輕，或者眼部疾病的一種或多種症狀（適當地，一種或多種可辨別的症狀）的減輕。在特定的實施方式中，術語「治療（treat、treatment和treating）」係指眼部疾病的至少一個可測量物理參數的改善（如達到或至少部分達到預期效果（例如視網膜新生血管形成的部分或完全消退；視網膜液減少或達到無視網膜液狀態，例如，視網膜內流體（IRF）和視網膜下流體（SRF）減少；中央子區厚度（CSFT）減少；視力改善，例如，BCVA ＞ 1、＞ 2、＞ 3、＞ 4或 ＞ 5個字母的變化；或DRSS評分 ＜ 61），其中物理參數不一定係患者可辨別的。
如本文所使用的，術語「眼部疾病」或「新生血管性眼部疾病」係指與眼部新生血管形成相關的病症、疾病、或障礙。可以使用本揭露之方法治療的「眼部疾病」或「新生血管性眼部疾病」包括與眼部新生血管形成相關的病症、疾病、或障礙，其包括但不限於：異常血管生成、脈絡膜新生血管形成（CNV）、與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）、視網膜血管滲透、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變（特別是增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）和非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR））、黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性（滲出性）年齡相關性黃斑點退化（nAMD）、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜靜脈阻塞（RVO）、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）、視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫、和後段新生血管形成。
如本文所使用的，術語「初治患者」或係指先前未用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑治療的患者。
如本文所使用的，術語「預治療的患者（pretreated patient或pre-treated patient）」或「先前治療的患者」係指先前用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑治療的患者，例如，用與根據本發明之方法和用途投與的VEGF拮抗劑不同的一個或多個劑量的VEGF拮抗劑預治療的患者。適當地，本揭露的預治療的患者對於VEGF拮抗劑治療治療來說係非初治患者。特別地，如本文所使用的，術語「預治療的患者（pretreated patient或pre-treated patient）」或「先前治療的患者」係指先前投與過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）並且停止了用VEGF拮抗劑B（化合物B）治療的患者。
在特定的實施方式中，預治療的患者係從一種VEGF拮抗劑（例如，VEGF拮抗劑B）切換至另一種VEGF拮抗劑（例如，VEGF拮抗劑A）的患者。如本文所使用的，術語「從VEGF拮抗劑B療法切換至VEGF拮抗劑A療法的患者」係指先前投與過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B並且停止了VEGF拮抗劑B療法而替代地投與一個或多個劑量的VEGF拮抗劑A的患者。如本文所使用的，術語「從化合物B療法切換至化合物A療法的患者」係指先前投與過一個或多個劑量的化合物B並且停止了用化合物B治療而替代地投與一個或多個劑量的化合物A的患者，其中化合物B和化合物A係VEGF拮抗劑，並且其中化合物B與化合物A不相同。
術語「負荷期」係指以q4w或q6w時間間隔投與的前2、3、4、5、或6個劑量的VEGF拮抗劑。適當地，術語「負荷期」係指以q4w投與的前2至3個劑量的VEGF拮抗劑。
術語「維持期」係指4、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔的另外劑量，並且可以基於如本文所述之疾病活動度評估如本文所描述的進行調整。適當地，「維持期」係指8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔的另外劑量，並且可以基於如本文所述之疾病活動度評估如本文所描述的進行調整。
如本文所使用的，投與時間間隔可以表示為qXw，其中「X」係投與劑量之間的週數。例如，q6w係6週的時間間隔。
如本文所使用的，術語「週」意指7天±1天。如本文所使用的，術語「月」意指25至31天。此外，如本文所使用的，術語「月」意指4週。
如本文所使用的，術語「有效量」或「治療有效量」或「治療有效劑量」係指足以減少和/或減輕給定病症、障礙、或疾病和/或與其相關的症狀的嚴重性的療法（例如VEGF拮抗劑，例如VEGF拮抗劑A，例如布洛賽珠單抗，或本文提供的藥物組成物）的量。術語「有效量」或「治療有效量」或「治療有效劑量」定義為足以達到或至少部分達到預期效果（例如視網膜新生血管形成的部分或完全消退；視網膜液減少或達到無視網膜液狀態，例如，視網膜內流體（IRF）和視網膜下流體（SRF）減少；中央子區厚度（CSFT）減少；視力改善，例如BCVA ＞ 1、＞ 2、＞ 3、＞ 4或 ＞ 5個字母的變化；或DRSS評分 ＜ 61）的量。如果治療有效劑量甚至可以產生與該疾病相關的症狀或病症的逐步變化，則該治療有效劑量係足夠的。治療有效劑量不必完全治癒疾病或完全消除症狀。較佳的是，治療有效劑量可以至少部分地遏制已經患有該疾病的患者的疾病和/或其併發症。在特定的實施方式中，治療有效劑量可關於在一段時間內重複投與。對該用途有效的量取決於所治療障礙的嚴重性和患者自體免疫系統的一般狀況。
用於初治患者或預治療的患者的治療方法
在一個方面，本揭露提供了在患者（例如，初治患者或預治療的患者）中治療眼部疾病（例如，新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD））之方法，該方法包括（由其組成）向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與。特別地，本揭露之方法不包括以少於8週的投與時間間隔向該患者投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑。
在一個方面，本揭露提供了在患者中治療眼部疾病（例如，nAMD）之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量該VEGF拮抗劑。適當地，本揭露之方法進一步地包括在該第二劑量後投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中每一個另外的劑量以在緊接前一劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與。
在一個方面，本揭露提供了在患者中治療眼部疾病（例如，nAMD）之方法，該方法包括（由其組成）向該患者投與一個起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。在一些實施方式中，該VEGF拮抗劑的維持方案由以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的2、3、4、5、6或更多個劑量組成。適當地，本揭露之方法不包括以根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑的負荷方案的投與時間間隔向該患者投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，特別地其中該VEGF拮抗劑的負荷方案由以q4w或q6w時間間隔投與的2、3、4、5、或6個劑量的該VEGF拮抗劑組成。
在一個方面，本揭露提供了用於在患者（例如，初治患者）中提高最佳校正視敏度（BCVA）之方法，例如將BCVA提高 ≥ 5個字母之方法，其中該方法包括以下（由以下組成）：
(i) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是在該起始劑量後以至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與的一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與；或
(ii) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案，
並且視需要其中與基線BCVA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後，所述方法提供 ≥ 5個字母的BCVA提高，其中該基線BCVA在第一次投與該VEGF拮抗劑之前評估。
在一個方面，本揭露提供了用於在患者（例如，初治患者）中提高視敏度（VA）之方法，其中該方法包括以下（由以下組成）：
(i) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是在該起始劑量後以至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與的一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與；或
(ii) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案，
並且視需要其中與基線VA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後，所述方法提供VA的提高，其中該基線VA在第一次投與該VEGF拮抗劑之前評估。
在一個方面，本揭露提供了用於在患者（例如，初治患者）中降低或減少中央子區厚度（CSFT）之方法，其中該方法包括以下（由以下組成）：
(i) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是在該起始劑量後以至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與的一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與；或
(ii) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案，
並且視需要其中與基線CSFT相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後，所述方法提供CSFT的降低或減少，其中該基線CSFT在第一次投與該VEGF拮抗劑之前評估。
在一個方面，本揭露提供了用於在患者（例如，初治患者）中降低或減少視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）之方法，其中該方法包括以下（由以下組成）：
(i) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是在該起始劑量後以至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與的一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與；或
(ii) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案，
並且視需要其中與基線IRC和/或IRF和/或SRF相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）後，所述方法提供IRC和/或IRF和/或SRF的降低或減少，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在第一次投與該VEGF拮抗劑之前評估。
在一個方面，本揭露提供了在患者（例如，初治患者）中抑制VEGF或壓制視網膜內的VEGF水平之方法，其中該方法包括以下（由以下組成）：
(i) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是在該起始劑量後以至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與的一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的該一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與；或
(ii) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案，
並且視需要其中在至少85%（例如，至少90%、至少95%、較佳的是100%）的治療時間段期間，用本揭露之方法治療的該患者具有低於10 pM的目標閾值（較佳的是低於5 pM的目標閾值）的視網膜游離VEGF濃度水平。在特定的實施方式中，該治療時間段為至少6個月，較佳的是至少12個月或52週。
在進一步的方面，本揭露提供了用作藥物的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），該藥物用於在患者中治療眼部疾病（例如，nAMD），其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
在另一方面，本揭露提供了用作藥物的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），該藥物用於在患者中治療眼部疾病（例如，nAMD），其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是一個或多個另外的劑量，其中在該起始劑量後至少8週投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
在另一方面，本揭露提供了用作藥物的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），該藥物用於在患者中治療眼部疾病（例如，nAMD），其中向該患者投與一個起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。
在進一步的方面，本揭露提供了包含VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）的藥物組成物，該VEGF拮抗劑在患者中用作治療眼部疾病（例如，nAMD）的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該藥物組成物，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
在另一方面，本揭露提供了包含VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）的藥物組成物，該VEGF拮抗劑在患者中用作治療眼部疾病（例如，nAMD）的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量，其中在該起始劑量後至少8週投與一個或多個另外的劑量的該藥物組成物並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
在另一方面，本揭露提供了包含VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）的藥物組成物，該VEGF拮抗劑在患者中用作治療眼部疾病（例如，nAMD）的藥物，其中向該患者投與一個起始劑量的該藥物組成物，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該藥物組成物的維持方案。
在進一步的方面，本揭露提供了VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）用於製造藥物之用途，該藥物用於在患者中治療眼部疾病（例如，nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
在另一方面，本揭露提供了VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）用於製造藥物之用途，該藥物用於在患者中治療眼部疾病（例如，nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中在該起始劑量後至少8週投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
在另一方面，本揭露提供了VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）用於製造藥物之用途，該藥物用於在患者中治療眼部疾病（例如，nAMD），該用途包括向該患者投與一個起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。
在一個實施方式中，該眼部疾病選自由以下組成的列表：異常血管生成、脈絡膜新生血管形成（CNV）、與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）、視網膜血管滲透、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變（例如，增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）和非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR））、黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性（滲出性）年齡相關性黃斑點退化（nAMD）、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜靜脈阻塞（RVO）、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）、視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫、和後段新生血管形成。在一個實施方式中，該疾病係糖尿病性黃斑水腫（DME）。在一個實施方式中，該疾病係糖尿病性視網膜病變（DR）。在一個實施方式中，該疾病係增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）。在一個實施方式中，該疾病係非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR）。在一個實施方式中，該疾病係視網膜靜脈阻塞（RVO），例如視網膜中央靜脈阻塞（CRVO），例如視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）。在較佳的實施方式中，該疾病係nAMD。
本揭露之方法和用途適合用於初治患者，例如，先前未接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑的患者。本發明之該方法或用途還適合用於預治療的患者，例如，用與根據本發明之該方法和用途向該患者投與的VEGF拮抗劑不同的一個或多個劑量的VEGF拮抗劑預治療的患者。
在一些實施方式中，本揭露之方法和用途包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，其中該患者不具有：(i) 眼部炎症，例如，活動性眼部炎症，和/或 (ii) 視網膜血管炎和/或視網膜血管阻塞，例如，存在眼內炎症的視網膜血管炎和/或視網膜血管阻塞。
在一些實施方式中，根據本揭露之方法或該用途，該起始劑量的VEGF拮抗劑之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化和/或投與時間間隔為至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週。在一些實施方式中，根據本揭露之方法或該用途，該起始劑量的VEGF拮抗劑之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化和/或投與時間間隔在 ≥ 8週與 ≤ 24週之間，例如，在 ≥ 8週與 ≤ 18週之間（≥ q8w至 ≤ q18w）、在 ≥ 8週與 ≤ 12週之間（≥ q8w至 ≤ q12w）。適當地，該起始劑量的VEGF拮抗劑之後是每8週一次（q8w方案）或每12週一次（q12w方案）和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化地向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑。
在某些實施方式中，起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔（例如，注射時間間隔）為至少約兩個月，例如，至少約三個月、至少約四個月、至少約五個月、至少約六個月。在較佳的實施方式中，起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔（例如，注射時間間隔）為至少約兩個月。在更較佳的實施方式中，起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔（例如，注射時間間隔）為至少約三個月。適當地，起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔（例如，注射時間間隔）在約2個月與約6個月之間（例如，約2個月和約3個月）、更較佳的是在約3個月與約6個月之間。
適當地，本揭露之方法和該用途包括（由其組成）給予患者VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）的首次投與（例如，注射），隨後是該VEGF拮抗劑的後續投與（例如，注射），每8週（2個月）至12週（3個月）一次和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。在特定的實施方式中，本揭露之方法和該用途包括（由其組成）給予患者VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）的首次投與（例如，注射），隨後是每12週（3個月）一次的該VEGF拮抗劑的後續投與（例如，注射）。
適當地，本揭露提供了該方法和該用途，其中當患者從VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）開始時，不需要該VEGF拮抗劑的負荷（例如，3次每月一次的注射或三次q4w注射或三次q6w注射）。適當地，本揭露之方法和用途的該VEGF拮抗劑的投與方案不需要該VEGF拮抗劑的負荷期（例如，3次每月一次的注射或三次q4w注射或三次q6w注射）。適當地，起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病（例如，nAMD）的該VEGF拮抗劑的維持期方案，例如如用於該VEGF拮抗劑的相應藥物標籤上所指定的。適當地，起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）之後是另外的一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病（例如，nAMD）的該VEGF拮抗劑A的維持期方案，並且無該VEGF拮抗劑的負荷期（例如，無該VEGF拮抗劑的前三次每月一次的注射）。
在一些實施方式中，本揭露之方法和該用途包括（由其組成）向患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔（例如，注射時間間隔）如本文所述並且無該VEGF拮抗劑的負荷期。
在某些實施方式中，患者接受VEGF拮抗劑的初始注射，隨後是該VEGF拮抗劑約每12週（q12w）的另外的注射。在某些實施方式中，患者（例如，初治患者）接受VEGF拮抗劑的初始注射，隨後是該VEGF拮抗劑約每8週（q8w）的另外的注射。如所揭露的該VEGF拮抗劑的投與方案代表該VEGF拮抗劑的維持期。該維持期可包括投與另外的劑量，時間間隔為約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約21週、約22週、約23週、或約24週，包括此類時間間隔的組合。該維持期可包括投與另外的劑量，時間間隔為約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月，包括此類時間間隔的組合。
在一個實施方式中，本揭露之方法和用途包括（由其組成）向患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是根據該VEGF拮抗劑的「維持期」計畫的一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，例如，以約8至約12週的時間間隔（例如，約8週的時間間隔或約12週的時間間隔）、或約2個月至約3個月的時間間隔（例如，約2個月的時間間隔或約3個月的時間間隔）投與的該VEGF拮抗劑的劑量。
在特定的實施方式中，本揭露提供了用於在患者中治療nAMD之方法和用途，該方法或該用途包括（由其組成）向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔在約8與約12週之間。在特定的實施方式中，該VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。在更特定的實施方式中，該VEGF拮抗劑（例如，起始劑量的和隨後劑量）的劑量係從約3 mg至約6 mg、例如約3 mg或約6 mg、較佳的是6 mg。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於在患者中治療糖尿病性黃斑水腫（DME）之方法和用途，該方法或該用途包括（由其組成）向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔在約8與約12週之間。在特定的實施方式中，該VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。在更特定的實施方式中，其中該VEGF拮抗劑（例如，起始劑量的和隨後劑量）的劑量係從約3 mg至約6 mg、例如約3 mg或約6 mg、較佳的是6 mg。
在另一實施方式中，本揭露提供了用於在患者中治療nAMD之方法和用途，該方法或該用途包括（由其組成）向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑（例如，阿柏西普），隨後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔在約8與約12週之間、較佳的是8週。適當地，該VEGF拮抗劑係阿柏西普。適當地，該VEGF拮抗劑係阿柏西普並且該VEGF拮抗劑（例如，起始劑量的和隨後劑量）的劑量係約2 mg。
在某些實施方式中，維持期開始於如下給藥方案，其中每12週一次（q12w）投與VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），並且根據疾病活動度評估對該給藥時間間隔進行調整（例如，加或減2、3、4、5、6、7、8、10、11或12週）。例如，如果在投與q12w劑量之前觀察到疾病活動度，則患者將按計劃接受該q12w劑量，並在8週後接受下一劑量，從而將患者置於q8w給藥方案中直到不再觀察到疾病活動度。當不再觀察到疾病活動度時，將給藥方案調整回q12w計畫。在另一實施方式中，如果在維持期的任何時間都沒有觀察到疾病活動度，則可以將治療時間間隔延長4週至q16w。如果在遵循q16w或其他長於q12w的給藥方案的患者中觀察到疾病活動度，則可將治療時間間隔調整回q12w給藥方案。
在某些實施方式中，在所有計劃的治療就診中進行疾病活動度評估（DAA）。在一些實施方式中，本揭露之方法或該用途包括在投與該VEGF拮抗劑的劑量之前或之後評估該患者的眼部疾病活動度。在一些實施方式中，本揭露之方法或該用途包括在投與每個q8w或q12w劑量的該VEGF拮抗劑之前或之後評估該患者的眼部疾病活動度。
在評估週，患者當前可以處於例如8週或12週或16週的時間間隔方案中。該評估可以確定患者是否停留在當前時間間隔或切換至不同的時間間隔。例如，基於如治療提供者所確定的該疾病活動度的存在，將患者重新指定至q8w或q12w或q16w給藥方案。
適當地，該疾病活動度可以基於視功能、視網膜結構和滲漏進行評估。如本文所述之評估較佳的是包括以下測試中的一個或多個，以評估VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）對視功能、視網膜結構和滲漏的活性：(i) 最佳校正視敏度（BCVA），例如，用ETDRS樣圖表在4米處測試的最佳校正視敏度，(ii) 視敏度（VA），(iii) 中央子區厚度（CSFT），(iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體的存在，(v) 基於7範圍立體彩色眼底攝影（CFP）的ETDRS DRSS評分，(vi) 藉由光學相干斷層掃描（OCT）、標準或寬視野螢光素血管造影（FA）、OCT血管造影、和/或寬視野CFP/FA進行的解剖學視網膜評價，(vii) 藉由視野檢查評估的周邊視野，(viii) 對比敏感度，(viii) 糖尿病視網膜病變的嚴重性。
可以使用由標準折射方案（protocol refraction）確定的最佳校正來評估視敏度（BCVA）。可以例如使用ETDRS樣視敏度測試圖表在坐姿下進行BCVA測量。
可以根據熟悉該項技術者已知之方法評估光學相干斷層掃描（OCT）、彩色眼底攝影和螢光素血管造影。
CST係從視網膜色素上皮（RPE）至內界膜（ILM）（包括視網膜色素上皮（RPE）和內界膜（ILM））測量的以中央凹為中心的1 mm圓形區域的平均厚度。例如，可以使用頻域光學相干斷層掃描（SD-OCT）來測量CST。
進行上述測試之方法係熟悉該項技術者充分理解和普遍使用的。
適當地，可以基於以下各項中的一個或多個來評估該疾病活動度：(i) 最佳校正視敏度（BCVA），(ii) 視敏度（VA），(iii) 中央子區厚度（CSFT）, 和 (iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體的存在。眼部疾病活動度（例如，nAMD疾病活動度）的存在包括以下各項中的一個或多個：(i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降，(ii) 視敏度（VA）的下降，(iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少，(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。在眼睛中測量的流體可以是視網膜內流體和/或視網膜下流體。
在特定的實施方式中，眼部疾病活動度（例如，nAMD疾病活動度）的存在包括以下各項中的一個或多個：
(i) BCVA下降 ≥ 2個字母，例如，BCVA下降 ≥ 3個字母、BCVA下降 ≥ 4個字母、特別地BCVA下降 ≥ 5個字母，更特別地其中：
• 與基線BCVA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）後第8週或第12週，觀察到BCVA下降，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或
• 與基線BCVA相比，在投與該VEGF拮抗劑4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間後，觀察到BCVA下降，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(ii) VA下降 ≥ 1個字母，例如，VA下降 ≥ 2個字母、特別地VA下降 ≥ 3個字母，更特別地其中：
• 與基線VA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）後第8週或第12週，觀察到VA下降，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或
• 與基線VA相比，在投與該VEGF拮抗劑4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間後，觀察到VA下降，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iii) CSFT增加 ≥ 25 µm，例如，CSFT增加 ≥ 50 µm、特別地CSFT增加 ≥ 75 µm，更特別地其中：
• 與基線CSFT相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）後第8週或第12週，觀察到CSFT增加，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或
• 與基線CSFT相比，在投與該VEGF拮抗劑4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間後，觀察到CSFT增加，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF），特別地其中：
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）後第8週或第12週，觀察到新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線RC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在投與該VEGF拮抗劑後4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，觀察到新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估。
在存在疾病活動度（例如，與患者的基線讀數相比或與任何先前的評估相比，由BCVA測量的字母丟失、CST增加、積液增加、和/或眼部疾病的嚴重性增加）的情況下，可開出此後更短的給藥時間間隔的處方。在觀察到疾病活動度的改善的情況下，開出更長的給藥時間間隔的處方。
適當地，本揭露之方法和用途包括根據「治療以控制（treat-to-control）」（TtC）的給藥方案概念，向患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑，隨後是一個或多個劑量的VEGF拮抗劑，例如，其中基於疾病活動度調整給藥時間間隔以滿足該患者的需求，包括基於疾病活動度縮短、維持或延長治療時間間隔。該治療以控制（TtC）方案需要持續的疾病控制以確定每個患者的最優治療時間間隔。例如，該治療以控制（TtC）的給藥方案需要以2週或4週步進增加或減少給藥時間間隔。
適當地，本揭露之方法和用途包括根據「治療並延長（Treat-and-Extend）」（T & E）的給藥方案概念（Wykoff等人, 2018），向患者（例如，初治患者）投與起始劑量的VEGF拮抗劑，隨後是一個或多個劑量的VEGF拮抗劑。例如，該治療並延長（T & E）的給藥方案需要以2週步進增加或減少給藥時間間隔。
在某些實施方式中，基於（例如使用預定義的視覺和解剖標準進行的）疾病活動度評估的結果來調整給藥頻率。在一個實施方式中，可以藉由將該給藥時間間隔從每24週一次（q24w）減少到每18週一次（q18w）來調整VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率。在一個實施方式中，可以藉由將該給藥時間間隔從每18週一次（q18w）減少到每12週一次（q12w）來調整VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率。在一個實施方式中，可以基於在任何計畫的治療就診中進行的疾病活動度評估，藉由將該給藥時間間隔從每12週一次（q12w）減少到每8週一次（q8w）來調整VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率。在另一實施方式中，可以基於在任何計畫的治療就診中進行的疾病活動度評估，藉由將該給藥時間間隔從每8週一次（q8w）增加到每12週一次（q12w）來調整VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率。在另一實施方式中，可以基於在任何計畫的治療就診中進行的疾病活動度評估，藉由將該給藥時間間隔從每12週一次（q12w）增加到每18週一次（q18w）或每24週一次（q24w）來調整VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率。當如本文所述鑒定出疾病活動度時，治療方案可以例如，從每12週一次變為每8週一次（即，q8w）。本揭露提供了發明人基於疾病活動度評估建立的特定標準，以確定何時應使用更短的投與時間間隔（例如，注射間隔），以及何時應使用更長的投與時間間隔（例如，注射間隔），例如，應使用8週的時間間隔以及何時應繼續使用12週的時間間隔。在一些情況下，患者可能會進行12週時間間隔的方案一段時間，並且然後切換到8週時間間隔，並且再切換回12週時間間隔。因此，患者可能不會停留在一種時間間隔的方案上，並且可以依據根據如本文所描述的標準做出的評估在不同的方案間切換。
在一個實施方式中，評估疾病活動度以建立患者的疾病狀態在基線處（例如，第0週；用VEGF拮抗劑進行的第一次治療；在最後一次投與VEGF拮抗劑之前）進行。在治療方案期間疾病活動度評估（DAA）由進行評估的人（例如，治療提供者）自行判定，並且是基於參考患者的基線疾病狀態（例如，在第0週；用VEGF拮抗劑進行的第一次治療；在最後一次投與VEGF拮抗劑之前）的視力以及解剖學和形態學和臨床參數的變化進行。
在某些其他實施方式中，在維持期期間，VEGF拮抗劑根據需要、即視需要（PRN）進行投與，這由治療提供者（例如，醫師或其他有資格的醫學專業人員）基於確定疾病活動度的視覺和/或解剖結果自行判定。
在一個實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係任何獲得許可的抗VEGF藥物如布洛賽珠單抗、雷珠單抗或阿柏西普。在一個實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體（如布洛賽珠單抗或雷珠單抗或貝伐珠單抗或雙特異性抗體如法瑞昔單抗）或抗VEGF DARPin（如阿比西帕）或可溶性VEGF受體（例如，由VEGF受體結構域組成的融合蛋白，如由具有人免疫球蛋白Fc片段的具有人免疫球蛋白Fc片段的VEGF受體結構域之間的組合組成的融合蛋白，例如，康柏西普、阿柏西普）或含有編碼抗VEGF抗體的序列的AAV（如來自Regenxbio公司的RGX-314）、或含有編碼VEGF受體結構域的序列的AAV（例如，康柏西普（如來自Adverum公司的ADVM-022））或任何獲得許可的抗VEGF藥物（如布洛賽珠單抗、雷珠單抗或阿柏西普）。在一個實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗或雷珠單抗或阿柏西普。在較佳的實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。
在某些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體，例如，單鏈抗體（scFv）或Fab片段。
在某些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體，例如，WO 2009/155724（其全部內容藉由引用特此併入）中描述的抗VEGF抗體。
在一個實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係包含具有如SEQ ID NO: 1所示出的序列的可變重鏈和具有如SEQ ID NO: 2所示出的序列的可變輕鏈的抗VEGF抗體。
VH：SEQ ID NO: 1
VL：SEQ ID NO: 2
在另一實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係包含如SEQ ID NO: 3所示出的序列的抗VEGF抗體。
在較佳的實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗（其包含SEQ ID NO: 3的序列）。布洛賽珠單抗的序列在SEQ ID NO: 4中示出。衍生自表現載體中的起始密碼子的甲硫胺酸在未經翻譯後裂解的情況下存在於如下最終蛋白中。
在另一實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係包含如下三個輕鏈CDR（CDRL1、CDRL2、和CDRL3）和三個重鏈CDR（CDRH1、CDRH2、和CDRH3）的抗VEGF抗體：
布洛賽珠單抗係VEGF的人源化單鏈Fv（scFv）抗體片段抑制劑，其分子量為約26 kDa。它係VEGF-A的抑制劑，並且藉由與VEGF-A分子的受體結合位點結合從而阻止VEGF-A與內皮細胞表面上的其受體VEGFR1和VEGFR2的相互作用來起作用。藉由VEGF途徑的傳訊水平增加與病理性眼部血管生成和視網膜水腫相關。已示出抑制VEGF途徑可抑制新生血管性病變的發展並使nAMD的患者的視網膜水腫消退。
在較佳的實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。因此，該預治療的患者係用與布洛賽珠單抗不同的一個或多個劑量的VEGF拮抗劑預治療的患者。在一些實施方式中，該患者用選自由阿柏西普、雷珠單抗、法瑞昔單抗、康柏西普和阿比西帕組成之群組的VEGF拮抗劑預治療。
在某些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係藉由注射（例如，玻璃體內注射）投與的。
在一些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗，並且以約1、約2、約3、約4、約5、或約6 mg（例如，約6 mg/0.05 mL）的劑量以玻璃體內注射的方式投與。在某些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗，並且以1、2、3、4、5、或6 mg（例如，6 mg/0.05 mL）的劑量以玻璃體內注射的方式投與。
在一些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係阿柏西普，並且以約0.5、約1或約2 mg（例如，約2 mg/0.05 mL）的劑量以玻璃體內注射的方式投與。在某些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係阿柏西普，並且以0.5、1或2 mg（例如，2 mg/0.05 mL）的劑量以玻璃體內注射的方式投與。因此，該預治療的患者係用與阿柏西普不同的一個或多個劑量的VEGF拮抗劑預治療的患者。在一些實施方式中，該患者用選自由布洛賽珠單抗、雷珠單抗、法瑞昔單抗、康柏西普和阿比西帕組成之群組的VEGF拮抗劑預治療。
在一些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係雷珠單抗，並且以約0.2、約0.3、約0.4或約0.5 mg（例如，約0.5 mg/0.05 mL）的劑量以玻璃體內注射的方式投與。在某些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑係雷珠單抗，並且以0.2、0.3、0.4或0.5 mg（例如，0.5 mg/0.05 mL）的劑量以玻璃體內注射的方式投與。因此，該預治療的患者係用與雷珠單抗不同的一個或多個劑量的VEGF拮抗劑預治療的患者。在一些實施方式中，該患者用選自由布洛賽珠單抗、阿柏西普、法瑞昔單抗、康柏西普和阿比西帕組成之群組的VEGF拮抗劑預治療。
用於從一種 VEGF 拮抗劑切換至另一 VEGF 拮抗劑的患者的治療方案
本揭露提供了向用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者投與用於治療眼部疾病（特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD））的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之方法。本揭露提供了向用一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者投與用於治療眼部疾病（特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD））的化合物A（例如，布洛賽珠單抗）之方法，其中該化合物A和該化合物B係VEGF拮抗劑，並且其中該化合物A與該化合物B不同。
在一個方面，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普、雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病之方法，特別是治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與。適當地，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普、雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病之方法，特別是治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的化合物A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該化合物A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該化合物A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與，其中該化合物A和該化合物B係VEGF拮抗劑，並且其中該化合物A與該化合物B不同。
在一個方面，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病之方法，特別是治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。適當地，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病之方法，特別是治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的化合物A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該化合物A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該化合物A的維持方案，其中該化合物A和該化合物B係VEGF拮抗劑，並且其中該化合物A與該化合物B不同。
在一個方面，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普、雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中提高最佳校正視敏度（BCVA）之方法，特別是將BCVA提高 ≥ 5個字母之方法，其中該方法包括：
(i) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與；或
(ii) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案，
並且特別地其中與基線BCVA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）後，所述方法提供 ≥ 5個字母的BCVA提高，其中該基線BCVA在第一次投與該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）之前評估。
在一個方面，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普、雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中提高視敏度（VA）之方法，其中該方法包括：
(i) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與；或
(ii) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案，
並且特別地其中與基線VA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）後，所述方法提供提高的VA，其中該基線VA在第一次投與該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）之前評估。
在一個方面，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普、雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中降低或減少中央子區厚度（CSFT）之方法，其中該方法包括：
(i) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與；或
(ii) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案，
並且特別地其中與基線CSFT相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）後，所述方法提供降低或減少的CSFT，其中該基線CSFT在第一次投與該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）之前評估。
在一個方面，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普、雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中降低或減少視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）之方法，其中該方法包括：
(i) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與；或
(ii) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案，
並且特別地其中與基線IRC和/或IRF和/或SRF相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）後，所述方法提供降低或減少的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在第一次投與該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）之前評估。
在一個方面，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普、雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中抑制VEGF或壓制視網膜內的VEGF水平之方法，其中該方法包括：
(i) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與；或
(ii) 向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案，
並且特別地其中在至少85%（例如，至少90%、至少95%、較佳的是100%）的治療時間段期間，用本揭露之方法治療的該患者具有低於10 pM的目標閾值（較佳的是低於5 pM的目標閾值）的視網膜游離VEGF濃度水平，特別地其中該治療時間段為至少6個月，較佳的是至少12個月或52週。
在進一步的方面，本揭露的發明提供了用作藥物的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），該藥物用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病，特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD），其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與。適當地，本揭露的發明提供了用作藥物的化合物A（例如，布洛賽珠單抗），該藥物在先前接受過一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病，特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD），其中向該患者投與起始劑量的該化合物A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該化合物A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與，其中該化合物A和該化合物B係VEGF拮抗劑，並且其中該化合物A與該化合物B不同。
在進一步的方面，本揭露提供了用作藥物的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），該藥物用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病，特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD），其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。適當地，本揭露提供了用作藥物的化合物A（例如，布洛賽珠單抗），該藥物用於在先前接受過一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病，特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該化合物A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該化合物A的維持方案，其中該化合物A和該化合物B係VEGF拮抗劑，並且其中該化合物A與該化合物B不同。
在進一步的方面，本揭露提供了包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，該藥物組成物在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中用作治療眼部疾病的藥物，特別是用作治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該包含VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與。適當地，本揭露提供了包含化合物A的藥物組成物，該藥物組成物在先前接受過一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中用作治療眼部疾病的藥物，特別是用作治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該包含化合物A（例如，布洛賽珠單抗）的藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該化合物A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與，並且其中該化合物A和該化合物B係VEGF拮抗劑，並且其中該化合物A與該化合物B不同。
在進一步的方面，本揭露提供了包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，該藥物組成物在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中用作治療眼部疾病的藥物，特別是用作治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該包含VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。適當地，本揭露提供了包含化合物A的藥物組成物，該藥物組成物在先前接受過一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中用作治療眼部疾病的藥物，特別是用作治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該包含化合物A（例如，布洛賽珠單抗）的藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該化合物A的維持方案，並且其中該化合物A和該化合物B係VEGF拮抗劑，並且其中該化合物A與該化合物B不同。
在一個方面，本揭露提供了VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）用於製造藥物之用途，該藥物用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病，特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與。適當地，本揭露提供了化合物A（例如，布洛賽珠單抗）用於製造藥物之用途，該藥物用於在先前接受過一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病，特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的化合物A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量化合物A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量化合物A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與，並且其中該化合物A和該化合物B係VEGF拮抗劑，並且其中該化合物A與該化合物B不同。
在一個方面，本揭露提供了VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）用於製造藥物之用途，該藥物用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預處理的患者中治療眼部疾病，特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該化合物A的維持方案。適當地，本揭露提供了化合物A（例如，布洛賽珠單抗）用於製造藥物之用途，該藥物用於在先前接受過一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預處理的患者中治療眼部疾病，特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的化合物A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量化合物A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該化合物A的維持方案，其中該化合物A和該化合物B係VEGF拮抗劑，並且其中該化合物A與該化合物B不同。
在一個方面，本揭露提供了VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之用途，該VEGF拮抗劑A用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病，特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與。適當地，本揭露提供了化合物A（例如，布洛賽珠單抗）之用途，該化合物A用於在先前接受過一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病，特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的化合物A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量化合物A，特別地其中所述一個或多個另外的劑量化合物A以不少於約8週的投與時間間隔投與和/或以如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的投與時間間隔投與，並且其中該化合物A和該化合物B係VEGF拮抗劑，並且其中該化合物A與該化合物B不同。
在一個方面，本揭露提供了VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之用途，該VEGF拮抗劑A用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病，特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。適當地，本揭露提供了化合物A（例如，布洛賽珠單抗）之用途，該化合物A用於在先前接受過一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中或在用一個或多個劑量的化合物B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療眼部疾病，特別是新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD），該用途包括向該患者投與起始劑量的化合物A（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個另外的劑量化合物A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該化合物A的維持方案，其中該化合物A和該化合物B係VEGF拮抗劑，並且其中該化合物A與該化合物B不同。
在一個實施方式中，該眼部疾病選自由以下組成的列表：異常血管生成、脈絡膜新生血管形成（CNV）、與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）、視網膜血管滲透、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變（特別是增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）和非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR））、黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性（滲出性）年齡相關性黃斑點退化（nAMD）、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜靜脈阻塞（RVO）、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）、視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫、和後段新生血管形成。在一個實施方式中，該疾病係糖尿病性黃斑水腫（DME）。在一個實施方式中，該疾病係糖尿病性視網膜病變（DR）。在一個實施方式中，該疾病係增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）。在一個實施方式中，該疾病係非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR）。在一個實施方式中，該疾病係視網膜靜脈阻塞（RVO），例如視網膜中央靜脈阻塞（CRVO），例如視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）。在較佳的實施方式中，該疾病係nAMD。在另一較佳的實施方式中，該疾病係與nAMD相關的CNV。
本揭露之方法和用途適用於先前接受過一個或多個劑量的化合物B或VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者或用一個或多個劑量的化合物B或VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者或從化合物B或VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）療法切換至化合物A或VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）療法的患者。
在某些實施方式中，該患者用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，任何獲得許可的抗VEGF藥物，例如阿柏西普或雷珠單抗）預治療。在某些實施方式中，該患者用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，任何獲得許可的抗VEGF藥物，例如阿柏西普或雷珠單抗）預治療至少3個月或更長時間，較佳的是至少6個月或更長時間。在某些實施方式中，向該患者投與VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗），投與時間間隔（例如，注射時間間隔）為約每4週或更長時間（≥ q4w），例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 24週之間（≥ q4w至 ≤ q24w）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 18週之間（≥ q4w至 ≤ q18w）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間（≥ q4w至 ≤ q12w）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間（≥ q4w至 ≤ q10w）、特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間（≥ q6w至 ≤ q10w）、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 8週之間（≥ q6w至 ≤ q8w），例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 24週之間（≥ q4w至 ≤ q24w）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 18週之間（≥ q4w至 ≤ q18w）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間（≥ q4w至 ≤ q12w）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間（≥ q4w至 ≤ q10w）、特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間（≥ q6w至 ≤ q10w）、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 8週之間（≥ q6w至 ≤ q8w）。在某些實施方式中，向該患者投與VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗），投與時間間隔（例如，注射時間間隔）為約每個月或更長時間，例如，在 ≥ 一個月與 ≤ 6個月之間、在 ≥ 一個月與 ≤ 5個月之間、在 ≥ 一個月與 ≤ 4個月之間、在 ≥ 一個月與 ≤ 3個月之間、在 ≥ 一個月與 ≤ 2個月之間、特別地 ≤ 2個月的投與時間間隔。
在一些實施方式中，對於用VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，任何獲得許可的抗VEGF藥物，例如，阿柏西普或雷珠單抗）進行的治療，該患者具有不足的響應或響應不足或不響應。在更特定的實施方式中，對於用VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，任何獲得許可的抗VEGF藥物，例如，阿柏西普或雷珠單抗）進行的維持治療，該患者具有不足夠的響應或響應不足或不響應。
如本文所使用的，術語「不足的響應」意指用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）治療的患者，例如，用VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）治療的患者在治療至少約3個月或更長時間（較佳的是至少約6個月或更長時間）後，所治療的眼部疾病（例如，nAMD）無顯著改善（不足的響應），或患者具有次優的解剖學上控制的眼部疾病（例如，nAMD），或患者存在眼部疾病活動度（例如，nAMD疾病活動度）。
在一個實例中，所治療的眼部疾病（例如，nAMD）無顯著改善或響應不足的特徵在於以下的一個或多個：(i) 最佳校正視敏度（BCVA）無改善或無顯著改善或只有很小的改善；(ii) 視敏度（VA）無改善或無顯著改善或只有很小的改善；(iii) 中央子區厚度（CSFT）無改善或無顯著改善或只有很小的改善；和/或 (iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體無改善或無顯著改善或只有很小的改善。在一個實例中，所治療的眼部疾病（例如，nAMD）無顯著改善（響應不足）的特徵在於以下的一個或多個：
(i) 用VEGF拮抗劑B（化合物B）治療3個月後或6個月後或9個月或更長時間後，BCVA無提高或提高不超過2或3個字母；
(ii) 用VEGF拮抗劑B（化合物B）治療3個月後或6個月後，視敏度（VA）無提高或提高不超過1或2個字母；
(iii) 用VEGF拮抗劑B（化合物B）治療3個月後或6個月後或9個月或更長時間後，中央子區厚度（CSFT）無減少或降低不超過 ≥ 25 µm，例如，≥ 50 µm；
(iv) 用VEGF拮抗劑B（化合物B）治療3個月後或6個月後或9個月或更長時間後，存在殘留或復發的視網膜內囊腫/視網膜內流體。
在一個實施方式中，用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者，其所治療的眼部疾病（例如，nAMD）無顯著改善或響應不足（即殘留或復發的流體指示疾病活動度，特別地在 ≥ q6w至 ≤ q10w的投與時間間隔中、更特別地在 ≥ q6w至 ≤ q8w的投與時間間隔中殘留或復發的流體指示疾病活動度）。
在某些實施方式中，用一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑B（化合物B）治療的患者具有次優的解剖學上控制的眼部疾病（例如，nAMD）。在一個實例中，次優的解剖學上控制的眼部疾病（例如，nAMD）的特徵在於以下的一個或多個：
(i) 用VEGF拮抗劑B（化合物B）治療3個月後或6個月後或9個月或更長時間後，中央子區厚度（CSFT）無減少或降低不超過 ≥ 25 µm，例如，≥ 50 µm；
(ii) 用VEGF拮抗劑B（化合物B）治療3個月後或6個月後或9個月或更長時間後，存在殘留或復發的視網膜內囊腫/視網膜內流體。
在某些實施方式中，在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）治療的患者中鑒定出眼部疾病活動度（例如，nAMD疾病活動度）的存在。眼部疾病（特別地nAMD）的存在可包括以下各項中的一個或多個：(i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降，(ii) 視敏度（VA）的下降，(iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少，(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。適當地，眼部疾病（特別地nAMD）的存在可包括以下各項中的一個或多個：
(i) BCVA下降 ≥ 2個字母，例如，BCVA下降 ≥ 3個字母、BCVA下降 ≥ 4個字母、BCVA下降 ≥ 5個字母，特別地其中：
• 與基線BCVA相比，在最後一次投與VEGF拮抗劑B後第4週或第6週或第8週或第12週，觀察到BCVA下降，其中該基線BCVA在最後一次投與VEGF拮抗劑B（化合物B）之前評估，或
• 與基線BCVA相比，在投與VEGF拮抗劑B 4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間後，觀察到BCVA下降，其中該基線BCVA在最後一次投與VEGF拮抗劑B（化合物B）之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(ii) VA下降 ≥ 1個字母，例如，VA下降 ≥ 2個字母、VA下降 ≥ 3個字母，特別地其中：
• 與基線VA相比，在最後一次投與VEGF拮抗劑B後第4週或第6週或第8週或第12週，觀察到VA下降，其中該基線VA在最後一次投與VEGF拮抗劑B（化合物B）之前評估，或
• 與基線VA相比，在投與VEGF拮抗劑B（化合物B）4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間後，觀察到VA下降，其中該基線VA在最後一次投與VEGF拮抗劑B之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iii) CSFT增加 ≥ 25 µm，例如，CSFT增加 ≥ 50 µm、CSFT增加 ≥ 75 µm，特別地其中：
• 與基線CSFT相比，在最後一次投與VEGF拮抗劑B後第4週或第6週或第8週或第12週，觀察到CSFT增加，其中該基線CSFT在最後一次投與VEGF拮抗劑B（化合物B）之前評估，或
• 與基線CSFT相比，在投與VEGF拮抗劑B（化合物B）4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間後，觀察到CSFT增加，其中該基線CSFT在最後一次投與VEGF拮抗劑B之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF），特別地其中：
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑B後第4週或第6週或第8週或第12週，觀察到新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與VEGF拮抗劑B（化合物B）之前評估，或
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在投與該VEGF拮抗劑B（化合物B）4個月或更長時間後，例如，6個月或更長時間後，觀察到新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與VEGF拮抗劑B（化合物B）之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估。
在某些實施方式中，患者年齡為至少18歲（例如，年齡為至少50歲，例如，年齡為至少65歲），並且具有次優的解剖學上控制的nAMD（即殘留或復發的流體指示疾病活動度，特別地在 ≥ q4w至 ≤ q10w的注射時間間隔中殘留或復發的流體指示疾病活動度，更特別地在 ≥ q6w至 ≤ q10w的注射時間間隔中殘留或復發的流體指示疾病活動度）。
在某些實施方式中，患者已診斷患有繼發於AMD的活動性脈絡膜新生血管形成（CNV），並且先前治療過此疾病。在一個實施方式中，預治療的患者具有一種或多種或全部以下情況：
• 影響中央子區的繼發於AMD的活動性脈絡膜新生血管形成（CNV），包括由存在螢光素血管造影所見來自CNV的活動性滲漏所證實的具有CNV組分的視網膜血管瘤樣增生（RAP）和如由中央閱片中心所證實的CNV後遺症，例如色素上皮脫離（PED）、視網膜下或視網膜下色素上皮（sub-RPE）出血、螢光阻塞、黃斑水腫（如由SD-OCT所見的影響中央子區的視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）和/或視網膜下色素上皮（sub-RPE）液）；
• 投與時間間隔（例如，注射時間間隔）為 ≥ q6w至 ≤ q10w的用任何獲得許可的抗VEGF藥物進行的 ≥ 6個月的先前治療，其具有如SD-OCT所見的影響中央子區的殘留或復發流體（視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）），儘管在基線時進行了連續的獲得許可的抗VEGF治療。總的來說，患者不應預治療超過36個月；並且
• 在篩選和基線時，使用糖尿病視網膜病變早期治療研究（ETDRS）樣視敏度圖表，在4米起始距離處BCVA評分必須 ≤ 83且 ≥ 38個字母（大約相當於斯內倫（Snellen）圖表的20/25和20/200）。
在一些實施方式中，該用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）治療的患者對於用該VEGF拮抗劑B治療不耐受。
如本文所使用的，術語「不耐受」係指響應於該治療，患者具有一種或多種副作用，特別地是不良副作用，例如，受試者中的任何不利的和非預期的體征（包括異常的實驗室發現）、或症狀或疾病。適當地，響應於用VEGF拮抗劑B（化合物B）治療的一種或多種副作用可能包括對VEGF拮抗劑B（化合物B）的超敏性、視力模糊、白內障、結膜出血、玻璃體浮游物、眼痛、眼內炎症、眼內壓增高、視網膜出血、玻璃體脫離、結膜炎、視網膜色素上皮撕裂、角膜擦傷、超敏性（hypersensitivityc）、點狀角膜炎、視網膜撕裂、眼內炎、失明、視網膜動脈阻塞、視網膜脫離、結膜充血、流淚增多、眼內感覺異常、視網膜色素上皮脫離、視網膜血管炎和/或視網膜血管阻塞，例如，存在眼內炎症的視網膜血管炎和/或視網膜血管阻塞。在某些實施方式中，該用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）預治療的患者對於該VEGF拮抗劑B（化合物B）或包含該VEGF拮抗劑B（化合物B）的藥物組成物中的任一賦形劑係超敏的或發展出超敏性。超敏反應可能表現為皮疹、瘙癢、蕁麻疹、紅斑、或嚴重的眼內炎症。
在一些實施方式中，本揭露之方法和用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），其中該患者不具有：(i) 眼部炎症，特別是活動性眼部炎症，和/或 (ii) 視網膜血管炎和/或視網膜血管阻塞，例如，存在眼內炎症的視網膜血管炎和/或視網膜血管阻塞。
在一個實施方式中，本揭露之方法和用途包括停止用該VEGF拮抗劑B（化合物B）治療，而向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗）。在一個實施方式中，本揭露之方法和用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），並且其中投與該VEGF拮抗劑A（化合物A）來代替該VEGF拮抗劑B（化合物B）並且在投與該VEGF拮抗劑A（化合物A）期間不向該患者投與另外的或可替代的VEGF拮抗劑。
適當地，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），其中根據用於該VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的給藥計畫向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）。
適當地，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）後長達約24週或更短，例如，長達約21週或更短、長達約18週或更短、長達約16週或更短、長達約12週或更短、特別地長達約10週或更短、更特別地長達約7週或更短，例如，長達約6週或更短、長達約5週或更短、長達約4週或更短，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）。在一些實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為長達約24週或更短，例如，長達約21週或更短、長達約18週或更短、長達約16週或更短、長達約12週或更短、特別地長達約10週或更短、更特別地長達約7週或更短，例如，長達約6週或更短、長達約5週或更短、長達約4週或更短。在一些實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為長達約一個月、或長達約兩個月、或長達約三個月、或長達約四個月、或長達約五個月、或長達約六個月。適當地，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）後長達約三個月、特別地長達約兩個月，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A。
在特定的實施方式中，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B（化合物B）後長達約14週、長達約12週、長達約10週、特別地長達8週、更特別地長達約7週，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係雷珠單抗。在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為長達約14週、長達約12週、長達約10週，特別地長達8週，更特別地長達約7週，其中該VEGF拮抗劑B係雷珠單抗。在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為長達約兩個月、或長達約三個月，其中該VEGF拮抗劑B係雷珠單抗。
在特定的實施方式中，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B（化合物B）後長達約24週，例如，長達約21週、長達約18週，特別地長達約16週，更特別地長達約12週，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係阿柏西普。在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為長達約24週，例如，長達約21週、長達約18週，特別地長達約16週，更特別地長達約12週，其中該VEGF拮抗劑B係阿柏西普。在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為長達約三個月、或長達約四個月、或長達約五個月，其中該VEGF拮抗劑B係阿柏西普。
在特定的實施方式中，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，阿柏西普或雷珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B後長達約14週，例如，長達約13週、長達約12週、長達約11週，特別地長達約10週，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B（化合物B）係布洛賽珠單抗。在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，阿柏西普或雷珠單抗）之間的時間段為長達約14週，例如，長達約13週、長達約12週、長達約11週，更特別地長達約10週，其中該VEGF拮抗劑B係布洛賽珠單抗。在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，阿柏西普或雷珠單抗）之間的時間段為長達約兩個月、或長達約三個月、或長達約四個月，其中該VEGF拮抗劑B係布洛賽珠單抗。
適當地，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 24週之間（例如，在約一個月與6個月之間），例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 21週之間（例如，在約一個月與5個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 18週之間、在約 ≥ 4週與約 ≤ 16週之間（例如，在約一個月與4個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間（例如，在約一個月與3個月之間）、特別地在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A。在一些實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為約4至6週、約4至8週、或約4至10週、或約4至12週、或約4至16週、或約4至18週、或約4至21週、或約4至24週、特別地約6至8週、或約6至10週、或約6至12週、或約6至16週、或約6至18週、或約6至21週、或約6至24週。在一些實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為約一個月至約兩個月、或約一個月至約三個月、或約一個月至約四個月、或約一個月至約五個月、或約一個月至約六個月。適當地，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）後在約一個月至約三個月之間、特別地在約一個月至約兩個月之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A。
在特定的實施方式中，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B（化合物B）後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 14週之間，例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間、在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、特別地在約 ≥ 4週與約 ≤ 8週之間、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 8週之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係雷珠單抗。在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為約4至14週、約4至12週、或約4至10週、或約4至8週、或約6至8週，其中該VEGF拮抗劑B係雷珠單抗。在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為約一個月至約三個月、或約一個月至約兩個月，其中該VEGF拮抗劑B係雷珠單抗。適當地，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B後，在約一個月至約三個月之間、特別地在約一個月至約兩個月之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係雷珠單抗。
在特定的實施方式中，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B（化合物B）後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 24週之間（例如，在約一個月與6個月之間），例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 21週之間（例如，在約一個月與5個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 18週之間、在約 ≥ 4週與約 ≤ 16週之間（例如，在約一個月與4個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 14週之間（例如，在約一個月與3個月之間）、特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 14週之間、更特別地在約 ≥ 8週與約 ≤ 12週之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係阿柏西普。在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為約6至12週、或約8至12週、或約8至16週、或約8至18週、或約8至21週、或約8至24週，其中該VEGF拮抗劑B係阿柏西普。在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之間的時間段為約兩個月至約三個月、或約兩個月至約四個月、或約兩個月至約五個月、或約兩個月至約六個月，其中該VEGF拮抗劑B係阿柏西普。適當地，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B後，在約兩個月至約三個月之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係阿柏西普。
在特定的實施方式中，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，阿柏西普或雷珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B（化合物B）後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 14週之間，例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間（例如，在約一個月與三個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 8週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係布洛賽珠單抗。在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，阿柏西普或雷珠單抗）之間的時間段在約 ≥ 4週與約 ≤ 14週之間，例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間（例如，在約一個月與三個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 8週與約 ≤ 10週之間，其中該VEGF拮抗劑B係布洛賽珠單抗。
在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B（化合物B）治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）之間的時間段為約6至14週、或約6至12週、或約6至10週、或約8至10週，其中該VEGF拮抗劑B係布洛賽珠單抗。在特定的實施方式中，停止用該VEGF拮抗劑B治療與開始投與該VEGF拮抗劑A（例如，阿柏西普或雷珠單抗）之間的時間段為約兩個月至約三個月，其中該VEGF拮抗劑B係布洛賽珠單抗。適當地，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，阿柏西普或雷珠單抗），其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B後，在約兩個月至約三個月之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係布洛賽珠單抗。
在某些實施方式中，起始劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔（例如，注射時間間隔）由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。在某些實施方式中，起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔（例如，注射時間間隔）不少於約4週、較佳的是不少於約6週、更較佳的是不少於約8週，例如，不少於約12週。適當地，起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔（例如，注射時間間隔）在約 ≥ 4週與約 ≤ 24週之間（≥ q4w至 ≤ q24w）、較佳的是在約 ≥ 6週與約 ≤ 24週之間（≥ q6w至 ≤ q24w）、更較佳的是在約 ≥ 8週與約 ≤ 24週之間（≥ q8w至 ≤ q24w），例如，在約 ≥ 8週與約 ≤ 18週之間（≥ q8w至 ≤ q18w）、在約 ≥ 8週與約 ≤ 12週之間（≥ q8w至 ≤ q12w）。在某些實施方式中，起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔（例如，注射時間間隔）不少於約一個月，例如，不少於約兩個月、不少於約三個月、不少於約四個月、不少於約五個月、不少於約六個月。在較佳的實施方式中，起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔（例如，注射時間間隔）不少於約兩個月。在更較佳的實施方式中，起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔（例如，注射時間間隔）不少於約三個月。適當地，起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔（例如，注射時間間隔）在約一個月與約6個月之間、較佳的是在約2個月與約6個月之間（例如，約2個月和約3個月）、更較佳的是在約3個月與約6個月之間。
適當地，本揭露之方法和該用途包括給予用另一VEGF療法預治療的患者該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗）的初始投與（例如，注射），隨後是該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的後續投與（例如，注射），每8週（2個月）至12週（3個月）一次和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化，特別地每12週（3個月）一次。適當地，本揭露之方法和該用途包括給予對用另一VEGF療法進行的治療無響應的患者該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的初始投與（例如，注射），隨後是該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的後續投與（例如，注射），每8週（2個月）至12週（3個月）一次和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化，特別地每12週（3個月）一次。
適當地，本揭露提供了該方法和用途，其中當患者從另一VEGF治療（例如，VEGF拮抗劑B治療（化合物B治療）（例如，阿柏西普或雷珠單抗））開始接受該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），不需要該VEGF拮抗劑A的負荷（例如，3次每月一次的注射或三次q4w注射或三次q6w注射）。適當地，本揭露之方法和用途的該VEGF拮抗劑A的投與方案不需要該VEGF拮抗劑A的負荷期（例如，3次每月一次的注射或三次q4w注射或三次q6w注射）。適當地，對於另一VEGF拮抗劑（例如，VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗））的維持治療無響應的患者切換至VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）維持方案。適當地，起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之後是另外的一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病（例如，nAMD）的該VEGF拮抗劑A的維持期方案，特別地如用於該VEGF拮抗劑A的相應藥物標籤上所指定的。適當地，起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病（例如，nAMD）的該VEGF拮抗劑A的維持期方案，並且無該VEGF拮抗劑A的負荷期（例如，無該VEGF拮抗劑A的前三次每月一次的注射）。
在一些實施方式中，本揭露之方法和該用途包括向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），投與時間間隔（例如，注射時間間隔）如本文所述並且無該VEGF拮抗劑A的負荷期。
在某些實施方式中，用該VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的該患者切換至該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），並且接受該VEGF拮抗劑A的初始注射，隨後是約每12週（q12w）的另外的注射。在某些實施方式中，用該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的該患者切換至該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）並且接受該VEGF拮抗劑A的初始注射，隨後是約每8週（q8w）的另外的注射。初始注射該VEGF拮抗劑A後的注射在此處稱為「維持期」。該維持期可包括投與另外的劑量，時間間隔為約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約21週、約22週、約23週、或約24週，包括此類時間間隔的組合。在較佳的實施方式中，該維持期包括投與另外的劑量，時間間隔為約8週、約9週、約10週、約11週、約12週、約13週、約14週、約15週、約16週、約17週、約18週、約19週、約20週、約21週、約22週、約23週、或約24週，包括此類時間間隔的組合。該維持期可包括投與另外的劑量，時間間隔為約一個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月，包括此類時間間隔的組合。在較佳的實施方式中，該維持期包括投與另外的劑量，時間間隔為約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月，包括此類時間間隔的組合。
在一個實施方式中，本揭露之方法和用途包括停止用該VEGF拮抗劑B（化合物B）治療，而向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），並且其中該方法和用途包括根據以下計畫向該預治療的患者投與該VEGF拮抗劑A：(i) 起始劑量的該VEGF拮抗劑A，和 (ii) 以約8至約12週的時間間隔（例如，約8週的時間間隔或約12週的時間間隔）、或約2個月至約3個月的時間間隔（例如，約2個月的時間間隔或約3個月的時間間隔）投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑A的「維持期」。
獨立於該患者眼睛內（例如，視網膜室、玻璃體室、和水性室中）的VEGF產生率水平，該患者適合根據本揭露之方法和該用途的治療。適合根據本揭露之方法和該用途治療的患者可在眼睛內（例如，視網膜室、玻璃體室、和水性室中）具有低水平的VEGF產生率，特別地其中該VEGF產生率的水平係 ≤ 10 fmol/天、特別地是 ≤ 5 fmol/天、更特別地是 ≤ 4 fmol/天。適合根據本揭露之方法和該用途治療的患者可在眼睛內（例如，視網膜室、玻璃體室、和水性室中）具有中水平（或平均水平）的VEGF產生率，特別地其中該VEGF產生率的水平係 ＞ 10 fmol/天 ＜ 25 fmol/天，例如，＞ 10 fmol/天且 ≤ 20 fmol/天、≥ 15 fmol/天且 ≤ 20 fmol/天、特別地是 ≥ 16 fmol/天且 ≤ 18 fmol/天、更特別地約 ≥ 17 fmol/天且 ≤ 18 fmol/天。適合根據本揭露之方法和該用途治療的患者可在眼睛內（例如，視網膜室、玻璃體室、和水性室中）具有高水平的VEGF產生率，特別地其中該VEGF產生率的水平係 ≥ 25 fmol/天、特別地是 ≥ 30 fmol/天。
在特定的實施方式中，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中、或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法和用途，該方法或該用途包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔在約8週與約12週之間，特別地其中該VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗，並且更特別地其中該VEGF拮抗劑A（例如，該起始劑量的和隨後劑量）的劑量係從約3 mg至約6 mg、特別地約3 mg或約6 mg、更特別地6 mg。
在更特定的實施方式中，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中、或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法和用途，該方法或該用途包括：
(a) 在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 24週之間（例如，在約一個月與6個月之間），例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 21週之間（例如，在約一個月與5個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 18週之間、在約 ≥ 4週與約 ≤ 16週之間（例如，在約一個月與4個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間（例如，在約一個月與3個月之間）、特別地在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），
(b) 隨後投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔在約8週與約12週之間，
特別地其中該VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗，並且
更特別地其中該VEGF拮抗劑A（例如，該起始劑量的和隨後劑量）的劑量係從約3 mg至約6 mg、特別地約3 mg或約6 mg、更特別地6 mg。
在更特定的實施方式中，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物A）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中、或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物A）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法和用途，該方法或該用途包括：
(a) 停止用該VEGF拮抗劑B治療，或用VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）代替VEGF拮抗劑B
(b) 在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 24週之間（例如，在約一個月與6個月之間），例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 21週之間（例如，在約一個月與5個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 18週之間、在約 ≥ 4週與約 ≤ 16週之間（例如，在約一個月與4個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間（例如，在約一個月與3個月之間）、特別地在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗）；
(c) 隨後投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔在約8週與約12週之間，
特別地其中該VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗，並且
更特別地其中該VEGF拮抗劑A（例如，該起始劑量的和隨後劑量）的劑量係從約3 mg至約6 mg、特別地約3 mg或約6 mg、更特別地6 mg。
在更特定的實施方式中，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）預治療的患者中治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法和用途，該方法或該用途包括：
(a) 在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 14週之間，例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間（例如，在約一個月與三個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 8週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，阿柏西普或雷珠單抗），
(b) 隨後投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，阿柏西普或雷珠單抗），投與時間間隔在約4週與約12週之間、特別地在約4週與約8週之間，
其中該VEGF拮抗劑B係布洛賽珠單抗，
並且特別地其中該VEGF拮抗劑A係阿柏西普或雷珠單抗，並且
更特別地其中該阿柏西普（例如，起始劑量的和隨後劑量）的劑量係約2 mg、特別地2 mg或其中該雷珠單抗（例如，起始劑量的和隨後劑量）的劑量係約0.5 mg、特別地0.5 mg。
在更特定的實施方式中，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）的患者中或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）預治療的患者中治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法和用途，該方法或該用途包括：
(a) 停止用該VEGF拮抗劑B治療，或用VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）代替VEGF拮抗劑B，
(b) 在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 14週之間，例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間（例如，在約一個月與三個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 8週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A，
(c) 隨後投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，阿柏西普或雷珠單抗），投與時間間隔在約4週與約12週之間、特別地在約4週與約8週之間，
其中該VEGF拮抗劑B係布洛賽珠單抗，
並且特別地其中該VEGF拮抗劑A係阿柏西普或雷珠單抗，並且
更特別地其中該阿柏西普（例如，起始劑量的和隨後劑量）的劑量係約2 mg、特別地2 mg或其中該雷珠單抗（例如，起始劑量的和隨後劑量）的劑量係約0.5 mg、特別地0.5 mg。
在一個實施方式中，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中、或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物A）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療糖尿病性黃斑水腫（DME）之方法和用途，該方法或該用途包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），隨後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔在約8週與約12週之間，特別地其中該VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗，並且更特別地其中該VEGF拮抗劑A（例如，該起始劑量的和隨後劑量）的劑量係從約3 mg至約6 mg、特別地約3 mg或約6 mg、更特別地6 mg。
在更特定的實施方式中，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中、或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療糖尿病性黃斑水腫（DME）之方法和用途，該方法或該用途包括：
(a) 在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B（例如，阿柏西普或雷珠單抗）後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 24週之間（例如，在約一個月與6個月之間），例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 21週之間（例如，在約一個月與5個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 18週之間、在約 ≥ 4週與約 ≤ 16週之間（例如，在約一個月與4個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間（例如，在約一個月與3個月之間）、特別地在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），
(b) 隨後投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔在約8週與約12週之間，
特別地其中該VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗，並且
更特別地其中該VEGF拮抗劑A（例如，該起始劑量的和隨後劑量）的劑量係從約3 mg至約6 mg、特別地約3 mg或約6 mg、更特別地6 mg。
在更特定的實施方式中，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）的患者中、或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，阿柏西普或雷珠單抗）預治療的患者中治療糖尿病性黃斑水腫（DME）之方法和用途，該方法或該用途包括：
(a) 停止用該VEGF拮抗劑B治療，或用VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗）代替VEGF拮抗劑B；
(b) 在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 24週之間（例如，在約一個月與6個月之間），例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 21週之間（例如，在約一個月與5個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 18週之間、在約 ≥ 4週與約 ≤ 16週之間（例如，在約一個月與4個月之間）、在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間（例如，在約一個月與3個月之間）、特別地在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）；
(c) 隨後投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔在約8週與約12週之間，
特別地其中該VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗，並且
更特別地其中該VEGF拮抗劑A（例如，該起始劑量的和隨後劑量）的劑量係從約3 mg至約6 mg、特別地約3 mg或約6 mg、更特別地6 mg。
在另一實施方式中，本揭露提供了用於在先前接受過一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，布洛賽珠單抗）的患者中、或在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B（化合物B）（例如，布洛賽珠單抗）預治療的患者中治療新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）之方法和用途，該方法或該用途包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，阿柏西普或雷珠單抗），隨後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔在約8週與約12週之間，較佳的是8週。適當地，該VEGF拮抗劑A係阿柏西普。適當地，該VEGF拮抗劑A係阿柏西普並且該VEGF拮抗劑A（例如，該起始劑量的和隨後劑量）的劑量係約2 mg。適當地，該VEGF拮抗劑A係雷珠單抗。適當地，該VEGF拮抗劑A係雷珠單抗並且該VEGF拮抗劑A（例如，該起始劑量的和隨後劑量）的劑量係約0.5 mg。
在某些實施方式中，維持期開始於如下給藥方案，其中每12週一次（q12w）投與該VEGF拮抗劑A（化合物A）（例如，布洛賽珠單抗），並且根據疾病活動度評估對該給藥時間間隔進行調整（例如，加或減2、3、4、5、6、7、8、10、11或12週）。例如，如果在投與q12w劑量之前觀察到疾病活動度，則患者將按計劃接受該q12w劑量，並在8週後接受下一劑量，從而將患者置於q8w給藥方案中直到不再觀察到疾病活動度。當不再觀察到疾病活動度時，將給藥方案調整回q12w計畫。在另一實施方式中，如果在維持期的任何時間都沒有觀察到疾病活動度，則可以將治療時間間隔延長4週至q16w。如果在遵循q16w或其他長於q12w的給藥方案的患者中觀察到疾病活動度，則可將治療時間間隔調整回q12w給藥方案。
在某些實施方式中，在所有計劃的治療就診中進行疾病活動度評估（DAA）。在評估週，該患者當前可以處於例如8週或12週或16週的時間間隔方案中。該評估可以確定患者是否停留在當前時間間隔或切換至不同的時間間隔。例如，基於如治療提供者所確定的該疾病活動度的存在，將患者重新指定至q8w或q12w或q16w給藥方案。
適當地，該疾病活動度可以基於視功能、視網膜結構和滲漏進行評估。如本文所述之評估較佳的是包括以下測試中的一個或多個，以評估VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）對視功能、視網膜結構和滲漏的活性：(i) 最佳校正視敏度（BCVA），例如，用ETDRS樣圖表在4米處測試的最佳校正視敏度，(ii) 視敏度（VA），(iii) 中央子區厚度（CSFT），(iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體的存在，(v) 基於7範圍立體彩色眼底攝影（CFP）的ETDRS DRSS評分，(vi) 藉由光學相干斷層掃描（OCT）、標準或寬視野螢光素血管造影（FA）、OCT血管造影、和/或寬視野CFP/FA進行的解剖學視網膜評價，(vii) 藉由視野檢查評估的周邊視野，(viii) 對比敏感度，(viii) 糖尿病視網膜病變的嚴重性。
適當地，可以基於以下各項中的一個或多個來評估該疾病活動度：(i) 最佳校正視敏度（BCVA），(ii) 視敏度（VA），(iii) 中央子區厚度（CSFT）, 和 (iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體的存在。眼部疾病活動度（特別地nAMD疾病活動度）的存在包括以下各項中的一個或多個：(i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降，(ii) 視敏度（VA）的下降，(iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少，(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。在眼睛中測量的流體可以是視網膜內流體和/或視網膜下流體。
在特定的實施方式中，眼部疾病活動度（特別地nAMD疾病活動度）的存在包括以下各項中的一個或多個：
(i) BCVA下降 ≥ 2個字母，例如，BCVA下降 ≥ 3個字母、BCVA下降 ≥ 4個字母、特別地BCVA下降 ≥ 5個字母，更特別地其中：
• 與基線BCVA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）後第8週或第12週，觀察到BCVA下降，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或
• 與基線BCVA相比，在投與該VEGF拮抗劑A 4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間後，觀察到BCVA下降，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(ii) VA下降 ≥ 1個字母，例如，VA下降 ≥ 2個字母、特別地VA下降 ≥ 3個字母，更特別地其中：
• 與基線VA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）後第8週或第12週，觀察到VA下降，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或
• 與基線VA相比，在投與該VEGF拮抗劑A 4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間後，觀察到VA下降，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iii) CSFT增加 ≥ 25 µm，例如，CSFT增加 ≥ 50 µm、特別地CSFT增加 ≥ 75 µm，更特別地其中：
• 與基線CSFT相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）後第8週或第12週，觀察到CSFT增加，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或
• 與基線CSFT相比，在投與該VEGF拮抗劑A 4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間後，觀察到CSFT增加，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估；
(iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF），特別地其中：
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）後第8週或第12週，觀察到新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線RC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或
• 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在投與該VEGF拮抗劑A後4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，觀察到新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估。
在存在疾病活動度（例如，與該患者的基線讀數相比或與任何先前的評估相比，由BCVA測量的字母丟失、CST增加、積液增加、和/或眼部疾病的嚴重性增加）的情況下，可開出此後更短的給藥時間間隔的處方。在觀察到疾病活動度的改善的情況下，開出更長的給藥時間間隔的處方。
適當地，本揭露之方法和用途包括根據「治療以控制（treat-to-control）」（TcT）的給藥方案概念，向該患者投與一個或多個劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗），例如，其中基於疾病活動度調整給藥時間間隔以滿足該患者的需求，包括基於疾病活動度縮短、維持或延長治療時間間隔。該治療以控制（TtC）方案需要持續的疾病控制以確定每個患者的最優治療時間間隔。例如，該治療以控制（TtC）的給藥方案需要以2週或4週步進增加或減少給藥時間間隔。
適當地，本揭露之方法和用途包括根據「治療並延長（Treat-and-Extend）」（T & E）的給藥方案概念（Wykoff等人, 2018），向該患者投與一個或多個劑量的VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）。例如，該治療並延長（T & E）的給藥方案需要以2週步進增加或減少給藥時間間隔。
在某些實施方式中，基於（例如使用預定義的視覺和解剖標準進行的）疾病活動度評估的結果來調整給藥頻率。在一個實施方式中，可以藉由將該給藥時間間隔從每24週一次（q24w）減少到每18週一次（q18w）來調整該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率。在一個實施方式中，可以藉由將該給藥時間間隔從每18週一次（q18w）減少到每12週一次（q12w）來調整該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率。在一個實施方式中，可以基於在任何計畫的治療就診中進行的疾病活動度評估，藉由將該給藥時間間隔從每12週一次（q12w）減少到每8週一次（q8w）或減少到每6週一次（q6w）來調整該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率。在另一實施方式中，可以基於在任何計畫的治療就診中進行的疾病活動度評估，藉由將該給藥時間間隔從每6週一次（q6w）或每8週一次（q8w）增加到每12週一次（q12w）來調整該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率。在另一實施方式中，可以基於在任何計畫的治療就診中進行的疾病活動度評估，藉由將該給藥時間間隔從每12週一次（q12w）增加到每18週一次（q18w）或每24週一次（q24w）來調整該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的給藥頻率。當如本文所述鑒定出疾病活動度時，治療方案可以例如，從每12週一次變為每8週一次（即，q8w）。本揭露提供了發明人基於疾病活動度評估建立的特定標準，以確定何時應使用更短的投與時間間隔（例如，注射間隔），以及何時應使用更長的投與時間間隔（例如，注射間隔），例如，應使用8週的時間間隔以及何時應繼續使用12週的時間間隔。在一些情況下，患者可能會進行12週時間間隔的方案一段時間，並且然後切換到8週時間間隔，並且再切換回12週時間間隔的方案。因此，患者可能不會停留在一種時間間隔的方案上，並且可以依據根據如本文所描述的標準做出的評估在不同的方案間切換。
在一個實施方式中，評估疾病活動度以建立患者的疾病狀態在基線處（例如，第0週；用VEGF拮抗劑B進行的第一次治療；用VEGF拮抗劑A進行的第一次治療；在最後一次投與該VEGF拮抗劑B之前；在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前）進行。在治療方案期間疾病活動度評估（DAA）由進行評估的人（例如，治療提供者）自行判定，並且是基於參考患者的基線疾病狀態（例如，在第0週；用VEGF拮抗劑B進行的第一次治療；用VEGF拮抗劑A進行的第一次治療；在最後一次投與該VEGF拮抗劑B之前；在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前）的視力以及解剖學和形態學和臨床參數的變化進行。
在某些其他實施方式中，在維持期，VEGF拮抗劑根據需要、即視需要（PRN）進行投與，這由治療提供者（例如，醫師或其他有資格的醫學專業人員）基於確定疾病活動度的視覺和/或解剖結果自行判定。
在一個實施方式中，本揭露的該化合物A或該VEGF拮抗劑A或該VEGF拮抗劑「A」係任何獲得許可的抗VEGF藥物如布洛賽珠單抗、雷珠單抗或阿柏西普。在一個實施方式中，本揭露的該化合物A或該VEGF拮抗劑A或該VEGF拮抗劑「A」係抗VEGF抗體（如布洛賽珠單抗或雷珠單抗或貝伐珠單抗或雙特異性抗體如法瑞昔單抗）或抗VEGF DARPin（如阿比西帕）或可溶性VEGF受體（例如，由VEGF受體結構域組成的融合蛋白，如由具有人免疫球蛋白Fc片段的具有人免疫球蛋白Fc片段的VEGF受體結構域之間的組合組成的融合蛋白，例如，康柏西普、阿柏西普）或含有編碼抗VEGF抗體的序列的AAV（如來自Regenxbio公司的RGX-314）、或含有編碼VEGF受體結構域的序列的AAV（例如，康柏西普（如來自Adverum公司的ADVM-022））或任何獲得許可的抗VEGF藥物（如布洛賽珠單抗、雷珠單抗或阿柏西普）。在較佳的實施方式中，本揭露的該化合物A或該VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗或雷珠單抗或阿柏西普。在更較佳的實施方式中，本揭露的該化合物A或該VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗。
在一個實施方式中，本揭露的該化合物B或該VEGF拮抗劑B或該VEGF拮抗劑「B」係任何獲得許可的抗VEGF藥物如布洛賽珠單抗、雷珠單抗或阿柏西普。在一個實施方式中，本揭露的該化合物B或該VEGF拮抗劑B或該VEGF拮抗劑「B」係抗VEGF抗體（如布洛賽珠單抗或雷珠單抗或貝伐珠單抗或雙特異性抗體如法瑞昔單抗）或抗VEGF DARPin（如阿比西帕）或可溶性VEGF受體（例如，由VEGF受體結構域組成的融合蛋白，如由具有人免疫球蛋白Fc片段的具有人免疫球蛋白Fc片段的VEGF受體結構域之間的組合組成的融合蛋白，例如，康柏西普、阿柏西普）或含有編碼抗VEGF抗體的序列的AAV（如來自Regenxbio公司的RGX-314）、或含有編碼VEGF受體結構域的序列的AAV（例如，康柏西普（如來自Adverum公司的ADVM-022））或任何獲得許可的抗VEGF藥物（如布洛賽珠單抗、雷珠單抗或阿柏西普）。在較佳的實施方式中，本揭露的該化合物B或VEGF拮抗劑B係布洛賽珠單抗或雷珠單抗或阿柏西普。在更較佳的實施方式中，本揭露的該化合物B或該VEGF拮抗劑B係雷珠單抗或阿柏西普。
在某些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（該VEGF拮抗劑A或該VEGF拮抗劑B，特別地該VEGF拮抗劑A）係抗VEGF抗體，例如，單鏈抗體（scFv）或Fab片段。
在某些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（該VEGF拮抗劑A（該化合物A）或該VEGF拮抗劑B（該化合物B），特別地該VEGF拮抗劑A）係抗VEGF抗體，特別地是WO 2009/155724中所描述的抗VEGF抗體，WO 2009/155724的全部內容特此藉由引用併入。
在一個實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（該VEGF拮抗劑A（該化合物A）或該VEGF拮抗劑B（化合物B），特別地該VEGF拮抗劑A）係包含具有如SEQ ID NO: 1所示出的序列的可變重鏈和具有如SEQ ID NO: 2所示出的序列的可變輕鏈的抗VEGF抗體。
在另一實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（該VEGF拮抗劑A（化合物A）或該VEGF拮抗劑B（化合物B），特別地該VEGF拮抗劑A）係包含具有如SEQ ID NO: 3所示出的序列的抗VEGF抗體。
在較佳的實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（該VEGF拮抗劑A（化合物A）或該VEGF拮抗劑B（化合物B），特別地VEGF拮抗劑A）係布洛賽珠單抗（其包含具有SEQ ID NO: 3的序列）。布洛賽珠單抗的序列在SEQ ID NO: 4中示出。衍生自表現載體中的起始密碼子的甲硫胺酸在未經翻譯後裂解的情況下存在於如下最終蛋白中。
在另一實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（該VEGF拮抗劑A（化合物A）或該VEGF拮抗劑B（化合物B），特別地該VEGF拮抗劑A）係包含如下三個輕鏈CDR（CDRL1、CDRL2、和CDRL3）和三個重鏈CDR（CDRH1、CDRH2、和CDRH3）的抗VEGF抗體：
在較佳的實施方式中，本揭露的該化合物A或該VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗，並且本揭露的該化合物B或該VEGF拮抗劑B係或雷珠單抗或阿柏西普。
在某些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（例如，該VEGF拮抗劑A或該VEGF拮抗劑B）係藉由注射（例如，玻璃體內注射）投與的。
在一些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（特別地該VEGF拮抗劑A）係布洛賽珠單抗，並且以約1、約2、約3、約4、約5、或約6 mg（例如，約6 mg/0.05 mL）的劑量以玻璃體內注射的方式投與。在某些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（特別地該VEGF拮抗劑A）係布洛賽珠單抗，並且以1、2、3、4、5、或6 mg（例如，6 mg/0.05 mL）的劑量以玻璃體內注射的方式投與。
在一些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（特別地該VEGF拮抗劑B）係阿柏西普，並且以約0.5、約1或約2 mg（例如，約2 mg/0.05 mL）的劑量以玻璃體內注射的方式投與。在某些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（特別地該VEGF拮抗劑B）係阿柏西普，並且以0.5、1或2 mg（例如，2 mg/0.05 mL）的劑量以玻璃體內注射的方式投與。
在一些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（特別地該VEGF拮抗劑B）係阿柏西普，並且以約0.2、約0.3、約0.4或約0.5 mg（例如，0.5 mg/0.05 mL）的劑量以玻璃體內注射的方式投與。在某些實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（特別地該VEGF拮抗劑B）係阿柏西普，並且以0.2、0.3、0.4或0.5 mg（例如，0.5 mg/0.05 mL）的劑量以玻璃體內注射的方式投與。
藥物製劑
在一個方面，本揭露之方法或用途包括包含VEGF拮抗劑（例如，抗VEGF抗體）的藥物製劑或藥物組成物之用途。術語「藥物配製物」或「藥物組成物」係指如下製劑，其處於使得該拮抗劑（例如，抗體或抗體衍生物）的生物活性能夠明確有效的形式，並且其不含對被投與配製物或組成物的受試者有毒的另外組分。「藥學上可接受的」賦形劑（媒介物、添加劑）係可以合理地投與至受試哺乳動物以提供有效劑量的所使用的活性成分的那些。
「穩定的」配製物係其中治療劑（例如，VEGF拮抗劑，例如，抗VEGF抗體或其抗體衍生物）在儲存時基本上保持其物理穩定性和/或化學穩定性和/或生物活性的配製物。用於測量蛋白穩定性的各種分析技術可在本領域中獲得並且在例如以下的文獻中做了綜述：Peptide and Protein Drug Delivery [肽和蛋白藥物遞送], 247-301, Vincent Lee編輯, Marcel Dekker, Inc. [馬塞爾·德克爾公司], 出版於紐約（N.Y.）(1991) 和Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. [先進藥物輸送評論] 10: 29-90 (1993)。可以在選定的時間段內在選定的溫度下測量穩定性。較佳的是，該配製物在室溫（約30°C）或40°C下持續至少1週係穩定的和/或在約2°C-8°C下持續至少3個月至2年係穩定的。此外，該配製物較佳的是在該配製物冷凍（至例如-70°C）和解凍後是穩定的。
如果在肉眼檢查顏色和/或透明度時、或如藉由UV光散射或藉由尺寸排阻層析法、或其他本領域公認的合適之方法所測量的，拮抗劑（例如，抗體或抗體衍生物）滿足聚集、降解、沈澱和/或變性的明確的發佈規範，則其在藥物配製物中「保持其物理穩定性」。
如果在給定時間的化學穩定性使得該化合物（例如，蛋白）被認為仍然保持其如下定義的生物活性，則拮抗劑（例如，抗體或抗體衍生物）在藥物配製物中「保持其化學穩定性」。可以藉由檢測和定量化學改變的蛋白形式來評估化學穩定性。化學改變可關於尺寸修改（例如截短（clipping）），其可使用例如尺寸排阻層析法、SDS-PAGE和/或基質輔助雷射解吸電離/飛行時間質譜（MALDI/TOF MS）來評估。其他類型的化學改變包括電荷改變（例如由於脫醯胺作用而發生），其可以藉由例如離子交換層析法來評估。
例如，如在抗原結合測定中所確定的那樣，如果在給定時間的抗體生物活性係在製藥時表現出的生物活性的約10%以內（在測定誤差內），則拮抗劑（例如，抗體或抗體衍生物）在藥物配製物中「保持其生物活性」。抗體的其他「生物活性」測定在下文中進行了詳述。
「等滲」意指目的配製物與人血液具有基本上相同的滲透壓。等滲配製物通常具有從約250至350 mOsm的滲透壓。例如，可以使用蒸氣壓或冰凍型滲透壓計（ice-freezing type osmometer）測量等滲性。
「多元醇」係具有多個羥基基團的物質，並且包括糖（還原糖和非還原糖）、糖醇和糖酸。本文中較佳的多元醇具有小於約600 kD（例如在從約120至約400 kD的範圍內）的分子量。「還原糖」係含有半縮醛基團的糖，半縮醛基團可以還原金屬離子或與離胺酸和蛋白質中的其他胺基共價反應，並且「非還原糖」係不具有還原糖的該等特性的糖。還原糖的實例係果糖、甘露糖、麥芽糖、乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖和葡萄糖。非還原糖包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、松三糖和棉子糖。甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、蘇糖醇、山梨糖醇和甘油係糖醇的實例。至於糖酸，該等包括L-葡糖酸鹽及其金屬鹽。當希望該配製物係凍融穩定的時，多元醇較佳的是在冷凍溫度（例如，-20°C）下不結晶（結晶會使配製物中的抗體不穩定）的多元醇。非還原糖如蔗糖和海藻糖係本文中的較佳的多元醇，其中海藻糖優於蔗糖，因為海藻糖具有優異的溶液穩定性。
如本文所使用的，「緩衝液」係指藉由其酸-鹼偶聯組分的作用抵抗pH變化的緩衝溶液。本揭露內容的緩衝液的pH範圍為從約4.5至約8.0；較佳的是從約5.5至約7。控制pH在該範圍內的緩衝液的實例包括乙酸鹽（例如乙酸鈉）、琥珀酸鹽（例如琥珀酸鈉）、葡糖酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽和其他有機酸緩衝液。當需要凍融穩定的配製物時，緩衝液較佳的是不是磷酸鹽。
在藥理學意義上，在本揭露的上下文中，治療劑（例如，VEGF拮抗劑，例如，抗VEGF抗體或抗體衍生物）的「治療有效量」係指在預防或治療拮抗劑（例如，抗體或抗體衍生物）治療有效的障礙中有效的量。這包括慢性和急性障礙或疾病，包括使哺乳動物易患所討論的障礙的那些病理狀況。
「防腐劑」係可包括在配製物中以實質性減少其中的細菌作用，因此例如有利於多用途配製物的生產的化合物。潛在防腐劑的實例包括十八烷基二甲基苄基氯化銨、氯化六甲雙銨、苯紮氯銨（烷基苄基二甲基氯化銨（其中烷基係長鏈化合物）的混合物）和氯化本索寧。其他類型的防腐劑包括芳族醇如苯酚、丁醇和苯甲醇、對羥基苯甲酸烷基酯，例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇和間甲酚。本文中最較佳的防腐劑係苯甲醇。
本揭露中所用的藥物組成物包含VEGF拮抗劑，較佳的是抗VEGF抗體（例如，包含SEQ ID NO: 1的可變輕鏈序列和SEQ ID NO: 2的可變重鏈序列的抗VEGF抗體，例如，布洛賽珠單抗），以及至少一種生理學上可接受的載體或賦形劑。藥物組成物可包含例如以下的一種或多種：水、緩衝液（例如，中性緩衝鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水）、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞碸、碳水化合物（例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖）、甘露醇、蛋白質、佐藥、多肽或胺基酸如甘胺酸、抗氧化劑、螯合劑如EDTA或麩胱甘肽 和/或防腐劑。如上所述，本文提供的藥物組成物中可（但是不必需）包含其他活性成分。
載體係在投與至患者之前可以與抗體或抗體衍生物結合的物質，常常用於控制化合物的穩定性或生體可用率。用於此類配製物中的載體通常是生物相容的，並且也可以是生物可降解的。載體包括，例如，單價或多價分子，例如血清白蛋白（例如人或牛血清白蛋白）、卵清蛋白、肽、聚離胺酸和多糖，例如胺基葡聚糖和聚醯胺基胺。載體還包括固體支撐材料例如珠粒和微粒，該等固體支撐材料包含例如聚乳酸聚乙醇酸鹽、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙烯酸酯、膠乳、澱粉、纖維素或葡聚糖。載體能以多種方式承載該等化合物，該等方式包括共價鍵合（直接或藉由連接子基團）、非共價相互作用或混合。
該等藥物組成物可以配製成用於任何適合的投與方式，包括例如局部投與、眼內投與、口服投與、鼻腔投與、直腸投與或腸胃外投與。在某些實施方式中，較佳的是處於適合用於眼內注射（例如玻璃體內注射）的形式的組成物。其他形式包括，例如，丸劑、片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊、或糖漿或酏劑。在又其他實施方式中，本文提供的組成物可以被配製為凍乾物。本文所使用的術語腸胃外包括皮下、皮內、血管內（例如靜脈內）、肌肉內、脊髓、顱內、鞘內和腹膜內注射、以及任何類似的注射或輸注技術。
藥物組成物可以製備為無菌可注射水性或油性懸浮液，其中根據使用的媒介物和濃度，活性劑（即VEGF拮抗劑）懸浮或溶解在媒介物中。此類組成物可以根據已知技術，使用合適的分散劑、潤濕劑和/或懸浮劑（如上述那些）來配製。可接受的媒介物和溶劑中可使用的是水、1,3-丁二醇、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。此外，可以使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可以使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用於製備可注射組成物，並且佐藥（例如局部麻醉劑、防腐劑和/或緩衝劑）可溶解在媒介物中。
本揭露之方法或用途中所使用的VEGF拮抗劑（例如，VEGF拮抗劑A，例如，抗VEGF抗體（例如布洛賽珠單抗））的水性配製物在pH緩衝液中製備。較佳的是，此類水性配製物的緩衝液的pH範圍為從約4.5至約8.0，較佳的是從約5.5至約7.0，最較佳的是約6.75。在一個實施方式中，本揭露的水性藥物組成物的pH為約7.0-7.5、或約7.0-7.4、約7.0-7.3、約7.0-7.2、約7.1-7.6、約7.2-7.6、約7.3-7.6或約7.4-7.6。在一個實施方式中，本揭露的水性藥物組成物具有的pH為約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5或約7.6。在較佳的實施方式中，該水性藥物組成物的pH ≥ 7.0。在較佳的實施方式中，該水性藥物組成物的pH為約7.2。在另一較佳的實施方式中，該水性藥物組成物的pH為約7.4。在另一較佳的實施方式中，該水性藥物組成物的pH為約7.6。控制pH在該範圍內的緩衝液的實例包括乙酸鹽（例如乙酸鈉）、琥珀酸鹽（例如琥珀酸鈉）、葡糖酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽和其他有機酸緩衝液。取決於例如緩衝液和配製物的所需等滲性，緩衝液濃度可以為從約1 mM至約50 mM，較佳的是從約5 mM至約30 mM。
充當張力調節劑（tonicifier）的多元醇可用於穩定水性配製物中的抗體。在較佳的實施方式中，多元醇係非還原糖，例如蔗糖或海藻糖。如果需要，以可以相對於配製物的所需等滲性而變化的量，將多元醇添加到配製物中。較佳的是，該水性配製物係等滲的，在這種情況下，配製物中多元醇的合適濃度為例如在從約1%至約15% w/v的範圍內，較佳的是在從約2%至約10% w/v的範圍內。然而，高滲或低滲配製物也可能是合適的。添加的多元醇的量也可以相對於該多元醇的分子量而改變。例如，與二糖（例如海藻糖）相比，可以添加較低量的單糖（例如甘露醇）。
水性抗體配製物中還添加了表面活性劑。示例性表面活性劑包括非離子表面活性劑，例如聚山梨醇酯（例如聚山梨醇酯20、80等）或泊洛沙姆（例如泊洛沙姆188）。添加的表面活性劑的量使得配製的抗體/抗體衍生物的聚集減少和/或使配製物中顆粒的形成最小化和/或吸附減少。例如，表面活性劑在配製物中可以從約0.001%至約0.5%，較佳的是從約0.005%至約0.2%和最較佳的是從約0.01%至約0.1%的量存在。
在一個實施方式中，在本揭露之方法或用途中使用的水性抗體配製物基本上不含一種或多種防腐劑，如苯甲醇、苯酚、間甲酚、氯丁醇和氯化本索寧。在另一個實施方式中，配製物中可包含防腐劑，特別是在配製物係多劑量配製物的情況下。防腐劑的濃度可以是在從約0.1%至約2%的範圍內，最較佳的是從約0.5%至約1%的範圍內。在配製物中可以包括一種或多種其他藥學上可接受的載體、賦形劑或穩定劑，例如Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓氏藥物科學] 第21版, Osol, A. 編輯 (2006) 中描述的那些，其條件係它們不會對配製物的所需特性產生不利的影響。可接受的載體、賦形劑或穩定劑在所用劑量和濃度下對受者無毒，並且包括：另外的緩衝劑、共溶劑、抗氧化劑（包括抗壞血酸和甲硫胺酸）、螯合劑（例如EDTA、金屬錯合物（例如鋅蛋白質錯合物）、可生物降解的聚合物如聚酯）和/或成鹽抗衡離子（例如鈉）。
用於體內投與的配製物必需係無菌的。這可以在製備配製物之前或之後，通過無菌過濾膜過濾容易地實現。
在一個實施方式中，根據已知的眼部遞送方法，將本揭露之VEGF拮抗劑投與至需要治療的受試者的眼睛。較佳的是，該受試者係人，該VEGF拮抗劑A係抗VEGF抗體（較佳的是為布洛賽珠單抗），並且將該抗體直接投與至眼睛。投與至患者可以藉由例如玻璃體內注射來完成。
本揭露之方法和用途中的VEGF拮抗劑可以作為唯一的治療投與，或者與所討論的病症的治療中有用的其他藥物或療法聯合投與。
用於玻璃體內注射的布洛賽珠單抗的較佳的配製物包含約4.5%至11%（w/v）蔗糖、5-20 mM檸檬酸鈉和0.001%至0.05%（w/v）聚山梨醇酯80，其中配製物的pH為約7.0至約7.4。一種此類配製物包含5.9%（w/v）蔗糖、10 mM檸檬酸鈉、0.02%（w/v）聚山梨醇酯80，pH 7.2和6 mg的布洛賽珠單抗。另一種此類配製物包含6.4%（w/v）或5.8%蔗糖、12 mM或10 mM檸檬酸鈉、0.02%（w/v）聚山梨醇酯80，pH 7.2和3 mg的布洛賽珠單抗。布洛賽珠單抗的較佳的濃度為約120 mg/ml和約60 mg/ml。能以例如6 mg/50 µL和3 mg/50 µL的濃度遞送劑量。
劑量
用於本揭露之方法或用途的劑量係基於所治療的具體疾病或病症，並且是治療有效劑量。對該用途有效的量取決於所治療障礙的嚴重性和患者自體免疫系統的一般狀況。劑量的量可以由具有治療該疾病或病症的普通技術的醫師使用已知的劑量調整技術容易地確定。藉由考慮例如所需的劑量體積和一種或多種投與方式來確定在本揭露之方法或用途中使用的VEGF拮抗劑的治療有效量。通常，治療有效的組成物以每劑從0.001 mg/ml至約200 mg/ml的劑量投與。
在本揭露的一個實施方式中，在本揭露之方法或用途中使用的該VEGF拮抗劑（特別地該VEGF拮抗劑A）係布洛賽珠單抗，並且在在本揭露之方法或用途中使用的其劑量為約60 mg/ml至約120 mg/ml（例如，劑量為60、70、80、90、100、110、或120 mg/ml）。在較佳的實施方式中，在本揭露之方法中使用的該VEGF拮抗劑A的劑量係60 mg/ml或120 mg/ml。
在某些實施方式中，該VEGF拮抗劑（例如，VEGF拮抗劑A或VEGF拮抗劑B）的劑量直接投與至患者的眼睛。在一個實施方式中，每隻眼睛的該VEGF拮抗劑（例如，VEGF拮抗劑A或VEGF拮抗劑B）的劑量為至少約0.5 mg至高達約6 mg。每隻眼睛的較佳的劑量包括約0.5 mg、0.6 mg、0.7 mg、0.8 mg、0.9 mg、1.0 mg、1.2 mg、1.4 mg、1.6 mg、1.8 mg、2.0 mg、2.5 mg、3.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、和6.0 mg。在一個實施方式中，每隻眼睛的劑量為至少約3 mg至高達約6 mg、特別地約3 mg或約6 mg。可以以適合眼科投與的各種體積投與多個劑量，例如50 μl或100 μl，例如，包括3 mg/50 μl或6 mg/50 μl。也可以使用更小的體積，包括20 μl或更少，例如約20 μl、約10 μl、或約8.0 μl。在某些實施方式中，將2.4 mg/20 μl、1.2 mg/10 μl或1 mg/8.0 μl（例如，1 mg/8.3 μl）的劑量遞送至患者的眼睛，用於治療或減輕上文所述之一種或多種疾病和障礙。例如，遞送可以是藉由注射（例如，玻璃體內注射）實現的。
在特定的實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（特別地該VEGF拮抗劑A）係布洛賽珠單抗並且以注射（例如，玻璃體內注射）的方式以約1、約2、約3、約4、約5、或約6 mg（例如，約6 mg/0.05 mL）的劑量投與，例如以1、2、3、4、5、或6 mg（例如，6 mg/0.05 mL）的劑量投與。
在特定的實施方式中，本揭露之VEGF拮抗劑（特別地該VEGF拮抗劑B）係阿柏西普，並且以注射（例如，玻璃體內注射）的方式以約0.5、約1或約2 mg（例如，約2 mg/0.05 mL）的劑量投與，例如以0.5、1或2 mg（例如，2 mg/0.05 mL）的劑量投與。
在特定的實施方式中，本揭露之方法或用途中使用的該VEGF拮抗劑（特別地該VEGF拮抗劑B）係阿柏西普，並且以注射（例如，玻璃體內注射）的方式以約0.2、約0.3、約0.4或約0.5 mg（例如，約0.5 mg/0.05 mL）的劑量投與，例如以0.2、0.3、0.4或0.5 mg（例如，0.5 mg/0.05 mL）的劑量投與。
套組
本揭露還提供了套組（kit），其包含：包含VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗）的藥物容器（例如，小瓶或預填充注射器）和使用該VEGF拮抗劑來治療診斷患有眼部疾病（例如，nAMD）的患者的說明書。在一個實施方式中，該說明書指示將向患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是每8至24週（例如，每8至12週）的一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑。在更特定的實施方式中，該說明書指示將向患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑（例如，布洛賽珠單抗），隨後是每8至24週（例如，每8至12週）的劑量為3 mg或6 mg（例如，6 mg）的一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑。在一個實施方式中，該說明書指示VEGF拮抗劑治療可以以一個起始劑量的VEGF拮抗劑開始，隨後是每8至24週（例如，每8週至每12週，例如，每8週或每12週）的治療時間間隔。在更特定的實施方式中，該說明書指示VEGF拮抗劑治療可以以一個起始劑量的VEGF拮抗劑開始，隨後是每8至24週（例如，每8週至每12週，例如，每8週或每12週）的治療時間間隔，劑量為3 mg或6 mg，例如，6 mg。
本揭露還提供了套組，其包含：包含該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）的藥物容器（例如，小瓶或預填充注射器）和使用該VEGF拮抗劑A來治療診斷患有眼部疾病（特別地新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD））的患者的說明書。在一個實施方式中，該說明書指示該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）將如下向用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者投與：停止用VEGF拮抗劑B治療而替代地以3 mg或6 mg（較佳的是6 mg）的劑量每8至12週向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）。在一個實施方式中，該說明書指示用於用其他VEGF治療預治療的患者的該VEGF拮抗劑A（例如，布洛賽珠單抗）治療可以以該VEGF拮抗劑A的一次初始注射開始，隨後是每8週至每12週（特別地每12週）的治療時間間隔、和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化的治療時間間隔，特別地劑量為3 mg或6 mg，較佳的是6 mg。
在一個實施方式中，該套組包含一個或多個3 mg或6 mg劑量的布洛賽珠單抗，當投與0.05 mL的體積或在含有3 mg或6 mg（較佳的是6 mg）布洛賽珠單抗的預填充注射器中投與時，在含有足以遞送3 mg或6 mg（較佳的是6 mg）的劑量的布洛賽珠單抗的一次性使用的容器（例如，小瓶）中提供每個劑量。
在一個實施方式中，該說明書進一步地指示，如果在已治療的眼睛中觀察到疾病活動度，則治療提供者（例如，醫師或其他有資格的醫學專業人員）可以將給藥時間間隔從每12週一次調整為每8週一次。
在另一實施方式中，該說明書進一步地指示，如果在已治療的眼睛中沒有觀察到疾病活動度，則治療提供者（例如，醫師或其他有資格的醫學專業人員）可以將給藥時間時間間隔從每8週一次延長至每12週一次。
在又另一個實施方式中，說明書還指示，VEGF拮抗劑根據需要、即視需要（PRN）進行投與，這由治療提供者（例如，醫師或其他有資格的醫學專業人員）基於確定維持期的疾病活動度的視覺和/或解剖結果自行判定。
在上面單個章節中提及的本發明之各種特徵、方面和實施方式，作必要的修正的情況下適當時適用於其他章節。因此，在一個章節中指定的特徵可以適當地與在其他章節中指定的特徵組合。
熟悉該項技術者將認知到、或不使用過度常規實驗就能夠確定本案所述發明的特定的方面和實施方式的許多等效實例。此類等效物旨在為下列請求項所涵蓋。
本文引用的所有參考文獻，包括專利、專利申請、論文、出版物、教科書等，以及其中引用的參考文獻，在它們尚未併入的情況下，藉由引用以其全文特此併入本文
將以下實例包括在本文中用來說明本發明之較佳的實施方式。熟悉該項技術者應理解，在以下實例中揭露的技術表示由本發明人發現的技術，這一技術在本發明之實踐中發揮良好作用，並且因此可以被認為構成本發明之實踐的較佳的模式。然而，熟悉該項技術者應當理解，根據本發明之揭露內容，對揭露的具體實施方式可以做很多改動並仍然能得到相同或相似的結果而不偏離本發明之精神和範圍。
實例 實例 1 ：藥物濃度隨時間變化和游離 VEGF 水平之模型模擬 方法
使用MATLAB SimBiology軟體（MathWorks®, 美國馬塞諸塞州納提克（Natick））構建三室PKPD模型，其描述IVT投與後藥物在眼睛內的分佈（藥物動力學；PK）以及VEGF產生和藥物抑制的動力學（藥效學；PD）。根據製造商的說明並使用本領域常見的計算建模技術進行模擬。該PKPD模型改編自文獻（Hutton-Smith等人, Mol. Pharmaceutics [分子藥劑學] 2018, 15, 2770-2784）發表的實例，該實例描述了雷珠單抗在人眼睛內的PKPD。改編的模型進一步允許進行模擬，其中以指定的劑量和次數投與一種或兩種獨特的VEGF拮抗劑。VEGF以由兩個VEGF單體組成的二聚體形式存在於眼睛中，並且因此可以與一種VEGF拮抗劑或兩種VEGF拮抗劑形成複合物。應理解，眼睛中兩種不同的VEGF拮抗劑的存在可能允許形成由一個VEGF二聚體與一個VEGF拮抗劑A分子和一個VEGF拮抗劑B分子結合組成的異質複合物。該模型包括另外的反應，以使得實現該等異質性複合物結合和解離及其在眼內外分佈，其遵循含有與相同VEGF拮抗劑的兩個分子結合的一個VEGF二聚體的均質複合物的一般形式。
該模型含有3個室（表1）。將藥物IVT投與到玻璃體室後，藥物分佈在視網膜室、玻璃體室、和水性室之間，並藉由該視網膜室和水性室不可逆地分佈到眼睛外。術語「眼部半衰期」通常是指指藥物分佈到眼睛的水性室和視網膜室外（即從眼睛清除）的總速率。VEGF通常理解為藉由視網膜分佈到眼睛內，並且在該模型中被描述為零級反應，其中新的VEGF出現在視網膜中（即「VEGF合成」或「VEGF產生」）。VEGF在眼睛內外的分佈遵循與該VEGF拮抗劑相同的形式。
使用的藥物特異性參數係基於特定模擬中包括的一種或多種藥物定義的。表2示出了布洛賽珠單抗、阿柏西普和雷珠單抗的該等值。該藥物：VEGF結合參數值（解離速率常數「koff」和平衡結合常數「Kd」）係根據生產商的說明基於37°C下藥物和重組VEGF165蛋白的表面電漿共振（SPR）體外結合實驗定義的。藥物（「rh_R」）和相關藥物的流體力學半徑值：VEGF複合物（「rh_VR」和「rh_RVR」）來自文獻報告（Caruso等人, Mol. Pharmaceutics [分子藥劑學] 2020, 17, 695-709）或來自藥物和VEGF的計算結構模型。這包括由一個VEGF二聚體和兩種不同的VEGF拮抗劑組成的異質複合物（「rh_R0VR」）的流體力學半徑估計值。使用所用的非藥物依賴性參數來描述眼睛內外VEGF的生成和分佈，以及眼睛的一般生物物理性質，如內界膜（ILM）和視網膜色素上皮（RPE）的滲透係數以及從水性腔的清除速率。該等值示出於表3中。
用每幅圖中指示的藥物投與方案進行模擬。模擬了玻璃體中藥物濃度隨時間變化（PK）和視網膜中游離VEGF（PD）的PKPD特性，並將結果繪圖。
[
表 1]
. 模型室。
| 名稱 | 值 | 單位 | 說明 |
| Ret | 0.22 | mL | 視網膜 |
| Vit | 4.5 | mL | 玻璃體 |
| Aq | 0.16 | mL | 水性 |
[
表 2]
. 藥物特異性模型參數。
| 參數 | 布洛賽珠單抗 | 阿柏西普 | 雷珠單抗 |
| koff（1/天） | 21.6 | 129.6 | 0.864 |
| Kd（pM） | 101 | 457 | 171 |
| rh_R（奈米） | 2.27 | 4.50 | 3.00 |
| rh_VR（奈米） | 3.16 | 5.00 | 3.29 |
| rh_RVR（奈米） | 3.66 | 6.00 | 4.07 |
| rh_R0VR（奈米） | （布洛賽珠單抗 : VEGF : 雷珠單抗）的複合物 = 3.68 | ||
| （布洛賽珠單抗 : VEGF : 阿柏西普）的複合物 = 5.50 |
[
表 3]
. 非藥物依賴性模型參數。
結果 1. 用 VEGF 拮抗劑治療的患者中的藥物濃度隨時間變化和游離 VEGF 水平之模型模擬
| 編號 | 名稱 | 值 | 單位 | 備註 |
| 1 | vin | 17.5 | 飛莫耳/天 | VEGF合成速率 （可變值） |
| 2 | cl | 3.600 | 毫升/天 | 從水性腔的清除 |
| 3 | sret | 9.710 | 釐米^2 | 視網膜表面積 |
| 4 | thalf_V | 4.6366 | 天 | VEGF的眼部半衰期 |
| 5 | rh_V | 2.390 | 奈米 | VEGF流體力學半徑 |
| 6 | prpe_exp | -0.48 | 無量綱 | 用於規則中以計算RPE滲透性（冪階） |
| 7 | pilm_exp | -0.17 | 無量綱 | 用於規則中以計算ILM滲透性（冪階） |
| 8 | prpe_factor | 4.04E-07 | 釐米/秒 | 用於規則中以計算RPE滲透性（乘數） |
| 9 | pilm_factor | 2.20E-07 | 釐米/秒 | 用於規則中以計算ILM滲透性（乘數） |
預測患者眼睛中的VEGF產生水平的平均值為17.5 fmol/天，標準差為6.9 fmol/天（Hutton-Smith等人Mol. Pharmaceutics [分子藥劑學], 2018, 15, 2770−2784）。為了捕獲患者間VEGF產生水平的差異，假設預測的VEGF產生水平的分佈為低、中、或高，如表4所示。
[
表 4]
. VEGF 產生水平。
| VEGF 產生 | 計算 | VEGF 合成速率（ fmol/ 天） |
| 低 | 平均值 - 2 * 標準差 | 3.7 |
| 中 | 平均值 | 17.5 |
| 高 | 平均值 + 2 * 標準差 | 31.3 |
在預測具有低、中、或高VEGF產生水平的患者中，進行了眼睛的玻璃體室內藥物濃度隨時間變化（PK）和眼睛的視網膜室內游離VEGF水平之模型模擬。示出了視網膜內的游離VEGF在第一次投與藥物後迅速減少，並且在每一後續劑量前都不完全恢復（圖1和2）。圖1A和1C表明了每4週（Q4W）IVT投與0.5 mg藥物後，玻璃體內雷珠單抗PK和視網膜內游離VEGF的減少。圖1B和1D表明了負荷時間段和維持時間段IVT投與2.0 mg藥物後，玻璃體內阿柏西普PK和視網膜內游離VEGF的減少，該負荷時間段由前三個月每4週一個劑量（Q4W）組成，該維持時間段由每8週一個劑量（Q8W）組成。圖2A和2C表明了負荷時間段和維持時間段IVT投與6.0 mg藥物後，玻璃體內布洛賽珠單抗PK和視網膜內游離VEGF的減少，該負荷時間段由前三個月每4週一個劑量（Q4W）組成，該維持時間段由每8週一個劑量（Q8W）組成。圖2B和2D表明了負荷時間段和維持時間段IVT投與6.0 mg藥物後，玻璃體內布洛賽珠單抗PK和視網膜內游離VEGF的減少，該負荷時間段由前三個月每4週一個劑量（Q4W）組成，該維持時間段由每十二週一個劑量（Q12W）組成。示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於患者眼睛內VEGF產生的水平而變化（圖1和2）。此外，已表明對於布洛賽珠單抗，視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度取基於眼睛內VEGF的產生水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）和維持時間段期間的給藥間隔（Q8W或Q12W；圖2）而變化。
在沒有VEGF拮抗劑的情況下，穩定狀態時視網膜內游離VEGF的水平為大約50.25 pM（假設為表4所示出的平均VEGF產生速率）。定義了視網膜內游離VEGF的抑制閾值5 pM和10 pM，以代表藥物活性的潛在有效水平。該等值反映了視網膜內游離VEGF的大約90%和80%的抑制（即，IC90和IC80的近似值），並且該等水平在該領域中通常理解為反映了對藥物靶標的顯著抑制。
2. 從一種 VEGF 拮抗劑切換至另一種 VEGF 拮抗劑的患者中的藥物濃度隨時間變化和游離 VEGF 水平之模型模擬
在預測具有低、中、或高VEGF產生水平的患者中，進行了眼睛的玻璃體室內藥物濃度隨時間變化（PK）和眼睛的視網膜室內游離VEGF水平之模型模擬，其中患者投與了一種VEGF拮抗劑大約一年的時間段，然後切換至第二VEGF拮抗劑，該第二VEGF拮抗劑投與後續大約一年的時間段。
2.1 雷珠單抗 → 布洛賽珠單抗
對以下情況進行了模型模擬：
(i) 患者在第0週與第48週之間以每4週（Q4W）0.5 mg的劑量藉由IVT投與雷珠單抗，然後切換至布洛賽珠單抗。布洛賽珠單抗在第52週與第100週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成（圖3），以及
(ii) 患者在第0週與第48週之間以每4週（Q4W）0.5 mg的劑量藉由IVT投與雷珠單抗，然後切換至布洛賽珠單抗。布洛賽珠單抗在第52週與第100週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由維持時間段（每8週一個劑量）組成，但沒有布洛賽珠單抗的負荷給藥（圖4），以及
(iii) 患者在第0週與第48週之間以每4週（Q4W）0.5 mg的劑量藉由IVT投與雷珠單抗，然後切換至布洛賽珠單抗。布洛賽珠單抗在第52週與第96週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每12週一個劑量）組成（圖5），以及
(iv) 患者在第0週與第48週之間以每4週（Q4W）0.5 mg的劑量藉由IVT投與雷珠單抗，然後切換至布洛賽珠單抗。布洛賽珠單抗在第52週與第100週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由維持時間段（每12週一個劑量）組成，但沒有布洛賽珠單抗的負荷給藥（圖6）。
示出了視網膜內的游離VEGF在第一次投與藥物後迅速減少，並且在每一後續劑量前都不完全恢復（圖3B、4B、5B和6B）。示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於眼睛內VEGF產生的水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）、投與的特定VEGF拮抗劑、和給藥時間間隔而變化（圖3B、4B、5B和6B）。與無負荷時間段的布洛賽珠單抗的方案相比，觀察到在從之前的雷珠單抗的投與切換後加入布洛賽珠單抗的負荷時間段產生了大致相似的視網膜內游離VEGF的抑制水平。對於維持期採用Q8W（圖3和4）或Q12W（圖5和6）給藥時間間隔的布洛賽珠單抗方案，這得到了證明。
評估了在最後一個劑量的雷珠單抗後視網膜內游離VEGF維持在指示的5 pM和10 pM閾值濃度以下的持續時間（圖7、表5）。雷珠單抗在第0週與第48週之間以每4週（Q4W）0.5 mg的劑量藉由IVT投與。示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於眼睛內VEGF產生的水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）而變化。基於圖7和表5的發現，進行了如2.1 (ii) 和圖4中所述進行模型模擬，但其中第一劑量的布洛賽珠單抗在最後一個劑量的雷珠單抗後第49天並且僅處於高VEGF產生的條件下。圖8展示了在模擬條件下藥物切換至布洛賽珠單抗的情況，在該模擬條件下，視網膜內的游離VEGF在最後一個劑量的雷珠單抗後第一次觀察到超過指示的5 pM閾值（如圖7所示）。這一觀察結果表明，第一劑量的布洛賽珠單抗的投與可以在之前雷珠單抗療法的下一次計畫的劑量（28天）之後的某個日期進行，而無需視網膜內游離VEGF的恢復超過定義為有效的最嚴格的5 pM閾值。對於具有高VEGF產生水平的患者，布洛賽珠單抗的第一個劑量的日期可在下一次計畫的劑量後長達21天。
[
表 5]
. 之前抗 VEGF 療法最後一個劑量後視網膜內的游離 VEGF 低於閾值的持續時間（天）。
2.2 阿柏西普 → 布洛賽珠單抗
| VEGF 產生 | 之前的抗 VEGF 療法：雷珠單抗 | 之前的抗 VEGF 療法：阿柏西普 | 之前的抗 VEGF 療法：布洛賽珠單抗 | |||
| 視網膜內的游離 VEGF 閾值 5 pM | 視網膜內的游離 VEGF 閾值 10 pM | 視網膜內的游離 VEGF 閾值 5 pM | 視網膜內的游離 VEGF 閾值 10 pM | 視網膜內的游離 VEGF 閾值 5 pM | 視網膜內的游離 VEGF 閾值 10 pM | |
| 之前抗 VEGF 療法最後一個劑量後視網膜內的游離 VEGF 低於閾值的持續時間（天） | ||||||
| 低 | 70 | 93 | 111 | 143 | 81 | 97 |
| 中 | 54 | 60 | 92 | 99 | 70 | 73 |
| 高 | 49 | 54 | 87 | 93 | 67 | 70 |
對以下情況進行了模型模擬：
(i) 患者在第0週與第48週之間按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與阿柏西普，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成，然後切換至布洛賽珠單抗。布洛賽珠單抗在第56週與第96週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成（圖9），以及
(ii) 患者在第0週與第48週之間按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與阿柏西普，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成，然後切換至布洛賽珠單抗。布洛賽珠單抗在第56週開始按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由維持時間段（每8週一個劑量）組成，但沒有布洛賽珠單抗的負荷給藥（圖10），以及
(iii) 患者在第0週與第48週之間按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與阿柏西普，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成，然後切換至布洛賽珠單抗。布洛賽珠單抗按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每12週一個劑量）（圖11）組成，以及
(iv) 患者在第0週與第48週之間按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與阿柏西普，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成，然後切換至布洛賽珠單抗。布洛賽珠單抗在第56週與第92週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由維持時間段（每12週一個劑量）組成，但沒有布洛賽珠單抗的負荷給藥（圖12）。
示出了視網膜內的游離VEGF在第一次投與藥物後迅速減少，並且在每一後續劑量前都不完全恢復（圖3B、4B、5B和6B）。示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於眼睛內VEGF產生的水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）、投與的特定VEGF拮抗劑、和給藥時間間隔而變化（圖9B、10B、11B和12B）。與無負荷時間段的布洛賽珠單抗的方案相比，觀察到在從之前的阿柏西普的投與切換後加入布洛賽珠單抗的負荷時間段產生了大致相似的視網膜內游離VEGF的抑制水平。對於維持期採用Q8W（圖9和10）或Q12W（圖11和12）給藥時間間隔的布洛賽珠單抗方案，這得到了證明。
評估了在最後一個劑量的阿柏西普後視網膜內游離VEGF維持在指示的5 pM和10 pM閾值濃度以下的持續時間（圖13、表5）。阿柏西普在第0週與第48週之間按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成。示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於眼睛內VEGF產生的水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）而變化。基於圖13和表5的發現，進行了如2.2 (ii) 和圖10中所述進行模型模擬，但其中第一劑量的布洛賽珠單抗在最後一個劑量的阿柏西普後第87天並且僅處於高VEGF產生的條件下。圖14展示了在模擬條件下藥物切換至布洛賽珠單抗的情況，在該模擬條件下，視網膜內的游離VEGF在最後一個劑量的阿柏西普後第一次觀察到超過指示的5 pM閾值（如圖13所示）。這一觀察結果表明，第一劑量的布洛賽珠單抗的投與可以在之前阿柏西普療法的下一次計畫的劑量（56天）之後的某個日期進行，而無需視網膜內游離VEGF的恢復超過定義為有效的最嚴格的5 pM閾值。對於具有高VEGF產生水平的患者，布洛賽珠單抗的第一個劑量的日期可在下一次計畫的劑量後長達31天。
2.3 布洛賽珠單抗 → 阿柏西普
對以下情況進行了模型模擬：
(i) 患者在第0週與第48週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與布洛賽珠單抗，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成，然後切換至阿柏西普。阿柏西普在第56週與第96週之間按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成（圖15），以及
(ii) 患者在第0週與第48週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與布洛賽珠單抗，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成，然後切換至阿柏西普。阿柏西普在第56週開始按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由維持時間段（每8週一個劑量）組成，但沒有阿柏西普的負荷給藥（圖16），以及
(iii) 患者在第0週與第44週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與布洛賽珠單抗，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每12週一個劑量）組成，然後切換至阿柏西普。阿柏西普按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）（圖17）組成，以及
(iv) 患者在第0週與第42週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與布洛賽珠單抗，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每12週一個劑量）組成，然後切換至阿柏西普。阿柏西普按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由維持時間段（每8週一個劑量）組成，但沒有阿柏西普的負荷給藥（圖18）。
示出了視網膜內的游離VEGF在第一次投與藥物後迅速減少，並且在每一後續劑量前都不完全恢復（圖15B、16B、17B和18B）。示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於眼睛內VEGF產生的水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）、投與的特定VEGF拮抗劑、和給藥時間間隔而變化（圖15B、16B、17B和18B）。與無負荷時間段的阿柏西普的方案相比，觀察到在從之前的布洛賽珠單抗的投與切換後加入阿柏西普的負荷時間段產生了大致相似的視網膜內游離VEGF的抑制水平。在之前的布洛賽珠單抗方案後，這得到了證明，該方案由負荷期或無負荷期和採用Q8W或Q12W給藥時間間隔的維持期組成（圖15、16、17和18）。
評估了在最後一個劑量的布洛賽珠單抗後視網膜內游離VEGF維持在指示的5 pM和10 pM閾值濃度以下的持續時間（圖19、表5）。布洛賽珠單抗在第0週與第48週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成。示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於眼睛內VEGF產生的水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）而變化。基於圖19和表5的發現，如2.3 (ii) 和圖16中所述進行模型模擬，但其中第一劑量的阿柏西普在最後一個劑量的布洛賽珠單抗後第67天並且僅處於高VEGF產生的條件下。圖20展示了在模擬條件下藥物切換至阿柏西普的情況，在該模擬條件下，視網膜內的游離VEGF在最後一個劑量的布洛賽珠單抗後第一次觀察到超過指示的5 pM閾值（如圖19所示）。
3. 根據 q8w 或 q12w 給藥方案在用布洛賽珠單抗治療的患者中的藥物濃度隨時間變化和游離 VEGF 水平之模型模擬
在預測具有低、中、或高VEGF產生水平的患者中，進行了眼睛的玻璃體室內藥物濃度隨時間變化（PK）和眼睛的視網膜室內游離VEGF水平之模型模擬，其中患者根據q8w或q12w給藥方案（無由3次每月一次的布洛賽珠單抗投與組成的負荷期）投與了布洛賽珠單抗大約一年的時間段。
對以下情況進行了模型模擬：
(i) 初治患者在第0週與第52週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與布洛賽珠單抗，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成（圖2A），以及
(ii) 初治患者在第0週與第52週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與布洛賽珠單抗，該方案由每8週一個劑量（維持時間段）組成，但無布洛賽珠單抗的負荷劑量（例如，省去了3個每月一個劑量的布洛賽珠單抗）（圖21A），以及
(iii) 初治患者在第0週與第52週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與布洛賽珠單抗，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每12週一個劑量）組成（圖2B），以及
(iv) 初治患者在第0週與第52週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與布洛賽珠單抗，該方案由每12週一個劑量（維持時間段）組成，但無布洛賽珠單抗的負荷劑量（例如，省去了3個每月一個劑量的布洛賽珠單抗）（圖21B）。
示出了視網膜內的游離VEGF在第一次投與藥物後迅速減少，並且在每一後續劑量前都不完全恢復（圖2C、2D、21C和21D）。示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於眼睛內VEGF產生的水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）、和給藥時間間隔而變化（圖2C、2D、21C和21D）。與無負荷時間段的布洛賽珠單抗的方案相比，觀察到加入布洛賽珠單抗的負荷時間段產生了大致相似的視網膜內游離VEGF的抑制水平。對於維持期採用Q8W（圖2C和21C）或Q12W（圖2D和21D）給藥時間間隔的布洛賽珠單抗方案，這得到了證明。
對於雷珠單抗、阿柏西普、布洛賽珠單抗（負荷 +q8w）、布洛賽珠單抗（負荷 +q12w）、布洛賽珠單抗（q8w）和布洛賽珠單抗（q12w），評估了視網膜內游離VEGF維持在指示的5 pM閾值濃度以下的持續時間（圖表6）：
(1) 雷珠單抗在第0週與第52週之間以每4週（Q4W）0.5 mg的劑量藉由IVT投與。
(2) 阿柏西普在第0週與第52週之間按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成。
(3) 布洛賽珠單抗在第0週與第52週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成。
(4) 布洛賽珠單抗在第0週與第52週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由維持時間段（每8週一個劑量）組成。
(5) 布洛賽珠單抗在第0週與第52週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每12週一個劑量）組成。
(6) 布洛賽珠單抗在第0週與第52週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由維持時間段（每12週一個劑量）組成。
示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於眼睛內VEGF產生的水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）而變化。基於圖21和表6的發現，低疾病活動度（DA）患者（VEGF產生水平低的患者）適合Q12w維持期，而高DA患者（VEGF產生水平高的患者）可從Q8w維持方案中獲益。
[
表 6]
. 低於抑制閾值的持續時間。
實例 2 ：臨床研究
| 低於 5 pM rVEGF 濃度的持續時間 | |
| 布洛賽珠單抗（負荷 + Q8w） | 對於所有DA水平，100.0%（364天中的364天） |
| 布洛賽珠單抗（負荷 + Q12w） | 對於低DA，97.8%（364天中的356天） 對於平均DA水平，89.0%（364天中的324天） 對於高DA水平，86.5%（364天中的315天） |
| 布洛賽珠單抗（Q8w） | 對於所有DA水平，100.0%（364天中的364天） |
| 布洛賽珠單抗（Q12w） | 對於低DA，97.0%（364天中的353天） 對於平均DA水平，85.4 %（364天中的311天） 對於高DA水平，82.1 %（364天中的299天） |
設計了一項臨床研究以評估兩種不同的布洛賽珠單抗方案對預治療的新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）患者的療效和安全性。該研究調查了抗VEGF預治療不足的nAMD患者（即在投與時間間隔（例如，注射間隔）在 ≥ 6週和 ≤ 10週之間時存在殘留或復發的流體）是否需要負荷三個月的布洛賽珠單抗6 mg注射，或他們是否可以立即接受每12週的布洛賽珠單抗治療。
該研究係52週、兩組、隨機分配、開放標籤、多中心的研究，其評估兩種不同的布洛賽珠單抗6 mg給藥方案對次優解剖學上控制的nAMD患者的療效和安全性。這項研究的主要目的係證明布洛賽珠單抗6 mg一次（初始）注射後每12週進行治療不劣於布洛賽珠單抗6 mg三次每月一次的負荷注射後每12週進行治療。主要終點將評估為BCVA從基線到第40至52週時就診平均值的平均變化。
研究群體：
該研究群體為 ≥ 50歲的男性和女性患者，該患者診斷患有繼發於AMD的活動性脈絡膜新生血管形成（CNV），既往治療過此疾病，並且能夠遵從研究或跟蹤程序。
關鍵入選標準：
符合納入這項研究的受試者必須滿足以下所有標準：
1. 必須在參與研究之前提供簽字的知情同意書。
2. 篩選時年齡 ≥ 50歲的男性或女性患者。
研究用眼：
3. 影響中央子區的繼發於AMD的活動性脈絡膜新生血管形成（CNV），包括由存在螢光素血管造影所見來自CNV的活動性滲漏所證實的具有CNV組分的視網膜血管瘤樣增生（RAP）和如由中央閱片中心所證實的CNV後遺症，例如色素上皮脫離（PED）、視網膜下或視網膜下色素上皮（sub-RPE）出血、螢光阻塞、黃斑水腫（如由SD-OCT所見的影響中央子區的視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）和/或視網膜下色素上皮（sub-RPE）液）。
4. 注射間隔為 ≥ q6w至 ≤ q10w的用任何獲得許可的抗VEGF藥物進行的 ≥ 6個月的先前治療，其具有如SD-OCT所見的影響中央子區的殘留或復發流體（視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）），儘管在基線時進行了連續的獲得許可的抗VEGF治療。總的來說，患者不應預治療超過36個月。
5. 在篩選和基線時，使用糖尿病視網膜病變早期治療研究（ETDRS）樣視敏度圖表，在4米起始距離處BCVA評分必須 ≤ 83且 ≥ 38個字母（大約相當於斯內倫（Snellen）圖表的20/25和20/200）。
關鍵排除標準：
符合任一以下標準的受試者不具有入選此研究的資格。
眼部病症：
• 在篩選或基線時研究用眼存在伴隨病症或眼部障礙，使得研究者認為可能阻礙對研究治療產生響應或可能混淆研究結果解釋、影響視敏度或在52週的研究時間段期間需要計畫的醫學或手術干預（例如中心凹結構性損傷、玻璃體出血、視網膜靜脈阻塞、視網膜脫離、黃斑裂孔、與年齡相關性黃斑點退化無關的脈絡膜新生血管形成、糖尿病視網膜病變（輕度非增殖性的除外）和糖尿病性黃斑水腫）。
• 用抗VEGF藥物治療 ＞ 36個月。
• 在篩選或基線時，研究用眼中的任何活動性眼內或眼周感染或活動性眼內炎症（例如傳染性結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、眼內炎、傳染性瞼緣炎、眼色素層炎）。
• 在篩選或基線時研究用眼中不受控制的青光眼，定義為基於藥物和未治療的青光眼時眼內壓（IOP）＞ 25 mmHg，或根據研究者的判斷。
• 篩選時對側眼BCVA ＜ 20/200，存在弱視、黑朦或眼部障礙（手術可以改善VA的病症除外，例如白內障）。
• 中央閱片中心確認研究用眼存在關於中央凹中心的萎縮或纖維化。
• 影響中央凹中心點的纖維化或視網膜下出血總面積構成 ≥ 50%的病變面積以及如由中央閱片中心確認的研究用眼中存在慢性囊性病變。
• 篩選時研究用眼的黃斑中心0.5個視訊光碟直徑範圍記憶體在結構性損傷，例如玻璃體黃斑牽引、視網膜前膜、瘢痕、雷射灼傷，研究者認為其可能妨礙治療帶來視功能改善。
眼部治療：
• 研究用眼在過去6個月內用研究藥物進行先前治療。
• 研究用眼先前使用眼內或眼周類固醇（非局部）。
• 在基線之前任何時間，研究用眼接受黃斑雷射光凝術（局灶/格柵）或光動力療法，並且在基線之前3個月內，研究用眼接受周邊雷射光凝術。
• 在基線之前3個月內，研究用眼進行眼內手術。
• 在基線之前的任何時間，研究用眼進行玻璃體視網膜手術。
• 研究用眼中後囊缺失的無晶狀體。
全身性病症或治療：
• 在基線之前的6個月時間段期間發生中風或心肌梗塞。
• 在基線之前的3個月時間段期間接受全身性抗VEGF療法。
研究治療：
這項研究中使用的治療為布洛賽珠單抗6 mg/0.05 mL。將布洛賽珠單抗配製成無菌溶液，無菌填充於一次性無菌注射器中，在投與體積為0.05 mL時，該注射器含有的布洛賽珠單抗足以遞送6 mg的劑量。
對同意的患者進行篩查評估，以基於某些入選和排除標準評估其合格性。符合所有入選條件且無任何排除標準的受試者將按1 : 1隨機分配：
1. 布洛賽珠單抗6 mg「負荷組」：3 × 4週一次的初始注射，隨後是每12週的注射。
2. 布洛賽珠單抗6 mg「非負荷組」：一個起始注射，隨後是每12週的注射。
對於兩個研究組：
• 在之前的注射後8週和12週進行疾病活動度評估。
• 如果研究者在第8週後第一次鑒定出疾病活動度，則患者停留在q12w給藥，如果BCVA的降低在臨床上不顯著（BCVA下降 ＜ 4個ETDRS字母）的話。
• 如果鑒定出疾病活動度重始或出現BCVA下降 ≥ 5個ETDRS字母，則將患者分配至q8w給藥。
• 如果在後續的一次或多次就診期間未檢測到疾病活動度（DA），則基於研究者的判斷，允許重新延長至q12w的一次嘗試。
• 如果該患者在重新延長嘗試後出現顯著的DA，則將注射間隔固定為q8w，直至研究結束
• 該疾病活動度決定應基於研究者對視覺和/或解剖學結果和疾病活動度體征（例如，IRF、SRF、出血、滲漏等）的判斷。
療效（疾病活動度評估）
進行以下測試以評估布洛賽珠單抗對視功能、視網膜結構和血管滲漏的效果：
• 在4米處使用ETDRS樣圖表的最佳校正視敏度；
• SD-OCT圖像的解剖學視網膜評價；
• 彩色眼底攝影和藉由螢光素血管造影評價血管滲漏。
所有療效評估均應在研究治療和/或援救藥物投與之前進行。
視敏度
在每次研究跟蹤時的研究用眼和在篩選和第52週/EOS就診時的對側眼中使用由標準折射方案確定的最佳校正（BCVA）來評估視敏度（VA）。將使用ETDRS樣視敏度測試圖表以4米的初始測試距離在坐姿下進行BCVA測量。
SD- 光學相干斷層掃描
獲取並評估在每次研究就診時的研究用眼以及在篩選和第52週/EOS就診時的對側眼的頻域光學相干斷層掃描（SD-OCT）圖像。中央閱片中心（CRC）在圖像上傳後72小時內檢查篩選圖像（SD-OCT、FP、FA）的患者合格性。僅在CRC認為患者合格後，如果符合所有其他入選/排除標準，可將該患者進行隨機分配。
應在BCVA評估後和任何研究藥物投與之前進行SD-OCT評估。
除標準SD-OCT評估外，還可在篩選和EOS/第52週就診時使用OCT血管造影。
彩色眼底攝影和螢光素血管造影
在篩選和第52週/EOS就診時，對雙眼進行彩色眼底攝影（CFP）和螢光素血管造影（FA）檢查。由研究者自行判定可以在其他就診時進行CFP和FA。出於篩選的目的，只要在篩選就診的7天內進行FA，就可以使用從先前的常規評價獲取的FA圖像。
序列表
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無
[
圖 1]
.眼睛玻璃體室內藥物濃度隨時間變化（PK）和眼睛視網膜室內游離VEGF水平之模型模擬圖。
圖 1A和
1C ：每4週（Q4W）IVT投與0.5 mg藥物後，玻璃體內雷珠單抗PK，和視網膜內游離VEGF的減少。
圖 1B和
1D ：負荷時間段和維持時間段IVT投與2.0 mg藥物後，玻璃體內阿柏西普PK和視網膜內游離VEGF的減少，該負荷時間段由前三個月每4週一個劑量（Q4W）組成，該維持時間段由每8週一個劑量（Q8W）組成。
[
圖 2]
.眼睛玻璃體室內布洛賽珠單抗PK和眼睛視網膜室內游離VEGF水平之模型模擬圖。
圖 2A和
2C ：負荷時間段和維持時間段IVT投與6.0 mg藥物後，玻璃體內布洛賽珠單抗PK和視網膜內游離VEGF的減少，該負荷時間段由前三個月每4週一個劑量（Q4W）組成，該維持時間段由每8週一個劑量（Q8W）組成。
圖 2B和
2D ：負荷時間段和維持時間段IVT投與6.0 mg藥物後，玻璃體內布洛賽珠單抗PK和視網膜內游離VEGF的減少，該負荷時間段由前三個月每4週一個劑量（Q4W）組成，該維持時間段由每十二週一個劑量（Q12W）組成。
[
圖 3]
.模型模擬圖，其中一種VEGF拮抗劑在大約一年的時間段內投與，並且第二VEGF拮抗劑在後續的大約一年的時間段內投與。雷珠單抗在第0週與第48週之間以每4週（Q4W）0.5 mg的劑量藉由IVT投與。布洛賽珠單抗在第52週與第100週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成。
圖 3A：雷珠單抗（虛線）和布洛賽珠單抗（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 3B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 4]
.如
圖 3所述進行之模型模擬的圖，但沒有布洛賽珠單抗的負荷給藥。圖4示出了模擬結果，其中布洛賽珠單抗的投與（在用雷珠單抗治療大約一年後）省去了負荷給藥時間段，而是由從第52週開始的每8週一個劑量組成。最後一次投與布洛賽珠單抗係在第100週。
圖 4A ：雷珠單抗（虛線）和布洛賽珠單抗（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 4B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 5]
.如
圖 3所述進行之模型模擬的圖，但在維持時間段期間布洛賽珠單抗的給藥時間間隔為Q12W。
圖 5A ：雷珠單抗（虛線）和布洛賽珠單抗（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 5B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 6]
.如
圖 5所述進行之模型模擬的圖，但沒有布洛賽珠單抗的負荷給藥。圖6示出了模擬結果，其中布洛賽珠單抗的投與（在用雷珠單抗治療大約一年後）省去了負荷給藥時間段，而是由從第52週開始的每12週一個劑量組成。最後一次投與布洛賽珠單抗係在第100週。
圖 6A ：雷珠單抗（虛線）和布洛賽珠單抗（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 6B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 7]
.模型模擬的圖，該模型模擬進行以評估在最後一個劑量的雷珠單抗之後視網膜內游離VEGF維持在5 pM和10 pM的指示閾值濃度以下的持續時間。雷珠單抗在第0週與第48週之間以每4週（Q4W）0.5 mg的劑量藉由IVT投與。示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於眼睛內VEGF產生的水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）而變化。
[
圖 8]
.如
圖 4所述進行之模型模擬的圖，但其中第一劑量的布洛賽珠單抗在最後一個劑量的雷珠單抗後第49天並且僅處於高VEGF產生的條件下。此圖旨在展示在模擬條件下藥物切換至布洛賽珠單抗的情況，在該模擬條件下，視網膜內的游離VEGF在最後一個劑量的雷珠單抗後第一次觀察到超過指示的5 pM閾值（如圖7所示）。
圖 8A ：雷珠單抗（虛線）和布洛賽珠單抗（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 8B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 9]
.模型模擬圖，其中一種VEGF拮抗劑在大約一年的時間段內投與，並且第二VEGF拮抗劑在後續的大約一年的時間段內投與。阿柏西普在第0週與第48週之間按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成。布洛賽珠單抗在第56週與第96週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成。
圖 9A：阿柏西普（虛線）和布洛賽珠單抗（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 9B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 10]
.如
圖 9所述進行之模型模擬的圖，但沒有布洛賽珠單抗的負荷給藥。圖9示出了模擬結果，其中布洛賽珠單抗的投與（在用阿柏西普治療大約一年後）省去了負荷給藥時間段，而是由從第56週開始的每8週一個劑量組成。
圖 10A ：阿柏西普（虛線）和布洛賽珠單抗（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 10B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 11]
.如
圖 9所述進行之模型模擬的圖，但在維持時間段期間布洛賽珠單抗的給藥時間間隔為Q12W。最後一次投與布洛賽珠單抗係在第100週。
圖 11A ：阿柏西普（虛線）和布洛賽珠單抗（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 11B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 12]
.如
圖 11所述進行之模型模擬的圖，但沒有布洛賽珠單抗的負荷給藥。圖12示出了模擬結果，其中布洛賽珠單抗的投與（在用阿柏西普治療大約一年後）省去了負荷給藥時間段，而是由從第52週開始的每12週一個劑量組成。最後一次投與布洛賽珠單抗係在第100週。
圖 12A ：阿柏西普（虛線）和布洛賽珠單抗（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 12B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 13]
.模型模擬的圖，該模型模擬進行以評估在最後一個劑量的阿柏西普之後視網膜內游離VEGF維持在5 pM和10 pM的指示閾值濃度以下的持續時間。阿柏西普在第0週與第48週之間按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成。示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於眼睛內VEGF產生的水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）而變化。
[
圖 14]
.如
圖 10所述進行之模型模擬的圖，但其中第一劑量的布洛賽珠單抗在最後一個劑量的阿柏西普後第87天並且僅處於高VEGF產生的條件下。此圖旨在展示在模擬條件下藥物切換至布洛賽珠單抗的情況，在該模擬條件下，視網膜內的游離VEGF在最後一個劑量的阿柏西普後第一次觀察到超過指示的5 pM閾值（如圖13所示）。
圖 14A ：阿柏西普（虛線）和布洛賽珠單抗（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 14B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 15]
.模型模擬圖，其中一種VEGF拮抗劑在大約一年的時間段內投與，並且第二VEGF拮抗劑在後續的大約一年的時間段內投與。布洛賽珠單抗在第0週與第48週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成。阿柏西普在第56週與第96週之間按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成。
圖 15A：布洛賽珠單抗（虛線）和阿柏西普（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 15B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 16]
.如
圖 15所述進行之模型模擬的圖，但沒有阿柏西普的負荷給藥。圖16示出了模擬結果，其中阿柏西普的投與（在用布洛賽珠單抗治療大約一年後）省去了負荷給藥時間段，而是由從第56週開始的每8週一個劑量組成。
圖 16A ：布洛賽珠單抗（虛線）和阿柏西普（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 16B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 17]
.如
圖 15所述進行之模型模擬的圖，但在維持時間段期間布洛賽珠單抗的給藥時間間隔為Q12W。最後一次投與布洛賽珠單抗係在第44週。
圖 17A ：布洛賽珠單抗（虛線）和阿柏西普（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 11B：示出了視網膜內的游離VEGF在第一次投與藥物後迅速減少，並且在每一後續劑量前都不完全恢復。視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度。
[
圖 18]
.如
圖 17所述進行之模型模擬的圖，但沒有阿柏西普的負荷給藥。
圖 18A ：布洛賽珠單抗（虛線）和阿柏西普（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 18B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 19]
.模型模擬的圖，該模型模擬進行以評估在最後一個劑量的布洛賽珠單抗之後視網膜內游離VEGF維持在5 pM和10 pM的指示閾值濃度以下的持續時間。布洛賽珠單抗在第0週與第48週之間按照方案以2.0 mg的劑量藉由IVT投與，該方案由負荷時間段（前三個月每4週一個劑量）和維持時間段（每8週一個劑量）組成。示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於眼睛內VEGF產生的水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）而變化。
[
圖 20]
.如
圖 16所述進行之模型模擬的圖，但其中第一劑量的阿柏西普在最後一個劑量的布洛賽珠單抗後第67天並且僅處於高VEGF產生的條件下。此圖旨在展示在模擬條件下藥物切換至阿柏西普的情況，在該模擬條件下，視網膜內的游離VEGF在最後一個劑量的布洛賽珠單抗後第一次觀察到超過指示的5 pM閾值（如圖19所示）。
圖 20A ：布洛賽珠單抗（虛線）和阿柏西普（實線）的玻璃體內藥物PK。
圖 20B：視網膜內的游離VEGF。
[
圖 21]
.模型模擬的圖，其中布洛賽珠單抗在第0週與第52週之間按照方案以6.0 mg的劑量藉由IVT投與大約一年的時間段，該方案由每8週一個劑量（圖21A和21C）或每12週一個劑量（圖21B和21D）組成。
圖 21A 和 21C ：布洛賽珠單抗的玻璃體內藥物PK。
圖 21B 和 21D ：視網膜內的游離VEGF。示出了視網膜內游離VEGF恢復的時間和程度基於眼睛內VEGF產生的水平（示例為低、中、或高VEGF產生水平）而變化。
無
<![CDATA[<110> 諾華公司（Novartis AG）]]>
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Val Gly Phe Ile Asp Pro Asp Asp Asp Pro Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Gly Asp His Asn Ser Gly Trp Gly Leu Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ile Ile His Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Tyr Leu Ala Ser Thr
85 90 95
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Asp Arg Val Ile Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ile Ile His Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Tyr Leu Ala Ser Thr
85 90 95
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100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
130 135 140
Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu
145 150 155 160
Thr Asp Tyr Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Gly Phe Ile Asp Pro Asp Asp Asp Pro Tyr Tyr Ala
180 185 190
Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
195 200 205
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Asp His Asn Ser Gly Trp Gly Leu Asp Ile
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser
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Gly Leu Glu Trp Val Gly Phe Ile Asp Pro Asp Asp Asp Pro Tyr Tyr
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1 5 10
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Gly Asp His Asn Ser Gly Trp Gly Leu Asp Ile
1 5 10
Claims (146)
- 一種用於在患者中治療眼部疾病之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
- 如請求項1所述之方法，該方法進一步地包括在該第二劑量後投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中每一個另外的劑量以在緊接前一劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與。
- 一種用於在患者中治療眼部疾病之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中在該起始劑量後至少8週投與該一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的該一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
- 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中該方法不包括以少於8週的投與時間間隔向該患者投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑。
- 一種用於在患者中治療眼部疾病之方法，該方法包括向該患者投與一個起始劑量的VEGF拮抗劑，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。
- 如請求項5所述之方法，其中該VEGF拮抗劑的維持方案由以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的2、3、4、5、6或更多個劑量組成。
- 如請求項5或6所述之方法，其中該方法不包括以根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑的負荷方案的投與時間間隔向該患者投與一個或多個另外劑量的該VEGF拮抗劑。
- 如請求項7所述之方法，其中該VEGF拮抗劑的負荷方案由以q4w或q6w時間間隔投與的2、3、4、5、或6個劑量的該VEGF拮抗劑組成。
- 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化和/或投與時間間隔在 ≥ 8週與 ≤ 24週之間，例如，在 ≥ 8週與 ≤ 12週之間。
- 如請求項9所述之方法，其中該起始劑量的該VEGF拮抗劑之後是每8週一次（q8w方案）或每12週一次（q12w方案）和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化地向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑。
- 如請求項10所述之方法，該方法進一步地包括在投與每個q8w或q12w劑量的該VEGF拮抗劑之前或之後評估該患者的眼部疾病活動度。
- 如請求項1至11中任一項所述之方法，其中基於以下各項中的一個或多個來評估該疾病活動度： (i) 最佳校正視敏度（BCVA）， (ii) 視敏度（VA）， (iii) 中央子區厚度（CSFT），和/或 (iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體的存在。
- 如請求項11或12所述之方法，其中如果在該VEGF拮抗劑的q12w劑量後鑒定出眼部疾病活動度的存在，則將該患者切換至該VEGF拮抗劑的q8w方案。
- 如請求項13所述之方法，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個： (i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降， (ii) 視敏度（VA）的下降， (iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少， (iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。
- 如請求項14所述之方法，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個： (i) BCVA下降 ≥ 5個字母，例如： • 與基線BCVA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或 • 與基線BCVA相比，經投與該VEGF拮抗劑的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估； (ii) VA下降 ≥ 3個字母，例如： • 與基線VA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或 • 與基線VA相比，經投與該VEGF拮抗劑的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估； (iii) CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，例如： • 與基線CSFT相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或 • 與基線CSFT相比，經投與該VEGF拮抗劑的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估； (iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF），例如： • 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或 • 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，經投與該VEGF拮抗劑的6個月或更長時間，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估。
- 如前述請求項中任一項所述之方法，其中，該眼部疾病選自由以下組成的列表：異常血管生成、脈絡膜新生血管形成（CNV）、視網膜血管滲透、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變（例如，增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）和非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR））、黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性（滲出性）年齡相關性黃斑點退化（nAMD）、與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜靜脈阻塞（RVO）、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）、視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫、和後段新生血管形成。
- 如請求項16所述之方法，其中該眼部疾病係新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）。
- 如請求項16所述之方法，其中該疾病係糖尿病性黃斑水腫（DME）。
- 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體，例如，單鏈抗體（scFv）或Fab片段。
- 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑係包含SEQ ID NO: 3的序列的抗VEGF抗體。
- 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該抗VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。
- 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑藉由注射，例如，玻璃體內注射投與。
- 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑的劑量係從約3 mg至約6 mg，例如約3 mg或約6 mg，例如6 mg。
- 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該患者係人。
- 如請求項1至24中任一項所述之方法，其中該患者係初治患者。
- 如請求項1至24中任一項所述之方法，其中該患者係預治療的患者，例如，用一個或多個劑量的不同的VEGF拮抗劑，例如，與請求項1至27中任一項所述之VEGF拮抗劑不同的VEGF拮抗劑預治療的患者。
- 如請求項26所述之方法，其中該患者用選自由阿柏西普、雷珠單抗、法瑞昔單抗、康柏西普和阿比西帕組成之群組的VEGF拮抗劑預治療。
- 一種用作藥物的VEGF拮抗劑，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
- 如請求項28所述使用的VEGF拮抗劑，其中在該第二劑量後投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中每一個另外的劑量以在緊接前一劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與。
- 一種用作藥物的VEGF拮抗劑，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是一個或多個另外的劑量，其中在該起始劑量後至少8週投與該一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的該一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
- 一種用作藥物的VEGF拮抗劑，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與一個起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。
- 如請求項31所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑的維持方案由以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的2、3、4、5、6或更多個劑量組成。
- 如請求項28至32中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化和/或投與時間間隔在 ≥ 8週與 ≤ 24週之間，例如，在 ≥ 8週與 ≤ 12週之間。
- 如請求項33所述使用的VEGF拮抗劑，其中該起始劑量的該VEGF拮抗劑之後是每8週一次（q8w方案）或每12週一次（q12w方案）和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化地向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑。
- 如請求項34所述使用的VEGF拮抗劑，該VEGF拮抗劑進一步地包含在投與每個q8w或q12w劑量的該VEGF拮抗劑之前或之後評估該患者的眼部疾病活動度。
- 如請求項33至35中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中基於以下各項中的一個或多個來評估該疾病活動度： (i) 最佳校正視敏度（BCVA）， (ii) 視敏度（VA）， (iii) 中央子區厚度（CSFT），和/或 (iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體的存在。
- 如請求項35或36所述使用的VEGF拮抗劑，其中如果在該VEGF拮抗劑的q12w劑量後鑒定出眼部疾病活動度的存在，則將該患者切換至該VEGF拮抗劑的q8w方案。
- 如請求項37所述使用的VEGF拮抗劑，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個： (i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降， (ii) 視敏度（VA）的下降， (iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少， (iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。
- 如請求項38所述使用的VEGF拮抗劑，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個： (i) BCVA下降 ≥ 5個字母，例如： • 與基線BCVA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或 • 與基線BCVA相比，經投與該VEGF拮抗劑的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估； (ii) VA下降 ≥ 3個字母，例如： • 與基線VA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或 • 與基線VA相比，經投與該VEGF拮抗劑的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估； (iii) CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，例如： • 與基線CSFT相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或 • 與基線CSFT相比，經投與該VEGF拮抗劑的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估； (iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF），例如： • 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑後第8週或第12週，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前評估，或 • 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，經投與該VEGF拮抗劑的6個月或更長時間，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估。
- 如請求項28至39中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該眼部疾病選自由以下組成的列表：異常血管生成、脈絡膜新生血管形成（CNV）、視網膜血管滲透、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變（例如，增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）和非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR））、黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性（滲出性）年齡相關性黃斑點退化（nAMD）、與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜靜脈阻塞（RVO）、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）、視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫、和後段新生血管形成。
- 如請求項40所述使用的VEGF拮抗劑，其中該眼部疾病係新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）。
- 如請求項40所述使用的VEGF拮抗劑，其中該疾病係糖尿病性黃斑水腫（DME）。
- 如請求項28至42中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑係抗VEGF抗體，例如，單鏈抗體（scFv）或Fab片段。
- 如請求項28至43中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑係包含SEQ ID NO: 3的序列的抗VEGF抗體。
- 如請求項28至44中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該抗VEGF拮抗劑係布洛賽珠單抗。
- 如請求項28至45中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑藉由注射，例如，玻璃體內注射投與。
- 如請求項28至46中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該VEGF拮抗劑的劑量係從約3 mg至約6 mg，例如約3 mg或約6 mg，例如6 mg。
- 如請求項28至47中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該患者係人。
- 如請求項28至48中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該患者係初治患者。
- 如請求項28至48中任一項所述使用的VEGF拮抗劑，其中該患者係預治療的患者，例如，用一個或多個劑量的不同的VEGF拮抗劑，例如，與請求項1至27中任一項所述之VEGF拮抗劑不同的VEGF拮抗劑預治療的患者。
- 如請求項50所述使用的VEGF拮抗劑，其中該患者用選自由阿柏西普、雷珠單抗、法瑞昔單抗、康柏西普和阿比西帕組成之群組的VEGF拮抗劑預治療。
- 一種包含VEGF拮抗劑的藥物組成物，該VEGF拮抗劑在患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該藥物組成物，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
- 如請求項52所述使用的藥物組成物，其中在該第二劑量後投與一個或多個另外的劑量的該藥物組成物，其中每一個另外的劑量以在緊接前一劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與。
- 一種包含VEGF拮抗劑的藥物組成物，該VEGF拮抗劑在患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量，其中在該起始劑量後至少8週投與該一個或多個另外的劑量的該藥物組成物並且在該起始劑量後的該一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
- 一種包含VEGF拮抗劑的藥物組成物，該VEGF拮抗劑在患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與一個起始劑量的該藥物組成物，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該藥物組成物的維持方案。
- 如請求項55所述使用的藥物組成物，其中該藥物組成物的維持方案由以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的2、3、4、5、6或更多個劑量組成。
- 如請求項52至56中任一項所述使用的藥物組成物，其中該起始劑量的藥物組成物之後是一個或多個劑量的該藥物組成物，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化和/或投與時間間隔在 ≥ 8週與 ≤ 24週之間，例如，在 ≥ 8週與 ≤ 12週之間。
- VEGF拮抗劑用於製造藥物之用途，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是在該起始劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的第二劑量。
- 如請求項58所述之用途，該用途進一步地包括在該第二劑量後投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中每一個另外的劑量以在緊接前一劑量後至少8週，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的投與時間間隔投與。
- VEGF拮抗劑用於製造藥物之用途，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑，其中在該起始劑量後至少8週投與該一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑並且在該起始劑量後的該一個或多個另外的劑量中的每一個以至少8週的投與時間間隔投與。
- 如請求項58至60中任一項所述之用途，其中該用途不包括以少於8週的投與時間間隔向該患者投與一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑。
- VEGF拮抗劑用於製造藥物之用途，該藥物用於在患者中治療眼部疾病，該用途包括向該患者投與一個起始劑量的該VEGF拮抗劑，隨後是以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的另外劑量的該VEGF拮抗劑的維持方案。
- 如請求項62所述之用途，其中該VEGF拮抗劑的維持方案由以至少8週的投與時間間隔，例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24週的時間間隔投與的2、3、4、5、6或更多個劑量組成。
- 如請求項62或63所述之用途，其中該用途不包括以根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑的負荷方案的投與時間間隔向該患者投與一個或多個另外劑量的該VEGF拮抗劑。
- 如請求項64所述之用途，其中該VEGF拮抗劑的負荷方案由以q4w或q6w時間間隔投與的2、3、4、5、或6個劑量的該VEGF拮抗劑組成。
- 如請求項58至65中任一項所述之用途，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化和/或投與時間間隔在 ≥ 8週與 ≤ 24週之間，例如，在 ≥ 8週與 ≤ 12週之間。
- 一種用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔不少於約8週，例如，不少於8週，和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。
- 一種用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病之方法，該方法包括向該患者投與起始劑量的VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
- 如請求項67或請求項68所述之方法，其中該方法包括停止用VEGF拮抗劑B治療。
- 如請求項67或68所述之方法，其中投與該VEGF拮抗劑A來代替該VEGF拮抗劑B，並且在投與該VEGF拮抗劑A期間不向該患者投與另外的或可替代的VEGF拮抗劑。
- 如請求項67至70中任一項所述之方法，其中用一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑B預治療的該患者具有次優的解剖學上控制的眼部疾病。
- 如請求項67至71中任一項所述之方法，其中在用一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑B預治療的該患者中鑒定出眼部疾病活動度的存在。
- 如請求項72所述之方法，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個： (i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降， (ii) 視敏度（VA）的下降， (iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少， (iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。
- 如請求項1至70中任一項所述之方法，其中該患者對於用該VEGF拮抗劑B治療不耐受。
- 如請求項67至74中任一項所述之方法，其中該患者用該VEGF拮抗劑B預治療至少3個月或更長時間，較佳的是至少6個月或更長時間。
- 如請求項67至75中任一項所述之方法，其中以在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間，例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間、或在約 ≥ 8週與 ≤ 約12週之間的投與時間間隔，例如，注射時間間隔，向該患者投與該VEGF拮抗劑B。
- 如請求項67至76中任一項所述之方法，其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間、特別地在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A。
- 如請求項67至77中任一項所述之方法，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑A之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化和/或投與時間間隔在約 ≥ 8週與約 ≤ 24週之間，例如，在約 ≥ 8週與約 ≤ 12週之間。
- 如請求項78所述之方法，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑A之後是每8週一次（q8w方案）或每12週一次（q12w方案）和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化地向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A。
- 如請求項79所述之方法，該方法進一步地包括在投與每個q8w或q12w劑量的該VEGF拮抗劑A之前或之後評估該患者的眼部疾病活動度。
- 如請求項67或請求項78至80中任一項所述之方法，其中基於以下各項中的一個或多個來評估該疾病活動度： (i) 最佳校正視敏度（BCVA）， (ii) 視敏度（VA）， (iii) 中央子區厚度（CSFT），和/或 (iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體的存在。
- 如請求項80或81所述之方法，其中如果在該VEGF拮抗劑A的q12w劑量後鑒定出眼部疾病活動度的存在，則將該患者切換至該VEGF拮抗劑A的q8w方案。
- 如請求項82所述之方法，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個： (i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降， (ii) 視敏度（VA）的下降， (iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少， (iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。
- 如請求項83所述之方法，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個： (i) BCVA下降 ≥ 5個字母，特別地： • 與基線BCVA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或 • 與基線BCVA相比，經投與該VEGF拮抗劑A的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估； (ii) VA下降 ≥ 3個字母，特別地： • 與基線VA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或 • 與基線VA相比，經投與該VEGF拮抗劑A的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估； (iii) CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，特別地： • 與基線CSFT相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或 • 與基線CSFT相比，經投與該VEGF拮抗劑A的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估； (iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF），特別地： • 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或 • 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，經投與該VEGF拮抗劑A的6個月或更長時間，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估。
- 如請求項67至84中任一項所述之方法，其中該眼部疾病選自由以下組成的列表：異常血管生成、脈絡膜新生血管形成（CNV）、視網膜血管滲透、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變（特別是增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）和非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR））、黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性（滲出性）年齡相關性黃斑點退化（nAMD）、與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜靜脈阻塞（RVO）、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）、視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫、和後段新生血管形成。
- 如請求項85所述之方法，其中該眼部疾病係新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）。
- 如請求項85所述之方法，其中該眼部疾病係與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）。
- 如請求項85所述之方法，其中該疾病係糖尿病性黃斑水腫（DME）。
- 如請求項85所述之方法，其中該眼部疾病係糖尿病性視網膜病變（DR）。
- 如請求項85所述之方法，其中該眼部疾病係視網膜靜脈阻塞（RVO）。
- 如請求項67至90中任一項所述之方法，其中該患者係人。
- 如請求項67至91中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑A與該VEGF拮抗劑B不同。
- 如請求項67至92中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑A係抗VEGF抗體，例如，單鏈抗體（scFv）或Fab片段。
- 如請求項67至93中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑A係包含SEQ ID NO: 3的序列的抗VEGF抗體。
- 如請求項67至94中任一項所述之方法，其中該抗VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗。
- 如請求項67至95中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑A藉由注射，例如，玻璃體內注射投與。
- 如請求項67至96中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑A的劑量係從約3 mg至約6 mg、特別地約3 mg或約6 mg、更特別地6 mg。
- 如請求項67至97中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑B係抗VEGF抗體。
- 如請求項67至97中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑B選自由阿柏西普、雷珠單抗、法瑞昔單抗、康柏西普和阿比西帕組成之群組。
- 如請求項67至99中任一項所述之方法，其中該VEGF拮抗劑B藉由注射，例如，玻璃體內注射投與。
- 如請求項99所述之方法，其中該VEGF拮抗劑B係阿柏西普，並且其中該VEGF拮抗劑B的劑量係約2 mg、特別地2 mg。
- 如請求項99所述之方法，其中該VEGF拮抗劑B係雷珠單抗，並且其中該VEGF拮抗劑B的劑量係約0.5 mg、特別地0.5 mg。
- 一種用作藥物的VEGF拮抗劑A，該藥物用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔不少於約8週，例如，不少於8週，和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。
- 一種用作藥物的VEGF拮抗劑A，該藥物用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病，其中向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
- 如請求項103或請求項104所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該用途包括停止用該VEGF拮抗劑B治療。
- 如請求項103或請求項104所述使用的VEGF拮抗劑A，其中投與該VEGF拮抗劑A來代替該VEGF拮抗劑B，並且在投與該VEGF拮抗劑A期間不向該患者投與另外的或可替代的VEGF拮抗劑。
- 如請求項103至106中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中用一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑B預治療的該患者具有次優的解剖學上控制的眼部疾病。
- 如請求項103至107中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中在用一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑B預治療的該患者中鑒定出眼部疾病活動度的存在。
- 如請求項108所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病的存在包括以下各項中的一個或多個： (i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降， (ii) 視敏度（VA）的下降， (iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少， (iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。
- 如請求項103至107中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該患者對於用該VEGF拮抗劑B治療不耐受。
- 如請求項103至110中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該患者用該VEGF拮抗劑B預治療至少3個月或更長時間，較佳的是至少6個月或更長時間。
- 如請求項103至111中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中以在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間，例如，在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間、或在約 ≥ 8週與 ≤ 約12週之間的投與時間間隔，例如，注射時間間隔，向該患者投與該VEGF拮抗劑B。
- 如請求項103至112中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中在向該患者投與最後一個劑量的該VEGF拮抗劑B後，在約 ≥ 4週與約 ≤ 12週之間、特別地在約 ≥ 4週與約 ≤ 10週之間、更特別地在約 ≥ 6週與約 ≤ 10週之間，向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A。
- 如請求項103至113中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑A之後是一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化和/或投與時間間隔在約 ≥ 8週與約 ≤ 24週之間，例如，在約 ≥ 8週與約 ≤ 12週之間。
- 如請求項114所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該起始劑量的VEGF拮抗劑A之後是每8週一次（q8w方案）或每12週一次（q12w方案）和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化地向該患者投與一個或多個劑量的該VEGF拮抗劑A。
- 如請求項115所述使用的VEGF拮抗劑A，該VEGF拮抗劑A進一步地包含：在投與每個q8w或q12w劑量的該VEGF拮抗劑A之前或之後評估該患者的眼部疾病活動度。
- 如請求項116或請求項48至50中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中基於以下各項中的一個或多個來評估該疾病活動度： (i) 最佳校正視敏度（BCVA）， (ii) 視敏度（VA）， (iii) 中央子區厚度（CSFT），和/或 (iv) 視網膜內囊腫/視網膜內流體的存在。
- 如請求項116或117所述使用的VEGF拮抗劑A，其中如果在該VEGF拮抗劑A的q12w劑量後鑒定出眼部疾病活動度的存在，則將該患者切換至該VEGF拮抗劑A的q8w方案。
- 如請求項118所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個： (i) 最佳校正視敏度（BCVA）的下降， (ii) 視敏度（VA）的下降， (iii) 中央子區厚度（CSFT）增加或不減少， (iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）。
- 如請求項119所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病活動度的存在包括以下各項中的一個或多個： (i) BCVA下降 ≥ 5個字母，特別地： • 與基線BCVA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或 • 與基線BCVA相比，經投與該VEGF拮抗劑A的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，BCVA下降 ≥ 5個字母，其中該基線BCVA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估； (ii) VA下降 ≥ 3個字母，特別地： • 與基線VA相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或 • 與基線VA相比，經投與該VEGF拮抗劑A的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，VA下降 ≥ 3個字母，其中該基線VA在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估； (iii) CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，特別地： • 與基線CSFT相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或 • 與基線CSFT相比，經投與該VEGF拮抗劑A的4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間，CSFT增加 ≥ 50 µm，例如，≥ 75 µm，其中該基線CSFT在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估； (iv) 新發或持續或復發的視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF），特別地： • 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，在最後一次投與該VEGF拮抗劑A後第8週或第12週，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前評估，或 • 與基線視網膜內囊腫（IRC）和/或視網膜內流體（IRF）和/或視網膜下流體（SRF）相比，經投與該VEGF拮抗劑A的6個月或更長時間，新發或持續或復發的IRC和/或IRF和/或SRF，其中該基線IRC和/或IRF和/或SRF在最後一次投與該VEGF拮抗劑A之前4個月或更長時間，例如，6個月或更長時間評估。
- 如請求項103至120中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病選自由以下組成的列表：異常血管生成、脈絡膜新生血管形成（CNV）、視網膜血管滲透、視網膜水腫、糖尿病性視網膜病變（特別是增生性糖尿病性視網膜病變（PDR）和非增生性糖尿病性視網膜病變（NPDR））、黃斑水腫（ME）、糖尿病性黃斑水腫（DME）、新生血管性（滲出性）年齡相關性黃斑點退化（nAMD）、與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）、與視網膜缺血相關的後遺症、視網膜靜脈阻塞（RVO）、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）、視網膜靜脈阻塞後黃斑水腫、和後段新生血管形成。
- 如請求項121所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病係新生血管性年齡相關性黃斑點退化（nAMD）。
- 如請求項121所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病係與nAMD相關的脈絡膜新生血管形成（CNV）。
- 如請求項121所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該疾病係糖尿病性黃斑水腫（DME）。
- 如請求項121所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病係糖尿病性視網膜病變（DR）。
- 如請求項121所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該眼部疾病係視網膜靜脈阻塞（RVO）。
- 如請求項103至126中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該患者係人。
- 如請求項103至127中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑A與該VEGF拮抗劑B不同。
- 如請求項103至128中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑A係抗VEGF抗體，例如，單鏈抗體（scFv）或Fab片段。
- 如請求項103至129中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑A係包含SEQ ID NO: 3的序列的抗VEGF抗體。
- 如實施方式103至130中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該抗VEGF拮抗劑A係布洛賽珠單抗。
- 如實施方式103至131中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑A藉由注射，例如，玻璃體內注射投與。
- 如請求項103至132中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑A的劑量係從約3 mg至約6 mg、特別地約3 mg或約6 mg、更特別地6 mg。
- 如請求項103至133中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係抗VEGF抗體。
- 如請求項103至133中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B選自由阿柏西普、雷珠單抗、法瑞昔單抗、康柏西普和阿比西帕組成之群組。
- 如請求項103至135中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B藉由注射，例如，玻璃體內注射投與。
- 如請求項136所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係阿柏西普，並且其中該VEGF拮抗劑B的劑量係約2 mg、特別地2 mg。
- 如請求項136所述使用的VEGF拮抗劑A，其中該VEGF拮抗劑B係雷珠單抗，並且其中該VEGF拮抗劑B的劑量係約0.5 mg、特別地0.5 mg。
- 一種包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，該VEGF拮抗劑A在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量的該包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，投與時間間隔不少於約8週，例如，不少於8週，和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。
- 一種包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，該VEGF拮抗劑A在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中用作治療眼部疾病的藥物，其中向該患者投與起始劑量的該包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，隨後是一個或多個另外的劑量的該包含VEGF拮抗劑A的藥物組成物，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
- VEGF拮抗劑A用於製造藥物之用途，該藥物用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病，其中該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔不少於約8週，例如，不少於8週，和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。
- VEGF拮抗劑A用於製造藥物之用途，該藥物用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病，其中該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
- VEGF拮抗劑A用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病之用途，其中該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔不少於約8週，例如，不少於8週，和/或如由醫師基於疾病活動度評估進行個體化。
- VEGF拮抗劑A用於在用一個或多個劑量的VEGF拮抗劑B預治療的患者中治療眼部疾病之用途，其中該用途包括向該患者投與起始劑量的該VEGF拮抗劑A，隨後是一個或多個另外的劑量的該VEGF拮抗劑A，投與時間間隔根據用於治療該眼部疾病的該VEGF拮抗劑A的維持方案。
- 如請求項103至138中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A或如請求項139或140所述使用的藥物組成物或如請求項141至144中任一項所述之用途，其中該用途包括停止用該VEGF拮抗劑B治療。
- 如請求項103至138中任一項所述使用的VEGF拮抗劑A或如請求項139或140所述使用的藥物組成物或如請求項141至144中任一項所述之用途，其中投與該VEGF拮抗劑A來代替該VEGF拮抗劑B，並且在投與該VEGF拮抗劑A期間不向該患者投與另外的或可替代的VEGF拮抗劑。
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